Mechanizm powstawania ziarniniaków w przewlekłej chorobie ziarniniakowej

Tworzenie ziarniniaków stanowi jedną z najbardziej charakterystycznych cech przewlekłej choroby ziarniniakowej, od której wywodzi się nazwa tego schorzenia¹. Ziarniniak to wysoce dynamiczne struktury, które przynajmniej początkowo skupiają się wokół mikroorganizmu lub komórek zawierających wewnątrzkomórkowy mikroorganizm, a na ich obrzeżach składają się z bariery komórkowej¹.

Mechanizm inicjacji procesu ziarniniakowego

Formowanie ziarniniaków jest szczególnie manifeste w warunkach nieadekwatnej obrony przeciwdrobnoustrojowej, która może być związana z patogenem chorobotwórczym i/lub stanem gospodarza¹. W tym kontekście ziarniniak można postrzegać jako sposób na ograniczenie przetrwających mikroorganizmów i odizolowanie ich od odpowiedzi immunologicznej gospodarza¹.

W przewlekłej chorobie ziarniniakowej defekt główny polega na niemożności fagocytów (głównie neutrofili, monocytów i makrofagów tkankowych) do wytworzenia reaktywnych form tlenu podczas wybuchu oddechowego². Ta niezdolność do skutecznego zabijania mikroorganizmów przez fagocytozę, pułapki zewnątrzkomórkowe neutrofili i inne formy regulowanej śmierci komórkowej prowadzi do akumulacji żywych patogenów w miejscach infekcji³.

Wewnątrzkomórkowe przeżywanie wchłoniętych bakterii prowadzi do rozwoju ziarniniaków w węzłach chłonnych, skórze, płucach, wątrobie, przewodzie pokarmowym i kościach⁴. Proces ten stanowi próbę organizmu ograniczenia rozprzestrzeniania się infekcji, gdy konwencjonalne mechanizmy obronne zawodzą.

Jałowe ziarniniak i ich znaczenie

Charakterystyczną cechą ziarniniaków w CGD jest to, że często są one jałowe, co oznacza, że nie zawierają wykrywalnych mikroorganizmów¹. To wskazuje, że obecność ziarniniaka nie wydaje się wymagać ciągłej obecności mikroorganizmów¹. Zjawisko to sugeruje, że po początkowej stymulacji przez patogeny, proces zapalny może być podtrzymywany przez inne mechanizmy, niezależne od obecności żywych drobnoustrojów.

Ziarniniak mogą powstawać w większości przypadków bez patogenu infekcyjnego⁵. To obserwacja ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia patogenezy CGD, ponieważ wskazuje na to, że defekty związane z reaktywnymi formami tlenu mogą bezpośrednio wpływać na regulację procesów zapalnych, niezależnie od obecności infekcji.

Rola zaburzeń regulacji stanu zapalnego

Defekty związane z regulacją stanu zapalnego i innymi szlakami odporności wrodzonej są uważane za odpowiedzialne za hiperzapalne manifestacje CGD³. Uważa się, że ziarniniak powstają w miejscach, gdzie mikroby nie zostają wyeliminowane lub gdzie występuje trwała zdysregulowana lokalna produkcja cytokin po sterylizacji mikrobiologicznej³.

Brak reaktywnych form tlenu w fagocytach CGD powoduje zmiany w sygnalizacji komórkowej, które sprzyjają odpowiedziom prozapalnym⁶. Fagocyty CGD produkują wysokie poziomy czynnika martwicy nowotworów alfa i interleukiny 8, prawdopodobnie poprzez nadmierną aktywację NF-kappa B⁶. Ta przewlekła aktywacja przyczynia się do odpowiedzi zapalnej i może prowadzić do formowania się ziarniniaków nawet w nieobecności aktywnej infekcji.

Niedobór w systemie oksydazy NADPH u fagocytów pacjentów z CGD prowadzi do zmniejszonej degradacji fagocytowanego materiału lub komórek apoptotycznych⁶. Może to dotyczyć zarówno pozostałego fagocytowanego patogenu, jak i apoptotycznych neutrofili fagocytowanych przez makrofagi, co objawia się charakterystycznymi kryształami eozynofilnymi⁶. Główną konsekwencją jest trwała aktywacja i hiperzapalenie na poziomie komórkowym⁶.

Lokalizacja i charakterystyka ziarniniaków

Powikłania zapalne, takie jak tworzenie ziarniniaków, są szczególnie problematyczne w płucach oraz przewodzie pokarmowym i moczowo-płciowym⁷. Ziarniniak mogą również tworzyć się w skórze, węzłach chłonnych, wątrobie i kościach⁴.

U dzieci z CGD mogą rozwijać się masy tkanki zapalnej zwane ziarniniakami w odpowiedzi na przewlekłe infekcje⁸. Te struktury mogą powodować obturację w tkankach organizmu⁹. Ziarniniak mogą również tworzyć się w kościach, mózgu oraz w przewodzie pokarmowym i moczowym, powodując niedrożności¹⁰.

Mechanizmy molekularne procesu ziarniniakowego

Najnowsze badania z wykorzystaniem sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek wykazały ekspansję neutrofili i makrofagów pochodzących z monocytów w tkance płucnej¹¹. Zidentyfikowano prozapalne neutrofile charakteryzujące się wysokim poziomem NOS2 oraz odrębną podgrupę makrofagów oznaczoną przez NOS2 i ARG1¹¹.

Transkryptomika przestrzenna wykazała, że neutrofile o wysokim poziomie NOS2 były zlokalizowane w obszarze centralnym, podczas gdy podgrupa makrofagów była umiejscowiona na obrzeżach, ułatwiając przebudowę macierzy zewnątrzkomórkowej¹¹. Ta organizacja przestrzenna odzwierciedla dynamiczną naturę ziarniniaków i pokazuje, jak różne typy komórek przyczyniają się do ich struktury i funkcji.

Proliferacja i mobilizacja komórek układu mieloidalnego, szczególnie neutrofili, w połączeniu ze znaczącą ekspresją cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α, IL-1α i IL-1β, są uważane za główne czynniki przyczyniające się do indukcji stanów zapalnych u pacjentów z CGD¹². W warunkach wpływu cytokin zapalnych, takich jak TNF-α, IL-1 i IL-8, apoptoza neutrofili jest opóźniona, co prowadzi do zwiększonych uszkodzeń tkanek i zapalenia¹³.

Skłonność do rozwoju powikłań ziarniniakowych u pacjentów z CGD wydaje się być wpływana przez modyfikatory genetyczne¹⁴. Subtelne różnice genetyczne w cząsteczkach odporności wrodzonej wydają się przyczyniać do specyficznych odpowiedzi zapalnych u pacjentów z CGD¹⁴. Pacjenci z CGD zazwyczaj wykazują odpowiedź zapalną charakteryzującą się niskim poziomem reaktywnych form tlenu, silną aktywacją mechanizmów zabijania niezależnych od tlenu oraz zwiększonym napływem neutrofili¹⁴.