Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczneTerapia genowa stanowi obiecującą alternatywę dla transplantacji komórek macierzystych, szczególnie dla pacjentów z przewlekłą chorobą ziarniniakową, którzy nie mają dawcy zgodnego pod względem HLA1. Ta nowatorska metoda leczenia ma na celu naprawę defektywnych genów, co może potencjalnie odwrócić skutki CGD2.
Podstawy terapii genowej w CGD
Terapia genowa może być również odpowiednia dla pacjentów z CGD, ponieważ choroba często wynika z pojedynczych defektów genetycznych1. Proces obejmuje przeniesienie autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych i progenitorowych (HSPC) przez wektory retrowirusowe i półlosową integrację do genomu1. Wektory retrowirusowe dostarczają normalne geny w celu odbudowy aktywności oksydazy NADPH w niedoborowych komórkach1.
Korekta ex vivo autologicznych hematopoetycznych komórek macierzystych i progenitorowych poprzez terapię genową ma wielkie nadzieje, ale jest bardziej skomplikowana niż przewidywano3. Terapia genowa jest atrakcyjną alternatywą dla transplantacji i zapewniłaby opcję dla pacjentów bez dawcy zgodnego pod względem HLA4.
Mechanizm działania współczesnej terapii genowej
Leczenie obejmuje pobieranie komórek macierzystych krwi od pacjenta i ich leczenie w wysoce wyspecjalizowanym laboratorium przy użyciu nieszkodliwego wirusa w celu wprowadzenia prawidłowej wersji wadliwego genu gp91-phox do komórek5. Pacjenci następnie otrzymują chemioterapię, aby zrobić miejsce dla genetycznie zmienionych komórek5. W końcu komórki są zwracane poprzez dożylny wlew5.
Po przeszczepie komórki macierzyste mogą produkować nowe białe krwinki, które mogą zwalczać infekcję5. Zaprojektowany wirus został zaprojektowany tak, aby „włączać” gp91phox tylko w kilku typach komórek, w tym neutrofilach6. Terapia genowa przywraca zdrową kopię gp91phox, części kompleksu białkowego potrzebnego do zabijania zarazków6.
Wyniki pierwszych badań klinicznych
Pierwsze wyniki dziewięciu ciężko dotkniętych pacjentów z X-sprzężoną CGD (X-CGD), którzy otrzymali terapię genową opartą na autologicznych komórkach CD34+ hematopoetycznych komórek macierzystych i progenitorowych z wektorami lentiwirusowymi po kondycjonowaniu mieloablacyjnym są obiecujące7. Główny cel został osiągnięty u sześciu z dziewięciu pacjentów po 12 miesiącach obserwacji, co sugeruje, że autologiczna terapia genowa jest obiecującym podejściem dla pacjentów z CGD7.
W ciągu miesiąca zespół leczący widział wczesne oznaki, że leczenie działało8. Chociaż tylko około 10-15% neutrofili pacjenta zostało genetycznie skorygowanych, wydaje się to wystarczające, aby zapobiec ciężkim infekcjom8. Sześciu pacjentów, nie potrzebuje już profilaktyki antybiotykowej, a badania wykazują, że zdrowy gen pozostał na stabilnych poziomach w ich neutrofilach8.
Bezpieczeństwo i ograniczenia wczesnych podejść
Do tej pory sukces terapii genowej był ograniczony1. Niektórzy pacjenci doświadczyli ciężkich powikłań, w tym śmierci, z powodu nieprawidłowej hematopoezy klonalnej spowodowanej integracją wektora1. To leczenie miało obiecujący, choć przejściowy efekt kliniczny u niektórych wybranych pacjentów, ale mutageneza insercyjna niesie również nowe ryzyko9.
Niemniej jednak podejścia do edycji genów pozostają ograniczone przez niską wydajność i toksyczność hematopoetycznych komórek macierzystych w procesie transfekcji, ekspansji i selekcji4. Terapia genowa pozostaje na etapie eksperymentalnym10.
Nowoczesne podejścia z wykorzystaniem technologii CRISPR
W miarę postępu technologii naprawy genów, edycja DNA przy użyciu krótkich palindromicznych powtórzeń/CRISPR associated 9 (CRISPR/Cas9) może być wykorzystana do naprawy defektywnych genów w przypadkach X-sprzężonej recesywnej CGD1. Ta metoda terapii genowej wykazała przywracanie oksydazy NADPH in vitro1.
Naukowcy z NIAID badają podejścia terapii genowej w celu zajęcia się podstawowymi defektami genetycznymi, które powodują CGD11. Na początku 2017 roku opisali wykorzystanie strategii edycji genów CRISPR-Cas9 do korekcji defektywnego genu w komórkach pobranych od pacjentów z X-sprzężoną postacią CGD11.
Programy badawcze i rozwój kliniczny
Szpital Dziecięcy w Bostonie uczestniczy w badaniu klinicznym fazy I/II mającym na celu ocenę bezpieczeństwa, wykonalności i skuteczności terapii genowej dla X-sprzężonej CGD5. Leczenie jest produktem wieloletniej podróży naukowej, głównie w Szpitalu Dziecięcym w Bostonie5. Zespół terapii genowej będzie obserwował pacjentów przez 15 lat, aby upewnić się, że leczenie jest bezpieczne i że jego skutki są trwałe8.
Terapia genowa ma na celu dodanie skorygowanej kopii defektywnego genu do własnych komórek szpiku kostnego lub macierzystych komórek krwi pacjenta12. Tylko niewielka liczba pacjentów została do tej pory leczona, a choć niektórzy odnieśli korzyści, mogą wystąpić skutki uboczne, a badania kliniczne rozpoczęły testowanie tych podejść12.
Porównanie z transplantacją tradycyjną
Obecne badania terapii genowej, które pozostają eksperymentalne, wykazały, że lentiwirasy lub edycja genów mogą być wykorzystane jako terapia lecznicza, gdy transplantacja nie jest odpowiednia dla pacjenta i usuwa ryzyko choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi10. Terapia genowa może być dobrą opcją dla transplantacji dla pacjentów, którzy nie mają dawcy zgodnego pod względem HLA13.
W przyszłości terapia genowa, obejmująca zastąpienie zmutowanego genu normalnym genem, może okazać się najbardziej skuteczną opcją leczenia14. Terapia genowa jest obecnie badana w leczeniu CGD, ale konieczne są dalsze badania2.
Wyzwania i ograniczenia
To był rygorystyczny kurs leczenia, nie bez własnego ryzyka8. Chociaż nadal jest za wcześnie, aby mówić o trwałym wyleczeniu, dane do tej pory są dość zachęcające, że skuteczność jest stabilna w czasie8. Leczenie wymagało od pacjenta pozostania w szpitalu przez około sześć miesięcy6.
Terapia genowa pokazuje obietnice korekcji defektu genetycznego u niektórych osób15. Badacze badają również naprawę defektywnych genów w celu leczenia CGD2. Edycja genów jest obecnie badana16.
Przyszłość terapii genowej w CGD
Terapia genowa jest obiecującą nową metodą leczenia CGD, która może uniknąć wielu ryzyk transplantacji szpiku kostnego i jest obecnie dostępna wyłącznie w ramach badań klinicznych17. Zastępowanie wyłącznie defektywnego genu, zwane terapią genową, jest obecnie dostępne w badaniach klinicznych dla X-sprzężonej CGD18.
Trwające badania i postępy w nauce medycznej dają nadzieję na ulepszone terapie i wyniki dla osób dotkniętych CGD19. Terapia genowa jest wskazywana jako obiecujące nowe leczenie CGD20. Terapia genowa może być przyszłością leczenia CGD, oferując możliwość korekcji podstawowego defektu genetycznego bez potrzeby zewnętrznego dawcy.
