Przyczyny nietypowych genitaliów

Nietypowe genitalia to stan, w którym zewnętrzne narządy płciowe noworodka nie wyglądają w sposób typowo męski ani żeński¹. Ta rzadka kondycja powstaje zwykle w wyniku zaburzeń hormonalnych podczas ciąży, które zatrzymują lub zakłócają rozwój narządów płciowych nienarodzonego dziecka¹. Zmiana w procesach wpływających na rozwój płci płodowej może skutkować niezgodnością między wyglądem zewnętrznych narządów płciowych dziecka a jego wewnętrznymi organami płciowymi lub płcią genetyczną, typowo XX lub XY¹.

Mechanizm powstawania nietypowych genitaliów

Rozwój płciowy u ssaków odbywa się w dwóch kolejnych etapach: początkowej fazie determinacji płci, po której następuje różnicowanie płciowe⁴. Determinacja płci jest kierowana przez komplement chromosomów płciowych odziedziczonych w momencie poczęcia. Dziedziczenie chromosomu Y i późniejsza ekspresja genu SRY kieruje dwupotencjalną gonadę w kierunku różnicowania się w specyficzne dla płci męskiej jądra⁴. W przeciwieństwie do tego, brak chromosomu Y skutkuje rozwojem specyficznych dla płci żeńskiej jajników⁴.

Drugi etap różnicowania płciowego charakteryzuje się wydzielaniem określonych hormonów i innych czynników przez zróżnicowaną gonadę, co kieruje rozwojem i dojrzewaniem narządów płciowych wewnętrznych i zewnętrznych⁴. Wydzielanie testosteronu i czynnika przeciw-müllerowego przez odpowiednio komórki Leydiga i Sertoliego powoduje rozwój męskich narządów wewnętrznych i wzajemną regresję żeńskich organów płciowych⁴.

Główne przyczyny u dziewczynek z kariotypem 46,XX

Zaburzenia rozwoju płci typu 46,XX charakteryzują się nadmierną ekspozycją na androgeny². Ponad 95% przypadków nietypowych genitaliów z genotypem 46,XX wynika z wrodzonego przerostu nadnerczy wtórnego do niedoboru 21-hydroksylazy².

Wrodzony przerost nadnerczy (CAH)

Wrodzony przerost nadnerczy jest najczęstszą przyczyną nietypowych genitaliów u noworodków⁵⁶. Termin ten obejmuje kilka zaburzeń nadnerczy, z których każde jest związane z mutacją w jednym z enzymów niezbędnych do biosyntezy kortyzolu z cholesterolu⁷. Niedobór 21-hydroksylazy CAH, spowodowany wariantami w CYP21A2, stanowi najczęstszą formę CAH i jest najczęstszą genetyczną przyczyną DSD z nietypowyma genitaliami przy urodzeniu u noworodków 46,XX⁷.

Dziewczynki z tym schorzeniem mają męskie narządy płciowe⁵. Stan ten jest spowodowany brakiem określonego enzymu w nadnerczu⁵. Podstawowym defektem biochemicznym jest blokada enzymatyczna, która uniemożliwia wystarczającą produkcję kortyzolu⁸. U 90% pacjentów z CAH blokada występuje w enzymu 21-hydroksylacji⁸.

Inne przyczyny u dziewczynek 46,XX

Ekspozycja na określone hormony przed urodzeniem może również prowadzić do nietypowych genitaliów⁹. Niektóre leki zawierające androgeny lub powodujące, że organizm ciężarnej produkuje te hormony, mogą spowodować, że rozwijające się żeńskie genitalia stają się bardziej męskie⁹. Wysokie poziomy męskich hormonów mogą również dostać się do łożyska przez matkę, na przykład gdy matka otrzymuje progesteron w celu zapobieżenia poronieniu lub gdy ma guz produkujący hormony¹⁰.

Główne przyczyny u chłopców z kariotypem 46,XY

Zaburzenia rozwoju płci typu 46,XY wymagają zwykle bardziej rozszerzonej oceny diagnostycznej². Z 46,XY DSD dziecko ma wewnętrzne narządy płciowe męskie, ale zewnętrzne narządy płciowe są niejasne¹². 46,XY występuje, gdy jądra dziecka nie rozwijają się prawidłowo, nie wytwarzają wystarczającej ilości testosteronu lub organizm dziecka nie może prawidłowo wykorzystać testosteronu¹² Zobacz więcej: Zespół niewrażliwości na androgeny jako przyczyna nietypowych genitaliów.

Problemy z rozwojem jąder

Problemy z rozwojem jąder mogą wynikać ze zmian w genach lub z nieznanych przyczyn⁹. Nietypowe genitalia u noworodka 46XY mogą wynikać z nieprawidłowego tworzenia się wczesnych płodowych jąder (dysgenezja jąder), zmniejszonej produkcji testosteronu lub dihydrotestosteronu (niedobór 5-reduktazy) lub niemożności odpowiedzi na androgeny (zespół niewrażliwości na androgeny, lub AIS)¹³.

Zespół niewrażliwości na androgeny (AIS)

W tym stanie rozwijające się tkanki narządów płciowych nie odpowiadają tak, jak powinny, na hormony wytwarzane przez jądra⁹. To się nazywa zespołem niewrażliwości na androgeny, ponieważ męskie dzieci nie odpowiadają na testosteron (androgeny)¹⁴. Ten zespół jest dziedziczny i spowodowany problemem z genem na chromosomie X¹⁴.

Niedobór 5-alfa-reduktazy

Dzieci z tym schorzeniem nie mają enzymu (5-alfa-reduktaza)¹⁴. Ten enzym jest potrzebny do pomocy męskim narządom płciowym w ukończeniu ich rozwoju¹⁴. Brak wystarczającej ilości tego enzymu powoduje problemy z wytwarzaniem hormonów, które powodują rozwój męskich genitaliów⁹. To schorzenie jest dziedziczne i spowodowane recesywnym genem autosomalnym¹⁴ Zobacz więcej: Niedobór 5-alfa-reduktazy jako przyczyna nietypowych genitaliów.

Inne przyczyny nietypowych genitaliów

Nietypowe genitalia mogą również być cechą niektórych rzadkich lub złożonych zespołów, które wpływają na wiele narządów¹. Te zespoły mogą obejmować zmiany chromosomalne, takie jak brakujący chromosom płciowy lub dodatkowy¹.

Zaburzenia różnicowania gonad

Przy zaburzeniach różnicowania gonad narządy płciowe dziecka nie rozwijają się całkowicie w jądra lub jajniki¹². Mieszana dysgenezja gonadalnych oznacza, że narządy płciowe (jądra lub jajniki) mogą nie rozwijać się w pełni¹². Częściowa dysgenezja gonadalna oznacza, że narządy płciowe dziecka tworzą tylko część tkanki jądrowej i jądra nie będą działać prawidłowo¹².

DSD jajniczkowo-jądrowe

Z DSD jajniczkowo-jądrowym narządy płciowe dziecka mają tkankę jajnikową i jądrową, lub dziecko ma jeden jajnik i jedno jądro¹². To jest bardzo rzadkie¹². To bardzo rzadki stan, w którym obecna jest tkanka zarówno z jajników, jak i jąder⁶. Dziecko może mieć części zarówno męskich, jak i żeńskich genitaliów⁶.

Czynniki ryzyka i dziedziczenie

Historia rodzinna może odgrywać rolę w rozwoju nietypowych genitaliów¹⁵. Dzieje się tak dlatego, że wiele zaburzeń rozwoju płci wynika ze zmian genowych, które mogą być przekazywane w rodzinach¹⁵. Wiele genetycznych i środowiskowych czynników może wpłynąć na rozwijające się dziecko i prowadzić do nietypowych genitaliów⁵.

Niektóre schorzenia są dziedziczone i przekazywane przez recesywny gen autosomalny⁵. Recesywny autosomalny oznacza, że każde z rodziców nosi jedną kopię genu i przekazuje gen dziecku⁵. Rodzice będący nosicielami mają 25% szans na posiadanie dziecka z tym schorzeniem w każdej ciąży⁵.

Częstość występowania

Częstość występowania dziecka z zaburzeniem rozwoju płci (DSD) wynosi około 1 na 1000 do 4500 żywych urodzeń¹⁶. Najczęściej występującą etiologią był wrodzony przerost nadnerczy (CAH), po którym następowała niewrażliwość na androgeny i mieszana dysgenezja gonad¹⁶. Badania wskazują, że nietypowe genitalia u noworodków mogą być częstsze niż wcześniej sądzono, z częstością wynoszącą 1,3 na 1000 urodzeń w porównaniu z poprzednimi badaniami (1 na 4500-5500)¹⁷.

Znaczenie wczesnej diagnostyki przyczyn

Czasami nie jest możliwe znalezienie przyczyny nietypowych genitaliów¹⁵. W wielu przypadkach dostawcy opieki zdrowotnej nie znają przyczyny i wydaje się, że występuje przypadkowo⁵. Jednak identyfikacja podstawowej przyczyny nietypowych genitaliów stanowi podstawę do podjęcia świadomej decyzji dotyczącej rejestracji płci przy urodzeniu, jeśli jest to konieczne i pożądane przez rodziców¹³.

Kompleksowa ocena nietypowych genitaliów u noworodka jest niezbędna do zrozumienia podstawowej przyczyny i potencjalnych konsekwencji³. Z jednej strony, ta ocena może prowadzić do wykrycia towarzyszących, możliwych do leczenia zaburzeń, takich jak niewydolność nadnerczy wymagająca zastąpienia kortyzolu³.