Mechanizmy rozwoju raka wątrobowokomórkowego w WZW-B

Rozwój raka wątrobowokomórkowego (HCC) w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stanowi złożony proces wieloetapowy, który może trwać od 30 do 50 lat¹. Epidemiologiczne badania wyraźnie wskazują, że przewlekłe zakażenie HBV jest głównym czynnikiem etiologicznym w rozwoju HCC na świecie². Patogeneza HCC związanego z HBV została intensywnie badana, a zmiany molekularne związane z transformacją nowotworową zostały zidentyfikowane².

Główne mechanizmy onkogenezy w WZW-B

DNA HBV przyczynia się do rozwoju HCC głównie poprzez trzy mechanizmy: modulację ekspresji lub funkcji protoonkogenów i genów supresorowych nowotworów, indukcję niestabilności chromosomalnej oraz ekspresję zintegrowanych zmutowanych białek HBV³. Proces progresji infekcji HBV do HCC następuje w serii etapów, generalnie zgodnie z sekwencją: przewlekłe zakażenie CHB, zwłóknienie lub marskość, formowanie guzków dysplastycznych i rozwój HCC⁴.

Dominującymi mechanizmami kancerogennymi HCC związanego z HBV są przewlekły stan zapalny i działanie cytokin w rozwoju zwłóknienia oraz proliferacji komórek wątroby². Istotną rolę odgrywa również integracja DNA HBV do komórkowego DNA gospodarza, która zakłóca lub promuje ekspresję genów komórkowych ważnych w kontroli wzrostu i różnicowania komórek².

Rola białka HBx w onkogenezie

Szczególnie ważną rolę w procesie transformacji nowotworowej odgrywa białko HBx, które jest białkiem transaktywującym promującym wzrost komórek, przeżycie i rozwój HCC². HBx jest jedynym białkiem regulatorowym kodowanym przez HBV – to białko o masie 17 kD składające się ze 154 aminokwasów⁵. Różne badania dostarczyły znaczących dowodów, że HBx odgrywa istotną rolę podczas replikacji HBV⁵.

Białko HBx komunikuje się z różnorodnymi celami gospodarza i mediuje wiele przeciwstawnych funkcji komórkowych, w tym regulację cyklu komórkowego, funkcje w apoptozie, sygnalizację, regulację transkrypcyjną, kodowanie cytoszkieletu, cząsteczki adhezji komórkowej, onkogeny i geny supresorowe nowotworów⁶. HBx reguluje replikację HBV poprzez wiązanie się z różnymi białkami komórkowymi⁷.

Mechanizmy molekularne transformacji nowotworowej

Generacja wolnych rodników przez odpowiedzi immunologiczne przeciwko komórkom zakażonym wirusem, w połączeniu ze zmianami funkcji mitochondrialnych mediowanymi przez HBx, promują aktywność HBx⁸. Te wydarzenia skutkują aktywacją szlaków sygnałowych, które omijają apoptozę lub bezpośrednio blokują aktywację kluczowych kaspaz⁸.

Związek między ekspresją HBx a przewlekłą chorobą wątroby został odtworzony u transgenicznych myszy HBx, gdzie obecność, częstotliwość i rozmieszczenie HBx w wątrobie zwiększają się z wiekiem, podobnie jak patologia wątroby, która progresywnie rozwija się od zapalenia wątroby i stłuszczenia, przez dysplazję i mikroskopijne guzki HCC, aż do wielowęzłowego makroskopijnego HCC wraz z wiekiem⁸.

Integracja DNA HBV i niestabilność genomowa

Integracja HBV w genomie ludzkim została zaobserwowana jako mająca różny wzór rozmieszczenia w guzach w porównaniu do tkanek nienowotworowych, z tendencją do wzbogacenia wokół genów kierujących nowotworem⁹. Niestabilność chromosomalna jest fundamentalną cechą ludzkiego nowotworu i jest ściśle związana z niekorzystnym rokowaniem, przerzutami i opornością na interwencje terapeutyczne⁹.

Podczas powtarzających się cyklów infekcji CHB uważa się, że DNA HBV integruje się z genomem gospodarza w preferowanych miejscach znanych jako chromosomalne miejsca kruche, co zwiększa skłonność do akumulacji mutacji i zmian epigenetycznych, które mogą prowadzić do zwłóknienia i ostatecznie marskości oraz rozwoju HCC⁴.

Aberracyjna metylacja DNA wysp CpG promotorów jest główną zmianą epigenetyczną obserwowaną w trakcie przebiegu infekcji HBV w miarę postępu do marskości i HCC⁴. Skumulowane dowody wskazują na znaczącą rolę zmian epigenetycznych w napędzaniu patogenezy HBV i związanej z nią kancerogenezy⁴.

Rola stanu zapalnego w rozwoju HCC

Przewlekły stan zapalny jest kluczowym czynnikiem zmieniającym mikrośrodowisko nowotworowe¹⁰. W nieobecności marskości wątroby HBV nadal może indukować HCC poprzez mutacje genów gospodarza¹¹. Zarówno replikacja HBV, jak i mutacje genomu gospodarza przyczyniają się do rozwoju HCC¹¹.

Ciągłe uszkodzenie hepatocytów mediowane immunologicznie w przewlekłym zapaleniu wątroby charakteryzuje się ciągłymi cyklami niszczenia komórek wątroby na niskim poziomie i regeneracji, które prowadzą do zwłóknienia, marskości i prawdopodobnie HCC¹². Dodatkowo, reakcje autoimmunologiczne mogą przyczyniać się do uszkodzenia, gdy odpowiedzi immunologiczne są indukowane przeciwko różnym antygenom specyficznym dla wątroby¹³.

Czynniki prognostyczne i markery ryzyka

Około 15%-25% osób z przewlekłym zakażeniem rozwija przewlekłą chorobę wątroby, w tym marskość, niewydolność wątroby lub raka wątroby¹⁴. U dzieci, które nabywają HBV, około 25% będzie miało przewlekłe zakażenie HBV, które skutkuje marskością lub HCC jako dorośli¹⁵.

Długotrwałe monitorowanie i optymalne określenie czasu terapii przeciwwirusowej dla przewlekłego zakażenia HBV może pomóc w zapobieganiu progresji choroby wątroby związanej z HBV do późniejszych stadiów, szczególnie u pacjentów wykazujących markery wyższego ryzyka HCC, takie jak poziom DNA HBV w surowicy, status HBeAg, aminotransferazy surowicy, genotypy HBV oraz mutanty pre-core lub core¹⁶.