Mikrośrodowisko nowotworowe w patogenezie raka głowy i szyi

Mikrośrodowisko nowotworowe składa się z wielu różnych populacji komórkowych, takich jak fibroblasty związane z nowotworem i różne naciekające komórki immunologiczne, oraz niekomórkowe składniki macierzy zewnątrzkomórkowej¹. Te kluczowe części otaczającej zręby mogą funkcjonować zarówno jako pozytywne, jak i negatywne regulatory wszystkich cech rozwoju nowotworu, w tym ucieczki przed apoptozą, indukcji angiogenezy, deregulacji metabolizmu energetycznego, oporności na wykrywanie i niszczenie przez układ odpornościowy oraz aktywacji inwazji i przerzutów¹.

Formowanie i progresja raka płaskonabłonkowego głowy i szyi jest wielosystemowe i obejmuje układ immunologiczny, unaczynienie oraz rozprzestrzenianie². Zaangażowanie immunologiczne obejmuje podważenie mechanizmów obronnych przeciwnowotworowych². Unaczynienie obejmuje zarówno angiogenezę, jak i waskulogenezę². Rozprzestrzenianie obejmuje lokalną inwazję guza, jak również odległe przerzuty poprzez procesy obejmujące angiogenezę i limfangiogenezę².

Fibroblasty związane z nowotworem (CAFs)

Analizy immunohistochemiczne pierwotnego raka płaskonabłonkowego jamy ustnej wykazują większą gęstość fibroblastów związanych z nowotworem w ponad 60% przypadków, podczas gdy zdrowe tkanki i przylegająca zrębina zmian przedrakowych nie wykazują barwienia³. Zaobserwowano, że zwiększona liczba fibroblastów związanych z nowotworem w obrębie guza pierwotnego koreluje z gorszym rokowaniem pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi³.

Rola fibroblastów związanych z nowotworem w procesie przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT) w wielu typach nowotworów, w tym w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi, była intensywnie badana⁴. Obecność fibroblastów związanych z nowotworem promuje inwazję komórek nowotworowych⁴. Stymulujący wpływ fibroblastów związanych z nowotworem na inwazję raka płaskonabłonkowego głowy i szyi został opisany przez różne testy in vitro⁴.

Możliwy wkład fibroblastów związanych z nowotworem w indukcję EMT w komórkach raka płaskonabłonkowego głowy i szyi został zasugerowany przez analizy immunohistochemiczne, w których markery związane z EMT w fibroblastach związanych z nowotworem w sparowanych pierwotnych i przerzutowych rakach płaskonabłonkowych jamy ustnej wykazały, że komórki raka przerzutowego Ki-67+ obniżają regulację E-kadheryny, gdy są w bezpośrednim kontakcie z fibroblastami związanymi z nowotworem⁵.

Makrofagi związane z guzem (TAMs)

Naciekanie makrofagów związanych z guzem jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do stanu zapalnego w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi i jest związane z złym rokowaniem, przerzutami do węzłów chłonnych i niskim przeżyciem³⁶. Wzrost guza pierwotnego jest związany z obecnością komórek odpornościowych, które powodują stan zapalny często obserwowany w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi⁶.

Kilka badań zbadało znaczenie ogólnej populacji limfocytów naciekających guz (TILs) jako markera prognostycznego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi⁶. Najważniejszym czynnikiem prognostycznym guzów raka płaskonabłonkowego głowy i szyi jest uważana obecność przerzutów do węzłów chłonnych, ponieważ przerzutowanie limfatyczne koreluje ze znaczącym spadkiem wskaźnika przeżycia pacjentów⁶.

Macierz zewnątrzkomórkowa i metaloproteinazy

Główne białka macierzy zewnątrzkomórkowej zaangażowane w rozwój i progresję raka płaskonabłonkowego głowy i szyi to kolagen, laminina i fibronektyna³. Ekspresja wydzielanych MMP-1, MMP-2, MMP-9 i transmembranowej proteazy typu 1 MMP są powszechnie związane z progresją raka płaskonabłonkowego głowy i szyi³⁴.

Aktywność MMP jest regulowana przez tkankowe inhibitory metaloproteaz (TIMPs), wydzielane głównie przez fibroblasty w zrębie³. Ekspresja MMP powszechnie nadekspresowanych w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi obejmuje MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-13 i MT1-MMP⁴.

Ekspresja poziomów MMP-2 i MMP-9 została zgłoszona w korelacji z lokalną inwazją, przerzutami do szyjnych węzłów chłonnych, progresją guza i rokowaniem pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi⁴. Utrata E-kadheryny i wysokie poziomy wimentyny zostały powiązane z progresją guza i zwiększeniem przerzutów u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi⁴.

Angiogeneza i czynniki wzrostu naczyń

Wykorzystanie neoangiogenezy, zwykle poprzez produkowanie czynników angiogennych, jest wspólne dla wszystkich guzów litych⁷. Wiele badań powiązało ekspresję VEGF z rokowaniem raka płaskonabłonkowego głowy i szyi, w tym metaanaliza, która wykazała znacząco zwiększone ryzyko 1,88, a także związek między ekspresją VEGF a przerzutami do węzłów chłonnych⁷.

Zwiększona ekspresja VEGF-A i VEGF-C została stwierdzona w tkankach nowotworowych w porównaniu z normalnym nabłonkiem⁸. Jednak poziomy VEGF-D były obniżone u pacjentów z przerzutami do szyjnych węzłów chłonnych w porównaniu z pacjentami z ujemnym stanem węzłów chłonnych⁸. Analiza wieloczynnikowa wykazała, że VEGF-A korelował z gęstością mikronaczyń, progresją choroby, zmniejszoną liczbą lokalnych i obwodowych dojrzałych komórek dendrytycznych oraz zwiększoną liczbą obwodowych niedojrzałych komórek dendrytycznych⁸.

Hipoksja i jej wpływ na mikrośrodowisko

Zgłoszono, że ekspresja promotorów EMT, Snail, Slug, TWIST i SNIP1, które są regulowane przez HIF-1, koreluje z indukcją fenotypu EMT w komórkach raka płaskonabłonkowego jamy ustnej in vitro⁵. Badanie Huang i wsp. wykazało, że SLUG regulował ekspresję MT4-MMP w warunkach hipoksji, co promowało inwazyjność linii komórkowych raka płaskonabłonkowego głowy i szyi⁵.

Zasugerowano, że hipoksja indukuje EMT w raku płaskonabłonkowym jamy ustnej poprzez aktywację szlaku sygnałowego Notch, a hamowanie szlaku sygnałowego Notch tłumi EMT⁵. Wyniki również sugerują, że inwazyjny fenotyp komórek nowotworowych jest regulowany przez hipoksję mediowaną sygnalizacją Notch zależną od kontaktu komórkowego w połączeniu z parakrynną aktywacją EGFR, która jest mediowana przez ADAM12-zależne wydzielanie HB-EGF⁹.

Badanie wykazało, że hipoksja zwiększyła poziomy ekspresji genów związanych z glikolizą, takich jak MCT1, MCT4, GLUT1 i LDHA w komórkach raka płaskonabłonkowego głowy i szyi i stymulowała wychwyt glukozy, produkcję mleczanu i inwazję komórek in vitro⁹.

Metabolizm nowotworowy w mikrośrodowisku

Sygnalizacja c-MET jest również znana z szerokiego przyczyniania się do przeprogramowania metabolicznego komórek nowotworowych¹⁰. Zwiększony metabolizm glukozy jest bardzo preferowany przez komórki nowotworowe w celu wytworzenia znacznie wyższego ATP, a także generuje prekursorowe cząsteczki istotne dla biosyntezy¹⁰.

Chemooporność wobec hamowania EGFR przez inhibitory kinazy tyrozynowej małych cząsteczek, takie jak gefitynib lub erlotynib, to wspólne cechy w badaniach klinicznych¹⁰. Regulacja w górę c-MET również zgłosiła swój wkład w oporność na cetuximab u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi¹⁰.

Ucieczka przed odpowiedzią immunologiczną

Około 90% nowotworów głowy i szyi to raki płaskonabłonkowe¹¹. Nawracające lub przerzutowe raki płaskonabłonkowe głowy i szyi są leczone immunoterapią blokującą punkty kontrolne, ukierunkowaną na zaprogramowaną śmierć 1 (PD-1), koreceptor hamujący na limfocytach T¹¹. Jednak tylko podgrupa pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi odpowiedziała na taką terapię anty-PD-1 (10-20%)¹¹.

Badacze z UC odkryli wcześniej nieznany mechanizm, który może wyjaśnić przyczynę obniżonej funkcji immunologicznej u pacjentów z nowotworem i może być nowym celem terapeutycznym dla immunoterapii dla osób z nowotworami głowy i szyi¹². Zespół odkrył, że zmniejszona interakcja między cząsteczką zwaną kalmoduliną a kanałem jonowym (KCa3.1) w komórkach immunologicznych pacjentów z nowotworem odgrywa ważną rolę w obniżonej funkcji tych komórek¹².

Znaczenie terapeutyczne mikrośrodowiska

Obecne badania nad deregulacją różnych procesów, w tym stabilności genetycznej, angiogenezy, limfangiogenezy, regulacji immunologicznej i funkcji immunologicznej, otwierają możliwości rozwoju ukierunkowanych terapii nowotworowych². Ukierunkowanie na interakcje molekularne między komórkami zręby a komórkami nowotworowymi może zapobiec progresji guza¹³.

c-MET ma główny wkład w kompensację hamowania szlaków RTK, które pomagają w proliferacji i przerzutach w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi¹⁰. Dlatego ukierunkowanie na c-MET wraz z innymi kinazami receptorów tyrozynowych może przynieść skuteczne strategie terapeutyczne¹⁰. Mechanizmy ekstrawazacji komórek nowotworowych zostały dobrze opisane w wielu typach nowotworów; jednak wpływ czynników mikrośrodowiskowych na ekstrawazację w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi nie został jeszcze zbadany⁹.