Mechanizmy chorobotwórcze różnych patotypów E. coli

Różnorodność mechanizmów chorobotwórczych poszczególnych patotypów E. coli odzwierciedla ich ewolucyjną adaptację do różnych nisz ekologicznych w organizmie gospodarza¹. Dziewięć dobrze scharakteryzowanych jelitowych patotypów E. coli powoduje choroby od różnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych po infekcje dróg moczowych¹. Każdy patotyp charakteryzuje się specyficznymi mechanizmami patogenności oraz unikalnym profilem czynników wirulencji¹.

Enterotoksygenne E. coli (ETEC)

ETEC stanowią najczęstszą przyczynę biegunki podróżnych, z około 840 milionami przypadków rocznie na całym świecie w krajach rozwijających się². Najbardziej charakterystycznym i skutecznym czynnikiem wirulencji ETEC jest sekrecja enterotoksyn³. Te bakterie produkują dwa typy enterotoksyn: termolabilne (LT-I, LT-II) i termostabilne (STa i STb)⁴.

Mechanizm działania enterotoksyn polega na zwiększeniu poziomu cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), co powoduje większą sekrecję chlorków oraz zmniejszoną absorpcję sodu i chlorków⁴. Te zmodyfikowane zmiany prowadzą do wodnistej biegunki, a także wywołują sekrecję prostaglandyn produkujących cytokiny zapalne, co skutkuje dalszą utratą wody⁴. Patogeneza obejmuje plazmidowo-pośredniczone enterotoksyny termostabilne (ST) i termolabilne (LT), które stymulują hipersekrecję płynów i elektrolitów⁵.

Enterpatogenne E. coli (EPEC)

EPEC powodują biegunkę niemowlęcą w krajach rozwijających się i są jednymi z najważniejszych patogenów infekujących dzieci na całym świecie ze względu na wysoką częstość występowania zarówno w społecznościach, jak i w szpitalach⁶. Patogeneza EPEC jest pod pewnymi względami unikalna dla jelitowych patogenów bakteryjnych, ponieważ jest zasadniczo nieinwazyjna i nie produkuje toksyn⁷.

Centralnym mechanizmem patogenezy EPEC jest zmiana zwana przyleganiem i wygładzaniem (A/E), która charakteryzuje się niszczeniem mikrokosmków, intymnym przyleganiem bakterii do nabłonka jelitowego, tworzeniem podstawek oraz gromadzeniem spolaryzowanej aktyny i innych elementów cytoszkieletu w miejscach przylegania bakterii⁸. Początkowo bakterie przylegają do powierzchni komórek nabłonka jelita cienkiego wraz z zakłóceniem mikrokosmków (znane jako wygładzanie), co daje zmianę na mikrokosmkach znaną jako histopatologia przylegania/wygładzania (A/E)⁴.

Wiązanie receptorów Tir i intiminy powoduje polimeryzację aktyny i akumulację elementów cytoszkieletu pod przylegającymi bakteriami, co powoduje śmierć komórki⁹. Patogeneza obejmuje plazmidowo-pośredniczoną histopatologię A/E z zakłóceniem normalnej struktury mikrokosmków, skutkującą złym wchłanianiem i biegunką⁵.

Enterohemoragiczne E. coli (EHEC)

EHEC, w tym najważniejszy serotip O157:H7, produkują potężne cytotoksyny zwane toksynami Shiga 1 i 2¹⁰. Toksyna podobna do Shiga (SLT), nazywana także werotoksyną i kodowana przez geny stx, jest głównym czynnikiem wirulencji w serotipach EHEC należących do grupy E. coli wytwarzających toksyny Shiga i jest odpowiedzialna za manifestacje patologiczne prowadzące do specyficznych objawów chorobowych podczas infekcji EHEC, takich jak zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS) i niewydolność nerek¹¹.

Toksyny Shiga to toksyny typu AB, gdzie podjednostki B wiążą się ze specyficznymi glikolipidami, takimi jak globotriazyloceramid (Gb3) obecny na komórkach śródbłonka nerkowego gospodarza i kosmkach jelitowych⁹. Podjednostka A jest internalizowana i rozszczepia się na dwie cząsteczki, z których jedna część wiąże się z 28S rRNA i zatrzymuje syntezę białek⁹. STEC wyewoluowały z EPEC; zmiany A/E z niszczeniem kosmków jelitowych, skutkujące zmniejszonym wchłanianiem; patologia pośredniczona przez cytotoksyczne toksyny Shiga (Stx1, Stx2), które zakłócają syntezę białek¹².

Enteroinwazyjne E. coli (EIEC)

EIEC różnią się od innych patotypów E. coli tym, że są obligatoryjnymi patogenami wewnątrzkomórkowymi bez czynników adherencji ani wici¹³. Wirulencja tego patogenu wynika głównie z czynników wirulencji kodowanych przez plazmid o wielkości 220 kb, w tym kompleksu T3SS, chaperonów, regulatorów transkrypcyjnych, translokatorów i ponad 25 białek efektorowych¹³.

Bakterie inwadują i powodują zniszczenie nabłonka okrężnicy⁹. Inwazyjna zdolność bakteryjna jest pośredniczona przez geny pInv⁹. Bakterie powodują lizę wakuoli fagocytowych i namnażają się w cytoplazmie⁹. Tworzenie ogonów aktynowych pomaga bakteriom poruszać się w cytoplazmie i przechodzić przez sąsiednie komórki nabłonkowe⁹. Owrzodzenie okrężnicy występuje z powodu zniszczenia komórek nabłonkowych z cytokinami zapalnymi stymulowanymi przez bakterie⁹.

Uropatogenne E. coli (UPEC)

UPEC są odpowiedzialne za około 90% infekcji dróg moczowych (UTI) obserwowanych u osób o normalnej anatomii¹⁴. Te bakterie wykorzystują fimbrie P (pili związane z zapaleniem miednicy nerkowej) do wiązania z komórkami urotelium dróg moczowych i kolonizacji pęcherza¹⁴.

UPEC mogą unikać wrodzonej obrony immunologicznej organizmu (np. układu dopełniacza) poprzez inwazję powierzchownych komórek parasolowych w celu tworzenia wewnątrzkomórkowych społeczności bakteryjnych (IBC)¹⁴. Patogeneza następuje poprzez kolonizację obszarów okołocewkowych, cewki moczowej i pochwy, a następnie inwazję światła pęcherza i proliferację w moczu¹⁵.

UPEC produkują także toksynę określaną jako cytotoksyczny czynnik nekrotyzujący typu 1 (CNF-1), który katalizuje deaminację glutaminy małych GTPaz RhoA, Rac i Cdc 42, prowadząc do zakłócenia licznych funkcji komórkowych eukariotycznych¹⁶. Te bakterie są szczególnie wirulentne ze względu na zdolność do produkowania adhezyn, które wiążą się z komórkami wyściełającymi pęcherz i górne drogi moczowe, zapobiegając eliminacji bakterii w oddawanym moczu¹⁷.

Enteroagregacyjne E. coli (EAEC)

EAEC powodują biegunkę niemowlęcą w krajach rozwijających się i prawdopodobnie rozwiniętych wraz z biegunką podróżnych¹². Patogeneza obejmuje plazmidowo-pośredniczone agregacyjne przyleganie prętów (ułożonych cegieł) ze skróceniem mikrokosmków, naciekiem jednojądrowym i krwawieniem; zmniejszoną absorpcją płynów¹².

EAEC produkują enteroagregacyjną toksyne termostabilną i toksyne kodowaną przez plazmid, które indukują sekrecję płynu⁹. Obie grupy bakterii EAEC i EAggEC, poprzez przyleganie do komórek jelitowych, powodują podrażnienie lub zapalenie komórek jelitowych. Ta odpowiedź fizjologiczna i immunologiczna także zakłóca absorpcję i sekrecję w jelitach¹⁸.

Adherentno-inwazyjne E. coli (AIEC)

Patotyp AIEC to jelitowy patogen zdolny do przylegania i inwazji warstwy komórek nabłonka jelitowego oraz namnażania się w makrofagach i komórkach nabłonkowych¹⁹. AIEC jest jednym z najważniejszych czynników sprawczych idiopatycznych zaburzeń zapalnych, w tym IBD i choroby Crohna, i dotyka głównie jelita cienkiego człowieka²⁰.

Kilka czynników wirulencji, takich jak pęcherzyki błony zewnętrznej, białka błony zewnętrznej i długie fimbrie polarne, jest ekspresjonowanych i wykorzystywanych przez szczep AIEC po adhezji do komórek nabłonkowych gospodarza w celu pośredniczenia inwazji, infekcji i replikacji w makrofagach²⁰.