Rola infekcji wirusowych w patogenezie raka głowy i szyi

Wśród wieloaspektowych czynników rozwoju raka głowy i szyi, wirusy onkogenne pojawiły się jako ważny czynnik głęboko wpływający zarówno na inicjację, jak i progresję tych złośliwych guzów¹. Obecnie znane jest siedem ludzkich wirusów kancerogennych jako wirusy z potencjalną aktywnością onkogenną w regionie głowy i szyi, w tym pięć wirusów DNA: wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wirus mięsaka Kaposiego lub ludzki wirus opryszczki typu 8 (KSHV lub HHV-8), poliomawirusy komórek Merkela (MCPV), wirus Epsteina-Barr (EBV) i wirus brodawczaka ludzkiego (HPV)¹.

Są również dwa wirusy RNA: ludzki wirus limfotropowy T typu 1 (HTLV-1) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV)¹. Poprzez zakłócanie regulacji cyklu komórkowego, unikanie nadzoru immunologicznego i zachęcanie do niestabilności genomowej, te wirusy udaremniają transformację komórkową¹.

Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) w patogenezie

Infekcja HPV jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do rosnącej częstości występowania pacjentów z rakiem głowy i szyi². Wśród wszystkich przewlekłych infekcji HPV u pacjentów z rakiem głowy i szyi, prawie 85% jest spowodowanych przez HPV16 lub HPV18². HPV może powodować zmiany w onkogenach, w tym amplifikację, przearanżowanie, delecję i translokację, i indukuje ekspansję i ekspresję białek E5/E6/E7, prowadząc do inicjacji i progresji raka głowy i szyi².

Około 70% złośliwych nowotworów gardła środkowego (OPC) w USA jest spowodowanych przez HPV, a częstość występowania nowotworów głowy i szyi związanych z HPV, szczególnie raka płaskonabłonkowego gardła środkowego (OPSCC), gwałtownie rośnie³. HPV może indukować guzy poprzez kilka mechanizmów: białka onkogenne E6 i E7, zakłócenie genów supresorowych nowotworów, amplifikacje DNA wysokiego poziomu, generowanie alternatywnych niefunkcjonalnych transkryptów, przearanżowania międzychromosomowe i odrębne wzorce metylacji i ekspresji genomu gospodarza, produkowane nawet wtedy, gdy wirus nie jest zintegrowany z genomem gospodarza⁴.

Mechanizmy molekularne działania białek E6 i E7

Białka E6 i E7 są szczególnie kluczowe w raku głowy i szyi HPV-dodatnim². E6 oddziałuje z białkiem retinoblastoma (RB), zmniejszając hamowanie czynników transkrypcyjnych E2F, i degraduje białko supresorowe nowotworów p53 poprzez szlak zależny od ubikwityny². E6 sekwestruje p53, promując degradację p53, podczas gdy E7 hamuje pRb⁵.

Degradacja p53 skutkuje tym, że komórki nie są w stanie odpowiedzieć na sygnały punktów kontrolnych, które normalnie są obecne, aby aktywować apoptozę, gdy sygnalizowane jest uszkodzenie DNA⁵. Utrata pRb prowadzi do deregulacji proliferacji komórkowej i apoptozy⁵. Oba mechanizmy pozostawiają zatem proliferację komórkową niekontrolowaną i zwiększają szansę na kancerogenezę⁵.

Wczesne onkogeny E6 i E7, na przykład, są nadekspresowane, gdy DNA HPV jest włączane do komórek gospodarza, inaktywując białka supresorowe nowotworów p53 i Rb³⁶. Badania aktywności onkogennej białek kodowanych przez wirusy onkogenne, szczególnie wirusy DNA, znacznie przyczyniły się do wyjaśnienia roli białek retinoblastoma (Rb) i genu represorowego p53 jako regulatorów wzrostu komórkowego⁷⁸.

Integracja wirusowa i jej konsekwencje

Integracja DNA HPV do genomu gospodarza zakłóca ekspresję czynnika E2, represora transkrypcyjnego białek wirusowych E6 i E7⁹. E6 i E7 kodują onkoproteiny, które wiążą się i degradują suppressory nowotworów p53 i retinoblastoma (Rb)⁹. Degradacja Rb indukuje ekspresję p16INK4A⁹.

Rb jest negatywnym regulatorem białka p16; niskie poziomy Rb prowadzą do regulacji w górę p16⁹. HPV+ OPC jest typowo p53 i Rb1 typu dzikiego i wykazuje wysokie poziomy białka p16⁹. Mechanizmy, przez które wirusy onkogenne indukują transformację onkogenną, różnią się, ale wszystkie mają ważne wspólne cechy³⁶.

Na przykład, cząsteczka wirusa jest zdolna do wywołania transformacji³⁶. Cały lub część genomu wirusowego pozostaje w transformowanych komórkach i ten genom jest ekspresowany w tych komórkach³⁶. Transformacja jest wynikiem degeneracji normalnych sygnałów wzrostu komórkowego³⁶.

Różnice między nowotworami HPV-dodatnimi i HPV-ujemnymi

Istnieją obserwowane różnice biologiczne między rakiem głowy i szyi HPV-dodatnim i HPV-ujemnym, na przykład pod względem wzorców mutacji⁵. W chorobie HPV-ujemnej geny często mutowane obejmują TP53, CDKN2A i PIK3CA⁵. W chorobie HPV-dodatniej te geny są rzadziej mutowane, a gen supresorowy nowotworów p53 i pRb (białko retinoblastoma) są powszechnie inaktywowane przez onkoproteiny HPV E6 i E7⁵.

Różne podtypy raka głowy i szyi mają odrębne odciski molekularne i profile wirusowe, które wskazują na różne aktywności biologiczne i odpowiedzi na leczenie³⁶. Zrozumienie, jak wirusy onkogenne i czynniki gospodarza oddziałują, jest niezbędne do tworzenia dostosowanych planów leczenia, które skutecznie zatrzymują progresję raka głowy i szyi, jednocześnie obniżając zachorowalność związaną z leczeniem³⁶.

Rola innych wirusów onkogennych

Wirus Epsteina-Barr jest klasyfikowany jako kancerogen Grupy I przez IARC¹⁰. EBV przyjmuje taktykę „uderz i uciekaj”, manipulując procedurami epigenetycznymi gospodarza, aby rozpocząć szlak onkogenny nawet po eliminacji wirusa¹⁰. Utajone białka wirusowe, w tym antygen jądrowy EBV (EBNA) i utajone białka błonowe (LMP), które zakłócają funkcję komórkową, promują proliferację i zatrzymują apoptozę, są odpowiedzialne za skutki kancerogenne EBV¹⁰.

HHV-8 wywiera swoje skutki onkogenne poprzez białka wirusowe, które ustanawiają utajoną infekcję w komórkach śródbłonka, zakłócają mechanizmy kontroli komórkowej i promują niekontrolowaną proliferację i przeżycie komórek¹⁰. Potencjał kancerogenny wirusów w regionie głowy i szyi może być wpływany przez koinfekcje z innymi patogenami, które mogą zaostrzać progresję nowotworu poprzez różnorodne mechanizmy¹⁰.

Zmiany epigenetyczne indukowane przez wirusy

Wirusy onkogenne przyczyniają się do kancerogenezy poprzez zmienianie epigenomów gospodarza i wykorzystywanie maszynerii epigenetycznej gospodarza⁷⁸. Wpływy zmian epigenetycznych mediowanych wirusowo na patologię nowotworu to: (1) przejście nabłonkowo-mezenchymalne, (2) ucieczka przed apoptozą, (3) zmieniony metabolizm komórkowy, (4) angiogeneza, (5) stan zapalny i (6) generowanie niestabilności genomowej¹⁰¹¹.

Gen supresorowy nowotworów TP53 znajduje się na chromosomie 17p13 i koduje białko jądrowe p53 (czynnik transkrypcyjny), które jest zaangażowane w utrzymanie integralności genomu i jest odpowiedzialne za płynne funkcjonowanie mechanizmów naprawy w przypadku uszkodzenia DNA⁷⁸. Zdolność do zrozumienia mutacji w związku z infekcją wirusową zapewnia dodatkowy wymiar fizjologiczny do ewolucji replikacji wirusowej i strategii, przez którą można badać mutacje⁷⁸.

Znaczenie kliniczne i terapeutyczne

Zawiłe środowisko wirusowe w raku głowy i szyi jest niezbędne dla rozwoju i rozprzestrzeniania się złośliwości¹⁰¹¹. Kancerogeneza jest spowodowana interakcjami między wirusami a innymi zmiennymi genetycznymi i środowiskowymi, jak również przez długi okres utajenia¹⁰¹¹. Wirusy mogą unikać nadzoru immunologicznego, zakłócać regularną regulację cyklu komórkowego i integrować się z DNA gospodarza¹⁰¹¹.

Te procesy prowadzą do złośliwej transformacji i wzrostu guza, gdy są połączone z narażeniem na toksyny i predyspozycjami genetycznymi¹⁰¹¹. HPV wywołuje raki u ludzi poprzez ekspresję dwóch wirusowych onkoproteiny, E6 i E7¹². Te onkoproteiny degradują i destabilizują dwa główne białka supresorowe nowotworów, p53 i pRb, poprzez ubikwitynację¹².

Dodatkowe badania wykazały, że E6 i E7 mogą bezpośrednio wiązać się z wieloma białkami gospodarza innymi niż p53 i pRb (np. Bak i p21 Cip1), dodatkowo przyczyniając się do niestabilności genetycznej¹². Jednak ekspresja samych E6 i E7 nie jest wystarczająca do transformacji komórkowej, a dodatkowe zmiany genetyczne niezbędne do złośliwej progresji w kontekście niestabilności genomowej indukowanej przez wirusa są nieznane¹².