Specyficzne zmiany genetyczne w podtypach chłoniaka skórnego

Różne podtypy chłoniaka skórnego z komórek B charakteryzują się odmiennymi mechanizmami patogenetycznymi na poziomie molekularnym, co ma bezpośredni wpływ na ich przebieg kliniczny, rokowanie i odpowiedź na leczenie. Zrozumienie tych różnic jest kluczowe dla prawidłowej diagnostyki i wyboru optymalnej strategii terapeutycznej1.

Pierwotny skórny chłoniak z dużych komórek B typu nóg

Pierwotny skórny chłoniak z dużych komórek B typu nóg (PCDLBCL, LT) wykazuje najbardziej agresywny przebieg spośród wszystkich podtypów CBCL i charakteryzuje się specyficznymi cechami molekularnymi. Główną cechą tego podtypu jest aberracyjna koekspresja Bcl-6 i Mum1/IRF4 – markerów, które w normalnym rozwoju limfocytów B wykluczają się wzajemnie12.

Dodatkowo, PCDLBCL, LT charakteryzuje się silną ekspresją FOXP1. Ekspresja Mum1/IRF4 i FOXP1 silnie sugeruje, że nowotworowe limfocyty B w tym podtypie mają pochodzenie z aktywowanych limfocytów B, co jest zgodne z wynikami wcześniejszych badań mikromacierzy12.

Znaczenie kliniczne: Silna ekspresja Mum1/IRF4 i FOXP1 we wszystkich przypadkach PCDLBCL, LT oraz niemal całkowity brak ekspresji tych markerów w pierwotnym skórnym chłoniaku pęcherzykowym sugeruje, że te białka mogą służyć jako użyteczne markery diagnostyczne dla PCDLBCL, LT.

Krajobraz genetyczny PCDLBCL, LT jest podobny do rozlanego chłoniaka z dużych komórek B typu aktywowanych limfocytów B oraz chłoniaka rozlanego z dużych komórek B ośrodkowego układu nerwowego. Charakteryzuje się mutacjami w szlaku aktywowanych limfocytów B, wykrytymi za pomocą masowego sekwencjonowania równoległego3.

Najczęstszą mutacją jest MYD88 L265P, występująca w 60-70% przypadków. Dodatkowo obserwuje się mutacje w markerach szlaku NFκB, takich jak CD79B, PIM1, TNFAIP3/A20 i CARD11. Te mutacje receptora komórek B są związane z niższym odsetkiem odpowiedzi na polochemioterapię z rytuksymabem34.

Mikrośrodowisko nowotworowe w PCDLBCL, LT

Mikrośrodowisko nowotworowe PCDCBL, LT składa się z dwóch odrębnych populacji komórek: komórek supresorowych pochodzących z linii mieloidalnej CD33+ oraz makrofagów M2 CD163+ z różnicową ekspresją błonowego PD-L1 w obu populacjach komórek3.

Regulacja w górę PD-L1/PD-L2 jest obserwowana w mikrośrodowisku chłoniaków wysokiego stopnia złośliwości i nie występuje w chłoniakach niskiego stopnia. Kulminacja tych odkryć sugeruje mechanizm ucieczki spod nadzoru immunologicznego, przyczyniający się do złego rokowania w PCDLBCL, LT3.

Pierwotny skórny chłoniak pęcherzykowy

W przeciwieństwie do PCDLBCL, LT, pierwotny skórny chłoniak pęcherzykowy (PCFCL) wykazuje wzorzec ekspresji podobny do swoich łagodnych odpowiedników – limfocytów B ośrodka rozmnażającego, co może odzwierciedlać ich łagodny przebieg kliniczny i doskonałe rokowanie1.

Klasyfikacja pochodzenia komórek PCLBCL przez profilowanie genomiczne wskazuje, że PCFCL wykazuje sygnaturę ośrodka rozmnażającego (GC), podczas gdy PCDLBCL, LT ma sygnaturę spoza ośrodka rozmnażającego (non-GC)4.

Badania sekwencyjne ujawniły nawracające mutacje w PCFBCL. W 10 z 12 analizowanych przypadków zidentyfikowano zmiany genetyczne w 15 z 40 wybranych genów docelowych. Najczęściej wykrywane zmiany dotyczyły genów CREBBP (40%), STAT6 (40%) i TNFRSF14 (30%). Ponadto TP53 i PIM1 były dotknięte każdy u dwóch pacjentów (20%)5.

Pierwotny skórny chłoniak strefy brzeżnej

Pierwotny skórny chłoniak strefy brzeżnej (PCMZL) charakteryzuje się immunofenotypem limfocytów B strefy brzeżnej wyróżniającym się obecnością CD20, CD79a i Bcl-2 oraz brakiem CD5 i CD106.

Chociaż patogeneza PCMZL pozostaje niejasna, czynnik infekcyjny prowadzący do przewlekłej stymulacji antygenowej został uznany za potencjalnie sprawczy. Zmiany w mechanizmach nieodłącznych dla dojrzewania limfocytów B mogą być centralne dla patogenezy PCMZL6.

Patogeneza większości chłoniaków z limfocytów B nie-Hodgkina była uznawana za w jakiś sposób związaną z błędami genetycznymi, takimi jak translokacje chromosomowe lub aberracyjna hipermutacja somatyczna (ASHM), które występują podczas tego procesu selekcji6.

Mechanizm molekularny: Analiza tego zjawiska w tkance od pacjentów z PCMZL wykazała ASHM w regionach regulatorowych i kodujących w wielu proto-onkogenach w prawie wszystkich ocenianych próbkach PCMZL. Obserwacja ta sugeruje, że aberracyjne zdarzenia mutacyjne połączone z załamaniem ochronnych mechanizmów naprawczych w limfocytach B ośrodka rozmnażającego mogą również leżeć u podstawy genezy bardziej łagodnych chłoniaków, takich jak PCMZL.

Różnice prognostyczne wynikające z mechanizmów molekularnych

Wzorzec ekspresji typu aktywowanych limfocytów B (ABC) obserwowany w PCDLBCL, LT prawdopodobnie przyczynia się do patogenezy i złego rokowania tego podtypu pierwotnego skórnego chłoniaka z komórek B2.

Dane molekularne potwierdzają, że te podtypy chłoniaka należą do biologicznie odrębnych jednostek. Głębokie sekwencjonowanie ujawniło nawracające mutacje w PCFBCL, takie jak w TNFRSF14, CREBBP i STAT6, klasyfikując ten podtyp chłoniaka jako odrębną jednostkę chłoniaka w spektrum chłoniaków skórnych na podstawie molekularnej7.

Pokrywające się zmiany molekularne i cechy immunofenotypowe w systemowym chłoniaku pęcherzykowym i PCFBCL sugerują wspólne mechanizmy patogenezy. Te odkrycia molekularne mogą dodać pomocnicze cechy dyskryminacyjne dla celów diagnostycznych na poziomie molekularnym7.

Pytania i odpowiedzi

Czym różnią się molekularnie podtypy chłoniaka skórnego z komórek B?

Główne różnice dotyczą pochodzenia komórek i profilu mutacji. PCDLBCL typ nóg pochodzi z aktywowanych limfocytów B i ma mutacje MYD88, podczas gdy chłoniak pęcherzykowy pochodzi z ośrodka rozmnażającego i ma inne mutacje (CREBBP, STAT6).

Jakie mutacje są charakterystyczne dla chłoniaka typu nóg?

Najczęstsza mutacja to MYD88 L265P (60-70% przypadków), oraz mutacje w markerach szlaku NFκB: CD79B, PIM1, TNFAIP3/A20 i CARD11. Te mutacje wpływają na odpowiedź na leczenie.

Dlaczego chłoniak pęcherzykowy ma lepsze rokowanie?

Chłoniak pęcherzykowy wykazuje wzorzec ekspresji podobny do normalnych limfocytów B ośrodka rozmnażającego, co odzwierciedla jego łagodny przebieg kliniczny i doskonałe rokowanie w porównaniu z typem nóg.

Co to znaczy, że chłoniak ma sygnaturę aktywowanych limfocytów B?

Oznacza to, że komórki nowotworowe pochodzą z limfocytów B, które były wcześniej aktywowane i wykazują ekspresję markerów takich jak Mum1/IRF4 i FOXP1, co wiąże się z gorszym rokowaniem.

Reklama
Reklama