Burza cytokinowa w COVID-19 – mechanizmy i konsekwencje kliniczne

Burza cytokinowa, znana również jako zespół uwalniania cytokin (CRS), stanowi jeden z najważniejszych mechanizmów patogenetycznych odpowiedzialnych za ciężki przebieg COVID-19 i wysoką śmiertelność wśród hospitalizowanych pacjentów¹. Ten niekontrolowany proces zapalny charakteryzuje się ostrą nadprodukcją i niekontrolowanym uwalnianiem markerów prozapalnych zarówno miejscowo, jak i ogólnoustrojowo¹.

Definicja i mechanizmy inicjacji burzy cytokinowej

Burza cytokinowa wywołana przez infekcję SARS-CoV-2 może być postrzegana jako samowywołana i samobójcza ogólnoustrojowa reakcja immunologiczna, która może niekorzystnie wpływać na każdy kluczowy narząd w organizmie². Mechanizmy leżące u podstaw niekontrolowanego uwalniania czynników zapalnych są nadal niejasne, ale istnieje kilka hipotez¹.

Pierwsza hipoteza związana jest z replikacją wirusa, która prowadzi do piroptazy – wysoce zapalnej formy litycznej, programowanej śmierci komórkowej (apoptoza)¹. U pacjentów z COVID-19 piroptaza wywołuje uwalnianie cytokin prozapalnych i wpływa na funkcje makrofagów i limfocytów, powodując obwodową limfopenię¹. Genom wirusowy i białka działają jako wzorce molekularne związane z patogenem (PAMP) i stymulują wrodzoną odpowiedź immunologiczną³.

Kluczowe cytokiny w patogenezie COVID-19

Przegląd piśmiennictwa wskazuje, że w patogenezie COVID-19 kluczową rolę odgrywają następujące cytokiny: IL-6, IL-2, IL-7, IL-10, czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF), IFN-γ, białko indukowalne (IP)-10, TNF-α, MCP-1 i makrofagowe białko zapalne (MIP)-1⁴. Na podstawie ostatnich badań uderzająco wykazano, że poziom cytokin zapalnych jest zwiększony w COVID-19⁴.

Rola interleukiny-6 w patogenezie

Biorąc pod uwagę zasadniczą rolę IL-6 jako kluczowego czynnika w stanie zapalnym i w oparciu o międzynarodowe wytyczne, poszukiwanie odpowiedniego i skutecznego podejścia do hamowania sygnalizacji IL-6 jest bardzo potrzebne⁶. Dobrze udokumentowano, że szlak JAK-STAT pośredniczy w różnicowaniu komórek Th17. Sygnały z IL-6 i IL-23 mogą powodować polaryzację komórek TH17 z naiwnych CD4+⁷.

Miejscowe cytokiny i chemokiny w płucach, takie jak IFN-γ, IL-4, IL-6, IL-1β, MCP-1, IL-8 i MIP-1α, wzrosły ponad 2-krotnie w ciągu 3 dni po infekcji SARS-CoV-2⁸. Hipotetycznie ta fala zwiększonej ekspresji cytokin i chemokin może przyczyniać się do rekrutacji innych komórek zapalnych, takich jak komórki jednojądrzaste/makrofagi, neutrofile i komórki NK, gdy rozpoczyna się uszkodzenie płuc⁸.

Inflammasom NLRP3 i interleukina-1

Rolę IL-1 w patogenezie COVID-19 można wykorzystać jako uzasadnioną strategię terapeutyczną polegającą na blokowaniu aktywności pośredniczonej przez IL-1⁶. Dobrze udokumentowano, że uwalnianie IL-1β zależy głównie od ekspresji inflammasomu NLRP3 (NLR family pyrin domain containing 3), który kontroluje dojrzewanie IL-1β⁶.

Na podstawie odpowiedzi zapalnych pośredniczonych przez IL-1β można założyć, że stan zapalny pośredniczony przez IL-1β jest odpowiedzialny za rozwój patogenezy COVID-19⁷. Badania wykazały, że nanocząstki srebra zapobiegały aktywacji inflammasomu – kompleksu białkowego w komórkach odpowiedzialnego za nadmierną odpowiedź immunologiczną (burzę cytokinową) w ciężkim COVID-19 oraz produkcję interleukiny-1beta (IL-1β), białka zaangażowanego w odpowiedź zapalną⁹.

Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α)

Biorąc pod uwagę głęboką rolę nadmiaru TNF-α w rozwoju, patogenezie i złym wyniku COVID-19, blokowanie TNF-α oferuje klinicznie skuteczną interwencję w tym zakresie⁷. TNF-α należy do kluczowych cytokin prozapalnych, których nadprodukcja przyczynia się do uszkodzenia tkanek i dysfunkcji narządów w COVID-19.

Konsekwencje kliniczne burzy cytokinowej

Jak wspomniano wcześniej, zgony w ciężkiej postaci COVID-19 są silnie związane z CRS. Praktycznie wszystkie komórki i tkanki w organizmie mogą być wpływane przez burze cytokinowe⁴. CRS jest ostrą i niekontrolowaną odpowiedzią zapalną charakteryzującą się dysfunkcją wielonarządową i różnorodnymi objawami klinicznymi, takimi jak gorączka⁴.

Co ważne, ARDS wydaje się być najpoważniejszym powikłaniem COVID-19, z wysoką śmiertelnością. Innymi słowy, ARDS jest konsekwencją CRS i prowadzi do uszkodzenia nabłonka oddechowego⁴. Ogólnie rzecz biorąc, niekontrolowane uwalnianie cytokin może powodować uszkodzenie wielonarządowe u pacjentów z COVID-19⁴.

Zaburzenia układu krzepnięcia

Stan prozapalny stymuluje niekontrolowaną aktywację dopełniacza i rozwój pułapek zewnątrzkomórkowych neutrofilów (NET), które promują kaskadę krzepnięcia i wywołują stan trombo-zapalny¹⁰. Te zaburzenia mają podobne objawy w wielu układach narządowych, które często wykazują zmiany patologiczne związane z uszkodzeniem mikrokrążenia i zakrzepicą dużych i małych naczyń¹⁰.

Wpływ na różne układy narządowe

Systemowy stan zapalny powoduje rozszerzenie naczyń, umożliwiając limfocytarną i monocytarną infiltrację płuc i serca¹¹. W szczególności patogenne komórki T wydzielające GM-CSF korelowały z rekrutacją prozapalnych monocytów wydzielających IL-6 i ciężką patologią płuc u osób z COVID-19¹¹. Infiltracje limfocytarne były również zgłaszane w badaniach pośmiertnych¹¹.

Zaburzenia funkcji limfocytów

Ciężka choroba związana z COVID-19 charakteryzuje się limfopenią i niekontrolowaną ogólnoustrojową odpowiedzią zapalną nazywaną burzą cytokinową, która ostatecznie prowadzi do niewydolności wielonarządowej i śmierci¹². Nieproporcjonalna aktywacja makrofagów i neutrofilów dodatkowo wyczerpuje normalną aktywność komórek B, T i naturalnych komórek zabójczych (NK)¹⁰.

Strategie terapeutyczne

W związku z tym dowodami, wiele uwagi poświęcono tłumieniu szlaków sygnałowych cytokin zapalnych w celu zmniejszenia odpowiedzi zapalnych i śmiertelności u pacjentów cierpiących na COVID-19⁶. Ostatnie dowody sugerują możliwą rolę cytokin zapalnych w patologii ciężkiego COVID-19⁶.

Celowanie w szlaki zaangażowane w uwalnianie neutrofilów i monocytów ze szpiku kostnego powinno być testowane u pacjentów z COVID-19¹³. Zrozumienie tych mechanizmów uszkodzenia jest ważne dla opracowania przyszłych terapii dla pacjentów z COVID-19, z których wiele prawdopodobnie będzie celować w określone składniki układu odpornościowego, szczególnie indukcję NET, cytokiny prozapalne i subpopulacje komórek odpornościowych¹⁰.