Eksperymentalne terapie w chorobie Creutzfeldta-Jakoba – badania kliniczne

Eksperymentalne terapie w chorobie Creutzfeldta-Jakoba reprezentują najnowocześniejsze podejście do leczenia tej śmiertelnej choroby, koncentrując się na ingerencji w podstawowe mechanizmy patogenezy¹. Rosnące zrozumienie choroby na poziomie molekularnym wskazuje na nowe kierunki terapeutyczne, szczególnie te związane z farmakologiczną stabilizacją prawidłowo złożonego białka PrPc i zapobieganiem jego konwersji do chorobotwórczej izoformy¹.

Przełomowe badanie z przeciwciałem PRN100

Najważniejszym osiągnięciem w eksperymentalnym leczeniu choroby Creutzfeldta-Jakoba było opracowanie przez zespół z MRC Prion Unit na University College London humanizowanego przeciwciała monoklonalnego PRN100². To przeciwciało, skierowane przeciwko normalnemu białku prionowemu PrPc, stanowi atrakcyjny cel terapeutyczny ze względu na centralną rolę, jaką odgrywa jego nieprawidłowe fałdowanie do patogennej formy PrPSc w propagacji prionów².

Pierwszego w historii medycyny badania klinicznego z lekiem specjalnie zaprojektowanym do leczenia choroby Creutzfeldta-Jakoba przeprowadzono w latach 2018-2019, obejmując sześć pacjentów³. Wyniki tego pionierskiego badania, opublikowane w prestiżowym czasopiśmie Lancet Neurology w marcu 2022 roku, pokazały, że leczenie jest bezpieczne i może dotrzeć do mózgu³. U trzech pacjentów progresja choroby wydawała się stabilizować, gdy poziomy dawkowania znajdowały się w zakresie docelowym³.

Chociaż w tym badaniu PRN100 okazało się bezpieczne i dało pewne sygnały korzyści, przebadano jedynie garstką pacjentów i jest zbyt wcześnie na wyciąganie wniosków². Potrzebne są dalsze prace, aby określić, czy PRN100 i inne immunoterapie są rzeczywiście opcjami leczniczymi, które otwierają nowy horyzont dla pacjentów z chorobą Creutzfeldta-Jakoba, szczególnie jeśli zostaną zdiagnozowani wcześnie w przebiegu choroby².

Terapia genowa i oligonukleotydy antysensowne

Jednym z najbardziej obiecujących kierunków badań jest zastosowanie oligonukleotydów antysensownych (ASO) do redukcji ilości białka prionowego w mózgu⁴. Zespół Sonii Vallabh i Erica Minikela z Broad Institute nawiązał współpracę z firmą Ionis Pharmaceuticals w celu opracowania strategii terapeutycznej wykorzystującej ASO do obniżenia poziomu docelowego RNA w mózgu⁴.

W 2019 roku zespół badawczy wyprodukował ASO, który łagodzi chorobę wywołaną przez szczep prionów Rocky Mountain Laboratory u myszy⁵. Według Vallabh, skuteczność ASO przeciwko kilku różnym szczepom jest szczególnie obiecująca i niekoniecznie jest prawdziwa dla wielu potencjalnych środków terapeutycznych⁵. Obecnie, gdy badacze ustalili, że ASO może obniżyć RNA białka prionowego u myszy, pytaniem jest okno terapeutyczne: czy badacze mogą opracować ASO, który może wystarczająco zmniejszyć białko prionowe w wystarczająco dużym obszarze ludzkiego mózgu, będąc jednocześnie tolerowanym⁵.

Innowacyjne podejścia w terapii genowej

Badacze z Broad Institute opracowali nowatorskie podejście wykorzystujące Zinc Finger Repressors (ZFR) do eliminacji ekspresji PrP na poziomie transkrypcyjnym⁶. Gdy są dostarczane przy użyciu wirusa związanego z adenowirusem (AAV), ZFR potężnie i specyficznie redukowały ekspresję mRNA prionowego o 95% in vitro i do poziomów prawie niewykrywalnych w pojedynczych neuronach in vivo⁶.

U myszy typu dzikiego ZFR stabilnie obniżały neuronalną ekspresję PrP w całym centralnym układzie nerwowym przez co najmniej 17 miesięcy⁶. U myszy zaszczepionych nieprawidłowo złożonym PrP, AAV-ZFR podawane w wczesnych lub późnych stadiach choroby znacznie wydłużały długość życia, znacząco redukowały PrP w mózgu i poprawiały szereg odczytów molekularnych, histologicznych, biomarkerów i behawioralnych⁶.

Badania nad przeprogramowaniem leków

Obiecujący kierunek badań stanowi przeprogramowanie już zatwierdzonych do użycia u ludzi leków na potrzeby leczenia chorób prionowych⁷. Z perspektywy klinicznej, badania te odkryły właściwości antyprionowe leków, które już zostały uznane za bezpieczne w stosowaniu u ludzi. Ze względu na to, szczególnie biorąc pod uwagę brak jakiegokolwiek skutecznego leczenia tych chorób, związki te mogłyby zostać przeprogramowane do leczenia chorób prionowych⁷.

Ekscytująco, pięć z tych cząsteczek ma historię stosowania u ludzi: rimkazol i haloperidol w przypadkach neuropsychiatrycznych, (+)-pentazocyna w bólu neuropatycznym oraz SA 4503 i ANAVEX2-73, które są w badaniach klinicznych odpowiednio dla udaru niedokrwiennego i choroby Alzheimera⁷. To podejście może znacznie przyspieszyć proces wprowadzania nowych terapii do praktyki klinicznej.

Terapie celujące w neuroinflammację

Podczas gdy większość badaczy koncentruje się na samych prionach, Julie Moreno z Colorado State University uważa, że celowanie w efekty downstream stanowi kolejne obiecujące podejście terapeutyczne⁸. Moreno nawiązała współpracę z firmą Sachi Bioworks w celu przetestowania, czy cząsteczki peptydowe Nanoligomerów zaprojektowane do regulacji w dół ekspresji określonych genów celujących w prozapalny czynnik transkrypcyjny NF-κB i białko inflammasomu NLRP3 mogłyby być przydatne w chorobie prionowej⁹.

Terapie, które adresują neuroinflammację, mogą wymagać kombinacji z innymi terapiami, aby uzyskać najlepsze wyniki dla pacjentów⁹. To podejście wielokierunkowe może okazać się kluczowe dla skutecznego leczenia chorób prionowych w przyszłości.

Wyzwania i perspektywy przyszłych badań

Pomimo znaczących postępów w zrozumieniu mechanizmów choroby Creutzfeldta-Jakoba, obecnie nie ma dostępnej terapii dla chorób prionowych¹. Szereg środków farmakologicznych przeszedł formalne badania kliniczne, ale z negatywnymi wynikami¹. Szeroka ekspresja PrP w warunkach fizjologicznych i niektóre obawy toksykologiczne związane z tymi szczepionkami sprawiają, że ogólna stosowalność tych strategii jest wątpliwa¹.

Badania kliniczne potencjalnych metod leczenia choroby Creutzfeldta-Jakoba są skomplikowane przez rzadkość choroby i jej szybką progresję¹⁰. Naukowcy kontynuują badania nad tym, jak choroba Creutzfeldta-Jakoba wpływa na mózg, w celu opracowania skutecznych metod leczenia¹¹. Przyszłe badania będą wymagały większych grup pacjentów i wcześniejszej interwencji, aby w pełni ocenić potencjał terapeutyczny opracowywanych leków.