Odpowiedź immunologiczna w hantawirusowym zespole płucnym

Odpowiedź immunologiczna w hantawirusowym zespole płucnym stanowi złożony i paradoksalny proces, w którym mechanizmy obronne organizmu stają się główną przyczyną patologii choroby. System odpornościowy, próbując zwalczyć infekcję wirusową, wywołuje kaskadę reakcji prowadzących do charakterystycznych objawów klinicznych¹. Obserwacje sugerują mechanizmy immunologiczne w patogenezie hantawirusowego zespołu płucnego i gorączki krwotocznej z zespołem nerkowym¹.

Aktywacja limfocytów T i odpowiedź komórkowa

Cytotoksyczne limfocyty T CD8+ odgrywają centralną rolę w patogenezie hantawirusowego zespołu płucnego. W obu zespołach – hantawirusowym zespole płucnym i gorączce krwotocznej z zespołem nerkowym – odpowiedzi limfocytów T CD8+ są niezbędne do eliminacji komórek zakażonych wirusem i oczyszczania organizmu z wirusa¹. Badania wykazały, że w hantawirusowym zespole płucnym odpowiedzi limfocytów T specyficznych dla hantawirusa pozytywnie korelowały z ciężkością choroby².

W płucach pacjentów z ciężkim hantawirusowym zespołem płucnym obserwuje się nacieki jednojądrzaste z przewagą limfocytów T CD8+³. Wiele komórek wykazuje ekspresję granzymu B i TIA-1, wskazując na aktywność cytotoksyczną, co może być dodatkowo potwierdzone przez wysokie poziomy dehydrogenazy mleczanowej³. Zarówno zbyt silne, jak i zbyt słabe odpowiedzi limfocytów T mogą prowadzić do ciężkiej choroby¹.

Produkcja cytokin i mediatorów zapalnych

Wykryte cytokiny obejmują czynnik martwicy nowotworów-alfa, interleukinę-2, IL-6 i interferon-gamma, które są produkowane przez limfocyty T i mogą pośredniczyć w wycieku naczyniowym¹. Zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się zwiększonym uwalnianiem interferonu-gamma, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6 oraz czynnika martwicy nowotworów przez aktywowane makrofagi i komórki dendrytyczne, co zwiększa przepuszczalność komórek śródbłonkowych⁴.

Głównym mechanizmem zwiększonej przepuszczalności może być uwalnianie cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworów-alfa, przez limfocyty T CD8+ specyficzne dla wirusa, a nie bezpośrednia liza komórek śródbłonkowych¹. Obserwuje się także reakcję immunologiczną lokalną w płucach, głównie w postaci odpowiedzi limfocytów T CD8+, oraz zaburzenia funkcji śródbłonka i wyciek naczyniowy⁵.

Rozwój immunoblastów i odpowiedź humoralna

Podczas stosunkowo krótkiej fazy prodromalnej pojawiają się krążące immunoblasty i wytwarzane są przeciwciała humoralne⁶. W miarę postępu infekcji immunoblasty mogą być widoczne w rozmazie krwi obwodowej, a limfocyty T stają się specyficzne dla hantawirusa⁷⁸. Liczne wcześniejsze badania skupiające się na adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej wykazały, że przeciwciała i immunokompleksy przeciwko wirusowi były obecne w wysokich mianach we krwi zakażonych pacjentów⁹.

Wysokie miana przeciwciał neutralizujących, które rozwijają się w ostrej fazie, korzystnie wpływają na przebieg kliniczny choroby, a także chronią przed ponownym zakażeniem, utrzymując się na wykrywalnych poziomach nawet przez 35 lat po chorobie⁹. Chociaż pojawienie się przeciwciał neutralizujących wydaje się ograniczać rozwój choroby, mechanizmy tak zwanego wycieku naczyniowego są w dużej mierze nieznane¹⁰.

Odpowiedź wrodzona i receptory Toll-like

Badania wykazały, że odporność wrodzona sama w sobie jest antywirusowa i wyzwala odporność adaptacyjną⁹. Szczególnie podkreślano znaczenie receptorów Toll-like w odpowiedzi na zakażenie hantawirusowe⁹. Odpowiedź immunologiczna odgrywa szczególnie znaczącą rolę w patogenezie, a ekstensywna aktywacja immunologiczna i rozwój „burzy cytokinowej” odgrywają ważną rolę w patogenezie ciężkich zakażeń hantawirusowych¹¹.

Profil chemokin u opisywanych pacjentów obejmował wysoką ekspresję CCL2 i CXCL9, co sugeruje, że chemokiny regulujące migrację monocytów/makrofagów i limfocytów T do miejsc infekcji odgrywają ważną rolę w patogenezie ciężkiego zakażenia hantawirusowego¹¹. W obu zespołach występuje lokalna reakcja immunologiczna w płucach, głównie w postaci odpowiedzi limfocytów T CD8+⁵.

Paradoks immunopatologii

Intrygującą obserwacją u pacjentów z gorączką krwotoczną z zespołem nerkowym i hantawirusowym zespołem płucnym jest to, że z jednej strony infekcja wirusowa prowadzi do silnej aktywacji limfocytów T CD8+ i komórek NK, z drugiej strony nie obserwuje się oczywistego niszczenia zakażonych komórek śródbłonkowych¹². Zakażenie komórek śródbłonkowych przez hantawirusy jest niecytopatogenne in vitro i in vivo, co doprowadziło do hipotezy, że silna odpowiedź immunologiczna komórkowa wywołana przez cytotoksyczne limfocyty T CD8+ może być odpowiedzialna za patogenezę hantawirusa u ludzi¹⁰.

Jednakże brak martwych komórek śródbłonkowych pomimo obecności zapalnych limfocytów T w tkance płucnej pacjentów z hantawirusowym zespołem płucnym wydawał się przemawiać przeciwko uszkodzeniu narządu mediowanemu przez limfocyty T¹⁰. Mechanizmy oparte na odpowiedzi immunologicznej komórkowej mogą nie być wystarczające do wyjaśnienia patogenezy hantawirusa, dlatego mechanizmy oparte na bezpośrednich interakcjach wirus-komórka zyskują na znaczeniu¹³.

Czynniki genetyczne i predyspozycje

Wczesne badania na małej liczbie pacjentów z ostrym hantawirusowym zespołem płucnym wskazywały na HLA B*35 jako czynnik ryzyka ciężkiego przebiegu choroby¹⁰. Czynniki genetyczne odgrywają rolę w podatności na infekcję, a niektóre typy HLA są związane z cięższym przebiegiem choroby¹⁴. Ważne jest wyjaśnienie roli limfocytów T w tych chorobach dla lepszego leczenia (czy tłumić funkcje limfocytów T) i ochrony (projektowanie szczepionek), co może wymagać uwzględnienia czynników wirusowych i wpływu HLA na odpowiedzi limfocytów T¹.