Patogeneza autyzmu – mechanizmy molekularne i komórkowe

Patogeneza autyzmu stanowi jeden z najbardziej złożonych obszarów współczesnej neurobiologii. Zaburzenia spektrum autyzmu powstają w wyniku wieloczynnikowych procesów molekularnych i komórkowych, które wpływają na prawidłowy rozwój i funkcjonowanie mózgu¹. Mechanizmy odpowiedzialne za powstawanie autyzmu obejmują defekty w strukturze i funkcji synaps, obniżoną plastyczność synaptyczną, zaburzone funkcjonowanie obwodów neuronalnych, dyshomeostazę osi jelito-mózg, neuroznacenie oraz zmienioną strukturę lub łączność mózgu¹.

Dysfunkcja synaptyczna jako podstawowy mechanizm

Najwyraźniejszą neuropatologią związaną z autyzmem jest dysfunkcja synaptyczna². Wiele z 207 genów SFARI związanych z wysokim ryzykiem autyzmu koduje białka odgrywające kluczową rolę w funkcjonowaniu synaps w mózgu². Z tego powodu autyzm jest również klasyfikowany jako synaptopatia. Na poziomie synaps szczególnie istotne są dwa szlaki sygnałowe: szlak mTOR/PI3K, który jest szczególnie związany z syndromicznym autyzmem, oraz szlak NRXN-NLGN-SHANK².

Nieprawidłowy montaż synaps i kolców dendrytycznych może również być czynnikiem przyczyniającym się do patogenezy autyzmu³. Mutacje w genach neuroligin, które są molekułami adhezji komórkowej znajdującymi się w synapsach, mogą zakłócać łączność neuronalną⁴. Molekuły neuroliginy tworzą mostek przez te połączenia synaptyczne, wiążąc się z molekułą zwaną neurexiną⁴.

Zaburzenia rozwoju mózgu i struktury neuronalnej

Mechanizmy prowadzące do autyzmu skupiają się wokół zakłócenia normalnego rozwoju mózgu i jego wpływu na funkcjonalną jednostkę mózgu⁵. Jedna z teorii podkreśla, że wczesny nadmierny wzrost mózgu i nadmierna łączność neuronalna są kluczowe w patogenezie⁶. Spekuluje się, że nadmierna liczba neuronów (powodująca nadmierny wzrost mózgu) może promować defekty w wzorcowaniu i okablowaniu neuronalnym⁶.

Badania neuroanatomiczne wskazują, że autyzm może obejmować nieprawidłowy wzrost i przycinanie neuronów, prowadząc do powiększenia mózgu w niektórych obszarach i zmniejszenia w innych⁷. Wczesny nadmierny wzrost wydaje się być najbardziej widoczny w obszarach leżących u podstaw rozwoju wyższej specjalizacji poznawczej⁸. Może to prowadzić do zaburzeń migracji neuronalnej podczas wczesnej ciąży i nierównowagi między sieciami pobudzającymi a hamującymi⁸.

Badania post mortem tkanki mózgowej 11 dzieci z autyzmem i 11 niezakłóconych kontroli wykazały ogniskowe zakłócenie laminarnej architektury korowej w korze 10 dzieci z autyzmem i 1 z kontroli, sugerując, że nieprawidłowości mózgu w autyzmie mogą mieć pochodzenie prenatalne⁹. Płaty nieprawidłowych neuronów znaleziono w płatach czołowych i skroniowych, regionach zaangażowanych w funkcje społeczne, emocjonalne, komunikacyjne i językowe⁹ Zobacz więcej: Rozwój mózgu w autyzmie – nieprawidłowości strukturalne i funkcjonalne.

Nierównowaga pobudzenia i hamowania

Teoria niezrównoważonych sieci pobudliwość-hamowanie w autyzmie również niesie ze sobą pewną wiarygodność³. Duża część dowodów sugeruje, że zaburzenia w neuronalnej równowadze pobudzenie/hamowanie (E/I) odgrywają rolę w patologii autyzmu, a zmienione funkcjonowanie podgrupy interneuronów GABAergicznych wyrażających parwalbuminę jest częstą przyczyną nierównowagi E/I¹⁰.

Neurony immunoreaktywne dla parwalbuminy (PV+) wykazują się zmniejszeniem w tkance mózgu post mortem osób dotkniętych autyzmem, a mRNA PV należy do najsilniej regulowanych w dół transkryptów w autyzmie¹⁰. Kilka modeli myszy autyzmu, w tym myszy knockout Shank3, Shank1 i Cntnap2, wykazuje regulację w dół poziomów ekspresji PV w różnych regionach mózgu¹⁰. Redukcje w mózgowym GABA prawdopodobnie przyczyniają się do anomalii sensomotorycznych i behawioralnych osób z autyzmem¹¹ Zobacz więcej: Nierównowaga pobudzenia i hamowania w autyzmie – mechanizmy GABAergiczne.

Neuroznacenie i odpowiedź immunologiczna

Uważa się, że układ immunologiczny odgrywa ważną rolę w autyzmie⁷. Proponuje się, że zapalenie w mózgu promowane przez odpowiedzi zapalne na szkodliwy mikrobiom jelitowy wpływa na rozwój mózgu⁷. Aktywacja układu immunologicznego jest kluczowym składnikiem patogenezy autyzmu¹². Wydaje się, że istnieje dysfunkcja immunologiczna w autyzmie; udokumentowano mediatory zapalne, w tym przeciwciała surowicy i mózgu, cytokiny zapalne surowicy, chemokiny i molekuły adhezji¹².

Dzieci z autyzmem mają znacznie mniej komórek Treg, ale także większą liczbę aktywowanych komórek Th17 i mieloidalnych komórek dendrytycznych (mDC) w porównaniu z dziećmi bez autyzmu¹³. Istnieje nierównowaga w relacji Th17/Treg z wyraźnym odchyleniem w kierunku Th17; ponadto liczba komórek Th17 koreluje pozytywnie z nasileniem choroby¹³.

Oś jelito-mózg i mikrobiom

Dowody sugerują, że nieprawidłowości osi jelito-mózg mogą przyczyniać się do autyzmu¹. Mikrobiom jelitowy został zaangażowany w etiologię autyzmu ze względu na jego wpływ na dwukierunkowy szlak komunikacyjny znany jako oś jelito-mózg¹⁴. Jednak precyzyjne zaangażowanie mikrobiomu jelitowego w powstawanie autyzmu pozostaje niejasne¹⁴.

Badania wykazują, że zaburzenie mikrobiomu jelitowego może indukować neuroznacenie poprzez pośredniczące cytokiny i metabolity¹⁴. Do rozwoju autyzmu, utrata integralności bariery jelitowej, aktywacja mikrogleju i dysregulacja neuroprzekaźników są powodowane przez czynniki neuroznacenia¹⁴. Ogólnie mikrobiom jelitowy wydaje się odgrywać kluczową rolę w autyzmie poprzez zapalenie¹⁵ Zobacz więcej: Oś jelito-mózg w autyzmie – mikrobiom i neuroznacenie.

Znaczenie kliniczne i perspektywy terapeutyczne

Zrozumienie mechanizmów patogenezy autyzmu ma kluczowe znaczenie dla rozwoju precyzyjnych celów molekularnych dla terapii¹⁶. Zbieżność metod neuronauki staje się coraz szerzej uznawana za swoją istotność w wyjaśnianiu mechanizmów patologicznych autyzmu¹⁶. Pojawiające się dowody pokazują, że zdarzenia molekularne transdukcji sygnału są zaangażowane w procesy patologiczne, takie jak transkrypcja, translacja, transmisja synaptyczna, epigenetyka i odpowiedzi immunozapalne¹⁶.

Wydaje się najbardziej prawdopodobne, że anomalia napotykana w neurorozwoju, która prowadzi do autyzmu, nie jest jedynie zlokalizowana w pojedynczym funkcjonalnym defekcie neuronalnym, jak sugerowało wiele teorii, ale bardziej rozproszona w licznych poziomach badań (genetycznych, immunopatogennych, neurofunkcjonalnych itp.), stając się zaburzeniem wielodomenowym³. Ta wieloczynnikowa natura patogenezy autyzmu wymaga zintegrowanego podejścia do badań i terapii, uwzględniającego wszystkie poziomy organizacji biologicznej.