Oś jelito-mózg w autyzmie – mikrobiom i neuroznacenie

Oś jelito-mózg stanowi kluczowy mechanizm patogenetyczny w rozwoju autyzmu, reprezentując dwukierunkowy szlak komunikacyjny między mikrobiomem jelitowym a mózgiem¹. Mikrobiom jelitowy został zaangażowany w etiologię autyzmu ze względu na jego wpływ na tę dwukierunkową komunikację¹. Jednak precyzyjne zaangażowanie mikrobiomu jelitowego w powstawanie autyzmu pozostaje niejasne¹.

Mechanizmy neuroznacenia indukowanego przez mikrobiom

Badania krytycznie analizują dowody na prawdopodobny mechanizm, w którym zaburzenia mikrobiomu jelitowego mogą indukować neuroznacenie poprzez pośredniczące cytokiny i metabolity¹. Do rozwoju autyzmu, utrata integralności bariery jelitowej, aktywacja mikrogleju i dysregulacja neuroprzekaźników są powodowane przez czynniki neuroznacenia¹.

Dowody wskazują na neuroznacenie indukowane przez dysregulowany mikrobiom jelitowy w autyzmie, jednak istnieje niewielka jasność oparta na analizie profilu immunologicznego krążącego². Interakcja między jelitem a mózgiem, wraz ze zmianami w mikrobiomie i biomarkerach neuroznacenia, służy jako fundamentalne tło dla zrozumienia etiologii, diagnozy, prognozy i leczenia zaburzeń spektrum autyzmu².

Rola interleukiny-17a w patogenezie

Kiedy matka doświadcza infekcji podczas ciąży i jej układ immunologiczny produkuje podwyższone poziomy molekuły interleukiny-17a (IL-17a), może to nie tylko zmienić rozwój mózgu u płodu, ale także zmienić jej mikrobiom w taki sposób, że po urodzeniu układ immunologiczny noworodka może stać się przygotowany na przyszłe ataki zapalne⁴.

Wykazano, że IL-17a działając na płodowy mózg może indukować fenotypy behawioralne podobne do autyzmu, takie jak deficyty społeczne⁵. Teraz pokazujemy, że ta sama IL-17a u matek, poprzez zmiany w społeczności mikrobiomu, produkuje objawy współwystępujące, takie jak przygotowany układ immunologiczny⁵. Nie było mechanistycznego zrozumienia, dlaczego pacjenci z zaburzeniem neurorozwojowym mają dysregulowany układ immunologiczny⁵.

Wyniki pokazały, że podczas gdy neurorozwój jest zmieniany przed urodzeniem, odpowiedź immunologiczna jest zmieniana postnatalnie⁶. Wśród znaczących różnic, które zespół zmierzył w odpowiedzi na zapalenie jelit, było zwiększenie produkcji IL-17a przez komórki T układu immunologicznego⁶. W ten sposób zwiększenie IL-17a u matek podczas ciąży prowadzi do podatności na produkowanie więcej IL-17a u potomstwa po wyzwaniu immunologicznym⁶.

Zmiany mikrobiomu i ich konsekwencje

Aby sprawdzić, czy tak było w modelu aktywacji immunologicznej matczynej (MIA), badacze zbadali kał od myszy MIA i kontrolnych i stwierdzili, że różnorodność społeczności drobnoustrojowych była znacząco różna⁷. Te wyniki wskazywały, że zmieniony mikrobiom matek MIA prowadzi do przygotowywania immunologicznego potomstwa⁷.

Po ustaleniu, że układ immunologiczny potomstwa może stać się nieprawidłowo przygotowany przez ekspozycję na zmieniony mikrobiom matki, która była zakażona podczas ciąży, pozostającym pytaniem było to, jak ten mikrobiom staje się zmieniony w pierwszej kolejności⁷. Kiedy blokowali IL-17a u matek przed aktywacją immunologiczną, ich potomstwo nie wykazywało zapalenia jelit później w życiu⁸.

Biomarkery neuroznacenia związane z mikrobiomem

Biomarkery oparte na procesach neuroznacenia związanych z mikrobiomem jelitowym mogą zapewnić bardziej obiektywny i precyzyjny sposób wykrywania autyzmu³. Ogólnie mikrobiom jelitowy wydaje się odgrywać kluczową rolę w autyzmie poprzez zapalenie³. Zmiany w poziomach GM-CSF w autyzmie mogą wskazywać, że proces zapalny może być zaangażowany w zaburzenia rozwojowe i neuroimmunoligiczne³.

Sugeruje się, że neuroznacenie jest silnie związane z występowaniem autyzmu poprzez aktywację systemu inflammasomu jako mechanizmu³. Wpływ probiotyków i zmiany mikrobiomu jelitowego na poziomy HMGB1 u pacjentów z autyzmem może wzmocnić tę ideę i może być dalej badany³. Ogólnie te odkrycia wspierają, że probiotyki mogą służyć jako obiecująca terapia ze względu na ich korzystny wpływ na objawy autyzmu³.

Specyficzne cytokiny i mediatory zapalne

Szczególnie cytokiny takie jak czynnik neurotroficzny pochodzący z mózgu, kalprotektyna, eotaksyna oraz niektóre metabolity i mikroRNA zostały uznane za biomarkery etiologiczne⁹. Zmiany zostały powiązane z objawami autyzmu i nasileniem prawdopodobnie poprzez uwalniane metabolity, szlak sygnalizacji neuronalnej przez BDNF oraz biomarkery neuroznacenia, w tym S100B, HMGB-1, OPN, mikroRNA, RANTES, eotaksynę i GM-CSF¹⁰.

Pierwsza wyróżniona idea to teoria osi jelito-mózg z naciskiem na mikrobiom jelitowy, szczególnie grzybiczą kolonizację błony śluzowej okrężnicy¹¹. Szlak sygnałowy molekuł lipidowych przyczynia się do patofizjologii zaburzeń spektrum autyzmu (ASD) i daje nadzieję na alternatywne strategie terapeutyczne¹¹.

Mechanizmy detoksykacji mikrobiologicznej

Upośledzona detoksykacja mikrobiologiczna może być zaangażowana w patogenezę zaburzeń spektrum autyzmu, zgodnie z badaniami niedawno opublikowanymi w Science Advances¹². Upośledzona detoksykacja mikrobiologiczna jest skorelowana z oceną kliniczną autyzmu i stopniem dysfunkcji mitochondrialnej, jedną z głównych zmian patologicznych autyzmu, co silnie sugeruje, że upośledzona detoksykacja mikrobiologiczna jest głęboko zaangażowana w patogenezę autyzmu¹².

Perspektywy terapeutyczne

Zrozumienie roli osi jelito-mózg w autyzmie otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Wydaje się, że naprawa obciążenia mikrobiomem zmniejszyłaby zapalny chaos w przewodzie pokarmowym, skorygowała mediatory neuroznacenia i modulowała neuroprzekaźniki w celu złagodzenia autyzmu¹³. Ten skonstruowany dogmat może być użyty do tworzenia celów etiologicznych, diagnostycznych, prognostycznych lub terapeutycznych dla autyzmu¹⁰.

Badania mechanizmów patogenetycznych związanych z osią jelito-mózg w autyzmie są kluczowe dla rozwoju nowych strategii terapeutycznych. Interwencje ukierunkowane na mikrobiom jelitowy, w tym probiotyki, prebiotyki i modulacja diety, mogą oferować nowe możliwości leczenia autyzmu poprzez wpływ na neuroznacenie i funkcjonowanie mózgu.