Mechanizmy immunologiczne w patogenezie zapalenia skóry

Dysregulacja układu immunologicznego stanowi jeden z najważniejszych mechanizmów patogenetycznych w zapaleniu skóry, charakteryzujący się złożonymi zaburzeniami zarówno wrodzonej, jak i nabytej odporności¹. Proces ten obejmuje nieprawidłową aktywację różnych populacji komórek immunologicznych oraz nadprodukcję mediatorów zapalnych, które wzajemnie się wzmacniają i perpetuują stan chorobowy².

Aktywacja odpowiedzi immunologicznej typu Th2

Zapalenie skóry manifestuje się jako prototypowa choroba typu Th2, co zostało potwierdzone licznymi obserwacjami klinicznymi i badaniami laboratoryjnymi³. Odpowiedź Th2 jest inicjowana przez czynniki drażniące i alergeny środowiskowe, które penetrują przez uszkodzoną barierę skóry⁴. Po przekroczeniu bariery naskórkowej antygeny są fagocytowane przez różne komórki prezentujące antygen, szczególnie komórki Langerhansa⁵.

Proces aktywacji rozpoczyna się od produkcji alarmów naskórkowych przez uszkodzone keratynocyty. TSLP (limfopoetyna zrębu grasicy) produkowana przez keratynocyty poddane stresowi, działaniu alergenów lub patogenów, powoduje aktywację komórek dendrytycznych oraz sekrecję chemokin, które przyciągają limfocyty pomocnicze typu 2 (Th2) do skóry⁶⁷. Te komórki następnie uwalniają cytokiny proalergiczne typu 2, w tym IL-4, IL-13, IL-5 oraz IL-31⁶.

Rola kluczowych cytokin w patogenezie

Interleukiny IL-4 i IL-13 uznawane są za główne mediatory osi Th2 oraz kluczowe cytokiny w patogenezie zapalenia skóry⁴⁸. Skuteczność kliniczna przeciwciała anty-IL-4R (dupilumab) potwierdza, że cytokiny typu 2 IL-4 i IL-13 odgrywają kluczową rolę w zapaleniu atopowym⁸. Ekspresja IL-4 i IL-13 oraz chemokin typu 2, takich jak CCL17, CCL22 i CCL26, jest zwiększona w skórze zmienionej chorobowo⁸.

Niekontrolowana i nadmierna produkcja cytokin, szczególnie IL-4 i IL-13, powoduje inhibicję ekspresji białek naskórkowych, takich jak filagryna, lorykryna i inwolukryna, co wzmacnia defekty bariery naskórkowej⁹¹⁰. To z kolei sprzyja przenikaniu alergenów i patogenów, tworząc mechanizm sprzężenia zwrotnego choroby⁹. IL-4 i IL-13 również obniżają ekspresję filagryny w keratynocytach i nasilają dysfunkcję bariery naskórkowej⁸.

Mechanizmy sygnalizacji komórkowej

Cytokiny IL-4 i IL-13 napędzają przewlekłe zapalenie typu 2 na dwa współzależne sposoby¹¹. Po pierwsze, IL-4 kieruje różnicowaniem i ekspansją naiwnych limfocytów pomocniczych w komórki Th2, które wzmacniają uwalnianie cytokin typu 2 poprzez mechanizm dodatniego sprzężenia zwrotnego¹¹. Po drugie, IL-4 i IL-13 zwiększają produkcję cytokin typu 2 poprzez aktywację wielu komórek efektorowych odporności typu 2, w tym Th2, co dodatkowo wzmacnia pętlę dodatniego sprzężenia zwrotnego przyczyniającą się do rozwoju cech klinicznych choroby¹¹.

Sygnalizacja IL-4 i IL-13 poprzez receptor IL-4 alfa wykazała wpływ na dysfunkcję bariery naskórkowej, zwiększoną podatność na infekcje skóry oraz przewlekły świąd – czynniki, które przyczyniają się do rozwoju zmian skórnych¹². Poprzez różne i nakładające się funkcje, sygnalizacja IL-4 i IL-13 wpływa na dysfunkcję bariery naskórkowej oraz inne manifestacje kliniczne choroby¹².

Aktywacja komórek immunologicznych

W odpowiedzi immunologicznej typu 2 uczestniczą komórki T i B wraz z ich odpowiednimi cytokinami, charakteryzujące się dominującą osią Th2 (obejmującą IL-4, IL-13, IL-5, TSLP i IL-31), podwyższonymi szlakami Th17/IL-23 i Th22 oraz zwiększonymi poziomami IgE¹³. Komórki zaangażowane w interakcję gospodarz-środowisko prowadzącą do zapalenia skóry to eozynofile, bazofile, komórki dendrytyczne, keratynocyty, mastocyty, makrofagi oraz limfocyty wrodzonej odporności typu 2 (ILC2)¹⁴.

Gdy antygen napotyka komórki prezentujące antygen, takie jak komórki dendrytyczne, uwalniają one TSLP i inicjują szlaki sygnałowe aktywujące naiwne limfocyty T¹³. Prowadzi to do różnicowania limfocytów T w podtypy Th1 i Th2, które uwalniają interleukiny i chemokiny w celu zwalczania antygenu¹³. Jednak ta odpowiedź immunologiczna przyczynia się do zapalenia i może nasilać dysfunkcję bariery skóry, zamiast bezpośrednio powodować penetrację bariery¹³.

Zaburzenia równowagi immunologicznej

Zaburzenia immunologiczne w zapaleniu skóry wynikają głównie z dysproporcji między reakcjami immunologicznymi Th1 i Th2, charakteryzującymi się dominującą reakcją immunologiczną typu Th2 z podwyższonymi poziomami cytokin Th2, aktywacją komórek B i uwolnieniem IgE, po czym następuje aktywacja mastocytów powodująca ich degranulację¹⁵. Skóra napotyka różne bodźce, w tym alergeny, mikroorganizmy oraz urazy fizyczne, wyzwalające wrodzone odpowiedzi immunologiczne¹⁵.

Przewlekły stan zapalny może prowadzić do poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, niewydolności serca, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz nowotworów limfoproliferacyjnych u pacjentów z zapaleniem skóry¹⁶. Dominująca nierównowaga Th2 w zapaleniu skóry jest związana ze zmniejszoną ekspresją FLG, przyczyniając się do defektu bariery⁹¹⁰.

Rola dodatkowych cytokin i chemokin

Oprócz głównych cytokin Th2, w patogenezie zapalenia skóry istotną rolę odgrywają również inne mediatory. IL-31, produkowana przez limfocyty T typu 2, jest kardynalną cytokiną świądogenną⁸. IL-4 i IL-13 również wzmacniają sygnał nerwów czuciowych mediowany przez IL-31⁸. Cząsteczki te stanowią szczególnie ważne cele przyszłego rozwoju leków dla zapalenia skóry⁸.

Cytokiny związane z odpornością typu 2, takie jak IL-4 i IL-13, oraz inne cytokiny, w tym między innymi IL-1, IL-17, IL-22, IL-31, IL-33 i TSLP, odgrywają ważną rolę w zapaleniu skóry¹⁷. Obserwuje się przeważnie odchylenie Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) i Th22 (IL-22) w ostrych i przewlekłych zmianach, które z kolei obniżają ekspresję ważnych białek bariery skóry, takich jak filagryna¹⁷.

Mechanizmy perpetuacji stanu zapalnego

Dysregulowana odpowiedź immunologiczna w zapaleniu skóry jest skomplikowana i wielowymiarowa, wpływając na odpowiedź antygenową, indukcję zapalenia, zaburzenie integralności architektonicznej skóry oraz świąd¹⁸. Lokalna polaryzacja Th2 z kolei dodatkowo zmniejsza funkcje bariery i podtrzymuje świąd, powodując uszkodzenie bariery skóry i ułatwiając dysbiozę³.

Immunopatogeneza zapalenia skóry opiera się na nieregulowanej odpowiedzi immunologicznej, w sposób wielowymiarowy i połączony, wpływając na odpowiedź na antygeny, indukcję zapalenia, zaburzenie homeostazy immunologicznej, dezorganizację integralności architektonicznej naskórka i skóry właściwej, wywołując kardynalny objaw, jakim jest świąd¹⁹. Ten złożony mechanizm prowadzi do powstania błędnego koła, w którym dysfunkcja bariery prowadzi do większej ekspozycji na antygeny, co z kolei wzmacnia odpowiedź immunologiczną i dodatkowo uszkadza barierę skóry.