Rola lipoproteiny LDL w patogenezie miażdżycy – mechanizmy molekularne

Retencja lipoprotein zawierających apolipoproteinę B w ścianie naczynia stanowi kluczowe zdarzenie inicjujące w patobiologii miażdżycy¹. Przekonujące dowody z badań przedklinicznych, badań randomizacji mendlowskiej, obserwacji epidemiologicznych i randomizowanych badań leków modyfikujących lipidy potwierdzają kluczową przyczynową rolę lipoprotein aterogennych, szczególnie lipoproteiny o małej gęstości (LDL), w patogenezie miażdżycy¹.

Mechanizm retencji LDL w ścianie naczynia

Zgodnie z koncepcją odpowiedzi na retencję, kluczowym zdarzeniem inicjującym aterogenezę jest retencja bogatych w cholesterol lipoprotein zawierających apoB w ścianie naczynia, szczególnie w obecności dysfunkcji śródbłonka². Akumulacja LDL w osoczu sprzyja transendotelialnej infiltracji krążących LDL do błony wewnętrznej³.

LDL, która jest głównym nośnikiem cholesterolu w organizmie człowieka, odgrywa kluczową rolę w transporcie i metabolizmie tego lipidu steroidowego⁴. Po penetracji ściany naczynia, cząstki wiążą się z proteoglikanami błony wewnętrznej, co może zwiększać podatność lipoproteiny na utlenienie⁴. Wysokie poziomy LDL są szczególnie ważne w inicjacji procesu chorobowego⁵.

Proces utleniania lipoproteiny LDL

Po dostaniu się do błony wewnętrznej, LDL przechodzi różne modyfikacje, w tym utlenienie, acylację, lipolizę, proteolizę, agregację i fuzję⁶. Główną reakcją zachodzącą jest utlenienie, przede wszystkim przez reaktywne formy tlenu (ROS)⁶. Początkowo utlenienie LDL prowadzi do formowania minimalnie utlenionej LDL (mmLDL), która wykazuje aktywność prozapalną⁶.

Głównym źródłem ROS jest prawdopodobnie 12/15-lipoksygenaza, ponieważ myszy z zaburzeniem tego enzymu miały znacznie zmniejszoną miażdżycę⁶. Utlenienie LDL do ox-LDL wskazuje pierwszy krok miażdżycy w chorobach sercowo-naczyniowych⁷⁸. Proces utleniania rozpoczyna się od uszkodzenia spowodowanego połączeniem nienasyconych lipidów osocza lub błony naczyniowej z tlenem lub produktami ubocznymi ich utleniania⁹.

Właściwości i działanie utlenionej LDL

Utlenione LDL są kluczowymi składnikami zapalnymi, które promują rozwój blaszki miażdżycowej, ponieważ zawierają utlenione lipidy i produkty pochodzące z ich degradacji, które przyczyniają się do fizjopatologii choroby³. Modyfikacje LDL z powodu utleniania mają dramatyczny wpływ na lokalną homeostazę naczyniową i cytotoksyczność komórek śródbłonka, które wywołują odpowiedź zapalną charakteryzującą się wydzielaniem chemokin⁶.

Ox-LDL zwiększa ekspresję molekuł adhezyjnych przez leżące nad nimi komórki śródbłonka oraz stymuluje makrofagi i komórki mięśni gładkich do migracji i mitogenezy⁶. Wiązanie i pochłanianie ox-LDL przez CD36 indukuje aktywację osi wimentyny/FAK/NF-κB w makrofagach, skutkując uwalnianiem cytokin i zapaleniem¹⁰.

Wyprodukowane aldehydy wiążą się z grupami aminowymi ApoB-100, a utlenienie przekształca również fosfolipidy w lizofosfolipidy i produkuje sterole z estrów cholesterolu w jądrze lipidowym LDL⁹. Wpływ utleniania na strukturę ox-LDL jest słabo rozumiany¹¹.

Formowanie komórek piankowatych

Immigrujące monocyty do przestrzeni podśródbłonkowej mają receptor LDL, ale tempo pochłaniania natywnej LDL nie jest wystarczające do wytworzenia komórek piankowatych¹². MM-LDL stymuluje komórki śródbłonka do ekspresji MC-SF, który zwiększa różnicowanie monocytów w celu formowania makrofagów tkankowych, które rozwijają receptory dla ox-LDL¹².

Ox-LDL jest ligandem dla receptorów zmiatających, które są ekspresowane w makrofagach tkankowych¹². Utlenione LDL są chętnie pochłaniane przez zróżnicowane monocyty i komórki mięśni gładkich naczyń (VSMC), co promuje formowanie komórek piankowatych¹³. Ox-LDL jest pochłaniana przez makrofagi tkankowe w celu formowania komórek piankowatych¹².

Po spożyciu, estry cholesterylowe LDL są hydrolizowane w późnych endosomach do cholesterolu i kwasów tłuszczowych¹¹. Efflux cholesterolu jest jednym z głównych procesów zaangażowanych w regresję blaszki, gdy hipercholesterolemia jest odwrócona¹¹. Zapalne makrofagi uwalniają chemokiny/cytokiny, które promują zapalenie blaszki¹⁴.

Kaskada zapalna wywołana przez ox-LDL

Modyfikowana (utleniona) lipoproteina o małej gęstości jest silnym chemoatraktantem i aktywatorem monocytów, które następnie spożywają lipid, stając się komórkami piankowatymi (makrofagami)¹⁵. Zapalenie jest inicjowane w błonie wewnętrznej przez utlenienie natywnej lipoproteiny o małej gęstości pochodzącej z osocza¹⁵.

Jeden z kluczowych wydarzeń w aterogenezie to kumulacyjne utlenienie zagregowanej LDL w obrębie blaszki¹⁶. Utlenienie LDL promuje jej pochłanianie przez makrofagi w warstwie wewnętrznej¹⁶. Poza pierwotnymi zdarzeniami, zapalenie odgrywa decydującą rolę w pogorszeniu blaszki i postępie miażdżycy¹⁶.

Retencja lipoprotein po ich retencji w ścianie naczynia przechodzi modyfikacje i ostatecznie wyzwala serię nieprzystosowawczych odpowiedzi, które przyspieszają dalszą retencję lipoprotein i powodują dalszy postęp blaszki². Proces ten jest ułatwiany przez modyfikację cząstki LDL poprzez nieoksydacyjną alterację, utlenienie, glikozylację lub glikooxydację².

Rola oksysteroli w procesie

Rola oksysteroli w miażdżycy jest znacząca, ponieważ powstają podczas utleniania LDL po penetracji do błony wewnętrznej¹¹. Cytotoksyczność, wywoływanie zapalenia, apoptozy i fosfolipidozy to potwierdzone właściwości oksysteroli na komórki naczyniowe¹¹. Formowanie oksysteroli w zmianach miażdżycowych, w wyniku utleniania LDL z powodu odpowiedzi zapalnej komórek na stres mechaniczny, jest potwierdzone¹⁷.

Na podstawie mechanizmu formowania zmiany wydaje się, że oksysterole prawdopodobnie głównie przyspieszają już uformowane zmiany w naczyniu krwionośnym¹⁸. Jednakże ze względu na fakt, że zmiany miażdżycowe pojawiają się w powtarzających się obszarach, gdzie przepływ laminarny jest w jakiś sposób zaburzony, sugeruje to, że wpływ oksysteroli w początkowym stadium choroby jest mniejszy niż obecność naprężenia ścinającego¹¹.

Znaczenie kliniczne i terapeutyczne

Komórki piankowate są zaangażowane w formowanie licznych czynników wzrostu, które zwiększają proliferację i migrację komórek mięśni gładkich naczyń oraz syntezę tkanki włóknistej, co pomaga w rozwoju i postępie miażdżycy¹². Pozakomórkowy cholesterol jest w dużej mierze pochodzący ze śmierci tych komórek, tworząc martwiczny rdzeń lipidowy blaszek¹⁵.

Zrozumienie roli LDL w patogenezie miażdżycy ma fundamentalne znaczenie dla terapii. Spójne dowody z szerokiego spektrum badań klinicznych i genetycznych wykazały log-liniową relację między absolutnymi zmianami poziomów LDL-C w osoczu a ryzykiem klinicznej choroby miażdżycowej¹⁹. Zalecenia dotyczące celów docelowych dla LDL-C opierają się na zasadzie, że zmniejszenie stężenia lipoprotein zawierających apoB w krążeniu zmniejsza prawdopodobieństwo, że wejdą i staną się zatrzymane w podśródbłonku¹⁹.