Liraglutyd – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Victoza, 6 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 6 mg liraglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 18 mg liraglutydu w 3 ml roztworu. * analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w Saccharomyces cerevisiae w wyniku rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny izotoniczny roztwór; pH=8,15.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Victoza jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie odpowiedniej diety i wysiłku fizycznego • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania, • jako leczenie dodane do terapii cukrzycy innymi produktami leczniczymi. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii oraz incydenty sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Aby zwiększyć tolerancję w żołądku i jelitach dawka początkowa wynosi 0,6 mg liraglutydu na dobę. Po upływie co najmniej tygodnia dawkę należy zwiększyć do 1,2 mg. Dla części pacjentów korzystne może okazać się zwiększenie dawki z 1,2 mg do 1,8 mg i w zależności od odpowiedzi klinicznej, po upływie minimum jednego tygodnia dawkę można zwiększyć do 1,8 mg w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Dobowe dawki większe niż 1,8 mg nie są zalecane. W celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4) należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w przypadku dołączenia produktu leczniczego Victoza do pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Leczenie skojarzone z pochodną sulfonylomocznika dotyczy jedynie pacjentów dorosłych. Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi w celu skorygowania dawki produktu leczniczego Victoza.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Dawkowanie

Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Victoza i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym i dlatego produkt leczniczy Victoza nie jest zalecany do stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Victoza nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ma konieczności dostosowywania dawki u młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i powyżej. Nie ma dostępnych danych na temat stosowania u dzieci w wieku poniżej 10 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produktu leczniczego Victoza nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Victoza podawany jest raz na dobę o dowolnej porze, niezależnie od posiłków i może być wstrzykiwany podskórnie w okolicę brzucha, udo lub ramię. Miejsce wstrzyknięcia i porę podania można zmienić bez dostosowywania dawki. Lepiej jest jednak wstrzykiwać produkt leczniczy Victoza w przybliżeniu o tej samej porze dnia, po wybraniu najbardziej dogodnej pory. Dalsze wskazówki dotyczące podawania znajdują się w punkcie 6.6.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Liraglutydu nie należy stosować u chorych na cukrzycę typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Liraglutyd nie jest zamiennikiem insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA (New York Heart Association), dlatego też nie zaleca się stosowania liraglutydu w tej grupie pacjentów. Doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit oraz gastroparezą cukrzycową jest ograniczone. Stosowanie liraglutydu nie jest zalecane u tych pacjentów, gdyż wiąże się z wystąpieniem przejściowych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, wymiotów i biegunki.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ostre zapalenie trzustki Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano wystąpienie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania liraglutydu; po potwierdzeniu ostrego zapalenia trzustki, leczenie liraglutydem nie powinno być wznawiane (patrz punkty 4.8 i 5.1). Choroba tarczycy W badaniach klinicznych, szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami tarczycy, odnotowane były działania niepożądane dotyczące tarczycy, takie jak powiększenie tarczycy. Dlatego w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania liraglutydu. Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących liraglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić zwiększone ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Odwodnienie U pacjentów leczonych liraglutydem zaobserwowano przedmiotowe i podmiotowe objawy odwodnienia, w tym zaburzenia czynności nerek i ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni liraglutydem powinni zostać poinformowani o ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi ze strony żołądka i jelit i o konieczności zapobiegania odwodnieniu. Substancje pomocnicze Victoza zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W warunkach in vitro liraglutyd wykazał bardzo mały potencjał wejścia w interakcje farmakokinetyczne z innymi substancjami aktywnymi związanymi z cytochromem P450 oraz wiązania z białkami osocza. Niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka wywołane działaniem liraglutydu może wpływać na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Badania interakcji nie wykazały żadnego klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania i dlatego też nie ma konieczności dostosowywania dawki. U niewielkiej liczby pacjentów leczonych liraglutydem odnotowano przynajmniej jeden przypadek ostrej biegunki. Biegunka może wpłynąć na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Interakcje

Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z substancjami czynnymi o słabej rozpuszczalności lub wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak warfaryna. Po rozpoczęciu leczenia produktem Victoza u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR–International Normalised Ratio). Paracetamol Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na paracetamol po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg. Wartość C max paracetamolu zmniejszyła się o 31%, natomiast średnia wartość t max zwiększyła się o 15 minut. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania paracetamolu. Atorwastatyna Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu pojedynczej dawki 40 mg atorwastatyny do klinicznie istotnego poziomu. W związku z tym, nie ma konieczności dostosowywania dawki atorwastatyny podczas podawania jej razem z liraglutydem.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Interakcje

Po zastosowaniu liraglutydu wartość C max atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, natomiast średnia wartość t max zwiększyła się z 1 do 3 godzin. Gryzeofulwina Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na gryzeofulwinę po podaniu pojedynczej dawki 500 mg gryzeofulwiny. Wartość C max gryzeofulwiny zwiększyła się o 37%, podczas gdy średnia wartość t max nie uległa zmianie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki gryzeofulwiny i innych związków o małej rozpuszczalności i dużej przenikalności. Digoksyna Podanie pojedynczej dawki 1 mg digoksyny jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC digoksyny o 16%; wartość C max zmniejszyła się o 31%. Średnia wartość t max digoksyny zwiększyła się z 1 do 1,5 godziny. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki digoksyny. Lizynopryl Podanie pojedynczej dawki 20 mg lizynoprylu jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC dla lizynoprylu o 15%; wartość C max zmniejszyła się o 27%.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Interakcje

Po zastosowaniu liraglutydu średnia wartość t max lizynoprylu zwiększyła się z 6 do 8 godzin. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki lizynoprylu. Doustne środki antykoncepcyjne Liraglutyd zmniejszył wartość C max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 12% i 13% po podaniu pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego. Wartość t max zwiększyła się o 1,5 godziny po zastosowaniu z liraglutydem w przypadku obu związków. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję zarówno na etynyloestradiol, jak i lewonorgestrel. W związku z tym działanie antykoncepcyjne podczas jednoczesnego ich stosowania z liraglutydem nie powinno ulec zmniejszeniu. Insulina Nie zaobserwowano farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych interakcji pomiędzy liraglutydem i insuliną detemir po podawaniu pojedynczej dawki insuliny detemir 0,5 j./kg mc. w skojarzeniu z liraglutydem 1,8 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 w stanie wyrównania.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji zostały przeprowadzone tylko u dorosłych.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania liraglutydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Liraglutydu nie należy stosować w okresie ciąży, a zastępczo zaleca się stosowanie insuliny. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Victoza. Karmienie piersią Nie wiadomo czy liraglutyd jest wydzielany do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały małe przenikanie do mleka liraglutydu i metabolitów o dużym podobieństwie strukturalnym. Badania niekliniczne wykazały zmniejszenie wzrostu u osesków szczurzych pod wpływem leczenia (patrz punkt 5.3). Z powodu braku doświadczenia w stosowaniu, produktu leczniczego Victoza nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Oprócz nieznacznego zmniejszenia liczby zagnieżdżonych zarodków, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Victoza nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zapobiegania hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn zwłaszcza, jeśli produkt leczniczy Victoza stosuje się w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W pięciu dużych długoterminowych badaniach klinicznych fazy IIIa ponad 2500 dorosłych pacjentów otrzymało leczenie produktem leczniczym Victoza – w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika (z metforminą lub bez niej) lub metforminą i rozyglitazonem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie badań klinicznych były zaburzenia ze strony układu pokarmowego: nudności i biegunka występowały bardzo często, natomiast wymioty, zaparcie, ból brzucha i dyspepsja występowały często. Na początku leczenia wymienione działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego mogą występować częściej. Reakcje te zwykle ustają w ciągu kilku dni lub tygodni kontynuowania leczenia. Ból głowy oraz zapalenie nosa i gardła również były częste. Ponadto, hipoglikemia występowała często, a podczas stosowania liraglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika – bardzo często.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Ciężką hipoglikemię obserwowano głównie w leczeniu skojarzonym z pochodną sulfonylomocznika. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 wymieniono działania niepożądane zgłoszone w długoterminowych kontrolowanych badaniach fazy IIIa, w badaniu LEADER (długoterminowym badaniu oceniającym incydenty sercowo-naczyniowe) i zgłoszenia spontaniczne (po wprowadzeniu produktu do obrotu). Częstość wszystkich działań niepożądanych została obliczona na podstawie ich częstości w trakcie badań klinicznych fazy IIIa. Częstość definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości, działania niepożądane są przedstawione według zmniejszającej się ciężkości tych zdarzeń.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane pochodzące z długoterminowych kontrolowanych badań fazy IIIa, długoterminowego badania oceniającego incydenty sercowo-naczyniowe (LEADER) i zgłoszeń spontanicznych (po wprowadzeniu produktu do obrotu).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze		zapalenie nosa i gardła, zapalenieoskrzeli
Zaburzenia układu immunologicznego				reakcjeanafilaktyczn e
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		hipoglikemia, brak łaknienia,zmniejszenie apetytu	odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy, zawroty głowy	zaburzenia smaku
Zaburzenia serca		przyspieszenie częstości akcji serca
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, biegunka	wymioty, dyspepsja, ból w górnejczęści brzucha, zaparcie, zapalenie żołądka, nadmierna produkcja gazów jelitowych, wzdęcie brzucha, refluks żołądkowo- przełykowy, dolegliwości brzuszne,ból zęba	opóźnione opróżnianie żołądka	niedrożność jelit	zapalenie trzustki (w tym martwicze zapalenie trzustki)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			kamica żółciowa, zapaleniepęcherzyka żółciowego
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		wysypka	pokrzywka, świąd
Zaburzenia nereki dróg moczowych			zaburzenia czynności nerek, ostraniewydolność nerek

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		zmęczenie, reakcjew miejscu wstrzyknięcia	złe samopoczucie
Badania diagnostyczne		zwiększone stężenie lipazy* zwiększonestężenie amylazy*

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

*Działania niepożądane pochodzące z kontrolowanych badań klinicznych fazy IIIb oraz IV, tylko wtedy, gdy były one oceniane. Opis wybranych działań niepożądanych W badaniu klinicznym z liraglutydem w monoterapii częstość występowania hipoglikemii po zastosowaniu liraglutydu była mniejsza niż częstość odnotowana w przypadku pacjentów leczonych aktywnym lekiem porównawczym (glimepiryd). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia żołądka i jelit, zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Hipoglikemia Większość przypadków potwierdzonej hipoglikemii w badaniach klinicznych należała do łagodnych. Nie zaobserwowano przypadków ciężkiej hipoglikemii w badaniu z zastosowaniem liraglutydu w monoterapii. Ciężka hipoglikemia może wystąpić niezbyt często i głównie obserwowano ją podczas leczenia skojarzonego liraglutydem z pochodną sulfonylomocznika (0,02 zdarzenia na pacjenta na rok).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Bardzo niewiele przypadków (0,001 zdarzenia na pacjenta na rok) zaobserwowano w przypadku podawania liraglutydu w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi innymi niż pochodna sulfonylomocznika. Ryzyko hipoglikemii jest niewielkie w przypadku skojarzonego stosowania insuliny bazowej z liraglutydem (1,0 zdarzenie na pacjenta na rok, patrz punkt 5.1). W badaniu LEADER przypadki ciężkiej hipoglikemii były zgłaszane rzadziej podczas leczenia liraglutydem w porównaniu do placebo (1,0 w porównaniu do 1,5 przypadków na 100 pacjento-lat; szacowany współczynnik występowania 0,69 [0,51 do 0,93]) (patrz punkt 5.1). Wskaźnik występowania przypadków ciężkiej hipoglikemii u pacjentów leczonych wyjściowo mieszanką insuliny, a następnie, przez co najmniej 26 kolejnych tygodni, wynosił dla leczenia liraglutydem oraz placebo 2,2 przypadki na 100 pacjento-lat.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego W skojarzonym leczeniu liraglutydem i metforminą 20,7% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek nudności, a 12,6% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek biegunki. W skojarzonym leczeniu liraglutydem i pochodną sulfonylomocznika 9,1% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek nudności, a 7,9% pacjentów zgłosiło przynajmniej jeden przypadek biegunki. Większość stanowiły przypadki łagodne do umiarkowanych i występowały one w sposób zależny od dawki. Podczas kontynuowania leczenia, częstość i ciężkość reakcji zmniejszały się u większości pacjentów, u których początkowo występowały nudności. U pacjentów w wieku powyżej 70 lat może wystąpić więcej dolegliwości ze strony układu pokarmowego w przypadku leczenia liraglutydem. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny odpowiednio 60–90 ml/min oraz 30–59 ml/min) może wystąpić więcej dolegliwości ze strony układu pokarmowego w przypadku leczenia liraglutydem.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego Podczas długoterminowych, kontrolowanych badań klinicznych fazy IIIa prowadzonych z zastosowaniem liraglutydu zaobserwowano nieliczne przypadki kamicy żółciowej (0,4%) i zapalenia pęcherzyka żółciowego (0,1%). W badaniu LEADER, częstość kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego wynosiła odpowiednio: 1,5% i 1,1% dla liraglutydu oraz 1,1% i 0,7% dla placebo (patrz punkt 5.1). Odstawienie leku W długoterminowych kontrolowanych badaniach (trwających co najmniej 26 tygodni) częstość odstawienia leku z powodu działań niepożądanych wynosiła 7,8% w przypadku pacjentów stosujących liraglutyd i 3,4% w przypadku pacjentów stosujących leczenie porównawcze. Do najczęstszych działań niepożądanych prowadzących do odstawienia leku u pacjentów stosujących liraglutyd były nudności (2,8% pacjentów) oraz wymioty (1,5%).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia odnotowano u około 2% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Victoza w długoterminowych (trwających co najmniej 26 tygodni), kontrolowanych badaniach. Reakcje te były zwykle łagodne. Zapalenie trzustki W czasie długoterminowych, kontrolowanych badań klinicznych III fazy z zastosowaniem produktu leczniczego Victoza odnotowano nieliczne przypadki (<0,2%) ostrego zapalenia trzustki. Zapalenie trzustki odnotowano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniu LEADER, częstość potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki wynosiła odpowiednio 0,4% dla liraglutydu i 0,5% dla placebo (patrz punkty 4.4 i 5.1). Reakcje alergiczne Reakcje alergiczne, w tym pokrzywka, wysypka i świąd były zgłaszane po wprowadzeniu produktu Victoza do obrotu.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Kilka przypadków reakcji anafilaktycznych obejmujących dodatkowe objawy jak: niedociśnienie, kołatanie serca, duszność i obrzęk zostały zgłoszone po wprowadzeniu produktu Victoza do obrotu. W czasie wszystkich długoterminowych badań klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Victoza odnotowano niewiele (0,05%) przypadków obrzęku naczynioruchowego. Dzieci i młodzież W ogólnym podsumowaniu, częstość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych u młodzieży i dzieci w wieku 10 lat i powyżej były porównywalne z tymi, które obserwowano u osób dorosłych. Współczynnik występowania potwierdzonej hipoglikemii był wyższy w grupie stosującej liraglutyd (0,58 zdarzenia/pacjento-rok) w porównaniu do grupy stosującej placebo (0,29 zdarzenia/pacjento- rok). U pacjentów leczonych insuliną przed wystąpieniem potwierdzonej hipoglikemii, współczynnik ten był wyższy w grupie stosującej liraglutyd (1,82 zdarzenia/pacjento-rok) w porównaniu do grupy stosującej placebo (0,91 zdarzenia/pacjento-rok).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Nie obserwowano przypadków ciężkiej hipoglikemii w grupie stosującej liraglutyd. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono przypadki przyjęcia dawki do 40 razy większej (72 mg) niż zalecana dawka podtrzymująca. Zgłaszane zdarzenia obejmowały silne nudności, wymioty, biegunkę oraz ciężką hipoglikemię. W przypadku przedawkowania należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające w zależności od przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych. Należy obserwować czy u pacjentów nie występują kliniczne objawy odwodnienia oraz monitorować stężenie glukozy we krwi.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Kod ATC: A10BJ02. Mechanizm działania Liraglutyd to analog GLP-1 wykazujący 97% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1, który wiąże się z receptorem GLP-1, aktywując go. Na receptor GLP-1 działa natywny GLP-1, endogenny hormon należący do inkretyn, który wzmacnia glukozozależne wydzielanie insuliny w komórkach beta trzustki. W przeciwieństwie do natywnego GLP-1, liraglutyd ma profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny odpowiedni do podawania raz na dobę. Po podaniu podskórnym, profil wydłużonego działania leku opiera się na trzech mechanizmach: wiązaniu pomiędzy własnymi cząsteczkami, które spowalnia wchłanianie; wiązaniu z albuminą oraz większą stabilnością enzymatyczną wobec peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4) i neutralnej endopeptydazy (NEP), co powoduje długi okres półtrwania w osoczu.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie liraglutydu jest związane ze specyficzną interakcją z receptorami GLP-1, w wyniku której następuje wzrost cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Liraglutyd stymuluje wydzielanie insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy. Jednocześnie zmniejsza nadmierne wydzielanie glukagonu, również w sposób zależny od stężenia glukozy. Tym samym, kiedy stężenie glukozy we krwi jest duże, następuje stymulacja wydzielania insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu. W odwrotnej sytuacji, podczas hipoglikemii, liraglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu. Mechanizm zmniejszenia stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka. Liraglutyd zmniejsza masę ciała i masę tłuszczową w wyniku zmniejszenia łaknienia i podaży kalorii. GLP-1 jest fizjologicznym regulatorem apetytu i spożywania pokarmu, ale dokładny mechanizm działania nie został do końca wyjaśniony.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że podawanie obwodowe liraglutydu prowadzi do jego wychwytu w określonych obszarach mózgu biorących udział w regulacji apetytu, gdzie liraglutyd poprzez specyficzną aktywację receptora GLP-1 (GLP-1R), zwiększa kluczowe sygnały sytości i zmniejsza kluczowe sygnały głodu, co prowadzi do zmniejszenia masy ciała. Receptory GLP-1 występują również w określonych miejscach w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. W badaniach nad miażdżycą tętnic prowadzonych z udziałem myszy liraglutyd zapobiegał rozwojowi blaszki miażdżycowej oraz zmniejszał stan zapalny blaszki. Dodatkowo liraglutyd wywierał korzystny wpływ na lipidy w osoczu. Liraglutyd nie zmniejszał rozmiaru blaszki w przypadku stabilnej miażdżycy. Działanie farmakodynamiczne Liraglutyd działa 24 godziny i poprawia kontrolę glikemii poprzez zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo i po posiłku u chorych na cukrzycę typu 2.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Celem leczenia cukrzycy typu 2 jest zarówno poprawa kontroli glikemii, jak i zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Przeprowadzono pięć randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych badań klinicznych fazy IIIa z udziałem osób dorosłych w celu oceny wpływu liraglutydu na kontrolę glikemii (Tabela 2). Leczenie liraglutydem dało klinicznie i statystycznie istotną poprawę stężenia hemoglobiny glikowanej A 1c (HbA 1c ) oraz stężenia glukozy w osoczu na czczo i po posiłku, w porównaniu z placebo. Badania te obejmowały 3978 chorych na cukrzycę typu 2 (2501 pacjentów poddanych leczeniu liraglutydem), 53,7% mężczyzn i 46,3% kobiet, 797 pacjentów (508 poddanych leczeniu liraglutydem) było w wieku 65 lat i starszych, a 113 pacjentów (66 poddanych leczeniu liraglutydem) było w wieku 75 lat i starszych.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono cztery dodatkowe niezaślepione, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne z liraglutydem z udziałem 1901 pacjentów (464, 658, 323 oraz 177 pacjentów odpowiednio) oraz jedno podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (279 pacjentów w badaniu). Liraglutyd był także badany w dużym badaniu klinicznym oceniającym incydenty sercowo- naczyniowe (LEADER) prowadzonym z udziałem 9340 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. • Kontrola glikemii Monoterapia Monoterapia liraglutydem, trwająca 52 tygodnie, powodowała statystycznie istotne i długo utrzymujące się zmniejszenie stężenia HbA 1c , w porównaniu z leczeniem glimepirydem w dawce 8 mg (-0,84% dla dawki 1,2 mg, -1,14% dla dawki 1,8 mg, w porównaniu do -0,51% dla leku porównawczego), u pacjentów leczonych wcześniej za pomocą odpowiedniej diety i wysiłku fizycznego bądź doustnych leków przeciwcukrzycowych w monoterapii, przy przyjmowaniu dawki nie większej niż połowa dawki maksymalnej (tabela 2).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi Liraglutyd w leczeniu skojarzonym, trwającym 26 tygodni, z metforminą, z glimepirydem lub z metforminą i rozyglitazonem lub z SGLT2i i metforminą lub bez metforminy powodował statystycznie istotne i długo utrzymujące się zmniejszenie stężenia HbA 1c w porównaniu z placebo (tabela 2). Tabela 2 Liraglutyd stosowany w badaniach klinicznych fazy III w monoterapii (52 tygodnie) oraz w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (26 tygodni)

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	N	Średnia wartości wyjściow ych HbA1c (%)	Średnia zmiana HbA1c (%)w stosunku do wartości wyjściowej	Pacjenci(%) zHbA1c<7%	Średnia wartość wyjściow a masy ciała (kg)	Średnia zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (kg)
Monoterapia
Liraglutyd 1,2 mg	251	8,18	-0,84*	42,81; 58,33	92,1	-2,05**
Liraglutyd 1,8 mg	246	8,19	-1,14**	50,91; 62,03	92,6	-2,45**
Glimepiryd 8mg/dobę	248	8,23	-0,51	27,81; 30,83	93,3	1,12
Leczenie skojarzone z metforminą (2000 mg/dobę)
Liraglutyd 1,2 mg	240	8,3	-0,97†	35,31; 52,82	88,5	-2,58**
Liraglutyd 1,8 mg	242	8,4	-1,00†	42,41; 66,32	88,0	-2,79**
Placebo	121	8,4	0,09	10,81; 22,52	91,0	-1,51
Glimepiryd 4mg/dobę	242	8,4	-0,98	36,31; 56,02	89,0	0,95
Leczenie skojarzone z glimepirydem (4 mg/dobę)
Liraglutyd 1,2 mg	228	8,5	-1,08**	34,51; 57,42	80,0	0,32**
Liraglutyd 1,8 mg	234	8,5	-1,13**	41,61; 55,92	83,0	-0,23**
Placebo	114	8,4	0,23	7,51; 11,82	81,9	-0,10
Rozyglitazon 4 mg/dobę	231	8,4	-0,44	21,91; 36,12	80,6	2,11

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	N	Średnia wartości wyjściow ych HbA1c (%)	Średnia zmiana HbA1c (%)w stosunku do wartości wyjściowej	Pacjenci(%) zHbA1c<7%	Średnia wartość wyjściow a masy ciała (kg)	Średnia zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej (kg)
Leczenie skojarzone z metforminą (2000 mg/dobę) i rozyglitazonem (4 mg dwa razy na dobę)
Liraglutyd 1,2 mg	177	8,48	-1,48	57,51	95,3	-1,02
Liraglutyd 1,8 mg	178	8,56	-1,48	53,71	94,9	-2,02
Placebo	175	8,42	-0,54	28,11	98,5	0,60
Leczenie skojarzone z metforminą (2000 mg/dobę) i glimepirydem (4 mg/dobę)
Liraglutyd 1,8 mg	230	8,3	-1,33*	53,11	85,8	-1,81**
Placebo	114	8,3	-0,24	15,31	85,4	-0,42
Insulina glargine4	232	8,1	-1,09	45,81	85,2	1,62
Leczenie skojarzone z SGLT2i5 i metforminą lub bez metforminy (≥1500 mg/dobę)
Liraglutyd 1,8 mg	203	8,00	-1,02***	54,8***	91,0	-2,92
Placebo	100	7,96	-0,28	13,9	91,4	-2,06

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Przewaga (p<0,01) w porównaniu do leku porównawczego; ** Przewaga (p<0,0001) w porównaniu do leku porównawczego; *** Przewaga (p<0,001) w porównaniu do leku porównawczego, † Nie mniejsza skuteczność (p<0,0001) w porównaniu do leku porównawczego 1 wszyscy pacjenci; 2 wcześniejsza monoterapia doustnym lekiem przeciwcukrzycowym; 3 pacjenci leczeni wcześniej za pomocą odpowiedniej diety, 5. Victoza w leczeniu skojarzonym z SGLT2i została przebadana ze wszystkimi dopuszczonymi do obrotu dawkami SGLT2i 4 dawkowanie insuliny glargine było przeprowadzane metodą otwartą i zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dostosowywania dawki. Dostosowywanie dawki insuliny glargine było przeprowadzane przez pacjenta po poinstruowaniu go przez badacza: Wytyczne dotyczące dostosowywania dawki insuliny glargine

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Samodzielny pomiar stężenia glukozy na czczo	Zwiększenie dawki insuliny glargine (IU)
≤ 5,5 mmol/l (≤100 mg/dl) cel	bez dostosowywania
> 5,5 i < 6,7 mmol/l (>100 i <120 mg/dl)	0 – 2 IUa
≥ 6,7 mmol/l (≥120 mg/dl)	2 IU

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a W zależności od indywidualnych zaleceń badacza na poprzedniej wizycie, na przykład w zależności od tego czy u pacjenta występowała hipoglikemia. Leczenie skojarzone z insuliną W 104-tygodniowym badaniu klinicznym, 57% pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną degludec w skojarzeniu z metforminą osiągnęło docelową wartość HbA 1c <7%. Pozostali pacjenci zostali włączeni do 26-tygodniowego, otwartego, randomizowanego badania oceniającego skojarzone leczenie z liraglutydem lub pojedynczą dawką insuliny aspart (przyjmowanej z największym posiłkiem). W grupie otrzymującej insulinę degludec w skojarzeniu z liraglutydem, dawka insuliny została zmniejszona o 20% w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii. Dodanie liraglutydu spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie stężenia HbA 1c (-0,73% dla liraglutydu w porównaniu do -0,40% dla leku porównawczego) oraz masy ciała (-3,03 w porównaniu do 0,72 kg).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania hipoglikemii (na pacjento-rok ekspozycji) była statystycznie istotnie niższa po dodaniu liraglutydu niż po dodaniu pojedynczej dawki insuliny aspart (1,0 w porównaniu do 8,15; współczynnik: 0,13; 95% CI: od 0,08 do 0,21). W 52-tygodniowym badaniu klinicznym, dodanie insuliny detemir do leczenia liraglutydem 1,8 mg z metforminą u pacjentów, którzy nie uzyskali kontroli glikemii po zastosowaniu osobno liraglutydu i metforminy spowodowało zmniejszenie HbA 1c o 0,54% od wartości wyjściowej, w porównaniu do 0,20% dla grupy kontrolnej przyjmującej liraglutyd 1,8 mg i metforminę. Utrzymano zmniejszenie masy ciała. Wystąpił niewielki wzrost częstości łagodnych hipoglikemii (0,23 w porównaniu do 0,03 zdarzenia na pacjenta na rok). W badaniu LEADER (patrz podpunkt Ocena parametrów układu sercowo-naczyniowego) 873 pacjentów stosowało wyjściowo i przez kolejnych 26 tygodni mieszankę insulin (z doustnym/ymi lekiem/ami przeciwcukrzycowym/ymi (DLP) lub bez nich).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia początkowa wartość HbA 1c, wynosiła 8,7% dla liraglutydu i placebo. Szacowana w 26 tygodniu średnia zmiana wartości HbA 1c wynosiła odpowiednio -1,4% i -0,5% dla liraglutydu i placebo, z szacunkową różnicą -0,9 [-1,00; -0,70] 95% CI . Ogólny profil bezpieczeństwa liraglutydu był porównywalny do obserwowanego dla placebo, oba podawane w leczeniu skojarzonym z mieszanką insulin (patrz punkt 4.8). Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Przeprowadzono podwójnie zaślepione badanie kliniczne, porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liraglutydu 1,8 mg z placebo, gdy stanowiły one dodatek do insuliny i/lub doustnych leków przeciwcukrzycowych, w grupach pacjentów z cukrzycą typu 2 i z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Po 26 tygodniach badania, liraglutyd wykazał się przewagą w zakresie obniżania HbA 1c (-1,05% w porównaniu do -0,38% dla placebo).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U znacząco większej liczby pacjentów stosujących liraglutyd, osiągnięto stężenie HbA 1c poniżej 7% (52,8% w porównaniu do 19,5% dla placebo). W obu grupach odnotowano spadek masy ciała: -2,4 kg w grupie stosującej liraglutyd oraz -1,09 kg w grupie stosującej placebo. Ryzyko wystąpienia hipoglikemii w obu badanych grupach było zbliżone. Profil bezpieczeństwa stosowania liraglutydu był podobny do obserwowanego w innych badaniach, w których stosowano ten lek. • Odsetek pacjentów osiągających zmniejszenie wartości HbA 1c Podawanie liraglutydu w monoterapii spowodowało uzyskanie HbA 1c ≤6,5% u statystycznie istotnie większego odsetka pacjentów po 52 tygodniach, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi glimepiryd (37,6% dla dawki 1,8 mg oraz 28,0% dla dawki 1,2 mg, w porównaniu do 16,2% dla leku porównawczego).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liraglutyd skojarzony z metforminą, z glimepirydem, z metforminą i rozyglitazonem lub z SGLT2i i metforminą lub bez metforminy dał w rezultacie statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów, u których HbA 1c wyniosło ≤6,5% po upływie 26 tygodni, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi te same leki w monoterapii. • Stężenie glukozy w osoczu na czczo Podawanie liraglutydu w monoterapii oraz w skojarzeniu z jednym lub dwoma doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, spowodowało zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo o 13– 43,5 mg/dl (0,72–2,42 mmol/l). Spadek ten zaobserwowano w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. • Stężenie glukozy w osoczu po posiłku Liraglutyd powodował zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu po posiłku dla wszystkich trzech dziennych posiłków o 31–49 mg/dl (1,68–2,71 mmol/l).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

• Czynność komórek beta Badania kliniczne liraglutydu wskazują na poprawę czynności komórek beta, na podstawie takich badań jak homeostatyczny model oceny funkcji komórek beta (HOMA-B) oraz stosunek proinsuliny do insuliny. W podgrupie chorych na cukrzycę typu 2 (n=29) wykazano poprawę w wydzielaniu insuliny w pierwszej i w drugiej fazie po 52 tygodniach podawania liraglutydu. • Masa ciała Stosowanie liraglutydu w leczeniu skojarzonym z metforminą, z metforminą i glimepirydem, z metforminą i rozyglitazonem lub z SGLT2i i metforminą lub bez metforminy, wiązało się z utrzymującym się zmniejszeniem masy ciała w zakresie od 0,86 kg do 2,62 kg w porównaniu do placebo. Większa redukcja masy ciała była obserwowana u pacjentów z wyższym indeksem masy ciała (BMI) na początku badań. • Ocena parametrów układu sercowo-naczyniowego Analiza post-hoc (po fakcie) poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu), które wystąpiły we wszystkich badaniach II i III fazy o średnim i długim czasie trwania (od 26 do 100 tygodni) z udziałem 5607 pacjentów (3651 stosujących liraglutyd), wykazała brak zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego (współczynnik występowania: 0,75 (95% CI 0,35; 1,63) po zastosowaniu liraglutydu w porównaniu do wszystkich komparatorów).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LEADER: Skuteczność i działanie liraglutydu w cukrzycy: Ocena incydentów sercowo- naczyniowych to wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie kliniczne. 9340 pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej liraglutydem (4668) lub placebo (4672), w obu przypadkach leczenie prowadzono jako uzupełnienie standardowego leczenia z uwzględnieniem HbA 1c oraz sercowo-naczyniowych (CV) czynników ryzyka. Główny punkt końcowy oraz stan zdrowia w punkcie końcowym badania zostały ocenione u odpowiednio 99,7% i 99,6% uczestników zrandomizowanych do grupy z liraglutydem i placebo. Czas obserwacji wynosił od minimum 3,5 roku do maksymalnie 5 lat. W skład badanej populacji wchodzili pacjenci ≥65 lat (N=4329) i ≥75 lat (N=836) oraz pacjenci z łagodną (N=3907), umiarkowaną (N=1934) lub ciężką (N=224) niewydolnością nerek. Średni wiek pacjenta wynosił 64 lata, a średni współczynnik BMI 32,5 kg/m². Średni czas trwania cukrzycy wynosił 12,8 lat.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia jakiegokolwiek z poważnych niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych (MACE): zgon sercowo-naczyniowy, niezakończony zgonem zawał serca, niezakończony zgonem udar mózgu. Liraglutyd wykazał przewagę w zapobieganiu MACE w porównaniu do placebo (Rysunek 1). Szacowany współczynnik ryzyka był stale poniżej 1 dla wszystkich 3 składowych MACE. Placebo Victoza Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR): 0,87 95% CI [0,78; 0,97] p<0,001 dla nie mniejszej skuteczności p=0,005 dla przewagi

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci u których wystąpił incydent (%) Liraglutyd zmniejszył również znacząco ryzyko wystąpienia rozszerzonego MACE (podstawowy MACE, niestabilna dławica piersiowa prowadząca do hospitalizacji, rewaskularyzacja tętnic wieńcowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca) oraz innych dodatkowych punktów końcowych (Rysunek 2). Narażeni pacjenci Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo 4672	4587	4473	4352	4237	4123	4010	3914	1543	407
Victoza 4668	4593	4496	4400	4280	4172	4072	3982	1562	424

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogół pacjentów w populacji badanej (ang. full analysis set – FAS). Rysunek 1: Wykres Kaplana-Meiera uwzględniający czas do wystąpienia pierwszego incydentu MACE – populacja FAS

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik	Victoza N	Placebo N
ryzyka (95% CI)	(%)	(%)
	4668	4672
	(100)	(100)
0,87	608	694
(0,78-0,97)	(13,0)	(14,9)
0,78	219	278
(0,66-0,93)	(4,7)	(6,0)
0.89	159	177
(0,72-1,11)	(3,4)	(3,8)
0,88	281	317
(0,75-1,03)	(6,0)	(6,8)
0,88	948	1062
(0,81-0,96)	(20,3)	(22,7)
0,98	122	124
(0,76-1,26)	(2,6)	(2,7)
0,91	405	441
(0,80-1,04)	(8,7)	(9,4)
0,87	218	248
(0,73-1,05)	(4,7)	(5,3)
0,85	381	447
(0,74-0,97)	(8,2)	(9,6)
0,95	162	169
(0,77-1,18)	(3,5)	(3,6)

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

FAS Główny punkt końcowy – MACE Składowe MACE: Zgon sercowo-naczyniowy Niezakończony zgonem zawał serca Niezakończony zgonem udar mózgu Rozszerzone MACE Dodatkowe składowe w rozszerzonym MACE: Niestabilna dławica piersiowa (hospitalizacja) Rewaskularyzacja tętnic wieńcowych Niewydolność serca (hospitalizacja) Inne dodatkowe punkty końcowe: Wszystkie incydenty powodujące śmierć Śmierć z innych powodów niż sercowo- naczyniowe

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

FAS: ogół pacjentów w populacji badanej CI: przedział ufności MACE: poważny niepożądany incydent sercowo-naczyniowy %: procentowa proporcja pacjentów, u których wystąpił incydent N: liczba pacjentów 0,7 0,8 0,9 Przewaga produktu leczniczego Victoza 1 1,1 1,2 Przewaga placebo Rysunek 2: Wykres drzewkowy uwzględniający analizę poszczególnych typów incydentów sercowo-naczyniowych – populacja FAS Od początku badania do 36 miesiąca terapii liraglutydem obserwowane było znaczące i trwałe zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu do placebo, podawanych jako uzupełnienie standardowego leczenia (-1,16% w porównaniu do -0,77%; szacowana różnica pomiędzy terapiami (ang. estimated treatment difference [ETD]) -0,40% [-0,45; -0,34]). Potrzeba intensyfikacji leczenia insuliną u pacjentów niestosujących wyjściowo insulinoterapii była o 48% niższa podczas leczenia liraglutydem w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka (HR) 0,52 [0,48; 0,57]).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

• Ciśnienie krwi i rytm serca Podczas prowadzonych badań fazy IIIa, liraglutyd obniżał skurczowe ciśnienie krwi o średnio od 2,3 do 6,7 mmHg w odniesieniu do wartości wyjściowej oraz w porównaniu do aktywnego komparatora, dla którego obniżenie wynosiło od 1,9 do 4,5 mmHg. W długoterminowych badaniach klinicznych, także w badaniu LEADER, podczas leczenia liraglutydem obserwowano przyspieszenie rytmu serca średnio o 2 do 3 uderzeń na minutę w porównaniu do wartości wyjściowej. W badaniu LEADER nie zaobserwowano żadnego długoterminowego klinicznego wpływu przyspieszonego rytmu serca na ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. • Efekty mikronaczyniowe W badaniu LEADER do incydentów związanych z mikrokrążeniem zaliczano przypadki nefropatii i retinopatii. Analiza czasu do wystąpienia pierwszego incydentu mikronaczyniowego podczas leczenia liraglutydem w porównaniu do placebo wykazała wartość HR 0,84 [0,73; 0,97].

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość HR podczas leczenia liraglutydem w porównaniu do placebo wynosiła 0,78 [0,67; 0,92] dla czasu do wystąpienia pierwszego incydentu nefropatii oraz 1,15 [0,87; 1,52] dla czasu do wystąpienia pierwszego incydentu retinopatii. • Immunogenność W związku z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u osób stosujących liraglutyd może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko liraglutydowi. Przeciętnie do wytworzenia przeciwciał dochodziło u 8,6% pacjentów. Nie powiązano wytworzenia przeciwciał ze zmniejszoną skutecznością liraglutydu. Dzieci i młodzież W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym porównującym skuteczność i bezpieczeństwo produktu Victoza 1,8 mg z placebo podawanych w skojarzeniu z metforminą i insuliną lub bez insuliny u młodzieży i dzieci z cukrzycą typu 2 w wieku 10 lat i powyżej, wykazano wyższą skuteczność produktu Victoza w porównaniu z placebo w obniżeniu HbA1c po 26 tygodniach leczenia (-1,06, [- 1,65, 0,46]).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenia HbA1c wyniosło 1,3% po dodatkowych 26 tygodniach badania prowadzonego w trybie otwartym, potwierdzając tym samym, że stosowanie produktu Victoza zapewnia długotrwałą kontrolę glikemii. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Victoza było porównywalne do obserwowanego u osób dorosłych leczonych produktem Victoza. Biorąc pod uwagę odpowiednią kontrolę glikemii lub tolerancję, 30% uczestników badania stosowało dawkę 0,6 mg, u 17% dawkę zwiększono do 1,2 mg, a u 53% dawkę zwiększono do 1,8 mg. Inne dane kliniczne W otwartym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liraglutydu (1,2 mg i 1,8 mg) i sitagliptyny (inhibitora DDP-4, 100 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą leczenia metforminą (średni odsetek HbA 1c 8,5%), terapia liraglutydem w obu dawkach była skuteczniejsza pod względem obniżenia HbA 1c niż leczenie sitagliptyną po 26 tygodniach terapii (-1,24%, -1,50% w porównaniu do -0,90%, p<0,0001).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych liraglutydem zaobserwowano znaczące zmniejszenie masy ciała w porównaniu z pacjentami leczonymi sitagliptyną (-2,9 kg i -3,4 kg w porównaniu do -1,0 kg, p<0,0001). U większego odsetka pacjentów leczonych liraglutydem występowały przemijające nudności w porównaniu z pacjentami leczonymi sitagliptyną (20,8% i 27,1% dla liraglutydu w porównaniu z 4,6% dla sitagliptyny). Obniżenie poziomu HbA 1c i przewaga leczenia liraglutydem (1,2 mg i 1,8 mg) nad sitagliptyną po 26 tygodniach, utrzymała się również po 52 tygodniach leczenia (-1,29% i -1,51% w porównaniu z -0,88%, p<0,0001). Zmiana leczenia z sitagliptyny na liraglutyd po 52 tygodniach powodowała dodatkowe i statystycznie istotne obniżenie poziomu HbA 1c (-0,24% i -0,45%, 95% CI: -0,41 do -0,07 oraz -0,67 do -0.23) w 78 tygodniu, ale odpowiednia grupa kontrolna nie była dostępna.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W otwartym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liraglutydu 1,8 mg podawanego raz na dobę i eksenatydu 10 μg podawanego dwa razy na dobę u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą leczenia metforminą i (lub) pochodną sulfonylomocznika (średni odsetek HbA 1c 8,3%), terapia liraglutydem bardziej zmniejszyła poziom HbA 1c po 26 tygodniach niż leczenie eksenatydem (-1,12% w porównaniu do -0,79%, szacunkowa różnica leczenia: -0,33; 95% CI: -0,47 do -0,18). Znacząco więcej pacjentów osiągnęło poziom HbA 1c poniżej 7% stosując liraglutyd w porównaniu z pacjentami stosującymi eksenatyd (54,2% w porównaniu z 43,4%, p=0,0015). Masa ciała pacjentów leczonych tymi lekami uległa obniżeniu o około 3 kg. Zmiana leczenia z eksenatydu na liraglutyd po 26 tygodniach skutkowała dodatkowym i statystycznie istotnym zmniejszeniem poziomu HbA 1c (-0,32%, 95% CI: -0,41 do -0,24) w 40 tygodniu, ale odpowiednia grupa kontrolna nie była dostępna.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 26 tygodni odnotowano 12 ciężkich zdarzeń niepożądanych wśród 235 pacjentów stosujących liraglutyd (5,1%), natomiast u pacjentów stosujących eksenatyd odnotowano 6 ciężkich zdarzeń niepożądanych wśród 232 pacjentów (2,6%). Nie wykazano stałego wzorca występowania zdarzeń w odniesieniu do poszczególnych układów i narządów. W otwartym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania liraglutydu 1,8 mg i liksysenatydu 20 μg podawanych 404 pacjentom niewystarczająco kontrolowanym za pomocą leczenia metforminą (średni odsetek HbA 1c 8,4%), terapia liraglutydem była bardziej skuteczna pod względem zmniejszenia HbA 1c po 26 tygodniach leczenia niż terapia liksysenatydem (-1,83% w porównaniu do -1,21%, p<0,0001). Znacząco więcej pacjentów osiągnęło wartość HbA 1c poniżej 7% przyjmując liraglutyd w porównaniu z pacjentami stosującymi liksysenatyd (74,2% w porównaniu z 45,5%, p<0,0001), podobnie jak wartość HbA 1c mniejszą lub równą 6,5% (54,6% w porównaniu z 26,2%, p<0,0001).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych obydwoma lekami (-4,3 kg w grupie leczonej liraglutydem i -3,7 kg w grupie leczonej liksysenatydem). Zdarzenia niepożądane dotyczące żołądka i jelit były zgłaszane częściej w związku z leczeniem liraglutydem (43,6% w porównaniu z 37,1%).

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Liraglutyd po podaniu podskórnym wchłania się powoli, stężenie maksymalne jest osiągane po 8– 12 godzinach od podania. Szacowane maksymalne stężenie liraglutydu wynosiło 9,4 nmol/l (średnia masa ciała około 73 kg) dla pojedynczej dawki 0,6 mg liraglutydu podanej podskórnie. Przy dawce 1,8 mg liraglutydu, średnie stężenie liraglutydu po osiągnięciu stanu równowagi (AUC τ/24 ) osiągnęło w przybliżeniu 34 nmol/l (średnia masa ciała około 76 kg). Ekspozycja na liraglutyd zmniejsza się wraz ze wzrostem masy ciała. Ekspozycja na liraglutyd rosła proporcjonalnie do dawki. Wewnątrzosobniczy współczynnik zmienności dla AUC liraglutydu wynosił 11% po podaniu pojedynczej dawki. Całkowita biodostępność liraglutydu po podaniu podskórnym wynosi około 55%. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji po podaniu podskórnym wynosi 11–17 l. Średnia objętość dystrybucji po dożylnym podaniu liraglutydu wynosi 0,07 l/kg.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liraglutyd jest w znacznym stopniu wiązany przez białka osocza (>98%). Metabolizm W ciągu 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki znakowanego radioaktywnie [ 3 H]-liraglutydu zdrowym osobom, liraglutyd występował w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Wykryto również w osoczu dwa mniej istotne metabolity (≤9% i ≤5% całkowitej radioaktywności osocza). Liraglutyd jest metabolizowany w podobny sposób jak duże białka i nie zidentyfikowano konkretnego organu stanowiącego główną drogę eliminacji. Eliminacja Po podaniu dawki [ 3 H]-liraglutydu nie wykryto w moczu lub kale liraglutydu w niezmienionej postaci. Tylko niewielka część radioaktywnego związku została wydalona jako metabolity w moczu lub kale (odpowiednio 6% i 5%). Radioaktywny związek w moczu i kale został wydalony głównie w ciągu pierwszych 6–8 dni i odpowiada trzem mniej istotnym metabolitom.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens po podaniu podskórnym pojedynczej dawki liraglutydu wynosi w przybliżeniu 1,2 l/h z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 13 godzin. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Z wyników badań farmakokinetycznych u zdrowych osób oraz analizy danych farmakokinetycznych zdrowych pacjentów (w wieku od 18 do 80 lat) wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Płeć Z analizy danych farmakokinetycznych pacjentów obu płci oraz wyników badań farmakokinetycznych u zdrowych osób wynika, że płeć nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Pochodzenie etniczne Z populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych pacjentów, wśród których były osoby rasy białej, czarnej, Azjaci i Latynosi, wynika, że pochodzenie etniczne nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Otyłość Analiza farmakokinetyczna wskazuje, że indeks masy ciała (BMI) nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Zaburzenia czynności wątroby Dokonano oceny farmakokinetyki liraglutydu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w badaniu z użyciem pojedynczej dawki. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się o 13–23% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych osób. Ekspozycja była istotnie mniejsza (44%) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 według skali Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na liraglutyd była mniejsza u pacjentów z niewydolnością nerek niż u osób z normalną czynnością nerek. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się odpowiednio o 33%, 14%, 27% i 26% u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny, CrCl 50–80 ml/min), umiarkowaną (CrCl 30–50 ml/min), ciężką (CrCl <30 ml/min) niewydolnością nerek oraz w końcowym stadium choroby nerek wymagającym dializy.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podobnie, w 26 tygodniowym badaniu klinicznym u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30–59 ml/min, patrz punkt 5.1) zaobserwowano o 26% mniejszą ekspozycję na liraglutyd w porównaniu do oddzielnego badania z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek lub łagodnymi zaburzeniami ich czynności. Dzieci i młodzież Oceny właściwości farmakokinetycznych dokonano w badaniach klinicznych przeprowadzonych z udziałem młodzieży i dzieci z cukrzycą typu 2 w wieku 10 lat i powyżej. Ekspozycja na liraglutyd u młodzieży i dzieci była porównywalna do obserwowanej u osób dorosłych.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W dwuletnich badaniach nad rakotwórczością u szczurów i myszy wykryto niestanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. U szczurów nie określono największej dawki niewywołującej szkodliwych objawów (ang. NOAEL – No Observed Adverse Effect Level). Guzów tych nie zaobserwowano u małp, którym podawano lek przez 20 miesięcy. Wyniki otrzymane u gryzoni są skutkiem niegenotoksycznego, specyficznego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, a na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Znaczenie tego związku w stosunku do ludzi jest niewielkie, ale nie można wykluczyć go całkowicie. Nie wykryto żadnych innych guzów związanych z leczeniem.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, choć ujawniły nieco zwiększoną śmiertelność na wczesnym etapie życia płodowego przy podawaniu największej dawki. Podawanie produktu leczniczego Victoza w środkowym etapie ciąży powodowało zmniejszenie masy ciała matki i spowalniało wzrost płodu z niejednoznacznym wpływem na żebra u szczurów i zmienność kośćca u królików. Ekspozycja na produkt leczniczy Victoza powodowała spowolnienie wzrostu szczurów w okresie noworodkowym, a w grupie, której podano dużą dawkę, efekt ten utrzymywał się po zakończeniu okresu karmienia mlekiem. Nie wiadomo, czy spowolnienie wzrostu u młodych szczurów wynika ze zmniejszonego spożycia mleka związanego z bezpośrednim wpływem GLP-1, czy ze zmniejszonego wytwarzania mleka przez matkę, spowodowanego mniejszą podażą kalorii.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Glikol propylenowy Fenol Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Substancje dodawane do produktu leczniczego Victoza mogą spowodować degradację liraglutydu. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Po pierwszym użyciu: 1 miesiąc. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać . Przechowywać z dala od zamrażalnika. Po pierwszym użyciu: przechowywać w temperaturze poniżej 30°C lub przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać . W celu ochrony przed światłem nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład (szkło typu I) wyposażony w tłok (bromobutyl) i laminowany gumowy element (bromobutyl/poliizopren) w fabrycznie napełnionym, wielodawkowym, jednorazowym wstrzykiwaczu, wykonanym z poliolefiny i poliacetalu.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Każdy wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu wystarczającego na 30 dawek po 0,6 mg, 15 dawek po 1,2 mg lub 10 dawek po 1,8 mg. Wielkość opakowań to 1, 2, 3, 5 lub 10 fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Victoza nie powinien być stosowany, jeśli nie jest przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny. Produktu leczniczego Victoza nie należy stosować, jeśli był on zamrożony. Produkt leczniczy Victoza można podać stosując igły o długości do 8 mm i grubości od 32G. Wstrzykiwacz jest przeznaczony do stosowania z igłami jednorazowymi typu NovoFine lub NovoTwist. Opakowanie nie zawiera igieł. Pacjenta należy poinformować, aby usuwał igłę do wstrzykiwań zgodnie z lokalnymi wymaganiami po każdym wstrzyknięciu i przechowywał wstrzykiwacz bez nałożonej igły.

CHPL leku Victoza, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Zapobiega to zanieczyszczeniu, zakażeniu i wyciekowi produktu leczniczego. Zapewnia to precyzyjne dawkowanie.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xultophy 100 jednostek/ml + 3,6 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 100 jednostek insuliny degludec* i 3,6 mg liraglutydu*. *Otrzymywane w Saccharomyces cerevisiae w wyniku rekombinacji DNA. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 300 jednostek insuliny degludec i 10,8 mg liraglutydu w 3 ml roztworu. Jedna dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny degludec i 0,036 mg liraglutydu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny, izotoniczny roztwór.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xultophy jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii w połączeniu z dietą i wysiłkiem fizycznym, w skojarzeniu z innymi doustnymi produktami leczniczymi stosowanymi w terapii cukrzycy. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Xultophy jest podawany raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Produkt Xultophy może być podawany o dowolnej porze dnia, najlepiej o tej samej porze każdego dnia. Dawkowanie produktu Xultophy ustalane jest indywidualnie zgodnie z zapotrzebowaniem pacjenta. Zaleca się optymalizację kontroli glikemii poprzez dostosowanie dawki na podstawie stężenia glukozy w osoczu na czczo. Dostosowanie dawki produktu może być konieczne w przypadku, gdy pacjenci zwiększają aktywność fizyczną, zmieniają dotychczas stosowaną dietę lub z powodu chorób współistniejących. Pacjentom, którzy zapomnieli o przyjęciu dawki, zaleca się jak najszybsze jej przyjęcie, a następnie powrót do ustalonego schematu dawkowania raz na dobę. Zawsze należy zapewnić co najmniej 8-godzinną przerwę pomiędzy wstrzyknięciami. Dotyczy to również przypadków, gdy podanie produktu leczniczego o tej samej porze dnia nie jest możliwe.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Xultophy podawany jest w dawkach jednostkowych. Jedna dawka jednostkowa zawiera 1 jednostkę insuliny degludec i 0,036 mg liraglutydu. Za pomocą fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza można podać od 1 do 50 dawek jednostkowych w jednym wstrzyknięciu w odstępie co 1 dawkę jednostkową. Maksymalna dawka dobowa produktu Xultophy to 50 dawek jednostkowych (50 jednostek insuliny degludec i 1,8 mg liraglutydu). Licznik dawki na wstrzykiwaczu pokazuje liczbę dawek jednostkowych. Uzupełnienie leczenia doustnymi lekami hipoglikemizującymi Zalecana dawka początkowa produktu Xultophy to 10 dawek jednostkowych (10 jednostek insuliny degludec i 0,36 mg liraglutydu). Produkt Xultophy może być dołączony do dotychczasowego doustnego leczenia przeciwcukrzycowego. W przypadku dołączenia produktu Xultophy do leczenia pochodną sulfonylomocznika należy rozważyć zmniejszenie dawki sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1 Przed rozpoczęciem stosowania produktu Xultophy należy zaprzestać leczenia agonistami receptora GLP-1. W przypadku zmiany z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1, zalecana dawka początkowa produktu Xultophy to 16 dawek jednostkowych (16 jednostek insuliny degludec i 0,6 mg liraglutydu) (patrz punkt 5.1). Nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej. W przypadku zmiany leczenia z długodziałającego agonisty receptora GLP-1 (np. podawanego raz w tygodniu), należy wziąć pod uwagę jego przedłużone działanie. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Xultophy powinno nastąpić w momencie planowanego przyjęcia następnej dawki długodziałającego agonisty receptora GLP-1. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi w czasie zmiany i przez kilka tygodni po zmianie leczenia.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

Zmiana z dotychczasowego jakiegokolwiek schematu leczenia insuliną, który zawiera insulinę bazową Przed rozpoczęciem stosowania produktu Xultophy należy przerwać leczenie innymi insulinami. W przypadku zmiany z jakiegokolwiek dotychczasowego schematu leczenia insuliną, który zawiera insulinę bazową, zalecana dawka początkowa produktu Xultophy to 16 dawek jednostkowych (16 jednostek insuliny degludec i 0,6 mg liraglutydu) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie należy przekraczać zalecanej dawki początkowej, a w wybranych przypadkach można ją zmniejszyć, aby uniknąć hipoglikemii. W czasie zmiany stosowanego rodzaju insuliny i przez kilka tygodni po zmianie zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku ≥ 65 lat) Produkt leczniczy Xultophy może być stosowany u pacjentów w podeszłym wieku. Zaleca się intensywne monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki do indywidualnych potrzeb pacjenta.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek W przypadku stosowania produktu Xultophy u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się intensywne monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosowanie dawki insuliny do indywidualnych potrzeb. Produkt Xultophy nie może być zalecany do stosowania u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkty 5.1 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Xultophy może być stosowany u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zintensyfikować monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz dostosować dawkę insuliny indywidualnie. Ze względu na zawartość liraglutydu, stosowanie produktu leczniczego Xultophy nie jest wskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Xultophy u dzieci i młodzieży nie jest wskazane. Sposób podawania Produkt leczniczy Xultophy należy podawać tylko podskórnie.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Dawkowanie

Produktu Xultophy nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Xultophy podaje się we wstrzyknięciu podskórnym przez wstrzyknięcie w udo, ramię lub okolicę brzucha. Miejsca wstrzyknięć należy zmieniać w obrębie tego samego obszaru w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dalsze wskazówki dotyczące podawania produktu znajdują się w punkcie 6.6. Produktu leczniczego Xultophy nie można pobierać do strzykawki z wkładu fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza (patrz punkt 4.4). Pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby za każdym razem używać nowej igły. Wielokrotne używanie igieł zwiększa ryzyko blokowania się igieł, co może doprowadzić do podania za małej lub zbyt dużej dawki produktu. W przypadku zablokowania się igły, pacjenci muszą postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na jedną lub obydwie substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Xultophy nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Hipoglikemia Hipoglikemia może wystąpić, jeśli dawka produktu Xultophy jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Do hipoglikemii może doprowadzić pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek fizyczny. W przypadku skojarzonego leczenia z pochodną sulfonylomocznika ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika. W przypadku współistniejących chorób nerek, wątroby lub chorób mających wpływ na nadnercza, przysadkę albo tarczycę, może być konieczna zmiana dawki produktu Xultophy. U pacjentów, u których kontrola glikemii znacząco się poprawiła (np. w wyniku intensyfikacji leczenia), mogą zmieniać się typowe dla nich objawy zapowiadające hipoglikemię, o czym muszą zostać poinformowani.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów długo chorujących na cukrzycę objawy zapowiadające hipoglikemię mogą nie występować (patrz punkt 4.8). Przedłużone działanie produktu leczniczego Xultophy może opóźnić ustąpienie hipoglikemii. Hiperglikemia Nieodpowiednie dawkowanie i (lub) przerwanie leczenia przeciwcukrzycowego może prowadzić do hiperglikemii i potencjalnie do śpiączki hiperosmolarnej. W przypadku przerwania leczenia produktem Xultophy należy upewnić się, że zalecenia dotyczące rozpoczęcia alternatywnego leczenia przeciwcukrzycowego są przestrzegane przez pacjenta. Ponadto, do wystąpienia hiperglikemii, a tym samym do zwiększenia zapotrzebowania na leki przeciwcukrzycowe mogą przyczynić się choroby współistniejące, zwłaszcza zakażenia. Zwykle pierwsze objawy hiperglikemii rozwijają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Są to: wzmożone pragnienie, częstsze oddawanie moczu, nudności, wymioty, senność, zaczerwieniona sucha skóra, suchość w ustach i utrata apetytu oraz zapach acetonu w wydychanym powietrzu. W przypadku ciężkiej hiperglikemii należy rozważyć podanie szybko działającej insuliny. Nieleczona hiperglikemia może prowadzić do wystąpienia śpiączki hiperosmolarnej i (lub) cukrzycowej kwasicy ketonowej, która zagraża życiu. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować o konieczności ciągłego zmieniania miejsca wstrzyknięcia, w celu zmniejszenia ryzyka lipodystrofii i amyloidozy skórnej. Po wstrzyknięciu insuliny w obszarze występowania takich odczynów, może być opóźnione wchłanianie insuliny i pogorszona możliwość kontroli glikemii. Zgłaszano, że nagła zmiana miejsca wstrzyknięcia na obszar niedotknięty zmianami skutkuje wystąpieniem hipoglikemii.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po zmianie miejsca wstrzyknięcia z obszaru występowania takich odczynów na obszar niedotknięty zmianami zaleca się kontrolę stężenia glukozy we krwi; można też rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych. Stosowanie pioglitazonu w skojarzeniu z insulinowymi produktami leczniczymi Zgłaszane były przypadki niewydolności serca związane z leczeniem pioglitazonem w skojarzeniu z insulinowymi produktami leczniczymi, które dotyczyły w szczególności pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności serca. Należy brać to pod uwagę w przypadku rozważania leczenia skojarzonego pioglitazonem i produktem leczniczym Xultophy. Jeśli stosuje się leczenie skojarzone, należy obserwować, czy u pacjentów pojawiają się przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, zwiększenie masy ciała i obrzęki. Należy zaprzestać stosowania pioglitazonu w przypadku nasilenia się objawów niepożądanych ze strony serca.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia narządu wzroku Intensyfikacja leczenia insuliną, która jest jednym ze składników produktu Xultophy, w połączeniu z szybką poprawą kontroli glikemii może powodować czasowe nasilenie objawów retinopatii cukrzycowej, podczas gdy długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej. Powstawanie przeciwciał Podawanie produktu Xultophy może spowodować powstanie przeciwciał skierowanych przeciwko insulinie degludec i (lub) liraglutydowi. W rzadkich przypadkach obecność takich przeciwciał może wymagać dostosowania dawki produktu Xultophy w celu zmniejszenia skłonności do występowania hiperglikemii lub hipoglikemii. U bardzo nielicznych pacjentów leczonych produktem Xultophy doszło do wytworzenia swoistych przeciwciał skierowanych przeciwko insulinie degludec, przeciwciał wchodzących w reakcje krzyżowe z insuliną ludzką lub przeciwciał przeciwko liraglutydowi.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wytworzenie przeciwciał nie miało związku ze zmniejszeniem skuteczności produktu leczniczego Xultophy. Ostre zapalenie trzustki Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1, w tym liraglutydu, obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania produktu Xultophy; po potwierdzeniu ostrego zapalenia trzustki leczenie produktem Xultophy nie powinno być wznawiane. Zdarzenia niepożądane związane z tarczycą W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora GLP-1, w tym liraglutydu, odnotowano działania niepożądane związane z tarczycą, takie jak powiększenie tarczycy, szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami tarczycy. Dlatego w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Xultophy.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nieswoiste zapalenie jelit i gastropareza cukrzycowa Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Xultophy u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit i gastroparezą cukrzycową. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Xultophy u tych pacjentów. Odwodnienie W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora GLP-1, w tym liraglutydu będącego składnikiem produktu leczniczego Xultophy, odnotowano przypadki występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów odwodnienia, w tym zaburzenia czynności nerek i ostrej niewydolności nerek. Pacjenci leczeni produktem Xultophy powinni zostać poinformowani o ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi dotyczącymi żołądka i jelit oraz o konieczności zapobiegania niedoborom płynów w organizmie. Unikanie błędów w leczeniu Pacjenci muszą zostać poinformowani o konieczności sprawdzania etykiety wstrzykiwacza przed każdym wstrzyknięciem, aby uniknąć przypadkowego pomylenia produktu Xultophy z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi podawanymi we wstrzyknięciach.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci muszą sprawdzić ilość wybranych jednostek na liczniku dawki wstrzykiwacza. Dlatego, aby samodzielnie podać lek, pacjenci muszą być w stanie odczytać licznik dawek na wstrzykiwaczu. Osoby niewidome lub niedowidzące muszą zostać poinformowane, że zawsze podczas korzystania ze wstrzykiwacza powinny uzyskać pomoc osoby dobrze widzącej i przeszkolonej w zakresie używania fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza z lekiem. W celu uniknięcia błędów w dawkowaniu oraz ewentualnego przedawkowania, ani pacjenci ani fachowy personel medyczny nigdy nie powinni używać strzykawki w celu pobrania produktu leczniczego z wkładu fabrycznie napełnionego wstrzykiwacza. W przypadku zablokowania się igły, pacjenci muszą postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niebadane grupy pacjentów Nie przeprowadzono badań dotyczących zmiany leczenia insuliną bazową podawaną w dawkach mniejszych niż 20 i większych niż 50 jednostek na leczenie produktem Xultophy. Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA (New York Heart Association), dlatego nie zaleca się stosowania produktu Xultophy w tej grupie pacjentów. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Xultophy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że właściwie „nie zawiera sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakodynamiczne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu Xultophy. Wiele substancji wpływa na metabolizm glukozy, co może wymagać dostosowania dawki produktu Xultophy. Zapotrzebowanie pacjenta na produkt Xultophy mogą zmniejszać następujące leki: leki przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI), salicylany, steroidy anaboliczne i sulfonamidy. Zapotrzebowanie pacjenta na produkt Xultophy mogą zwiększać następujące leki: doustne leki antykoncepcyjne, leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, leki sympatykomimetyczne, hormon wzrostu i danazol. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii. Oktreotyd i lanreotyd mogą zwiększać lub zmniejszać zapotrzebowanie na produkt Xultophy.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Interakcje

Alkohol może nasilać lub zmniejszać hipoglikemizujące działanie produktu Xultophy. Interakcje farmakokinetyczne Dane z badań in vitro wskazują, że zarówno w przypadku liraglutydu, jak i insuliny degludec, możliwość interakcji farmakokinetycznych związanych z izoenzymami CYP i wiązaniem z białkami jest niewielka. Niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka wywołane działaniem liraglutydu może wpłynąć na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Badania dotyczące interakcji nie wykazały klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z substancjami czynnymi o słabej rozpuszczalności lub wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak warfaryna. Po rozpoczęciu leczenia produktem Xultophy u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Interakcje

International Normalised Ratio, INR). Paracetamol Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na paracetamol po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 1000 mg. Wartość C max paracetamolu zmniejszyła się o 31%, natomiast średnia wartość t max zwiększyła się do 15 min. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania paracetamolu. Atorwastatyna Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu pojedynczej dawki 40 mg atorwastatyny do klinicznie istotnego poziomu. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki atorwastatyny podczas podawania jej razem z liraglutydem. Po zastosowaniu liraglutydu wartość C max atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, natomiast średnia wartość t max zwiększyła się z 1 do 3 godzin. Gryzeofulwina Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na gryzeofulwinę po podaniu pojedynczej dawki 500 mg gryzeofulwiny.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Interakcje

Wartość C max gryzeofulwiny zwiększyła się o 37%, natomiast średnia wartość t max nie uległa zmianie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki gryzeofulwiny ani innych leków o małej rozpuszczalności i dużej przenikalności. Digoksyna Podanie pojedynczej dawki 1 mg digoksyny jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC digoksyny o 16%; wartość C max zmniejszyła się o 31%. Średnia wartość czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t max ) digoksyny wydłużyła się z 1 godziny do 1,5 godziny. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki digoksyny. Lizynopryl Podanie pojedynczej dawki 20 mg lizynoprylu jednocześnie z liraglutydem skutkowało zmniejszeniem wartości AUC dla lizynoprylu o 15%; wartość C max zmniejszyła się o 27%. Po zastosowaniu liraglutydu średnia wartość t max lizynoprylu zwiększyła się z 6 do 8 godzin. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki lizynoprylu.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Interakcje

Doustne leki antykoncepcyjne Liraglutyd powodował zmniejszenie wartości C max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 12% i 13% po podaniu pojedynczej dawki doustnego produktu antykoncepcyjnego. W przypadku obu substancji wartość t max zwiększyła się o 1,5 godziny po zastosowaniu liraglutydu. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję zarówno na etynyloestradiol, jak i lewonorgestrel. W związku z tym nie przewiduje się pogorszenia działania antykoncepcyjnego podczas jednoczesnego ich stosowania z liraglutydem.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu Xultophy, insuliny degludec lub liraglutydu u kobiet w ciąży. Jeśli pacjentka planuje ciążę lub zajdzie w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Xultophy. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję nie wykazały różnicy w działaniu embriotoksycznym i teratogennym między insuliną degludec a insuliną ludzką. Badania na zwierzętach prowadzone z zastosowaniem liraglutydu wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Karmienie piersią Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Xultophy w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy insulina degludec lub liraglutyd przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na brak doświadczenia w stosowaniu, produktu Xultophy nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U szczurów insulina degludec przenikała do mleka; stężenie w mleku było mniejsze niż w osoczu. Badania na zwierzętach wykazały małe przenikanie do mleka liraglutydu i metabolitów o dużym podobieństwie strukturalnym. Badania niekliniczne liraglutydu wykazały zmniejszenie wzrostu osesków szczurzych pod wpływem leczenia (patrz punkt 5.3). Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu produktu leczniczego Xultophy na płodność. Badania na zwierzętach z zastosowaniem insuliny degludec dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność. Badania na zwierzętach prowadzone z zastosowaniem liraglutydu nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność, poza nieznacznym zmniejszeniem liczby zagnieżdżonych żywych zarodków.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przypadku wystąpienia hipoglikemii może dojść do zaburzenia koncentracji i wydłużenia czasu reakcji, co może stanowić ryzyko w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn). Pacjenci muszą zostać poinformowani o sposobie zapobiegania hipoglikemii podczas kierowania pojazdami. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których objawy zapowiadające hipoglikemię są słabo nasilone lub nie występują, lub u pacjentów, u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć, czy wskazane jest prowadzenie pojazdów.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W programie badań klinicznych z zastosowaniem produktu Xultophy wzięło udział około 1900 pacjentów leczonych produktem Xultophy. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia produktem Xultophy były: hipoglikemia i działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego (patrz poniżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Xultophy zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłoszone w badaniach III fazy z grupą kontrolną

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia układuimmunologicznego	niezbyt często	pokrzywka
niezbyt często	nadwrażliwość
częstość nieznana	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	bardzo często	hipoglikemia
często	zmniejszenie apetytu
niezbyt często	odwodnienie
Zaburzenia układunerwowego	często	zawroty głowy
niezbyt często	zaburzenia smaku
Zaburzenia żołądka i jelit	często	nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, niestrawność, zapalenie żołądka, ból brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcie brzucha
niezbyt często	odbijanie się, wzdęcia
częstość nieznana	zapalenie trzustki (w tym martwicze zapalenie trzustki)opóźnione opróżnianie żołądka
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych	niezbyt często	kamica żółciowa
niezbyt często	zapalenie pęcherzyka żółciowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często	wysypka
niezbyt często	świąd
niezbyt często	nabyta lipodystrofia
częstość nieznana	amyloidoza skórna†
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	często	reakcje w miejscu wstrzyknięcia
częstość nieznana	obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	często	zwiększona aktywność lipazy
często	zwiększona aktywność amylazy
niezbyt często	przyspieszenie akcji serca

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Działania niepożądane

† na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka produktu Xultophy jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego zaburzenia czynności mózgu, a nawet do śmierci. Objawy hipoglikemii zwykle pojawiają się nagle. Mogą to być: zimne poty, chłodna blada skóra, znużenie, nerwowość lub drżenia, niepokój, nienaturalne uczucie zmęczenia lub osłabienia, stan splątania, trudności z koncentracją, senność, uczucie silnego głodu, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca. Częstość występowania hipoglikemii opisano w punkcie 5.1. Reakcje alergiczne W związku ze stosowaniem produktu Xultophy zgłaszano występowanie reakcji alergicznych [w postaci objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak pokrzywka (0,3% pacjentów leczonych produktem Xultophy), wysypka (0,7%), świąd (0,5%) i (lub) obrzęk twarzy (0,2%)].

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu liraglutydu do obrotu zostało zgłoszonych kilka przypadków reakcji anafilaktycznych z towarzyszącymi dodatkowymi objawami, jak: niedociśnienie, kołatanie serca, duszność i obrzęki. Potencjalnie, reakcje alergiczne mogą stanowić zagrożenie życia. Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego Działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego mogą występować częściej na początku leczenia produktem Xultophy i zazwyczaj ich nasilenie zmniejsza się w ciągu kilku dni lub tygodni nieprzerwanej terapii. Nudności zgłaszano u 7,8% pacjentów, ale w większości przypadków te dolegliwości były przemijające. Odsetek pacjentów zgłaszających występowanie nudności, na tydzień, w dowolnym momencie w trakcie leczenia był mniejszy niż 4%. Biegunkę i wymioty zgłaszano odpowiednio u 7,5% i 3,9% pacjentów. Nudności i biegunka występowały często podczas stosowania produktu Xultophy i bardzo często w czasie stosowania liraglutydu.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Działania niepożądane

Poza tym, u nie więcej niż 3,6% pacjentów leczonych produktem Xultophy zgłaszano zaparcia, niestrawność, zapalenie żołądka, ból brzucha, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcie brzucha, odbijanie się, wzdęcia oraz zmniejszenie łaknienia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym krwiak, ból, krwotok, rumień, guzki, obrzęk, przebarwienia, świąd, uczucie ciepła i zgrubienie w miejscu wstrzyknięcia) zgłaszano u 2,6% pacjentów leczonych produktem leczniczym Xultophy. Reakcje te były zwykle łagodne oraz przemijające i zazwyczaj ustępowały w czasie trwania leczenia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Lipodystrofia (w tym lipohipertrofia, lipoatrofia) i amyloidoza skórna mogą wystąpić w miejscu wstrzyknięcia i spowodować miejscowe opóźnienie wchłaniania insuliny. Ciągła zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie danego obszaru może zmniejszyć ryzyko wystąpienia takich reakcji lub im zapobiec (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Działania niepożądane

Przyspieszenie akcji serca W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem produktu Xultophy obserwowano przyspieszenie akcji serca średnio o 2 do 3 uderzeń na minutę w stosunku do wartości wyjściowej. W badaniu LEADER prowadzonym z zastosowaniem liraglutydu (składnika produktu Xultophy) nie zaobserwowano długotrwałego klinicznego wpływu przyspieszonego rytmu serca na ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Ilość dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Xultophy jest ograniczona. W przypadku podania pacjentowi zbyt dużej dawki produktu Xultophy w stosunku do zapotrzebowania, może wystąpić hipoglikemia. • Łagodna hipoglikemia może być leczona doustnym podaniem glukozy lub innych produktów zawierających cukier. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą zawsze mieli przy sobie produkty zawierające cukier. • Ciężka hipoglikemia, kiedy pacjent nie jest w stanie sam sobie pomóc, może być leczona glukagonem podanym domięśniowo, podskórnie lub donosowo przez osobę przeszkoloną albo glukozą podaną dożylnie przez fachowy personel medyczny. W przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się w ciągu 10 do 15 minut po podaniu glukagonu, należy podać dożylnie glukozę. Po odzyskaniu przytomności przez pacjenta zaleca się doustne podanie węglowodanów, aby zapobiec nawrotowi hipoglikemii.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i analogi insuliny do wstrzykiwań, długodziałające. Kod ATC: A10AE56 Mechanizm działania Xultophy jest produktem złożonym zawierającym insulinę degludec i liraglutyd o uzupełniających się wzajemnie mechanizmach działania, co sprzyja poprawie kontroli glikemii. Insulina degludec jest insuliną bazową, która po wstrzyknięciu podskórnym tworzy rozpuszczalne multiheksamery, przez co powstaje źródło, z którego insulina degludec jest nieprzerwanie i powoli wchłaniana do krwiobiegu. Powoduje to równomierne i stabilne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, przy czym zmienność działania insuliny z dnia na dzień jest niewielka. Insulina degludec wiąże się swoiście z ludzkimi receptorami insuliny i daje ten sam efekt farmakologiczny co insulina ludzka.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie insuliny degludec zmniejszające stężenie glukozy we krwi występuje, gdy insulina wiąże się z receptorami w komórkach mięśniowych i tłuszczowych, ułatwiając wychwyt glukozy i jednocześnie hamując uwalnianie glukozy z wątroby. Liraglutyd to analog glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) wykazujący 97% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1. Liraglutyd wiąże się z receptorem GLP-1 (GLP-1R), aktywując go. Profil wydłużonego działania leku po podaniu podskórnym opiera się na trzech mechanizmach: wiązaniu pomiędzy cząsteczkami, dzięki czemu lek wolno się wchłania; wiązaniu z albuminą oraz zwiększonej odporności na działanie enzymów, takich jak peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-IV) i neutralna endopeptydaza (NEP), co skutkuje długim okresem półtrwania w osoczu. Działanie liraglutydu jest związane ze swoistą interakcją z receptorami GLP-1, w wyniku której dochodzi do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi na czczo oraz po posiłku, a w następstwie do poprawy kontroli glikemii.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liraglutyd pobudza wydzielanie insuliny i zmniejsza nadmierne wydzielanie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. Tym samym, kiedy stężenie glukozy we krwi jest duże, następuje stymulacja wydzielania insuliny i hamowanie wydzielania glukagonu. W odwrotnej sytuacji, podczas hipoglikemii, liraglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu. Mechanizm zmniejszenia stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka. L iraglutyd zmniejsza masę ciała i ilość tkanki tłuszczowej poprzez zmniejszenie łaknienia i zmniejszenie ilości przyjmowanych kalorii. GLP-1 jest fizjologicznym regulatorem apetytu i spożywania pokarmu, ale dokładny mechanizm działania nie został do końca wyjaśniony. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że podawanie obwodowe liraglutydu prowadzi do jego wychwytu w określonych obszarach mózgu biorących udział w regulacji apetytu, gdzie liraglutyd poprzez specyficzną aktywację GLP-1R, zwiększa kluczowe sygnały sytości i zmniejsza kluczowe sygnały głodu, co prowadzi do zmniejszenia masy ciała.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Receptory GLP-1 występują również w określonych miejscach w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. W badaniach nad miażdżycą tętnic prowadzonych na myszach liraglutyd zapobiegał rozwojowi blaszki miażdżycowej oraz zmniejszał stan zapalny blaszki. Dodatkowo liraglutyd wywierał korzystny wpływ na lipidy w osoczu. Liraglutyd nie zmniejszał rozmiaru blaszki w przypadku stabilnej miażdżycy. Działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy Xultophy cechuje się stabilnym profilem farmakodynamicznym, przy czym czas działania produktu odzwierciedla skojarzone profile działania poszczególnych składników – insuliny degludec i liraglutydu. Umożliwia to podawanie produktu Xultophy raz na dobę o dowolnej porze dnia, z posiłkami lub niezależnie od posiłków. Produkt Xultophy poprawia kontrolę glikemii w wyniku długotrwałego zmniejszenia stężenia glukozy w osoczu na czczo i po wszystkich posiłkach.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poposiłkowe zmniejszenie stężenia glukozy potwierdzono w 4-godzinnym badaniu wykonanym po spożyciu standardowego posiłku u pacjentów z cukrzycą niekontrolowaną podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem. Produkt leczniczy Xultophy zmniejszał wahania stężenia glukozy w osoczu po posiłku (wartość średnia w okresie 4 godzin) istotnie skuteczniej niż insulina degludec. Podczas stosowania produktu Xultophy i liraglutydu uzyskano podobne wyniki. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Xultophy oceniano w siedmiu randomizowanych, kontrolowanych badaniach fazy III, prowadzonych w grupach równoległych, w różnych populacjach pacjentów z cukrzycą typu 2, z zastosowanym wcześniej leczeniem przeciwcukrzycowym. Jako leczenie porównawcze stosowano insulinę bazową, agonistę receptora GLP-1, placebo lub schemat baza-bolus.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach trwających 26 tygodni, zrandomizowano od 199 do 833 pacjentów przyjmujących Xultophy. Jedno z badań zostało przedłużone do 52 tygodni. We wszystkich badaniach dawkę początkową Xultophy podawano zgodnie z informacją o produkcie i dostosowywano ją dwa razy w tygodniu (patrz tabela 2). Ten sam schemat dostosowania dawki zastosowano dla insuliny bazowej, będącej lekiem porównawczym. W sześciu badaniach produkt Xultophy powodował klinicznie i statystycznie istotną, w porównaniu z lekami porównawczymi, poprawę kontroli glikemii, ocenioną na podstawie pomiarów hemoglobiny glikowanej A 1c (HbA 1c ), a w jednym badaniu wykazano podobną redukcję HbA 1c w obu ramionach leczenia. Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu Xultophy

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie glukozy w osoczu przedśniadaniem*	Dostosowanie dawki (dwa razyw tygodniu)
mmol/l	mg/dl	Xultophy (w dawkachjednostkowych)
< 4,0	< 72	-2
4,0-5,0	72-90	0
> 5,0	> 90	+2

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Stężenie glukozy w osoczu mierzone samodzielnie przez pacjenta. W badaniu oceniającym Xultophy jako produkt dołączony do terapii sulfonylomocznikiem, wartość docelową określono jako 4,0-6,0 mmol/l. • Kontrola glikemii Uzupełnienie leczenia doustnymi lekami hipoglikemizującymi W trwającym 26 tygodni, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną prowadzonym metodą otwartej próby, po dodaniu produktu Xultophy do leczenia metforminą stosowaną w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem, 60,4% pacjentów leczonych produktem Xultophy po 26 tygodniach leczenia osiągnęło docelową wartość HbA 1c < 7% bez występowania potwierdzonych epizodów hipoglikemii. Odsetek ten był istotnie większy niż odsetek obserwowany wśród pacjentów leczonych insuliną degludec (40,9%, iloraz szans 2,28, p< 0,0001) i podobny, jak w grupie leczonej liraglutydem (57,7%, iloraz szans 1,13, p= 0,3184). Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 1 i w tabeli 3.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania przypadków potwierdzonej hipoglikemii była mniejsza w grupie leczonej produktem Xultophy niż w grupie stosującej insulinę degludec, niezależnie od stopnia kontroli glikemii, rysunek 1. Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość (odsetek pacjentów) występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii, zdefiniowanej jako epizod wymagający pomocy innej osoby, wyniosła 0,01 (2 na 825 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy, 0,01 (2 na 412 pacjentów) w grupie leczonej insuliną degludec i 0,00 (0 na 412 pacjentów) w grupie stosującej liraglutyd. Częstość występowania epizodów nocnej hipoglikemii była podobna w grupie leczonej produktem Xultophy i w grupie leczonej insuliną degludec. U pacjentów leczonych produktem Xultophy odnotowano ogółem mniej działań niepożądanych dotyczących układu pokarmowego niż u pacjentów leczonych liraglutydem.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Może to wynikać z wolniejszego zwiększania dawki liraglutydu wchodzącego w skład produktu Xultophy na początku leczenia w porównaniu z sytuacją, gdy liraglutyd stosowano w monoterapii. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Xultophy pozostawały zachowane w czasie przedłużonego do 52 tygodni leczenia. W grupie leczonej produktem Xultophy przez okres do 52 tygodni, uzyskano zmniejszenie wartości HbA 1c o 1,84% w porównaniu z wartością wyjściową, przy czym oszacowana różnica wyniosła -0,65% w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem (p< 0,0001) i -0,46% w porównaniu z grupą leczoną insuliną degludec (p< 0,0001). Masa ciała zmniejszyła się o 0,4 kg, przy czym oszacowana różnica między grupą leczoną produktem Xultophy a grupą leczoną insuliną degludec wyniosła -2,80 kg (p< 0,0001), a częstość występowania przypadków potwierdzonej hipoglikemii była na poziomie 1,8 epizodu na pacjento-rok ekspozycji, co świadczy o utrzymaniu istotnego zmniejszenia całkowitego ryzyka występowania potwierdzonej hipoglikemii w porównaniu z leczeniem insuliną degludec.

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne IDegLira IDeg Lira Czas od randomizacji (tygodnie) CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne IDegLira obs. rate IDegLira IDeg IDeg obs. rate HbA1c (%) w momencie zakończenia leczenia Krzywe przedstawiają średnią częstość hipoglikemii określoną w modelu ujemnego rozkładu dwumianowego z unikatowym przebiegiem leczenia, a symbole oznaczają obserwowane średnie częstości hipoglikemii w zależności od kwantyli średnich wartości HbA1c. HbA1c (%) Częstość hipoglikemii (liczba zdarzeń/PYE) IDegLira=Xultophy, IDeg=insulina degludec, Lira=liraglutyd, obs. rate (ang. observed rate) — obserwowana częstość, PYE (ang. patient year of exposure) — liczba pacjento-lat ekspozycji Rysunek 1. Średnia wartość HbA 1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia (po lewej) oraz częstość występowania potwierdzonych epizodów hipoglikemii przypadających na pacjento-rok ekspozycji w porównaniu ze średnią wartością (%) HbA 1c (po prawej) u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem Produkt Xultophy dołączony do leczenia pochodną sulfonylomocznika w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą oceniano w trwającym 26 tygodni randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 2 i w tabeli 3. IDegLira Placebo CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne HbA1c (%) Czas od randomizacji (tygodnie) IDegLira=Xultophy Rysunek 2. Średnia wartość HbA 1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania pochodnej sulfonylomocznika w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość (odsetek pacjentów) występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,02 (2 na 288 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy i 0,00 (0 na 146 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo. Tabela 3. Wyniki w tygodniu 26. badania – Uzupełnienie leczenia doustnymi lekami hipoglikemizującymi CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uzupełnienie leczenia metforminą z pioglitazonem lub bez pioglitazonu Uzupełnienie leczenia pochodną sulfonylomocznika z metforminąlub bez metforminy Xultophy Insulina degludec Liraglutyd Xultophy Placebo N 833 413 414 289 146 HbA1c (%)Wartość wyjściowa→wartość na koniec badania 8,3→6,4 8,3→6,9 8,3→7,0 7,9→6,4 7,9→7,4 Średnia zmiana -1,91 -1,44 -1,28 -1,45 -0,46 Oszacowana różnica -0,47AB[-0,58; -0,36] -0,64AB[-0,75; -0,53] -1,02AB[-1,18; -0,87] CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uzupełnienie leczenia metforminą z pioglitazonem lub bez pioglitazonu Uzupełnienie leczenia pochodną sulfonylomocznika z metforminąlub bez metforminy Xultophy Insulina degludec Liraglutyd Xultophy Placebo N 833 413 414 289 146 Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c < 7% Wszyscy pacjenci 80,6 65,1 60,4 79,2 28,8 Oszacowany iloraz szans 2,38B [1,78; 3,18] 3,26B [2,45; 4,33] 11,95B [7,22; 19,77] Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c  6,5% Wszyscy pacjenci 69,7 47,5 41,1 64,0 12,3 Oszacowany iloraz szans 2,82B [2,17; 3,67] 3,98B [3,05; 5,18] 16,36B [9,05; 29,56] Częstość występowania przypadków potwierdzonej hipoglikemii* na pacjento-rok ekspozycji (odsetek pacjentów)Oszacowana częstość 1,80 (31,9%) 2,57 (38,6%)0,68AC [0,53; 0,87] 0,22 (6,8%)7,61B [5,17; 11,21] 3,52 (41,7%) 1,35 (17,1%)3,74B [2,28; 6,13] Masa ciała (kg) Wartość wyjściowa→wartość na koniec badaniaŚrednia zmianaOszacowana różnica 87,2→86,7-0,5 87,4→89,01,6-2,22AB [-2,64; -1,80] 87,4→84,4-3,02,44B [2,02; 2,86] 87,2→87,70,5 89,3→88,3-1,01,48B [0,90; 2,06] Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)Wartość wyjściowa→wartość na koniec badania 9,2→5,6 9,4→5,8 9,0→7,3 9,1→6,5 9,1→8,8 Średnia zmianaOszacowana różnica -3,62 -3,61-0,17 [-0,41; 0,07] -1,75-1,76B [2,0; -1,53] -2,60 -0,31-2,30B [-2,72; -1,89] Dawka na koniec badania Insulina degludec (jednostki) Liraglutyd (mg) Oszacowana różnica,dawka insuliny degludec 381,4 53–14,90AB [-17,14; -12,66] -1,8 281,0 — CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wartości wyjściowe, wartości oznaczone na koniec badania oraz zmiana wartości są szacowaną ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). 95% przedział ufności podano w „[]” *Potwierdzona hipoglikemia została zdefiniowana jako ciężka hipoglikemia (epizod wymagający pomocy innej osoby) i (lub) umiarkowana hipoglikemia (stężenie glukozy w osoczu < 3,1 mmol/l niezależnie od objawów) A Punkty końcowe, w których potwierdzono przewagę produktu Xultophy nad lekiem porównawczym B p< 0,0001 C p< 0,05 W otwartym badaniu porównującym skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu Xultophy oraz insuliny glargine 100 jednostek/ml, jako leczenia dodanego do terapii inhibitorem SGLT2 z lub bez doustnego leku przeciwcukrzycowego, wykazano przewagę produktu Xultophy w stosunku do insuliny glargine w zmniejszaniu średniej wartości HbA 1c po 26 tygodniach o 1,9% (z 8,2% do 6,3%) w porównaniu z 1,7% (z 8,4% do 6,7%), przy czym oszacowana różnica wyniosła -0,36% [-0,50; -0,21]. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W porównaniu do wartości wyjściowej, Xultophy nie spowodowal zmiany średniej masy ciała w porównaniu do zwiększenia średniej masy ciała o 2,0 kg u pacjentów leczonych insuliną glargine (oszacowana różnica wyniosła -1,92 kg [95% CI: -2,64; -1,19]). Odsetek pacjentów, u których wystąpiła ciężka lub potwierdzona pomiarem stężenia glukozy we krwi objawowa hipoglikemia, wyniósł 12,9% w grupie leczonej produktem Xultophy i 19,5% w grupie leczonej insuliną glargine (oszacowany wskaźnik leczenia 0,42 [95% CI: 0,23; 0,75]). Na końcu badania średnia dobowa dawka insuliny wyniosła 36 jednostek u pacjentów leczonych produktem Xultophy oraz 54 jednostki u pacjentów leczonych insuliną glargine. Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1 Zmianę z dotychczasowego leczenia agonistą receptora GLP-1 na leczenie produktem Xultophy w porównaniu z przedłużonym leczeniem agonistą receptora GLP-1 (dawkowanym zgodnie z informacją o produkcie) oceniano w trwającym 26 tygodni randomizowanym, otwartym badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia agonistą receptora GLP-1 i samą metforminą (74,2%) lub w skojarzeniu z pioglitazonem (2,5%), sulfonylomocznikiem (21,2%) lub z obydwoma tymi lekami (2,1%). CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne HbA1c (%) Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 3 i w tabeli 4. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne IDegLira Niezmieniony GLP-1 RA Czas od randomizacji (tygodnie) IDegLira=Xultophy, GLP-1 RA=agonista receptora GLP-1 Rysunek 3. Średnia wartość HbA 1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia agonistami receptora GLP-1 Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość występowania (odsetek pacjentów) ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,01 (1 na 291 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy i 0,00 (0 na 199 pacjentów) w grupie leczonej agonistami receptora GLP-1. Tabela 4. Wyniki w tygodniu 26. badania – Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistami receptora GLP-1 CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistąreceptora GLP-1 Xultophy agonista receptora GLP-1 N 292 146 HbA1c (%) Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania 7,8→6,4 7,7→7,4 Średnia zmiana -1,3 -0,3 Oszacowana różnica -0,94AB[-1,11; -0,78] Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c < 7%Wszyscy pacjenci 75,3 35,6 Oszacowany iloraz szans 6,84B [4,28; 10,94] Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c  6,5%Wszyscy pacjenci 63,0 22,6 Oszacowany iloraz szans 7,53B [4,58; 12,38] Częstość występowania przypadków potwierdzonej hipoglikemii* na pacjento-rok ekspozycji (odsetek pacjentów) 2,82 (32,0%) 0,12 (2,8%) Oszacowana częstość 25,36B [10,63; 60,51] Masa ciała (kg)Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania 95,6→97,5 95,5→94,7 Średnia zmiana 2,0 -0,8 Oszacowana różnica 2,89B [2,17; 3,62] Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l)Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania 9,0→6,0 9,4→8,8 Średnia zmiana -2,98 -0,60 Oszacowana różnica -2,64B [-3,03;-2,25] CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana z dotychczasowego leczenia agonistąreceptora GLP-1 Xultophy agonista receptora GLP-1 N 292 146 Dawka na koniec badania Insulina degludec (jednostki) Liraglutyd (mg)Oszacowana różnica, dawka insuliny degludec 431,6 dawka agonisty receptora GLP-1 była kontynuowana bez zmian od momentu wyjściowego CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wartości wyjściowe, wartości oznaczone na koniec badania oraz zmiana wartości są szacowaną ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). 95% przedział ufności podano w „[]” *Potwierdzona hipoglikemia została zdefiniowana jako ciężka hipoglikemia (epizod wymagający pomocy innej osoby) i (lub) umiarkowana hipoglikemia (stężenie glukozy w osoczu < 3,1 mmol/l niezależnie od objawów) A Punkty końcowe, w których potwierdzono przewagę produktu Xultophy nad lekiem porównawczym B p< 0,001 Zmiana z dotychczasowego leczenia insuliną bazową W trwającym 26 tygodni badaniu oceniano zmianę z dotychczasowego leczenia insuliną glargine (100 jednostek/ml) na leczenie produktem Xultophy lub intensyfikację leczenia insuliną glargine u pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia insuliną glargine (20-50 jednostek) i metforminą. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Maksymalna dopuszczalna dawka produktu Xultophy wynosiła 50 dawek jednostkowych, natomiast maksymalna dawka insuliny glargine nie została określona. 54,3% pacjentów leczonych produktem Xultophy uzyskało docelową wartość HbA 1c < 7%, bez występowania potwierdzonych epizodów hipoglikemii, w porównaniu do pacjentów leczonych insuliną glargine, których odsetek wynosił 29,4% (iloraz szans 3,24, p< 0,001). HbA1c (%) Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 4 i w tabeli 5. IDegLira IGlar Czas od randomizacji (tygodnie) CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne IDegLira=Xultophy, IGlar=insulina glargine Rysunek 4. Średnia wartość HbA 1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia insuliną glargine Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość występowania (odsetek pacjentów) ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,00 (0 na 278 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy i 0,01 (1 na 279 pacjentów) w grupie leczonej insuliną glargine. Częstość występowania epizodów nocnej hipoglikemii była istotnie mniejsza w grupie leczonej produktem Xultophy niż w grupie leczonej insuliną glargine (oszacowany wskaźnik leczenia 0,17, p< 0,001). W kolejnym, trwającym 26 tygodni randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia insuliną bazową (20–40 jednostek) i metforminą w monoterapii lub w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika/glinidami, oceniano zmianę z dotychczasowego leczenia insuliną bazową na leczenie produktem Xultophy lub insuliną degludec. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W momencie randomizacji przerwano stosowanie insuliny bazowej i pochodnej sulfonylomocznika/glinidów. Maksymalna dopuszczalna dawka wynosiła 50 dawek jednostkowych produktu Xultophy i 50 jednostek insuliny degludec. U 48,7% pacjentów leczonych produktem Xultophy uzyskano docelową wartość HbA 1c < 7% bez występowania potwierdzonych epizodów hipoglikemii. Odsetek ten był istotnie większy niż w grupie leczonej insuliną degludec (15,6%, iloraz szans 5,57, p< 0,0001). Najważniejsze wyniki badania przedstawiono na rysunku 5 i w tabeli 5. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne HbA1c (%) IDegLira IDeg Czas od randomizacji (tygodnie) IDegLira=Xultophy, IDeg=insulina degludec Rysunek 5. Średnia wartość HbA 1c (%) w kolejnych tygodniach leczenia u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną podczas leczenia insuliną bazową Przypadająca na pacjento-rok ekspozycji częstość występowania (odsetek pacjentów) ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,01 (1 na 199 pacjentów) w grupie leczonej produktem Xultophy i 0,00 (0 na 199 pacjentów) w grupie leczonej insuliną degludec. Częstość występowania epizodów nocnej hipoglikemii była podobna w grupie leczonej produktem Xultophy i w grupie leczonej insuliną degludec. Tabela 5. Wyniki w tygodniu 26. badania – Zmiana z dotychczasowego leczenia insuliną bazową CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana z dotychczasowego leczenia Zmiana z dotychczasowego leczenia insuliną insuliną glargine (100 jednostek/ml) bazową (NPH, insulina detemir, insulina glargine) Xultophy Insulina glargine, Xultophy Insulina degludec, bez ograniczeń dozwolona dawka dawki maksymalna 50 jednostek N 278 279 199 199 HbA1c (%) Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania 8,4→6,6 8,2→7,1 8,7→6,9 8,8→8,0 Średnia zmiana -1,81 -1,13 -1,90 -0,89 Oszacowana różnica -0,59AB[-0,74; -0,45] -1,05AB[-1,25; -0,84] Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c < 7% Wszyscy pacjenci 71,6 47,0 60,3 23,1 Oszacowany iloraz szans 3,45B [2,36; 5,05] 5,44B [3,42; 8,66] Pacjenci (%), u których uzyskano HbA1c  6,5% Wszyscy pacjenci 55,4 30,8 45,2 13,1 Oszacowany iloraz szans 3,29B [2,27; 4,75] 5,66B [3,37; 9,51] Częstość występowania przypadków potwierdzonej hipoglikemii* na pacjento- rok ekspozycji (odsetek pacjentów) 2,23 (28,4%) 5,05 (49,1%) 1,53 (24,1%) 2,63 (24,6%) Oszacowana częstość 0,43AB[0,30; 0,61] 0,66 [0,39; 1,13] CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana z dotychczasowego leczenia Zmiana z dotychczasowego leczenia insuliną insuliną glargine (100 jednostek/ml) bazową (NPH, insulina detemir, insulina glargine) Xultophy Insulina glargine, Xultophy Insulina degludec, bez ograniczeń dozwolona dawka dawki maksymalna 50 jednostek N 278 279 199 199 Masa ciała (kg) Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania 88,3→86,9 87,3→89,1 95,4→92,7 93,5→93,5 Średnia zmiana -1,4 1,8 -2,7 0,0 Oszacowana różnica -3,20AB[-3,77; -2,64] -2,51B [-3,21; -1,82] Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość wyjściowa →wartość na koniec badania 8,9→6,1 8,9→6,1 9,7→6,2 9,6→7,0 Średnia zmiana -2,83 -2,77 -3,46 -2,58 Oszacowana różnica -0,01 [-0,35; 0,33] -0,73C [-1,19; -0,27] Dawka na koniec badania Insulina (jednostki) 41 66D 45 45 Liraglutyd (mg) 1,5 – 1,7 – Oszacowana różnica, dawka -25,47B [-28,90; – -0,02 [-1,88; 1,84] insuliny bazowej 22,05] CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wartości wyjściowe, wartości oznaczone na koniec badania oraz zmiana wartości są szacowaną ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). 95% przedział ufności podano w „[]” *Potwierdzona hipoglikemia została zdefiniowana jako ciężka hipoglikemia (epizod wymagający pomocy innej osoby) i (lub) umiarkowana hipoglikemia (stężenie glukozy w osoczu <3,1 mmol/l niezależnie od objawów) A Punkty końcowe, w których potwierdzono przewagę produktu Xultophy nad lekiem porównawczym B p< 0,0001 C p< 0,05 D Średnia dawka insuliny glargine przed rozpoczęciem badania wynosiła 32 jednostki Leczenie produktem Xultophy w porównaniu do leczenia insuliną w schemacie baza-bolus składającym się z insuliny bazowej (insulina glargine 100 jednostek/ml) oraz insuliny podawanej w bolusie (insulina aspart), oceniane w trwającym 26 tygodni badaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną insuliną glargine i metforminą, wykazało podobne zmniejszenie wartości HbA 1c w dwóch grupach (średnia wartość od 8,2% do 6,7% w obu grupach). CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W obu grupach 66%-67% pacjentów osiągnęło wartość HbA 1c < 7%. W porównaniu do wartości wyjściowej, w grupie przyjmującej produkt Xultophy nastąpiło zmniejszenie masy ciała średnio o 0,9 kg, a w grupie leczonej insuliną w schemacie baza-bolus, nastąpiło zwiększenie masy ciała średnio o 2,6 kg. Oszacowana różnica wynosiła -3,57 kg [95% CI: -4,19; -2,95]. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła ciężka lub potwierdzona pomiarem stężenia glukozy we krwi objawowa hipoglikemia, w grupie leczonej produktem Xultophy wyniósł 19,8%, a 52,6% w grupie leczonej insuliną w schemacie baza-bolus. Oszacowany współczynnik częstości wyniósł 0,11 [95% CI: 0,08 -0,17]. Całkowita dobowa dawka insuliny na koniec badania wynosiła 40 jednostek u pacjentów leczonych produktem Xultophy a 84 jednostki (52 jednostki insuliny bazowej i 32 jednostki insuliny podawanej w bolusie) u pacjentów leczonych insuliną w schemacie baza-bolus. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne • Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających incydenty sercowo-naczyniowe dla produktu Xultophy. Liraglutyd (Victoza) Badanie LEADER: Skuteczność i działanie liraglutydu w cukrzycy: Ocena incydentów sercowo- naczyniowych to wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione badanie kliniczne. Zrandomizowano 9340 pacjentów do grupy leczonej liraglutydem (4668) lub placebo (4672), w obu przypadkach leczenie prowadzono jako uzupełnienie standardowego leczenia z uwzględnieniem HbA 1c oraz sercowo-naczyniowych (CV) czynników ryzyka. Główny punkt końcowy oraz stan zdrowia w punkcie końcowym badania zostały ocenione u odpowiednio 99,7% i 99,6% uczestników zrandomizowanych do grupy z liraglutydem i placebo. Czas obserwacji wynosił od minimum 3,5 roku do maksymalnie 5 lat. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W skład badanej populacji wchodzili pacjenci ≥ 65 lat (N=4329) i ≥ 75 lat (N=836) oraz pacjenci z łagodną (N=3907), umiarkowaną (N=1934) lub ciężką (N=224) niewydolnością nerek. Średni wiek pacjenta wynosił 64 lata, a średni współczynnik BMI 32,5 kg/m². Średni czas trwania cukrzycy wynosił 12,8 lat. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Współczynnik ryzyka (95% CI) Liraglutyd N(%) Placebo N(%) 4668 4672 (100) (100) 0,87 608 694 (0,78-0,97) (13,0) (14,9) 0.78 219 278 (0,66-0,93) (4,7) (6,0) 0.89 159 177 (0,72-1,11) (3,4) (3,8) 0,88 281 317 (0,75-1,03) (6,0) (6,8) 0,88 948 1062 (0,81-0,96) (20,3) (22,7) 0,98 122 124 (0,76-1,26) (2,6) (2,7) 0,91 405 441 (0,80-1,04) (8,7) (9,4) 0,87 218 248 (0,73-1,05) (4,7) (5,3) 0,85 381 447 (0,74-0,97) (8,2) (9,6) 0.95 162 169 (0,77-1,18) (3,5) (3,6) 0,7 0,8 0,9 1 1,1 1,2 CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Głównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia jakiegokolwiek z ciężkich niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych (MACE): zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, niezakończony zgonem zawał serca, niezakończony zgonem udar mózgu. Liraglutyd wykazał przewagę w zapobieganiu MACE w porównaniu do placebo (Rysunek 6). FAS Główny punkt końcowy – MACE Składowe MACE: Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych Niezakończony zgonem zawał serca Niezakończony zgonem udar mózgu Rozszerzone MACE Dodatkowe składowe w rozszerzonym MACE: Niestabilna dławica piersiowa (hospitalizacja) Rewaskularyzacja tętnic wieńcowych Niewydolność serca (hospitalizacja) Inne drugorzędowe punkty końcowe: Wszystkie incydenty powodujące śmierć Śmierć z innych powodów niż sercowo- naczyniowe FAS: ogół pacjentów w populacji badanej CI: przedział ufności MACE: ciężki niepożądany incydent sercowo-naczyniowy %: procentowa proporcja pacjentów, u których wystąpił incydent N: liczba pacjentów Przewaga liraglutydu Przewaga placebo Rysunek 6. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wykres drzewkowy uwzględniający analizę poszczególnych rodzajów incydentów sercowo-naczyniowych – populacja FAS Od początku badania do 36 miesiąca terapii liraglutydem obserwowane było zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu do placebo, podawanych jako uzupełnienie standardowego leczenia (-1,16% w porównaniu do -0,77%; szacowana różnica pomiędzy terapiami (ang. estimated treatment difference [ETD]) -0,40% [-0,45; -0,34]). Insulina degludec (Tresiba) DEVOTE to randomizowane, podwójnie zaślepione oraz zależne od wystąpienia incydentu badanie kliniczne z medianą czasu trwania wynoszącą 2 lata, porównujące bezpieczeństwo sercowo- naczyniowe insuliny degludec w porównaniu do insuliny glargine (100 jednostek/ml) u 7637 pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia pierwszego ciężkiego zdarzenia sercowo-naczyniowego (3-składowe MACE): zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca, niezakończonego zgonem udaru mózgu. Badanie to zostało zaprojektowane w celu wykazania równoważności insuliny degludec w porównaniu do insuliny glargine w zakresie wykluczenia określonego marginesu ryzyka (1,3) dla współczynnika ryzyka (HR, ang. hazard ratio) wystąpienia MACE. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe insuliny degludec w porównaniu do insuliny glargine zostało potwierdzone (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (Rysunek 7). Wyjściowa wartość HbA 1c w obu grupach wynosiła 8,4%, a po 2 latach wartość HbA 1c w obu grupach (pacjenci leczeni insuliną degludec oraz insuliną glargine) wynosiła 7,5 %. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Współczynnik ryzyka Insulina degludec Insulina glargine Pierwszorzędowy punkt końcowy (3 składowe MACE) Zgon z przyczyn sercowo – naczyniowych (CV) Niezakończony zgonem udar mózgu Niezakończony zgonem zawał serca (MI) Zgon z jakiegokolwiek powodu CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne (95% CI) N (%) N (%) 0,91 (0,78-1,06) 325 (8,51) 356 (9,32) 0,96 (0,76-1,21) 136 (3,56) 142 (3,72) 0,90 (0,65-1,23) 71 (1,86) 79 (2,07) 0,85 (0,68-1,06) 144 (3,77) 169 (4,43) 0,91 (0,75-1,11) 202 (5,29) 221 (5,79) 0,9 1 1,1 1,3 CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 0,7 Przewaga insuliny degludec Przewaga insuliny glargine N: Liczba uczestników badania z pierwszym potwierdzonym przez EAC incydentem, który wystąpił w czasie trwania badania. %: Procent uczestników badania z pierwszym potwierdzonym przez EAC incydentem w stosunku do liczby zrandomizowanych uczestników badania. EAC: Komisja oceniająca incydent. CV: Sercowo-naczyniowy. MI: Zawał serca. CI: 95% przedział ufności. Rysunek 7. Wykres drzewkowy uwzględniający analizę 3-składowego MACE oraz poszczególnych punktów końcowych (incydenty sercowo-naczyniowe) w badaniu DEVOTE • Wydzielanie insuliny/czynność komórek beta Na podstawie wyników badania w homeostatycznym modelu oceny funkcji komórek beta (HOMA-β), produkt leczniczy Xultophy poprawiał czynność komórek beta trzustki w porównaniu z insuliną degludec. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U 260 pacjentów z cukrzycą typu 2 po 52 tygodniach leczenia wykazano zwiększenie wydzielania insuliny w odpowiedzi na spożycie standardowego posiłku w porównaniu z osobami stosującymi insulinę degludec. Brak dostępnych danych z okresu leczenia dłuższego niż 52 tygodnie. • Ciśnienie krwi U pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z pioglitazonem, leczenie produktem leczniczym Xultophy pozwoliło uzyskać obniżenie średniego skurczowego ciśnienia krwi o 1,8 mmHg, w porównaniu do leczenia insuliną degludec, gdzie uzyskano obniżenie o 0,7 mmHg i do leczenia liraglutydem, gdzie uzyskano obniżenie o 2,7 mmHg. U pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania pochodnej sulfonylomocznika w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, w grupie leczonej produktem Xultophy uzyskano obniżenie o 3,5 mmHg, a o 3,2 mmHg w grupie otrzymującej placebo. Różnice te nie są statystycznie istotne. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W trzech badaniach, u pacjentów z cukrzycą niedostatecznie kontrolowaną podczas stosowania insuliny bazowej, skurczowe ciśnienie krwi obniżyło się o 5,4 mmHg w grupie leczonej produktem Xultophy i o 1,7 mmHg w grupie leczonej insuliną degludec, z istotną statystycznie oszacowaną różnicą w leczeniu wynoszącą -3,71 mmHg (p=0,0028), o 3,7 mmHg w grupie leczonej produktem Xultophy w porównaniu do grupy leczonej insuliną glargine, gdzie wartość obniżenia ciśnienia wynosiła 0,2 mmHg, z istotną statystycznie, oszacowaną różnicą w leczeniu, wynoszącą -3,57 mmHg (p<0,001) oraz o 4,5 mmHg w grupie leczonej produktem Xultophy w porównaniu do 1,16 mmHg w grupie leczonej insuliną glargine U100 oraz insuliną aspart, z istotną statystycznie, oszacowaną różnicą w leczeniu wynoszącą -3,70 mmHg (p=0,0003). CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xultophy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2 (patrz punkt 4.2, informujący o stosowaniu u dzieci i młodzieży). CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu produktu Xultophy farmakokinetyka insuliny degludec i liraglutydu nie zmieniła się w sposób klinicznie istotny w porównaniu do farmakokinetyki insuliny degludec i liraglutydu podanych w osobnych wstrzyknięciach. Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Xultophy opisują wymienione poniżej parametry, o ile nie podano, że przedstawione dane dotyczą podania samej insuliny degludec lub samego liraglutydu. Wchłanianie Całkowita ekspozycja na insulinę degludec była równoważna po podaniu produktu Xultophy i samej insuliny degludec, natomiast wartość C max była wyższa o 12%. Całkowita ekspozycja na liraglutyd była równoważna po podaniu produktu Xultophy i samego liraglutydu, natomiast wartość C max była mniejsza o 23%. Uznano, że różnice te nie mają znaczenia klinicznego, ponieważ początkowa dawka produktu Xultophy jest ustalana, a następnie modyfikowana, w zależności od ustalonych indywidualnie docelowych wartości stężenia glukozy u pacjentów. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Z populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych wynika, że poziom ekspozycji na insulinę degludec i liraglutyd zwiększył się proporcjonalnie do dawki produktu Xultophy w pełnym zakresie dawek. Profil farmakokinetyczny produktu Xultophy odpowiada schematowi dawkowania raz na dobę, a stężenie insuliny degludec i liraglutydu w stanie równowagi występuje po 2-3 dniach codziennego podawania. Dystrybucja Insulina degludec i liraglutyd są w znacznym stopniu wiązane przez białka osocza (odpowiednio w > 99% i > 98%). Metabolizm Insulina degludec Rozpad insuliny degludec przebiega podobnie do rozpadu insuliny ludzkiej; wszystkie powstające metabolity są nieaktywne. Liraglutyd W ciągu 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki znakowanego radioaktywnie [ 3 H]-liraglutydu zdrowym osobom, głównym składnikiem w osoczu był liraglutyd w postaci niezmienionej. Wykryto również w osoczu dwa podrzędne metabolity (≤ 9% i ≤ 5% całkowitej radioaktywności osocza). CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Liraglutyd jest metabolizowany w podobny sposób jak duże białka i nie zidentyfikowano konkretnego narządu stanowiącego główną drogę eliminacji. Eliminacja Okres półtrwania insuliny degludec wynosi około 25 godzin, a liraglutydu około 13 godzin. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Z analizy danych farmakokinetycznych w populacji obejmującej dorosłych pacjentów w wieku do 83 lat leczonych produktem Xultophy wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu Xultophy. Płeć Z populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych wynika, że płeć nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu Xultophy. Pochodzenie etniczne Z populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych pacjentów, wśród których były osoby rasy białej, czarnej, Hindusi, Azjaci i Latynosi, wynika, że pochodzenie etniczne nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę Xultophy. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności nerek Insulina degludec Nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych insuliny degludec między osobami zdrowymi a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek. Liraglutyd Ekspozycja na liraglutyd była mniejsza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się odpowiednio o 33%, 14%, 27% i 26% u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny, CrCl 50-80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl 30-50 ml/min) oraz ciężkimi (CrCl < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek i w końcowym stadium choroby nerek wymagającym dializy. Podobnie, w trwającym 26 tygodni badaniu klinicznym, ekspozycja na liraglutyd była mniejsza o 26% u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30-59 ml/min) w porównaniu do pacjentów w odrębnym badaniu, z cukrzycą typu 2 oraz prawidłową czynnością nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności wątroby Insulina degludec Nie zaobserwowano różnic we właściwościach farmakokinetycznych insuliny degludec między osobami zdrowymi a pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby. Liraglutyd Dokonano oceny farmakokinetyki liraglutydu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w badaniu, z użyciem pojedynczej dawki. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się o 13-23% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych osób. Ekspozycja była istotnie mniejsza (44%) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 według skali Childa-Pugha). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono żadnych badań z zastosowaniem produktu leczniczego Xultophy u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Program badań nieklinicznych insuliny degludec/liraglutydu obejmował zestawienie kluczowych badań toksyczności u jednego gatunku zwierząt (szczury szczepu Wistar) trwających do 90 dni i prowadzonych w ramach wsparcia programu badań klinicznych. Tolerancję miejscową oceniano u królików i świń. Dane niekliniczne wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają żadnego zagrożenia dla człowieka. W dwóch badaniach u królików i świń występowały miejscowe odczyny tkankowe w postaci łagodnych reakcji zapalnych. Nie przeprowadzono żadnych badań z zastosowaniem insuliny degludec w skojarzeniu z liraglutydem dotyczących działania rakotwórczego i mutagennego ani dotyczących zaburzenia płodności. Podane niżej dane pochodzą z badań prowadzonych z zastosowaniem insuliny degludec i liraglutydu podawanych osobno. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Insulina degludec Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają zagrożenia dla człowieka. Stosunek potencjału mitogennego do metabolicznego dla insuliny degludec jest niezmieniony w porównaniu z wartością tego stosunku dla insuliny ludzkiej. Liraglutyd Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W dwuletnich badaniach nad rakotwórczością u szczurów i myszy wykryto niestanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. U szczurów nie określono największej dawki niewywołującej szkodliwych objawów (ang. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL). Guzów tych nie zaobserwowano u małp, którym podawano lek przez 20 miesięcy. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wyniki otrzymane u gryzoni są skutkiem niegenotoksycznego, specyficznego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, a na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. W odniesieniu do ludzi związek ten jest prawdopodobnie niewielki, ale nie można wykluczyć go całkowicie. Nie wykryto żadnych innych guzów związanych z leczeniem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, choć wykazano nieznacznie zwiększoną śmiertelność na wczesnym etapie rozwoju zarodkowego przy podawaniu największej dawki. Podawanie liraglutydu w środkowym okresie ciąży powodowało zmniejszenie masy ciała matki i spowalniało wzrost płodu z niejednoznacznym wpływem na żebra u szczurów i zmiany w układzie kostnym u królików. Podczas stosowania liraglutydu wzrost szczurów w okresie noworodkowym ulegał spowolnieniu, a w grupie, której podano dużą dawkę, efekt ten utrzymywał się po zakończeniu okresu karmienia mlekiem matki. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wiadomo, czy spowolnienie wzrostu młodych szczurów wynika ze zmniejszonego spożycia mleka związanego z bezpośrednim wpływem GLP-1, czy ze zmniejszonego wytwarzania mleka przez matkę spowodowanego mniejszą podażą kalorii. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerol Fenol Cynku octan Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Substancje dodawane do produktu leczniczego Xultophy mogą spowodować rozkład substancji czynnych. Nie wolno dodawać produktu leczniczego Xultophy do płynów infuzyjnych. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu opakowania produkt leczniczy można przechowywać przez 21 dni w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Po upływie 21 dni od daty pierwszego otwarcia opakowania produkt leczniczy należy wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przed pierwszym otwarciem: przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na fabrycznie napełniony wstrzykiwacz. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Dane farmaceutyczne Po pierwszym otwarciu: przechowywać w temperaturze wynoszącej maksymalnie 30 °C lub przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. W celu ochrony przed światłem, nakładać nasadkę na fabrycznie napełniony wstrzykiwacz. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu 1) wyposażonym w tłok (halobutyl) i korek (halobutyl/poliizopren) w wielodawkowym, jednorazowym fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu, poliwęglanu i kopolimeru akrylonitryl-butadien-styren. Opakowania zawierające 1, 3, 5 fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy lub opakowanie zbiorcze zawierające 10 (2 opakowania po 5) fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. CHPL leku Xultophy, roztwór do wstrzykiwań, 100 j./ml + 3,6 mg/ml Dane farmaceutyczne 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz przeznaczony jest do stosowania z igłami do wstrzykiwań NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm i grubości 32G. Fabrycznie napełniony wstrzykiwacz może być stosowany tylko przez jedną osobę. Nie wolno stosować produktu leczniczego Xultophy, jeśli roztwór nie jest przezroczysty i bezbarwny. Nie wolno stosować produktu leczniczego Xultophy, jeśli był zamrożony. Zawsze przed każdym wstrzyknięciem należy założyć nową igłę. Igły nie mogą być używane wielokrotnie. Pacjent powinien wyrzucić igłę po każdym wstrzyknięciu. W przypadku zablokowania się igły, pacjent musi postępować zgodnie z instrukcjami umieszczonymi w dołączonej do opakowania ulotce dla pacjenta. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Aby uzyskać dokładne informacje dotyczące stosowania, patrz ulotka dla pacjenta. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Saxenda, 6 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 6 mg liraglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 18 mg liraglutydu w 3 ml. * analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) wytwarzany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny, izotoniczny roztwór; pH=8,15. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Produkt leczniczy Saxenda jest wskazany do stosowania wraz z dietą o obniżonej wartości kalorycznej i zwiększonym wysiłkiem fizycznym w celu kontroli masy ciała u dorosłych pacjentów, u których początkowa wartość wskaźnika masy ciała (ang. BMI, Body Mass Index) wynosi: • ≥30 kg/m² (otyłość), lub • ≥27 kg/m² do <30 kg/m² (nadwaga) z przynajmniej jedną chorobą współistniejącą związaną z nieprawidłową masą ciała, taką jak zaburzenia gospodarki węglowodanowej (stan przedcukrzycowy lub cukrzyca typu 2), nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia lub obturacyjny bezdech senny. Należy przerwać leczenie, jeżeli po 12 tygodniach stosowania produktu Saxenda w dawce 3,0 mg na dobę u pacjenta nie stwierdzono zmniejszenia początkowej masy ciała o co najmniej 5%. Młodzież (≥ 12 lat) Produkt leczniczy Saxenda może być stosowany jako uzupełnienie zdrowego sposobu odżywiania i zwiększonego wysiłku fizycznego w celu kontroli masy ciała u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej z: • otyłością (wskaźnik masy ciała (ang. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Wskazania do stosowania BMI, Body Mass Index) odpowiadający ≥30 kg/m 2 u dorosłych z uwzględnieniem punktów odcięcia określonych w standardzie międzynarodowym)*, • masą ciała powyżej 60 kg. Należy przerwać i poddać ocenie efekty leczenia, jeżeli nie stwierdzono zmniejszenia wartości wskaźnika BMI lub BMI z jednym odchyleniem standardowym o co najmniej 4% po 12 tygodniach stosowania produktu Saxenda w dawce 3,0 mg na dobę lub w maksymalnej dawce tolerowanej przez pacjenta. *Punkty odcięcia BMI określone przez międzynarodowy standard IOTF (ang. International Obesity Task Force) dla otyłości według płci w przedziale wiekowym 12–18 lat (patrz tabela 1): Tabela 1 Punkty odcięcia BMI określone przez międzynarodowy standard IOTF dla otyłości według płci w przedziale wiekowym 12–18 lat CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Wskazania do stosowania Wiek (lata) BMI odpowiadający 30 kg/m2 u dorosłychz uwzględnieniem punktów odcięcia określonychw standardzie międzynarodowym. Płeć męska Płeć żeńska 12 26,02 26,67 12,5 26,43 27,24 13 26,84 27,76 13,5 27,25 28,20 14 27,63 28,57 14,5 27,98 28,87 15 28,30 29,11 15,5 28,60 29,29 16 28,88 29,43 16,5 29,14 29,56 17 29,41 29,69 17,5 29,70 29,84 18 30,00 30,00 CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Dawka początkowa wynosi 0,6 mg raz na dobę. W celu poprawy tolerancji leku przez przewód pokarmowy, dawkę należy stopniowo zwiększać o 0,6 mg na dobę w odstępach wynoszących co najmniej tydzień, aż do dawki wynoszącej 3,0 mg raz na dobę (patrz tabela 2). Jeśli przez kolejne dwa tygodnie po zwiększeniu dawki produkt jest źle tolerowany, należy rozważyć zakończenie leczenia. Dobowe dawki większe niż 3,0 mg nie są zalecane. Tabela 2 Harmonogram zwiększania dawki CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Dawkowanie Dawka Tygodnie Zwiększanie dawki 4 tygodnie 0,6 mg 1 1,2 mg 1 1,8 mg 1 2,4 mg 1 Dawka podtrzymująca 3,0 mg CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Dawkowanie Młodzież (≥ 12 lat) W przypadku młodzieży w wieku od 12 do 18 lat powinien być stosowany podobny harmonogram zwiększania dawki, jak dla osób dorosłych (patrz tabela 2). Dawkę należy stopniowo zwiększać aż do osiągnięcia dawki wynoszącej 3,0 mg (dawka podtrzymująca) lub do maksymalnej dawki tolerowanej przez pacjenta. Dobowe dawki większe niż 3,0 mg nie są zalecane. Pominięcie dawki Jeśli dawka została pominięta i nie upłynęło jeszcze 12 godzin od ustalonej pory podawania leku, dawkę należy przyjąć możliwie jak najszybciej. Jeśli do podania następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, należy opuścić pominiętą dawkę i następną dawkę przyjąć zgodnie z wcześniej ustalonym schematem dawkowania raz na dobę. Nie należy przyjmować dodatkowej dawki ani zwiększać dawki następnego dnia w celu uzupełnienia dawki pominiętej. Pacjenci z cukrzycą typu 2 Produkt leczniczy Saxenda nie powinien być stosowany w skojarzeniu z innym agonistą receptora GLP-1. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Dawkowanie Rozpoczynając stosowanie produktu Saxenda, należy rozważyć zmniejszenie dawki podawanej jednocześnie insuliny lub substancji zwiększających wydzielanie insuliny (takich jak pochodne sulfonylomocznika), aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki insuliny lub substancji zwiększających wydzielanie insuliny (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i więcej) Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min.). CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Dawkowanie Produkt leczniczy Saxenda nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min.), w tym u osób w końcowym stadium choroby nerek (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy Saxenda nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy zachować ostrożność, stosując go u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ma konieczności dostosowywania dawki u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Saxenda u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie zostały określone (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Produkt leczniczy Saxenda należy podawać wyłącznie podskórnie. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Dawkowanie Produktu leczniczego Saxenda nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Saxenda podawany jest raz na dobę o dowolnej porze, niezależnie od posiłków. Wstrzyknięcia należy wykonywać w powłoki jamy brzusznej, udo lub ramię. Miejsce wstrzyknięcia i porę podania można zmienić bez dostosowywania dawki. Jednakże, lepiej jest wstrzykiwać produkt leczniczy Saxenda w przybliżeniu o tej samej porze dnia, po wybraniu najbardziej dogodnej pory. Dalsze wskazówki dotyczące podawania, patrz punkt 6.6. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na liraglutyd lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci z niewydolnością serca Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA (New York Heart Association), dlatego też nie zaleca się stosowania liraglutydu w tej grupie pacjentów. Szczególne grupy pacjentów Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania liraglutydu w celu kontroli masy ciała u pacjentów: – w wieku 75 lat lub starszych, – leczonych innymi produktami w celu kontroli masy ciała, – z otyłością wtórną spowodowaną zaburzeniami endokrynologicznymi lub zaburzeniami odżywiania, bądź leczonych produktami, mogącymi powodować przyrost masy ciała, – z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, – z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Specjalne środki ostrozności Nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). Ponieważ stosowanie liraglutydu w celu kontroli masy ciała nie zostało zbadane u pacjentów z łagodnymi ani umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność podczas stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Doświadczenia związane ze stosowaniem u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit oraz gastroparezą cukrzycową są ograniczone. Stosowanie liraglutydu nie jest zalecane u tych pacjentów, gdyż wiąże się z wystąpieniem przemijających działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym nudności, wymiotów i biegunki. Zapalenie trzustki Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano wystąpienie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Specjalne środki ostrozności W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania liraglutydu, a po potwierdzeniu ostrego zapalenia trzustki leczenie liraglutydem nie powinno być wznawiane. Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego W badaniach klinicznych dotyczących kontroli masy ciała, obserwowano częstsze występowanie kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego u pacjentów stosujących liraglutyd, niż u osób przyjmujących placebo. Możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia kamicy żółciowej, a tym samym zapalenia pęcherzyka żółciowego, w wyniku znacznego zmniejszenia masy ciała, tylko częściowo tłumaczy wzrost częstości występowania tych zaburzeń podczas stosowania liraglutydu. Kamica żółciowa i zapalenie pęcherzyka żółciowego mogą wiązać się z koniecznością hospitalizacji i chirurgicznego usunięcia pęcherzyka żółciowego (cholecystektomii). Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Specjalne środki ostrozności Choroba tarczycy W badaniach klinicznych leczenia cukrzycy typu 2 działania niepożądane dotyczące tarczycy, jak powiększenie tarczycy, były obserwowane w szczególności u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami tarczycy. W związku z tym, należy zachować ostrożność podczas stosowania liraglutydu u pacjentów z chorobami tarczycy. Częstość akcji serca W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie częstości akcji serca podczas stosowania liraglutydu (patrz punkt 5.1). Częstość akcji serca należy kontrolować w regularnych odstępach, zgodnie z zasadami postępowania przyjętymi w praktyce klinicznej. Należy poinformować pacjentów o objawach wzrostu częstości akcji serca (kołatanie serca lub uczucie gwałtownego bicia serca w spoczynku). U pacjentów, u których stwierdzono znaczący klinicznie, długotrwały wzrost częstości akcji serca w spoczynku, należy przerwać leczenie liraglutydem. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Specjalne środki ostrozności Odwodnienie U pacjentów leczonych agonistami receptora GLP-1 zaobserwowano przedmiotowe i podmiotowe objawy odwodnienia, w tym zaburzenia czynności nerek i ostrą niewydolność nerek. Pacjenci leczeni liraglutydem powinni zostać poinformowani o ryzyku odwodnienia związanym z działaniami niepożądanymi ze strony żołądka i jelit oraz o konieczności zapobiegania niedoborom płynów. Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą typu 2 U pacjentów z cukrzycą typu 2 przyjmujących liraglutyd w skojarzeniu z insuliną i (lub) pochodnymi sulfonylomocznika ryzyko hipoglikemii może być zwiększone. Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, obniżając dawkę insuliny i (lub) pochodnej sulfonylomocznika. Dzieci i młodzież Epizody hipoglikemii istotnej klinicznie zgłaszano u młodzieży (≥12 lat) leczonej liraglutydem. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach towarzyszących hipoglikemii oraz odpowiednich działaniach. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Specjalne środki ostrozności Hiperglikemia u pacjentów z cukrzycą leczonych insuliną Nie stosować produktu leczniczego Saxenda jako zamiennika insuliny u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Produkt leczniczy Saxenda zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W warunkach in vitro , wykazano bardzo niski potencjał wchodzenia liraglutydu w interakcje farmakokinetyczne z innymi substancjami czynnymi związanymi z cytochromem P450 (CYP 450) oraz wiązania z białkami osocza. Niewielkie opóźnienie w opróżnianiu żołądka wywołane działaniem liraglutydu może wpłynąć na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Badania interakcji nie wykazały żadnego klinicznie istotnego opóźnienia wchłaniania, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki. Przeprowadzono badania dotyczące interakcji liraglutydu w dawce 1,8 mg. Wpływ liraglutydu na tempo opróżniania żołądka w przypadku stosowania w dawce wynoszącej 1,8 mg i w dawce 3,0 mg był taki sam (wartość AUC 0-300 min dla paracetamolu). U niewielkiej liczby pacjentów leczonych liraglutydem odnotowano przynajmniej jeden przypadek ostrej biegunki. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Interakcje Biegunka może wpływać na wchłanianie jednocześnie podawanych doustnych produktów leczniczych. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z substancjami czynnymi o słabej rozpuszczalności lub wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak warfaryna. Po rozpoczęciu leczenia liraglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR, International Normalised Ratio). Paracetamol (acetaminofen) Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na paracetamol po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg. Wartość C max paracetamolu zmniejszyła się o 31%, natomiast średnia wartość t max zwiększyła się o 15 min. W przypadku jednoczesnego stosowania paracetamolu nie ma konieczności dostosowywania dawki. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Interakcje Atorwastatyna Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na atorwastatynę po podaniu atorwastatyny w pojedynczej dawce wynoszącej 40 mg. Dlatego też w przypadku stosowania atorwastatyny jednocześnie z liraglutydem nie ma konieczności dostosowywania dawki. Po zastosowaniu liraglutydu wartość C max atorwastatyny zmniejszyła się o 38%, natomiast średnia wartość t max zwiększyła się z 1 do 3 godzin. Gryzeofulwina Liraglutyd nie zmienił całkowitej ekspozycji na gryzeofulwinę po podaniu gryzeofulwiny w pojedynczej dawce wynoszącej 500 mg. Wartość C max gryzeofulwiny zwiększyła się o 37%, natomiast średnia wartość t max nie uległa zmianie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki gryzeofulwiny i innych związków o małej rozpuszczalności i dużej przenikalności. Digoksyna Podanie digoksyny w pojedynczej dawce wynoszącej 1 mg jednocześnie z liraglutydem powodowało zmniejszenie wartości AUC digoksyny o 16%; wartość C max zmniejszyła się o 31%. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Interakcje Średnia wartość t max dla digoksyny zwiększyła się z 1 do 1,5 godziny. Wyniki te nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki digoksyny. Lizynopryl Podanie lizynoprylu w pojedynczej dawce wynoszącej 20 mg jednocześnie z liraglutydem powodowało zmniejszenie wartości AUC dla lizynoprylu o 15%; wartość C max zmniejszyła się o 27%. Po zastosowaniu liraglutydu średnia wartość t max dla lizynoprylu zwiększyła się z 6 do 8 godzin. Wyniki te wskazują na brak konieczności dostosowywania dawki lizynoprylu. Doustne środki antykoncepcyjne Liraglutyd zmniejszył wartość C max etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 12% i 13% po podaniu pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego. Wartość t max obydwu związków zwiększyła się o 1,5 godziny. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję zarówno na etynyloestradiol, jak i lewonorgestrel. W związku z tym ich działanie antykoncepcyjne nie powinno ulec zmianie podczas jednoczesnego stosowania z liraglutydem. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Interakcje Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji zostały przeprowadzone tylko u dorosłych. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania liraglutydu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Liraglutyd nie powinien być stosowany w czasie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać stosowania liraglutydu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy liraglutyd jest wydzielany do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały małe przenikanie do mleka liraglutydu i metabolitów o dużym podobieństwie strukturalnym. W badaniach nieklinicznych wykazano zmniejszenie wzrostu osesków szczurzych pod wpływem leczenia (patrz punkt 5.3). Z powodu braku doświadczenia w stosowaniu, produktu leczniczego Saxenda nie należy stosować w okresie karmienia piersią. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Oprócz nieznacznego zmniejszenia liczby zagnieżdżonych zarodków, w badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Saxenda nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, głównie podczas pierwszych 3 miesięcy stosowania produktu leczniczego Saxenda, mogą pojawić się zawroty głowy. W przypadku występowania zawrotów głowy, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Saxenda było oceniane w pięciu podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, do których włączono 5 813 dorosłych pacjentów z nadwagą lub otyłością i co najmniej jedną chorobą współistniejącą związaną z nieprawidłową masą ciała. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej podczas leczenia (67,9%), były objawy ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłoszone u dorosłych wymieniono w tabeli 3. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); niezbyt często (od ≥1/1 000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Działania niepożądane W obrębie każdej grupy częstości, działania niepożądane są przedstawione według zmniejszającej się ciężkości tych zdarzeń. Tabela 3. Działania niepożądane zgłoszone u dorosłych CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Zaburzenia układu immunologicznego reakcja ana- filaktyczna CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Zaburzenia metabolizmui odżywiania hipoglikemia* odwodnienie Zaburzenia psychiczne bezsenność** Zaburzenia układunerwowego ból głowy zawroty głowy zaburzenia smaku Zaburzenia serca tachykardia Zaburzenia żołądka i jelit nudności wymioty biegunka zaparcie suchość w jamie ustnejdyspepsja zapalenie żołądka refluks żołądkowo- przełykowyból w nadbrzuszu nadmierna produkcja gazów jelitowychodbijanie się wzdęcie brzucha zapalenie trzustki*** opóźnione opróżnianie żołądka**** Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych kamicażółciowa*** zapalenie pęcherzyka żółciowego*** Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej wysypka pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg moczowych ostra niewydolność nerek zaburzeniaczynności nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania reakcje w miejscu wstrzyknięcia astenia zmęczenie złe samopoczucie Badania diagnostyczne zwiększone stężenie lipazy zwiększonestężenie amylazy CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Działania niepożądane *hipoglikemia (na podstawie objawów podawanych przez pacjentów, ale niepotwierdzonych w wynikach oznaczeń stężenia glukozy we krwi) zgłaszana przez pacjentów bez cukrzycy typu 2 leczonych produktem Saxenda w połączeniu z dietą i wysiłkiem fizycznym. Dodatkowe informacje podano w punkcie „ Opis wybranych działań niepożądanych ” . **bezsenność obserwowano głównie w okresie pierwszych 3 miesięcy leczenia. ***patrz punkt 4.4. ****z kontrolowanych badań klinicznych fazy II, IIIa i IIIb. Opis wybranych działań niepożądanych: Hipoglikemia u pacjentów bez cukrzycy typu 2 W badaniach klinicznych z udziałem osób z nadwagą lub otyłością bez cukrzycy typu 2, leczonych produktem Saxenda w połączeniu z dietą i wysiłkiem fizycznym, nie odnotowano żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii (wymagającej pomocy osób trzecich). CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Działania niepożądane Objawy hipoglikemii zgłosiło 1,6% pacjentów leczonych produktem Saxenda i 1,1% pacjentów przyjmujących placebo; jednak zdarzeń tych nie potwierdzono pomiarami stężenia glukozy we krwi. W większości przypadków hipoglikemia miała łagodne nasilenie. Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą typu 2 W badaniu klinicznym z udziałem osób z nadwagą lub otyłością i cukrzycą typu 2, leczonych produktem Saxenda w połączeniu z dietą i wysiłkiem fizycznym, ciężką hipoglikemię (wymagającą pomocy osób trzecich) zgłosiło 0,7% pacjentów leczonych produktem Saxenda, którzy stosowali jednocześnie pochodne sulfonylomocznika. W tej grupie pacjentów, udokumentowane przypadki objawowej hipoglikemii zgłosiło 43,6% osób leczonych produktem Saxenda i 27,3% osób przyjmujących placebo. W grupie pacjentów niestosujących jednocześnie pochodnych sulfonylomocznika, udokumentowane przypadki objawowej hipoglikemii (zdefiniowanej jako stężenie glukozy w osoczu wynoszące ≤3,9 mmol/l z towarzyszącymi objawami) zgłosiło 15,7% osób leczonych produktem Saxenda i 7,6% osób przyjmujących placebo. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Działania niepożądane Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną W badaniu klinicznym z udziałem osób z nadwagą lub otyłością i cukrzycą typu 2, leczonych insuliną i liraglutydem 3,0 mg/dobę w połączeniu z dietą i wysiłkiem fizycznym, ciężką hipoglikemię (wymagającą pomocy osób trzecich) zgłosiło 1,5% pacjentów leczonych liraglutydem 3,0 mg/dobę, którzy stosowali jednocześnie 1-2 doustne leki przeciwcukrzycowe. W tym badaniu, udokumentowane przypadki objawowej hipoglikemii (zdefiniowanej jako stężenie glukozy w osoczu ≤3,9 mmol/l z towarzyszącymi objawami) zgłosiło 47,2% osób leczonych liraglutydem 3,0 mg/dobę i 51,8% osób przyjmujących placebo. W grupie pacjentów stosujących jednocześnie pochodne sulfonylomocznika, udokumentowane przypadki objawowej hipoglikemii zgłosiło 60,9% osób leczonych liraglutydem 3,0 mg/dobę i 60,0% osób przyjmujących placebo. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Działania niepożądane Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego W większości przypadków objawy ze strony przewodu pokarmowego były przemijające, łagodne lub umiarkowanie nasilone i nie prowadziły do rezygnacji z leczenia. Występowały zazwyczaj w pierwszych tygodniach leczenia i zmniejszały się w ciągu kilku dni lub tygodni nieprzerwanej terapii. U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych leczonych produktem Saxenda może wystąpić więcej dolegliwości ze strony układu pokarmowego. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min.) leczonych produktem Saxenda może wystąpić więcej dolegliwości ze strony układu pokarmowego. Ostra niewydolność nerek Istnieją doniesienia o występowaniu ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych agonistami receptora GLP-1. Większość przypadków odnotowano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty lub biegunka, powodujące zmniejszenie objętości płynów w organizmie (patrz punkt 4.4). CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Działania niepożądane Reakcje alergiczne Po wprowadzeniu liraglutydu do obrotu zgłoszono kilka przypadków reakcji anafilaktycznych z objawami takimi jak: niedociśnienie tętnicze, kołatanie serca, duszność i obrzęk. Potencjalnie, reakcje alergiczne mogą stanowić zagrożenie życia. W przypadku podejrzenia reakcji anafilaktycznej, stosowanie liraglutydu powinno zostać przerwane i nie powinno być wznawiane (patrz punkt 4.3). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U pacjentów leczonych produktem Saxenda zgłaszano występowanie reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje te były zwykle łagodne, miały przemijający charakter i w większości przypadków ustępowały w czasie dalszego leczenia. Tachykardia W badaniach klinicznych przypadki tachykardii odnotowano u 0,6% pacjentów leczonych produktem Saxenda i u 0,1% pacjentów przyjmujących placebo. Większość z nich miała łagodne lub umiarkowane nasilenie. Były to przypadki odosobnione, które w większości ustępowały w czasie dalszego leczenia produktem Saxenda. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Działania niepożądane Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem młodzieży z otyłością w wieku od 12 do 18 lat, 125 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Saxenda przez 56 tygodni. W ogólnym podsumowaniu, częstość, rodzaj i ciężkość działań niepożądanych u młodzieży z otyłością były porównywalne z tymi, które obserwowano u osób dorosłych. Wymioty występowały z 2-krotnie większą częstością u młodzieży niż u osób dorosłych. Odsetek pacjentów, którzy zgłosili co najmniej jeden epizod hipoglikemii istotnej klinicznie był większy w grupie leczonej liraglutydem (1,6%) w porównaniu z placebo (0,8%). W trakcie badania nie wystąpiły epizody ciężkiej hipoglikemii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu liraglutydu do obrotu zgłoszono przypadki przyjęcia dawek dochodzących do 72 mg (24 razy większych niż dawka zalecana w celu kontroli masy ciała). Zgłaszane zdarzenia obejmowały silne nudności, ciężkie wymioty i ciężką hipoglikemię. W przypadku przedawkowania należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające w zależności od przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych. Należy obserwować czy u pacjentów nie występują kliniczne objawy odwodnienia oraz monitorować stężenie glukozy we krwi. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Kod ATC: A10BJ02. Mechanizm działania Liraglutyd jest acylowanym analogiem ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), w którym sekwencja aminokwasów jest w 97% zgodna z sekwencją aminokwasów w cząsteczce endogennego ludzkiego GLP-1. Liraglutyd wiąże się z receptorem GLP-1 (GLP-1R) i aktywuje go. GLP-1 kontroluje łaknienie i spożycie pokarmu w warunkach fizjologicznych, ale jego pełny mechanizm działania nie został dokładnie poznany. W badaniach na zwierzętach, po obwodowym podaniu liraglutydu związek był wychwytywany w konkretnych obszarach mózgowia odpowiedzialnych za kontrolę łaknienia, w których w wyniku swoistej aktywacji GLP-1R powodował wzmocnienie najważniejszych sygnałów sytości i osłabienie najważniejszych sygnałów głodu, prowadząc w ten sposób do zmniejszenia masy ciała. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Receptory GLP-1 występują również w określonych miejscach w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. W badaniach nad miażdżycą tętnic prowadzonych z udziałem myszy liraglutyd zapobiegał rozwojowi blaszki miażdżycowej oraz zmniejszał stan zapalny blaszki miażdżycowej. Dodatkowo liraglutyd wywierał korzystny wpływ na lipidy w osoczu. Liraglutyd nie zmniejszał rozmiaru blaszki w stabilnej miażdżycy. Działanie farmakodynamiczne Liraglutyd powoduje zmniejszenie masy ciała u ludzi głównie w wyniku utraty tkanki tłuszczowej, przy czym względna ilość trzewnej tkanki tłuszczowej zmniejsza się bardziej niż ilość podskórnej tkanki tłuszczowej. Liraglutyd kontroluje łaknienie, zwiększając uczucie sytości i pełności, a jednocześnie zmniejszając uczucie głodu oraz ograniczając potrzebę zjedzenia pożywienia, w wyniku czego zmniejsza się spożycie pokarmu. Liraglutyd nie zwiększa wydatku energetycznego w porównaniu z placebo. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Liraglutyd pobudza wydzielanie insuliny i hamuje wydzielanie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy, powodując obniżenie stężenia glukozy we krwi na czczo i po posiłku. Efekt zależny od stężenia glukozy jest silniej wyrażony u pacjentów w stanie przedcukrzycowym i z cukrzycą w porównaniu do osób z normoglikemią. Wyniki badań klinicznych wskazują na to, że liraglutyd poprawia i podtrzymuje czynność komórek beta trzustki, co wykazano na podstawie badań z wykorzystaniem homeostatycznego modelu oceny funkcji komórek beta (HOMA-B) i stosunku proinsuliny do insuliny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność liraglutydu w odniesieniu do kontroli masy ciała w połączeniu ze zmniejszeniem podaży kalorii i zwiększeniem wysiłku fizycznego oceniano w czterech badaniach fazy III z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, w których wzięło udział łącznie 5 358 dorosłych pacjentów. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne • Badanie 1 (SCALE Obesity & Pre-Diabetes — 1839): 3731 pacjentów z otyłością (BMI ≥30 kg/m²) lub nadwagą (BMI ≥27 kg/m²) oraz dyslipidemią i (lub) nadciśnieniem tętniczym podzielono według stwierdzanego w badaniach przesiewowych stanu przedcukrzycowego oraz wyjściowej wartości BMI (≥30 kg/m² lub <30 kg/m²). U wszystkich 3731 zrandomizowanych pacjentów leczenie trwało 56 tygodni, a u 2254 pacjentów ze stwierdzonym w badaniach przesiewowych stanem przedcukrzycowym leczenie trwało 160 tygodni. Po każdym z obydwu okresów leczenia następował 12-tygodniowy okres obserwacyjny bez podawania leku/placebo. Leczeniu wszystkich pacjentów towarzyszyła kontrola stylu życia polegająca na stosowaniu diety niskokalorycznej oraz wykonywaniu ćwiczeń fizycznych. W trwającej 56 tygodni części badania 1 oceniano zmniejszenie masy ciała u 3731 zrandomizowanych pacjentów (badanie ukończyło 2590 osób). CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W trwającej 160 tygodni części badania 1 oceniano czas do wystąpienia cukrzycy typu 2 u 2254 zrandomizowanych pacjentów ze stanem przedcukrzycowym (badanie ukończyło 1128 osób). • Badanie 2 (SCALE Diabetes — 1922): Trwające 56 tygodni badanie, w którym oceniano zmniejszenie masy ciała u 846 zrandomizowanych (badanie ukończyło 628 uczestników) pacjentów z otyłością i nadwagą oraz niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 (wartość HbA 1c w zakresie od 7% do 10%). Na początku badania, jako leczenie podstawowe stosowano tylko dietę i wysiłek fizyczny, metforminę, pochodną sulfonylomocznika, glitazony w monoterapiach lub dowolne skojarzenie wymienionych metod leczenia. • Badanie 3 (SCALE Sleep Apnoea — 3970): Trwające 32 tygodnie badanie, w którym oceniano stopień ciężkości bezdechu sennego i zmniejszenie masy ciała u 359 zrandomizowanych (badanie ukończyło 276 uczestników) pacjentów z otyłością i umiarkowanie ciężkim lub ciężkim obturacyjnym bezdechem sennym. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne • Badanie 4 (SCALE Maintenance — 1923): Trwające 56 tygodni badanie, w którym oceniano utrzymanie masy ciała i zmniejszenie masy ciała u 422 zrandomizowanych (badanie ukończyło 305 uczestników) pacjentów z otyłością i nadwagą oraz z nadciśnieniem tętniczym lub dyslipidemią, po wcześniejszym zmniejszeniu masy ciała o ≥5% w wyniku stosowania diety niskokalorycznej. Masa ciała We wszystkich badanych grupach większą redukcję masy ciała uzyskano u pacjentów z otyłością lub nadwagą stosujących liraglutyd, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. We wszystkich grupach uczestników zmniejszenie masy ciała o ≥5% i >10% uzyskano u większego odsetka pacjentów stosujących liraglutyd w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (tabele 4–6). W trwającej 160 tygodni części badania 1 redukcja masy ciała nastąpiła głównie w pierwszym roku i utrzymywała się przez 160 tygodni. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W badaniu 4 zmniejszenie masy ciała uzyskane przed rozpoczęciem leczenia utrzymało się u większej liczby osób stosujących liraglutyd w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo (odpowiednio u 81,4% i 48,9%). Dane dotyczące zmniejszenia masy ciała, osób odpowiadających na leczenie, zmian masy ciała zachodzących w czasie oraz skumulowanego rozkładu zmian masy ciała (%) w badaniach 1–4 przedstawiono w tabelach 4–8 oraz na rysunkach 1, 2 i 3. Zmniejszenie masy ciała po 12 tygodniach leczenia liraglutydem (3,0 mg) Za osoby wcześnie odpowiadające na leczenie uznano pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie masy ciała o ≥5% po 12 tygodniach leczenia liraglutydem w dawce terapeutycznej (zwiększanie dawki przez 4 tygodnie, a następnie stosowanie dawki terapeutycznej przez 12 tygodni). W trwającej 56 tygodni części badania 1, zmniejszenie masy ciała o ≥5% uzyskano po 12 tygodniach u 67,5% pacjentów. W badaniu 2 zmniejszenie masy ciała o ≥5% uzyskano po 12 tygodniach u 50,4% pacjentów. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Przewiduje się, że w trakcie dalszego leczenia liraglutydem, po upływie 1 roku zmniejszenie masy ciała o ≥5% nastąpi u 86,2%, a o ≥10% u 51% osób wcześnie odpowiadających na leczenie. Przewiduje się, że u osób wcześnie odpowiadających na leczenie po upływie 1 roku terapii, masa ciała zmniejszy się średnio o 11,2% w stosunku do masy wyjściowej (o 9,7% u mężczyzn i 11,6% u kobiet). W grupie osób, u których po 12 tygodniach leczenia liraglutydem w dawce terapeutycznej uzyskano zmniejszenie masy ciała o <5%, odsetek pacjentów, u których po upływie 1 roku masa ciała nie zmniejszyła się o ≥10% wynosi 93,4%. Kontrola glikemii Leczenie liraglutydem wiązało się z istotną poprawą parametrów kontroli glikemii w podgrupach osób z normoglikemią, w stanie przedcukrzycowym i z cukrzycą typu 2. W trwającej 56 tygodni części badania 1, cukrzyca typu 2 rozwinęła się u mniejszej liczby osób leczonych liraglutydem w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (0,2% w porównaniu z 1,1%). CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Odwrócenie stanu przedcukrzycowego z początku badania, wykazano u większej liczby osób w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (69,2% w porównaniu z 32,7%). W trwającej 160 tygodni części badania 1, głównym kryterium oceny skuteczności był odsetek pacjentów, u których rozpoznano cukrzycę typu 2 oceniany jako czas do rozpoznania cukrzycy. W 160 tygodniu leczenia u 3% pacjentów leczonych produktem Saxenda oraz 11% leczonych placebo zdiagnozowano cukrzycę typu 2. Szacowany czas do wystąpienia cukrzycy typu 2 wśród pacjentów leczonych produktem liraglutyd w dawce 3,0 mg był 2,7 razy dłuższy (przy 95% przedziale ufności [1,9; 3,9]), a współczynnik ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 wynosił 0,2 dla produktu liraglutyd w porównaniu do placebo. Kardiometaboliczne czynniki ryzyka W porównaniu do placebo, leczenie liraglutydem powodowało istotne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi i zmniejszenie obwodu pasa (tabele 4, 5 i 6). Wskaźnik bezdechów i spłyceń oddychania (ang. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne AHI, Apnoea-Hypopnoea Index) Według oceny na podstawie zmiany wskaźnika AHI w stosunku do wartości wyjściowej, leczenie liraglutydem wiązało się z istotnym zmniejszeniem stopnia ciężkości obturacyjnego bezdechu sennego w porównaniu do placebo (tabela 7). Tabela 4 Badanie 1: Zmiana masy ciała, stężenia glukozy we krwi i parametrów kardiometabolicznych po 56 tygodniach w porównaniu z wartościami wyjściowymi CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Saxenda (N=2437) Placebo (N=1225) Saxendaw porównaniuz placebo Masa ciała Wyjściowa, kg (SD) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7) – Średnia zmiana w 56. tygodniu, % (95% CI) -8,0 -2,6 -5,4** (-5,8; -5,0) Średnia zmiana w 56. tygodniu, kg (95% CI) -8,4 -2,8 -5,6** (-6,0; -5,1) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥5% w 56. tygodniu, % (95% CI) 63,5 26,6 4,8** (4,1; 5,6) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o >10% w 56. tygodniu, % (95% CI) 32,8 10,1 4,3** (3,5; 5,3) Stężenie glukozy we krwi i czynniki kardiometaboliczne Wartość wyjściowa Zmiana Wartość wyjściowa Zmiana HbA1c, % 5,6 -0,3 5,6 -0,1 -0,23** (-0,25; -0,21) Stężenie glukozy w osoczu naczczo, mmol/l 5,3 -0,4 5,3 -0,01 -0,38** (-0,42; -0,35) Skurczowe ciśnienie krwi, mmHg 123,0 -4,3 123,3 -1,5 -2,8** (-3,6; -2,1) Rozkurczowe ciśnienie krwi, mmHg 78,7 -2,7 78,9 -1,8 -0,9* (-1,4; -0,4) Obwód pasa, cm 115,0 -8,2 114,5 -4,0 -4,2** (-4,7; -3,7) CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pełna analiza. Wartości wyjściowe masy ciała, HbA 1c , stężenia glukozy w osoczu na czczo, ciśnienia krwi i obwodu pasa wyrażone są jako średnie, zmiany względem wartości wyjściowych odnotowane w 56. tygodniu są średnimi estymowanymi (metoda najmniejszych kwadratów), a porównania stosowanych terapii w 56. tygodniu są estymowanymi różnicami między grupami terapeutycznymi. Dla odsetka pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥5/>10%, przedstawiono oszacowane ilorazy szans. Brakujące wartości uzyskane po rozpoczęciu badania zostały wyznaczone metodą ekstrapolacji ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). * p<0,05. ** p<0,0001. CI=przedział ufności (ang. confidence interval). FPG=stężenie glukozy w osoczu na czczo (ang. fasting plasma glucose). SD=odchylenie standardowe (ang. standard deviation). CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 5 Badanie 1: Zmiana masy ciała, stężenia glukozy we krwi i parametrów kardiometabolicznych po 160 tygodniach w porównaniu z wartościami wyjściowymi CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Saxenda (N=1472) Placebo (N=738) Saxendaw porównaniuz placebo Masa ciała Wyjściowa, kg (SD) 107,6 (21,6) 108,0 (21,8) Średnia zmiana w 160. tygodniu, % (95% CI) -6,2 -1,8 -4,3** (-4,9; -3,7) Średnia zmiana w 160. tygodniu, kg (95% CI) -6,5 -2,0 -4,6** (-5,3; -3,9) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥5% w 160. tygodniu, % (95% CI) 49,6 23,4 3,2** (2,6; 3,9) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o >10% w 160. tygodniu, % (95% CI) 24,4 9,5 3,1** (2,3; 4,1) Stężenie glukozy we krwi i czynniki kardiometaboliczne Wartość wyjściowa Zmiana Wartość wyjściowa Zmiana HbA1c, % 5,8 -0,4 5,7 -0,1 -0,21** (-0,24; -0,18) Stężenie glukozy w osoczu na czczo,mmol/l 5,5 -0,4 5,5 -0,04 -0,4** (-0,5; -0,4) Skurczowe ciśnienie krwi, mmHg 124,8 -3,2 125,0 -0,4 -2,8** (-3,8; -1,8) Rozkurczowe ciśnienie krwi, mmHg 79,4 -2,4 79,8 -1,7 -0,6 (-1,3; -0,1) Obwód pasa, cm 116,6 -6,9 116,7 -3,4 -3,5** (-4,2; -2,8) CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pełna analiza. Wartości wyjściowe masy ciała, HbA 1c , stężenia glukozy w osoczu na czczo, ciśnienia krwi Zmiana masy ciała (%) i obwodu pasa wyrażone są jako średnie, zmiany względem wartości wyjściowych odnotowane w 160. tygodniu są średnimi estymowanymi (metoda najmniejszych kwadratów), a porównania stosowanych terapii w 160. tygodniu są estymowanymi różnicami między grupami terapeutycznymi. Dla odsetka pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥5/>10%, przedstawiono oszacowane ilorazy szans. Brakujące wartości uzyskane po rozpoczęciu badania zostały wyznaczone metodą ekstrapolacji ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). ** p<0,0001. CI=przedział ufności (ang. confidence interval). FPG=stężenie glukozy w osoczu na czczo (ang. fasting plasma glucose). SD=odchylenie standardowe (ang. standard deviation). CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Czas w tygodniach Saxenda Placebo Ekstrapolacja ostatniej obserwacji (LOCF) Wartości obserwowane u pacjentów, którzy zgłosili się na każdą wyznaczoną wizytę Rysunek 1 Zmiana masy ciała (%) w czasie w stosunku do wartości wyjściowych w badaniu 1 (tygodnie 0-56) Zmiana masy ciała (%) Saxenda Placebo CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Łączna częstość (%) Ekstrapolacja ostatniej obserwacji (LOCF). Rysunek 2 Skumulowany rozkład zmian masy ciała (%) po 56 tygodniach leczenia w badaniu 1 Tabela 6 Badanie 2: Zmiana masy ciała, stężenia glukozy we krwi i parametrów kardiometabolicznych po 56 tygodniach w porównaniu z wartościami wyjściowymi CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Saxenda (N=412) Placebo (N=211) Saxendaw porównaniuz placebo Masa ciała Wyjściowa, kg (SD) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) – Średnia zmiana w 56. tygodniu, % (95% CI) -5,9 -2,0 -4,0** (-4,8; -3,1) Średnia zmiana w 56. tygodniu, kg (95% CI) -6,2 -2,2 -4,1** (-5,0; -3,1) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥5% w 56. tygodniu, % (95% CI) 49,8 13,5 6,4** (4,1; 10,0) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o >10% w 56. tygodniu, % (95% CI) 22,9 4,2 6,8** (3,4; 13,8) Stężenie glukozy we krwi i czynniki kardiometaboliczne Wartość wyjściowa Zmiana Wartość wyjściowa Zmiana HbA1c, % 7,9 -1,3 7,9 -0,4 -0,9** (-1,1; -0,8) Stężenie glukozy w osoczu na czczo,mmol/l 8,8 -1,9 8,6 -0,1 -1,8** (-2,1; -1,4) Skurczowe ciśnienie krwi, mmHg 128,9 -3,0 129,2 -0,4 -2,6* (-4,6; -0,6) Rozkurczowe ciśnienie krwi, mmHg 79,0 -1,0 79,3 -0,6 -0,4 (-1,7; 1,0) Obwód pasa, cm 118,1 -6,0 117,3 -2,8 -3,2** (-4,2; -2,2) CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pełna analiza. Wartości wyjściowe masy ciała, HbA 1c , stężenia glukozy w osoczu na czczo, ciśnienia krwi i obwodu pasa wyrażone są jako średnie, zmiany względem wartości wyjściowych odnotowane w 56. tygodniu są średnimi estymowanymi (metoda najmniejszych kwadratów), a porównania stosowanych terapii w 56. tygodniu są estymowanymi różnicami między grupami terapeutycznymi. Dla odsetka pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥5/>10% przedstawiono oszacowane ilorazy szans. Brakujące wartości uzyskane po rozpoczęciu badania zostały wyznaczone metodą ekstrapolacji ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). * p<0,05. ** p<0,0001. CI=przedział ufności (ang. confidence interval). FPG=stężenie glukozy w osoczu na czczo (ang. fasting plasma glucose). SD=odchylenie standardowe (ang. standard deviation). Tabela 7 Badanie 3: Zmiana masy ciała i wartości wskaźnika AHI po 32 tygodniach w porównaniu z wartościami wyjściowymi CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Saxenda (N=180) Placebo (N=179) Saxendaw porównaniuz placebo Masa ciała Wyjściowa, kg (SD) 116,5 (23,0) 118,7 (25,4) – Średnia zmiana w 32. tygodniu, % (95% CI) -5,7 -1,6 -4,2** (-5,2; -3,1) Średnia zmiana w 32. tygodniu, kg (95% CI) -6,8 -1,8 -4,9** (-6,2; -3,7) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥5% w 32. tygodniu, % (95% CI) 46,4 18,1 3,9** (2,4; 6,4) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o >10% w 32. tygodniu,% (95% CI) 22,4 1,5 19,0** (5,7; 63,1) Wartość wyjściowa Zmiana Wartość wyjściowa Zmiana Wskaźnik bezdechów i spłyceń oddychania (AHI), liczba przypadków na godzinę 49,0 -12,2 49,3 -6,1 -6,1* (-11,0; -1,2) CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pełna analiza. Wartości wyjściowe wyrażone są jako średnie, zmiany względem wartości wyjściowych w 32. tygodniu są estymowanymi średnimi (metoda najmniejszych kwadratów) a porównania stosowanych terapii w 32. tygodniu są estymowanymi różnicami między grupami terapeutycznymi (95% CI). Dla odsetka pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥5/>10% przedstawiono oszacowane ilorazy szans. Brakujące wartości uzyskane po rozpoczęciu badania zostały wyznaczone metodą ekstrapolacji ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). * p<0,05. ** p<0,0001. CI=przedział ufności (ang. confidence interval). SD=odchylenie standardowe (ang. standard deviation). Tabela 8 Badanie 4: Zmiana masy ciała względem wartości wyjściowej w tygodniu 56           CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Saxenda (N=207) Placebo (N=206) Saxendaw porównaniuz placebo Wyjściowa, kg (SD) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2) – Średnia zmiana w 56. tygodniu, % (95% CI) -6,3 -0,2 -6,1** (-7,5; -4,6) Średnia zmiana w 56. tygodniu, kg (95% CI) -6,0 -0,2 -5,9** (-7,3; -4,4) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥5% w 56. tygodniu, % (95% CI) 50,7 21,3 3,8** (2,4; 6,0) Odsetek pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o >10% w 56. tygodniu, % (95% CI) 27,4 6,8 5,1** (2,7; 9,7) CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pełna analiza. Wartości wyjściowe wyrażone są jako średnie, zmiany względem wartości wyjściowych w tygodniu 56 są estymowanymi średnimi (metoda najmniejszych kwadratów), a kontrasty między grupami w tygodniu 56 są estymowanymi różnicami między grupami terapeutycznymi. Dla odsetka pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥5/>10% przedstawiono oszacowane ilorazy szans. Brakujące wartości uzyskane po rozpoczęciu badania zostały wyznaczone metodą ekstrapolacji ostatniej obserwacji (ang. LOCF, Last observation carried forward). ** p<0,0001. CI=przedział ufności (ang. confidence interval). SD=odchylenie standardowe (ang. standard deviation). CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zmiana masy ciała (%) Czas w tygodniach Saxenda Placebo Ekstrapolacja ostatniej obserwacji (LOCF) Wartości obserwowane u pacjentów, którzy zgłosili się na każdą wyznaczoną wizytę Rysunek 3 Zmiana masy ciała (%) w czasie względem okresu randomizacji (tydzień 0), badanie 4 W okresie poprzedzającym tydzień 0 pacjenci byli leczeni wyłącznie z zastosowaniem niskokalorycznej diety oraz ćwiczeń fizycznych. W tygodniu 0 pacjenci zostali zrandomizowani do grup otrzymujących produkt Saxenda lub placebo. Immunogenność W związku z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u osób stosujących liraglutyd może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko liraglutydowi. W badaniach klinicznych u 2,5% pacjentów otrzymujących liraglutyd doszło do wytworzenia przeciwciał przeciwko liraglutydowi. Nie powiązano wytworzenia przeciwciał ze zmniejszoną skutecznością liraglutydu. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Ocena parametrów układu sercowo-naczyniowego Poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego (ang. Major adverse cardiovascular events, MACE) zostały ocenione przez zewnętrzną niezależną grupę ekspertów i zdefiniowane jako zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem oraz zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. We wszystkich długoterminowych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Saxenda stwierdzono 6 przypadków MACE u pacjentów leczonych liraglutydem oraz 10 przypadków MACE u pacjentów otrzymujących placebo. Ryzyko względne i 95% CI dla liraglutydu w porównaniu placebo wynosi 0,33 [0,12; 0,90]. W badaniach klinicznych III fazy z zastosowaniem liraglutydu obserwowano przyspieszenie akcji serca średnio o 2,5 uderzeń na minutę (od 1,6 do 3,6 uderzeń na minutę w zależności od badania) w stosunku do wartości wyjściowej. Częstość akcji serca osiągnęła szczytowe wartości po około 6 tygodniach. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Nie ustalono długoterminowego wpływu klinicznego tego średniego wzrostu częstości akcji serca. Zmiana częstości akcji serca była odwracalna i ustępowała po przerwaniu terapii liraglutydem (patrz rozdział 4.4). Badanie LEADER: Skuteczność i działanie liraglutydu w cukrzycy: Ocena incydentów sercowo- naczyniowych to badanie prowadzone z udziałem 9340 pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2. U zdecydowanej większości pacjentów występowała choroba sercowo-naczyniowa. Pacjenci zostali zrandomizowani albo do grupy, której raz na dobę podawano liraglutyd w dawce do 1,8 mg (4668) albo do grupy placebo (4672); w obu przypadkach leczenie prowadzono jako uzupełnienie standardowego leczenia. Czas obserwacji wynosił od 3,5 roku do 5 lat. Średni wiek pacjenta wynosił 64 lata, a średni współczynnik BMI 32,5 kg/m². Średnia wartość wyjściowa HbA1c wynosiła 8,7 i uległa poprawie po 3 latach o 1,2 % w grupie pacjentów leczonych liraglutydem i o 0,8 % u pacjentów otrzymujących placebo. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Głównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia jakiegokolwiek z poważnych niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych (ang. Major Adverse Cardiovascular Event (MACE): zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Liraglutyd znacząco zmniejszył wskaźnik występowania poważnych niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych (główny punkt końcowy, MACE) w porównaniu do placebo (3,41 w porównaniu do 3,90 na 100 pacjento-lat obserwacji odpowiednio w grupie pacjentów leczonych liraglutydem i otrzymujących placebo) z obniżeniem ryzyka o 13%, współczynnik ryzyka (HR) 0,87, [0,78; 0,97] [95% CI]) (p=0,005) (patrz Rysunek 4). Placebo Liraglutyd Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR): 0,87 95% CI 0,78; 0,97 p<0,001 dla nie mniejszej skuteczności p=0,005 dla przewagi CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci u których wystąpił incydent (%) Czas od randomizacji (miesiące) Narażeni pacjenci CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Placebo 4672 4587 4473 4352 4237 4123 4010 3914 1543 407 Liraglutyd 4668 4593 4496 4400 4280 4172 4072 3982 1562 424 CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Ogół pacjentów w populacji badanej (ang. full analysis set – FAS). Rysunek 4: Wykres Kaplana-Meiera uwzględniający czas do wystąpienia pierwszego incydentu MACE – populacja FAS Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Saxenda w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otyłości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym, w którym skuteczność w zakresie redukcji masy ciała oraz bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Saxenda były porównywane z placebo u młodzieży z otyłością w wieku 12 lat i powyżej, po 56 tygodniach leczenia wykazano wyższą skuteczność produktu leczniczego Saxenda w porównaniu do placebo w zakresie redukcji masy ciała (obliczoną jako standardowe odchylenie wskaźnika masy ciała (BMI SDS, ang. body mass index standard deviation score)) (tabela 9). CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U większego odsetka pacjentów osiągnięto zmniejszenie BMI ≥5% oraz ≥10% podczas stosowania liraglutydu niż w przypadku stosowania placebo, a także większą redukcję średniej wartości BMI i masy ciała (tabela 9). Po dodatkowych 26 tygodniach obserwacji prowadzonej po zakończeniu aktywnej fazy badania zaobserwowano przyrost masy ciała pacjentów podczas stosowania liraglutydu w porównaniu z placebo (tabela 9). Tabela 9 Badanie 4180: Zmiana masy ciała i BMI względem wartości wyjściowej w tygodniu 56 oraz zmiana BMI SDS od tygodnia 56 do tygodnia 82 CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Saxenda (N=125) Placebo (N=126) Saxendaw porównaniuz placebo BMI SDS Wyjściowe, BMI SDS (SD) 3,14 (0,65) 3,20 (0,77) Średnia zmiana w 56 tygodniu (95% CI) -0,23 0,00 -0,22* (-0,37; -0,08) Tydzień 56, BMI SDS (SD) 2,88 (0,94) 3,14 (0,98) Średnia zmiana od 56 do 82 tygodnia, BMI SDS (95% CI) 0,22 0,07 0,15** (0,07; 0,23) CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Saxenda (N=125) Placebo (N=126) Saxendaw porównaniuz placebo Masa ciała Wyjściowa, kg (SD) 99,3 (19,7) 102,2 (21,6) – Średnia zmiana w 56 tygodniu, % (95% CI) -2,65 2,37 -5,01** (-7,63; -2,39) Średnia zmiana w 56 tygodniu, kg (95% CI) -2,26 2,25 -4,50** (-7,17; -1,84) BMI Wyjściowe, kg/m2 (SD) 35,3 (5,1) 35,8 (5,7) – Średnia zmiana w 56 tygodniu, kg/m2 (95% CI) -1,39 0,19 -1,58** (-2,47; -0,69) Odsetek pacjentów z ≥5% zmniejszeniem wyjściowej wartości BMI w tygodniu 56, % (95% CI) 43,25 18,73 3,31** (1,78; 6,16) Odsetek pacjentów z ≥10% zmniejszeniem wyjściowej wartości BMI w 56 tygodniu, % (95% CI) 26,08 8,11 4,00** (1,81; 8,83) CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pełna analiza. Wartości wyjściowe BMI SDS, masy ciała i BMI, wartości wyjściowe wyrażone jako średnie zmiany względem wartości wyjściowych w tygodniu 56 są estymowanymi średnimi (metoda najmniejszych kwadratów), a różnice między grupami w tygodniu 56 są estymowanymi różnicami między grupami terapeutycznymi. W przypadku BMI SDS, wartości w tygodniu 56 wyrażone jako średnie zmiany od tygodnia 56 do tygodnia 82 są estymowanymi średnimi (metoda najmniejszych kwadratów), a różnice między grupami w tygodniu 82 są estymowanymi różnicami między grupami terapeutycznymi. Dla odsetka pacjentów, u których wyjściowa wartość BMI zmniejszyła się o ≥5/>10% przedstawiono oszacowane ilorazy szans. Brakujące wyniki uzyskano z ramienia placebo wykorzystując rekomendowaną metodę imputacji wielokrotnych (x100). *p<0,01, **p<0,001. CI=przedział ufności (ang. confidence interval). SD=odchylenie standardowe (ang. standard deviation). CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Biorąc pod uwagę tolerancję, 103 pacjentów (82,4%) stosowało dawki zwiększane stopniowo aż do osiągnięcia dawki wynoszącej 3,0 mg; 11 pacjentów (8,8%) stosowało dawki zwiększane stopniowo aż do osiągnięcia dawki wynoszącej 2,4 mg, na której poprzestali; 4 pacjentów (3,2%) stosowało dawki zwiększane stopniowo aż do osiągnięcia dawki wynoszącej 1,8 mg, na której poprzestali; 4 pacjentów (3,2%) stosowało dawki zwiększane stopniowo aż do osiągnięcia dawki wynoszącej 1,2 mg, na której poprzestali; natomiast 3 pacjentów (2,4%) pozostało przy dawce 0,6 mg. Po 56 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu produktu leczniczego na wzrost ani na dojrzewanie płciowe. Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Saxenda w leczeniu otyłości u dzieci i młodzieży z zespołem Pradera-Williego oceniono w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby przez 16 tygodni oraz metodą otwartej próby przez 36 tygodni. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Do badania włączono 32 pacjentów w wieku od 12 do <18 lat (grupa A) i 24 pacjentów w wieku od 6 do <12 lat (grupa B). Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grup otrzymujących produkt Saxenda lub placebo. Leczenie pacjentów o masie ciała poniżej 45 kg rozpoczęto od najmniejszej dawki, 0,3 mg zamiast 0,6 mg; dawka była zwiększana do maksymalnej dawki wynoszącej 2,4 mg. Estymowane średnie wartości BMI SDS w 16. tygodniu (grupa A: -0,20 w porównaniu do -0,13, grupa B: -0,50 w porównaniu do -0,44) i w 52. tygodniu (grupa A: -0,31 w porównaniu do -0,17, grupa B: -0,73 w porównaniu do -0,67) były podobne w odniesieniu do stosowania produktu Saxenda, jak i placebo. W badaniu nie zaobserwowano żadnych dodatkowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa stosowania. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie liraglutydu po podaniu podskórnym było powolne, a stężenie maksymalne osiągane było po około 11 godzinach od podania. Średnie stężenie liraglutydu po osiągnięciu stanu równowagi (AUC τ/24 ) wynosiło w przybliżeniu 31 nmol/l u pacjentów otyłych (BMI 30–40 kg/m 2 ) po podaniu 3 mg liraglutydu. Ekspozycja na liraglutyd rosła proporcjonalnie do dawki. Całkowita biodostępność liraglutydu po podaniu podskórnym wynosi około 55%. Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu podskórnym wynosi 20–25 l (u osoby o masie około 100 kg). Liraglutyd jest w znacznym stopniu wiązany przez białka osocza (>98%). Metabolizm W ciągu 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki [ 3 H]-liraglutydu zdrowym osobom, liraglutyd występował w osoczu głównie w postaci niezmienionej. Wykryto również w osoczu dwa mniej istotne metabolity (≤9% i ≤5% całkowitej radioaktywności osocza). CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja Liraglutyd jest endogennie metabolizowany w podobny sposób jak wielkocząsteczkowe białka, bez możliwości wskazania konkretnego narządu jako głównej drogi eliminacji. Po podaniu dawki [ 3 H]- liraglutydu nie wykryto w moczu ani w kale liraglutydu w niezmienionej postaci. Tylko niewielka część radioaktywnego związku została wydalona jako metabolity pochodne liraglutydu w moczu lub kale (odpowiednio 6% i 5%). Radioaktywny związek w moczu i kale został wydalony głównie w ciągu pierwszych 6–8 dni i odpowiada trzem mniej istotnym metabolitom. Średni klirens po podaniu podskórnym liraglutydu wynosi w przybliżeniu 0,9–1,4 l/h z okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 13 godzin. Szczególne grupy pacjentów Osoby starsze Z wyników badań farmakokinetycznych u osób z nadwagą i otyłych (w wieku od 18 do 82 lat) wynika, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania w związku z wiekiem pacjenta. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Płeć Z analizy danych farmakokinetycznych wynika, że u kobiet klirens liraglutydu, skorygowany względem masy ciała, jest o 24% niższy w porównaniu do mężczyzn. Analiza zależności ekspozycja- odpowiedź wykazała, że nie ma konieczności dostosowywania dawki zależnie od płci pacjenta. Pochodzenie etniczne Z populacyjnej analizy danych farmakokinetycznych pacjentów, wśród których były osoby z nadwagą i otyłością rasy białej, czarnej, Azjatów i Latynosów/nie-Latynosów wynika, że pochodzenie etniczne nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Masa ciała Ekspozycja na liraglutyd zmniejsza się wraz ze wzrostem wyjściowej masy ciała. Dobowa dawka liraglutydu wynosząca 3,0 mg zapewniła odpowiednią ogólnoustrojową ekspozycję na lek u pacjentów o masie ciała w zakresie 60–234 kg, ocenioną w badaniach klinicznych na podstawie zależności ekspozycja-odpowiedź. U pacjentów o masie ciała >234 kg nie badano ekspozycji na liraglutyd. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności wątroby Dokonano oceny farmakokinetyki liraglutydu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w badaniu z użyciem pojedynczej dawki (0,75 mg). Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się o 13–23% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu do zdrowych osób. Ekspozycja była znacząco niższa (44%) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 według skali Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek W badaniu z użyciem pojedynczej dawki (0,75 mg) stwierdzono, że ekspozycja na liraglutyd była mniejsza u pacjentów z niewydolnością nerek niż u osób z normalną czynnością nerek. Ekspozycja na liraglutyd zmniejszyła się odpowiednio o 33%, 14%, 27% i 26% u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny, CrCl 50–80 ml/min), umiarkowaną (CrCl 30–50 ml/min) oraz ciężką (CrCl <30 ml/min) niewydolnością nerek i w końcowym stadium choroby nerek wymagającym dializy. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne liraglutydu w dawce 3,0 mg były oceniane w badaniach klinicznych z udziałem młodzieży z otyłością w wieku od 12 do 18 lat (134 pacjentów, masa ciała 62-178 kg). Ekspozycja na liraglutyd u młodzieży (w wieku od 12 do 18 lat) była porównywalna do ekspozycji u dorosłych z otyłością. Właściwości farmakokinetyczne były także oceniane w farmakologicznych badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży z otyłością w wieku 7-11 lat (13 pacjentów, masa ciała 54-87 kg). Oceniono, że ekspozycja na liraglutyd w dawce 3,0 mg u dzieci w wieku od 7 do 11 lat, młodzieży oraz dorosłych z otyłością, po uwzględnieniu korekty masy ciała, była porównywalna. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W dwuletnich badaniach nad rakotwórczością u szczurów i myszy wykryto niestanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. U szczurów poziom dawkowania bez obserwowanego szkodliwego skutku (ang. NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) nie został określony. Guzów tych nie zaobserwowano u małp, którym podawano lek przez 20 miesięcy. Wyniki otrzymane u gryzoni są skutkiem niegenotoksycznego, specyficznego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, a na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Znaczenie tego związku w odniesieniu do ludzi jest niewielkie, ale nie można wykluczyć go całkowicie. Nie wykryto żadnych innych guzów związanych z leczeniem. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, choć ujawniły nieco zwiększoną śmiertelność na wczesnym etapie życia płodowego przy podawaniu największej dawki. Podawanie liraglutydu w środkowym okresie ciąży powodowało zmniejszenie masy ciała matki i spowalniało wzrost płodu z niejednoznacznym wpływem na żebra u szczurów i zmienność kośćca u królików. Ekspozycja na liraglutyd powodowała spowolnienie wzrostu szczurów w okresie noworodkowym, a w grupie, której podano dużą dawkę, efekt ten utrzymywał się po zakończeniu okresu karmienia mlekiem. Nie wiadomo, czy spowolnienie wzrostu młodych szczurów wynika ze zmniejszonego spożycia mleka związanego z bezpośrednim wpływem GLP-1, czy ze zmniejszonego wytwarzania mleka przez matkę, spowodowanego mniejszą podażą kalorii. U młodych szczurów, przy klinicznie znaczącej ekspozycji, liraglutyd powodował opóźnienie dojrzewania płciowego zarówno samców, jak i samic. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Opóźnienie to nie miało wpływu na płodność i zdolność reprodukcyjną obu płci, ani na zdolność samic do utrzymania ciąży. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Glikol propylenowy Fenol Kwas chlorowodorowy (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Substancje dodawane do produktu leczniczego Saxenda mogą spowodować degradację liraglutydu. Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy Po pierwszym użyciu: 1 miesiąc 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Po pierwszym użyciu: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C lub przechowywać w lodówce (2°C–8°C). W celu ochrony przed światłem nakładać nasadkę na wstrzykiwacz. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wkład (szkło typu 1) wyposażony w tłok (bromobutyl) i laminowany gumowy element (bromobutyl/poliizopren) w wielodawkowym, jednorazowym, fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu wykonanym z polipropylenu, poliacetalu, poliwęglanu i kopolimeru akrylonitryl-butadien-styren. Każdy wstrzykiwacz zawiera 3 ml roztworu i umożliwia podanie leku w dawkach 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg i 3,0 mg. Wielkość opakowań to 1, 3 lub 5 fabrycznie napełnionych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór nie powinien być stosowany, jeśli nie jest przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny. Produktu leczniczego Saxenda nie należy stosować, jeśli był on zamrożony. Wstrzykiwacz jest przeznaczony do stosowania z jednorazowymi igłami NovoFine lub NovoTwist o długości do 8 mm i grubości od 32G. Opakowanie nie zawiera igieł. CHPL leku Saxenda, roztwór do wstrzykiwań, 6 mg/ml Dane farmaceutyczne Pacjenta należy poinformować, aby usuwał igłę do wstrzykiwań po każdym wstrzyknięciu i przechowywał wstrzykiwacz bez nałożonej igły. Zapobiega to zanieczyszczeniu, zakażeniu i wyciekowi produktu leczniczego. Zapewnia to także precyzyjne dawkowanie. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Wskazania do stosowania 4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań,  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Dawkowanie 4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby:  dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu;  dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Dawkowanie W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Dawkowanie Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Przeciwwskazania 4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Specjalne środki ostrozności 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa Nie należy stosować dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Dulaglutyd nie zastępuje insuliny. U pacjentów zależnych od insuliny notowano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej po gwałtownym przerwaniu podawania lub zmniejszeniu dawki insuliny (patrz punkt 4.2). Ciężkie choroby układu pokarmowego Nie przeprowadzono badań dulaglutydu u pacjentów z ciężkimi chorobami układu pokarmowego, w tym z ciężką postacią gastroparezy, dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Specjalne środki ostrozności Odwodnienie U pacjentów leczonych dulaglutydem, szczególnie na początku leczenia, zgłaszano odwodnienie, czasami prowadzące do ostrej niewydolności nerek lub nasilenia zaburzeń czynności nerek. Wiele z działań niepożądanych dotyczących nerek zgłaszano u pacjentów, u których występowały nudności, wymioty, biegunka lub odwodnienie. Należy poinformować pacjentów leczonych dulaglutydem o ryzyku odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i zalecić środki ostrożności jakie trzeba podjąć żeby uniknąć nadmiernej utraty płynów. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie ostrego zapalenia trzustki w związku ze stosowaniem dulaglutydu (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów, jakie są charakterystyczne objawy ostrego zapalenia trzustki. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Specjalne środki ostrozności W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania dulaglutydu. W razie potwierdzenia zapalenia trzustki nie należy wznawiać podawania dulaglutydu. Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Hipoglikemia U pacjentów przyjmujących dulaglutyd w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można obniżyć zmniejszając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Interakcje 4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dulaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka i może wpływać na tempo wchłaniania podawanych jednocześnie doustnych produktów leczniczych. W opisanych poniżej badaniach farmakologicznych dulaglutyd w dawkach do 1,5 mg nie wykazywał znaczącego klinicznie wpływu na wchłanianie badanych produktów leczniczych podawanych doustnie. Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic -PBPK- modelling) stwierdzono, że w przypadku dawki wynoszącej 4,5 mg nie będą występowały interakcje o znaczeniu klinicznym. W przypadku pacjentów otrzymujących dulaglutyd w skojarzeniu z doustnymi produktami leczniczymi o szybkim wchłanianiu z przewodu pokarmowego lub o przedłużonym uwalnianiu istnieje możliwość zmiany ekspozycji na produkt leczniczy, szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia dulaglutydem. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Interakcje Sitagliptyna Poziom ekspozycji na sitagliptynę nie zmienił się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem w pojedynczej dawce 1,5 mg. Po podaniu jednocześnie z 2 kolejnymi dawkami 1,5 mg dulaglutydu, wartości AUC (0-τ) oraz C max sitagliptyny zmniejszyły się odpowiednio o około 7,4% i 23,1%. Wartość t max sitagliptyny zwiększyła się po podaniu leku jednocześnie z dulaglutydem o około 0,5 godziny w porównaniu z wartością uzyskaną po podaniu samej sitagliptyny. Sitagliptyna może spowodować zahamowanie aktywności DPP-4 maksymalnie do 80% w okresie 24 godzin. Podanie dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z sitagliptyną spowodowało wzrost poziomu ekspozycji na dulaglutyd i wartości C max odpowiednio o około 38% i 27% oraz wydłużenie mediany t max o około 24 godziny. Dlatego dulaglutyd ma dużą ochronę przed rozkładem ze strony DPP-4 (patrz punkt 5.1, Mechanizm działania). Zwiększenie poziomu ekspozycji może nasilić wpływ dulaglutydu na stężenie glukozy we krwi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Interakcje Paracetamol Po podaniu pierwszej dawki dulaglutydu wynoszącej 1 i 3 mg, wartość Cmax paracetamolu zmniejszyła się odpowiednio o 36% i o 50%, a mediana wartości t max została zarejestrowana później (odpowiednio 3 i 4 godziny później). Po jednoczesnym podaniu z dulaglutydem w dawce 3 mg w stanie stacjonarnym, nie wykazano statystycznie istotnych różnic wartości AUC (0-12) , C max ani t max paracetamolu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki paracetamolu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Atorwastatyna Po podaniu 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z atorwastatyną odnotowano zmniejszenie wartości C max i AUC (0-∞) atorwastatyny i jej głównego metabolitu, o -hydroksyatorwastatyny, odpowiednio do maksymalnie 70% i 21%. Po podaniu dulaglutydu średnia wartość t 1/2 atorwastatyny i o -hydroksyatorwastatyny zwiększyła się odpowiednio o 17% i 41%. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Interakcje Nie jest konieczne dostosowanie dawki atorwastatyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Digoksyna Po podaniu 2 kolejnych dawek 1,5 mg dulaglutydu jednocześnie z digoksyną w stanie stacjonarnym, całkowity poziom ekspozycji (AUC τ ) ani wartość t max digoksyny nie zmieniły się; a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 22%. Nie przewiduje się, aby ta zmiana miała jakiekolwiek następstwa kliniczne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki digoksyny w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. Leki przeciwnadciśnieniowe Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z lizynoprylem w stanie stacjonarnym nie odnotowano znaczących klinicznie zmian wartości AUC ani C max lizynoprylu. W 3. i 24. dniu badania obserwowano statystycznie istotne wydłużenie t max lizynoprylu o około 1 godzinę. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Interakcje W przypadku jednoczesnego podania 1,5 mg dulaglutydu i metoprololu w pojedynczych dawkach, wartości AUC i C max metoprololu zwiększyły się odpowiednio o 19% i 32%. Chociaż nastąpiło wydłużenie t max metoprololu o około 1 godzinę, zmiana ta nie była statystycznie istotna. Obserwowane zmiany nie były znaczące klinicznie; dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu ani metoprololu w przypadku podawania tych leków jednocześnie z dulaglutydem. Warfaryna Po podaniu jednocześnie z dulaglutydem (1,5 mg) poziom ekspozycji na S- i R-warfarynę ani wartość C max R-warfaryny nie zmieniły się, a wartość C max S-warfaryny zmniejszyła się o 22%. Wartość AUC INR zwiększyła się o 2%, co prawdopodobnie nie jest istotne klinicznie. Nie odnotowano również żadnego wpływu na maksymalną wartość międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR max ). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Interakcje Obserwowano wydłużenie o 6 godzin czasu koniecznego do uzyskania maksymalnej wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (tINR max ), co odpowiada wydłużeniu wartości t max o około 4 godziny w przypadku S-warfaryny i 6 godzin w przypadku R-warfaryny. Zmiany te nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki warfaryny w przypadku podawania leku razem z dulaglutydem. Doustne środki antykoncepcyjne Po podaniu dulaglutydu (1,5 mg) jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym (0,18 mg norgestymatu/0,025 mg etynyloestradiolu) nie wykazano wpływu na całkowity poziom ekspozycji na norelgestromin ani etynyloestradiol. Obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie wartości C max norelgestrominu i etynyloestradiolu odpowiednio o 26% i 13% oraz wydłużenie t max odpowiednio o 2 i 0,30 godziny. Obserwacje te nie mają znaczenia klinicznego. Nie jest konieczne dostosowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku podawania ich razem z dulaglutydem. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Interakcje Metformina Po podaniu wielokrotnym dulaglutydu w dawce 1,5 mg jednocześnie z metforminą w stanie stacjonarnym (produkt o natychmiastowym uwalnianiu), wartość AUC τ metforminy zwiększyła się maksymalnie o 15%, a wartość C max zmniejszyła się maksymalnie o 12%, przy czym nie wykazano żadnych zmian wartości t max . Zmiany te odpowiadają wydłużeniu czasu opróżniania żołądka po podaniu dulaglutydu i mieszczą się w zakresie wahań parametrów farmakokinetycznych metforminy, zatem nie są znaczące klinicznie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w przypadku podawania leku jednocześnie z dulaglutydem. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania dulaglutydu u kobiet w okresie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego nie zaleca się stosowania dulaglutydu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy dulaglutyd przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dulaglutyd nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania dulaglutydu na płodność u ludzi. Nie wykazano bezpośredniego wpływu na zdolność krycia ani na płodność u szczurów po zastosowaniu dulaglutydu (patrz punkt 5.3). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trulicity nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną należy zalecić pacjentom, aby starali się unikać występowania hipoglikemii w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane 4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zakończonych badaniach fazy II i fazy III przeprowadzonych w celu początkowej rejestracji dulaglutydu w dawkach 0,75 mg i 1,5 mg, 4 006 pacjentów stosowało dulaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu hipoglikemizującym. Do działań niepożądanych najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych należały objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunka. Na ogół działania te miały łagodne lub umiarkowane nasilenie oraz przemijający charakter. Wyniki długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w którym 4949 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej dulaglutyd i następnie poddano obserwacji o medianie czasu wynoszącej 5,4 roku były zgodne z powyższymi obserwacjami. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zostały zidentyfikowane na podstawie oceny danych zebranych w czasie trwania badań klinicznych fazy II i fazy III, długoterminowego badania oceniającego wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane zostały ujęte w Tabeli 1 według określeń preferowanych w słowniku MedDRA oraz klasyfikacji układów i narządów, zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania (bardzo często: ≥ 1/10; często: od ≥1/100 do <1/10; niezbyt często: od ≥1/1000 do <1/100; rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000 i częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającą się częstością. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane Częstość występowania zdarzeń obliczono na podstawie ich częstości występowania w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III. Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych dulaglutydu CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstośćnieznana Zaburzenia układuimmunologicznego nadwrażliwość reakcja anafilaktyczna# Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw skojarzeniu z insuliną, glimepirydem, metforminą† lub metforminąi glimepirydem) hipoglikemia* (w przypadku stosowaniaw monoterapii lub w skojarzeniuz metforminąi pioglitazonem) odwodnienie Zaburzenie żołądka i jelit nudności, biegunka, wymioty†, bóle brzucha† osłabienie apetytu, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, rozdęcie jamy brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, odbijanie się ostre zapalenie trzustki, opóźnione opróżnianie żołądka niemechaniczna niedrożność jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych kamica żółciowa, zapalenie pęcherzykażółciowego Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej obrzęk naczynioruchowy# Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania zmęczenie odczyny wmiejscu wstrzyknięcia$ Badaniadiagnostyczne tachykardia zatokowa, blok przedsionkowo- komorowy pierwszegostopnia CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane # Na podstawie zgłoszeń otrzymanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. * Udokumentowana, objawowa hipoglikemia ze stężeniem glukozy we krwi ≤ 3,9 mmol/l † Tylko w przypadku dulaglutydu w dawce 1,5 mg. W przypadku dulaglutydu w dawce 0,75 mg to działanie niepożądane występuje z częstością ustaloną dla grupy o niższej częstości występowania. $ Częstość występowania odnotowana w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży to „często”; 3,9% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 0,75 mg, 3,8% (2 pacjentów) w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 2% (1 pacjent) w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą lub z metforminą i pioglitazonem częstość występowania udokumentowanych przypadków objawowej hipoglikemii wynosiła od 5,9% do 10,9%, wskaźnik występowania hipoglikemii mieścił się w zakresie od 0,14 do 0,62 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok i nie zgłoszono wystąpienia ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane Częstość występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii w przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i metforminą wyniosła odpowiednio 39,0% i 40,3%, a wskaźniki występowania hipoglikemii wyniosły odpowiednio 1,67 i 1,67 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0% i 0,7%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,00 i 0,01 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok odpowiednio dla każdej dawki. Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg z samym sulfonylomocznikiem wynosiła 11,3%, a wskaźnik wynosił 0,90 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku; nie odnotowano epizodów ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane Częstość występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine wynosiła 35,3%, a wskaźnik wynosił 3,38 zdarzenia przypadającego na pacjenta w ciągu roku. Częstość występowania epizodów ciężkiej hipoglikemii wyniosła 0,7%, a wskaźnik występowania ciężkiej hipoglikemii wyniósł 0,01 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. W przypadku stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną posiłkową, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła odpowiednio 85,3% i 80,0%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 35,66 i 31,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. Częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosła 2,4% i 3,4%, a wskaźniki występowania ciężkiej hipoglikemii wyniosły 0,05 i 0,06 zdarzeń przypadających na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane W badaniu III fazy do tygodnia 52., kiedy dulaglutyd w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg stosowano w skojarzeniu z metforminą, objawową hipoglikemię udokumentowano odpowiednio u 3,1%, 2,4% i 3,1% pacjentów, a jej wskaźnik występowania wynosił odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 zdarzenia przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym epizodzie ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd odpowiednio w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Do objawów ze strony przewodu pokarmowego, zgłoszonych w okresie do 104 tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg, należały nudności (12,9% i 21,2% ) , biegunka (10,7% i 13,7%) oraz wymioty (6,9% i 11,5%). Zazwyczaj ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane, pojawiły się najczęściej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, a w ciągu następnych 4 tygodni ich liczba szybko się zmniejszała. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane Po tym czasie wskaźnik występowania tych działań niepożądanych utrzymywał się na stosunkowo stałym poziomie. Do objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszonych łącznie w badaniu III fazy w okresie do 52. tygodni przyjmowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (14,2%, 16,1% i 17,3%), biegunka (7,7%, 12,0% i 11,6%) oraz wymioty (6,4%, 9,1% i 10,1%). W klinicznych badaniach farmakologicznych przeprowadzonych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w okresie do 6 tygodni, większość objawów ze strony przewodu pokarmowego zgłoszono w ciągu pierwszych 2-3 dni po podaniu pierwszej dawki, a ich liczba zmniejszała się w miarę przyjmowania kolejnych dawek leku. Ostre zapalenie trzustki Częstość występowania ostrego zapalenia trzustki w badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III wyniosła 0,07% w przypadku stosowania dulaglutydu, 0,14% w przypadku stosowania placebo i 0,19% w przypadku stosowania komparatorów w monoterapii lub jednocześnie z dodatkowym podstawowym leczeniem przeciwcukrzycowym. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane Ostre zapalenie trzustki i zapalenie trzustki zgłaszano również po wprowadzeniu produktu do obrotu. Enzymy trzustkowe Stosowanie dulaglutydu wiąże się ze wzrostem stężeń enzymów trzustkowych (lipazy i/lub amylazy trzustkowej) średnio o 11% do 21% w stosunku do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Jeśli brak jest innych przedmiotowych i podmiotowych objawów ostrego zapalenia trzustki, samo zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Wzrost częstości akcji serca Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano niewielki wzrost częstości akcji serca średnio o 2 do 4 uderzeń na minutę oraz częstości występowania tachykardii zatokowej o 1,3% i 1,4%, z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥ 15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg tachykardia zatokowa z jednoczesnym przyspieszeniem akcji serca o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do częstości wyjściowej wystąpiła odpowiednio u 2,6%, 1,9% i 2,6% pacjentów. Zaobserwowano średni wzrost częstości akcji serca o 1–4 uderzenia na minutę (bpm). Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia/wydłużenie odstępu PR Podczas stosowania dulaglutydu w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu PR o 2 do 3 milisekund w stosunku do wartości wyjściowej oraz wzrost częstości występowania bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia o 1,5% i 2,4%. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił odpowiednio u 1,2%, 3,8% i 1,7% pacjentów. Odstęp PR wydłużył się średnio o 3–5 ms w stosunku do wartości wyjściowej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane Immunogenność W badaniach rejestracyjnych, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko dulaglutydowi wynosiła 1,6%, co wskazuje na to, że zmiany w budowie cząsteczki GLP-1 i modyfikacja fragmentu IgG4 stanowiącego część cząsteczki dulaglutydu wraz z wysokim stopniem podobieństwa do naturalnego białka GLP-1 i naturalnej immunoglobuliny IgG4 przyczyniają się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko dulaglutydowi. Miano przeciwciał przeciwko dulaglutydowi było na ogół niskie i chociaż przeciwciała takie wykrywano u niewielkiej liczby pacjentów, analiza danych z badań fazy III wykazała brak wyraźnego wpływu przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi na zmiany wartości HbA1c. U żadnego pacjenta z nadwrażliwością o charakterze ogólnoustrojowym nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko dulaglutydowi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane Nadwrażliwość W badaniach rejestracyjnych fazy II i fazy III przypadki występowania ogólnej nadwrażliwości (np. pokrzywki, obrzęku) zgłoszono u 0,5% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Przypadki reakcji anafilaktycznych były zgłaszane rzadko podczas stosowania dulaglutydu po wprowadzaniu do obrotu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia Występowanie odczynów w miejscu wstrzyknięcia leku zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących dulaglutyd. Zdarzenia niepożądane o potencjalnym podłożu immunologicznym w postaci odczynów w miejscu wstrzyknięcia (np. wysypkę, rumień) zgłoszono u 0,7% pacjentów. Zazwyczaj były to objawy łagodne. Rezygnacja z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych W badaniach trwających 26 tygodni częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wyniosła 2,6% (0,75 mg) i 6,1% (1,5 mg) u osób przyjmujących dulaglutyd oraz 3,7% u osób otrzymujących placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane Przez cały czas trwania badania (do 104 tygodni) częstość występowania przypadków rezygnacji z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych wynosiła 5,1% (0,75 mg) i 8,4% (1,5 mg) w grupie leczonej dulaglutydem. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych prowadzących do rezygnacji z leczenia dulaglutydem w dawce wynoszącej odpowiednio 0,75 mg i 1,5 mg należały nudności (1,0%, 1,9%), biegunka (0,5%, 0,6%) i wymioty (0,4%, 0,6%). Na ogół zdarzenia te zgłaszano w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. W badaniu III fazy z zastosowaniem dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg odpowiednio 6,0% pacjentów (1,5 mg), 7,0% pacjentów (3 mg) i 8,5 % pacjentów (4,5 mg) zrezygnowało z przyjmowania leku z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych w okresie do tygodnia 52. Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg należały nudności (1,3%, 1,3 %, 1,5%), biegunka (0,2%, 1,0%, 1,0%) i wymioty (0,0%, 0,8%, 1,3%). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane Dulaglutyd w dawce 3 mg i 4,5 mg Profil bezpieczeństwa u pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jest zgodny z opisanym powyżej profilem dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej leczonych dulaglutydem podawanym w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu jest porównywalny z opisanym wyżej profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Profil immunogenności u dzieci i młodzieży leczonych dulaglutydem jest zgodny z opisanym wyżej profilem immunogenności u pacjentów dorosłych. W badaniu z udziałem populacji pediatrycznej odpowiednio 2.1% pacjentów otrzymujących placebo i 4,0% pacjentów leczonych dulaglutydem rozwinęło przeciwciała przeciwlekowe skierowane przeciwko dulaglutydowi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V . CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Przedawkowanie 4.9. Przedawkowanie Do skutków przedawkowania dulaglutydu obserwowanych w badaniach klinicznych należały zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego i hipoglikemia. W razie przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie wspomagające, zależnie od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyłączeniem insulin, Kod ATC: A10BJ05 Mechanizm działania Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1). Cząsteczka składa się z 2 identycznych łańcuchów połączonych wiązaniem dwusiarczkowym, a każdy z nich zawiera zmodyfikowaną sekwencję analogu ludzkiego glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1) połączoną wiązaniem kowalencyjnym ze zmodyfikowanym fragmentem ciężkiego łańcucha (Fc) ludzkiej immunoglobuliny G4 (IgG4) poprzez łącznik peptydowy. Część dulaglutydu będąca analogiem GLP-1 ma strukturę w około 90% homologiczną do naturalnie występującego ludzkiego GLP-1 (7-37). Ze względu na rozkład cząsteczki przez DPP-4 i klirens nerkowy, okres półtrwania naturalnego GLP-1 wynosi 1,5–2 minuty. W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1, dulaglutyd jest odporny na rozkład przez DPP-4. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Jego cząsteczka jest duża, co powoduje, że związek jest wolniej wchłaniany, a wartość klirensu nerkowego mniejsza. Dzięki tym cechom uzyskano preparat rozpuszczalny i wydłużono okres półtrwania do 4,7 dnia, a produkt może być podawany we wstrzyknięciach podskórnych raz w tygodniu. Poza tym cząsteczkę dulaglutydu skonstruowano tak, by uniemożliwić reakcję immunologiczną zależną od receptora Fcγ i zmniejszyć immunogenny potencjał produktu. Dulaglutyd wykazuje kilka hipoglikemizujących działań GLP-1. W przypadku zwiększonego stężenia glukozy dulaglutyd powoduje zwiększenie ilości wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w komórkach beta trzustki, co prowadzi do uwolnienia insuliny. Dulaglutyd hamuje wydzielanie glukagonu, którego stężenie jest nadmiernie wysokie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Niższe stężenie glukagonu przyczynia się do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie. Dulaglutyd hamuje także tempo opróżniania żołądka. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne Dulaglutyd poprawia kontrolę glikemii dzięki długotrwałemu zmniejszeniu stężenia glukozy na czczo, przed posiłkiem i po posiłku u pacjentów z cukrzycą typu 2, począwszy od podania pierwszej dawki przez cały, trwający tydzień odstęp między kolejnymi dawkami. W badaniu farmakodynamiki dulaglutydu u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazano przywrócenie pierwszej fazy wydzielania insuliny w stopniu przekraczającym poziom obserwowany u zdrowych osób przyjmujących placebo, a także poprawę drugiej fazy wydzielania insuliny w odpowiedzi na dożylny bolus glukozy. W tym samym badaniu dulaglutyd podawany w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg wydawał się zwiększać maksymalne wydzielanie insuliny przez komórki β trzustki, a także poprawiać funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 w porównaniu z placebo. Profil farmakodynamiczny dulaglutydu odpowiadający jego profilowi farmakokinetycznemu umożliwia podawanie leku raz w tygodniu (patrz punkt 5.2). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kontrola glikemii Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w dziesięciu kontrolowanych, randomizowanych badaniach fazy III, w których uczestniczyło 8035 pacjentów z cukrzycą typu 2. 1644 spośród nich było w wieku co najmniej 65 lat, w tym 174 było w wieku co najmniej 75 lat. W tych badaniach wzięło udział 5650 pacjentów leczonych dulaglutydem, z których 1558 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 0,75 mg tygodniowo, 2862 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 1,5 mg tygodniowo, 616 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 3 mg tygodniowo, a 614 stosowało produkt Trulicity w dawce wynoszącej 4,5 mg tygodniowo. We wszystkich badaniach stosowanie dulaglutydu wiązało się z istotną klinicznie poprawą kontroli glikemii ocenianą na podstawie poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Monoterapia Działanie dulaglutydu porównywano z działaniem metforminy w trwającym 52 tygodnie badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie, dotyczącym stosowania leków w monoterapii. Produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż metformina (1500-2000 mg na dobę) obniżał poziom HbA1c i u istotnie większego odsetka pacjentów stosujących Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5% po upływie 26 tygodni. Tabela 2. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie dotyczącego stosowania leków w monoterapii, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z metforminą CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała (%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg) 26 tygodni Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=269) 7,63 -0,78†† 61,5# 46,0## -1,61 -2,29 Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n=270) 7,58 -0,71†† 62,6# 40,0# -1,46 -1,36# Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) 7,60 -0,56 53,6 29,8 -1,34 -2,22 52 tygodnie Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=269) 7,63 -0,70†† 60,0# 42,3## -1,56# -1,93 Dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniu (n=270) 7,58 -0,55† 53,2 34,7 -1,00 -1,09# Metformina1500-2000 mg na dobę (n=268) 7,60 -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,20 CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne † jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad metforminą, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną metforminą a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz metforminy wynosił odpowiednio 0,62, 0,15 i 0,09 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Terapia skojarzona z metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu oceniano w trwającym 104 tygodnie badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie (sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę). We wszystkich grupach stosowano terapię skojarzoną z metforminą. Po upływie 52 tygodni leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż sitagliptyna obniżyło poziom HbA1c. Dodatkowo, u istotnie większego odsetka pacjentów z tej grupy uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Efekt leczenia utrzymywał się aż do końca badania (przez 104 tygodnie). Tabela 3. Wyniki trwającego 104 tygodnie badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z sitagliptyną CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo Zmiany masy ciała (%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg) 26 tygodni Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -1,22‡‡,## 60,9**,## 46,7**,## -2,38**,## -3,18**,## Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -1,01‡‡,## 55,2**,## 31,0**,## -1,97**,## -2,63**,## Placebo (n=177) 8,10 0,03 21,0 12,5 -0,49 -1,47 Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,46 52 tygodnie Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -1,10†† 57,6## 41,7## -2,38## -3,03## Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -0,87†† 48,8## 29,0## -1,63## -2,60## Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,39 33,0 19,2 -0,90 -1,53 104 tygodnie Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=304) 8,12 -0,99†† 54,3## 39,1## -1,99## -2,88## Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=302) 8,19 -0,71†† 44,8## 24,2## -1,39## -2,39 Sitagliptyna100 mg raz na dobę (n=315) 8,09 -0,32 31,1 14,1 -0,47 -1,75 CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z sitagliptyną, oceniana tylko dla HbA1c po 52 i 104 tygodniach ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną sitagliptyną a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz sitagliptyny wynosiły odpowiednio 0,19, 0,18 i 0,17 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dulaglutydu w skojarzeniu z metforminą oceniano również w trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie (liraglutydem w dawce 1,8 mg na dobę), również w skojarzeniu z metforminą. W porównaniu z liraglutydem leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg spowodowało podobne zmniejszenie stężenia HbA1c. Zbliżony był również odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 %. Tabela 4. Wyniki trwającego 26 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w pojedynczej dawce porównywano z liraglutydem CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała (%) (%) <7,0 % (%)a ≤6,5 % (%)b (mmol/l) (kg) 26 tygodni Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=299) 8,06 -1,42‡ 68,3 54,6 -1,93 -2,90# Liraglutyd+ 1,8 mgna dobę (n=300) 8,05 -1,36 67,9 50,9 -1,90 -3,61 CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne ‡ jednostronna wartość p < 0,001, dla równoważności dulaglutydu w porównaniu z liraglutydem, oceniana tylko dla HbA1c. # p < 0,05 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną liraglutydem. + U pacjentów randomizowanych do grupy leczonej liraglutydem dawka początkowa wynosiła 0,6 mg na dobę. Po pierwszym tygodniu dawkę zwiększono do 1,2 mg na dobę, a po drugim tygodniu leczenia do 1,8 mg na dobę. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźnik występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii u osób stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg wyniósł 0,12 przypadków na pacjenta na rok, a u osób leczonych liraglutydem 0,29 przypadków na pacjenta na rok. Nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Terapia skojarzona z metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnie porównywano działanie dulaglutydu z insuliną glargine. W obydwu przypadkach jednocześnie stosowano leczenie podstawowe metforminą i pochodną sulfonylomocznika. Po 52 tygodniach wykazano większą skuteczność zmniejszania stężenia HbA1c przez produkt Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z insuliną glargine. Po 78 tygodniach działanie to utrzymywało się. Nie wykazano natomiast przewagi produktu Trulicity w dawce 0,75 mg nad insuliną glargine w odniesieniu do skuteczności zmniejszania stężenia HbA1c. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg, w porównaniu z pacjentami stosującymi insulinę glargine, po 52 i 78 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%. Tabela 5. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyniki trwającego 78 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiany masy ciała (%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg) 52 tygodnie Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) 8,18 -1,08†† 53,2## 27,0## -1,50 -1,87## Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) 8,13 -0,76† 37,1 22,5# -0,87## -1,33## Insulina glargine+ raz na dobę(n=262) 8,10 -0,63 30,9 13,5 -1,76 1,44 78 tygodni Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=273) 8,18 -0,90†† 49,0## 28,1## -1,10# -1,96## Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=272) 8,13 -0,62† 34,1 22,1 -0,58## -1,54## Insulina glargine+ raz na dobę (n=262) 8,10 -0,59 30,5 16,6 -1,58 1,28 CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne † jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla braku przewagi; †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 1,67, 1,67 i 3,02 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne W grupie leczonej dulaglutydem w dawce 1,5 mg i w grupie leczonej insuliną glargine odnotowano po dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z sulfonylomocznikiem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu jako terapii dodanej do sulfonylomocznika sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym pod kontrolą placebo. W wyniku leczenia produktem Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z glimepirydem uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z glimepirydem przez 24 tygodnie. U istotnie wyższego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w dawce 1,5 mg w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo po 24 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% i ≤ 6,5%. Tabela 6. Wyniki trwającego 24 tygodnie badania dulaglutydu jako terapii dodanej do glimepirydu prowadzonego pod kontrolą placebo CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała (%) (%) <7.0%(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg) 24 tygodnie Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=239) 8,39 -1,38‡‡ 55,3‡‡ 40,0** -1,70‡‡ -0,91 Placebo (n=60) 8,39 -0,11 18,9 9,4 0,16 -0,24 CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne ‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,90 i 0,04 epizodów na pacjenta na rok. Ani w przypadku dulaglutydu ani w przypadku placebo nie obserwowano żadnych przypadków ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z inhibitorem SGLT2 z metforminą lub bez metforminy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w terapii skojarzonej z inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) (96% z metforminą i 4% bez metforminy) sprawdzano w trwającym 24 tygodnie badaniu, w którym ramię kontrolne otrzymywało placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne W wyniku leczenia produktem Trulicity 0,75 mg lub Trulicity 1,5 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo podawanym z inhibitorem SGLT2 przez 24 tygodnie. Po 24 tygodniach przy obu dawkach Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg istotnie wyższy odsetek pacjentów uzyskał docelową wartość HbA1c < 7,0% i ≤ 6,5% w porównaniu do placebo Tabela 7. Wyniki 24- tygodniowego badania porównującego dulaglutyd z placebo w terapii skojarzonej z inhibitorem SGLT2 CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiana masy ciała (%) (%) <7.0%^(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg) 24 tygodnie Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=141) 8,05 -1,19‡‡ 58,8‡‡ 38,9** -1,44 -2,6 Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=142) 8,04 -1,33‡‡ 67,4‡‡ 50,8** -1,77 -3,1 Placebo (n=140) 8,05 -0,51 31.2 14,6 -0,29 -2,3 CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne ‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo ^ Uznano, że pacjenci, którzy wycofali się z randomizowanego leczenia przed upływem 24 tygodni, nie osiągajągneli wartości docelowej a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 0,75 mg, dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz placebo wynosiły odpowiednio 0,15; 0,16 i 0,12 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg w skojarzeniu z inhibitorem SGLT2 i u żadnego w grupie otrzymującej dulaglutyd w dawce 1,5 mg lub placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Terapia skojarzona z metforminą i pioglitazonem W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną leczoną aktywnie eksenatydem podawanym dwa razy na dobę (w obydwu grupach w skojarzeniu z metforminą i pioglitazonem) wykazano przewagę produktu leczniczego Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg w porównaniu z placebo i eksenatydem w odniesieniu do zmniejszania stężenia HbA1c. Jednocześnie w grupie leczonej produktem Trulicity odsetek pacjentów, u których uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, był istotnie większy. Tabela 8. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z eksenatydem CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy wekrwi na czczo Zmiany masy ciała (%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg) 26 tygodni Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) 8,10 -1,51‡‡,†† 78,2**,## 62,7**,## -2,36**,## -1,30** Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) 8,05 -1,30‡‡/†† 65,8**/## 53,2**/## -1,90**/## 0,20 */## Placebo (n=141) 8,06 -0,46 42,9 24,4 -0,26 1,24 Eksenatyd+10 mikrogramów dwa razy na dobę (n=276) 8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,07 52 tygodnie Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=279) 8,10 -1,36†† 70,8## 57,2## -2,04## -1,10 Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=280) 8,05 -1,07†† 59,1# 48,3## -1,58# 0,44# Eksenatyd+10 mikrogramówdwa razy na dobę (n=276) 8,07 -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,80 CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad eksenatydem, oceniana tylko dla HbA1c ‡‡ jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,001 dla przewagi dulaglutydu w porównaniu z placebo, oceniana tylko dla HbA1c * p < 0,05, ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną eksenatydem + przez pierwsze 4 tygodnie eksenatyd podawano w dawce wynoszącej 5 mikrogramów dwa razy na dobę, a następnie w dawce 10 mikrogramów dwa razy na dobę a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz eksenatydu wynosiły odpowiednio 0,19, 0,14 i 0,75 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne W grupie leczonej dulaglutydem nie stwierdzono żadnego przypadku ciężkiej hipoglikemii, a w grupie leczonej eksenatydem podawanym dwa razy na dobę odnotowano dwa przypadki ciężkiej hipoglikemii. Terapia skojarzona z insuliną bazową w dostosowywanej dawce i metforminą lub bez metforminy W trwającym 28 tygodni badaniu kontrolowanym placebo produkt Trulicity 1,5 mg porównywano z placebo jako terapię dodaną do bazowej insuliny glargine o dostosowywanej dawce (88% z metforminą i 12% bez metforminy) w celu oceny wpływu na kontrolowanie glikemii i bezpieczeństwa. W celu optymalizacji dawki insuliny glargine, w obu grupach podnoszono dawkę leku do osiągnięcia stężenia glukozy w surowicy na czczo <5.6 mmol/l. Średnia wartość wyjściowa insuliny glargine wynosiła 37 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 41 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących produkt Trulicity 1,5 mg. Początkowe dawki insuliny glargine u pacjentów z HbA1c <8,0% zmniejszono o 20%. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Pod koniec trwającego 28 tygodni okresu leczenia dawka wynosiła 65 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących placebo i 51 jednostek/dobę u pacjentów otrzymujących Trulicity 1,5 mg. Po upływie 28 tygodni leczenie Trulicity w dawce 1,5 mg podawanej raz na dobę spowodowało statystycznie istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Dodatkowo u istotnie większego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c < 7,0% oraz ≤ 6,5 % (Tabela 9). Tabela 9. Wyniki trwającego 28 tygodnie badania dulaglutydu w porównaniu z placebo jako terapii dodanej do insuliny glargine, której dawkę dostosowywano CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiany masy ciała (%) (%) <7.0%(%)a ≤6.5%(%)b (mmol/L) (kg) 28 tygodni Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu i insulina glargine(n=150) 8,41 -1,44‡‡ 66,7‡‡ 50,0** -2,48‡‡ -1,91‡‡ Placebo raz w tygodniu i insulinaglargine (n=150) 8,32 -0.67 33,3 16.7 -1.55 0.50 CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne ‡‡ p < 0,001 dla wyższości dulaglutydu w porównaniu z placebo, z ogólną kontrolą błędu typu I ** p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą placebo a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 3,38 epizodów na pacjenta na rok w porównaniu z placebo i insuliną glargine, gdzie wskaźnik ten wynosił 4,38 epizodów na pacjenta na rok. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka hipoglikemia podczas leczenia dulaglutydem w dawce 1,5 mg w skojarzeniu z insuliną glargine i u żadnego w grupie otrzymującej placebo. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Terapia skojarzona z insuliną posiłkową i metforminą lub bez metforminy W tym badaniu pacjenci, którzy przed przystąpieniem do niego otrzymywali 1 lub 2 dawki insuliny dziennie, zrezygnowali z tego schematu insulinoterapii i zostali randomizowani do grupy leczonej dulaglutydem przyjmowanym raz w tygodniu lub do grupy leczonej insuliną glargine przyjmowaną raz na dobę (w obydwu przypadkach w skojarzeniu z insuliną lizpro podawaną trzy razy na dobę z metforminą lub bez metforminy). Po 26 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 1,5 mg i 0,75 mg skuteczniej niż insulina glargine zmniejsza stężenie HbA1c, a efekt ten utrzymywał się po 52 tygodniach badania. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem Trulicity w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną glargine po 26 tygodniach uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą < 7,0% lub ≤ 6,5%, a po 52 tygodniach docelową wartość wynoszącą < 7,0%. Tabela 10. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyniki trwającego 52 tygodni badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartość HbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwina czczo Zmiany masy ciała (%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg) 26 tygodni Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=295) 8,46 -1,64†† 67,6# 48,0# -0,27## -0,87## Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) 8,40 -1,59†† 69,0# 43,0 0,22## 0,18## Insulina glargine+raz na dobę (n=296) 8,53 -1,41 56,8 37,5 -1,58 2,33 52 tygodnie Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=295) 8,46 -1,48†† 58,5# 36,7 0,08## -0,35## Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=293) 8,40 -1,42†† 56,3 34,7 0,41## 0,86## Insulina glargine+raz na dobę (n=296) 8,53 -1,23 49,3 30,4 -1,01 2,89 CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne †† jednostronna wartość p skorygowana względem wielokrotności < 0,025, dla przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine, oceniana tylko dla HbA1c # p < 0,05, ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem, zakładając że docelowe stężenie glukozy na czczo w osoczu wyniesie < 5,6 mmol/l a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wynosiły odpowiednio 31,06, 35,66 i 40,95 przypadków na pacjenta na rok. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło dziesięciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg, siedmiu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i piętnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. Stężenie glukozy we krwi na czczo Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi na czczo w porównaniu z wartością wyjściową. W większości przypadków wpływ leczenia na stężenie glukozy we krwi na czczo widoczny był przed upływem 2 tygodni. Poprawa glikemii na czczo utrzymywała się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Stężenie glukozy po posiłku Dzięki leczeniu dulaglutydem uzyskano istotne zmniejszenie średniego stężenia glukozy po posiłku w porównaniu z wartością wyjściową (zmiana obserwowana od punktu wyjścia do pierwszego punktu czasowego: od -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Funkcja komórek beta trzustki W badaniach klinicznych z zastosowaniem dulaglutydu wykazano poprawę funkcji komórek beta trzustki na podstawie Modelu Oceny Homeostazy (HOMA2-%B). Trwały wpływ na funkcję komórek beta trzustki utrzymywał się przez cały czas trwania najdłuższego badania, czyli 104 tygodnie. Masa ciała Leczenie produktem Trulicity w dawce 1,5 mg wiązało się z trwałym zmniejszeniem masy ciała w czasie trwania badań (od punktu wyjścia do ostatniego punktu czasowego: -0,35 kg do -2,90 kg). Zmiany masy ciała związane ze stosowaniem produktu leczniczego Trulicity w dawce 0,75 mg wynosiły od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmniejszenie masy ciała obserwowano u pacjentów leczonych dulaglutydem niezależnie od występowania nudności, chociaż w grupie, w której zgłaszano nudności, liczba utraconych kilogramów była większa. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyniki leczenia oceniane przez pacjenta W porównaniu ze stosowaniem eksenatydu dwa razy na dobę, leczenie dulaglutydem wiązało się z większym zadowoleniem z leczenia w ujęciu całościowym. Poza tym, subiektywnie postrzegana częstość występowania hiperglikemii i hipoglikemii była istotnie niższa w porównaniu z leczeniem eksenatydem przyjmowanym dwa razy na dobę. Ciśnienie krwi W badaniu prowadzonym z udziałem 755 pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano wpływ stosowania dulaglutydu na ciśnienie krwi na podstawie wyników całodobowego ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi. Dzięki leczeniu dulaglutydem po 16 tygodniach uzyskano obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (różnica wynosząca -2,8 mmHg w porównaniu z placebo). Nie obserwowano różnicy rozkurczowego ciśnienia krwi. Podobne wyniki dotyczące skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi wykazano w ostatnim punkcie czasowym wyznaczonym w 26. tygodniu badania. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Ocena układu sercowo-naczyniowego Metaanaliza badań fazy II i III W metaanalizie badań rejestracyjnych fazy II i III wykazano, że ogółem u 51 pacjentów (dulaglutyd: 26 [N = 3885]; wszystkie komparatory: 25 [N = 2125]) wystąpił co najmniej jeden incydent sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, udar mózgu bez skutku śmiertelnego lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej). Wykazano brak wzrostu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem dulaglutydu w porównaniu z leczeniem stosowanym w grupach kontrolnych (HR: 0,57; CI: [0,30, 1,10 ] ). Badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy Długoterminowe badanie oceniające wpływ na układ sercowo-naczyniowy podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity było badaniem klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów z cukrzycą typu 2 losowo przydzielono do grupy otrzymującej Trulicity w dawce 1,5 mg (4949) lub placebo (4952). W obu grupach stosowano także leczenie standardowe cukrzycy typu 2 (dawki 0,75 mg nie podawano w tym badaniu). Mediana czasu obserwacji w ramach badania wynosiła 5,4 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 66,2 roku. Średnie BMI było równe 32,3 kg/m², a 46,3% badanych było kobietami. W badaniu wzięło udział 3114 (31,5%) pacjentów z rozpoznaniem choroby układu sercowo-naczyniowego. Mediana wyjściowej wartości HbA1c wynosiła 7,2%. Do grupy otrzymującej produkt leczniczy Trulicity włączono pacjentów w wieku ≥65 lat (n=2619) i ≥75 lat (n=484) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym (n=2435), umiarkowanym (n=1031) i ciężkim (n=50). Głównym kryterium oceny końcowej był czas od randomizacji do wystąpienia po raz pierwszy jakiegokolwiek poważnego zdarzenia niepożądanego dotyczącego układu sercowo-naczyniowego (ang. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne major adverse cardiovascular events , MACE): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Produkt leczniczy Trulicity wykazywał nadrzędność pod względem zapobiegania MACE w porównaniu z placebo (rycina 1). Każdy element składowy MACE przyczyniał się do spadku częstości występowania MACE, co przedstawiono na rycinie 2. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera czasu do wystąpienia po raz pierwszy jednego z parametrów oceny: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem w długoterminowym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Rycina 2. Wykres typu forest plot przedstawiający poszczególne zdarzenia sercowo-naczyniowe, zgony z wszystkich przyczyn oraz spójność wpływu leczenia w podgrupach pacjentów względem głównego kryterium oceny końcowej. Zaobserwowano znaczące i utrzymujące się obniżenie wartości HbA1c względem wartości wyjściowej w okresie do 60. miesiąca w grupie otrzymującej Trulicity w porównaniu z grupą placebo. W obu grupach stosowano leczenie standardowe (-0,29% vs 0,22%; szacowana różnica między leczonymi grupami: -0,51% [-0,57; -0,45]; p<0,001). W grupie Trulicity było znacznie mniej pacjentów, którzy otrzymywali dodatkowe leki hipoglikemizujące w porównaniu z grupą placebo (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p<0,001). Dulaglutyd w dawce 4,5 mg, 3 mg i 1,5 mg w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu w dawce 3 mg i 4,5 mg raz w tygodniu jako terapii dodanej do metforminy, z dulaglutydem w dawce 1,5 mg raz w tygodniu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Po 36 tygodniach wykazano, że produkt Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg skuteczniej niż produkt Trulicity w dawce 1,5 mg obniża poziom HbA1c i masę ciała. U większego odsetka pacjentów uzyskano docelową wartość HbA1c wynoszącą <7,0% lub ≤6,5% po 36 tygodniach po zastosowaniu produktu Trulicity w dawce 3 mg i 4,5 mg. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ≥5% zmniejszenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej, wynosił odpowiednio 31%, 40% i 49% podczas stosowania produktu Trulicity w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg. Efekty te utrzymywały się przez 52 tygodnie. Tabela 11. Wyniki badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym porównywano trzy dawki dulaglutydu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyjścio wa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Zmiana masy ciała (%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg) 36 tygodni Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) 8,64 -1,53 57,0 38,1 -2,45 -3,1 Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) 8,63 -1,71# 64,7# 48,4‡‡ -2,66 -4,0# Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) 8,64 -1,87## 71,5# 51,7‡‡ -2,90# -4,7## 52 tygodnie Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 612) 8,64 -1,52 58,6 40,4 -2,39 -3,5 Dulaglutyd 3 mg razw tygodniu (n = 616) 8,63 -1,71‡ 65,4‡ 49,2‡ -2,70‡ -4,3‡ Dulaglutyd 4,5 mgraz w tygodniu (n = 614) 8,64 -1,83‡‡ 71,7‡‡ 51,3‡‡ -2,92‡‡ -5,0‡‡ CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne # p<0,05, ## p<0,001 dla nadrzędności w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg, skorygowane wartości p z ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p<0,05, ‡‡ p<0,001 w porównaniu z dulaglutydem 1,5 mg a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) Wyniki dotyczą efektu w trakcie leczenia (analiza została przeprowadzona metodą pomiarów powtarzanych w modelu mieszanym lub metodą regresji logistycznej z wykorzystaniem danych wzdłużnych). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Rycina 3. Średnia zmiana wartości HbA1c (%) i masy ciała (kg) w okresie od punktu wyjściowego do 52. tygodnia. Wskaźniki występowania przypadków udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg, 3 mg i 4,5 mg wynosiły odpowiednio 0,07, 0,05 i 0,07 epizodu przypadającego na pacjenta na rok. Po jednym przypadku ciężkiej hipoglikemii zgłoszono u pacjentów stosujących dulaglutyd w dawce 1,5 mg i 4,5 mg. Nie zgłoszono ciężkiej hipoglikemii u żadnego pacjenta otrzymującego dulaglutyd w dawce 3 mg. Szczególne grupy pacjentów Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek W trwającym 52 tygodnie badaniu porównywano Trulicity 1,5 mg i 0,75 mg z insuliną glargine w modyfikowanej dawce jako terapii dodanej do posiłkowej insuliny lizpro w celu oceny wpływu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo u pacjentów z umiarkowanie ciężką i ciężką przewlekłą chorobą nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne W momencie losowego przydziału do grup w badaniu pacjenci przerywali dotychczas stosowany schemat przyjmowania insuliny. Wyjściowo średnia wartość eGFR wynosiła 38 ml/min/1,73 m 2 , a 30% pacjentów miało wartość eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 . Po 26 tygodniach, nie obserwowano przewagi Trulicity 1,5 mg ani 0,75 mg nad insuliną glargine w zmniejszaniu wartości HbA1c i wynik ten utrzymywał się przez 52 tygodnie. U podobnego odsetka pacjentów uzyskano docelowe wartości HbA1c <8,0% po 26 i 52 tygodniach zarówno w przypadku stosowania dulaglutydu w obu dawkach, jak i insuliny glargine. Tabela 12. Wyniki trwającego 52 tygodnie badania z grupą kontrolną leczoną aktywnie, w którym dulaglutyd w dwóch dawkach porównywano z insuliną glargine (u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim stopniem przewlekłej choroby nerek) CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Zmiana stężenia glukozy we krwi na czczo Zmiana masy ciała (%) (%) <8,0% (%)a (mmol/l) (kg) 26 tygodni Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n=192) 8,60 -1,19† 78,3 1,28## -2,81## Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) 8,58 -1,12† 72,6 0,98## -2,02## Insulina glargine+ raz na dobę (n=194) 8,56 -1,13 75,3 -1,06 1,11 52 tygodnie Dulaglutyd 1,5 mg raz w tygodniu (n=192) 8,60 -1,10† 69,1 1,57## -2,66## Dulaglutyd0,75 mg raz wtygodniu (n=190) 8,58 -1,10† 69,5 1,15## -1,71## Insulina glargine+raz na dobę (n=194) 8,56 -1,00 70,3 -0,35 1,57 CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne † jednostronna wartość p < 0,025, dla braku przewagi dulaglutydu nad insuliną glargine ## p < 0,001 w grupie leczonej dulaglutydem w porównaniu z grupą leczoną insuliną glargine + dawki insuliny glargine modyfikowano zgodnie z algorytmem zakładającym osiągnięcie docelowego stężenia glukozy na czczo w osoczu ≤ 8.3 mmol/l a wartość HbA1c 8,0% (DCCT) odpowiada 63,9 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 10,1 mmol/l) Wskaźnik częstości występowania udokumentowanej objawowej hipoglikemii podczas stosowania dulaglutydu w dawce 1,5 mg i 0,75 mg oraz insuliny glargine wyniósł odpowiednio 4,44; 4,34 i 9,62 przypadków na pacjenta na rok. Żaden z pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 1,5 mg nie zgłosił występowania ciężkiej hipoglikemii. Występowanie ciężkiej hipoglikemii zgłosiło sześciu pacjentów leczonych dulaglutydem w dawce 0,75 mg i siedemnastu pacjentów stosujących insulinę glargine. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Profil bezpieczeństwa dulaglutydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek był podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach z zastosowaniem dulaglutydu. Stosowanie u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dulaglutydu podawanego w dawce 0,75 mg i 1,5 mg raz w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej porównywano z placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych bez leczenia farmakologicznego lub placebo dodanym do diety i ćwiczeń fizycznych w skojarzeniu z lub bez metforminy i (lub) insuliną bazową. Okres leczenia w warunkach podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo trwał 26 tygodni, po którym pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej placebo rozpoczęli 26-tygodniowy okres leczenia dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu w warunkach otwartej próby (open label), a pacjenci przydzieleni do grupy otrzymującej dulaglutyd kontynuowali leczenie dulaglutydem w przypisanej dawce w warunkach otwartej próby (open label) . CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Po 26 tygodniach dulaglutyd skuteczniej niż placebo obniżył wartość HbA1c. Tabela 13. Wyniki pomiarów stężeń glukozy we krwi u dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej z cukrzycą typu 2, u których kontrola glikemii była niedostateczna pomimo diety i ćwiczeń fizycznych (w przypadku stosowania łącznie z metforminą i (lub) insuliną podstawową lub bez metforminy i (lub) insuliny podstawowej) CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne Wyjściowa wartość HbA1c Średnia zmiana wartości HbA1c Pacjenci, u których uzyskano docelową wartośćHbA1c Średnia zmiana stężenia glukozywe krwi na czczo Średnia zmiana wskaźnika masy ciała (%) (%) <7,0%(%)a ≤6,5%(%)b (mmol/l) (kg/m2) 26 tygodni Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) 8,0 -0,8## 51,5## 41,8‡‡ -1,1## -0,1 Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) 7,9 -0,6## 54,9## 43,1‡‡ -0,7# -0,2 Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) 8,2 -0,9## 48,1## 40,4‡‡ -1,4## -0,1 Placebo raz w tygodniu (n = 51) 8,1 0,6 13,7 9,8 1,0 0,0 52 tygodnied Dulaglutyd w ujęciu zbiorczymc (n = 103) 8,0 -0,4 59,5 45,2 -0,63 0,1 Dulaglutyd 0,75 mgraz w tygodniu (n = 51) 7,9 -0,2 65,0 55,0 -0,21 0,0 Dulaglutyd 1,5 mgraz w tygodniu (n = 52) 8,2 -0,6 54,6 36,4 -0,95 0,1 Placebo/dulaglutyd 0,75 mg raz w tygodniue (n = 51) 8,1 -0,1 50,0 29,4 0,24 -0,2 CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakodynamiczne # p<0,05, ## p<0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo, skorygowane wartości p ogólną kontrolą błędu typu I ‡ p <0,05, ‡‡ p <0,001 dla przewagi w porównaniu z placebo. a wartość HbA1c 7,0% (DCCT) odpowiada 53,0 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 8,6 mmol/l) b Wartość HbA1c 6,5% (DCCT) odpowiada 47,5 mmol/mol (IFCC) (średnie stężenie glukozy we krwi: 7,8 mmol/l) c Wyniki łączne dla produktu leczniczego Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg. Porównania obu dawek razem i osobno z placebo zostały z góry zdefiniowane jako ogólnie skontrolowane pod względem wystąpienia błędu typu I d Oszacowanie skuteczności w pierwszorzędowym punkcie końcowym (26 tygodni) oparto na zmiennej zależnej od schematu leczenia (treatment regimen estimand), natomiast oszacowanie na koniec okresu kontynuacji prowadzonego w warunkach otwartej próby (52 tygodnie) oparto na zmiennej zależnej od skuteczności (efficacy estimand) e Pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo przez 26 tygodni w warunkach podwójnie zaślepionej próby, po przejściu w fazę open label (próby otwartej) rozpoczęli leczenie dulaglutydem w dawce 0,75 mg raz w tygodniu, trwające kolejne 26 tygodni. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym u pacjentów z cukrzycą typu 2 dulaglutyd osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 48 godzin. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w dawkach wielokrotnych wynoszących 1,5 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2 poziom ekspozycji maksymalnej (C max ) i całkowitej (AUC) wynosił średnio odpowiednio około 114 ng/ml i 14 000 ngh/ml. W przypadku podawania dulaglutydu raz w tygodniu (w dawce 1,5 mg) stężenie osoczowe w stanie stacjonarnym występuje po 2 do 4 tygodni. Po podaniu dulaglutydu podskórnie w pojedynczej dawce (1,5 mg) w powłoki brzuszne, w górną część ramienia lub udo, poziom ekspozycji był porównywalny. Średnia bezwzględna biodostępność dulaglutydu po podaniu podskórnym w pojedynczej dawce wynoszącej 1,5 mg i 0,75 mg wyniosła odpowiednio 47% i 65%. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność dawek wynoszących 3 mg i 4,5 mg jest podobna do tej dla dawki 1,5 mg, choć nie przeprowadzono osobnych analiz. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne W zakresie dawek od 0,75 mg do 4,5 mg wzrost stężenia dulaglutydu jest w przybliżeniu proporcjonalny. Dystrybucja Pozorna średnia ogólnoustrojowa i obwodowa objętość dystrybucji w grupie pacjentów wynosiła odpowiednio 3,09 l i 5,98 l. Metabolizm Przyjmuje się, że dulaglutyd jest rozkładany na aminokwasy składowe w ogólnym szlaku katabolicznym białek. Eliminacja Pozorny średni klirens dulaglutydu wynosił 0,142 l/godz., a okres półtrwania – około 5 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał znaczącego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne ani farmakodynamiczne dulaglutydu. Płeć i rasa Płeć ani rasa nie miały znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę dulaglutydu. Masa ciała i wskaźnik masy ciała Wyniki analizy farmakokinetyki wykazały statystycznie istotny odwrotnie proporcjonalny związek między masą ciała lub wskaźnikiem masy ciała (BMI) a poziomem ekspozycji na dulaglutyd, chociaż nie odnotowano znaczącego klinicznie wpływu masy ciała ani BMI na kontrolę glikemii. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym i wykazano, że na ogół jest ona zbliżona u osób zdrowych i u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min.), ze schyłkową niewydolnością nerek (wymagającą dializoterapii) włącznie. Dodatkowo, w badaniu klinicznym trwającym 52 tygodnie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz umiarkowanie ciężkimi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR [wg wzoru CKD-EPI] <60 i ≥15 ml/min/1,73 m 2 ), profil farmakokinetyczny produktu Trulicity 0,75 mg i 1,5 mg podawanego raz w tygodniu był podobny do profilu obserwowanego we wcześniej prowadzonych badaniach klinicznych. W tym badaniu nie brali udziału pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę dulaglutydu oceniano w klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, statystycznie istotne zmniejszenie poziomu ekspozycji na dulaglutyd, maksymalnie do 30%–33% w odniesieniu do średniej wartości odpowiednio C max i AUC. W miarę nasilania się zaburzeń czynności wątroby obserwowano ogólny spadek wartości t max dulaglutydu. Nie stwierdzono jednak żadnej tendencji związanej z ekspozycją na dulaglutyd zależnej od stopnia ciężkości zaburzeń czynności wątroby. Wyniki te uznano za nieistotne klinicznie. Dzieci i młodzież Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej dla dulaglutydu w dawce 0,75 mg i 1,5 mg z wykorzystaniem danych pochodzących od 128 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do < 18 lat) z cukrzycą typu 2. Wartość AUC u dzieci i młodzieży była o około 37% niższa niż u pacjentów dorosłych. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Jednak różnica ta nie została uznana za znaczącą klinicznie. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Właściwości farmakokinetyczne Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W trwającym 6 miesięcy badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych nie obserwowano działania onkogennego. W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów dulaglutyd powodował statystycznie istotny, zależny od dawki wzrost częstości występowania nowotworów tarczycy wywodzących się z komórek C (mieszane gruczolaki i raki), gdy narażenie było co najmniej trzykrotnie większe niż narażenie występujące w warunkach klinicznych u ludzi po podaniu dulaglutydu w dawce 4,5 mg na tydzień. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest obecnie nieznane. Podczas badań płodności obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych i wydłużenie cyklu rujowego w przypadku podawania zwierzętom dawek związanych ze zmniejszeniem spożycia pokarmu i przyrostem masy ciała u samic; nie wykazano jednak żadnego wpływu na wskaźniki płodności, liczbę poczęć ani rozwój zarodka. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksycznego wpływu na rozród obserwowano wpływ na rozwój układu kostnego i zahamowanie wzrostu płodów u szczurów i królików, gdy ekspozycja na dulaglutyd była 5- do 18-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Nie odnotowano jednak żadnych wad rozwojowych płodu. W przypadku podawania produktu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji obserwowano deficyty pamięci u potomstwa płci żeńskiej, gdy ekspozycja była 7-krotnie większa niż ekspozycja przewidywana w warunkach klinicznych. Podawanie dulaglutydu młodym samcom i samicom szczurów nie powodowało wystąpienia deficytów pamięci przy 38-krotnie większej ekspozycji niż największa ekspozycja u ludzi. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Kwas cytrynowy Mannitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres trwałości 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Przechowywanie podczas stosowania Produkt leczniczy Trulicity może być przechowywany poza lodówką nie dłużej niż przez 14 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30ºC. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Szklana strzykawka (szkło typu I), zamknięta w jednorazowym wstrzykiwaczu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,5 ml roztworu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,75 mg/0,5 ml Dane farmaceutyczne Opakowania zawierające po 2 i 4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione oraz opakowanie zbiorcze zawierające 12 (3 opakowania po 4 sztuki) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja użycia Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Należy starannie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Nie należy używać produktu leczniczego Trulicity, jeśli w roztworze widoczne są zanieczyszczenia stałe lub jeśli roztwór jest mętny i (lub) zmienił barwę. Nie wolno używać produktu leczniczego Trulicity po zamrożeniu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Wskazania do stosowania 4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań,  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Dawkowanie 4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby:  dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu;  dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Dawkowanie W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Dawkowanie Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1,5 mg/0,5 ml Przeciwwskazania 4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Wskazania do stosowania 4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań,  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Dawkowanie 4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby:  dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu;  dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Dawkowanie W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Dawkowanie Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 3 mg/0,5 ml Przeciwwskazania 4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Trulicity 0,75 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 0,75 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 1,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. Trulicity 3 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 3 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Trulicity 4,5 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 4,5 mg dulaglutydu* w 0,5 ml roztworu. *produkt wytwarzany metodą rekombinacji DNA w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Wskazania do stosowania 4.1. Wskazania do stosowania Cukrzyca typu 2 Produkt leczniczy Trulicity jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku 10 lat i powyżej z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i ćwiczeń  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy uważa się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań,  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań dotyczące leczenia skojarzonego, wpływu na kontrolę glikemii, zdarzeń niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym i badanych populacji przedstawiono w punktach 4.4, 4.5 i 5.1. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Dawkowanie 4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii Zalecana dawka wynosi 0,75 mg raz w tygodniu. W leczeniu uzupełniającym Zalecana dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby:  dawkę 1,5 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 3 mg raz w tygodniu;  dawkę 3 mg można zwiększyć po co najmniej 4 tygodniach do 4,5 mg raz w tygodniu. Maksymalna dawka wynosi 4,5 mg raz w tygodniu. Dzieci i młodzież Początkowa dawka dla dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i powyżej to 0,75 mg raz w tygodniu. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 1,5 mg raz w tygodniu po upływie co najmniej 4 tygodni. Maksymalna dawka wynosi 1,5 mg raz w tygodniu. Leczenie skojarzone W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) pioglitazonem, metforminę i (lub) pioglitazon można nadal podawać w tej samej dawce. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Dawkowanie W przypadku dodania produktu leczniczego Trulicity do aktualnie stosowanego schematu leczenia metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), metforminę i (lub) inhibitor SGLT2 można nadal podawać w tej samej dawce. W przypadku dodania produktu leczniczego do aktualnie stosowanego schematu leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie jest konieczne samodzielne kontrolowanie przez pacjenta stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Trulicity. Samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu skorygowania dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Trulicity i zmniejszono dawkę insuliny. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Dawkowanie Pominięte dawki W przypadku pominięcia dawki produktu, należy ją podać możliwie najszybciej, jeśli do wyznaczonego terminu kolejnego wstrzyknięcia pozostało co najmniej 3 dni (72 godziny). Jeśli termin następnego wstrzyknięcia wypada za mniej niż 3 dni (72 godziny), pominiętą dawkę należy opuścić, a następną podać w wyznaczonym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie powrócić do zwykłego schematu dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 do ≥15 ml/min/1,73 m 2 ) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (<15 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone, dlatego nie można zalecać stosowania produktu leczniczego Trulicity w tej grupie pacjentów (patrz punkty 5.1 i 5.2). CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dulaglutydu u dzieci w wieku poniżej 10 lat i nie ma dostępnych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Trulicity należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo lub górną część ramienia. Produktu leczniczego nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę można podać o dowolnej porze dnia, podczas posiłku lub między posiłkami. W razie potrzeby można zmienić wyznaczony w tygodniu dzień podawania produktu, o ile ostatnią dawkę wstrzyknięto co najmniej 3 dni (72 godziny) wcześniej. CHPL leku Trulicity, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 4,5 mg/0,5 ml Przeciwwskazania 4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,25 mg semaglutydu w 0,19 ml roztworu. Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań 1,5 ml: Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,37 ml roztworu. 3 ml: Jeden ml roztworu zawiera 0,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 4 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 1 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 2,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 8 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 2 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. * Analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny izotoniczny roztwór; pH = 7,4. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ozempic jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania, • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań klinicznych uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, incydenty sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa wynosi 0,25 mg semaglutydu raz na tydzień. Po 4 tygodniach dawkę należy zwiększyć do 0,5 mg raz na tydzień. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 0,5 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 1 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 1 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 2 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Dawka 0,25 mg semaglutydu nie jest dawką podtrzymującą. Dawki większe niż 2 mg na tydzień nie są zalecane. W przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia metforminą i (lub) tiazolidynodionem lub inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) dotychczasowe dawki metforminy i (lub) tiazolidynodionu lub inhibitora SGLT2 mogą pozostać niezmienione. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg Dawkowanie Należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8) w przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki produktu leczniczego Ozempic. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Ozempic i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki należy ją podać jak najszybciej, w ciągu 5 dni od daty pominięcia dawki. Jeśli upłynęło więcej niż 5 dni, nie należy przyjmować pominiętej dawki, zaś kolejną dawkę należy podać w uprzednio ustalonym dniu. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg Dawkowanie W każdym przypadku pacjenci mogą wówczas powrócić do swojego dotychczasowego schematu dawkowania raz na tydzień. Zmiana dnia przyjmowania dawki Dzień tygodnia, w którym odbywa się podanie leku można w razie potrzeby zmienić, o ile czas między podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 3 dni (więcej niż 72 godziny). Po dokonaniu wyboru nowego dnia podania, należy kontynuować podawanie produktu raz na tydzień. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg Dawkowanie Semaglutyd nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności semaglutydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Produkt leczniczy Ozempic należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, udo lub ramię. Miejsce wstrzyknięcia można zmienić bez dostosowywania dawki. Produktu leczniczego Ozempic nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Ozempic należy podawać raz na tydzień o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg Dawkowanie Dalsze wskazówki dotyczące stosowania znajdują się w punkcie 6.6. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,25 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,25 mg semaglutydu w 0,19 ml roztworu. Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań 1,5 ml: Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,37 ml roztworu. 3 ml: Jeden ml roztworu zawiera 0,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 4 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 1 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 2,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 8 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 2 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. * Analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny izotoniczny roztwór; pH = 7,4. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ozempic jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania, • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań klinicznych uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, incydenty sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa wynosi 0,25 mg semaglutydu raz na tydzień. Po 4 tygodniach dawkę należy zwiększyć do 0,5 mg raz na tydzień. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 0,5 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 1 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 1 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 2 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Dawka 0,25 mg semaglutydu nie jest dawką podtrzymującą. Dawki większe niż 2 mg na tydzień nie są zalecane. W przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia metforminą i (lub) tiazolidynodionem lub inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) dotychczasowe dawki metforminy i (lub) tiazolidynodionu lub inhibitora SGLT2 mogą pozostać niezmienione. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg Dawkowanie Należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8) w przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki produktu leczniczego Ozempic. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Ozempic i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki należy ją podać jak najszybciej, w ciągu 5 dni od daty pominięcia dawki. Jeśli upłynęło więcej niż 5 dni, nie należy przyjmować pominiętej dawki, zaś kolejną dawkę należy podać w uprzednio ustalonym dniu. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg Dawkowanie W każdym przypadku pacjenci mogą wówczas powrócić do swojego dotychczasowego schematu dawkowania raz na tydzień. Zmiana dnia przyjmowania dawki Dzień tygodnia, w którym odbywa się podanie leku można w razie potrzeby zmienić, o ile czas między podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 3 dni (więcej niż 72 godziny). Po dokonaniu wyboru nowego dnia podania, należy kontynuować podawanie produktu raz na tydzień. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg Dawkowanie Semaglutyd nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności semaglutydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Produkt leczniczy Ozempic należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, udo lub ramię. Miejsce wstrzyknięcia można zmienić bez dostosowywania dawki. Produktu leczniczego Ozempic nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Ozempic należy podawać raz na tydzień o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg Dawkowanie Dalsze wskazówki dotyczące stosowania znajdują się w punkcie 6.6. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 0,5 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,25 mg semaglutydu w 0,19 ml roztworu. Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań 1,5 ml: Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,37 ml roztworu. 3 ml: Jeden ml roztworu zawiera 0,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 4 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 1 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 2,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 8 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 2 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. * Analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny izotoniczny roztwór; pH = 7,4. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ozempic jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania, • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań klinicznych uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, incydenty sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa wynosi 0,25 mg semaglutydu raz na tydzień. Po 4 tygodniach dawkę należy zwiększyć do 0,5 mg raz na tydzień. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 0,5 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 1 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 1 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 2 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Dawka 0,25 mg semaglutydu nie jest dawką podtrzymującą. Dawki większe niż 2 mg na tydzień nie są zalecane. W przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia metforminą i (lub) tiazolidynodionem lub inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) dotychczasowe dawki metforminy i (lub) tiazolidynodionu lub inhibitora SGLT2 mogą pozostać niezmienione. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg Dawkowanie Należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8) w przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki produktu leczniczego Ozempic. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Ozempic i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki należy ją podać jak najszybciej, w ciągu 5 dni od daty pominięcia dawki. Jeśli upłynęło więcej niż 5 dni, nie należy przyjmować pominiętej dawki, zaś kolejną dawkę należy podać w uprzednio ustalonym dniu. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg Dawkowanie W każdym przypadku pacjenci mogą wówczas powrócić do swojego dotychczasowego schematu dawkowania raz na tydzień. Zmiana dnia przyjmowania dawki Dzień tygodnia, w którym odbywa się podanie leku można w razie potrzeby zmienić, o ile czas między podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 3 dni (więcej niż 72 godziny). Po dokonaniu wyboru nowego dnia podania, należy kontynuować podawanie produktu raz na tydzień. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg Dawkowanie Semaglutyd nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności semaglutydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Produkt leczniczy Ozempic należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, udo lub ramię. Miejsce wstrzyknięcia można zmienić bez dostosowywania dawki. Produktu leczniczego Ozempic nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Ozempic należy podawać raz na tydzień o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg Dawkowanie Dalsze wskazówki dotyczące stosowania znajdują się w punkcie 6.6. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 1 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ozempic 0,25 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,25 mg semaglutydu w 0,19 ml roztworu. Ozempic 0,5 mg roztwór do wstrzykiwań 1,5 ml: Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 1,5 ml roztworu. Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,37 ml roztworu. 3 ml: Jeden ml roztworu zawiera 0,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 2 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Każda dawka zawiera 0,5 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 1 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 1,34 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 4 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 1 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. Ozempic 2 mg roztwór do wstrzykiwań Jeden ml roztworu zawiera 2,68 mg semaglutydu*. Jeden fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 8 mg semaglutydu* w 3 ml roztworu. Każda dawka zawiera 2 mg semaglutydu w 0,74 ml roztworu. * Analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty i bezbarwny lub prawie bezbarwny izotoniczny roztwór; pH = 7,4. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ozempic jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania, • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań klinicznych uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, incydenty sercowo-naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa wynosi 0,25 mg semaglutydu raz na tydzień. Po 4 tygodniach dawkę należy zwiększyć do 0,5 mg raz na tydzień. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 0,5 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 1 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania dawki 1 mg raz na tydzień, dawkę można zwiększyć do 2 mg raz na tydzień w celu dodatkowej poprawy kontroli glikemii. Dawka 0,25 mg semaglutydu nie jest dawką podtrzymującą. Dawki większe niż 2 mg na tydzień nie są zalecane. W przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia metforminą i (lub) tiazolidynodionem lub inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) dotychczasowe dawki metforminy i (lub) tiazolidynodionu lub inhibitora SGLT2 mogą pozostać niezmienione. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg Dawkowanie Należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8) w przypadku dołączenia produktu leczniczego Ozempic do dotychczasowego leczenia pochodną sulfonylomocznika lub insuliną. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki produktu leczniczego Ozempic. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie produktem Ozempic i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki należy ją podać jak najszybciej, w ciągu 5 dni od daty pominięcia dawki. Jeśli upłynęło więcej niż 5 dni, nie należy przyjmować pominiętej dawki, zaś kolejną dawkę należy podać w uprzednio ustalonym dniu. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg Dawkowanie W każdym przypadku pacjenci mogą wówczas powrócić do swojego dotychczasowego schematu dawkowania raz na tydzień. Zmiana dnia przyjmowania dawki Dzień tygodnia, w którym odbywa się podanie leku można w razie potrzeby zmienić, o ile czas między podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 3 dni (więcej niż 72 godziny). Po dokonaniu wyboru nowego dnia podania, należy kontynuować podawanie produktu raz na tydzień. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku 75 lat i starszych jest ograniczone (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg Dawkowanie Semaglutyd nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności semaglutydu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Produkt leczniczy Ozempic należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch, udo lub ramię. Miejsce wstrzyknięcia można zmienić bez dostosowywania dawki. Produktu leczniczego Ozempic nie należy podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Ozempic należy podawać raz na tydzień o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłku. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg Dawkowanie Dalsze wskazówki dotyczące stosowania znajdują się w punkcie 6.6. CHPL leku Ozempic, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 2 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rybelsus 3 mg tabletki Rybelsus 7 mg tabletki Rybelsus 14 mg tabletki Rybelsus 25 mg tabletki Rybelsus 50 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rybelsus 3 mg tabletki Każda tabletka zawiera 3 mg semaglutydu*. Rybelsus 7 mg tabletki Każda tabletka zawiera 7 mg semaglutydu*. Rybelsus 14 mg tabletki Każda tabletka zawiera 14 mg semaglutydu*. Rybelsus 25 mg tabletki Każda tabletka zawiera 25 mg semaglutydu*. Rybelsus 50 mg tabletki Każda tabletka zawiera 50 mg semaglutydu*. *analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka, niezależnie od zawartości semaglutydu, zawiera 23 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Rybelsus 3 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „3” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 7 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „7” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 14 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „14” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 25 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „25” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 50 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „50” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rybelsus jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania; • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, zdarzenia sercowo- naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa semaglutydu wynosi 3 mg raz na dobę, przez jeden miesiąc. Po jednym miesiącu dawkę należy zwiększyć do dawki podtrzymującej wynoszącej 7 mg raz na dobę. Jeśli to konieczne, po co najmniej jednym miesiącu przyjmowania danej dawki, dawkę można zwiększyć do kolejnej większej dawki. Zalecane pojedyncze dawki podtrzymujące wynoszą 7 mg, 14 mg, 25 mg i 50 mg na dobę. Maksymalna zalecana pojedyncza dawka semaglutydu wynosi 50 mg na dobę. Produkt leczniczy Rybelsus powinien być zawsze stosowany jako jedna tabletka przyjmowana raz na dobę. Nie należy przyjmować więcej niż jednej tabletki dziennie w celu osiągnięcia działania dawki większej. Zmiana leczenia semaglutydem z podawanego podskórnie na podawany doustnie Ze względu na większą zmienność farmakokinetyczną semaglutydu podawanego doustnie w zakresie wchłaniania w porównaniu z semaglutydem podawanym podskórnie, nie można jednoznacznie przewidzieć, jaki będzie rezultat zmiany leczenia pomiędzy podawaniem semaglutydu doustnie a podskórnie. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Dawkowanie U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 0,5 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 7 mg lub 14 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 1 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 14 mg lub 25 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 2 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 25 mg lub 50 mg raz na dobę. Leczenie semaglutydem podawanym doustnie (Rybelsus) może zostać rozpoczęte przez pacjentów po upływie jednego tygodnia po wstrzyknięciu ostatniej dawki semaglutydu podawanego podskórnie. W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) lub tiazolidynodionem dotychczasowe dawki metforminy i (lub) SGLT2i lub tiazolidynodionu mogą pozostać niezmienione. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Dawkowanie W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki semaglutydu. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie semaglutydem i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki nie należy przyjmować pominiętej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie w leczeniu pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone (patrz punkt 5.2). CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania semaglutydu u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rybelsus u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Rybelsus ma postać tabletek do stosowania doustnego raz na dobę. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Dawkowanie – Ten produkt leczniczy należy przyjmować na pusty żołądek po zalecanym okresie postu trwającym co najmniej 8 godzin (patrz punkt 5.2). – Tabletkę należy połknąć w całości, popijając niewielką ilością wody (połowa szklanki wody, co odpowiada 120 ml). Tabletek nie należy dzielić, zgniatać ani żuć, ponieważ nie wiadomo czy wpływa to na wchłanianie semaglutydu. – Pacjenci powinni odczekać co najmniej 30 minut przed posiłkiem, napojem lub przed przyjęciem innych doustnych produktów leczniczych. Skrócenie tego czasu poniżej 30 minut spowoduje zmniejszenie wchłaniania semaglutydu (patrz punkty 4.5 i 5.2). CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne Semaglutydu nie należy stosować u chorych na cukrzycę typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. U pacjentów zależnych od insuliny zgłaszano występowanie cukrzycowej kwasicy ketonowej w wyniku gwałtownego przerwania podawania lub zmniejszenia dawki insuliny po rozpoczęciu leczenia agonistą receptora GLP-1 (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy IV według NYHA (New York Heart Association), dlatego nie zaleca się stosowania semaglutydu w tej grupie pacjentów. Nie ma doświadczenia w leczeniu semaglutydem pacjentów po operacji bariatrycznej. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Specjalne środki ostrozności Działanie na układ pokarmowy i ryzyko odwodnienia Stosowanie agonistów receptora GLP-1 może się wiązać z działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego mogącymi powodować odwodnienie, które w rzadkich przypadkach może prowadzić do pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów przyjmujących semaglutyd o możliwym ryzyku odwodnienia w związku z działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego, aby podjęli odpowiednie działania zapobiegające odwodnieniu. Ostre zapalenie trzustki Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania semaglutydu; po potwierdzeniu zapalenia trzustki leczenie semaglutydem nie powinno być wznawiane. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Specjalne środki ostrozności Hipoglikemia U pacjentów leczonych semaglutydem w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić zwiększone ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć, obniżając dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny podczas rozpoczynania leczenia semaglutydem (patrz punkt 4.2). Retinopatia cukrzycowa U pacjentów z retinopatią cukrzycową leczonych insuliną i semaglutydem podawanym podskórnie, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej. Ryzyka tego nie można wykluczyć w przypadku semaglutydu podawanego doustnie (patrz dane w punkcie 4.8). Podczas stosowania semaglutydu u pacjentów z retinopatią cukrzycową należy zachować ostrożność. Takich pacjentów należy ściśle monitorować i prowadzić leczenie zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Nagła poprawa kontroli glikemii jest związana z czasowym nasileniem retinopatii cukrzycowej, ale nie można wykluczyć innych mechanizmów. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Specjalne środki ostrozności Długotrwała kontrola glikemii zmniejsza ryzyko retinopatii cukrzycowej. Nie ma doświadczenia w leczeniu semaglutydem podawanym doustnie w dawkach 25 mg i 50 mg pacjentów z cukrzycą typu 2 z niekontrolowaną lub potencjalnie niestabilną retinopatią cukrzycową. Odpowiedź na leczenie W celu uzyskania optymalnego działania semaglutydu zaleca się przestrzeganie schematu dawkowania. Jeśli odpowiedź na leczenie semaglutydem jest mniejsza niż oczekiwano, należy zwrócić uwagę na to, że wchłanianie semaglutydu jest bardzo zmienne i może być bardzo małe (u 2- 4% pacjentów brak ekspozycji); podobnie całkowita biodostępność semaglutydu jest mała. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 23 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki u osób dorosłych. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Semaglutyd opóźnia opróżnianie żołądka, co może wpłynąć na wchłanianie innych doustnych produktów leczniczych. Wpływ semaglutydu na inne produkty lecznicze Tyroksyna Po podaniu pojedynczej dawki lewotyroksyny całkowita ekspozycja (pole pod krzywą; ang. area under the curve, AUC) na tyroksynę (skorygowana z uwzględnieniem poziomów endogennych) wzrosła o 33%. Maksymalna ekspozycja (C max ) pozostała niezmieniona. Podczas jednoczesnego leczenia pacjentów semaglutydem i lewotyroksyną należy rozważyć monitorowanie czynności tarczycy. Warfaryna i inne pochodne kumaryny Semaglutyd nie zmienił wartości AUC ani C max R-warfaryny i S-warfaryny po podaniu pojedynczej dawki warfaryny, również działanie farmakodynamiczne warfaryny zmierzone z zastosowaniem międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR) nie zmieniło się w sposób klinicznie istotny. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Interakcje Odnotowano jednak przypadki obniżenia współczynnika INR podczas jednoczesnego stosowania acenokumarolu i semaglutydu. Po rozpoczęciu leczenia semaglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny zaleca się częstsze monitorowanie INR. Rozuwastatyna Wartość AUC rozuwastatyny w przypadku jednoczesnego podawania z semaglutydem zwiększyła się o 41% [90% CI: 24;60]. Ze względu na szeroki indeks terapeutyczny rozuwastatyny zmienność ekspozycji jest uznawana za nieistotną klinicznie. Digoksyna, doustne środki antykoncepcyjne, metformina, furosemid Nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany wartości AUC ani C max digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel), metforminy ani furosemidu w przypadku jednoczesnego podawania z semaglutydem. Nie oceniono interakcji z produktami leczniczymi o bardzo małej biodostępności (1%). CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Interakcje Wpływ innych produktów leczniczych na semaglutyd Omeprazol Nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany wartości AUC ani C max semaglutydu w przypadku jednoczesnego przyjmowania z omeprazolem. W badaniu dotyczącym farmakokinetyki semaglutydu podawanego jednocześnie z pięcioma innymi tabletkami wartość AUC semaglutydu zmniejszyła się o 34%, a wartość C max o 32%. Dane te sugerują, że obecność w żołądku wielu tabletek podanych jednocześnie z semaglutydem wpływa na jego wchłanianie. Po podaniu semaglutydu pacjenci powinni odczekać 30 minut przed przyjęciem innych doustnych produktów leczniczych (patrz punkt 4.2). CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie antykoncepcji podczas leczenia semaglutydem. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane dotyczące stosowania semaglutydu u kobiet w ciąży są ograniczone, dlatego semaglutydu nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub jest w ciąży, należy zaprzestać stosowania semaglutydu. Należy zaprzestać stosowania semaglutydu co najmniej 2 miesiące przed planowaną ciążą z uwagi na jego długi okres półtrwania (patrz punkt 5.2). Karmienie piersią U szczurów w okresie laktacji semaglutyd, sól sodowa kwasu salkaprozowego i (lub) metabolity przenikały do mleka. Produkt leczniczy Rybelsus nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią, gdyż nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Płodność Nie jest znany wpływ semaglutydu na płodność człowieka. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Semaglutyd nie miał wpływu na płodność samców szczurów. U samic szczurów przy stosowaniu dawek powodujących zmniejszenie masy ciała matki stwierdzano wydłużenie cyklu jajeczkowania oraz niewielkie zmniejszenie liczby owulacji (patrz punkt 5.3). CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Semaglutyd nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, głównie w okresie zwiększania dawki produktu leczniczego mogą wystąpić zawroty głowy. W razie występowania zawrotów głowy, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. W przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności zapobiegania hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4). CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W 10 badaniach klinicznych fazy IIIa 5707 pacjentów otrzymywało semaglutyd w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi. Czas trwania leczenia wynosił od 26 tygodni do 78 tygodni. Działaniami niepożądanymi zgłaszanymi najczęściej w trakcie badań klinicznych były zaburzenia żołądka i jelit, w tym nudności (bardzo często), biegunka (bardzo często) i wymioty (często). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 przedstawiono zestawienie działań niepożądanych stwierdzonych w badaniach klinicznych fazy III (co opisano dokładniej w punkcie 5.1) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Częstość działań niepożądanych (z wyjątkiem powikłań retinopatii cukrzycowej oraz dyzestezji, patrz przypisy w tabeli 1) określono na podstawie zbiorczych danych z badań fazy IIIa, wykluczając badanie kliniczne oceniające zdarzenia sercowo-naczyniowe. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Działania niepożądane Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość definiuje się w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o tej samej częstości, działania niepożądane są przedstawione według zmniejszającej się ciężkości. Tabela 1 Częstość występowania działań niepożądanych semaglutydu podawanego doustnie CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządówMedDRA Bardzoczęsto Często Niezbyt często Rzadko Częstośćnieznana Zaburzenia układuimmunolo- gicznego nadwrażli-wośćc reakcja ana- filaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia podczas stosowaniaz insuliną lub pochodną sulfonylo- mocznikaa hipoglikemia podczas stosowaniaz innymi doustnymi lekami przeciwcu- krzycowymia zmniejszenieapetytu Zaburzeniaoka powikłania wynikające z retinopatiicukrzycowejb Zaburzeniaserca przyspiesze-nie częstości akcji serca Zaburzenia żołądka i jelit nudności biegunka wymioty ból brzucha wzdęcie brzuchazaparcie dyspepsja odbijanie się opóźnione opróżnianie żołądka ostre zapalenie trzustki niedrożnośćjelitd CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządówMedDRA Bardzoczęsto Często Niezbyt często Rzadko Częstośćnieznana zapalenie żołądka choroba refluksowa przełyku nadmierne wytwarzaniegazów jelitowych Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych kamica żółciowa Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania zmęczenie Badania diagnostycz- ne zwiększona aktywność lipazy zwiększona aktywnośćamylazy zmniejszenie masy ciała Zaburzenia układu nerwowego zawroty głowy dyzestezjae zaburzenia smaku CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Działania niepożądane a) Hipoglikemię zdefiniowano jako stężenie glukozy we krwi < 3,0 mmol/l lub < 54 mg/dl. b) Do powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej należą: konieczność fotokoagulacji siatkówki, konieczność leczenia preparatami podawanymi do ciała szklistego, krwotok do ciała szklistego i utrata wzroku związana z cukrzycą (niezbyt często). Częstość określono na podstawie badania klinicznego oceniającego zdarzenia sercowo-naczyniowe podczas podskórnego podawania semaglutydu, jednak nie można wykluczyć, że stwierdzone ryzyko powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej dotyczy także produktu leczniczego Rybelsus. c) Termin ogólny obejmujący także zdarzenia niepożądane związane z nadwrażliwością, takie jak wysypka i pokrzywka. d) Na podstawie informacji uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. e) Częstość określono na podstawie wyników badania PIONEER PLUS dla dawek 25 mg i 50 mg. Więcej informacji, patrz nagłówek Dyzestezja poniżej. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Ciężką hipoglikemię obserwowano głównie podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (< 0,1% pacjentów, < 0,001 zdarzenia na pacjento-rok) lub insuliną (1,1% pacjentów, 0,013 zdarzenia na pacjento-rok). Kilka przypadków (0,1% pacjentów, 0,001 zdarzenia na pacjento-rok) zaobserwowano podczas stosowania semaglutydu w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi innymi niż pochodne sulfonylomocznika. Reakcje niepożądane ze strony układu pokarmowego U 15% pacjentów leczonych semaglutydem wystąpiły nudności, u 10% wystąpiła biegunka, natomiast u 7% wystąpiły wymioty. W większości zdarzenia miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i były krótkotrwałe. Doprowadziły one do zaprzestania leczenia u 4% pacjentów. Zdarzenia tego typu zgłaszano najczęściej w pierwszych miesiącach stosowania leczenia. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Działania niepożądane W badaniu PIONEER PLUS, podczas leczenia semaglutydem w dawce 25 mg i 50 mg, nudności wystąpiły u odpowiednio 27% i 27% pacjentów, biegunka u odpowiednio 13% i 14% pacjentów, a wymioty u odpowiednio 17% i 18% pacjentów. Wystąpienie tych zdarzeń skutkowało zakończeniem leczenia u odpowiednio 6% i 8% pacjentów. Większość zdarzeń miało nasilenie łagodne do umiarkowanego i było krótkotrwałe. Zdarzenia były najczęściej zgłaszane podczas zwiększania dawki w pierwszych miesiącach leczenia. Potwierdzone rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki było zgłaszane w badaniach klinicznych fazy IIIa, dla semaglutydu (< 0,1%) i dla produktu porównawczego (0,2%). W badaniu klinicznym oceniającym ryzyko sercowo-naczyniowe częstość potwierdzonego rozpoznania ostrego zapalenia trzustki wynosiła 0,1% dla semaglutydu i 0,2% dla placebo (patrz punkt 4.4). CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Działania niepożądane Powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej W trwającym dwa lata badaniu klinicznym dotyczącym semaglutydu podawanego podskórnie wzięło udział 3297 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym i długim czasem trwania cukrzycy oraz nieprawidłowo kontrolowanym stężeniem glukozy we krwi. Oceniane w trakcie badania powikłania wynikające z retinopatii cukrzycowej wystąpiły u większej liczby pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie (3,0%) w porównaniu do placebo (1,8%). Zdarzenia te obserwowano u pacjentów z potwierdzoną retinopatią cukrzycową leczonych insuliną. Różnica pomiędzy leczonymi grupami pojawiła się na początku badania i utrzymywała się przez cały czas trwania badania. Systematyczna ocena powikłań wynikających z retinopatii cukrzycowej była przeprowadzana tylko w badaniu dotyczącym oceny zdarzeń sercowo- naczyniowych podczas podskórnego podawania semaglutydu. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Działania niepożądane W badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Rybelsus trwających do 18 miesięcy, w których uczestniczyło 6352 pacjentów z cukrzycą typu 2, zgłoszono podobny odsetek działań niepożądanych związanych z retinopatią cukrzycową u osób leczonych semaglutydem (4,2%) i u osób leczonych produktami porównawczymi (3,8%). Immunogenność W związku z potencjalnymi właściwościami immunogennymi produktów leczniczych zawierających białka lub peptydy, u osób stosujących semaglutyd może dojść do wytworzenia przeciwciał przeciwko semaglutydowi. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem badania przeciwciał przeciwko semaglutydowi w dowolnym czasie po rozpoczęciu badania był mały (0,5%), a na końcu badania u żadnego z pacjentów nie występowały przeciwciała neutralizujące przeciwko semaglutydowi ani przeciwciała przeciwko semaglutydowi z neutralizującym wpływem na endogenny GLP-1. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Działania niepożądane Przyspieszenie częstości akcji serca Podczas stosowania agonistów receptora GLP-1 zaobserwowano przyspieszenie częstości akcji serca. W badaniach fazy IIIa u pacjentów leczonych produktem Rybelsus zaobserwowano zwiększenie ilości uderzeń serca na minutę (bpm) średnio o 0 do 4 uderzeń względem wartości wyjściowych od 69 do 76 uderzeń serca na minutę (bpm). Dyzestezja Zdarzenia związane z obrazem klinicznym zmienionego czucia skórnego, takie jak: parestezja, ból skóry, wrażliwość skóry, dyzestezja i uczucie pieczenia skóry, zgłoszono u 2,1% i 5,2% pacjentów leczonych semaglutydem podawanym doustnie w dawce, odpowiednio, 25 mg and 50 mg. Zdarzenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego i u większości pacjentów ustąpiły w trakcie kontynuacji leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania semaglutydu w badaniach klinicznych dotyczyły zaburzeń żołądka i jelit. W przypadku przedawkowania należy podjąć odpowiednie leczenie objawowe w zależności od przedmiotowych i podmiotowych objawów klinicznych. Z uwagi na długi okres półtrwania semaglutydu wynoszący około 1 tygodnia może istnieć konieczność przedłużenia obserwacji i leczenia objawów (patrz punkt 5.2). Brak specjalnego antidotum w przypadku przedawkowania semaglutydu. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, analogi glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), kod ATC: A10BJ06 Mechanizm działania Semaglutyd to analog GLP-1 wykazujący 94% homologii sekwencji z ludzkim GLP-1. Semaglutyd pełni rolę agonisty receptora GLP-1; selektywnie wiąże się z receptorem GLP-1, aktywując go, podobnie jak natywny GLP-1. GLP-1 to fizjologiczny hormon o wielorakim działaniu w zakresie regulowania apetytu i stężenia glukozy oraz czynności układu sercowo-naczyniowego. Jego wpływ na stężenie glukozy i apetyt jest związany z receptorami GLP-1 znajdującymi się w trzustce i mózgu. Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy we krwi w sposób zależny od stężenia glukozy poprzez pobudzenie wydzielania insuliny i zmniejszenie wydzielania glukagonu, gdy stężenie glukozy we krwi jest duże. Mechanizm zmniejszania stężenia glukozy we krwi obejmuje również niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Podczas hipoglikemii semaglutyd zmniejsza wydzielanie insuliny, nie zaburzając wydzielania glukagonu. Mechanizm działania semaglutydu jest niezależny od drogi podania. Semaglutyd zmniejsza masę ciała i masę tłuszczową w wyniku zmniejszenia podaży kalorii, w tym hamowania apetytu. Ponadto semaglutyd zmniejsza ochotę na pokarmy wysokotłuszczowe. Receptory GLP-1 występują w sercu, naczyniach układu krążenia, układzie immunologicznym i nerkach. W badaniach klinicznych wykazano, że semaglutyd wywiera korzystny wpływ na stężenie lipidów w osoczu, obniża skurczowe ciśnienie krwi oraz zmniejsza stany zapalne. W badaniach na zwierzętach semaglutyd zmniejszał rozwój miażdżycy tętnic poprzez zapobieganie rozwojowi blaszki miażdżycowej i zmniejszanie stanu zapalnego blaszki. Działanie farmakodynamiczne Opisane poniżej oceny farmakodynamiczne wykonano po 12 tygodniach leczenia polegającego na doustnym podawaniu semaglutydu. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Stężenie glukozy na czczo i po posiłkach Semaglutyd zmniejsza stężenie glukozy na czczo i po posiłkach. U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczenie semaglutydem powodowało względne zmniejszenie stężenia glukozy w porównaniu do placebo o 22% [13; 30] na czczo oraz o 29% [19; 37] po posiłkach. Wydzielanie glukagonu Semaglutyd zmniejsza stężenie glukagonu po posiłkach. U pacjentów z cukrzycą typu 2 semaglutyd powodował następujące względne zmniejszenie stężenia glukagonu w porównaniu do placebo: zmniejszenie stężenia glukagonu po posiłkach o 29% [15; 41]. Opróżnianie żołądka Semaglutyd powoduje niewielkie opóźnienie we wczesnym poposiłkowym opróżnianiu żołądka, z ekspozycją na paracetamol (AUC 0-1h ) o 31% [13; 46] mniejszą w trakcie pierwszej godziny po posiłku, zmniejszając tym samym szybkość, z jaką glukoza pojawia się w krwiobiegu po posiłku. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Stężenie lipidów na czczo i po posiłkach Semaglutyd w porównaniu do placebo zmniejszał stężenia na czczo triglicerydów i cholesterolu we frakcji lipoprotein o bardzo małej gęstości (ang. very low density lipoprotein, VLDL) odpowiednio o 19% [8; 28] i 20% [5; 33]. Poposiłkowa odpowiedź w postaci zmiany stężenia triglicerydów i cholesterolu VLDL po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku uległa zmniejszeniu odpowiednio o 24% [9; 36] i 21% [7; 32]. Stężenie ApoB48 było mniejsze zarówno na czczo, jak i po posiłku, odpowiednio o 25% [2; 42] i 30% [15; 43]. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Rybelsus oceniono w ośmiu randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy IIIa. W badaniach klinicznych fazy IIIa stosowano tabletki zawierające semaglutyd w dawkach 3 mg, 7 mg i 14 mg, które są biorównoważne z semaglutydem w dawkach 1,5 mg, 4 mg i 9 mg, odpowiednio. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne W siedmiu badaniach głównym celem była ocena skuteczności kontroli glikemii, a w jednym badaniu głównym celem była ocena zdarzeń sercowo-naczyniowych. W badaniach uczestniczyło 8842 zrandomizowanych pacjentów z cukrzycą typu 2 (5169 leczonych semaglutydem), w tym 1165 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Średni wiek pacjentów wynosił 61 lat (od 18 do 92 lat), przy czym 40% pacjentów było w wieku 65 lat i powyżej, a 8% w wieku 75 lat i powyżej. Skuteczność stosowania semaglutydu porównano z placebo lub z produktami porównawczymi (sitagliptyną, empagliflozyną i liraglutydem). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu podawanego raz na dobę w dawce 25 mg i 50 mg oceniono w badaniu fazy IIIb (PIONEER PLUS), do którego zrandomizowano 1606 pacjentów. Skuteczność semaglutydu była niezależna od wieku, płci, rasy, pochodzenia etnicznego, masy ciała, wartości BMI, czasu trwania cukrzycy, chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz stopnia zaburzenia czynności nerek w momencie rozpoczęcia badania. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne PIONEER 1 — Monoterapia W trwającym 26 tygodni badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 703 pacjentów z cukrzycą typu 2 w niewystarczającym stopniu kontrolowaną za pomocą diety i wysiłku fizycznego zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 3 mg, semaglutyd w dawce 7 mg, semaglutyd w dawce 14 mg lub placebo raz na dobę. Tabela 2 Wyniki 26-tygodniowego badania klinicznego, porównującego semaglutyd z placebo w monoterapii (PIONEER 1) CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Semaglutyd7 mg Semaglutyd14 mg Placebo Populacja objęta analizą (N) 175 175 178 HbA1c (%) Wartość wyjściowa 8,0 8,0 7,9 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,2 −1,4 −0,3 CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Semaglutyd7 mg Semaglutyd14 mg Placebo Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −0,9 [−1,1; −0,6]* −1,1 [−1,3; −0,9]* – Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0% 69§ 77§ 31 Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość wyjściowa 9,0 8,8 8,9 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,5 −1,8 −0,2 Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −1,4 [−1,9; −0,8]§ −1,6 [−2,1; −1,2]§ – Masa ciała (kg) Wartość wyjściowa 89,0 88,1 88,6 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −2,3 −3,7 −1,4 Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −0,9 [−1,9; 0,1] −2,3 [−3,1; −1,5]* – CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne 1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 2 — Porównanie semaglutydu z empagliflozyną, oba leki w skojarzeniu z metforminą W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, 822 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 14 mg raz na dobę lub empagliflozynę w dawce 25 mg raz na dobę, oba leki w skojarzeniu z metforminą. Tabela 3 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z empagliflozyną (PIONEER 2) CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Semaglutyd14 mg Empagliflozyna25 mg Populacja objęta analizą (N) 411 410 Tydzień 26 HbA1c (%) Wartość wyjściowa 8,1 8,1 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,3 −0,9 Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI] −0,4 [−0,6; −0,3]* – Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c < 7,0% 67§ 40 Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość wyjściowa 9,5 9,7 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −2,0 −2,0 Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI] 0,0 [−0,2; 0,3] – Masa ciała (kg) Wartość wyjściowa 91,9 91,3 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −3,8 −3,7 Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI] −0,1 [−0,7; 0,5] – Tydzień 52 HbA1c (%) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,3 −0,9 Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI] −0,4 [−0,5; −0,3]§ – Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c < 7,0% 66§ 43 Masa ciała (kg) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −3,8 −3,6 CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Semaglutyd14 mg Empagliflozyna25 mg Różnica w porównaniu z empagliflozyną1 [95% CI] −0,2 [−0,9; 0,5] – CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne 1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji. * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 3 — Porównanie semaglutydu i sitagliptyny, oba leki w skojarzeniu z metforminą lub metforminą i pochodną sulfonylomocznika W trwającym 78 tygodni badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej i podwójnie maskowanej próby, 1864 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 3 mg, semaglutyd w dawce 7 mg, semaglutyd w dawce 14 mg lub sitagliptynę w dawce 100 mg raz na dobę, w każdym przypadku w skojarzeniu z metforminą lub w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszenie wartości HbA 1c i masy ciała utrzymywało się przez cały czas trwania badania wynoszący 78 tygodni. Tabela 4 Wyniki 78-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z sitagliptyną (PIONEER 3) CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Semaglutyd7 mg Semaglutyd14 mg Sitagliptyna 100 mg Populacja objęta analizą (N) 465 465 467 Tydzień 26 HbA1c (%) Wartość wyjściowa 8,4 8,3 8,3 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,0 −1,3 −0,8 Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI] −0,3 [−0,4; −0,1]* −0,5 [−0,6; −0,4]* – Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c < 7,0% 44§ 56§ 32 Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość wyjściowa 9,4 9,3 9,5 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,2 −1,7 −0,9 Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI] −0,3 [−0,6; 0,0]§ −0,8 [−1,1; −0,5]§ – Masa ciała (kg) Wartość wyjściowa 91,3 91,2 90,9 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −2,2 −3,1 −0,6 Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI] −1,6 [−2,0; −1,1]* −2,5 [−3,0; −2,0]* – Tydzień 78 HbA1c (%) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −0,8 −1,1 −0,7 Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI] −0,1 [−0,3; 0,0] −0,4 [−0,6; −0,3]§ – Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0% 39§ 45§ 29 Masa ciała (kg) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −2,7 −3,2 −1,0 Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI] −1,7 [−2,3; −1,0]§ −2,1 [−2,8; −1,5]§ – CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne 1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność); w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 4 — Porównanie semaglutydu z liraglutydem i placebo, wszystkie w skojarzeniu z metforminą lub metforminą i inhibitorem SGLT2 W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej i podwójnie maskowanej próby, 711 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 14 mg, liraglutyd w dawce 1,8 mg we wstrzyknięciach podskórnych lub placebo raz na dobę, w każdym przypadku w skojarzeniu z metforminą lub w skojarzeniu z metforminą i inhibitorem SGLT2. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 5 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z liraglutydem i placebo (PIONEER 4) CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Semaglutyd14 mg Liraglutyd 1,8 mg Placebo Populacja objęta analizą (N) 285 284 142 Tydzień 26 HbA1c (%) Wartość wyjściowa 8,0 8,0 7,9 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,2 −1,1 −0,2 Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI] −0,1 [−0,3; 0,0] – – Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −1,1 [−1,2; −0,9]* – – Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0% 68§,a 62 14 Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość wyjściowa 9,3 9,3 9,2 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −2,0 −1,9 −0,4 Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI] −0,1 [−0,4; 0,1] – – Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −1,6 [−2,0; −1,3]§ – – Masa ciała (kg) Wartość wyjściowa 92,9 95,5 93,2 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −4,4 −3,1 −0,5 Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI] −1,2 [−1,9; −0,6]* – – Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −3,8 [−4,7; −3,0]* – – Tydzień 52 HbA1c (%) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,2 −0,9 −0,2 Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI] −0,3 [−0,5; −0,1]§ – – Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −1,0 [−1,2; −0,8]§ – – Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0% 61§,a 55 15 Masa ciała (kg) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −4,3 −3,0 −1,0 CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Semaglutyd14 mg Liraglutyd 1,8 mg Placebo Różnica w porównaniu z liraglutydem1 [95% CI] −1,3 [−2,1; −0,5]§ – – Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −3,3 [−4,3; −2,4]§ – – CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne 1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. a vs placebo PIONEER 5 — Porównanie semaglutydu z placebo, oba leki w skojarzeniu z insuliną bazową lub metforminą i insuliną bazową lub metforminą i (lub) pochodną sulfonylomocznika, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek W trwającym 26 tygodni badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 324 pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m 2 ) zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 14 mg lub placebo raz na dobę. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Badany produkt dołączono do ustalonego schematu przeciwcukrzycowego leczenia pacjenta sprzed badania. Tabela 6 Wyniki 26-tygodniowego badania porównującego semaglutyd z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (PIONEER 5) CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Semaglutyd14 mg Placebo Populacja objęta analizą (N) 163 161 HbA1c (%) Wartość wyjściowa 8,0 7,9 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,0 −0,2 Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −0,8 [−1,0; −0,6]* – Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0% 58§ 23 Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość wyjściowa 9,1 9,1 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,5 −0,4 Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −1,2 [−1,7; −0,6]§ – Masa ciała (kg) Wartość wyjściowa 91,3 90,4 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −3,4 −0,9 Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −2,5 [−3,2; −1,8]* – CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne 1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. PIONEER 7 — Porównanie semaglutydu i sitagliptyny, oba leki w skojarzeniu z metforminą, inhibitorami SGLT2, pochodną sulfonylomocznika lub tiazolidynodionami. Badanie dotyczące elastycznego dostosowania dawki W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, 504 pacjentów z cukrzycą typu 2 zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd (elastyczne dostosowanie dawki 3 mg, 7 mg i 14 mg raz na dobę) lub sitagliptynę w dawce 100 mg raz na dobę, w każdym przypadku w skojarzeniu z jednym lub dwoma doustnymi produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie glukozy we krwi (metformina, inhibitory SGLT2, pochodne sulfonylomocznika lub tiazolidynodiony). CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Dawkę semaglutydu dostosowywano co 8 tygodni na podstawie odpowiedzi glikemicznej pacjenta i tolerancji. Dawka sitagliptyny wynosząca 100 mg pozostawała stała. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania semaglutydu oceniono w tygodniu 52. W tygodniu 52. odsetek pacjentów leczonych semaglutydem w dawkach 3 mg, 7 mg i 14 mg wynosił odpowiednio około 10%, 30% i 60%. Tabela 7 Wyniki 52-tygodniowego badania dotyczącego elastycznego dostosowania dawki, porównującego semaglutyd z sitagliptyną (PIONEER 7) CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Semaglutyd zmienna dawka Sitagliptyna 100 mg Populacja objęta analizą (N) 253 251 HbA1c (%) Wartość wyjściowa 8,3 8,3 Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0%1 58* 25 Masa ciała (kg) Wartość wyjściowa 88,9 88,4 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −2,6 −0,7 Różnica w porównaniu z sitagliptyną1[95% CI] −1,9 [−2,6; −1,2]* – CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne 1 Niezależnie od zaprzestania leczenia (16,6% pacjentów przyjmujących zmienną dawkę semaglutydu i 9,2% pacjentów przyjmujących sitagliptynę, przy czym odpowiednio 8,7% i 4,0% przypadków wynikało ze zdarzeń niepożądanych) lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność (w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans). PIONEER 8 — Porównanie semaglutydu z placebo, oba leki w skojarzeniu z insuliną i z metforminą lub bez metforminy W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 731 pacjentów z cukrzycą typu 2 w niewystarczającym stopniu kontrolowaną za pomocą insuliny (insulina bazowa, insulina bazowa/bolus lub mieszkanka insuliny) z metforminą lub bez metforminy zrandomizowano do grup przyjmujących semaglutyd w dawce 3 mg, semaglutyd w dawce 7 mg, semaglutyd w dawce 14 mg lub placebo raz na dobę. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 8 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd z placebo w skojarzeniu z insuliną (PIONEER 8) CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Semaglutyd7 mg Semaglutyd14 mg Placebo Populacja objęta analizą (N) 182 181 184 Tydzień 26 (dawka insuliny ograniczona do poziomu wyjściowego) HbA1c (%) Wartość wyjściowa 8,2 8,2 8,2 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −0,9 −1,3 −0,1 Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −0,9 [−1,1; −0,7]* −1,2 [−1,4; −1,0]* – Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0% 43§ 58§ 7 Stężenie glukozy w osoczu na czczo (mmol/l) Wartość wyjściowa 8,5 8,3 8,3 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −1,1 −1,3 0,3 Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −1,4 [−1,9; −0,8]§ −1,6 [−2,2; −1,1]§ – Masa ciała (kg) Wartość wyjściowa 87,1 84,6 86,0 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −2,4 −3,7 −0,4 CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Semaglutyd7 mg Semaglutyd14 mg Placebo Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −2,0 [−3,0; −1,0]* −3,3 [−4,2; −2,3]* – Tydzień 52 (nieograniczona dawka insuliny)+ HbA1c (%) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −0,8 −1,2 −0,2 Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −0,6 [−0,8; −0,4]§ −0,9 [−1,1; −0,7]§ – Pacjenci (%), którzy osiągnęli HbA1c< 7,0% 40§ 54§ 9 Masa ciała (kg) Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 −2,0 −3,7 0,5 Różnica w porównaniu z placebo1 [95% CI] −2,5 [−3,6; −1,4]§ −4,3 [−5,3; −3,2]§ – CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne 1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność); w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. + Całkowita dawka insuliny na dobę w tygodniu 52. była statystycznie istotnie mniejsza w przypadku przyjmowania semaglutydu niż w przypadku placebo. PIONEER PLUS – Skuteczność i bezpieczeństwo semaglutydu podawanego doustnie raz na dobę w dawce 25 mg i 50 mg w porównaniu do dawki 14 mg u pacjentów z cukrzycą typu 2. 1606 pacjentów z cukrzycą typu 2 przyjmujących stałą dawkę 1-3 doustnych leków przeciwcukrzycowych (ang. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne oral anti-diabetic drugs, OADs) (metforminę, sulfonylomocznik, inhibitory SGLT2 lub inhibitory DPP-4*), zrandomizowanych do 68-tygodniowego podwójnie zaślepionego badania klinicznego, stosowało raz na dobę podtrzymujące dawki semaglutydu 14 mg, 25 mg lub 50 mg. *leczenie inhibitorami DPP-4 zostało przerwane w momencie randomizacji. Leczenie semaglutydem w dawce 25 mg i 50 mg podawanym raz na dobę wykazało większą skuteczność w zmniejszeniu HbA 1c oraz masy ciała w porównaniu z leczeniem semaglutydem HbA1c (%) Masa ciała (kg) w dawce 14 mg (patrz Tabela 9 ). Dane uzyskane w 68 tygodniu potwierdzają utrzymujący się wpływ leczenia semaglutydem doustnym w dawce 14 mg, 25 mg i 50 mg na HbA 1c i masę ciała (patrz Rysunek 1 ). Czas od randomizacji (tygodnie) Semaglutyd Semaglutyd Semaglutyd doustny 14 mg doustny 25 mg doustny 50 mg CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Czas od randomizacji (tygodnie) Semaglutyd Semaglutyd Semaglutyd doustny 14 mg doustny 25 mg doustny 50 mg CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Rysunek 1 Średnia wartość HbA1c oraz średnia masa ciała (kg) od wartości wyjściowej do 68 tygodnia Tabela 9 Wyniki 52-tygodniowego badania klinicznego porównującego semaglutyd 25 mg i 50 mg z semaglutydem 14 mg (PIONEER PLUS) CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne Semaglutyd14 mg2(Biorównoważnośćz 9 mg) Semaglutyd25 mg Semaglutyd 50 mg Populacja objęta analizą (N) 536 535 535 Tydzień 52 HbA1c (%) Wartość wyjściowa 8,9 9,0 8,9 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 -1,5 -1,8 -2,0 Różnica w porównaniu z Rybelsus -0,27 [-0,42; -0,12]* -0,53 [-0,68: – 14 mg1 [95% CI] 0,38]* Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c < 7,0% 39,0§ 50,5§ 63,0§ Pacjenci (%), którzy osiągnęliHbA1c ≤ 6,5% 25,8§ 39,6§ 51,2§ Stężenie glukozy w osoczu na czczo(mmol/l) Wartość wyjściowa 10,8 11,0 10,8 Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej1 -2,3 -2,8 -3,2 Różnica w porównaniu z Rybelsus -0,46 [-0,79; -0,13]§ -0,82 [-1,15; – 14 mg1 [95% CI] 0,49]§ Masa ciała (kg) Wartość wyjściowa 96,4 96,6 96,1 Zmiana w stosunku do wartościwyjściowej1 -4,4 -6,7 -8,0 Różnica w porównaniu z Rybelsus -2,32 [-3,11: -1,53]* -3,63 [-4,42; – 14 mg1 [95% CI] 2,84]* CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakodynamiczne 1 Niezależnie od zaprzestania leczenia lub rozpoczęcia podawania leków doraźnych (model mieszany z użyciem wielokrotnych imputacji). * p< 0,001 (nieskorygowany, dwustronny) dla większej skuteczności, z korektą uwzględniającą liczebność. § p< 0,05, bez korekty uwzględniającej liczebność; w przypadku „pacjentów, którzy osiągnęli HbA 1c < 7,0%”, wartość p dotyczy ilorazu szans. 2 Biorównoważność została potwierdzona pomiędzy dawkami 9 mg i 14 mg, patrz punkt CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne. Ocena układu sercowo-naczyniowego W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (PIONEER 6), 3183 pacjentów z cukrzycą typu 2 obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym zrandomizowano do grup przyjmujących produkt leczniczy Rybelsus w dawce 14 mg raz na dobę lub placebo w połączeniu z leczeniem standardowym. Mediana okresu obserwacji wynosiła 16 miesięcy. Głównym punktem końcowym był czas od randomizacji do wystąpienia pierwszego ciężkiego zdarzenia sercowo-naczyniowego (ang. Major adverse cardiovascular event, MACE): zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonego zgonem zawału serca lub niezakończonego zgonem udaru mózgu. Do badania kwalifikowały się osoby w wieku 50 lat lub powyżej z rozpoznaną chorobą sercowo- naczyniową i (lub) przewlekłą chorobą nerek, albo osoby w wieku 60 lat lub powyżej i czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne Łącznie 1797 pacjentów (56,5%) miało rozpoznaną chorobę sercowo- naczyniową bez przewlekłej choroby nerek, 354 (11,1%) wyłącznie przewlekłą chorobę nerek, natomiast 544 (17,1%) miało zarówno chorobę sercowo-naczyniową, jak i chorobę nerek. U 488 pacjentów (15,3%) występowały wyłącznie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Średni wiek na początku badania wynosił 66 lat; 68% pacjentów stanowili mężczyźni. Średni czas trwania cukrzycy wynosił 14,9 roku, a średni wskaźnik BMI wynosił 32,3 kg/m 2 pc. W wywiadzie medycznym występował udar mózgu (11,7%) i zawał serca (36,1%). Całkowita liczba zdarzeń MACE występujących po raz pierwszy wyniosła 137: 61 (3,8%) w grupie przyjmującej semaglutyd i 76 (4,8%) w grupie przyjmującej placebo. W wyniku analizy czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia MACE uzyskano współczynnik ryzyka wynoszący 0,79 [0,57; 1,11] 95% CI . CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne Odsetek pacjentów (%) HR: 0,79 95% CI 0,57; 1,11 Liczba pacjentów obarczonych ryzykiem Rybelsus Placebo Czas od randomizacji (tygodnie) Rybelsus Placebo Wykres częstości skumulowanej głównego punktu końcowego (złożonego z następujących zdarzeń: zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, niezakończony zgonem zawał serca lub niezakończony zgonem udar mózgu) i zgonu nie związanego z przyczynami sercowo-naczyniowymi jako ryzykiem konkurencyjnym. Skróty: CI — przedział ufności, HR — współczynnik ryzyka Rysunek 2 Częstość skumulowana pierwszego wystąpienia zdarzenia MACE w badaniu PIONEER 6 CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne Współczynnik ryzyka (95% CI) RybelsusN (%) Placebo N (%) 1591 1592 (100) (100) 0,79 61 76 CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne Wynik leczenia z uwzględnieniem głównego, złożonego punktu końcowego i jego składowych w badaniu PIONEER 6 przedstawia Rysunek 3. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne Składowe MACE (0,57–1,11) (3,8) (4,8) Zgon z przyczyn sercowo- 0,49 15 30 naczyniowych (0,27–0,92) (0,9) (1,9) CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne 0,74 12 16 (0,35–1,57) (0,8) (1,0) 1,18 37 31 (0,73–1,90) (2,3) (1,9) 0,51 23 45 (0,31–0,84) (1,4) (2,8) CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne Populacja objęta analizą Główny punkt końcowy — MACE Niezakończony zgonem udar mózgu Niezakończony zgonem zawał serca Inne, drugorzędowe punkty końcowe Zgon bez względu na przyczynę CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne 0,2 1 5 Przewaga produktu Rybelsus Przewaga placebo Rysunek 3 Wynik leczenia z uwzględnieniem głównego, złożonego punktu końcowego i jego składowych oraz zgonów bez względu na przyczynę (PIONEER 6) Masa ciała Pod koniec leczenia semaglutydem 27–65,7% pacjentów osiągnęło zmniejszenie masy ciała o ≥ 5%, a 6–34,7% osiągnęło zmniejszenie masy ciała o ≥ 10%, w porównaniu z odpowiednio 12-39% i 2-8% podczas leczenia aktywnymi produktami porównawczymi. Ciśnienie krwi Leczenie semaglutydem obniżyło skurczowe ciśnienie krwi o 2–7 mmHg. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Rybelsus w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Opracowano dwie formuły semaglutydu w tabletkach:  1,5 mg, 4 mg i 9 mg (okrągłe tabletki)  3 mg, 7 mg i 14 mg (owalne tabletki) Dla obu formuł oczekiwana jest podobna skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne Dawki biorównoważne obu formuł przedstawiono w poniższej tabeli. Tabela 10 Dwie doustne formuły odpowiadające sobie jednakową skutecznością CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne Dawka Jedna okrągłatabletka Jedna owalna tabletka Dawka początkowa 1,5 mg jednakowa skuteczność z 3 mg Dawki podtrzymujące 4 mg jednakowaskuteczność z 7 mg 9 mg jednakowa skuteczność z 14 mg CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Semaglutyd podawany doustnie charakteryzuje mała całkowita dostępność biologiczna i zmienne wchłanianie. Codzienne podawanie zgodnie z zalecanym dawkowaniem w połączeniu z długim okresem półtrwania zmniejsza dobowe wahania ekspozycji. Właściwości farmakokinetyczne semaglutydu zostały dokładnie scharakteryzowane u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2. Maksymalne stężenie semaglutydu w osoczu występuje po około godzinie od podania dawki doustnie. Stabilne stężenie osiągano po 4–5 tygodniach podawania leku raz na dobę. U pacjentów z cukrzycą typu 2 średnie stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły w przybliżeniu, jak podano poniżej: 7 mg: Średnie stężenie wynosiło 7 nmol/l, przy czym u 90% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 7 mg wykazano średnie stężenie pomiędzy 2 a 22 nmol/l. 14 mg: Średnie stężenie wynosiło 15 nmol/l, przy czym u 90% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 14 mg wykazano średnie stężenie pomiędzy 4 a 45 nmol/l. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne 25 mg: Średnie stężenie wynosiło 47 nmol/l, przy czym u 90% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 25 mg wykazano średnie stężenie pomiędzy 11 a 142 nmol/l. 50 mg: Średnie stężenie wynosiło 92 nmol/l, przy czym u 90% pacjentów leczonych semaglutydem w dawce 50 mg wykazano średnie stężenie pomiędzy 23 a 279 nmol/l. Ekspozycja ogólnoustrojowa na semaglutyd zwiększała się w sposób proporcjonalny do dawki w formułach (tj. między 7 mg i 14 mg oraz między 25 mg i 50 mg), z większą biodostępnością dla mocy 25 i 50 mg. Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że sól sodowa kwasu salkaprozowego ułatwia wchłanianie semaglutydu. Semaglutyd wchłania się głównie w żołądku. Szacowana biodostępność semaglutydu po podaniu doustnym wynosi około 1% dla mocy 3 mg, 7 mg i 14 mg oraz do 2% dla mocy 25 mg i 50 mg. Zmienność wchłaniania między pacjentami była duża (współczynnik zmienności wynosił około 100%). Oszacowanie zmienności biodostępności u danego pacjenta nie było wiarygodne. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie semaglutydu zmniejsza się, jeśli zostanie przyjęty wraz z posiłkiem lub dużą ilością wody. Badano różne schematy dawkowania semaglutydu. Badania wykazały, że wydłużenie czasu pozostawania na czczo przed i po przyjęciu dawki powoduje zwiększenie wchłaniania (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Szacowana bezwzględna objętość dystrybucji u pacjentów z cukrzycą typu 2 wynosi około 8 l. Semaglutyd w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (> 99%). Metabolizm Semaglutyd jest metabolizowany na drodze proteolitycznego rozkładu szkieletu peptydowego z następczą beta-oksydacją łańcucha bocznego kwasu tłuszczowego. Przypuszcza się, że w metabolizmie semaglutydu uczestniczy enzym obojętna endopeptydaza (NEP). Eliminacja Semaglutyd jest wydalany głównie z moczem i kałem. Około 3% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem jako semaglutyd w formie niezmienionej. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne Przy okresie półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym w przybliżeniu 1 tydzień, semaglutyd powinien pozostawać w krążeniu przez około 5 tygodni po podaniu ostatniej dawki. U pacjentów z cukrzycą typu 2 klirens semaglutydu wynosi około 0,04 l/h. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Na podstawie danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów w wieku do 92 lat, stwierdzono, że wiek pacjentów nie miał wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Płeć Płeć pacjentów nie miała istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Rasa i pochodzenie etniczne Rasa (przedstawiciele rasy białej, rasy czarnej lub afroamerykańskiej, rasy azjatyckiej) i pochodzenie etniczne (Hiszpanie, Latynosi, osoby pochodzenia nielatynoskiego, niehiszpańskiego) nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Masa ciała Masa ciała miała wpływ na ekspozycję na semaglutyd. Większa masa ciała jest związana z mniejszą ekspozycją. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne W badaniach klinicznych odpowiednią ekspozycję ogólnoustrojową osiągnięto u pacjentów z masą ciała w zakresie od 40 do 212 kg. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Właściwości farmakokinetyczne semaglutydu oceniano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów w końcowym stadium choroby nerek wymagającym dializy w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek w badaniu, w którym semaglutyd był podawany raz na dobę przez 10 kolejnych dni. Takie same wnioski wyciągnięto na podstawie danych uzyskanych z badań fazy IIIa dotyczących pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne semaglutydu oceniano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby w badaniu, w którym semaglutyd był podawany raz na dobę przez 10 kolejnych dni. Choroby górnego odcinka przewodu pokarmowego Choroby górnego odcinka przewodu pokarmowego [zapalenie żołądka i (lub) refluks żołądkowo- przełykowy] nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę semaglutydu. Właściwości farmakokinetyczne oceniono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobami górnego odcinka przewodu pokarmowego lub bez nich, po podaniu semaglutydu raz na dobę przez 10 kolejnych dni. Takie same wnioski wyciągnięto na podstawie danych uzyskanych z badań fazy IIIa dotyczących pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobami górnego odcinka przewodu pokarmowego. Dzieci i młodzież Nie badano stosowania semaglutydu u dzieci i młodzieży. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym lub genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wynikiem działania leków z grupy agonistów receptora GLP-1 u gryzoni były nie stanowiące zagrożenia dla życia guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. W trwających dwa lata badaniach nad rakotwórczością u szczurów i myszy semaglutyd przy klinicznie istotnej ekspozycji wywoływał guzy tarczycy wywodzące się z komórek C. Nie zaobserwowano występowania żadnych innych guzów związanych z leczeniem. Guzy wywodzące się z komórek C u gryzoni są wynikiem niegenotoksycznego, swoistego mechanizmu, w którym pośredniczy receptor GLP-1, a na który gryzonie są szczególnie wrażliwe. Znaczenie tego mechanizmu u ludzi uważa się za niewielkie, lecz nie można wykluczyć go całkowicie. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach płodności u szczurów semaglutyd nie wpływał na reprodukcyjność ani płodność samców. U samic szczurów przy dawkach powodujących zmniejszenie masy ciała matki stwierdzano wydłużenie cyklu jajeczkowania oraz niewielkie skrócenie fazy ciałka żółtego (zmniejszenie liczby owulacji). W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego szczurów semaglutyd wykazywał działanie embriotoksyczne przy ekspozycji mniejszej niż ekspozycja klinicznie istotna. Semaglutyd wywoływał znaczne zmniejszenie masy ciała matki oraz przeżywalności i wzrostu zarodków. U płodów obserwowano ciężkie deformacje szkieletowe i trzewne, w tym wpływ na kości długie, żebra, kręgi, ogon, naczynia krwionośne i komory mózgu. Wyniki oceny mechanistycznej wskazują, że mechanizm embriotoksyczności obejmował zachodzące za pośrednictwem receptorów GLP-1 zaburzenie podaży substancji odżywczych do zarodka poprzez szczurzy pęcherzyk żółtkowy. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ze względu na różnice w anatomii i czynności pęcherzyka żółtkowego między poszczególnymi gatunkami oraz ze względu na brak ekspresji receptora GLP-1 w pęcherzyku żółtkowym u naczelnych innych niż ludzie, uznaje się za mało prawdopodobne, że opisywany mechanizm może mieć znaczenie u ludzi. Jednakże, nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu semaglutydu na płód. W badaniach dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję królików i małp cynomolgus stwierdzono zwiększony odsetek poronień i nieznacznie zwiększoną częstość nieprawidłowości rozwoju płodu przy klinicznie istotnej ekspozycji. Te obserwacje były zbieżne ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki, wynoszącym do 16%. Nie wiadomo, czy obserwowane skutki miały związek ze zmniejszonym spożyciem pokarmów przez matkę w związku z bezpośrednim działaniem na GLP-1. Dokonano oceny wzrostu i rozwoju pourodzeniowego u małp cynomolgus. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Stwierdzono nieznacznie mniejsze rozmiary niemowląt przy urodzeniu, jednak w okresie karmienia piersią różnice ulegały zatarciu. U młodych szczurów semaglutyd powodował opóźnienie dojrzewania płciowego zarówno u samców, jak i u samic. Obserwowane opóźnienia nie miały wpływu na płodność i zdolność do reprodukcji u każdej z płci, jak również na zdolność utrzymania ciąży u samic. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 3 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 3 mg, 7 mg i 14 mg: Sól sodowa kwasu salkaprozowego Powidon K90 Celuloza, mikrokrystaliczna Magnezu stearynian 25 mg i 50 mg: Sól sodowa kwasu salkaprozowego Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii aluminiowej (Aluminium/Aluminium). Wielkości opakowań: 10, 30, 60, 90 i 100 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rybelsus 3 mg tabletki Rybelsus 7 mg tabletki Rybelsus 14 mg tabletki Rybelsus 25 mg tabletki Rybelsus 50 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rybelsus 3 mg tabletki Każda tabletka zawiera 3 mg semaglutydu*. Rybelsus 7 mg tabletki Każda tabletka zawiera 7 mg semaglutydu*. Rybelsus 14 mg tabletki Każda tabletka zawiera 14 mg semaglutydu*. Rybelsus 25 mg tabletki Każda tabletka zawiera 25 mg semaglutydu*. Rybelsus 50 mg tabletki Każda tabletka zawiera 50 mg semaglutydu*. *analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka, niezależnie od zawartości semaglutydu, zawiera 23 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Rybelsus 3 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „3” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 7 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „7” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 14 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „14” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 25 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „25” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 50 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „50” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rybelsus jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania; • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, zdarzenia sercowo- naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa semaglutydu wynosi 3 mg raz na dobę, przez jeden miesiąc. Po jednym miesiącu dawkę należy zwiększyć do dawki podtrzymującej wynoszącej 7 mg raz na dobę. Jeśli to konieczne, po co najmniej jednym miesiącu przyjmowania danej dawki, dawkę można zwiększyć do kolejnej większej dawki. Zalecane pojedyncze dawki podtrzymujące wynoszą 7 mg, 14 mg, 25 mg i 50 mg na dobę. Maksymalna zalecana pojedyncza dawka semaglutydu wynosi 50 mg na dobę. Produkt leczniczy Rybelsus powinien być zawsze stosowany jako jedna tabletka przyjmowana raz na dobę. Nie należy przyjmować więcej niż jednej tabletki dziennie w celu osiągnięcia działania dawki większej. Zmiana leczenia semaglutydem z podawanego podskórnie na podawany doustnie Ze względu na większą zmienność farmakokinetyczną semaglutydu podawanego doustnie w zakresie wchłaniania w porównaniu z semaglutydem podawanym podskórnie, nie można jednoznacznie przewidzieć, jaki będzie rezultat zmiany leczenia pomiędzy podawaniem semaglutydu doustnie a podskórnie. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg Dawkowanie U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 0,5 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 7 mg lub 14 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 1 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 14 mg lub 25 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 2 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 25 mg lub 50 mg raz na dobę. Leczenie semaglutydem podawanym doustnie (Rybelsus) może zostać rozpoczęte przez pacjentów po upływie jednego tygodnia po wstrzyknięciu ostatniej dawki semaglutydu podawanego podskórnie. W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) lub tiazolidynodionem dotychczasowe dawki metforminy i (lub) SGLT2i lub tiazolidynodionu mogą pozostać niezmienione. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg Dawkowanie W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki semaglutydu. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie semaglutydem i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki nie należy przyjmować pominiętej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie w leczeniu pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone (patrz punkt 5.2). CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania semaglutydu u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rybelsus u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Rybelsus ma postać tabletek do stosowania doustnego raz na dobę. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg Dawkowanie – Ten produkt leczniczy należy przyjmować na pusty żołądek po zalecanym okresie postu trwającym co najmniej 8 godzin (patrz punkt 5.2). – Tabletkę należy połknąć w całości, popijając niewielką ilością wody (połowa szklanki wody, co odpowiada 120 ml). Tabletek nie należy dzielić, zgniatać ani żuć, ponieważ nie wiadomo czy wpływa to na wchłanianie semaglutydu. – Pacjenci powinni odczekać co najmniej 30 minut przed posiłkiem, napojem lub przed przyjęciem innych doustnych produktów leczniczych. Skrócenie tego czasu poniżej 30 minut spowoduje zmniejszenie wchłaniania semaglutydu (patrz punkty 4.5 i 5.2). CHPL leku Rybelsus, tabletki, 7 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rybelsus 3 mg tabletki Rybelsus 7 mg tabletki Rybelsus 14 mg tabletki Rybelsus 25 mg tabletki Rybelsus 50 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rybelsus 3 mg tabletki Każda tabletka zawiera 3 mg semaglutydu*. Rybelsus 7 mg tabletki Każda tabletka zawiera 7 mg semaglutydu*. Rybelsus 14 mg tabletki Każda tabletka zawiera 14 mg semaglutydu*. Rybelsus 25 mg tabletki Każda tabletka zawiera 25 mg semaglutydu*. Rybelsus 50 mg tabletki Każda tabletka zawiera 50 mg semaglutydu*. *analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) otrzymywany w komórkach Saccharomyces cerevisiae metodą rekombinacji DNA . Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka, niezależnie od zawartości semaglutydu, zawiera 23 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Rybelsus 3 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „3” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 7 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „7” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 14 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (7,5 mm x 13,5 mm) z wytłoczoną cyfrą „14” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 25 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „25” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. Rybelsus 50 mg tabletki Biała lub jasnożółta, owalna tabletka (6,8 mm x 12 mm), z wytłoczoną liczbą „50” na jednej stronie i napisem „novo” na drugiej stronie. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rybelsus jest wskazany do stosowania u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii, łącznie z odpowiednią dietą i wysiłkiem fizycznym: • w monoterapii, u pacjentów, u których stosowanie metforminy jest niewskazane ze względu na nietolerancję lub istniejące przeciwwskazania; • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy. Wyniki badań uwzględniające leczenie skojarzone, wpływ na kontrolę glikemii, zdarzenia sercowo- naczyniowe oraz badane populacje, patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka początkowa semaglutydu wynosi 3 mg raz na dobę, przez jeden miesiąc. Po jednym miesiącu dawkę należy zwiększyć do dawki podtrzymującej wynoszącej 7 mg raz na dobę. Jeśli to konieczne, po co najmniej jednym miesiącu przyjmowania danej dawki, dawkę można zwiększyć do kolejnej większej dawki. Zalecane pojedyncze dawki podtrzymujące wynoszą 7 mg, 14 mg, 25 mg i 50 mg na dobę. Maksymalna zalecana pojedyncza dawka semaglutydu wynosi 50 mg na dobę. Produkt leczniczy Rybelsus powinien być zawsze stosowany jako jedna tabletka przyjmowana raz na dobę. Nie należy przyjmować więcej niż jednej tabletki dziennie w celu osiągnięcia działania dawki większej. Zmiana leczenia semaglutydem z podawanego podskórnie na podawany doustnie Ze względu na większą zmienność farmakokinetyczną semaglutydu podawanego doustnie w zakresie wchłaniania w porównaniu z semaglutydem podawanym podskórnie, nie można jednoznacznie przewidzieć, jaki będzie rezultat zmiany leczenia pomiędzy podawaniem semaglutydu doustnie a podskórnie. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg Dawkowanie U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 0,5 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 7 mg lub 14 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 1 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 14 mg lub 25 mg raz na dobę. U pacjentów leczonych semaglutydem podawanym podskórnie w dawce 2 mg raz na tydzień można zastosować zmianę leczenia na semaglutyd podawany doustnie w dawce 25 mg lub 50 mg raz na dobę. Leczenie semaglutydem podawanym doustnie (Rybelsus) może zostać rozpoczęte przez pacjentów po upływie jednego tygodnia po wstrzyknięciu ostatniej dawki semaglutydu podawanego podskórnie. W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z metforminą i (lub) inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) lub tiazolidynodionem dotychczasowe dawki metforminy i (lub) SGLT2i lub tiazolidynodionu mogą pozostać niezmienione. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg Dawkowanie W przypadku stosowania semaglutydu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną, należy rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.4 i 4.8). Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi nie jest konieczne w celu dostosowania dawki semaglutydu. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi jest konieczne w celu dostosowania dawki pochodnej sulfonylomocznika i insuliny, zwłaszcza gdy rozpoczęto leczenie semaglutydem i zmniejszono dawkę insuliny. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki insuliny. Pominięta dawka W razie pominięcia dawki nie należy przyjmować pominiętej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki w związku z wiekiem pacjenta. Doświadczenie w leczeniu pacjentów w wieku 75 lat i powyżej jest ograniczone (patrz punkt 5.2). CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg Dawkowanie Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania semaglutydu u pacjentów z chorobą nerek w stadium końcowym (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenie w stosowaniu semaglutydu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. Leczenie tych pacjentów semaglutydem wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Rybelsus u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Rybelsus ma postać tabletek do stosowania doustnego raz na dobę. CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg Dawkowanie – Ten produkt leczniczy należy przyjmować na pusty żołądek po zalecanym okresie postu trwającym co najmniej 8 godzin (patrz punkt 5.2). – Tabletkę należy połknąć w całości, popijając niewielką ilością wody (połowa szklanki wody, co odpowiada 120 ml). Tabletek nie należy dzielić, zgniatać ani żuć, ponieważ nie wiadomo czy wpływa to na wchłanianie semaglutydu. – Pacjenci powinni odczekać co najmniej 30 minut przed posiłkiem, napojem lub przed przyjęciem innych doustnych produktów leczniczych. Skrócenie tego czasu poniżej 30 minut spowoduje zmniejszenie wchłaniania semaglutydu (patrz punkty 4.5 i 5.2). CHPL leku Rybelsus, tabletki, 14 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Letnia apteczka Sprawdź » Co warto w niej mieć? Lek bez recepty Alax tabletki Zaparcia Poznaj działanie Kosmetyk Alantandermoline złuszczający krem Pielęgnacja stóp Poznaj działanie Suplement diety Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask pomarańcza-grejfrut Kolagen i elektrolity Poznaj działanie Lek bez recepty Urosept tabletki Infekcje dróg moczowych Poznaj działanie Suplement diety Vesvein Nogi tabletki Krążenie żylne Poznaj działanie Nie daj się jesieni Sprawdź STERIMAR Zatkany Nos woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Atussan, syrop Lek bez recepty Sprawdź Bacterid, krople do nosa Wyrób medyczny Sprawdź Cerutin, tabletki Lek bez recepty Sprawdź Uniben, aerozol do stosowania w jamie ustnej Lek bez recepty Sprawdź Uniben smak cytrynowy, pastylki twarde Lek bez recepty Sprawdź STERIMAR Hipertoniczny BABY woda morska, płyn Wyrób medyczny Sprawdź Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję