Patogeneza nietypowych genitaliów – mechanizmy rozwoju zaburzeń różnicowania płciowego

Nietypowe genitalia powstają w wyniku zaburzeń w złożonych procesach różnicowania płciowego zachodzących podczas rozwoju embrionalnego i płodowego¹. Zrozumienie patogenezy tych schorzeń wymaga znajomości prawidłowego przebiegu rozwoju płciowego, który składa się z dwóch sekwencyjnych etapów: determinacji płci oraz różnicowania płciowego¹.

Prawidłowy rozwój płciowy

Rozwój płciowy u ssaków rozpoczyna się od determinacji płci genetycznej, która jest kierowana przez chromosomy płciowe dziedziczone w momencie zapłodnienia¹. Obecność chromosomu Y i ekspresja genu SRY powoduje różnicowanie bipotencjalnej gonady w kierunku jąder męskich¹². W przypadku braku chromosomu Y dochodzi do rozwoju jajników¹.

Drugi etap różnicowania płciowego charakteryzuje się wydzielaniem określonych hormonów przez zróżnicowane gonady, co kieruje rozwojem i dojrzewaniem wewnętrznych i zewnętrznych narządów płciowych¹. Wydzielanie testosteronu i czynnika anty-müllerowskiego przez komórki Leydiga i Sertoliego powoduje rozwój męskich narządów wewnętrznych i regresję żeńskich struktur płciowych¹³. Brak tych hormonów prowadzi do formowania się żeńskich narządów płciowych¹.

Mechanizmy powstawania nietypowych genitaliów

Nietypowe genitalia powstają najczęściej w wyniku zaburzeń hormonalnych podczas ciąży, które zatrzymują lub zakłócają rozwój narządów płciowych nienarodzonego dziecka⁴⁵. Zmiana w etapach wpływających na płodowy rozwój płciowy może skutkować niezgodnością między wyglądem zewnętrznych genitaliów dziecka a jego wewnętrznymi narządami płciowymi lub płcią genetyczną⁴.

Zaburzenia u płodów z kariotypem 46,XY

U genetycznych płodów męskich (46,XY) nietypowe genitalia mogą powstać, gdy płód nie produkuje hormonów zwanych androgenami lub nie ma ich wystarczającej ilości⁴⁶. Zaburzenia 46,XY DSD mogą mieć kilka przyczyn i zazwyczaj wymagają bardziej rozszerzonej diagnostyki⁷.

Podstawowe mechanizmy patogenetyczne obejmują zaburzenia rozwoju gonad (jąder), zaburzenia syntezy lub działania androgenów oraz inne przyczyny, w tym hipogonadyzm hipogonadotropowy, wnętrostwo i izolowane spodziectwo⁸. Niepełna maskulinizacja występuje, gdy testosteron nie przekształca się w dihydrotestosteron lub gdy dihydrotestosteron nie działa w cytoplazmie lub jądrze komórek zewnętrznych genitaliów⁹.

Dwoma głównymi przyczynami męskiego pseudohermafrodytyzmu są zespół niewrażliwości na androgeny i niedobór 5-alfa-reduktazy¹⁰¹¹. W zespole niewrażliwości na androgeny męskie niemowlęta nie odpowiadają na testosteron (androgeny), co jest spowodowane problemem z genem na chromosomie X¹¹¹². Dzieci z niedoborem 5-alfa-reduktazy nie posiadają enzymu potrzebnego do ukończenia rozwoju męskich narządów płciowych¹¹¹².

Zaburzenia u płodów z kariotypem 46,XX

Zaburzenia 46,XX DSD charakteryzują się nadmierną ekspozycją na androgeny⁷¹³. Ekspozycja na androgeny podczas rozwoju u genetycznego żeńskiego płodu skutkuje atypowymi genitaliami zewnętrznymi⁴⁶.

Ponad 95% przyczyn nietypowych genitaliów z genotypem 46,XX jest spowodowanych wrodzoną hiperplazją nadnerczy wtórną do niedoboru 21-hydroksylazy⁷¹³. W tym schorzeniu nadnercza dziecka produkują nadmierne ilości androgenów¹⁴. Żeńskie niemowlęta z tą chorobą mają męskie narządy płciowe, a schorzenie jest spowodowane brakiem określonego enzymu w nadnerczu¹⁵¹⁶.

Czynniki genetyczne i środowiskowe

Zmiany w określonych genach mogą wpływać na płodowy rozwój płciowy i powodować nietypowe genitalia⁴⁶. Wielokrotność genów odgrywa ważną rolę w organizacji tej złożonej sekwencji wydarzeń, a mutacja w którymkolwiek z tych genów może prowadzić do rozwoju zaburzeń różnicowania płciowego¹⁷.

Wiele czynników genetycznych i środowiskowych może wpływać na rozwijające się dziecko i prowadzić do nietypowych genitaliów¹⁸¹⁹. Wysokie poziomy męskich hormonów mogą również dostać się do łożyska przez matkę, na przykład gdy matka otrzymuje progesteron w celu zapobiegania poronieniu lub gdy ma guz produkujący hormony¹⁵¹⁶.

Nadprodukcja androgenów podczas ciąży może mieć pochodzenie endogenne lub egzogenne²⁰. W przypadku gdy jest to możliwe klinicznie, matki powinny być poinformowane o potencjalnych ryzykach związanych z przyjmowaniem leków zwiększających produkcję androgenów podczas ciąży²⁰.

Zespoły i aberracje chromosomowe

Nietypowe genitalia mogą również być cechą określonych rzadkich lub złożonych zespołów wpływających na wiele narządów⁴⁶. Zespoły te mogą obejmować zmiany chromosomowe, takie jak brakujący chromosom płciowy lub dodatkowy⁴⁶.

Warianty chromosomowe są jednym z głównych czynników przyczyniających się do nietypowych genitaliów²¹. Czasami zmiana chromosomowa może utrudnić określenie płci genetycznej⁵. Niektóre osoby z zaburzeniami różnicowania płciowego mają mozaikę genetyczną i mogą mieć nieprawidłowe gonady²².

Znaczenie czasu i lokalizacji zaburzeń

Złożone procesy różnicowania płciowego mogą zostać zakłócone na wielu różnych etapach⁸²³. Fenotyp kliniczny będzie zatem zależał od charakteru zaburzenia⁸. Patologia może interferować na wielu różnych etapach determinacji i rozwoju płci, od wczesnego różnicowania bipotencjalnej gonady po końcowe etapy formowania genitaliów²³.

Zewnętrzne genitalia płci męskiej i żeńskiej są identyczne podczas pierwszych 7 tygodni ciąży³. Bez hormonalnego działania androgenów – testosteronu i dihydrotestosteronu – zewnętrzne genitalia wydają się fenotypowo żeńskie⁹. U gonadowego samca różnicowanie w kierunku fenotypu męskiego aktywnie zachodzi w ciągu następnych 8 tygodni⁹.

Konsekwencje patogenetyczne

Każde odchylenie od skomplikowanej sekwencji rozwoju płciowego może prowadzić do zaburzeń różnicowania płciowego¹⁷. W przypadkach nieprawidłowych anomalie płciowe występują z powodu różnych czynników prowadzących do nadmiaru androgenów u płodu²⁴. Skutki nadmiernych androgenów różnią się u płodów z chromosomami XX (żeńskimi) i chromosomami XY (męskimi)²⁴.

Anomalie genetyczne lub czynniki środowiskowe wpływające na te procesy mogą prowadzić do niepełnego rozwoju gonad i genitaliów²⁵. Te malformacje mogą wystąpić w dowolnym momencie podczas rozwoju lub narodzin embrionu, manifestując się jako niejednoznaczne genitalia lub dysonans w obrębie genotypowej i fenotypowej płci osoby²⁵.