Odpowiedź immunologiczna w COVID-19 – mechanizmy obronne organizmu

Odpowiedź immunologiczna organizmu na infekcję SARS-CoV-2 stanowi kluczowy element patogenezy COVID-19. Prawidłowa aktywacja układu odpornościowego może prowadzić do skutecznej eliminacji wirusa, jednak zaburzenia tej odpowiedzi często przyczyniają się do rozwoju ciężkich postaci choroby i powikłań wielonarządowych¹.

Wrodzona odpowiedź immunologiczna

Pierwszą linią obrony przeciwko SARS-CoV-2 jest wrodzona odpowiedź immunologiczna. Komórki nabłonkowe rozpoznają i identyfikują SARS-CoV-2 poprzez receptory rozpoznające wzorce (TLR – toll-like receptors), a następnie informacja jest przekazywana do czynnika transkrypcyjnego NF-κB, który powoduje ekspresję odpowiednich genów². Aktywowane w ten sposób komórki nabłonkowe rozpoczynają syntezę różnych biologicznie aktywnych cząsteczek².

Głównym cytozolowym receptorem rozpoznającym wzorce (PRR) zdolnym do wykrycia SARS-CoV-2 jest prawdopodobnie MDA5, który rozpoznaje długie dsRNA i inicjuje kaskadę sygnałową promującą transkrypcję interferonów typu I i typu III³. Te interferony odgrywają złożoną, dwuznaczną rolę w patogenezie COVID-19 – chociaż promują eliminację komórek zakażonych wirusem, jednocześnie zwiększają ekspresję ACE-2, ułatwiając w ten sposób wirusowi SARS-CoV-2 wnikanie do komórek i replikację⁴.

Unikanie odpowiedzi immunologicznej przez wirus

Podobnie jak inne koronawirusy ludzkie, SARS-CoV-2 może przynajmniej częściowo unikać odporności wrodzonej, aby uzyskać przyczółek u ludzi, co jest krytycznie ważnym krokiem w cyklu infekcyjnym⁵. Podczas koewolucji ze swoimi gospodarzami wirusy nauczyły się przeciwdziałać odpowiedzi przeciwwirusowej interferonu⁵. Kompleksowość patogenezy COVID-19 jest determinowana przez wielość i wielofunkcyjność czynników patogenności białkowej w SARS-CoV-2, ich zdolność do blokowania niemal wszystkich etapów produkcji i funkcji różnych typów interferonów⁶.

Wirus może zakłócać harmonię między różnymi ogniwami stresu komórkowego w immunocytach, aktywować autoimmunizację limfocytów i aktywację poliklonalną, inicjować rozwój burzy cytokinowej i inne przejawy systemowego stanu zapalnego⁶.

Nabyta odpowiedź immunologiczna

SARS-CoV-2 aktywuje zarówno nabytą, jak i wrodzoną odpowiedź immunologiczną⁸. W badaniach na makakach rezus zaobserwowano, że proporcja komórek T, w tym komórek Th1/Th2/Th17, wykazuje zmniejszenie podczas środkowych i późnych etapów infekcji, podczas gdy odpowiedź komórek CD4+FOXP3+T zostaje aktywowana w tym okresie⁹. Komórki CD4+CD25+CD127- Treg wykazują tendencję wzrostową po 5 dniach od infekcji, potwierdzając ich aktywację podczas środkowego etapu infekcji, co może prowadzić do efektów immunosupresyjnych zgodnych z doniesieniami klinicznymi¹⁰.

Zaburzenia odpowiedzi immunologicznej

Nieprawidłowe odpowiedzi związane z interferonami prowadzą do zmian w wytwarzaniu cytokin, które wyczerpują komórki odpornościowe miejscowe, jednocześnie rekrutując hiperaktywne makrofagi i funkcjonalnie zmienione neutrofile, przesuwając równowagę od odporności nabytej w kierunku odporności wrodzonej¹. Nieproporcjonalna aktywacja tych makrofagów i neutrofilów dodatkowo wyczerpuje normalną aktywność komórek B, T i naturalnych komórek zabójczych (NK)¹¹.

Analiza podłużna wykazała bardzo wysoki stosunek neutrofilów do komórek T oraz nieprawidłową aktywację monocytów we krwi, które wykazywały wysokie poziomy markera cyklu komórkowego Ki67 i niską COX-2¹². Te właściwości wszystkie uległy odwróceniu u pacjentów z dobrym wynikiem. Nieoczekiwanie, wiele aspektów stanu zapalnego zmniejszyło się w miarę progresji pacjentów pod względem ciężkości i czasu, nawet u pacjentów na oddziałach intensywnej terapii, którzy się nie wyzdrowieli¹².

Cytokiny i chemokiny w odpowiedzi zapalnej

Miejscowe cytokiny i chemokiny w płucach, takie jak IFN-γ, IL-4, IL-6, IL-1β, MCP-1, IL-8 i MIP-1α, wzrosły ponad 2-krotnie w ciągu 3 dni po infekcji SARS-CoV-2¹⁰. Hipotetycznie ta fala zwiększonej ekspresji cytokin i chemokin może przyczyniać się do rekrutacji innych komórek zapalnych, takich jak komórki jednojądrzaste/makrofagi, neutrofile i komórki NK, gdy rozpoczyna się uszkodzenie płuc¹⁰.

Ogólnie dane pokazują, że niektóre cytokiny prozapalne oraz cytokiny Th1 i Th2 mogą odgrywać pewną rolę w infekcji SARS-CoV-2¹⁰. Pacjenci z ciężkim COVID-19 mają objawy systemowej hiperzapalności, a wyniki badań laboratoryjnych wskazujące na podwyższone poziomy IL-2, IL-6, IL-7 oraz innych markerów sugerują leżącą u podstaw immunopatologię⁴.

Stres oksydacyjny i ochrona antyoksydacyjna

Wyniki uzyskane na materiale przedklinicznym wskazują, że generowanie reaktywnych form tlenu (ROS) wzrasta, a ochrona antyoksydacyjna maleje, co odgrywa główną rolę w patogenezie SARS-CoV-2, a także w progresji i ciężkości tej choroby oddechowej². Nieudolność ochrony antyoksydacyjnej w ciężkich przypadkach COVID-19 może być związana z polimorfizmem genów NFE2L2-KEAP1, które są zaangażowane w ochronę komórkową przed stresem oksydacyjnym¹⁴.

Pułapki zewnątrzkomórkowe neutrofilów (NET)

Ten stan prozapalny stymuluje niekontrolowaną aktywację dopełniacza i rozwój pułapek zewnątrzkomórkowych neutrofilów (NET), które promują kaskadę krzepnięcia i wywołują stan trombo-zapalny¹¹. Pułapki zewnątrzkomórkowe neutrofilów (NET) i stres oksydacyjny w centrum zapalenia infekcyjnego są uważane za przydatne dla wrodzonej obrony immunologicznej przeciwko patogenom. Jednak wymuszone, niekontrolowane tworzenie NET i peroksydacja lipidów w płucach podczas infekcji COVID-19 może skutkować krytycznym powikłaniem wirusowego zapalenia płuc, mianowicie rozwojem ostrego zespołu niewydolności oddechowej¹⁴.

Znaczenie w rozwoju strategii terapeutycznych

Zrozumienie tych mechanizmów odpowiedzi immunologicznej jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii leczenia COVID-19. Pacjenci przeznaczeni na ciężki przebieg mogą być zidentyfikowani przy przyjęciu, gdy nadal wykazują łagodne do umiarkowanych objawów¹². Celowanie w szlaki zaangażowane w uwalnianie neutrofilów i monocytów ze szpiku kostnego powinno być testowane u pacjentów z COVID-19¹².