Zaburzenia sygnalizacji komórkowej w ostrej białaczce limfoblastycznej

Zaburzenia sygnalizacji komórkowej stanowią fundamentalny mechanizm patogenezy ostrej białaczki limfoblastycznej, wpływając na kluczowe procesy komórkowe takie jak proliferacja, różnicowanie, przeżycie i śmierć komórek¹. Sekwencjonowanie pełnego spektrum podtypów ostrej białaczki limfoblastycznej wykazało, że zmiany w wielu szlakach komórkowych, w tym w sygnalizacji receptorów cytokin i Ras, supresji nowotworów, rozwoju limfoidalnym oraz regulacji epigenetycznej, są typowymi zdarzeniami w różnych podtypach choroby¹.

Szlaki sygnalizacyjne w białaczce typu B

W białaczce limfoblastycznej typu B kluczową rolę odgrywają zaburzenia w szlakach TEL-AML1, BCR-ABL1, RAS i PI3K, które prowadzą do dysregulacji cyklu komórkowego². Proces nowotworzenia obejmuje szereg nieprawidłowych ekspresji genów, które rozpoczynają się często na stadium wielopotencjalnej komórki macierzystej, a następnie obejmują procesy klonalnej ekspansji, różnicowania, proliferacji komórek oraz dysregulacji apoptozy².

Szlak PI3K/Akt odgrywa kluczową rolę w proliferacji i przeżyciu komórek³. Kinaza PI3K reguluje poziomy ekspresji białek mTOR, Bcl-2, NFκB i innych białek, które wszystkie promują proliferację komórek³. Dysregulacja tego szlaku prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek i oporności na apoptozę, co są charakterystycznymi cechami komórek nowotworowych.

Pacjenci z ostrą białaczką limfoblastyczną i złym rokowaniem lub nawrotami często mają mutacje w szlakach RAS³. Te mutacje często występują podczas chemioterapii i są obecne w klonach nawrotowych komórek białaczkowych³. To obserwacja podkreśla znaczenie tych szlaków nie tylko w inicjacji choroby, ale także w rozwoju oporności na leczenie.

Mechanizmy sygnalizacyjne w białaczce typu T

Patogeneza białaczki limfoblastycznej typu T charakteryzuje się nagromadzeniem licznych mutacji genetycznych zmieniających wzrost, różnicowanie, proliferację i przeżywalność komórek⁴⁵. Obejmuje to dysregulację onkogennej sygnalizacji NOTCH1, cyklu komórkowego, zwiększoną aktywację sygnalizacji kinazowej, transkrypcyjne zmiany onkogenów lub genów supresorowych nowotworów, zmiany w funkcji rybosomów i translacji oraz dysregulację regulatorów epigenetycznych⁴.

Sygnalizacja NOTCH1 odgrywa szczególnie istotną rolę w T-ALL⁶. Ektopowa ekspresja TAL1(SCL), LYL1, LMO1, LMO2, TLX1(HOX11) i TLX3 (HOX11L2), mutacje aktywujące NOTCH1 oraz delecje inaktywujące CDKN2 należą do najczęstszych przyczyn ludzkiej T-ALL⁶. Jednoczesna dysregulacja różnych szlaków sygnalizacyjnych może przyczyniać się do wieloetapowej patogenezy podgrup T-ALL⁷.

Regulacja cyklu komórkowego

Dysregulacja cyklu komórkowego jest ściśle skorelowana z rozwojem ostrej białaczki limfoblastycznej typu B³. Niekontrolowana proliferacja komórek macierzystych hematopoetycznych i niedojrzałych komórek limfoblastycznych może prowadzić do białaczkogenezy³. Nadekspresja białka c-MYC wiąże się z przyspieszonym przebiegiem cyklu komórkowego w B-ALL³.

Kluczowe znaczenie w kontroli cyklu komórkowego mają geny supresorowe nowotworów⁸. Mutacje, które supresują funkcję, obserwuje się w genach supresorowych nowotworów takich jak TP53, jednak mniej niż 3% pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną ma mutacje TP53⁸. Mimo to wszystkie komórki mają nieprawidłową oporność na apoptozę indukowaną przez brak znaczącej proporcji p53, co jest wyjaśniane w dużej mierze przez modyfikacje epigenetyczne⁸.

Mechanizmy oporności na glukokortykoidy

Glukokortykoidy stanowią integralny i podstawowy składnik schematów chemioterapii w ostrej białaczce limfoblastycznej od dziesięcioleci⁹. Słaba początkowa odpowiedź na glukokortykoidy jest predyktorem niepowodzenia leczenia⁹. Mechanizmy działania glukokortkoidów obejmują wiele szlaków biologicznych pośredniczonych przez interakcję glukokortkoidów z ich receptorem glukokortykoidowym (GCR), który może działać jako aktywator lub represor transkrypcyjny⁹.

Oporność na glukokortykoidy może wynikać z kilku mechanizmów¹⁰. Ludzki receptor glukokortykoidowy jest białkiem kodowanym przez gen NR3C1 składający się z 9 egzonów. W wyniku alternatywnego składania egzonu 9 powstają warianty GCRα i GCRβ, z których ten drugi nie jest w stanie wiązać glukokortkoidów¹⁰. Uważa się, że izoforma GCRβ przyczynia się do oporności na glukokortykoidy w leczeniu ALL poprzez konkurowanie z GCRα w miejscu wiązania DNA¹⁰.

Przez badania wykorzystujące linie komórkowe ALL in vitro i retrospektywną ocenę odpowiedzi klinicznych, wiele szlaków sygnalizacyjnych zostało powiązanych z opornością na glukokortykoidy podczas leczenia ALL¹¹. Oporność na glukokortykoidy została powiązana z mutacjami IKZF1, które są szczególnie rozpowszechnione w Ph-podobnej ALL. Aktywacja szlaku sygnalizacyjnego IL-7 odgrywa kluczową rolę w rozwoju komórek T i B i została powiązana z opornością komórek T-ALL na leczenie glukokortkoidami¹¹.

Metaboliczne mechanizmy kontroli

Ostatnie badania ujawniły istotną rolę metabolizmu w patogenezie ostrej białaczki limfoblastycznej¹². Uszkodzenia genów PAX5 i IKZF1, kodujących czynniki transkrypcyjne limfoidalne typu B, występują w ponad 80% przypadków pre-B-komórkowej ALL¹². Analizy metaboliczne wykazały, że PAX5 i IKZF1 wymuszają stan chronicznego niedoboru energii, skutkując konstytutywną aktywacją sensora stresu energetycznego AMPK¹².

Mutanty dominująco-negatywne PAX5 i IKZF1 jednak znosiły to ograniczenie glukozy i energii¹². W transgenicznym modelu mysim pre-B ALL, heterozygotyczna delecja Pax5 zwiększyła wychwyt glukozy i poziomy ATP o ponad 25-krotnie¹². Te wyniki dostarczają mechanistycznego wyjaśnienia empirycznego odkrycia, że glukokortykoidy są skuteczne w leczeniu nowotworów limfoidalnych typu B, ale nie mieloidalnych¹².

Sygnalizacja w inwazji ośrodkowego układu nerwowego

Badania wykazały, że komórki ostrej białaczki limfoblastycznej w krążeniu nie są w stanie przebić bariery krew-mózg¹³. Zamiast tego migrują do ośrodkowego układu nerwowego wzdłuż naczyń, które przechodzą bezpośrednio między szpikiem kostnym kręgów lub czaszki a przestrzenią podpajęczynówkową¹³. Błona podstawna tych naczyń łączących jest wzbogacona w lamininy, które koordynują znajdowanie drogi przez komórki prekursorowe neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym¹³.

Receptor laminin – integryną alfa-6 – jest ekspresjonowany w większości przypadków ostrej białaczki limfoblastycznej¹³. Interakcje integryną alfa-6-laminin pośredniczyły w migracji komórek ALL w kierunku płynu mózgowo-rdzeniowego in vitro¹³. To odkrycie ma istotne znaczenie dla zrozumienia mechanizmów inwazji ośrodkowego układu nerwowego przez komórki białaczkowe i może prowadzić do opracowania nowych strategii terapeutycznych.