Patogeneza raka głowy i szyi – mechanizmy rozwoju nowotworu

Rak głowy i szyi powstaje w wyniku złożonego procesu wieloetapowego, który obejmuje progresję od dysplazji przez raka in situ do inwazyjnego raka płaskonabłonkowego¹. Patogeneza tego nowotworu charakteryzuje się akumulacją zmian genetycznych w komórkach przedrakowych, które przyczyniają się do transformacji nowotworowej¹. Gromadzenie tych zmian ułatwia rozwój guza, a mikrośrodowisko nowotworowe umożliwia progresję nowotworu¹.

Molekularna patogeneza raka głowy i szyi jest procesem wieloetapowym składającym się z mutacji genetycznych i zmienionej ekspresji białek². Niektóre z najczęstszych zdarzeń molekularnych przyczyniających się do transformacji obejmują zmiany w p53 i EGFR, manifestujące się jako brak kontroli wzrostu oraz zwiększona proliferacja, przeżywalność, migracja i angiogeneza².

Teoria kanceryzacji polowej

Podstawą zrozumienia patogenezy raka głowy i szyi jest teoria kanceryzacji polowej, która definiuje obecność jednego lub więcej obszarów błony śluzowej składających się z komórek nabłonkowych z genetycznymi lub epigenetycznymi zmianami związanymi z nowotworem³. Kanceryzacja polowa odnosi się do rozmieszczenia kancerogenów na dużych obszarach górnych dróg oddechowo-pokarmowych w wyniku ciągłego narażenia, czyniąc błonę śluzową potencjalnym miejscem rozwoju nowotworu⁴.

Badania próbujące zidentyfikować specyficzne charakterystyki genetyczne określające ryzyko rozwoju pola w nowotwór wykazały, że zmiany genetyczne w chromosomie 9p, zmniejszona ekspresja cytokeratyny 4 i zmniejszona ekspresja kornuliny są potencjalnymi biomarkerami³. Dodatkowe zmiany genetyczne są potrzebne do przekształcenia pola w raka³.

Sekwencyjne zmiany genetyczne w rozwoju nowotworu

Transformacja normalnej błony śluzowej w inwazyjnego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi przebiega według modelu molekularnej progresji wieloetapowej kancerogenezy⁴. Utrata materiału genetycznego z regionu chromosomu 9p21 i inaktywacja genu supresorowego nowotworów p16 to najwcześniejsze zmiany identyfikowane podczas przejścia do hiperplastycznej błony śluzowej⁴.

Kolejne przejście do dysplazji charakteryzuje się utratą 3p i 17p oraz inaktywacją p53⁴. Utrata 11q, 13q i 14q poprzedza przejście do raka in situ⁴. Utrata 6p, 8p i 4q jest identyfikowana podczas transformacji do inwazyjnego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi⁴.

Chromosomalna utrata 9p21 została zgłoszona w 70% do 80% dysplastycznych zmian błony śluzowej jamy ustnej postępujących do raka płaskonabłonkowego głowy i szyi⁵. Mechanizm utraty p16INK4A okazał się mieć wartość prognostyczną w raku płaskonabłonkowym jamy ustnej: wyciszenie epigenetyczne było związane z wyższymi wskaźnikami nawrotów, a delecja z zwiększonymi wskaźnikami przerzutów do węzłów chłonnych⁵.

Rola kluczowych genów supresorowych

Mutacja TP53 jest najwcześniejszym i najczęstszym zdarzeniem mutacyjnym obserwowanym w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi niezwiązanym z HPV³. W dużej części raków płaskonabłonkowych głowy i szyi bez somatycznych mutacji TP53, aktywność p53 jest zaburzona przez inne mechanizmy, w tym ekspresję E6 w nowotworach HPV(+), która inaktywuje p53, oraz nadekspresję i/lub amplifikację MDM2, która promuje degradację p53³.

Ogółem uważa się, że funkcja p53 jest obniżona poprzez jeden lub więcej mechanizmów w co najmniej 80% raków płaskonabłonkowych głowy i szyi⁵. Istotna rola szlaku retinoblastoma (Rb) jest potwierdzona przez odkrycie inaktywacji CDKN2A, kodującego regulatory cyklu komórkowego p16/INK4A i p14/Arf/INK4B, w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi⁶.

Szlaki sygnałowe w patogenezie

Szlak sygnałowy JAK/STAT jest nieprawidłowo aktywowany w raku głowy i szyi z powodu mutacji w różnych onkogenach wpływających na receptory, mediatory downstream i związane czynniki transkrypcyjne⁷. Kilka badań wykazało, że regulacja w górę i nieprawidłowa aktywacja rodziny NFκB odgrywa znaczącą rolę w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi⁷.

Szlak PI3K jest powszechnie aktywowany w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi, o czym świadczą nawracające zmiany dwóch centralnych regulatorów: PTEN, kodującego negatywny regulator, i PIK3CA, kodującego pozytywny regulator tego szlaku⁸. Aktywujące mutacje w dwóch regionach hot spot genu PIK3CA występują w 6%-11% raków płaskonabłonkowych głowy i szyi, z potencjalnym wzbogaceniem w guzach pochodzących z gardła⁸.

Oś PI3K-AKT ma również znaczenie terapeutyczne w raku płaskonabłonkowego głowy i szyi, z licznymi ukierunkowanymi inhibitorami obecnie w badaniach klinicznych⁵. Szlaki RAS-MAPK i PI3K-ATK oddziałują bezpośrednio i pośrednio, poprzez wiele pośredników⁵.

Mikrośrodowisko nowotworowe

Mikrośrodowisko nowotworowe składa się z wielu różnych populacji komórkowych, takich jak fibroblasty związane z nowotworem i różne naciekające komórki immunologiczne, oraz niekomórkowe składniki macierzy zewnątrzkomórkowej⁹. Te kluczowe części otaczającej zręby mogą funkcjonować zarówno jako pozytywne, jak i negatywne regulatory wszystkich cech rozwoju nowotworu, w tym ucieczki przed apoptozą, indukcji angiogenezy, deregulacji metabolizmu energetycznego, oporności na wykrywanie i niszczenie przez układ odpornościowy oraz aktywacji inwazji i przerzutów⁹.

Naciekanie makrofagów związanych z guzem (TAM) jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do stanu zapalnego w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi i jest związane z złym rokowaniem, przerzutami do węzłów chłonnych i niskim przeżyciem¹⁰¹¹. Wzrost guza pierwotnego jest związany z obecnością komórek odpornościowych, które powodują stan zapalny często obserwowany w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi¹⁰.

Procesy inwazji i przerzutowania

Utrata E-kadheryny i wysokie poziomy wimentyny zostały powiązane z progresją guza i zwiększeniem przerzutów u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi¹². Ekspresja MMP powszechnie nadekspresowanych w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi obejmuje MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-13 i MT1-MMP¹².

Ekspresja wydzielanych MMP-1, MMP-2, MMP-9 i transmembranowej proteazy typu 1 MMP są powszechnie związane z progresją raka płaskonabłonkowego głowy i szyi¹¹¹². Ekspresja poziomów MMP-2 i MMP-9 została zgłoszona w korelacji z lokalną inwazją, przerzutami do szyjnych węzłów chłonnych, progresją guza i rokowaniem pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi¹².

Zmiany epigenetyczne w patogenezie

Modyfikacje epigenetyczne, w przeciwieństwie do mutacji genowych, zmieniają fenotyp bez zmiany sekwencji DNA⁷. Te modyfikacje są dziedziczne i odwracalne⁷. W raku głowy i szyi czynniki genetyczne i epigenetyczne łączą się, wpływając na ekspresję genów, prowadząc do zmian w szlakach sygnałowych komórkowych regulujących wzrost guza, naprawę DNA, antyapoptozę, angiogenezę, oporność na czynniki zewnętrzne i transformację nabłonkowo-mezenchymalną⁷.

Hipermetylacja prowadzi do wyciszenia kilku genów supresorowych nowotworów¹³. Geny, które wykazują hipermetylację, obejmują geny kontroli cyklu komórkowego (p16, p15), geny apoptozy (p14, DAPK, p73 i RASSF1A), geny sygnalizacji Wnt (APC, WIF1, RUNX3), geny adhezji komórka-komórka (E-kadheryna), geny naprawy DNA (MGMT, BRCA1 i hMLH1), geny supresorowe nowotworów (p16, MLH1, BRCA1 CDKN2A, pRB, APC, PTEN, BRCA1, VHL i CDH1), geny związane z przerzutami, geny receptorów hormonalnych i geny hamujące angiogenezę¹⁴.

Znaczenie patogenezy dla terapii

Coraz bardziej precyzyjna wiedza na temat genetyki raka płaskonabłonkowego głowy i szyi, połączona z coraz bardziej wyrafinowanymi modelami zwierzęcymi i nowszymi strategiami ukierunkowanymi na leki, powinna promować nowatorskie podejścia terapeutyczne i poprawione wyniki leczenia¹⁵. Zbieżność wielu genów nowotworowych raka płaskonabłonkowego głowy i szyi na aktywności kinaz zależnych od cykliny G1 sugeruje, że ukierunkowanie na te kinazy mogłoby mieć silną skuteczność⁸.

Biorąc pod uwagę niedostatek onkogenów sterowniczych w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi, ukierunkowanie na te szlaki terapeutycznie stanowi znaczące i krytyczne wyzwanie dla poprawy wyników tego schorzenia⁶. Głębokie zrozumienie wrażliwości lub oporności na określony typ śmierci komórkowej dany przez określone tło genetyczne i/lub mikrośrodowisko występujące podczas patogenezy raka płaskonabłonkowego głowy i szyi może ujawnić cele dla nowych podejść terapeutycznych¹⁶.