Relatlimab – dawkowanie leku

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Opdualag 240 mg/80 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji zawiera 12 mg niwolumabu i 4 mg relatlimabu. Jedna fiolka 20 ml zawiera 240 mg niwolumabu i 80 mg relatlimabu. Niwolumab i relatlimab są ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi z klasy immunoglobulin G4 (IgG4), wytwarzanymi w komórkach jajnika chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego płyn, zasadniczo pozbawiony cząstek stałych. Roztwór ma pH około 5,8 i osmolalność około 310 mOsm/kg.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Opdualag jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego (nieoperacyjnego lub przerzutowego) czerniaka u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1%.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze, doświadczeni w leczeniu nowotworów. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Opdualag muszą otrzymać kartę pacjenta i zostać poinformowani o ryzyku związanym ze stosowaniem produktu leczniczego Opdualag (patrz również ulotka dla pacjenta). Badanie ekspresji PD-L1 Do leczenia produktem Opdualag należy kwalifikować pacjentów na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkowanie Zalecana dawka dla dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat i starszej wynosi 480 mg niwolumabu i 160 mg relatlimabu co 4 tygodnie, podawane we wlewie dożylnym w czasie 30 minut. Dawkę tę ustalono dla młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz punkt 5.2). Leczenie produktem leczniczym Opdualag należy kontynuować tak długo, jak długo występują korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie jest już tolerowane przez pacjenta.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne opóźnienie podania leku lub przerwanie leczenia. Wytyczne dotyczące trwałego zaprzestania lub czasowego wstrzymania podawania opisano w Tabeli 1. Dokładne wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano w punkcie 4.4. Tabela 1.: Zalecane modyfikacje leczenia produktem leczniczym Opdualag

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Działania niepożądanepochodzenia immunologicznego	Ciężkość	Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego	Zapalenie płuc stopnia 2.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów, poprawy zmianradiologicznych i zakończenia podawania kortykosteroidów
Zapalenie płuc stopnia 3. lub 4.	Trwale odstawić leczenie
Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego	Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 2. lub 3.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne
Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 4.	Trwale odstawić leczenie
Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) ponad 3 razy i do 5 razy górna granicy normy (GGN)lubzwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 1,5 razy i do 3 razy GGN	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu, kiedy wyniki powrócą do wartości początkowych i zakończenia podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne
Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ponad 5 razy GGN niezależnie od wartości początkowejlubzwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 3 razy GGN lubjednoczesne zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ponad 3 razy GGN i zwiększeniestężenia bilirubiny całkowitej ponad 2 razy GGN	Trwale odstawić leczenie
Zapalenie nerek lub zaburzenie czynności nerek pochodzenia immunologicznego	Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu, kiedy stężenie kreatyniny powróci do wartościpoczątkowych i zakończenia podawania kortykosteroidów
Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 4.	Trwale odstawić leczenie

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Działania niepożądanepochodzenia immunologicznego	Ciężkość	Modyfikacja leczenia
Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego	Objawowa niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie przysadki stopnia 2. lub 3.Niewydolność nadnerczy stopnia 2.Cukrzyca stopnia 3.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów (jeżeli było to konieczne z powodu objawów ostrego stanu zapalnego).Należy kontynuować leczenie wraz z hormonalną terapią zastępcząa do czasu, kiedynie występują objawy
Niedoczynność tarczycy stopnia 4. Nadczynność tarczycy stopnia 4. Zapalenie przysadki stopnia 4.Niewydolność nadnerczy stopnia 3. lub 4.Cukrzyca stopnia 4.	Trwale odstawić leczenie
Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry	Wysypka stopnia 3.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasuustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów
Podejrzewane zespół Stevensa-Johnsona (ang.Stevens-Johnson syndrome, SJS) lub toksyczna nekroliza naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis,TEN)	Wstrzymać podawanie dawki (dawek)
Wysypka stopnia 4. Potwierdzone SJS/TEN	Trwale odstawić leczenie (patrz punkt 4.4)
Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego	Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 2.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasuustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidówb
Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3. lub 4.	Trwale odstawić leczenie
Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego	Stopień 3. (pierwsze wystąpienie)	Wstrzymać podawanie dawki (dawek)
Stopień 4. lub nawracające stopnia 3.; stopnia 2. lub 3., któreutrzymują się pomimo modyfikacji leczenia; braku możliwości zredukowania dawki kortykosteroidu do 10 mgprednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku	Trwale odstawić leczenie

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Uwaga: Stopnie toksyczności są zgodne z kryteriami National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5). a Zalecenia dotyczące hormonalnej terapii zastępczej przedstawiono w punkcie 4.4. b U pacjentów, u których wcześniej wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego, bezpieczeństwo po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Opdualag jest nieznane. Szczególne populacje Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Opdualag u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów. Sposób podawania Produkt leczniczy Opdualag jest przeznaczony tylko do stosowania dożylnego. Należy go podawać we wlewie dożylnym w czasie 30 minut. Nie wolno podawać produktu leczniczego Opdualag w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Produkt leczniczy Opdualag można stosować bez rozcieńczania lub rozcieńczać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca przygotowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ocena statusu ekspresji PD-L1 W przypadku oceny statusu ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej ważne jest zastosowanie dobrze zwalidowanej i wiarygodnej metodologii. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego W przypadku stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem mogą wystąpić działania niepożądane pochodzenia immunologicznego, które wymagają odpowiedniego postępowania, w tym rozpoczęcia podawania kortykosteroidów i modyfikacji leczenia (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące więcej niż jednego układu organizmu mogą wystąpić jednocześnie.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy stale monitorować pacjentów (co najmniej przez 5 miesięcy od podania ostatniej dawki), ponieważ działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Opdualag mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia lub po jego zakończeniu. W przypadku podejrzewania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag oraz zastosować kortykosteroidy. Jeśli zastosowano immunosupresję kortykosteroidami w celu leczenia działania niepożądanego, po wystąpieniu poprawy należy rozpocząć stopniowe, trwające co najmniej 1 miesiąc zmniejszanie dawek tych leków. Szybkie zmniejszanie dawek może doprowadzić do nasilenia lub nawrotu działania niepożądanego.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo stosowania kortykosteroidów należy dołączyć leczenie immunosupresyjne inne niż kortykosteroidy. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Opdualag, jeśli pacjent otrzymuje immunosupresyjne dawki kortykosteroidów lub inne leczenie immunosupresyjne. U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne można stosować profilaktykę antybiotykową w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym. Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek nawracającego ciężkiego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego lub jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego. Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie płuc lub chorobę śródmiąższową płuc, w tym także przypadek śmiertelny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc, takich jak: zmiany radiologiczne (np. ogniska zacienienia typu matowej szyby, nacieki plamkowe), duszność i niedotlenienie. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 3. lub 4. należy trwale odstawić produkt leczniczy Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2. (objawowego) należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony. Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężką biegunkę lub zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia biegunki oraz dodatkowych objawów zapalenia jelita grubego, takich jak: ból brzucha oraz obecność śluzu i (lub) krwi w stolcu. Opisywano przypadki zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) lub reaktywacji wirusa u pacjentów z opornym na kortykosteroidy zapaleniem jelita grubego. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne oraz inne przyczyny biegunki, z tego powodu należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz badania dodatkowe.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia rozpoznania opornego na leczenie kortykosteroidami zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego należy rozważyć dodanie innego leku immunosupresyjnego do leczenia kortykosteroidami lub zastąpienie leczenia kortykosteroidami inną terapią. W przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 4. produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 3. i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 2. W przypadku utrzymującej się biegunki lub zapalenia jelita grubego, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia wątroby, takich jak: zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT ponad 5 razy GGN, niezależnie od wartości wyjściowej, zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ponad 3 razy GGN lub jednoczesnego zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT ponad 3 razy GGN i stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2 razy GGN, należy trwale odstawić produkt leczniczy Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zwiększenia aktywności AspAT/AlAT ponad 3 i do 5 razy GGN lub zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ponad 1,5 razy i do 3 razy GGN należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag. W przypadku utrzymujących się podwyższonych wartości tych wyników laboratoryjnych, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony. Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia nerek lub zaburzenia czynności nerek. U większości pacjentów występuje bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Należy wykluczyć zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 4. produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Opdualag i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie endokrynopatie, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy (w tym wtórną niewydolność kory nadnerczy), zapalenie przysadki (w tym niedoczynność przysadki) i cukrzycę. Podczas leczenia niwolumabem w monoterapii obserwowano przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej i mogą one potencjalnie wystąpić podczas stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych endokrynopatii i hiperglikemii, a także zmian czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo w trakcie leczenia, i kiedy jest to wskazane na podstawie oceny klinicznej).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów mogą występować zmęczenie, ból głowy, zmiany stanu psychicznego, ból brzucha, zaburzenie pracy jelit oraz obniżone ciśnienie krwi lub objawy niespecyficzne mogące przypominać inne schorzenia, takie jak przerzuty do mózgu lub objawy choroby podstawowej. Objawy przedmiotowe i podmiotowe endokrynopatii należy uznać za związane z układem immunologicznym, chyba że określona zostanie inna przyczyna. Zaburzenia czynności tarczycy W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć podawanie leków hamujących czynność tarczycy. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego tarczycy należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Należy nadal monitorować czynność tarczycy w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku zagrażającej życiu (stopień 4.) nadczynności lub niedoczynności tarczycy. Niewydolność nadnerczy Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku ciężkiej (stopień 3.) lub zagrażającej życiu (stopień 4.) niewydolności nadnerczy. W przypadku objawowej niewydolności nadnerczy stopnia 2. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć kortykosteroidową terapię zastępczą. Należy nadal monitorować czynność nadnerczy i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania kortykosteroidowej terapii zastępczej.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie przysadki Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku zagrażającego życiu (stopień 4.) zapalenia przysadki. W przypadku objawowego zapalenia przysadki stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego przysadki należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Należy nadal monitorować czynność przysadki i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Cukrzyca W przypadku objawowej cukrzycy należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć insulinoterapię.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy nadal monitorować stężenie glukozy we krwi w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania insulinoterapii. Należy trwale odstawić produkt leczniczy Opdualag w przypadku zagrażającej życiu cukrzycy. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężką wysypkę (patrz punkt 4.8). W przypadku wysypki stopnia 3. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag, a w przypadku wysypki stopnia 4. trwale go odstawić. Ciężką wysypkę należy leczyć dużymi dawkami kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Podczas leczenia niwolumabem w monoterapii obserwowano rzadkie przypadki SJS i TEN, niektóre z przebiegiem śmiertelnym, i mogą one potencjalnie wystąpić podczas stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych SJS lub TEN, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag, a pacjenta skierować do specjalistycznego ośrodka w celu oceny i leczenia. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Opdualag u pacjenta potwierdzono SJS lub TEN, zaleca się trwałe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu działania niepożądane dotyczące skóry w czasie wcześniejszego leczenia innymi środkami przeciwnowotworowymi stymulującymi układ immunologiczny, należy zachować ostrożność w przypadku planowania stosowania produktu leczniczego Opdualag. Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego Podczas stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego. Rozpoznanie zapalenia mięśnia sercowego wymaga bardzo dokładnego wywiadu.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z objawami kardiologicznymi lub sercowo-płucnymi należy ocenić w kierunku możliwego zapalenia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia zapalenie mięśnia sercowego, zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie podawania dużych dawek kortykosteroidów (prednizon 1 do 2 mg/kg mc. na dobę lub metyloprednizolon 1 do 2 mg/kg mc. na dobę) i niezwłoczne skonsultowanie się z kardiologiem w celu przeprowadzenia diagnostyki zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Po rozpoznaniu zapalenia mięśnia sercowego należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag lub trwale go odstawić, jak opisano poniżej. W przypadku wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego stopnia 3. lub 4. należy trwale odstawić produkt leczniczy Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego stopnia 2.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można rozważyć ponowne rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony (patrz punkt 4.2). Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem rzadko zgłaszano następujące istotne klinicznie działania niepożądane pochodzenia immunologicznego: zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie trzustki, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie mięśni/rabdomioliza, zapalenie mózgu, niedokrwistość hemolityczna, zespół Vogta-Koyanagiego-Harady (VKH).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania niwolumabu w monoterapii lub niwolumabu w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi produktami rzadko zgłaszano następujące dodatkowe, istotne klinicznie działania niepożądane pochodzenia immunologicznego: demielinizacja, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego), miastenia, zespół miasteniczny, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, zapalenie żołądka, sarkoidoza, zapalenie dwunastnicy, niedoczynność przytarczyc i niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. W przypadku podejrzewania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. Na podstawie stopnia nasilenia działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag oraz zastosować kortykosteroidy. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku jakiegokolwiek nawracającego ciężkiego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego lub jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego. Inne ważne ostrzeżenia i środki ostrożności, w tym efekty klasy W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 notowano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu litego. Leczenie niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu litego u biorców. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem i ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu. Podczas stosowania niwolumabu w monoterapii, niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem oraz niwolumabu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH), przy czym w przypadku niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem odnotowano zdarzenie śmiertelne.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas podawania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem. W razie potwierdzenia HLH należy przerwać podawanie niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem i rozpocząć leczenie HLH. U pacjentów leczonych niwolumabem przed lub po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) zgłaszano przypadki gwałtownie pojawiającej się i ciężkiej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD), w niektórych przypadkach z przebiegiem śmiertelnym. U pacjentów poddanych wcześniej allogenicznemu HSCT, a szczególnie u tych, u których wystąpiła wcześniej GVHD, leczenie niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiej GVHD i zgonu. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem i możliwe ryzyko.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje na wlew W badaniach klinicznych niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem zgłaszano ciężkie reakcje na wlew (patrz punkt 4.8). W przypadku ciężkiej lub zagrażającej życiu reakcji na wlew należy przerwać wlew produktu leczniczego Opdualag oraz zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną reakcją na wlew mogą otrzymywać produkt leczniczy Opdualag pod ścisłą kontrolą i użyciem premedykacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi zapobiegania reakcjom na wlew. Pacjenci wykluczeni z głównego badania klinicznego dotyczącego zaawansowanego czerniaka Pacjenci z aktywną chorobą pochodzenia autoimmunologicznego, schorzeniami wymagającymi leczenia układowego kortykosteroidami lub immunosupresyjnymi produktami leczniczymi w umiarkowanych lub dużych dawkach, czerniakiem błony naczyniowej oka, aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, a także pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, podwyższonym stężeniem troponiny >2 razy GGN lub stanem sprawności w skali ECOG ≥ 2, zostali wykluczeni z głównego badania klinicznego niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Karta pacjenta Lekarz musi omówić z pacjentem ryzyko stosowania produktu leczniczego Opdualag. Pacjent otrzyma kartę pacjenta i zostanie pouczony o konieczności noszenia jej przy sobie przez cały czas.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niwolumab i relatlimab są ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi i w związku z tym nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) lub inne enzymy metabolizujące substancje czynne, nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukowanie tych enzymów przez przyjmowane jednocześnie produkty lecznicze miało wpływ na farmakokinetykę relatlimabu lub niwolumabu. Nie oczekuje się, aby niwolumab i relatlimab wpływały na farmakokinetykę innych substancji czynnych, które są metabolizowane przez enzymy CYP, z uwagi na brak istotnej modulacji cytokin przez niwolumab i relatlimab, a tym samym brak wpływu na ekspresję enzymów cytochromu P450. Immunosupresja systemowa Należy unikać systemowego stosowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem ze względu na możliwy wpływ tych substancji na aktywność farmakodynamiczną.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Interakcje

Jednak po rozpoczęciu podawania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem można stosować układowo kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Opdualag u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem. Należy stosować skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Opdualag. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u kobiet w okresie ciąży. Na podstawie mechanizmu działania i danych z badań na zwierzętach, niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem może działać szkodliwie na płód w przypadku podawania go kobietom w okresie ciąży. Badania na zwierzętach otrzymujących niwolumab wykazały toksyczność wobec zarodka i płodu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG4 przenikają przez barierę łożyskową, a niwolumab i relatlimab są przeciwciałami z klasy IgG4, dlatego niwolumab i relatlimab mogą przenikać z organizmu matki do rozwijającego się płodu. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Opdualag w okresie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy niwolumab i (lub) relatlimab przenikają do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG przenikają do mleka matki w ciągu kilku pierwszych dni po urodzeniu, a wkrótce potem ich stężenie zmniejsza się do niskiego; dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka karmionego piersią w tym krótkim okresie. Następnie, produkt leczniczy Opdualag może być stosowany w okresie karmienia piersią, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niwolumabu i (lub) relatlimabu na płodność.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego wpływ niwolumabu i (lub) relatlimabu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Opdualag wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu potencjalnych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie i zawroty głowy (patrz punkt 4.8), należy zalecić pacjentom, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, dopóki nie są pewni, że produkt leczniczy Opdualag nie wpływa negatywnie na ich organizm.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Stosowanie niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem związane jest z występowaniem działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych opisano w punkcie 4.4. Najczęściej występujące działania niepożądane to: zmęczenie (41%), ból mięśniowo-szkieletowy (32%), wysypka (29%), ból stawów (26%), biegunka (26%), świąd (26%), ból głowy (20%), nudności (19%), kaszel (16%), zmniejszenie apetytu (16%), niedoczynność tarczycy (16%), ból brzucha (14%), bielactwo (13%), gorączka (12%), zaparcia (11%), zakażenie dróg moczowych (11%), duszność (10%) i wymioty (10%). Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane to: niewydolność nadnerczy (1,4%), niedokrwistość (1,4%), ból pleców (1,1%), zapalenie jelita grubego (1,1%), biegunka (1,1%), zapalenie mięśnia sercowego (1,1%), zapalenie płuc (1,1%) i zakażenie dróg moczowych (1,1%).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.–5. u pacjentów z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub przerzutowym) czerniakiem wynosiła 43% w przypadku pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem i 35% w przypadku pacjentów leczonych niwolumabem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem oceniano u 355 pacjentów z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub przerzutowym) czerniakiem (badanie CA224047). W Tabeli 2. przedstawiono działania niepożądane odnotowane u pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem, z medianą okresu obserwacji wynoszącą 19,94 miesiąca. Częstości podane powyżej i w Tabeli 2. określono na podstawie częstości działań niepożądanych wynikających z wszystkich przyczyn. Działania te sklasyfikowano według układów narządów oraz według częstości występowania.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2.: Działania niepożądane w badaniach klinicznych

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zakażenie dróg moczowych
Często	zakażenie górnych dróg oddechowych
Niezbyt często	zapalenie mieszków włosowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	niedokrwistośća, limfocytopeniaa, neutropeniaa, leukopeniaa
Często	małopłytkowośća, eozynofilia
Niezbyt często	niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często	niedoczynność tarczycy
Często	niewydolność nadnerczy, zapalenie przysadki, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy
Niezbyt często	niedoczynność przysadki, niedoczynność gonad
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	zmniejszenie łaknienia
Często	cukrzyca, hipoglikemiaa, zmniejszenie masy ciała, hiperurykemia, hipoalbuminemia, odwodnienie
Zaburzenia psychiczne
Często	stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	ból głowy
Często	neuropatia obwodowa, zawroty głowy, zaburzenia smaku
Niezbyt często	zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie nerwu wzrokowego
Zaburzenia oka
Często	zapalenie błony naczyniowej oka, niedowidzenie, suchość oka, zwiększone łzawienie
Niezbyt często	zespół Vogta-Koyanagiego-Harady, przekrwienie oka
Zaburzenia serca
Często	zapalenie mięśnia sercowego
Niezbyt często	wysięk osierdziowy

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe
Często	zapalenie żył
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	duszność, kaszel
Często	zapalenie płucb, niedrożność nosa
Niezbyt często	astma
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcie
Często	zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, utrudnione połykanie, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach
Niezbyt często	zapalenie przełyku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	zapalenie wątroby
Niezbyt często	zapalenie dróg żółciowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypka, bielactwo, świąd
Często	łysienie, rogowacenie liszajowate, reakcja nadwrażliwości na światło, suchość skóry
Niezbyt często	pemfigoid, łuszczyca, pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów
Często	zapalenie stawów, skurcze mięśni, słabość mięśniowa
Niezbyt często	zapalenie mięśni, zespół Sjogrena, reumatyczny ból wielomięśniowy, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	niewydolność nerek, białkomocz
Niezbyt często	zapalenie nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często	azoospermia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	uczucie zmęczenia, gorączka
Często	obrzęk, zespół grypopodobny, dreszcze
Badania diagnostyczne
Bardzo często	zwiększenie aktywności AspATa, zwiększenie aktywności AlATa, hiponatremiaa, zwiększenie stężenia kreatyninya, zwiększenie aktywności fosfatazy alkaliczneja, hiperkaliemiaa, hipokalcemiaa, hipomagnezemiaa, hiperkalcemiaa, hipokaliemiaa
Często	zwiększenie stężenia bilirubinya, hipernatremiaa, hipermagnezemiaa, zwiększenie stężenia troponiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenieaktywności amylazy
Niezbyt często	zwiększenie stężenia białka c-reaktywnego, zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	reakcja związana z wlewem dożylnym

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

a Częstości w obrębie wyników laboratoryjnych odzwierciedlają liczbę pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego. b W badaniu klinicznym zgłoszono przypadek śmiertelny. Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem zapalenie płuc, w tym śródmiąższowa choroba płuc i nacieki w płucach, wystąpiły 5,1% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 0,8%. Zdarzenia śmiertelne wystąpiły u 0,28% pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 28 tygodni (zakres: 3,6–94,4). Zaburzenia ustąpiły u 83,3% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 12,0 tygodnia (zakres: 2,1– 29,7 + ). Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,7% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 55,6% pacjentów z zapaleniem płuc pochodzenia immunologicznego.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem biegunka, zapalenie jelita grubego lub częste wypróżnienia wystąpiły u 15,8% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 2,0%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 14 tygodni (zakres: 0,1–95,6). Zaburzenia ustąpiły u 92,7% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 3,9 tygodnia (zakres: 0,1–136,9 + ). Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 2,0% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 33,9% pacjentów z zapaleniem jelita grubego pochodzenia immunologicznego.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wystąpiły u 13,2% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 3,9%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 tygodni (zakres: 2,0-144,9). Zaburzenia ustąpiły u 78,7% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,1 tygodnia (zakres: 1,0–88,1 + ). Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 2,0% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach u 38,3% pacjentów z zapaleniem wątroby pochodzenia immunologicznego. Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem zapalenie nerek lub zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 4,5% pacjentów.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 1,4%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 21 tygodni (zakres: 1,9– 127,9). Zaburzenia ustąpiły u 81,3% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 8,1 tygodnia (zakres: 0,9–91,6 + ). Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek pochodzenia immunologicznego doprowadziły do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,1% pacjentów i wymagały zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 25,0% pacjentów z zapaleniem nerek i zaburzeniami czynności nerek pochodzenia immunologicznego. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem endokrynopatie wystąpiły u 26% pacjentów. Choroby tarczycy, w tym niedoczynność lub nadczynność tarczycy, wystąpiły u 20,8% pacjentów. Nie stwierdzono chorób tarczycy stopnia 3./4.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Niewydolność nadnerczy (w tym ostra niewydolność kory nadnerczy) wystąpiła u 4,8% pacjentów. Niewydolność nadnerczy stopnia 3./4. wystąpiła 1,4% pacjentów. Nie stwierdzono niedoczynności przysadki stopnia 3./4. Zapalenie przysadki wystąpiło u 1,1% pacjentów. Częstość występowania zapalenia przysadki stopnia 3./4. wynosiła 0,3%. Cukrzyca (w tym cukrzyca typu 1.) wystąpiła u 0,3% pacjentów. Częstość występowania cukrzycy stopnia 3./4. wynosiła 0,3%. Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 13 tygodni (zakres: 1,0-73,0). Zaburzenia ustąpiły u 27,7% pacjentów. Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,4 do 176,0 + tygodnia. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego doprowadziły do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,1% pacjentów i wymagały zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 7,4% pacjentów z endokrynopatiami pochodzenia immunologicznego.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem wysypka, w tym świąd i bielactwo wystąpiły u 45,1% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 1,4%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 8 tygodni (zakres: 0,1-116,4). Zaburzenia ustąpiły u 47,5% pacjentów. Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,1 do 166,9 + tygodnia. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry doprowadziły do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 0,3% pacjentów i wymagały zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 3,8% pacjentów z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego dotyczącymi skóry. Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem zapalenie mięśnia sercowego wystąpiło 1,4% pacjentów.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 0,6%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 4,14 tygodnia (zakres: 2,1/6,3). Zaburzenia ustąpiły u 100% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 3 tygodnie (1,9–14,0). Zapalenie mięśnia sercowego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,4% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 100% pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego. Reakcje związane z wlewem U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem nadwrażliwość/reakcje na wlew wystąpiły u 6,8% pacjentów. Wszystkie przypadki były stopnia 1./2. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem odsetek pacjentów, u których nastąpiła zmiana wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

lub 4., był następujący: 3,6% niedokrwistości; 5,2% limfocytopenii; 0,3% neutropenii; 0,6% zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; 2,9% zwiększenie aktywności AspAT; 3,5% zwiększenie aktywności AlAT; 0,3% zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej; 0,9% zwiększenie stężenia kreatyniny; 1,5% hiponatremii; 1,8% hiperkaliemii; 0,3% hipokaliemii; 0,9% hiperkalcemii; 0,6% hipokalcemii; 0,9% hipermagnezemii i 0,6% hipomagnezemii. Immunogenność W badaniu CA224047, spośród pacjentów, u których można było ocenić obecność przeciwciał przeciwko produktowi, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko relatlimabowi i przeciwciał neutralizujących relatlimab w grupie otrzymującej produkt leczniczy Opdualag wynosiła odpowiednio 5,6% (17/301) i 0,3% (1/301). Częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko niwolumabowi i przeciwciał neutralizujących niwolumab w grupie otrzymującej produkt leczniczy Opdualag wynosiła odpowiednio 4,0% (12/299) i 0,3% (1/299), czyli była podobna do obserwowanej w grupie otrzymującej niwolumab, odpowiednio 6,7% (19/283) i 0,4% (1/283).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Brak dowodów na zmianę PK, skuteczności lub profilu bezpieczeństwa po pojawieniu się przeciwciał przeciwko niwolumabowi lub przeciwko relatlimabowi. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszymi (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XY03. Mechanizm działania Opdualag jest produktem złożonym (ang. fixed-dose combination, FDC), składającym się z niwolumabu, inhibitora programowanej śmierci-1 (anty-PD-1) i relatlimabu, inhibitora genu aktywacji limfocytów-3 (anty-LAG-3). Wiązanie ligandów PD-1, PD-L1 i PD-L2, z receptorem PD-1 znajdującym się na limfocytach T, hamuje proliferację limfocytów T i produkcję cytokin. W niektórych nowotworach dochodzi do zwiększenia stężenia ligandów PD-1, a sygnalizacja za pośrednictwem tego szlaku może przyczynić się do zahamowania aktywnego nadzoru immunologicznego limfocytów T nad nowotworami. Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorem PD-1, blokuje interakcje z jego ligandami PD-L1 i PD-L2 oraz zmniejsza hamowanie odpowiedzi immunologicznej, w tym odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej, za pośrednictwem szlaku PD-1.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W mysich syngenicznych modelach nowotworów zablokowanie aktywności receptora PD-1 powodowało zmniejszenie wzrostu guza. Relatlimab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorem LAG-3, blokuje jego interakcję z ligandami, w tym z MHC II, i zmniejsza hamowanie odpowiedzi immunologicznej za pośrednictwem szlaku LAG-3. Antagonizm tego szlaku sprzyja proliferacji limfocytów T i wydzielaniu cytokin. Skojarzenie niwolumabu (anty-PD-1) i relatlimabu (anty-LAG-3) powoduje zwiększoną aktywację limfocytów T w porównaniu z aktywnością każdego z tych przeciwciał osobno. W mysich syngenicznych modelach nowotworów blokada LAG-3 potęguje przeciwnowotworowe działanie blokady PD-1, hamując wzrost guza i sprzyjając jego regresji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Randomizowane badanie fazy 2./3., porównujące niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem z niwolumabem u pacjentów z wcześniej nieleczonym przerzutowym lub nieoperacyjnym czerniakiem (CA224047) Bezpieczeństwo i skuteczność niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem stosowanych w leczeniu pacjentów z wcześniej nieleczonym przerzutowym lub nieoperacyjnym czerniakiem oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby, badaniu fazy 2./3.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(CA224047). Do badania włączono pacjentów w stanie sprawności w skali ECOG 0 lub 1 oraz z potwierdzonym histologicznie czerniakiem w stadium III (nieoperacyjnym) lub IV według klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) w wersji 8. Pacjenci mogli być poddani wcześniejszej adiuwantowej lub neoadiuwantowej terapii czerniaka (terapia anty-PD-1, anty-CTLA-4 lub BRAF-MEK była dozwolona pod warunkiem, że od ostatniej podanej dawki do daty nawrotu upłynęło co najmniej 6 miesięcy; terapia interferonem była dozwolona pod warunkiem, że ostatnia dawka była podana co najmniej 6 tygodni przed randomizacją). Z badania wykluczono pacjentów z aktywną chorobą autoimmunologiczną, zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, podwyższonym stężeniem troponiny > 2 razy GGN lub stanem sprawności w skali ECOG ≥ 2, stanami chorobowymi wymagającymi leczenia układowego kortykosteroidami w umiarkowanych lub dużych dawkach lub immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czerniakiem błony naczyniowej oka oraz aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zrandomizowano łącznie 714 pacjentów do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem (n = 355) lub niwolumabem (n = 359). Pacjenci w grupie leczenia skojarzonego otrzymywali 480 mg niwolumabu / 160 mg relatlimabu przez 60 minut co 4 tygodnie. Pacjenci w grupie leczonej niwolumabem otrzymywali niwolumab w dawce 480 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Randomizację stratyfikowano na podstawie ekspresji PD-L1 (≥ 1% w porównaniu do < 1) za pomocą testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx oraz ekspresji LAG-3 (≥ 1% w porównaniu do < 1) określonej za pomocą zwalidowanego analitycznie testu LAG-3 IHC, statusu mutacji BRAF V600 i stadium M według systemu klasyfikacji AJCC w wersji 8 (M0/M1any[0] w porównaniu do M1any[1]). Pacjenci byli leczeni do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceny guza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1 wykonywano 12 tygodni po randomizacji, następnie co 8 tygodni do tygodnia 52., a następnie co 12 tygodni do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia, w zależności od tego, które zdarzenie miało miejsce później. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie wolne od progresji choroby, określane na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. Blinded Independent Central Review, BICR). Drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS) i odsetek odpowiedzi ogółem (ang. overall response rate, ORR) według BICR. Hierarchiczną kolejnością w testach statystycznych było PFS, następnie OS, a potem ORR. Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe zostały ocenione w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intention to treat, ITT).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie przeprowadzono formalnego badania ORR, ponieważ formalne porównanie OS nie było istotne statystycznie. Charakterystyka wyjściowa populacji ITT była odpowiednio zrównoważona pomiędzy obiema grupami. Mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres: 20–94 lat), przy czym 47% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a 19% pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Większość pacjentów było rasy białej (97%) i płci męskiej (58%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (67%) lub 1 (33%). U większość pacjentów (92%) występowała choroba w stadium IV według AJCC; u 38,9% pacjentów choroba M1c, u 2,4% pacjentów choroba M1d, 8,7% pacjentów było wcześniej leczonych układowo, u 36% pacjentów wyjściowe stężenie LDH było większe niż GGN w momencie rozpoczęcia badania. U trzydziestu dwóch procent pacjentów występował czerniak z mutacją BRAF; u 75% pacjentów występowała ekspresja LAG-3 ≥ 1%, a u 41% pacjentów ekspresja PD-L1 na błonie komórkowej guza ≥ 1%.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów z mierzalną ekspresją PD-L1 w komórkach guza rozkład pacjentów w dwóch badanych grupach był zrównoważony. Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 < 1% były zasadniczo podobne w grupach leczenia. W analizie pierwotnej populacji ITT z medianą okresu obserwacji wynoszącą 13,21 miesiąca (zakres: 0–33,1 miesiąca) zaobserwowano istotną statystycznie poprawę PFS, z medianą PFS wynoszącą 10,12 miesiąca w grupie otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem w porównaniu z 4,63 miesiąca w grupie otrzymującej niwolumab (HR = 0,75; 95% CI: 0,62; 0,92; p = 0,0055). W czasie wstępnie określonej końcowej analizy OS w populacji ITT, z medianą okresu obserwacji 19,3 miesiąca, wartość OS nie była istotna statystycznie (HR = 0,80; 95% CI: 0,64; 1,01).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza wstępnie określonych podgrup według ekspresji PD-L1 < 1% Kluczowe wyniki skuteczności dla podgrupy pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% na podstawie analizy eksploracyjnej z medianą okresu obserwacji 17,78 miesiąca (zakres: 0,26-40,64 miesiąca) podsumowano w Tabeli 3. Tabla 3.: Wyniki skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% (CA224047)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

niwolumab + relatlimab (n = 209)	niwolumab (n = 212)
Przeżycie bez progresji
Współczynnik ryzyka (95% CI)a	0,68 (0,53; 0,86)
Mediana w miesiącach(95% CI)	6,7(4,7; 12,0)	3,0(2,8; 4,5)
Odsetek (95% CI) w 12. miesiącu	42,3(35,1; 49,4)	26,9(20,9; 33,3)
Przeżycie całkowiteb
Współczynnik ryzyka (95% CI)a	0,78 (0,59; 1,04)
Mediana w miesiącach(95% CI)	NR (27,4; NR)	27,0(17,1; NR)
Odsetek (95% CI) w 12. miesiącu	73,9(67,4; 79,4)	67,4(60,6; 73,3)
Odsetek (95% CI) w 24. miesiącu	59,6(52,2; 66,2)	53,1(45,8; 59,9)
Odsetek odpowiedzi ogółem (%)	36,4	24,1
(95% CI)	(29,8; 43,3)	(18,5; 30,4)
Odsetek odpowiedzi całkowitej (%)	25 (12,0)	20 (9,4)
Odsetek odpowiedzi częściowej (%)	51 (24,4)	31 (14,6)
Odsetek stabilnej choroby (%)	41 (19,6)	31 (14,6)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Współczynnik ryzyka według niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. b Wyniki dotyczące OS nie są jeszcze kompletne. Zakres mediany okresu obserwacji: 17,78 miesiąca. NR = nie osiągnięta. Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS i OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% przedstawiono odpowiednio na Rycinach 1. i 2. Rycina 1.: Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji u pacjentów z Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji zgodnie z oceną BICR ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% (CA224047)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie bez progresji zgodnie z oceną BICR (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niwolumab/relatlimab
209	122	99	80	65	53	44	36	33	30	27	9	2	0
Niwolumab
212	98	71	57	41	34	27	24	22	20	14	8	2	0

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

--------	Niwolumab/relatlimab (zdarzenia: 124/209); mediana (95% CI): 6,67 miesiąca (4,67; 11,99)
- - -- - -	Niwolumab (zdarzenia: 155/212), mediana (95% CI): 2,96 miesiąca (2,79; 4,50)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2.: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z ekspresją Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego PD-L1 na komórkach guza < 1% (CA224047)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niwolumab/relatlimab
209	195	177	164	147	128	114	98	85	83	80	68	29	6	0
Niwolumab
212	189	168	155	132	106	94	82	72	68	63	56	27	6	0

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Niwolumab/relatlimab (zdarzenia: 89/209), mediana (95% CI): Nd. (27,43; Nd.)
- - -- - -	Niwolumab (zdarzenia: 104/212), mediana (95% CI): 27,04 miesiąca (17,12; Nd.)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę (PK) relatlimabu po podaniu niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem scharakteryzowano u pacjentów z różnymi nowotworami, którzy otrzymywali relatlimab w dawkach wynoszących 20 mg do 800 mg co 2 tygodnie i 160 mg do 1440 mg co 4 tygodnie w monoterapii lub w skojarzeniu z niwolumabem w dawkach wynoszących 80 mg lub 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie. Stężenie relatlimabu w stanie stacjonarnym osiągnięto po 16 tygodniach przy stosowaniu schematu co 4 tygodnie, z 1,9-krotną akumulacją układową. Średnie stężenie (C avg ) relatlimabu po podaniu pierwszej dawki zwiększało się proporcjonalnie do dawki w przypadku dawek ≥ 160 mg podawanych co 4 tygodnie. Tabela 4.: Średnia geometryczna (CV%) ekspozycji na niwolumab i relatlimab w stanie stacjonarnym w przypadku podawania 480 mg niwolumabu i 160 mg relatlimabu w postaci produktu złożonego o stałej dawce co 4 tygodnie

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Cmax (μg/ml)	Cmin (μg/ml)	Cavg (μg/ml)
Relatlimab	62,2 (30,1)	15,3 (64,3)	28,8 (44,8)
Niwolumab	187 (32,9)	59,7 (58,6)	94,4 (43,3)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analiz populacyjnych PK przewidywano, że czas trwania infuzji produktu złożonego o stałej dawce niwolumabu i relatlimabu wynoszący 30 min i 60 min spowoduje podobną (< 1% różnicy) ekspozycję na niwolumab i relatlimab. W badaniu CA224047 średnia geometryczna C min niwolumabu w stanie stacjonarnym w grupie niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem była podobna do średniej w grupie niwolumabu, a stosunek średnich geometrycznych wynosił 0,931 (95% CI: 0,855–1,013). Dystrybucja Średnia geometryczna wartość (CV%) dla objętości dystrybucji niwolumabu w stanie stacjonarnym wynosi 6,65 l (19,2%), a relatlimabu 6,65 l (19,8%). Metabolizm Niwolumab i relatlimab to terapeutyczne mAb IgG4, które powinny być katabolizowane do małych peptydów, aminokwasów i małych węglowodanów w lizosomie lub w procesie endocytozy receptorowej.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens niwolumabu jest o 21,1% mniejszy [średnia geometryczna (CV%), 7,57 ml/h (40,1%)] w stanie stacjonarnym niż po podaniu pierwszej dawki [9,59 ml/h (40,3%)], a końcowy okres półtrwania (t1/2) wynosi 26,5 dnia (36,4%). Klirens relatlimabu jest o 9,7% mniejszy [średnia geometryczna (CV%), 5,48 ml/h (41,3%)] w stanie stacjonarnym niż po podaniu pierwszej dawki [6,06 ml/h (38,9%)]. Po podaniu relatlimabu w dawce 160 mg i niwolumabu w dawce 480 mg, podawanych co 4 tygodnie, średnia geometryczna (CV%) efektywnego okresu półtrwania (t1/2) relatlimabu wynosi 26,2 dnia (37%). Szczególne populacje Analiza PK populacji wykazała, że następujące czynniki nie miały klinicznie istotnego wpływu na klirens niwolumabu i relatlimabu: wiek (zakres: 17 do 92 lat), płeć [mężczyźni (1056) i kobiety (657)] lub rasa [rasa kaukaska (1655), afroamerykańska (167) i azjatycka (41)].

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała (zakres: 37 do 170 kg) była istotną zmienną wpływającą na PK niwolumabu i relatlimabu, jednak na podstawie analizy zależności między ekspozycją a odpowiedzią nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu. Dzieci i młodzież Ograniczone dane sugerują, że klirens i objętość dystrybucji niwolumabu u młodzieży z guzami litymi były odpowiednio o 36% i 16% mniejsze niż u dorosłych pacjentów stanowiących odniesienie. Nie wiadomo, czy to samo dotyczy pacjentów z czerniakiem i czy klirens i objętość dystrybucji relatlimabu będą mniejsze u młodzieży niż u dorosłych. W oparciu o populacyjne symulacje farmakokinetyczne oczekuje się jednak, że ekspozycja na niwolumab i relatlimab u młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg będzie związana z podobnym bezpieczeństwem i skutecznością jak u dorosłych o tej samej masie ciała, z zastosowaniem tej samej zalecanej dawki.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na klirens niwolumabu i relatlimabu oceniano za pomocą analizy populacyjnej PK u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie niwolumabu lub relatlimabu między pacjentami z zaburzeniami czynności nerek i pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na klirens niwolumabu i relatlimabu oceniano za pomocą analizy populacyjnej PK u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej [TB] mniejsze lub równe górnej granicy normy [GGN] i aktywność AspAT większa niż GGN lub TB większe od 1 do 1,5 razy GGN i dowolna aktywność AspAT) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (TB większe od 1,5 do 3 razy GGN i dowolna aktywność AspAT) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie niwolumabu lub relatlimabu między pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Immunogenność Zaobserwowana niska częstość występowania przeciwciał przeciwko niwolumabowi i przeciwciał przeciwko relatlimabowi nie miała wpływu na PK niwolumabu i relatlimabu.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z zastosowaniem niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem w celu oceny potencjalnej rakotwórczości, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. W 1-miesięcznym badaniu u małp, którym podawano niwolumab i relatlimab, obserwowano zapalenie w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (splot naczyniówkowy, naczynia krwionośne, opony mózgowe, rdzeń kręgowy) oraz układu rozrodczego (najądrza, pęcherzyki nasienne i jądra). Chociaż nie ustalono marginesów bezpieczeństwa dla tych działań w przypadku stosowania skojarzonego, wystąpiły one przy podawaniu dawek, które zakładają poziomy ekspozycji znacznie wyższe (13- krotnie dla niwolumabu i 97-krotnie dla relatlimabu) niż te uzyskane u pacjentów. Relatlimab Brak dostępnych danych dotyczących wpływu relatlimabu na ciążę i reprodukcję u zwierząt.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu toksyczności wobec zarodka i płodu u myszy z zastosowaniem mysich przeciwciał anty-LAG3 nie zaobserwowano żadnych skutków dla matki ani rozwoju płodu. Nie oceniano wpływu relatlimabu na rozwój prenatalny i pourodzeniowy, jednak w oparciu o mechanizm działania blokada LAG-3 przez relatlimab może mieć podobny negatywny wpływ na ciążę jak niwolumab. Nie przeprowadzono badań relatlimabu dotyczących płodności. Niwolumab W modelach mysich ciąży wykazano, że zablokowanie ścieżki PD-1/PD-L1 jest związane z zanikiem tolerancji wobec płodu oraz ze wzrostem ryzyka utraty płodu. Wpływ niwolumabu na rozwój prenatalny i pourodzeniowy oceniano u małp, które otrzymywały niwolumab dwa razy w tygodniu, od czasu rozpoczęcia organogenezy w pierwszym trymestrze ciąży do chwili porodu, po ekspozycji 8 lub 35 razy większej niż obserwowana po zastosowaniu dawki klinicznej 3 mg/kg mc. niwolumabu (na podstawie AUC).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano zależny od dawki wzrost odsetka utraconych płodów oraz zwiększoną śmiertelność noworodków, rozpoczynając od trzeciego trymestru. Pozostałe potomstwo samic leczonych niwolumabem przeżywało do zaplanowanego terminu porodu, bez objawów klinicznych związanych z leczeniem, zaburzeń normalnego rozwoju, wpływu na masę narządów, a także bez jakichkolwiek makroskopowych i mikroskopowych zmian patologicznych. Wyniki oceny wskaźników wzrostu, jak również parametrów teratogennych, neurobehawioralnych, immunologicznych i dotyczących patologii klinicznej w okresie 6 miesięcy po urodzeniu były porównywalne z grupą kontrolną. Jednak na podstawie ich mechanizmu działania można przewidywać, że narażenie płodu na niwolumab i, podobnie, na relatlimab, może zwiększać ryzyko rozwoju zaburzeń pochodzenia immunologicznego lub zmian normalnej odpowiedzi immunologicznej, a u myszy pozbawionych PD-1 i PD-1/LAG-3 zaobserwowano zaburzenia pochodzenia immunologicznego.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie badano wpływu niwolumabu na płodność.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Chlorowodorek histydyny monohydrat Sacharoza Kwas pentetynowy (kwas dietylenotriaminopentaoctowy) Polisorbat 80 (E433) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Produktu leczniczego Opdualag nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi przy użyciu tej samej linii dożylnej. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Po przygotowaniu infuzji Wykazano następującą chemiczną i fizyczną stabilność produktu od momentu przygotowania (wliczono czas podawania produktu):

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

Przygotowanie infuzji	Stabilność chemiczna i fizyczna produktu
Przechowywaniew temperaturze od 2°Cdo 8°C bez dostępu światła	Przechowywanie w temperaturze pokojowej (≤ 25°C) i z dostępem światła w pomieszczeniu
Nierozcieńczona lub rozcieńczona roztworem chlorku sodu dowstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%)	30 dni	24 godziny (z całkowitego30-dniowego okresu przechowywania)
Rozcieńczona roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%)	7 dni	24 godziny (z całkowitego 7-dniowego okresu przechowywania)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji, niezależnie od rozcieńczalnika, należy zużyć jak najszybciej. Jeżeli nie zostanie użyty od razu, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialny jest użytkownik. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że przygotowanie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych (patrz punkt 6.6). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w zewnętrznym opakowaniu kartonowym w celu ochrony przed światłem. Nieotwarte fiolki mogą być przechowywane w kontrolowanej temperaturze pokojowej (do 25°C) przez okres do 72 godzin. Warunki przechowywania produktu leczniczego po przygotowaniu infuzji, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawierające jedną fiolkę o pojemności 25 ml (szkło typu I) z korkiem (z powlekanej gumy butylowej) i żółtym aluminiowym zamknięciem z uszczelnieniem typu “flip-off”. Każda fiolka jest wypełniona 21,3 ml roztworu, co obejmuje 1,3 ml nadmiaru. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Opdualag jest dostarczany w postaci fiolki jednodawkowej i nie zawiera żadnych środków konserwujących. Przygotowanie powinno być wykonywane przez przeszkolony personel zgodnie z zasadami dobrej praktyki, zwłaszcza w odniesieniu do aseptyczności. Opdualag można podawać dożylnie w jeden z następujących sposobów:  bez rozcieńczania, po przeniesieniu do pojemnika infuzyjnego przy użyciu odpowiedniej jałowej strzykawki; lub  po rozcieńczeniu zgodnie z poniższą instrukcją:  stężenie końcowe roztworu do infuzji powinno mieścić się w zakresie od 3 mg/ml niwolumabu i 1 mg/ml relatlimabu do 12 mg/ml niwolumabu i 4 mg/ml relatlimabu.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

 całkowita objętość roztworu do infuzji nie może być większa niż 160 ml. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg całkowita objętość roztworu do infuzji nie może być większa niż 4 ml na kilogram masy ciała pacjenta. Koncentrat produktu leczniczego Opdualag można rozcieńczać przy użyciu jednego z następujących roztworów:  roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%); lub  roztwór glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Przygotowanie wlewu  Sprawdzić koncentrat produktu leczniczego Opdualag w celu wykrycia obecności cząstek lub zmiany zabarwienia. Nie wstrząsać fiolką. Opdualag jest przezroczystym do opalizującego, bezbarwnym do lekko żółtego roztworem. Wyrzucić fiolkę, jeśli roztwór jest mętny, odbarwiony lub zawiera obce cząstki stałe.  Pobrać wymaganą objętość koncentratu produktu leczniczego Opdualag za pomocą odpowiedniej jałowej strzykawki i przenieść koncentrat do sterylnego worka do podania dożylnego [z octanu etylowinylu (EVA), polichlorku winylu (PVC) lub poliolefiny].

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

 W razie potrzeby rozcieńczyć roztwór produktu leczniczego Opdualag wymaganą objętością roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Aby ułatwić przygotowanie, koncentrat można także przenieść bezpośrednio do fabrycznie napełnionego worka zawierającego odpowiednią objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%).  Delikatnie wymieszać roztwór do infuzji przez ręczne obracanie. Nie wstrząsać. Podawanie Nie wolno podawać produktu leczniczego Opdualag w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Produkt leczniczy Opdualag należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 30 minut. Zaleca się używanie zestawu infuzyjnego z wbudowanym lub dodatkowym, jałowym, niepirogennym filtrem o niskim stopniu wiązania białka (o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

Do infuzji produktu leczniczego Opdualag można stosować worki z EVA, PVC i poliolefinowe, zestawy infuzyjne z PVC i wbudowane filtry z błonami polieterosulfonowymi (PES), nylonowymi i z polifluorku winylidenu (PVDF) o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm. Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. Po podaniu dawki produktu leczniczego Opdualag linię infuzyjną należy przepłukać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Usuwanie Nie należy przechowywać niewykorzystanej części roztworu do infuzji w celu późniejszego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO YERVOY 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 5 mg ipilimumabu. Jedna 10 ml fiolka zawiera 50 mg ipilimumabu. Jedna 40 ml fiolka zawiera 200 mg ipilimumabu. Ipilimumab jest całkowicie ludzkim przeciwciałem monoklonalnym anty-CTLA-4 (IgG1κ) wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml koncentratu zawiera 0,1 mmol sodu, co odpowiada 2,30 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub bladożółty płyn, który może zawierać niewielkie (nieliczne) cząsteczki, o pH 7,0 i osmolarności 260-300 mOsm/kg.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania YERVOY jest wskazany w leczeniu zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) u dorosłych.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści, doświadczeni w leczeniu nowotworów. Dawkowanie Zalecany schemat indukcji produktem YERVOY to dawka 3 mg/kg mc. podawana dożylnie w ciągu 90 minut co 3 tygodnie, ogółem podaje się 4 dawki. Pacjentom należy podać cały kurs indukcji (4 dawki), jeśli tolerują leczenie, niezależnie od pojawiania się nowych zmian lub powiększenia zmian już istniejących. Ocenę odpowiedzi ze strony guza należy przeprowadzić dopiero po zakończeniu terapii indukcyjnej. Przed rozpoczęciem podawania oraz przed podaniem każdej dawki produktu YERVOY należy wykonywać badania czynności wątroby (ang. LFTs) i tarczycy. Ponadto, podczas leczenia produktem YERVOY należy oceniać podmiotowe i przedmiotowe objawy działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, w tym występowanie biegunki lub zapalenia jelita grubego (patrz Tabele 1A, 1B oraz punkt 4.4).

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Zaprzestanie leczenia lub wstrzymanie dawek Leczenie działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego może wymagać wstrzymania dawki lub zaprzestania leczenia produktem YERVOY i włączenia ogólnego podawania dużych dawek kortykosteroidów. W niektórych przypadkach można rozważyć podanie innego produktu immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego. Wytyczne dotyczące zaprzestania leczenia lub wstrzymania dawek opisano w Tabelach 1A i 1B. Szczegółowe wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano w punkcie 4.4.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 1A Kiedy całkowicie zaprzestać podawania produktu YERVOY
YERVOY należy całkowicie odstawić u pacjentów z następującymi działaniami niepożądanymi. Leczenie tych działań niepożądanych, w przypadku dowiedzionego lub przypuszczalnego pochodzenia immunologicznego, może wymagać także podawania dużych dawek kortykosteroidów (szczegółowe wytyczne dotyczące postępowania znajdują się w punkcie 4.4).
Ciężkie lub zagrażające życiu działania niepożądane	stopień NCI-CTCAE v3a
Dotyczące żołądka i jelit:Ciężkie objawy (ból brzucha, ciężka biegunka lub istotna zmiana liczby stolców, krew w stolcu, krwawienie z przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego)
Dotyczące wątroby:Duży wzrost aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub bilirubiny całkowitej lub objawy hepatotoksyczności
Dotyczące skóry:Zagrażająca życiu wysypka skórna (w tym zespół Stevens- Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka) lub ciężki uogólniony świąd wpływający na codzienne aktywności lub wymagający interwencji lekarskiej
Neurologiczne:Wystąpienie lub pogorszenie objawów ciężkiej neuropatii ruchowej lub czuciowej
Inne układy narządoweb:(np. zapalenie nerek, zapalenie płuc, zapalenie trzustki, nieinfekcyjne zapalenie mięśnia sercowego)	miejscowe leczenie immunosupresyjne, stopnia 2.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

 Biegunka lub zapalenie jelit stopnia 3. lub 4.  AspAT lub AlAT > 8 x GGN lub  Bilirubina całkowita > 5 x GGN  Wysypka stopnia 4. lub świąd stopnia 3.  Neuropatia ruchowa lub czuciowa stopnia 3. lub 4.  ≥ Reakcje pochodzenia immunologicznego stopnia 3. c  ≥ Zaburzenia oczne pochodzenia immunologicznego NIEODPOWIADAJĄCE na a Stopnie toksyczności są zgodne z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3). b Każde inne działania niepożądane, które są związane lub podejrzewa się, że są związane z aktywnością układu immunologicznego, należy stopniować zgodnie z CTCAE. Decyzję o przerwaniu leczenia produktem YERVOY należy uzależnić od ciężkości zdarzeń. c Pacjenci z ciężką (stopnia 3. lub 4.) endokrynopatią kontrolowaną hormonalnym leczeniem zastępczym mogą być dalej leczeni. GGN = górna granica normy

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 1B Kiedy wstrzymać dawkę produktu YERVOY
Należy wstrzymać dawkęa produktu YERVOY u pacjentów z następującymi działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. Szczegółowe wytyczne dotyczące postępowania opisano w punkcie 4.4.
Łagodne i umiarkowane działania niepożądane	Działanie
Dotyczące żołądka i jelit:Biegunka lub zapalenie jelita grubego o umiarkowanym nasileniu, które albo nie poddają się kontroli terapeutycznej lub są przewlekłe (5-7 dni) lub nawracają
Dotyczące wątroby:Umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferazy (AspAT lub AlAT > 5 do ≤ 8 x GGN) lub stężenia bilirubiny całkowitej (> 3 do ≤ 5 x GGN)
Dotyczące skóry:Umiarkowana lub ciężka (stopnia 3.)b wysypka skórna lub dotyczący całego ciała/nasilony świąd, niezależnie od jego etiologii
Dotyczące układu dokrewnego:Ciężkie działania niepożądane dotyczące gruczołów dokrewnych, np. zapalenie przysadki mózgowej lub zapalenie tarczycy, które nie są odpowiednio kontrolowane za pomocą hormonalnego leczenia zastępczego lub leczenia immunosupresyjnego w dużych dawkach
Neurologiczne:Umiarkowana (stopnia 2.)b niejasna diagnostycznie neuropatia ruchowa, osłabienie mięśniowe lub neuropatia czuciowa (trwająca dłużej niż 4 dni)
Inne działania niepożądane o umiarkowanym nasileniuc

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

1. Wstrzymać dawkę do czasu zmniejszenia się nasilenia działania niepożądanego do stopnia 1. lub 0. (lub powrotu do stanu wyjściowego). 2. Jeśli toksyczność ustąpiła, należy powrócić do dawkowania. d 3. Jeśli toksyczność nie ustąpiła, należy wstrzymać dawki aż do ustąpienia działania toksycznego a następnie powrócić do dawkowania. d 4. Odstawić YERVOY, jeśli nasilenie działania toksycznego nie zmniejszy się do stopnia 1. lub 0. (lub powrotu do stanu wyjściowego). a Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu YERVOY. b Stopnie toksyczności są zgodne z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3). c Każde inne działania niepożądane dotyczące układów narządowych, które uważa się za związane z aktywnością układu immunologicznego, należy stopniować zgodnie z CTCAE. Decyzję o wstrzymaniu dawki produktu YERVOY należy uzależnić od ciężkości zdarzeń.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

d Do chwili podania wszystkich 4 dawek lub do 16 tygodni po pierwszej dawce, cokolwiek nastąpi wcześniej. GGN = górna granica normy Szczególne populacje Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego YERVOY u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia. Nie ma dostępnych danych. Produktu leczniczego YERVOY nie należy stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia. Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszymi pacjentami (< 65 lat). Nie ma konieczności dostosowania dawki w tej populacji. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu YERVOY. Z wyników populacyjnych badań farmakokinetycznych wynika, że nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu YERVOY. Z farmakokinetycznych badań populacyjnych wynika, że nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów z aktywnością aminotransferaz ≥ 5 x GGN lub stężeniem bilirubiny > 3 x GGN przed rozpoczęciem leczenia, produkt YERVOY należy podawać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Yervoy jest podawany dożylnie. Zalecany czas trwania wlewu wynosi 90 minut. YERVOY można podawać dożylnie bez rozcieńczania lub po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) do stężenia od 1 do 4 mg/ml. Produktu YERVOY nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca obchodzenia się z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Objawy pochodzenia immunologicznego Ipilimumab jest związany z występowaniem zapalnych działań niepożądanych, spowodowanych zwiększoną lub nadmierną aktywnością układu immunologicznego (działania niepożądane pochodzenia immunologicznego), prawdopodobnie wynikającą z jego mechanizmu działania. Działania niepożądane związane z układem immunologicznym, które mogą być ciężkie lub zagrażające życiu, mogą dotyczyć przewodu pokarmowego, wątroby, skóry, narządów dokrewnych lub innych narządów. Chociaż większość działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego występowało w okresie indukcji, zgłaszano również ich wystąpienie kilka miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki ipilimumabu. Dopóki nie stwierdzi się innej przyczyny biegunki, zwiększenia częstości wypróżnień, krwi w stolcu, wzrostu wartości wskaźników czynności wątroby, wysypki i endokrynopatii należy rozważyć pochodzenie zapalne i związane z ipilimumabem .

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wczesna diagnoza i odpowiednie leczenie są bardzo istotne dla zminimalizowania powikłań zagrażających życiu. W leczeniu ciężkich działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego konieczne może być ogólne podanie dużych dawek kortykosteroidów z podaniem lub bez podania innych leków immunosupresyjnych. Specyficzne dla ipilimumabu wytyczne dotyczące postępowania w przypadku działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano poniżej. Objawy pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego Podanie ipilimumabu wiąże się z występowaniem ciężkich objawów pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zgonów z powodu perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu 3.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

fazy zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) (MDX010-20, patrz punkt 5.1), mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopień 3.-5.) działań pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego wynosiła 8 tygodni (od 5 do 13 tygodni) od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu specyficznych dla protokołu badania wytycznych postępowania, w większości przypadków (90%) nastąpiła poprawa (definiowana jako powrót do stanu łagodnego [stopień 1.] lub lżejszego, lub do stanu przed rozpoczęciem leczenia), przy czym mediana czasu od wystąpienia objawów do uzyskania poprawy wynosiła 4 tygodnie (od 0,6 do 22 tygodni). U pacjentów należy monitorować przedmiotowe i podmiotowe objawy, które mogą wskazywać na wystąpienie zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego lub perforacji przewodu pokarmowego. Obraz kliniczny może obejmować biegunkę, zwiększoną częstość wypróżnień, ból brzucha lub obecność krwi w kale, z lub bez gorączki.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Biegunka lub zapalenie jelita grubego, które wystąpiły po podaniu ipilimumabu, należy jak najszybciej zdiagnozować, aby wykluczyć etiologię zakaźną lub inną. W badaniach klinicznych zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego było związane z zapaleniem błony śluzowej, z owrzodzeniami lub bez oraz z naciekami limfocytowymi lub neutrofilowymi. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego opierają się na nasileniu objawów (zgodnie z klasyfikacją stopnia ciężkości wg NCI-CTCAE v3). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną (stopnia 1. lub 2.) biegunką (lub zwiększeniem liczby wypróżnień do 6 na dobę) lub podejrzewanym łagodnym lub umiarkowanym zapaleniem jelita grubego (np. ból brzucha lub obecność krwi w stolcu) mogą kontynuować przyjmowanie ipilimumab. Zalecane jest leczenie objawowe (np. loperamid, uzupełnianie płynów) i ścisłe monitorowanie.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli łagodne lub umiarkowane objawy nawracają lub utrzymują się przez 5-7 dni, zaplanowaną dawkę ipilimumabu należy wstrzymać i zaleca się włączenie leczenia kortykosteroidami (np. prednizon 1 mg/kg mc. doustnie raz na dobę lub równoważny produkt leczniczy). Jeśli objawy ulegną złagodzeniu do stopnia 0.-1. lub powrócą do stanu sprzed rozpoczęcia leczenia, można wznowić podawanie ipilimumabu (patrz punkt 4.2). Należy zaprzestać podawania ipilimumabu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) biegunką lub zapaleniem jelita grubego (patrz punkt 4.2) i zaleca się natychmiastowe leczenie ogólne kortykosteroidami w dużych dawkach podawanymi dożylnie. (W badaniach klinicznych stosowano metylprednizolon w dawce 2 mg/kg mc./dobę). Gdy biegunka oraz inne objawy zostaną opanowane, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych szybkie zmniejszanie dawki (w okresie < 1 miesiąca) powodowało u niektórych pacjentów nawrót biegunki lub zapalenia jelita grubego. Pacjentów należy badać czy nie doszło do perforacji przewodu pokarmowego lub zapalenia otrzewnej. Doświadczenie z badań klinicznych, dotyczących postępowania w opornej na steroidy biegunce i zapaleniu jelita grubego jest ograniczone. Można jednak rozważyć dodanie do schematu opartego na kortykosteroidach innego leku immunosupresyjnego. W badaniach klinicznych, przy braku przeciwwskazań, podawano pojedynczą dawkę infliksymabu 5 mg/kg mc. Infliksymabu nie należy stosować w przypadku podejrzewania perforacji przewodu pokarmowego lub posocznicy (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego infliksymabu). Hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego Podanie ipilimumabu jest związane z ciężką hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki prowadzącej do zgonu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20, czas do wystąpienia umiarkowanej, ciężkiej lub prowadzącej do zgonu (stopnia 2.-5.) hepatotoksyczności pochodzenia immunologicznego wynosił od 3 do 9 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu specyficznych dla protokołu zaleceń okres do ustąpienia objawów wynosił od 0,7 do 2 tygodni. Przed podaniem każdej dawki ipilimumabu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny, gdyż zmiany wyników badań laboratoryjnych mogą wskazywać na wystąpienie zapalenia wątroby pochodzenia immunologicznego (patrz punkt 4.2). Wzrost wartości wskaźników określających czynność wątroby może wystąpić bez objawów klinicznych.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W celu wykluczenia innych przyczyn uszkodzenia wątroby, w tym wskutek infekcji, progresji nowotworu lub działania jednocześnie stosowanych leków, a także w celu monitorowania objawów, aż do ich ustąpienia należy oznaczać aktywność AspAT, AlAT i stężenie bilirubiny całkowitej. Biopsje wątroby, wykonane u pacjentów z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego, wykazały cechy ostrego stanu zapalnego (neutrofile, limfocyty i makrofagi). W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością AspAT lub AlAT w zakresie od > 5 do 8 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej w zakresie od > 3 do 5 x GGN, które budzi podejrzenie, że jest związane ze stosowaniem ipilimumabu, należy wstrzymać zaplanowaną dawkę ipilimumabu, a wskaźniki czynności wątroby monitorować aż do ustąpienia nieprawidłowości. Po polepszeniu wskaźników czynności wątroby (AspAT i AlAT ≤ 5 x GGN, a bilirubina całkowita ≤ 3 x GGN), podawanie ipilimumabu można wznowić (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze zwiększoną aktywnością AspAT lub AlAT > 8 x GGN albo stężeniem bilirubiny > 5 x GGN, która budzi podejrzenie, że jest związana ze stosowaniem ipilimumabu, należy zaprzestać leczenia na stałe (patrz punkt 4.2) i zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie ogólnego leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów podawanych dożylnie (np. metylprednizolonem 2 mg/kg mc. na dobę lub równoważnym produktem leczniczym). U tych pacjentów konieczne jest monitorowanie podwyższonych wskaźników czynności wątroby aż do ich normalizacji. Gdy objawy ustąpią, a wskaźniki czynności wątroby wykazywać będą trwałą poprawę lub powrót do wartości wyjściowych, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo w okresie co najmniej 1 miesiąca. Wzrost wartości wskaźników czynności wątroby w czasie zmniejszania dawki steroidów można opanować zwiększając dawkę i spowalniając szybkość zmniejszania dawki.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów z istotnym podwyższeniem wskaźników czynności wątroby, które jest oporne na leczenie kortykosteroidami, można rozważyć dodanie do schematu opartego na kortykosteroidach innego leku immunosupresyjnego. W badaniach klinicznych u pacjentów bez odpowiedzi na leczenie kortykosteroidami oraz ze wzrostem wskaźników czynności wątroby w czasie stopniowego zmniejszania dawki steroidów, który nie odpowiadał na zwiększenie dawki kortykosteroidów, stosowano mykofenolan mofetylu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla mykofenolanu mofetylu). Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi skóry, które mogą być pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (w tym przypadki śmiertelne) oraz polekowych reakcji z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS) (patrz punkt 4.8). Zespół DRESS ma postać wysypki z eozynofilią, której towarzyszy jeden lub więcej spośród następujących objawów: gorączka, powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy oraz zajęcie narządów wewnętrznych (wątroby, nerek, płuc). Zespół DRESS może charakteryzować się długim opóźnieniem (od dwóch do ośmiu tygodni) pomiędzy ekspozycją na produkt leczniczy i wystąpieniem zaburzeń. Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie produktu Yervoy u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu reakcja skórna w związku z wcześniejszą immunostymulacyjną terapią przeciwnowotworową. Wysypka i świąd indukowane przez ipilimumab miały w większości nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.) i odpowiadały na leczenie objawowe. U pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

w monoterapii w badaniu MDX010-20, mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 2.-5.) działań niepożądanych wynosiła 3 tygodnie (0,9-16 tygodni) od rozpoczęcia leczenia. W większości przypadków (87%) po zastosowaniu specyficznych dla protokołu wytycznych postępowania objawy ustępowały; mediana czasu od wystąpienia objawów do ich ustąpienia wynosiła 5 tygodni (od 0,6 do 29 tygodni). Leczenie wysypki i świądu, indukowanych przez ipilimumab, zależy od ich nasilenia. Pacjenci z działaniami niepożądanymi dotyczącymi skóry o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.) mogą kontynuować leczenie ipilimumabem, stosując leczenie objawowe (np. leki antyhistaminowe). Przy łagodnej lub umiarkowanej wysypce lub świądzie, które trwają przez 1- 2 tygodnie i nie ustępują po zastosowaniu kortykosteroidów miejscowo, należy rozpocząć doustne leczenie kortykosteroidami (np. prednizon w dawce 1 mg/kg mc. raz na dobę lub równoważny produkt leczniczy).

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów z ciężkimi (stopnia 3.) działaniami niepożądanymi ze strony skóry, należy wstrzymać zaplanowaną dawkę ipilimumabu. Jeśli początkowe objawy ulegną złagodzeniu (do stopnia 1.) lub ustąpią, leczenie ipilimumabem można wznowić (patrz punkt 4.2). Należy zaprzestać leczenia ipilimumabem u pacjentów z bardzo ciężką (stopnia 4.) wysypką lub ciężkim (stopnia 3.) świądem (patrz punkt 4.2) i natychmiast rozpocząć ogólne, dożylne podanie kortykosteroidów w dużych dawkach (np. metylprednizolon w dawce 2 mg/kg/dobę). Gdy wysypka lub świąd zostaną opanowane, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo w okresie co najmniej 1 miesiąca. Działania neurologiczne pochodzenia immunologicznego Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi neurologicznymi działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zespołu Guillain- Barré, które prowadziły do zgonu.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano także występowanie objawów przypominających miastenię (patrz punkt 4.8). U pacjentów może wystąpić osłabienie mięśniowe oraz neuropatia czuciowa. Należy przeanalizować przypadki niemożliwej do wyjaśnienia neuropatii ruchowej, osłabienia mięśniowego lub neuropatii czuciowej trwającej > 4 dni oraz wykluczyć przyczyny niezapalne, takie jak progresja choroby, infekcje, zespoły metaboliczne oraz działania jednocześnie stosowanych leków. U pacjentów z umiarkowaną (stopnia 2.) neuropatią ruchową (z elementem czuciowym lub bez elementu czuciowego), prawdopodobnie związana ze stosowaniem ipilimumabu, należy wstrzymać zaplanowaną dawkę. Jeśli nasilenie objawów neurologicznych powróci do stanu sprzed leczenia, u pacjenta można wznowić podawanie ipilimumabu (patrz punkt 4.2). Należy zaprzestać podawania ipilimumabu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) neuropatią czuciową o dowiedzionym lub podejrzewanym związku ze stosowaniem ipilimumabu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy leczyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi postępowania z neuropatią czuciową oraz natychmiast rozpocząć dożylne podanie kortykosteroidów (np. metylprednizolonu w dawce 2 mg/kg mc./dobę). Należy zwrócić uwagę na postępujące objawy neuropatii ruchowej i zastosować odpowiednie leczenie. Należy zaprzestać podawania ipilimumabu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) neuropatią ruchową, niezależnie od jej przyczyny (patrz punkt 4.2). Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego Podanie ipilimumabu może powodować stan zapalny narządów wydzielania wewnętrznego, objawiający się jako niedoczynność podwzgórza, przysadki mózgowej, niewydolność nadnerczy oraz niedoczynność tarczycy (patrz punkt 4.8), a pacjenci mogą prezentować objawy niespecyficzne, które mogą przypominać inne stany patologiczne, np. przerzuty do mózgu lub inne choroby. Najczęstszym obrazem klinicznym są bóle głowy i zmęczenie.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Mogą wystąpić także zaburzenia pola widzenia, zmiany zachowania, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz zmniejszenie ciśnienia. Należy wykluczyć przełom nadnerczowy jako przyczynę objawów występujących u pacjenta. Doświadczenie kliniczne dotyczące endokrynopatii związanej ze stosowaniem ipilimumabu jest ograniczone. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20, czas do wystąpienia umiarkowanej do bardzo ciężkiej (stopnia 2.-4.) endokrynopatii pochodzenia immunologicznego wynosił od 7 do 20 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego, obserwowana w badaniach klinicznych, generalnie poddawała się kontroli za pomocą leczenia immunosupresyjnego i hormonalnego leczenia zastępczego. W przypadku wystąpienia objawów przełomu nadnerczowego, np.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

ciężkiego odwodnienia, niedociśnienia lub wstrząsu zaleca się jak najszybsze dożylne podanie kortykosteroidów oraz należy ocenić czy pacjent nie ma sepsy lub zakażenia. Jeżeli obecne są objawy niewydolności nadnerczy, ale pacjent nie jest w przełomie nadnerczowym, należy rozważyć wykonanie dalszych badań, w tym laboratoryjnych i obrazowych. Ocena badań laboratoryjnych określających czynność narządów dokrewnych może być wykonana zanim rozpocznie się leczenie kortykosteroidami. W przypadku nieprawidłowych wyników badań obrazowych przysadki mózgowej lub badań laboratoryjnych określających czynność narządów dokrewnych, zaleca się krótkotrwałe leczenie kortykosteroidami w dużej dawce (np. deksametazon w dawce 4 mg co 6 godzin lub równoważny produkt leczniczy), w celu leczenia stanu zapalnego danego narządu, zaś zaplanowaną dawkę ipilimumabu należy wstrzymać (patrz punkt 4.2). Obecnie nie wiadomo, czy podawanie kortykosteroidów leczy dysfunkcję narządu dokrewnego.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy także włączyć odpowiednie hormonalne leczenie zastępcze. Konieczne może być długoterminowe hormonalne leczenie zastępcze. Gdy objawy lub zaburzenia wyników badań laboratoryjnych zostaną opanowane, a stan ogólny pacjenta ulegnie poprawie można wznowić podawanie ipilimumabu, a po ocenie stanu klinicznego rozpocząć zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo przez co najmniej 1 miesiąc. Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20 zgłaszano następujące działania niepożądane o możliwym pochodzeniu immunologicznym: zapalenie błony naczyniowej oka, eozynofilia, wzrost aktywności lipazy oraz zapalenie kłębuszków nerkowych. Ponadto u pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. + szczepionką peptydową gp100 w badaniu MDX010-20 zgłaszano zapalenie tęczówki, anemię hemolityczną, wzrost aktywności amylazy, niewydolność wielonarządową oraz zapalenie płuc.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono przypadki zespołu Vogta-Koyanagi-Harady (patrz punkt 4.8). Jeśli działania te będą miały ciężkie nasilenie (stopnia 3. lub 4.), mogą wymagać natychmiastowego ogólnego leczenia kortykosteroidami w dużych dawkach i zaprzestania podawania ipilimumabu (patrz punkt 4.2). W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia tęczówki lub zapalenia nadtwardówki, związanych z leczeniem ipilimumabem, należy rozważyć miejscowe podanie kortykosteroidów w postaci kropli do oczu. Specjalne populacje Pacjentów z czerniakiem gałki ocznej, pierwotnym czerniakiem ośrodkowego układu nerwowego i czynnymi przerzutami do mózgu nie włączano do głównego badania klinicznego (patrz punkt 5.1). Reakcja na podanie wlewu W badaniach klinicznych zgłaszano izolowane przypadki ciężkich reakcji na wlew. W przypadku ciężkiej reakcji na wlew, infuzję ipilimumabu należy przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi reakcjami na wlew mogą otrzymywać ipilimumab pod starannym nadzorem. Można rozważyć podanie leków przeciwgorączkowych i przeciwhistaminowych jako premedykacji. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi W badaniach klinicznych nie badano pacjentów, którzy w wywiadzie podawali choroby autoimmunologiczne (inne niż bielactwo i odpowiednio kontrolowane niedobory endokrynologiczne, takie jak hypotyroidyzm), w tym wymagające ogólnego leczenia immunosupresyjnego z powodu wcześniej rozpoznanej aktywnej choroby autoimmunologicznej lub jako leczenia podtrzymującego po przeszczepieniu narządu. Ipilimumab jest produktem nasilającym aktywność limfocytów T, które umożliwiają odpowiedź immunologiczną (patrz punkt 5.1) i może wpływać na leczenie immunosupresyjne, powodując zaostrzenie choroby podstawowej lub zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Stosowania ipilimumabu należy unikać u pacjentów z ciężką chorobą autoimmunologiczną, w której dalsza aktywacja układu immunologicznego mogłaby stanowić nieuchronne zagrożenie życia. U innych pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, ipilimumab należy stosować z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu prawdopodobnego, indywidualnego stosunku ryzyka do korzyści. Pacjenci na diecie z kontrolowaną zawartością sodu Każdy ml produktu leczniczego zawiera 0,1 mmol (lub 2,30 mg) sodu. Należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów, będących na diecie z kontrolowaną zawartością sodu. Jednoczesne podawanie z wemurafenibem W badaniu 1. fazy zgłaszano bezobjawowe, stopnia 3. zwiększenia aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT > 5 × GGN) i bilirubiny (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 × GGN) w przypadku jednoczesnego podawania ipilimumabu (3 mg/kg) i wemurafenibu (960 mg dwa razy na dobę lub 720 mg dwa razy na dobę).

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie tych wstępnych danych, jednoczesne podawanie ipilimumabu i wemurafenibu nie jest zalecane.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ipilimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które nie jest metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYPs) oraz inne enzymy metabolizujące leki. Przeprowadzono badanie interakcji lekowych ipilimumabu podawanego w monoterapii i w skojarzeniu z chemioterapią (z dakarbazyną lub paklitakselem/karboplatyną), oceniające interakcje z izozymami cytochromu CYP (w szczególności CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 i CYP3A4) u pacjentów z nieleczonym wcześniej zaawansowanym czerniakiem. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ipilimumabem a paklitakselem/karboplatyną, dakarbazyną lub jej metabolitem, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidem (AIC). Inne rodzaje interakcji Kortykosteroidy Należy unikać stosowania ogólnego kortykosteroidów przed rozpoczęciem podawania ipilimumabu z powodu ich potencjalnego wpływu na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność ipilimumabu.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Interakcje

Jednakże po włączeniu ipilimumabu można stosować ogólnie kortykosteroidy oraz inne leki immunosupresyjne w leczeniu działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Wydaje się, że ogólne stosowanie kortykosteroidów po włączeniu ipilimumabu nie zaburza jego skuteczności. Leki zmniejszające krzepliwość Wiadomo, że zastosowanie leków zmniejszających krzepliwość krwi zwiększa ryzyko krwotoków z przewodu pokarmowego. Ponieważ krwotoki z przewodu pokarmowego są działaniem niepożądanym związanym z ipilimumabem (patrz punkt 4.8), pacjentów u których konieczne jest równoczesne stosowanie leczenia zmniejszającego krzepliwość należy dokładnie monitorować.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania ipilimumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Ludzkie IgG1 przenikają przez barierę łożyskową. Możliwe zagrożenie dla rozwijającego się płodu spowodowane leczeniem jest nieznane. Yervoy nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad potencjalnym ryzykiem. Karmienie piersią Stwierdzono, że bardzo niewielkie ilości ipilimumabu występują w mleku małp cynomolgus leczonych podczas ciąży. Nie wiadomo, czy ipilimumab przenika do mleka ludzkiego. Przenikanie immunoglobulin typu G (IgGs) do ludzkiego mleka jest niewielkie, a ich doustna biodostępność mała. Nie przypuszcza się, aby narażenie ogólne noworodka było duże i nie oczekuje się wpływu na karmionego piersią noworodka/dziecko.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednakże, ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu YERVOY, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia produktem YERVOY dla matki. Płodność Nie prowadzono badań oceniających wpływ ipilimumabu na płodność. Dlatego nie jest znany wpływ ipilimumabu na płodność mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn YERVOY wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu potencjalnych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie (patrz punkt 4.8), pacjentom należy poradzić, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dopóki nie będą przekonani, że ipilimumab nie będzie wywierał na nich niekorzystnego działania.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ipilimumab podawano u około 10 000 pacjentów w badaniach klinicznych, oceniających stosowanie różnych dawek w różnych typach nowotworów. O ile nie podano inaczej, przedstawione poniżej dane dotyczą ekspozycji na ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w badaniach klinicznych czerniaka. W badaniu 3. fazy MDX010-20, (patrz punkt 5.1), pacjenci otrzymali średnio 4 dawki produktu (zakres 1-4). Ipilimumab najczęściej powoduje działania niepożądane wynikające ze zwiększenia lub nadmiernej aktywności układu immunologicznego. Większość z nich, w tym ciężkie działania, ustępują po włączeniu odpowiedniego leczenia lub zaprzestaniu podawania ipilimumabu (patrz punkt 4.4, dotyczący postępowania z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego). U pacjentów, którzy w badaniu MDX010-20 otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

w monoterapii, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 10% pacjentów) była biegunka, wysypka, świąd, zmęczenie, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu i ból brzucha. Większość miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Leczenie ipilimumabem przerwano z powodu działań niepożądanych u 10% pacjentów. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy byli leczeni ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w badaniach klinicznych (n= 767) przedstawiono w Tabeli 2. Reakcje te sklasyfikowano według układów narządów i według częstości. Częstości sklasyfikowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy działania niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAEs) uszeregowano od najpoważniejszych do najlżejszych.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Odsetki chorych z irAEs u pacjentów z dodatnim HLA-A2*0201, którzy otrzymali ipilimumab w badaniu MDX010-20, były podobne do obserwowanych we wszystkich badaniach klinicznych. Profil bezpieczeństwa stosowania ipilimumabu w dawce 3 mg/kg mc. u niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ustalony na podstawie połączonych danych uzyskanych w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy (N= 75; leczonych) oraz u nieleczonych wcześniej pacjentów w dwóch retrospektywnych badaniach obserwacyjnych (N= 273 i N= 157) był podobny do uzyskanego u pacjentów z leczonym wcześniej zaawansowanym czerniakiem.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 2: Działania niepożądane u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. (n=767)a
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często	posocznicab, wstrząs septycznyb, zakażenie układu moczowego, zakażenie układu oddechowego
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często	ból w obrębie guza
Niezbyt często	zespół paranowotworowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	niedokrwistość, limfopenia
Niezbyt często	niedokrwistość hemolitycznab, małopłytkowość, eozynofilia, neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	nadwrażliwość
Bardzo rzadko	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologiczne
Często	niedoczynność przysadki mózgowejc, niedoczynność tarczycyc
Niezbyt często	niewydolność nadnerczyc, wtórna niewydolność nadnerczyd, nadczynność tarczycyc, hipogonadyzm
Rzadko	autoimmunologiczne zapalenie tarczycyd, zapalenie tarczycyd
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	zmniejszenie apetytu
Często	odwodnienie, hipokaliemia
Niezbyt często	hiponatremia, zasadowica, hipofosfatemia, zespół rozpadu guza, hipokalcemiad
Zaburzenia psychiczne
Często	stan splątania
Niezbyt często	zmiany stanu umysłowego, depresja, zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego
Często	obwodowa neuropatia czuciowa, zawroty głowy, ból głowy, senność
Niezbyt często	zespół Guillain-Barréb,c, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne), autoimmunologiczna neuropatia ośrodkowa (zapalenie mózgu)d, omdlenie, neuropatia nerwów czaszkowych, obrzęk mózgu, neuropatia obwodowa, ataksja,drżenie, mioklonie, dyzartria
Rzadko	miasteniad
Zaburzenia oka
Często	niewyraźne widzenie, ból oka
Niezbyt często	zapalenie błony naczyniowej okac, krwawienie do ciała szklistego, zapalenie tęczówkic, obrzęk okad, zapalenie powiekd, zmniejszenie ostrości widzenia, uczucie obecności ciała obcego w oczach, zapalenie spojówek
Nieznana	zespół Vogta-Koyanagi-Haradye
Zaburzenia serca
Niezbyt często	arytmia, migotanie przedsionków
Zaburzenia naczyniowe
Często	zmniejszenie ciśnienia, uderzenie gorąca
Niezbyt często	zapalenie naczyń, angiopatiab, niedokrwienie obwodowe, hipotonia ortostatyczna
Rzadko	zapalenie tętnicy skroniowejd
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	duszność, kaszel
Niezbyt często	niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)b, nacieki w płucach, obrzęk płuc, zapalenie płuc, alergiczny nieżyt nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunkac, wymioty, nudności
Często	krwawienie z układu pokarmowego, zapalenie jelitb,c, zaparcie, refluks żołądkowo-

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

	przełykowy, ból brzucha, zapalenie błon śluzowychd
Niezbyt często	perforacja przewodu pokarmowegob,c, perforacja jelita grubegob,c, perforacja jelitb,c, zapalenie otrzewnejb, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie trzustki, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, wrzód żołądka, wrzód jelita grubego,zapalenie przełyku, niedrożnośćd
Rzadko	zapalenie odbytud
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	nieprawidłowa czynność wątroby
Niezbyt często	niewydolność wątrobyb,c, zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypkac, świądc
Często	zapalenie skóry, rumień, bielactwo, pokrzywka, wypryskd, łysienie, nocne poty, suchość skóry
Niezbyt często	toksyczna nekroliza naskórkab,c, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łuszczenie skóry,zmiany koloru włosówd
Rzadko	rumień wielopostaciowyd, łuszczycad, polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms -DRESS)d
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	ból stawów, ból mięśni, bole mięśniowo-szkieletowe, kurcze mięśniowe
Niezbyt często	polimialgia reumatyczna, zapalenie mięśnid, zapalenie stawów, osłabienie mięśnid
Rzadko	zapalenie wielomięśniowed
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	niewydolność nerekb, kłębuszkowe zapalenie nerekc, autoimmunologiczne zapalenie nerekd, kwasica kanalikowa, krwiomoczd
Rzadko	białkomoczd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często	brak miesiączki
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	zmęczenie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, gorączka
Często	dreszcze, astenia, obrzęki, ból, objawy grypopodobned
Niezbyt często	niewydolność wielonarządowab,c, zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnejd, reakcja związana z podaniem wlewu
Badania diagnostyczne
Często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowejc, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginowejc, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwid, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często	zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazyd, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę we krwi (TSH), zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi, zmniejszenie stężenia kortykotropiny we krwi, zwiększenie aktywności lipazyc, zwiększenie aktywności amylazy we krwic, dodatni wynik oznaczenia przeciwciał przeciwjądrowychd, zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi
Rzadko	zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) we krwid, zmniejszeniestężenia tyroksynyd, nieprawidłowe stężenie prolaktyny we krwid

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

a Częstości ustalono na podstawie danych zebranych w 9 badaniach klinicznych ipilimumabu stosowanego w dawce 3 mg/kg mc. w leczeniu czerniaka. b W tym zgon c Dodatkowe informacje o tych potencjalnie zapalnych działaniach niepożądanych znajdują się w punkcie “Opis wybranych działań niepożądanych” oraz w punkcie 4.4. Dane prezentowane w tych punktach zasadniczo odzwierciedlają doświadczenie z badania 3. fazy MDX010-20. d Dane spoza 9 zakończonych badań klinicznych dotyczących czerniaka włączono do oceny częstości. e Zdarzenia po wprowadzeniu do obrotu (patrz także punkt 4.4). Dodatkowe działania niepożądane, niewymienione w Tabeli 2, zgłaszano u pacjentów, którzy otrzymywali inne dawki (zarówno < jak i > 3 mg/kg mc.) ipilimumabu w badaniach klinicznych dotyczących czerniaka. Następujące dodatkowe reakcje występowały z częstością <1%, o ile nie zaznaczono inaczej: zespół podrażnieniowo – oponowy (meningismus), zapalenie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, kardiomiopatia, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, rumień guzowaty, autoimmunologiczne zapalenie trzustki, nadczynność przysadki mózgowej, niedoczynność przytarczyc, zakaźne zapalenie otrzewnej, zapalenie nadtwardówki, zapalenie twardówki, objaw Raynauda, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zespół uwalniania cytokin, sarkoidoza, zmniejszenie stężenia gonadotropiny we krwi, leukopenia, policytemia, limfocytoza, zapalenie mięśni gałki ocznej i niedosłuch neurosensoryczny.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Z wyjątkiem zaznaczonych przypadków, dane dotyczące przedstawionych poniżej wybranych działań niepożądanych pochodzą od pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii (n=131) albo ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z gp100 (n=380) w badaniu 3. fazy dotyczących zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) (MDX010-20, patrz punkt 5.1). Wytyczne postępowania w przypadku wymienionych poniżej działań niepożądanych opisano w punkcie 4.4. Działania pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego Podawanie ipilimumabu wiąże się z występowaniem ciężkich działań pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego. Zgon w wyniku perforacji przewodu pokarmowego stwierdzono u <1% pacjentów otrzymujących ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z gp100. W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

w monoterapii, biegunkę i zapalenie jelita grubego zgłaszano, odpowiednio, u 27% i 8% pacjentów. Częstość ciężkiej (stopnia 3. lub 4.) biegunki i ciężkiego (stopnia 3. lub 4.) zapalenia jelita grubego wynosiła po 5%. Mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 3.-5.) działań pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego wynosiła 8 tygodni (od 5 do 13 tygodni) od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń, w większości przypadków (90%) następowała poprawa (definiowana jako poprawa do stanu łagodnego [stopień 1.] lub lżejszego lub do stanu sprzed leczenia) z medianą wynoszącą 4 tygodnie (od 0,6 do 22 tygodni). W badaniach klinicznych zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego było związane z zapaleniem błony śluzowej, z owrzodzeniami lub bez oraz z naciekami limfocytowymi lub neutrofilowymi.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego Ipilimumab jest związany z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego. Prowadzącą do zgonu niewydolność wątroby stwierdzono u <1% pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii. Wzrost aktywności AspAT i AlAT o różnym nasileniu zgłaszano, odpowiednio, u 1% i 2% pacjentów. Nie zgłaszano znacznego (stopnia 3. lub 4.) zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT. Czas do wystąpienia umiarkowanej, ciężkiej lub prowadzącej do zgonu (stopnia 2.-5.) hepatotoksyczności pochodzenia immunologicznego wynosił od 3 do 9 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń, okres zdrowienia wynosił od 0,7 do 2 tygodni. Biopsje wątroby, wykonane u pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego, wykazały cechy ostrego stanu zapalnego (neutrofile, limfocyty i makrofagi).

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących ipilimumab w dawce większej niż zalecana w skojarzeniu z dakarbazyną hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego występowała częściej niż u pacjentów otrzymujących ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi skóry, które mogą być pochodzenia immunologicznego. Toksyczną nekrolizę naskórka zgłaszano u <1% pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w skojarzeniu z gp100 (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko obserwowano polekowe reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) po podaniu ipilimumabu. W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii wysypkę i świąd o różnym nasileniu zgłaszano u 26% pacjentów.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Wysypka i świąd, związane z ipilimumabem, były przeważnie łagodne (stopnia 1.) lub umiarkowane (stopnia 2.) i odpowiadały na leczenie objawowe. Mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 2.-5.) działań niepożądanych ze strony skóry wynosiła 3 tygodnie (0,9-16 tygodni) od rozpoczęcia leczenia. W większości przypadków (87%) po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń objawy ustąpiły; mediana czasu od pojawienia się objawów do ich ustąpienia wynosiła 5 tygodni (od 0,6 do 29 tygodni). Działania neurologiczne pochodzenia immunologicznego Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi działaniami neurologicznymi pochodzenia immunologicznego. Prowadzące do zgonu przypadki zespołu Guillain-Barré zgłaszano u <1% pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc., w skojarzeniu z gp100. Objawy przypominające miastenię zgłaszano także u <1% pacjentów, którzy otrzymywali większe dawki ipilimumabu w badaniach klinicznych.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii u 4% pacjentów zgłaszano niedoczynność przysadki mózgowej o różnym nasileniu. Niewydolność nadnerczy, nadczynność i niedoczynność tarczycy o różnym nasileniu zgłaszano u 2% pacjentów. Ciężką (stopnia 3. lub 4.) niedoczynność przysadki mózgowej zgłaszano u 3% pacjentów. Nie zgłaszano przypadków ciężkiej i bardzo ciężkiej (stopnia 3. lub 4.) niewydolności nadnerczy, nadczynności tarczycy lub niedoczynności tarczycy. Czas do wystąpienia łagodnej do bardzo ciężkiej (stopnia 2.-4.) endokrynopatii pochodzenia immunologicznego wynosił od 7 do 20 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego, obserwowana w badaniach klinicznych, generalnie poddawała się hormonalnemu leczeniu zastępczemu. Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego U <2% pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Działania niepożądane

w monoterapii zgłaszano następujące działania niepożądane o możliwym pochodzeniu immunologicznym: zapalenie błony naczyniowej oka, eozynofilia, wzrost aktywności lipazy oraz zapalenie kłębuszków nerkowych. Ponadto u pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. + szczepionką peptydową gp100 zgłaszano zapalenie tęczówki, anemię hemolityczną, wzrost aktywności amylazy, niewydolność wielonarządową oraz zapalenie płuc. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie określono maksymalnej tolerowanej dawki ipilimumabu. W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali do 20 mg/kg mc. bez wyraźnych efektów toksycznych. W przypadku przedawkowania pacjentów należy starannie monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC11. Mechanizm działania Antygen-4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4) jest podstawowym regulatorem aktywności limfocytów T. Ipilimumab jest inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego CTLA-4, który blokuje hamujące sygnały dla limfocytów T, indukowane drogą CTLA-4, zwiększając liczbę aktywowanych limfocytów T efektorowych, które mobilizują limfocyty T do bezpośredniego ataku immunologicznego przeciwko komórkom nowotworowym. Blokada CTLA-4 może również zmniejszać czynność regulacyjną limfocytów T, która może brać udział w odpowiedzi immunologicznej przeciwko guzowi. Ipilimumab może selektywnie zmniejszać liczbę limfocytów T regulatorowych w guzie, prowadząc do zwiększenia proporcji limfocytów T efektorowych do limfocytów T regulatorowych wewnątrz guza, co powoduje śmierć komórek nowotworowych.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z czerniakiem, którzy otrzymywali ipilimumab, średnia bezwzględna liczba limfocytów we krwi obwodowej (ang. absolute lymphocyte count, ALC) wzrastała przez cały okres indukcji. W badaniach 2. fazy, wzrost ten był zależny od dawki. W badaniu MDX010-20 (patrz punkt 5.1), ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. z gp100 lub bez gp100 zwiększał ALC w okresie indukcji, natomiast w grupie kontrolnej pacjentów, którzy otrzymywali tylko szczepionkę peptydową gp100, będącą trakcie badań, stwierdzono nieznamienną zmianę ALC. We krwi obwodowej pacjentów z czerniakiem po leczeniu ipilimumabem obserwowano średni wzrost odsetka aktywowanych limfocytów T HLA-DR+ CD4+ i CD8+, co jest zgodne z mechanizmem działania produktu. Po leczeniu ipilimumabem obserwowano także średni wzrost odsetka limfocytów T (CCR7+ CD45RA-) CD4+ oraz CD8+, odpowiedzialnych za główną pamięć immunologiczną oraz mniejszy, ale znamienny średni wzrost odsetka limfocytów T (CCR7- CD45RA-) CD8+ T, odpowiedzialnych za pamięć efektorową.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Immunogenność U mniej niż 2% pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy otrzymali ipilimumab w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy, rozwinęły się przeciwciała przeciwko ipilimumabowi. U żadnego pacjenta nie wystąpiły reakcje związane z podaniem wlewu, w okresie okołowlewowym oraz reakcje anafilaktyczne. Nie wykryto przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko ipilimumabowi. Ogółem nie obserwowano wyraźnego związku pomiędzy rozwojem przeciwciał i działaniami niepożądanymi. Badania kliniczne Korzyść w zakresie całkowitego przeżycia po stosowaniu ipilimumabu w zalecanej dawce 3 mg/kg mc. u pacjentów z uprzednio leczonym zaawansowanym czerniakiem (nieoperacyjnym lub z przerzutami) wykazano w badaniu 3. fazy (MDX010-20). Pacjentów z czerniakiem gałki ocznej, pierwotnym czerniakiem ośrodkowego układu nerwowego, czynnymi przerzutami do mózgu, z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wirusowym zapaleniem wątroby typu C nie włączano do głównego badania klinicznego.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów w ogólnym stanie sprawności ocenionym w skali ECOG na >1 i czerniakiem błon śluzowych. Wykluczono także pacjentów bez przerzutów w wątrobie z początkową aktywnością AspAT > 2,5 x GGN, pacjentów z przerzutami do wątroby z początkową aktywnością AspAT > 5 x GGN oraz pacjentów z początkowym stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 3 x GGN. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, patrz również punkt 4.4. Badanie MDX010-20 Do badania 3. fazy z podwójną ślepą próbą włączono pacjentów z zaawansowanym czerniakiem (nieoperacyjnego lub z przerzutami), którzy byli uprzednio leczeni schematem zawierającym jeden lub więcej z następujących leków: IL-2, dakarbazyna, temozolomid, fotemustyna lub karboplatyna. Pacjentów zrandomizowano w proporcji 3:1:1 do grup otrzymujących ipilimumab 3 mg/kg mc. + szczepionkę peptydową gp100 (gp100), ipilimumab 3 mg/kg mc. w monoterapii lub gp100 w monoterapii.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci mieli typ HLA-A2*0201; ten typ HLA wspiera prezentację immunologiczną gp100. Pacjentów włączano do badania niezależnie od wyjściowego statusu mutacji BRAF. Pacjenci otrzymywali ipilimumab co 3 tygodnie, ogółem 4 dawki, jeśli leczenie było tolerowane (terapia indukcyjna). U pacjentów z wyraźnym wzrostem guza przed zakończeniem okresu indukcji kontynuowano terapię indukcyjną, jeśli leczenie było tolerowane, pod warunkiem, że stan ich sprawności był zadawalający. Ocenę odpowiedzi guza na podanie ipilimumabu przeprowadzano w około 12. tygodniu, po zakończeniu terapii indukcyjnej. Dodatkowe leczenie ipilimumabem (ponowne leczenie) oferowano pacjentom, u których doszło do progresji choroby po początkowej klinicznej odpowiedzi na leczenie (odpowiedź częściowa lub odpowiedź całkowita) lub z choroba stabilną (według zmodyfikowanych kryteriów WHO) > 3 miesiące po pierwszej ocenie guza. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie (ang.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

overall survival, OS) w grupie leczonej ipilimumabem + gp100 wobec grupy otrzymującej gp100. Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi było przeżycie całkowite w grupie leczonej ipilimumabem + gp100 wobec grupy otrzymującej ipilimumab w monoterapii oraz w grupie otrzymującej ipilimumab w monoterapii wobec grupy otrzymującej gp100. Ogółem zrandomizowano 676 pacjentów: 137 do grupy leczonej ipilimumabem w monoterapii, 403 do grupy leczonej ipilimumabem + gp100 i 136 do grupy otrzymującej wyłącznie gp100. Większość pacjentów otrzymała w fazie indukcji wszystkie 4 dawki produktu. Trzydziestu dwóch pacjentów otrzymało produkt w ramach ponownego leczenia: 8 w grupie leczonej ipilimumabem w monoterapii, 23 w grupie leczonej ipilimumabem + gp100 i 1 w grupie otrzymującej gp100. Okres obserwacji trwał do 55 miesięcy. Wyjściowa charakterystyka wszystkich grup była podobna. Mediana wieku pacjentów wynosiła 57 lat.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U większości (71-73%) pacjentów stwierdzono stopień zaawansowania choroby M1c, a u 37-40% pacjentów podwyższoną wyjściowo aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Ogółem 77 pacjentów było uprzednio leczonych z powodu przerzutów do mózgu. Schematy zawierające ipilimumab zapewniały statystycznie znamienną korzyść w zakresie całkowitego przeżycia w stosunku do grupy kontrolnej, leczonej gp100. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) dla porównania całkowitego przeżycia pomiędzy ipilimumabem w monoterapii i gp100 wynosił 0,66 (95% CI: 0,51, 0,87; p = 0,0026). Analiza podgrup wykazała, że obserwowane przedłużenie OS było podobne w większości podgrup pacjentów (stopień przerzutów, wcześniejsze podawanie interleukiny-2, aktywność LDH na początku leczenia, wiek, płeć oraz rodzaj i liczba wcześniejszych terapii). Jednakże, u kobiet powyżej 50 lat, dane potwierdzające przedłużenie OS są ograniczone. Skuteczność ipilimumabu u kobiet powyżej 50 lat jest z tego powodu niepewna.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ analiza podgrupy obejmowała tylko niewielką liczbę pacjentek nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków na podstawie dostępnych danych. Mediany oraz szacowane współczynniki całkowitego przeżycia (OS) po 1 i 2 latach przedstawiono w Tabeli 3.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Całkowite przeżycie w badaniu MDX010-20
	Ipilimumab 3 mg/kgn= 137	gp100 an= 136
Mediana Miesiące (95% CI)	10 miesięcy(8,0; 13,8)	6 miesięcy(5,5; 8,7)
OS po 1 roku % (95% CI)	46% (37,0; 54,1)	25% (18,1; 32,9)
OS po 2 latach % (95% CI)	24% (16,0; 31,5)	14% (8,0; 20,0)

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Szczepionka peptydowa gp100 jest kontrolą eksperymentalną. W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii mediana całkowitego przeżycia wynosiła, odpowiednio, 22 miesiące i 8 miesięcy u pacjentów z chorobą stabilną i pacjentów z progresją choroby. W czasie tej analizy nie osiągnięto mediany u pacjentów z odpowiedzią całkowitą i odpowiedzią częściową. W przypadku pacjentów wymagających ponownego leczenia, BORR wynosił 38% (3/8 pacjentów) w grupie leczonej ipilimumabem w monoterapii i 0% w grupie otrzymującej gp100. Odsetek chorych z kontrolą choroby (ang. disease control rate - DCR, definiowany jako CR+PR+SD) wynosił, odpowiednio, 75% (6/8 pacjentów) i 0%. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów w tej analizie nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności ponownego leczenia ipilimumabem.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rozwój lub utrzymywanie się aktywności klinicznej po podaniu ipilimumabu było podobne w przypadku ogólnego zastosowania kortykosteroidów, jak i bez ich podawania. Inne badania: Stwierdzono zasadniczo zgodne przeżycie całkowite (OS) u pacjentów niepoddawanych wcześniej chemioterapii, otrzymujących ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc., na podstawie połączonych danych uzyskanych w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy (N= 78; randomizowanych) oraz u nieleczonych wcześniej pacjentów w dwóch retrospektywnych badaniach obserwacyjnych (N= 273 i N= 15761). W dwóch badaniach obserwacyjnych u 12,1% i 33,1% pacjentów stwierdzono przerzuty do mózgu w momencie diagnozy zaawansowanego czerniaka. W tych badaniach oszacowany wskaźnik przeżyć jednorocznych wynosił 59,2% (95% CI: 53,0 - 64,8) oraz 46,7% (95% CI: 38,1 - 54,9).

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oszacowany wskaźnik przeżyć jednorocznych, dwuletnich i trzyletnich u pacjentów niepoddawanych wcześniej chemioterapii (N= 78) na podstawie połączonych danych uzyskanych w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy wynosił odpowiednio 54,1% (95% CI: 42,5 – 65,6), 31,6% (95% CI: 20,7 – 42,9) i 23,7% (95% CI: 14,3 - 34,4). Korzyść w zakresie długotrwałego przeżycia po leczeniu ipilimumabem (w dawce 3 mg/kg mc.) wykazano w analizie zbiorczej wyników OS z badań klinicznych u pacjentów, z zaawansowaanym czerniakiem, wcześniej leczonych i wcześniej nieleczonych (N = 965). Krzywa Kaplana-Meiera OS pokazuje plateau rozpoczynające się około 3 roku (współczynnik OS = 21% [95% CI: 17-24]), które rozciąga się do 10 lat u niektórych pacjentów (patrz Rycina 1.). 3,0 mg/kg mc.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite przeżycie ( współczynnik) Rycina 1: Całkowite przeżycie po leczeniu ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. - analiza zbiorcza

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia
3,0mg/kg mc.	965	429	127	73	41	29	28	12	8	4	0

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego YERVOY w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu czerniaka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę ipilimumabu badano u 785 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy otrzymywali dawki indukcyjne od 0,3 do 10 mg/kg, podawane raz na 3 tygodnie w całkowitej liczbie 4. Stwierdzono, że C max , C min i AUC ipilimumabu były proporcjonalne do dawki w badanym zakresie dawek. Po wielokrotnym podaniu ipilimumabu co 3 tygodnie stwierdzono, że klirens nie zmienia się w czasie i obserwowano minimalną kumulację systemową przy współczynniku kumulacji równym 1,5 lub mniejszym. Stan stacjonarny ipilimumabu został osiągnięty po podaniu trzeciej dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji uzyskano następujące średnie (procentowy współczynnik zmienności) parametry ipilimumabu: końcowy okres półtrwania wynosił 15,4 dni (34,4%); ogólny klirens wynosił 16,8 ml/h (38,1%); oraz średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 7,47 l (10,1%).

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie (procentowy współczynnik zmienności) C min ipilimumabu osiągnięte w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 3 mg/kg mc. w schemacie indukcyjnym, wynosiło 19,4 μg/ml (74,6%). Klirens ipilimumabu wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała oraz wraz ze zwiększeniem początkowej wartości aktywności LDH; jednakże nie jest konieczne dostosowanie dawki do zwiększonej aktywności LDH lub masy ciała, jeśli produkt podaje się w dawce wyrażonej w mg/kg mc. Na klirens nie wpływał wiek (23-88 lat), płeć, jednoczesne stosowanie budezonidu lub dakarbazyny, stan ogólny, status HLA-A2*0201, łagodne zaburzenia czynności wątroby, zaburzenia czynności nerek, immunogenność ani wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe. Nie badano wpływu rasy, jako że ilość danych z grup pacjentów rasy innej niż kaukaska była niewystarczająca. Nie prowadzono kontrolowanych badań w celu oceny farmakokinetyki ipilimumabu u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy zależności ekspozycja-odpowiedź u 497 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem OS było niezależne od wcześniejszego systemowego leczenia przeciwnowotworowego i zwiększało się przy większych wartościach C minss ipilimumabu w osoczu. Niewydolność nerek W populacyjnej analizie farmakokinetycznej danych z badań klinicznych obejmujących pacjentów z czerniakiem z przerzutami wykazano, że istniejąca wcześniej łagodna i umiarkowana niewydolność nerek nie wpływała na klirens ipilimumabu. Istnieją ograniczone dane kliniczne i farmakokinetyczne uzyskane u pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką niewydolnością nerek; nie jest możliwe ustalenie, czy konieczne jest ewentualne dostosowanie dawki. Niewydolność wątroby W populacyjnej analizie farmakokinetycznej danych z badań klinicznych obejmujących pacjentów z czerniakiem z przerzutami wykazano, że istniejąca wcześniej łagodna niewydolność wątroby nie wpływała na klirens ipilimumabu.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Istnieją ograniczone dane kliniczne i farmakokinetyczne uzyskane u pacjentów z istniejącą wcześniej umiarkowaną niewydolnością wątroby; nie jest możliwe ustalenie, czy konieczne jest ewentualne dostosowanie dawki. W badaniach klinicznych nie zidentyfikowano pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką niewydolnością wątroby.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu dożylnym małpom, ipilimumab był ogólnie dobrze tolerowany. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego obserwowano rzadko (~3%) i obejmowały one zapalenie jelita grubego, (które w jednym przypadku doprowadziło do zgonu), zapalenie skóry oraz reakcje na podanie wlewu (prawdopodobnie z powodu ostrego uwolnienia cytokin wskutek szybkiego podania wstrzyknięcia). Zmniejszenie masy tarczycy i jąder, bez związanych z nim zmian histopatologicznych, obserwowano tylko w jednym badaniu. Kliniczne znaczenie tej obserwacji jest nieznane. Wpływ ipilimumabu na rozwój w okresie przedporodowym i poporodowym analizowano w badaniu u małp cynomolgus. Ciężarne małpy otrzymywały ipilimumab co 3 tygodnie od rozpoczęcia organogenezy w pierwszym trymestrze do porodu, przy poziomie ekspozycji (AUC) zbliżonym do związanego z dawką kliniczną ipilimumabu wynoszącą 3 mg/kg lub wyższym.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas dwóch pierwszych trymestrów ciąży nie stwierdzono związanych z leczeniem działań niepożądanych dotyczących rozrodczości. Na początku trzeciego trymestru u obydwu grup otrzymujących ipilimumab stwierdzono większą częstość występowania poronień, martwych urodzeń, porodów przedwczesnych (z odpowiednio niższą wagą urodzeniową) i śmiertelność noworodków względem zwierząt kontrolnych; wyniki te były zależne od dawki. Ponadto stwierdzono wady rozwojowe zewnętrznych i wewnętrznych narządów układu moczowo-płciowego u 2 noworodków poddanych ekspozycji na ipilimumab in utero . U jednej młodej samicy wystąpiła jednostronna agenezja lewej nerki i moczowodu, a u jednego młodego samca stwierdzono atrezję cewki moczowej z towarzyszącą niedrożnością dróg moczowych i podskórnym obrzękiem moszny. Związek tych wad rozwojowych z leczeniem jest niejasny. Nie badano działania mutagennego i rakotwórczego ipilimumabu. Nie badano wpływu na płodność.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Chlorowodorek Tris (chlorowodorek 2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propandiolu) Sodu chlorek Mannitol (E421) Kwas pentetowy (kwas dietylenotriaminopentaoctowy) Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Po otwarciu Z mikrobiologicznego punktu widzenia raz otwarty produkt leczniczy należy jak najszybciej podać lub rozcieńczyć i podać. Chemiczna i fizyczna stabilność nierozcieńczonego lub rozcieńczonego koncentratu (o stężeniu od 1 do 4 mg/ml) wynosi 24 godziny w temperaturze 25°C lub 2°C do 8°C.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt leczniczy nie zostanie od razu wykorzystany, roztwór (nierozcieńczony lub rozcieńczony) należy zużyć w ciągu 24 godzin, jeśli jest przechowywany w lodówce (2°C do 8°C) lub w temperaturze pokojowej (20°C do 25°C). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml koncentratu znajduje się w fiolce (szkło typu I) z korkiem (powlekany z gumy butylowej) i uszczelnieniem typu “flip-off” (aluminium). Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 40 ml koncentratu znajduje się w fiolce (szkło typu I) z korkiem (powlekany z gumy butylowej) i uszczelnieniem typu “flip-off” (aluminium). Opakowanie zawiera 1 fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy powinien przygotowywać do podania przeszkolony personel, zgodnie z zasadami dobrej praktyki, szczególnie w odniesieniu do aseptyki. Wyliczenie dawki: Dawkę przepisaną pacjentowi podaje się w mg/kg mc. Na podstawie przepisanej dawki wylicza się całkowitą dawkę, która ma być podana. Aby podać pacjentowi pełną dawkę, potrzebna może być więcej niż jedna fiolka koncentratu produktu YERVOY.  Każda 10 ml fiolka koncentratu produktu YERVOY zawiera 50 mg ipilimumabu; każda 40 ml fiolka zawiera 200 mg ipilimumabu.  Całkowita dawka ipilimumabu w mg = masa ciała pacjenta w kg × przepisana dawka w mg/kg mc.  Objętość koncentratu produktu YERVOY, potrzebna do przygotowania dawki (ml) = całkowita dawka w mg, podzielona przez 5 (moc koncentratu produktu YERVOY wynosi 5 mg/ml). Przygotowanie wlewu: W czasie przygotowania wlewu należy zachować warunki aseptyki.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wlew należy przygotowywać w komorze z przepływem laminarnym lub w bezpiecznym pomieszczeniu, przestrzegając standardowych środków ostrożności, dotyczących bezpiecznego obchodzenia się z preparatami podawanymi dożylnie. YERVOY można podawać dożylnie:  bez rozcieńczania, po przeniesieniu do pojemnika infuzyjnego za pomocą odpowiedniej jałowej strzykawki; lub  po maksymalnie 5 – krotnym rozcieńczeniu oryginalnej objętości koncentratu (dodając do 4 porcji rozpuszczalnika do 1 porcji koncentratu). Stężenie końcowe wynosi od 1 do 4 mg/ml. Do rozcieńczenia koncentratu produktu YERVOY można użyć:  roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, lub  roztworu glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%) KROK 1  Umieścić odpowiednią liczbę fiolek z produktem YERVOY w temperaturze pokojowej na około 5 minut.  Sprawdzić koncentrat produktu YERVOY na obecność cząsteczek lub zmiany zabarwienia.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Koncentrat produktu YERVOY jest przezroczystym lub lekko opalizującym bezbarwnym lub bladożółtym płynem, który może zawierać jasne (nieliczne) cząsteczki. Nie należy stosować roztworu w przypadku obecności nieoczekiwanie dużej ilości cząsteczek lub zmian zabarwienia.  Pobrać wymaganą objętość koncentratu produktu YERVOY za pomocą odpowiedniej jałowej strzykawki. KROK 2  Przenieść koncentrat do jałowej, szklanej butelki próżniowej lub worka do podania dożylnego (z PVC lub nie z PVC).  Jeśli konieczne, koncentrat rozcieńczyć wymaganą ilością roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworem glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%). Delikatnie wymieszać roztwór infuzyjny przez odwracania butelki/worka. Podawanie: Produktu YERVOY nie należy podawać w postaci zastrzyku dożylnego lub bolusa. YERVOY należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 90 minut. Wlewu produktu YERVOY nie należy podawać w tym samym czasie i poprzez ten sam przewód infuzyjny z innymi lekami.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wlew należy podawać przez osobny przewód infuzyjny. Używać zestawu infuzyjnego z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem wiążącym małe białka (wielkość porów 0,2 μm do 1,2 μm). Do infuzji produktu YERVOY można stosować:  zestawy infuzyjne PVC  wbudowane do przewodów filtry z polieterosulfonu (0,2 μm do 1,2 μm) i nylonu (0,2 μm) Przewód zestawu infuzyjnego należy na koniec wlewu przepłukać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OPDIVO 10 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 10 mg niwolumabu. Jedna fiolka 4 ml zawiera 40 mg niwolumabu. Jedna fiolka 10 ml zawiera 100 mg niwolumabu. Jedna fiolka 24 ml zawiera 240 mg niwolumabu. Niwolumab jest wytwarzany przez komórki jajnika chomika chińskiego z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml koncentratu zawiera 0,1 mmola (lub 2,5 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego płyn, który może zawierać nieliczne jasne cząstki. Roztwór ma pH około 6,0 i osmolalność około 340 mOsm/kg.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Czerniak OPDIVO w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem jest wskazany do leczenia zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub przerzutowego) u dorosłych. W porównaniu do niwolumabu w monoterapii dłuższy czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem został stwierdzony tylko u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza (patrz punkty 4.4 i 5.1). Leczenie uzupełniające czerniaka OPDIVO w monoterapii jest wskazany do leczenia uzupełniającego czerniaka z zajęciem węzłów chłonnych lub z przerzutami, u dorosłych po całkowitej resekcji (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) OPDIVO w monoterapii jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami niedrobnokomórkowego raka płuca po wcześniejszej chemioterapii u dorosłych.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

Rak nerkowokomórkowy (RCC) OPDIVO w monoterapii jest wskazany do leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego po wcześniejszym leczeniu u dorosłych. Klasyczny chłoniak Hodgkina (ang. classical Hodgkin lymphoma, cHL) OPDIVO w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku (ang. autologous stem cell transplant, ASCT) i leczeniu brentuksymabem z wedotyną. Płaskonabłonkowy rak głowy i szyi (ang. squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN) OPDIVO w monoterapii jest wskazany w leczeniu nawrotowego lub z przerzutami płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, który uległ progresji podczas lub po zakończeniu terapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1) u dorosłych.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

Rak urotelialny OPDIVO w monoterapii jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnego raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu wcześniejszej terapii opartej na pochodnych platyny.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze, doświadczeni w leczeniu nowotworów. Dawkowanie OPDIVO w monoterapii Zalecana dawka produktu leczniczego OPDIVO wynosi, w zależności od wskazania, albo 240 mg niwolumabu podawanego co 2 tygodnie albo 480 mg niwolumabu podawanego co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1), tak jak przedstawiono to w Tabeli 1. Tabela 1: Zalecana dawka i czas trwania podania dożylnego niwolumabu w monoterapii

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Wskazanie*	Zalecana dawka i czas infuzji
Czerniak	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tygodnie w ciągu 60 minut
Rak nerkowokomórkowy	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tygodnie w ciągu 60 minut
Niedrobnokomórkowy rak płuca	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut
Klasyczny chłoniak Hodgkina	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut
Płaskonabłonkowy rak głowy i szyi	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut
Rak urotelialny	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

*Wskazania do stosowania w monoterapii zgodnie z punktem 4.1. Jeśli u pacjenta z czerniakiem lub RCC jest konieczna zmiana schematu dawkowania z 240 mg podawanych co 2 tygodnie na schemat 480 mg podawanych co 4 tygodnie, pierwszą dawkę 480 mg należy podać dwa tygodnie po podaniu ostatniej dawki 240 mg. Odwrotnie, jeśli u pacjenta jest konieczna zmiana schematu dawkowania z 480 mg podawanych co 4 tygodnie na schemat 240 mg podawanych co 2 tygodnie, pierwszą dawkę 240 mg należy podać cztery tygodnie po podaniu ostatniej dawki 480 mg. Leczenie uzupełniające czerniaka Zalecana dawka produktu leczniczego OPDIVO wynosi 3 mg/kg mc. niwolumabu podawanego dożylnie w ciągu 60 minut co 2 tygodnie. W przypadku leczenia uzupełniającego maksymalny czas leczenia produktem leczniczym OPDIVO wynosi 12 miesięcy. OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem Czerniak Zalecana dawka wynosi 1 mg/kg mc. niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

podawanymi dożylnie co 3 tygodnie w przypadku pierwszych 4 dawek. Następnie, w drugiej fazie leczenia, stosuje się monoterapię niwolumabem podawanym dożylnie albo w dawce 240 mg co 2 tygodnie albo w dawce 480 mg co 4 tygodnie, tak jak przedstawiono to w Tabeli 2. W fazie monoterapii, pierwszą dawkę niwolumabu należy podać:  3 tygodnie po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 240 mg co 2 tygodnie; lub  6 tygodni po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 480 mg co 4 tygodnie. Tabela 2: Zalecana dawka i czas trwania podania dożylnego niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

	Faza leczenia skojarzonego, co3 tygodnie dla pierwszych4 dawek	Faza monoterapii
Niwolumab	1 mg/kg mc. w ciągu 30 minut	240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tygodnie w ciągu 60 minut
Ipilimumab	3 mg/kg mc. w ciągu 90 minut	-

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie OPDIVO w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem należy kontynuować tak długo, dopóki obserwuje się korzyści kliniczne lub dopóki leczenie jest tolerowane przez pacjenta. Obserwowano atypowe odpowiedzi (tj. początkowe, przemijające zwiększenie wielkości guza lub niewielkie, nowe zmiany w ciągu pierwszych kilku miesięcy, po których następowało zmniejszenie się guza). Zaleca się, aby kontynuować leczenie niwolumabem u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym, u których wystąpią początkowe objawy progresji choroby, do czasu potwierdzenia takiej progresji. Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne opóźnienie podania leku lub przerwanie leczenia. Wytyczne dotyczące trwałego zaprzestania lub czasowego wstrzymania podawania opisano w Tabeli 3. Dokładne wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano w punkcie 4.4.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 3.: Zalecane modyfikacje leczenia produktem OPDIVO lub produktem OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego Ciężkość Modyfikacja leczenia Zapalenie płuc stopnia 2. Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów, poprawy zmian radiologicznych i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów. Zapalenie płuc stopnia 3. lub 4. Trwale odstawić leczenie Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 2. Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne. Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 3. - OPDIVO w monoterapii Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów - OPDIVO+ipilimumab Trwale odstawić leczenie Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 4.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), lub bilirubiny całkowitej stopnia 2. Trwale odstawić leczenie Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu kiedy wyniki powrócą do wartości początkowych i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne. Zapalenie nerek lub zaburzenie czynności nerek pochodzenia immunologicznego Zwiększenie aktywności AspAT, AlAT lub bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. Trwale odstawić leczenie Wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu kiedy stężenie kreatyniny powróci do wartości początkowych i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 4. Objawowa niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie przysadki stopnia 2. lub 3. Niewydolność kory nadnerczy stopnia 2.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Trwale odstawić leczenie Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów (jeżeli było to Tabela 3.: Zalecane modyfikacje leczenia produktem OPDIVO lub produktem OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem Cukrzyca stopnia 3. konieczne z powodu objawów ostrego stanu zapalnego). Należy kontynuować leczenie wraz z hormonalną terapią zastępczą a , do czasu kiedy nie występują objawy. Niedoczynność tarczycy stopnia 4. Nadczynność tarczycy stopnia 4. Zapalenie przysadki stopnia 4. Niewydolność kory nadnerczy stopnia 3. lub 4. Cukrzyca stopnia 4. Trwale odstawić leczenie Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry Wysypka stopnia 3. Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów Wysypka stopnia 4. Trwale odstawić leczenie Zespół Stevens-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome - SJS) lub toksyczna nekroliza naskórka (ang.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

toxic epidermal necrolysis - TEN) Trwale odstawić leczenie (patrz punkt 4.4) Stopień 3. (pierwsze wystąpienie) Wstrzymać podawanie dawki (dawek) Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3. Stopień 4. lub nawracające stopnia 3.; stopnia 2. lub 3., które utrzymują się pomimo modyfikacji leczenia; braku możliwości zredukowania dawki kortykosteroidu do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku Trwale odstawić leczenie Trwale odstawić leczenie Uwaga: Stopnie toksyczności są zgodne z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4). a Zalecenia dotyczące hormonalnej terapii zastępczej przedstawiono w punkcie 4.4. OPDIVO lub OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem należy trwale odstawić w przypadku:  działań niepożądanych stopnia 4. lub nawracających stopnia 3.;  utrzymujących się działań niepożądanych stopnia 2. lub 3. pomimo modyfikacji leczenia.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci leczeni produktem leczniczym OPDIVO muszą otrzymać "Kartę ostrzeżeń dla pacjenta" i zostać poinformowani o ryzyku związanym ze stosowaniem produktu leczniczego OPDIVO (patrz również ulotka dla pacjenta). W czasie podawania produktu OPDIVO w skojarzeniu z ipilimumabem, w przypadku wstrzymania podawania jednego produktu, należy również wstrzymać podawanie drugiego produktu. Jeżeli podawanie zostanie wznowione po okresie wstrzymania, można wznowić albo podawanie skojarzone albo podawanie OPDIVO w monoterapii biorąc pod uwagę indywidualną ocenę pacjenta. Szczególne populacje Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego OPDIVO u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dane uzyskane od pacjentów z NDRP, SCCHN i otrzymujących leczenie uzupełniające czerniaka w wieku 75 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski dotyczące tej populacji. Zaburzenie czynności nerek Wyniki badań farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zbyt ograniczone aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów. Zaburzenie czynności wątroby Wyniki badań PK populacyjnej wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dane pochodzące od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami wątroby są zbyt ograniczone aby wyciągnąć wnioski dotyczące tych grup pacjentów.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego OPDIVO u pacjentów z umiarkowanymi (bilirubina całkowita > 1,5 × do 3 × górna granica normy [GGN] i dowolna aktywność AspAT) lub ciężkimi (bilirubina całkowita > 3 × GGN i dowolna aktywność AspAT) zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podawania Produkt leczniczy OPDIVO jest przeznaczony tylko do stosowania dożylnego. Należy go podawać we wlewie dożylnym w czasie 30 lub 60 minut w zależności od dawki (patrz Tabele 1. i 2.). Wlew należy podawać w linii infuzyjnej przez sterylny, niepirogenny filtr o małym stopniu wiązania białka, o średnicy porów 0,2-1,2  m. Nie można podawać produktu leczniczego OPDIVO w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Całkowitą wymaganą dawkę produktu leczniczego OPDIVO można podać bezpośrednio w postaci roztworu 10 mg/ml lub roztwór ten można rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

W czasie podawania w skojarzeniu z ipilimumabem, produkt OPDIVO należy podawać jako pierwszy, a ipilimumab należy podawać po nim tego samego dnia. Do każdego wlewu należy stosować osobne worki infuzyjne i filtry. Instrukcja dotycząca przygotowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego ipilimumabu. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego występowały częściej w przypadku podawania niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem niż niwolumabu w monoterapii. Większość działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego uległa poprawie lub ustąpiła po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia doraźnego, w tym po podaniu kortykosteroidów lub modyfikacji leczenia (patrz punkt 4.2). W przypadku leczenia skojarzonego zgłaszano także zdarzenia niepożądane dotyczące serca oraz zatorowość płucną. Należy stale monitorować pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych dotyczących serca i płuc oraz w celu wykrycia objawów podmiotowych, przedmiotowych i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych wskazujących na zaburzenia równowagi elektrolitowej i odwodnienie przed leczeniem oraz okresowo w czasie leczenia.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać podawanie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażających życiu lub nawracających ciężkich działań niepożądanych dotyczących serca i płuc. Należy stale monitorować pacjentów (co najmniej przez 5 miesięcy od podania ostatniej dawki), ponieważ działania niepożądane związane ze stosowaniem niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia lub po jego zakończeniu. W przypadku działań niepożądanych podejrzewanych o związek z układem immunologicznym należy przeprowadzić właściwą ocenę celem potwierdzenia etiologii lub wykluczenia innych przyczyn. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem oraz zastosować kortykosteroidy.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli zastosowano immunosupresję kortykosteroidami w celu leczenia działania niepożądanego, po wystąpieniu poprawy, należy rozpocząć stopniowe, trwające co najmniej 1 miesiąc, zmniejszanie dawek tych leków. Szybkie zmniejszanie dawek może doprowadzić do nasilenia lub nawrotu działania niepożądanego. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo stosowania kortykosteroidów należy dołączyć leczenie immunosupresyjne inne niż kortykosteroidy. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia niwolumabem lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli pacjent otrzymuje immunosupresyjne dawki kortykosteroidów lub inne leczenie immunosupresyjne. U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne należy stosować profilaktykę antybiotykową w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym. Należy trwale przerwać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, w przypadku nawracania poważnego działania niepożądanego związanego z układem immunologicznym lub w przypadku wystąpienia zagrażającego życiu działania niepożądanego związanego w układem immunologicznym.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie zapalenie płuc lub chorobę śródmiąższową płuc, w tym także przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc, takich jak: zmiany radiologiczne (np. ogniska zacienienia typu matowej szyby, nacieki plamkowe), duszność i niedotlenienie. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 3. lub 4. niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi zostać trwale odstawiony i należy rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

(objawowego) należy wstrzymać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony. Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężką biegunkę lub zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia biegunki oraz dodatkowych objawów zapalenia jelita grubego, takich jak: ból brzucha i obecność śluzu lub krwi w stolcu. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 4. niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony i należy rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Należy wstrzymać stosowanie niwolumabu w monoterapii w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 3. i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu w monoterapii po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, niwolumab w monoterapii musi być trwale odstawiony. Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 3. obserwowane po podaniu niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem wymagają trwałego odstawienia leczenia i rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 2. należy wstrzymać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem. Jeżeli zaburzenia te utrzymują się, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeśli jest to wskazane.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony. Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia wątroby, takich jak: zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2. należy wstrzymać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem. Jeżeli zaburzenia te utrzymują się, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeśli jest to wskazane. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego i zaburzenie czynności nerek Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie zapalenie nerek i zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia nerek lub zaburzenia czynności nerek. U większości pacjentów występuje bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Należy wykluczyć etiologie związane z chorobą podstawową. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 4. niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony i należy rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

należy przerwać stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego Podczas monoterapii niwolumabem lub leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano ciężkie endokrynopatie, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niewydolność kory nadnerczy (w tym wtórna niewydolność kory nadnerczy), zapalenie przysadki (w tym niedoczynność przysadki), cukrzycę i cukrzycową kwasicę ketonową (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych endokrynopatii i hiperglikemii, a także zmian czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo w trakcie leczenia, i kiedy jest to wskazane na podstawie oceny klinicznej). U pacjentów mogą występować: zmęczenie, bóle głowy, zmiany stanu psychicznego, ból brzucha, zaburzenie pracy jelit oraz obniżone ciśnienie lub objawy niespecyficzne mogące przypominać inne przyczyny, jak na przykład przerzuty do mózgu lub objawy choroby podstawowej. Objawy przedmiotowe i podmiotowe endokrynopatii należy uznać za związane z układem immunologicznym, chyba że określona zostanie inna przyczyna. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku objawowej nadczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć podawanie leków hamujących czynność tarczycy. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego tarczycy należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. Należy nadal monitorować czynność tarczycy w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażającej życiu nadczynności lub niedoczynności tarczycy. W przypadku objawowej niewydolności kory nadnerczy stopnia 2.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć fizjologiczną kortykosteroidową terapię zastępczą. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku ciężkiej (stopień 3.) lub zagrażającej życiu (stopień 4.) niewydolności kory nadnerczy. Należy nadal monitorować czynność nadnerczy i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania kortykosteroidowej terapii zastępczej. W przypadku objawowego zapalenia przysadki stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego przysadki należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażającemu życiu (stopień 4.) zapaleniu przysadki. Należy nadal monitorować czynność przysadki i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. W przypadku objawowej cukrzycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i w razie potrzeby rozpocząć insulinoterapię. Należy nadal monitorować stężenie glukozy we krwi w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania insulinoterapii. Należy trwale odstawić niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w przypadku zagrażającej życiu cukrzycy.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, a rzadziej w przypadku stosowania niwolumabu w monoterapii, obserwowano ciężką wysypkę (patrz punkt 4.8). W przypadku wysypki stopnia 3. należy wstrzymać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, a w przypadku wysypki stopnia 4. trwale przerwać. Ciężką wysypkę należy leczyć dużymi dawkami kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Obserwowano rzadkie przypadki SJS i TEN, niektóre z przebiegiem śmiertelnym. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe SJS lub TEN, należy przerwać podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, a pacjenta skierować do specjalistycznego ośrodka w celu oceny i leczenia. Jeśli podczas stosowania niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem u pacjenta rozwinie się SJS lub TEN, zaleca się trwałe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu skórne działania niepożądane w czasie wcześniejszego leczenia innymi środkami przeciwnowotworowymi stymulującymi układ immunologiczny należy zachować ostrożność w przypadku rozważania stosowania niwolumabu. Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego W badaniach klinicznych zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzenia immunologicznego u mniej niż 1% pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem, w różnych dawkach z powodu różnych rodzajów nowotworów: zapalenie trzustki, zapalenie błony naczyniowej oka, demielinizację, neuropatię autoimmunologiczną (w tym niedowład nerwu twarzowego i odwodzącego), zespół Guillaina- Barrégo, zespół miasteniczny, zapalenie mózgu, zapalenie żołądka, sarkoidozę, zapalenie dwunastnicy, zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego i rabdomiolizę .

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zespołu Vogta-Koyanagi-Harady (patrz punkt 4.8). W przypadku podejrzewania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego należy rozważyć wstrzymanie stosowania niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i podanie kortykosteroidów. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem musi być trwale odstawiony w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek poważnego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego, które wystąpi ponownie, a także w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po podaniu niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem obserwowano rzadkie przypadki toksyczności mięśniowej (zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego i rabdomioliza), niektóre z przebiegiem śmiertelnym. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe toksyczności mięśniowej, należy zastosować ścisłe monitorowanie, a pacjenta skierować natychmiast do specjalisty w celu oceny i leczenia. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia toksyczności mięśniowej należy wstrzymać lub odstawić podawanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem (patrz punkt 4.2) oraz zastosować odpowiednie leczenie. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 notowano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu litego. Leczenie niwolumabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu litego u biorców. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia niwolumabem i ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Reakcje na wlew W badaniach klinicznych niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem zgłaszano ciężkie reakcje na wlew (patrz punkt 4.8). W przypadku ciężkiej lub zgrażającej życiu reakcji na wlew należy przerwać wlew niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem oraz zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną reakcją na wlew mogą otrzymywać niwolumab lub niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem pod ścisłą kontrolą i użyciem premedykacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi zapobiegania reakcjom na wlew. Środki ostrożności specyficzne dla choroby Zaawansowany czerniak W badaniach klinicznych niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem nie uczestniczyli pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub chorobami autoimmunologicznymi, a także pacjenci, którzy otrzymywali systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania (patrz punkty 4.5 i 5.1).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z czerniakiem gałki ocznej/błony naczyniowej byli wykluczeni z badań klinicznych dotyczących czerniaka. Ponadto z badania CA209037 wykluczeni byli pacjenci, u których wystąpiło działanie niepożądane stopnia 4. związane z leczeniem anty-CTLA-4 (patrz punkt 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. W porównaniu do niwolumabu w monoterapii dłuższy PFS dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem został stwierdzony tylko u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza. U pajentów z dużą ekspresją PD-L1 na komórkach guza (PD-L1 ≥ 1%) poprawa przeżycia całkowitego była podobna dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem i niwolumabu w monoterapii.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy dokładnie ocenić indywidualnego pacjenta i charakterystykę guza, biorąc pod uwagę obserwowane korzyści i toksyczność leczenia skojarzonego w porównaniu z niwolumabem w monoterapii (patrz punkty 4.8 i 5.1). Stosowanie niwolumabu u pacjentów z czerniakiem z szybko postępującą chorobą Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z szybko postępującą chorobą (patrz punkt 5.1). Leczenie uzupełniające czerniaka Brak danych dotyczących stosowania niwolumabu w leczeniu uzupełniającym czerniaka u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka (patrz punkty 4.5 i 5.1)  pacjenci z wcześniejszą chorobą autoimmunologiczną i jakąkolwiek chorobą wymagającą leczenia układowego kortykosteroidami (≥ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka innego leku) lub innymi lekami immunosupresyjnymi,  pacjenci leczeni wcześniej z powodu czerniaka (z wyjątkiem pacjentów po leczeniu chirurgicznym, radioterapii uzupełniającej po neurochirurgicznej resekcji zmian w ośrodkowym układzie nerwowym oraz chorych po wcześniejszym leczeniu uzupełniającym interferonem, które zostało zakończone ≥ 6 miesięcy przed randomizacją),  pacjenci leczeni wcześniej przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumabem lub dowolnym innym przeciwciałem lub lekiem działającym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktu kontrolnego),  pacjenci poniżej 18 roku życia.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować u tych grup pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie u każdego pacjenta. Niedrobnokomórkowy rak płuca Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, aktywnymi przerzutami do mózgu, lub chorobami autoimmunologicznymi, z objawową śródmiąższową chorobą płuc a także pacjenci otrzymujący systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania byli wykluczeni z badań klinicznych dotyczących NDRP (patrz punkty 4.5 i 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z gorszym rokowaniem i (lub) agresywną postacią choroby.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku niepłaskonabłonkowego NDRP zaobserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 3 miesięcy w grupie leczonej niwolumabem w porównaniu z docetakselem. Czynnikami związanymi z wczesnymi zgonami były gorsze czynniki rokownicze i (lub) bardziej agresywna postać choroby w połączeniu z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza lub brakiem tej ekspresji (patrz punkt 5.1). Rak nerkowokomórkowy Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie lub stwierdzonymi obecnie, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wykluczeni z głównego badania dotyczącego raka nerkowokomórkowego (patrz punkty 4.5 i 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Klasyczny chłoniak Hodgkina Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną i z objawową śródmiąższową chorobą płuc byli wykluczeni z badań klinicznych dotyczących cHL (patrz punkt 5.1). Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Powikłania przeszczepienia allogenicznego komórek macierzystych krwi (ang. haematopoetic stem cell transplant, HSCT) w klasycznym chłoniaku Hodgkina Wstępne wyniki obserwacji pacjentów z cHL poddawanych allogenicznemu HSCT po wcześniejszej ekspozycji na niwolumab wykazały większą niż oczekiwana liczbę przypadków ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (ang. acute graft-versus-host disease, GVHD) i zgonów związanych z przeszczepieniem (ang. transplant related mortality, TRM).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Do czasu uzyskania dalszych danych należy starannie rozważyć potencjalne korzyści z HSCT oraz możliwe zwiększenie ryzyka powikłań związanych z przeszczepieniem, indywidualnie w każdym przypadku (patrz punkt 4.8). W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów po allogenicznym HSCT leczonych niwolumabem notowano przypadki gwałtownie pojawiającej się, o ciężkim przebiegu, GVHD, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów poddanych wcześniej allogenicznemu HSCT a szczególnie u tych, u których wystąpiła wcześniej GVHD, leczenie nowolumabem może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiej GVHD i śmierci. U takich pacjentów należy rozważyć korzyść z leczenia niwolumabem wobec możliwego ryzyka (patrz punkt 4.8). Rak głowy i szyi Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej lub rakiem nosogardzieli, lub gruczołu ślinowego jako lokalizacją guza pierwotnego byli wyłączeni z badania klinicznego dotyczącego SCCHN (patrz punkty 4.5 i 5.1).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z gorszym rokowaniem i (lub) agresywną postacią choroby. W przypadku raka głowy i szyi zaobserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 3 miesięcy w grupie leczonej niwolumabem w porównaniu z docetakselem. Czynnikami związanymi z wczesnymi zgonami były stan sprawności w skali ECOG, szybka progresja choroby w trakcie wcześniejszej terapii opartej na pochodnych platyny, a także duża masa guza. Rak urotelialny Pacjenci z wyjściowym stanem sprawności ≥ 2, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badań klinicznych dotyczących raka urotelialnego (patrz punkty 4.5 i 5.1).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Z powodu braku danych, niwolumab należy stosować w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Pacjenci stosujący dietę o kontrolowanej zawartości sodu Każdy ml tego produktu leczniczego zawiera 0,1 mmol (lub 2,5 mg) sodu. Należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów, będących na diecie z kontrolowaną zawartością sodu. Karta ostrzeżeń dla pacjenta Wszyscy lekarze przepisujący produkt leczniczy OPDIVO muszą znać materiały edukacyjne dla lekarzy ("Charakterystykę produktu leczniczego" i "Poradnik postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych"). Lekarz musi omówić ryzyko stosowania produktu leczniczego OPDIVO z pacjentem. Pacjent otrzyma "Kartę ostrzeżeń dla pacjenta" za każdym razem gdy zostanie mu przepisany produkt.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, i dlatego nie wykonano badań interakcji farmakokinetycznych. Ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) lub inne enzymy metabolizujące leki, nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukowanie tych enzymów przez przyjmowane jednocześnie produkty lecznicze miało wpływ na farmakokinetykę niwolumabu. Inne formy interakcji Immunosupresja systemowa Należy unikać systemowego stosowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem stosowania niwolumabu ze względu na możliwy wpływ tych leków na aktywność farmakodynamiczną niwolumabu. Jednak po rozpoczęciu podawania niwolumabu można stosować systemowo kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

Wstępne wyniki wskazują, że immunosupresja systemowa po rozpoczęciu leczenia niwolumabem nie wydaje się hamować odpowiedzi na niwolumab.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania niwolumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność wobec zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG4 przenikają przez barierę łożyskową, a niwolumab jest przeciwciałem z klasy IgG4, dlatego niwolumab może przenikać z organizmu matki do rozwijającego się płodu. Nie zaleca się stosowania niwolumabu w okresie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem. Należy stosować skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy niwolumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ liczne produkty lecznicze, w tym przeciwciała, mogą być wydzielane z mlekiem ludzkim, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać stosowanie niwolumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niwolumabu na płodność. Dlatego wpływ niwolumabu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie właściwości farmakodynamicznych jest mało prawdopodobne, aby niwolumab miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu potencjalnych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie (patrz punkt 4.8) należy zalecić pacjentom, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dopóki nie są pewni, że niwolumab nie wpływa negatywnie na ich organizm.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Niwolumab stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem Wyniki zebrane dla niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. stosowanego w monoterapii w leczeniu różnych typów nowotworów (n = 2578), z minimalnym okresem obserwacji od 2,3 do 28 miesięcy, wskazują, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 10%) były: uczucie zmęczenia (30%), wysypka (17%), świąd (13%), biegunka (13%) i nudności (12%). Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). U chorych z NDRP nie stwierdzono nowych działań niepożądanych w trwającym co najmniej 24 miesiące okresie obserwacji. Wyniki zebrane dla niwolumabu w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w leczeniu czerniaka (n = 448), z minimalnym okresem obserwacji od 6 do 28 miesięcy, wskazują, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 10%) były: wysypka (52%), uczucie zmęczenia (46%), biegunka (43%), świąd (36%), nudności (26%), gorączka (19%), zmniejszenie łaknienia (16%), niedoczynność tarczycy (16%), zapalenie jelita grubego (15%), wymioty (14%), bóle stawów (13%), ból brzucha (13%), bóle głowy (11%) i duszność (10%).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w badaniu CA209067, u 154/313 (49%) pierwsze działanie niepożądane w stopniu 3. lub 4. wystąpiło w czasie fazy leczenia skojarzonego. Wśród 147 pacjentów tej grupy, którzy kontynuowali leczenie w fazie jednolekowej, 47 (32%) pacjentów doświadczyło co najmniej jednego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w czasie fazy leczenia jednolekowego. Niwolumab stosowany w monoterapii do leczenia uzupełniającego czerniaka Według danych zebranych dla niwolumabu stosowanego w dawce 3 mg/kg mc., w monoterapii, do leczenia uzupełniającego czerniaka (n = 452), najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 10%) były: zmęczenie (46%), wysypka (29%), biegunka (24%), świąd (23%), nudności (15%), ból stawów (13%), bóle mięśniowo-szkieletowe (11%) i niedoczynność tarczycy (11%).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 4. przedstawiono działania niepożądane odnotowane u pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii (n = 2578) i u pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (n = 448). Działania te przedstawiono według układów narządów i według częstości. Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych po wprowadzeniu do obrotu). W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano od najpoważniejszych do najlżejszych. Tabela 4.: Działania niepożądane

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

	Niwolumab w monoterapii	Niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	zakażenia górnych dróg oddechowych	zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych
Niezbyt często	zapalenie płuca, zapalenie oskrzeli	zapalenie oskrzeli
Łagodne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbiele i polipy)
Rzadko	histiocytarne martwicze zapalenie węzłów chłonnych (choroba Kikuchi-Fujimoto)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	neutropeniaa,b
Często		eozynofilia
Niezbyt często	eozynofilia
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	reakcja związana z wlewem dożylnymc, nadwrażliwośćc	reakcja związana z wlewem dożylnymc, nadwrażliwość
Niezbyt często		sarkoidoza
Rzadko	reakcja anafilaktycznac
Częstość nieznana	odrzucenie przeszczepionego narządu litegoh	odrzucenie przeszczepionego narządu litegoh
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często		niedoczynność tarczycy
Często	niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy	niewydolność nadnerczy, niedoczynność przysadki, zapalenie przysadki, nadczynność tarczycy,zapalenie tarczycy
Niezbyt często	niewydolność nadnerczy, niedoczynność przysadki, zapalenie przysadki, zapalenie tarczycy,cukrzyca	kwasica ketonowac, cukrzycac
Rzadko	kwasica ketonowa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często		zmniejszenie apetytu
Często	zmniejszenie apetytu	odwodnienie
Niezbyt często	odwodnienie, kwasica metaboliczna
Częstość nieznana	zespół rozpadu guzai	zespół rozpadu guzai
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często		zapalenie wątrobyc
Niezbyt często	zapalenie wątrobyc
Rzadko	zastój żółci
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często		ból głowy
Często	neuropatia obwodowa, ból głowy, zawroty głowy	neuropatia obwodowa, zawroty głowy
Niezbyt często	polineuropatia, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego)	zespół Guillain-Barré, polineuropatia, zapalenie nerwów, porażenie nerwu strzałkowego, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwuodwodzącego), zapalenie mózguc

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Rzadko	zespół Guillain-Barré, demielinizacja, zespół osłabieniamięśniowego, zapalenie mózgua,c
Zaburzenia oka
Często		zapalenie błony naczyniowej oka, niewyraźne widzenie
Niezbyt często	zapalenie błony naczyniowej oka, niewyraźne widzenie, zespółsuchego oka
Częstość nieznana	zespół Vogta-Koyanagi-Haradyh	zespół Vogta-Koyanagi-Haradyh
Zaburzenia serca
Często		częstoskurcz
Niezbyt często	częstoskurcz	arytmia (w tym arytmia komorowa)a,d, migotanie przedsionków, zapalenie mięśnia sercowegoa,f
Rzadko	arytmia (w tym arytmia komorowa)d, migotanie przedsionków, zapalenie mięśniasercowegoa,f
Zaburzenia naczyniowe
Często	nadciśnienie	nadciśnienie
Rzadko	zapalenie naczyń
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często		duszność
Często	zapalenie płuca,c, dusznośća, kaszel	zapalenie płuca,c, zatorowość płucnaa, kaszel
Niezbyt często	wysięk opłucnowy	wysięk opłucnowy
Rzadko	nacieki w płucach
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunka, nudności	zapalenie jelita grubegoa, biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha
Często	zapalenie jelita grubegoa, zapalenie jamy ustnej, wymioty, ból brzucha,zaparcie, suchość w ustach	zapalenie jamy ustnej, zapalenie trzustki, zaparcie, suchość w ustach
Niezbyt często	zapalenie trzustki, zapalenie żołądka	perforacja jelita, zapalenie żołądka, zapalenie dwunastnicy
Rzadko	wrzód dwunastnicy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypkae, świąd	wysypkae, świąd
Często	bielactwo, sucha skóra, rumień, łysienie	bielactwo, sucha skóra, rumień, łysienie, pokrzywka
Niezbyt często	rumień wielopostaciowy, łuszczyca, trądzik różowaty, pokrzywka	łuszczyca
Rzadko	toksyczna nekroliza naskórkaa,f, zespół Stevens-Johnsonaa,f	toksyczna nekroliza naskórkaa,f, zespół Stevens-Johnsonaa,f
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często		ból stawów
Często	bóle mięśniowo-szkieletoweg, ból stawów	bóle mięśniowo-szkieletoweg
Niezbyt często	polimialgia reumatyczna, zapalenie stawów	spondyloartropatia, zespół Sjogrena, zapalenie stawów, miopatia, zapalenie mięśni (w tym zapaleniewielomięśniowe)a,f, rabdomiolizaa,f
Rzadko	zespół Sjogrena, miopatia, zapalenie

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

	mięśni (w tym zapalenie wielomięśniowe)a,f, rabdomiolizaa,f
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często		niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek)a,c
Niezbyt często	kanalikowo-śródmiąższowezapalenie nerek, niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek)a,c	kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	uczucie zmęczenia	uczucie zmęczenia, gorączka
Często	gorączka, obrzęk (w tym obrzęk obwodowy)	obrzęk (w tym obrzęk obwodowy), ból
Niezbyt często	ból, ból w klatce piersiowej	ból w klatce piersiowej
Badania diagnostyczneb
Bardzo często	zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy, hipokalcemia, zwiększenie stężenia kreatyniny, hiperglikemiac, limfocytopenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, hiperkalcemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia, hiponatremia	zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie stężenia kreatyniny, hiperglikemiac, hipoglikemia, limfocytopenia, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, hipokalcemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia,hiponatremia
Często	zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, hipoglikemia, hipermagnezemia, hipernatremia,zmniejszenie masy ciała	hiperkalcemia, hipermagnezemia, hipernatremia, zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

a Notowano przypadki śmiertelne w trwających lub zakończonych badaniach klinicznych. b Częstość wyników laboratoryjnych odzwierciedla liczbę pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego. Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych; nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych” poniżej. c Notowano przypadki zagrożenia życia w trwających lub zakończonych badaniach klinicznych. d Częstość występowania działań niepożądanych w klasie narządowej zaburzenia serca niezależnie od przyczynowości była większa w grupie otrzymującej niwolumab niż w grupie otrzymującej chemioterapię u chorych na czerniaka przerzutowego leczonych wcześniej inhibitorem CTLA4/BRAF. Częstość występowania na 100 osobolat ekspozycji wyniosła 9,3 w porównaniu z 0; poważne zdarzenia sercowe wystąpiły u 4,9% pacjentów w grupie otrzymującej niwolumab w porównaniu z 0 w grupie otrzymującej lek wybrany przez badacza.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania sercowych zdarzeń niepożądanych była niższa w grupie otrzymującej niwolumab niż w grupie otrzymującej dakarbazynę w populacji chorych na czerniaka przerzutowego uprzednio nieleczonych. Wszystkie zostały uznane przez badaczy za niezwiązane z niwolumabem, z wyjątkiem arytmii (migotanie przedsionków, tachykardia i arytmia komorowa). e Wysypka jest złożonym terminem obejmującym wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę rumieniowatą, wysypkę świądową, wysypkę okołomieszkową, wysypkę plamistą, wysypkę odropodobną, wysypkę grudkową, wysypkę krostkową, wysypkę grudkowo-złuszcającą, wysypkę pęcherzykową, wysypkę uogólnioną, wysypkę złuszczającą, zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, pęcherzowe zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypkę polekową i pemfigoid. f Zgłoszone także z badań nieujętych w analizie zbiorczej danych.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość określono biorąc pod uwagę pełny program. g Bóle mięśniowo-szkieletowe to złożony termin, który obejmuje bóle pleców, bóle kości, bóle mięśniowo- szkieletowe w klatce piersiowej, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, bóle mięśni, bóle szyi, bóle kończyn i bóle kręgosłupa. h Zdarzenie po wprowadzeniu do obrotu (patrz także punkt 4.4). i Zgłoszone w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu. Ogólny profil bezpieczeństwa niwolumabu stosowanego w dawce 3 mg/kg mc. do leczenia uzupełniającego czerniaka (n = 452) był zgodny z danymi, które uzyskano dla niwolumabu stosowanego w monoterapii w różnych typów nowotworów. Opis wybranych działań niepożądanych Stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem jest związane z działaniami niepożądanymi pochodzenia imunologicznego. Po zastosowaniu odpowiedniego leczenia działania niepożądane pochodzenia immunologicznego ustąpiły w większości przypadków.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Trwałe zaprzestanie leczenia było konieczne u większego odsetka pacjentów otrzymujących niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem niż u tych, którzy otrzymywali niwolumab w monoterapii ze względu na zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego (odpowiednio, 16% i 0,8%), zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego (9% i 1%) i endokrynopatie pochodzenia immunologicznego (2,7% i 0,1%). Spośród pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, duże dawki kortykosteroidów (w dawce równoważnej co najmniej 40 mg prednizonu) były konieczne u większego odsetka pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone niż u pacjentów otrzymujących niwolumab w monoterapii w celu doraźnego leczenia zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego (odpowiednio, 46% i 15%) i zapalenia wątroby pochodzenia immunologicznego (46% i 21%), endokrynopatie pochodzenia immunologicznego (odpowiednio, 27% i 7%) i działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry (odpowiednio, 7% i 4%).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych przedstawiono w punkcie 4.4. Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc i nacieków w płucach, wynosiła 3,4% (87/2578). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 0,8% (21/2578) i 1,7% (44/2578) pacjentów. Przypadki stopnia 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 0,7% (19/2578) i <0,1% (1/2578) pacjentów. W badaniach tych u < 0,1% (2/2578) pacjentów odnotowano przypadki stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 3,6 miesiąca (zakres: 0,2-19,6). Zaburzenia ustąpiły u 63 pacjentów (72,4%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,1 tygodnia (zakres: 0,1 + –96,7 + ); + oznacza obserwację cenzorowaną.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc, wynosiła 7,8% (35/448). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 4,7% (21/448); 1,1% (5/448) i 0,2% (1/448) pacjentów. Jeden z przypadków zapalenia płuc stopnia 3. uległ pogorszeniu w ciągu 11 dni ze skutkiem śmiertelnym. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 2,6 miesiąca (zakres: 0,7-12,6). Zaburzenia ustąpiły u 33 pacjentów (94,3%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,1 tygodnia (zakres: 0,3-35,1). Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania biegunki, zapalenia jelita grubego lub częstych wypróżnień wynosiła 13,1% (339/2578). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 8,5% (220/2578) i 3,0% (78/2578) pacjentów. Przypadki stopnia 3. wystąpiły u 1,6% (41/2578) pacjentów.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniach tych nie odnotowano przypadków stopnia 4. ani 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 1,8 miesiąca (zakres: 0,0–26,6). Zaburzenia ustąpiły u 296 pacjentów (88,1%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 2,1 tygodnia (zakres: 0,1–124,4 + ). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem częstość występowania biegunki lub zapalenia jelita grubego wynosiła 46,7% (209/448). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 13,6% (61/448); 15,8% (71/448) i 0,4% (2/448) pacjentów. Nie odnotowano przypadków stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 1,2 miesiąca (zakres: 0,0- 22,6). Zaburzenia ustąpiły u 186 pacjentów (89,4%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 3 tygodnie (zakres: 0,1-159,4 + ). Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 6,7% (173/2578). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

i stwierdzono je odpowiednio u 3,5% (91/2578) i 1,2% (32/2578) pacjentów. Zdarzenia stopnia 3. lub 4. wystąpiły odpowiednio u 1,6% (41/2578) i 0,3% (9/2578) pacjentów. W badaniach tych nie odnotowano przypadków stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 2,1 miesiąca (zakres: 0,0–27,6). Zaburzenia ustąpiły u 132 pacjentów (76,7%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 5,9 tygodnia (zakres: 0,1–82,6 + ). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 29,5% (132/448). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 6,7% (30/448); 15,4% (69/448) i 1,8% (8/448) pacjentów. Nie odnotowano przypadków stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 1,5 miesiąca (zakres: 0,0-30,1). Zaburzenia ustąpiły u 124 pacjentów (93,9%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 5,1 tygodnia (zakres: 0,1-106,9).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Zapalenie nerek i zaburzenie czynności nerek pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania zapalenia nerek lub zaburzeń czynności nerek wynosiła 2,8% (71/2578). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 1,6% (41/2578) i 0,7% (18/2578) pacjentów. Zdarzenia stopnia 3. i 4. wystąpiły odpowiednio u 0,4% (11/2578) i <0,1% (1/2578) pacjentów. W badaniach tych nie odnotowano przypadków zapalenia nerek lub zaburzeń czynności nerek stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 2,3 miesiąca (zakres: 0,0–18,2). Zaburzenia ustąpiły u 42 pacjentów (61,8%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 12,1 tygodnia (zakres: 0,3-79,1 + ). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem częstość występowania zapalenia nerek lub zaburzeń czynności nerek wynosiła 5,1% (23/448). Przypadki stopnia 2., 3. i 4. stwierdzono odpowiednio u 1,6% (7448); 0,9% (4/448) i 0,7% (3/448) pacjentów.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Nie odnotowano przypadków stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 2,6 miesiąca (zakres: 0,5-21,8). Zaburzenia ustąpiły u 21 pacjentów (91,3%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 2,1 tygodnia (zakres: 0,1-125,1 + ). Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania chorób tarczycy, w tym niedoczynności tarczycy lub nadczynności tarczycy, wynosiła 9,6% (248/2578). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. lub 2. i stwierdzono je odpowiednio u 4,2% (107/2578) i 5,4% (139/2578) pacjentów. Choroby tarczycy stopnia 3. wystąpiły odpowiednio u < 0,1% (2/2578) pacjentów. Stwierdzono zapalenie przysadki (1 przypadek stopnia 1., 2 przypadki stopnia 2., 5 przypadków stopnia 3. i 1 przypadek stopnia 4.), niedoczynność przysadki (4 przypadki stopnia 2. i 1 przypadek stopnia 3.), niewydolność kory nadnerczy (w tym wtórna niewydolność kory nadnerczy) (1 przypadek stopnia 1., 9 przypadków stopnia 2.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

i 5 przypadków stopnia 3.), cukrzycę (w tym cukrzycę typu 1) (3 przypadki stopnia 2. i 1 przypadek stopnia 3.) i cukrzycową kwasicę ketonową (2 przypadki stopnia 3.). W badaniach tych nie odnotowano przypadków stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 2,8 miesiąca (zakres: 0,3-29,1). Zaburzenia ustąpiły u 117 pacjentów (42,9%). Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,4 do 144,1 + tygodnia. U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem częstość występowania chorób tarczycy wynosiła 25,2% (113/448). Przypadki chorób tarczycy stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 14,5% (65/448) i 1,3(6/448) pacjentów. Przypadki zapalenia przysadki stopnia 2. i 3. (w tym limfocytowe zapalenie przysadki) stwierdzono odpowiednio u 5,8% (26/448) i 2,0% (9/448). Przypadki niedoczynności przysadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 0,4% (2/448) i 0,7% (3/448) pacjentów. Niedoczynność nadnerczy (w tym wtórną niewydolność kory nadnerczy) stopnia 2., 3. i 4.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

stwierdzono odpowiednio u 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) i 0,2% (1/448) pacjentów. Zarówno przypadki cukrzycy stopnia 1., 2., 3. i 4. jak i cukrzycowej kwasicy ketonowej stopnia 4. stwierdzono u 0,2% (1/448) pacjentów. Nie odnotowano przypadków endokrynopatii stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 1,9 miesiąca (zakres: 0,0-28,1). Zaburzenia ustąpiły u 64 pacjentów (45,4%). Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,4 do 155,4 + tygodnia. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania wysypki wynosiła 26,4% (680/2578). Większość przypadków miała nasilenie stopnia 1. i stwierdzono je u 20,1% (518/2578). Przypadki wysypki stopnia 2. i 3. wystąpiły odpowiednio u 5,1% (131/2578) i 1,2% (31/2578) pacjentów. W badaniach tych nie odnotowano przypadków stopnia 4. lub 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 1,4 miesiąca (zakres: 0,0–27,9).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ustąpiły u 428 pacjentów (63,8%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 17,1 miesiąca (0,1–150,0 + ). U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem częstość występowania wysypki wynosiła 65,0% (291/448). Przypadki stopnia 2. i 3. stwierdzono odpowiednio u 20,3% (91/448) i 7,6% (34/448) pacjentów. Nie odnotowano przypadków stopnia 4. lub 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 0,5 miesiąca (zakres: 0,0–19,4). Zaburzenia ustąpiły u 191 pacjentów (65,9%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 11,4 tygodnia (zakres: 0,1-150,1 + ). Obserwowano rzadkie przypadki SJS i TEN, niektóre z przebiegiem śmiertelnym (patrz punkty 4.2 i 4.4). Reakcje na wlew U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 4,7% (121/2578), w tym 6 przypadków stopnia 3. i 2 przypadki stopnia 4.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wynosiła 3,8% (17/448); wszystkie przypadki miały nasilenie stopnia 1. lub 2. Przypadki stopnia 2. stwierdzono u 2,2% (10/448) pacjentów. Nie odnotowano przypadków stopnia 3.-5. Powikłania allogenicznego HSCT w klasycznym chłoniaku Hodgkina Podczas stosowania niwolumabu przed lub po allogenicznym HSCT notowano przypadki gwałtownie pojawiającej się GVHD (patrz punkt 4.4). Na 49 ocenianych pacjentów z dwóch badań dotyczących chłoniaka Hodgkina, których poddano allogenicznemu HSCT po przerwaniu monoterapii niwolumabem, u 13/49 pacjentów (26,5%) odnotowano ostrą GVHD stopnia 3. lub 4. Hiperostrą GVHD, określoną jako ostra GVHD występująca w ciągu 14 dni od infuzji komórek macierzystych, odnotowano u trzech pacjentów (6%).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Zespół gorączkowy wymagający zastosowania steroidów, bez zidentyfikowanej przyczyny zakaźnej, odnotowano u sześciu pacjentów (12%) w ciągu pierwszych 6 tygodni po przeszczepieniu, przy czym trzech pacjentów odpowiedziało na podanie steroidów. Choroba wenookluzyjna wątroby wystąpiła u jednego pacjenta, który zmarł z powodu GVHD i niewydolności wielonarządowej. Dziewięciu z 49 pacjentów (18,4%) zmarło z powodu powikłań allogenicznego HSCT wykonanego po leczeniu niwolumabem. W przypadku tych 49 pacjentów mediana okresu obserwacji po kolejnym allogenicznym HSCT wynosiła 5,6 miesiąca (zakres: 0-19 miesięcy). Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych U pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii odsetki pacjentów, u których nastąpiła zmiana wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

lub 4., były następujące: 5,2% w przypadku niedokrwistości (wszystkie stopnia 3.); 1,0% w przypadku małopłytkowości; 1,0% w przypadku leukopenii; 10,0% w przypadku limfocytopenii; 1,1% w przypadku neutropenii; 2,1% w przypadku zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej; 2,7% w przypadku zwiększenia aktywności AspAT; 2,2% w przypadku zwiększenia aktywności AlAT; 1,2% w przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej oraz 0,9% w przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny; 3,8% w przypadku hiperglikemii; 1,0% w przypadku hipoglikemii; 3,5% w przypadku zwiększenia aktywności amylazy; 7,9% w przypadku zwiększenia aktywności lipazy; 6,4% w przypadku hiponatremii; 1,8% w przypadku hiperkaliemii; 1,5% w przypadku hipokaliemii; 1,2% w przypadku hiperkalcemii; 0,7% w przypadku hipermagnezemii; 0,5% w przypadku hipomagnezemii; 0,7% w przypadku hipokalcemii i 0,1% w przypadku hipernatremii.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem odsetek pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., był następujący: 2,8% w przypadku niedokrwistości (wszystkie stopnia 3.); 1,2% w przypadku małopłytkowości; 0,5% w przypadku leukopenii; 6,7% w przypadku limfocytopenii; 0,7% w przypadku neutropenii; 4,3% w przypadku zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej; 12,4% w przypadku zwiększenia aktywności AspAT; 15,3% w przypadku zwiększenia aktywności AlAT; 1,2% w przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej; 2,4% w przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny; 5,3% w przypadku hiperglikemii; 8,7% w przypadku zwiększenia aktywności amylazy; 19,5% w przypadku zwiększenia aktywności lipazy; 1,2% w przypadku hipokalcemia; 0,2% w przypadku hipernatremii i hiperkalcemii; 0,5% w przypadku hiperkalemii; 0,3% w przypadku hipermagnezemii; 4,8% w przypadku hipokalemii i 9,5% w przypadku hiponatremii.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Immunogenność Spośród 2022 pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko produktowi, u 231 pacjentów (11,4%) stwierdzono występowanie przeciwciał przeciwko produktowi, a u piętnastu pacjentów (0,7%) przeciwciał neutralizujących. Spośród 394 pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem badanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi, u 149 pacjentów (37,8%) stwierdzono występowanie przeciwciał przeciwko niwolumabowi, a u 18 pacjentów (4,6%) przeciwciał neutralizujących. Chociaż w obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi klirens niwolumabu zwiększył się o 24% nie ma dowodów na utratę skuteczności lub zmianę profilu toksyczności w obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi, biorąc pod uwagę analizę farmakokinetyczną i analizę odpowiedzi w zależności od narażenia, zarówno dla monoterapii jak i leczenia skojarzonego.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszymi (< 65 lat). Dane dotyczące pacjentów z NDRP, SCCHN i otrzymujących leczenie uzupełniające czerniaka w wieku 75 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby pozwoliły na wyciągnięcie wniosków dotyczących tej populacji (patrz punkt 5.1). Dane dotyczące pacjentów z cHL w wieku 65 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby pozwoliły na wyciągnięcie wniosków dotyczących tej populacji (patrz punkt 5.1). Zaburzenie czynności wątroby lub nerek W badaniu dotyczącym niepłaskonabłonkowego NDRP (CA209057), profil bezpieczeństwa u pacjentów z wyjściowym zaburzeniem czynności nerek lub wątroby był porównywalny z populacją ogólną. Biorąc pod uwagę małą liczebność podgrup, wyniki te należy interpretować z ostrożnością. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie stwierdzono przypadków przedawkowania w badaniach klinicznych. W przypadku przedawkowania pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC17. Mechanizm działania Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (HuMAb), z klasy immunoglobulin G4 (IgG4), które wiąże się z receptorem zaprogramowanej śmierci-1 (PD-1) i blokuje jego oddziaływanie z PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 jest ujemnym regulatorem aktywności limfocytów T i wykazano, że uczestniczy w kontroli odpowiedzi immunologicznej ze strony limfocytów T. Przyłączenie się do receptora PD-1 ligandów PD-L1 i PD-L2, które są obecne na komórkach prezentujących przeciwciała i mogą ulegać ekspresji w komórkach nowotworów lub w innych komórkach występujących w mikrośrodowisku guza, powoduje zahamowanie proliferacji limfocytów T oraz wydzielania cytokin. Niwolumab nasila odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowe, poprzez zablokowanie przyłączania się ligandów PD-L1 i PD-L2 do receptora PD-1.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W modelach myszy syngenicznych zablokowanie aktywności receptora PD-1 powodowało zmniejszenie wzrostu guza. Skojarzone działanie hamujące niwolumabu (anty-PD-1) i ipilimumabu (anty-CTLA-4) powoduje lepszą odpowiedź przeciwnowotworową w czerniaku z przerzutami. W mysich syngenicznych modelach nowotworów podwójna blokada PD-1 i CTLA-4 skutkowała synergistycznym działaniem przeciwnowotworowym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Na podstawie modelowania zależności między skutecznością i bezpieczeństwem a dawką i narażeniem, nie ma istotnych klinicznie różnic w skuteczności i bezpieczeństwie między niwolumabem w dawce 240 mg podawanym co 2 tygodnie lub w dawce 3 mg/kg mc. podawanym co 2 tygodnie. Ponadto na podstawie tych zależności nie ma istotnych klinicznie różnic między niwolumabem w dawce 480 mg podawanym co 4 tygodnie lub w dawce 3 mg/kg mc. podawanym co 2 tygodnie w zaawansowanym czerniaku i RCC. Czerniak Leczenie zaawansowanego czerniaka Randomizowane badanie fazy 3.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

porównujące niwolumab z dakarbazyną (CA209066) Bezpieczeństwo i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. stosowanego w leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub przerzutowego) czerniaka oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby, badaniu fazy 3. (CA209066). W badaniu tym uczestniczyli dorośli pacjenci (w wieku 18 lat i starsi) z potwierdzonym, wcześniej nieleczonym czerniakiem w III lub IV stadium zaawansowania, bez mutacji BRAF oraz ogólnym stanem sprawności 0 lub 1 w skali ECOG. Z badania byli wyłączeni pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, czerniakiem gałki ocznej lub z aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Zrandomizowano łącznie 418 pacjentów do grupy niwolumabu (n = 210) podawanego dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub dakarbazyny (n = 208) w dawce 1000 mg/m 2 co 3 tygodnie. Randomizacja była stratyfikowana według statusu PD-L1 na komórkach guza oraz stadium M (M0/M1a/M1b albo M1c).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie kontynuowano tak długo, dopóki występowała korzyść kliniczna lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Leczenie po wystąpieniu progresji choroby było dozwolone u pacjentów, którzy odnieśli korzyść kliniczną i u których w ocenie badacza nie wystąpiły istotne działania niepożądane badanego leku. Oceny guza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1 wykonywano 9 tygodni po randomizacji, następnie co 6 tygodni przez pierwszy rok, a następnie co 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było OS. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były oceniany przez badacza PFS i odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR). Charakterystyka wyjściowa była odpowiednio zrównoważona pomiędzy obiema grupami. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 18-87), 59% stanowili mężczyźni, a 99,5% pacjentów było rasy białej. U większości pacjentów stan sprawności w skali ECOG oceniono na 0 (64%) lub 1 (34%).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U 61% pacjentów choroba była w stadium M1c w chwili rozpoczęcia udziału w badaniu. U 74% pacjentów występował czerniak skóry, a u 11% czerniak błony śluzowej; u 35% pacjentów występował czerniak PD-L1-dodatni ( > 5% komórek guza z ekspresją błonową). Szesnaście procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie adiuwantowe; najczęściej stosowanym lekiem w leczeniu adiuwantowym był interferon (9%). U 4% pacjentów występowały przerzuty do mózgu w wywiadzie, a u 37% pacjentów początkowa aktywność LDH przekraczała górną granicę normy w momencie włączenia do badania. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS przedstawiono na rycinie 1. Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 1.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (CA209066)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólne przeżycie (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 210 185 150 105 45 8 0 Dakarbazyna 208 177 123 82 22 3 0 ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 50/210), mediana i 95% CI: NA - - -  - - - Dakarbazyna (zdarzenia: 96/208), mediana i 95% CI: 10,84 (9,33; 12,09) Zaobserwowane korzyści dotyczące OS wykazano w sposób spójny w podgrupach pacjentów wyróżnionych na podstawie wyjściowego stanu sprawności w skali ECOG, stadium M, przerzutów do mózgu w wywiadzie oraz początkowej aktywności LDH. Korzyści dotyczące przeżycia zaobserwowano niezależnie od tego, czy u pacjentów występował nowotwór o statusie PD-L1-ujemnym, czy PD-L1-dodatnim (wartość odcięcia dla ekspresji na błonach komórek nowotworowych 5% lub 10%). Dostępne dane wskazują, że początek działania niwolumabu jest opóźniony, w związku z czym korzyści ze stosowania niwolumabu przewyższające korzyści ze stosowania chemioterapii mogą wystąpić dopiero po 2–3 miesiącach.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5.: Wyniki skuteczności (CA209066) niwolumab (n = 210) dakarbazyna (n = 208)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite przeżycieZdarzenia	50 (23,8%)		96 (46,2%)
Współczynnik ryzyka		0,42
99,79% CI		(0,25; 0,73)
95% CI		(0,30; 0,60)
wartość p		< 0,0001
Mediana (95% CI)	Nieosiągnięta		10,8 (9,33; 12,09)
Wartość (95% CI)
w 6 miesiącu	84,1 (78,3; 88,5)		71,8 (64,9; 77,6)
w 12 miesiącu	72,9 (65,5; 78,9)		42,1 (33,0; 50,9)
Czas przeżycia bez progresjiZdarzenia	108 (51,4%)		163 (78,4%)
Współczynnik ryzyka		0,43
95% CI		(0,34; 0,56)
wartość p		< 0,0001
Mediana (95% CI)	5,1 (3,48; 10,81)	2,2 (2,10; 2,40)
Wartość (95% CI)
w 6 miesiącu	48,0 (40,8; 54,9)	18,5 (13,1; 24,6)
w 12 miesiącu	41,8 (34,0; 49,3)	NA
Odpowiedź obiektywna(95% CI)	84 (40,0%)(33,3; 47,0)		29 (13,9%)(9,5; 19,4)
Iloraz szans (95% CI)		4,06 (2,52; 6,54)
wartość p		<0,0001
Odpowiedź całkowita (CR)	16	(7,6%)	2	(1,0%)
Odpowiedź częściowa (PR)	68	(32,4%)	27	(13,0%)
Stabilizacja choroby (SD)	35	(16,7%)	46	(22,1%)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania odpowiedzi Miesiące (zakres) Nieosiągnięta (0 + –12,5 + ) 6,0 (1,1–10,0 + ) Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi Miesiące (zakres) 2,1 (1,2–7,6) 2,1 (1,8–3,6) “ + ” oznacza obserwację cenzorowaną. Randomizowane badanie fazy 3. porównujące niwolumab z chemioterapią (CA209037) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc., w leczeniu zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub przerzutowego) oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3 (CA209037). W badaniu tym uczestniczyli pacjenci dorośli, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia ipilimumabem lub po zakończeniu takiego leczenia, a w przypadku występowania mutacji BRAF V600 – również progresję choroby w trakcie leczenia inhibitorem kinazy BRAF lub po zakończeniu takiego leczenia.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wykluczeni byli pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, czerniakiem gałki ocznej, aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych lub stwierdzonymi w przeszłości związanymi z ipilimumabem działaniami niepożądanymi wysokiego stopnia (stopnia 4. według kryteriów CTCAE w wersji 4.0), z wyjątkiem ustępujących nudności, uczucia zmęczenia, reakcji na wlew dożylny lub endokrynopatii. Zrandomizowano łącznie 405 pacjentów do grupy niwolumabu (n = 272) podawanego dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub chemioterapii (n = 133). Zależnie od decyzji badacza, chemioterapia obejmowała albo dakarbazynę (w dawce 1000 mg/m 2 co 3 tygodnie), albo karboplatynę (AUC 6 co 3 tygodnie) i paklitaksel (w dawce 175 mg/m 2 co 3 tygodnie). Randomizację stratyfikowano według statusu BRAF oraz statusu PD-L1 na komórkach guza i najlepszej odpowiedzi na wcześniejsze leczenie ipilimumabem.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pierwszych 120 pacjentów leczonych niwolumabem równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były ORR, określany przez niezależną komisję oceniającą wyniki badań radiologicznych (IRRC) przy użyciu RECIST w wersji 1.1 oraz porównanie OS pomiędzy grupami niwolumabu i chemioterapii. Dodatkowe punkty końcowe obejmowały czas trwania i czas wystąpienia odpowiedzi. Mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 23-88). Sześćdziesiąt cztery procent pacjentów stanowili mężczyźni, a 98% było rasy białej. Stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 u 61% pacjentów i 1 u 39% pacjentów. U większości (75%) pacjentów w momencie przystąpienia do badania choroba była w stadium zaawansowania M1c. U siedemdziesięciu trzech procent pacjentów występował czerniak skóry, a u 10% czerniak błony śluzowej. Liczba stosowanych wcześniej schematów leczenia wynosiła 1 u 27% pacjentów, 2 u 51% pacjentów i > 2 u 21% pacjentów.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dwadzieścia dwa procent pacjentów miało guzy z mutacją BRAF, a 50% pacjentów miało guzy z obecnością PD-L1. Sześćdziesiąt cztery procent pacjentów nie miało wcześniej korzyści klinicznych (CR/PR lub SD) z leczenia ipilimumabem. Charakterystyka wyjściowa była dobrze zrównoważona między grupami, z wyjątkiem odsetków pacjentów z przerzutami do mózgu w wywiadzie (19% w grupie niwolumabu i 13% w grupie chemioterapii), a także pacjentów z aktywnością LDH przekraczającą GGN podczas oceny na początku badania (odpowiednio 51% i 35%). W momencie końcowej analizy ORR przeanalizowano wyniki uzyskane od 120 pacjentów leczonych niwolumabem oraz od 47 pacjentów leczonych chemioterapią, których obserwowano przez okres co najmniej 6 miesięcy. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6.: Najlepsza odpowiedź ogółem, czas do wystąpienia odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi (CA209037)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	niwolumab (n = 120)	chemioterapia (n = 47)
Potwierdzona odpowiedź obiektywna (IRRC)(95% CI)	38 (31,7%)(23,5; 40,8)	5 (10,6%)(3,5; 23,1)
Odpowiedź całkowita (CR)	4	(3,3%)	0
Odpowiedź częściowa (PR)	34	(28,3%)	5	(10,6%)
Stabilizacja choroby (SD)	28	(23,3%)	16	(34,0%)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania odpowiedzi Miesiące (zakres) Nieosiągnięta 3,6 (Niedostępne) Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi Miesiące (zakres) 2,1 ( 1,6–7,4 ) 3,5 ( 2,1–6,1 ) Dostępne dane wskazują na to, że początek działania niwolumabu jest opóźniony, w związku z czym korzyści ze stosowania niwolumabu przewyższające korzyści ze stosowania chemioterapii mogą wystąpić dopiero po 2–3 miesiącach. Zaktualizowana analiza (24-miesięczny okres obserwacji) Spośród wszystkich randomizowanych pacjentów ORR wynosił 27,2% (95% CI: 22,0; 32,9) w grupie niwolumabu i 9,8% (95% CI: 5,3; 16,1) w grupie chemoterapii. Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 31,9 miesiąca (zakres: 1,4 + -31,9) i 12,8 miesiąca (zakres: 1,3 + -13,6 + ). Współczynnik ryzyka HR dla PFS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosił 1,03 (95% CI: 0,78; 1,36). ORR i PFS były oceniane przez IRRC zgodnie z RECIST w wersji 1.1.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie było statystycznie istotnej różnicy między niwolumabem a chemioterapią w końcowej analizie OS. Pierwotna analiza OS nie została dostosowana do wzięcia pod uwagę kolejnych terapii obejmujących 54 (40,6%) pacjentów w grupie chemioterapii otrzymujących następnie leczenie anty-PD1. Wartości OS mogą być zaburzone przez utratę pacjentów, nierównoważność kolejnych terapii i różnice w czynnikach wyjściowych. Więcej pacjentów z grupy niwolumabu miało gorsze czynniki rokownicze (zwiększona aktywność LDH i przerzuty do mózgu) niż w grupie chemoterapii. Skuteczność w zależności od statusu mutacji BRAF : obiektywne odpowiedzi na niwolumab (zgodnie z definicją głównego punktu końcowego) obserwowano u pacjentów z czerniakiem z mutacją lub bez mutacji BRAF. Odsetek ORR w podgrupie z mutacją BRAF wynosił 17% (95% CI: 8,4; 29,0) dla niwolumabu i 11% (95% CI: 2,4; 29,2) dla chemoterapii, a u pacjentów z guzami bez mutacji BRAF odpowiednio 30% (95% CI: 24,0; 36,7) i 9% (95% CI: 4,6; 16,7).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynniki ryzyka HR dla PFS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosiły 1,58 (95% CI: 0,87; 2,87) u pacjentów z mutacją BRAF i 0,82 (95% CI: 0,60; 1,12) u pacjentów bez mutacji BRAF. Współczynniki ryzyka HR dla OS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosiły 1,32 (95% CI: 0,75; 2,32) u pacjentów z mutacją BRAF i 0,83 (95% CI: 0,62; 1,11) u pacjentów bez mutacji BRAF. Skuteczność w zależności od ekspresji PD-L1 : Obiektywne odpowiedzi na niwolumab obserwowano niezależnie od ekspresji PD-L1. Jednak rola tego biomarkera (ekspresja PD-L1 na komórkach guza) nie została w pełni wyjaśniona. U pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥1% ORR wynosił 33,5% dla niwolumabu (n=179; 95% CI: 26,7; 40,9) i 13,5% dla chemioterapii (n=74; 95% CI: 6,7; 23,5). U pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza <1%, ORR zgodnie z IRRC wynosił odpowiednio 13,0% (n=69; 95% CI: 6,1; 23,3) i 12,0% (n=25; 95% CI: 2,5; 31,2).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynniki ryzyka HR dla PFS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosiły 0,76 (95% CI: 0,54; 1,07) u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥1% i 1,92 (95% CI: 1,05; 3,5) u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza <1%. Współczynniki ryzyka HR dla OS w grupie niwolumabu vs chemioterapia wynosiły 0,69 (95% CI: 0,49; 0,96) u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥1% i 1,52 (95% CI: 0,89; 2,57) u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza <1%. Analizę podgrup należy interpretować z ostrożnością ze wględu na mały rozmiar podgrup i brak istotności statystycznej dla OS we wszystkich randomizowanych populacjach. Prowadzone metodą otwartej próby badanie fazy 1. mające na celu określenie dawki (MDX1106-03) Bezpieczeństwo i tolerancję niwolumabu oceniano w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 1. z zastosowaniem różnych dawek, w różnych typach nowotworów, w tym w czerniaku.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 306 pacjentów zakwalifikowanych do tego badania 107 miało czerniaka i otrzymywało niwolumab w dawce 0,1 mg/kg mc., 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc., 3 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. maksymalnie przez 2 lata. W tej populacji pacjentów obiektywną odpowiedź zaobserwowano u 33 pacjentów (31%), a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 22,9 miesiąca (95% CI: 17,0; nieosiągnięte). Mediana PFS wynosiła 3,7 miesiąca (95% CI: 1,9; 9,3). Mediana OS wynosiła 17,3 miesiąca (95% CI: 12,5; 37,8), a oszacowane wskaźniki OS wynosiły 42% (95% CI: 32; 51) po 3 latach, 35% (95% CI: 26; 44) po 4 latach i 34% (95% CI: 25; 43) po 5 latach (z najkrótszym okresem obserwacji wynoszącym 45 miesięcy). Randomizowane badanie fazy 3. dotyczące leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem lub niwolumabu w monoterapii w porównaniu z ipilimumabem w monoterapii (CA209067) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem lub niwolumabu wobec ipilimumabu w monoterapii w leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub z przerzutami) czerniaka oceniano w randomizowanym badaniu fazy 3.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CA209067). Różnice między obu grupami otrzymującymi niwolumab zostały ocenione opisowo. W badaniu uczestniczyli dorośli pacjenci z potwierdzonym, nieoperacyjnym czerniakiem w III lub IV stadium zaawansowania. Pacjenci musieli mieć ogólny stan sprawności 0 lub 1 w skali ECOG. Do badania włączono pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego z powodu nieoperacyjnego lub z przerzutami czerniaka. Wcześniejsze leczenie adiuwantowe lub neoadiuwantowe było dozwolone, jeżeli zakończyło się co najmniej 6 tygodni przed randomizacją. Z badania byli wyłączeni pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, czerniakiem gałki ocznej/błony naczyniowej lub z aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Zrandomizowano łącznie 945 pacjentów do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem (n = 314), niwolumabem w monoterapii (n = 316) lub ipilimumabem w monoterapii (n = 315).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom z grupy otrzymującej leczenie skojarzone podawano niwolumab w dawce 1 mg/kg mc. przez 60 minut oraz ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. przez 90 minut we wlewie dożylnym co 3 tygodnie dla 4 pierwszych dawek, po czym podawano niwolumab w monoterapii w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Pacjenci z grupy leczonej niwolumabem w monoterapii otrzymywali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Pacjenci w grupie porównawczej otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. oraz placebo dopasowane do niwolumabu we wlewie dożylnym co 3 tygodnie dla 4 pierwszych dawek, a następnie placebo co 2 tygodnie. Randomizację stratyfikowano według ekspresji PD-L1 (≥ 5% vs < 5% ekspresji na błonie komórkowej guza), statusu mutacji BRAF oraz stadium M według klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC). Leczenie kontynuowano tak długo, dopóki występowała korzyść kliniczna lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ocenę guza wykonywano 12 tygodni po randomizacji, następnie co 6 tygodni przez pierwszy rok, a następnie co 12 tygodni. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia bez progresji i OS. Oceniano również ORR oraz czas trwania odpowiedzi. Charakterystyka wyjściowa była zrównoważona we wszystkich trzech grupach leczonych. Mediana wieku wynosiła 61 lat (zakres: 18–90 lat), 65% pacjentów stanowili mężczyźni, a 97% pacjentów było rasy białej. Stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (73%) lub 1 (27%). U większości pacjentów choroba była w stadium stopnia IV (93%) wg AJCC; u 58% pacjentów choroba była w stadium M1c w chwili rozpoczęcia udziału w badaniu. Dwadzieścia dwa procent pacjentów otrzymało wcześniej leczenie adiuwantowe. Trzydzieści dwa procent pacjentów miało czerniaka z mutacją BRAF; 26,5% pacjentów miało ekspresję PD-L1 na błonie komórkowej guza ≥ 5%.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Cztery procent pacjentów miało przerzuty do mózgu w wywiadzie, a u 36% pacjentów wyjściowa aktywność LDH była wyższa niż górna granica normy w chwili rozpoczęcia udziału w badaniu. Wśród pacjentów z mierzalną ekspresją PD-L1 na komórkach guza, rozkład pacjentów we wszystkich trzech badanych grupach był zrównoważony. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano przy pomocy testu PD-L1 IHC 28- 8 pharmDx. Wyniki dotyczące PFS (z minimalnym okresem obserwacji 18 miesięcy) przedstawione są na Rycinie 2. (wszystkie populacje randomizowane), Rycinie 3. (punkt odcięcia 5% espresji PD-L1 na komórkach guza) i Rycinie 4. (punkt odcięcia 1% ekspresji PD-L1 na komórkach guza).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo czasu przeżycia bez progresji Rycina 2.: Czas przeżycia bez progresji (CA209067) Czas przeżycia bez progresji wg oceny badacza (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + Ipilimumab 314 219 174 156 133 126 103 48 8 0 Niwolumab 316 177 148 127 114 104 94 46 8 0 Ipilimumab 315 137 78 58 46 40 25 15 3 0 - - -* Niwolumab+ipilimumab (zdarzenia:161/314), mediana i 95% CI: 11,50 (8,90; 22,18). wartość PFS w 12 miesiącu i 95% CI: 49% (44, 55) ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 183/316), mediana i 95% CI: 6,87 (4,34; 9,46). wartość PFS w 12 miesiącu i 95% CI: 42% (36, 47) - - -  Ipilimumab (zdarzenia: 245/315), mediana i 95% CI: 2,89 (2,79; 3,42) wartość PFS w 12 miesiącu i 95% CI: 18% (14, 23) Niwolumab+ipilimumab vs ipilimumab (analiza pierwotna) - HR (99,5% CI): 0,42 (0,32; 0,56); wartość p: < 0,0001 Niwolumab vs ipilimumab (analiza pierwotna) - HR (99,5% CI): 0,55 (0,42; 0,73); wartość p: < 0,0001 Niwolumab+ipilimumab vs niwolumab (analiza opisowa) - HR (95% CI): 0,76 (0,62; 0,95) Rycina 3.: Czas przeżycia bez progresji choroby w zależności od ekspresji PD-L1: 5% punkt odcięcia (CA209067) Prawdopodobieństwo czasu przeżycia bez progresji ekspresja PD-L1 < 5%

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + Ipilimumab 210 142 113 101 86 81 69 31 5 0 Niwolumab 208 108 89 75 69 62 55 29 7 0 Ipilimumab 202 82 45 34 26 22 12 7 0 0 - - -* Niwolumab+Ipilimumab (zdarzenia: 111/210); mediana i 95% CI: 11,10 (7,98; 22,18) ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 125/208), mediana i 95% CI: 5,32 (2,83; 7,06) - - -  Ipilimumab (zdarzenia: 159/202), mediana i 95% CI: 2,83 (2,76; 3,09) Niwolumab+Ipilimumab vs Ipilimumab - współczynnik ryzyka: 0,42 (0,33; 0,54) Niwolumab vs Ipilimumab - współczynnik ryzyka: 0,57 (0,45; 0,72) Niwolumab+Ipilimumab vs Niwolumab - współczynnik ryzyka: 0,74 (0,58; 0,96) Prawdopodobieństwo czasu przeżycia bez progresji ekspresja PD-L1 ≥ 5%

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + Ipilimumab 68 53 44 39 33 31 22 13 3 0 Niwolumab 80 57 51 45 39 37 36 16 1 0 Ipilimumab 75 40 21 17 14 12 8 6 2 0 - - -*- - - - Niwolumab+Ipilimumab (zdarzenia: 29/68); mediana i 95% CI: N.A. (9,72; N.A.) ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 38/80), mediana i 95% CI: 21,95 (8,90; N.A.) - - -  Ipilimumab (zdarzenia: 57/75), mediana i 95% CI: 3,94 (2,79; 4,21) Niwolumab+Ipilimumab vs Ipilimumab - współczynnik ryzyka: 0,35 (0,22; 0,55) Niwolumab vs Ipilimumab - współczynnik ryzyka: 0,41 (0,27; 0,62) Niwolumab+Ipilimumab vs Niwolumab - współczynnik ryzyka: 0,87 (0,54; 1,41 ) Rycina 4.: Czas przeżycia bez progresji choroby w zależności od ekspresji PD-L1: 1% punkt odcięcia (CA209067) Prawdopodobieństwo czasu przeżycia bez progresji ekspresja PD-L1 < 1%

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + Ipilimumab 123 82 65 59 50 46 41 18 4 0 Niwolumab 117 50 43 35 33 29 27 11 3 0 Ipilimumab 113 39 20 15 12 10 4 3 0 0 - - -* Niwolumab+Ipilimumab (zdarzenia: 63/123); mediana i 95% CI: 11,24 (6,93; 23,03) ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 77/117), mediana i 95% CI: 2,83 (2,76; 5,13) - - -  Ipilimumab (zdarzenia: 87/113), mediana i 95% CI: 2,79 (2,66; 2,96) Niwolumab+Ipilimumab vs Ipilimumab - współczynnik ryzyka: 0,39 (0,28; 0,54) Niwolumab vs Ipilimumab - współczynnik ryzyka: 0,65 (0,48; 0,88) Niwolumab+Ipilimumab vs Niwolumab - współczynnik ryzyka: 0,60 (0,43; 0,84) Prawdopodobieństwo czasu przeżycia bez progresji ekspresja PD-L1 ≥ 1%

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + Ipilimumab 155 113 92 81 69 66 50 26 4 0 Niwolumab 171 115 97 85 75 70 64 34 5 0 Ipilimumab 164 83 46 36 28 24 16 10 2 0 - - -* Niwolumab+Ipilimumab (zdarzenia: 77/155); mediana i 95% CI: 12,35 (8,74; N.A.) ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 86/171), mediana i 95% CI: 14,00 (7,03; N.A.) - - -  Ipilimumab (zdarzenia: 129/164), mediana i 95% CI: 3,91 (2,83; 4,17) Niwolumab+Ipilimumab vs Ipilimumab - współczynnik ryzyka: 0,42 (0,31; 0,55) Niwolumab vs Ipilimumab - współczynnik ryzyka: 0,44 (0,34; 0,58) Niwolumab+Ipilimumab vs Niwolumab - współczynnik ryzyka: 0,94 (0,69; 1,28) Końcową analizę OS przeprowadzono, gdy wszyscy pacjenci osiągnęli co najmniej 28 miesięczny okres obserwacji. Wyniki OS z dodatkowej analizy wykonanej po minimum 36 miesięcznym okresie obserwacji pokazują wyniki zgodne z pierwotną analizą. Wyniki OS z tej analizy przedstawiono na Rycinie 5.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

(wszyscy randomizowani pacjenci), Rycinie 6. (punkt odcięcia 1% espresji PD-L1 na komórkach guza) i w Tabeli 7. (punkt odcięcia 5% espresji PD-L1 na komórkach guza). Analiza OS nie została dostosowana do wzięcia pod uwagę kolejnych terapii. Kolejne leczenie ogólnoustrojowe było zastosowane odpowiednio u 31,8%, 44,3% i 62,2% pacjentów z ramienia leczenia skojarzonego, monoterapii niwolumabem i ipilimumabu. Kolejną immunoterapię (w tym terapię anty-PD1, przeciwciałami anty-CTLA-4 lub inną immunoterapię) zastosowano odpowiednio u 14,6%, 29,1% i 44,1% pacjentów z ramienia leczenia skojarzonego, monoterapii niwolumabem i ipilimumabu. Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 5 Całkowite przeżycie (CA209067) - Minimalny okres obserwacji 36 miesięcy

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie całkowite (miesiące)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

265	247	226	221	209	200	198	192	186	180	177	131	27	3	0
265	244	230	213	201	191	181	175	171	163	156	120	28	0	0
253	227	203	181	163	148	135	128	113	107	100	68	20	2	0

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + Ipilimumab 314 292 Niwolumab 316 292 Ipilimumab 315 285 - - -*- - - - Niwolumab+ipilimumab (zdarzenia: 139/314), mediana i 95% CI: N.A. (38,18; N.A.) wartość OS i 95% CI w 12 miesiącu: 73% (68; 78), 24 miesiącu: 64% (59; 69) i 36 miesiącu: 58% (52; 63) ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 158/316), mediana i 95% CI: 37,59 miesiąca (29,08; N.A.) wartość OS i 95% CI w 12 miesiącu: 74% (69; 79), 24 miesiącu: 59% (53; 64) i 36 miesiącu: 52% (46; 57) - - -  - - - Ipilimumab (zdarzenia: 206/315), mediana i 95% CI: 19,94 miesiąca (16,85; 24,61) wartość OS i 95% CI w 12 miesiącu: 67% (61; 72), 24 miesiącu: 45% (39; 50) i 36 miesiącu: 34% (29; 39) Niwolumab+ipilimumab vs ipilimumab (analiza pierwotna) - HR (95% CI): 0.55 (0,45; 0,69); wartość p: <0,0001 Niwolumab vs ipilimumab (analiza pierwotna) - HR (95% CI): 0.65 (0,53; 0,80); wartość p: <0,0001 Niwolumab+ipilimumab vs niwolumab (analiza opisowa) - HR (95% CI): 0,85 (0,68; 1,07) Rycina 6: Całkowite przeżycie w zależności od ekspresji PD-L1: 1% punkt odcięcia (CA209067) - Minimalny okres obserwacji 36 miesięcy Prawdopodobieństwo przeżycia ekspresja PD-L1 < 1%

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie całkowite (miesiące)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

102	91	82	82	79	74	74	72	70	67	65	50	11	2	0
86	76	73	65	62	59	57	55	53	51	49	37	7	0	0
87	79	71	61	57	50	44	43	36	34	33	24	8	1	0

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + Ipilimumab 123 113 Niwolumab 117 103 Ipilimumab 113 96 - - -*- - - - Niwolumab+Ipilimumab (zdarzenia: 59/123), mediana i 95% CI: N.A. (26,45; N.A.) ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 71/117), mediana i 95% CI: 23,46 miesiąca (13,01; 36,53) - - -  - - - Ipilimumab (zdarzenia: 77/113), mediana i 95% CI: 18,56 miesiąca (13,67; 23,20) Niwolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab - współczynnik ryzyka: 0,59 (0,42; 0,82) Niwolumab vs. Ipilimumab - współczynnik ryzyka: 0,84 (0,61; 1,16) Niwolumab+Ipilimumab vs. Niwolumab - współczynnik ryzyka: 0,70 (0,49; 0,99)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia ekspresja PD-L1 ≥ 1% Przeżycie całkowite (miesiące)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

132	127	116	112	105	102	101	99	96	94	93	66	14	1	0
158	148	139	131	122	117	112	109	108	102	99	76	18	0	0
137	125	113	101	88	82	76	73	67	64	58	38	10	0	0

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab + Ipilimumab 155 144 Niwolumab 171 165 Ipilimumab 164 155 - - -*- - - - Niwolumab+Ipilimumab (zdarzenia: 63/155), mediana i 95% CI: N.A. (39,06; N.A.) ──∆─── Niwolumab (zdarzenia: 71/171), mediana i 95% CI: N.A. (40,21; N.A.) - - -  - - - Ipilimumab (zdarzenia: 103/164), mediana i 95% CI: 21,49 miesiąca (16,85; 29,08) Niwolumab+Ipilimumab vs. Ipilimumab - współczynnik ryzyka: 0,55 (0,40; 0,75) Niwolumab vs. Ipilimumab - współczynnik ryzyka: 0,54 (0,40; 0,73) Niwolumab+Ipilimumab vs. Niwolumab - współczynnik ryzyka: 1,02 (0,73; 1,43) Tabela 7: Podsumowanie całkowitego przeżycia w zależności od ekspresji PD-L1: 5% punkt odcięcia - CA209067- Minimalny okres obserwacji 36 miesięcy

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ekspresja PD-	n	niwolumab + ipilimumab	n	ipilimumab	Współczynnik
L1 na		Mediana OS (95% CI)		Mediana OS (95% CI)	ryzyka (95% CI)
komórkach
guza
<5%	210	NR (32,72; NR)	202	18,40 (13,70; 22,51)	0,56 (0,43; 0,72)
5%	68	NR (39,06; NR)	75	28,88 (18,10; NR)	0,59 (0,36; 0,97)
		niwolumab Mediana OS (95% CI)		ipilimumab Mediana OS (95% CI)	Współczynnik ryzyka (95% CI)
<5%	208	35,94 (23,06; NR)	202	18,40 (13,70; 22,51)	0,68 (0,53; 0,87)
5%	80	NR (35,75; NR)	75	28,88 (18,10; NR)	0,60 (0,38; 0,95)
		niwolumab + ipilimumab Mediana OS (95% CI)		niwolumab Mediana OS (95% CI)	Współczynnik ryzyka (95% CI)
<5%	210	NR (32,72; NR)	208	35,94 (23,06; NR)	0,82 (0,62; 1,08)
5%	68	NR (39,06; NR)	80	NR (35,75; NR)	0,99 (0,59; 1,67)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

NR = nieosiągnięte Minimalny okres obserwacji do oceny ORR wynosił 28 miesięcy. Odpowiedzi zebrano w Tabeli 8. Tabela 8.: Odpowiedź obiektywna (CA209067)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	niwolumab + ipilimumab (n = 314)	niwolumab (n = 316)	ipilimumab (n = 315)
Odpowiedź obiektywna	185 (59%)	141 (45%)	60 (19%)
(95% CI)	(53,3; 64,4)	(39,1; 50,3)	(14,9; 23,8)
Iloraz szans (vs ipilimumab) (99,5% CI)Odpowiedź całkowita (CR)	6,50(3,81; 11,08)54 (17%)	3,54(2,10; 5,95)47 (15%)	14 (4%)
Odpowiedź częściowa (PR)	131 (42%)	94 (30%)	46 (15%)
Stabilizacja choroby (SD)	36 (12%)	31 (10%)	67 (21%)
Czas trwania odpowiedziMediana (zakres), miesiące	Nieosiągnięta	31,1 (0+ - 32,3+)	18,2 (0+ - 31,5+)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

< 5% 56% (49,2; 63,0)	42% (35,5; 49,3)	18% (12,8; 23,8)
n=210	n=208	n = 202
≥ 5% 74% (61,4; 83,5)	59% (47,2; 69,6)	21% (12,7; 32,3)
n=68	n=80	n = 75
< 1% 55% (45,2; 63,5)	35% (26,5; 44,4)	19% (11,9; 27,0)
n=123	n=117	n = 113
≥ 1% 65% (57,1; 72,6)	55% (47,2; 62,6)	19% (13,2; 25,7)
n=155	n=171	n = 164

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	(0+ - 33,3+)
Odsetek ≥12 miesięcy trwania	64%	70%	53%
Odsetek ≥24 miesięcy trwania	50%	49%	32%
ORR (95% CI) w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

“ + ” oznacza obserwację cenzorowaną. W obu grupach, w których podawano niwolumab, wykazano istotną korzyść dotycząca PFS i OS oraz większy ORR w porównaniu z samym ipilimumabem. Obserwowane po 18 miesiącach wyniki dotyczące PFS i po 28 miesiącach wyniki dotyczące ORR i OS były spójne w podgrupach pacjentów wyróżnionych na podstawie wyjściowego stanu sprawności w skali ECOG, statusu mutacji BRAF, stadium M, wieku, przerzutów do mózgu w wywiadzie oraz wyjściowej aktywności LDH. Obserwacja była zgodna z wynikami dotyczącymi OS z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 36 miesięcy. Wśród 128 pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem z powodu działań niepożądanych mediana PFS wyniosła 16,7 miesiąca (przedział ufności 95% CI: 10,2; nie dotyczy), po 18 miesiącach obserwacji.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród 131 pacjentów, którzy przerwali leczenie skojarzone z powodu działań niepożądanych wartość ORR wynosiła 71% ((93/131), przy czym u 20% (26/131) wystąpiła odpowiedź całkowita a mediana OS nie została osiągnięta, po 28 miesiącach obserwacji. W obu grupach, w których podawano niwolumab, wykazano większą odpowiedź obiektywną niż dla ipilimumabu bez względu na stopień ekspresji PD-L1. Po 28 miesiącach obserwacji wartości ORR były większe dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w porównaniu z niwolumabem w monoterapii dla wszystkich poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza (Tabela 8.) z najlepszą odpowiedzią ogółu odpowiedzi całkowitej korelującą z poprawą współczynnika przeżycia. Po 28 miesiącach obserwacji mediana czasu trwania odpowiedzi u pacjentów z poziomem ekspresji PD-L1 na komórkach guza ≥ 5% nie została osiągnięta (zakres: 0 + -31,6 + ) w ramieniu leczenia skojarzonego; nie została osiągnięta (zakres: 2,8-30,6 + ) w ramieniu niwolumabu w monoterapii i nie została osiągnięta (zakres: 1,4-30,6 + ) w ramieniu ipilimumabu.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dla poziomu ekspresji PD-L1 na komórkach guza < 5%, mediana czasu odpowiedzi nie została osiągnięta (zakres: 0 + -33,3 + ) w ramieniu leczenia skojarzonego; nie została osiągnięta (zakres: 0 + -32,3 + ) w ramieniu niwolumabu w monoterapii i wynosiła 18,2 miesiąca (zakres: 0,0 + -31,5 + ) w ramieniu ipilimumabu. Nie można w wiarygodny sposób ustalić wyraźnych wartości progowych ekspresji PD-L1 biorąc pod uwagę ważne punkty końcowe dotyczące odpowiedzi guza, PFS i OS. Wyniki wielowymiarowej analizy eksploracyjnej zidentyfikowały elementy charakterystyki pacjentów i guza (sprawność w skali ECOG, stadium M, wyjściowa aktywność LDH, status mutacji BRAF, status PD-L1 oraz płeć), które mogą wpływać na wyniki przeżycia. Skuteczność w zależności od statusu mutacji BRAF : Po 18 miesiacach obserwacji u pacjentów z mutacją BRAF (V600) oraz bez mutacji BRAF randomizowanych do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem mediana PFS wynosiła odpowiednio 15,5 miesiąca (95% CI: 8,0; nie dotyczy) i 11,3 miesiąca (95% CI: 8,3; 22,2), podczas gdy u pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii mediana PFS wynosiła odpowiednio 5,6 miesiąca (95% CI: 2,8; 9,3) i 7,1 miesiąca (95% CI: 4,9; 14,3).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 28 miesiącach obserwacji u pacjentów z mutacją BRAF (V600) oraz bez mutacji BRAF randomizowanych do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem ORR wynosił odpowiednio 67,6%% (95% CI: 57,7; 76,6; n = 102) i 54,7% (95% CI: 47,8; 61,5; n = 212), podczas gdy u pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii ORR wynosił odpowiednio 36,7% (95% CI: 27,2; 47,1; n = 98) i 48,2% (95% CI: 41,4; 55,0; n = 218). Po 28 miesiacach obserwacji mediana OS nie została osiągnięta w żadnym z ramion leczonych niwolumabem niezależnie od statusu mutacji BRAF. Współczynnniki ryzyka dla OS dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem vs. niwolumab w monoterapii wynosiły 0,71 (95% CI: 0,45; 1,13) dla pacjentów z mutacją BRAF (V600) i 0,97 (95% CI: 0,74; 1,28) dla pacjentów bez mutacji BRAF. Randomizowane badanie fazy 2.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

dotyczące leczenia niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem oraz ipilimumabem (CA209069) Badanie CA209069 było randomizowanym badaniem fazy 2., prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby porównującym niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem z samym ipilimumabem u 142 pacjentów z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub z przerzutami) czerniakiem z podobnymi kryteriami włączenia jak w badaniu CA209067 i pierwszorzędową analizą u pacjentów z czerniakiem bez mutacji BRAF (77% pacjentów). Oceniany przez badacza ORR wynosił 61% (95% CI: 48,9; 72,4) w ramieniu leczenia skojarzonego (n = 72) wobec 11% (95% CI: 3,0; 25,4) w ramieniu ipilimumabu (n = 37). Oceniony 2 i 3 letni współczynnik OS wynosił odpowiednio 68% (95% CI: 56, 78) i 61% (95% CI: 49, 71) dla leczenia skojarzonego (n = 73) i odpowiednio 53% (95% CI: 36, 68) i 44% (95% CI: 28, 60) dla ipilimumabu (n = 37). Leczenie uzupełniające czerniaka Randomizowane badanie fazy 3.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

dotyczące leczenia niwolumabem w porównaniu z ipilimumabem w dawce 10 mg/kg mc. (CA209238) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w leczeniu pacjentów po całkowitej resekcji czerniaka oceniano w randomizowanym badaniu fazy 3. prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CA209238). W badaniu wzięli udział dorośli pacjenci, których stan sprawności wg skali ECOG oceniono na 0 lub 1 i którzy mieli histologicznie potwierdzonego czerniaka w stopniu zaawansowania IIIB/C lub IV wg klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) w wydaniu VII, który został poddany całkowitej resekcji chirurgicznej. Zgodnie z wydaniem VIII klasyfikacji AJCC, stan taki odpowiada chorym z zajęciem węzłów chłonnych lub z przerzutami. Pacjentów włączano do badania niezależnie od ich statusu ekspresji PD-L1 na komórkach guza.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z wcześniejszą chorobą autoimmunologiczną i jakąkolwiek chorobą wymagającą leczenia układowego kortykosteroidami (≥ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka innego leku) albo innymi lekami immunosupresyjnymi, a także pacjenci leczeni wcześniej z powodu czerniaka (z wyjątkiem pacjentów po leczeniu chirurgicznym, radioterapii uzupełniającej po neurochirurgicznej resekcji zmian w ośrodkowym układzie nerwowym oraz chorych po wcześniejszym leczeniu uzupełniającym interferonem, które zostało zakończone ≥6 miesięcy przed randomizacją) i chorzy leczeni wcześniej przeciwciałami anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty- CD137 lub anty-CTLA-4 (w tym ipilimumabem lub dowolnym innym przeciwciałem lub lekiem działającym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktu kontrolnego) byli wykluczeni z badania. Zrandomizowano łącznie 906 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab (n = 453) w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub do grupy otrzymującej ipilimumab (n = 453) w dawce 10 mg/kg mc.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

co 3 tygodnie w przypadku pierwszych 4 dawek, a następnie co 12 tygodni, począwszy od tygodnia 24 do 1 roku. Randomizacja była stratyfikowana wg ekspresji PD-L1 na komórkach guza (≥ 5% albo < 5%/status nieokreślony) oraz stopnia zaawansowania choroby wg klasyfikacji AJCC. Ocenę guza prowadzono co 12 tygodni przez pierwsze 2 lata, a następnie co 6 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez nawrotu choroby (ang. recurrence-free survival, RFS). RFS, oceniany przez badacza, zdefiniowano jako czas między datą randomizacji a datą pierwszego nawrotu (miejscowego, regionalnego lub odległego przerzutu), wystąpienia nowego pierwotnego czerniaka albo zgonu z dowolnej przyczyny, cokolwiek wystąpiło wcześniej. Charakterystyka wyjściowa była odpowiednio zrównoważona między obiema grupami. Mediana wieku wynosiła 55 lat (zakres: 18-86), 58% stanowili mężczyźni, a 95% było rasy białej. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG oceniono na 0 (90%) lub 1 (10%).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów miało chorobę w III stopniu zaawansowania (81%), a 19% w IV stopniu zaawansowania wg klasyfikacji AJCC. U 48% pacjentów występowało makroskopowe zajęcie węzłów chłonnych, a u 32% owrzodzenie guza. Czterdzieści dwa procent pacjentów miało mutację BRAF V600, 45% stanowili chorzy bez mutacji BRAF, a 13% miało nieznany status BRAF. Trzydzieści cztery procent pacjentów miało ekspresję PD-L1 na komórkach guza ≥ 5%, a 62% < 5%, ocenianą testem klinicznym. Wśród pacjentów z mierzalną ekspresją PD-L1 na komórkach guza, rozkład pacjentów w badanych grupach był zrównoważony. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano przy pomocy testu PD- L1 IHC 28-8 pharmDx. Minimalny okres obserwacji wynosił około 24 miesięcy. Dane dotyczące OS nie były w pełni gotowe w momencie przeprowadzenia tej analizy. Wyniki RFS przedstawiono w Tabeli 9. i na Rycinie 7. (wszyscy randomizowani pacjenci). Tabela 9.: Wyniki skuteczności (CA209238)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	niwolumab	ipilimumab 10 mg/kg mc.
(n = 453)	(n = 453)
Przeżycie bez nawrotuZdarzenia	171 (37,7%)	221 (48,8%)
Współczynnik ryzykaa		0,66
95% CI		(0,54; 0,81)
wartość p		p<0,0001
Mediana (95% CI) miesiące	Niedostępne b	24,08
		(16,56; NR)
Wartość (95% CI) w 12 miesiącu	70,4 (65,9; 74,4)	60,0 (55,2; 64,5)
Wartość (95% CI) w 18 miesiącu	65,8 (61,2; 70,0)	53,0 (48,1; 57,6)
Wartość (95% CI) w 24 miesiącu	62,6 (57,9; 67,0)	50,2 (45,3; 54,8)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. b Niedostępna ponieważ mediana była niestabilna z powodu małej liczby pacjentów i odcięcia danych z 24 miesiącami obserwacji Prawdopodobieństwo przeżycia bez nawrotu Rycina 7.: Przeżycie bez nawrotu (CA209238)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie bez nawrotu (miesiące)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

453	394	353	331	311	291	280	264	205	28	7	0
Ipilimumab
453	363	314	270	251	230	216	204	149	23	5	0

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab - - - ∆- - - Niwolumab ──  ── Ipilimumab Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę RFS u pacjentów zrandomizowanych do grupy niwolumabu w porównaniu z leczeniem ipilimumabem w dawce 10 mg/kg mc. Zaobserwowane korzyści dotyczące RFS wykazano w sposób spójny w podgrupach pacjentów, w tym w podgrupach wg ekspresji PD-L1 na komórkach guza, statusu mutacji BRAF i stopnia zaawansowania choroby. Jakość życia (QoL) w przypadku niwolumabu pozostawała podczas leczenia na stałym poziomie i była zbliżona do wartości wyjściowych, co oceniono przy pomocy wiarygodnych narzędzi, takich jak kwestionariusz QLQ-C30 EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer), kwestionariusz użyteczności stanu zdrowia EQ-5D oraz wizualnej skali analogowej (VAS). Niedrobnokomórkowy rak płuca Płaskonabłonkowy NDRP Randomizowane badanie fazy 3.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

porównujące niwolumab z docetakselem (CA209017) Bezpieczeństwo i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. stosowanego w monoterapii zaawansowanego lub przerzutowego płaskonabłonkowego NDRP oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu 3. fazy (CA209017). Do badania włączono pacjentów (w wieku 18 lat lub starszych), u których doszło do progresji choroby w trakcie lub po zakończeniu dwulekowego schematu chemioterapii na bazie platyny i z wyjściowym stanem sprawności w skali ECOG 0 lub 1. Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu PD-L1 na komórkach guza. Z badania byli wykluczeni pacjenci z aktywną chorobą autoimmunologiczną, z objawową chorobą śródmiąższową płuc lub z aktywnymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikowali się do udziału w badaniu, jeśli uzyskano u nich neurologiczny powrót do stanu wyjściowego co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i zakończono u nich leczenie kortykosteroidami, albo stosowano stałą lub zmniejszaną dawkę równoważną < 10 mg prednizonu na dobę.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zrandomizowano łącznie 272 pacjentów do grupy otrzymującej niwolumab (n = 135) w 60 minutowym wlewie dożylnym w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub do grupy otrzymującej docetaksel (n = 137) w dawce 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie. Leczenie kontynuowano tak długo, dopóki występowała korzyść kliniczna lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Oceny guza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 wykonywano 9 tygodni po randomizacji, następnie co 6 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było OS. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były oceniane przez badacza PFS i ORR. Dodatkowo poprawę objawów i ogólny stan zdrowia oceniano odpowiednio według wskaźnika przeciętnego obciążenia objawami skali oceny punktowej objawów raka płuc (LCSS) oraz oceny wskaźnika EQ-5D z użyciem wizualnej skali analogowej (EQ-VAS). Charakterystyka wyjściowa była odpowiednio zrównoważona między obiema grupami.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres: 39–85 lat), przy czym 44% pacjentów było w wieku  65 lat, a 11% – w wieku  75 lat. Większość pacjentów było rasy białej (93%) i płci męskiej (76%). U trzydziestu jeden procent najlepszą odpowiedzią na ostatni schemat terapeutyczny była progresja choroby, a 45% otrzymało niwolumab w okresie 3 miesięcy po zakończeniu ostatniego schematu leczenia. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG oceniono na 0 (24%) lub 1 (76%). Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego przeżycia przedstawiono na Rycinie 8. Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 8.: Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego przeżycia (CA209017)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 3 mg/kg mc. 135 113 86 69 52 31 15 7 0 Docetaksel 137 103 68 45 30 14 7 2 0 ──∆─── Niwolumab 3 mg/kg mc. (zdarzenia: 86/135), mediana i 95% CI: 9,23 (7,33; 13,27) - - -  - - - Docetaksel (zdarzenia: 113/137), mediana i 95% CI: 6,01 (5,13; 7,33) Zaobserwowane korzyści dotyczące całkowitego przeżycia wykazano w sposób spójny w podgrupach pacjentów. Korzyści dotyczące przeżycia zaobserwowano niezależnie od tego, czy u pacjentów występował nowotwór o statusie PD-L1-ujemnym, czy PD-L1-dodatnim (wartość odcięcia dla ekspresji na błonach komórek nowotworowych 5% lub 10%). Jednak rola tego biomarkera (ekspresja PD-L1 na komórkach guza) nie została w pełni wyjaśniona. W trwającym co najmniej 24 miesiące okresie obserwacji zostały wykazane, w sposób spójny w podgrupach pacjentów, korzyści dotyczące OS.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu CA209017 brała udział ograniczona liczba pacjentów w wieku ≥ 75 lat (11 w grupie niwolumabu i 18 w grupie docetakselu). Niwolumab wykazał mniejszy wpływ na OS (HR 1,85; 95% CI: 0,76; 4.51), PFS (HR=1,76; 95%-CI: 0,77; 4,05) i ORR (9,1% vs 16,7%). Ze względu na małą liczebność próby nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków z tych danych. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10.: Wyniki skuteczności (CA209017)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	niwolumab	docetaksel
(n = 135)	(n = 137)
	Analiza pierwotnaNajkrótszy okres obserwacji: 10,6 miesiąca
Całkowite przeżycie
Zdarzenia	86 (63,7%)	113 (82,5%)
Współczynnik ryzyka	0,59
96,85% CI	(0,43; 0,81)
wartość p	0,0002
Mediana (95% CI) miesiące	9,23 (7,33; 13,27)	6,01 (5,13; 7,33)
Wartość (95% CI) w	42,1 (33,7; 50,3)	23,7 (16,9; 31,1)
12 miesiącu
Potwierdzona odpowiedź	27 (20,0%)	12 (8,8%)
obiektywna
(95% CI)	(13,6; 27,7)	(4,6; 14,8)
Iloraz szans (95% CI)	2,64 (1,27; 5,49)
Wartość p	0,0083
Odpowiedź całkowita (CR)	1 (0,7%)	0
Odpowiedź częściowa (PR)	26 (19,3%)	12 (8,8%)
Stabilizacja choroby (SD)	39 (28,9%)	47 (34,3%)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania odpowiedzi Miesiące (zakres) Nieosiągnięta (2,9-20,5 + ) 8,4 (1,4 + -15,2 + ) Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi Miesiące (zakres) 2,2 (1,6-11,8) 2,1 (1,8-9,5) Czas przeżycia bez progresji

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia	105 (77,8%)	122 (89,1%)
Współczynnik ryzyka 95% CIwartość p		0,62(0,47; 0,81)< 0,0004
Mediana (95% CI) (miesiące)	3,48 (2,14; 4,86)	2,83 (2,10; 3,52)
Wartość (95% CI) w 12 miesiącu	20,8 (14,0; 28,4)	6,4 (2,9; 11,8)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza zaktualizowana Najkrótszy okres obserwacji: 24,2 miesiąca Całkowite przeżycie a

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia	110 (81,4%)		128 (93,4%)
Współczynnik ryzyka		0,62
95% CI		(0,47; 0,80)
Wartość (95% CI) w	22,9 (16,2; 30,3)		8 (4,3; 13,3)
24 miesiącu
Potwierdzona odpowiedź	20,0%		8,8%
obiektywna(95% CI)	(13,6; 27,7)		(4,6; 14,8)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania odpowiedzi Miesiące (zakres) 25,2 (2,9-30,4) 8,4 (1,4 + -18,0 + ) Czas przeżycia bez progresji Wartość (95% CI) w 24 miesiącu 15,6 (9,7; 22,7) Wszyscy pacjenci mieli albo progesję, byli cenzorowani lub zostali utraceni z obserwacji. a Sześciu pacjentów (4%) randomizowanych do grupy docetakselu zostało przeniesionych w dowolnym momencie do grupy leczonej niwolumabem. “ + ” Oznacza obserwację cenzorowaną. Wskaźniki poprawy objawów związanych z chorobą mierzonej wg skali LCSS były podobne w grupie niwolumabu (18,5%) i w grupie docetakselu (21,2%). Średni wskaźnik EQ-VAS zwiększył się z czasem w obu grupach terapeutycznych, co wskazywało na poprawę ogólnego stanu zdrowia u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie. Badanie fazy 2. prowadzone w pojedynczej grupie (CA209063) Badanie CA209063 było, prowadzonym w pojedynczej grupie, otwartym badaniem u 117 pajentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami płaskonabłonkowym NDRP, u których zastosowano wcześniej dwa lub więcej schematy leczenia przeciwnowotworowego; poza tym kryteria włączenia były podobne jak w badaniu CA209017.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. wykazał całkowity odsetek odpowiedzi 14,5% (95% CI: 8,7-22,2%), z medianą OS 8,21 miesiąca (95% CI: 6,05- 10,9 miesięcy), i z medianą PFS 1,87 miesiąca (95% CI 1,77-3,15 miesięcy). PFS oceniano według kryteriów RECIST w wersji 1.1. Oszacowany współczynnik jednoroczego przeżycia wynosił 41%. Niepłaskonabłonkowy NDRP Randomizowane badanie 3. fazy porównujące niwolumab z docetakselem (CA209057) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w leczeniu zaawansowanego lub z przerzutami niepłaskonabłonkowego NDRP oceniono w randomizowanym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby (CA209057). Badaniem objęto pacjentów (w wieku co najmniej 18 lat), u których zaobserwowano progresję choroby w ciągu lub po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii dwulekowej opartej na pochodnych platyny, który mógł obejmować leczenie podtrzymujące, oraz którzy osiągnęli wynik 0 lub 1 w skali sprawności ECOG.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowy schemat leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI) był dopuszczony u pacjentów ze stwierdzoną mutacją EGFR lub translokacją ALK. Pacjenci byli włączani do badania bez względu na ekspresję PD-L1 na komórkach guza. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, objawową chorobą śródmiąższową płuc lub aktywnymi przerzutami do mózgu byli wyłączeni z badania. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu zostali włączeni do badania, jeśli ich stan neurologiczny wrócił do wartości wyjściowych co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i albo nie zażywali kortykosterydów, albo otrzymywali stałą lub zmniejszającą się dawkę < 10 mg odpowiedników prednizonu na dobę. 582 pacjentów zrandomizowano do leczenia niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanym dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie (n = 292) lub docetakselem w dawce 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie (n = 290).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo występowały korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Oceny guza wykonywano stosując kryteria RECIST w wersji 1.1. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie całkowite. Główne drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały oceniany przez badacza ORR oraz PSF. Dodatkowe zaplanowane analizy podgrup przeprowadzono w celu oceny skuteczności ekspresji PD-L1 na wcześniej określonym poziomie 1%, 5% i 10%. Ocena na podstawie poszczególnych przedziałów ekspresji PD-L1 nie była ujęta w planowanej wcześniej analizie ze wzgledu na małą wielkość próbek w przedziałach. Pobrane przed badaniem wycinki guza zbierano systematycznie przed randomizacją w celu przeprowadzenia zaplanowanych analiz skuteczności według ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano przy użyciu metody PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wyniosła 62 lata (zakres: 21–85 lat); 34% pacjentów miało  65 lat, a 7% miało  75 lat. Większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (92%) oraz mężczyźni (55%). Wyjściowy wynik w skali sprawności ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%). Siedemdziesiąt dziewięć procent pacjentów stanowili byli lub obecni palacze. Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego przedstawiono na Rycinie 9. Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 9.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (CA209057)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

292	232	194	169	146	123	62	32	9	0
Docetaksel
290	244	194	150	111	88	34	10	5	0

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólne przeżycie (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 3 mg/kg mc. ──∆─── Niwolumab 3 mg/kg mc. (zdarzenia: 190/292), mediana i 95% CI: 12,19 (9,66; 14,98) - - -  - - - Docetaksel (zdarzenia: 223/290), mediana i 95% CI: 9,36 (8,05; 10,68) Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę przeżycia całkowitego u pacjentów randomizowanych do grupy niwolumabu w porównaniu z docetakselem w zaplanowanej analizie etapowej przeprowadzonej po zaobserwowaniu 413 zdarzeń (93% zdarzeń przewidzianych do ostatecznej analizy). Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11.: Wyniki skuteczności (CA209057) niwolumab (n = 292) docetaksel (n = 290) Zaplanowana analiza pośrednia Najkrótszy okres obserwacji: 13,2 miesiąca Całkowite przeżycie Zdarzenia 190 (65,1%) 223 (76,9%) Współczynnik ryzyka a 0,73 (95,92% CI) (0,59; 0,89) wartość p b 0,0015 Mediana (95% CI) miesiące 12,19 (9,66; 14,98) 9,36 (8,05; 10,68)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość (95% CI) w 12 miesiącu	50,5 (44,6; 56,1) 39,0 (33,3; 44,6)
Potwierdzona odpowiedź obiektywna(95% CI)	56 (19,2%)(14,8; 24,2)		36 (12,4%)(8,8; 16,8)
Iloraz szans (95% CI)		1,68 (1,07; 2,64)
wartość p		0,0246
Odpowiedź całkowita (CR)	4 (1,4%)		1 (0,3%)
Odpowiedź częściowa (PR)	52 (17,8%)		35 (12,1%)
Stabilizacja choroby (SD)	74 (25,3%)		122 (42,1%)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania odpowiedzi Miesiące (zakres) 17,15 (1,8-22,6 + ) 5,55 (1,2 + -15,2 + ) Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi Miesiące (zakres) 2,10 (1,2-8,6) 2,61 (1,4-6,3) Czas przeżycia bez progresji

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia	234 (80,1%)	245 (84,5%)
Współczynnik ryzyka		0,92
95% CI		(0,77; 1,11)
wartość p		0,3932
Mediana (95% CI) (miesiące)	2,33 (2,17; 3,32)	4,21 (3,45; 4,86)
Wartość (95% CI) w 12 miesiącu	18,5 (14,1; 23,4)	8,1 (5,1; 12,0)
Analiza zaktualizowanaNajkrótszy okres obserwacji: 24,2 miesiącaCałkowite przeżyciec
ZdarzeniaWspółczynnik ryzykaa	228 (78,1%)	0,75	247 (85,1%)
(95% CI)		(0,63; 0,91)
Wartość (95% CI) w 24 miesiącu	28,7 (23,6; 34,0)		15,8 (11,9; 20,3)
Potwierdzona odpowiedź obiektywna	19,2%		12,4%
(95% CI)	(14,8; 24,2)		(8,8; 16,8)
Mediana czasu trwania odpowiedziMiesiące (zakres)	17,2 (1,8-33,7+)		5,6 (1,2+-16,8)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji Wartość (95% CI) w 24 miesiącu 11,9 (8,3; 16,2) 1,0 (0,2; 3,3) a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. b Wartość p na podstawie testu logarytmicznego rang stratyfikowanego według poprzedniego leczenia podtrzymującego oraz linii leczenia; odpowiadający jej poziom wartości granicznej O’Brien-Fleming wynosi 0,0408. c Szesnastu pacjentów (6%) randomizowanych do grupy docetakselu zostało przeniesionych w dowolnym momencie do grupy leczonej niwolumabem. “ + ” Oznacza obserwację cenzorowaną. Wymierną ekspresję PD-L1 na komórkach guza zmierzono u 79% pacjentów z grupy niwolumabu oraz 77% pacjentów z grupy leczonej docetakselem. Ekspresja PD-L1 na komórkach guza była podobna w obu grupach (niwolumab vs docetaksel) na każdym ze zdefiniowanych poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza: ≥ 1% (53% vs 55%), ≥ 5% (41% vs 38%) lub ≥ 10% (37% vs 35%).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z ekspresją PD-L1 na komórkach guza według wszystkich ustalonych poziomów ekspresji w grupie niwolumabu cechowali się wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia poprawy przeżycia niż grupa leczona docetakselem, podczas gdy przeżycie było podobne w obu grupach u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza lub jej brakiem. Rosnąca ekspresja PD-L1 wiązała się z wyższym odsetkiem obiektywnych odpowiedzi na leczenie. W porównaniu z całością populacji mediana czasu trwania odpowiedzi na leczenie była większa w przypadku niwolumabu niż docetakselu u pacjentów z brakiem ekspresji PD-L1 (18,3 miesiąca vs 5,6 miesiąca) oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 (16,0 miesięcy vs 5,6 miesiąca). Tabela 12. zawiera podsumowanie wyników odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz przeżycia całkowitego w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 12.: Odsetek odpowiedzi obiektywnych i całkowite przeżycie w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza (CA209057) Ekspresja PD-L1 niwolumab docetaksel Odsetek odpowiedzi obiektywnych w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza Najkrótszy okres obserwacji: 13,2 miesiąca Iloraz szans (95% CI)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

< 1%		10/108 (9,3%)	15/101 (14,9%)	0,59 (0,22; 1,48)
		95% CI: 4,5; 16,4	95% CI: 8,6; 23,3
≥ 1%		38/123 (30,9%)	15/123 (12,2%)	3,22 (1,60; 6,71)
		95% CI: 22,9; 39,9	95% CI: 7,0; 19,3
	≥ 1% do< 10%a	6/37 (16,2%)95% CI: 6,2; 32,0	5/44 (11,4%)95% CI: 3,8; 24,6	1,51 (0,35; 6,85)
	≥ 10% do< 50%a	5/20 (25,0%)95% CI: 8,7; 49,1	7/33 (21,2%)95% CI: 9,0; 38,9	1,24 (0,26; 5,48)
	≥ 50%a	27/66 (40,9%)	3/46 (6,5%)	9,92 (2,68; 54,09)
		95% CI: 29,0; 53,7	95% CI: 1,4; 17,9

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite przeżycie w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza Najkrótszy okres obserwacji: 13,2 miesiąca Liczba zdarzeń (liczba pacjentów) Niestratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) Ekspresja PD-L1 niwolumab docetaksel Odsetek odpowiedzi obiektywnych w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza Najkrótszy okres obserwacji: 13,2 miesiąca Iloraz szans (95% CI)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

< 1%		77 (108)	75 (101)	0,90 (0,66; 1,24)
≥ 1%		68 (123)	93 (123)	0,59 (0,43; 0,82)
	≥ 1% do< 10%a	27 (37)	30 (44)	1,33 (0,79; 2,24)
	≥ 10% do< 50%a	11 (20)	26 (33)	0,61 (0,30; 1,23)
	≥ 50%a	30 (66)	37 (46)	0,32 (0,20; 0,53)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza zaktualizowana Najkrótszy okres obserwacji: 24,2 miesiąca

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

<1%	91 (108)	86 (101)	0,91 (0,67; 1,22)
≥1%	87 (123)	103 (123)	0,62 (0,47; 0,83)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Analizy post-hoc; Wyniki należy interpretować ostrożnie, ponieważ rozmiary próbek w podgrupach są niewielkie, a w czasie analizy metoda PD-L1 IHC 28-8 pharmDx nie była analitycznie zwalidowana dla poziomów ekspresji 10% i 50%. Zanotowano wyższy odsetek zgonów w ciągu pierwszych 3 miesięcy w grupie leczonej niwolumabem (59/292, 20,2%) w porównaniu z grupą leczoną docetakselem (44/290, 15,2%). Wyniki tej wieloczynnikowej analizy eksploracyjnej przeprowadzonej post hoc wykazały, że pacjenci leczeni niwolumabem z gorszą prognozą i (lub) agresywną postacią choroby w połączeniu z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza (np. < 50%) lub brakiem ekspresji mogą być bardziej narażeni na ryzyko zgonu w ciągu pierwszych 3 miesięcy. W analizie podgrup nie wykazano korzyści dla przeżycia u pacjentów, którzy nigdy nie byli palaczami lub których guzy zawierały mutację aktywującą w genie EGFR w porównaniu z grupą leczoną docetakselem, jednak z powodu małej liczby pacjentów dane te nie pozwalają na wyciągnięcie ostatecznych wniosków.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rak nerkowokomórkowy Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego z komponentem jasnokomórkowym oceniono w randomizowanym badaniu fazy 3. prowadzonym metodą otwartej próby (CA209025). Badaniem objęto pacjentów (w wieku co najmniej 18 lat), u których zaobserwowano progresję choroby w trakcie lub po 1 lub 2 schematach leczenia przeciwangiogennego i którzy przeszli do tej pory maksymalnie 3 schematy leczenia układowego. Pacjenci musieli zostać ocenieni w skali sprawności Karnofsky’ego na co najmniej  70%. Pacjenci byli włączani do badania bez względu na ekspresję PD-L1 na komórkach guza. Z badania wyłączeni zostali pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie lub stwierdzonymi obecnie, leczeni uprzednio inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin), z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Osiemset dwudziestu jeden pacjentów zrandomizowano do leczenia niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. (n = 410) podawanym dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie lub ewerolimusem (n = 411) w dawce 10 mg/dobę, podawanym doustnie. Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo występowały korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Pierwsze oceny guza przeprowadzono 8 tygodni po randomizacji pacjentów i kontynuowano co 8 tygodni w pierwszym roku, a następnie co 12 tygodni do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia w zależności od tego, które z nich miało miejsce później. Ocenę guza kontynuowano po przerwaniu leczenia u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż progresja choroby. Leczenie po progresji stwierdzonej wstępnie przez badacza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 dopuszczano, jeśli pacjent odnosił korzyści kliniczne, a badany produkt był tolerowany zgodnie z oceną badacza.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było OS. Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały oceniany przez badacza ORR oraz PFS. Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo zrównoważona między grupami. Mediana wieku wynosiła 62 lata (zakres: 18-88 lat); 40% pacjentów miało  65 lat, a 9% miało  75 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (75%) i przedstawiciele rasy białej (88%), reprezentowane były wszystkie grupy ryzyka Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC); 34% i 66% pacjentów miało wyjściowy wynik w skali Karnofsky’ego rzędu odpowiednio 70–80% oraz 90–100%. Większość pacjentów (72%) leczono uprzednio przy użyciu jednej terapii przeciwangiogenetycznej. Mediana długości okresu od wstępnego rozpoznania do randomizacji pacjentów wynosiła 2,6 roku w grupie z niwolumabu i ewerolimusu.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5,5 miesiąca (zakres: 0-29,6 + miesiąca) u pacjentów leczonych niwolumabem oraz 3,7 miesiąca (zakres: 6 dni- 25,7 + miesiąca) u pacjentów leczonym ewerolimusem. Prawdopodobieństwo przeżycia Podawanie niwolumabu kontynuowano po wystąpieniu progresji u 44% pacjentów. Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego przedstawiono na Rycinie 10. Rycina 10.: Krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego przeżycia (CA209025)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0 Ewerolimus 411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niwolumab 3 mg/kg mc. (zdarzenia: 183/410), mediana i 95% CI: 25,00 (21,75; N.A.) Ewerolimus 10 mg (zdarzenia: 215/411), mediana i 95% CI: 19,55 (17,64; 23,06) Badanie wykazało statystycznie istotną poprawę przeżycia całkowitego u pacjentów randomizowanych do grupy niwolumabu w porównaniu z grupą leczoną ewerolimusem w zaplanowanej analizie etapowej przeprowadzonej po zaobserwowaniu 398 zdarzeń (70% zdarzeń przewidzianych do ostatecznej analizy) (Tabela 13. i Rycina 10.). Poprawę przeżycia całkowitego obserwowano bez względu na poziom ekspresji PD-L1 na komórkach guza. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13.: Wyniki skuteczności (CA209025) niwolumab (n = 410) ewerolimus (n = 411)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite przeżycie
Zdarzenia	183 (45%)		215 (52%)
Współczynnik ryzyka		0,73
98,52% CI		(0,57; 0,93)
wartość p		0,0018
Mediana (95% CI)	25,0 (21,7; NE)	19,6 (17,6; 23,1)
Wartość (95% CI)
w 6 miesiącu	89,2 (85,7; 91,8)	81,2 (77,0; 84,7)
w 12 miesiącu	76,0 (71,5; 79,9)	66,7 (61,8; 71,0)
Odpowiedź obiektywna	103 (25,1%)		22 (5,4%)
(95% CI)	(21,0; 29,6)		(3,4; 8,0)
Iloraz szans (95% CI)		5,98 (3,68; 9,72)
wartość p		< 0,0001
Odpowiedź całkowita (CR)	4	(1,0%)	2	(0,5%)
Odpowiedź częściowa (PR)	99	(24,1%)	20	(4,9%)
Stabilizacja choroby (SD)	141	(34,4%)	227	(55,2%)
Mediana czasu trwania
odpowiedziMiesiące (zakres)	11,99 (0,0-27,6+)	11,99	(0,0+-22,2+)
Mediana czasu do wystąpienia
odpowiedzi
Miesiące (zakres)	3,5 (1,4-24,8)	3,7	(1,5-11,2)
Czas przeżycia bez progresji
Zdarzenia	318 (77,6%)		322 (78,3%)
Współczynnik ryzyka		0,88
95% CI		(0,75; 1,03)
wartość p		0,1135
Mediana (95% CI)	4,6 (3,71; 5,39)		4,4 (3,71; 5,52)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

“ + ” oznacza obserwację cenzorowaną. NE = nieoznaczalne Mediana czasu do wystąpienia obiektywnej odpowiedzi na leczenie wyniosła 3,5 miesiąca (zakres: 1,4-24,8 miesiąca) po rozpoczęciu leczenia niwolumabem. U czterdziestu dziewięciu (47,6%) pacjentów odpowiadających na leczenie zaobserwowano odpowiedzi utrzymujące się przez 0,0– 27,6 + miesiąca. Przeżyciu całkowitemu może towarzyszyć następująca z biegiem czasu poprawa dotycząca objawów zależnych od choroby oraz QoL niezwiązanej z chorobą, ocenianych przy użyciu odpowiednich i wiarygodnych skal FKSI-DRS (czynnościowa ocena leczenia raka, objawy nerkowe, objawy zależne od choroby) oraz EuroQoL EQ-5D. Znacząca poprawa dotycząca objawów (minimalna istotna różnica MID = 2-punktowa zmiana w skali FKSI-DRS; p < 0,001) oraz czas do wystąpienia poprawy (współczynnik ryzyka = 1,66 (1,33; 2,08), p < 0,001) były istotnie większe u pacjentów leczonych niwolumabem.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż obie grupy poddano czynnemu leczeniu, dane na temat oceny jakości życia należy interpretować w kontekście badania prowadzonego metodą otwartej próby i dlatego przyjmować z ostrożnością. Klasyczny chłoniak Hodgkina Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii nawrotowego lub opornego cHL po ASCT oceniono w dwóch wieloośrodkowych, otwartych badaniach prowadzonych w pojedynczej grupie (CA209205 oraz CA209039). CA209205 to będące w toku, prowadzone metodą otwartej próby, w pojedynczej grupie, wielokohortowe badanie 2. fazy dotyczące stosowania niwolumabu w cHL. Do badania włączono 243 pacjentów po ASCT; do kohorty A włączono 63 (26%) pacjentów, u których nie stosowano brentuksymabu z wedotyną; do kohorty B włączono 80 (33%) pacjentów, u których stosowano brentuksymab z wedotyną po niepowodzeniu ASCT; a do kohorty C włączono 100 (41%) pacjentów, u których stosowano brentuksymab z wedotyną przed ASCT i (lub) po ASCT, spośród nich 33 (14%) pacjentów leczono brentuksymabem z wedotyną jedynie przed ASCT.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymywali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii, dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie. Pierwsze oceny guza wykonywano po 9 tygodniach od rozpoczęcia leczenia a dalszą obserwację kontynuowano do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek ORR, określany przez IRRC. Dodatkowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały czas trwania odpowiedzi, PFS i OS. CA209039 jest wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem fazy 1b, z wielokrotnymi dawkami wzrastającymi niwolumabu, stosowanego u pacjentów z nawrotowymi/opornymi nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego. Do badania włączono 23 pacjentów z klasycznym chłoniakiem Hodgkina, którzy otrzymywali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii, spośród których 15 było wcześniej leczonych brentuksymabem z wedotyną stanowiącym terapię ratunkową po ASCT. Grupa ta przypominała kohortę B w badaniu CA209205.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwsze oceny guza wykonywano po 4 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a dalszą obserwację kontynuowano do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia. Skuteczność leczenia oceniano biorąc pod uwagę ORR oceniany przez badacza i retrospektywnie przez IRRC oraz na podstawie czasu trwania odpowiedzi. Połączono dane uzyskane od 80 pacjentów kohorty B w badaniu CA209205 oraz 15 pacjentów z badania CA209039 otrzymujących brentuksymab z wedotyną po ASCT. Przedstawiono również dane uzyskane od 100 pacjentów kohorty C w badaniu CA209205, u których stosowano brentuksymab z wedotyną przed ASCT i (lub) po ASCT. Charakterystyka wyjściowa populacji była podobna w obu badaniach i kohortach (patrz Tabela 14. poniżej). Tabela 14.: Charakterystyka wyjściowa pacjentów kohorty B, kohorty C w badaniu CA209205 i CA209039

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Kohorta B w	Kohorta Ba w	CA209039	Kohorta Cb
badaniu	CA209205		w CA209205
CA209205 i
CA209039
(n = 95)	(n = 80)	(n = 15)	(n = 100)
Mediana wieku, lata (zakres)	37,0 (18–72)	37,0 (18–72)	40,0 (24–54)	32,0 (19-69)
Płeć	61 (64%) M	51 (64%) M	10 (67%) M	56 (56%) M
	34 (36%) K	29 (36%) K	5 (33%) K	44 (44%) K
Stan sprawności w skali ECOG
0	49 (52%)	42 (52,5%)	7 (47%)	50 (50%)
1	46 (48%)	38 (47,5%)	8 (53%)	50 (50%)
≥ 5 wcześniejszych linii leczenia	49 (52%)	39 (49%)	10 (67%)	30 (30%)
ogólnoustrojowego
Wcześniejsza radioterapia	72 (76%)	59 (74%)	13 (87%)	69 (69%)
Wsześniejszy ASCT
1	87 (92%)	74 (92,5%)	13 (87%)	100 (100%)
≥ 2	8 (8%)	6 (7,5%)	2 (13%)	0 (0%)
Lata od ostatniego przeszczepu do	3,5 (0,2–19,0)	3,4 (0,2–19,0)	5,6 (0,5–15,0)	1,7 (0,2-17,0)
pierwszej dawki leczenia w badaniu,
mediana (min.-max.)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a U 18/80 (22,5%) pacjentów kohorty B w badaniu CA209205 w stanie wyjściowym występowały objawy B. b U 25/100 (25%) pacjentów kohorty C w badaniu CA209205 w stanie wyjściowym występowały objawy B. Skuteczność w obu badaniach oceniana była przez tą samą IRRC. Wyniki przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15.: Wyniki skuteczności u pacjentów z nawrotowym/opornym klasycznym chłoniakiem Hodgkina

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Kohorta Ba w badaniu	Kohorta Ba w badaniu	CA209039
CA209205 i CA209039	CA209205
Liczba pacjentów (n)/ najkrótszy okres
obserwacji (miesiące)	(n = 95/12,0)	(n = 80/12,0)	(n = 15/12,0)
Odpowiedź obiektywna, n (%); (95% CI)	63 (66%); (56, 76)	54 (68%); (56, 78)	9 (60%); (32, 84)
Całkowita remisja (CR), n (%); (95% CI)	6 (6%); (2, 13)	6 (8%); (3, 16)	0 (0%); (0, 22)
Częściowa remisja (PR), n (%); (95% CI)	57 (60%); (49, 70)	48 (60%); (48, 71)	9 (60%); (32, 84)
Stabilizacja choroby, n (%)	22 (23)	17 (21)	5 (33)
Czas trwania odpowiedzi (miesiące)b
Mediana (95% CI)	13,1 (9,5; NE)	13,1 (8,7; NE)	12,0 (1,8; NE)
Zakres	0,0+-23,1+	0,0+-14,2+	1,8-23,1+
Mediana czasu do odpowiedziMiesiące (zakres)	2,0 (0,7-11,1)	2,1 (1,6-11,1)	0,8 (0,7-4,1)
Mediana czasu trwania obserwacjiMiesiące (zakres)	15,8 (1,9-27,6)	15,4 (1,9-18,5)	21,9 (11,2-27,6)
Czas przeżycia bez progresjiWartość (95% CI) w 12 miesiącu	57 (45, 68)	55 (41, 66)	69 (37, 88)
“+” oznacza obserwację cenzorowaną.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a W momencie przedłożenia danych nadal obserwowano pacjentów (follow-up). b Dane niestabilne ze względu na wynikające z cenzorowania ograniczenia związane z oceną czasu trwania odpowiedzi dla kohorty B. NE = nieoznaczalne Dane dotyczące dłuższego okresu obserwacji z kohorty B (najkrótszy okres obserwacji 20,5 miesięcy) i skuteczności z kohorty C w badaniu CA209205 przedstawiono w Tabeli 16. Tabela 16.: Zaktualizowane wyniki skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina z dłuższego okresu obserwacji w badaniu CA209205

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Kohorta Baw badaniu	Kohorta Ca w badaniu
CA209205	CA209205
Liczba pacjentów (n)/ najkrótszy okres	(n = 80/20,5)	(n = 100/13,7)b
obserwacji (miesiące)
Odpowiedź obiektywna, n (%); (95% CI)	54 (68%); (56, 78)	73 (73%); (63, 81)
Całkowita remisja (CR), n (%); (95% CI)	10 (13%); (6, 22)	12 (12%); (6, 20)
Częściowa remisja (PR), n (%); (95% CI)	44 (55%); (44, 66)	61 (61%); (51, 71)
Stabilizacja choroby, n (%)	17 (21)	15 (15%)
Czas trwania odpowiedzi u wszystkich odpowiadających (miesiące)c
Mediana (95% CI)	15,9 (7,8; 20,3)	14,5 (9,5; 16,6)
Zakres	0,0+-21,0+	(0,0+, 16,8+)
Czas trwania odpowiedzi w CR (miesiące)Mediana (95% CI)	20,3 (3,8; NE)	14,5 (8,2; NE)
Zakres	1,6+-21,0+	(0,0+; 16,5+)
Czas trwania odpowiedzi w PR (miesiące)Mediana (95% CI)	10,6 (6,8; 18,0)	13,2 (9,4; 16,6)
Zakres	0,0+-20,7+	(0,0+, 16,8+)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi Miesiące (zakres) 2,2 (1,6-9,1) 2,1 (0,8; 8,6) Mediana czasu trwania odserwacji Miesiące (zakres) 22,7 (1,9-27,2) 16,2 (1,4; 20,4) Czas przeżycia bez progresji Wartość (95% CI) w 12 miesiącu 51 (38, 62) 49 (37, 60) Wartość (95% CI) w 18 miesiącu 47 (35, 59) – Całkowite przeżycie Mediana Nieosiągnięta Nieosiągnięta Wartość (95% CI) w 12 miesiącu 95 (87, 98) 90 (82, 94) Wartość (95% CI) w 18 miesiącu 91 (82, 96) – “ + ” oznacza obserwację cenzorowaną. a W momencie przedłożenia danych nadal obserwowano pacjentów (follow-up). b U pacjentów z kohorty C (n = 33), u których stosowano brentuksymab z wedotyną jedynie przed ASCT, ORR wynosił 70% (95% CI: 51, 84), CR wynosił 15% (95% CI: 5, 32), PR wynosił 55% (95% CI: 36, 72). Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 13,2 miesięcy (95% CI: 8,2; NE). c Określone dla pacjentów z CR lub PR. NE = nieoznaczalne Na początku badania objawy B obecne były u 22% (53/243) pacjentów w badaniu CA209205.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie niwolumabem doprowadziło do szybkiego ustąpienia objawów B u 88,7% pacjentów (47/53), a mediana czasu do ich ustąpienia wyniosła 1,9 miesiąca. W analizie post-hoc 80 pacjentów stanowiących kohortę B w badaniu CA209205 wykazano brak odpowiedzi na wcześniejsze leczenie brentuksymabem z wedotyną u 37 pacjentów. Wśród tych 37 pacjentów podawanie niwolumabu pozwoliło uzyskać ORR na poziomie 59,5% (22/37). Mediana czasu trwania odpowiedzi wynosi 18,0 miesięcy (6,6; NE) dla 22 odpowiadających na niwolumab pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi po wcześniejszym leczeniu brentuksymabem z wedotyną. Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii przerzutowego lub nawrotowego SCCHN oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu fazy 3. (CA209141).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badaniem objęto pacjentów (w wieku co najmniej 18 lat), z histologicznie potwierdzonym nawrotowym lub z przerzutami SCCHN (jama ustna, gardło, krtań), stopnia III/IV i nienadających się do miejscowej terapii z zamiarem wyleczenia (zabieg chirurgiczny lub radioterapia z chemioterapią lub bez chemioterapii), i u których zaobserwowano progresję choroby podczas lub w okresie 6 miesięcy od zakończenia stosowania schematu terapii opartej na pochodnych platyny, i którzy osiągnęli wynik 0 lub 1 w skali sprawności ECOG. Wcześniejszą terapię opartą na pochodnych platyny stosowano w ramach leczenia adiuwantowego lub neoadiuwantowego, w chorobie pierwotnej, nawrotowej lub przerzutowej. Pacjentów włączano do badania niezależnie od statusu PD-L1 i statusu zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, stanami medycznymi wymagającymi immunosupresji, nawrotowym lub przerzutowym rakiem nosogardzieli, rakiem płaskonabłonkowym o nieznanym podstawowym, wywodzącym się ze ślinianek lub o typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy (np.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

czerniak błon śluzowych) lub aktywnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych byli wyłączeni z badania. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu zostali włączeni do badania, jeśli ich stan neurologiczny powrócił do wartości wyjściowych co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania i albo nie zażywali kortykosteroidów, albo otrzymywali stałą lub zmniejszjącą się dawkę <10 mg odpowiedników prednizonu na dobę. Trzystu sześćdziesięciu jeden pacjentów zrandomizowano do leczenia niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanym dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie (n = 240) lub do grupy otrzymującej jeden z następujących schematów leczenia wybranych przez badacza: cetuksymab w dawce nasycającej 400 mg/m 2 pc., a następnie 250 mg/m 2 pc. (n = 15) co tydzień lub metotreksat w dawce od 40 do 60 mg/m 2 pc. co tydzień (n = 52), lub docetaksel w dawce od 30 do 40 mg/m 2 pc. co tydzień (n = 54). Randomizacja była stratyfikowana według wcześniejszego leczenia cetuksymabem.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo występowały korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Oceny guza według kryteriów RECIST w wersji 1.1 wykonywano 9 tygodni po randomizacji, a następnie co 6 tygodni. Leczenie po progresji stwierdzonej wstępnie przez badacza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 dopuszczano u pacjentów otrzymujących niwolumab, jeśli pacjent odnosił korzyści kliniczne, a badany produkt był tolerowany zgodnie z oceną badacza. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był OS. Główne drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały oceniany przez badacza PFS i ORR. Przeprowadzono też dodatkowe zaplanowane analizy podgrup w celu oceny skuteczności według ekspresji PD-L1 na komórkach guza na określonym wcześniej poziomie 1%, 5% i 10%. Pobrane przed badaniem wycinki guza zbierano systematycznie przed randomizacją w celu wykonania zaplanowanych analiz skuteczności według ekspresji PD-L1 na komórkach guza.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ekspresję PD-L1 na komórkach guza określano stosując metodę PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Charakterystyka wyjściowa była zasadniczo zrównoważona między grupami. Mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 28–83 lata); 31% pacjentów miało  65 lat, a 5% miało  75 lat, mężczyźni stanowili 83% a osoby rasy białej 83%. Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (20%) lub 1 (78%), 77% stanowiły osoby palące tytoń aktualnie lub w przeszłości, u 90% występowała choroba w stadium zaawansowania IV, u 66% występowały dwie lub więcej zmian, 45%, 34% i 20% otrzymało wcześniej odpowiednio 1, 2 lub 3 bądź więcej linii leczenia, a 25% miało dodatni wynik HPV-16. W trwającym co najmniej 11,4 miesiąca okresie obserwacji badanie wykazało statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów zrandomizowanych do grupy niwolumabu w porównaniu z leczeniem wybranym przez badacza. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS przedstawiono na Rycinie 11. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 17.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 11.: Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (CA209141)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Całkowite przeżycie (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia Niwolumab 240 169 132 98 76 45 27 12 3 Wybór badacza 121 88 51 32 22 9 4 3 0

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niwolumab 3 mg/kg mc. (zdarzenia: 184/240), mediana i 95% CI: 7,72 (5,68; 8,77)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wybór badacza (zdarzenia: 105/121), mediana i 95% CI: 5,06 (4,04; 6,24)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 17.: Wyniki skuteczności (CA209141)
	niwolumab		wybór badacza
	(n = 240)		(n = 121)
Całkowite przeżycie
ZdarzeniaWspółczynnik ryzykaa	184 (76,7%)	0,71	105 (86,8%)
(95% CI)wartość pb		(0,55; 0,90)0,0048
Mediana (95% CI) (miesiące)	7,72 (5,68; 8,77)		5,06 (4,04; 6,24)
Wartość (95% CI) w 6 miesiącu	56,5 (49,9; 62,5)		43,0 (34,0; 51,7)
Wartość (95% CI) w 12 miesiącu	34,0 (28,0; 40,1)		19,7 (13,0; 27,3)
Wartość (95% CI) w 18 miesiącu	21,5 (16,2; 27,4)		8,3 (3,6; 15,7)
Czas przeżycia bez progresjiZdarzenia	204 (85,0%)		104 (86,0%)
Współczynnik ryzyka		0,87
95% CI		(0,69; 1,11)
wartość p		0,2597
Mediana (95% CI) (miesiące)	2,04 (1,91; 2,14)		2,33 (1,97; 3,12)
Wartość (95% CI) w 6 miesiącu	21,0 (15,9; 26,6)		11,1 (5,9; 18,3)
Wartość (95% CI) w 12 miesiącu	9,5 (6,0; 13,9)		2,5 (0,5; 7,8)
Potwierdzona odpowiedź obiektywnac	32 (13,3%)		7 (5,8%)
(95% CI)	(9,3; 18,3)		(2,4; 11,6)
Iloraz szans (95% CI)		2,49 (1,07; 5,82)
Odpowiedź całkowita (CR)	6 (2,5%)		1 (0,8%)
Odpowiedź częściowa (PR)	26 (10,8%)		6 (5,0%)
Stabilizacja choroby (SD)	55 (22,9%)		43 (35,5%)
Mediana czasu do wystąpienia
odpowiedziMiesiące (zakres)	2,1 (1,8-7,4)		2,0 (1,9-4,6)
Mediana czasu trwania odpowiedzi
Miesiące (zakres)	9,7 (2,8-20,3+)		4,0 (1,5+-8,5+)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie stratyfikowanego modelu proporcjonalnego ryzyka. b Wartość p na podstawie testu logarytmicznego rang stratyfikowanego według poprzedniego leczenia cetuksymabem; odpowiadający jej poziom wartości granicznej O’Brien-Fleming dla skuteczności wynosi 0,0227. c W grupie niwolumabu CR wystąpiła u dwóch pacjentów, a PR u siedmiu pacjentów z ekspresją PD-L1 < 1% na komórkach guza. Wymierną ekspresję PD-L1 na komórkach guza zmierzono u 67% pacjentów z grupy niwolumabu oraz u 82% pacjentów z grupy otrzymującej leczenie wybrane przez badacza. Ekspresja PD-L1 na komórkach guza była podobna w obu grupach (niwolumab vs wybór badacza) na każdym ze zdefiniowanych poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza: ≥ 1% (55% vs 62%), ≥ 5% (34% vs 43%) oraz ≥ 10% (27% vs 34%). Pacjenci z ekspresją PD-L1 na komórkach guza według wszystkich ustalonych poziomów ekspresji w grupie niwolumabu cechowali się wyższym prawdopodobieństwem wystąpienia poprawy przeżycia niż grupa otrzymująca leczenie wybrane przez badacza.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skala korzyści dotyczących OS była spójna dla poziomów ekspresji PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%, ≥ 5% i ≥ 10% (patrz Tabela 18.). Tabela 18.: Całkowite przeżycie w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza (CA209141)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ekspresja PD-L1	niwolumab	wybór badacza
Całkowite przeżycie w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza
	Liczba zdarzeń (liczba	pacjentów)	Niestratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI)
< 1%	56 (73)	32 (38)	0,83 (0,54; 1,29)
≥ 1%	66 (88)	55 (61)	0,53 (0,37; 0,77)
≥ 5%	39 (54)	40 (43)	0,51 (0,32; 0,80)
≥ 10%	30 (43)	31 (34)	0,57 (0,34; 0,95)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W eksploracyjnej analizie post hoc z użyciem niezwalidowanego testu przeanalizowano zarówno poziom ekspresji PD-L1 na komórkach guza, jak i poziom ekspresji PD-L1 na komórkach immunologicznych związanych z guzem (ang. tumor-associated immune cell, TAIC) w odniesieniu do skali efektu leczenia niwolumabem w porównaniu z leczeniem wybranym przez badacza. Analiza ta wykazała, że nie tylko poziom ekspresji PD-L1 na komórkach guza, ale również poziom ekspresji PD-L1 w TAIC wydaje się być związany z korzyściami z leczenia niwolumabem w porównaniu z leczeniem wybranym przez badacza (patrz Tabela 19.). Ze względu na niewielką liczbę pacjentów w podgrupach oraz eksploracyjną charakterystykę tej analizy nie można wyciągać ostatecznych wniosków z tych danych. Tabela 19.: Skuteczność w zależności od ekspresji PD-L1 na komórkach guza i TAIC (CA209141) Mediana OS a (miesiące) Mediana PFS a (miesiące) ORR (%) HR b (95% CI) HR b (95% CI) (95% CI) c niwolumab wybór badacza niwolumab wybór badacza niwolumab wybór badacza

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PD-L1  1%,	9,10 4,60	3,19 1,97	19,7	0
PD-L1+ TAICwystępujące licznied	0,43 (0,28; 0,67)	0,48 (0,31; 0,75)	(10,6; 31,8)	(0; 7,5)
(61 niwolumab,
47 wybór badacza)
PD-L1  1%,	6,67	4,93	1,99	2,04	11,1	7,1
PD-L1+ TAIC małaliczbad	0,89 (0,44; 1,80)	0,93 (0,46; 1,88)	(2,4; 29,2)	(0,2; 33,9)
(27 niwolumab,
14 wybór badacza)
PD-L1 < 1%,	11,73	6,51	2,10	2,73	18,6	12,0
PD-L1+ TAIC
występujące licznied	0,67 (0,38; 1,18)	0,96 (0,55; 1,67)	(8,4; 33,4)	(2,5; 31,2)
(43 niwolumab,
25 wybór badacza)
PD-L1 < 1%,	3,71 4,85	1,84 2,12	3,7	10,0
PD-L1+ TAIC mała
liczbad	1,09 (0,50; 2,36)	1,91 (0,84; 4,36)	(< 0,1; 19,0)	(0,3; 44,5)
(27 niwolumab,
10 wybór badacza)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a OS i PFS oszacowano za pomocą metody Kaplana-Meiera. b Współczynnik ryzyka w poszczególnych podgrupach określono na podstawie modelu proporcjonalnego ryzyka Coxa z leczeniem jako jedyną współzmienną. c Przedział ufności dla ORR obliczany metodą Cloppera-Pearsona. d Liczbę TAIC PD-L1+ w mikrośrodowisku guza określano jakościowo na podstawie badań histopatologicznych, stosując następujące kategorie: „duża liczba”, „pośrednia liczba”, „mała liczba”. Grupy „duża liczba” i „pośrednia liczba” połączono, tworząc kategorię „występujące licznie”. U pacjentów, u których badacz uznał, że pierwotne ognisko raka jest zlokalizowane w obrębie nosogardzieli, wykonywano badania w kierunku zakażenia HPV (metodą immunohistochemiczną [IHC] p16). Korzyści dotyczące OS obserwowano niezależnie od statusu zakażenia HPV (dodatni wynik HPV: HR = 0,63; 95% CI: 0,38, 1,04; ujemny wynik HPV: HR = 0,64; 95% CI: 0,40, 1,03; nieznany status HPV: HR = 0,78; 95% CI: 0,55, 1,10).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry określane przez pacjenta (ang. patient-reported outcomes, PRO) określano przy użyciu kwestionariuszy EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 oraz EQ-5D na 3 poziomach. W okresie 15 tygodni obserwacji u pacjentów leczonych niwolumabem obserwowano stabilne wartości PRO, podczas gdy w grupie leczenia wybranego przez badacza odnotowano istotne pogorszenie funkcjonowania (np. fizycznego, związanego z rolą, społecznego) i stanu zdrowia, jak też nasilenie objawów (np. uczucie zmęczenia, duszność, utrata apetytu, dolegliwości bólowe, problemy czuciowe, problemy w kontaktach społecznych). Dane dotyczące PRO należy interpretować w kontekście otwartej konstrukcji badania i w związku z tym należy traktować z ostrożnością. Rak urotelialny Badanie fazy 2. prowadzone metodą otwartej próby (CA209275) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność niwolumabu w dawce 3 mg/kg mc.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

w monoterapii u pacjentów z nieoperacyjnym rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy 2., prowadzonym metodą otwartej próby w pojedynczej grupie (CA209275). Badaniem objęto pacjentów (w wieku co najmniej 18 lat), u których zaobserwowano progresję choroby podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny stosowanej w leczeniu nowotworu zaawansowanego lub z przerzutami, lub pacjentów z progresją choroby w ciągu 12 miesięcy od neoadiuwantowej bądź adiuwantowej chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Do badania włączono pacjentów z wynikiem 0 lub 1 w skali sprawności ECOG, niezależnie od statusu PD-L1. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wyłączeni z badania. Z badania wyłączeni byli pacjenci, którzy otrzymali więcej niż 2 linie chemioterapii i mieli przerzuty do wątroby.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do oceny skuteczności kwalifikowało się 270 pacjentów, którzy otrzymywali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. podawany dożylnie przez 60 minut co 2 tygodnie i poddani obserwacji co najmniej przez 8,3 miesiąca. Leczenie kontynuowano tak długo, jak długo występowały korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie było już tolerowane. Pierwsze oceny guza wykonywano 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i następnie co 8 tygodni do tygodnia 48., a potem co 12 tygodni do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia, w zależności od tego, które zdarzenie miało miejsce później. Ocenę guza kontynuowano po przerwaniu leczenia u pacjentów, którzy przerwali leczenie z innych powodów niż progresja choroby. Leczenie po progresji stwierdzonej wstępnie przez badacza na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 dopuszczano, jeśli pacjent odnosił korzyści kliniczne, nie występowała u niego szybka progresja choroby, a badany produkt był tolerowany zgodnie z oceną badacza.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był ORR określany na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central review, BICR). Dodatkowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały czas trwania odpowiedzi, PFS i OS. Mediana wieku wyniosła 66 lat (zakres: 38–90 lat); 55% pacjentów miało  65 lat, a 14% miało  75 lat. Większość pacjentów stanowiły osoby rasy białej (86%) oraz mężczyźni (78%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (54%) lub 1 (46%). Tabela 20.: Wyniki skuteczności (CA209275) a niwolumab (n = 270) Potwierdzona odpowiedź obiektywna 54 (20,0%) (95% CI) (15,4; 25,3) Odpowiedź całkowita (CR) 8 (3,0%) Odpowiedź częściowa (PR) 46 (17,0%) Stabilizacja choroby (SD) 60 (22,2%) Mediana czasu trwania odpowiedzi b Miesiące (zakres) 10,4 (1,9 + -12,0 + ) Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi Miesiące (zakres) 1,9 (1,6; 7,2) Czas przeżycia bez progresji

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia (%)Mediana (95% CI) miesiące Wartość (95% CI) w 6 miesiącu	216 (80%)2,0 (1,9; 2,6)26,1 (20,9; 31,5)
Całkowite przeżyciecZdarzenia (%)	154 (57%)
Mediana (95% CI) miesiące	8,6 (6,05; 11,27)
Wartość (95% CI) w 12 miesiącu	41,0 (34,8; 47,1)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poziom ekspresji PD-L1 na komórkach guza < 1% ≥ 1%

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Potwierdzona odpowiedź obiektywna (95% CI)
	16% (10.3, 22.7)	25% (17.7, 33.6)
	n=146	n=124
Mediana czasu trwania odpowiedzi
Miesiące (zakres)	10,4 (3,7; 12,0+)	Nieosiągnięta (1,9+; 12,0+)
Czas przeżycia bez progresji
Mediana (95% CI) miesiące	1,9 (1,8; 2,0)	3,6 (1,9; 3,7)
Wartość (95% CI) w 6 miesiącu	22,0 (15,6; 29,2)	30,8 (22,7; 39,3)

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite przeżycie Mediana (95% CI) miesiące 5,9 (4,37; 8,08) 11,6 (9,10; NE) Wartość (95% CI) w 12 miesiącu “ + ” oznacza obserwacje cenzorowane. 34,0 (26,1; 42,1) 49,2 (39,6; 58,1) a mediana czasu obserwacji: 11,5 miesiąca b Dane niestabilne ze względu na ograniczony czas trwania odpowiedzi. c w tym 4 zgony związane z lekiem: 1 zapalenie płuc, 1 ostra niewydolność oddechowa, 1 niewydolność oddechowa i 1 niewydolność układu krążenia. NE = nieoznaczalne Wyniki analiz eksploracyjnych przeprowadzonych post hoc wskazują, że u pacjentów z małą (np. <1%) lub bez ekspresji PD-L1 na komórkach guza inne cechy pacjentów (np. przerzuty do wątroby, przerzuty do narządów trzewnych, wyjściowe stężenie hemoglobiny <10 g/dl oraz stan sprawności w skali ECOG = 1) mogą wpływać na wyniki kliniczne. Badanie fazy 1. i 2. prowadzone metodą otwartej próby (CA209032) Badanie CA209032 było wielokohortowym badaniem fazy 1.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

i 2., prowadzonym metodą otwartej próby, obejmującym kohortę 78 pacjentów (w tym 18 pacjentów, którzy w ramach schematu krzyżowanego planowo otrzymali niwolumab w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc.) spełniających podobne kryteria włączenia jak uczestnicy badania CA209275, leczonych niwolumabem w monoterapii w dawce 3 mg/kg mc. z powodu raka urotelialnego. Po minimalnym okresie obserwacji trwającym 9 miesięcy oceniony przez badacza potwierdzony ORR wynosił 24,4% (95% CI: 15,3 ; 35,4). Mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta (zakres: 4,4–16,6 + miesiąca). Mediana OS wyniosła 9,7 miesiąca (95% CI: 7,26 ; 16,16), a szacunkowe wartości OS wynosiły 69,2% (CI: 57,7 ; 78,2) w 6 miesiącu i 45,6% (CI: 34,2 ; 56,3) w 12 miesiącu. Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie lub skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszymi (< 65 lat).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane uzyskane od pacjentów z NDRP, SCCHN i otrzymujących leczenie uzupełniające czerniaka w wieku 75 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski na temat tej populacji. Dane uzyskane od pacjentów z cHL w wieku 65 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski na temat tej populacji. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań niwolumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów złośliwych o litej strukturze, nowotworów złośliwych tkanki limfatycznej i nowotworów złośliwych ośrodkowego układu nerwowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka (PK) niwolumabu jest liniowa w zakresie dawek od 0,1 do 10 mg/kg mc. Średnia geometryczna klirensu (CL), okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz średnia ekspozycja w stanie stacjonarnym po podaniu 3 mg/kg mc. niwolumabu co 2 tygodnie wynosiły odpowiednio 7,9 ml/h; 25,0 dni i 86,6  g/ml, na podstawie populacyjnej analizy PK. Klirens niwolumabu u pacjentów z cHL był około 32% mniejszy niż w NSCLC. U pacjentów otrzymujących leczenie uzupełniające czerniaka wyjściowy CL niwolumabu był około 40% mniejszy, a w stanie stacjonarnym CL był około 20% mniejszy niż w zaawansowanym czerniaku. Biorąc pod uwagę dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa, zmniejszenia CL nie miały znaczenia klinicznego. Nie opisano szlaków metabolicznych niwolumabu. Oczekuje się, że niwolumab będzie rozkładany na niewielkie peptydy i aminokwasy w szlakach katabolicznych w taki sam sposób jak endogenne IgG.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem : kiedy niwolumab w dawce 1 mg/kg mc. podawano w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. klirens niwolumabu zwiększał się o 29%. Nie zaobserwowano wpływu niwolumabu na klirens ipilimumabu W leczeniu skojarzonym klirens niwolumabu zwiększał się o 24% w obecności przeciwciał przeciwko niwolumabowi. Przeciwciała przeciwko ipilimumabowi nie miały wpływu na klirens ipilimumabu. Szczególne populacje Analiza populacyjna PK nie wykazała różnic w CL niwolumabu w zależności od wieku, płci, rasy, rodzaju guza litego, wielkości guza lub zaburzeń czynności wątroby. Chociaż stan sprawności w skali ECOG, wyjściowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR), stężenie albumin, masa ciała i łagodne zaburzenie czynności wątroby miały wpływ na CL niwolumabu, wpływ ten nie był istotny klinicznie.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na CL niwolumabu oceniano u pacjentów z łagodnymi (GFR < 90 i ≥60 ml/min/1,73 m 2 ; n = 379), umiarkowanymi (GFR < 60 i ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 ; n = 179) lub ciężkimi (GFR < 30 i ≥ 15 ml/min/1,73 m 2 ; n = 2) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ; n = 342) w analizach populacyjnych PK. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w CL niwolumabu między pacjentami z zaburzeniami czynności nerek i pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dane uzyskane od pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski na temat tej populacji (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na CL niwolumabu oceniano u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej 1,0 × do 1,5 × GGN lub aktywność AspAT > GGN, zgodnie z definicją zaburzeń czynności wątroby określoną przez Narodowy Instytut Onkologiczny; n = 92) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej i aktywność AspAT ≤ GGN; n = 804) w analizach populacyjnych PK.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w CL niwolumabu pomiędzy pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i prawidłową czynnością wątroby. Nie badano niwolumabu u pacjentów z umiarkowanymi (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5 × do 3 × GGN oraz dowolna aktywność AspAT) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenia bilirubiny całkowitej > 3 × GGN oraz dowolna aktywność AspAT) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W modelach mysich ciąży wykazano, że zablokowanie sygnalizacji PD-L1 jest związane z przerwaniem tolerancji wobec płodu oraz ze wzrostem ryzyka utraty płodu. Wpływ niwolumabu na rozwój prenatalny i pourodzeniowy oceniano u małp, które otrzymywały niwolumab dwa razy w tygodniu, od czasu rozpoczęcia organogenezy w pierwszym trymestrze ciąży do chwili porodu, po ekspozycji 8 lub 35 razy większej niż obserwowana po zastosowaniu dawki klinicznej 3 mg/kg mc. niwolumabu (na podstawie AUC). Zaobserwowano zależny od dawki wzrost odsetka utraconych płodów oraz zwiększoną śmiertelność noworodków, rozpoczynając od trzeciego trymestru. Pozostałe potomstwo samic leczonych niwolumabem przeżywało do zaplanowanego terminu porodu, bez objawów klinicznych związanych z leczeniem, zaburzeń normalnego rozwoju, wpływu na masę narządów, a także bez jakichkolwiek makroskopowych i mikroskopowych zmian patologicznych.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki oceny wskaźników wzrostu, jak również parametrów teratogennych, neurobehawioralnych, immunologicznych i dotyczących patologii klinicznej w okresie 6 miesięcy po urodzeniu były porównywalne z grupą kontrolną. Jednak na podstawie mechanizmu działania można przewidywać, że narażenie płodu na niwolumab może zwiększać ryzyko rozwoju zaburzeń pochodzenia immunologicznego lub zmian normalnej odpowiedzi immunologicznej, a u myszy pozbawionych PD-1 zaobserwowano zaburzenia pochodzenia immunologicznego. Nie badano wpływu niwolumabu na płodność.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian dwuwodny Sodu chlorek Mannitol (E421) Kwas pentetowy (kwas dietylenotriaminopentaoctowy) Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie przeprowadzono badań zgodności farmaceutycznej, omawianego produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi. Produktu leczniczego OPDIVO nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi przy użyciu tej samej linii dożylnej. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka: fiolki 40 mg/4 ml i 100 mg/10 ml: 3 lata fiolka 240 mg/24 ml: 2 lata Po otwarciu Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po otwarciu produkt leczniczy należy jak najszybciej podać w infuzji lub rozcieńczyć i podać w infuzji. Po przygotowaniu infuzji Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć jak najszybciej.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli nie zostanie użyty od razu, chemiczna i fizyczna stabilność produktu OPDIVO została wykazana przez 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC bez dostępu światła i maksymalnie do 8 godzin w temperaturze 20°C-25°C z dostępem światła w pomieszczeniu (okres podawania produktu należy wliczyć do okresu 8 godzin z całkowitego okresu 24 godzin). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nieotwarta fiolka może być przechowywana w kontrolowanej temperaturze pokojowej do 25ºC, w pomieszczeniu z dostępem światła przez okres do 48 godzin. Warunki przechowywania produktu leczniczego po przygotowaniu infuzji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 4 ml koncentratu w fiolce 10 ml (szkło typu I) z korkiem (powlekany z gumy butylowej) i ciemnoniebieskim zamknięciem z uszczelnieniem typu “flip-off” (aluminiowym). Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

10 ml koncentratu w fiolce 10 ml (szkło typu I) z korkiem (powlekanej z gumy butylowej) i szarym zamknięciem z uszczelnieniem typu “flip-off” (aluminiowym). Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 24 ml koncentratu w fiolce 25 ml (szkło typu I) z korkiem (powlekany z gumy butylowej) i czerwonym, matowym zamknięciem z uszczelnieniem typu “flip-off” (aluminiowym). Opakowanie zawiera 1 fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy powinien być przygotowywany przez przeszkolony personel, zgodnie z zasadami dobrej praktyki, a w szczególności z zachowaniem zasad aseptyki. Przygotowanie i podanie Obliczenie dawki Aby podać pacjentowi pełną dawkę, może być potrzebna więcej niż jedna fiolka koncentratu produktu OPDIVO.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Niwolumab w monoterapii: Dawka przepisana pacjentowi, w zależności od wskazania, to 240 mg lub 480 mg bez względu na masę ciała pacjenta (patrz punkt 4.2). Niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem: Dawkę przepisaną pacjentowi podaje się w mg/kg mc. Na podstawie przepisanej dawki wylicza się całkowitą dawkę, które ma być do podana.  Łączna dawka niwolumabu w mg = masa ciała pacjenta w kg × przepisana dawka w mg/kg mc.  Objętość koncentratu OPDIVO potrzebna do przygotowania dawki (ml) = całkowita dawka w mg, podzielona przez 10 (moc koncentratu OPDIVO wynosi 10 mg/ml). Przygotowanie wlewu W czasie przygotowania wlewu należy zachować warunki aseptyczne. OPDIVO można podawać dożylnie w jeden z następujących sposobów:  bez rozcieńczania, po przeniesieniu do pojemnika infuzyjnego przy użyciu odpowiedniej jałowej strzykawki; lub  po rozcieńczeniu zgodnie z poniższą instrukcją:  stężenie końcowe roztworu do infuzji powinno mieścić się w zakresie od 1 do 10 mg/ml.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 całkowita objętość roztworu do infuzji nie może być większa niż 160 ml. U pacjentów ważących mniej niż 40 kg, całkowita objętość roztworu do infuzji nie może być większa niż 4 ml na kilogram masy ciała pacjenta. Koncentrat OPDIVO można rozcieńczać przy użyciu jednego z następujących roztworów:  roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%); lub  roztwór glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). KROK 1:  Sprawdzić koncentrat OPDIVO w celu wykrycia obecności cząstek lub zmiany zabarwienia. Nie wstrząsać fiolką. Koncentrat OPDIVO jest przezroczystym lub lekko opalizującym, bezbarwnym lub jasnożółtym płynem. Fiolkę należy wyrzucić, jeżeli roztwór jest mętny, zmienił kolor lub zawiera cząstki inne niż kilka cząstek półprzezroczystych lub białych.  Pobrać wymaganą objętość koncentratu OPDIVO przy użyciu odpowiedniej jałowej strzykawki. KROK 2:  Przenieść koncentrat do jałowej, pustej butelki szklanej lub worka do podania dożylnego (z PCV lub poliolefiny).

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 W razie potrzeby rozcieńczyć wymaganą objętością roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Aby ułatwić przygotowanie, koncentrat można także przenieść bezpośrednio do fabrycznie napełnionego worka zawierającego odpowiednią objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%).  Delikatnie wymieszać roztwór do infuzji przez ręczne obracanie. Nie wstrząsać. Podawanie Nie można podawać produktu leczniczego OPDIVO w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Produkt leczniczy OPDIVO należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 30 lub 60 minut w zależności od dawki. Produktu leczniczego OPDIVO nie należy podawać w tym samym czasie z innymi produktami leczniczymi i poprzez ten sam przewód infuzyjny. Wlew należy podawać przez osobny przewód infuzyjny.

CHPL leku Opdivo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy użyć zestawu infuzyjnego z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem o niskim stopniu wiązania białka (o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm). Do infuzji produktu OPDIVO można stosować pojemniki z PCV i poliolefinowe, butelki szklane, zestawy infuzyjne z PCV i wbudowane filtry z błonami polieterosulfonowymi o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm. Po podaniu dawki przewód infuzyjny należy przepłukać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Usuwanie Nie należy przechowywać ewentualnej niewykorzystanej części roztworu do infuzji w celu późniejszego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Opdualag 240 mg/80 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji zawiera 12 mg niwolumabu i 4 mg relatlimabu. Jedna fiolka 20 ml zawiera 240 mg niwolumabu i 80 mg relatlimabu. Niwolumab i relatlimab są ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi z klasy immunoglobulin G4 (IgG4), wytwarzanymi w komórkach jajnika chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego płyn, zasadniczo pozbawiony cząstek stałych. Roztwór ma pH około 5,8 i osmolalność około 310 mOsm/kg.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Opdualag jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego (nieoperacyjnego lub przerzutowego) czerniaka u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1%.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze, doświadczeni w leczeniu nowotworów. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Opdualag muszą otrzymać kartę pacjenta i zostać poinformowani o ryzyku związanym ze stosowaniem produktu leczniczego Opdualag (patrz również ulotka dla pacjenta). Badanie ekspresji PD-L1 Do leczenia produktem Opdualag należy kwalifikować pacjentów na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkowanie Zalecana dawka dla dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat i starszej wynosi 480 mg niwolumabu i 160 mg relatlimabu co 4 tygodnie, podawane we wlewie dożylnym w czasie 30 minut. Dawkę tę ustalono dla młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz punkt 5.2). Leczenie produktem leczniczym Opdualag należy kontynuować tak długo, jak długo występują korzyści kliniczne lub do czasu, gdy leczenie nie jest już tolerowane przez pacjenta.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne opóźnienie podania leku lub przerwanie leczenia. Wytyczne dotyczące trwałego zaprzestania lub czasowego wstrzymania podawania opisano w Tabeli 1. Dokładne wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano w punkcie 4.4. Tabela 1.: Zalecane modyfikacje leczenia produktem leczniczym Opdualag

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Działania niepożądanepochodzenia immunologicznego	Ciężkość	Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego	Zapalenie płuc stopnia 2.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów, poprawy zmianradiologicznych i zakończenia podawania kortykosteroidów
Zapalenie płuc stopnia 3. lub 4.	Trwale odstawić leczenie
Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego	Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 2. lub 3.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne
Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 4.	Trwale odstawić leczenie
Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT) lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) ponad 3 razy i do 5 razy górna granicy normy (GGN)lubzwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 1,5 razy i do 3 razy GGN	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu, kiedy wyniki powrócą do wartości początkowych i zakończenia podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne
Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ponad 5 razy GGN niezależnie od wartości początkowejlubzwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej ponad 3 razy GGN lubjednoczesne zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ponad 3 razy GGN i zwiększeniestężenia bilirubiny całkowitej ponad 2 razy GGN	Trwale odstawić leczenie
Zapalenie nerek lub zaburzenie czynności nerek pochodzenia immunologicznego	Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu, kiedy stężenie kreatyniny powróci do wartościpoczątkowych i zakończenia podawania kortykosteroidów
Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 4.	Trwale odstawić leczenie

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Działania niepożądanepochodzenia immunologicznego	Ciężkość	Modyfikacja leczenia
Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego	Objawowa niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie przysadki stopnia 2. lub 3.Niewydolność nadnerczy stopnia 2.Cukrzyca stopnia 3.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów (jeżeli było to konieczne z powodu objawów ostrego stanu zapalnego).Należy kontynuować leczenie wraz z hormonalną terapią zastępcząa do czasu, kiedynie występują objawy
Niedoczynność tarczycy stopnia 4. Nadczynność tarczycy stopnia 4. Zapalenie przysadki stopnia 4.Niewydolność nadnerczy stopnia 3. lub 4.Cukrzyca stopnia 4.	Trwale odstawić leczenie
Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry	Wysypka stopnia 3.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasuustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidów
Podejrzewane zespół Stevensa-Johnsona (ang.Stevens-Johnson syndrome, SJS) lub toksyczna nekroliza naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis,TEN)	Wstrzymać podawanie dawki (dawek)
Wysypka stopnia 4. Potwierdzone SJS/TEN	Trwale odstawić leczenie (patrz punkt 4.4)
Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego	Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 2.	Wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasuustąpienia objawów i zakończenia podawania kortykosteroidówb
Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3. lub 4.	Trwale odstawić leczenie
Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego	Stopień 3. (pierwsze wystąpienie)	Wstrzymać podawanie dawki (dawek)
Stopień 4. lub nawracające stopnia 3.; stopnia 2. lub 3., któreutrzymują się pomimo modyfikacji leczenia; braku możliwości zredukowania dawki kortykosteroidu do 10 mgprednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku	Trwale odstawić leczenie

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Uwaga: Stopnie toksyczności są zgodne z kryteriami National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5). a Zalecenia dotyczące hormonalnej terapii zastępczej przedstawiono w punkcie 4.4. b U pacjentów, u których wcześniej wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego, bezpieczeństwo po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Opdualag jest nieznane. Szczególne populacje Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Opdualag u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów. Sposób podawania Produkt leczniczy Opdualag jest przeznaczony tylko do stosowania dożylnego. Należy go podawać we wlewie dożylnym w czasie 30 minut. Nie wolno podawać produktu leczniczego Opdualag w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Produkt leczniczy Opdualag można stosować bez rozcieńczania lub rozcieńczać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca przygotowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ocena statusu ekspresji PD-L1 W przypadku oceny statusu ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej ważne jest zastosowanie dobrze zwalidowanej i wiarygodnej metodologii. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego W przypadku stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem mogą wystąpić działania niepożądane pochodzenia immunologicznego, które wymagają odpowiedniego postępowania, w tym rozpoczęcia podawania kortykosteroidów i modyfikacji leczenia (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące więcej niż jednego układu organizmu mogą wystąpić jednocześnie.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy stale monitorować pacjentów (co najmniej przez 5 miesięcy od podania ostatniej dawki), ponieważ działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego Opdualag mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia lub po jego zakończeniu. W przypadku podejrzewania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag oraz zastosować kortykosteroidy. Jeśli zastosowano immunosupresję kortykosteroidami w celu leczenia działania niepożądanego, po wystąpieniu poprawy należy rozpocząć stopniowe, trwające co najmniej 1 miesiąc zmniejszanie dawek tych leków. Szybkie zmniejszanie dawek może doprowadzić do nasilenia lub nawrotu działania niepożądanego.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo stosowania kortykosteroidów należy dołączyć leczenie immunosupresyjne inne niż kortykosteroidy. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Opdualag, jeśli pacjent otrzymuje immunosupresyjne dawki kortykosteroidów lub inne leczenie immunosupresyjne. U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne można stosować profilaktykę antybiotykową w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym. Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek nawracającego ciężkiego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego lub jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego. Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie płuc lub chorobę śródmiąższową płuc, w tym także przypadek śmiertelny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc, takich jak: zmiany radiologiczne (np. ogniska zacienienia typu matowej szyby, nacieki plamkowe), duszność i niedotlenienie. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 3. lub 4. należy trwale odstawić produkt leczniczy Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2. (objawowego) należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony. Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężką biegunkę lub zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia biegunki oraz dodatkowych objawów zapalenia jelita grubego, takich jak: ból brzucha oraz obecność śluzu i (lub) krwi w stolcu. Opisywano przypadki zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) lub reaktywacji wirusa u pacjentów z opornym na kortykosteroidy zapaleniem jelita grubego. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne oraz inne przyczyny biegunki, z tego powodu należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz badania dodatkowe.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia rozpoznania opornego na leczenie kortykosteroidami zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego należy rozważyć dodanie innego leku immunosupresyjnego do leczenia kortykosteroidami lub zastąpienie leczenia kortykosteroidami inną terapią. W przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 4. produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 3. i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić. Należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 2. W przypadku utrzymującej się biegunki lub zapalenia jelita grubego, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie wątroby (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia wątroby, takich jak: zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT ponad 5 razy GGN, niezależnie od wartości wyjściowej, zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ponad 3 razy GGN lub jednoczesnego zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT ponad 3 razy GGN i stężenia bilirubiny całkowitej ponad 2 razy GGN, należy trwale odstawić produkt leczniczy Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zwiększenia aktywności AspAT/AlAT ponad 3 i do 5 razy GGN lub zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ponad 1,5 razy i do 3 razy GGN należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag. W przypadku utrzymujących się podwyższonych wartości tych wyników laboratoryjnych, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony. Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia nerek lub zaburzenia czynności nerek. U większości pacjentów występuje bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Należy wykluczyć zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 4. produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Opdualag i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie endokrynopatie, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy (w tym wtórną niewydolność kory nadnerczy), zapalenie przysadki (w tym niedoczynność przysadki) i cukrzycę. Podczas leczenia niwolumabem w monoterapii obserwowano przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej i mogą one potencjalnie wystąpić podczas stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych endokrynopatii i hiperglikemii, a także zmian czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo w trakcie leczenia, i kiedy jest to wskazane na podstawie oceny klinicznej).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów mogą występować zmęczenie, ból głowy, zmiany stanu psychicznego, ból brzucha, zaburzenie pracy jelit oraz obniżone ciśnienie krwi lub objawy niespecyficzne mogące przypominać inne schorzenia, takie jak przerzuty do mózgu lub objawy choroby podstawowej. Objawy przedmiotowe i podmiotowe endokrynopatii należy uznać za związane z układem immunologicznym, chyba że określona zostanie inna przyczyna. Zaburzenia czynności tarczycy W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć podawanie leków hamujących czynność tarczycy. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego tarczycy należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Należy nadal monitorować czynność tarczycy w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku zagrażającej życiu (stopień 4.) nadczynności lub niedoczynności tarczycy. Niewydolność nadnerczy Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku ciężkiej (stopień 3.) lub zagrażającej życiu (stopień 4.) niewydolności nadnerczy. W przypadku objawowej niewydolności nadnerczy stopnia 2. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć kortykosteroidową terapię zastępczą. Należy nadal monitorować czynność nadnerczy i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania kortykosteroidowej terapii zastępczej.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie przysadki Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku zagrażającego życiu (stopień 4.) zapalenia przysadki. W przypadku objawowego zapalenia przysadki stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego przysadki należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można w razie potrzeby ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Należy nadal monitorować czynność przysadki i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. Cukrzyca W przypadku objawowej cukrzycy należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i w razie potrzeby rozpocząć insulinoterapię.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy nadal monitorować stężenie glukozy we krwi w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania insulinoterapii. Należy trwale odstawić produkt leczniczy Opdualag w przypadku zagrażającej życiu cukrzycy. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry Podczas leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężką wysypkę (patrz punkt 4.8). W przypadku wysypki stopnia 3. należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag, a w przypadku wysypki stopnia 4. trwale go odstawić. Ciężką wysypkę należy leczyć dużymi dawkami kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Podczas leczenia niwolumabem w monoterapii obserwowano rzadkie przypadki SJS i TEN, niektóre z przebiegiem śmiertelnym, i mogą one potencjalnie wystąpić podczas stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia wystąpienia objawów podmiotowych lub przedmiotowych SJS lub TEN, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag, a pacjenta skierować do specjalistycznego ośrodka w celu oceny i leczenia. Jeśli podczas stosowania produktu leczniczego Opdualag u pacjenta potwierdzono SJS lub TEN, zaleca się trwałe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu działania niepożądane dotyczące skóry w czasie wcześniejszego leczenia innymi środkami przeciwnowotworowymi stymulującymi układ immunologiczny, należy zachować ostrożność w przypadku planowania stosowania produktu leczniczego Opdualag. Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego Podczas stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem obserwowano ciężkie zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego. Rozpoznanie zapalenia mięśnia sercowego wymaga bardzo dokładnego wywiadu.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z objawami kardiologicznymi lub sercowo-płucnymi należy ocenić w kierunku możliwego zapalenia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia zapalenie mięśnia sercowego, zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie podawania dużych dawek kortykosteroidów (prednizon 1 do 2 mg/kg mc. na dobę lub metyloprednizolon 1 do 2 mg/kg mc. na dobę) i niezwłoczne skonsultowanie się z kardiologiem w celu przeprowadzenia diagnostyki zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Po rozpoznaniu zapalenia mięśnia sercowego należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag lub trwale go odstawić, jak opisano poniżej. W przypadku wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego stopnia 3. lub 4. należy trwale odstawić produkt leczniczy Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego stopnia 2.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można rozważyć ponowne rozpoczęcie podawania produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu, a produkt leczniczy Opdualag musi być trwale odstawiony (patrz punkt 4.2). Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem rzadko zgłaszano następujące istotne klinicznie działania niepożądane pochodzenia immunologicznego: zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie trzustki, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie mięśni/rabdomioliza, zapalenie mózgu, niedokrwistość hemolityczna, zespół Vogta-Koyanagiego-Harady (VKH).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania niwolumabu w monoterapii lub niwolumabu w skojarzeniu z innymi zatwierdzonymi produktami rzadko zgłaszano następujące dodatkowe, istotne klinicznie działania niepożądane pochodzenia immunologicznego: demielinizacja, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego), miastenia, zespół miasteniczny, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, zapalenie żołądka, sarkoidoza, zapalenie dwunastnicy, niedoczynność przytarczyc i niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. W przypadku podejrzewania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. Na podstawie stopnia nasilenia działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Opdualag oraz zastosować kortykosteroidy. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Opdualag po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy Opdualag należy trwale odstawić w przypadku jakiegokolwiek nawracającego ciężkiego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego lub jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego. Inne ważne ostrzeżenia i środki ostrożności, w tym efekty klasy W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 notowano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu litego. Leczenie niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu litego u biorców. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem i ryzyko odrzucenia przeszczepionego narządu. Podczas stosowania niwolumabu w monoterapii, niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem oraz niwolumabu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH), przy czym w przypadku niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem odnotowano zdarzenie śmiertelne.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas podawania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem. W razie potwierdzenia HLH należy przerwać podawanie niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem i rozpocząć leczenie HLH. U pacjentów leczonych niwolumabem przed lub po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) zgłaszano przypadki gwałtownie pojawiającej się i ciężkiej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease, GVHD), w niektórych przypadkach z przebiegiem śmiertelnym. U pacjentów poddanych wcześniej allogenicznemu HSCT, a szczególnie u tych, u których wystąpiła wcześniej GVHD, leczenie niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiej GVHD i zgonu. U tych pacjentów należy rozważyć korzyści z leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem i możliwe ryzyko.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje na wlew W badaniach klinicznych niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem zgłaszano ciężkie reakcje na wlew (patrz punkt 4.8). W przypadku ciężkiej lub zagrażającej życiu reakcji na wlew należy przerwać wlew produktu leczniczego Opdualag oraz zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną reakcją na wlew mogą otrzymywać produkt leczniczy Opdualag pod ścisłą kontrolą i użyciem premedykacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi zapobiegania reakcjom na wlew. Pacjenci wykluczeni z głównego badania klinicznego dotyczącego zaawansowanego czerniaka Pacjenci z aktywną chorobą pochodzenia autoimmunologicznego, schorzeniami wymagającymi leczenia układowego kortykosteroidami lub immunosupresyjnymi produktami leczniczymi w umiarkowanych lub dużych dawkach, czerniakiem błony naczyniowej oka, aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, a także pacjenci z zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, podwyższonym stężeniem troponiny >2 razy GGN lub stanem sprawności w skali ECOG ≥ 2, zostali wykluczeni z głównego badania klinicznego niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Z powodu braku danych, niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Karta pacjenta Lekarz musi omówić z pacjentem ryzyko stosowania produktu leczniczego Opdualag. Pacjent otrzyma kartę pacjenta i zostanie pouczony o konieczności noszenia jej przy sobie przez cały czas.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Niwolumab i relatlimab są ludzkimi przeciwciałami monoklonalnymi i w związku z tym nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) lub inne enzymy metabolizujące substancje czynne, nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukowanie tych enzymów przez przyjmowane jednocześnie produkty lecznicze miało wpływ na farmakokinetykę relatlimabu lub niwolumabu. Nie oczekuje się, aby niwolumab i relatlimab wpływały na farmakokinetykę innych substancji czynnych, które są metabolizowane przez enzymy CYP, z uwagi na brak istotnej modulacji cytokin przez niwolumab i relatlimab, a tym samym brak wpływu na ekspresję enzymów cytochromu P450. Immunosupresja systemowa Należy unikać systemowego stosowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem ze względu na możliwy wpływ tych substancji na aktywność farmakodynamiczną.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Interakcje

Jednak po rozpoczęciu podawania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem można stosować układowo kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Opdualag u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem. Należy stosować skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Opdualag. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u kobiet w okresie ciąży. Na podstawie mechanizmu działania i danych z badań na zwierzętach, niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem może działać szkodliwie na płód w przypadku podawania go kobietom w okresie ciąży. Badania na zwierzętach otrzymujących niwolumab wykazały toksyczność wobec zarodka i płodu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG4 przenikają przez barierę łożyskową, a niwolumab i relatlimab są przeciwciałami z klasy IgG4, dlatego niwolumab i relatlimab mogą przenikać z organizmu matki do rozwijającego się płodu. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Opdualag w okresie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy niwolumab i (lub) relatlimab przenikają do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG przenikają do mleka matki w ciągu kilku pierwszych dni po urodzeniu, a wkrótce potem ich stężenie zmniejsza się do niskiego; dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka karmionego piersią w tym krótkim okresie. Następnie, produkt leczniczy Opdualag może być stosowany w okresie karmienia piersią, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niwolumabu i (lub) relatlimabu na płodność.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego wpływ niwolumabu i (lub) relatlimabu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Opdualag wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu potencjalnych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie i zawroty głowy (patrz punkt 4.8), należy zalecić pacjentom, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, dopóki nie są pewni, że produkt leczniczy Opdualag nie wpływa negatywnie na ich organizm.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Stosowanie niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem związane jest z występowaniem działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej). Wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych opisano w punkcie 4.4. Najczęściej występujące działania niepożądane to: zmęczenie (41%), ból mięśniowo-szkieletowy (32%), wysypka (29%), ból stawów (26%), biegunka (26%), świąd (26%), ból głowy (20%), nudności (19%), kaszel (16%), zmniejszenie apetytu (16%), niedoczynność tarczycy (16%), ból brzucha (14%), bielactwo (13%), gorączka (12%), zaparcia (11%), zakażenie dróg moczowych (11%), duszność (10%) i wymioty (10%). Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane to: niewydolność nadnerczy (1,4%), niedokrwistość (1,4%), ból pleców (1,1%), zapalenie jelita grubego (1,1%), biegunka (1,1%), zapalenie mięśnia sercowego (1,1%), zapalenie płuc (1,1%) i zakażenie dróg moczowych (1,1%).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.–5. u pacjentów z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub przerzutowym) czerniakiem wynosiła 43% w przypadku pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem i 35% w przypadku pacjentów leczonych niwolumabem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem oceniano u 355 pacjentów z zaawansowanym (nieoperacyjnym lub przerzutowym) czerniakiem (badanie CA224047). W Tabeli 2. przedstawiono działania niepożądane odnotowane u pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem, z medianą okresu obserwacji wynoszącą 19,94 miesiąca. Częstości podane powyżej i w Tabeli 2. określono na podstawie częstości działań niepożądanych wynikających z wszystkich przyczyn. Działania te sklasyfikowano według układów narządów oraz według częstości występowania.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2.: Działania niepożądane w badaniach klinicznych

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zakażenie dróg moczowych
Często	zakażenie górnych dróg oddechowych
Niezbyt często	zapalenie mieszków włosowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	niedokrwistośća, limfocytopeniaa, neutropeniaa, leukopeniaa
Często	małopłytkowośća, eozynofilia
Niezbyt często	niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często	niedoczynność tarczycy
Często	niewydolność nadnerczy, zapalenie przysadki, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy
Niezbyt często	niedoczynność przysadki, niedoczynność gonad
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	zmniejszenie łaknienia
Często	cukrzyca, hipoglikemiaa, zmniejszenie masy ciała, hiperurykemia, hipoalbuminemia, odwodnienie
Zaburzenia psychiczne
Często	stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	ból głowy
Często	neuropatia obwodowa, zawroty głowy, zaburzenia smaku
Niezbyt często	zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie nerwu wzrokowego
Zaburzenia oka
Często	zapalenie błony naczyniowej oka, niedowidzenie, suchość oka, zwiększone łzawienie
Niezbyt często	zespół Vogta-Koyanagiego-Harady, przekrwienie oka
Zaburzenia serca
Często	zapalenie mięśnia sercowego
Niezbyt często	wysięk osierdziowy

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe
Często	zapalenie żył
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	duszność, kaszel
Często	zapalenie płucb, niedrożność nosa
Niezbyt często	astma
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcie
Często	zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, utrudnione połykanie, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach
Niezbyt często	zapalenie przełyku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	zapalenie wątroby
Niezbyt często	zapalenie dróg żółciowych
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypka, bielactwo, świąd
Często	łysienie, rogowacenie liszajowate, reakcja nadwrażliwości na światło, suchość skóry
Niezbyt często	pemfigoid, łuszczyca, pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów
Często	zapalenie stawów, skurcze mięśni, słabość mięśniowa
Niezbyt często	zapalenie mięśni, zespół Sjogrena, reumatyczny ból wielomięśniowy, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	niewydolność nerek, białkomocz
Niezbyt często	zapalenie nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często	azoospermia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	uczucie zmęczenia, gorączka
Często	obrzęk, zespół grypopodobny, dreszcze
Badania diagnostyczne
Bardzo często	zwiększenie aktywności AspATa, zwiększenie aktywności AlATa, hiponatremiaa, zwiększenie stężenia kreatyninya, zwiększenie aktywności fosfatazy alkaliczneja, hiperkaliemiaa, hipokalcemiaa, hipomagnezemiaa, hiperkalcemiaa, hipokaliemiaa
Często	zwiększenie stężenia bilirubinya, hipernatremiaa, hipermagnezemiaa, zwiększenie stężenia troponiny, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenieaktywności amylazy
Niezbyt często	zwiększenie stężenia białka c-reaktywnego, zwiększenie szybkości sedymentacji krwinek czerwonych
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	reakcja związana z wlewem dożylnym

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

a Częstości w obrębie wyników laboratoryjnych odzwierciedlają liczbę pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego. b W badaniu klinicznym zgłoszono przypadek śmiertelny. Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem zapalenie płuc, w tym śródmiąższowa choroba płuc i nacieki w płucach, wystąpiły 5,1% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 0,8%. Zdarzenia śmiertelne wystąpiły u 0,28% pacjentów. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 28 tygodni (zakres: 3,6–94,4). Zaburzenia ustąpiły u 83,3% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 12,0 tygodnia (zakres: 2,1– 29,7 + ). Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,7% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 55,6% pacjentów z zapaleniem płuc pochodzenia immunologicznego.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem biegunka, zapalenie jelita grubego lub częste wypróżnienia wystąpiły u 15,8% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 2,0%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 14 tygodni (zakres: 0,1–95,6). Zaburzenia ustąpiły u 92,7% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 3,9 tygodnia (zakres: 0,1–136,9 + ). Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 2,0% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 33,9% pacjentów z zapaleniem jelita grubego pochodzenia immunologicznego.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wystąpiły u 13,2% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 3,9%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 tygodni (zakres: 2,0-144,9). Zaburzenia ustąpiły u 78,7% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,1 tygodnia (zakres: 1,0–88,1 + ). Zapalenie wątroby pochodzenia immunologicznego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 2,0% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach u 38,3% pacjentów z zapaleniem wątroby pochodzenia immunologicznego. Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem zapalenie nerek lub zaburzenia czynności nerek wystąpiły u 4,5% pacjentów.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 1,4%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 21 tygodni (zakres: 1,9– 127,9). Zaburzenia ustąpiły u 81,3% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 8,1 tygodnia (zakres: 0,9–91,6 + ). Zapalenie nerek i zaburzenia czynności nerek pochodzenia immunologicznego doprowadziły do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,1% pacjentów i wymagały zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 25,0% pacjentów z zapaleniem nerek i zaburzeniami czynności nerek pochodzenia immunologicznego. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego Wśród pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem endokrynopatie wystąpiły u 26% pacjentów. Choroby tarczycy, w tym niedoczynność lub nadczynność tarczycy, wystąpiły u 20,8% pacjentów. Nie stwierdzono chorób tarczycy stopnia 3./4.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Niewydolność nadnerczy (w tym ostra niewydolność kory nadnerczy) wystąpiła u 4,8% pacjentów. Niewydolność nadnerczy stopnia 3./4. wystąpiła 1,4% pacjentów. Nie stwierdzono niedoczynności przysadki stopnia 3./4. Zapalenie przysadki wystąpiło u 1,1% pacjentów. Częstość występowania zapalenia przysadki stopnia 3./4. wynosiła 0,3%. Cukrzyca (w tym cukrzyca typu 1.) wystąpiła u 0,3% pacjentów. Częstość występowania cukrzycy stopnia 3./4. wynosiła 0,3%. Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 13 tygodni (zakres: 1,0-73,0). Zaburzenia ustąpiły u 27,7% pacjentów. Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,4 do 176,0 + tygodnia. Endokrynopatie pochodzenia immunologicznego doprowadziły do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,1% pacjentów i wymagały zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 7,4% pacjentów z endokrynopatiami pochodzenia immunologicznego.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem wysypka, w tym świąd i bielactwo wystąpiły u 45,1% pacjentów. Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 1,4%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 8 tygodni (zakres: 0,1-116,4). Zaburzenia ustąpiły u 47,5% pacjentów. Czas do ich ustąpienia wynosił od 0,1 do 166,9 + tygodnia. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry doprowadziły do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 0,3% pacjentów i wymagały zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 3,8% pacjentów z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego dotyczącymi skóry. Zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem zapalenie mięśnia sercowego wystąpiło 1,4% pacjentów.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3./4. wynosiła 0,6%. Mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 4,14 tygodnia (zakres: 2,1/6,3). Zaburzenia ustąpiły u 100% pacjentów, a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 3 tygodnie (1,9–14,0). Zapalenie mięśnia sercowego doprowadziło do trwałego przerwania stosowania niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem u 1,4% pacjentów i wymagało zastosowania kortykosteroidów w dużych dawkach (≥ 40 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku) u 100% pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego. Reakcje związane z wlewem U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem nadwrażliwość/reakcje na wlew wystąpiły u 6,8% pacjentów. Wszystkie przypadki były stopnia 1./2. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych U pacjentów leczonych niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem odsetek pacjentów, u których nastąpiła zmiana wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

lub 4., był następujący: 3,6% niedokrwistości; 5,2% limfocytopenii; 0,3% neutropenii; 0,6% zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; 2,9% zwiększenie aktywności AspAT; 3,5% zwiększenie aktywności AlAT; 0,3% zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej; 0,9% zwiększenie stężenia kreatyniny; 1,5% hiponatremii; 1,8% hiperkaliemii; 0,3% hipokaliemii; 0,9% hiperkalcemii; 0,6% hipokalcemii; 0,9% hipermagnezemii i 0,6% hipomagnezemii. Immunogenność W badaniu CA224047, spośród pacjentów, u których można było ocenić obecność przeciwciał przeciwko produktowi, częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko relatlimabowi i przeciwciał neutralizujących relatlimab w grupie otrzymującej produkt leczniczy Opdualag wynosiła odpowiednio 5,6% (17/301) i 0,3% (1/301). Częstość występowania związanych z leczeniem przeciwciał przeciwko niwolumabowi i przeciwciał neutralizujących niwolumab w grupie otrzymującej produkt leczniczy Opdualag wynosiła odpowiednio 4,0% (12/299) i 0,3% (1/299), czyli była podobna do obserwowanej w grupie otrzymującej niwolumab, odpowiednio 6,7% (19/283) i 0,4% (1/283).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Działania niepożądane

Brak dowodów na zmianę PK, skuteczności lub profilu bezpieczeństwa po pojawieniu się przeciwciał przeciwko niwolumabowi lub przeciwko relatlimabowi. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszymi (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XY03. Mechanizm działania Opdualag jest produktem złożonym (ang. fixed-dose combination, FDC), składającym się z niwolumabu, inhibitora programowanej śmierci-1 (anty-PD-1) i relatlimabu, inhibitora genu aktywacji limfocytów-3 (anty-LAG-3). Wiązanie ligandów PD-1, PD-L1 i PD-L2, z receptorem PD-1 znajdującym się na limfocytach T, hamuje proliferację limfocytów T i produkcję cytokin. W niektórych nowotworach dochodzi do zwiększenia stężenia ligandów PD-1, a sygnalizacja za pośrednictwem tego szlaku może przyczynić się do zahamowania aktywnego nadzoru immunologicznego limfocytów T nad nowotworami. Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorem PD-1, blokuje interakcje z jego ligandami PD-L1 i PD-L2 oraz zmniejsza hamowanie odpowiedzi immunologicznej, w tym odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej, za pośrednictwem szlaku PD-1.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W mysich syngenicznych modelach nowotworów zablokowanie aktywności receptora PD-1 powodowało zmniejszenie wzrostu guza. Relatlimab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG4, które wiąże się z receptorem LAG-3, blokuje jego interakcję z ligandami, w tym z MHC II, i zmniejsza hamowanie odpowiedzi immunologicznej za pośrednictwem szlaku LAG-3. Antagonizm tego szlaku sprzyja proliferacji limfocytów T i wydzielaniu cytokin. Skojarzenie niwolumabu (anty-PD-1) i relatlimabu (anty-LAG-3) powoduje zwiększoną aktywację limfocytów T w porównaniu z aktywnością każdego z tych przeciwciał osobno. W mysich syngenicznych modelach nowotworów blokada LAG-3 potęguje przeciwnowotworowe działanie blokady PD-1, hamując wzrost guza i sprzyjając jego regresji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Randomizowane badanie fazy 2./3., porównujące niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem z niwolumabem u pacjentów z wcześniej nieleczonym przerzutowym lub nieoperacyjnym czerniakiem (CA224047) Bezpieczeństwo i skuteczność niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem stosowanych w leczeniu pacjentów z wcześniej nieleczonym przerzutowym lub nieoperacyjnym czerniakiem oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnej ślepej próby, badaniu fazy 2./3.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(CA224047). Do badania włączono pacjentów w stanie sprawności w skali ECOG 0 lub 1 oraz z potwierdzonym histologicznie czerniakiem w stadium III (nieoperacyjnym) lub IV według klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (AJCC) w wersji 8. Pacjenci mogli być poddani wcześniejszej adiuwantowej lub neoadiuwantowej terapii czerniaka (terapia anty-PD-1, anty-CTLA-4 lub BRAF-MEK była dozwolona pod warunkiem, że od ostatniej podanej dawki do daty nawrotu upłynęło co najmniej 6 miesięcy; terapia interferonem była dozwolona pod warunkiem, że ostatnia dawka była podana co najmniej 6 tygodni przed randomizacją). Z badania wykluczono pacjentów z aktywną chorobą autoimmunologiczną, zapaleniem mięśnia sercowego w wywiadzie, podwyższonym stężeniem troponiny > 2 razy GGN lub stanem sprawności w skali ECOG ≥ 2, stanami chorobowymi wymagającymi leczenia układowego kortykosteroidami w umiarkowanych lub dużych dawkach lub immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, czerniakiem błony naczyniowej oka oraz aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zrandomizowano łącznie 714 pacjentów do leczenia niwolumabem w skojarzeniu z relatlimabem (n = 355) lub niwolumabem (n = 359). Pacjenci w grupie leczenia skojarzonego otrzymywali 480 mg niwolumabu / 160 mg relatlimabu przez 60 minut co 4 tygodnie. Pacjenci w grupie leczonej niwolumabem otrzymywali niwolumab w dawce 480 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Randomizację stratyfikowano na podstawie ekspresji PD-L1 (≥ 1% w porównaniu do < 1) za pomocą testu PD-L1 IHC 28-8 pharmDx oraz ekspresji LAG-3 (≥ 1% w porównaniu do < 1) określonej za pomocą zwalidowanego analitycznie testu LAG-3 IHC, statusu mutacji BRAF V600 i stadium M według systemu klasyfikacji AJCC w wersji 8 (M0/M1any[0] w porównaniu do M1any[1]). Pacjenci byli leczeni do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceny guza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1 wykonywano 12 tygodni po randomizacji, następnie co 8 tygodni do tygodnia 52., a następnie co 12 tygodni do czasu wystąpienia progresji choroby lub przerwania leczenia, w zależności od tego, które zdarzenie miało miejsce później. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie wolne od progresji choroby, określane na podstawie niezależnej analizy centralnej przeprowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. Blinded Independent Central Review, BICR). Drugorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności były całkowite przeżycie (ang. overall survival, OS) i odsetek odpowiedzi ogółem (ang. overall response rate, ORR) według BICR. Hierarchiczną kolejnością w testach statystycznych było PFS, następnie OS, a potem ORR. Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe zostały ocenione w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intention to treat, ITT).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie przeprowadzono formalnego badania ORR, ponieważ formalne porównanie OS nie było istotne statystycznie. Charakterystyka wyjściowa populacji ITT była odpowiednio zrównoważona pomiędzy obiema grupami. Mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres: 20–94 lat), przy czym 47% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a 19% pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Większość pacjentów było rasy białej (97%) i płci męskiej (58%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (67%) lub 1 (33%). U większość pacjentów (92%) występowała choroba w stadium IV według AJCC; u 38,9% pacjentów choroba M1c, u 2,4% pacjentów choroba M1d, 8,7% pacjentów było wcześniej leczonych układowo, u 36% pacjentów wyjściowe stężenie LDH było większe niż GGN w momencie rozpoczęcia badania. U trzydziestu dwóch procent pacjentów występował czerniak z mutacją BRAF; u 75% pacjentów występowała ekspresja LAG-3 ≥ 1%, a u 41% pacjentów ekspresja PD-L1 na błonie komórkowej guza ≥ 1%.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów z mierzalną ekspresją PD-L1 w komórkach guza rozkład pacjentów w dwóch badanych grupach był zrównoważony. Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 < 1% były zasadniczo podobne w grupach leczenia. W analizie pierwotnej populacji ITT z medianą okresu obserwacji wynoszącą 13,21 miesiąca (zakres: 0–33,1 miesiąca) zaobserwowano istotną statystycznie poprawę PFS, z medianą PFS wynoszącą 10,12 miesiąca w grupie otrzymującej niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem w porównaniu z 4,63 miesiąca w grupie otrzymującej niwolumab (HR = 0,75; 95% CI: 0,62; 0,92; p = 0,0055). W czasie wstępnie określonej końcowej analizy OS w populacji ITT, z medianą okresu obserwacji 19,3 miesiąca, wartość OS nie była istotna statystycznie (HR = 0,80; 95% CI: 0,64; 1,01).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza wstępnie określonych podgrup według ekspresji PD-L1 < 1% Kluczowe wyniki skuteczności dla podgrupy pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% na podstawie analizy eksploracyjnej z medianą okresu obserwacji 17,78 miesiąca (zakres: 0,26-40,64 miesiąca) podsumowano w Tabeli 3. Tabla 3.: Wyniki skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% (CA224047)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

niwolumab + relatlimab (n = 209)	niwolumab (n = 212)
Przeżycie bez progresji
Współczynnik ryzyka (95% CI)a	0,68 (0,53; 0,86)
Mediana w miesiącach(95% CI)	6,7(4,7; 12,0)	3,0(2,8; 4,5)
Odsetek (95% CI) w 12. miesiącu	42,3(35,1; 49,4)	26,9(20,9; 33,3)
Przeżycie całkowiteb
Współczynnik ryzyka (95% CI)a	0,78 (0,59; 1,04)
Mediana w miesiącach(95% CI)	NR (27,4; NR)	27,0(17,1; NR)
Odsetek (95% CI) w 12. miesiącu	73,9(67,4; 79,4)	67,4(60,6; 73,3)
Odsetek (95% CI) w 24. miesiącu	59,6(52,2; 66,2)	53,1(45,8; 59,9)
Odsetek odpowiedzi ogółem (%)	36,4	24,1
(95% CI)	(29,8; 43,3)	(18,5; 30,4)
Odsetek odpowiedzi całkowitej (%)	25 (12,0)	20 (9,4)
Odsetek odpowiedzi częściowej (%)	51 (24,4)	31 (14,6)
Odsetek stabilnej choroby (%)	41 (19,6)	31 (14,6)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Współczynnik ryzyka według niestratyfikowanego modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. b Wyniki dotyczące OS nie są jeszcze kompletne. Zakres mediany okresu obserwacji: 17,78 miesiąca. NR = nie osiągnięta. Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS i OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% przedstawiono odpowiednio na Rycinach 1. i 2. Rycina 1.: Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji u pacjentów z Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji zgodnie z oceną BICR ekspresją PD-L1 na komórkach guza < 1% (CA224047)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie bez progresji zgodnie z oceną BICR (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niwolumab/relatlimab
209	122	99	80	65	53	44	36	33	30	27	9	2	0
Niwolumab
212	98	71	57	41	34	27	24	22	20	14	8	2	0

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

--------	Niwolumab/relatlimab (zdarzenia: 124/209); mediana (95% CI): 6,67 miesiąca (4,67; 11,99)
- - -- - -	Niwolumab (zdarzenia: 155/212), mediana (95% CI): 2,96 miesiąca (2,79; 4,50)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2.: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z ekspresją Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego PD-L1 na komórkach guza < 1% (CA224047)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niwolumab/relatlimab
209	195	177	164	147	128	114	98	85	83	80	68	29	6	0
Niwolumab
212	189	168	155	132	106	94	82	72	68	63	56	27	6	0

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Niwolumab/relatlimab (zdarzenia: 89/209), mediana (95% CI): Nd. (27,43; Nd.)
- - -- - -	Niwolumab (zdarzenia: 104/212), mediana (95% CI): 27,04 miesiąca (17,12; Nd.)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę (PK) relatlimabu po podaniu niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem scharakteryzowano u pacjentów z różnymi nowotworami, którzy otrzymywali relatlimab w dawkach wynoszących 20 mg do 800 mg co 2 tygodnie i 160 mg do 1440 mg co 4 tygodnie w monoterapii lub w skojarzeniu z niwolumabem w dawkach wynoszących 80 mg lub 240 mg co 2 tygodnie lub 480 mg co 4 tygodnie. Stężenie relatlimabu w stanie stacjonarnym osiągnięto po 16 tygodniach przy stosowaniu schematu co 4 tygodnie, z 1,9-krotną akumulacją układową. Średnie stężenie (C avg ) relatlimabu po podaniu pierwszej dawki zwiększało się proporcjonalnie do dawki w przypadku dawek ≥ 160 mg podawanych co 4 tygodnie. Tabela 4.: Średnia geometryczna (CV%) ekspozycji na niwolumab i relatlimab w stanie stacjonarnym w przypadku podawania 480 mg niwolumabu i 160 mg relatlimabu w postaci produktu złożonego o stałej dawce co 4 tygodnie

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Cmax (μg/ml)	Cmin (μg/ml)	Cavg (μg/ml)
Relatlimab	62,2 (30,1)	15,3 (64,3)	28,8 (44,8)
Niwolumab	187 (32,9)	59,7 (58,6)	94,4 (43,3)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analiz populacyjnych PK przewidywano, że czas trwania infuzji produktu złożonego o stałej dawce niwolumabu i relatlimabu wynoszący 30 min i 60 min spowoduje podobną (< 1% różnicy) ekspozycję na niwolumab i relatlimab. W badaniu CA224047 średnia geometryczna C min niwolumabu w stanie stacjonarnym w grupie niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem była podobna do średniej w grupie niwolumabu, a stosunek średnich geometrycznych wynosił 0,931 (95% CI: 0,855–1,013). Dystrybucja Średnia geometryczna wartość (CV%) dla objętości dystrybucji niwolumabu w stanie stacjonarnym wynosi 6,65 l (19,2%), a relatlimabu 6,65 l (19,8%). Metabolizm Niwolumab i relatlimab to terapeutyczne mAb IgG4, które powinny być katabolizowane do małych peptydów, aminokwasów i małych węglowodanów w lizosomie lub w procesie endocytozy receptorowej.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens niwolumabu jest o 21,1% mniejszy [średnia geometryczna (CV%), 7,57 ml/h (40,1%)] w stanie stacjonarnym niż po podaniu pierwszej dawki [9,59 ml/h (40,3%)], a końcowy okres półtrwania (t1/2) wynosi 26,5 dnia (36,4%). Klirens relatlimabu jest o 9,7% mniejszy [średnia geometryczna (CV%), 5,48 ml/h (41,3%)] w stanie stacjonarnym niż po podaniu pierwszej dawki [6,06 ml/h (38,9%)]. Po podaniu relatlimabu w dawce 160 mg i niwolumabu w dawce 480 mg, podawanych co 4 tygodnie, średnia geometryczna (CV%) efektywnego okresu półtrwania (t1/2) relatlimabu wynosi 26,2 dnia (37%). Szczególne populacje Analiza PK populacji wykazała, że następujące czynniki nie miały klinicznie istotnego wpływu na klirens niwolumabu i relatlimabu: wiek (zakres: 17 do 92 lat), płeć [mężczyźni (1056) i kobiety (657)] lub rasa [rasa kaukaska (1655), afroamerykańska (167) i azjatycka (41)].

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Masa ciała (zakres: 37 do 170 kg) była istotną zmienną wpływającą na PK niwolumabu i relatlimabu, jednak na podstawie analizy zależności między ekspozycją a odpowiedzią nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu. Dzieci i młodzież Ograniczone dane sugerują, że klirens i objętość dystrybucji niwolumabu u młodzieży z guzami litymi były odpowiednio o 36% i 16% mniejsze niż u dorosłych pacjentów stanowiących odniesienie. Nie wiadomo, czy to samo dotyczy pacjentów z czerniakiem i czy klirens i objętość dystrybucji relatlimabu będą mniejsze u młodzieży niż u dorosłych. W oparciu o populacyjne symulacje farmakokinetyczne oczekuje się jednak, że ekspozycja na niwolumab i relatlimab u młodzieży o masie ciała co najmniej 30 kg będzie związana z podobnym bezpieczeństwem i skutecznością jak u dorosłych o tej samej masie ciała, z zastosowaniem tej samej zalecanej dawki.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na klirens niwolumabu i relatlimabu oceniano za pomocą analizy populacyjnej PK u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie niwolumabu lub relatlimabu między pacjentami z zaburzeniami czynności nerek i pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na klirens niwolumabu i relatlimabu oceniano za pomocą analizy populacyjnej PK u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej [TB] mniejsze lub równe górnej granicy normy [GGN] i aktywność AspAT większa niż GGN lub TB większe od 1 do 1,5 razy GGN i dowolna aktywność AspAT) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (TB większe od 1,5 do 3 razy GGN i dowolna aktywność AspAT) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie niwolumabu lub relatlimabu między pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Immunogenność Zaobserwowana niska częstość występowania przeciwciał przeciwko niwolumabowi i przeciwciał przeciwko relatlimabowi nie miała wpływu na PK niwolumabu i relatlimabu.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niwolumab w skojarzeniu z relatlimabem Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z zastosowaniem niwolumabu w skojarzeniu z relatlimabem w celu oceny potencjalnej rakotwórczości, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. W 1-miesięcznym badaniu u małp, którym podawano niwolumab i relatlimab, obserwowano zapalenie w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (splot naczyniówkowy, naczynia krwionośne, opony mózgowe, rdzeń kręgowy) oraz układu rozrodczego (najądrza, pęcherzyki nasienne i jądra). Chociaż nie ustalono marginesów bezpieczeństwa dla tych działań w przypadku stosowania skojarzonego, wystąpiły one przy podawaniu dawek, które zakładają poziomy ekspozycji znacznie wyższe (13- krotnie dla niwolumabu i 97-krotnie dla relatlimabu) niż te uzyskane u pacjentów. Relatlimab Brak dostępnych danych dotyczących wpływu relatlimabu na ciążę i reprodukcję u zwierząt.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu toksyczności wobec zarodka i płodu u myszy z zastosowaniem mysich przeciwciał anty-LAG3 nie zaobserwowano żadnych skutków dla matki ani rozwoju płodu. Nie oceniano wpływu relatlimabu na rozwój prenatalny i pourodzeniowy, jednak w oparciu o mechanizm działania blokada LAG-3 przez relatlimab może mieć podobny negatywny wpływ na ciążę jak niwolumab. Nie przeprowadzono badań relatlimabu dotyczących płodności. Niwolumab W modelach mysich ciąży wykazano, że zablokowanie ścieżki PD-1/PD-L1 jest związane z zanikiem tolerancji wobec płodu oraz ze wzrostem ryzyka utraty płodu. Wpływ niwolumabu na rozwój prenatalny i pourodzeniowy oceniano u małp, które otrzymywały niwolumab dwa razy w tygodniu, od czasu rozpoczęcia organogenezy w pierwszym trymestrze ciąży do chwili porodu, po ekspozycji 8 lub 35 razy większej niż obserwowana po zastosowaniu dawki klinicznej 3 mg/kg mc. niwolumabu (na podstawie AUC).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano zależny od dawki wzrost odsetka utraconych płodów oraz zwiększoną śmiertelność noworodków, rozpoczynając od trzeciego trymestru. Pozostałe potomstwo samic leczonych niwolumabem przeżywało do zaplanowanego terminu porodu, bez objawów klinicznych związanych z leczeniem, zaburzeń normalnego rozwoju, wpływu na masę narządów, a także bez jakichkolwiek makroskopowych i mikroskopowych zmian patologicznych. Wyniki oceny wskaźników wzrostu, jak również parametrów teratogennych, neurobehawioralnych, immunologicznych i dotyczących patologii klinicznej w okresie 6 miesięcy po urodzeniu były porównywalne z grupą kontrolną. Jednak na podstawie ich mechanizmu działania można przewidywać, że narażenie płodu na niwolumab i, podobnie, na relatlimab, może zwiększać ryzyko rozwoju zaburzeń pochodzenia immunologicznego lub zmian normalnej odpowiedzi immunologicznej, a u myszy pozbawionych PD-1 i PD-1/LAG-3 zaobserwowano zaburzenia pochodzenia immunologicznego.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie badano wpływu niwolumabu na płodność.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Chlorowodorek histydyny monohydrat Sacharoza Kwas pentetynowy (kwas dietylenotriaminopentaoctowy) Polisorbat 80 (E433) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Produktu leczniczego Opdualag nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi przy użyciu tej samej linii dożylnej. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Po przygotowaniu infuzji Wykazano następującą chemiczną i fizyczną stabilność produktu od momentu przygotowania (wliczono czas podawania produktu):

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

Przygotowanie infuzji	Stabilność chemiczna i fizyczna produktu
Przechowywaniew temperaturze od 2°Cdo 8°C bez dostępu światła	Przechowywanie w temperaturze pokojowej (≤ 25°C) i z dostępem światła w pomieszczeniu
Nierozcieńczona lub rozcieńczona roztworem chlorku sodu dowstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%)	30 dni	24 godziny (z całkowitego30-dniowego okresu przechowywania)
Rozcieńczona roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%)	7 dni	24 godziny (z całkowitego 7-dniowego okresu przechowywania)

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji, niezależnie od rozcieńczalnika, należy zużyć jak najszybciej. Jeżeli nie zostanie użyty od razu, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialny jest użytkownik. Czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że przygotowanie odbyło się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych (patrz punkt 6.6). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w zewnętrznym opakowaniu kartonowym w celu ochrony przed światłem. Nieotwarte fiolki mogą być przechowywane w kontrolowanej temperaturze pokojowej (do 25°C) przez okres do 72 godzin. Warunki przechowywania produktu leczniczego po przygotowaniu infuzji, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawierające jedną fiolkę o pojemności 25 ml (szkło typu I) z korkiem (z powlekanej gumy butylowej) i żółtym aluminiowym zamknięciem z uszczelnieniem typu “flip-off”. Każda fiolka jest wypełniona 21,3 ml roztworu, co obejmuje 1,3 ml nadmiaru. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Opdualag jest dostarczany w postaci fiolki jednodawkowej i nie zawiera żadnych środków konserwujących. Przygotowanie powinno być wykonywane przez przeszkolony personel zgodnie z zasadami dobrej praktyki, zwłaszcza w odniesieniu do aseptyczności. Opdualag można podawać dożylnie w jeden z następujących sposobów:  bez rozcieńczania, po przeniesieniu do pojemnika infuzyjnego przy użyciu odpowiedniej jałowej strzykawki; lub  po rozcieńczeniu zgodnie z poniższą instrukcją:  stężenie końcowe roztworu do infuzji powinno mieścić się w zakresie od 3 mg/ml niwolumabu i 1 mg/ml relatlimabu do 12 mg/ml niwolumabu i 4 mg/ml relatlimabu.

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

 całkowita objętość roztworu do infuzji nie może być większa niż 160 ml. U pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg całkowita objętość roztworu do infuzji nie może być większa niż 4 ml na kilogram masy ciała pacjenta. Koncentrat produktu leczniczego Opdualag można rozcieńczać przy użyciu jednego z następujących roztworów:  roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%); lub  roztwór glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Przygotowanie wlewu  Sprawdzić koncentrat produktu leczniczego Opdualag w celu wykrycia obecności cząstek lub zmiany zabarwienia. Nie wstrząsać fiolką. Opdualag jest przezroczystym do opalizującego, bezbarwnym do lekko żółtego roztworem. Wyrzucić fiolkę, jeśli roztwór jest mętny, odbarwiony lub zawiera obce cząstki stałe.  Pobrać wymaganą objętość koncentratu produktu leczniczego Opdualag za pomocą odpowiedniej jałowej strzykawki i przenieść koncentrat do sterylnego worka do podania dożylnego [z octanu etylowinylu (EVA), polichlorku winylu (PVC) lub poliolefiny].

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

 W razie potrzeby rozcieńczyć roztwór produktu leczniczego Opdualag wymaganą objętością roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Aby ułatwić przygotowanie, koncentrat można także przenieść bezpośrednio do fabrycznie napełnionego worka zawierającego odpowiednią objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%).  Delikatnie wymieszać roztwór do infuzji przez ręczne obracanie. Nie wstrząsać. Podawanie Nie wolno podawać produktu leczniczego Opdualag w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Produkt leczniczy Opdualag należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 30 minut. Zaleca się używanie zestawu infuzyjnego z wbudowanym lub dodatkowym, jałowym, niepirogennym filtrem o niskim stopniu wiązania białka (o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm).

CHPL leku Opdualag, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 240 mg + 80 mg

Dane farmaceutyczne

Do infuzji produktu leczniczego Opdualag można stosować worki z EVA, PVC i poliolefinowe, zestawy infuzyjne z PVC i wbudowane filtry z błonami polieterosulfonowymi (PES), nylonowymi i z polifluorku winylidenu (PVDF) o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm. Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. Po podaniu dawki produktu leczniczego Opdualag linię infuzyjną należy przepłukać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Usuwanie Nie należy przechowywać niewykorzystanej części roztworu do infuzji w celu późniejszego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.