CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1a: Zdjąć nasadkę Krok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutycznePowinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. Jeśli proszek pozostał w kapsułce: Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutycznePozostały Pusta proszek kapsułka Krok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Zamknąć inhalator. Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneWykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneStep 1c: Wyjąć kapsułkę Wyjąć jedną kapsułkę z blistra Nie połykać kapsułki. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę. Ważne informacje CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1e: Zamknąć inhalator Kapsułki Onbrez Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem. Nie połykać kapsułki. Nie stosować kapsułek Onbrez Breezhaler z innym inhalatorem. Nie stosować inhalatora Onbrez Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek. Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz. Nie dmuchać w ustnik inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik. Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi. Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczne| Opakowanie produktu Onbrez Breezhaler zawiera: CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKomora na Ustnik kapsułkę CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneNasadka CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneEkra Przycis boczne Podstawa Blister Inhalator Podstawa Blister inhalatora Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co oznacza kaszel po inhalacji? CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 150 mcg Dane farmaceutyczneKaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz. Jeden inhalator Onbrez Breezhaler Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Onbrez Breezhaler do stosowania w inhalatorze ki n CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Onbrez Breezhaler 300 mikrogramów, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera indakaterolu maleinian, co odpowiada 300 mikrogramom indakaterolu. Dostarczana dawka (uwalniana z ustnika inhalatora) zawiera indakaterolu maleinian, co odpowiada 240 mikrogramom indakaterolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda kapsułka zawiera 24,6 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej Przezroczyste (bezbarwne) kapsułki zawierające biały proszek, z niebieskim nadrukiem „IDL 300” powyżej niebieskiej kreski oraz z niebieskim nadrukiem logo firmy ( CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna) poniżej niebieskiej kreski. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt Onbrez Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki zawierającej 150 mikrogramów raz na dobę za pomocą inhalatora Onbrez Breezhaler. Dawkę można zwiększyć tylko po konsultacji z lekarzem. Wykazano, że inhalacja zawartości jednej kapsułki zawierającej 300 mikrogramów raz na dobę za pomocą inhalatora Onbrez Breezhaler zapewnia dodatkowe korzyści kliniczne w kontroli duszności szczególnie u pacjentów z ciężką postacią POChP. Maksymalna dawka wynosi 300 mikrogramów raz na dobę. Produkt Onbrez Breezhaler należy podawać o tej samej porze każdego dnia. W przypadku pominięcia dawki leku, należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze następnego dnia. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Maksymalne stężenie w osoczu i całkowite narażenie układowe zwiększa się wraz z wiekiem jednak dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg DawkowanieZaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Dane dotyczące stosowania produktu Onbrez Breezhaler u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie są dostępne. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Onbrez Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe. Sposób podawania Wyłącznie do podania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek Onbrez Breezhaler. Kapsułki należy wyjmować z blistra tylko bezpośrednio przed zastosowaniem. Kapsułki należy podawać tylko za pomocą inhalatora Onbrez Breezhaler (patrz punkt 6.6). Należy stosować inhalator dostarczany z każdym przepisanym nowym opakowaniem produktu Onbrez Breezhaler. Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg DawkowaniePacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego, należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Produkt leczniczy Onbrez Breezhaler jest długo działającym agonistą receptorów beta 2 – adrenergicznych, który jest wskazany jedynie w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, i którego nie należy stosować w leczeniu astmy z powodu braku wyników długoterminowego stosowania tego leku w astmie. Długo działający agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą zwiększać ryzyko ciężkich działań niepożądanych związanych z astmą, w tym zgonów związanych z astmą, jeśli te leki są stosowane w leczeniu astmy. Nadwrażliwość Po podaniu produktu Onbrez Breezhaler zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości. Jeśli wystąpią objawy sugerujące reakcje alergiczne (szczególnie trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy, pokrzywka, wysypka skórna), należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Onbrez Breezhaler i zastosować alternatywne leczenie. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostroznościParadoksalny skurcz oskrzeli Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków do podawania wziewnego, stosowanie produktu Onbrez Breezhaler może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu pacjenta. W razie wystąpienia paradoksalnego skurczu oskrzeli należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Onbrez Breezhaler i zastąpić go alternatywnym sposobem leczenia. Pogorszenie przebiegu choroby Produkt Onbrez Breezhaler nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli, tzn. w stanach nagłych. W razie pogorszenia przebiegu POChP podczas leczenia produktem Onbrez Breezhaler, należy ponownie ocenić stan pacjenta i zastosowany schemat leczenia POChP. Nie należy zwiększać dawki dobowej produktu Onbrez Breezhaler powyżej maksymalnej dawki wynoszącej 300 mikrogramów. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostroznościDziałanie układowe Pomimo, że zazwyczaj nie obserwuje się klinicznie istotnego wpływu stosowania produktu Onbrez Breezhaler w zalecanych dawkach na układ sercowo-naczyniowy, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, należy zachować ostrożność stosując indakaterol u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze), u pacjentów z drgawkami w wywiadzie, tyreotoksykozą, oraz u pacjentów, którzy z reguły nie odpowiadają na leczenie agonistami receptorów beta 2 -adrenergicznych. Działanie na układ sercowo-naczyniowy Podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego, indakaterol może, u niektórych pacjentów, wywierać działanie na układ sercowo-naczyniowy o znaczeniu klinicznym, co wyraża się zwiększeniem częstości pracy serca, ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostroznościW przypadku wystąpienia takiego działania, może być konieczne przerwanie leczenia. Ponadto, zgłaszano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Z tego względu długo działający agoniści receptora beta 2 – adrenergicznego (LABA) lub produkty złożone zawierające LABA, takie jak Onbrez Breezhaler powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QT. Hipokaliemia Agoniści receptora beta 2 mogą u niektórych pacjentów wywoływać istotną klinicznie hipokaliemię, co może wpływać niekorzystnie na układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przejściowe i nie wymaga stosowania suplementacji. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostroznościU pacjentów z ciężką postacią POChP, niedotlenienie oraz równocześnie stosowane leki mogą nasilać hipokaliemię (patrz punkt 4.5), która może zwiększać podatność na wystąpienie arytmii serca. Hiperglikemia Inhalacja dużych dawek agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego może powodować zwiększenie stężenia glukozy w surowicy. W przypadku rozpoczynania leczenia produktem Onbrez Breezhaler u pacjentów z cukrzycą, należy jeszcze uważniej kontrolować stężenie glukozy w surowicy. W trakcie prowadzonych badań klinicznych, znaczące klinicznie zmiany stężenia glukozy we krwi zazwyczaj występowały podczas leczenia produktem Onbrez Breezhaler w zalecanych dawkach częściej o 1-2% niż w grupie placebo. Nie badano produktu Onbrez Breezhaler u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą. Substancje pomocnicze Kapsułki zawierają laktozę. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Specjalne środki ostroznościLek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze sympatykomimetyczne Jednoczesne podawanie innych, sympatykomimetycznych produktów leczniczych (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane produktu Onbrez Breezhaler. Nie należy stosować produktu Onbrez Breezhaler w skojarzeniu z innymi długo działającymi agonistami receptora beta 2 lub produktami leczniczymi zawierającymi długo działających agonistów receptora beta 2 -adrenergicznego. Leczenie hipokaliemii Leczenie hipokaliemii stosowane jednocześnie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub lekami moczopędnymi nie oszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptora beta 2 , dlatego należy zachować ostrożność podczas ich stosowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg InterakcjeLeki blokujące receptory beta-adrenergiczne Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne oraz agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego mogą osłabiać lub znosić swoje działanie, jeśli są stosowane równocześnie. Dlatego też nie należy stosować indakaterolu łącznie z lekami blokującymi receptory beta adrenergiczne (w tym z kroplami do oczu), o ile nie występują ważne powody do ich stosowania. Jeśli to konieczne, preferowane jest stosowanie beta-adrenolityków o działaniu kardioselektywnym, chociaż podczas ich stosowania należy zachować ostrożność. Interakcje metaboliczne Blokowanie głównych czynników inaktywacji indakaterolu, CYP3A4 oraz glikokoproteiny-P (P-gp) zwiększa narażenie systemowe indakaterolu nawet dwukrotnie. Stopień narażenia, zwiększający się z powodu interakcji, nie wzbudzał żadnych zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania; doświadczenia dotyczące bezpieczeństwa leczenia produktem Onbrez Breezhaler w badaniach klinicznych obejmujących okres maksymalnie jednego roku oraz dotyczących dawek maksymalnie dwukrotnie większych niż maksymalna zalecana dawka terapeutyczna. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg InterakcjeNie wykazano, aby indakaterol powodował interakcje ze stosowanymi jednocześnie produktami leczniczymi. Badania in vitro wykazały, że indakaterol charakteryzuje nieistotny potencjał wywoływania interakcji metabolicznych z produktami leczniczymi przy poziomach systemowego narażenia uzyskiwanych w praktyce klinicznej. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania indakaterolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w przypadku klinicznie istotnego narażenia (patrz punkt 5.3). Podobnie jak inne leki pobudzające receptory beta 2 -adrenergiczne, indakaterol może hamować czynność porodową z powodu działania relaksacyjnego na mięśnie gładkie macicy. Produkt Onbrez Breezhaler można stosować w czasie ciąży jedynie, jeśli spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy indakaterol/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie indakaterolu/metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęNależy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Onbrez Breezhaler, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność U szczurów obserwowano zmniejszoną liczbę ciąż. Jednakże, uważa się za mało prawdopodobne, aby indakaterol mógł wpływać na rozrodczość lub płodność u ludzi po inhalacji maksymalnej zalecanej dawki (patrz punkt 5.3). CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Onbrez Breezhaler nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze działania niepożądane przy stosowaniu zalecanych dawek to: zapalenie jamy nosowo- gardłowej (14,3%), zakażenie górnych dróg oddechowych (14,2%), kaszel (8,2%), bóle głowy (3,7%) i skurcze mięśni (3,5%). Działania te w przeważającej większości miały nasilenie łagodne lub umiarkowane, a częstość ich występowania zmniejszała się podczas kontynuowania terapii. Podczas stosowania zalecanych dawek produktu Onbrez Breezhaler, działania niepożądane u pacjentów z POChP wykazywały nieistotne klinicznie cechy pobudzenia receptorów beta 2 . Średnia zmian częstości pracy serca wynosiła mniej niż jedno uderzenie na minutę, tachykardia nie była często obserwowana i zgłaszano ją z podobną częstością jak podczas stosowania placebo. Nie wykrywano istotnego wydłużenia odstępów QT c F w porównaniu z placebo. Częstość występowania zauważalnych odstępów QT c F [tzn. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądane>450 ms (mężczyźni) oraz >470 ms (kobiety)] oraz ilość zgłoszeń występowania hipokaliemii była podobna jak w przypadku placebo. Średnie maksymalne zmiany stężenia glukozy we krwi były podobne dla produktu Onbrez Breezhaler oraz placebo. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Faza III programu badań klinicznych produktu Onbrez Breezhaler obejmowała pacjentów z rozpoznaną klinicznie umiarkowaną lub ciężką postacią POChP. 4 764 pacjentów przyjmowało indakaterol przez okres do jednego roku w dawkach wynoszących do dwóch maksymalnych zalecanych dawek. Spośród tych pacjentów 2 611 pacjentów leczono 150 mikrogramami leku raz na dobę, a 1 157 pacjentów leczono 300 mikrogramami raz na dobę. Około 41% pacjentów miało ciężką postać POChP. Średni wiek pacjentów wynosił 64 lata; przy czym 48% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych. Większość (80%) pacjentów było rasy kaukaskiej. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądaneDziałania niepożądane w Tabeli 1 przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA w bazie danych bezpieczeństwa stosowania w POChP. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane podzielono według częstości występowania w kolejności malejącej zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądane| Działania niepożądane | Kategoria częstości | | Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | | Zapalenie jamy nosowo-gardłowej | Bardzo często | | Zakażenie górnych dróg oddechowych | Bardzo często | | Zapalenie zatok | Często | | Zaburzenia układu immunologicznego | | Nadwrażliwość1 | Niezbyt często | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | | | Cukrzyca i hiperglikemia | Często | | Zaburzenia układu nerwowego | | | Ból głowy | Często | | Zawroty głowy | Często | | Parestezje | Niezbyt często | | Zaburzenia serca | | | Choroba niedokrwienna serca | Często | | Kołatanie serca | Często | | Migotanie przedsionków | Niezbyt często | | Tachykardia | Niezbyt często | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | | Kaszel | Często | | Ból w obrębie jamy ustnej i gardła, w tym podrażnienie gardła | Często | | Wodnista wydzielina z nosa | Często | | Paradoksalny skurcz oskrzeli | Niezbyt często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | | Świąd/wysypka | Często | | Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | | Skurcze mięśni | Często | | Bóle mięśniowo-szkieletowe | Często | | Bóle mięśni | Niezbyt często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | | Ból w klatce piersiowej | Często | | Obrzęk obwodowy | Często |
CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądane1 Po wprowadzeniu produktu Onbrez Breezhaler do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości. Zgłoszenia te były dobrowolne i pochodziły z populacji o nieznanej wielkości, stąd wiarygodne oszacowanie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe. Z tego względu częstość została określona na podstawie doświadczenia z badań klinicznych. W przypadku stosowania 600 mikrogramów na dobę, profil bezpieczeństwa stosowania produktu Onbrez Breezhaler był zasadniczo podobny do profilu dla zalecanych dawek. Dodatkowym działaniem niepożądanym było: drżenie (często). Opis wybranych działań niepożądanych W fazie III badań klinicznych, pracownicy ochrony zdrowia obserwowali w czasie wizyt klinicznych, że średnio u 17-20% pacjentów występował sporadyczny kaszel, który pojawiał się zazwyczaj 15 sekund po inhalacji i utrzymywał się średnio 5 sekund (około 10 sekund u aktywnych palaczy). CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Działania niepożądaneKaszel obserwowano częściej u kobiet niż u mężczyzn oraz częściej u aktywnych palaczy niż u byłych palaczy. Kaszel ten, występujący po inhalacji i nie prowadził do przerwania udziału pacjentów w badaniu w przypadku stosowania zalecanych dawek (kaszel jest objawem POChP i tylko 8,2% pacjentów zgłaszało kaszel jako zdarzenie niepożądane). Brak dowodów potwierdzających, że kaszel występujący po inhalacji jest związany ze skurczem oskrzeli, zaostrzeniem, pogorszeniem choroby lub utratą skuteczności. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie U pacjentów z POChP stosowanie pojedynczych dawek wynoszących dziesięciokrotność maksymlanej dawki terapeutycznej związane było z umiarkowanym zwiększeniem częstości pracy serca, skurczowego ciśnienia krwi oraz wydłużeniem odstępu QT c . Przedawkowanie indakaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptora beta 2 tzn. tachykardii, drżenia, kołatania serca, bólu głowy, nudności, wymiotów, senności, arytmii komorowych, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii i hiperglikemii. Zaleca się terapię podtrzymującą i objawową. W ciężkich przypadkach pacjenta należy hospitalizować. Można rozważyć stosowanie kardioselektywnych leków blokujących receptory beta adrenergiczne, ale wyłącznie pod nadzorem lekarza i z zachowaniem dużej ostrożności, ponieważ stosowanie leków blokujących receptory beta adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczne5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwosci farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, selektywni agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego, kod ATC: R03AC18 Mechanizm działania Działania farmakologiczne długo działających agonistów receptora beta 2 przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego monofosforanu). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol, długo działający agonista receptora beta 2 -adrenergicznego, wykazuje ponad 24 razy większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 , oraz 20 razy większą aktywność w porównaniu do receptorów beta 3 . CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamicznePo inhalacji, indakaterol wykazuje lokalne działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 , o nanomolarnym potencjale. W wyizolowanym ludzkim oskrzelu, indakaterol charakteryzuje się szybkim początkiem działania i długim okresem działania. Chociaż receptory beta 2 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10-50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Dokładna funkcja receptorów beta 2 w sercu nie jest znana, jednak ich obecność zwiększa prawdopodobnieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptora beta 2 mogą mieć wpływ na serce. Działanie farmakodynamiczne Produkt Onbrez Breezhaler podawany raz na dobę w dawce wynoszącej 150 lub 300 mikrogramów stale zapewniał klinicznie istotną poprawę w czynności płuc (pomiar natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ) w ciągu 24 godzin w klinicznych badaniach farmakodynamicznych i badaniach skuteczności. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneStwierdzono szybki początek działania występujący w ciągu 5 minut po inhalacji, wraz ze zwiększeniem FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej o 110-160 ml, porównywalny z efektem szybko działającego agonisty receptora beta 2 , salbutamolu w dawce 200 mikrogramów oraz statystycznie istotnie szybszy w porówaniu do salmeterolu/flutykazonu 50/500 mikrogramów. Średnio największe zwiększenie FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło 250-330 ml w stanie stacjonarnym. Pora podawania leku, rano lub wieczór nie miała wpływu na działanie rozszerzające oskrzela. Wykazano, że produkt Onbrez Breezhaler zmniejsza hiperinflację płuc, powodując zwiększenie pojemności wdechowej w czasie wysiłku fizycznego i w spoczynku, w porównaniu do placebo. Wpływ na elektrofizjologię serca Trwające 2 tygodnie badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo i aktywnej kontroli (moksifloksacyna) obejmujące 404 zdrowych ochotników wykazało maksymalne średnie (90% przedział ufności) wydłużenie odstępu QT c F (w milisekundach) o 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) oraz 3,34 (0,86; 5,82) po podaniu wielokrotnym dawek wynoszących odpowiednio 150 mikrogramów, 300 mikrogramów i 600 mikrogramów. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie znaleziono dowodów na istnienie związku pomiędzy stężeniem a deltą QT c w zakresie ocenianych dawek. Jak wykazano w grupie 605 pacjentów z POChP w czasie trwającego 26 tygodni badania fazy III, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, nie było klinicznie istotnych różnic w występowaniu epizodów arytmii monitorowanych przez 24 godziny, na początku leczenia oraz nawet do 3 razy w czasie 26 tygodniowego okresu leczenia, pomiędzy pacjentami otrzymującymi zalecane dawki produktu Onbrez Breezhaler, a pacjentami, którzy otrzymywali placebo lub byli leczeni tiotropium. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program rozwoju obejmował jedno 12-tygodniowe, dwa 6-miesięczne badania (z których jedno zostało wydłużone do jednego roku dla oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji) oraz jedno 1-roczne randomizowane, kontrolowane badanie u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania te obejmowały pomiary czynności płuc oraz ocenę parametrów określających stan pacjenta, takich jak duszność, zaostrzenia choroby oraz jakość życia związana z chorobą. Czynność płuc Produkt Onbrez Breezhaler podawany raz na dobę w dawkach 150 mikrogramów i 300 mikrogramów, wykazywał istotną klinicznie poprawę czynności płuc. W pierwszorzędowym punkcie końcowym (FEV 1 po 24 godzinach od przyjętej dawki) po 12 tygodniach stosowania, podawanie produktu w dawce 150 mikrogramów spowodowało zwiększenie tej wartości o 130-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 60 ml w porównaniu do 50 mikrogramów salmeterolu podawanego dwa razy na dobę (p<0,001). Podawanie 300 mikrogramów na dobę spowodowało zwiększenie tej wartości o 170-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 100 ml w porównaniu do formoterolu w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (p<0,001). CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneW wyniku podawania obu dawek nastąpił większy o ponad 40-50 ml wzrost tej wartości niż w przypadku otwartego podawania tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę (150 mikrogramów, p=0,004; 300 mikrogramów, p=0,01). 24-godzinne działanie rozszerzające oskrzela produktu Onbrez Breezhaler utrzymywało się od pierwszej dawki przez cały okres leczenia trwający jeden rok i nie stwierdzano oznak utraty skuteczności (tachyfilaksji). Wpływ na objawy kliniczne Podawanie obu dawek produktu powodowało istotną statystycznie poprawę w łagodzeniu objawów duszności i ogólnego stanu zdrowia w porównaniu do placebo (ocenianych za pomocą odpowiednio skali TDI (ang. Transitional Dyspnoea Index) oraz kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Odpowiedź terapeutyczna była generalnie większa niż obserwowana dla innych porównywanych leków (Tabela 2). CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneDodatkowo, pacjenci leczeni produktem Onbrez Breezhaler znacznie rzadziej wymagali podawania leków doraźnych, mieli więcej dni bez konieczności leczenia doraźnego w porównaniu z grupą placebo i stwierdzano u nich wyraźnie większy odsetek dni bez występowania objawów w ciągu dnia. Zbiorcza analiza skuteczności leczenia przez okres dłuższy niż 6 miesięcy wykazała, że współczynnik zaostrzeń POChP był statystycznie istotnie mniejszy niż w przypadku placebo. Porównanie leczenia z placebo wykazało stosunek współczynników wynoszący odpowiednio 0,68 (95% przedział ufności [0,47; 0,98]; wartość p=0,036) i 0,74 (95% przedział ufności [0,56; 0,96]; wartość p=0,026) dla dawki wynoszącej 150 mikrogramów i 300 mikrogramów. Doświadczenie dotyczące stosowania leczenia wśród osób pochodzenia afrykańskiego jest ograniczone. Tabela 2 Łagodzenie objawów podczas 6-miesięcznego okresu leczenia CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczne| Dawka lecznicza (mikrogramy) | Indakate- rol 150raz na dobę | Indakate- rol 300raz na dobę | Tiotro- pium 18raz na dobę | Salmeterol 50dwa razy na dobę | Formoterol 12dwa razy na dobę | Placebo | | Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli MCID w skali TDI† | 57 a62 b | 71 b59 c | 57 b | 54 a | 54 c | 45 a47 b41 c | | Odsetek pacjentów, którzyosiągnęli MCID w skali SGRQ† | 53 a58 b | 53 b55 c | 47 b | 49 a | 51 c | 38 a46 b40 c | | Zmniejszenie liczby dawek leku podawanego w stanach nagłych na dobę w stosunku dowartości wyjściowej | 1,3 a1,5 b | 1,6 b | 1,0 b | 1,2 a | n/e | 0,3 a0,4 b | | Odsetek dni bez stosowania leków podawanych wstanach nagłych | 60 a57 b | 58 b | 46 b | 55 a | n/e | 42 a42 b |
CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneSchemat badania a : indakaterol 150 mikrogramów, salmeterol i placebo; b : indakaterol 150 i 300 mikrogramów, tiotropium i placebo; c : indakaterol 300 mikrogramów, formoterol i placebo † MCID = minimalna klinicznie istotna różnica (≥1 punktowa zmiana w TDI, ≥4 punktowa zmiana w SGRQ) n/e= nie oceniano w okresie 6 miesięcy Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Onbrez Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Wlaściwości farmakokinetyczne Indakaterol jest chiralną cząsteczką o konfiguracji R. Dane farmakokinetyczne otrzymano z licznych badań klinicznych, z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z POChP. Wchłanianie Średni czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnego stężenia indakaterolu w surowicy wynosił około 15 minut po pojedynczej inhalacji lub po wielokrotnych inhalacjach. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneOgólnoustrojowe narażenie na indakaterol zwiększało się proporcjonalnie do dawki wraz z jej zwiększaniem (150 mikrogramów do 600 mikrogramów). Biodostępność bezwzględna indakaterolu po inhalacji dawki wynosiła średnio 43% do 45%. Narażenie ogólnoustrojowe wynika z połączenia wchłaniania z płuc, żołądka i jelit; około 75% narażenia ogólnoustrojowego spowodowane było wchłanianiem z płuc, a około 25% wchłanianiem z żołądka i jelit. Stężenia indakaterolu w surowicy zwiększały się wraz z wielokrotnym podawaniem raz na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 12 do 14 dni. Średni wskaźnik akumulacji indakaterolu np. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,5 dla zakresu dawek 150 mikrogramów – 600 mikrogramów podawanych raz na dobę. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneDystrybucja Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2557 litrów, co wskazywało na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło odpowiednio 94,1-95,3% oraz 95,1-96,2%. Metabolizm Po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem w badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, stanowiąc około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi najważniejszymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania in vitro wskazywały, że UGT1A1 jest jedyną izoformą UGT, która metabolizuje indakaterol do fenolo-O-glukuronidu. Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 został uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o niskim powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Eliminacja W badaniach klinicznych obejmujących zbiórkę moczu, ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2% podanej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio pomiędzy 0,46 a 1,20 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. oczywistym jest, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2-5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, droga wydalania wraz z kałem była dominująca w stosunku do wydalania z moczem. Indakaterol był wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Bilans masowy był całkowity z ≥90% dawki odzyskiwanej z wydalin. Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie akumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotynym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12-14 dni. Szczególne grupy pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych różnic w wartości C max lub pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia indakaterolu od czasu (AUC). Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu białka u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz zdrowymi osobami z grup kontrolnych. Nie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Z powodu bardzo niewielkiego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu, nie wykonywano badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamiczneWszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Onbrez Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakodynamicznePoziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Onbrez Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczne5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwosci farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, selektywni agoniści receptora beta 2 -adrenergicznego, kod ATC: R03AC18 Mechanizm działania Działania farmakologiczne długo działających agonistów receptora beta 2 przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego monofosforanu). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol, długo działający agonista receptora beta 2 -adrenergicznego, wykazuje ponad 24 razy większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 , oraz 20 razy większą aktywność w porównaniu do receptorów beta 3 . CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetycznePo inhalacji, indakaterol wykazuje lokalne działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 , o nanomolarnym potencjale. W wyizolowanym ludzkim oskrzelu, indakaterol charakteryzuje się szybkim początkiem działania i długim okresem działania. Chociaż receptory beta 2 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10-50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Dokładna funkcja receptorów beta 2 w sercu nie jest znana, jednak ich obecność zwiększa prawdopodobnieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptora beta 2 mogą mieć wpływ na serce. Działanie farmakodynamiczne Produkt Onbrez Breezhaler podawany raz na dobę w dawce wynoszącej 150 lub 300 mikrogramów stale zapewniał klinicznie istotną poprawę w czynności płuc (pomiar natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ) w ciągu 24 godzin w klinicznych badaniach farmakodynamicznych i badaniach skuteczności. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneStwierdzono szybki początek działania występujący w ciągu 5 minut po inhalacji, wraz ze zwiększeniem FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej o 110-160 ml, porównywalny z efektem szybko działającego agonisty receptora beta 2 , salbutamolu w dawce 200 mikrogramów oraz statystycznie istotnie szybszy w porówaniu do salmeterolu/flutykazonu 50/500 mikrogramów. Średnio największe zwiększenie FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej wynosiło 250-330 ml w stanie stacjonarnym. Pora podawania leku, rano lub wieczór nie miała wpływu na działanie rozszerzające oskrzela. Wykazano, że produkt Onbrez Breezhaler zmniejsza hiperinflację płuc, powodując zwiększenie pojemności wdechowej w czasie wysiłku fizycznego i w spoczynku, w porównaniu do placebo. Wpływ na elektrofizjologię serca Trwające 2 tygodnie badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo i aktywnej kontroli (moksifloksacyna) obejmujące 404 zdrowych ochotników wykazało maksymalne średnie (90% przedział ufności) wydłużenie odstępu QT c F (w milisekundach) o 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) oraz 3,34 (0,86; 5,82) po podaniu wielokrotnym dawek wynoszących odpowiednio 150 mikrogramów, 300 mikrogramów i 600 mikrogramów. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie znaleziono dowodów na istnienie związku pomiędzy stężeniem a deltą QT c w zakresie ocenianych dawek. Jak wykazano w grupie 605 pacjentów z POChP w czasie trwającego 26 tygodni badania fazy III, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, nie było klinicznie istotnych różnic w występowaniu epizodów arytmii monitorowanych przez 24 godziny, na początku leczenia oraz nawet do 3 razy w czasie 26 tygodniowego okresu leczenia, pomiędzy pacjentami otrzymującymi zalecane dawki produktu Onbrez Breezhaler, a pacjentami, którzy otrzymywali placebo lub byli leczeni tiotropium. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program rozwoju obejmował jedno 12-tygodniowe, dwa 6-miesięczne badania (z których jedno zostało wydłużone do jednego roku dla oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji) oraz jedno 1-roczne randomizowane, kontrolowane badanie u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneBadania te obejmowały pomiary czynności płuc oraz ocenę parametrów określających stan pacjenta, takich jak duszność, zaostrzenia choroby oraz jakość życia związana z chorobą. Czynność płuc Produkt Onbrez Breezhaler podawany raz na dobę w dawkach 150 mikrogramów i 300 mikrogramów, wykazywał istotną klinicznie poprawę czynności płuc. W pierwszorzędowym punkcie końcowym (FEV 1 po 24 godzinach od przyjętej dawki) po 12 tygodniach stosowania, podawanie produktu w dawce 150 mikrogramów spowodowało zwiększenie tej wartości o 130-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 60 ml w porównaniu do 50 mikrogramów salmeterolu podawanego dwa razy na dobę (p<0,001). Podawanie 300 mikrogramów na dobę spowodowało zwiększenie tej wartości o 170-180 ml w porównaniu do placebo (p<0,001) oraz jej zwiększenie o 100 ml w porównaniu do formoterolu w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (p<0,001). CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneW wyniku podawania obu dawek nastąpił większy o ponad 40-50 ml wzrost tej wartości niż w przypadku otwartego podawania tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę (150 mikrogramów, p=0,004; 300 mikrogramów, p=0,01). 24-godzinne działanie rozszerzające oskrzela produktu Onbrez Breezhaler utrzymywało się od pierwszej dawki przez cały okres leczenia trwający jeden rok i nie stwierdzano oznak utraty skuteczności (tachyfilaksji). Wpływ na objawy kliniczne Podawanie obu dawek produktu powodowało istotną statystycznie poprawę w łagodzeniu objawów duszności i ogólnego stanu zdrowia w porównaniu do placebo (ocenianych za pomocą odpowiednio skali TDI (ang. Transitional Dyspnoea Index) oraz kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Odpowiedź terapeutyczna była generalnie większa niż obserwowana dla innych porównywanych leków (Tabela 2). CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneDodatkowo, pacjenci leczeni produktem Onbrez Breezhaler znacznie rzadziej wymagali podawania leków doraźnych, mieli więcej dni bez konieczności leczenia doraźnego w porównaniu z grupą placebo i stwierdzano u nich wyraźnie większy odsetek dni bez występowania objawów w ciągu dnia. Zbiorcza analiza skuteczności leczenia przez okres dłuższy niż 6 miesięcy wykazała, że współczynnik zaostrzeń POChP był statystycznie istotnie mniejszy niż w przypadku placebo. Porównanie leczenia z placebo wykazało stosunek współczynników wynoszący odpowiednio 0,68 (95% przedział ufności [0,47; 0,98]; wartość p=0,036) i 0,74 (95% przedział ufności [0,56; 0,96]; wartość p=0,026) dla dawki wynoszącej 150 mikrogramów i 300 mikrogramów. Doświadczenie dotyczące stosowania leczenia wśród osób pochodzenia afrykańskiego jest ograniczone. Tabela 2 Łagodzenie objawów podczas 6-miesięcznego okresu leczenia CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczne| Dawka lecznicza (mikrogramy) | Indakate- rol 150raz na dobę | Indakate- rol 300raz na dobę | Tiotro- pium 18raz na dobę | Salmeterol 50dwa razy na dobę | Formoterol 12dwa razy na dobę | Placebo | | Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli MCID w skali TDI† | 57 a62 b | 71 b59 c | 57 b | 54 a | 54 c | 45 a47 b41 c | | Odsetek pacjentów, którzyosiągnęli MCID w skali SGRQ† | 53 a58 b | 53 b55 c | 47 b | 49 a | 51 c | 38 a46 b40 c | | Zmniejszenie liczby dawek leku podawanego w stanach nagłych na dobę w stosunku dowartości wyjściowej | 1,3 a1,5 b | 1,6 b | 1,0 b | 1,2 a | n/e | 0,3 a0,4 b | | Odsetek dni bez stosowania leków podawanych wstanach nagłych | 60 a57 b | 58 b | 46 b | 55 a | n/e | 42 a42 b |
CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneSchemat badania a : indakaterol 150 mikrogramów, salmeterol i placebo; b : indakaterol 150 i 300 mikrogramów, tiotropium i placebo; c : indakaterol 300 mikrogramów, formoterol i placebo † MCID = minimalna klinicznie istotna różnica (≥1 punktowa zmiana w TDI, ≥4 punktowa zmiana w SGRQ) n/e= nie oceniano w okresie 6 miesięcy Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Onbrez Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). 5.2 Wlaściwości farmakokinetyczne Indakaterol jest chiralną cząsteczką o konfiguracji R. Dane farmakokinetyczne otrzymano z licznych badań klinicznych, z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z POChP. Wchłanianie Średni czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnego stężenia indakaterolu w surowicy wynosił około 15 minut po pojedynczej inhalacji lub po wielokrotnych inhalacjach. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneOgólnoustrojowe narażenie na indakaterol zwiększało się proporcjonalnie do dawki wraz z jej zwiększaniem (150 mikrogramów do 600 mikrogramów). Biodostępność bezwzględna indakaterolu po inhalacji dawki wynosiła średnio 43% do 45%. Narażenie ogólnoustrojowe wynika z połączenia wchłaniania z płuc, żołądka i jelit; około 75% narażenia ogólnoustrojowego spowodowane było wchłanianiem z płuc, a około 25% wchłanianiem z żołądka i jelit. Stężenia indakaterolu w surowicy zwiększały się wraz z wielokrotnym podawaniem raz na dobę. Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 12 do 14 dni. Średni wskaźnik akumulacji indakaterolu np. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,5 dla zakresu dawek 150 mikrogramów – 600 mikrogramów podawanych raz na dobę. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneDystrybucja Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2557 litrów, co wskazywało na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło odpowiednio 94,1-95,3% oraz 95,1-96,2%. Metabolizm Po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem w badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, stanowiąc około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi najważniejszymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneBadania in vitro wskazywały, że UGT1A1 jest jedyną izoformą UGT, która metabolizuje indakaterol do fenolo-O-glukuronidu. Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 został uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o niskim powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Eliminacja W badaniach klinicznych obejmujących zbiórkę moczu, ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2% podanej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio pomiędzy 0,46 a 1,20 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. oczywistym jest, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2-5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneW badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, droga wydalania wraz z kałem była dominująca w stosunku do wydalania z moczem. Indakaterol był wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Bilans masowy był całkowity z ≥90% dawki odzyskiwanej z wydalin. Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie akumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotynym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12-14 dni. Szczególne grupy pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych różnic w wartości C max lub pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia indakaterolu od czasu (AUC). Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu białka u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz zdrowymi osobami z grup kontrolnych. Nie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Z powodu bardzo niewielkiego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu, nie wykonywano badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetyczneWszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Onbrez Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Właściwości farmakokinetycznePoziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Onbrez Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. Wszystkie te objawy występowały przy narażeniach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku narażenia 14- krotnie większego niż u ludzi leczonych produktem Onbrez Breezhaler obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieZwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 . Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. Poziom narażenia systemowego (AUC) u szczurów i myszy, na którym nie stwierdzono objawów niepożądanych był odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większy niż u ludzi leczonych produktem Onbrez Breezhaler raz na dobę w dawce 300 mikrogramów. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARAMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Otoczka kapsułki Żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Należy przechowywać w blistrach w celu ochrony przed wilgocią i należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Onbrez Breezhaler jest inhalatorem do podawania jednej dawki leku. Korpus inhalatora i nakrywka zostały wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski zostały wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej. Blistry PA/Aluminium/PVC – Aluminium zawierające 10 twardych kapsułek. Pudełko tekturowe zawierające 10 kapsułek i jeden inhalator Onbrez Breezhaler. Pudełko tekturowe zawierające 30 kapsułek i jeden inhalator Onbrez Breezhaler. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneOpakowanie zbiorcze zawierające 2 opakowania (każde zawiera 30 kapsułek i 1 inhalator) Opakowanie zbiorcze zawierające 3 opakowania (każde zawiera 30 kapsułek i 1 inhalator) Opakowanie zbiorcze zawierające 30 opakowań (każde zawiera 10 kapsułek i 1 inhalator) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każdy inhalator należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek. Instrukcja obsługi Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Onbrez Breezhaler. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneWłożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i Spra wdzić zwolnić przycisk Zainhalować lek głęboko Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta 1 2 3 CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1a: Zdjąć nasadkę Krok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutycznePowinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. Jeśli proszek pozostał w kapsułce: Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutycznePozostały Pusta proszek kapsułka Krok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Zamknąć inhalator. Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneWykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneStep 1c: Wyjąć kapsułkę Wyjąć jedną kapsułkę z blistra Nie połykać kapsułki. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę Ważne informacje CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1e: Zamknąć inhalator Kapsułki Onbrez Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem. Nie połykać kapsułki. Nie stosować kapsułek Onbrez Breezhaler z innym inhalatorem. Nie stosować inhalatora Onbrez Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek. Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz. Nie dmuchać w ustnik inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik. Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi. Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczne| Opakowanie produktu Onbrez Breezhaler zawiera: CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKomora na Ustnik kapsułkę CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneNasadka CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneEkra Przycis boczne Podstawa Blister Inhalator Podstawa Blister inhalatora Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie, należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co oznacza kaszel po inhalacji? CHPL leku Onbrez Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 300 mcg Dane farmaceutyczneKaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz. Jeden inhalator Onbrez Breezhaler Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Onbrez Breezhaler do stosowania w inhalatorze ki n CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ultibro Breezhaler 85 mikrogramów/43 mikrogramy, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 143 mikrogramy indakaterolu maleinianu, co odpowiada 110 mikrogramom indakaterolu oraz 63 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 50 mikrogramom glikopironium. Każda dostarczona dawka (dawka, która wydostaje się z ustnika inhalatora) zawiera 110 mikrogramów indakaterolu maleinianu, co odpowiada 85 mikrogramom indakaterolu oraz 54 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 43 mikrogramom glikopironium. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 23,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej (proszek do inhalacji) CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaKapsułki z przezroczystym, żółtym wieczkiem oraz przezroczystym, bezbarwnym korpusem zawierające biały do prawie białego proszek, z oznaczeniem produktu „IGP110.50” w kolorze niebieskim wydrukowanym pod dwiema niebieskimi liniami na korpusie kapsułki i logo wytwórcy ( ) w kolorze czarnym, wydrukowanym na wieczku kapsułki. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela, w celu złagodzenia objawów choroby u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki raz na dobę za pomocą inhalatora Ultibro Breezhaler. Zaleca się, by produkt leczniczy Ultibro Breezhaler podawać o tej samej porze każdego dnia. W razie pominięcia dawki leku, należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe tego samego dnia. Należy pouczyć pacjentów, by nie przyjmowali więcej niż jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 75 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ należy go stosować wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg DawkowanieZaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Ultibro Breezhaler u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Ultibro Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) we wskazaniu POChP nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ultibro Breezhaler u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Wyłącznie do podawania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek. Kapsułki należy podawać wyłącznie za pomocą inhalatora Ultibro Breezhaler (patrz punkt 6.6). Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt leczniczy. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg DawkowaniePacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Ultibro Breezhaler nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi inne leki z grupy długo działających agonistów receptorów beta-adrenergicznych lub długo działających antagonistów receptorów muskarynowych, leków z grup farmakoterapeutycznych, do których należą składniki produktu leczniczego Ultibro Breezhaler (patrz punkt 4.5). Astma Produktu leczniczego Ultibro Breezhaler nie należy stosować w leczeniu astmy ze względu na brak danych w tym wskazaniu. Długo działający agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą zwiększać ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z astmą, w tym zgonów związanych z astmą, jeśli leki te są stosowane w leczeniu astmy. Produkt nie jest przeznaczony do stosowania w stanach ostrych Produkt Ultibro Breezhaler nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościReakcje nadwrażliwości Zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości po podaniu indakaterolu lub glikopironium, które są substancjami czynnymi produktu leczniczego Ultibro Breezhaler. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy sugerujące reakcje alergiczne, w szczególności obrzęk naczynioruchowy (trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy), pokrzywka lub wysypka skórna, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować alternatywne leczenie. Paradoksalny skurcz oskrzeli Stosowanie produktu Ultibro Breezhaler może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu pacjenta. Jeśli do niego dojdzie, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować leczenie alternatywne. Działanie przeciwcholinergiczne związane z glikopironium Jaskra z wąskim kątem przesączania Brak danych dotyczących pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Ultibro Breezhaler u tych pacjentów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościNależy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania oraz o konieczności przerwania leczenia produktem leczniczym Ultibro Breezhaler w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Zatrzymanie moczu Brak danych dotyczących pacjentów z zatrzymaniem moczu, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Ultibro Breezhaler u tych pacjentów. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC last ) na glikopironium stanowiące maksymalnie 1,4-krotność wartości u osób bez choroby nerek, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek ekspozycja ta zwiększyła się maksymalnie 2,2- krotnie. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościU pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ, produkt leczniczy Ultibro Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 5.2). Pacjentów tych należy ściśle monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Należy zachować ostrożność stosując produkt Ultibro Breezhaler u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze). U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy, co wyraża się zwiększeniem częstości pracy serca, ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościW przypadku wystąpienia takiego działania w czasie stosowania tego produktu leczniczego, może być konieczne przerwanie leczenia. Ponadto, zgłaszano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Z tego względu długo działający agoniści receptora beta 2 – adrenergicznego (LABA) lub produkty złożone zawierające LABA, takie jak Ultibro Breezhaler powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QT. Z udziału w badaniach klinicznych wyłączono pacjentów z niestabilną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością lewej komory, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, arytmią (inną niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków), zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub pacjentów, u których QT c (oznaczane metodą Fridericia) był wydłużony (wynosił >450 ms) i dlatego brak doświadczenia dotyczącego stosowania leku w tych grupach pacjentów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność stosując produkt Ultibro Breezhaler w tych grupach pacjentów. Hipokaliemia U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą powodować istotną klinicznie hipokaliemię, co może wpływać niekorzystnie na układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie jest konieczne stosowanie suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP, niedotlenienie oraz równocześnie stosowane leki mogą nasilać hipokaliemię, która może zwiększać podatność na wystąpienie zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w zalecanej dawce terapeutycznej (patrz punkt 5.1) nie zaobserwowano istotnej klinicznie hipokaliemii. Hiperglikemia Inhalacja dużych dawek agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych może powodować zwiększenie stężenia glukozy w osoczu. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościPo rozpoczęciu leczenia produktem Ultibro Breezhaler u pacjentów z cukrzycą, należy jeszcze uważniej kontrolować stężenie glukozy w osoczu. W trakcie długoterminowych badań klinicznych, znaczące klinicznie zmiany stężenia glukozy we krwi występowały u większej liczby pacjentów leczonych produktem Ultibro Breezhaler w zalecanej dawce (4,9%) niż w grupie placebo (2,7%). Nie badano produktu Ultibro Breezhaler u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą, dlatego też należy zachować ostrożność i wprowadzić właściwe monitorowanie takich pacjentów. Zaburzenia ogólne Należy zachować ostrożność stosując produkt Ultibro Breezhaler u pacjentów z drgawkami lub tyreotoksykozą, oraz u pacjentów, którzy są bardzo wrażliwi na działanie agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych. Substance pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostroznościLek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie doustnych inhalacji indakaterolu i glikopironium w stanie stacjonarnym obu substancji czynnych nie miało wpływu na farmakokinetykę obu substancji czynnych. Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji z produktem leczniczym Ultibro Breezhaler. Informacje o możliwych interakcjach są na podstawie danych o potencjalnych interakcjach każdej z dwóch substancji czynnych. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą osłabiać lub znosić działanie agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Dlatego też produktu Ultibro Breezhaler nie należy stosować jednocześnie z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne (w tym w postaci kropli do oczu), chyba że występują ważne powody do ich stosowania. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg InterakcjeJeśli to konieczne, preferowane jest stosowanie beta- adrenolityków o działaniu kardioselektywnym, chociaż podczas ich stosowania należy zachować ostrożność. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i innych produktów leczniczych zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i dlatego nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Sympatykomimetyki Jednoczesne podawanie innych sympatykomimetyków (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem indakaterolu (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Leczenie hipokaliemii Leczenie hipokaliemii stosowane jednocześnie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub lekami moczopędnymi nie oszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich stosowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg InterakcjeNależy wziąć pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania Interakcje metaboliczne Blokowanie głównych czynników inaktywacji indakaterolu, CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp) zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol nawet dwukrotnie. Stopień ekspozycji, zwiększający się z powodu interakcji, nie wzbudzał żadnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, biorąc pod uwagę doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa leczenia indakaterolem w badaniach klinicznych obejmujących okres maksymalnie jednego roku z zastosowaniem dawek maksymalnie dwukrotnie większych niż maksymalna zalecana dawka indakaterolu. Cymetydyna lub inne inhibitory transportu kationów organicznych W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników cymetydyna, inhibitor transportu kationów organicznych, uważana za mającą udział w wydalaniu glikopironium przez nerki, powodowała zwiększenie całkowitej ekspozycji na glikopironium (AUC) o 22% oraz zmniejszenie klirensu nerkowego o 23%. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg InterakcjeNa podstawie nasilenia tych zmian nie należy spodziewać się klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania glikopironium z cymetydyną lub innymi inhibitorami transportu kationów organicznych. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Ultibro Breezhaler u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w przypadku klinicznie istotnej ekspozycji (patrz punkt 5.3). Indakaterol może hamować czynność porodową z powodu działania rozkurczającego na mięśnie gładkie macicy. Dlatego produkt Ultibro Breezhaler można stosować w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy indakaterol, glikopironium i ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych i toksykologicznych stwierdzono przenikanie indakaterolu, glikopironium i ich metabolitów do mleka karmiących samic szczurów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęStosowanie produktu Ultibro Breezhaler u kobiet karmiących piersią należy rozważyć wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści dla kobiety przewyższają możliwe ryzyko dla dziecka (patrz punkt 5.3). Płodność Badania wpływu na reprodukcję oraz inne dane uzyskane podczas badań na zwierzętach nie dają podstaw do obaw dotyczących wpływu leku na płodność samiców lub samic. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Występowanie zawrotów głowy może jednak wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Prezentacja profilu bezpieczeństwa opiera się na doświadczeniu ze stosowaniem produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i jego poszczególnych substancji czynnych. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie z bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego Ultibro Breezhaler obejmuje ekspozycję na zalecaną dawkę terapeutyczną przez okres do 15 miesięcy. Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował podobne działania niepożądane jak jego poszczególne składniki. Produkt ten zawiera indakaterol i glikopironium, dlatego po zastosowaniu produktu złożonego można spodziewać się, że rodzaj i nasilenie działań niepożądanych będą podobne jak po zastosowaniu każdego z tych składników. Profil bezpieczeństwa charakteryzuje się występowaniem typowych objawów po zastosowaniu leków przeciwcholinergicznych i beta-adrenergicznych, związanych z działaniem poszczególnych składników produktu złożonego. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądaneDo innych najczęstszych działań niepożądanych związanych z tym produktem leczniczym (u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem Ultibro Breezhaler, a także u większej liczby pacjentów w porównaniu z grupą placebo) należał kaszel, zapalenie nosogardzieli oraz ból głowy. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Tabela 1). W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w zależności od częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądaneTabela 1 Działania niepożądane Działania niepożądane Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych Bardzo często Zapalenie nosogardzieli Często Zakażenie układu moczowego Często Zapalenie zatok Często Zapalenie błony śluzowej nosa Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Często Obrzęk naczynioruchowy 2 Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia i cukrzyca Często Zaburzenia psychiczne Bezsenność Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często Ból głowy Często Parestezje Rzadko Zaburzenia oka Jaskra 1 Niezbyt często Zaburzenia serca Choroba niedokrwienna serca Niezbyt często Migotanie przedsionków Niezbyt często Tachykardia Niezbyt często Kołatanie serca Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Często Ból w obrębie jamy ustnej i gardła, w tym podrażnienie gardła Często Paradoksalny skurcz oskrzeli Niezbyt często Dysfonia 2 Niezbyt często Krwawienie z nosa Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Niestrawność Często Próchnica zębów Często Zapalenie żołądka i jelit Niezbyt często Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd, wysypka Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśniowo-szkieletowe Niezbyt często Skurcze mięśni Niezbyt często Bóle mięśni Niezbyt często Ból kończyny Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niedrożność pęcherza i zatrzymanie moczu Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka 1 Ból w klatce piersiowej Obrzęk obwodowy Uczucie zmęczenia Często Często Niezbyt często Niezbyt często 1. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądaneDziałanie niepożądane obserwowane po zastosowaniu produktu Ultibro Breezhaler, ale nie zgłaszane dla poszczególnych składników. 2. Zgłoszenia otrzymane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu; częstość oszacowana jednak na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych Opis wybranych działań niepożądanych Kaszel był częstym objawem, jednak jego nasilenie było zazwyczaj łagodne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji dotyczących klinicznie istotnego przedawkowania produktu Ultibro Breezhaler. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych, tzn. tachykardii, drżenia, kołatania serca, bólu głowy, nudności, wymiotów, senności, arytmii komorowych, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii i hiperglikemii lub może powodować wystąpienie działań przeciwcholinergicznych, takich jak zwiększone ciśnienie śródgałkowe (powodujące ból, zaburzenia widzenia lub zaczerwienienie oczu), zaparcie lub trudności w oddawaniu moczu. Zaleca się leczenie podtrzymujące i objawowe. W ciężkich przypadkach pacjenta należy hospitalizować. W celu leczenia działań beta 2 -adrenergicznych można rozważyć stosowanie kardioselektywnych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, ale wyłącznie pod nadzorem lekarza i z zachowaniem dużej ostrożności, ponieważ stosowanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, kod ATC: R03AL04 Mechanizm działania Ultibro Breezhaler Gdy indakaterol i glikopironium są podawane jednocześnie jako składniki produktu leczniczego Ultibro Breezhaler, skuteczność obu związków sumuje się ze względu na różne sposoby ich działania ukierunkowanego na różne receptory i mechanizmy prowadzące do relaksacji mięśni gładkich. Ze względu na różną gęstość rozmieszczenia receptorów beta 2 -adrenergicznych i receptorów M3 w centralnych i obwodowych drogach oddechowych, agoniści receptorów beta 2 powinni być bardziej skuteczni w relaksacji obwodowych dróg oddechowych, natomiast związek o działaniu przeciwcholinergicznym może skuteczniej oddziaływać na centralne drogi oddechowe. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneDlatego, aby uzyskać działanie rozszerzające oskrzela zarówno w obwodowych, jak i centralnych drogach oddechowych płuca człowieka, korzystne może być połączenie agonisty receptorów beta 2 -adrenergicznych z antagonistą receptorów muskarynowych. Indakaterol Indakaterol jest długo działającym agonistą receptorów beta 2 -adrenergicznych przeznaczonym do podawania raz na dobę. Farmakologiczne działanie długo działających agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych, w tym indakaterolu, przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego AMP). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol wykazuje wielokrotnie większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 oraz beta 3 . CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznePo inhalacji, indakaterol wykazuje miejscowe działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 -adrenergicznego, o nanomolarnym potencjale. Chociaż receptory beta 2 -adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 -adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 -adrenergiczne występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10 do 50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Ich obecność w sercu zwiększa prawdopodobieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą wpływać na serce. Glikopironium Glikopironium jest długo działającym, wziewnym antagonistą receptorów muskarynowych (lekiem przeciwcholinergicznym), przeznaczonym do stosowania raz na dobę w leczeniu podtrzymującym polegającym na rozszerzeniu oskrzeli u pacjentów z POChP. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneGłównym szlakiem przewodzenia bodźców wywołujących zwężenie oskrzeli są nerwy przywspółczulne, a nadmierne napięcie mięśni oskrzeli wywołane działaniem układu cholinergicznego jest głównym odwracalnym elementem obturacji dróg oddechowych w POChP. Glikopironium działa poprzez blokowanie zwężającego oskrzela działania acetylocholiny na komórki mięśni gładkich dróg oddechowych, powodując rozszerzenie dróg oddechowych. Glikopironiowy bromek jest antagonistą receptorów muskarynowych wykazującym do nich duże powinowactwo. W badaniach wiązania radioligandów wykazano ponad 4-krotnie większą selektywność w stosunku do receptorów M3 niż do receptorów M2 u ludzi. Działanie farmakodynamiczne Skojarzenie indakaterolu i glikopironium w produkcie Ultibro Breezhaler wykazywało szybki początek działania w ciągu 5 minut po podaniu dawki. Działanie to utrzymuje się na stałym poziomie przez cały 24-godzinny okres dawkowania. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneŚrednie działanie rozszerzające oskrzela oceniane na podstawie pomiarów FEV 1 wykonywanych seryjnie w ciągu 24 godzin wyniosło 320 ml po 26 tygodniach leczenia. Działanie to było znamiennie większe po zastosowaniu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w porównaniu z indakaterolem, glikopironium lub tiotropium podawanych w monoterapii (różnica 110 ml dla każdej porównywanej pary). Nie stwierdzono dowodów na utratę wrażliwości na produkt leczniczy Ultibro Breezhaler w miarę upływu czasu, w porównaniu z placebo i monoterapią poszczególnymi składnikami leku. Wpływ na częstość akcji serca Wpływ leku na częstość akcji serca zdrowych ochotników badano po podaniu pojedynczej dawki stanowiącej 4-krotność zalecanej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Ultibro Breezhaler, którą podawano w czterech dawkach podzielonych w odstępach co godzinę, a następnie porównywano z działaniem placebo, indakaterolu, glikopironium i salmeterolu. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneNajwiększe zwiększenie częstości akcji serca w odpowiadających sobie punktach czasowych w porównaniu z placebo wyniosło +5,69 uderzeń na minutę (90% CI [2,71; 8,66]), a największe zmniejszenie wyniosło -2,51 uderzeń na minutę (90% CI [-5,48; 0,47]). Ogólny wpływ leku na częstość akcji serca w miarę upływu czasu nie wskazywał na jednoznaczne działanie farmakodynamiczne produktu leczniczego Ultibro Breezhaler. Częstość akcji serca badano u pacjentów z POChP po podaniu supraterapeutycznych dawek leku. Nie stwierdzono istotnego wpływu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na średnią częstość akcji serca w ciągu 24 godzin oraz na częstość akcji serca ocenianą po 30 minutach, 4 godzinach i 24 godzinach. Odstęp QT Dokładne badanie wpływu na odstęp QT (TQT) przeprowadzone u zdrowych ochotników, którym podawano duże wziewne dawki indakaterolu (do 2 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi) nie wykazało występowania klinicznie istotnego wpływu na odstęp QT. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznePodobnie w przypadku glikopironium nie odnotowano wydłużenia odstępu QT w badaniu TQT po wziewnym podaniu dawki stanowiącej 8-krotność zalecanej dawki terapeutycznej. Wpływ produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na odstęp QTc był badany u zdrowych ochotników po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w dawce do 4 razy większej od zalecanej dawki terapeutycznej, podawanej w czterech dawkach podzielonych w odstępach co godzinę. Największa różnica względem placebo w odpowiadających sobie punktach czasowych wyniosła 4,62 ms (90% CI 0,40; 8,85 ms), a największe zmniejszenie tych wartości w odpowiadających sobie punktach czasowych wyniosło -2,71 ms (90% CI -6,97; 1,54 ms), co wskazuje na brak istotnego wpływu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na odstęp QT, co było zgodne z oczekiwaniami biorąc pod uwagę właściwości składników produktu. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneU pacjentów z POChP po zastosowaniu dawek większych od dawek terapeutycznych i wynoszących od 116 mikrogramów/86 mikrogramów do 464 mikrogramów/86 mikrogramów produktu leczniczego Ultibro Breezhaler u większego odsetka pacjentów stwierdzono zwiększone QTcF w porównaniu do wartości początkowej, wynoszące od 30 ms do 60 ms (w zakresie od 16,0% do 21,6% w porównaniu z 1,9% dla placebo), nie stwierdzono jednak zwiększenia QTcF >60 ms od wartości początkowej. Największa dawka produktu leczniczego Ultibro Breezhaler wynosząca 464 mikrogramy/86 mikrogramów również powodowała większy odsetek wartości bezwzględnych QTcF >450 ms (12,2% w porównaniu z 5,7% w grupie placebo). Stężenie potasu w surowicy i stężenie glukozy we krwi U zdrowych ochotników po podaniu dawki 4-krotnie większej od zalecanej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Ultibro Breezhaler, wpływ na stężenie potasu w surowicy był bardzo mały (maksymalna różnica –0,14 mmol/l w porównaniu z placebo). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneMaksymalny wpływ na stężenie glukozy we krwi wyniósł 0,67 mmol/l. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badań klinicznych III fazy z produktem leczniczym Ultibro Breezhaler obejmował sześć badań, do których włączono ponad 8000 pacjentów: 1) 26-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo i aktywnej kontroli (indakaterol raz na dobę, glikopironium raz na dobę, otwarte leczenie tiotropium podawanym raz na dobę); 2) 26-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (flutykazon z salmeterolem dwa razy na dobę); 3) 64-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (glikopironium raz na dobę, otwarte leczenie tiotropium podawanym raz na dobę); 4) 52-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo; 5) 3-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo i aktywnej kontroli (tiotropium raz na dobę) oceniające tolerancję wysiłku oraz 6) 52-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (flutykazon z salmeterolem dwa razy na dobę). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneDo czterech z tych badań włączono pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Do badania trwającego 64 tygodnie włączono pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką postacią POChP i ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniem POChP w wywiadzie w poprzednim roku. Do 52-tygodniowego badania z aktywną kontrolą włączano pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego oraz ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniem POChP w wywiadzie w poprzednim roku. Wpływ na czynność płuc W wielu badaniach klinicznych produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował klinicznie znaczącą poprawę czynności płuc (mierzoną za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ). W badaniach III fazy działanie rozszerzające oskrzela obserwowano w ciągu 5 minut po podaniu pierwszej dawki leku i utrzymywało się ono przez cały 24-godzinny odstęp między dawkami, począwszy od pierwszej dawki leku. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie rozszerzające oskrzela nie zmniejszało się w miarę upływu czasu. Siła działania zależała od stopnia odwracalności obturacji dróg oddechowych przed rozpoczęciem leczenia (oceniana po podaniu leków rozszerzających oskrzela: krótko działającego antagonisty receptorów muskarynowych oraz krótko działającego beta 2 -agonisty): u pacjentów z najmniejszym stopniem odwracalności (<5%) na początku badania występowało zazwyczaj mniejsze działanie rozszerzające oskrzela niż u pacjentów z większym stopniem odwracalności (≥5%) w stosunku do wartości początkowej. Po 26 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy), produkt leczniczy Ultibro Breezhaler zwiększał najmniejsze wartości FEV 1 o 80 ml u pacjentów (Ultibro Breezhaler n=82; placebo n=42) z najmniejszym stopniem odwracalności (<5%) (p=0,053) oraz o 220 ml u pacjentów (Ultibro Breezhaler n=392, placebo n=190) z większym stopniem odwracalności (≥5%) w stosunku do wartości początkowej w porównaniu z placebo (p<0,001). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneWartości FEV 1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (ang. trough) i maksymalne wartości FEV 1 : Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował zwiększenie wartości FEV 1 mierzonych w momencie najsłabszego działania leku o 200 ml w porównaniu z placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 26 tygodniach (p<0,001) i wykazywał statystycznie istotne zwiększenie tych wartości w porównaniu z każdą grupą monoterapii (indakaterol i glikopironium), jak również w porównaniu z grupą otrzymującą tiotropium, co przedstawiono w poniższej tabeli. Wartości FEV 1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (średnia najmniejszych kwadratów) w dniu 1 i w tygodniu 26 (pierwszorzędowy punkt końcowy) CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne| Różnice pomiędzy grupami | Dzień 1 | Tydzień 26 | | Ultibro Breezhaler – placebo | 190 ml (p<0,001) | 200 ml (p<0,001) | | Ultibro Breezhaler – indakaterol | 80 ml (p<0,001) | 70 ml (p<0,001) | | Ultibro Breezhaler – glikopironium | 80 ml (p<0,001) | 90 ml (p<0,001) | | Ultibro Breezhaler – tiotropium | 80 ml (p<0,001) | 80 ml (p<0,001) |
CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneŚrednia wartość FEV 1 przed podaniem dawki leku (średnia wartości otrzymanych na -45 i -15 minut przed przyjęciem porannej dawki leku badanego) była statystycznie znamienna na korzyść produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w tygodniu 26. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej najmniejszych kwadratów [LS] pomiędzy grupami leczenia 100 ml; p<0,001), w tygodniu 52. w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 189 ml; p<0,001) oraz na wszystkich wizytach do tygodnia 64. włącznie w porównaniu z glikopironium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 70-80 ml, p<0,001) i tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 60-80 ml, p <0,001). W 52-tygodniowym badaniu z aktywną kontrolą średnia wartość FEV 1 przed podaniem dawki była statystycznie znamienna na korzyść produktu Ultibro Breezhaler na wszystkich wizytach do tygodnia 52. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznew porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 62-86 ml, p<0,001). W tygodniu 26. produkt leczniczy Ultibro Breezhaler spowodował statystycznie znamienną poprawę maksymalnych wartości FEV 1 w porównaniu z placebo w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu dawki (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 330 ml) (p<0,001). AUC dla FEV 1 : Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował zwiększenie pola AUC 0 – 12 dla FEV 1 po podaniu dawki (pierwszorzędowy punkt końcowy) o 140 ml w tygodniu 26. (p<0,001) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. Wpływ na nasilenie objawów Duszność: Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował statystycznie znamienne złagodzenie duszności, oceniane za pomocą wskaźnika TDI (Transitional Dyspnoea Index); lek powodował statystycznie znamienną poprawę całkowitego wyniku TDI w tygodniu 26. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznew porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,09; p<0,001), tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 0,51; p=0,007) i flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 0,76; p=0,003). Poprawa względem indakaterolu i glikopironium wyniosła odpowiednio 0,26 i 0,21. U statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wystąpiła poprawa o co najmniej 1 punkt w całkowitym wyniku TDI w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 68,1% i 57,5%; p=0,004). U większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wystąpiła klinicznie znacząca odpowiedź w tygodniu 26. w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tiotropium (68,1% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 59,2% tiotropium; p=0,016) i flutykazon/salmeterol (65,1% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 55,5% flutykazon/salmeterol; p=0,088). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneJakość życia związana ze stanem zdrowia: Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wykazywał także statystycznie znamienny wpływ na jakość życia związaną ze stanem zdrowia, ocenianą za pomocą kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego (SGRQ; St. George’s Respiratory Questionnaire), o czym świadczy zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ po 26 tygodniach w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -3,01; p=0,002) i tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -2,13; p=0,009), a w porównaniu z indakaterolem i glikopironium zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ wyniosło odpowiednio -1,09 i 1,18. Po 64 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniu z tiotropium było statystycznie istotne (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -2,69; p<0,001). Po 52 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem było statystycznie znamienne (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -1,3, p=0,003). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneU większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wystąpiła klinicznie istotna poprawa wyniku SGRQ (definiowana jako zmniejszenie o co najmniej 4 jednostki względem wartości początkowej) w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 63,7% i 56,6%; p=0,088) i tiotropium (63,7% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 56,4% tiotropium; p=0,047), w tygodniu 64. w porównaniu z glikopironium i tiotropium (57,3% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 51,8% glikopironium, p=0,055; w porównaniu z 50,8% tiotropium, p=0,051) oraz w tygodniu 52. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (49,2% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 43,7% flutykazon/salmeterol, iloraz szans: 1,30, p<0,001). Codzienne czynności Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował statystycznie większą niż tiotropium poprawę w odniesieniu do odsetka dni, w których pacjent był zdolny wykonywać zwykłe codzienne czynności, w okresie 26 tygodni (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 8,45%; p<0,001). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamicznePo 64 tygodniach, produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował liczbową poprawę względem glikopironium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,95%; p=0,175) i statystyczną poprawę względem tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 4,96%; p=0,001). Zaostrzenia POChP W 64-tygodniowym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Ultibro Breezhaler (n=729), glikopironium (n=739) oraz tiotropium (n=737), produkt leczniczy Ultibro Breezhaler zmniejszał częstość występowania w ciągu roku umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP o 12% w porównaniu z glikopironium (p=0,038) oraz o 10% w porównaniu z tiotropium (p=0,096). Liczba umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,94 dla produktu Ultibro Breezhaler (812 zdarzeń) i 1,07 dla glikopironium (900 zdarzeń) i 1,06 dla tiotropium (898 zdarzeń). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneProdukt leczniczy Ultibro Breezhaler zmniejszał również znacząco statystycznie częstość występowania wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych i ciężkich) w ciągu roku o 15% w porównaniu z glikopironium (p=0,001) i 14% w porównaniu z tiotropium (p=0,002). Liczba wszystkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 3,34 dla produktu Ultibro Breezhaler (2 893 zdarzeń), 3,92 dla glikopironium (3 294 zdarzeń) oraz 3,89 dla tiotropium (3 301 zdarzeń). W 52-tygodniowym badaniu porównującym produkt Ultibro Breezhaler (n=1 675) i flutykazon/salmeterol (n=1 679) produkt Ultibro Breezhaler osiągnął główny cel badania polegający na co najmniej równoważności w odniesieniu do częstości występowania wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. Liczba wszystkich zaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 3,59 w grupie stosującej produkt Ultibro Breezhaler (4 531 zdarzeń) i 4,03 w grupie flutykazonu/salmeterolu (4 969 zdarzeń). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneProdukt Ultibro Breezhaler dalej wykazywał przewagę w odniesieniu do zmniejszenia rocznego wskaźnika wszystkich zaostrzeń o 11% w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,003). W porównaniu z flutykazonem/salmeterolem produkt Ultibro Breezhaler zmniejszał roczny wskaźnik zarówno zaostrzeń umiarkowanych lub ciężkich o 17% (p<0,001), jak i ciężkich (wymagających hospitalizacji) o 13% (brak znamienności statystycznej, p=0,231). Liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 0,98 w grupie otrzymującej produkt Ultibro Breezhaler (1 265 zdarzeń) i 1,19 w grupie otrzymującej flutykazon/salmeterol (1 452 zdarzeń). Produkt Ultibro Breezhaler wydłużał czas do pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia przy 22% zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p<0,001) oraz wydłużał czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia przy 19% zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p=0,046). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneCzęstość występowania zapalenia płuc wyniosła 3,2% w grupie stosującej produkt Ultibro Breezhaler w porównaniu z 4,8% w grupie stosującej flutykazon/salmeterol (p=0,017). Czas do wystąpienia pierwszego zapalenia płuc był wydłużony po zastosowaniu produktu Ultibro Breezhaler w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,013). W innym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Ultibro Breezhaler (n=258) z flutykazonem w skojarzeniu z salmeterolem (n=264) przez 26 tygodni, liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,15 w porównaniu do 0,18 (odpowiednio 18 zdarzeń w stosunku do 22 zdarzeń), (p=0,512), a liczba wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych i ciężkich) na pacjentolata wyniosła 0,72 w porównaniu z 0,94 (odpowiednio 86 zdarzeń w stosunku do 113 zdarzeń), (p=0,098). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneStosowanie leków doraźnych W okresie 26 tygodni produkt leczniczy Ultibro Breezhaler spowodował znamienne statystycznie zmniejszenie stosowania leku doraźnego (salbutamolu) o 0,96 wziewów na dobę (p<0,001) w porównaniu z placebo, o 0,54 wziewów na dobę (p <0,001) w porównaniu z tiotropium oraz o 0,39 wziewów na dobę (p=0,019) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. W okresie 64 tygodni zmniejszenie stosowania leku doraźnego wyniosło 0,76 wziewów na dobę (p<0,001) w porównaniu z tiotropium. W okresie 52 tygodni produkt Ultibro Breezhaler spowodował zmniejszenie zużycia leków doraźnych o 0,25 wziewów na dobę w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p<0,001). Tolerancja wysiłku Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler podawany rano zmniejszał dynamiczną hiperinflację płuc i wydłużał czas tolerancji wysiłku od podania pierwszej dawki i później. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczneW pierwszym dniu leczenia pojemność wdechowa podczas wysiłku uległa znaczącej poprawie (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 250 ml; p<0,001) w porównaniu z placebo. Po trzech tygodniach leczenia poprawa pojemności wdechowej pod wpływem stosowania produktu leczniczego Ultibro Breezhaler była większa (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 320 ml; p<0,001), a czas tolerancji wysiłku wydłużył się (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 59,5 sekund; p=0,006) w porównaniu z placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ultibro Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ultibro Breezhaler Po inhalacji produktu leczniczego Ultibro Breezhaler mediana czasu do wystąpienia maksymalnego stężenia indakaterolu i glikopironium w osoczu wyniosła odpowiednio około 15 minut i 5 minut. Na podstawie danych in vitro można oczekiwać, że dawka indakaterolu dostarczona do płuc będzie podobna po podaniu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i indakaterolu stosowanego w monoterapii. Ekspozycja na indakaterol w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler była podobna lub nieznacznie mniejsza niż ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol stosowany wziewnie w monoterapii. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność indakaterolu po inhalacji produktu leczniczego Ultibro Breezhaler wynosi od 61 do 85% dostarczonej dawki, a bezwzględna biodostępność glikopironium wynosi około 47% dostarczonej dawki. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneEkspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler była podobna do ogólnoustrojowej ekspozycji na glikopironium podawane wziewnie w monoterapii. Indakaterol Stężenia indakaterolu w stanie stacjonarnym osiągane były w ciągu 12 do 15 dni po podaniu raz na dobę. Średni wskaźnik kumulacji indakaterolu, tj. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu lub 15. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,8 dla zakresu dawek 60 mikrogramów – 480 mikrogramów (dostarczana dawka) podawanych wziewnie raz na dobę. Glikopironium U pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny glikopironium osiągnięto w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Średnie największe i najmniejsze stężenia glikopironium w stanie stacjonarnym w osoczu dla zalecanej dawki podawanej raz na dobę wyniosły odpowiednio 166 pikogramów/ml i 8 pikogramów/ml. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneEkspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym (AUC w ciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami) była około 1,4 do 1,7 razy większa niż po podaniu pierwszej dawki. Dystrybucja Indakaterol Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2 557 litrów, co wskazuje na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło około 95%. Glikopironium Po dożylnym podaniu dawki leku objętość dystrybucji glikopironium w stanie stacjonarnym wyniosła 83 litry, a objętość dystrybucji w fazie końcowej wyniosła 376 litrów. Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej po wziewnym przyjęciu leku była prawie 20-krotnie większa, co świadczy o dużo wolniejszym wydalaniu leku po podaniu wziewnym. Wiązanie glikopironium z białkami osocza ludzkiego in vitro wyniosło od 38% do 41% przy stężeniach od 1 do 10 nanogramów/ml. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm Indakaterol W badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, co stanowiło około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi znaczącymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. In vitro UGT1A1 jest główną izoformą, która metabolizuje indakaterol. Jednak, jak to wykazano w badaniu klinicznym, w którym uczestniczyły populacje z różnymi genotypami UGT1A1, rodzaj genotypu UGT1A1 nie wpływa znacząco na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneUtlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 jest uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o małym powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Glikopironium Badania metabolizmu in vitro wykazały istnienie podobnych szlaków metabolicznych glikopironiowego bromku u zwierząt i ludzi. Obserwowano hydroksylację prowadzącą do powstania różnych metabolitów mono- i bihydroksylowanych oraz bezpośrednią hydrolizę, w wyniku której powstała pochodna kwasu karboksylowego (M9). In vivo M9 powstaje z połkniętej części dawki glikopironiowego bromku podawanego wziewnie. W moczu osób otrzymujących wielokrotne wziewne dawki leku wykryto glikopironium w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym i (lub) siarkowym, co stanowi około 3% dostarczonej dawki. Liczne izoenzymy CYP uczestniczą w przemianach oksydacyjnych glikopironium. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneJest mało prawdopodobne, by zahamowanie lub indukcja metabolizmu glikopironium spowodowały istotną zmianę ogólnoustrojowej ekspozycji na substancję czynną. Badania hamującego działania leku in vitro wykazały, że glikopironiowy bromek nie może powodować istotnego zahamowania CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5, białek wypierających MDR1, MRP2 lub MXR oraz białek wychwytujących OCT1 lub OCT2. Badania indukcji enzymów in vitro nie wskazywały na występowanie klinicznie istotnej indukcji badanych izoenzymów cytochromu P450 lub UGT1A1 oraz białek transportujących MDR1 i MRP2 przez glikopironiowy bromek. Eliminacja Indakaterol W badaniach klinicznych ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2,5% dostarczonej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio od 0,46 do 1,2 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetycznejest oczywiste, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2 do 5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. W badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, był on wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie kumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotnym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12 do 15 dni. Glikopironium Po dożylnym podaniu ludziom glikopironiowego bromku znakowanego [ 3 H] średnie wydalanie radioaktywności z moczem w ciągu 48 godzin wyniosło 85% dawki. Dalsze 5% dawki było wykrywane w żółci. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneEliminacja leku macierzystego przez nerki wynosi około 60 do 70% całkowitego klirensu glikopironium dostępnego ogólnoustrojowo, natomiast klirens nienerkowy dotyczy około 30 do 40% dawki. Na klirens nienerkowy składa się wydalanie leku z żółcią, jednak uważa się, że większość klirensu nienerkowego stanowią przemiany metaboliczne. Średni nerkowy klirens glikopironium po podaniu wziewnym wynosi od 17,4 do 24,4 litrów/h. Aktywne wydzielanie kanalikowe ma udział w wydalaniu glikopironium przez nerki. Do 23% dostarczonej dawki wykrywano w postaci niezmienionej w moczu. Stężenia glikopironium w osoczu zmniejszały się w sposób wielofazowy. Średni okres półtrwania w fazie końcowej był dużo dłuższy po wziewnym przyjęciu leku (33 do 57 godzin) niż po podaniu dożylnym (6,2 godziny) lub doustnym (2,8 godzin). Przebieg eliminacji wskazuje na długotrwałe wchłanianie leku z płuc i (lub) przejście glikopironium do krążenia ogólnoustrojowego po 24 godzinach od przyjęcia wziewnego i później. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneLiniowość lub nieliniowość Indakaterol Ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol zwiększała się ze zwiększeniem (dostarczonej) dawki (120 mikrogramów do 480 mikrogramów) w sposób proporcjonalny do dawki. Glikopironium U pacjentów z POChP zarówno ogólnoustrojowa ekspozycja na glikopironium, jak i całkowite wydalanie glikopironium z moczem w stanie stacjonarnym zwiększyło się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dostarczonej dawki w zakresie dawek od 44 do 176 mikrogramów. Szczególne populacje pacjentów Ultibro Breezhaler Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane uzyskane od pacjentów z POChP po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler wskazywała, że wiek, płeć i (beztłuszczowa) masa ciała nie miały istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i glikopironium. Beztłuszczowa masa ciała (będąca funkcją masy ciała i wzrostu) została zidentyfikowana jako współzmienna. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneObserwowano ujemną korelację pomiędzy ekspozycją ogólnoustrojową a beztłuszczową masą ciała (lub masą ciała); jednak nie zaleca się dostosowania dawki ze względu na wielkość zmian lub przewidywaną wartość beztłuszczowej masy ciała. Palenie tytoniu i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i glikopironium po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler. Indakaterol Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli w wieku do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. Nie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. Glikopironium Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane od pacjentów z POChP wykazała, że czynnikami wpływającymi na występowanie zmienności międzyosobniczej w ogólnoustrojowej ekspozycji na lek jest masa ciała i wiek pacjentów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneGlikopironium podawane w zalecanej dawce można bezpiecznie stosować we wszystkich grupach wiekowych i o określonej masie ciała. Płeć, palenie papierosów i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ultibro Breezhaler: Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych w monoterapii produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Indakaterol: U pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych zmian w wartościach C max lub AUC indakaterolu. Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu z białkami u pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz u zdrowych osobów z grup kontrolnych. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Glikopironium: Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Glikopironium jest usuwany z krążenia ogólnoustrojowego głównie przez nerki. Uważa się, że zaburzenia metabolizmu glikopironium w wątrobie nie spowodują klinicznie istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ultibro Breezhaler: Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych w monoterapii, produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ produkt leczniczy Ultibro Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneIndakaterol: Z powodu bardzo małego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu indakaterolu maleinianu z organizmu, nie wykonano badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Glikopironium: Zaburzenia czynności nerek mają wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na glikopironiowy bromek. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane, maksymalnie 1,4-krotne średnie zwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC last ), a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek obserwowano maksymalnie 2,2-krotne zwiększenie. U pacjentów z POChP i z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) bromek glikopironiowy można stosować w zalecanej dawce. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczneGrupa etniczna Ultibro Breezhaler: Nie stwierdzono znaczących różnic w całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) na oba związki między Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Farmakokinetyczne dane dotyczące innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające. Indakaterol: Nie stwierdzono różnic między poszczególnymi podgrupami etnicznymi. Doświadczenie w leczeniu pacjentów rasy czarnej jest ograniczone. Glikopironium: Nie stwierdzono dużych różnic w całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC) między Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ultibro Breezhaler Badania przedkliniczne obejmowały farmakologiczne badania bezpieczeństwa in vitro i in vivo , badania toksyczności po podaniu wziewnym wielokrotnych dawek u szczurów i psów oraz badanie wpływu podania wziewnego leku na rozwój zarodka i płodu szczurów. U psów stwierdzono zwiększenie częstości akcji serca po podaniu wszystkich dawek produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i każdego z jego składników w monoterapii. Wpływ produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na częstość akcji serca zwiększał się pod względem nasilenia i czasu trwania w porównaniu ze zmianami obserwowanymi dla każdego ze składników oddzielnie, powodując sumowanie się odpowiedzi na leczenie. Widoczne było również skrócenie odstępów w badaniu elektrokardiograficznym oraz obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieIndakaterol podawany psom w monoterapii lub jako składnik produktu leczniczego Ultibro Breezhaler był związany ze zmianami w mięśniu sercowym o podobnej częstości występowania i nasileniu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL), przy której nie stwierdzano niepożądanych zmian w mięśniu sercowym była 64 i 59 razy większa niż AUC u ludzi, odpowiednio dla każdego ze składników. W badaniu rozwoju zarodka i płodu szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu wszystkich badanych dawek produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na rozwój zarodka i płodu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki, przy której nie stwierdzano działań niepożądanych była odpowiednio 79 i 126 razy większa niż AUC u ludzi dla indakaterolu i glikopironium. Indakaterol Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieU gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. Wszystkie te objawy występowały przy ekspozycjach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku ekspozycji 14- krotnie większej niż u ludzi leczonych indakaterolem obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol i jego metabolity przenikały szybko do mleka karmiących samic szczura. Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieZwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) u szczurów i myszy, po której nie stwierdzono objawów niepożądanych, była odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większa niż u ludzi leczonych indakaterolem podawanym raz na dobę w maksymalnej zalecanej dawce. Glikopironium Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieDo działań przypisywanych właściwościom antagonisty receptora muskarynowego glikopironiowego bromku należy łagodne do umiarkowanego zwiększenie częstości akcji serca u psów, zmętnienia soczewek u szczurów oraz przemijające zmiany związane ze zmniejszonym wydzielaniem przez gruczoły u szczurów i psów. U szczurów obserwowano łagodne podrażnienia i zmiany adaptacyjne w układzie oddechowym . Wszystkie obserwowane objawy występowały po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję przewidywaną u ludzi. Po podaniu wziewnym glikopironium nie miało działania teratogennego u szczurów lub królików. Nie obserwowano wpływu na płodność oraz rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów. Glikopironiowy bromek i jego metabolity nie przenikały w istotnym stopniu przez barierę łożyska u ciężarnych samic myszy, królików i psów. Glikopironiowy bromek (w tym jego metabolity) przenikał do mleka karmiących szczurów osiągając w mleku stężenia maksymalnie 10-krotnie większe niż stężenia we krwi matki. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania genotoksyczności nie ujawniły mutagennego ani klastogennego działania glikopironiowego bromku. Badania rakotwórczości prowadzone na transgenicznych myszach otrzymujących lek doustnie oraz na szczurach otrzymujących lek wziewnie nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie leku po ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) około 53-krotnie większej u myszy i 75-krotnie większej u szczurów niż występujące po maksymalnej zalecanej dawce stosowanej u ludzi raz na dobę. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Kapsułki należy przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Korpus inhalatora i nasadka są wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski są wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej. Perforowany, podzielny na dawki pojedyncze blister PA/Aluminium/PVC – Aluminium. Każdy blister zawiera 6 lub 10 kapsułek twardych. Opakowanie jednostkowe zawierające 6×1, 10×1, 12×1, 30×1 lub 90×1 kapsułek twardych oraz 1 inhalator. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneOpakowania zbiorcze zawierające 96 (4 opakowania po 24×1) kapsułek twardych oraz 4 inhalatory. Opakowanie zbiorcze zawierające 150 (15 opakowań po 10×1) kapsułek twardych oraz 15 inhalatorów. Opakowania zbiorcze zawierające 150 (25 opakowań po 6×1) kapsułek twardych oraz 25 inhalatorów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja obsługi Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Ultibro Breezhaler. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneWłożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i zwolnić przyciski Zainhalować lek głęboko Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta 1. Spra wdzić 2 3 CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1a: Zdjąć nasadkę CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutycznePowinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneJeśli proszek pozostał w kapsułce: CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutycznePozostały Pusta proszek kapsułka Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Krok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków. Zamknąć inhalator. Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneWykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1c: Wyjąć kapsułkę Oddzielić jeden blister z listka. Otworzyć blister i wyjąć kapsułkę. Nie wyciskać kapsułki przez folię. Nie połykać kapsułki. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneWażne informacje Krok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKrok 1e: Zamknąć inhalator Kapsułki Ultibro Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem. Nie wyciskać kapsułki przez folię, aby wyjąć ją z blistra. Nie połykać kapsułki. Nie stosować kapsułek Ultibro Breezhaler z innym inhalatorem. Nie stosować inhalatora Ultibro Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek. Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz. Nie dmuchać w ustnik inhalatora. Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik. Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi. Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne| Opakowanie produktu Ultibro Breezhaler zawiera: CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutycznekapsułkę Nasadka CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneCHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneEkran Przyciski boczne Blister Podstawa Inhalator Podstawa Blister inhalatora Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie, należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co oznacza kaszel po inhalacji? CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczneKaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz. Jeden inhalator Ultibro Breezhaler Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Ultibro Breezhaler do stosowania w inhalatorze Komora na Ustnik CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Striverdi Respimat 2,5 mikrogramów/dawkę dostarczoną, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka dostarczona zawiera 2,5 mikrograma olodaterolu (w postaci chlorowodorku) na jedno rozpylenie. Dawka dostarczona jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Striverdi Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Striverdi Respimat przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i stosować jedynie w inhalatorze Respimat. Dwa rozpylenia z inhalatora Respimat odpowiadają jednej dawce leczniczej. Dorośli Dawką zalecaną jest 5 mikrogramów olodaterolu podawane jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat, raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Nie należy podawać dawki większej niż zalecana. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować produkt leczniczy Striverdi Respimat w zalecanej dawce. Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu małym do umiarkowanego mogą stosować produkt leczniczy Striverdi Respimat w zalecanej dawce. Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Striverdi Respimat u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną DawkowanieZaburzenia czynności nerek Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą stosować produkt leczniczy Striverdi Respimat w zalecanej dawce. Doświadczenia dotyczące stosowania produktu leczniczego Striverdi Respimat u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu Striverdi Respimat u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji. Jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną DawkowaniePacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Striverdi Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien poinstruować pacjenta, jak używać inhalatora. Instrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Striverdi Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi. Jeżeli Striverdi Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną DawkowanieJak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką. Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Striverdi Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte. Naciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną DawkowanieMonitoruj liczbę użytych wkładów z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4. Obróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4-6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie. Inhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). 5 Codzienne używanie OBRÓĆ Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną DawkowanieOTWÓRZ ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła. Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora. Kiedy należy wymienić wkład z lekiem Striverdi Respimat Wskaźnik dawki pokazuje liczbę pozostałych rozpyleń we wkładzie z lekiem. Pozostało 60 rozpyleń. Pozostało mniej niż 10 rozpyleń. Należy zakupić kolejny wkład z lekiem. Wkład z lekiem został zużyty. Obróć przezroczystą podstawę w celu jego uwolnienia. Inhalator jest teraz zablokowany. Wyjmij wkład z lekiem z inhalatora. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną DawkowanieWłóż nowy wkład z lekiem do inhalatora do momentu usłyszenia kliknięcia (patrz punkt 2). Nowo włożony wkład będzie bardziej wystawał niż wkład włożony jako pierwszy (kontynuuj od punktu 3). Pamiętaj o włożeniu przezroczystej podstawy na miejsce w celu odblokowania inhalatora. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Striverdi Respimat jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na olodaterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować produktu leczniczego Striverdi Respimat w leczeniu astmy. Nie przeprowadzono badań dotyczących długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania olodaterolu w astmie. Ostry skurcz oskrzeli Produktu leczniczego Striverdi Respimat jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej nie należy stosować w leczeniu ostrych napadów skurczu oskrzeli, tzn. w stanach zagrażających życiu. Reakcje nadwrażliwości Tak jak wszystkie leki, produkt leczniczy Striverdi Respimat może powodować natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Paradoksalny skurcz oskrzeli Tak jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, produkt leczniczy Striverdi Respimat może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może stanowić zagrożenie życia. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Specjalne środki ostroznościJeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Striverdi Respimat oraz zastosować terapię zastępczą. Działania ogólnoustrojowe Długo działające beta2-mimetyki powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami układu krążenia, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewyrównaną niewydolnością serca, arytmią serca, kardiomiopatią przerostową, nadciśnieniem i tętniakiem, u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi lub nadczynnością tarczycy, u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT (np. QT> 0,44 s) oraz u pacjentów, którzy są niezwykle wrażliwi na aminy sympatykomimetyczne. Pacjenci, którzy w roku poprzedzającym badanie przeszli zawał mięśnia sercowego, z niestabilnym lub zagrażającym życiu zaburzeniem rytmu serca, byli hospitalizowani z powodu niewydolności serca w ciągu poprzedniego roku lub z rozpoznanym napadowym częstoskurczem (> 100 uderzeń na minutę) zostali wyłączeni z badań klinicznych. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Specjalne środki ostroznościDlatego doświadczenie w tych grupach pacjentów jest ograniczone. Produkt leczniczy Striverdi Respimat u tych pacjentów powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności. Działanie na układ sercowo-naczyniowy Tak jak w przypadku innych beta2-mimetyków, u niektórych pacjentów olodaterol może powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy przejawiające się zwiększeniem częstości uderzeń serca, wzrostem ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W takich przypadkach może zaistnieć konieczność przerwania leczenia. Co więcej, odnotowano, że beta-mimetyki powodują zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Hipokaliemia Beta2-mimetyki mogą powodować znaczną hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może wiązać się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Specjalne środki ostroznościZmniejszenie stężenia potasu w osoczu jest zwykle przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP hipokaliemia może być nasilona przez niedotlenienie i jednoczesne leczenie (patrz punkt 4.5), co może powodować wzrost podatności na zaburzenia rytmu serca. Hiperglikemia Przyjmowanie drogą wziewną dużych dawek beta2-mimetyków może powodować wzrost stężenia glukozy w osoczu. Znieczulenie Należy podjąć środki ostrożności w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, podczas którego używane będą środki anestetyczne zawierające węglowodory halogenowe, ze względu na zwiększoną podatność na wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca wywołanych agonistami receptora beta-adrenergicznego rozszerzającymi oskrzela. Substancje pomocnicze Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są bardziej narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Specjalne środki ostroznościNie należy stosować produktu leczniczego Striverdi Respimat w połączeniu z innymi lekami zawierającymi długo działające beta2-mimetyki. Pacjenci, którzy regularnie (np. 4 razy na dobę) stosują wziewne beta2-mimetyki, powinni zostać poinformowani, aby stosowali te leki tylko w celu objawowego leczenia ostrych objawów oddechowych. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki adrenergiczne Jednoczesne podanie innych leków adrenergicznych (samodzielnie lub jako element terapii skojarzonej) może powodować wystąpienie działań niepożądanych związanych z produktem leczniczym Striverdi Respimat. Pochodne ksantyny, steroidy lub diuretyki Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi z grupy nieoszczędzającej potasu może nasilać efekt zmniejszania stężenia potasu przez agonistów adrenergicznych (patrz punkt 4.4). Beta-blokery Blokery beta-adrenergiczne mogą powodować osłabienie działania produktu leczniczego Striverdi Respimat lub antagonizować jego działanie. Dlatego produkt leczniczy Striverdi Respimat powinien być stosowany z blokerami beta-adrenergicznymi (w tym kroplami do oczu) tylko w przypadku, gdy istnieją istotne wskazania do ich stosowania. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną InterakcjeW takim przypadku można rozważyć stosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, jednakże powinny być one podawane z zachowaniem ostrożności. Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki wydłużające odstęp QTc Inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub inne leki wydłużające odstęp QTc mogą nasilać działanie produktu Striverdi Respimat na układ sercowo-naczyniowy. Farmakokinetyczne interakcje lekowe W badaniach interakcji międzylekowych, w których jednocześnie podawano flukonazol stosowany jako modelowy inhibitor CYP2C9, nie zaobserwowano istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol. Jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora P-gp i CYP, powodowało zwiększenie ekspozycji na olodaterol o około 70%. Nie ma konieczności modyfikacji dawki. Jednoczesne podawanie olodaterolu i tiotropium nie miało istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na którykolwiek z tych leków. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną InterakcjeBadania in vitro wykazały, że olodaterol nie hamuje enzymów CYP ani substancji transportujących leki w stężeniach w osoczu osiąganych w praktyce klinicznej. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Striverdi Respimat u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycjach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Striverdi Respimat podczas ciąży. Tak jak w przypadku innych beta2-mimetyków, olodaterol może opóźniać poród przez działanie rozkurczające na mięśnie gładkie macicy. Karmienie piersi? Brak danych klinicznych pochodzących od kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy olodaterol lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dostępne dane farmakokinetyczne i toksykologiczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach wykazały wydzielanie olodaterolu i (lub) jego metabolitów do mleka. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęPonieważ ekspozycja układowa kobiety karmiącej piersią na olodaterol lub jego metabolity jest niewielka w dawce dla ludzi wynoszącej 5 µg na dobę, nie oczekuje się istotnego wpływu na karmione piersią niemowlę lub noworodka. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Striverdi Respimat należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania produktu leczniczego Striverdi Respimat. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu produktu leczniczego Striverdi Respimat na płodność. Badania przedkliniczne z zastosowaniem olodaterolu nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Dlatego podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy zachować ostrożność. Jeśli u pacjentów występują zawroty głowy, należy unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi przy stosowaniu dawki zalecanej były zapalenie nosa i gardła, zawroty głowy, nadciśnienie, wysypka oraz bóle stawów. Miały one zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego. b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działań przypisanych olodaterolowi), zaobserwowanych w grupie przyjmującej olodaterol w dawce 5 mikrogramów (1035 pacjentów) na podstawie łącznej analizy 6 prowadzonych w grupach równoległych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z okresami leczenia pacjentów z POChP wynoszącymi od 4 do 48 tygodni. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Działania niepożądaneCzęstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów (wg terminologii MedDRA) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zapalenie nosa i gardła – Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego: Zawroty głowy – Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe: Nadciśnienie – Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypka – Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bóle stawów – Rzadko c. Opis wybranych działań niepożądanych Występowanie wysypki może być wynikiem reakcji nadwrażliwości na produkt leczniczy Striverdi Respimat; tak jak w przypadku wszystkich leków stosowanych miejscowo, mogą wystąpić także inne reakcje nadwrażliwości. d. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Działania niepożądaneProfil działań niepożądanych beta2-mimetyków Produkt leczniczy Striverdi Respimat należy do grupy terapeutycznej długo działających beta2-mimetyków. Z tego względu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z beta-mimetykami, takich jak: tachykardia, arytmia, kołatanie serca, zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, nadciśnienie lub niedociśnienie, drżenie mięśni, ból głowy, nerwowość, bezsenność, zawroty głowy, suchość w ustach, nudności, skurcze mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie olodaterolu może prowadzić do nasilenia skutków typowych dla agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak: niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie lub niedociśnienie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zawroty głowy, nerwowość, bezsenność, lęk, ból głowy, drżenia mięśni, suchość w ustach, skurcze mięśni, nudności, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. Leczenie przedawkowania Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Striverdi Respimat. Zaleca się zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego. Ciężkie przypadki należy poddać hospitalizacji. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, ale tylko pod warunkiem zachowania przy tym najwyższej ostrożności, ponieważ stosowanie blokerów beta-adrenergicznych może powodować skurcz oskrzeli. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych; Selektywni agoniści receptora beta2-adrenergicznego, kod ATC: R03AC19. Mechanizm działania Olodaterol wykazuje wysokie powinowactwo i wysoką selektywność w stosunku do ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego. Badania in vitro wykazały, że olodaterol ma 241-krotnie większą aktywność beta2-mimetyków w porównaniu z receptorami beta1-adrenergicznymi i 2299-krotnie większą aktywność agonisty w porównaniu z receptorami beta3-adrenergicznymi. Związek wywiera swoje działanie farmakologiczne przez wiązanie i aktywację receptorów beta2-adrenergicznych po podaniu wziewnym. Aktywacja tych receptorów w drogach oddechowych powoduje stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który pośredniczy w syntezie 3′,5′-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamicznePodwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeli przez rozluźnienie komórek mięśni gładkich dróg oddechowych. Olodaterol wykazuje przedkliniczny profil długo działającego beta2-mimetyku (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej 24 godziny. Beta-adrenoreceptory Beta-adrenoreceptory można podzielić na trzy podgrupy: beta1-adrenoreceptory oddziałujące głównie na mięsień gładki serca, beta2-adrenoreceptory oddziałujące głównie na mięśnie gładkie dróg oddechowych oraz beta3-adrenoreceptory oddziałujące głównie na tkankę tłuszczową. Beta2-mimetyki powodują skurcz oskrzeli. Chociaż receptor beta2-adrenergiczny jest dominującym receptorem w mięśniach gładkich dróg oddechowych, jest także obecny na powierzchni wielu innych komórek, w tym płuc, nabłonka i komórek śródbłonka i serca. Dokładna funkcja beta2-receptorów w sercu nie jest znana, ale ich obecność wskazuje, że nawet bardzo selektywne receptory beta2-adrenergiczne mogą mieć wpływ na serce. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneWpływ na elektrofizjologię serca Wpływ olodaterolu na załamki QT/QTc w EKG zbadano u 24 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w randomizowanym, kontrolowanym placebo lub grupą aktywną (moksifloksacyna) badaniu z podwójnie ślepą próbą. Podanie olodaterolu w pojedynczych dawkach wynoszących 10, 20, 30 i 50 mikrogramów wykazało, że w porównaniu z placebo średnie zmiany w stosunku do początkowego odcinka QT w ciągu 20 minut do 2 godzin po podaniu ulegały zwiększeniu, w zależności od dawki, od 1,6 (10 mikrogramów olodaterolu) do 6,5 ms (50 mikrogramów olodaterolu), z górnym limitem dwustronnie 90% przedziałów ufności wynoszącym poniżej 10 ms dla wszystkich dawek dla indywidualnego skorygowanego odstępu QT (QTcI). Wpływ produktu leczniczego Striverdi Respimat 5 mikrogramów i 10 mikrogramów na tętno i rytm serca oceniano za pomocą ciągłego 24-godzinnego EKG (Holter) w podgrupie 772 pacjentów w 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneNie zaobserwowano wpływu dawki ani czasu na średnią zmianę w częstości akcji serca lub występowaniu przedwczesnych skurczy. Zmiany w występowaniu przedwczesnych skurczy od początku do zakończenia leczenia nie wykazały znaczących różnic między olodaterolem w dawkach 5 mikrogramów, 10 mikrogramów oraz placebo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczne badania rozwojowe III fazy dla produktu leczniczego Striverdi Respimat obejmowały 4 pary bliźniaczych, randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą kontrolowaną placebo z udziałem 3533 pacjentów z POChP (1281 otrzymywało dawkę 5 mikrogramów, 1284 — dawkę 10 mikrogramów): dwa bliźniacze 48-tygodniowe badania z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo oraz otrzymującymi aktywną terapię w układzie równoległym, z formoterolem podawanym jako aktywny lek porównawczy 2 razy na dobę w dawce 12 mikrogramów [Badania 1 i 2] dwa bliźniacze badania kontrolowane placebo, trwające 48 tygodni [Badania 3 i 4] dwa bliźniacze, 6-tygodniowe krzyżowe badania z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo oraz otrzymującymi aktywną terapię, z formoterolem podawanym jako aktywny lek porównawczy 2 razy na dobę w dawce 12 mikrogramów [Badania 5 i 6] dwa bliźniacze, 6-tygodniowe krzyżowe badania z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo oraz otrzymującymi aktywną terapię, z tiotropium HandiHaler podawanym jako aktywny lek porównawczy raz na dobę w dawce 18 mikrogramów [Badania 7 i 8]. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneWszystkie badania obejmowały pomiary wydolności płuc (natężona objętość wydechowa w ciągu jednej sekundy, FEV1); 48-tygodniowe badania oceniały szczyt (AUC0–3) i najgorsze odpowiedzi czynności płuc, podczas gdy w badaniach 6-tygodniowych oceniano profil czynności płuc w 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki. Także dwa bliźniacze, 48-tygodniowe badania z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo oraz otrzymującymi aktywną terapię obejmowały punktację w skali Mahlera (Transition Dyspnea Index, TDI) (ocena duszności) oraz Kwestionariusz SGRQ (St George’s Respiratory Questionnaire) jako ocenę jakości życia uwarunkowanej stanem zdrowia. Pacjenci zakwalifikowani do badania III fazy to osoby w wieku 40 lat lub starsze ze zdiagnozowaną POChP, paleniem papierosów przez co najmniej 10 paczkolat w wywiadzie oraz umiarkowaną do bardzo ciężkiej niewydolnością płuc (FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela na poziomie niższym niż 80% wartości należnej (Stadium II–IV wg GOLD); po podaniu leku rozszerzającego oskrzela stosunek FEV1 do FVC wynosił mniej niż 70%). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneCharakterystyka pacjentów Większość z 3104 pacjentów, którzy wzięli udział w globalnych, 48-dniowych badaniach [Badania 1 oraz 2, Badania 3 oraz 4] to mężczyźni (77%), rasy białej (66%) lub Azjaci (32%), ze średnią wieku wynoszącą 64 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosił 1,38 l (stadium II wg GOLD [50%], stadium III wg GOLD [40%], stadium IV wg GOLD [10%]). Średnia odpowiedź β2-mimetyków w porównaniu z poziomem podstawowym wynosiła 15% (0,160 l). Dopuszczono stosowanie wszystkich leków działających na układ oddechowy w ramach terapii skojarzonej (np. tiotropium [24%], ipratropium [25%], steroidy wziewne [45%], ksantyny [16%]), z wyjątkiem innych długo działających beta2-mimetyków. Rekrutacja pacjentów została poddana stratyfikacji za pomocą tiotropium. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneWe wszystkich 4 badaniach pierwotne punkty końcowe czynności płuc uległy zmianie od wartości początkowej przed badaniem w FEV1 AUC0–3 oraz w chwili osiągnięcia minimalnego stężenia we krwi (przed podaniem dawki) FEV1 (po 24 tygodniach w Badaniach 1 i 2, po 12 tygodniach w Badaniach 3 i 4). Badania 6-tygodniowe [Badania 5 i 6, Badania 7 i 8] zostały przeprowadzone w Europie i Ameryce Północnej. W Badaniach 5 i 6 większość ze 199 pacjentów była płci męskiej (53%), rasy białej (93%), ze średnią wieku wynoszącą 63 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosił 1,43 l (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). Średnia odpowiedź dla β2-agonistów w porównaniu z poziomem podstawowym wynosiła 17% (0,187 l). Dopuszczono stosowanie wszystkich leków działających na układ oddechowy w ramach terapii skojarzonej (np. tiotropium [24%], ipratropium [16%], steroidy wziewne [31%], ksantyny [0,5%]), z wyjątkiem innych długo działających beta2-mimetyków. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneW Badaniach 7 i 8 większość z 230 uczestników była płci męskiej (69%), rasy białej (99,6%), ze średnią wieku wynoszącą 62 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosił 1,55 l (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]). Średnia odpowiedź dla β2-agonistów w porównaniu z poziomem podstawowym wynosiła 18% (0,203 l). Dopuszczono stosowanie wszystkich leków działających na układ oddechowy w ramach terapii skojarzonej (np. steroidy wziewne [49%], ksantyny [7%]), z wyjątkiem innych długo działających beta2-mimetyków i leków antycholinergicznych. Czynność płuc W trwających 48 tygodni badaniach produkt leczniczy Striverdi Respimat podawany w dawce 5 mikrogramów raz na dobę powodował znaczną poprawę (p < 0,0001) czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki (średnie zwiększenie FEV1 wynosił 0,130 l w porównaniu z punktem początkowym przed rozpoczęciem leczenia wynoszącym 1,18 l). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneZnaczna poprawa czynności płuc utrzymywała się przez 24 godziny (średnie zwiększenie FEV1 AUC0–3 wynoszący 0,162 l w porównaniu z placebo, p < 0,0001; średni wzrost wynoszący 0,071 l w ciągu 24 godzin od najniższego poziomu FEV1 w porównaniu z placebo, p < 0,0001); poprawa czynności płuc była widoczna zarówno u osób stosujących, jak i niestosujących tiotropium. Siła rozszerzającego oskrzela działania olodaterolu (wartość FEV1 AUC0-3) zależała od stopnia odwracalności obturacji oskrzeli w chwili rozpoczęcia badania (badanego poprzez podawanie krótko działającego beta-agonisty); u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania stopień odwracalności obturacji oskrzeli był wyższy, stopień rozszerzenia oskrzeli po użyciu olodaterolu był na ogół większy niż u pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania stopień odwracalności obturacji oskrzeli był niższy. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneZarówno w przypadku olodaterolu jak i czynnego leku porównawczego działanie rozszerzające oskrzela (mierzone w litrach) było słabsze u pacjentów z cięższą POChP. Rozszerzenie oskrzeli po podaniu produktu leczniczego Striverdi Respimat utrzymywało się przez 48 tygodni leczenia. Produkt leczniczy Striverdi Respimat wpływał także na poprawę porannego i wieczornego PEFR (szczytowego przepływu wydechowego), mierzonego za pomocą codziennych zapisków pacjenta, w porównaniu z placebo. W badaniach 6-tygodniowych produkt leczniczy Striverdi Respimat wykazał znacznie większy poziom odpowiedzi FEV1 w porównaniu z placebo (p < 0,0001) w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki (średni wzrost FEV1 AUC0–3 o 0,175 l [Badania 5 i 6] i 0,211 l [Badania 7 i 8] w porównaniu z placebo, p < 0,0001; średni wzrost FEV1 AUC0–24 o 0,137 l [Badania 5 i 6] oraz 0,168 l [Badania 7 i 8] w porównaniu z placebo, p < 0,0001, średni wzrost w 24-godzinnym najniższym poziomie FEV1 o 0,102 l [Badania 5 i 6] oraz 0,134 l [Badania 7 i 8] w porównaniu z placebo, p < 0,0001). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamicznePoprawa czynności płuc była porównywalna do obserwowanej w przypadku stosowania formoterolu dwa razy na dobę [Badania 5 i 6; średni wzrost FEV1 AUC0–3 o 0,205 l w porównaniu z placebo, średni wzrost w 24-godzinnym najniższym poziomie FEV1 o 0,108 l w porównaniu z placebo (p < 0,0001) oraz w przypadku stosowania tiotropium raz na dobę za pomocą inhalatora HandiHaler [Badania 7 i 8; średni wzrost FEV1 AUC0–3 o 0,211 l w porównaniu z placebo; średni wzrost w 24-godzinnym najniższym poziomie FEV1 o 0,129 l w porównaniu z placebo (p < 0,0001)]. Duszność, jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia, doraźne zastosowanie leku, Globalna Ocena Pacjenta Punktacja w skali Mahlera (Transition Dyspnea Index, TDI) (ocena duszności) oraz Kwestionariusz SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) również uwzględnione zostały w bliźniaczych, 48-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo i grupą aktywną [Badania 1 oraz 2]. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamicznePo 24 tygodniach nie zaobserwowano istotnej różnicy między produktem leczniczym Striverdi Respimat, formoterolem oraz placebo w ocenie duszności w skali TDI z powodu nieoczekiwanej poprawy w grupie placebo w jednym z badań (tab. 1); w analizie typu post hoc obejmującej pacjentów, którzy zrezygnowali z udziału w badaniu, różnica między placebo a produktem leczniczym Striverdi Respimat była znacząca. Tabela 1 Ocena duszności w skali TDI po 24 tygodniach leczenia Średnia leczenia Różnica w stosunku do placebo Średnia (p – wartość) Podstawowa analiza Placebo 1,5 (0,2) Olodaterol 5 μg podawany raz na dobę 1,9 (0,2) 0,3 (p = 0,1704) Formoterol 12 μg podawany dwa razy na dobę 1,8 (0,2) 0,2 (p = 0,3718) Analiza typu post hoc Placebo 1,5 (0,2) Olodaterol 5 μg podawany raz na dobę 2,0 (0,2) 0,5 (p = 0,0270) Formoterol 12 μg podawany dwa razy na dobę 1,8 (0,2) 0,4 (p = 0,1166) Po 24 tygodniach produkt leczniczy Striverdi Respimat znacząco poprawił wynik na skali SGRQ w porównaniu z placebo (Tabela 2); poprawę zaobserwowano we wszystkich 3 domenach SGRQ (objawy, działania, wpływ). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamiczneWiększa liczba pacjentów leczonych produktem leczniczym Striverdi Respimat uzyskała poprawę w całkowitej punktacji SGRQ wynoszącą powyżej MCID (4 jednostki) w porównaniu z placebo (50,2% w porównaniu z 36,4%, p < 0,0001). Tabela 2 Ogólny wynik w skali SGRQ po 24 tygodniach leczenia Średnia leczenia (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych) Różnica w stosunku do placebo Średnia (p – wartość) Całkowity wynik Początek terapii 44,4 Placebo 41,6 (-2,8) Olodaterol 5 μg podawany raz na dobę 38,8 (-5,6) -2,8 (p = 0,0034) Formoterol 12 μg podawany dwa razy na dobę 40,4 (-4,0) -1,2 (p = 0,2009) Pacjenci leczeni produktem Striverdi Respimat rzadziej w ciągu dnia i nocy korzystali doraźnie z salbutamolu w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo. W każdym z 48-tygodniowych badań pacjenci leczeni produktem leczniczym Striverdi Respimat uzyskali większą poprawę w obrębie dróg oddechowych w porównaniu z placebo, mierzoną za pomocą Globalnej Oceny Pacjenta (ang. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakodynamicznePatient’s Global Rating; PGR). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Striverdi Respimat we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne a. Wprowadzenie ogólne Informacje dotyczące farmakokinetyki olodaterolu zostały uzyskane od osób zdrowych oraz pacjentów z astmą lub POChP, po doustnej inhalacji dawek na poziomie i powyżej dawki terapeutycznej. Olodaterol wykazał liniową farmakokinetykę z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji układowej po podaniu pojedynczych dawek wziewnych wynoszących od 5 do 70 mikrogramów oraz wielokrotnych dawek wziewnych wynoszących od 2 do 20 mikrogramów przyjmowanych raz dziennie. Stałe stężenie olodaterolu w osoczu zostało osiągnięte po 8 dniach inhalacji powtarzanej raz na dobę, a stopień ekspozycji uległ zwiększeniu do 1,8 razy w porównaniu z dawką pojedynczą. b. Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie Olodaterol zazwyczaj osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 10–20 minutach od inhalacji leku. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakokinetyczneU zdrowych ochotników całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji została oszacowana na około 30%, podczas gdy po podaniu doustnym wynosiła poniżej 1%. Z tego względu dostępność układowa olodaterolu po inhalacji zależy głównie od wchłaniania przez płuca. Dystrybucja Olodaterol wykazuje wieloprzedziałowy rozkład kinetyki po inhalacji leku, a także po podaniu dożylnym. Objętość dystrybucji jest wysoka i wynosi 1110 l, co sugeruje znaczny stopień dystrybucji w tkankach. W warunkach in vitro wiązanie [14C] olodaterolu z białkami osocza ludzkiego nie zależy od stężenia i wynosi około 60%. Olodaterol jest substratem dla transporterów P-gp, OAT1, OAT3 oraz OCT1, nie jest natomiast substratem dla następujących transporterów: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 oraz OCT3. Metabolizm Olodaterol jest zasadniczo metabolizowany przez bezpośrednią glukuronizację i O-demetylację ugrupowań metoksy oraz sprzęganie. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakokinetyczneZ sześciu zidentyfikowanych metabolitów jedynie niesprzężone produkty demetylacji produktu wiążą się z receptorami beta2. Ten metabolit nie jest jednak wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu w postaci inhalacji w zalecanej dawce terapeutycznej lub dawce do 4-krotnie wyższej. Olodaterol zatem jest uważany za jedyny związek o istotnym działaniu farmakologicznym. Izoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP2C8, z niewielkim udziałem CYP3A4, biorą udział w O-demetylacji olodaterolu, natomiast izoformy urydyny glikozylotransferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9 wykazały udział w tworzeniu glukuronidów olodaterolu. Eliminacja Całkowity klirens olodaterolu u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min, a klirens nerkowy wynosi 173 ml/min. Po dożylnym podaniu olodaterolu oznakowanego [14C] 38% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 53% z kałem. Ilość olodaterolu w niezmienionej postaci wydalonego z moczem po podaniu dożylnym wyniosła 19%. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakokinetycznePo podaniu doustnym jedynie 9% radioaktywności (0,7% w przypadku olodaterolu w niezmienionej postaci) zostało wydalone z moczem, podczas gdy większa część została wydalona z kałem (84%). Ponad 90% dawki zostało wydalone w ciągu 6 i 5 dni po (odpowiednio) dożylnym i doustnym podaniu leku. Po podaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie przed przyjęciem kolejnej dawki przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowiło 5–7% dawki. Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin. c. Charakterystyka poszczególnych grup pacjentów Przeprowadzono metaanalizę farmakokinetyczną z wykorzystaniem danych pochodzących z 2 kontrolowanych badań klinicznych, w których udział wzięło 405 pacjentów z POChP oraz 296 pacjentów z astmą, którzy przyjmowali produkt leczniczy Striverdi Respimat. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakokinetyczneAnaliza wykazała, że dostosowywanie dawki nie jest konieczne na podstawie wpływu wieku, płci i masy ciała na ekspozycję układową u chorych na POChP po inhalacji produktu leczniczego Striverdi Respimat. Niewydolność nerek Nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej u pacjentów z niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Nie wykazano różnic w wydalaniu olodaterolu ani wiązaniu białka między pacjentami z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby a grupą kontrolną obejmującą osoby zdrowe. Nie wykonano badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Rasa Porównanie danych kariokinetycznych w obrębie i między badaniami wykazało tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Właściwości farmakokinetyczneNie zidentyfikowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa w trwających do roku badaniach klinicznych z udziałem osób rasy kaukaskiej i Azjatów, którzy przyjmowali maksymalnie podwojoną zalecaną dawkę terapeutyczną produktu leczniczego Striverdi Respimat. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi. Zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika zaobserwowano u szczurów, a na mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego u myszy. Jest to uważane za działanie niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki β2-mimetyków. Do dnia dzisiejszego nie powiązano beta2-mimetyków z występowaniem nowotworów u ludzi. Nie zaobserwowano działania teratogennego u szczurów po wziewnym podaniu dawki wynoszącej do 1054 mikrogramów/kg/dobę (około 1600-krotność maksymalnej wziewnej dobowej dawki zalecanej dla osób dorosłych [maximum recommended human daily inhalation dose (MRHDID)] (5 mikrogramów) w przeliczeniu na mg/m²). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieU ciężarnych białych królików nowozelandzkich podana wziewna dawka olodaterolu wynosząca 2489 mikrogramów/kg/dobę (wielokrotna ekspozycja w porównaniu z MRHDID wynosząca >3500 w AUC0–24) powodowała toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej; obejmowało to nierówne skostnienie, krótkie i (lub) wygięte kości, częściowo otwarte oczy, rozszczep podniebienia, zaburzenia sercowo-naczyniowe. Nie wystąpiły istotne działania przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramów/kg/dobę (około 1580-krotność MRHDID u osób dorosłych w przeliczeniu na mg/m²). CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas cytrynowy bezwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Striverdi Respimat: 3 miesiące. Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok. Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i rodzaj materiału opakowania będącego w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór znajduje się we wkładzie wykonanym z polietylenu i polipropylenu z zamknięciem z PP, z uszczelniającym pierścieniem silikonowym. Wkład umieszczony jest w aluminiowym pojemniku. CHPL leku Striverdi Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę dostarczoną Dane farmaceutyczneKażdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Wielkości opakowań i dodatkowe wyposażenie: Pojedyncze opakowanie: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) i 1 wkład z produktem leczniczym, dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) i 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spiolto Respimat, 2,5 mikrograma + 2,5 mikrograma, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dostarczana dawka zawiera 2,5 mikrograma tiotropium (w postaci bromku jednowodnego) i 2,5 mikrograma olodaterolu (w postaci chlorowodorku) na jedno rozpylenie. Dawka dostarczana jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt Spiolto Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład może być stosowany jedynie z inhalatorem Respimat. Na jedną dawkę leczniczą (inhalację) składają się dwa rozpylenia z inhalatora Respimat. Dorośli Zalecana dawka wynosi 5 mikrogramów tiotropium i 5 mikrogramów olodaterolu podanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę o tej samej porze. Nie należy przekraczać zalecanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce. Pacjenci z niewydolnością wątroby i niewydolnością nerek Produkt Spiolto Respimat zawiera tiotropium, które jest wydalane głównie przez nerki oraz olodaterol metabolizowany przede wszystkim w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu małym do umiarkowanego mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieBrak danych dotyczących stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce. Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkt 4.4 i 5.2. Produkt Spiolto Respimat zawiera olodaterol. Doświadczenia dotyczące stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieJest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. Pacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien pokazać pacjentowi, jak korzystać z inhalatora. Instrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Spiolto Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieJeżeli Spiolto Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. Jak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką. Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Spiolto Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieNaciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. 3. Monitoruj liczbę użytych wkładów Z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce. Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4. Obróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4 – 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieInhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). Codzienne używanie OBRÓĆ: Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). OTWÓRZ: ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ: Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła. Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora. Kiedy należy wymienić wkład z lekiem Spiolto Respimat Wskaźnik dawki pokazuje liczbę pozostałych rozpyleń we wkładzie z lekiem. Pozostało 60 rozpyleń. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowaniePozostało mniej niż 10 rozpyleń. Należy zakupić kolejny wkład z lekiem. Wkład z lekiem został zużyty. Obróć przezroczystą podstawę w celu jego uwolnienia. Inhalator jest teraz zablokowany. Wyjmij wkład z lekiem z inhalatora. Włóż nowy wkład z lekiem do inhalatora do momentu usłyszenia kliknięcia (patrz punkt 2). Nowo włożony wkład będzie bardziej wystawał niż wkład włożony jako pierwszy (kontynuuj od punktu 3). Pamiętaj o włożeniu przezroczystej podstawy na miejsce w celu odblokowania inhalatora. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tiotropium lub olodaterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Występowanie w przeszłości nadwrażliwości na atropinę lub jej pochodne, np. ipratropium lub oksytropium. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma: Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat w leczeniu astmy. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat w odniesieniu do astmy. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania doraźnego. Produkt leczniczy Spiolto Respimat nie jest wskazany do stosowania w leczeniu epizodów ostrego skurczu oskrzeli, tj. w stanach zagrażających życiu. Paradoksalny skurcz oskrzeli: Tak jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, produkt leczniczy Spiolto Respimat może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może stanowić zagrożenie dla życia. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Spiolto Respimat oraz zastosować terapię zastępczą. Przeciwcholinergiczne działanie tiotropium: Jaskra z wąskim kątem przesączania, rozrost gruczołu krokowego lub zwężenie szyi pęcherza moczowego. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościZe względu na działanie przeciwcholinergiczne tiotropium, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Spiolto Respimat u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego. Objawy ze strony oczu: Pacjenta należy uprzedzić, że rozpylony produkt nie powinien dostać się do oczu. Może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien przerwać stosowanie produktu Spiolto Respimat i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościPróchnica: Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholinergicznych może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Pacjenci z niewydolnością nerek: Ponieważ stężenie tiotropium w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) Spiolto Respimat należy stosować jedynie wówczas, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Działanie na układ sercowo-naczyniowy: Dostępne są ograniczone doświadczenia ze stosowania produktu Spiolto Respimat u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w ciągu poprzedniego roku, z niestabilnym lub zagrażającym życiu zaburzeniem rytmu serca, hospitalizacją z powodu niewydolności serca w ciągu poprzedniego roku lub z rozpoznanym napadowym częstoskurczem (> 100 uderzeń na minutę) w wywiadzie, ponieważ pacjenci ci zostali wyłączeni z badań klinicznych. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Spiolto Respimat u tych pacjentów. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, u niektórych pacjentów olodaterol może powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy przejawiające się zwiększeniem częstości uderzeń serca, wzrostem ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W takich przypadkach może zaistnieć konieczność przerwania leczenia. Co więcej, odnotowano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych powodują zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych u pacjentów z zaburzeniami układu krążenia, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewyrównaną niewydolnością serca, arytmią serca, kardiomiopatią przerostową, nadciśnieniem i tętniakiem, u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi lub nadczynnością tarczycy, u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT (np. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościQT > 0,44 s) oraz u pacjentów, którzy są niezwykle wrażliwi na aminy sympatykomimetyczne. Hipokaliemia: Agoniści receptorów beta 2-adrenergicznych mogą powodować znaczną hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może wiązać się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP hipokaliemia może ulec nasileniu pod wpływem niedotlenienia i jednoczesnego leczenia (patrz punkt 4.5), co może powodować wzrost podatności na zaburzenia rytmu serca. Hiperglikemia: Przyjmowanie drogą wziewną dużych dawek agonistów receptorów beta2-adrenergicznych może powodować wzrost stężenia glukozy w osoczu. Znieczulenie: Należy podjąć środki ostrożności w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, podczas którego używane będą środki anestetyczne zawierające węglowodory halogenowe, ze względu na zwiększoną podatność na wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca wywołanych przez rozszerzających oskrzela agonistów receptorów beta-adrenergicznych. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościNie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat w połączeniu z innymi lekami zawierającymi długo działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Pacjenci, którzy regularnie (np. 4 razy na dobę) stosują wziewne krótko działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, powinni zostać poinformowani, aby stosowali te leki tylko w celu objawowego leczenia ostrych objawów oddechowych. Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat częściej niż raz na dobę. Nadwrażliwość: Tak jak wszystkie leki, produkt leczniczy Spiolto Respimat może powodować reakcje nadwrażliwości występujące bezpośrednio po podaniu. Substancje pomocnicze: Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań in vivo dotyczących interakcji między produktem Spiolto Respimat i innymi lekami, wziewne podawanie produktu Spiolto Respimat równocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak krótko działające sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela i kortykosteroidy wziewne, nie powodowało wystąpienia interakcji, które dają objawy kliniczne. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego, jednego ze składników produktu Spiolto Respimat, i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Leki adrenergiczne Jednoczesne podanie innych leków adrenergicznych (samodzielnie lub jako element terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane z produktem leczniczym Spiolto Respimat. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg InterakcjePochodne ksantyny, steroidy lub leki moczopędne Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi z grupy nieoszczędzającej potasu może nasilać efekt obniżania stężenia potasu przez agonistów adrenergicznych (patrz punkt 4.4). Beta-blokery Blokery beta-adrenergiczne mogą powodować osłabienie działania olodaterolu lub antagonizować jego działanie. W takim przypadku można rozważyć stosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, powinny być one jednak podawane z zachowaniem ostrożności. Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki wydłużające odstęp QTc Inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub inne leki wydłużające odstęp QTc mogą nasilać wpływ produktu Spiolto Respimat na układ sercowo-naczyniowy. Farmakokinetyczne interakcje międzylekowe W badaniach interakcji międzylekowych, w których jednocześnie podawano flukonazol, stosowany jako modelowy inhibitor układu CYP2C9, nie stwierdzono istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg InterakcjeJednoczesne podawanie ketokonazolu jako silnego inhibitora P-gp i CYP3A4 zwiększało ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol o około 70%. Dostosowanie dawki produktu Spiolto Respimat nie jest konieczne. Badania in vitro wykazały, że olodaterol nie hamuje aktywności enzymów CYP ani substancji transportujących leki w stężeniach w osoczu osiąganych w praktyce klinicznej. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tiotropium dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania tiotropium w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycjach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3). Olodaterol brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania olodaterolu w czasie ciąży. Dane przedkliniczne dotyczące olodaterolu wskazują, że dawki wielokrotnie przewyższające dawki terapeutyczne powodują działania typowe dla agonistów receptorów beta-adrenergicznych (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Spiolto Respimat w czasie ciąży. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Spiolto Respimat może opóźniać poród przez działanie rozkurczające na mięśnie gładkie macicy. Karmienie piersi? CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęBrak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania tiotropium lub olodaterolu u kobiet karmiących piersią. W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych z zastosowaniem tiotropium i olodaterolu substancje te lub ich metabolity zostały wykryte w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak, czy tiotropium lub olodaterol przenika do mleka ludzkiego. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia produktem leczniczym Spiolto Respimat należy podjąć po przeanalizowaniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikających z leczenia produktem leczniczym Spiolto Respimat dla matki. Płodność Dane kliniczne dotyczące płodności i stosowania tiotropium i olodaterolu lub ich kombinacji nie są dostępne. Badania przedkliniczne przeprowadzone z zastosowaniem tylko tiotropium i tylko olodaterolu nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak uprzedzić, że podczas stosowania produktu Spiolto Respimat zgłaszano przypadki zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występują takie objawy, powinni oni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych może być przypisanych przeciwcholinergicznym właściwościom bromku tiotropiowego lub beta2-adrenergicznym właściwościom olodaterolu (składników produktu Spiolto Respimat). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działań przypisanych produktowi Spiolto Respimat), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów + olodaterol w dawce 5 mikrogramów (5646 pacjentów) na podstawie łącznej analizy 8 badań klinicznych z udziałem pacjentów z POChP, prowadzonych w równoległych grupach, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, w których okres leczenia wynosił od 4 do 52 tygodni. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneDziałania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Uwzględniono także wszystkie działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla każdego ze składników. Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosogardzieli – nieznane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie – nieznane Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy – niezbyt często Bezsenność – rzadko Ból głowy – niezbyt często Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie – rzadko Jaskra – nieznane Podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego – nieznane Zaburzenia serca Migotanie przedsionków – rzadko Tachykardia – niezbyt często Kołatanie serca – rzadko Częstoskurcz nadkomorowy – rzadko Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze – rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel – niezbyt często Dysfonia – niezbyt często Zapalenie krtani – rzadko Zapalenie gardła – rzadko Krwawienie z nosa – rzadko Skurcz oskrzeli – rzadko Zapalenie zatok – nieznane Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej – niezbyt często Zaparcia – rzadko Kandydoza jamy ustnej i gardła – rzadko Zapalenie dziąseł – rzadko Nudności – rzadko Niedrożność jelit Porażenna niedrożność jelit – nieznane Dysfagia – nieznane Refluks żołądkowo-przełykowy – nieznane Zapalenie języka – nieznane Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej – rzadko Próchnica – nieznane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość – rzadko Obrzęk naczynioruchowy – rzadko Pokrzywka – rzadko Świąd – rzadko Reakcje anafilaktyczne – nieznane Wysypka – rzadko Zakażenia lub owrzodzenia skórne – nieznane Suchość skóry – nieznane Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów – rzadko Ból pleców – rzadko Obrzęk stawów – rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu – rzadko Zakażenie układu moczowego – rzadko Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu – rzadko c. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Produkt Spiolto Respimat wywiera zarówno działanie przeciwcholinergiczne, jak i beta2-adrenergiczne ze względu na zawarte w nim składniki, tj. tiotropium i olodaterol. Profil przeciwcholinergicznych działań niepożądanych. W długoterminowych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat do najczęściej obserwowanych przeciwcholinergicznych działań niepożądanych należała suchość błony śluzowej jamy ustnej występująca u około 1,3% pacjentów stosujących produkt Spiolto Respimat oraz u odpowiednio 1,7% i 1% pacjentów z grupy przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów. Suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 2 spośród 4968 (0,04%) pacjentów przyjmujących produkt Spiolto Respimat. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneDo ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, oraz zatrzymanie moczu. Profil beta-adrenergicznych działań niepożądanych Olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Spiolto Respimat należy do leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Z tego względu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z agonistami receptorów beta-adrenergicznych, które nie zostały wymienione powyżej, takich jak: arytmia, niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica bolesna, niedociśnienie, drżenie, nerwowość, skurcze mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. d. Inne szczególne grupy pacjentów Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania produktu Spiolto Respimat. Produkt Spiolto Respimat badano w dawce do 5 mikrogramów/10 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u pacjentów z POChP oraz do 10 mikrogramów/40 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u zdrowych ochotników; nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych objawów. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia antymuskarynowego działania tiotropium i (lub) nasilenia działania olodaterolu, właściwego dla beta2-agonistów. Objawy Przedawkowanie leku przeciwcholinergicznego tiotropium Podawanie dużych dawek tiotropium może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. Jednakże po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w postaci inhalacji nie obserwowano układowych działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg PrzedawkowaniePonadto, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji, w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny, począwszy od 7 dnia, nie odnotowano istotnych działań niepożądanych. Przedawkowanie beta2-agonisty olodaterolu Przedawkowanie olodaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak: niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie lub niedociśnienie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zawroty głowy, nerwowość, bezsenność, niepokój, ból głowy, drżenie, suchość w ustach, skurcze mięśni, nudności, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. Leczenie przedawkowania Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Spiolto Respimat. Zaleca się zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg PrzedawkowanieCiężkie przypadki należy poddać hospitalizacji. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, ale tylko pod warunkiem zachowania przy tym najwyższej ostrożności, ponieważ stosowanie blokerów beta-adrenergicznych może powodować skurcz oskrzeli. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholinergicznymi kod ATC: R03AL06 Mechanizm działania Spiolto Respimat jest złożonym roztworem do inhalacji o stałej dawce, podawanym za pomocą inhalatora miękkiej mgły Spiolto Respimat. Roztwór ten zawiera długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych – tiotropium oraz długo działającego agonistę receptorów beta2-adrenergicznych – olodaterol (LAMA/LABA). Obie substancje czynne zapewniają addytywne rozszerzenie oskrzeli dzięki odmiennym mechanizmom działania. Ponieważ receptory muskarynowe przeważają w centralnych drogach oddechowych, a beta2-adrenoceptory wykazują wyższy poziom ekspresji w obwodowych drogach oddechowych, kombinacja tiotropium i olodaterolu powinna zapewniać optymalne rozszerzenie oskrzeli we wszystkich obszarach płuc. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneTiotropium Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Wykazuje on zbliżone powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako produkt przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Olodaterol Olodaterol wykazuje wysokie powinowactwo i wysoką selektywność w stosunku do ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania in vitro wykazały, że olodaterol wykazuje 241-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w stosunku do receptorów beta2-adrenergicznych w porównaniu z receptorami beta1-adrenergicznymi oraz 2299-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w porównaniu z receptorami beta3-adrenergicznymi. Wywiera on swoje działanie farmakologiczne poprzez wiązanie i aktywację receptorów beta2-adrenergicznych po podaniu wziewnym. Aktywacja tych receptorów w drogach oddechowych powoduje stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, tj. enzymu, który pośredniczy w syntezie 3′,5′-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Podwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeli przez rozluźnienie komórek mięśni gładkich dróg oddechowych. Olodaterol posiada profil przedkliniczny długo działającego, wybiórczego agonisty receptora beta2-adrenergicznego (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej 24 godziny. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneBeta-adrenoreceptory można podzielić na trzy podgrupy: beta1-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśnia gładkiego serca, beta2-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych oraz beta3-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach tkanki tłuszczowej. Agoniści receptora beta2-adrenergicznego powodują rozkurcz oskrzeli. Chociaż receptor beta2-adrenergiczny jest dominującym receptorem adrenergicznym w mięśniach gładkich dróg oddechowych, jest on także obecny na powierzchni wielu innych komórek, w tym komórek nabłonka i śródbłonka płuc oraz komórek serca. Dokładna funkcja beta2-receptorów w sercu nie jest znana, lecz ich obecność wskazuje, że nawet wysoce wybiórczy agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą mieć wpływ na serce. Wpływ na elektrofizjologię serca Tiotropium Wyniki badania z udziałem 53 zdrowych ochotników, poświęconego długości odstępu QT wykazały, że tiotropium w postaci proszku do inhalacji w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów na dobę (trzykrotność dawki terapeutycznej) podawanego przez 12 dni nie wpływa znacząco na wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneOlodaterol Wpływ olodaterolu na odstęp QT/QTc w badaniu EKG zbadano u 24 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w randomizowanym, kontrolowanym placebo lub substancją czynną (moksifloksacyna) badaniu z podwójnie ślepą próbą. Podanie olodaterolu w pojedynczych dawkach wynoszących 10, 20, 30 i 50 mikrogramów wykazało, że w porównaniu z placebo średnie zmiany w stosunku do początkowego odcinka QT w ciągu 20 minut do 2 godzin po podaniu ulegały zwiększeniu, w zależności od dawki, od 1,6 (10 mikrogramów olodaterolu) do 6,5 ms (50 mikrogramów olodaterolu), z górnym limitem dwustronnie 90% przedziałów ufności wynoszącym poniżej 10 ms dla wszystkich dawek dla indywidualnego skorygowanego odstępu QT (QTcI). Wpływ olodaterolu w dawce 5 mikrogramów i 10 mikrogramów na tętno i rytm pracy serca oceniano za pomocą ciągłego 24-godzinnego EKG (Holter) w podgrupie 772 pacjentów w 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie zaobserwowano wpływu dawki i czasu na średnią zmianę w częstości akcji serca lub występowanie przedwczesnych skurczy. Zmiany w występowaniu przedwczesnych skurczy od początku do zakończenia leczenia nie wykazywały znaczących różnic między olodaterolem w dawkach 5 mikrogramów i 10 mikrogramów oraz placebo. Spiolto Respimat Do dwóch 52-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat włączono 5162 pacjentów z POChP. W zbiorczej analizie wyników badań liczba pacjentów z odstępem QT skorygowanym według wzoru Fredericia (QTcF) o zmiany w stosunku do wartości początkowej wynoszącym > 30 ms względem rytmu serca po 40 minutach od podania dawki w dniu 85, 169 i 365 wynosiła 3,1%, 4,7% i 3,6% w grupie stosującej Spiolto Respimat oraz odpowiednio 4,1%, 4,4% i 3,6% w grupie stosującej olodaterol w dawce 5 mikrogramów i 3,4%, 2,3% i 4,6% w grupie tiotropium w dawce 5 mikrogramów. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program III fazy badań klinicznych produktu Spiolto Respimat obejmował trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania: (i) dwa 52-tygodniowe badania o takim samym schemacie, prowadzone w równoległych grupach, porównujące produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (1029 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badania 1 i 2]; (ii) jedno 6-tygodniowe badanie krzyżowe porównujące produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów oraz placebo (139 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badanie 3]. Wszystkie komparatory zastosowane w powyższych badaniach, tj. tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterol w dawce 5 mikrogramów i placebo, były podawane za pomocą inhalatora Respimat. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneCharakterystyka pacjentów Większość z 5162 pacjentów, którzy wzięli udział w globalnych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych [badanie 1 i 2], to mężczyźni (73%), rasy białej (71%) lub Azjaci (25%), ze średnią wieku wynoszącą 64,0 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,37 l (stadium II wg GOLD [50%], stadium III wg GOLD [39%], stadium IV wg GOLD [11%]). Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 16,6% (0,171 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [47%] i ksantyny [10%]. Sześciotygodniowe badanie kliniczne [badanie 3] zostało przeprowadzone w Europie i Ameryce Północnej. Większość z 219 pacjentów była płci męskiej (59%), rasy białej (99%), ze średnią wieku wynoszącą 61,1 lat. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,55 l (stadium II wg GOLD [64%], stadium III wg GOLD [34%], stadium IV wg GOLD [2%]). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneŚrednia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 15,9% (0,193 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [41%] i ksantyny [4%]. Wpływ na czynność płuc W trwających 52 tygodnie badaniach produkt Spiolto Respimat stosowany raz na dobę rano powodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średni wzrost wartości FEV1 wynosił 0,137 l dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 0,058 l dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów [p < 0,0001] oraz 0,125 l dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów [p = 0,16]). W obu badaniach zaobserwowano istotną poprawę wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach (pierwszorzędowe punkty końcowe odnoszące się do czynności płuc) u osób stosujących Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (tabela 1). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneTabela 1 Różnica w zakresie wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach u osób stosujących Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (badania 1 i 2) FEV1 AUC0-3godz. Minimalna wartość FEV1 Badanie 1 Badanie 2 Badanie 1 Badanie 2 n Średnia n Średnia n Średnia n Średnia Spiolto Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l Olodaterol (5 mikrogramów) 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem: badanie 1 = 1,16 l; badanie 2 = 1,15 l p ≤ 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym stwierdzano większy stopień odwracalności, efekt rozszerzający oskrzela po użyciu produktu Spiolto Respimat był większy w porównaniu z pacjentami, u których obserwowano niższy stopień odwracalności. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneRozszerzenie oskrzeli po podaniu produktu leczniczego Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia. Produkt leczniczy Spiolto Respimat wpływał także na poprawę wartości porannego i wieczornego PEFR (szczytowego przepływu wydechowego) mierzonej za pomocą codziennych zapisków pacjenta, w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów). W badaniu 6-tygodniowym produkt Spiolto Respimat zapewniał znacznie większą zmianę wartości FEV1 w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo (p < 0,0001) w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki (tabela 2). Tabela 2 Średnia różnica wartości FEV1 (l) w okresie 3, 12 i 24 godzin oraz różnica w zakresie minimalnej wartości FEV1(l) dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo po 6 tygodniach (badanie 3) n Średnia dla 3 godz. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamicznen Średnia dla 12 godz. Średnia dla 24 godz. Wartość minimalna Spiolto Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Olodaterol (5 mikrogramów) 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207 wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem = 1,30 l pierwszorzędowy punkt końcowy p < 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów Duszność Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) średni całkowity wynik TDI wynosił 1,98 jednostki dla produktu Spiolto Respimat; zaobserwowano istotną poprawę w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,36; p = 0,008) i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,42; p = 0,002). Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku TDI (MCID, zdefiniowany jako przynajmniej 1 jednostka) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimat w porównaniu z grupą stosującą tiotropium w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 50,6%, p = 0,0546) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 48,2%, p = 0,0026). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneZastosowanie leku doraźnego U pacjentów leczonych produktem Spiolto Respimat rzadziej występowała konieczność dziennego lub nocnego korzystania z leku doraźnego, salbutamolu, w porównaniu z pacjentami stosującymi tiotropium 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (średnia częstość stosowania leku doraźnego w ciągu dnia dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 0,76 raza na dobę w porównaniu z 0,97 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 0,87 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001; średnia częstość stosowania leku doraźnego w nocy dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 1,24 raza na dobę w porównaniu z 1,69 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 1,52 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001, badania 1 i 2). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneGlobalna Ocena Pacjenta Pacjenci leczeni produktem leczniczym Spiolto Respimat zauważali większą poprawę w obrębie dróg oddechowych w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów), mierzoną za pomocą skali Globalnej Oceny Pacjenta (ang. Patient’s Global Rating; PGR) (badania 1 i 2). Zaostrzenia Wykazano, że tiotropium w dawce 5 mikrogramów powoduje statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzenia POChP w porównaniu z placebo. Zaostrzenia POChP były uwzględnione jako dodatkowy punkt końcowy w 52-tygodniowych badaniach rejestracyjnych (badanie 1 i 2). W zbiorczym zestawie danych odsetek pacjentów, u których wystąpiło przynajmniej jedno umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP, wynosił 27,7% w grupie stosującej Spiolto Respimat i 28,8% w grupie stosującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów (p = 0,39). Badania te nie miały na celu dokonania oceny wpływu leków na zaostrzenia POChP. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneW rocznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu klinicznym z grupą równoległą (badanie 9) Spiolto Respimat porównywano z 5 mikrogramami tiotropium w zaostrzeniach POChP. Dozwolone było jednoczesne leczenie z użyciem dowolnych leków pulmonologicznych z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, długo działających beta-agonistów i ich kombinacji, tj. krótko działającymi beta-agonistami, kortykosteroidami wziewnymi i ksantynami. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP (3939 pacjentów otrzymało Spiolto Respimat, a 3941 pacjentów otrzymywało tiotropium w dawce 5 mikrogramów). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (71,4%) rasy białej (79,3%). Średnia wieku wynosiła 66,4 lat, średnia wartość FEV1 po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosiła 1,187 l (odchylenie standardowe ang. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneStandard Deviation SD 0,381), a 29,4% pacjentów miało klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w wywiadzie. Umiarkowane do ciężkich zaostrzeń POChP definiowano jako “zespół zdarzeń lub objawów dotyczących dolnych dróg oddechowych (nasilenie lub pierwsze wystąpienie) związanych z POChP, trwający trzy dni lub dłużej, wymagający zastosowania antybiotyków i (lub) steroidów ogólnoustrojowych i (lub) hospitalizacji”. Leczenie produktem leczniczym Spiolto Respimat spowodowało 7% zmniejszenie rocznej częstości umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia POChP w porównaniu do 5 mikrogramów tiotropium (współczynnik częstości (RR) 0,93, 99% przedział ufności (CI), 0,85-1,02, p = 0,0498). Badanie nie osiągnęło p < 0,01, jako wcześniej określonego dla badania poziomu istotności. Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQoL) Produkt Spiolto Respimat spowodował poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, czego dowodzi zmniejszenie całkowitego wyniku badania za pomocą kwestionariusza St. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneGeorge’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) produkt leczniczy Spiolto Respimat spowodował znamienną statystycznie poprawę średniego całkowitego wyniku na skali SGRQ w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) (tabela 3); poprawę zaobserwowano we wszystkich domenach SGRQ. Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku SGRQ (MCID, zdefiniowany jako spadek o przynajmniej 4 jednostki względem wartości wyjściowej) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimat w porównaniu z osobami stosującymi tiotropium w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 48,7%, p = 0,0001) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 44,8%, p < 0,0001). Tabela 3 Ogólny wynik na skali SGRQ po 24 tygodniach leczenia (badania 1 i 2) n Średnia leczenia (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych) Różnica dla Spiolto Respimat Średnia (p-wartość) Wynik całkowity Stan wyjściowy 43,5 Spiolto Respimat 979 36,7 (-6,8) Tiotropium (5 mikrogramów) 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p = 0,025) Olodaterol (5 mikrogramów) 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p = 0,002) n = liczba pacjentów W dwóch dodatkowych 12-tygodniowych badaniach klinicznych (badania 7 i 8) kontrolowanych placebo, łączny wynik SGRQ po 12 tygodniach został włączony jako pierwszorzędowy punkt końcowy będący miarą poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniach 12-tygodniowych, Spiolto Respimat wykazał poprawę w porównaniu z placebo w 12. tygodniu w zakresie średniej łącznej wartości SGRQ (pierwszorzędowy punkt końcowy) z -4,9 (95% przedział ufności: -6.9, -2.9; p <0,0001) i -4,6 (95% przedział ufności: -6,5, -2,6; p <0,0001). W analizie wspomagającej badania 12-tygodniowe, odsetek pacjentów z klinicznie istotnym zmniejszeniem łącznego wyniku SGRQ (definiowanym jako obniżenie o co najmniej 4 jednostki od wartości początkowej) w 12. tygodniu był większy dla Spiolto Respimat (52% [206/393]) w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (41% [159/384]; iloraz szans: 1,56 (95% przedział ufności: 1,17, 2,07); p = 0,0022) i placebo (32% [118/370]; iloraz szans 2,35 (95% przedział ufności: 1,75, 3,16); p <0,0001). Pojemność wdechowa, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkowa Wpływ produktu Spiolto Respimat na pojemność wdechową, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkową ograniczoną objawami badano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem pacjentów z POChP: dwóch 6-tygodniowych, krzyżowych badaniach o takim samym schemacie, porównujących produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterolem w dawce 5 mikrogramów i placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (450 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badania 4 i 5]; jednego 12-tygodniowego, prowadzonego w równoległych grupach badania porównującego produkt Spiolto Respimat z placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (139 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) i chodu w stałym tempie (podgrupa pacjentów) [badania 4 i 6]. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneProdukt Spiolto Respimat powodował istotną poprawę spoczynkowej pojemności wdechowej 2 godziny po podaniu dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (0,114 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,088 l, p = 0,0005; badanie 5), olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (0,119 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,080 l, p = 0,0015; badanie 5) i placebo (0,244, p < 0,0001; badanie 4, 0,265 l, p < 0,0001; badanie 5) po 6 tygodniach. W badaniach 4 i 5 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 6 tygodniach (badanie 4: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 454 sekundy dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 375 sekundami dla placebo (poprawa o 20,9%, p < 0,0001); badanie 5: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 466 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 411 sekundami dla placebo (poprawa o 13,4%, p < 0,0001). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu 6 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 528 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 464 sekundami dla placebo (poprawa o 13,8%, p = 0,021). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spiolto Respimat we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) zgodnie z decyzją o wykazie klas objętych zwolnieniem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne a. Wprowadzenie ogólne Podczas jednoczesnego podawania tiotropium i olodaterolu drogą wziewną parametry farmakokinetyczne każdej z substancji były zbliżone do obserwowanych podczas podawania każdej z nich osobno. Tiotropium i olodaterol wykazują liniową farmakokinetykę w przedziale terapeutycznym. W przypadku wielokrotnego podawania wziewnego raz na dobę tiotropium osiąga stan stacjonarny do 7. dnia. Stężenie olodaterolu w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane po 8 dniach inhalacji powtarzanej raz na dobę, a stopień ekspozycji uległ zwiększeniu do 1,8 razy w porównaniu z dawką pojedynczą. b. Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie Tiotropium: Dane dotyczące wydalania z moczem uzyskane od młodych, zdrowych ochotników wskazują, że około 33% dawki wziewnej przyjętej przez inhalator RESPIMAT ulega wchłonięciu do krążenia układowego. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneCałkowita biodostępność roztworów podawanych doustnie wynosi 2–3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu jest obserwowane 5–7 minut po podaniu wziewnym przez inhalator RESPIMAT. Olodaterol: U zdrowych ochotników całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji została oszacowana na około 30%, podczas gdy po podaniu doustnym wynosiła poniżej 1%. Olodaterol osiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj po 10–20 minutach od inhalacji produktu za pomocą inhalatora RESPIMAT. Dystrybucja Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Olodaterol wiąże się w około 60% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 1110 l. Olodaterol jest substratem dla transporterów P-gp, OAT1, OAT3 oraz OCT1, nie jest natomiast substratem dla następujących transporterów: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 oraz OCT3. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm Tiotropium: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester tiotropium ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu i składnika kwasowego (N-metyloskopina i kwas ditienyloglikolowy), które nie wiążą się z receptorami muskarynowymi. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P450 (CYP) 2D6 i 3A4, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Olodaterol jest zasadniczo metabolizowany przez bezpośrednią glukuronizację i O-demetylację ugrupowań metoksy oraz sprzęganie. Spośród sześciu zidentyfikowanych metabolitów jedynie niesprzężony produkt demetylacji ulega wiązaniu do beta2-receptorów; ten metabolit nie jest jednak wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu w postaci inhalacji w zalecanej dawce terapeutycznej lub dawce do 4-krotnie wyższej. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneIzoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP2C8, z niewielkim udziałem CYP3A4, biorą udział w O-demetylacji olodaterolu, izoformy urydyny glikozylotransferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9 wykazały natomiast udział w tworzeniu glukuronidów olodaterolu. Eliminacja Tiotropium: Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po inhalacji przez pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego z moczem wydala się 18,6% dawki, reszta to natomiast głównie niewchłonięty produkt znajdujący się w jelitach i wydalany z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest wyższy niż współczynnik przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na wydzielanie produktu do moczu. Efektywny okres półtrwania tiotropium po przyjęciu wziewnym u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneOlodaterol: Całkowity klirens olodaterolu u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min, a klirens nerkowy – 173 ml/min. Po dożylnym podaniu olodaterolu oznakowanego (14C) 38% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 53% – z kałem. Ilość olodaterolu w niezmienionej postaci wydalonego z moczem po podaniu dożylnym wyniosła 19%. Po podaniu doustnym jedynie 9% radioaktywności (0,7% w przypadku olodaterolu w niezmienionej postaci) zostało wydalone z moczem, podczas gdy większa część została wydalona z kałem (84%). Ponad 90% dawki zostało wydalone w ciągu 6 i 5 dni po (odpowiednio) dożylnym i doustnym podaniu produktu. Po podaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie przed przyjęciem kolejnej dawki przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowiło 5–7% dawki. Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin. c. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneCharakterystyka pacjentów Tiotropium: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium z 347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥ 65 lat. Nie spowodowało to wzrostu wartości AUC0-6,ss ani Cmax,ss. Olodaterol: Metaanaliza farmakokinetyczna z wykorzystaniem danych pochodzących z 2 kontrolowanych badań klinicznych, w których udział wzięło 405 pacjentów z POChP oraz 296 pacjentów z astmą, wykazała, że nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na wpływ wieku, płci i masy ciała na układową ekspozycję na olodaterol. Rasa Olodaterol: Porównanie danych farmakokinetycznych w obrębie i między różnymi badaniami z zastosowaniem olodaterolu wykazało tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie zidentyfikowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa w trwających do roku badaniach klinicznych z zastosowaniem olodaterolu Respimat u osób rasy kaukaskiej i Azjatów, którzy przyjmowali maksymalnie podwojoną zalecaną dawkę terapeutyczną. Niewydolność nerek Tiotropium: Po wziewnym podaniu tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP i łagodną niewydolnością nerek (CLcr 50–80 ml/min) obserwowano nieco wyższą wartość AUC0-6,ss (od 1,8 do 30%) i zbliżoną wartość Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie stężenia produktu w osoczu (82% zwiększenie AUC0-4 godz. i 52% zwiększenie Cmax) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneOlodaterol: Nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej u pacjentów z niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Tiotropium: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Olodaterol: Nie wykazano różnic w wydalaniu olodaterolu ani wiązaniu białka między pacjentami z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby a grupą kontrolną obejmującą osoby zdrowe. Nie wykonano badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tiotropium + olodaterol: W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem kombinacji tiotropium + olodaterol działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Tiotropium: Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieOlodaterol: Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika zaobserwowano u szczurów, a na mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego – u myszy. Jest to uważane za działanie niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki beta2-mimetyków. Do dnia dzisiejszego nie powiązano beta2-mimetyków z występowaniem nowotworów u ludzi. U szczurów, po podaniu wziewnym dawek 1054 mikrogramów/kg/dobę (tj. przewyższających > 2600 razy dawkę stosowaną u człowieka (AUC(0-24godz.)), tj. 5 mikrogramów), nie wystąpiły działania teratogenne. U ciężarnych białych królików nowozelandzkich podana wziewna dawka olodaterolu wynosząca 2489 mikrogramów/kg/dobę (około 7130-krotność ekspozycji u człowieka przy 5 mikrogramach na podstawie AUC(0–24godz.)) powodowała toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej; obejmowało to nierówne skostnienie, krótkie i (lub) wygięte kości, częściowo otwarte oczy, rozszczep podniebienia, zaburzenia sercowo-naczyniowe. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie wystąpiły istotne działania przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramy/kg/dobę (około 1353-krotność dawki 5 mikrogramów na podstawie AUC(0–24godz.)). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas solny 1 M (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Spiolto Respimat: 3 miesiące. Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok. Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i materiał, z którego wykonano opakowanie w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór umieszczony we wkładzie wykonanym z polietylenu/polipropylenu z zamknięciem z polipropylenu wraz z silikonową uszczelką. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dane farmaceutyczneWkład jest umieszczony w aluminiowym cylindrze. Każdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Dostępne opakowania i dołączone urządzenia: Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yanimo Respimat, 2,5 mikrograma + 2,5 mikrograma, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dostarczana dawka zawiera 2,5 mikrograma tiotropium (w postaci bromku jednowodnego) i 2,5 mikrograma olodaterolu (w postaci chlorowodorku) na jedno rozpylenie. Dawka dostarczana jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt Yanimo Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład może być stosowany jedynie z inhalatorem Respimat. Na jedną dawkę leczniczą (inhalację) składają się dwa rozpylenia z inhalatora Respimat. Dorośli Zalecana dawka wynosi 5 mikrogramów tiotropium i 5 mikrogramów olodaterolu podanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę o tej samej porze. Nie należy przekraczać zalecanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce. Pacjenci z niewydolnością wątroby i niewydolnością nerek Produkt Yanimo Respimat zawiera tiotropium, które jest wydalane głównie przez nerki oraz olodaterol metabolizowany przede wszystkim w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu małym do umiarkowanego mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieBrak danych dotyczących stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce. Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkt 4.4 i 5.2. Produkt Yanimo Respimat zawiera olodaterol. Doświadczenia dotyczące stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieJest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. Pacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien pokazać pacjentowi, jak korzystać z inhalatora. Instrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Yanimo Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieJeżeli Yanimo Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. Jak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką. Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Yanimo Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieNaciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. 3. Monitoruj liczbę użytych wkładów z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4. Obróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4 – 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg DawkowanieInhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). Codzienne używanie OBRÓĆ Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). OTWÓRZ ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła. Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tiotropium lub olodaterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Występowanie w przeszłości nadwrażliwości na atropinę lub jej pochodne, np. ipratropium lub oksytropium. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat w leczeniu astmy. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat w odniesieniu do astmy. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania doraźnego Produkt leczniczy Yanimo Respimat nie jest wskazany do stosowania w leczeniu epizodów ostrego skurczu oskrzeli, tj. w stanach zagrażających życiu. Paradoksalny skurcz oskrzeli Tak jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, produkt leczniczy Yanimo Respimat może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może stanowić zagrożenie dla życia. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Yanimo Respimat oraz zastosować terapię zastępczą. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościPrzeciwcholinergiczne działanie tiotropium Jaskra z wąskim kątem przesączania, rozrost gruczołu krokowego lub zwężenie szyi pęcherza moczowego. Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne tiotropium, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Yanimo Respimat u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego. Objawy ze strony oczu Pacjenta należy uprzedzić, że rozpylony produkt nie powinien dostać się do oczu. Może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien przerwać stosowanie produktu Yanimo Respimat i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościPróchnica Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholinergicznych może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Pacjenci z niewydolnością nerek Ponieważ stężenie tiotropium w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) Yanimo Respimat należy stosować jedynie wówczas, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Działanie na układ sercowo-naczyniowy Dostępne są ograniczone doświadczenia ze stosowania produktu Yanimo Respimat u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w ciągu poprzedniego roku, z niestabilnym lub zagrażającym życiu zaburzeniem rytmu serca, hospitalizacją z powodu niewydolności serca w ciągu poprzedniego roku lub z rozpoznanym napadowym częstoskurczem (> 100 uderzeń na minutę) w wywiadzie, ponieważ pacjenci ci zostali wyłączeni z badań klinicznych. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Yanimo Respimat u tych pacjentów. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, u niektórych pacjentów olodaterol może powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy przejawiające się zwiększeniem częstości uderzeń serca, wzrostem ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W takich przypadkach może zaistnieć konieczność przerwania leczenia. Co więcej, odnotowano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych powodują zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych u pacjentów z zaburzeniami układu krążenia, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewyrównaną niewydolnością serca, arytmią serca, kardiomiopatią przerostową, nadciśnieniem i tętniakiem, u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi lub nadczynnością tarczycy, u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT (np. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościQT > 0,44 s) oraz u pacjentów, którzy są niezwykle wrażliwi na aminy sympatykomimetyczne. Hipokaliemia Agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą powodować znaczną hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może wiązać się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP hipokaliemia może ulec nasileniu pod wpływem niedotlenienia i jednoczesnego leczenia (patrz punkt 4.5), co może powodować wzrost podatności na zaburzenia rytmu serca. Hiperglikemia Przyjmowanie drogą wziewną dużych dawek agonistów receptorów beta2-adrenergicznych może powodować wzrost stężenia glukozy w osoczu. Znieczulenie Należy podjąć środki ostrożności w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, podczas którego używane będą środki anestetyczne zawierające węglowodory halogenowe, ze względu na zwiększoną podatność na wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca wywołanych przez rozszerzających oskrzela agonistów receptorów beta-adrenergicznych. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostroznościNie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat w połączeniu z innymi lekami zawierającymi długo działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Pacjenci, którzy regularnie (np. 4 razy na dobę) stosują wziewne krótko działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, powinni zostać poinformowani, aby stosowali te leki tylko w celu objawowego leczenia ostrych objawów oddechowych. Nie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat częściej niż raz na dobę. Nadwrażliwość Tak jak wszystkie leki, produkt leczniczy Yanimo Respimat może powodować reakcje nadwrażliwości występujące bezpośrednio po podaniu. Substancje pomocnicze Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań in vivo dotyczących interakcji między produktem Yanimo Respimat i innymi lekami, wziewne podawanie produktu Yanimo Respimat równocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak krótko działające sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela i kortykosteroidy wziewne, nie powodowało wystąpienia interakcji, które dają objawy kliniczne. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego, jednego ze składników produktu Yanimo Respimat, i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Leki adrenergiczne Jednoczesne podanie innych leków adrenergicznych (samodzielnie lub jako element terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane z produktem leczniczym Yanimo Respimat. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg InterakcjePochodne ksantyny, steroidy lub leki moczopędne Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi z grupy nieoszczędzającej potasu może nasilać efekt obniżania stężenia potasu przez agonistów adrenergicznych (patrz punkt 4.4). Beta-blokery Blokery beta-adrenergiczne mogą powodować osłabienie działania olodaterolu lub antagonizować jego działanie. W takim przypadku można rozważyć stosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, powinny być one jednak podawane z zachowaniem ostrożności. Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki wydłużające odstęp QTc Inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub inne leki wydłużające odstęp QTc mogą nasilać wpływ produktu Yanimo Respimat na układ sercowo-naczyniowy. Farmakokinetyczne interakcje międzylekowe W badaniach interakcji międzylekowych, w których jednocześnie podawano flukonazol, stosowany jako modelowy inhibitor układu CYP2C9, nie stwierdzono istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg InterakcjeJednoczesne podawanie ketokonazolu jako silnego inhibitora P-gp i CYP3A4 zwiększało ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol o około 70%. Dostosowanie dawki produktu Yanimo Respimat nie jest konieczne. Badania in vitro wykazały, że olodaterol nie hamuje aktywności enzymów CYP ani substancji transportujących leki w stężeniach w osoczu osiąganych w praktyce klinicznej. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tiotropium. Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania tiotropium w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycjach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3). Olodaterol. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania olodaterolu w czasie ciąży. Dane przedkliniczne dotyczące olodaterolu wskazują, że dawki wielokrotnie przewyższające dawki terapeutyczne powodują działania typowe dla agonistów receptorów beta-adrenergicznych (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Yanimo Respimat w czasie ciąży. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Yanimo Respimat może opóźniać poród przez działanie rozkurczające na mięśnie gładkie macicy. Karmienie piersi? CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęBrak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania tiotropium lub olodaterolu u kobiet karmiących piersią. W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych z zastosowaniem tiotropium i olodaterolu substancje te lub ich metabolity zostały wykryte w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak, czy tiotropium lub olodaterol przenika do mleka ludzkiego. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia produktem leczniczym Yanimo Respimat należy podjąć po przeanalizowaniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikających z leczenia produktem leczniczym Yanimo Respimat dla matki. Płodność Dane kliniczne dotyczące płodności i stosowania tiotropium i olodaterolu lub ich kombinacji nie są dostępne. Badania przedkliniczne przeprowadzone z zastosowaniem tylko tiotropium i tylko olodaterolu nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak uprzedzić, że podczas stosowania produktu Yanimo Respimat zgłaszano przypadki zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występują takie objawy, powinni oni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych może być przypisanych przeciwcholinergicznym właściwościom bromku tiotropiowego lub beta2-adrenergicznym właściwościom olodaterolu (składników produktu Yanimo Respimat). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działań przypisanych produktowi Yanimo Respimat), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów + olodaterol w dawce 5 mikrogramów (5646 pacjentów) na podstawie łącznej analizy 8 badań klinicznych z udziałem pacjentów z POChP, prowadzonych w równoległych grupach, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, w których okres leczenia wynosił od 4 do 52 tygodni. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneDziałania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Uwzględniono także wszystkie działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla każdego ze składników. Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosogardzieli – nieznane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie – nieznane Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy – niezbyt często Bezsenność – rzadko Ból głowy – niezbyt często Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie – rzadko Jaskra – nieznane Podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego – nieznane Zaburzenia serca Migotanie przedsionków – rzadko Tachykardia – niezbyt często Kołatanie serca – rzadko Częstoskurcz nadkomorowy – rzadko Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze – rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel – niezbyt często Dysfonia – niezbyt często Zapalenie krtani – rzadko Zapalenie gardła – rzadko Krwawienie z nosa – rzadko Skurcz oskrzeli – rzadko Zapalenie zatok – nieznane Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej – niezbyt często Zaparcia – rzadko Kandydoza jamy ustnej i gardła – rzadko Zapalenie dziąseł – rzadko Nudności – rzadko Niedrożność jelit – nieznane Porażenna niedrożność jelit – nieznane Dysfagia – nieznane Refluks żołądkowo-przełykowy – nieznane Zapalenie języka – nieznane Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej – rzadko Próchnica – nieznane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość – rzadko Obrzęk naczynioruchowy – rzadko Pokrzywka – rzadko Świąd – rzadko Reakcje anafilaktyczne – nieznane Wysypka – rzadko Zakażenia lub owrzodzenia skórne – nieznane Suchość skóry – nieznane Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów – rzadko Ból pleców – rzadko Obrzęk stawów – rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu – rzadko Zakażenie układu moczowego – rzadko Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu – rzadko c. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Produkt Yanimo Respimat wywiera zarówno działanie przeciwcholinergiczne, jak i beta2-adrenergiczne ze względu na zawarte w nim składniki, tj. tiotropium i olodaterol. Profil przeciwcholinergicznych działań niepożądanych W długoterminowych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat do najczęściej obserwowanych przeciwcholinergicznych działań niepożądanych należała suchość błony śluzowej jamy ustnej występująca u około 1,3% pacjentów stosujących produkt Yanimo Respimat oraz u odpowiednio 1,7% i 1% pacjentów z grupy przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów. Suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 2 spośród 4968 (0,04%) pacjentów przyjmujących produkt Yanimo Respimat. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneDo ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, oraz zatrzymanie moczu. Profil beta-adrenergicznych działań niepożądanych Olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Yanimo Respimat należy do leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Z tego względu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z agonistami receptorów beta-adrenergicznych, które nie zostały wymienione powyżej, takich jak: arytmia, niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica bolesna, niedociśnienie, drżenie, nerwowość, skurcze mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. d. Inne szczególne grupy pacjentów Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania produktu Yanimo Respimat. Produkt Yanimo Respimat badano w dawce do 5 mikrogramów/10 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u pacjentów z POChP oraz do 10 mikrogramów/40 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u zdrowych ochotników; nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych objawów. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia antymuskarynowego działania tiotropium i (lub) nasilenia działania olodaterolu, właściwego dla beta2-agonistów. Objawy Przedawkowanie leku przeciwcholinergicznego tiotropium Podawanie dużych dawek tiotropium może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. Jednakże po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w postaci inhalacji nie obserwowano układowych działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg PrzedawkowaniePonadto, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji, w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny, począwszy od 7 dnia, nie odnotowano istotnych działań niepożądanych. Przedawkowanie beta2-agonisty olodaterolu Przedawkowanie olodaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak: niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie lub niedociśnienie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zawroty głowy, nerwowość, bezsenność, niepokój, ból głowy, drżenie, suchość w ustach, skurcze mięśni, nudności, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. Leczenie przedawkowania Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Yanimo Respimat. Zaleca się zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg PrzedawkowanieCiężkie przypadki należy poddać hospitalizacji. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, ale tylko pod warunkiem zachowania przy tym najwyższej ostrożności, ponieważ stosowanie blokerów beta-adrenergicznych może powodować skurcz oskrzeli. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholinergicznymi kod ATC: R03AL06 Mechanizm działania Yanimo Respimat jest złożonym roztworem do inhalacji o stałej dawce, podawanym za pomocą inhalatora miękkiej mgły Yanimo Respimat. Roztwór ten zawiera długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych – tiotropium oraz długo działającego agonistę receptorów beta2-adrenergicznych – olodaterol (LAMA/LABA). Obie substancje czynne zapewniają addytywne rozszerzenie oskrzeli dzięki odmiennym mechanizmom działania. Ponieważ receptory muskarynowe przeważają w centralnych drogach oddechowych, a beta2-adrenoceptory wykazują wyższy poziom ekspresji w obwodowych drogach oddechowych, kombinacja tiotropium i olodaterolu powinna zapewniać optymalne rozszerzenie oskrzeli we wszystkich obszarach płuc. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneTiotropium Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Wykazuje on zbliżone powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako produkt przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Olodaterol Olodaterol wykazuje wysokie powinowactwo i wysoką selektywność w stosunku do ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneBadania in vitro wykazały, że olodaterol wykazuje 241-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w stosunku do receptorów beta2-adrenergicznych w porównaniu z receptorami beta1-adrenergicznymi oraz 2299-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w porównaniu z receptorami beta3-adrenergicznymi. Wywiera on swoje działanie farmakologiczne poprzez wiązanie i aktywację receptorów beta2-adrenergicznych po podaniu wziewnym. Aktywacja tych receptorów w drogach oddechowych powoduje stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, tj. enzymu, który pośredniczy w syntezie 3′,5′-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Podwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeli przez rozluźnienie komórek mięśni gładkich dróg oddechowych. Olodaterol posiada profil przedkliniczny długo działającego, wybiórczego agonisty receptora beta2-adrenergicznego (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej 24 godziny. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneBeta-adrenoreceptory można podzielić na trzy podgrupy: beta1-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśnia gładkiego serca, beta2-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych oraz beta3-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach tkanki tłuszczowej. Agoniści receptora beta2-adrenergicznego powodują rozkurcz oskrzeli. Chociaż receptor beta2-adrenergiczny jest dominującym receptorem adrenergicznym w mięśniach gładkich dróg oddechowych, jest on także obecny na powierzchni wielu innych komórek, w tym komórek nabłonka i śródbłonka płuc oraz komórek serca. Dokładna funkcja beta2-receptorów w sercu nie jest znana, lecz ich obecność wskazuje, że nawet wysoce wybiórczy agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą mieć wpływ na serce. Wpływ na elektrofizjologię serca Tiotropium Wyniki badania z udziałem 53 zdrowych ochotników, poświęconego długości odstępu QT wykazały, że tiotropium w postaci proszku do inhalacji w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów na dobę (trzykrotność dawki terapeutycznej) podawanego przez 12 dni nie wpływa znacząco na wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneOlodaterol Wpływ olodaterolu na odstęp QT/QTc w badaniu EKG zbadano u 24 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w randomizowanym, kontrolowanym placebo lub substancją czynną (moksifloksacyna) badaniu z podwójnie ślepą próbą. Podanie olodaterolu w pojedynczych dawkach wynoszących 10, 20, 30 i 50 mikrogramów wykazało, że w porównaniu z placebo średnie zmiany w stosunku do początkowego odcinka QT w ciągu 20 minut do 2 godzin po podaniu ulegały zwiększeniu, w zależności od dawki, od 1,6 (10 mikrogramów olodaterolu) do 6,5 ms (50 mikrogramów olodaterolu), z górnym limitem dwustronnie 90% przedziałów ufności wynoszącym poniżej 10 ms dla wszystkich dawek dla indywidualnego skorygowanego odstępu QT (QTcI). Wpływ olodaterolu w dawce 5 mikrogramów i 10 mikrogramów na tętno i rytm pracy serca oceniano za pomocą ciągłego 24-godzinnego EKG (Holter) w podgrupie 772 pacjentów w 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneNie zaobserwowano wpływu dawki i czasu na średnią zmianę w częstości akcji serca lub występowanie przedwczesnych skurczy. Zmiany w występowaniu przedwczesnych skurczy od początku do zakończenia leczenia nie wykazywały znaczących różnic między olodaterolem w dawkach 5 mikrogramów i 10 mikrogramów oraz placebo. Yanimo Respimat Do dwóch 52-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat włączono 5162 pacjentów z POChP. W zbiorczej analizie wyników badań liczba pacjentów z odstępem QT skorygowanym według wzoru Fredericia (QTcF) o zmiany w stosunku do wartości początkowej wynoszącym > 30 ms względem rytmu serca po 40 minutach od podania dawki w dniu 85, 169 i 365 wynosiła 3,1%, 4,7% i 3,6% w grupie stosującej Yanimo Respimat oraz odpowiednio 4,1%, 4,4% i 3,6% w grupie stosującej olodaterol w dawce 5 mikrogramów i 3,4%, 2,3% i 4,6% w grupie tiotropium w dawce 5 mikrogramów. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneSkuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program III fazy badań klinicznych produktu Yanimo Respimat obejmował trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania: (i) dwa 52-tygodniowe badania o takim samym schemacie, prowadzone w równoległych grupach, porównujące produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (1029 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badania 1 i 2]; (ii) jedno 6-tygodniowe badanie krzyżowe porównujące produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów oraz placebo (139 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badanie 3]. Wszystkie komparatory zastosowane w powyższych badaniach, tj. tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterol w dawce 5 mikrogramów i placebo, były podawane za pomocą inhalatora Respimat. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneCharakterystyka pacjentów Większość z 5162 pacjentów, którzy wzięli udział w globalnych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych [badanie 1 i 2], to mężczyźni (73%), rasy białej (71%) lub Azjaci (25%), ze średnią wieku wynoszącą 64,0 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,37 l (stadium II wg GOLD [50%], stadium III wg GOLD [39%], stadium IV wg GOLD [11%]). Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 16,6% (0,171 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [47%] i ksantyny [10%]. Sześciotygodniowe badanie kliniczne [badanie 3] zostało przeprowadzone w Europie i Ameryce Północnej. Większość z 219 pacjentów była płci męskiej (59%), rasy białej (99%), ze średnią wieku wynoszącą 61,1 lat. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,55 l (stadium II wg GOLD [64%], stadium III wg GOLD [34%], stadium IV wg GOLD [2%]). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneŚrednia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 15,9% (0,193 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [41%] i ksantyny [4%]. Wpływ na czynność płuc W trwających 52 tygodnie badaniach produkt Yanimo Respimat stosowany raz na dobę rano powodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średni wzrost wartości FEV1 wynosił 0,137 l dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 0,058 l dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów [p < 0,0001] oraz 0,125 l dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów [p = 0,16]). W obu badaniach zaobserwowano istotną poprawę wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach (pierwszorzędowe punkty końcowe odnoszące się do czynności płuc) u osób stosujących Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneTabela 1 Różnica w zakresie wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach u osób stosujących Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (badania 1 i 2) FEV1 AUC0-3godz. Minimalna wartość FEV1 Badanie 1 Badanie 2 Badanie 1 Badanie 2 n Średnia n Średnia n Średnia n Średnia Yanimo Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l Olodaterol (5 mikrogramów) 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem: badanie 1 = 1,16 l; badanie 2 = 1,15 l p ≤ 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym stwierdzano większy stopień odwracalności, efekt rozszerzający oskrzela po użyciu produktu Yanimo Respimat był większy w porównaniu z pacjentami, u których obserwowano niższy stopień odwracalności. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneRozszerzenie oskrzeli po podaniu produktu leczniczego Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia. Produkt leczniczy Yanimo Respimat wpływał także na poprawę wartości porannego i wieczornego PEFR (szczytowego przepływu wydechowego) mierzonej za pomocą codziennych zapisków pacjenta, w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów). W badaniu 6-tygodniowym produkt Yanimo Respimat zapewniał znacznie większą zmianę wartości FEV1 w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo (p < 0,0001) w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki. Tabela 2 Średnia różnica wartości FEV1 (l) w okresie 3, 12 i 24 godzin oraz różnica w zakresie minimalnej wartości FEV1(l) dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo po 6 tygodniach (badanie 3) n Średnia dla 3 godz. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamicznen Średnia dla 12 godz. Średnia dla 24 godz. Wartość minimalna Yanimo Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Olodaterol (5 mikrogramów) 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207 wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem = 1,30 l pierwszorzędowy punkt końcowy p < 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów Duszność Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) średni całkowity wynik TDI wynosił 1,98 jednostki dla produktu Yanimo Respimat; zaobserwowano istotną poprawę w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,36; p = 0,008) i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,42; p = 0,002). Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku TDI (MCID, zdefiniowany jako przynajmniej 1 jednostka) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Yanimo Respimat w porównaniu z grupą stosującą tiotropium w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 50,6%, p = 0,0546) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 48,2%, p = 0,0026). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneZastosowanie leku doraźnego U pacjentów leczonych produktem Yanimo Respimat rzadziej występowała konieczność dziennego lub nocnego korzystania z leku doraźnego, salbutamolu, w porównaniu z pacjentami stosującymi tiotropium 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (średnia częstość stosowania leku doraźnego w ciągu dnia dla produktu Yanimo Respimat wynosiła 0,76 raza na dobę w porównaniu z 0,97 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 0,87 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001; średnia częstość stosowania leku doraźnego w nocy dla produktu Yanimo Respimat wynosiła 1,24 raza na dobę w porównaniu z 1,69 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 1,52 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001, badania 1 i 2). Globalna Ocena Pacjenta Pacjenci leczeni produktem leczniczym Yanimo Respimat zauważali większą poprawę w obrębie dróg oddechowych w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów), mierzoną za pomocą skali Globalnej Oceny Pacjenta (ang. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamicznePatient’s Global Rating; PGR) (badania 1 i 2). Zaostrzenia Wykazano, że tiotropium w dawce 5 mikrogramów powoduje statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzenia POChP w porównaniu z placebo. Zaostrzenia POChP były uwzględnione jako dodatkowy punkt końcowy w 52-tygodniowych badaniach rejestracyjnych (badanie 1 i 2). W zbiorczym zestawie danych odsetek pacjentów, u których wystąpiło przynajmniej jedno umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP, wynosił 27,7% w grupie stosującej Yanimo Respimat i 28,8% w grupie stosującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów (p = 0,39). Badania te nie miały na celu dokonania oceny wpływu leków na zaostrzenia POChP. W rocznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu klinicznym z grupą równoległą (badanie 9) Yanimo Respimat porównywano z 5 mikrogramami tiotropium w zaostrzeniach POChP. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneDozwolone było jednoczesne leczenie z użyciem dowolnych leków pulmonologicznych z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, długo działających beta-agonistów i ich kombinacji, tj. krótko działającymi beta-agonistami, kortykosteroidami wziewnymi i ksantynami. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP (3939 pacjentów otrzymało Yanimo Respimat, a 3941 pacjentów otrzymywało tiotropium w dawce 5 mikrogramów). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (71,4%) rasy białej (79,3%). Średnia wieku wynosiła 66,4 lat, średnia wartość FEV1 po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosiła 1,187 l (odchylenie standardowe ang. Standard Deviation SD 0,381), a 29,4% pacjentów miało klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w wywiadzie. Umiarkowane do ciężkich zaostrzeń POChP definiowano jako “zespół zdarzeń lub objawów dotyczących dolnych dróg oddechowych (nasilenie lub pierwsze wystąpienie) związanych z POChP, trwający trzy dni lub dłużej, wymagający zastosowania antybiotyków i(lub) steroidów ogólnoustrojowych i(lub) hospitalizacji”. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie produktem leczniczym Yanimo Respimat spowodowało 7% zmniejszenie rocznej częstości umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia POChP w porównaniu do 5 mikrogramów tiotropium (współczynnik częstości (RR) 0,93, 99% przedział ufności (CI), 0,85-1,02, p = 0,0498). Badanie nie osiągnęło p < 0,01, jako wcześniej określonego dla badania poziomu istotności. Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQoL) Produkt Yanimo Respimat spowodował poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, czego dowodzi zmniejszenie całkowitego wyniku badania za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) produkt leczniczy Yanimo Respimat spowodował znamienną statystycznie poprawę średniego całkowitego wyniku na skali SGRQ w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów); poprawę zaobserwowano we wszystkich domenach SGRQ. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneKlinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku SGRQ (MCID, zdefiniowany jako spadek o przynajmniej 4 jednostki względem wartości wyjściowej) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Yanimo Respimat w porównaniu z osobami stosującymi tiotropium w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 48,7%, p = 0,0001) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 44,8%, p < 0,0001). Tabela 3 Ogólny wynik na skali SGRQ po 24 tygodniach leczenia (badania 1 i 2) n Średnia leczenia (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych) Różnica dla Yanimo Respimat Średnia (p-wartość) Wynik całkowity Stan wyjściowy 43,5 Yanimo Respimat 979 36,7 (-6,8) Tiotropium (5 mikrogramów) 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p = 0,025) Olodaterol (5 mikrogramów) 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p = 0,002) n = liczba pacjentów W dwóch dodatkowych 12-tygodniowych badaniach klinicznych (badania 7 i 8) kontrolowanych placebo, łączny wynik SGRQ po 12 tygodniach został włączony jako pierwszorzędowy punkt końcowy będący miarą poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniach 12-tygodniowych, Yanimo Respimat wykazał poprawę w porównaniu z placebo w 12 tygodniu w zakresie średniej łącznej wartości SGRQ (pierwszorzędowy punkt końcowy) z -4,9 (95% przedział ufności: -6.9, -2.9; p <0,0001) i -4,6 (95% przedział ufności: -6,5, -2,6; p <0,0001). W analizie wspomagającej badania 12-tygodniowe, odsetek pacjentów z klinicznie istotnym zmniejszeniem łącznego wyniku SGRQ (definiowanym jako obniżenie o co najmniej 4 jednostki od wartości początkowej) w 12. tygodniu był większy dla Yanimo Respimat (52% [206/393]) w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (41% [159/384]; iloraz szans: 1,56 (95% przedział ufności: 1,17, 2,07); p = 0,0022) i placebo (32% [118/370]; iloraz szans 2,35 (95% przedział ufności: 1,75, 3,16); p <0,0001). Pojemność wdechowa, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkowa Wpływ produktu Yanimo Respimat na pojemność wdechową, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkową ograniczoną objawami badano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem pacjentów z POChP: (i) dwóch 6-tygodniowych, krzyżowych badaniach o takim samym schemacie, porównujących produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterolem w dawce 5 mikrogramów i placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (450 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badania 4 i 5]; (ii) jednego 12-tygodniowego, prowadzonego w równoległych grupach badania porównującego produkt Yanimo Respimat z placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (139 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) i chodu w stałym tempie (podgrupa pacjentów) [badania 4 i 6]. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneProdukt Yanimo Respimat powodował istotną poprawę spoczynkowej pojemności wdechowej 2 godziny po podaniu dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (0,114 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,088 l, p = 0,0005; badanie 5), olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (0,119 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,080 l, p = 0,0015; badanie 5) i placebo (0,244, p < 0,0001; badanie 4, 0,265 l, p < 0,0001; badanie 5) po 6 tygodniach. W badaniach 4 i 5 produkt Yanimo Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 6 tygodniach (badanie 4: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 454 sekundy dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 375 sekundami dla placebo (poprawa o 20,9%, p < 0,0001); badanie 5: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 466 sekund dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 411 sekundami dla placebo (poprawa o 13,4%, p < 0,0001). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczneW badaniu 6 produkt Yanimo Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 528 sekund dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 464 sekundami dla placebo (poprawa o 13,8%, p = 0,021). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yanimo Respimat we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) zgodnie z decyzją o wykazie klas objętych zwolnieniem (stosowanie u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne a. Wprowadzenie ogólne Podczas jednoczesnego podawania tiotropium i olodaterolu drogą wziewną parametry farmakokinetyczne każdej z substancji były zbliżone do obserwowanych podczas podawania każdej z nich osobno. Tiotropium i olodaterol wykazują liniową farmakokinetykę w przedziale terapeutycznym. W przypadku wielokrotnego podawania wziewnego raz na dobę tiotropium osiąga stan stacjonarny do 7 dnia. Stężenie olodaterolu w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane po 8 dniach inhalacji powtarzanej raz na dobę, a stopień ekspozycji uległ zwiększeniu do 1,8 razy w porównaniu z dawką pojedynczą. b. Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie Tiotropium: Dane dotyczące wydalania z moczem uzyskane od młodych, zdrowych ochotników wskazują, że około 33% dawki wziewnej przyjętej przez inhalator RESPIMAT ulega wchłonięciu do krążenia układowego. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneCałkowita biodostępność roztworów podawanych doustnie wynosi 2–3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu jest obserwowane 5–7 minut po podaniu wziewnym przez inhalator RESPIMAT. Olodaterol: U zdrowych ochotników całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji została oszacowana na około 30%, podczas gdy po podaniu doustnym wynosiła poniżej 1%. Olodaterol osiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj po 10–20 minutach od inhalacji produktu za pomocą inhalatora RESPIMAT. Dystrybucja Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Olodaterol wiąże się w około 60% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 1110 l. Olodaterol jest substratem dla transporterów P-gp, OAT1, OAT3 oraz OCT1, nie jest natomiast substratem dla następujących transporterów: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 oraz OCT3. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm Tiotropium: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester tiotropium ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu i składnika kwasowego (N-metyloskopina i kwas ditienyloglikolowy), które nie wiążą się z receptorami muskarynowymi. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P450 (CYP) 2D6 i 3A4, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Olodaterol jest zasadniczo metabolizowany przez bezpośrednią glukuronizację i O-demetylację ugrupowań metoksy oraz sprzęganie. Spośród sześciu zidentyfikowanych metabolitów jedynie niesprzężony produkt demetylacji ulega wiązaniu do beta2-receptorów; ten metabolit nie jest jednak wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu w postaci inhalacji w zalecanej dawce terapeutycznej lub dawce do 4-krotnie wyższej. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneIzoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP2C8, z niewielkim udziałem CYP3A4, biorą udział w O-demetylacji olodaterolu, izoformy urydyny glikozylotransferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9 wykazały natomiast udział w tworzeniu glukuronidów olodaterolu. Eliminacja Tiotropium: Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po inhalacji przez pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego z moczem wydala się 18,6% dawki, reszta to natomiast głównie niewchłonięty produkt znajdujący się w jelitach i wydalany z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest wyższy niż współczynnik przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na wydzielanie produktu do moczu. Efektywny okres półtrwania tiotropium po przyjęciu wziewnym u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneOlodaterol: Całkowity klirens olodaterolu u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min, a klirens nerkowy – 173 ml/min. Po dożylnym podaniu olodaterolu oznakowanego (14C) 38% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 53% – z kałem. Ilość olodaterolu w niezmienionej postaci wydalonego z moczem po podaniu dożylnym wyniosła 19%. Po podaniu doustnym jedynie 9% radioaktywności (0,7% w przypadku olodaterolu w niezmienionej postaci) zostało wydalone z moczem, podczas gdy większa część została wydalona z kałem (84%). Ponad 90% dawki zostało wydalone w ciągu 6 i 5 dni po (odpowiednio) dożylnym i doustnym podaniu produktu. Po podaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie przed przyjęciem kolejnej dawki przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowiło 5–7% dawki. Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin. c. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneCharakterystyka pacjentów Tiotropium: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium z 347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥ 65 lat. Nie spowodowało to wzrostu wartości AUC0-6,ss ani Cmax,ss. Olodaterol: Metaanaliza farmakokinetyczna z wykorzystaniem danych pochodzących z 2 kontrolowanych badań klinicznych, w których udział wzięło 405 pacjentów z POChP oraz 296 pacjentów z astmą, wykazała, że nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na wpływ wieku, płci i masy ciała na układową ekspozycję na olodaterol. Rasa Olodaterol: Porównanie danych farmakokinetycznych w obrębie i między różnymi badaniami z zastosowaniem olodaterolu wykazało tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneNie zidentyfikowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa w trwających do roku badaniach klinicznych z zastosowaniem olodaterolu Respimat u osób rasy kaukaskiej i Azjatów, którzy przyjmowali maksymalnie podwojoną zalecaną dawkę terapeutyczną. Niewydolność nerek Tiotropium: Po wziewnym podaniu tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP i łagodną niewydolnością nerek (CLCR 50–80 ml/min) obserwowano nieco wyższą wartość AUC0-6,ss (od 1,8 do 30%) i zbliżoną wartość Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie stężenia produktu w osoczu (82% zwiększenie AUC0-4 godz. i 52% zwiększenie Cmax) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczneOlodaterol: Nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej u pacjentów z niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Tiotropium: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Olodaterol: Nie wykazano różnic w wydalaniu olodaterolu ani wiązaniu białka między pacjentami z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby a grupą kontrolną obejmującą osoby zdrowe. Nie wykonano badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tiotropium + olodaterol W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem kombinacji tiotropium + olodaterol działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Tiotropium Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieOlodaterol Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika zaobserwowano u szczurów, a na mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego – u myszy. Jest to uważane za działanie niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki beta2-mimetyków. Do dnia dzisiejszego nie powiązano beta2-mimetyków z występowaniem nowotworów u ludzi. U szczurów, po podaniu wziewnym dawek 1054 mikrogramów/kg/dobę (tj. przewyższających > 2600 razy dawkę stosowaną u człowieka (AUC(0-24godz.)), tj. 5 mikrogramów), nie wystąpiły działania teratogenne. U ciężarnych białych królików nowozelandzkich podana wziewna dawka olodaterolu wynosząca 2489 mikrogramów/kg/dobę (około 7130-krotność ekspozycji u człowieka przy 5 mikrogramach na podstawie AUC(0–24godz.)) powodowała toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej; obejmowało to nierówne skostnienie, krótkie i (lub) wygięte kości, częściowo otwarte oczy, rozszczep podniebienia, zaburzenia sercowo-naczyniowe. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie wystąpiły istotne działania przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramy/kg/dobę (około 1353-krotność dawki 5 mikrogramów na podstawie AUC(0–24godz.)). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas solny 1 M (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Yanimo Respimat: 3 miesiące. Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok. Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i materiał, z którego wykonano opakowanie w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór umieszczony we wkładzie wykonanym z polietylenu/polipropylenu z zamknięciem z polipropylenu wraz z silikonową uszczelką. Wkład jest umieszczony w aluminiowym cylindrze. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dane farmaceutyczneKażdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Dostępne opakowania i dołączone urządzenia: Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkład z produktem leczniczym, dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Kategorie
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Dermokosmetyki
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne
