Menu

Pibrentaswir – stosowanie w ciąży

Pibrentaswir to substancja czynna stosowana w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Stosowanie leków w okresie ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ mogą one wpływać na zdrowie dziecka. W przypadku pibrentaswiru, dostępne informacje są ograniczone, a decyzje dotyczące jego stosowania powinny być zawsze podejmowane indywidualnie po konsultacji z lekarzem. Poniżej znajdziesz szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania pibrentaswiru w tych szczególnych okresach życia kobiety.

Spis treści

Dlaczego stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności?

W okresie ciąży i karmienia piersią każda decyzja dotycząca przyjmowania leków powinna być podejmowana z dużą ostrożnością. Substancje czynne zawarte w lekach mogą przenikać przez łożysko do organizmu dziecka lub przedostawać się do mleka matki. Może to wpłynąć na rozwijający się płód lub noworodka, dlatego ważne jest rozważenie potencjalnych korzyści i zagrożeń związanych ze stosowaniem danego leku. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku kobieta w ciąży lub karmiąca piersią powinna zawsze skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą¹².

Bezpieczeństwo stosowania pibrentaswiru w ciąży

Pibrentaswir jest składnikiem leków złożonych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C. W dostępnych badaniach klinicznych nie zebrano wystarczającej liczby danych dotyczących jego stosowania u kobiet w ciąży – liczba kobiet, które stosowały ten lek w ciąży, jest mniejsza niż 300¹².

Badania na zwierzętach (szczurach i myszach) nie wykazały szkodliwego wpływu pibrentaswiru na rozmnażanie i rozwój potomstwa¹².
Nie ma jednak pewności, czy te wyniki można w pełni przełożyć na ludzi.
W przypadku leku złożonego zawierającego pibrentaswir i glekaprewir, u królików odnotowano działania toksyczne u matek, co prowadziło do utraty zarodków i płodów – dotyczyło to jednak glekaprewiru, a nie pibrentaswiru¹².
Z uwagi na brak wystarczających danych oraz dla bezpieczeństwa, nie zaleca się stosowania pibrentaswiru w okresie ciąży¹².

Ważne: Pibrentaswir nie powinien być stosowany w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Lekarz podejmie decyzję, biorąc pod uwagę zarówno korzyści dla matki, jak i potencjalne ryzyko dla dziecka. Ze względu na ograniczone dane, leczenie tym lekiem w ciąży nie jest zalecane. Zawsze informuj lekarza o planowanej lub trwającej ciąży przed rozpoczęciem leczenia pibrentaswirem¹².

Stosowanie pibrentaswiru podczas karmienia piersią

Nie wiadomo, czy pibrentaswir przenika do mleka kobiecego, ponieważ brak jest badań potwierdzających jego obecność w mleku matki¹².

Badania na zwierzętach wykazały, że pibrentaswir może przenikać do mleka¹².
Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią.
Decyzja o kontynuacji karmienia piersią lub o przerwaniu leczenia pibrentaswirem powinna być podjęta po uwzględnieniu korzyści dla dziecka z karmienia piersią oraz korzyści z leczenia dla matki³⁴.

Wpływ pibrentaswiru na płodność

Obecnie nie ma danych dotyczących wpływu pibrentaswiru na płodność u ludzi³⁴. Badania na zwierzętach nie wykazały jednak szkodliwego działania tej substancji na płodność, nawet przy dawkach większych niż te stosowane u ludzi³⁴.

Wskazówka:

Jeśli karmisz piersią i planujesz leczenie pibrentaswirem, lekarz może zalecić czasowe przerwanie karmienia lub wybór innego sposobu leczenia.
Każda decyzja powinna być dostosowana do indywidualnej sytuacji matki i dziecka.
Nie podejmuj samodzielnie decyzji o przerwaniu leczenia lub karmienia piersią – skonsultuj się z lekarzem.

Tabela: Bezpieczeństwo stosowania pibrentaswiru w okresie ciąży i karmienia piersią

Okres	Możliwość stosowania	Uwagi
Ciąża	Nie zaleca się	Brak wystarczających danych; stosować tylko w wyjątkowych przypadkach, jeśli korzyści przewyższają ryzyko¹².
Karmienie piersią	Nie zaleca się	Brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego; decyzję o kontynuacji karmienia lub leczenia podejmuje lekarz³⁴.
Płodność	Brak danych u ludzi	Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu³⁴.

Pibrentaswir – ostrożność w ciąży i podczas karmienia piersią

Pibrentaswir nie jest lekiem zalecanym do stosowania u kobiet w ciąży ani u matek karmiących piersią. Chociaż badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego zagrożenia, brak danych z badań klinicznych na ludziach powoduje, że nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. Każda decyzja dotycząca leczenia powinna być podejmowana wspólnie z lekarzem, uwzględniając indywidualną sytuację zdrowotną matki i dziecka¹². W przypadku konieczności leczenia, lekarz zawsze rozważy potencjalne korzyści i ryzyko związane z zastosowaniem pibrentaswiru.

Pytania i odpowiedzi

Czy pibrentaswir można stosować w ciąży?

Nie zaleca się stosowania pibrentaswiru w ciąży ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa u ludzi. Lek można zastosować tylko w wyjątkowych przypadkach, gdy korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dla płodu.¹²

Czy pibrentaswir przenika do mleka matki?

Nie wiadomo, czy pibrentaswir przenika do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały jego obecność w mleku, ale brak danych dla ludzi.¹²

Czy można kontynuować karmienie piersią podczas leczenia pibrentaswirem?

Decyzję o kontynuacji karmienia piersią podczas leczenia pibrentaswirem podejmuje lekarz, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią i leczenia. Ryzyka dla dziecka nie można wykluczyć.³⁴

Jaki jest wpływ pibrentaswiru na płodność?

Brak danych o wpływie pibrentaswiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego działania.³⁴

Na czym polega działanie pibrentaswiru?

Pibrentaswir jest lekiem przeciwwirusowym, który blokuje rozwój wirusa zapalenia wątroby typu C w organizmie. Działa na etapie replikacji wirusa, uniemożliwiając mu namnażanie się⁵⁶.

Czy pibrentaswir można stosować u dzieci?

Bezpieczeństwo i skuteczność pibrentaswiru zostały potwierdzone w badaniach klinicznych u dzieci powyżej 3. roku życia oraz u młodzieży. Stosowanie leku u dzieci zawsze powinno odbywać się pod kontrolą lekarza⁷⁸.

Pibrentaswir a inne substancje czynne

Pibrentaswir jest najczęściej stosowany razem z glekaprewirem. W przypadku leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę bezpieczeństwo obu substancji, szczególnie w ciąży i podczas karmienia piersią¹².

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Pibrentaswir jest nowoczesną substancją przeciwwirusową, stosowaną w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u dorosłych oraz dzieci od 3. roku życia. Sposób dawkowania tej substancji zależy od wieku, masy ciała, postaci leku, a także wcześniejszego leczenia oraz stanu wątroby. Poznaj szczegółowe zasady stosowania pibrentaswiru, by terapia była skuteczna i bezpieczna.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Pibrentaswir to substancja czynna stosowana w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C. Większość osób przyjmujących ten lek doświadcza jedynie łagodnych działań niepożądanych, takich jak ból głowy czy uczucie zmęczenia. Jednak w zależności od postaci leku, wieku pacjenta czy chorób współistniejących, mogą pojawić się także inne objawy. Poznaj pełny profil bezpieczeństwa pibrentaswiru i dowiedz się, jakie działania niepożądane mogą wystąpić podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Pibrentaswir to nowoczesna substancja czynna, która odgrywa kluczową rolę w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C. Działa bezpośrednio na wirusa, skutecznie hamując jego namnażanie na różnych etapach cyklu życiowego. Mechanizm działania pibrentaswiru został szczegółowo przebadany zarówno w badaniach laboratoryjnych, jak i klinicznych, co przekłada się na wysoką skuteczność leczenia oraz zrozumienie jego zachowania w organizmie pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Pibrentaswir, glekaprewir i sofosbuwir to nowoczesne substancje czynne wykorzystywane w terapii przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C. Choć należą do tej samej grupy leków przeciwwirusowych, różnią się mechanizmem działania, wskazaniami oraz bezpieczeństwem stosowania w określonych sytuacjach klinicznych. Warto poznać ich cechy wspólne i różnice, aby lepiej zrozumieć, na czym polega skuteczność i bezpieczeństwo tych terapii oraz kiedy mogą być stosowane u dzieci, dorosłych, kobiet w ciąży czy osób z chorobami nerek i wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Pibrentaswir to substancja czynna, która w połączeniu z glekaprewirem stosowana jest w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C. Profil bezpieczeństwa pibrentaswiru jest dobrze poznany dzięki licznym badaniom klinicznym zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Choć lek wykazuje wysoką skuteczność, istnieją określone sytuacje, w których jego stosowanie wymaga szczególnej ostrożności lub jest przeciwwskazane. Przed rozpoczęciem terapii ważne jest poznanie możliwych interakcji, przeciwwskazań oraz zasad stosowania w szczególnych grupach pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Pibrentaswir to nowoczesna substancja przeciwwirusowa, stosowana w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) zarówno u dorosłych, jak i u dzieci od 3. roku życia. W połączeniu z glekaprewirem działa na różne etapy cyklu życiowego wirusa, znacząco zwiększając szansę na skuteczne leczenie. Jednak nie każdy pacjent może bezpiecznie stosować preparaty zawierające pibrentaswir – istnieją konkretne przeciwwskazania, które należy wziąć pod uwagę, a w niektórych sytuacjach konieczna jest szczególna ostrożność. Poznaj, kiedy stosowanie tej substancji jest wykluczone, a kiedy wymaga konsultacji ze specjalistą.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie pibrentaswiru u dzieci to ważny temat dla rodziców i opiekunów małych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Substancja ta, dostępna w połączeniu z glekaprewirem, może być podawana dzieciom już od 3. roku życia, ale jej stosowanie wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń dotyczących wieku, dawki oraz postaci leku. Poznaj kluczowe informacje na temat bezpieczeństwa, dawkowania oraz ograniczeń związanych z używaniem pibrentaswiru w tej grupie wiekowej.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Pibrentaswir to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Dzięki swojemu mechanizmowi działania pibrentaswir jest szeroko wykorzystywany zarówno u dorosłych, jak i dzieci. Wiele osób zastanawia się, czy przyjmowanie tego leku wpływa na codzienne funkcjonowanie, w tym na bezpieczeństwo prowadzenia samochodu czy obsługę maszyn. Sprawdź, co na ten temat mówią aktualne dane kliniczne i dowiedz się, jak wygląda kwestia bezpieczeństwa w przypadku różnych postaci tego leku.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Pibrentaswir to nowoczesna substancja czynna o szerokim zastosowaniu w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Dzięki połączeniu z glekaprewirem, pibrentaswir skutecznie zwalcza różne genotypy wirusa HCV zarówno u dorosłych, jak i u dzieci już od 3. roku życia. Terapia z jego udziałem cechuje się bardzo wysoką skutecznością, a możliwość stosowania w różnych grupach wiekowych i w przypadkach współistniejących chorób czyni ją jednym z najważniejszych osiągnięć w leczeniu HCV.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Pibrentaswir to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zakażenia wirusem HCV. Przedawkowanie tego leku jest rzadkie, jednak ważne jest, aby znać możliwe objawy i zasady postępowania w takiej sytuacji. Dowiedz się, jak wygląda przebieg przedawkowania pibrentaswiru, jakie są potencjalne skutki uboczne oraz jak powinna wyglądać pomoc medyczna.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Maviret 100 mg/40 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg glekaprewiru i 40 mg pibrentaswiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 7,48 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Różowa, podłużna, dwuwypukła tabletka powlekana, o wymiarach 18,8 mm x 10,0 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „NXT” po jednej stronie.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Maviret jest wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u dorosłych i dzieci w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem Maviret powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z zakażeniem HCV. Dawkowanie Dorośli, młodzież w wieku 12 lat i starsza lub dzieci o masie ciała co najmniej 45 kg Zalecana dawka produktu Maviret to 300 mg/120 mg (trzy tabletki 100 mg/40 mg), przyjmowana doustnie w tym samym czasie, raz na dobę z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów zakażonych HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) podano w Tabeli 1 i w Tabeli 2. Tabela 1. Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCV
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie
Genotyp Zalecany czas trwania leczenia
Bez marskości wątroby Marskość wątroby
GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 tygodni 8 tygodni
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie
Tabela 2. Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów, u których uprzednie leczenie peg-INF + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna było nieskuteczne
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie
Genotyp Zalecany czas trwania leczenia
Bez marskości wątroby Marskość wątroby
GT 1, 2, 4-6 8 tygodni 12 tygodni
GT 3 16 tygodni 16 tygodni
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których uprzednie leczenie inhibitorem NS3/4A i (lub) inhibitorem NS5A było nieskuteczne, patrz punkt 4.4. Pominięcie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Maviret, przepisaną dawkę należy przyjąć w ciągu 18 godzin od czasu, w którym należało ją przyjąć. Jeśli od czasu, w którym pacjent zwykle przyjmuje produkt Maviret minęło więcej niż 18 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze zgodnie ze schematem dawkowania. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali dawki podwójnej. Jeśli w ciągu 3 godzin po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Maviret. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny po przyjęciu dawki, nie ma potrzeby przyjmowania dodatkowej dawki produktu Maviret. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia, w tym u pacjentów dializowanych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha). Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa- Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci po przeszczepieniu wątroby lub nerki Leczenie przez 12 tygodni było oceniane i jest zalecane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie
Leczenie przez 16 tygodni należy rozważyć u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 uprzednio leczonych peg- IFN + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1 Stosować zalecenia dotyczące dawkowania podane w Tabelach 1 i 2. Zalecenia dotyczące dawkowania leków przeciwwirusowych działających na HIV, patrz punkt 4.5. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Maviret u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 12 kg i nie są dostępne żadne dane. Produkt Maviret w postaci granulatu powlekanego przeznaczony jest do stosowaniu u dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat o masie ciała od 12 kg do mniej niż 45 kg. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Maviret, granulat powlekany w saszetkach w celu uzyskania informacji odnośnie instrukcji dawkowania w zależności od masy ciała.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie
Ponieważ obie postaci mają różne właściwości farmakokinetyczne, tabletki i granulat powlekany nie mogą być stosowane zamiennie. W związku z tym konieczny jest pełny cykl leczenia z zastosowaniem tej samej postaci produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Do podawania doustnego. Należy poinformować pacjentów, aby połykali tabletki w całości z jedzeniem i nie rozgryzali, nie rozkruszali ani nie dzielili tabletek, ponieważ może to wpływać na biodostępność substancji czynnych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi atazanawir, atorwastatyną, symwastatyną, eteksylanem dabigatranu, produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np. ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoina i prymidon) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HBV/HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Zaburzenia czynności wątroby Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, u których uprzednio stosowany schemat leczenia zawierający inhibitor NS5A i (lub) inhibitor NS3/4A był nieskuteczny Pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1 (oraz bardzo ograniczoną liczbę zakażonych wirusem o genotypie 4), u których wcześniejsze leczenie schematami mogącymi powodować oporność na glekaprewir i pibrentaswir było nieskuteczne, oceniano w badaniach MAGELLAN-1 i B16-439 (punkt 5.1). Ryzyko niepowodzenia, jak oczekiwano, było największe u osób narażonych na obydwie klasy leków. Nie ustalono algorytmu uwzględniającego oporności, pozwalającego na przewidzenie ryzyka niepowodzenia leczenia zależnie od oporności wyjściowej. W badaniu MAGELLAN-1, u pacjentów, u których powtórne leczenie z użyciem glekaprewiru i pibrentaswiru było nieskuteczne, na ogół stwierdzano kumulację oporności na obydwie klasy leków. Nie ma dostępnych danych odnośnie powtórnego leczenia pacjentów zakażonych wirusem o genotypach 2, 3, 5 lub 6.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt Maviret nie jest zalecany w powtórnym leczeniu pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie inhibitorów NS3/4A i (lub) NS5A. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Podawanie w skojarzeniu z kilkoma innymi produktami leczniczymi wymienionymi w punkcie 4.5 nie jest zalecane. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, i modyfikować leki przeciwcukrzycowe w razie konieczności. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim. Laktoza Produkt Maviret zawiera laktozę.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwy wpływ produktu Maviret na inne produkty lecznicze Glekaprewir i pibrentaswir są inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi ( ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i polipeptydu transportującego aniony organiczne ( ang. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/3. Podawanie w skojarzeniu z produktem Maviret może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami P-gp (np. eteksylan dabigatranu, digoksyna), BCRP (np. rozuwastatyna) lub OATP1B1/3 (np. atorwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna, symwastatyna). Szczególne zalecenia uwzględniające interakcje z wrażliwymi substratami P-gp, BCRP i OATP1B1/3, patrz Tabela 3. W przypadku innych substratów P-gp, BCRP lub OATP1B1/3 może być konieczne dostosowanie dawki. Glekaprewir i pibrentaswir są słabymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) 3A, i urydynoglukuronylotransferazy (UGT) 1A1 in vivo .
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje
Nie obserwowano klinicznie istotnego zwiększenia narażenia na wrażliwe substraty CYP3A (midazolam, felodypina) lub UGT1A1 (raltegrawir), gdy podawano je z produktem Maviret. Zarówno glekaprewir, jak i pibrentaswir hamują pompę eksportu soli kwasów żółciowych ( ang. bile salt export pump, BSEP) in vitro. Nie oczekuje się istotnego hamowania CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2 , OAT1, OAT3, MATE1 lub MATE2K. Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ podczas leczenia produktem Maviret dojść może do zmian czynności wątroby, zaleca się ścisłe monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego ( ang . International Normalised Ratio, INR). Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na produkt Maviret Stosowanie z silnymi induktorami P-gp/CYP3A Produkty lecznicze, które są silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje
ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), fenobarbital, fenytoina i prymidon), mogłyby istotnie zmniejszać stężenia glekaprewiru lub pibrentaswiru w osoczu i powodować zmniejszenie leczniczego działania produktu Maviret lub utratę odpowiedzi wirusologicznej. Podawanie takich produktów leczniczych w skojarzeniu z produktem Maviret jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podawanie produktu Maviret w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi induktorami P-gp/CYP3A, może zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu (np. okskarbazepina, eslikarbazepina, lumakaftor, kryzotynib). Nie zaleca się podawania w skojarzeniu z umiarkowanymi induktorami (patrz punkt 4.4). Glekaprewir i pibrentaswir są substratami transporterów błonowych P-gp i (lub) BCRP. Glekaprewir jest również substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Podawanie produktu Maviret jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują P-gp i BCRP (np.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje
cyklosporyna, kobicystat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, rytonawir) może spowalniać eliminację glekaprewiru i pibrentaswiru i w wyniku tego zwiększać narażenie osoczowe na leki przeciwwirusowe. Produkty lecznicze, które hamują OATP1B1/3 (np. elwitegrawir, cyklosporyna, darunawir, lopinawir) mogą zwiększać ogólnoustrojowe stężenia glekaprewiru. Ustalone i inne potencjalne interakcje z produktami leczniczymi W Tabeli 3 przedstawiono wpływ na stężenia produktu Maviret i niektórych często przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, wyrażony jako stosunek średnich wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% przedział ufności). Kierunek strzałki wskazuje kierunek zmiany wartości narażenia (C max , AUC i C min ) na glekaprewir, pibrentaswir i podawany jednocześnie produkt leczniczy ( ↑ = zwiększenie (o ponad 25%) , ↓ = zmniejszenie (o ponad 20%) , ↔ = brak zmiany (zmniejszenie równe lub mniejsze niż 20% lub zwiększenie równe lub mniejsze niż 25% )). Lista nie jest zamknięta.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje
Wszystkie badania interakcji przeprowadzono u dorosłych. Tabela 3. Interakcje między produktem Maviret a innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

Produkt leczniczy (obszar terapeutyczny)/możliwy mechanizm interakcji Wpływ na stężenia produktów leczniczych Cmax AUC Cmin Komentarz kliniczny
ANTAGONIŚCI RECEPTORA ANGIOTENSYNY II
Losartan ↑ losartan 2,51 1,56 — Nie jest konieczne
50 mg pojedyncza (2,00, 3,15) (1,28, 1,89) dostosowanie
dawka ↑ losartan 2,18 ↔ — dawki.
kwas (1,88, 2,53)
karboksylowy
Walsartan80 mg pojedyncza dawka ↑ walsartan 1,36(1,17, 1,58) 1,31(1,16, 1,49) — Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
(Hamowanie OATP1B1/3)
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna ↑ digoksyna 1,72 1,48 — Zaleca się
0,5 mg pojedyncza (1,45, 2,04) (1,40, 1,57) zachowanie
dawka ostrożności
(Hamowanie P-gp) i monitorowanie
terapeutycznego
stężenia
digoksyny.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu 150 mg dawka pojedyncza ↑ dabigatran 2,05(1,72, 2,44) 2,38(2,11, 2,70) — Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
(Hamowanie P-gp)
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina200 mg dwa razy na dobę(Indukcja P-gp/CYP3A) ↓ glekaprewir 0,33(0,27, 0,41) 0,34(0,28, 0,40) — Jednoczesne stosowanie może prowadzić do zmniejszenia leczniczego działania produktu Maviret i jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
↓ pibrentaswir 0,50(0,42, 0,59) 0,49(0,43, 0,55) —
Fenytoina, fenobarbital, prymidon Nie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswir
LEKI PRZECIW MYKOBAKTERIOM
Ryfampicyna ↑ glekaprewir 6,52 8,55 — Jednoczesne
600 mg dawka (5,06, 8,41) (7,01, 10,4) podawanie jest
pojedyncza ↔ pibrentaswir ↔ ↔ — przeciwwskazane(patrz punkt 4.3)
(Hamowanie
OATP1B1/3)
Ryfampicyna ↓ glekaprewir 0,14 0,12 —
600 mg raz na dobęa (0,11, 0,19) (0,09, 0,15)
(Indukcja P- gp/BCRP/CYP3A) ↓ pibrentaswir 0,17(0,14, 0,20) 0,13(0,11, 0,15) —

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

PRODUKTY LECZNICZE ZAWIERAJĄCE ETYNYLOESTRADIOL
Etynyloestradiol (EE)/ norgestymat35 μg/250 μg raz na dobę ↑ EE 1,31(1,24, 1,38) 1,28(1,23, 1,32) 1, 38(1,25, 1,52) Jednoczesne podawanie produktu Maviret z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). Nie jest konieczne dostosowanie dawki, gdy lewonorgestrel, noretyndron lub norgestymat stosowane są jako progestageno działaniu antykoncepcyjnym.
↑ norelgestromi n ↔ 1,44(1,34, 1,54) 1,45(1,33, 1,58)
↑ norgestrel 1,54(1,34, 1,76) 1,63(1,50, 1,76) 1,75(1,62, 1,89)
EE/lewonorgestrel 20 μg/100 μg raz na dobę ↑ EE 1,30(1,18, 1,44) 1,40(1,33, 1,48) 1,56(1,41, 1,72)
↑ norgestrel 1,37(1,23, 1,52) 1,68(1,57, 1,80) 1,77(1,58, 1,98)
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)(Indukcja P-gp/CYP3A) Nie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswir Jednoczesne podawanie może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego produktu Maviret i jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE NA HIV
Atazanawir + rytonawir 300/100 mg raz na dobęb ↑ glekaprewir ≥ 4,06(3,15, 5,23) ≥ 6,53(5,24, 8,14) ≥ 14,3(9,85, 20,7) Jednoczesne podawaniez atazanawirem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT(patrz punkt 4.3).
↑ pibrentaswir ≥ 1,29(1,15, 1,45) ≥ 1,64(1,48, 1,82) ≥ 2,29(1,95, 2,68)
Darunawir + rytonawir 800/100 mg raz na dobę ↑ glekaprewir 3,09(2,26, 4,20) 4,97(3,62, 6,84) 8,24(4,40, 15,4) Nie zaleca się jednoczesnego podawaniaz darunawirem.
↔ pibrentaswir ↔ ↔ 1,66(1,25, 2,21)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

Efawirenz/emtrycytabin a/fumaran dizoproksylu tenofowiru 600/200/300 mg raz na dobę ↑ tenofowir ↔ 1,29(1,23, 1,35) 1,38(1,31, 1,46) Jednoczesne podawaniez efawirenzem może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego produktu Maviret i nie jest zalecane. Nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcjiz fumaranemdizoproksylu tenofowiru.
W ramach tego badania bezpośrednio nie określono ilościowo działania efawirenzu/emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru na glekaprewir i pibrentaswir, ale narażenie na glekaprewir i pibrentaswir było istotnie mniejsze niż w historycznych grupach kontrolnych.
Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/alafenam id tenofowiru(Hamowanie P-gp, BCRP i OATP przez kobicystat, hamowanie OATP przezelwitegrawir) ↔ tenofowir ↔ ↔ ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
↑ glekaprewir 2,50(2,08, 3,00) 3,05(2,55, 3,64) 4,58(3,15, 6,65)
↑ pibrentaswir ↔ 1,57(1,39, 1,76) 1,89(1,63, 2,19)
Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę ↑ glekaprewir 2,55(1,84, 3,52) 4,38(3,02, 6,36) 18,6(10,4, 33,5) Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
↑ pibrentaswir 1,40(1,17, 1,67) 2,46(2,07, 2,92) 5,24(4,18, 6,58)
Raltegrawir400 mg dwa razy na dobę(Hamowanie UGT1A1) ↑ raltegrawir 1,34(0,89, 1,98) 1,47(1,15, 1,87) 2,64(1,42, 4,91) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE PRZECIW HCV
Sofosbuwir 400 mg dawka pojedyncza(Hamowanie P-gp/BCRP) ↑ sofosbuwir 1,66(1,23, 2,22) 2,25(1,86, 2,72) — Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
↑ GS-331007 ↔ ↔ 1,85(1,67, 2,04)
↔ glekaprewir ↔ ↔ ↔
↔ pibrentaswir ↔ ↔ ↔
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) ↑ atorwastatyna 22,0(16,4, 29,5) 8,28(6,06, 11,3) — Jednoczesne podawaniez atorwastatyną i symwastatyną jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Symwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp,BCRP) ↑ symwastatyna 1,99(1,60, 2,48) 2,32(1,93, 2,79) —
↑ kwas symwastatyny 10,7(7,88, 14,6) 4,48(3,11, 6,46) —

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

Lowastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP) ↑ lowastatyna ↔ 1,70(1,40, 2,06) — Jednoczesne podawanie nie jest zalecane. W razie stosowania, dawka lowastatyny nie powinna przekraczać20 mg na dobę, a pacjentów należymonitorować.
↑ kwas lowastatyny 5,73(4,65, 7,07) 4,10(3,45, 4,87) —
Prawastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3) ↑ prawastatyna 2,23(1,87, 2,65) 2,30(1,91, 2,76) — Zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka prawastatyny nie powinna przekraczać20 mg na dobę, a dawkarozuwastatyny nie powinna przekraczać 5 mgna dobę.
Rozuwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, BCRP) ↑ rozuwastatyna 5,62(4,80, 6,59) 2,15(1,88, 2,46) —
Fluwastatyna, Pitawastatyna Nie badano.Oczekiwany wynik: ↑ fluwastatyna i ↑ pitawastatyna Prawdopodobne są interakcjez fluwastatyną i pitawastatyną. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowaniaw skojarzeniu. Zaleca się małą dawkę statyny w czasie rozpoczynanialeczenia lekiem z grupy DAA.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna 100 mg dawka pojedyncza ↑ glekaprewirc 1,30(0,95, 1,78) 1,37(1,13, 1,66) 1,34(1,12, 1,60) Nie zaleca się stosowania produktu Maviret u pacjentów,u których konieczne jest stosowanie cyklosporyny w stałych dawkach> 100 mg na dobę. Jeśli nie można uniknąćtakiego stosowania
↑ pibrentaswir ↔ ↔ 1,26(1,15, 1,37)
Cyklosporyna 400 mg dawka pojedyncza ↑ glekaprewir 4,51(3,63, 6,05) 5,08(4,11, 6,29) —
↑ pibrentaswir ↔ 1,93(1,78, 2,09) —

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

w skojarzeniu, można rozważyć stosowanie, gdy korzyści przeważają nad ryzykiemi prowadzone jest ścisłemonitorowanie kliniczne.
Takrolimus1 mg dawka pojedyncza(Hamowanie CYP3A4 i P-gp) ↑ takrolimus 1,50(1,24, 1,82) 1,45(1,24, 1,70) — Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Maviret w skojarzeniuz takrolimusem. Oczekiwane jest zwiększenie narażenia na takrolimus.Dlatego zaleca się monitorowanie działania terapeutycznego takrolimusui odpowiednie dostosowanie dawkitakrolimusu.
↔ glekaprewir ↔ ↔ ↔
↔ pibrentaswir ↔ ↔ ↔
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol20 mg raz na dobę(Zwiększenie odczynu pH żołądka) ↓ glekaprewir 0,78(0,60, 1,00) 0,71(0,58, 0,86) — Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
↔ pibrentaswir ↔ ↔ —
Omeprazol40 mg raz na dobę (1 godzina przed śniadaniem) ↓ glekaprewir 0,36(0,21, 0,59) 0,49(0,35, 0,68) —
↔ pibrentaswir ↔ ↔ —
Omeprazol40 mg raz na dobę (wieczorem, bez jedzenia) ↓ glekaprewir 0,54(0,44, 0,65) 0,51(0,45, 0,59) —
↔ pibrentaswir ↔ ↔ —

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

ANTAGONIŚCI WITAMINY K
Antagoniści witaminy Nie badano. W przypadku
K stosowania
wszystkich
antagonistów
witaminy K
zaleca się ścisłe
monitorowanie
wartości INR,
ponieważ podczas
leczenia
produktem
Maviret dojść
może do zmian
czynności
wątroby.

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje
DAA ( ang. direct acting antiviral) = lek działający bezpośrednio na wirusy a. Działanie ryfampicyny na glekaprewir i pibrentaswir 24 godziny po podaniu ostatniej dawki ryfampicyny. b. Dotyczy działania atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru. c. U zakażonych HCV biorców przeszczepu, którzy otrzymywali cyklosporynę w średniej dawce 100 mg na dobę, narażenie na glekaprewir było 2,4-krotnie większe niż u pacjentów, którzy nie otrzymywali cyklosporyny. Wykonano dodatkowe badania interakcji leków dla następujących produktów leczniczych i nie wykazały one klinicznie istotnych interakcji z produktem Maviret: abakawir, amlodypina, buprenorfina, kofeina, dekstrometorfan, dolutegrawir, emtrycytabina, felodypina, lamiwudyna, lamotrygina, metadon, midazolam, nalokson, noretyndron lub inne środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen, rylpiwiryna, alafenamid tenofowiru i tolbutamid.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania glekaprewiru lub pibrentaswiru u kobiet w okresie ciąży. Badania glekaprewiru lub pibrentaswiru na szczurach i myszach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. U królików zaobserwowano toksyczne działanie u matek związane z utratą zarodków i płodów w wyniku stosowania glekaprewiru, co wykluczyło ocenę glekaprewiru u tego gatunku zwierząt przy narażeniu równym ekspozycji klinicznej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, nie zaleca się stosowania produktu Maviret w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy glekaprewir lub pibrentaswir przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie glekaprewiru i pibrentaswiru do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Maviret biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu glekaprewiru i (lub) pibrentaswiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwe działanie glekaprewiru lub pibrentaswiru na płodność przy narażeniu większym niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Maviret nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W połączonych badaniach klinicznych fazy 2 i 3 z udziałem pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5, lub 6 otrzymujących produkt Maviret najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥ 10%) były bóle głowy i uczucie zmęczenia. Ciężkie działania niepożądane (przemijający napad niedokrwienny) wystąpiły u mniej niż 0,1% uczestników leczonych produktem Maviret. Odsetek uczestników leczonych produktem Maviret, którzy ostatecznie zaprzestali leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 0,1%. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane stwierdzono w badaniach rejestracyjnych fazy 2 i 3 u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby, leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni lub po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( > 1/1 000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Działania niepożądane stwierdzone w związku z leczeniem produktem Maviret

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Bóle głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często Biegunka, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Nieznana Świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często Uczucie zmęczenia
Często Astenia
Badania diagnostyczne
Często Zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u pacjentów dorosłych z przewlekłą chorobą nerek (w tym pacjenci dializowani) i z przewlekłym zakażeniem HCV o genotypach 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) oceniano w badaniu EXPEDITION-4 (n=104) i EXPEDITION-5 (n=101). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: świąd (17%) i uczucie zmęczenia (12%) w badaniu EXPEDITION-4 oraz świąd (14,9%) w badaniu EXPEDITION-5. Działania niepożądane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret oceniano u 100 pacjentów dorosłych po przeszczepieniu wątroby lub nerki, z przewlekłym zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4, lub 6 HCV, bez marskości wątroby (MAGELLAN-2).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów po przeszczepieniu był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów w badaniach fazy 2 i 3. Działaniami niepożądanymi obserwowanymi u 5% lub więcej pacjentów przyjmujących produkt Maviret przez 12 tygodni były: ból głowy (17%), zmęczenie (16%), nudności (8%) i świąd (7%). Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1 Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1 (ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2) był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych zakażonych wyłącznie HCV. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u młodzieży zakażonej GT1-6 HCV określono na podstawie danych z otwartego badania klinicznego 2 i 3 fazy u 47 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat leczonych produktem Maviret przez 8 do 16 tygodni (DORA część 1).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Obserwowane działania niepożądane były porównywalne z działaniami obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Maviret u dorosłych. Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej dwa razy większe niż górna granica normy (GGN) zaobserwowano u 1,3% uczestników badań i było ono związane z hamowaniem przez glekaprewir transporterów i metabolizmu bilirubiny. Zwiększenie stężenia bilirubiny było bezobjawowe, przemijające i zwykle występowało we wczesnej fazie leczenia. Było to głównie zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej, i nie wiązało się ze zwiększeniem aktywności AlAT. Hiperbilirubinemię bezpośrednią odnotowano u 0,3% uczestników badań. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami podawanymi zdrowym ochotnikom było 1 200 mg raz na dobę przez 7 dni w przypadku glekaprewiru i 600 mg raz na dobę przez 10 dni w przypadku pibrentaswiru. Bezobjawowe zwiększenie aktywności AlAT w surowicy (> 5x GGN) zaobserwowano u 1 z 70 zdrowych uczestników po podaniu dawek wielokrotnych glekaprewiru (700 mg lub 800 mg) raz na dobę przez > 7 dni. W przypadku przedawkowania, należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych toksyczności (patrz punkt 4.8). Należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Glekaprewiru i pibrentaswiru nie można w istotny sposób usunąć drogą hemodializy.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego, działające bezpośrednio na wirusy , kod ATC: J05AP57 Mechanizm działania Produkt Maviret jest lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym dwie pangenotypowe substancje działające bezpośrednio na wirusa: glekaprewir (inhibitor proteazy NS3/4A) i pibrentaswir (inhibitor NS5A), skierowane przeciw HCV na wielu etapach cyklu replikacyjnego wirusa. Glekaprewir Glekaprewir jest pangenotypowym inhibitorem proteazy NS3/4A HCV, która jest niezbędna do rozszczepienia proteolitycznego poliproteiny kodowanej przez HCV (do dojrzałych postaci białek NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Pibrentaswir Pibrentaswir jest pangenotypowym inhibitorem białka NS5A HCV, które ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusowego RNA i tworzenia się wirionów.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania pibrentaswiru scharakteryzowano na podstawie aktywności przeciwwirusowej w hodowli komórkowej oraz badań mapowania oporności na leki. Aktywność przeciwwirusowa Wartości EC 50 glekaprewiru i pibrentaswiru wobec pełnej długości lub chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS3 lub NS5A ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Aktywność glekaprewiru i pibrentaswiru przeciw replikonom HCV o genotypach 1-6 z linii komórkowych
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podtyp HCV EC50 glekaprewiru, nM EC50 pibrentaswiru, nM
1a 0,85 0,0018
1b 0,94 0,0043
2a 2,2 0,0023
2b 4,6 0,0019
3a 1,9 0,0021
4a 2,8 0,0019
5a NA 0,0014
6a 0,86 0,0028
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NA ( ang. not available) = niedostępne Aktywność glekaprewiru in vitro badano również w teście biochemicznym uzyskując podobnie małe wartości IC 50 wobec różnych genotypów. Wartości EC 50 glekaprewiru i pibrentaswiru wobec chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS3 lub NS5A z izolatów klinicznych przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6. Aktywność glekaprewiru i pibrentaswiru przeciw przejściowym replikonom zawierającym NS3 lub NS5A z izolatów klinicznych HCV o genotypach 1-6.

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podtyp HCV Glekaprewir Pibrentaswir
Liczba izolatówklinicznych Mediana EC50, nM (zakres) Liczba izolatówklinicznych Mediana EC50, nM (zakres)
1a 11 0,08(0,05 – 0,12) 11 0,0009(0,0006 – 0,0017)
1b 9 0,29(0,20 – 0,68) 8 0,0027(0,0014 – 0,0035)
2a 4 1,6(0,66 – 1,9) 6 0,0009(0,0005 – 0,0019)
2b 4 2,2(1,4 – 3,2) 11 0,0013(0,0011 – 0,0019)
3a 2 2,3(0,71 – 3,8) 14 0,0007(0,0005 – 0,0017)
4a 6 0,41(0,31 – 0,55) 8 0,0005(0,0003 – 0,0013)
4b NA NA 3 0,0012(0,0005 – 0,0018)
4d 3 0,17(0,13 – 0,25) 7 0,0014(0,0010 – 0,0018)
5a 1 0,12 1 0,0011
6a NA NA 3 0,0007(0,0006 – 0,0010)
6e NA NA 1 0,0008
6p NA NA 1 0,0005

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NA ( ang. not available) = niedostępne Oporność W hodowli komórkowej Podstawienia aminokwasów w NS3 lub NS5A wyselekcjonowanych w hodowli komórkowej lub ważnych dla inhibitorów tej klasy zostały fenotypowo scharakteryzowane w replikonach. Podstawienia ważne dla klasy inhibitorów proteazy HCV w pozycjach 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 lub 170 w NS3 nie miały wpływu na aktywność glekaprewiru. Podstawienia aminokwasów w pozycji 168 w NS3 nie miały wpływu w genotypie 2, lecz niektóre podstawienia w pozycji 168 zmniejszały wrażliwość na glekaprewir nawet 55-krotnie (genotypy 1, 3, 4) lub zmniejszały wrażliwość ponad 100- krotnie (genotyp 6). Niektóre podstawienia w pozycji 156 zmniejszały wrażliwość na glekaprewir (genotypy 1 do 4) ponad 100-krotnie. Podstawienia aminokwasów w pozycji 80 nie zmniejszyły wrażliwości na glekaprewir, z wyjątkiem Q80R w genotypie 3a, co zmniejszyło 21-krotnie wrażliwość na glekaprewir.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pojedyncze podstawienia, ważne dla klasy inhibitorów NS5A, w pozycjach 24, 28, 30, 31, 58, 92 lub 93 w NS5A w genotypach 1 do 6 nie miały wpływu na aktywność pibrentaswiru. W szczególności, w genotypie 3a podstawienia A30K lub Y93H nie miały wpływu na aktywność pibrentaswiru. Niektóre połączenia podstawień w genotypach 1a i 3a (w tym A30K+Y93H w genotypie 3a) wykazywały zmniejszenie wrażliwości na pibrentaswir. W replikonie genotypu 3b obecność naturalnie występujących polimorfizmów K30 i M31 w NS5A zmniejszała wrażliwość na pibrentaswir 24-krotnie w stosunku do aktywności pibrentaswiru w replikonie genotypu 3a. W badaniach klinicznych Badania u uprzednio nieleczonych oraz uprzednio leczonych peginterferonem (pegIFN), rybawiryną (RBV) i (lub) sofosbuwirem pacjentów dorosłych z marskością wątroby lub bez marskości wątroby U 22 z około 2 300 pacjentów leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni w rejestracyjnych badaniach klinicznych fazy II i III wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne (u 2 zakażonych wirusem o genotypie 1, 2 zakażonych wirusem o genotypie 2, 18 zakażonych wirusem o genotypie 3).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z dwóch pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u jednego stwierdzono pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia A156V w NS3 i Q30R/L31M/H58D w NS5A, a u jednego podstawienie Q30R/H58D (podstawienie Y93N było obecne w punkcie początkowym i po leczeniu) w NS5A. U dwóch pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 nie stwierdzono pojawiających się w związku z leczeniem podstawień w NS3 lub NS5A (polimorfizm M31 w NS5A był obecny w punkcie początkowym i po leczeniu u obydwu pacjentów). Spośród 18 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u 11 stwierdzono pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3: Y56H/N, Q80K/R, Al56G lub Q168L/R. Podstawienia Al66S lub Q168R były obecne w punkcie początkowym i po leczeniu u 5 pacjentów.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS5A: M28G, A30G/K, L31F, P58T lub Y93H stwierdzono u 16 pacjentów, a u 13 pacjentów podstawienia A30K (n=9) lub Y93H (n=5) występowały w punkcie początkowym i po leczeniu. Badania u pacjentów dorosłych z wyrównaną marskością wątroby lub bez wyrównanej marskości wątroby, którzy byli uprzednio leczeni inhibitorami proteazy NS3/4A i (lub) NS5A U 10 z 113 pacjentów leczonych produktem Maviret w badaniu MAGELLAN-1 przez 12 lub 16 tygodni wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Spośród 10 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3: V36A/M, R155K/T, A156G/T/V lub D168A/T stwierdzono u 7 pacjentów. U 5 z 10 pacjentów występowały w punkcie początkowym i po leczeniu połączenia podstawień V36M, Y56H, R155K/T lub D168A/E w NS3.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, stwierdzono w punkcie początkowym jedno lub więcej podstawień w NS5A: L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, delecję P32, H58C/D lub Y93H, z dodatkowymi, pojawiającymi się w związku z leczeniem podstawieniami w NS5A: M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D lub Y93H stwierdzonymi u 7 z pacjentów w czasie wystąpienia niepowodzenia wirusologicznego. U 13 ze 177 pacjentów z przewlekłym zakażeniem GT1 HCV (we wszystkich przypadkach niepowodzenia wirusologicznego było to zakażenie GT1a), uprzednio leczonych inhibitorem NS5A + SOF, leczonych produktem Maviret przez 12 tygodni (9 z 13) lub 16 tygodni (4 z 13) w badaniu B16-439, wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Spośród 13 niepowodzeń wirusologicznych u 4 pacjentów zaobserwowano pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3 w czasie wystąpienia niepowodzenia: A156V (n=2) lub R155W + A156G (n=2); u 3 spośród tych 4 pacjentów pojawiły się również podstawienia w Q80K w punkcie początkowym i w czasie wystąpienia niepowodzenia.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku 12 z 13 niepowodzeń wirusologicznych wykryto jeden lub więcej polimorfizmów NS5A w kluczowych pozycjach aminokwasów (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q lub Y93H/N) w punkcie początkowym, a u 10 z 13 pacjentów były obecne dodatkowe podstawienia w NS5A (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)) w czasie wystąpienia niepowodzenia. Wpływ początkowego polimorfizmu aminokwasów HCV na odpowiedź na leczenie Dokonano łącznej analizy leczenia pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych oraz uprzednio leczonych interferonem pegylowanym, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem, którzy otrzymywali produkt Maviret w badaniach klinicznych fazy II i III, w celu zbadania związku między początkowymi polimorfizmami i wynikiem leczenia oraz opisania podstawień stwierdzonych w przypadkach niepowodzenia wirusologicznego.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Początkowe polimorfizmy względem swoistej dla podtypu sekwencji referencyjnej w pozycjach aminokwasów 155, 156 i 168 w NS3 oraz 24, 28, 30, 31, 58, 92 i 93 w NS5A oceniano metodą sekwencjonowania nowej generacji przy 15% progu wykrywalności. Początkowe polimorfizmy w NS3 wykryto u 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) i 2,9% (1/34) pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie odpowiednio 1, 2, 3, 4, 5 i 6. Początkowe polimorfizmy w NS5A wykryto u 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) i 54,1% (20/37) pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie odpowiednio 1, 2, 3, 4, 5 i 6. Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6. Początkowe polimorfizmy w genotypach 1, 2, 4, 5 i 6 nie miały wpływu na wynik leczenia. Genotyp 3. U pacjentów, którzy otrzymali zalecany schemat leczenia (n=313) początkowe polimorfizmy w NS5A (w tym Y93H) lub NS3 nie miały istotnego wpływu na wyniki leczenia.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy (15/15) pacjenci z początkowo stwierdzonym polimorfizmem Y93H oraz 77% (17/22) pacjentów z A30K w NS5A osiągnęło SVR12. Ogółem w punkcie początkowym, odsetek występowania A30K i Y93H wynosił odpowiednio 7,0% i 4,8%. Ze względu na niewielką częstość występowania A30K (3,0%, 4/132) lub Y93H (3,8%, 5/132), możliwość oceny wpływu początkowych polimorfizmów w NS5A u uprzednio nieleczonych pacjentów z marskością wątroby i pacjentów uprzednio leczonych była ograniczona. Oporność krzyżowa Dane uzyskane in vitro wskazują, że większość związanych z opornością podstawień w NS5A w pozycjach aminokwasów 24, 28, 30, 31, 58, 92 lub 93, które są przyczyną oporności na ombitaswir, daklataswir, ledipaswir, elbaswir lub welpataswir pozostaje wrażliwa na pibrentaswir. Niektóre połączenia podstawień w NS5A w tych pozycjach wykazywały zmniejszenie wrażliwości na pibrentaswir.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Glekaprewir wykazywał pełną aktywność przeciw związanym z opornością podstawieniom w NS5A, zaś pibrentaswir wykazywał pełną aktywność przeciw związanym z opornością podstawieniom w NS3. Zarówno glekaprewir, jak i pibrentaswir wykazywały pełną aktywność przeciw podstawieniom związanym z opornością na nukleotydowe i nienukleotydowe inhibitory NS5B. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W Tabeli 7 przedstawiono badania kliniczne produktu Maviret u pacjentów dorosłych i młodzieży z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6. Tabela 7. Badania kliniczne produktu Maviret przeprowadzone u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp (GT) Badanie kliniczne Schemat badania
Pacjenci TN i PRS-TE bez marskości wątroby
GT1 ENDURANCE-1a Maviret przez 8 tygodni (n=351) lub 12 tygodni (n=352)
SURVEYOR-1 Maviret przez 8 tygodni (n=34)
GT2 ENDURANCE-2 Maviret (n=202) lub placebo (n=100) przez 12 tygodni
SURVEYOR-2b Maviret przez 8 tygodni (n=199) lub 12 tygodni (n=25)
GT3 ENDURANCE-3 Maviret przez 8 tygodni (n=157) lub 12 tygodni (n=233) Sofosbuwir + daklataswir przez 12 tygodni (n=115)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SURVEYOR-2 Maviret przez 8 tygodni (wyłącznie TN, n=29) lub 12 tygodni (n=76) lub 16 tygodni (wyłącznie TE, n=22)
GT4, 5, 6 ENDURANCE-4 Maviret przez 12 tygodni (n=121)
ENDURANCE-5,6 Maviret przez 8 tygodni (n=75)
SURVEYOR-1 Maviret przez 12 tygodni (n=32)
SURVEYOR-2c Maviret przez 8 tygodni (n=58)
GT1-6 VOYAGE-1f Maviret przez 8 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=356) lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=6)
Pacjenci TN i PRS-TE z marskością wątroby
GT1, 2, 4, 5,6 EXPEDITION-1 Maviret przez 12 tygodni (n=146)
GT3 SURVEYOR-2d Maviret przez 12 tygodni (wyłącznie TN, n=64) lub16 tygodni (wyłącznie TE, n=51)
GT5, 6 ENDURANCE-5,6 Maviret przez 12 tygodni (n=9)
GT1-6 VOYAGE-2f Maviret przez 12 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=157) lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=3)
GT1-6 EXPEDITION-8 Maviret przez 8 tygodni (n=343) (wyłącznie TN)
Pacjenci z PChN stadium 3b, 4 i 5 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
GT1-6 EXPEDITION-4 Maviret przez 12 tygodni (n=104)
GT1-6 EXPEDITION-5 Maviret przez 8 tygodni (n=84) lub 12 tygodni (n=13) lub 16 tygodni (n=4)
Pacjenci uprzednio leczeni inhibitorem NS5A i (lub) IP z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
GT1, 4 MAGELLAN-1e Maviret przez 12 tygodni (n=66) lub 16 tygodni (n=47)
GT1 B16-439 Maviret przez 12 tygodni (n=78) lub 16 tygodni (n=78) lubMaviret + RBV przez 12 tygodni (n=21)g
Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
GT1-6 EXPEDITION-2 Maviret przez 8 tygodni (n=137) lub 12 tygodni (n=16)
Pacjenci z przeszczepioną wątrobą lub nerką
GT1-6 MAGELLAN-2 Maviret przez 12 tygodni (n=100)
Młodzież (w wieku od 12 do < 18 lat)
GT1-6 DORA (część 1)a Maviret przez 8 tygodni (n=44) lub 16 tygodni (n=3)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TN ( ang . treatment-naïve) = uprzednio nieleczeni, PRS-TE ( ang. PRS treatment – experienced) = uprzednio leczeni (w tym uprzednie leczenie pegIFN (lub IFN) i (lub) RBV i (lub) sofosbuwirem), IP= inhibitor proteazy, PChN = przewlekła choroba nerek. a. W badaniu ENDURANCE-1 uczestniczyło 33 pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1. W badaniu DORA uczestniczyło 2 pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1. b. GT2 z części 1 i 2 SURVEYOR-2 – Maviret przez 8 tygodni (n=54) lub 12 tygodni (n=25); GT2 z części 4 SURVEYOR-2 – Maviret przez 8 tygodni (n=145). c. GT3 bez marskości wątroby, z części 1 i 2 SURVEYOR-2 – Maviret przez 8 tygodni (n=29) lub 12 tygodni (n=54); GT3 bez marskości wątroby, z części 3 SURVEYOR-2 – Maviret przez 12 tygodni (n=22) lub 16 tygodni (n=22). d.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GT3 z marskością wątroby, z części 2 SURVEYOR-2 – Maviret przez 12 tygodni (n=24) lub 16 tygodni (n=4); GT3 z marskością wątroby, z części 3 SURVEYOR-2 – Maviret przez 12 tygodni (n=40) lub 16 tygodni (n=47). e. GT1, 4 z części 1 MAGELLAN-1 – Maviret przez 12 tygodni (n=22); GT1, 4 z części 2 MAGELLAN-1 – Maviret przez 12 tygodni (n=44) lub 16 tygodni (n=47). f. VOYAGE-1 i VOYAGE-2 były azjatyckimi badaniami regionalnymi. g. Produkt Maviret nie jest zalecany w powtórnym leczeniu pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie inhibitorów NS3/4A i (lub) NS5A (patrz punkt 4.4). Miana RNA HCV w surowicy oznaczano podczas badań klinicznych przy użyciu testu firmy Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) z dolną granicą kwantyfikacji (LLOQ) wynoszącą 15 IU/ml (z wyjątkiem badań SURVEYOR-1 i SURVEYOR-2, w których użyto testu firmy Roche COBAS TaqMan opartego na odwrotnej transkrypcji z jednoczesną amplifikacją PCR w czasie rzeczywistym (RT-PCR) (wersja 2.0) z LLOQ wynoszącą 25 IU/ml).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) definiowana jako miano RNA HCV poniżej LLOQ 12 tygodni po zakończeniu leczenia stanowiła we wszystkich badaniach pierwszorzędowy punkt końcowy w celu ustalenia odsetka wyleczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C. Badania kliniczne u uprzednio nieleczonych lub uprzednio leczonych pacjentów z marskością wątroby lub bez marskości wątroby U 2 409 dorosłych uczestników badań z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby), którzy byli uprzednio nieleczeni lub uprzednio leczeni skojarzeniami składającymi się z peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru, mediana wieku wynosiła 53 lata (zakres: 19 do 88); 73,3% nie było uprzednio leczonych; 26,7% było uprzednio leczonych skojarzeniem składającym się z sofosbuwiru, rybawiryny i (lub) peginterferonu; 40,3% miało zakażenie HCV o genotypie 1; 19,8% – HCV o genotypie 2; 27,8% – HCV o genotypie 3; 8,1% – HCV o genotypie 4; 3,4% – HCV o genotypie 5-6; 13,1% było w wieku ≥ 65 lat; mężczyźni stanowili 56,6%; 6,2% było rasy czarnej; 12,3% miało marskość wątroby; 4,3% miało ciężkie zaburzenie czynności nerek lub schyłkową chorobę nerek; 20,0% miało wskaźnik masy ciała wynoszący co najmniej 30 kg/m 2 ; 7,7% było jednocześnie zakażonych wirusem HIV-1, a mediana początkowego miana RNA HCV wynosiła 6,2 log 10 IU/ml.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8. SVR12 u pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych i uprzednio leczonych a peginterferonem, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem z zakażeniem wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 i 6, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania (połączone dane z badań klinicznych ENDURANCE-1 b , SURVEYOR-1, -2 oraz EXPEDITION-1, 2 b , -4 i 8)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 1 Genotyp 2 Genotyp 4 Genotyp 5 Genotyp 6
SVR12 u pacjentów bez marskości wątroby
8 tygodni 99,2% (470/474) 98,1% (202/206) 95,2% (59/62) 100% (2/2) 92,3% (12/13)
Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasieleczenia 0,2%(1/474) 0%(0/206) 0%(0/62) 0%(0/2) 0%(0/13)
Nawrótc 0% (0/471) 1,0% (2/204) 0% (0/61) 0% (0/2) 0% (0/13)
Inned 0,6%(3/474) 1,0%(2/206) 4,8%(3/62) 0%(0/2) 7,7%(1/13)
SVR12 u pacjentów z marskością wątroby
8 tygodni 97,8% (226/231) 100% (26/26) 100% (13/13) 100% (1/1) 100% (9/9)
12 tygodni 96,8% (30/31) 90,0% (9/10) 100% (8/8) — 100% (1/1)
Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasie leczenia 0% (0/262) 0% (0/36) 0% (0/21) 0% (0/1) 0% (0/10)
Nawrótc 0,4% (1/256) 0% (0/35) 0% (0/20) 0% (0/1) 0% (0/10)
Inned 1,9%(5/262) 2,8%(1/36) 0%(0/21) 0%(0/1) 0%(0/10)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
VF ( ang . virologic failure) = niepowodzenie wirusologiczne a. Odsetek pacjentów uprzednio leczonych PRS (peginterferon/rybawiryna/sofosbuwir) wynosi 26%, 14%, 24%, 0%, oraz 13% odpowiednio dla genotypów 1, 2, 4, 5, i 6. Żaden z uczestników z zakażeniem wirusem o genotypie 5 nie był uprzednio leczony PRS, a 3 uczestników z zakażeniem wirusem o genotypie 6 było uprzednio leczonych PRS. b. Obejmuje łącznie 154 uczestników z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1, którzy w badaniach ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2 otrzymywali leczenie o zaleconym czasie trwania. c. Nawrót jest definiowany jak miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. d. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6 pacjentów ze schyłkową chorobą nerek włączonych do badania EXPEDITION-4, 97,8% (91/93) osiągnęło SVR12 i u żadnego nie doszło do niepowodzenia wirusologicznego. Badanie kliniczne u pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 5 lub 6 ENDURANCE-5,6 było otwartym badaniem klinicznym u 84 pacjentów dorosłych zakażonych GT5 HCV (N=23) lub genotypem 6 (N=61), którzy należeli do grupy TN lub TE-PRS. Pacjenci bez marskości wątroby otrzymywali Maviret przez 8 tygodni, a pacjenci z wyrównaną marskością wątroby otrzymywali Maviret przez 12 tygodni. U 84 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 59 lat (w zakresie od 24 do 79 lat); 27% miało genotyp 5 HCV, 73% miało genotyp 6 HCV; 54% stanowiły kobiety, 30% było rasy białej, 68% stanowili Azjaci; 90% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 11% miało wyrównaną marskość wątroby. Ogólny odsetek SVR12 wynosił 97,6% (82/84).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek SVR12 wynosił 95,7% (22/23) u pacjentów zakażonych GT5 i 98,4% (60/61) u pacjentów zakażonych GT6. U jednego pacjenta TN bez marskości wątroby zakażonego GT5 doszło do nawrotu, a u jednego pacjenta TN z wyrównaną marskością wątroby zakażonego GT6 wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia. Pacjenci z marskością wątroby, zakażeni wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 8 tygodni Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Maviret podawanego przez 8 tygodni u uprzednio nieleczonych pacjentów dorosłych z wyrównaną marskością wątroby, zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6, oceniano w jednoramiennym, otwartym badaniu (EXPEDITION-8). U 280 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 34 do 88); 81,8% miało zakażenie genotypem 1 HCV, 10% miało zakażenie genotypem 2 HCV, 4,6% miało zakażenie genotypem 4 HCV, 0,4% miało zakażenie genotypem 5 HCV; 3,2% miało zakażenie genotypem 6 HCV; mężczyźni stanowili 60%; 9,6% było rasy czarnej.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólny odsetek SVR12 wynosił 98,2% (275/280). U żadnego z pacjentów nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Pacjenci z zakażeniem wirusem o genotypie 3 Skuteczność produktu Maviret u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 3, którzy nie byli uprzednio leczeni lub byli uprzednio leczeni skojarzeniami składającymi się z peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru, wykazano w badaniach klinicznych ENDURANCE-3 (uprzednio nieleczeni pacjenci dorośli bez marskości wątroby), EXPEDITION-8 (uprzednio nieleczeni pacjenci dorośli z marskością wątroby) oraz SURVEYOR-2, część 3 (dorośli z marskością wątroby lub bez marskości wątroby i (lub) uprzednio leczeni). ENDURANCE-3 było częściowo randomizowanym, otwartym, kontrolowanym substancją aktywną badaniem przeprowadzonym u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uczestnikom badania przydzielono losowo (2:1) leczenie produktem Maviret przez 12 tygodni lub leczenie skojarzone sofosbuwirem i daklataswirem przez 12 tygodni. Następnie, badanie zawierało trzecie ramię (nierandomizowane), w którym stosowano produkt Maviret przez 8 tygodni. EXPEDITION-8 było jednoramiennym, otwartym badaniem przeprowadzonym u uprzednio nieleczonych pacjentów z wyrównaną marskością wątroby zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 8 tygodni. SURVEYOR-2, część 3 było otwartym badaniem, które oceniało skuteczność produktu Maviret u uprzednio leczonych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 bez marskości wątroby i z wyrównaną marskością wątroby przez 16 tygodni. Spośród uprzednio leczonych pacjentów, u 46% (42/91) nieskuteczne było leczenie stosowanym uprzednio schematem zawierającym sofosbuwir. Tabela 9. SVR12 u uprzednio nieleczonych, zakażonych wirusem o genotypie 3 pacjentów bez marskości wątroby (ENDURANCE-3)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SVR Maviret 8 tygodni N=157 Maviret 12 tygodni N=233 SOF+DCV 12 tygodni N=115
94,9% (149/157) 95,3% (222/233) 96,5% (111/115)
Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia-1,2%;95% przedział ufności (-5,6% do 3,1%)
Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia-0.4%;97,5% przedział ufności (-5,4% do 4,6%)
Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasie leczenia 0,6% (1/157) 0,4% (1/233) 0% (0/115)
Nawróta 3,3% (5/150) 1,4% (3/222) 0,9% (1/114)
Inneb 1,3% (2/157) 3,0% (7/233) 2,6% (3/115)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Nawrót jest definiowany jako miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. b. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania. W łącznej analizie leczenia pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych bez marskości wątroby (w tym dane z badań klinicznych fazy II i III), gdzie SVR 12 był oceniany pod kątem obecności polimorfizmu A30K w punkcie początkowym, odsetek pacjentów z początkowym polimorfizmem A30K, którzy osiągnęli odpowiedź SVR12 był niższy u pacjentów leczonych przez 8 tygodni w porównaniu do pacjentów leczonych przez 12 tygodni [odpowiednio 78% (14/18) i 93% (13/14)]. Tabela 10. SVR12 u pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 3 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (SURVEYOR-2 część 3 i EXPEDITION-8)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Uprzednio nieleczeni z marskością wątroby Uprzednio nieleczeni z marskością wątroby Uprzednio leczeni z marskością wątroby lub bezmarskości wątroby
Maviret8 tygodni (N=63) Maviret12 tygodni (N=40) Maviret16 tygodni (N=69)
SVR 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (66/69)
Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasie leczenia 0% (0/63) 0% (0/40) 1,4% (1/69)
Nawróta 1,6% (1/62) 0% (0/39) 2,9% (2/68)
Inneb 3,2% (2/63) 2,5% (1/40) 0% (0/69)
SVR w zależności od obecności lub nieobecności marskości wątroby
Bez marskości wątroby Nie dotyczy Nie dotyczy 95,5% (21/22)
Marskość wątroby 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (45/47)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Nawrót jest definiowany jako miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. b. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania. Spośród zakażonych wirusem o genotypie 3 pacjentów ze schyłkową chorobą nerek włączonych do badania EXPEDITION-4, 100% (11/11) osiągnęło SVR12. Pacjenci z zakażeniem genotypem 3b Genotyp 3b (GT3b) jest podtypem odnotowanym u stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów zakażonych HCV w Chinach i kilku krajach w południowej i południowo-wschodniej Azji, ale rzadko poza tymi regionami. Badania VOYAGE-1 i VOYAGE-2 przeprowadzono w Chinach, Singapurze i Korei Południowej u pacjentów dorosłych z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 1-6 bez marskości wątroby (VOYAGE-1) lub z wyrównaną marskością wątroby (VOYAGE-2), uprzednio nieleczonych ( ang.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
treatment-naïve, TN) lub leczonych stosowanymi w skojarzeniu interferonem, peginterferonem, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem ( ang. treatment- experienced to combinations of interferon, peg interferon, ribavirin and/or sofosbuvir, TE-PRS). Wszyscy pacjenci bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby otrzymywali produkt Maviret odpowiednio przez 8 lub 12 tygodni, z wyjątkiem pacjentów z GT3 TE-PRS, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 16 tygodni. Ogólny odsetek SVR12 wynosił odpowiednio 97,2% (352/362) i 99,4% (159/160) w VOYAGE-1 i VOYAGE-2. Wśród pacjentów z GT3b bez marskości wątroby zaobserwowano liczbowo niższy wskaźnik SVR12 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) u pacjentów TN i 50% (2/4) u pacjentów TE-PRS] w porównaniu z pacjentami z GT3a bez marskości wątroby (92,9% (13/14)). U trzech pacjentów z GT3b TN doszło do nawrotu, a u dwóch pacjentów z GT3b TE-PRS wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z wyrównaną marskością wątroby, ogólny odsetek SVR12 u zakażonych pacjentów z GT3b wynosił 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) u pacjentów TN i 100% (1/1) u pacjentów TE- PRS] i 100% (6/6) u zakażonych pacjentów z GT3a. U jednego pacjenta z GT3b TN doszło do nawrotu. Ogólny odsetek SVR12 w badaniach klinicznych u uprzednio nieleczonych lub uprzednio leczonych pacjentów dorosłych z marskością wątroby lub bez marskości wątroby Wśród pacjentów, uprzednio nieleczonych (TN) lub leczonych stosowanymi w skojarzeniu interferonem, peginterferonem, rybawiryną oraz (lub) sofosbuwirem (TE-PRS), którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, ogółem 97,5% (1 395/1 431) osiągnęło SVR12, zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,2% (3/1 431), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,9% (12/1 407).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród pacjentów z grupy TN lub TE-PRS z wyrównaną marskością wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, SVR12 osiągnęło 97,1% (431/444) (wśród nich, SVR12 osiągnęło 97,7% [335/343] pacjentów z grupy TN), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,2% (1/444), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,9% (4/434). Spośród pacjentów z grupy TN bez marskości wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania 8 tygodni, SVR12 osiągnęło 97,5% (749/768), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,1% (1/768), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,7% (5/755). U pacjentów z grupy TE-PRS bez marskości wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, SVR12 osiągnęło 98,2% (215/219), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,5% (1/219), a do nawrotu po leczeniu doszło u 1,4% (3/218). Na skuteczność leczenia nie wpływała obecność występującego jednocześnie zakażenia HIV-1.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek SVR12 u pacjentów z grupy TN lub TE-PRS z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, leczonych przez 8 lub 12 tygodni (odpowiednio bez marskości wątroby i z wyrównaną marskością wątroby) wynosił 98,2% (165/168) w badaniach ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2. U jednego uczestnika badania wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia (0,6%, 1/168) i u żadnego nie doszło do nawrotu (0%, 0/166). Badanie kliniczne u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką MAGELLAN-2 było jednoramiennym, otwartym badaniem klinicznym u 100 pacjentów dorosłych z przeszczepioną wątrobą lub nerką, zarażonych GT1-6 HCV, bez marskości wątroby, którzy przyjmowali produkt Maviret przez 12 tygodni. Badanie obejmowało pacjentów uprzednio nieleczonych lub leczonych z powodu HCV peginterferonem w skojarzeniu z rybawiryną i (lub) sofosbuwirem, z wyjątkiem pacjentów zakażonych GT-3, którzy nie byli uprzednio leczeni.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 100 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 60 lat (w zakresie od 39 do 78 lat); 57% miało genotyp 1 HCV, 13% miało genotyp 2 HCV, 24% miało genotyp 3 HCV, 4% miało genotyp 4 HCV, 2% miało genotyp 6 HCV; 75% stanowili mężczyźni; 8% było rasy czarnej; 66% było uprzednio nieleczonych; żaden pacjent nie miał marskości wątroby i 80% miało początkowo włóknienie na poziomie F0 lub F1; 80% pacjentów miało przeszczepioną wątrobę, a 20% miało przeszczepioną nerkę. Leki immunosupresyjne dozwolone do stosowania w skojarzeniu z produktem Maviret to: cyklosporyna ≤ 100 mg/dobę, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, azatiopryna, kwas mykofenolowy, prednizon i prednizolon. Ogólny odsetek SVR12 u pacjentów po przeszczepieniu wynosił 98,0% (98/100). Wystąpił jeden nawrót, nie było jednak żadnego przypadku niepowodzenia wirusologicznego w trakcie leczenia.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek EXPEDITION-5 było otwartym badaniem klinicznym u 101 pacjentów dorosłych zakażonych GT1-6 HCV, bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby i przewlekłą chorobą nerek (PChN) stadium 3b, 4 lub 5. Pacjenci uprzednio nieleczeni lub leczeni z zastosowaniem skojarzenia peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru otrzymywali produkt Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni zgodnie z zatwierdzonym czasem trwania leczenia. U 101 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 58 lat (w zakresie od 32 do 87 lat); 53% miało genotyp 1 HCV, 27% miało genotyp 2 HCV, 15% miało genotyp 3 HCV, 4% miało genotyp 4 HCV, 59% stanowili mężczyźni; 73% było rasy białej; 80% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 13% miało marskość wątroby i 65% miało początkowo włóknienie na poziomie F0 lub F1; 7% miało PChN stadium 3b; 17% miało PChN stadium 4 i 76% miało PChN stadium 5 (wszyscy byli dializowani); 84 pacjentów otrzymało 8 tygodni leczenia, 13 pacjentów otrzymało 12 tygodni leczenia, a 4 osoby otrzymały 16 tygodni leczenia.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólny odsetek SVR12 wynosił 97% (98/101). Nie było żadnego przypadku niepowodzenia wirusologicznego. Trwałość utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej W długoterminowym badaniu obserwacyjnym (M13-576) 99,5% (374/376) dorosłych uczestników, którzy osiągnęli SVR12 we wcześniejszych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Maviret, utrzymało SVR do ostatniej wizyty kontrolnej (mediana czasu trwania obserwacji: 35,5 miesiąca): 100%, 99,6% i 95,8% uczestników, którzy otrzymywali leczenie produktem Maviret odpowiednio przez 8, 12 i 16 tygodni. Spośród dwóch uczestników, u których nie udało się utrzymać SVR, u jednego wystąpił późny nawrót choroby 390 dni po zakończeniu leczenia produktem Maviret, a u drugiego uczestnika doszło do ponownego zakażenia innym genotypem HCV. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych produktu Maviret uczestniczyło 328 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (13,8% całkowitej liczby uczestników badań).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki odpowiedzi na leczenie u pacjentów w wieku ≥ 65 lat były podobne do stwierdzonych u pacjentów w wieku < 65 lat, w różnych leczonych grupach. Dzieci i młodzież DORA (część 1) było otwartym badaniem klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, którzy otrzymywali produkt Maviret w dawce 300 mg/120 mg (trzy tabletki powlekane 100 mg/40 mg) przez 8 i 16 tygodni. Do badania DORA (część 1) włączono 47 pacjentów. Mediana wieku wynosiła 14 lat (w zakresie od 12 do 17 lat); 79% miało genotyp 1 HCV, 6% miało genotyp 2 HCV, 9% miało genotyp 3 HCV, 6% miało genotyp 4 HCV, 55% stanowiły kobiety; 11% było rasy czarnej; 77% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 23% było wcześniej leczonych interferonem; u 4% występowało jednocześnie zakażenie HIV; nikt nie miał marskości wątroby; średnia masa ciała wynosiła 59 kg (w zakresie od 32 do 109 kg). Ogólny odsetek SVR12 wynosił 100% (47/47).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U żadnego z pacjentów nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Aby uzyskać dane z badania klinicznego DORA Część 2, w którym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność zależnego od masy ciała dawkowania produktu Maviret, granulat, przez 8, 12 lub 16 tygodni u 80 dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Maviret, granulat.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne składników produktu Maviret przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11. Właściwości farmakokinetyczne składników produktu Maviret u zdrowych dorosłych osób

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Glekaprewir Pibrentaswir
Wchłanianie
Tmax (h)a 5,0 5,0
Wpływ posiłku (w porównaniu z podaniem na czczo)b ↑ 83-163% ↑ 40-53%
Dystrybucja
% związania z białkami ludzkiego osocza 97,5 > 99,9
Stosunek stężeń we krwi do stężeńw osoczu 0,57 0,62
Biotransformacja
Biotransformacja wtórny Brak
Eliminacja
Główna droga eliminacji Wydalanie z żółcią Wydalanie z żółcią
t1/2 (h) w stanie stacjonarnym 6 – 9 23 – 29
% dawki wydalany w moczuc 0,7 0
% dawki wydalany w kalec 92,1d 96,6
Transport
Substrat transportera P-gp, BCRP i OATP1B1/3 P-gpi niewykluczone BCRP

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a. Mediana T max po podaniu dawek pojedynczych glekaprewiru i pibrentaswiru u zdrowych osób. b. Średnie narażenie układowe po podaniu posiłków o umiarkowanej do dużej zawartości tłuszczu. c. Podanie dawki pojedynczej [ 14 C]glekaprewiru lub [ 14 C]pibrentaswiru w badaniach wyznaczania bilansu masy. d. Metabolity oksydacyjne lub ich produkty uboczne stanowiły 26% dawki radioaktywnej. W osoczu nie stwierdzono metabolitów glekaprewiru. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C bez marskości wątroby, po 3 dniach stosowania w monoterapii glekaprewiru w dawce 300 mg na dobę (N=6) lub pibrentaswiru w dawce 120 mg na dobę (N=8), wartości AUC 24 (średnia geometryczna) wynosiły 13 600 ng∙h/ml dla glekaprewiru oraz 459 ng∙h/ml dla pibrentaswiru. Oszacowanie parametrów farmakokinetycznych przy użyciu farmakokinetycznych modeli populacyjnych zawiera wewnętrzną niepewność wynikającą z nieliniowości dawki i interakcji krzyżowej pomiędzy glekaprewirem i pibrentaswirem.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie farmakokinetycznych modeli populacyjnych dla produktu Maviret u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C, wartości AUC 24 w stanie stacjonarnym dla glekaprewiru i pibrentaswiru wynosiły odpowiednio 4 800 ng∙h/ml i 1 430 ng∙h/ml u osób bez marskości wątroby (N=1804) oraz odpowiednio 10 500 ng∙h/ml i 1 530 ng∙h/ml u osób z marskością wątroby (N=280). W porównaniu do zdrowych osób (N=230), estymacja wartości AUC 24, ss była podobna (różnica 10%) dla glekaprewiru i 34% niższa dla pibrentaswiru, u pacjentów bez marskości zakażonych HCV. Liniowość lub nieliniowość Wartość AUC glekaprewiru zwiększała się w stopniu większym niż proporcjonalnie do dawki (stosowanie dawki 1 200 mg raz na dobę powodowało narażenie 516 razy większe niż stosowanie dawki 200 mg raz na dobę), co może być związane z wysyceniem transporterów wychwytu i transporterów błonowych.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC pibrentaswiru zwiększała się w stopniu większym niż proporcjonalnie do dawki w związku ze stosowaniem dawek do 120 mg (ponad dziesięciokrotne zwiększenie narażenia w wyniku zastosowania dawki 120 mg raz na dobę w porównaniu do dawki 30 mg raz na dobę), a farmakokinetyka była liniowa, gdy stosowano dawki ≥ 120 mg. Nieliniowe zwiększenie narażenia, gdy stosowano dawki < 120 mg może być związane z wysyceniem transporterów błonowych. Dostępność biologiczna pibrentaswiru podawanego w skojarzeniu z glekaprewirem jest trzykrotnie większa niż samego pibrentaswiru. Podawanie w skojarzeniu z pibrentaswirem wpływało w mniejszym stopniu na glekaprewir. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Rasa lub pochodzenie etniczne Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret w zależności od rasy lub pochodzenia etnicznego. Płeć lub masa ciała Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret w zależności od płci lub masy ciała ≥ 45 kg.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów w podeszłym wieku. Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów zakażonych HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (12 do 88 lat), wiek nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na narażenie na glekaprewir lub pibrentaswir. Dzieci i młodzież Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u dzieci w wieku 12 lat i starszych lub o masie ciała co najmniej 45 kg. Narażenie na glekaprewir i pibrentaswir u młodzieży w wieku od 12 do < 8 lat było porównywalne do narażenia u dorosłych z badań 2 i 3 fazy. Produkt Maviret jest dostępny w postaci granulatu dla dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat i ważących od 12 kg do mniej niż 45 kg, a jego dawkowanie zależy od masy ciała. Dzieci o masie ciała 45 kg lub większej powinny stosować produkt w postaci tabletek.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ obie postaci mają różne właściwości farmakokinetyczne, tabletki i granulat powlekany nie mogą być stosowane zamiennie. Nie określono farmakokinetyki glekaprewiru i pibrentaswiru u dzieci w wieku <3 lat ani o masie ciała poniżej 12 kg. Zaburzenia czynności nerek U niezakażonych HCV pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi, ciężkimi lub schyłkowymi zaburzeniami czynności nerek, którzy nie byli dializowani, wartości AUC glekaprewiru i pibrentaswiru były większe o < 56% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. U wymagających dializowania pacjentów niezakażonych HCV wartości AUC glekaprewiru i pibrentaswiru były zbliżone w przypadku zastosowania dializy lub bez zastosowania dializy (różnica < 18%). W analizie danych farmakokinetycznych populacji pacjentów zakażonych HCV, wartości AUC większe o 86% w przypadku glekaprewiru i o 54% w przypadku pibrentaswiru obserwowano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, u których zastosowano dializę lub nie zastosowano dializy, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Można oczekiwać większych wartości, jeśli uwzględnione zostanie stężenie niezwiązanego leku. Ogólnie, zmiany w narażeniu na produkt Maviret u zakażonych HCV pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z zastosowaniem dializy lub bez zastosowania dializy nie były klinicznie istotne. Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu dawki klinicznej, wartość AUC glekaprewiru była 33% wyższa u pacjentów ze stopniem A wg klasyfikacji Childa-Pugha, 100% wyższa u pacjentów ze stopniem B wg klasyfikacji Childa-Pugha oraz zwiększona nawet 11-krotnie u pacjentów ze stopniem C wg klasyfikacji Childa- Pugha, w porównaniu do niezakażonych HCV osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość AUC pibrentaswiru była zbliżona u pacjentów ze stopniem A wg klasyfikacji Childa-Pugha, 26% wyższa u pacjentów ze stopniem B wg klasyfikacji Childa-Pugha i 114% wyższa u pacjentów ze stopniem C wg klasyfikacji Childa-Pugha. Można oczekiwać większych wartości, jeśli uwzględnione zostanie stężenie niezwiązanego leku.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza danych farmakokinetycznych populacji wykazała, że po podaniu produktu Maviret zakażonym HCV pacjentom z wyrównaną marskością wątroby narażenie na glekaprewir było w przybliżeniu dwukrotnie większe, a narażenie na pibrentaswir było zbliżone do stwierdzanego u zakażonych HCV pacjentów bez marskości wątroby. Mechanizm różnic w narażeniu na glekaprewir u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV z marskością wątroby lub bez marskości wątroby jest nieznany.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Glekaprewir i pibrentaswir nie były genotoksyczne w serii testów in vitro lub in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowych przy użyciu limfocytów z krwi ludzkiej obwodowej i teście mikrojądrowym in vivo u gryzoni. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości glekaprewiru i pibrentaswiru. U gryzoni, którym podano nawet największą badaną dawkę, nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia, płodność samic lub samców lub wczesny rozwój zarodków. Narażenie układowe (AUC) na glekaprewir i pibrentaswir było odpowiednio około 63 razy i 102 razy większe od narażenia u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę. W badaniach wpływu na reprodukcję u zwierząt nie zaobserwowano działań niepożądanych na rozwój, gdy składniki produktu Maviret podawano osobno w okresie organogenezy, a narażenie było do 53 razy (szczury; glekaprewir) lub 51 i 1,5 razy (odpowiednio u myszy i królików; pibrentaswir) większe niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę produktu Maviret.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie toksyczne u matek (brak łaknienia, mniejsza masa ciała i mniejszy przyrost masy ciała) oraz pewnego stopnia działanie toksyczne na zarodki i płody (zwiększenie utraty po zagnieżdżeniu i liczby resorpcji zarodków oraz zmniejszenie średniej masy ciała płodów) wykluczyło możliwość oceny glekaprewiru u królików przy narażeniu klinicznym. Żaden ze związków chemicznych nie wpływał na rozwój w około/pourodzeniowych badaniach nad rozwojem potomstwa u gryzoni, w których u matek układowe narażenie (AUC) na glekaprewir i pibrentaswir było odpowiednio 47 i 74 razy większe niż narażenie u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę. Glekaprewir w postaci niezmienionej był głównym składnikiem stwierdzonym w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmione młode. Pibrentaswir był jedynym składnikiem stwierdzonym w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmione młode.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kopowidon (typ K 28) Witaminy E (tokoferolu) makrogolobursztynian Krzemionka koloidalna bezwodna Glikolu propylenowego monokaprylan (typ II) Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran Otoczka: Hypromeloza 2910 (E464) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek Makrogol 3350 Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PE/PCTFE zamknięte folią aluminiową. Opakowanie zawierające 84 (4 pudełka po 21 tabletek) tabletki powlekane. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Maviret 50 mg/20 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera 50 mg glekaprewiru i 20 mg pibrentaswiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka granulatu powlekanego zawiera 26 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 4 mg glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany Różowe i żółte granulki.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Maviret w postaci granulatu powlekanego jest wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u dzieci w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem Maviret powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z zakażeniem HCV. Dawkowanie Dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat i o masie ciała od 12 kg do mniej niż 45 kg Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów zakażonych HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) podano w Tabeli 1 i w Tabeli 2. Liczbę saszetek i dawkę w zależności od masy ciała u dzieci przedstawiono w Tabeli 3. Produkt leczniczy z saszetek należy przyjmować jednocześnie, raz na dobę z jedzeniem. Tabela 1: Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCV
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
Genotyp Zalecany czas trwania leczenia
Bez marskości wątroby Marskość wątroby
GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 tygodni 8 tygodni
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów, u których uprzednie leczenie peg-INF + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna było nieskuteczne
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
Genotyp Zalecany czas trwania leczenia
Bez marskości wątroby Marskość wątroby
GT 1, 2, 4-6 8 tygodni 12 tygodni
GT 3 16 tygodni 16 tygodni
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których uprzednie leczenie inhibitorem NS3/4A i (lub) inhibitorem NS5A było nieskuteczne, patrz punkt 4.4. Tabela 3: Zalecana dawka u dzieci w wieku od 3 do poniżej 12 lat

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie

Masa ciała dziecka (kg) Liczba saszetek raz na dobę(glekaprewir + pibrentaswir)
≥ 12 do < 20 kg 3 saszetki (150 mg + 60 mg)
≥ 20 do < 30 kg 4 saszetki (200 mg + 80 mg)
≥ 30 do < 45 kg 5 saszetek (250 mg + 100 mg)

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
U dzieci o masie ciała 45 kg lub większej należy stosować dawkę produktu Maviret w postaci tabletek przeznaczoną dla dorosłych. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Maviret, tabletki powlekane w celu uzyskania informacji odnośnie instrukcji dawkowania. Pominięcie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Maviret, przepisaną dawkę należy przyjąć w ciągu 18 godzin od czasu, w którym należało ją przyjąć. Jeśli od czasu, w którym pacjent zwykle przyjmuje produkt Maviret minęło więcej niż 18 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze zgodnie ze schematem dawkowania. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali dawki podwójnej. Jeśli w ciągu 3 godzin po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Maviret. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny po przyjęciu dawki, nie ma potrzeby przyjmowania dodatkowej dawki produktu Maviret.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia, w tym u pacjentów dializowanych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha). Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa- Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci po przeszczepieniu wątroby lub nerki Leczenie przez 12 tygodni było oceniane i jest zalecane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
Leczenie przez 16 tygodni należy rozważyć u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 uprzednio leczonych peg- IFN + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1 Stosować zalecenia dotyczące dawkowania podane w Tabelach 1 i 2. Zalecenia dotyczące dawkowania leków przeciwwirusowych działających na HIV, patrz punkt 4.5. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Maviret u dzieci w wieku poniżej 3 lat ani o masie ciała mniejszej niż 12 kg. Dane nie są dostępne. U dzieci o masie ciała 45 kg lub większej należy stosować produkt w postaci tabletek. Ponieważ obie postaci mają różne właściwości farmakokinetyczne, tabletki i granulat powlekany nie mogą być stosowane zamiennie. W związku z tym konieczny jest pełny cykl leczenia z zastosowaniem tej samej postaci leku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Podanie doustne  Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali zalecaną dawkę produktu Maviret z jedzeniem raz na dobę.  Ilością granulatu stanowiącą całkowitą dawkę dobową (całą zawartością wymaganej liczby saszetek w postaci różowych i żółtych granulek) należy posypać niewielką ilość miękkiego pokarmu o małej zawartości wody, który klei się do łyżki i który można połknąć bez rozgryzania (np. masło orzechowe, krem czekoladowo-orzechowy, miękki ser/ser śmietankowy, gęsty dżem lub jogurt grecki).  Nie należy stosować płynów ani pokarmów, które mogłyby spłynąć albo zsunąć się z łyżki, ponieważ może to spowodować szybkie rozpuszczenie leku i jego mniejszą skuteczność.  Mieszaninę pokarmu i granulatu należy natychmiast połknąć; nie należy kruszyć ani rozgryzać granulek.  Produktu Maviret w postaci granulatu nie należy podawać przez jelitowe zgłębniki żywieniowe.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi atazanawir, atorwastatyną, symwastatyną, eteksylanem dabigatranu, produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np. ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), fenobarbital, fenytoina i prymidon) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HBV/HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Zaburzenia czynności wątroby Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, u których uprzednio stosowany schemat leczenia zawierający inhibitor NS5A i (lub) inhibitor NS3/4A był nieskuteczny Pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1 (oraz bardzo ograniczoną liczbę zakażonych wirusem o genotypie 4), u których wcześniejsze leczenie schematami mogącymi powodować oporność na glekaprewir i pibrentaswir było nieskuteczne, oceniano w badaniach MAGELLAN-1 i B16-439 (punkt 5.1). Ryzyko niepowodzenia, jak oczekiwano, było największe u osób narażonych na obydwie klasy leków. Nie ustalono algorytmu uwzględniającego oporności, pozwalającego na przewidzenie ryzyka niepowodzenia leczenia zależnie od oporności wyjściowej. W badaniu MAGELLAN-1, u pacjentów, u których powtórne leczenie z użyciem glekaprewiru i pibrentaswiru było nieskuteczne, na ogół stwierdzano kumulację oporności na obydwie klasy leków. Nie ma dostępnych danych odnośnie powtórnego leczenia pacjentów zakażonych wirusem o genotypach 2, 3, 5 lub 6.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt Maviret nie jest zalecany w powtórnym leczeniu pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie inhibitorów NS3/4A i (lub) NS5A. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Podawanie w skojarzeniu z kilkoma innymi produktami leczniczymi wymienionymi w punkcie 4.5 nie jest zalecane. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, i modyfikować leki przeciwcukrzycowe w razie konieczności. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim. Laktoza Produkt Maviret w postaci granulatu zawiera laktozę.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Glikol propylenowy Produkt leczniczy zawiera 4 mg glikolu propylenowego w każdej saszetce. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwy wpływ produktu Maviret na inne produkty lecznicze Glekaprewir i pibrentaswir są inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi ( ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i polipeptydu transportującego aniony organiczne ( ang. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/3. Podawanie w skojarzeniu z produktem Maviret może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami P-gp (np. eteksylan dabigatranu, digoksyna), BCRP (np. rozuwastatyna) lub OATP1B1/3 (np. atorwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna, symwastatyna). Szczególne zalecenia uwzględniające interakcje z wrażliwymi substratami P-gp, BCRP i OATP1B1/3, patrz Tabela 4. W przypadku innych substratów P-gp, BCRP lub OATP1B1/3 może być konieczne dostosowanie dawki. Glekaprewir i pibrentaswir są słabymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) 3A, i urydynoglukuronylotransferazy (UGT) 1A1 in vivo .
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Interakcje
Nie obserwowano klinicznie istotnego zwiększenia narażenia na wrażliwe substraty CYP3A (midazolam, felodypina) lub UGT1A1 (raltegrawir), gdy podawano je z produktem Maviret. Zarówno glekaprewir, jak i pibrentaswir hamują pompę eksportu soli kwasów żółciowych ( ang. bile salt export pump, BSEP) in vitro . Nie oczekuje się istotnego hamowania CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 lub MATE2K. Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ podczas leczenia produktem Maviret dojść może do zmian czynności wątroby, zaleca się ścisłe monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego ( ang. International Normalised Ratio, INR). Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na produkt Maviret Stosowanie z silnymi induktorami P-gp/CYP3A Produkty lecznicze, które są silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Interakcje
ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), fenobarbital, fenytoina i prymidon), mogłyby istotnie zmniejszać stężenia glekaprewiru lub pibrentaswiru w osoczu i powodować zmniejszenie leczniczego działania produktu Maviret lub utratę odpowiedzi wirusologicznej. Podawanie takich produktów leczniczych w skojarzeniu z produktem Maviret jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podawanie produktu Maviret w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi induktorami P-gp/CYP3A, może zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu (np. okskarbazepina, eslikarbazepina, lumakaftor, kryzotynib). Nie zaleca się podawania w skojarzeniu z umiarkowanymi induktorami (patrz punkt 4.4). Glekaprewir i pibrentaswir są substratami transporterów błonowych P-gp i (lub) BCRP. Glekaprewir jest również substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Podawanie produktu Maviret jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują P-gp i BCRP (np.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Interakcje
cyklosporyna, kobicystat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, rytonawir) może spowalniać eliminację glekaprewiru i pibrentaswiru i w wyniku tego zwiększać narażenie osoczowe na leki przeciwwirusowe. Produkty lecznicze, które hamują OATP1B1/3 (np. elwitegrawir, cyklosporyna, darunawir, lopinawir) mogą zwiększać ogólnoustrojowe stężenia glekaprewiru. Ustalone i inne potencjalne interakcje z produktami leczniczymi W Tabeli 4 przedstawiono wpływ na stężenia produktu Maviret i niektórych często przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, wyrażony jako stosunek średnich wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% przedział ufności). Kierunek strzałki wskazuje kierunek zmiany wartości narażenia (C max, AUC i C min ) na glekaprewir, pibrentaswir i podawany jednocześnie produkt leczniczy (↑ = zwiększenie (o ponad 25%), ↓ = zmniejszenie (o ponad 20%)), ↔ = brak zmiany (zmniejszenie równe lub mniejsze niż 20% lub zwiększenie równe lub mniejsze niż 25%). Lista nie jest zamknięta.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Interakcje
Wszystkie badania interakcji przeprowadzono u dorosłych. Tabela 4: Interakcje między produktem Maviret a innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Interakcje

Produkt leczniczy (obszar terapeutyczny)/ możliwy mechanizminterakcji Wpływ na stężenia produktów leczniczych Cmax AUC Cmin Komentarz kliniczny
ANTAGONIŚCI RECEPTORA ANGIOTENSYNY II
Losartan50 mg pojedyncza ↑ losartan 2,51(2,00, 1,56(1,28, 1,89) — Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
dawka 3,15)
↑ losartan 2,18 ↔ —
kwas karboksylowy (1,88,2,53)
Walsartan80 mg pojedyncza ↑ walsartan 1,36(1,17, 1,31(1,16, 1,49) — Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
dawka 1,58)
(Hamowanie
OATP1B1/3)
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna0,5 mg pojedyncza ↑ digoksyna 1,72(1,45, 1,48(1,40, 1,57) — Zaleca się zachowanie ostrożności
dawka 2,04) i monitorowanie
terapeutycznego
(Hamowanie P-gp) stężenia digoksyny.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu ↑ dabigatran 2,05(1,72, 2,38(2,11, 2,70) — Jednoczesne stosowanie jest
150 mg dawka 2,44) przeciwwskazane
pojedyncza (patrz punkt 4.3).
(Hamowanie P-gp)
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina 200 mg dwa razy na dobę(IndukcjaP-gp/CYP3A) ↓ glekaprewi r 0,33(0,27,0,41) 0,34(0,28, 0,40) — Jednoczesne-stosowan ie może prowadzić do zmniejszenia leczniczego działania produktu Mavireti jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
↓ pibrentasw ir 0,50(0,42,0,59) 0,49(0,43, 0,55) —
Fenytoina, fenobarbital, prymidon Nie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswir
LEKI PRZECIW MYKOBAKTERIOM
Ryfampicyna ↑ glekaprewi 6,52 8,55 — Jednoczesne
600 mg dawkapojedyncza r (5,06,8,41) (7,01, 10,4) podawanie jestprzeciwwskazane
(Hamowanie ↔ pibrentasw ir ↔ ↔ — (patrz punkt 4.3)
OATP1B1/3)

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Interakcje

Ryfampicyna 600 mg raz na dobęa(Indukcja P-gp/BCRP/CYP3A) ↓ glekaprewi r 0,14(0,11,0,19) 0,12(0,09, 0,15) —
↓ pibrentasw ir 0,17(0,14,0,20) 0,13(0,11, 0,15) —
PRODUKTY LECZNICZE ZAWIERAJĄCE ETYNYLOESTRADIOL
Etynyloestradiol (EE)/norgestymat ↑ EE 1,31(1,24, 1,28(1,23, 1,32) 1,38(1,25, 1,52) Jednoczesne podawanie produktu
35 μg/250 μg raz na 1,38) Maviret z produktami
dobę ↑ norelgestro ↔ 1,44 1,45 leczniczymi
min (1,34, 1,54) (1,33, 1,58) zawierającymietynyloestradiol jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). Nie jest konieczne dostosowanie dawki,gdy lewonorgestrel, noretyndron lub
↑ norgestrel 1,54(1,34,1,76) 1,63(1,50, 1,76) 1,75(1,62, 1,89)
EE/lewonorgestrel 20 μg/100 μg raz na dobę ↑ EE 1,30(1,18,1,44) 1,40(1,33, 1,48) 1,56(1,41, 1,72)
↑ norgestrel 1,37(1,23,1,52) 1,68(1,57, 1,80) 1,77(1,58, 1,98)
norgestymat
stosowane są jako
progestagen
o działaniu
antykoncepcyjnym.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)(IndukcjaP-gp/CYP3A) Nie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswir Jednoczesne podawanie może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego produktu Maviret i jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE NA HIV
Atazanawir + ↑ glekaprewi ≥ 4,06 ≥ 6,53 ≥ 14,3 Jednoczesne
rytonawir300/100 mg raz na dobęb r (3,15,5,23) (5,24, 8,14) (9,85, 20,7) podawaniez atazanawirem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększeniaaktywności AlAT
↑ pibrentasw ir ≥ 1,29(1,15,1,45) ≥ 1,64(1,48, 1,82) ≥ 2,29(1,95, 2,68)
(patrz punkt 4.3).
Darunawir + ↑ glekaprewi 3,09 4,97 8,24 Nie zaleca się
rytonawir800/100 mg raz na r (2,26,4,20) (3,62, 6,84) (4,40, 15,4) jednoczesnegopodawania
dobę ↔ pibrentasw ↔ ↔ 1,66 z darunawirem.-
ir (1,25, 2,21)
Efawirenz/emtrycyt ↑ tenofowir ↔ 1,29 1,38 Jednoczesne
abina/fumaran (1,23, 1,35) (1,31, 1,46) podawanie
dizoproksylu W ramach tego badania bezpośrednio nie określono z efawirenzem może
tenofowiru ilościowo działania efawirenzu/emtrycytabiny/fumaranu prowadzić do
600/200/300 mgraz na dobę dizoproksylu tenofowiru na glekaprewir i pibrentaswir, ale zmniejszenia działanialeczniczego produktu

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Interakcje

narażenie na glekaprewir i pibrentaswir było istotnie mniejsze niż w historycznych grupach kontrolnych. Maviret i nie jest zalecane. Nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcjiz fumaranemdizoproksylu tenofowiru.
Elwitegrawir/ kobicystat/ emtrycytabina/ alafenamid tenofowiru(Hamowanie P-gp, BCRP i OATPprzez kobicystat, hamowanie OATPprzez elwitegrawir) ↔ tenofowir ↔ ↔ ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
↑ glekaprewi r 2,50(2,08,3,00) 3,05(2,55, 3,64) 4,58(3,15, 6,65)
↑ pibrentasw ir ↔ 1,57(1,39, 1,76) 1,89(1,63, 2,19)
Lopinawir/rytonawi r 400/100 mg dwa razy na dobę ↑ glekaprewi r 2,55(1,84,3,52) 4,38(3,02, 6,36) 18,6(10,4, 33,5) Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
↑ pibrentasw ir 1,40(1,17,1,67) 2,46(2,07, 2,92) 5,24(4,18, 6,58)
Raltegrawir400 mg dwa razy na dobę(Hamowanie UGT1A1) ↑ raltegrawir 1,34(0,89,1,98) 1,47(1,15, 1,87) 2,64(1,42, 4,91) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE PRZECIW HCV
Sofosbuwir 400 mg dawka pojedyncza(Hamowanie P-gp/BCRP) ↑ sofosbuwir 1,66(1,23,2,22) 2,25(1,86, 2,72) — Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
↑ GS-331007 ↔ ↔ 1,85(1,67, 2,04)
↔ glekaprewi r ↔ ↔ ↔
↔ pibrentasw ir ↔ ↔ ↔
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna10 mg raz na dobę(HamowanieOATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) ↑ atorwastaty na 22,0(16,4,29,5) 8,28(6,06, 11,3) — Jednoczesne podawaniez atorwastatynąi symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Symwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP) ↑ symwastat yna 1,99(1,60,2,48) 2,32(1,93, 2,79) —
↑ kwas symwastatyny 10,7(7,88,14,6) 4,48(3,11, 6,46) —
Lowastatyna10 mg raz na dobę ↑ lowastatyn a ↔ 1,70(1,40, 2,06) — Jednoczesne podawanie nie jest

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Interakcje

(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP) ↑ kwas lowastatyny 5,73(4,65,7,07) 4,10(3,45, 4,87) — zalecane. W razie stosowania, dawka lowastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę,a pacjentów należy monitorować.
Prawastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3) ↑ prawastaty na 2,23(1,87,2,65) 2,30(1,91, 2,76) — Zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka prawastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę,a dawka rozuwastatyny nie powinna przekraczać 5 mg na dobę.
Rozuwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3,BCRP) ↑ rozuwastat yna 5,62(4,80,6,59) 2,15(1,88, 2,46) —
Fluwastatyna, Pitawastatyna Nie badano.Oczekiwany wynik: ↑ fluwastatyna i ↑ pitawastatyna Prawdopodobne są interakcjez fluwastatyną i pitawastatyną.Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowaniaw skojarzeniu. Zaleca się małą dawkę statyny w czasie rozpoczynania leczenia lekiemz grupy DAA.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna 100 mg dawka pojedyncza ↑ glekaprewi rc 1,30(0,95,1,78) 1,37(1,13, 1,66) 1,34(1,12, 1,60) Nie zaleca się stosowania produktu Maviret u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie cyklosporynyw stałychdawkach > 100 mg na dobę.Jeśli nie można uniknąć takiego stosowaniaw skojarzeniu, można rozważyć stosowanie, gdy korzyści przeważają nad ryzykiemi prowadzone jestścisłe monitorowanie kliniczne.
↑ pibrentasw ir ↔ ↔ 1,26(1,15, 1,37)
Cyklosporyna 400 mg dawka pojedyncza ↑ glekaprewi r 4,51(3,63,6,05) 5,08(4,11, 6,29) —
↑ pibrentasw ir ↔ 1,93(1,78, 2,09) —
Takrolimus 1 mg dawka pojedyncza ↑ takrolimus 1,50(1,24,1,82) 1,45(1,24, 1,70) — Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Maviret w skojarzeniuz takrolimusem.
↔ glekaprewir ↔ ↔ ↔

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Interakcje

(Hamowanie CYP3A4 i P-gp) ↔ pibrentasw ir ↔ ↔ ↔ Oczekiwane jest zwiększenie narażenia na takrolimus. Dlatego zaleca się monitorowanie działania terapeutycznego takrolimusui odpowiednie dostosowanie dawkitakrolimusu.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol20 mg raz na dobę(Zwiększenie odczynu pH żołądka) ↓ glekaprewi r 0,78(0,60, 1,00) 0,71(0,58, 0,86) — Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
↔ pibrentasw ir ↔ ↔ —
Omeprazol40 mg raz na dobę (1 godzina przed śniadaniem) ↓ glekaprewi r 0,36(0,21, 0,59) 0,49(0,35, 0,68) —
↔ pibrentasw ir ↔ ↔ —
Omeprazol40 mg raz na dobę (wieczorem, bez jedzenia) ↓ glekaprewi r 0,54(0,44, 0,65) 0,51(0,45, 0,59) —
↔ pibrentasw ir ↔ ↔ —
ANTAGONIŚCI WITAMINY K
Antagoniści witaminy K Nie badano. W przypadku stosowania wszystkich antagonistów witaminy K zaleca się ścisłe monitorowanie wartości INR, ponieważ podczas leczenia produktem Maviret dojść może do zmian czynnościwątroby.

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Interakcje
DAA ( ang . direct acting antiviral) = lek działający bezpośrednio na wirusy a. Działanie ryfampicyny na glekaprewir i pibrentaswir 24 godziny po podaniu ostatniej dawki ryfampicyny. b. Dotyczy działania atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru. c. U zakażonych HCV biorców przeszczepu, którzy otrzymywali cyklosporynę w średniej dawce 100 mg na dobę, narażenie na glekaprewir było 2,4-krotnie większe niż u pacjentów, którzy nie otrzymywali cyklosporyny. Wykonano dodatkowe badania interakcji leków dla następujących produktów leczniczych i nie wykazały one klinicznie istotnych interakcji z produktem Maviret: abakawir, amlodypina, buprenorfina, kofeina, dekstrometorfan, dolutegrawir, emtrycytabina, felodypina, lamiwudyna, lamotrygina, metadon, midazolam, nalokson, noretyndron lub inne środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen, rylpiwiryna, alafenamid tenofowiru i tolbutamid.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania glekaprewiru lub pibrentaswiru u kobiet w okresie ciąży. Badania glekaprewiru lub pibrentaswiru na szczurach i myszach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. U królików zaobserwowano toksyczne działanie u matek związane z utratą zarodków i płodów w wyniku stosowania glekaprewiru, co wykluczyło ocenę glekaprewiru u tego gatunku zwierząt przy narażeniu równym ekspozycji klinicznej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, nie zaleca się stosowania produktu Maviret w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy glekaprewir lub pibrentaswir przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie glekaprewiru i pibrentaswiru do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Maviret biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu glekaprewiru i (lub) pibrentaswiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwe działanie glekaprewiru lub pibrentaswiru na płodność przy narażeniu większym niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Maviret nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W połączonej 2 i 3 fazie badania klinicznego z udziałem pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 otrzymujących produkt Maviret najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥ 10%) były ból głowy i uczucie zmęczenia. Ciężkie działania niepożądane (przemijający napad niedokrwienny) wystąpiły u mniej niż 0,1% uczestników leczonych produktem Maviret. Odsetek uczestników leczonych produktem Maviret, którzy ostatecznie zaprzestali leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 0,1%. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane stwierdzono w badaniach rejestracyjnych fazy 2 i 3 u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby, leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni lub po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 5: Działania niepożądane stwierdzone w związku z leczeniem produktem Maviret

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Bóle głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często Biegunka, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Nieznana Świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często Uczucie zmęczenia
Często Astenia
Badania diagnostyczne
Często Zwiększone stężenie bilirubinycałkowitej

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u pacjentów dorosłych z przewlekłą chorobą nerek (w tym pacjenci dializowani) i z przewlekłym zakażeniem HCV o genotypach 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) oceniano w badaniu EXPEDITION-4 (n=104) i EXPEDITION-5 (n=101). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: świąd (17%) i uczucie zmęczenia (12%) w badaniu EXPEDITION-4 oraz świąd (14,9%) w badaniu EXPEDITION-5. Działania niepożądane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret oceniano u 100 pacjentów dorosłych po przeszczepieniu wątroby lub nerki z przewlekłym zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4, lub 6 HCV, bez marskości wątroby (MAGELLAN-2).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów po przeszczepieniu był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów w badaniach fazy 2 i 3. Działaniami niepożądanymi obserwowanymi u 5% lub więcej pacjentów przyjmujących produkt Maviret przez 12 tygodni były: ból głowy (17%), zmęczenie (16%), nudności (8%) i świąd (7%). Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1 Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1 (ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2) był porównywalny z profilem obserwowanym u pacjentów dorosłych zakażonych wyłącznie HCV. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u młodzieży zakażonej GT1-6 HCV określono na podstawie danych z otwartego badania klinicznego 2 i 3 fazy u 47 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat leczonych produktem Maviret w postaci tabletek przez 8 do 16 tygodni (DORA część 1).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Obserwowane działania niepożądane były porównywalne z działaniami obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Maviret u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u dzieci w wieku od 3 do mniej niż 12 lat zakażonych GT1-6 HCV określono na podstawie danych z badania klinicznego fazy 2 i 3 prowadzonego metodą otwartej próby u 80 pacjentów w wieku od 3 do < 12 lat leczonych produktem Maviret w postaci granulatu powlekanego w dawce zależnej od masy ciała przez 8, 12 albo 16 tygodni (DORA część 2). Obserwowany wzorzec działań niepożądanych był porównywalny ze wzorcem obserwowanym w badaniach klinicznych produktu Maviret w postaci tabletek powlekanych u młodzieży i dorosłych. W porównaniu z młodzieżą u dzieci z nieznacznie większą częstością występowały biegunka, nudności i wymioty (działania niepożądane odpowiednio 3,8% wobec 0%, 3,8% wobec 0% i 7,5% wobec 2,1%).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej dwa razy większe niż górna granica normy (GGN) zaobserwowano u 1,3% uczestników badań i było ono związane z hamowaniem przez glekaprewir transporterów i metabolizmu bilirubiny. Zwiększenie stężenia bilirubiny było bezobjawowe, przemijające i zwykle występowało we wczesnej fazie leczenia. Było to głównie zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej, i nie wiązało się ze zwiększeniem aktywności AlAT. Hiperbilirubinemię bezpośrednią odnotowano u 0,3% uczestników badań. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami podawanymi zdrowym ochotnikom było 1 200 mg raz na dobę przez 7 dni w przypadku glekaprewiru i 600 mg raz na dobę przez 10 dni w przypadku pibrentaswiru. Bezobjawowe zwiększenie aktywności AlAT w surowicy (> 5x GGN) zaobserwowano u 1 z 70 zdrowych uczestników po podaniu dawek wielokrotnych glekaprewiru (700 mg lub 800 mg) raz na dobę przez > 7 dni. W przypadku przedawkowania, należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych toksyczności (patrz punkt 4.8). Należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Glekaprewiru i pibrentaswiru nie można w istotny sposób usunąć drogą hemodializy.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego, działające bezpośrednio na wirusy, kod ATC: J05AP57 Mechanizm działania Produkt Maviret jest lekiem złożonym o ustalonej dawce, zawierającym dwie pangenotypowe substancje działające bezpośrednio na wirusa: glekaprewir (inhibitor proteazy NS3/4A) i pibrentaswir (inhibitor NS5A), skierowane przeciw HCV na wielu etapach cyklu replikacyjnego wirusa. Glekaprewir Glekaprewir jest pangenotypowym inhibitorem proteazy NS3/4A HCV, która jest niezbędna do rozszczepienia proteolitycznego poliproteiny kodowanej przez HCV (do dojrzałych postaci białek NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Pibrentaswir Pibrentaswir jest pangenotypowym inhibitorem białka NS5A HCV, które ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusowego RNA i tworzenia się wirionów.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania pibrentaswiru scharakteryzowano na podstawie aktywności przeciwwirusowej w hodowli komórkowej oraz badań mapowania oporności na leki. Aktywność przeciwwirusowa Wartości EC 50 glekaprewiru i pibrentaswiru wobec pełnej długości lub chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS3 lub NS5A ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6. Aktywność glekaprewiru i pibrentaswiru przeciw replikonom HCV o genotypach 1-6 z linii komórkowych
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podtyp HCV EC50 glekaprewiru, nM EC50 pibrentaswiru, nM
1a 0,85 0,0018
1b 0,94 0,0043
2a 2,2 0,0023
2b 4,6 0,0019
3a 1,9 0,0021
4a 2,8 0,0019
5a NA 0,0014
6a 0,86 0,0028
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NA ( ang. not available) = niedostępne Aktywność glekaprewiru in vitro badano również w teście biochemicznym uzyskując podobnie małe wartości IC 50 wobec różnych genotypów. Wartości EC 50 glekaprewiru i pibrentaswiru wobec chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS3 lub NS5A z izolatów klinicznych przedstawiono w Tabeli 7. Tabela 7. Aktywność glekaprewiru i pibrentaswiru przeciw przejściowym replikonom zawierającym NS3 lub NS5A z izolatów klinicznych HCV o genotypach 1-6.

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podtyp HCV Glekaprewir Pibrentaswir
Liczba izolatów klinicznych Mediana EC50, nM (zakres) Liczba izolatów klinicznych Mediana EC50, nM (zakres)
1a 11 0,08(0,05 – 0,12) 11 0,0009(0,0006 – 0,0017)
1b 9 0,29(0,20 – 0,68) 8 0,0027(0,0014 – 0,0035)
2a 4 1,6(0,66 – 1,9) 6 0,0009(0,0005 – 0,0019)
2b 4 2,2(1,4 – 3,2) 11 0,0013(0,0011 – 0,0019)
3a 2 2,3(0,71 – 3,8) 14 0,0007(0,0005 – 0,0017)
4a 6 0,41(0,31 – 0,55) 8 0,0005(0,0003 – 0,0013)
4b NA NA 3 0,0012(0,0005 – 0,0018)
4d 3 0,17(0,13 – 0,25) 7 0,0014(0,0010 – 0,0018)
5a 1 0,12 1 0,0011
6a NA NA 3 0,0007(0,0006 – 0,0010)
6e NA NA 1 0,0008
6p NA NA 1 0,0005

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NA ( ang. not available) = niedostępne Oporność W hodowli komórkowej Podstawienia aminokwasów w NS3 lub NS5A wyselekcjonowanych w hodowli komórkowej lub ważnych dla inhibitorów tej klasy zostały fenotypowo scharakteryzowane w replikonach. Podstawienia ważne dla klasy inhibitorów proteazy HCV w pozycjach 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 lub 170 w NS3 nie miały wpływu na aktywność glekaprewiru. Podstawienia aminokwasów w pozycji 168 w NS3 nie miały wpływu w genotypie 2, lecz niektóre podstawienia w pozycji 168 zmniejszały wrażliwość na glekaprewir nawet 55-krotnie (genotypy 1, 3, 4) lub zmniejszały wrażliwość ponad 100-krotnie (genotyp 6). Niektóre podstawienia w pozycji 156 zmniejszały wrażliwość na glekaprewir (genotypy 1 do 4) ponad 100-krotnie. Podstawienia aminokwasów w pozycji 80 nie zmniejszyły wrażliwości na glekaprewir, z wyjątkiem Q80R w genotypie 3a, co zmniejszyło 21-krotnie wrażliwość na glekaprewir.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pojedyncze podstawienia, ważne dla klasy inhibitorów NS5A, w pozycjach 24, 28, 30, 31, 58, 92 lub 93 w NS5A w genotypach 1 do 6 nie miały wpływu na aktywność pibrentaswiru. W szczególności, w genotypie 3a podstawienia A30K lub Y93H nie miały wpływu na aktywność pibrentaswiru. Niektóre połączenia podstawień w genotypach 1a i 3a (w tym A30K+Y93H w genotypie 3a) wykazywały zmniejszenie wrażliwości na pibrentaswir. W replikonie genotypu 3b obecność naturalnie występujących polimorfizmów K30 i M31 w NS5A zmniejszała wrażliwość na pibrentaswir 24-krotnie w stosunku do aktywności pibrentaswiru w replikonie genotypu 3a. W badaniach klinicznych Badania u uprzednio nieleczonych oraz uprzednio leczonych peginterferonem (pegIFN), rybawiryną (RBV) i (lub) sofosbuwirem pacjentów dorosłych z marskością wątroby lub bez marskości wątroby U 22 z około 2300 pacjentów dorosłych leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni w rejestracyjnych badaniach klinicznych fazy 2 i 3 wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne (u 2 zakażonych wirusem o genotypie 1, 2 zakażonych wirusem o genotypie 2, 18 zakażonych wirusem o genotypie 3).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z dwóch pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u jednego stwierdzono pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia A156V w NS3 i Q30R/L31M/H58D w NS5A, a u jednego podstawienie Q30R/H58D (podstawienie Y93N było obecne w punkcie początkowym i po leczeniu) w NS5A. U dwóch pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 nie stwierdzono pojawiających się w związku z leczeniem podstawień w NS3 lub NS5A (polimorfizm M31 w NS5A był obecny w punkcie początkowym i po leczeniu u obydwu pacjentów). Spośród 18 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u 11 stwierdzono pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3: Y56H/N, Q80K/R, A156G lub Q168L/R. Podstawienia A166S lub Q168R były obecne w punkcie początkowym i po leczeniu u 5 pacjentów.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS5A: M28G, A30G/K, L31F, P58T lub Y93H stwierdzono u 16 pacjentów, a u 13 pacjentów podstawienia A30K (n=9) lub Y93H (n=5) występowały w punkcie początkowym i po leczeniu. Badania u pacjentów dorosłych z wyrównaną marskością wątroby lub bez wyrównanej marskości wątroby, którzy byli uprzednio leczeni inhibitorami proteazy NS3/4A i (lub) NS5A U 10 z 113 pacjentów leczonych produktem Maviret w badaniu MAGELLAN-1 przez 12 lub 16 tygodni wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Spośród 10 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3: V36A/M, R155K/T, A156G/T/V lub D168A/T stwierdzono u 7 pacjentów. U 5 z 10 pacjentów występowały w punkcie początkowym i po leczeniu połączenia podstawień V36M, Y56H, R155K/T lub D168A/E w NS3.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, stwierdzono w punkcie początkowym jedno lub więcej podstawień w NS5A: L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, delecję P32, H58C/D lub Y93H, z dodatkowymi, pojawiającymi się w związku z leczeniem podstawieniami w NS5A: M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D lub Y93H stwierdzonymi u 7 z pacjentów w czasie wystąpienia niepowodzenia wirusologicznego. U 13 ze 177 pacjentów z przewlekłym zakażeniem GT1 HCV (we wszystkich przypadkach niepowodzenia wirusologicznego było to zakażenie GT1a), uprzednio leczonych inhibitorem NS5A + SOF, leczonych produktem Maviret przez 12 tygodni (9 z 13) lub 16 tygodni (4 z 13) w badaniu B16-439, wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Spośród 13 niepowodzeń wirusologicznych u 4 pacjentów zaobserwowano pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3 w czasie wystąpienia niepowodzenia: A156V (n=2) lub R155W + A156G (n=2); u 3 spośród tych 4 pacjentów pojawiły się również podstawienia w Q80K w punkcie początkowym i w czasie wystąpienia niepowodzenia.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku 12 z 13 niepowodzeń wirusologicznych wykryto jeden lub więcej polimorfizmów NS5A w kluczowych pozycjach aminokwasów (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q lub Y93H/N) w punkcie początkowym, a u 10 z 13 pacjentów były obecne dodatkowe podstawienia w NS5A (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)) w czasie wystąpienia niepowodzenia. Wpływ początkowego polimorfizmu aminokwasów HCV na odpowiedź na leczenie Dokonano łącznej analizy leczenia pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych oraz uprzednio leczonych interferonem pegylowanym, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem, którzy otrzymywali produkt Maviret w badaniach klinicznych fazy 2 i 3, w celu zbadania związku między początkowymi polimorfizmami i wynikiem leczenia oraz opisania podstawień stwierdzonych w przypadkach niepowodzenia wirusologicznego.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Początkowe polimorfizmy względem swoistej dla podtypu sekwencji referencyjnej w pozycjach aminokwasów 155, 156 i 168 w NS3 oraz 24, 28, 30, 31, 58, 92 i 93 w NS5A oceniano metodą sekwencjonowania nowej generacji przy 15% progu wykrywalności. Początkowe polimorfizmy w NS3 wykryto u 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) i 2,9% (1/34) pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie odpowiednio 1, 2, 3, 4, 5 i 6. Początkowe polimorfizmy w NS5A wykryto u 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) i 54,1% (20/37) pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie odpowiednio 1, 2, 3, 4, 5 i 6. Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6: Początkowe polimorfizmy w genotypach 1, 2, 4, 5 i 6 nie miały wpływu na wynik leczenia. Genotyp 3 : U pacjentów, którzy otrzymali zalecany schemat leczenia (n=313) początkowe polimorfizmy w NS5A (w tym Y93H) lub NS3 nie miały istotnego wpływu na wyniki leczenia.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy (15/15) pacjenci z początkowo stwierdzonym polimorfizmem Y93H oraz 77% (17/22) pacjentów z A30K w NS5A osiągnęło SVR12. Ogółem w punkcie początkowym, odsetek występowania A30K i Y93H wynosił odpowiednio 7,0% i 4,8%. Ze względu na niewielką częstość występowania A30K (3,0%, 4/132) lub Y93H (3,8%, 5/132), możliwość oceny wpływu początkowych polimorfizmów w NS5A u uprzednio nieleczonych pacjentów z marskością wątroby i pacjentów uprzednio leczonych była ograniczona. Oporność krzyżowa Dane uzyskane in vitro wskazują, że większość związanych z opornością podstawień w NS5A w pozycjach aminokwasów 24, 28, 30, 31, 58, 92 lub 93, które są przyczyną oporności na ombitaswir, daklataswir, ledipaswir, elbaswir lub welpataswir pozostaje wrażliwa na pibrentaswir. Niektóre połączenia podstawień w NS5A w tych pozycjach wykazywały zmniejszenie wrażliwości na pibrentaswir.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Glekaprewir wykazywał pełną aktywność przeciw związanym z opornością podstawieniom w NS5A, zaś pibrentaswir wykazywał pełną aktywność przeciw związanym z opornością podstawieniom w NS3. Zarówno glekaprewir, jak i pibrentaswir wykazywały pełną aktywność przeciw podstawieniom związanym z opornością na nukleotydowe i nienukleotydowe inhibitory NS5B. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W Tabeli 8 przedstawiono badania kliniczne produktu Maviret u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6. Tabela 8: Badania kliniczne produktu Maviret przeprowadzone u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp(GT) Badanie kliniczne Schemat badania
Pacjenci TN i PRS-TE bez marskości wątroby
GT1 ENDURANCE-1a Maviret przez 8 tygodni (n=351) lub 12 tygodni (n=352)
SURVEYOR-1 Maviret przez 8 tygodni (n=34)
GT2 ENDURANCE-2 Maviret (n=202) lub placebo (n=100) przez 12 tygodni
SURVEYOR-2b Maviret przez 8 tygodni (n=199) lub 12 tygodni (n=25)
GT3 ENDURANCE-3 Maviret przez 8 tygodni (n=157) lub 12 tygodni (n=233)Sofosbuwir + daklataswir przez 12 tygodni (n=115)
SURVEYOR-2 Maviret przez 8 tygodni (wyłącznie TN, n=29) lub 12 tygodni(n=76) lub 16 tygodni (wyłącznie TE, n=22)
GT4, 5, 6 ENDURANCE-4 Maviret przez 12 tygodni (n=121)
ENDURANCE-5,6 Maviret przez 8 tygodni (n=75)
SURVEYOR-1 Maviret przez 12 tygodni (n=32)
SURVEYOR-2c Maviret przez 8 tygodni (n=58)
GT1-6 VOYAGE-1f Maviret przez 8 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=356)lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=6)
Pacjenci TN i PRS-TE z marskością wątroby
GT1, 2, 4, 5,6 EXPEDITION-1 Maviret przez 12 tygodni (n=146)
GT3 SURVEYOR-2d Maviret przez 12 tygodni (wyłącznie TN, n=64) lub16 tygodni (wyłącznie TE, n=51)
GT5, 6 ENDURANCE- 5,6 Maviret przez 12 tygodni (n=9)
GT1-6 VOYAGE-2f Maviret przez 12 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=157)lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=3)
GT1-6 EXPEDITION-8 Maviret przez 8 tygodni (n=343) (wyłącznie TN)
Pacjenci z PChN stadium 3b, 4 i 5 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
GT1-6 EXPEDITION-4 Maviret przez 12 tygodni (n=104)
GT1-6 EXPEDITION-5 Maviret przez 8 tygodni (n=84) lub 12 tygodni (n=13) lub16 tygodni (n=4)
Pacjenci uprzednio leczeni inhibitorem NS5A i (lub) IP z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
GT1, 4 MAGELLAN-1e Maviret przez 12 tygodni (n=66) lub 16 tygodni (n=47)
GT1 B16-439 Maviret przez 12 tygodni (n=78) lub 16 tygodni (n=78) lubMaviret + RBV przez 12 tygodni (n=21)g
Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, z marskością wątroby lubbez marskości wątroby
GT1-6 EXPEDITION-2 Maviret przez 8 tygodni (n=137) lub 12 tygodni (n=16)
Pacjenci z przeszczepioną wątrobą lub nerką
GT1-6 MAGELLAN-2 Maviret przez 12 tygodni (n=100)
Młodzież (w wieku od 12 do < 18 lat)

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GT1-6 DORA (część 1)a Maviret przez 8 tygodni (n=44) lub 16 tygodni (n=3)
Dzieci (w wieku od 3 do < 12 lat)
GT1-6 DORA (część 2)a Maviret przez 8 tygodni (n=78), 12 (n=1) lub 16 tygodni (n=1)
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TN ( ang. treatment-naïve) = uprzednio nieleczeni, PRS-TE ( ang. PRS treatment-experienced) = uprzednio leczeni (w tym uprzednie leczenie pegIFN (lub IFN) i (lub) RBV i (lub) sofosbuwirem), IP = inhibitor proteazy, PChN = przewlekła choroba nerek. a. W badaniu ENDURANCE-1 uczestniczyło 33 pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1. W badaniu DORA uczestniczyło 3 pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1. b. GT2 z części 1 i 2 SURVEYOR-2 – Maviret przez 8 tygodni (n=54) lub 12 tygodni (n=25); GT2 z części 4 SURVEYOR-2 – Maviret przez 8 tygodni (n=145). c. GT3 bez marskości wątroby, z części 1 i 2 SURVEYOR-2 – Maviret przez 8 tygodni (n=29) lub 12 tygodni (n=54); GT3 bez marskości wątroby, z części 3 SURVEYOR-2 – Maviret przez 12 tygodni (n=22) lub 16 tygodni (n=22). d.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GT3 z marskością wątroby, z części 2 SURVEYOR-2 – Maviret przez 12 tygodni (n=24) lub 16 tygodni (n=4); GT3 z marskością wątroby, z części 3 SURVEYOR-2 – Maviret przez 12 tygodni (n=40) lub 16 tygodni (n=47). e. GT1, 4 z części 1 MAGELLAN-1 – Maviret przez 12 tygodni (n=22); GT1, 4 z części 2 MAGELLAN-1 – Maviret przez 12 tygodni (n=44) lub 16 tygodni (n=47). f. VOYAGE-1 i VOYAGE-2 były azjatyckimi badaniami regionalnymi. g. Produkt Maviret nie jest zalecany w powtórnym leczeniu pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie inhibitorów NS3/4A i (lub) NS5A (patrz punkt 4.4). Miana RNA HCV w surowicy oznaczano podczas badań klinicznych przy użyciu testu firmy Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) z dolną granicą kwantyfikacji (LLOQ) wynoszącą 15 IU/ml (z wyjątkiem badań SURVEYOR-1 i SURVEYOR-2, w których użyto testu firmy Roche COBAS TaqMan opartego na odwrotnej transkrypcji z jednoczesną amplifikacją PCR w czasie rzeczywistym (RT-PCR) (wersja 2.0) z LLOQ wynoszącą 25 IU/ml).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) definiowana jako miano RNA HCV poniżej LLOQ 12 tygodni po zakończeniu leczenia stanowiła we wszystkich badaniach pierwszorzędowy punkt końcowy w celu ustalenia odsetka wyleczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C. Badania kliniczne u uprzednio nieleczonych lub uprzednio leczonych pacjentów z marskością wątroby lub bez marskości wątroby U 2409 dorosłych uczestników badań z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby), którzy byli uprzednio nieleczeni lub uprzednio leczeni skojarzeniami składającymi się z peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru, mediana wieku wynosiła 53 lata (zakres: 19 do 88); 73,3% nie było uprzednio leczonych; 26,7% było uprzednio leczonych skojarzeniem składającym się z sofosbuwiru, rybawiryny i (lub) peginterferonu; 40,3% miało zakażenie HCV o genotypie 1; 19,8% – HCV o genotypie 2; 27,8% – HCV o genotypie 3; 8,1% – HCV o genotypie 4; 3,4% – HCV o genotypie 5-6; 13,1% było w wieku ≥ 65 lat; mężczyźni stanowili 56,6%; 6,2% było rasy czarnej; 12,3% miało marskość wątroby; 4,3% miało ciężkie zaburzenie czynności nerek lub schyłkową chorobę nerek; 20,0% miało wskaźnik masy ciała wynoszący co najmniej 30 kg/m 2 ; 7,7% było jednocześnie zakażonych wirusem HIV-1, a mediana początkowego miana RNA HCV wynosiła 6,2 log 10 IU/ml.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9: SVR12 u uprzednio nieleczonych i uprzednio leczonych a peginterferonem, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem pacjentów dorosłych z zakażeniem wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 i 6, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania (połączone dane z badań klinicznych ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2 oraz EXPEDITION-1, 2 b , -4 i 8)

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 1 Genotyp 2 Genotyp 4 Genotyp 5 Genotyp 6
SVR12 u pacjentów bez marskości wątroby
8 tygodni 99,2%(470/474) 98,1%(202/206) 95,2%(59/62) 100%(2/2) 92,3%(12/13)
Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasieleczenia 0,2%(1/474) 0%(0/206) 0%(0/62) 0%(0/2) 0%(0/13)
Nawrótc 0%(0/471) 1,0%(2/204) 0%(0/61) 0%(0/2) 0%(0/13)
Inned 0,6%(3/474) 1,0%(2/206) 4,8%(3/62) 0%(0/2) 7,7%(1/13)
SVR12 u pacjentów z marskością wątroby
8 tygodni 97,8% (226/231) 100% (26/26) 100% (13/13) 100% (1/1) 100% (9/9)
12 tygodni 96,8%(30/31) 90,0%(9/10) 100%(8/8) — 100%(1/1)
Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasie leczenia 0% (0/262) 0% (0/36) 0% (0/21) 0% (0/1) 0% (0/10)
Nawrótc 0,4%(1/256) 0%(0/35) 0%(0/20) 0%(0/1) 0%(0/10)
Inned 1,9% (5/262) 2,8% (1/36) 0% (0/21) 0% (0/1) 0% (0/10)

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
VF ( ang. virologic failure) = niepowodzenie wirusologiczne a. Odsetek pacjentów uprzednio leczonych PRS (peginterferon/rybawiryna/sofosbuwir) wynosi 26%, 14%, 24%, 0%, oraz 13% odpowiednio dla genotypów 1, 2, 4, 5, i 6. Żaden z uczestników z zakażeniem wirusem o genotypie 5 nie był uprzednio leczony PRS, a 3 uczestników z zakażeniem wirusem o genotypie 6 było uprzednio leczonych PRS. b. Obejmuje łącznie 154 uczestników z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1, którzy w badaniach ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2 otrzymywali leczenie o zaleconym czasie trwania. c. Nawrót jest definiowany jak miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. d. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6 pacjentów ze schyłkową chorobą nerek włączonych do badania EXPEDITION-4, 97,8% (91/93) osiągnęło SVR12 i u żadnego nie doszło do niepowodzenia wirusologicznego. Badanie kliniczne u pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 5 lub 6 ENDURANCE-5,6 było otwartym badaniem klinicznym u 84 pacjentów dorosłych zakażonych GT5 HCV (N=23) lub genotypem 6 (N=61), którzy należeli do grupy TN lub TE-PRS. Pacjenci bez marskości wątroby otrzymywali Maviret przez 8 tygodni, a pacjenci z wyrównaną marskością wątroby otrzymywali Maviret przez 12 tygodni. U 84 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 59 lat (w zakresie od 24 do 79 lat); 27% miało genotyp 5 HCV, 73% miało genotyp 6 HCV; 54% stanowiły kobiety, 30% było rasy białej, 68% stanowili Azjaci; 90% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 11% miało wyrównaną marskość wątroby. Ogólny odsetek SVR12 wynosił 97,6% (82/84).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek SVR12 wynosił 95,7% (22/23) u pacjentów zakażonych GT5 i 98,4% (60/61) u pacjentów zakażonych GT6. U jednego pacjenta TN bez marskości wątroby zakażonego GT5 doszło do nawrotu, a u jednego pacjenta TN z wyrównaną marskością wątroby zakażonego GT6 wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia. Pacjenci z marskością wątroby, zakażeni wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 8 tygodni Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Maviret podawanego przez 8 tygodni u uprzednio nieleczonych pacjentów dorosłych z wyrównaną marskością wątroby, zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6, oceniano w jednoramiennym, otwartym badaniu (EXPEDITION-8). U 280 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres 34 do 88); 81,8% miało zakażenie genotypem 1 HCV, 10% miało zakażenie genotypem 2 HCV, 4,6% miało zakażenie genotypem 4 HCV, 0,4% miało zakażenie genotypem 5 HCV; 3,2% miało zakażenie genotypem 6 HCV; mężczyźni stanowili 60%; 9,6% było rasy czarnej.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólny odsetek SVR12 wynosił 98,2% (275/280). U żadnego z pacjentów nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Pacjenci z zakażeniem wirusem o genotypie 3 Skuteczność produktu Maviret u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 3, którzy nie byli uprzednio leczeni lub byli uprzednio leczeni skojarzeniami składającymi się z peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru, wykazano w badaniach klinicznych ENDURANCE-3 (uprzednio nieleczeni pacjenci dorośli bez marskości wątroby), EXPEDITION-8 (uprzednio nieleczeni pacjenci dorośli z marskością wątroby) oraz SURVEYOR-2, część 3 (dorośli z marskością wątroby lub bez marskości wątroby i (lub) uprzednio leczeni). ENDURANCE-3 było częściowo randomizowanym, otwartym, kontrolowanym substancją aktywną badaniem przeprowadzonym u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uczestnikom badania przydzielono losowo (2:1) leczenie produktem Maviret przez 12 tygodni lub leczenie skojarzone sofosbuwirem i daklataswirem przez 12 tygodni. Następnie, badanie zawierało trzecie ramię (nierandomizowane), w którym stosowano produkt Maviret przez 8 tygodni. EXPEDITION-8 było jednoramiennym, otwartym badaniem przeprowadzonym u uprzednio nieleczonych pacjentów z wyrównaną marskością wątroby zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 8 tygodni. SURVEYOR-2, część 3 było otwartym badaniem, które oceniało skuteczność produktu Maviret u uprzednio leczonych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 bez marskości wątroby i z wyrównaną marskością wątroby przez 16 tygodni. Spośród uprzednio leczonych pacjentów, u 46% (42/91) nieskuteczne było leczenie stosowanym uprzednio schematem zawierającym sofosbuwir.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 10: SVR12 u uprzednio nieleczonych, zakażonych wirusem o genotypie 3 pacjentów dorosłych bez marskości wątroby (ENDURANCE-3)

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SVR Maviret 8 tygodni N=157 Maviret 12 tygodni N=233 SOF+DCV 12 tygodni N=115
94,9% (149/157) 95,3% (222/233) 96,5% (111/115)
Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia – 1,2%;95% przedział ufności (-5,6% do 3,1%)
Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia-0,4%;97,5% przedział ufności (-5,4% do 4,6%)
Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasieleczenia 0,6% (1/157) 0,4% (1/233) 0% (0/115)
Nawróta 3,3% (5/150) 1,4% (3/222) 0,9% (1/114)
Inneb 1,3% (2/157) 3,0% (7/233) 2,6% (3/115)

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Nawrót jest definiowany jako miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. b. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania. W łącznej analizie leczenia pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych bez marskości wątroby (w tym dane z badań klinicznych fazy 2 i 3), gdzie SVR 12 był oceniany pod kątem obecności polimorfizmu A30K w punkcie początkowym, odsetek pacjentów z początkowym polimorfizmem A30K, którzy osiągnęli odpowiedź SVR12 był niższy u pacjentów leczonych przez 8 tygodni w porównaniu do pacjentów leczonych przez 12 tygodni [odpowiednio 78% (14/18) i 93% (13/14)]. Tabela 11: SVR12 u pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 3 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (SURVEYOR-2 część 3 i EXPEDITION-8)

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Uprzednio nieleczeniz marskością wątroby Uprzednio nieleczeniz marskością wątroby Uprzednio leczeniz marskością wątrobylub bez marskości wątroby
Maviret 8 tygodni(N=63) Maviret 12 tygodni(N=40) Maviret 16 tygodni(N=69)
SVR 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (66/69)
Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasie leczenia 0% (0/63) 0% (0/40) 1,4% (1/69)
Nawróta 1,6% (1/62) 0% (0/39) 2,9% (2/68)
Inneb 3,2% (2/63) 2,5% (1/40) 0% (0/69)
SVR w zależności od obecności lub nieobecności marskości wątroby
Bez marskości wątroby Nie dotyczy Nie dotyczy 95,5% (21/22)
Marskośćwątroby 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (45/47)

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Nawrót jest definiowany jako miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. b. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania. Spośród zakażonych wirusem o genotypie 3 pacjentów ze schyłkową chorobą nerek włączonych do badania EXPEDITION-4, 100% (11/11) osiągnęło SVR12. Pacjenci z zakażeniem genotypem 3b Genotyp 3b (GT3b) jest podtypem odnotowanym u stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów zakażonych HCV w Chinach i kilku krajach w południowej i południowo-wschodniej Azji, ale rzadko poza tymi regionami. Badania VOYAGE-1 i VOYAGE-2 przeprowadzono w Chinach, Singapurze i Korei Południowej u pacjentów dorosłych z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 1–6 bez marskości wątroby (VOYAGE-1) lub z wyrównaną marskością wątroby (VOYAGE-2), uprzednio nieleczonych ( ang .
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
treatment-naïve, TN) lub leczonych stosowanymi w skojarzeniu interferonem, peginterferonem, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem ( ang. treatment- experienced to combinations of interferon, peg interferon, ribavirin and/or sofosbuvir, TE-PRS). Wszyscy pacjenci bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby otrzymywali produkt Maviret odpowiednio przez 8 lub 12 tygodni, z wyjątkiem pacjentów z GT3 TE-PRS, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 16 tygodni. Ogólny odsetek SVR12 wynosił odpowiednio 97,2% (352/362) i 99,4% (159/160) w VOYAGE-1 i VOYAGE-2. Wśród pacjentów z GT3b bez marskości wątroby zaobserwowano liczbowo niższy wskaźnik SVR12 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) u pacjentów TN i 50% (2/4) u pacjentów TE-PRS] w porównaniu z pacjentami z GT3a bez marskości wątroby (92,9% (13/14)). U trzech pacjentów z GT3b TN doszło do nawrotu, a u dwóch pacjentów z GT3b TE-PRS wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z wyrównaną marskością wątroby, ogólny odsetek SVR12 u zakażonych pacjentów z GT3b wynosił 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) u pacjentów TN i 100% (1/1) u pacjentów TE- PRS] i 100% (6/6) u zakażonych pacjentów z GT3a. U jednego pacjenta z GT3b TN doszło do nawrotu. Ogólny odsetek SVR12 w badaniach klinicznych u uprzednio nieleczonych lub uprzednio leczonych pacjentów dorosłych z marskością wątroby lub bez marskości wątroby Wśród pacjentów uprzednio nieleczonych (TN) lub leczonych stosowanymi w skojarzeniu interferonem, peginterferonem, rybawiryną oraz (lub) sofosbuwirem (TE-PRS), którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, ogółem 97,5% (1 395/1 431) osiągnęło SVR12, zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,2% (3/1 431), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,9% (12/1 407).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród pacjentów z grupy TN lub TE-PRS z wyrównaną marskością wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, SVR12 osiągnęło 97,1% (431/444) (wśród nich, SVR12 osiągnęło 97,7% [335/343] pacjentów z grupy TN), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,2% (1/444), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,9% (4/434). Spośród pacjentów z grupy TN bez marskości wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania 8 tygodni, SVR12 osiągnęło 97,5% (749/768), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,1% (1/768), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,7% (5/755). U pacjentów z grupy TE-PRS bez marskości wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, SVR12 osiągnęło 98,2% (215/219), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,5% (1/219), a do nawrotu po leczeniu doszło u 1,4% (3/218). Na skuteczność leczenia nie wpływała obecność występującego jednocześnie zakażenia HIV-1.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek SVR12 u pacjentów z grupy TN lub TE-PRS z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, leczonych przez 8 lub 12 tygodni (odpowiednio bez marskości wątroby i z wyrównaną marskością wątroby) wynosił 98,2% (165/168) w badaniach ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2. U jednego uczestnika badania wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia (0,6%, 1/168) i u żadnego nie doszło do nawrotu (0%, 0/166). Badanie kliniczne u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką MAGELLAN-2 było jednoramiennym, otwartym badaniem klinicznym u 100 pacjentów dorosłych z przeszczepioną wątrobą lub nerką, zarażonych GT1-6 HCV, bez marskości wątroby, którzy przyjmowali produkt Maviret przez 12 tygodni. Badanie obejmowało pacjentów uprzednio nieleczonych lub leczonych z powodu HCV peginterferonem w skojarzeniu z rybawiryną i (lub) sofosbuwirem, z wyjątkiem pacjentów zakażonych GT-3, którzy nie byli uprzednio leczeni.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 100 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 60 lat (w zakresie od 39 do 78 lat); 57% miało genotyp 1 HCV, 13% miało genotyp 2 HCV, 24% miało genotyp 3 HCV, 4% miało genotyp 4 HCV, 2% miało genotyp 6 HCV; 75% stanowili mężczyźni; 8% było rasy czarnej; 66% było uprzednio nieleczonych; żaden pacjent nie miał marskości wątroby i 80% miało początkowo włóknienie na poziomie F0 lub F1; 80% pacjentów miało przeszczepioną wątrobę, a 20% miało przeszczepioną nerkę. Leki immunosupresyjne dozwolone do stosowania w skojarzeniu z produktem Maviret to: cyklosporyna ≤ 100 mg/dobę, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, azatiopryna, kwas mykofenolowy, prednizon i prednizolon. Ogólny odsetek SVR12 u pacjentów po przeszczepieniu wynosił 98,0% (98/100). Wystąpił jeden nawrót, nie było jednak żadnego przypadku niepowodzenia wirusologicznego w trakcie leczenia.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek EXPEDITION-5 było otwartym badaniem klinicznym u 101 pacjentów dorosłych zakażonych GT1-6 HCV, bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby i przewlekłą chorobą nerek (PChN) stadium 3b, 4 lub 5. Pacjenci uprzednio nieleczeni lub leczeni z zastosowaniem skojarzenia peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru otrzymywali produkt Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni zgodnie z zatwierdzonym czasem trwania leczenia. U 101 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 58 lat (w zakresie od 32 do 87 lat); 53% miało genotyp 1 HCV, 27% miało genotyp 2 HCV, 15% miało genotyp 3 HCV, 4% miało genotyp 4 HCV, 59% stanowili mężczyźni; 73% było rasy białej; 80% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 13% miało marskość wątroby i 65% miało początkowo włóknienie na poziomie F0 lub F1; 7% miało PChN stadium 3b; 17% miało PChN stadium 4 i 76% miało PChN stadium 5 (wszyscy byli dializowani); 84 pacjentów otrzymało 8 tygodni leczenia, 13 pacjentów otrzymało 12 tygodni leczenia, a 4 osoby otrzymały 16 tygodni leczenia.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólny odsetek SVR12 wynosił 97% (98/101). Nie było żadnego przypadku niepowodzenia wirusologicznego. Trwałość utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej W długoterminowym badaniu obserwacyjnym (M13-576) 99,5% (374/376) dorosłych uczestników, którzy osiągnęli SVR12 we wcześniejszych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Maviret, utrzymało SVR do ostatniej wizyty kontrolnej (mediana czasu trwania obserwacji: 35,5 miesiąca): 100%, 99,6% i 95,8% uczestników, którzy otrzymywali leczenie produktem Maviret odpowiednio przez 8, 12 i 16 tygodni. Wśród dwóch uczestników, u których nie udało się utrzymać SVR, u jednego wystąpił późny nawrót choroby 390 dni po zakończeniu leczenia produktem Maviret, a u drugiego uczestnika doszło do ponownego zakażenia innym genotypem HCV. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych produktu Maviret uczestniczyło 328 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (13,8% całkowitej liczby uczestników badań).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki odpowiedzi na leczenie u pacjentów w wieku ≥ 65 lat były podobne do stwierdzonych u pacjentów w wieku <65 lat, w różnych leczonych grupach. Dzieci i młodzież Skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę produktu Maviret u dzieci w wieku od 3 lat do mniej niż 18 lat wykazano w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby złożonym z dwóch części – badaniu DORA, część 1 i część 2. W części 1 badania DORA oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Maviret w dawce 300 mg/120 mg (trzy tabletki powlekane 100 mg/40 mg) podawanego przez 8 albo 16 tygodni 47 nastolatkom w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat. Mediana wieku wynosiła 14 lat (w zakresie od 12 do 17 lat); 79% miało genotyp 1 HCV, 6% miało genotyp 2 HCV, 9% miało genotyp 3 HCV, 6% miało genotyp 4 HCV, 55% stanowiły kobiety; 11% było rasy czarnej; 77% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 23% było wcześniej leczonych interferonem; u 4% występowało jednocześnie zakażenie HIV; nikt nie miał marskości wątroby; średnia masa ciała wynosiła 59 kg (w zakresie od 32 do 109 kg).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólny odsetek SVR12 w części 1 badania DORA wynosił 100% (47/47). U żadnego z pacjentów nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. W części 2 badania DORA oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Maviret w postaci granulatu w dawce zależnej od masy ciała podawanego przez 8, 12 albo 16 tygodni u 80 dzieci w wieku od 3 lat do mniej niż 12 lat. 18 pacjentów przyjmowało mniejszą dawkę początkową, a 62 pacjentów przyjmowało ostateczną zalecaną dawkę. Mediana wieku wynosiła 7 lat (zakres: od 3 do 11 lat); 73% było zakażonych HCV o genotypie 1, 3% było zakażonych HCV o genotypie 2, 23% było zakażonych HCV o genotypie 3, 3% było zakażonych HCV o genotypie 4; 55% stanowiły dziewczęta; 6% było rasy czarnej; 97,5% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 2,5% było wcześniej leczonych interferonem; u 1% występowało jednoczesne zakażenie HIV; u żadnego pacjenta nie występowała marskość wątroby; średnia masa ciała wynosiła 26 kg (zakres: 13 do 44 kg).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólny odsetek SVR12 w części 2 badania DORA u pacjentów, którzy przyjmowali ostateczną zalecaną dawkę, wynosił 98,4% (61/62). U żadnego z pacjentów przyjmujących ostateczną zalecaną dawkę nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Niepowodzenie wirusologiczne wystąpiło u jednego dziewięcioletniego dziecka zakażonego HCV o genotypie 3b, które przyjmowało mniejszą dawkę początkową. U tego dziecka w punkcie początkowym występowały podstawienia K30R i V31M w NS5A, a w związku z leczeniem pojawiło się również podstawienie Y93H; nie stwierdzono żadnych podstawień w punkcie początkowym ani związanych z leczeniem w NS3.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne składników produktu Maviret przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12: Właściwości farmakokinetyczne składników produktu Maviret u zdrowych osób

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Glekaprewir Pibrentaswir
Wchłanianie
Tmax (h)a w przypadku tabletek 5,0 5,0
Tmax (h)a w przypadku granulatu 3,0 – 4,0 3,0 – 5,0
Wpływ posiłku (w porównaniuz podaniem na czczo)b u dorosłych w przypadku tabletek ↑ 83-163% ↑ 40-53%
Wpływ posiłku (w porównaniuz podaniem na czczo)b w przypadku granulatu ↑ 131 – 168% ↑ 56 – 115%

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja
% związania z białkami ludzkiego osocza 97,5 > 99,9
Stosunek stężeń we krwi do stężeń w osoczu 0,57 0,62
Biotransformacja
Biotransformacja Wtórny Brak
Eliminacja
Główna droga eliminacji Wydalanie z żółcią Wydalanie z żółcią
t1/2 (h) w stanie stacjonarnym 6 – 9 23 – 29
% dawki wydalany w moczuc 0,7 0
% dawki wydalany w kalec 92,1d 96,6
Transport
Substrat transportera P-gp, BCRP i OATP1B1/3 P-gpi niewykluczone BCRP

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a. Mediana T max po podaniu dawek pojedynczych glekaprewiru i pibrentaswiru u zdrowych osób. b. Średnie narażenie układowe po podaniu posiłków o umiarkowanej do dużej zawartości tłuszczu. c. Podanie dawki pojedynczej [ 14 C]glekaprewiru lub [ 14 C]pibrentaswiru w badaniach wyznaczania bilansu masy. d. Metabolity oksydacyjne lub ich produkty uboczne stanowiły 26% dawki radioaktywnej. W osoczu nie stwierdzono metabolitów glekaprewiru. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C bez marskości wątroby po 3 dniach stosowania w monoterapii glekaprewiru w dawce 300 mg na dobę (N=6) lub pibrentaswiru w dawce 120 mg na dobę (N=8), wartości AUC 24 (średnia geometryczna) wynosiły 13 600 ng∙h/ml dla glekaprewiru oraz 459 ng∙h/ml dla pibrentaswiru. Oszacowanie parametrów farmakokinetycznych przy użyciu farmakokinetycznych modeli populacyjnych zawiera wewnętrzną niepewność wynikającą z nieliniowości dawki i interakcji krzyżowej pomiędzy glekaprewirem i pibrentaswirem.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie farmakokinetycznych modeli populacyjnych dla produktu Maviret u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C, wartości AUC 24 w stanie stacjonarnym dla glekaprewiru i pibrentaswiru wynosiły odpowiednio 4 800 ng∙h/ml i 1 430 ng∙h/ml u osób bez marskości wątroby (N=1 804) oraz odpowiednio 10 500 ng∙h/ml i 1 530 ng∙h/ml u osób z marskością wątroby (N=280). W porównaniu do zdrowych osób (N=230), estymacja wartości AUC 24, ss była podobna (różnica 10%) dla glekaprewiru i 34% niższa dla pibrentaswiru, u pacjentów bez marskości zakażonych HCV. Liniowość lub nieliniowość Wartość AUC glekaprewiru zwiększała się w stopniu większym niż proporcjonalnie do dawki (stosowanie dawki 1 200 mg raz na dobę powodowało narażenie 516 razy większe niż stosowanie dawki 200 mg raz na dobę), co może być związane z wysyceniem transporterów wychwytu i transporterów błonowych.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC pibrentaswiru zwiększała się w stopniu większym niż proporcjonalnie do dawki w związku ze stosowaniem dawek do 120 mg (ponad dziesięciokrotne-zwiększenie narażenia w wyniku zastosowania dawki 120 mg raz na dobę w porównaniu do dawki 30 mg raz na dobę), a farmakokinetyka była liniowa, gdy stosowano dawki ≥ 120 mg. Nieliniowe zwiększenie narażenia, gdy stosowano dawki < 120 mg może być związane z wysyceniem transporterów błonowych. Dostępność biologiczna pibrentaswiru podawanego w skojarzeniu z glekaprewirem jest trzykrotnie większa niż samego pibrentaswiru. Podawanie w skojarzeniu z pibrentaswirem wpływało w mniejszym stopniu na glekaprewir. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Rasa lub pochodzenie etniczne Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret w zależności od rasy lub pochodzenia etnicznego. Płeć Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret w zależności od płci.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów w podeszłym wieku. Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów zakażonych HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (12 do 88 lat), wiek nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na narażenie na glekaprewir lub pibrentaswir. Dzieci i młodzież W przypadku stosowania zalecanych dawek zależnych od masy ciała pacjenta ekspozycja na glekaprewir i pibrentaswir u dzieci w wieku od 3 do < 12 lat mieściła się w zakresie skutecznej ekspozycji dla osób dorosłych określonym w badaniach fazy 2/3. Produkt Maviret jest dostępny w postaci tabletek dla dzieci w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat lub o masie ciała powyżej 45 kg. Nie badano stosowania granulatu u dzieci w wieku powyżej 12 lat. Tabletek i granulatu powlekanego nie można stosować zamiennie. Nie określono farmakokinetyki glekaprewiru i pibrentaswiru u dzieci w wieku < 3 lat ani o masie ciała poniżej 12 kg.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek U niezakażonych HCV pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi, ciężkimi lub schyłkowymi zaburzeniami czynności nerek, którzy nie byli dializowani, wartości AUC glekaprewiru i pibrentaswiru były większe o < 56% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. U wymagających dializowania pacjentów niezakażonych HCV wartości AUC glekaprewiru i pibrentaswiru były zbliżone w przypadku zastosowania dializy lub bez zastosowania dializy (różnica < 18%). W analizie danych farmakokinetycznych populacji pacjentów zakażonych HCV, wartości AUC większe o 86% w przypadku glekaprewiru i o 54% w przypadku pibrentaswiru obserwowano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, u których zastosowano dializę lub nie zastosowano dializy, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Można oczekiwać większych wartości, jeśli uwzględnione zostanie stężenie niezwiązanego leku.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ogólnie, zmiany w narażeniu na produkt Maviret u zakażonych HCV pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z zastosowaniem dializy lub bez zastosowania dializy nie były klinicznie istotne. Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu dawki klinicznej wartość AUC glekaprewiru była 33% wyższa u pacjentów ze stopniem A wg klasyfikacji Childa-Pugha, 100% wyższa u pacjentów ze stopniem B wg klasyfikacji Childa-Pugha oraz zwiększona nawet 11-krotnie u pacjentów ze stopniem C wg klasyfikacji Childa- Pugha, w porównaniu do niezakażonych HCV osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość AUC pibrentaswiru była zbliżona u pacjentów ze stopniem A wg klasyfikacji Childa-Pugha, 26% wyższa u pacjentów ze stopniem B wg klasyfikacji Childa-Pugha i 114% wyższa u pacjentów ze stopniem C wg klasyfikacji Childa-Pugha. Można oczekiwać większych wartości, jeśli uwzględnione zostanie stężenie niezwiązanego leku.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza danych farmakokinetycznych populacji wykazała, że po podaniu produktu Maviret zakażonym HCV pacjentom z wyrównaną marskością wątroby narażenie na glekaprewir było w przybliżeniu 2-większe, a narażenie na pibrentaswir było zbliżone do stwierdzanego u zakażonych HCV pacjentów bez marskości wątroby.- Mechanizm różnic w narażeniu na glekaprewir u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV z marskością wątroby lub bez marskości wątroby jest nieznany.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Glekaprewir i pibrentaswir nie były genotoksyczne w serii testów in vitro lub in vivo , w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowych przy użyciu limfocytów z krwi ludzkiej obwodowej i teście mikrojądrowym in vivo u gryzoni. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości glekaprewiru i pibrentaswiru. U gryzoni, którym podano nawet największą badaną dawkę, nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia, płodność samic lub samców lub wczesny rozwój zarodków. Narażenie układowe (AUC) na glekaprewir i pibrentaswir było odpowiednio około 63 razy i 102 razy większe od narażenia u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę. W badaniach wpływu na reprodukcję u zwierząt nie zaobserwowano działań niepożądanych na rozwój, gdy składniki produktu Maviret podawano osobno w okresie organogenezy, a narażenie było do 53 razy (szczury; glekaprewir) lub 51 i 1,5 razy (odpowiednio u myszy i królików; pibrentaswir) większe niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę produktu Maviret.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie toksyczne u matek (brak łaknienia, mniejsza masa ciała i mniejszy przyrost masy ciała) oraz pewnego stopnia działanie toksyczne na zarodki i płody (zwiększenie utraty po zagnieżdżeniu i liczby resorpcji zarodków oraz zmniejszenie średniej masy ciała płodów) wykluczyło możliwość oceny glekaprewiru u królików przy narażeniu klinicznym. Żaden ze związków chemicznych nie wpływał na rozwój w około/pourodzeniowych badaniach nad rozwojem potomstwa u gryzoni, w których u matek układowe narażenie (AUC) na glekaprewir i pibrentaswir było odpowiednio 47 i 74 razy większe niż narażenie u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę. Glekaprewir w postaci niezmienionej był głównym składnikiem stwierdzonym w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmione młode. Pibrentaswir był jedynym składnikiem stwierdzonym w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmione młode.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń granulatu Kopowidon Tokofersolan Glikolu propylenowego monokaprylan Krzemionka koloidalna Kroskarmeloza sodowa (wyłącznie w granulkach zawierających glekaprewir) Sodu stearylofumaran Otoczka granulatu Hypromeloza (E464) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek Makrogol Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Maviret w postaci granulatu powlekanego jest dostarczany w saszetkach foliowych z tereftalanu polietylenu (PET)/aluminium/polietylenu w pudełkach tekturowych. Każde pudełko tekturowe zawiera 28 saszetek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Maviret 100 mg/40 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg glekaprewiru i 40 mg pibrentaswiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 7,48 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Różowa, podłużna, dwuwypukła tabletka powlekana, o wymiarach 18,8 mm x 10,0 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „NXT” po jednej stronie.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Maviret jest wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u dorosłych i dzieci w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem Maviret powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z zakażeniem HCV. Dawkowanie Dorośli, młodzież w wieku 12 lat i starsza lub dzieci o masie ciała co najmniej 45 kg Zalecana dawka produktu Maviret to 300 mg/120 mg (trzy tabletki 100 mg/40 mg), przyjmowana doustnie w tym samym czasie, raz na dobę z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów zakażonych HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) podano w Tabeli 1 i w Tabeli 2. Tabela 1. Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCV
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie
Genotyp Zalecany czas trwania leczenia
Bez marskości wątroby Marskość wątroby
GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 tygodni 8 tygodni
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie
Tabela 2. Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów, u których uprzednie leczenie peg-INF + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna było nieskuteczne
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie
Genotyp Zalecany czas trwania leczenia
Bez marskości wątroby Marskość wątroby
GT 1, 2, 4-6 8 tygodni 12 tygodni
GT 3 16 tygodni 16 tygodni
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których uprzednie leczenie inhibitorem NS3/4A i (lub) inhibitorem NS5A było nieskuteczne, patrz punkt 4.4. Pominięcie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Maviret, przepisaną dawkę należy przyjąć w ciągu 18 godzin od czasu, w którym należało ją przyjąć. Jeśli od czasu, w którym pacjent zwykle przyjmuje produkt Maviret minęło więcej niż 18 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze zgodnie ze schematem dawkowania. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali dawki podwójnej. Jeśli w ciągu 3 godzin po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Maviret. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny po przyjęciu dawki, nie ma potrzeby przyjmowania dodatkowej dawki produktu Maviret. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia, w tym u pacjentów dializowanych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha). Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa- Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci po przeszczepieniu wątroby lub nerki Leczenie przez 12 tygodni było oceniane i jest zalecane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie
Leczenie przez 16 tygodni należy rozważyć u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 uprzednio leczonych peg- IFN + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1 Stosować zalecenia dotyczące dawkowania podane w Tabelach 1 i 2. Zalecenia dotyczące dawkowania leków przeciwwirusowych działających na HIV, patrz punkt 4.5. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Maviret u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 12 kg i nie są dostępne żadne dane. Produkt Maviret w postaci granulatu powlekanego przeznaczony jest do stosowaniu u dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat o masie ciała od 12 kg do mniej niż 45 kg. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Maviret, granulat powlekany w saszetkach w celu uzyskania informacji odnośnie instrukcji dawkowania w zależności od masy ciała.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie
Ponieważ obie postaci mają różne właściwości farmakokinetyczne, tabletki i granulat powlekany nie mogą być stosowane zamiennie. W związku z tym konieczny jest pełny cykl leczenia z zastosowaniem tej samej postaci produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Do podawania doustnego. Należy poinformować pacjentów, aby połykali tabletki w całości z jedzeniem i nie rozgryzali, nie rozkruszali ani nie dzielili tabletek, ponieważ może to wpływać na biodostępność substancji czynnych (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi atazanawir, atorwastatyną, symwastatyną, eteksylanem dabigatranu, produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np. ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum), fenobarbital, fenytoina i prymidon) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B W trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HBV/HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Zaburzenia czynności wątroby Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, u których uprzednio stosowany schemat leczenia zawierający inhibitor NS5A i (lub) inhibitor NS3/4A był nieskuteczny Pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1 (oraz bardzo ograniczoną liczbę zakażonych wirusem o genotypie 4), u których wcześniejsze leczenie schematami mogącymi powodować oporność na glekaprewir i pibrentaswir było nieskuteczne, oceniano w badaniach MAGELLAN-1 i B16-439 (punkt 5.1). Ryzyko niepowodzenia, jak oczekiwano, było największe u osób narażonych na obydwie klasy leków. Nie ustalono algorytmu uwzględniającego oporności, pozwalającego na przewidzenie ryzyka niepowodzenia leczenia zależnie od oporności wyjściowej. W badaniu MAGELLAN-1, u pacjentów, u których powtórne leczenie z użyciem glekaprewiru i pibrentaswiru było nieskuteczne, na ogół stwierdzano kumulację oporności na obydwie klasy leków. Nie ma dostępnych danych odnośnie powtórnego leczenia pacjentów zakażonych wirusem o genotypach 2, 3, 5 lub 6.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt Maviret nie jest zalecany w powtórnym leczeniu pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie inhibitorów NS3/4A i (lub) NS5A. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Podawanie w skojarzeniu z kilkoma innymi produktami leczniczymi wymienionymi w punkcie 4.5 nie jest zalecane. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą U pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 miesiące, i modyfikować leki przeciwcukrzycowe w razie konieczności. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim. Laktoza Produkt Maviret zawiera laktozę.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Możliwy wpływ produktu Maviret na inne produkty lecznicze Glekaprewir i pibrentaswir są inhibitorami glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi ( ang. breast cancer resistance protein, BCRP) i polipeptydu transportującego aniony organiczne ( ang. organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1/3. Podawanie w skojarzeniu z produktem Maviret może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami P-gp (np. eteksylan dabigatranu, digoksyna), BCRP (np. rozuwastatyna) lub OATP1B1/3 (np. atorwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna, symwastatyna). Szczególne zalecenia uwzględniające interakcje z wrażliwymi substratami P-gp, BCRP i OATP1B1/3, patrz Tabela 3. W przypadku innych substratów P-gp, BCRP lub OATP1B1/3 może być konieczne dostosowanie dawki. Glekaprewir i pibrentaswir są słabymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) 3A, i urydynoglukuronylotransferazy (UGT) 1A1 in vivo .
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje
Nie obserwowano klinicznie istotnego zwiększenia narażenia na wrażliwe substraty CYP3A (midazolam, felodypina) lub UGT1A1 (raltegrawir), gdy podawano je z produktem Maviret. Zarówno glekaprewir, jak i pibrentaswir hamują pompę eksportu soli kwasów żółciowych ( ang. bile salt export pump, BSEP) in vitro. Nie oczekuje się istotnego hamowania CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2 , OAT1, OAT3, MATE1 lub MATE2K. Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K Ponieważ podczas leczenia produktem Maviret dojść może do zmian czynności wątroby, zaleca się ścisłe monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego ( ang . International Normalised Ratio, INR). Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na produkt Maviret Stosowanie z silnymi induktorami P-gp/CYP3A Produkty lecznicze, które są silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje
ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), fenobarbital, fenytoina i prymidon), mogłyby istotnie zmniejszać stężenia glekaprewiru lub pibrentaswiru w osoczu i powodować zmniejszenie leczniczego działania produktu Maviret lub utratę odpowiedzi wirusologicznej. Podawanie takich produktów leczniczych w skojarzeniu z produktem Maviret jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Podawanie produktu Maviret w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi induktorami P-gp/CYP3A, może zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu (np. okskarbazepina, eslikarbazepina, lumakaftor, kryzotynib). Nie zaleca się podawania w skojarzeniu z umiarkowanymi induktorami (patrz punkt 4.4). Glekaprewir i pibrentaswir są substratami transporterów błonowych P-gp i (lub) BCRP. Glekaprewir jest również substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1/3. Podawanie produktu Maviret jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują P-gp i BCRP (np.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje
cyklosporyna, kobicystat, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, rytonawir) może spowalniać eliminację glekaprewiru i pibrentaswiru i w wyniku tego zwiększać narażenie osoczowe na leki przeciwwirusowe. Produkty lecznicze, które hamują OATP1B1/3 (np. elwitegrawir, cyklosporyna, darunawir, lopinawir) mogą zwiększać ogólnoustrojowe stężenia glekaprewiru. Ustalone i inne potencjalne interakcje z produktami leczniczymi W Tabeli 3 przedstawiono wpływ na stężenia produktu Maviret i niektórych często przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, wyrażony jako stosunek średnich wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% przedział ufności). Kierunek strzałki wskazuje kierunek zmiany wartości narażenia (C max , AUC i C min ) na glekaprewir, pibrentaswir i podawany jednocześnie produkt leczniczy ( ↑ = zwiększenie (o ponad 25%) , ↓ = zmniejszenie (o ponad 20%) , ↔ = brak zmiany (zmniejszenie równe lub mniejsze niż 20% lub zwiększenie równe lub mniejsze niż 25% )). Lista nie jest zamknięta.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje
Wszystkie badania interakcji przeprowadzono u dorosłych. Tabela 3. Interakcje między produktem Maviret a innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

Produkt leczniczy (obszar terapeutyczny)/możliwy mechanizm interakcji Wpływ na stężenia produktów leczniczych Cmax AUC Cmin Komentarz kliniczny
ANTAGONIŚCI RECEPTORA ANGIOTENSYNY II
Losartan ↑ losartan 2,51 1,56 — Nie jest konieczne
50 mg pojedyncza (2,00, 3,15) (1,28, 1,89) dostosowanie
dawka ↑ losartan 2,18 ↔ — dawki.
kwas (1,88, 2,53)
karboksylowy
Walsartan80 mg pojedyncza dawka ↑ walsartan 1,36(1,17, 1,58) 1,31(1,16, 1,49) — Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
(Hamowanie OATP1B1/3)
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna ↑ digoksyna 1,72 1,48 — Zaleca się
0,5 mg pojedyncza (1,45, 2,04) (1,40, 1,57) zachowanie
dawka ostrożności
(Hamowanie P-gp) i monitorowanie
terapeutycznego
stężenia
digoksyny.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu 150 mg dawka pojedyncza ↑ dabigatran 2,05(1,72, 2,44) 2,38(2,11, 2,70) — Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
(Hamowanie P-gp)
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina200 mg dwa razy na dobę(Indukcja P-gp/CYP3A) ↓ glekaprewir 0,33(0,27, 0,41) 0,34(0,28, 0,40) — Jednoczesne stosowanie może prowadzić do zmniejszenia leczniczego działania produktu Maviret i jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
↓ pibrentaswir 0,50(0,42, 0,59) 0,49(0,43, 0,55) —
Fenytoina, fenobarbital, prymidon Nie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswir
LEKI PRZECIW MYKOBAKTERIOM
Ryfampicyna ↑ glekaprewir 6,52 8,55 — Jednoczesne
600 mg dawka (5,06, 8,41) (7,01, 10,4) podawanie jest
pojedyncza ↔ pibrentaswir ↔ ↔ — przeciwwskazane(patrz punkt 4.3)
(Hamowanie
OATP1B1/3)
Ryfampicyna ↓ glekaprewir 0,14 0,12 —
600 mg raz na dobęa (0,11, 0,19) (0,09, 0,15)
(Indukcja P- gp/BCRP/CYP3A) ↓ pibrentaswir 0,17(0,14, 0,20) 0,13(0,11, 0,15) —

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

PRODUKTY LECZNICZE ZAWIERAJĄCE ETYNYLOESTRADIOL
Etynyloestradiol (EE)/ norgestymat35 μg/250 μg raz na dobę ↑ EE 1,31(1,24, 1,38) 1,28(1,23, 1,32) 1, 38(1,25, 1,52) Jednoczesne podawanie produktu Maviret z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). Nie jest konieczne dostosowanie dawki, gdy lewonorgestrel, noretyndron lub norgestymat stosowane są jako progestageno działaniu antykoncepcyjnym.
↑ norelgestromi n ↔ 1,44(1,34, 1,54) 1,45(1,33, 1,58)
↑ norgestrel 1,54(1,34, 1,76) 1,63(1,50, 1,76) 1,75(1,62, 1,89)
EE/lewonorgestrel 20 μg/100 μg raz na dobę ↑ EE 1,30(1,18, 1,44) 1,40(1,33, 1,48) 1,56(1,41, 1,72)
↑ norgestrel 1,37(1,23, 1,52) 1,68(1,57, 1,80) 1,77(1,58, 1,98)
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)(Indukcja P-gp/CYP3A) Nie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswir Jednoczesne podawanie może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego produktu Maviret i jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE NA HIV
Atazanawir + rytonawir 300/100 mg raz na dobęb ↑ glekaprewir ≥ 4,06(3,15, 5,23) ≥ 6,53(5,24, 8,14) ≥ 14,3(9,85, 20,7) Jednoczesne podawaniez atazanawirem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT(patrz punkt 4.3).
↑ pibrentaswir ≥ 1,29(1,15, 1,45) ≥ 1,64(1,48, 1,82) ≥ 2,29(1,95, 2,68)
Darunawir + rytonawir 800/100 mg raz na dobę ↑ glekaprewir 3,09(2,26, 4,20) 4,97(3,62, 6,84) 8,24(4,40, 15,4) Nie zaleca się jednoczesnego podawaniaz darunawirem.
↔ pibrentaswir ↔ ↔ 1,66(1,25, 2,21)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

Efawirenz/emtrycytabin a/fumaran dizoproksylu tenofowiru 600/200/300 mg raz na dobę ↑ tenofowir ↔ 1,29(1,23, 1,35) 1,38(1,31, 1,46) Jednoczesne podawaniez efawirenzem może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego produktu Maviret i nie jest zalecane. Nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcjiz fumaranemdizoproksylu tenofowiru.
W ramach tego badania bezpośrednio nie określono ilościowo działania efawirenzu/emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru na glekaprewir i pibrentaswir, ale narażenie na glekaprewir i pibrentaswir było istotnie mniejsze niż w historycznych grupach kontrolnych.
Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/alafenam id tenofowiru(Hamowanie P-gp, BCRP i OATP przez kobicystat, hamowanie OATP przezelwitegrawir) ↔ tenofowir ↔ ↔ ↔ Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
↑ glekaprewir 2,50(2,08, 3,00) 3,05(2,55, 3,64) 4,58(3,15, 6,65)
↑ pibrentaswir ↔ 1,57(1,39, 1,76) 1,89(1,63, 2,19)
Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę ↑ glekaprewir 2,55(1,84, 3,52) 4,38(3,02, 6,36) 18,6(10,4, 33,5) Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
↑ pibrentaswir 1,40(1,17, 1,67) 2,46(2,07, 2,92) 5,24(4,18, 6,58)
Raltegrawir400 mg dwa razy na dobę(Hamowanie UGT1A1) ↑ raltegrawir 1,34(0,89, 1,98) 1,47(1,15, 1,87) 2,64(1,42, 4,91) Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE PRZECIW HCV
Sofosbuwir 400 mg dawka pojedyncza(Hamowanie P-gp/BCRP) ↑ sofosbuwir 1,66(1,23, 2,22) 2,25(1,86, 2,72) — Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
↑ GS-331007 ↔ ↔ 1,85(1,67, 2,04)
↔ glekaprewir ↔ ↔ ↔
↔ pibrentaswir ↔ ↔ ↔
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A) ↑ atorwastatyna 22,0(16,4, 29,5) 8,28(6,06, 11,3) — Jednoczesne podawaniez atorwastatyną i symwastatyną jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Symwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp,BCRP) ↑ symwastatyna 1,99(1,60, 2,48) 2,32(1,93, 2,79) —
↑ kwas symwastatyny 10,7(7,88, 14,6) 4,48(3,11, 6,46) —

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

Lowastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP) ↑ lowastatyna ↔ 1,70(1,40, 2,06) — Jednoczesne podawanie nie jest zalecane. W razie stosowania, dawka lowastatyny nie powinna przekraczać20 mg na dobę, a pacjentów należymonitorować.
↑ kwas lowastatyny 5,73(4,65, 7,07) 4,10(3,45, 4,87) —
Prawastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3) ↑ prawastatyna 2,23(1,87, 2,65) 2,30(1,91, 2,76) — Zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka prawastatyny nie powinna przekraczać20 mg na dobę, a dawkarozuwastatyny nie powinna przekraczać 5 mgna dobę.
Rozuwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, BCRP) ↑ rozuwastatyna 5,62(4,80, 6,59) 2,15(1,88, 2,46) —
Fluwastatyna, Pitawastatyna Nie badano.Oczekiwany wynik: ↑ fluwastatyna i ↑ pitawastatyna Prawdopodobne są interakcjez fluwastatyną i pitawastatyną. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowaniaw skojarzeniu. Zaleca się małą dawkę statyny w czasie rozpoczynanialeczenia lekiem z grupy DAA.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna 100 mg dawka pojedyncza ↑ glekaprewirc 1,30(0,95, 1,78) 1,37(1,13, 1,66) 1,34(1,12, 1,60) Nie zaleca się stosowania produktu Maviret u pacjentów,u których konieczne jest stosowanie cyklosporyny w stałych dawkach> 100 mg na dobę. Jeśli nie można uniknąćtakiego stosowania
↑ pibrentaswir ↔ ↔ 1,26(1,15, 1,37)
Cyklosporyna 400 mg dawka pojedyncza ↑ glekaprewir 4,51(3,63, 6,05) 5,08(4,11, 6,29) —
↑ pibrentaswir ↔ 1,93(1,78, 2,09) —

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

w skojarzeniu, można rozważyć stosowanie, gdy korzyści przeważają nad ryzykiemi prowadzone jest ścisłemonitorowanie kliniczne.
Takrolimus1 mg dawka pojedyncza(Hamowanie CYP3A4 i P-gp) ↑ takrolimus 1,50(1,24, 1,82) 1,45(1,24, 1,70) — Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Maviret w skojarzeniuz takrolimusem. Oczekiwane jest zwiększenie narażenia na takrolimus.Dlatego zaleca się monitorowanie działania terapeutycznego takrolimusui odpowiednie dostosowanie dawkitakrolimusu.
↔ glekaprewir ↔ ↔ ↔
↔ pibrentaswir ↔ ↔ ↔
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol20 mg raz na dobę(Zwiększenie odczynu pH żołądka) ↓ glekaprewir 0,78(0,60, 1,00) 0,71(0,58, 0,86) — Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
↔ pibrentaswir ↔ ↔ —
Omeprazol40 mg raz na dobę (1 godzina przed śniadaniem) ↓ glekaprewir 0,36(0,21, 0,59) 0,49(0,35, 0,68) —
↔ pibrentaswir ↔ ↔ —
Omeprazol40 mg raz na dobę (wieczorem, bez jedzenia) ↓ glekaprewir 0,54(0,44, 0,65) 0,51(0,45, 0,59) —
↔ pibrentaswir ↔ ↔ —

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

ANTAGONIŚCI WITAMINY K
Antagoniści witaminy Nie badano. W przypadku
K stosowania
wszystkich
antagonistów
witaminy K
zaleca się ścisłe
monitorowanie
wartości INR,
ponieważ podczas
leczenia
produktem
Maviret dojść
może do zmian
czynności
wątroby.

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje
DAA ( ang. direct acting antiviral) = lek działający bezpośrednio na wirusy a. Działanie ryfampicyny na glekaprewir i pibrentaswir 24 godziny po podaniu ostatniej dawki ryfampicyny. b. Dotyczy działania atazanawiru i rytonawiru na pierwszą dawkę glekaprewiru i pibrentaswiru. c. U zakażonych HCV biorców przeszczepu, którzy otrzymywali cyklosporynę w średniej dawce 100 mg na dobę, narażenie na glekaprewir było 2,4-krotnie większe niż u pacjentów, którzy nie otrzymywali cyklosporyny. Wykonano dodatkowe badania interakcji leków dla następujących produktów leczniczych i nie wykazały one klinicznie istotnych interakcji z produktem Maviret: abakawir, amlodypina, buprenorfina, kofeina, dekstrometorfan, dolutegrawir, emtrycytabina, felodypina, lamiwudyna, lamotrygina, metadon, midazolam, nalokson, noretyndron lub inne środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestagen, rylpiwiryna, alafenamid tenofowiru i tolbutamid.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania glekaprewiru lub pibrentaswiru u kobiet w okresie ciąży. Badania glekaprewiru lub pibrentaswiru na szczurach i myszach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. U królików zaobserwowano toksyczne działanie u matek związane z utratą zarodków i płodów w wyniku stosowania glekaprewiru, co wykluczyło ocenę glekaprewiru u tego gatunku zwierząt przy narażeniu równym ekspozycji klinicznej (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności, nie zaleca się stosowania produktu Maviret w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy glekaprewir lub pibrentaswir przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie glekaprewiru i pibrentaswiru do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Maviret biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu glekaprewiru i (lub) pibrentaswiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwe działanie glekaprewiru lub pibrentaswiru na płodność przy narażeniu większym niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Maviret nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W połączonych badaniach klinicznych fazy 2 i 3 z udziałem pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5, lub 6 otrzymujących produkt Maviret najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥ 10%) były bóle głowy i uczucie zmęczenia. Ciężkie działania niepożądane (przemijający napad niedokrwienny) wystąpiły u mniej niż 0,1% uczestników leczonych produktem Maviret. Odsetek uczestników leczonych produktem Maviret, którzy ostatecznie zaprzestali leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 0,1%. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane stwierdzono w badaniach rejestracyjnych fazy 2 i 3 u pacjentów dorosłych z zakażeniem HCV, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby, leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni lub po wprowadzeniu do obrotu.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( > 1/1 000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Działania niepożądane stwierdzone w związku z leczeniem produktem Maviret

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane

Częstość występowania Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często Bóle głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często Biegunka, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Nieznana Świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często Uczucie zmęczenia
Często Astenia
Badania diagnostyczne
Często Zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów dializowanych Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u pacjentów dorosłych z przewlekłą chorobą nerek (w tym pacjenci dializowani) i z przewlekłym zakażeniem HCV o genotypach 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) oceniano w badaniu EXPEDITION-4 (n=104) i EXPEDITION-5 (n=101). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: świąd (17%) i uczucie zmęczenia (12%) w badaniu EXPEDITION-4 oraz świąd (14,9%) w badaniu EXPEDITION-5. Działania niepożądane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret oceniano u 100 pacjentów dorosłych po przeszczepieniu wątroby lub nerki, z przewlekłym zakażeniem genotypem 1, 2, 3, 4, lub 6 HCV, bez marskości wątroby (MAGELLAN-2).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów po przeszczepieniu był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów w badaniach fazy 2 i 3. Działaniami niepożądanymi obserwowanymi u 5% lub więcej pacjentów przyjmujących produkt Maviret przez 12 tygodni były: ból głowy (17%), zmęczenie (16%), nudności (8%) i świąd (7%). Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1 Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1 (ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2) był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych zakażonych wyłącznie HCV. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Maviret u młodzieży zakażonej GT1-6 HCV określono na podstawie danych z otwartego badania klinicznego 2 i 3 fazy u 47 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat leczonych produktem Maviret przez 8 do 16 tygodni (DORA część 1).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Obserwowane działania niepożądane były porównywalne z działaniami obserwowanymi w badaniach klinicznych produktu Maviret u dorosłych. Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej co najmniej dwa razy większe niż górna granica normy (GGN) zaobserwowano u 1,3% uczestników badań i było ono związane z hamowaniem przez glekaprewir transporterów i metabolizmu bilirubiny. Zwiększenie stężenia bilirubiny było bezobjawowe, przemijające i zwykle występowało we wczesnej fazie leczenia. Było to głównie zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej, i nie wiązało się ze zwiększeniem aktywności AlAT. Hiperbilirubinemię bezpośrednią odnotowano u 0,3% uczestników badań. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największymi udokumentowanymi dawkami podawanymi zdrowym ochotnikom było 1 200 mg raz na dobę przez 7 dni w przypadku glekaprewiru i 600 mg raz na dobę przez 10 dni w przypadku pibrentaswiru. Bezobjawowe zwiększenie aktywności AlAT w surowicy (> 5x GGN) zaobserwowano u 1 z 70 zdrowych uczestników po podaniu dawek wielokrotnych glekaprewiru (700 mg lub 800 mg) raz na dobę przez > 7 dni. W przypadku przedawkowania, należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych toksyczności (patrz punkt 4.8). Należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Glekaprewiru i pibrentaswiru nie można w istotny sposób usunąć drogą hemodializy.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego, działające bezpośrednio na wirusy , kod ATC: J05AP57 Mechanizm działania Produkt Maviret jest lekiem złożonym o ustalonej dawce zawierającym dwie pangenotypowe substancje działające bezpośrednio na wirusa: glekaprewir (inhibitor proteazy NS3/4A) i pibrentaswir (inhibitor NS5A), skierowane przeciw HCV na wielu etapach cyklu replikacyjnego wirusa. Glekaprewir Glekaprewir jest pangenotypowym inhibitorem proteazy NS3/4A HCV, która jest niezbędna do rozszczepienia proteolitycznego poliproteiny kodowanej przez HCV (do dojrzałych postaci białek NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Pibrentaswir Pibrentaswir jest pangenotypowym inhibitorem białka NS5A HCV, które ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusowego RNA i tworzenia się wirionów.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania pibrentaswiru scharakteryzowano na podstawie aktywności przeciwwirusowej w hodowli komórkowej oraz badań mapowania oporności na leki. Aktywność przeciwwirusowa Wartości EC 50 glekaprewiru i pibrentaswiru wobec pełnej długości lub chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS3 lub NS5A ze szczepów laboratoryjnych przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Aktywność glekaprewiru i pibrentaswiru przeciw replikonom HCV o genotypach 1-6 z linii komórkowych
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podtyp HCV EC50 glekaprewiru, nM EC50 pibrentaswiru, nM
1a 0,85 0,0018
1b 0,94 0,0043
2a 2,2 0,0023
2b 4,6 0,0019
3a 1,9 0,0021
4a 2,8 0,0019
5a NA 0,0014
6a 0,86 0,0028
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NA ( ang. not available) = niedostępne Aktywność glekaprewiru in vitro badano również w teście biochemicznym uzyskując podobnie małe wartości IC 50 wobec różnych genotypów. Wartości EC 50 glekaprewiru i pibrentaswiru wobec chimerycznych replikonów kodujących sekwencje NS3 lub NS5A z izolatów klinicznych przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6. Aktywność glekaprewiru i pibrentaswiru przeciw przejściowym replikonom zawierającym NS3 lub NS5A z izolatów klinicznych HCV o genotypach 1-6.

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Podtyp HCV Glekaprewir Pibrentaswir
Liczba izolatówklinicznych Mediana EC50, nM (zakres) Liczba izolatówklinicznych Mediana EC50, nM (zakres)
1a 11 0,08(0,05 – 0,12) 11 0,0009(0,0006 – 0,0017)
1b 9 0,29(0,20 – 0,68) 8 0,0027(0,0014 – 0,0035)
2a 4 1,6(0,66 – 1,9) 6 0,0009(0,0005 – 0,0019)
2b 4 2,2(1,4 – 3,2) 11 0,0013(0,0011 – 0,0019)
3a 2 2,3(0,71 – 3,8) 14 0,0007(0,0005 – 0,0017)
4a 6 0,41(0,31 – 0,55) 8 0,0005(0,0003 – 0,0013)
4b NA NA 3 0,0012(0,0005 – 0,0018)
4d 3 0,17(0,13 – 0,25) 7 0,0014(0,0010 – 0,0018)
5a 1 0,12 1 0,0011
6a NA NA 3 0,0007(0,0006 – 0,0010)
6e NA NA 1 0,0008
6p NA NA 1 0,0005

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
NA ( ang. not available) = niedostępne Oporność W hodowli komórkowej Podstawienia aminokwasów w NS3 lub NS5A wyselekcjonowanych w hodowli komórkowej lub ważnych dla inhibitorów tej klasy zostały fenotypowo scharakteryzowane w replikonach. Podstawienia ważne dla klasy inhibitorów proteazy HCV w pozycjach 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 lub 170 w NS3 nie miały wpływu na aktywność glekaprewiru. Podstawienia aminokwasów w pozycji 168 w NS3 nie miały wpływu w genotypie 2, lecz niektóre podstawienia w pozycji 168 zmniejszały wrażliwość na glekaprewir nawet 55-krotnie (genotypy 1, 3, 4) lub zmniejszały wrażliwość ponad 100- krotnie (genotyp 6). Niektóre podstawienia w pozycji 156 zmniejszały wrażliwość na glekaprewir (genotypy 1 do 4) ponad 100-krotnie. Podstawienia aminokwasów w pozycji 80 nie zmniejszyły wrażliwości na glekaprewir, z wyjątkiem Q80R w genotypie 3a, co zmniejszyło 21-krotnie wrażliwość na glekaprewir.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pojedyncze podstawienia, ważne dla klasy inhibitorów NS5A, w pozycjach 24, 28, 30, 31, 58, 92 lub 93 w NS5A w genotypach 1 do 6 nie miały wpływu na aktywność pibrentaswiru. W szczególności, w genotypie 3a podstawienia A30K lub Y93H nie miały wpływu na aktywność pibrentaswiru. Niektóre połączenia podstawień w genotypach 1a i 3a (w tym A30K+Y93H w genotypie 3a) wykazywały zmniejszenie wrażliwości na pibrentaswir. W replikonie genotypu 3b obecność naturalnie występujących polimorfizmów K30 i M31 w NS5A zmniejszała wrażliwość na pibrentaswir 24-krotnie w stosunku do aktywności pibrentaswiru w replikonie genotypu 3a. W badaniach klinicznych Badania u uprzednio nieleczonych oraz uprzednio leczonych peginterferonem (pegIFN), rybawiryną (RBV) i (lub) sofosbuwirem pacjentów dorosłych z marskością wątroby lub bez marskości wątroby U 22 z około 2 300 pacjentów leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni w rejestracyjnych badaniach klinicznych fazy II i III wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne (u 2 zakażonych wirusem o genotypie 1, 2 zakażonych wirusem o genotypie 2, 18 zakażonych wirusem o genotypie 3).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z dwóch pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u jednego stwierdzono pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia A156V w NS3 i Q30R/L31M/H58D w NS5A, a u jednego podstawienie Q30R/H58D (podstawienie Y93N było obecne w punkcie początkowym i po leczeniu) w NS5A. U dwóch pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 2 nie stwierdzono pojawiających się w związku z leczeniem podstawień w NS3 lub NS5A (polimorfizm M31 w NS5A był obecny w punkcie początkowym i po leczeniu u obydwu pacjentów). Spośród 18 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 leczonych produktem Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, u 11 stwierdzono pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3: Y56H/N, Q80K/R, Al56G lub Q168L/R. Podstawienia Al66S lub Q168R były obecne w punkcie początkowym i po leczeniu u 5 pacjentów.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS5A: M28G, A30G/K, L31F, P58T lub Y93H stwierdzono u 16 pacjentów, a u 13 pacjentów podstawienia A30K (n=9) lub Y93H (n=5) występowały w punkcie początkowym i po leczeniu. Badania u pacjentów dorosłych z wyrównaną marskością wątroby lub bez wyrównanej marskości wątroby, którzy byli uprzednio leczeni inhibitorami proteazy NS3/4A i (lub) NS5A U 10 z 113 pacjentów leczonych produktem Maviret w badaniu MAGELLAN-1 przez 12 lub 16 tygodni wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Spośród 10 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3: V36A/M, R155K/T, A156G/T/V lub D168A/T stwierdzono u 7 pacjentów. U 5 z 10 pacjentów występowały w punkcie początkowym i po leczeniu połączenia podstawień V36M, Y56H, R155K/T lub D168A/E w NS3.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U wszystkich pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1, u których wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne, stwierdzono w punkcie początkowym jedno lub więcej podstawień w NS5A: L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, delecję P32, H58C/D lub Y93H, z dodatkowymi, pojawiającymi się w związku z leczeniem podstawieniami w NS5A: M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D lub Y93H stwierdzonymi u 7 z pacjentów w czasie wystąpienia niepowodzenia wirusologicznego. U 13 ze 177 pacjentów z przewlekłym zakażeniem GT1 HCV (we wszystkich przypadkach niepowodzenia wirusologicznego było to zakażenie GT1a), uprzednio leczonych inhibitorem NS5A + SOF, leczonych produktem Maviret przez 12 tygodni (9 z 13) lub 16 tygodni (4 z 13) w badaniu B16-439, wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Spośród 13 niepowodzeń wirusologicznych u 4 pacjentów zaobserwowano pojawiające się w związku z leczeniem podstawienia w NS3 w czasie wystąpienia niepowodzenia: A156V (n=2) lub R155W + A156G (n=2); u 3 spośród tych 4 pacjentów pojawiły się również podstawienia w Q80K w punkcie początkowym i w czasie wystąpienia niepowodzenia.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku 12 z 13 niepowodzeń wirusologicznych wykryto jeden lub więcej polimorfizmów NS5A w kluczowych pozycjach aminokwasów (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q lub Y93H/N) w punkcie początkowym, a u 10 z 13 pacjentów były obecne dodatkowe podstawienia w NS5A (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)) w czasie wystąpienia niepowodzenia. Wpływ początkowego polimorfizmu aminokwasów HCV na odpowiedź na leczenie Dokonano łącznej analizy leczenia pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych oraz uprzednio leczonych interferonem pegylowanym, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem, którzy otrzymywali produkt Maviret w badaniach klinicznych fazy II i III, w celu zbadania związku między początkowymi polimorfizmami i wynikiem leczenia oraz opisania podstawień stwierdzonych w przypadkach niepowodzenia wirusologicznego.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Początkowe polimorfizmy względem swoistej dla podtypu sekwencji referencyjnej w pozycjach aminokwasów 155, 156 i 168 w NS3 oraz 24, 28, 30, 31, 58, 92 i 93 w NS5A oceniano metodą sekwencjonowania nowej generacji przy 15% progu wykrywalności. Początkowe polimorfizmy w NS3 wykryto u 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) i 2,9% (1/34) pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie odpowiednio 1, 2, 3, 4, 5 i 6. Początkowe polimorfizmy w NS5A wykryto u 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) i 54,1% (20/37) pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie odpowiednio 1, 2, 3, 4, 5 i 6. Genotyp 1, 2, 4, 5 i 6. Początkowe polimorfizmy w genotypach 1, 2, 4, 5 i 6 nie miały wpływu na wynik leczenia. Genotyp 3. U pacjentów, którzy otrzymali zalecany schemat leczenia (n=313) początkowe polimorfizmy w NS5A (w tym Y93H) lub NS3 nie miały istotnego wpływu na wyniki leczenia.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy (15/15) pacjenci z początkowo stwierdzonym polimorfizmem Y93H oraz 77% (17/22) pacjentów z A30K w NS5A osiągnęło SVR12. Ogółem w punkcie początkowym, odsetek występowania A30K i Y93H wynosił odpowiednio 7,0% i 4,8%. Ze względu na niewielką częstość występowania A30K (3,0%, 4/132) lub Y93H (3,8%, 5/132), możliwość oceny wpływu początkowych polimorfizmów w NS5A u uprzednio nieleczonych pacjentów z marskością wątroby i pacjentów uprzednio leczonych była ograniczona. Oporność krzyżowa Dane uzyskane in vitro wskazują, że większość związanych z opornością podstawień w NS5A w pozycjach aminokwasów 24, 28, 30, 31, 58, 92 lub 93, które są przyczyną oporności na ombitaswir, daklataswir, ledipaswir, elbaswir lub welpataswir pozostaje wrażliwa na pibrentaswir. Niektóre połączenia podstawień w NS5A w tych pozycjach wykazywały zmniejszenie wrażliwości na pibrentaswir.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Glekaprewir wykazywał pełną aktywność przeciw związanym z opornością podstawieniom w NS5A, zaś pibrentaswir wykazywał pełną aktywność przeciw związanym z opornością podstawieniom w NS3. Zarówno glekaprewir, jak i pibrentaswir wykazywały pełną aktywność przeciw podstawieniom związanym z opornością na nukleotydowe i nienukleotydowe inhibitory NS5B. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W Tabeli 7 przedstawiono badania kliniczne produktu Maviret u pacjentów dorosłych i młodzieży z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6. Tabela 7. Badania kliniczne produktu Maviret przeprowadzone u pacjentów z zakażeniem HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp (GT) Badanie kliniczne Schemat badania
Pacjenci TN i PRS-TE bez marskości wątroby
GT1 ENDURANCE-1a Maviret przez 8 tygodni (n=351) lub 12 tygodni (n=352)
SURVEYOR-1 Maviret przez 8 tygodni (n=34)
GT2 ENDURANCE-2 Maviret (n=202) lub placebo (n=100) przez 12 tygodni
SURVEYOR-2b Maviret przez 8 tygodni (n=199) lub 12 tygodni (n=25)
GT3 ENDURANCE-3 Maviret przez 8 tygodni (n=157) lub 12 tygodni (n=233) Sofosbuwir + daklataswir przez 12 tygodni (n=115)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SURVEYOR-2 Maviret przez 8 tygodni (wyłącznie TN, n=29) lub 12 tygodni (n=76) lub 16 tygodni (wyłącznie TE, n=22)
GT4, 5, 6 ENDURANCE-4 Maviret przez 12 tygodni (n=121)
ENDURANCE-5,6 Maviret przez 8 tygodni (n=75)
SURVEYOR-1 Maviret przez 12 tygodni (n=32)
SURVEYOR-2c Maviret przez 8 tygodni (n=58)
GT1-6 VOYAGE-1f Maviret przez 8 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=356) lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=6)
Pacjenci TN i PRS-TE z marskością wątroby
GT1, 2, 4, 5,6 EXPEDITION-1 Maviret przez 12 tygodni (n=146)
GT3 SURVEYOR-2d Maviret przez 12 tygodni (wyłącznie TN, n=64) lub16 tygodni (wyłącznie TE, n=51)
GT5, 6 ENDURANCE-5,6 Maviret przez 12 tygodni (n=9)
GT1-6 VOYAGE-2f Maviret przez 12 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=157) lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=3)
GT1-6 EXPEDITION-8 Maviret przez 8 tygodni (n=343) (wyłącznie TN)
Pacjenci z PChN stadium 3b, 4 i 5 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
GT1-6 EXPEDITION-4 Maviret przez 12 tygodni (n=104)
GT1-6 EXPEDITION-5 Maviret przez 8 tygodni (n=84) lub 12 tygodni (n=13) lub 16 tygodni (n=4)
Pacjenci uprzednio leczeni inhibitorem NS5A i (lub) IP z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
GT1, 4 MAGELLAN-1e Maviret przez 12 tygodni (n=66) lub 16 tygodni (n=47)
GT1 B16-439 Maviret przez 12 tygodni (n=78) lub 16 tygodni (n=78) lubMaviret + RBV przez 12 tygodni (n=21)g
Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
GT1-6 EXPEDITION-2 Maviret przez 8 tygodni (n=137) lub 12 tygodni (n=16)
Pacjenci z przeszczepioną wątrobą lub nerką
GT1-6 MAGELLAN-2 Maviret przez 12 tygodni (n=100)
Młodzież (w wieku od 12 do < 18 lat)
GT1-6 DORA (część 1)a Maviret przez 8 tygodni (n=44) lub 16 tygodni (n=3)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
TN ( ang . treatment-naïve) = uprzednio nieleczeni, PRS-TE ( ang. PRS treatment – experienced) = uprzednio leczeni (w tym uprzednie leczenie pegIFN (lub IFN) i (lub) RBV i (lub) sofosbuwirem), IP= inhibitor proteazy, PChN = przewlekła choroba nerek. a. W badaniu ENDURANCE-1 uczestniczyło 33 pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1. W badaniu DORA uczestniczyło 2 pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1. b. GT2 z części 1 i 2 SURVEYOR-2 – Maviret przez 8 tygodni (n=54) lub 12 tygodni (n=25); GT2 z części 4 SURVEYOR-2 – Maviret przez 8 tygodni (n=145). c. GT3 bez marskości wątroby, z części 1 i 2 SURVEYOR-2 – Maviret przez 8 tygodni (n=29) lub 12 tygodni (n=54); GT3 bez marskości wątroby, z części 3 SURVEYOR-2 – Maviret przez 12 tygodni (n=22) lub 16 tygodni (n=22). d.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
GT3 z marskością wątroby, z części 2 SURVEYOR-2 – Maviret przez 12 tygodni (n=24) lub 16 tygodni (n=4); GT3 z marskością wątroby, z części 3 SURVEYOR-2 – Maviret przez 12 tygodni (n=40) lub 16 tygodni (n=47). e. GT1, 4 z części 1 MAGELLAN-1 – Maviret przez 12 tygodni (n=22); GT1, 4 z części 2 MAGELLAN-1 – Maviret przez 12 tygodni (n=44) lub 16 tygodni (n=47). f. VOYAGE-1 i VOYAGE-2 były azjatyckimi badaniami regionalnymi. g. Produkt Maviret nie jest zalecany w powtórnym leczeniu pacjentów, którzy byli wcześniej narażeni na działanie inhibitorów NS3/4A i (lub) NS5A (patrz punkt 4.4). Miana RNA HCV w surowicy oznaczano podczas badań klinicznych przy użyciu testu firmy Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV (wersja 2.0) z dolną granicą kwantyfikacji (LLOQ) wynoszącą 15 IU/ml (z wyjątkiem badań SURVEYOR-1 i SURVEYOR-2, w których użyto testu firmy Roche COBAS TaqMan opartego na odwrotnej transkrypcji z jednoczesną amplifikacją PCR w czasie rzeczywistym (RT-PCR) (wersja 2.0) z LLOQ wynoszącą 25 IU/ml).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR12) definiowana jako miano RNA HCV poniżej LLOQ 12 tygodni po zakończeniu leczenia stanowiła we wszystkich badaniach pierwszorzędowy punkt końcowy w celu ustalenia odsetka wyleczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C. Badania kliniczne u uprzednio nieleczonych lub uprzednio leczonych pacjentów z marskością wątroby lub bez marskości wątroby U 2 409 dorosłych uczestników badań z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby), którzy byli uprzednio nieleczeni lub uprzednio leczeni skojarzeniami składającymi się z peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru, mediana wieku wynosiła 53 lata (zakres: 19 do 88); 73,3% nie było uprzednio leczonych; 26,7% było uprzednio leczonych skojarzeniem składającym się z sofosbuwiru, rybawiryny i (lub) peginterferonu; 40,3% miało zakażenie HCV o genotypie 1; 19,8% – HCV o genotypie 2; 27,8% – HCV o genotypie 3; 8,1% – HCV o genotypie 4; 3,4% – HCV o genotypie 5-6; 13,1% było w wieku ≥ 65 lat; mężczyźni stanowili 56,6%; 6,2% było rasy czarnej; 12,3% miało marskość wątroby; 4,3% miało ciężkie zaburzenie czynności nerek lub schyłkową chorobę nerek; 20,0% miało wskaźnik masy ciała wynoszący co najmniej 30 kg/m 2 ; 7,7% było jednocześnie zakażonych wirusem HIV-1, a mediana początkowego miana RNA HCV wynosiła 6,2 log 10 IU/ml.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8. SVR12 u pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych i uprzednio leczonych a peginterferonem, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem z zakażeniem wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 i 6, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania (połączone dane z badań klinicznych ENDURANCE-1 b , SURVEYOR-1, -2 oraz EXPEDITION-1, 2 b , -4 i 8)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp 1 Genotyp 2 Genotyp 4 Genotyp 5 Genotyp 6
SVR12 u pacjentów bez marskości wątroby
8 tygodni 99,2% (470/474) 98,1% (202/206) 95,2% (59/62) 100% (2/2) 92,3% (12/13)
Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasieleczenia 0,2%(1/474) 0%(0/206) 0%(0/62) 0%(0/2) 0%(0/13)
Nawrótc 0% (0/471) 1,0% (2/204) 0% (0/61) 0% (0/2) 0% (0/13)
Inned 0,6%(3/474) 1,0%(2/206) 4,8%(3/62) 0%(0/2) 7,7%(1/13)
SVR12 u pacjentów z marskością wątroby
8 tygodni 97,8% (226/231) 100% (26/26) 100% (13/13) 100% (1/1) 100% (9/9)
12 tygodni 96,8% (30/31) 90,0% (9/10) 100% (8/8) — 100% (1/1)
Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasie leczenia 0% (0/262) 0% (0/36) 0% (0/21) 0% (0/1) 0% (0/10)
Nawrótc 0,4% (1/256) 0% (0/35) 0% (0/20) 0% (0/1) 0% (0/10)
Inned 1,9%(5/262) 2,8%(1/36) 0%(0/21) 0%(0/1) 0%(0/10)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
VF ( ang . virologic failure) = niepowodzenie wirusologiczne a. Odsetek pacjentów uprzednio leczonych PRS (peginterferon/rybawiryna/sofosbuwir) wynosi 26%, 14%, 24%, 0%, oraz 13% odpowiednio dla genotypów 1, 2, 4, 5, i 6. Żaden z uczestników z zakażeniem wirusem o genotypie 5 nie był uprzednio leczony PRS, a 3 uczestników z zakażeniem wirusem o genotypie 6 było uprzednio leczonych PRS. b. Obejmuje łącznie 154 uczestników z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1, którzy w badaniach ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2 otrzymywali leczenie o zaleconym czasie trwania. c. Nawrót jest definiowany jak miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. d. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6 pacjentów ze schyłkową chorobą nerek włączonych do badania EXPEDITION-4, 97,8% (91/93) osiągnęło SVR12 i u żadnego nie doszło do niepowodzenia wirusologicznego. Badanie kliniczne u pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 5 lub 6 ENDURANCE-5,6 było otwartym badaniem klinicznym u 84 pacjentów dorosłych zakażonych GT5 HCV (N=23) lub genotypem 6 (N=61), którzy należeli do grupy TN lub TE-PRS. Pacjenci bez marskości wątroby otrzymywali Maviret przez 8 tygodni, a pacjenci z wyrównaną marskością wątroby otrzymywali Maviret przez 12 tygodni. U 84 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 59 lat (w zakresie od 24 do 79 lat); 27% miało genotyp 5 HCV, 73% miało genotyp 6 HCV; 54% stanowiły kobiety, 30% było rasy białej, 68% stanowili Azjaci; 90% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 11% miało wyrównaną marskość wątroby. Ogólny odsetek SVR12 wynosił 97,6% (82/84).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek SVR12 wynosił 95,7% (22/23) u pacjentów zakażonych GT5 i 98,4% (60/61) u pacjentów zakażonych GT6. U jednego pacjenta TN bez marskości wątroby zakażonego GT5 doszło do nawrotu, a u jednego pacjenta TN z wyrównaną marskością wątroby zakażonego GT6 wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia. Pacjenci z marskością wątroby, zakażeni wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 8 tygodni Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Maviret podawanego przez 8 tygodni u uprzednio nieleczonych pacjentów dorosłych z wyrównaną marskością wątroby, zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 4, 5 lub 6, oceniano w jednoramiennym, otwartym badaniu (EXPEDITION-8). U 280 leczonych pacjentów mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: 34 do 88); 81,8% miało zakażenie genotypem 1 HCV, 10% miało zakażenie genotypem 2 HCV, 4,6% miało zakażenie genotypem 4 HCV, 0,4% miało zakażenie genotypem 5 HCV; 3,2% miało zakażenie genotypem 6 HCV; mężczyźni stanowili 60%; 9,6% było rasy czarnej.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólny odsetek SVR12 wynosił 98,2% (275/280). U żadnego z pacjentów nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Pacjenci z zakażeniem wirusem o genotypie 3 Skuteczność produktu Maviret u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 3, którzy nie byli uprzednio leczeni lub byli uprzednio leczeni skojarzeniami składającymi się z peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru, wykazano w badaniach klinicznych ENDURANCE-3 (uprzednio nieleczeni pacjenci dorośli bez marskości wątroby), EXPEDITION-8 (uprzednio nieleczeni pacjenci dorośli z marskością wątroby) oraz SURVEYOR-2, część 3 (dorośli z marskością wątroby lub bez marskości wątroby i (lub) uprzednio leczeni). ENDURANCE-3 było częściowo randomizowanym, otwartym, kontrolowanym substancją aktywną badaniem przeprowadzonym u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uczestnikom badania przydzielono losowo (2:1) leczenie produktem Maviret przez 12 tygodni lub leczenie skojarzone sofosbuwirem i daklataswirem przez 12 tygodni. Następnie, badanie zawierało trzecie ramię (nierandomizowane), w którym stosowano produkt Maviret przez 8 tygodni. EXPEDITION-8 było jednoramiennym, otwartym badaniem przeprowadzonym u uprzednio nieleczonych pacjentów z wyrównaną marskością wątroby zakażonych wirusem o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 8 tygodni. SURVEYOR-2, część 3 było otwartym badaniem, które oceniało skuteczność produktu Maviret u uprzednio leczonych pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 bez marskości wątroby i z wyrównaną marskością wątroby przez 16 tygodni. Spośród uprzednio leczonych pacjentów, u 46% (42/91) nieskuteczne było leczenie stosowanym uprzednio schematem zawierającym sofosbuwir. Tabela 9. SVR12 u uprzednio nieleczonych, zakażonych wirusem o genotypie 3 pacjentów bez marskości wątroby (ENDURANCE-3)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

SVR Maviret 8 tygodni N=157 Maviret 12 tygodni N=233 SOF+DCV 12 tygodni N=115
94,9% (149/157) 95,3% (222/233) 96,5% (111/115)
Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia-1,2%;95% przedział ufności (-5,6% do 3,1%)
Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia-0.4%;97,5% przedział ufności (-5,4% do 4,6%)
Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasie leczenia 0,6% (1/157) 0,4% (1/233) 0% (0/115)
Nawróta 3,3% (5/150) 1,4% (3/222) 0,9% (1/114)
Inneb 1,3% (2/157) 3,0% (7/233) 2,6% (3/115)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Nawrót jest definiowany jako miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. b. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania. W łącznej analizie leczenia pacjentów dorosłych uprzednio nieleczonych bez marskości wątroby (w tym dane z badań klinicznych fazy II i III), gdzie SVR 12 był oceniany pod kątem obecności polimorfizmu A30K w punkcie początkowym, odsetek pacjentów z początkowym polimorfizmem A30K, którzy osiągnęli odpowiedź SVR12 był niższy u pacjentów leczonych przez 8 tygodni w porównaniu do pacjentów leczonych przez 12 tygodni [odpowiednio 78% (14/18) i 93% (13/14)]. Tabela 10. SVR12 u pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 3 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (SURVEYOR-2 część 3 i EXPEDITION-8)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Uprzednio nieleczeni z marskością wątroby Uprzednio nieleczeni z marskością wątroby Uprzednio leczeni z marskością wątroby lub bezmarskości wątroby
Maviret8 tygodni (N=63) Maviret12 tygodni (N=40) Maviret16 tygodni (N=69)
SVR 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (66/69)
Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasie leczenia 0% (0/63) 0% (0/40) 1,4% (1/69)
Nawróta 1,6% (1/62) 0% (0/39) 2,9% (2/68)
Inneb 3,2% (2/63) 2,5% (1/40) 0% (0/69)
SVR w zależności od obecności lub nieobecności marskości wątroby
Bez marskości wątroby Nie dotyczy Nie dotyczy 95,5% (21/22)
Marskość wątroby 95,2% (60/63) 97,5% (39/40) 95,7% (45/47)

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a. Nawrót jest definiowany jako miano RNA HCV ≥ LLOQ po odpowiedzi na koniec leczenia u uczestników, którzy ukończyli leczenie. b. W tym uczestnicy, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego, nie zgłosili się na badania kontrolne lub nastąpiło wycofanie uczestnika z badania. Spośród zakażonych wirusem o genotypie 3 pacjentów ze schyłkową chorobą nerek włączonych do badania EXPEDITION-4, 100% (11/11) osiągnęło SVR12. Pacjenci z zakażeniem genotypem 3b Genotyp 3b (GT3b) jest podtypem odnotowanym u stosunkowo niewielkiej liczby pacjentów zakażonych HCV w Chinach i kilku krajach w południowej i południowo-wschodniej Azji, ale rzadko poza tymi regionami. Badania VOYAGE-1 i VOYAGE-2 przeprowadzono w Chinach, Singapurze i Korei Południowej u pacjentów dorosłych z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 1-6 bez marskości wątroby (VOYAGE-1) lub z wyrównaną marskością wątroby (VOYAGE-2), uprzednio nieleczonych ( ang.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
treatment-naïve, TN) lub leczonych stosowanymi w skojarzeniu interferonem, peginterferonem, rybawiryną i (lub) sofosbuwirem ( ang. treatment- experienced to combinations of interferon, peg interferon, ribavirin and/or sofosbuvir, TE-PRS). Wszyscy pacjenci bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby otrzymywali produkt Maviret odpowiednio przez 8 lub 12 tygodni, z wyjątkiem pacjentów z GT3 TE-PRS, którzy otrzymywali produkt Maviret przez 16 tygodni. Ogólny odsetek SVR12 wynosił odpowiednio 97,2% (352/362) i 99,4% (159/160) w VOYAGE-1 i VOYAGE-2. Wśród pacjentów z GT3b bez marskości wątroby zaobserwowano liczbowo niższy wskaźnik SVR12 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) u pacjentów TN i 50% (2/4) u pacjentów TE-PRS] w porównaniu z pacjentami z GT3a bez marskości wątroby (92,9% (13/14)). U trzech pacjentów z GT3b TN doszło do nawrotu, a u dwóch pacjentów z GT3b TE-PRS wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w trakcie leczenia.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród pacjentów z wyrównaną marskością wątroby, ogólny odsetek SVR12 u zakażonych pacjentów z GT3b wynosił 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) u pacjentów TN i 100% (1/1) u pacjentów TE- PRS] i 100% (6/6) u zakażonych pacjentów z GT3a. U jednego pacjenta z GT3b TN doszło do nawrotu. Ogólny odsetek SVR12 w badaniach klinicznych u uprzednio nieleczonych lub uprzednio leczonych pacjentów dorosłych z marskością wątroby lub bez marskości wątroby Wśród pacjentów, uprzednio nieleczonych (TN) lub leczonych stosowanymi w skojarzeniu interferonem, peginterferonem, rybawiryną oraz (lub) sofosbuwirem (TE-PRS), którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, ogółem 97,5% (1 395/1 431) osiągnęło SVR12, zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,2% (3/1 431), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,9% (12/1 407).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród pacjentów z grupy TN lub TE-PRS z wyrównaną marskością wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, SVR12 osiągnęło 97,1% (431/444) (wśród nich, SVR12 osiągnęło 97,7% [335/343] pacjentów z grupy TN), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,2% (1/444), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,9% (4/434). Spośród pacjentów z grupy TN bez marskości wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania 8 tygodni, SVR12 osiągnęło 97,5% (749/768), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,1% (1/768), a do nawrotu po leczeniu doszło u 0,7% (5/755). U pacjentów z grupy TE-PRS bez marskości wątroby, którzy otrzymali leczenie o zalecanym czasie trwania, SVR12 osiągnęło 98,2% (215/219), zaś niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia wystąpiło u 0,5% (1/219), a do nawrotu po leczeniu doszło u 1,4% (3/218). Na skuteczność leczenia nie wpływała obecność występującego jednocześnie zakażenia HIV-1.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek SVR12 u pacjentów z grupy TN lub TE-PRS z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, leczonych przez 8 lub 12 tygodni (odpowiednio bez marskości wątroby i z wyrównaną marskością wątroby) wynosił 98,2% (165/168) w badaniach ENDURANCE-1 i EXPEDITION-2. U jednego uczestnika badania wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne w czasie leczenia (0,6%, 1/168) i u żadnego nie doszło do nawrotu (0%, 0/166). Badanie kliniczne u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką MAGELLAN-2 było jednoramiennym, otwartym badaniem klinicznym u 100 pacjentów dorosłych z przeszczepioną wątrobą lub nerką, zarażonych GT1-6 HCV, bez marskości wątroby, którzy przyjmowali produkt Maviret przez 12 tygodni. Badanie obejmowało pacjentów uprzednio nieleczonych lub leczonych z powodu HCV peginterferonem w skojarzeniu z rybawiryną i (lub) sofosbuwirem, z wyjątkiem pacjentów zakażonych GT-3, którzy nie byli uprzednio leczeni.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 100 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 60 lat (w zakresie od 39 do 78 lat); 57% miało genotyp 1 HCV, 13% miało genotyp 2 HCV, 24% miało genotyp 3 HCV, 4% miało genotyp 4 HCV, 2% miało genotyp 6 HCV; 75% stanowili mężczyźni; 8% było rasy czarnej; 66% było uprzednio nieleczonych; żaden pacjent nie miał marskości wątroby i 80% miało początkowo włóknienie na poziomie F0 lub F1; 80% pacjentów miało przeszczepioną wątrobę, a 20% miało przeszczepioną nerkę. Leki immunosupresyjne dozwolone do stosowania w skojarzeniu z produktem Maviret to: cyklosporyna ≤ 100 mg/dobę, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, azatiopryna, kwas mykofenolowy, prednizon i prednizolon. Ogólny odsetek SVR12 u pacjentów po przeszczepieniu wynosił 98,0% (98/100). Wystąpił jeden nawrót, nie było jednak żadnego przypadku niepowodzenia wirusologicznego w trakcie leczenia.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek EXPEDITION-5 było otwartym badaniem klinicznym u 101 pacjentów dorosłych zakażonych GT1-6 HCV, bez marskości wątroby lub z wyrównaną marskością wątroby i przewlekłą chorobą nerek (PChN) stadium 3b, 4 lub 5. Pacjenci uprzednio nieleczeni lub leczeni z zastosowaniem skojarzenia peginterferonu, rybawiryny i (lub) sofosbuwiru otrzymywali produkt Maviret przez 8, 12 lub 16 tygodni zgodnie z zatwierdzonym czasem trwania leczenia. U 101 leczonych pacjentów, mediana wieku wynosiła 58 lat (w zakresie od 32 do 87 lat); 53% miało genotyp 1 HCV, 27% miało genotyp 2 HCV, 15% miało genotyp 3 HCV, 4% miało genotyp 4 HCV, 59% stanowili mężczyźni; 73% było rasy białej; 80% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 13% miało marskość wątroby i 65% miało początkowo włóknienie na poziomie F0 lub F1; 7% miało PChN stadium 3b; 17% miało PChN stadium 4 i 76% miało PChN stadium 5 (wszyscy byli dializowani); 84 pacjentów otrzymało 8 tygodni leczenia, 13 pacjentów otrzymało 12 tygodni leczenia, a 4 osoby otrzymały 16 tygodni leczenia.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólny odsetek SVR12 wynosił 97% (98/101). Nie było żadnego przypadku niepowodzenia wirusologicznego. Trwałość utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej W długoterminowym badaniu obserwacyjnym (M13-576) 99,5% (374/376) dorosłych uczestników, którzy osiągnęli SVR12 we wcześniejszych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Maviret, utrzymało SVR do ostatniej wizyty kontrolnej (mediana czasu trwania obserwacji: 35,5 miesiąca): 100%, 99,6% i 95,8% uczestników, którzy otrzymywali leczenie produktem Maviret odpowiednio przez 8, 12 i 16 tygodni. Spośród dwóch uczestników, u których nie udało się utrzymać SVR, u jednego wystąpił późny nawrót choroby 390 dni po zakończeniu leczenia produktem Maviret, a u drugiego uczestnika doszło do ponownego zakażenia innym genotypem HCV. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych produktu Maviret uczestniczyło 328 pacjentów w wieku 65 lat i starszych (13,8% całkowitej liczby uczestników badań).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetki odpowiedzi na leczenie u pacjentów w wieku ≥ 65 lat były podobne do stwierdzonych u pacjentów w wieku < 65 lat, w różnych leczonych grupach. Dzieci i młodzież DORA (część 1) było otwartym badaniem klinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, którzy otrzymywali produkt Maviret w dawce 300 mg/120 mg (trzy tabletki powlekane 100 mg/40 mg) przez 8 i 16 tygodni. Do badania DORA (część 1) włączono 47 pacjentów. Mediana wieku wynosiła 14 lat (w zakresie od 12 do 17 lat); 79% miało genotyp 1 HCV, 6% miało genotyp 2 HCV, 9% miało genotyp 3 HCV, 6% miało genotyp 4 HCV, 55% stanowiły kobiety; 11% było rasy czarnej; 77% było uprzednio nieleczonych z powodu HCV; 23% było wcześniej leczonych interferonem; u 4% występowało jednocześnie zakażenie HIV; nikt nie miał marskości wątroby; średnia masa ciała wynosiła 59 kg (w zakresie od 32 do 109 kg). Ogólny odsetek SVR12 wynosił 100% (47/47).
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U żadnego z pacjentów nie wystąpiło niepowodzenie wirusologiczne. Aby uzyskać dane z badania klinicznego DORA Część 2, w którym oceniano bezpieczeństwo i skuteczność zależnego od masy ciała dawkowania produktu Maviret, granulat, przez 8, 12 lub 16 tygodni u 80 dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Maviret, granulat.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne składników produktu Maviret przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11. Właściwości farmakokinetyczne składników produktu Maviret u zdrowych dorosłych osób

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Glekaprewir Pibrentaswir
Wchłanianie
Tmax (h)a 5,0 5,0
Wpływ posiłku (w porównaniu z podaniem na czczo)b ↑ 83-163% ↑ 40-53%
Dystrybucja
% związania z białkami ludzkiego osocza 97,5 > 99,9
Stosunek stężeń we krwi do stężeńw osoczu 0,57 0,62
Biotransformacja
Biotransformacja wtórny Brak
Eliminacja
Główna droga eliminacji Wydalanie z żółcią Wydalanie z żółcią
t1/2 (h) w stanie stacjonarnym 6 – 9 23 – 29
% dawki wydalany w moczuc 0,7 0
% dawki wydalany w kalec 92,1d 96,6
Transport
Substrat transportera P-gp, BCRP i OATP1B1/3 P-gpi niewykluczone BCRP

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a. Mediana T max po podaniu dawek pojedynczych glekaprewiru i pibrentaswiru u zdrowych osób. b. Średnie narażenie układowe po podaniu posiłków o umiarkowanej do dużej zawartości tłuszczu. c. Podanie dawki pojedynczej [ 14 C]glekaprewiru lub [ 14 C]pibrentaswiru w badaniach wyznaczania bilansu masy. d. Metabolity oksydacyjne lub ich produkty uboczne stanowiły 26% dawki radioaktywnej. W osoczu nie stwierdzono metabolitów glekaprewiru. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C bez marskości wątroby, po 3 dniach stosowania w monoterapii glekaprewiru w dawce 300 mg na dobę (N=6) lub pibrentaswiru w dawce 120 mg na dobę (N=8), wartości AUC 24 (średnia geometryczna) wynosiły 13 600 ng∙h/ml dla glekaprewiru oraz 459 ng∙h/ml dla pibrentaswiru. Oszacowanie parametrów farmakokinetycznych przy użyciu farmakokinetycznych modeli populacyjnych zawiera wewnętrzną niepewność wynikającą z nieliniowości dawki i interakcji krzyżowej pomiędzy glekaprewirem i pibrentaswirem.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie farmakokinetycznych modeli populacyjnych dla produktu Maviret u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C, wartości AUC 24 w stanie stacjonarnym dla glekaprewiru i pibrentaswiru wynosiły odpowiednio 4 800 ng∙h/ml i 1 430 ng∙h/ml u osób bez marskości wątroby (N=1804) oraz odpowiednio 10 500 ng∙h/ml i 1 530 ng∙h/ml u osób z marskością wątroby (N=280). W porównaniu do zdrowych osób (N=230), estymacja wartości AUC 24, ss była podobna (różnica 10%) dla glekaprewiru i 34% niższa dla pibrentaswiru, u pacjentów bez marskości zakażonych HCV. Liniowość lub nieliniowość Wartość AUC glekaprewiru zwiększała się w stopniu większym niż proporcjonalnie do dawki (stosowanie dawki 1 200 mg raz na dobę powodowało narażenie 516 razy większe niż stosowanie dawki 200 mg raz na dobę), co może być związane z wysyceniem transporterów wychwytu i transporterów błonowych.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC pibrentaswiru zwiększała się w stopniu większym niż proporcjonalnie do dawki w związku ze stosowaniem dawek do 120 mg (ponad dziesięciokrotne zwiększenie narażenia w wyniku zastosowania dawki 120 mg raz na dobę w porównaniu do dawki 30 mg raz na dobę), a farmakokinetyka była liniowa, gdy stosowano dawki ≥ 120 mg. Nieliniowe zwiększenie narażenia, gdy stosowano dawki < 120 mg może być związane z wysyceniem transporterów błonowych. Dostępność biologiczna pibrentaswiru podawanego w skojarzeniu z glekaprewirem jest trzykrotnie większa niż samego pibrentaswiru. Podawanie w skojarzeniu z pibrentaswirem wpływało w mniejszym stopniu na glekaprewir. Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Rasa lub pochodzenie etniczne Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret w zależności od rasy lub pochodzenia etnicznego. Płeć lub masa ciała Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret w zależności od płci lub masy ciała ≥ 45 kg.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów w podeszłym wieku. Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów zakażonych HCV wykazała, że w analizowanym zakresie wieku (12 do 88 lat), wiek nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na narażenie na glekaprewir lub pibrentaswir. Dzieci i młodzież Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u dzieci w wieku 12 lat i starszych lub o masie ciała co najmniej 45 kg. Narażenie na glekaprewir i pibrentaswir u młodzieży w wieku od 12 do < 8 lat było porównywalne do narażenia u dorosłych z badań 2 i 3 fazy. Produkt Maviret jest dostępny w postaci granulatu dla dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat i ważących od 12 kg do mniej niż 45 kg, a jego dawkowanie zależy od masy ciała. Dzieci o masie ciała 45 kg lub większej powinny stosować produkt w postaci tabletek.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ obie postaci mają różne właściwości farmakokinetyczne, tabletki i granulat powlekany nie mogą być stosowane zamiennie. Nie określono farmakokinetyki glekaprewiru i pibrentaswiru u dzieci w wieku <3 lat ani o masie ciała poniżej 12 kg. Zaburzenia czynności nerek U niezakażonych HCV pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi, ciężkimi lub schyłkowymi zaburzeniami czynności nerek, którzy nie byli dializowani, wartości AUC glekaprewiru i pibrentaswiru były większe o < 56% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. U wymagających dializowania pacjentów niezakażonych HCV wartości AUC glekaprewiru i pibrentaswiru były zbliżone w przypadku zastosowania dializy lub bez zastosowania dializy (różnica < 18%). W analizie danych farmakokinetycznych populacji pacjentów zakażonych HCV, wartości AUC większe o 86% w przypadku glekaprewiru i o 54% w przypadku pibrentaswiru obserwowano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, u których zastosowano dializę lub nie zastosowano dializy, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Można oczekiwać większych wartości, jeśli uwzględnione zostanie stężenie niezwiązanego leku. Ogólnie, zmiany w narażeniu na produkt Maviret u zakażonych HCV pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z zastosowaniem dializy lub bez zastosowania dializy nie były klinicznie istotne. Zaburzenia czynności wątroby Po zastosowaniu dawki klinicznej, wartość AUC glekaprewiru była 33% wyższa u pacjentów ze stopniem A wg klasyfikacji Childa-Pugha, 100% wyższa u pacjentów ze stopniem B wg klasyfikacji Childa-Pugha oraz zwiększona nawet 11-krotnie u pacjentów ze stopniem C wg klasyfikacji Childa- Pugha, w porównaniu do niezakażonych HCV osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość AUC pibrentaswiru była zbliżona u pacjentów ze stopniem A wg klasyfikacji Childa-Pugha, 26% wyższa u pacjentów ze stopniem B wg klasyfikacji Childa-Pugha i 114% wyższa u pacjentów ze stopniem C wg klasyfikacji Childa-Pugha. Można oczekiwać większych wartości, jeśli uwzględnione zostanie stężenie niezwiązanego leku.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Analiza danych farmakokinetycznych populacji wykazała, że po podaniu produktu Maviret zakażonym HCV pacjentom z wyrównaną marskością wątroby narażenie na glekaprewir było w przybliżeniu dwukrotnie większe, a narażenie na pibrentaswir było zbliżone do stwierdzanego u zakażonych HCV pacjentów bez marskości wątroby. Mechanizm różnic w narażeniu na glekaprewir u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV z marskością wątroby lub bez marskości wątroby jest nieznany.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Glekaprewir i pibrentaswir nie były genotoksyczne w serii testów in vitro lub in vivo, w tym w testach mutagenności bakteryjnej, aberracji chromosomowych przy użyciu limfocytów z krwi ludzkiej obwodowej i teście mikrojądrowym in vivo u gryzoni. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości glekaprewiru i pibrentaswiru. U gryzoni, którym podano nawet największą badaną dawkę, nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia, płodność samic lub samców lub wczesny rozwój zarodków. Narażenie układowe (AUC) na glekaprewir i pibrentaswir było odpowiednio około 63 razy i 102 razy większe od narażenia u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę. W badaniach wpływu na reprodukcję u zwierząt nie zaobserwowano działań niepożądanych na rozwój, gdy składniki produktu Maviret podawano osobno w okresie organogenezy, a narażenie było do 53 razy (szczury; glekaprewir) lub 51 i 1,5 razy (odpowiednio u myszy i królików; pibrentaswir) większe niż narażenie u ludzi przyjmujących zalecaną dawkę produktu Maviret.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie toksyczne u matek (brak łaknienia, mniejsza masa ciała i mniejszy przyrost masy ciała) oraz pewnego stopnia działanie toksyczne na zarodki i płody (zwiększenie utraty po zagnieżdżeniu i liczby resorpcji zarodków oraz zmniejszenie średniej masy ciała płodów) wykluczyło możliwość oceny glekaprewiru u królików przy narażeniu klinicznym. Żaden ze związków chemicznych nie wpływał na rozwój w około/pourodzeniowych badaniach nad rozwojem potomstwa u gryzoni, w których u matek układowe narażenie (AUC) na glekaprewir i pibrentaswir było odpowiednio 47 i 74 razy większe niż narażenie u ludzi otrzymujących zalecaną dawkę. Glekaprewir w postaci niezmienionej był głównym składnikiem stwierdzonym w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmione młode. Pibrentaswir był jedynym składnikiem stwierdzonym w mleku samic szczurów w okresie laktacji, bez działania na karmione młode.
CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kopowidon (typ K 28) Witaminy E (tokoferolu) makrogolobursztynian Krzemionka koloidalna bezwodna Glikolu propylenowego monokaprylan (typ II) Kroskarmeloza sodowa Sodu stearylofumaran Otoczka: Hypromeloza 2910 (E464) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek Makrogol 3350 Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PE/PCTFE zamknięte folią aluminiową. Opakowanie zawierające 84 (4 pudełka po 21 tabletek) tabletki powlekane. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Maviret 50 mg/20 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda saszetka zawiera 50 mg glekaprewiru i 20 mg pibrentaswiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka granulatu powlekanego zawiera 26 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 4 mg glikolu propylenowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany Różowe i żółte granulki.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Maviret w postaci granulatu powlekanego jest wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) u dzieci w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię produktem Maviret powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu pacjentów z zakażeniem HCV. Dawkowanie Dzieci w wieku od 3 lat do poniżej 12 lat i o masie ciała od 12 kg do mniej niż 45 kg Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów zakażonych HCV o genotypie 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 z wyrównaną chorobą wątroby (z marskością wątroby lub bez marskości wątroby) podano w Tabeli 1 i w Tabeli 2. Liczbę saszetek i dawkę w zależności od masy ciała u dzieci przedstawiono w Tabeli 3. Produkt leczniczy z saszetek należy przyjmować jednocześnie, raz na dobę z jedzeniem. Tabela 1: Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCV
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
Genotyp Zalecany czas trwania leczenia
Bez marskości wątroby Marskość wątroby
GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 tygodni 8 tygodni
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Zalecany czas trwania leczenia produktem Maviret u pacjentów, u których uprzednie leczenie peg-INF + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna było nieskuteczne
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
Genotyp Zalecany czas trwania leczenia
Bez marskości wątroby Marskość wątroby
GT 1, 2, 4-6 8 tygodni 12 tygodni
GT 3 16 tygodni 16 tygodni
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
U pacjentów, u których uprzednie leczenie inhibitorem NS3/4A i (lub) inhibitorem NS5A było nieskuteczne, patrz punkt 4.4. Tabela 3: Zalecana dawka u dzieci w wieku od 3 do poniżej 12 lat

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie

Masa ciała dziecka (kg) Liczba saszetek raz na dobę(glekaprewir + pibrentaswir)
≥ 12 do < 20 kg 3 saszetki (150 mg + 60 mg)
≥ 20 do < 30 kg 4 saszetki (200 mg + 80 mg)
≥ 30 do < 45 kg 5 saszetek (250 mg + 100 mg)

CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
U dzieci o masie ciała 45 kg lub większej należy stosować dawkę produktu Maviret w postaci tabletek przeznaczoną dla dorosłych. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Maviret, tabletki powlekane w celu uzyskania informacji odnośnie instrukcji dawkowania. Pominięcie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Maviret, przepisaną dawkę należy przyjąć w ciągu 18 godzin od czasu, w którym należało ją przyjąć. Jeśli od czasu, w którym pacjent zwykle przyjmuje produkt Maviret minęło więcej niż 18 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze zgodnie ze schematem dawkowania. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali dawki podwójnej. Jeśli w ciągu 3 godzin po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Maviret. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny po przyjęciu dawki, nie ma potrzeby przyjmowania dodatkowej dawki produktu Maviret.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jakiegokolwiek stopnia, w tym u pacjentów dializowanych (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Maviret u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha). Produkt Maviret nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa- Pugha) i jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjenci po przeszczepieniu wątroby lub nerki Leczenie przez 12 tygodni było oceniane i jest zalecane u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub nerką, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
Leczenie przez 16 tygodni należy rozważyć u pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 3 uprzednio leczonych peg- IFN + rybawiryna +/- sofosbuwir lub sofosbuwir + rybawiryna. Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HIV-1 Stosować zalecenia dotyczące dawkowania podane w Tabelach 1 i 2. Zalecenia dotyczące dawkowania leków przeciwwirusowych działających na HIV, patrz punkt 4.5. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Maviret u dzieci w wieku poniżej 3 lat ani o masie ciała mniejszej niż 12 kg. Dane nie są dostępne. U dzieci o masie ciała 45 kg lub większej należy stosować produkt w postaci tabletek. Ponieważ obie postaci mają różne właściwości farmakokinetyczne, tabletki i granulat powlekany nie mogą być stosowane zamiennie. W związku z tym konieczny jest pełny cykl leczenia z zastosowaniem tej samej postaci leku (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Podanie doustne  Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali zalecaną dawkę produktu Maviret z jedzeniem raz na dobę.  Ilością granulatu stanowiącą całkowitą dawkę dobową (całą zawartością wymaganej liczby saszetek w postaci różowych i żółtych granulek) należy posypać niewielką ilość miękkiego pokarmu o małej zawartości wody, który klei się do łyżki i który można połknąć bez rozgryzania (np. masło orzechowe, krem czekoladowo-orzechowy, miękki ser/ser śmietankowy, gęsty dżem lub jogurt grecki).  Nie należy stosować płynów ani pokarmów, które mogłyby spłynąć albo zsunąć się z łyżki, ponieważ może to spowodować szybkie rozpuszczenie leku i jego mniejszą skuteczność.  Mieszaninę pokarmu i granulatu należy natychmiast połknąć; nie należy kruszyć ani rozgryzać granulek.  Produktu Maviret w postaci granulatu nie należy podawać przez jelitowe zgłębniki żywieniowe.
CHPL leku Maviret, granulat powlekany, 50 mg + 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi atazanawir, atorwastatyną, symwastatyną, eteksylanem dabigatranu, produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, silnymi induktorami P-gp i CYP3A (np. ryfampicyna, karbamazepina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), fenobarbital, fenytoina i prymidon) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sovaldi 400 mg tabletki powlekane Sovaldi 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sovaldi 400 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru. Sovaldi 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Sovaldi 400 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach około 20 mm x 9 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „7977” na drugiej stronie. Sovaldi 200 mg tabletki powlekane Żółta tabletka powlekana w kształcie owalnym, o wymiarach około 15 mm x 8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „200” na drugiej stronie.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Sovaldi w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych i u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Sovaldi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Sovaldi u dorosłych to jedna tabletka 400 mg, przyjmowana doustnie, raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak podano w tabeli 2). Produkt Sovaldi należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Do leczenia przewlekłego zakażenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, które mają trudności z połknięciem tabletek powlekanych produktu Sovaldi jest dostępny granulat doustny. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Sovaldi granulat 150 mg lub 200 mg. Produkt Sovaldi należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sovaldi w monoterapii (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi. Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi podano w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi u dorosłych oraz dzieci i młodzieży

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów* Leczenie Czas trwania
Dorośli pacjenci z pWZW Cgenotypu 1, 4, 5 lub 6 Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa 12 tygodnia, b
Sovaldi + rybawirynacDo stosowania tylko u pacjentów niekwalifikujących się lub nietolerujących peginterferonu alfa (patrz punkt 4.4). 24 tygodnie
Pacjenci dorośli oraz dziecii młodzież w wieku 3 lat istarsi z pWZW C genotypu 2 Sovaldid + rybawirynac, e 12 tygodnib
Pacjenci dorośli z pWZW Cgenotypu 3 Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa 12 tygodnib
Sovaldi + rybawirynac 24 tygodnie
Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW Cgenotypu 3 Sovaldid + rybawirynae 24 tygodnie
Pacjenci dorośli z pWZW C oczekujący na przeszczepienie wątroby Sovaldi + rybawirynac Do przeszczepienia wątrobyf

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
* W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak jest danych dotyczących leczenia skojarzonego produktem Sovaldi, rybawiryną i peginterferonem alfa (patrz punkt 4.4). b. Należy rozważyć ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (np. zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC, wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną). c. Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg), podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych. d.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Zalecenia dotyczące schematu dawkowania produktu Sovaldi w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 2. e. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 3. f. Patrz Szczególne grupy pacjentów – Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby poniżej. Tabela 2: Dawkowanie produktu Sovaldi tabletki* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

Masa ciała w kg Dawkowanie produktu Sovaldi tabletki Dobowa dawka sofosbuwiru
≥35 jedna tabletka 400 mg raz na dobęlubdwie tabletki 200 mg raz na dobę 400 mg/dobę
od 17 do <35 jedna tabletka 200 mg raz na dobę 200 mg/dobę

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
* Produkt Sovaldi jest również dostępny w postaci granulatu do stosowania u dzieci i młodzieży z p WZW C w wieku 3 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o masie ciała <17 kg. Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Sovaldi 150 mg lub 200 mg granulat. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujące dawkowanie rybawiryny w dwóch dawkach podzielonych na dobę, z pożywieniem: Tabela 3: Wskazówki dotyczące dawkowania rybawiryny stosowanej w skojarzeniu z produktem Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zakażonych HCV
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Masa ciała w kg Dobowa dawka rybawiryny*
<47 (<103) 15 mg/kg mc./dobę
47-49 (103-108) 600 mg/dobę
50-65 (110-143) 800 mg/dobę
66-80 (145-176) 1000 mg/dobę
>81 (178) 1200 mg/dobę
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
* Dobowa dawka rybawiryny zależy od masy ciała i jest podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych. Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV, patrz punkt 4.4. Modyfikacja dawki u dorosłych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli sofosbuwir jest stosowany w skojarzeniu z peginterferonem alfa i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z tym produktem leczniczym, należy zmniejszyć dawkę peginterferonu alfa lub przerwać jego podawanie. Dodatkowe informacje dotyczące sposobu zmniejszenia dawki i (lub) przerwania podawania peginterferonu alfa, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego peginterferonu alfa. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie, aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
W tabeli 4 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 4: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny podczas równoczesnego podawania z produktem Sovaldi u dorosłych

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie

Wartości laboratoryjne Należy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli: Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentów bez choroby serca <10 g/dl <8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobąserca w wywiadzie zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego4-tygodniowego okresu leczenia <12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie jest zalecane zwiększenie dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawkowania lub przerwania podawania rybawiryny.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Przerwanie podawania Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.4). Wymioty i pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że jeśli w ciągu 2 godzin od podania dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 2 godziny od podania dawki, nie jest konieczne przyjęcie kolejnej dawki. Zalecenia te są oparte na kinetyce wchłaniania sofosbuwiru i GS-331007 wskazującej, że większość dawki jest wchłaniana w ciągu 2 godzin od jej podania. Należy poinformować pacjentów, że jeśli pominęli dawkę, a nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, powinni przyjąć dawkę jak najszybciej, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, że jeśli minęło więcej niż 18 godzin, powinni odczekać i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagających hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby. Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Czas podawania produktu Sovaldi u pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby powinien być określony na podstawie oceny potencjalnych korzyści i ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 5.1). Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zaleca się stosowanie produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. U dorosłych zaleca się dawkę początkową rybawiryny 400 mg, podawaną doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z pożywieniem.
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa rybawiryny jest dobrze tolerowana, dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnie 1000-1200 mg na dobę (1000 mg dla pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg dla pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Jeśli dawka początkowa rybawiryny nie jest dobrze tolerowana, dawkę należy zmniejszyć według wskazań klinicznych na podstawie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę(i) w całości. Tabletki(ek) powlekanej(ych) nie należy żuć ani kruszyć z powodu gorzkiego smaku substancji czynnej. Tabletkę(i) należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sovaldi, tabletki powlekane, 400 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Sovaldi (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru i 100 mg welpataswiru. Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru i 50 mg welpataswiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie rombu, o wymiarach 20 mm x 10 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „7916” na drugiej stronie. Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka powlekana, o wymiarach 14 mm x 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „S/V” na drugiej stronie.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Epclusa jest wskazany do stosowania w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u pacjentów w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Epclusa powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Epclusa u dorosłych to jedna tabletka 400 mg/100 mg przyjmowana doustnie raz na dobę z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Epclusa u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zależy od masy ciała, jak zostało to wyszczególnione w tabeli 3. Do leczenia przewlekłego zakażenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, które mają trudności z połknięciem tabletek powlekanych produktu Epclusa jest dostępny granulat doustny. W przypadku pacjentów o masie ciała < 17 kg należy odnieść się do Charakterystyki produktu leczniczego Epclusa 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg granulat. Tabela 1: Zalecane leczenie i czas trwania leczenia u dorosłych niezależnie od genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów dorosłycha Leczenie i czas trwania
Pacjenci bez marskości wątroby i pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby Epclusa przez 12 tygodniDodanie rybawiryny należy rozważyć w przypadku pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1).
Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby Epclusa + rybawiryna przez 12 tygodni

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie
a. W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus , HIV) oraz pacjenci z nawracającym WZW typu C po przeszczepieniu wątroby (patrz punkt 4.4) . W przypadku stosowania w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego rybawirynę. Poniższe dawkowanie jest zalecane u dorosłych, jeśli dawka dobowa rybawiryny jest podzielona na dwie dawki i podawane z pożywieniem: Tabela 2: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej z produktem Epclusa dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie

Pacjent dorosły Dawka rybawiryny
Marskość wątroby stopnia B wgklasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte'a (CPT) przed przeszczepieniem 1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mgu pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg
Marskość wątroby stopnia C wg CPTprzed przeszczepieniemMarskość wątroby stopnia B lub C wgCPT po przeszczepieniu Dawka początkowa 600 mg. Jeżeli dawka początkowa jest dobrzetolerowana, może być stopniowo zwiększana do maksymalnie1000-1200 mg (1000 mg u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w oparciu o stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka rybawiryny u dorosłych pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu) wynosi 1000 mg lub 1200 mg (1000 mg u dorosłych pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u dorosłych pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). Informacje na temat modyfikacji dawki można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego rybawirynę. Tabela 3: Zalecane leczenie i czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat niezależnie od genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C przy użyciu produktu Epclusa tabletki powlekane*

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawkowanie produktuEpclusa tabletki Dawka dobowasofosbuwiru/welpataswiru Zalecany schematleczenia
≥ 30 jedna tabletka400 mg/100 mg raz na dobęlubdwie tabletki200 mg/50 mg raz na dobę 400 mg/100 mg na dobę Epclusa przez 12 tygodni
Od 17 do < 30 jedna tabletka200 mg/50 mg raz na dobę 200 mg/50 mg na dobę

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie
*Produkt Epclusa dostępny jest także w postaci granulatu dla dzieci i młodzieży wieku 3 lat i starszych z przewlekłym zakażeniem HCV. W przypadku pacjentów o masie ciała < 17 kg należy odnieść się do Charakterystyki produktu leczniczego Epclusa 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg granulat. Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 3 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową tabletkę produktu Epclusa. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Epclusa nie jest konieczne (patrz punkt 5.1). Jeśli pominięto dawkę produktu Epclusa i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Epclusa o zwykłej porze.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie
Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Epclusa. Dorośli pacjenci, u których wcześniejsze leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem Można rozważyć podawanie produktu Epclusa + rybawiryny przez 24 tygodnie (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease , ESRD) wymagających hemodializy.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie
Produkt Epclusa można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 5.1 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 5.2). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Epclusa oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia B według klasyfikacji CPT, ale nie oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia C według klasyfikacji CPT (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Epclusa u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę (tabletki) w całości z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Dawkowanie
Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletek powlekanych nie żuć ani nie kruszyć.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) i (lub) cytochromu P450 (CYP) (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru, 100 mg welpataswiru i 100 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 111 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru, 50 mg welpataswiru i 50 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 55 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 10 mm x 20 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „3” na drugiej stronie.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana o owalnym kształcie, o wymiarach 8 mm x 15 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „SVV” na drugiej stronie.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vosevi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Vosevi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Vosevi u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg to jedna tabletka zawierająca 400 mg/100 mg/100 mg lub dwie tabletki zawierające 200 mg/50 mg/50 mg przyjmowane doustnie raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecane czasy trwania leczenia odnoszące się do wszystkich genotypów HCV przedstawione są w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane czasy trwania leczenia produktem Vosevi dla wszystkich genotypów HCV u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów Czas trwania leczenia
Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA bez marskości wątroby 8 tygodni
Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z wyrównaną marskością wątroby 12 tygodni8 tygodni można rozważyć u pacjentów zakażonychgenotypem 3 (patrz punkt 5.1).
Pacjenci uprzednio leczeni DAA* bez marskościwątroby lub z wyrównaną marskością wątroby 12 tygodni

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Dawkowanie
DAA: bezpośrednio działający lek przeciwwirusowy (ang. direct-acting antiviral agent , DAA). * W badaniach klinicznych pacjenci leczeni DAA otrzymywali schematy obejmujące dowolne połączenie następujących leków: daklataswir, dazabuwir, elbaswir, grazoprewir, ledipaswir, ombitaswir, parytaprewir, sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir (podawane z sofosbuwirem i welpataswirem do 12 tygodni). Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę produktu Vosevi i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę(tabletki) jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Vosevi o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Vosevi.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Dawkowanie
Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 4 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Vosevi. Jeśli wymioty wystąpią później niż 4 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Vosevi nie jest konieczne (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang . estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease , ESRD) wymagających hemodializy.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Dawkowanie
Nie badano stosowania produktu Vosevi u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek wymagających dializy. Produkt Vosevi można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]). Produkt Vosevi nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Vosevi u dzieci w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała poniżej 30 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę(tabletki) w całości z pożywieniem (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Dawkowanie
Z powodu gorzkiego smaku zaleca się nie żuć ani nie kruszyć tabletki powlekanej.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 400 mg + 100 mg + 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) i (lub) cytochromu P450 (CYP) (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z rozuwastatyną lub eteksylanem dabigatranu (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, takimi jak złożone doustne środki antykoncepcyjne lub dopochwowe pierścienie antykoncepcyjne lub plastry transdermalne (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Harvoni 33,75 mg/150 mg granulat powlekany, w saszetce Harvoni 45 mg/200 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Harvoni 33,75 mg/150 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 33,75 mg ledipaswiru i 150 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 220 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Harvoni 45 mg/200 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 45 mg ledipaswiru i 200 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 295 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany, w saszetce. Pomarańczowy granulat powlekany, w saszetce.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Harvoni jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Harvoni powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Harvoni u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak przedstawiono w tabeli 2) i może być przyjmowana z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Tabela 1: Zalecany czas trwania leczenia produktem Harvoni oraz zalecane równoczesne stosowanie rybawiryny u określonych podgrup pacjentów.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów(w tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV) Leczenie i czas trwania
Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsia z pWZW C genotypu 1, 4, 5 lub 6
Pacjenci bez marskości wątroby Harvoni przez 12 tygodni.- Harvoni przez 8 tygodni można rozważyć w przypadku uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCVgenotypu 1 (patrz punkt 5.1, badanie ION-3).
Pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby Harvoni i rybawirynab,c przez 12 tygodni lubHarvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie.- Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni można rozważyć w przypadku pacjentów, dla których uznano, że istnieje niewielkie ryzyko klinicznej progresji choroby i dla których istnieją dalsze opcje leczenia (patrzpunkt 4.4).
Pacjenci po przeszczepieniu wątroby bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby Harvoni i rybawirynab,c przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1).- Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni (u pacjentów bez marskości wątroby) lub 24 tygodnie (u pacjentówz marskością wątroby) można rozważyć w przypadkupacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby, niezależnie od statusu przeszczepienia Harvoni i rybawirynad przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1).- Harvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie możnarozważyć w przypadku pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsia z pWZW C genotypu 3
Pacjenci ze skompensowaną marskościąwątroby i (lub) u których nie powiodło się uprzednie leczenie Harvoni i rybawirynab przez 24 tygodnie (patrz punkty 4.4i 5.1).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
a Zalecany schemat dawkowania produktu Harvoni w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, patrz tabela 2. a Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) podawana doustnie w dwóch dawkach podzielonych z pożywieniem. c Dzieci i młodzież: zalecany schemat dawkowania rybawiryny przedstawiono poniżej w tabeli 4. d Zalecany schemat dawkowania rybawiryny u pacjentów dorosłych ze zdekompensowaną marskością wątroby przedstawiono poniżej w tabeli 3. Tabela 2: Dawkowanie granulatu doustnego produktu Harvoni* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie

Masa ciała w kg Dawkowanie granulatu doustnego, w saszetce Ledipaswir/sofosbuwir – dawka dobowa
≥35 dwie saszetki granulatu45 mg/200 mg raz na dobę 90 mg/400 mg/dobę
od 17 do <35 jedna saszetka granulatu45 mg/200 mg raz na dobę 45 mg/200 mg/dobę
<17 jedna saszetka granulatu33,75 mg/150 mg raz na dobę 33,75 mg/150 mg/dobę

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
* Produkt Harvoni jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 45 mg/200 mg i 90 mg/400 mg (patrz punkt 5.1). Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Harvoni tabletki powlekane. Tabela 3: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni pacjentom dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie

Pacjent Dawka rybawiryny*
Marskość wątroby stopnia B wgskali Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT) przed przeszczepieniem 1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mgu pacjentów o masie ciała ≥75 kg
Marskość wątroby stopnia C wg skali CPT przed przeszczepieniemMarskość wątroby stopnia B lub C wg skali CPT po przeszczepieniu Dawka początkowa 600 mg, którą można stopniowo zwiększyć do maksymalnie 1000/1200 mg na dobę (1000 mg na dobęu pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg u pacjentówo masie ciała ≥75 kg) pod warunkiem, że jest dobrze tolerowana. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymiw oparciu o stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
* Jeżeli z powodu nietolerancji nie można osiągnąć bardziej znormalizowanej (w stosunku do masy ciała i czynności nerek) dawki rybawiryny, należy rozważyć 24-tygodniowy okres leczenia produktem Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną, aby zminimalizować ryzyko nawrotu. Jeśli rybawiryna jest stosowana u dorosłych równocześnie z produktem Harvoni, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujący schemat dawkowania rybawiryny, w którym dawka rybawiryny jest podawana w dwóch dobowych dawkach podzielonych, z pożywieniem: Tabela 4: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni dzieciom i młodzieży w wieku 3 lat i starszych.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
Masa ciała w kg Dawka rybawiryny*
<47 15 mg/kg mc./dobę
47-49 600 mg/dobę
50-65 800 mg/dobę
66-74 1000 mg/dobę
≥75 1200 mg/dobę
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
* Dobowa dawka rybawiryny jest ustalana w zależności od masy ciała i podawana doustnie z pożywieniem w dwóch podzielonych dawkach. Modyfikacja dawki rybawiryny u dorosłych przyjmujących 1000-1200 mg na dobę Jeśli produkt Harvoni jest stosowany w skojarzeniu z rybawiryną i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie, aż do ustąpienia lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego. W tabeli 5 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 5: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny u dorosłych podczas równoczesnego podawania z produktem Harvoni

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie

Wartości laboratoryjne Należy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli: Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentówbez choroby serca <10 g/dl <8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadzie zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego 4-tygodniowegookresu leczenia <12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie zaleca się zwiększenia dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Harvoni u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 5 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 5 godzin od podania dawki, nie jest konieczna kolejna dawka (patrz punkt 5.1). Jeśli pominięto dawkę i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli dodatkową dawkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. Estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagającym dializy. Produkt Harvoni można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Do podania doustnego. Produkt Harvoni można przyjmować z pożywieniem lub bez. Aby ułatwić połknięcie granulatu doustnego produktu Harvoni, można przyjąć go z pożywieniem lub wodą jak przedstawiono poniżej. Produkt Harvoni można również połknąć bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni z pożywieniem dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z pożywieniem dla ułatwienia połykania granulatu, posypali nim jedną lub więcej łyżek niekwaśnego, miękkiego pożywienia o temperaturze pokojowej lub niższej niż pokojowa.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Dawkowanie
Należy poinstruować pacjentów, aby przyjęli granulat produktu Harvoni w ciągu 30 minut od delikatnego wymieszania go z pożywieniem i połknęli całą zawartość bez żucia, aby uniknąć odczucia gorzkiego smaku. Do niekwaśnych pokarmów należą, m.in. syrop czekoladowy, puree ziemniaczane i lody. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni z wodą dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z wodą, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli, popijając wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu bez wody lub pożywienia, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli. Pacjentów należy poinformować, aby połykali całą zawartość bez żucia (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 33,75 mg + 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie z silnymi induktorami P-gp Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężeń ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Harvoni (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Harvoni 33,75 mg/150 mg granulat powlekany, w saszetce Harvoni 45 mg/200 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Harvoni 33,75 mg/150 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 33,75 mg ledipaswiru i 150 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 220 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Harvoni 45 mg/200 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 45 mg ledipaswiru i 200 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 295 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany, w saszetce. Pomarańczowy granulat powlekany, w saszetce.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Harvoni jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Harvoni powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Harvoni u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak przedstawiono w tabeli 2) i może być przyjmowana z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Tabela 1: Zalecany czas trwania leczenia produktem Harvoni oraz zalecane równoczesne stosowanie rybawiryny u określonych podgrup pacjentów.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów(w tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV) Leczenie i czas trwania
Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsia z pWZW C genotypu 1, 4, 5 lub 6
Pacjenci bez marskości wątroby Harvoni przez 12 tygodni.- Harvoni przez 8 tygodni można rozważyć w przypadku uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCVgenotypu 1 (patrz punkt 5.1, badanie ION-3).
Pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby Harvoni i rybawirynab,c przez 12 tygodni lubHarvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie.- Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni można rozważyć w przypadku pacjentów, dla których uznano, że istnieje niewielkie ryzyko klinicznej progresji choroby i dla których istnieją dalsze opcje leczenia (patrzpunkt 4.4).
Pacjenci po przeszczepieniu wątroby bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby Harvoni i rybawirynab,c przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1).- Harvoni (bez rybawiryny) przez 12 tygodni (u pacjentów bez marskości wątroby) lub 24 tygodnie (u pacjentówz marskością wątroby) można rozważyć w przypadkupacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby, niezależnie od statusu przeszczepienia Harvoni i rybawirynad przez 12 tygodni (patrz punkt 5.1).- Harvoni (bez rybawiryny) przez 24 tygodnie możnarozważyć w przypadku pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują.
Pacjenci dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsia z pWZW C genotypu 3
Pacjenci ze skompensowaną marskościąwątroby i (lub) u których nie powiodło się uprzednie leczenie Harvoni i rybawirynab przez 24 tygodnie (patrz punkty 4.4i 5.1).

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
a Zalecany schemat dawkowania produktu Harvoni w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, patrz tabela 2. a Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) podawana doustnie w dwóch dawkach podzielonych z pożywieniem. c Dzieci i młodzież: zalecany schemat dawkowania rybawiryny przedstawiono poniżej w tabeli 4. d Zalecany schemat dawkowania rybawiryny u pacjentów dorosłych ze zdekompensowaną marskością wątroby przedstawiono poniżej w tabeli 3. Tabela 2: Dawkowanie granulatu doustnego produktu Harvoni* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie

Masa ciała w kg Dawkowanie granulatu doustnego, w saszetce Ledipaswir/sofosbuwir – dawka dobowa
≥35 dwie saszetki granulatu45 mg/200 mg raz na dobę 90 mg/400 mg/dobę
od 17 do <35 jedna saszetka granulatu45 mg/200 mg raz na dobę 45 mg/200 mg/dobę
<17 jedna saszetka granulatu33,75 mg/150 mg raz na dobę 33,75 mg/150 mg/dobę

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
* Produkt Harvoni jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 45 mg/200 mg i 90 mg/400 mg (patrz punkt 5.1). Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Harvoni tabletki powlekane. Tabela 3: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni pacjentom dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie

Pacjent Dawka rybawiryny*
Marskość wątroby stopnia B wgskali Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT) przed przeszczepieniem 1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mgu pacjentów o masie ciała ≥75 kg
Marskość wątroby stopnia C wg skali CPT przed przeszczepieniemMarskość wątroby stopnia B lub C wg skali CPT po przeszczepieniu Dawka początkowa 600 mg, którą można stopniowo zwiększyć do maksymalnie 1000/1200 mg na dobę (1000 mg na dobęu pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg u pacjentówo masie ciała ≥75 kg) pod warunkiem, że jest dobrze tolerowana. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymiw oparciu o stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
* Jeżeli z powodu nietolerancji nie można osiągnąć bardziej znormalizowanej (w stosunku do masy ciała i czynności nerek) dawki rybawiryny, należy rozważyć 24-tygodniowy okres leczenia produktem Harvoni w skojarzeniu z rybawiryną, aby zminimalizować ryzyko nawrotu. Jeśli rybawiryna jest stosowana u dorosłych równocześnie z produktem Harvoni, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rybawiryny. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujący schemat dawkowania rybawiryny, w którym dawka rybawiryny jest podawana w dwóch dobowych dawkach podzielonych, z pożywieniem: Tabela 4: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni dzieciom i młodzieży w wieku 3 lat i starszych.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
Masa ciała w kg Dawka rybawiryny*
<47 15 mg/kg mc./dobę
47-49 600 mg/dobę
50-65 800 mg/dobę
66-74 1000 mg/dobę
≥75 1200 mg/dobę
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
* Dobowa dawka rybawiryny jest ustalana w zależności od masy ciała i podawana doustnie z pożywieniem w dwóch podzielonych dawkach. Modyfikacja dawki rybawiryny u dorosłych przyjmujących 1000-1200 mg na dobę Jeśli produkt Harvoni jest stosowany w skojarzeniu z rybawiryną i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie, aż do ustąpienia lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego. W tabeli 5 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 5: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny u dorosłych podczas równoczesnego podawania z produktem Harvoni

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie

Wartości laboratoryjne Należy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli: Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentówbez choroby serca <10 g/dl <8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadzie zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego 4-tygodniowegookresu leczenia <12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie zaleca się zwiększenia dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Harvoni u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 5 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 5 godzin od podania dawki, nie jest konieczna kolejna dawka (patrz punkt 5.1). Jeśli pominięto dawkę i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli dodatkową dawkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. Estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagającym dializy. Produkt Harvoni można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Harvoni u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Do podania doustnego. Produkt Harvoni można przyjmować z pożywieniem lub bez. Aby ułatwić połknięcie granulatu doustnego produktu Harvoni, można przyjąć go z pożywieniem lub wodą jak przedstawiono poniżej. Produkt Harvoni można również połknąć bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni z pożywieniem dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z pożywieniem dla ułatwienia połykania granulatu, posypali nim jedną lub więcej łyżek niekwaśnego, miękkiego pożywienia o temperaturze pokojowej lub niższej niż pokojowa.
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Dawkowanie
Należy poinstruować pacjentów, aby przyjęli granulat produktu Harvoni w ciągu 30 minut od delikatnego wymieszania go z pożywieniem i połknęli całą zawartość bez żucia, aby uniknąć odczucia gorzkiego smaku. Do niekwaśnych pokarmów należą, m.in. syrop czekoladowy, puree ziemniaczane i lody. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni z wodą dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z wodą, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli, popijając wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Harvoni bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu bez wody lub pożywienia, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli. Pacjentów należy poinformować, aby połykali całą zawartość bez żucia (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Harvoni, granulat powlekany, 45 mg + 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z rozuwastatyną (patrz punkt 4.5). Stosowanie z silnymi induktorami P-gp Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężeń ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Harvoni (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sovaldi 150 mg granulat powlekany, w saszetce Sovaldi 200 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sovaldi 150 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 150 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda saszetka 150 mg zawiera 173 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) Sovaldi 200 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 200 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda saszetka 200 mg zawiera 231 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany, w saszetce. Biały lub prawie biały granulat powlekany, w saszetce.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Sovaldi w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych i u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Sovaldi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak podano w tabeli 2). Produkt Sovaldi należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Produkt Sovaldi należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sovaldi w monoterapii (patrz punkt 5.1). Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi. Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi podano w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi u dorosłych oraz dzieci i młodzieży

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów* Leczenie Czas trwania
Dorośli pacjenci z pWZW Cgenotypu 1, 4, 5 lub 6 Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa 12 tygodnia, b
Sovaldi + rybawirynacDo stosowania tylko u pacjentów niekwalifikujących się lub nietolerujących peginterferonu alfa (patrz punkt 4.4). 24 tygodnie
Pacjenci dorośli oraz dziecii młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW C genotypu 2 Sovaldid + rybawirynac, e 12 tygodnib
Pacjenci dorośli z pWZW Cgenotypu 3 Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa 12 tygodnib
Sovaldi + rybawirynac 24 tygodnie
Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW C genotypu 3 Sovaldid + rybawirynae 24 tygodnie
Pacjenci dorośli z pWZW C oczekujący na przeszczepienie wątroby Sovaldi + rybawirynac Do przeszczepienia wątrobyf

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
* W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak jest danych dotyczących leczenia skojarzonego produktem Sovaldi, rybawiryną i peginterferonem alfa (patrz punkt 4.4). b. Należy rozważyć ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (np. zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC, wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną). c. Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) i podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny przedstawiono w tabeli 3 poniżej. d. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania -produktu Sovaldi w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 2. e. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 3. f. Patrz Szczególne grupy pacjentów – Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby poniżej. Tabela 2: Dawkowanie granulatu doustnego produktu Sovaldi* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie

Masa ciała w kg Dawkowanie granulatu doustnego produktu Sovaldi Dobowa dawka sofosbuwiru
≥35 dwie saszetki granulatu 200 mg raz na dobę 400 mg/dobę
od 17 do <35 jedna saszetka granulatu 200 mg raz na dobę 200 mg/dobę
<17 jedna saszetka granulatu 150 mg raz na dobę 150 mg/dobę

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
* Produkt Sovaldi jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych do stosowania u dzieci i młodzieży z p WZW C w wieku 3 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Proszę zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktu Sovaldi 200 mg lub 400 mg tabletki. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujące dawkowanie rybawiryny w dwóch dawkach podzielonych na dobę, z pożywieniem: Tabela 3: Wskazówki dotyczące dawkowania rybawiryny stosowanej w skojarzeniu z produktem Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zakażonych HCV
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Masa ciała w kg Dobowa dawka rybawiryny*
<47 15 mg/kg mc./dobę
47-49 600 mg/dobę
50-65 800 mg/dobę
66-80 1000 mg/dobę
>81 1200 mg/dobę
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
* Dobowa dawka rybawiryny zależy od masy ciała i jest podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych. Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV, patrz punkt 4.4. Modyfikacja dawki u dorosłych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli sofosbuwir jest stosowany w skojarzeniu z peginterferonem alfa i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z tym produktem leczniczym, należy zmniejszyć dawkę peginterferonu alfa lub przerwać jego podawanie. Dodatkowe informacje dotyczące sposobu zmniejszenia dawki i (lub) przerwania podawania peginterferonu alfa, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego peginterferonu alfa. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
W tabeli 4 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 4: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny podczas równoczesnego podawania z produktem Sovaldi u dorosłych

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie

Wartości laboratoryjne Należy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę,jeśli: Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentów bez choroby serca <10 g/dl <8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadzie zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasiedowolnego 4-tygodniowego okresu leczenia <12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie jest zalecane zwiększenie dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawkowania lub przerwania podawania rybawiryny.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Przerwanie podawania Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.4). Wymioty i pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że jeśli w ciągu 2 godzin od podania dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 2 godziny od podania dawki, nie jest konieczne przyjęcie kolejnej dawki. Zalecenia te są oparte na kinetyce wchłaniania sofosbuwiru i GS-331007 wskazującej, że większość dawki jest wchłaniana w ciągu 2 godzin od jej podania. Należy poinformować pacjentów, że jeśli pominęli dawkę, a nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, powinni przyjąć dawkę jak najszybciej, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, że jeśli minęło więcej niż 18 godzin, powinni odczekać i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagających hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby. Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Czas podawania produktu Sovaldi u pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby powinien być określony na podstawie oceny potencjalnych korzyści i ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 5.1). Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zaleca się stosowanie produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. U dorosłych zaleca się dawkę początkową rybawiryny 400 mg, podawaną doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z pożywieniem.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa rybawiryny jest dobrze tolerowana, dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnie 1000-1200 mg na dobę (1000 mg dla pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg dla pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Jeśli dawka początkowa rybawiryny nie jest dobrze tolerowana, dawkę należy zmniejszyć według wskazań klinicznych na podstawie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Sovaldi należy przyjąć krótko przed posiłkiem, krótko po posiłku lub razem z posiłkiem. Aby ułatwić połknięcie granulatu doustnego produktu Sovaldi, można przyjąć go z pożywieniem lub wodą jak przedstawiono poniżej. Produkt Sovaldi można również połknąć bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi z pożywieniem dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z pożywieniem dla ułatwienia połykania granulatu, posypali nim jedną lub więcej łyżek niekwaśnego, miękkiego pożywienia o temperaturze pokojowej lub niższej niż pokojowa. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjęli granulat produktu Sovaldi w ciągu 30 minut od delikatnego wymieszania go z pożywieniem i połknęli całą zawartość bez żucia, aby uniknąć odczucia gorzkiego smaku. Do niekwaśnych pokarmów należą, m.in. syrop czekoladowy, puree ziemniaczane i lody. Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi z wodą dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z wodą, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli, popijając wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi bez pożywienia lub popijania wodą.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Dawkowanie
Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu bez pożywienia ani wody, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli. Pacjentów należy poinformować, aby połykali całą zawartość bez żucia (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Sovaldi (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sovaldi 150 mg granulat powlekany, w saszetce Sovaldi 200 mg granulat powlekany, w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sovaldi 150 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 150 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda saszetka 150 mg zawiera 173 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) Sovaldi 200 mg granulat powlekany, w saszetce Każda saszetka zawiera 200 mg sofosbuwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda saszetka 200 mg zawiera 231 mg laktozy (w postaci jednowodnej) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat powlekany, w saszetce. Biały lub prawie biały granulat powlekany, w saszetce.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Sovaldi w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych i u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), patrz punkty 4.4 i 5.1.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Sovaldi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych jest zależna od masy ciała (jak podano w tabeli 2). Produkt Sovaldi należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Produkt Sovaldi należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sovaldi w monoterapii (patrz punkt 5.1). Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi. Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi podano w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane produkty lecznicze do stosowania w leczeniu skojarzonym i czas trwania leczenia skojarzonego produktem Sovaldi u dorosłych oraz dzieci i młodzieży

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów* Leczenie Czas trwania
Dorośli pacjenci z pWZW Cgenotypu 1, 4, 5 lub 6 Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa 12 tygodnia, b
Sovaldi + rybawirynacDo stosowania tylko u pacjentów niekwalifikujących się lub nietolerujących peginterferonu alfa (patrz punkt 4.4). 24 tygodnie
Pacjenci dorośli oraz dziecii młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW C genotypu 2 Sovaldid + rybawirynac, e 12 tygodnib
Pacjenci dorośli z pWZW Cgenotypu 3 Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa 12 tygodnib
Sovaldi + rybawirynac 24 tygodnie
Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW C genotypu 3 Sovaldid + rybawirynae 24 tygodnie
Pacjenci dorośli z pWZW C oczekujący na przeszczepienie wątroby Sovaldi + rybawirynac Do przeszczepienia wątrobyf

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
* W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). a. U uprzednio leczonych pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1 brak jest danych dotyczących leczenia skojarzonego produktem Sovaldi, rybawiryną i peginterferonem alfa (patrz punkt 4.4). b. Należy rozważyć ewentualne wydłużenie czasu trwania leczenia powyżej 12 tygodni i aż do 24 tygodni, zwłaszcza w przypadku tych podgrup, u których występuje jeden lub kilka czynników historycznie powiązanych z mniejszymi odsetkami odpowiedzi na terapie oparte na interferonie (np. zaawansowane włóknienie/marskość wątroby, duże początkowe miano wirusów, rasa czarna, genotyp IL28B inny niż CC, wcześniejszy brak odpowiedzi na leczenie peginterferonem alfa i rybawiryną). c. Dorośli: dawka rybawiryny ustalana w zależności od masy ciała (<75 kg = 1000 mg i ≥75 kg = 1200 mg) i podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny przedstawiono w tabeli 3 poniżej. d. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania -produktu Sovaldi w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 2. e. Zalecenia dotyczące schematu dawkowania rybawiryny w zależności od masy ciała u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych przedstawiono w tabeli 3. f. Patrz Szczególne grupy pacjentów – Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby poniżej. Tabela 2: Dawkowanie granulatu doustnego produktu Sovaldi* u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie

Masa ciała w kg Dawkowanie granulatu doustnego produktu Sovaldi Dobowa dawka sofosbuwiru
≥35 dwie saszetki granulatu 200 mg raz na dobę 400 mg/dobę
od 17 do <35 jedna saszetka granulatu 200 mg raz na dobę 200 mg/dobę
<17 jedna saszetka granulatu 150 mg raz na dobę 150 mg/dobę

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
* Produkt Sovaldi jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych do stosowania u dzieci i młodzieży z p WZW C w wieku 3 lat i starszych (patrz punkt 5.1). Proszę zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktu Sovaldi 200 mg lub 400 mg tabletki. U dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zaleca się następujące dawkowanie rybawiryny w dwóch dawkach podzielonych na dobę, z pożywieniem: Tabela 3: Wskazówki dotyczące dawkowania rybawiryny stosowanej w skojarzeniu z produktem Sovaldi u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zakażonych HCV
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Masa ciała w kg Dobowa dawka rybawiryny*
<47 15 mg/kg mc./dobę
47-49 600 mg/dobę
50-65 800 mg/dobę
66-80 1000 mg/dobę
>81 1200 mg/dobę
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
* Dobowa dawka rybawiryny zależy od masy ciała i jest podawana doustnie z pożywieniem w dwóch dawkach podzielonych. Równoczesne podawanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV, patrz punkt 4.4. Modyfikacja dawki u dorosłych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli sofosbuwir jest stosowany w skojarzeniu z peginterferonem alfa i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z tym produktem leczniczym, należy zmniejszyć dawkę peginterferonu alfa lub przerwać jego podawanie. Dodatkowe informacje dotyczące sposobu zmniejszenia dawki i (lub) przerwania podawania peginterferonu alfa, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego peginterferonu alfa. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
W tabeli 4 przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Tabela 4: Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny podczas równoczesnego podawania z produktem Sovaldi u dorosłych

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie

Wartości laboratoryjne Należy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę,jeśli: Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentów bez choroby serca <10 g/dl <8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobą serca w wywiadzie zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasiedowolnego 4-tygodniowego okresu leczenia <12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg na dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg na dobę. Jednak nie jest zalecane zwiększenie dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000 mg do 1200 mg na dobę). Modyfikacja dawki u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych Nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego Sovaldi. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub w stosownych przypadkach przerwać jej podawanie aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi modyfikacji dawkowania lub przerwania podawania rybawiryny.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Przerwanie podawania Jeśli podawanie innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Sovaldi jest przerwane trwale, należy przerwać również podawanie produktu Sovaldi (patrz punkt 4.4). Wymioty i pominięcie dawki Należy poinformować pacjentów, że jeśli w ciągu 2 godzin od podania dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć dodatkową dawkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż 2 godziny od podania dawki, nie jest konieczne przyjęcie kolejnej dawki. Zalecenia te są oparte na kinetyce wchłaniania sofosbuwiru i GS-331007 wskazującej, że większość dawki jest wchłaniana w ciągu 2 godzin od jej podania. Należy poinformować pacjentów, że jeśli pominęli dawkę, a nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, powinni przyjąć dawkę jak najszybciej, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, że jeśli minęło więcej niż 18 godzin, powinni odczekać i przyjąć następną dawkę o zwykłej porze.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] <30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease, ESRD) wymagających hemodializy. Produkt Sovaldi można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Sovaldi u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a [CPT]) (patrz punkt 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby. Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby Czas podawania produktu Sovaldi u pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby powinien być określony na podstawie oceny potencjalnych korzyści i ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 5.1). Pacjenci dorośli po przeszczepieniu wątroby U pacjentów po przeszczepieniu wątroby zaleca się stosowanie produktu Sovaldi w skojarzeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. U dorosłych zaleca się dawkę początkową rybawiryny 400 mg, podawaną doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z pożywieniem.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Jeśli dawka początkowa rybawiryny jest dobrze tolerowana, dawkę można stopniowo zwiększać do maksymalnie 1000-1200 mg na dobę (1000 mg dla pacjentów o masie ciała <75 kg i 1200 mg dla pacjentów o masie ciała ≥75 kg). Jeśli dawka początkowa rybawiryny nie jest dobrze tolerowana, dawkę należy zmniejszyć według wskazań klinicznych na podstawie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 5.1). Dzieci w wieku <3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sovaldi u dzieci w wieku <3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Sovaldi należy przyjąć krótko przed posiłkiem, krótko po posiłku lub razem z posiłkiem. Aby ułatwić połknięcie granulatu doustnego produktu Sovaldi, można przyjąć go z pożywieniem lub wodą jak przedstawiono poniżej. Produkt Sovaldi można również połknąć bez przyjmowania pożywienia lub popijania wodą.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi z pożywieniem dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z pożywieniem dla ułatwienia połykania granulatu, posypali nim jedną lub więcej łyżek niekwaśnego, miękkiego pożywienia o temperaturze pokojowej lub niższej niż pokojowa. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjęli granulat produktu Sovaldi w ciągu 30 minut od delikatnego wymieszania go z pożywieniem i połknęli całą zawartość bez żucia, aby uniknąć odczucia gorzkiego smaku. Do niekwaśnych pokarmów należą, m.in. syrop czekoladowy, puree ziemniaczane i lody. Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi z wodą dla ułatwienia połykania Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu z wodą, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli, popijając wodą. Przyjmowanie granulatu produktu Sovaldi bez pożywienia lub popijania wodą.
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Dawkowanie
Należy poinstruować pacjentów, aby w celu przyjęcia granulatu bez pożywienia ani wody, umieścili go bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknęli. Pacjentów należy poinformować, aby połykali całą zawartość bez żucia (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Sovaldi, granulat powlekany, 200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) w jelitach (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia sofosbuwiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu Sovaldi (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru i 100 mg welpataswiru. Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru i 50 mg welpataswiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Epclusa 400 mg/100 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie rombu, o wymiarach 20 mm x 10 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „7916” na drugiej stronie. Epclusa 200 mg/50 mg tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka powlekana, o wymiarach 14 mm x 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „S/V” na drugiej stronie.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Epclusa jest wskazany do stosowania w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u pacjentów w wieku 3 lat i starszych (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Epclusa powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Epclusa u dorosłych to jedna tabletka 400 mg/100 mg przyjmowana doustnie raz na dobę z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Epclusa u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych zależy od masy ciała, jak zostało to wyszczególnione w tabeli 3. Do leczenia przewlekłego zakażenia HCV u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych, które mają trudności z połknięciem tabletek powlekanych produktu Epclusa jest dostępny granulat doustny. W przypadku pacjentów o masie ciała < 17 kg należy odnieść się do Charakterystyki produktu leczniczego Epclusa 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg granulat. Tabela 1: Zalecane leczenie i czas trwania leczenia u dorosłych niezależnie od genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów dorosłycha Leczenie i czas trwania
Pacjenci bez marskości wątroby i pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby Epclusa przez 12 tygodniDodanie rybawiryny należy rozważyć w przypadku pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1).
Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby Epclusa + rybawiryna przez 12 tygodni

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
a. W tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus , HIV) oraz pacjenci z nawracającym WZW typu C po przeszczepieniu wątroby (patrz punkt 4.4) . W przypadku stosowania w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego rybawirynę. Poniższe dawkowanie jest zalecane u dorosłych, jeśli dawka dobowa rybawiryny jest podzielona na dwie dawki i podawane z pożywieniem: Tabela 2: Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej z produktem Epclusa dorosłym ze zdekompensowaną marskością wątroby

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie

Pacjent dorosły Dawka rybawiryny
Marskość wątroby stopnia B wgklasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte'a (CPT) przed przeszczepieniem 1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mgu pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg
Marskość wątroby stopnia C wg CPTprzed przeszczepieniemMarskość wątroby stopnia B lub C wgCPT po przeszczepieniu Dawka początkowa 600 mg. Jeżeli dawka początkowa jest dobrzetolerowana, może być stopniowo zwiększana do maksymalnie1000-1200 mg (1000 mg u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w oparciu o stężenia hemoglobiny.

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka rybawiryny u dorosłych pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu) wynosi 1000 mg lub 1200 mg (1000 mg u dorosłych pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u dorosłych pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). Informacje na temat modyfikacji dawki można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego rybawirynę. Tabela 3: Zalecane leczenie i czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat niezależnie od genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C przy użyciu produktu Epclusa tabletki powlekane*

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie

Masa ciała (kg) Dawkowanie produktuEpclusa tabletki Dawka dobowasofosbuwiru/welpataswiru Zalecany schematleczenia
≥ 30 jedna tabletka400 mg/100 mg raz na dobęlubdwie tabletki200 mg/50 mg raz na dobę 400 mg/100 mg na dobę Epclusa przez 12 tygodni
Od 17 do < 30 jedna tabletka200 mg/50 mg raz na dobę 200 mg/50 mg na dobę

CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
*Produkt Epclusa dostępny jest także w postaci granulatu dla dzieci i młodzieży wieku 3 lat i starszych z przewlekłym zakażeniem HCV. W przypadku pacjentów o masie ciała < 17 kg należy odnieść się do Charakterystyki produktu leczniczego Epclusa 200 mg/50 mg lub 150 mg/37,5 mg granulat. Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 3 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową tabletkę produktu Epclusa. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Epclusa nie jest konieczne (patrz punkt 5.1). Jeśli pominięto dawkę produktu Epclusa i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Epclusa o zwykłej porze.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Epclusa. Dorośli pacjenci, u których wcześniejsze leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem Można rozważyć podawanie produktu Epclusa + rybawiryny przez 24 tygodnie (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ ang. estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease , ESRD) wymagających hemodializy.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
Produkt Epclusa można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 5.1 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Epclusa u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 5.2). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Epclusa oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia B według klasyfikacji CPT, ale nie oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia C według klasyfikacji CPT (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Epclusa u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę (tabletki) w całości z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Dawkowanie
Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletek powlekanych nie żuć ani nie kruszyć.
CHPL leku Epclusa, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) i (lub) cytochromu P450 (CYP) (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg sofosbuwiru, 100 mg welpataswiru i 100 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 111 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg sofosbuwiru, 50 mg welpataswiru i 50 mg woksylaprewiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 55 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 10 mm x 20 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „3” na drugiej stronie.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg tabletki powlekane Beżowa tabletka powlekana o owalnym kształcie, o wymiarach 8 mm x 15 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „SVV” na drugiej stronie.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vosevi jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Vosevi powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Vosevi u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg to jedna tabletka zawierająca 400 mg/100 mg/100 mg lub dwie tabletki zawierające 200 mg/50 mg/50 mg przyjmowane doustnie raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecane czasy trwania leczenia odnoszące się do wszystkich genotypów HCV przedstawione są w tabeli 1. Tabela 1: Zalecane czasy trwania leczenia produktem Vosevi dla wszystkich genotypów HCV u pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz o masie ciała co najmniej 30 kg

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Dawkowanie

Populacja pacjentów Czas trwania leczenia
Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA bez marskości wątroby 8 tygodni
Pacjenci uprzednio nieleczeni DAA z wyrównaną marskością wątroby 12 tygodni8 tygodni można rozważyć u pacjentów zakażonychgenotypem 3 (patrz punkt 5.1).
Pacjenci uprzednio leczeni DAA* bez marskościwątroby lub z wyrównaną marskością wątroby 12 tygodni

CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Dawkowanie
DAA: bezpośrednio działający lek przeciwwirusowy (ang. direct-acting antiviral agent , DAA). * W badaniach klinicznych pacjenci leczeni DAA otrzymywali schematy obejmujące dowolne połączenie następujących leków: daklataswir, dazabuwir, elbaswir, grazoprewir, ledipaswir, ombitaswir, parytaprewir, sofosbuwir, welpataswir, woksylaprewir (podawane z sofosbuwirem i welpataswirem do 12 tygodni). Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę produktu Vosevi i nie minęło jeszcze 18 godzin od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabletkę(tabletki) jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu Vosevi o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu Vosevi.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Dawkowanie
Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 4 godzin od podania dawki należy przyjąć dodatkową dawkę produktu Vosevi. Jeśli wymioty wystąpią później niż 4 godziny od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu Vosevi nie jest konieczne (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Vosevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang . estimated Glomerular Filtration Rate , eGFR] < 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. End Stage Renal Disease , ESRD) wymagających hemodializy.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Dawkowanie
Nie badano stosowania produktu Vosevi u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek wymagających dializy. Produkt Vosevi można stosować u tych pacjentów bez dostosowania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Vosevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]). Produkt Vosevi nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B lub C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Vosevi u dzieci w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała poniżej 30 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę(tabletki) w całości z pożywieniem (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Dawkowanie
Z powodu gorzkiego smaku zaleca się nie żuć ani nie kruszyć tabletki powlekanej.
CHPL leku Vosevi, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami glikoproteiny P (P-gp) i (lub) cytochromu P450 (CYP) (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna oraz ziele dziurawca zwyczajnego) (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z rozuwastatyną lub eteksylanem dabigatranu (patrz punkt 4.5). Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol, takimi jak złożone doustne środki antykoncepcyjne lub dopochwowe pierścienie antykoncepcyjne lub plastry transdermalne (patrz punkt 4.5).

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Genotyp	Zalecany czas trwania leczenia
Bez marskości wątroby	Marskość wątroby
GT 1, 2, 3, 4, 5, 6	8 tygodni	8 tygodni

Produkt leczniczy (obszar terapeutyczny)/możliwy mechanizm interakcji	Wpływ na stężenia produktów leczniczych	Cmax	AUC	Cmin	Komentarz kliniczny
ANTAGONIŚCI RECEPTORA ANGIOTENSYNY II
Losartan	↑ losartan	2,51	1,56	—	Nie jest konieczne
50 mg pojedyncza		(2,00, 3,15)	(1,28, 1,89)		dostosowanie
dawka	↑ losartan	2,18	↔	—	dawki.
	kwas	(1,88, 2,53)
	karboksylowy
Walsartan80 mg pojedyncza dawka	↑ walsartan	1,36(1,17, 1,58)	1,31(1,16, 1,49)	—	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
(Hamowanie OATP1B1/3)
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna	↑ digoksyna	1,72	1,48	—	Zaleca się
0,5 mg pojedyncza		(1,45, 2,04)	(1,40, 1,57)		zachowanie
dawka					ostrożności
(Hamowanie P-gp)					i monitorowanie
					terapeutycznego
					stężenia
					digoksyny.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu 150 mg dawka pojedyncza	↑ dabigatran	2,05(1,72, 2,44)	2,38(2,11, 2,70)	—	Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
(Hamowanie P-gp)
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina200 mg dwa razy na dobę(Indukcja P-gp/CYP3A)	↓ glekaprewir	0,33(0,27, 0,41)	0,34(0,28, 0,40)	—	Jednoczesne stosowanie może prowadzić do zmniejszenia leczniczego działania produktu Maviret i jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
↓ pibrentaswir	0,50(0,42, 0,59)	0,49(0,43, 0,55)	—
Fenytoina, fenobarbital, prymidon	Nie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswir
LEKI PRZECIW MYKOBAKTERIOM
Ryfampicyna	↑ glekaprewir	6,52	8,55	—	Jednoczesne
600 mg dawka		(5,06, 8,41)	(7,01, 10,4)		podawanie jest
pojedyncza	↔ pibrentaswir	↔	↔	—	przeciwwskazane(patrz punkt 4.3)
(Hamowanie
OATP1B1/3)
Ryfampicyna	↓ glekaprewir	0,14	0,12	—
600 mg raz na dobęa		(0,11, 0,19)	(0,09, 0,15)
(Indukcja P- gp/BCRP/CYP3A)	↓ pibrentaswir	0,17(0,14, 0,20)	0,13(0,11, 0,15)	—

PRODUKTY LECZNICZE ZAWIERAJĄCE ETYNYLOESTRADIOL
Etynyloestradiol (EE)/ norgestymat35 μg/250 μg raz na dobę	↑ EE	1,31(1,24, 1,38)	1,28(1,23, 1,32)	1, 38(1,25, 1,52)	Jednoczesne podawanie produktu Maviret z produktami leczniczymi zawierającymi etynyloestradiol jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). Nie jest konieczne dostosowanie dawki, gdy lewonorgestrel, noretyndron lub norgestymat stosowane są jako progestageno działaniu antykoncepcyjnym.
↑ norelgestromi n	↔	1,44(1,34, 1,54)	1,45(1,33, 1,58)
↑ norgestrel	1,54(1,34, 1,76)	1,63(1,50, 1,76)	1,75(1,62, 1,89)
EE/lewonorgestrel 20 μg/100 μg raz na dobę	↑ EE	1,30(1,18, 1,44)	1,40(1,33, 1,48)	1,56(1,41, 1,72)
↑ norgestrel	1,37(1,23, 1,52)	1,68(1,57, 1,80)	1,77(1,58, 1,98)
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)(Indukcja P-gp/CYP3A)	Nie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswir	Jednoczesne podawanie może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego produktu Maviret i jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE NA HIV
Atazanawir + rytonawir 300/100 mg raz na dobęb	↑ glekaprewir	≥ 4,06(3,15, 5,23)	≥ 6,53(5,24, 8,14)	≥ 14,3(9,85, 20,7)	Jednoczesne podawaniez atazanawirem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT(patrz punkt 4.3).
↑ pibrentaswir	≥ 1,29(1,15, 1,45)	≥ 1,64(1,48, 1,82)	≥ 2,29(1,95, 2,68)
Darunawir + rytonawir 800/100 mg raz na dobę	↑ glekaprewir	3,09(2,26, 4,20)	4,97(3,62, 6,84)	8,24(4,40, 15,4)	Nie zaleca się jednoczesnego podawaniaz darunawirem.
↔ pibrentaswir	↔	↔	1,66(1,25, 2,21)

Efawirenz/emtrycytabin a/fumaran dizoproksylu tenofowiru 600/200/300 mg raz na dobę	↑ tenofowir	↔	1,29(1,23, 1,35)	1,38(1,31, 1,46)	Jednoczesne podawaniez efawirenzem może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego produktu Maviret i nie jest zalecane. Nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcjiz fumaranemdizoproksylu tenofowiru.
W ramach tego badania bezpośrednio nie określono ilościowo działania efawirenzu/emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru na glekaprewir i pibrentaswir, ale narażenie na glekaprewir i pibrentaswir było istotnie mniejsze niż w historycznych grupach kontrolnych.
Elwitegrawir/kobicystat/ emtrycytabina/alafenam id tenofowiru(Hamowanie P-gp, BCRP i OATP przez kobicystat, hamowanie OATP przezelwitegrawir)	↔ tenofowir	↔	↔	↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
↑ glekaprewir	2,50(2,08, 3,00)	3,05(2,55, 3,64)	4,58(3,15, 6,65)
↑ pibrentaswir	↔	1,57(1,39, 1,76)	1,89(1,63, 2,19)
Lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę	↑ glekaprewir	2,55(1,84, 3,52)	4,38(3,02, 6,36)	18,6(10,4, 33,5)	Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
↑ pibrentaswir	1,40(1,17, 1,67)	2,46(2,07, 2,92)	5,24(4,18, 6,58)
Raltegrawir400 mg dwa razy na dobę(Hamowanie UGT1A1)	↑ raltegrawir	1,34(0,89, 1,98)	1,47(1,15, 1,87)	2,64(1,42, 4,91)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE PRZECIW HCV
Sofosbuwir 400 mg dawka pojedyncza(Hamowanie P-gp/BCRP)	↑ sofosbuwir	1,66(1,23, 2,22)	2,25(1,86, 2,72)	—	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
↑ GS-331007	↔	↔	1,85(1,67, 2,04)
↔ glekaprewir	↔	↔	↔
↔ pibrentaswir	↔	↔	↔
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A)	↑ atorwastatyna	22,0(16,4, 29,5)	8,28(6,06, 11,3)	—	Jednoczesne podawaniez atorwastatyną i symwastatyną jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Symwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp,BCRP)	↑ symwastatyna	1,99(1,60, 2,48)	2,32(1,93, 2,79)	—
↑ kwas symwastatyny	10,7(7,88, 14,6)	4,48(3,11, 6,46)	—

Lowastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP)	↑ lowastatyna	↔	1,70(1,40, 2,06)	—	Jednoczesne podawanie nie jest zalecane. W razie stosowania, dawka lowastatyny nie powinna przekraczać20 mg na dobę, a pacjentów należymonitorować.
↑ kwas lowastatyny	5,73(4,65, 7,07)	4,10(3,45, 4,87)	—
Prawastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3)	↑ prawastatyna	2,23(1,87, 2,65)	2,30(1,91, 2,76)	—	Zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka prawastatyny nie powinna przekraczać20 mg na dobę, a dawkarozuwastatyny nie powinna przekraczać 5 mgna dobę.
Rozuwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, BCRP)	↑ rozuwastatyna	5,62(4,80, 6,59)	2,15(1,88, 2,46)	—
Fluwastatyna, Pitawastatyna	Nie badano.Oczekiwany wynik: ↑ fluwastatyna i ↑ pitawastatyna	Prawdopodobne są interakcjez fluwastatyną i pitawastatyną. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowaniaw skojarzeniu. Zaleca się małą dawkę statyny w czasie rozpoczynanialeczenia lekiem z grupy DAA.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna 100 mg dawka pojedyncza	↑ glekaprewirc	1,30(0,95, 1,78)	1,37(1,13, 1,66)	1,34(1,12, 1,60)	Nie zaleca się stosowania produktu Maviret u pacjentów,u których konieczne jest stosowanie cyklosporyny w stałych dawkach> 100 mg na dobę. Jeśli nie można uniknąćtakiego stosowania
↑ pibrentaswir	↔	↔	1,26(1,15, 1,37)
Cyklosporyna 400 mg dawka pojedyncza	↑ glekaprewir	4,51(3,63, 6,05)	5,08(4,11, 6,29)	—
↑ pibrentaswir	↔	1,93(1,78, 2,09)	—

					w skojarzeniu, można rozważyć stosowanie, gdy korzyści przeważają nad ryzykiemi prowadzone jest ścisłemonitorowanie kliniczne.
Takrolimus1 mg dawka pojedyncza(Hamowanie CYP3A4 i P-gp)	↑ takrolimus	1,50(1,24, 1,82)	1,45(1,24, 1,70)	—	Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Maviret w skojarzeniuz takrolimusem. Oczekiwane jest zwiększenie narażenia na takrolimus.Dlatego zaleca się monitorowanie działania terapeutycznego takrolimusui odpowiednie dostosowanie dawkitakrolimusu.
↔ glekaprewir	↔	↔	↔
↔ pibrentaswir	↔	↔	↔
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol20 mg raz na dobę(Zwiększenie odczynu pH żołądka)	↓ glekaprewir	0,78(0,60, 1,00)	0,71(0,58, 0,86)	—	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
↔ pibrentaswir	↔	↔	—
Omeprazol40 mg raz na dobę (1 godzina przed śniadaniem)	↓ glekaprewir	0,36(0,21, 0,59)	0,49(0,35, 0,68)	—
↔ pibrentaswir	↔	↔	—
Omeprazol40 mg raz na dobę (wieczorem, bez jedzenia)	↓ glekaprewir	0,54(0,44, 0,65)	0,51(0,45, 0,59)	—
↔ pibrentaswir	↔	↔	—

ANTAGONIŚCI WITAMINY K
Antagoniści witaminy	Nie badano.	W przypadku
K		stosowania
		wszystkich
		antagonistów
		witaminy K
		zaleca się ścisłe
		monitorowanie
		wartości INR,
		ponieważ podczas
		leczenia
		produktem
		Maviret dojść
		może do zmian
		czynności
		wątroby.

Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Bóle głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Biegunka, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Nieznana	Świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Uczucie zmęczenia
Często	Astenia
Badania diagnostyczne
Często	Zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej

Podtyp HCV	EC50 glekaprewiru, nM	EC50 pibrentaswiru, nM
1a	0,85	0,0018
1b	0,94	0,0043
2a	2,2	0,0023
2b	4,6	0,0019
3a	1,9	0,0021
4a	2,8	0,0019
5a	NA	0,0014
6a	0,86	0,0028

Podtyp HCV	Glekaprewir	Pibrentaswir
Liczba izolatówklinicznych	Mediana EC50, nM (zakres)	Liczba izolatówklinicznych	Mediana EC50, nM (zakres)
1a	11	0,08(0,05 – 0,12)	11	0,0009(0,0006 – 0,0017)
1b	9	0,29(0,20 – 0,68)	8	0,0027(0,0014 – 0,0035)
2a	4	1,6(0,66 – 1,9)	6	0,0009(0,0005 – 0,0019)
2b	4	2,2(1,4 – 3,2)	11	0,0013(0,0011 – 0,0019)
3a	2	2,3(0,71 – 3,8)	14	0,0007(0,0005 – 0,0017)
4a	6	0,41(0,31 – 0,55)	8	0,0005(0,0003 – 0,0013)
4b	NA	NA	3	0,0012(0,0005 – 0,0018)
4d	3	0,17(0,13 – 0,25)	7	0,0014(0,0010 – 0,0018)
5a	1	0,12	1	0,0011
6a	NA	NA	3	0,0007(0,0006 – 0,0010)
6e	NA	NA	1	0,0008
6p	NA	NA	1	0,0005

Genotyp (GT)	Badanie kliniczne	Schemat badania
Pacjenci TN i PRS-TE bez marskości wątroby
GT1	ENDURANCE-1a	Maviret przez 8 tygodni (n=351) lub 12 tygodni (n=352)
SURVEYOR-1	Maviret przez 8 tygodni (n=34)
GT2	ENDURANCE-2	Maviret (n=202) lub placebo (n=100) przez 12 tygodni
SURVEYOR-2b	Maviret przez 8 tygodni (n=199) lub 12 tygodni (n=25)
GT3	ENDURANCE-3	Maviret przez 8 tygodni (n=157) lub 12 tygodni (n=233) Sofosbuwir + daklataswir przez 12 tygodni (n=115)

	SURVEYOR-2	Maviret przez 8 tygodni (wyłącznie TN, n=29) lub 12 tygodni (n=76) lub 16 tygodni (wyłącznie TE, n=22)
GT4, 5, 6	ENDURANCE-4	Maviret przez 12 tygodni (n=121)
ENDURANCE-5,6	Maviret przez 8 tygodni (n=75)
SURVEYOR-1	Maviret przez 12 tygodni (n=32)
SURVEYOR-2c	Maviret przez 8 tygodni (n=58)
GT1-6	VOYAGE-1f	Maviret przez 8 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=356) lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=6)
Pacjenci TN i PRS-TE z marskością wątroby
GT1, 2, 4, 5,6	EXPEDITION-1	Maviret przez 12 tygodni (n=146)
GT3	SURVEYOR-2d	Maviret przez 12 tygodni (wyłącznie TN, n=64) lub16 tygodni (wyłącznie TE, n=51)
GT5, 6	ENDURANCE-5,6	Maviret przez 12 tygodni (n=9)
GT1-6	VOYAGE-2f	Maviret przez 12 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=157) lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=3)
GT1-6	EXPEDITION-8	Maviret przez 8 tygodni (n=343) (wyłącznie TN)
Pacjenci z PChN stadium 3b, 4 i 5 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
GT1-6	EXPEDITION-4	Maviret przez 12 tygodni (n=104)
GT1-6	EXPEDITION-5	Maviret przez 8 tygodni (n=84) lub 12 tygodni (n=13) lub 16 tygodni (n=4)
Pacjenci uprzednio leczeni inhibitorem NS5A i (lub) IP z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
GT1, 4	MAGELLAN-1e	Maviret przez 12 tygodni (n=66) lub 16 tygodni (n=47)
GT1	B16-439	Maviret przez 12 tygodni (n=78) lub 16 tygodni (n=78) lubMaviret + RBV przez 12 tygodni (n=21)g
Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
GT1-6	EXPEDITION-2	Maviret przez 8 tygodni (n=137) lub 12 tygodni (n=16)
Pacjenci z przeszczepioną wątrobą lub nerką
GT1-6	MAGELLAN-2	Maviret przez 12 tygodni (n=100)
Młodzież (w wieku od 12 do < 18 lat)
GT1-6	DORA (część 1)a	Maviret przez 8 tygodni (n=44) lub 16 tygodni (n=3)

	Genotyp 1	Genotyp 2	Genotyp 4	Genotyp 5	Genotyp 6
SVR12 u pacjentów bez marskości wątroby
8 tygodni	99,2% (470/474)	98,1% (202/206)	95,2% (59/62)	100% (2/2)	92,3% (12/13)
Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasieleczenia	0,2%(1/474)	0%(0/206)	0%(0/62)	0%(0/2)	0%(0/13)
Nawrótc	0% (0/471)	1,0% (2/204)	0% (0/61)	0% (0/2)	0% (0/13)
Inned	0,6%(3/474)	1,0%(2/206)	4,8%(3/62)	0%(0/2)	7,7%(1/13)
SVR12 u pacjentów z marskością wątroby
8 tygodni	97,8% (226/231)	100% (26/26)	100% (13/13)	100% (1/1)	100% (9/9)
12 tygodni	96,8% (30/31)	90,0% (9/10)	100% (8/8)	—	100% (1/1)
Wynik leczenia u pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasie leczenia	0% (0/262)	0% (0/36)	0% (0/21)	0% (0/1)	0% (0/10)
Nawrótc	0,4% (1/256)	0% (0/35)	0% (0/20)	0% (0/1)	0% (0/10)
Inned	1,9%(5/262)	2,8%(1/36)	0%(0/21)	0%(0/1)	0%(0/10)

SVR	Maviret 8 tygodni N=157	Maviret 12 tygodni N=233	SOF+DCV 12 tygodni N=115
94,9% (149/157)	95,3% (222/233)	96,5% (111/115)
	Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia-1,2%;95% przedział ufności (-5,6% do 3,1%)
Różnica wynikająca z zastosowanego leczenia-0.4%;97,5% przedział ufności (-5,4% do 4,6%)
Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasie leczenia	0,6% (1/157)	0,4% (1/233)	0% (0/115)
Nawróta	3,3% (5/150)	1,4% (3/222)	0,9% (1/114)
Inneb	1,3% (2/157)	3,0% (7/233)	2,6% (3/115)

	Uprzednio nieleczeni z marskością wątroby	Uprzednio nieleczeni z marskością wątroby	Uprzednio leczeni z marskością wątroby lub bezmarskości wątroby
Maviret8 tygodni (N=63)	Maviret12 tygodni (N=40)	Maviret16 tygodni (N=69)
SVR	95,2% (60/63)	97,5% (39/40)	95,7% (66/69)
Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasie leczenia	0% (0/63)	0% (0/40)	1,4% (1/69)
Nawróta	1,6% (1/62)	0% (0/39)	2,9% (2/68)
Inneb	3,2% (2/63)	2,5% (1/40)	0% (0/69)
SVR w zależności od obecności lub nieobecności marskości wątroby
Bez marskości wątroby	Nie dotyczy	Nie dotyczy	95,5% (21/22)
Marskość wątroby	95,2% (60/63)	97,5% (39/40)	95,7% (45/47)

	Glekaprewir	Pibrentaswir
Wchłanianie
Tmax (h)a	5,0	5,0
Wpływ posiłku (w porównaniu z podaniem na czczo)b	↑ 83-163%	↑ 40-53%
Dystrybucja
% związania z białkami ludzkiego osocza	97,5	> 99,9
Stosunek stężeń we krwi do stężeńw osoczu	0,57	0,62
Biotransformacja
Biotransformacja	wtórny	Brak
Eliminacja
Główna droga eliminacji	Wydalanie z żółcią	Wydalanie z żółcią
t1/2 (h) w stanie stacjonarnym	6 – 9	23 – 29
% dawki wydalany w moczuc	0,7	0
% dawki wydalany w kalec	92,1d	96,6
Transport
Substrat transportera	P-gp, BCRP i OATP1B1/3	P-gpi niewykluczone BCRP

Masa ciała dziecka (kg)	Liczba saszetek raz na dobę(glekaprewir + pibrentaswir)
≥ 12 do < 20 kg	3 saszetki (150 mg + 60 mg)
≥ 20 do < 30 kg	4 saszetki (200 mg + 80 mg)
≥ 30 do < 45 kg	5 saszetek (250 mg + 100 mg)

Ryfampicyna 600 mg raz na dobęa(Indukcja P-gp/BCRP/CYP3A)	↓ glekaprewi r	0,14(0,11,0,19)	0,12(0,09, 0,15)	—
↓ pibrentasw ir	0,17(0,14,0,20)	0,13(0,11, 0,15)	—
PRODUKTY LECZNICZE ZAWIERAJĄCE ETYNYLOESTRADIOL
Etynyloestradiol (EE)/norgestymat	↑ EE	1,31(1,24,	1,28(1,23, 1,32)	1,38(1,25, 1,52)	Jednoczesne podawanie produktu
35 μg/250 μg raz na		1,38)			Maviret z produktami
dobę	↑ norelgestro	↔	1,44	1,45	leczniczymi
	min		(1,34, 1,54)	(1,33, 1,58)	zawierającymietynyloestradiol jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększenia aktywności AlAT (patrz punkt 4.3). Nie jest konieczne dostosowanie dawki,gdy lewonorgestrel, noretyndron lub
↑ norgestrel	1,54(1,34,1,76)	1,63(1,50, 1,76)	1,75(1,62, 1,89)
EE/lewonorgestrel 20 μg/100 μg raz na dobę	↑ EE	1,30(1,18,1,44)	1,40(1,33, 1,48)	1,56(1,41, 1,72)
↑ norgestrel	1,37(1,23,1,52)	1,68(1,57, 1,80)	1,77(1,58, 1,98)
					norgestymat
					stosowane są jako
					progestagen
					o działaniu
					antykoncepcyjnym.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)(IndukcjaP-gp/CYP3A)	Nie badano.Oczekiwany wynik: ↓ glekaprewir i ↓ pibrentaswir	Jednoczesne podawanie może prowadzić do zmniejszenia działania leczniczego produktu Maviret i jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE NA HIV
Atazanawir +	↑ glekaprewi	≥ 4,06	≥ 6,53	≥ 14,3	Jednoczesne
rytonawir300/100 mg raz na dobęb	r	(3,15,5,23)	(5,24, 8,14)	(9,85, 20,7)	podawaniez atazanawirem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko zwiększeniaaktywności AlAT
↑ pibrentasw ir	≥ 1,29(1,15,1,45)	≥ 1,64(1,48, 1,82)	≥ 2,29(1,95, 2,68)
					(patrz punkt 4.3).
Darunawir +	↑ glekaprewi	3,09	4,97	8,24	Nie zaleca się
rytonawir800/100 mg raz na	r	(2,26,4,20)	(3,62, 6,84)	(4,40, 15,4)	jednoczesnegopodawania
dobę	↔ pibrentasw	↔	↔	1,66	z darunawirem.-
	ir			(1,25, 2,21)
Efawirenz/emtrycyt	↑ tenofowir	↔	1,29	1,38	Jednoczesne
abina/fumaran		(1,23, 1,35)	(1,31, 1,46)	podawanie
dizoproksylu	W ramach tego badania bezpośrednio nie określono	z efawirenzem może
tenofowiru	ilościowo działania efawirenzu/emtrycytabiny/fumaranu	prowadzić do
600/200/300 mgraz na dobę	dizoproksylu tenofowiru na glekaprewir i pibrentaswir, ale	zmniejszenia działanialeczniczego produktu

	narażenie na glekaprewir i pibrentaswir było istotnie mniejsze niż w historycznych grupach kontrolnych.	Maviret i nie jest zalecane. Nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcjiz fumaranemdizoproksylu tenofowiru.
Elwitegrawir/ kobicystat/ emtrycytabina/ alafenamid tenofowiru(Hamowanie P-gp, BCRP i OATPprzez kobicystat, hamowanie OATPprzez elwitegrawir)	↔ tenofowir	↔	↔	↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
↑ glekaprewi r	2,50(2,08,3,00)	3,05(2,55, 3,64)	4,58(3,15, 6,65)
↑ pibrentasw ir	↔	1,57(1,39, 1,76)	1,89(1,63, 2,19)
Lopinawir/rytonawi r 400/100 mg dwa razy na dobę	↑ glekaprewi r	2,55(1,84,3,52)	4,38(3,02, 6,36)	18,6(10,4, 33,5)	Nie zaleca się jednoczesnego podawania.
↑ pibrentasw ir	1,40(1,17,1,67)	2,46(2,07, 2,92)	5,24(4,18, 6,58)
Raltegrawir400 mg dwa razy na dobę(Hamowanie UGT1A1)	↑ raltegrawir	1,34(0,89,1,98)	1,47(1,15, 1,87)	2,64(1,42, 4,91)	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWWIRUSOWE DZIAŁAJĄCE PRZECIW HCV
Sofosbuwir 400 mg dawka pojedyncza(Hamowanie P-gp/BCRP)	↑ sofosbuwir	1,66(1,23,2,22)	2,25(1,86, 2,72)	—	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
↑ GS-331007	↔	↔	1,85(1,67, 2,04)
↔ glekaprewi r	↔	↔	↔
↔ pibrentasw ir	↔	↔	↔
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna10 mg raz na dobę(HamowanieOATP1B1/3, P-gp, BCRP, CYP3A)	↑ atorwastaty na	22,0(16,4,29,5)	8,28(6,06, 11,3)	—	Jednoczesne podawaniez atorwastatynąi symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Symwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP)	↑ symwastat yna	1,99(1,60,2,48)	2,32(1,93, 2,79)	—
↑ kwas symwastatyny	10,7(7,88,14,6)	4,48(3,11, 6,46)	—
Lowastatyna10 mg raz na dobę	↑ lowastatyn a	↔	1,70(1,40, 2,06)	—	Jednoczesne podawanie nie jest

(Hamowanie OATP1B1/3, P-gp, BCRP)	↑ kwas lowastatyny	5,73(4,65,7,07)	4,10(3,45, 4,87)	—	zalecane. W razie stosowania, dawka lowastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę,a pacjentów należy monitorować.
Prawastatyna10 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3)	↑ prawastaty na	2,23(1,87,2,65)	2,30(1,91, 2,76)	—	Zaleca się zachowanie ostrożności. Dawka prawastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę,a dawka rozuwastatyny nie powinna przekraczać 5 mg na dobę.
Rozuwastatyna5 mg raz na dobę(Hamowanie OATP1B1/3,BCRP)	↑ rozuwastat yna	5,62(4,80,6,59)	2,15(1,88, 2,46)	—
Fluwastatyna, Pitawastatyna	Nie badano.Oczekiwany wynik: ↑ fluwastatyna i ↑ pitawastatyna	Prawdopodobne są interakcjez fluwastatyną i pitawastatyną.Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowaniaw skojarzeniu. Zaleca się małą dawkę statyny w czasie rozpoczynania leczenia lekiemz grupy DAA.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna 100 mg dawka pojedyncza	↑ glekaprewi rc	1,30(0,95,1,78)	1,37(1,13, 1,66)	1,34(1,12, 1,60)	Nie zaleca się stosowania produktu Maviret u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie cyklosporynyw stałychdawkach > 100 mg na dobę.Jeśli nie można uniknąć takiego stosowaniaw skojarzeniu, można rozważyć stosowanie, gdy korzyści przeważają nad ryzykiemi prowadzone jestścisłe monitorowanie kliniczne.
↑ pibrentasw ir	↔	↔	1,26(1,15, 1,37)
Cyklosporyna 400 mg dawka pojedyncza	↑ glekaprewi r	4,51(3,63,6,05)	5,08(4,11, 6,29)	—
↑ pibrentasw ir	↔	1,93(1,78, 2,09)	—
Takrolimus 1 mg dawka pojedyncza	↑ takrolimus	1,50(1,24,1,82)	1,45(1,24, 1,70)	—	Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Maviret w skojarzeniuz takrolimusem.
↔ glekaprewir	↔	↔	↔

Pibrentaswir – stosowanie w ciąży

Spis treści

Dlaczego stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności?

Bezpieczeństwo stosowania pibrentaswiru w ciąży

Stosowanie pibrentaswiru podczas karmienia piersią

Wpływ pibrentaswiru na płodność

Tabela: Bezpieczeństwo stosowania pibrentaswiru w okresie ciąży i karmienia piersią

Pibrentaswir – ostrożność w ciąży i podczas karmienia piersią

Pytania i odpowiedzi

Czy pibrentaswir można stosować w ciąży?

Czy pibrentaswir przenika do mleka matki?

Czy można kontynuować karmienie piersią podczas leczenia pibrentaswirem?

Jaki jest wpływ pibrentaswiru na płodność?

Na czym polega działanie pibrentaswiru?

Czy pibrentaswir można stosować u dzieci?

Pibrentaswir a inne substancje czynne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgDawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgDawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgDawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgDawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgDawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgDawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgDawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgDawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgInterakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgInterakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgInterakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgInterakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgInterakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgInterakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgInterakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgInterakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgInterakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgInterakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgInterakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgInterakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Dawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Interakcje

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Maviret, tabletki powlekane, 100 mg + 40 mg
Właściwości farmakokinetyczne

(Hamowanie CYP3A4 i P-gp)	↔ pibrentasw ir	↔	↔	↔	Oczekiwane jest zwiększenie narażenia na takrolimus. Dlatego zaleca się monitorowanie działania terapeutycznego takrolimusui odpowiednie dostosowanie dawkitakrolimusu.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol20 mg raz na dobę(Zwiększenie odczynu pH żołądka)	↓ glekaprewi r	0,78(0,60, 1,00)	0,71(0,58, 0,86)	—	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
↔ pibrentasw ir	↔	↔	—
Omeprazol40 mg raz na dobę (1 godzina przed śniadaniem)	↓ glekaprewi r	0,36(0,21, 0,59)	0,49(0,35, 0,68)	—
↔ pibrentasw ir	↔	↔	—
Omeprazol40 mg raz na dobę (wieczorem, bez jedzenia)	↓ glekaprewi r	0,54(0,44, 0,65)	0,51(0,45, 0,59)	—
↔ pibrentasw ir	↔	↔	—
ANTAGONIŚCI WITAMINY K
Antagoniści witaminy K	Nie badano.	W przypadku stosowania wszystkich antagonistów witaminy K zaleca się ścisłe monitorowanie wartości INR, ponieważ podczas leczenia produktem Maviret dojść może do zmian czynnościwątroby.

Genotyp(GT)	Badanie kliniczne	Schemat badania
Pacjenci TN i PRS-TE bez marskości wątroby
GT1	ENDURANCE-1a	Maviret przez 8 tygodni (n=351) lub 12 tygodni (n=352)
SURVEYOR-1	Maviret przez 8 tygodni (n=34)
GT2	ENDURANCE-2	Maviret (n=202) lub placebo (n=100) przez 12 tygodni
SURVEYOR-2b	Maviret przez 8 tygodni (n=199) lub 12 tygodni (n=25)
GT3	ENDURANCE-3	Maviret przez 8 tygodni (n=157) lub 12 tygodni (n=233)Sofosbuwir + daklataswir przez 12 tygodni (n=115)
SURVEYOR-2	Maviret przez 8 tygodni (wyłącznie TN, n=29) lub 12 tygodni(n=76) lub 16 tygodni (wyłącznie TE, n=22)
GT4, 5, 6	ENDURANCE-4	Maviret przez 12 tygodni (n=121)
ENDURANCE-5,6	Maviret przez 8 tygodni (n=75)
SURVEYOR-1	Maviret przez 12 tygodni (n=32)
SURVEYOR-2c	Maviret przez 8 tygodni (n=58)
GT1-6	VOYAGE-1f	Maviret przez 8 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=356)lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=6)
Pacjenci TN i PRS-TE z marskością wątroby
GT1, 2, 4, 5,6	EXPEDITION-1	Maviret przez 12 tygodni (n=146)
GT3	SURVEYOR-2d	Maviret przez 12 tygodni (wyłącznie TN, n=64) lub16 tygodni (wyłącznie TE, n=51)
GT5, 6	ENDURANCE- 5,6	Maviret przez 12 tygodni (n=9)
GT1-6	VOYAGE-2f	Maviret przez 12 tygodni (GT1, 2, 4, 5 i 6 i GT3 TN) (n=157)lub 16 tygodni (GT3, wyłącznie TE) (n=3)
GT1-6	EXPEDITION-8	Maviret przez 8 tygodni (n=343) (wyłącznie TN)
Pacjenci z PChN stadium 3b, 4 i 5 z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
GT1-6	EXPEDITION-4	Maviret przez 12 tygodni (n=104)
GT1-6	EXPEDITION-5	Maviret przez 8 tygodni (n=84) lub 12 tygodni (n=13) lub16 tygodni (n=4)
Pacjenci uprzednio leczeni inhibitorem NS5A i (lub) IP z marskością wątroby lub bez marskości wątroby
GT1, 4	MAGELLAN-1e	Maviret przez 12 tygodni (n=66) lub 16 tygodni (n=47)
GT1	B16-439	Maviret przez 12 tygodni (n=78) lub 16 tygodni (n=78) lubMaviret + RBV przez 12 tygodni (n=21)g
Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem HCV i HIV-1, z marskością wątroby lubbez marskości wątroby
GT1-6	EXPEDITION-2	Maviret przez 8 tygodni (n=137) lub 12 tygodni (n=16)
Pacjenci z przeszczepioną wątrobą lub nerką
GT1-6	MAGELLAN-2	Maviret przez 12 tygodni (n=100)
Młodzież (w wieku od 12 do < 18 lat)

	Uprzednio nieleczeniz marskością wątroby	Uprzednio nieleczeniz marskością wątroby	Uprzednio leczeniz marskością wątrobylub bez marskości wątroby
Maviret 8 tygodni(N=63)	Maviret 12 tygodni(N=40)	Maviret 16 tygodni(N=69)
SVR	95,2% (60/63)	97,5% (39/40)	95,7% (66/69)
Wynik leczenia dla pacjentów, którzy nie osiągnęli SVR12
VF w czasie leczenia	0% (0/63)	0% (0/40)	1,4% (1/69)
Nawróta	1,6% (1/62)	0% (0/39)	2,9% (2/68)
Inneb	3,2% (2/63)	2,5% (1/40)	0% (0/69)
SVR w zależności od obecności lub nieobecności marskości wątroby
Bez marskości wątroby	Nie dotyczy	Nie dotyczy	95,5% (21/22)
Marskośćwątroby	95,2% (60/63)	97,5% (39/40)	95,7% (45/47)

Populacja pacjentów*	Leczenie	Czas trwania
Dorośli pacjenci z pWZW Cgenotypu 1, 4, 5 lub 6	Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa	12 tygodnia, b
Sovaldi + rybawirynacDo stosowania tylko u pacjentów niekwalifikujących się lub nietolerujących peginterferonu alfa (patrz punkt 4.4).	24 tygodnie
Pacjenci dorośli oraz dziecii młodzież w wieku 3 lat istarsi z pWZW C genotypu 2	Sovaldid + rybawirynac, e	12 tygodnib
Pacjenci dorośli z pWZW Cgenotypu 3	Sovaldi + rybawirynac + peginterferon alfa	12 tygodnib
Sovaldi + rybawirynac	24 tygodnie
Dzieci i młodzież w wieku 3 lat i starsi z pWZW Cgenotypu 3	Sovaldid + rybawirynae	24 tygodnie
Pacjenci dorośli z pWZW C oczekujący na przeszczepienie wątroby	Sovaldi + rybawirynac	Do przeszczepienia wątrobyf

Masa ciała w kg	Dawkowanie produktu Sovaldi tabletki	Dobowa dawka sofosbuwiru
≥35	jedna tabletka 400 mg raz na dobęlubdwie tabletki 200 mg raz na dobę	400 mg/dobę
od 17 do <35	jedna tabletka 200 mg raz na dobę	200 mg/dobę

Masa ciała w kg	Dobowa dawka rybawiryny*
<47 (<103)	15 mg/kg mc./dobę
47-49 (103-108)	600 mg/dobę
50-65 (110-143)	800 mg/dobę
66-80 (145-176)	1000 mg/dobę
>81 (178)	1200 mg/dobę

Wartości laboratoryjne	Należy zmniejszyć dawkęrybawiryny do 600 mg/dobę, jeśli:	Należy przerwać podawanie rybawiryny, jeśli:
Stężenie hemoglobiny u pacjentów bez choroby serca	<10 g/dl	<8,5 g/dl
Stężenie hemoglobiny u pacjentów ze stabilną chorobąserca w wywiadzie	zmniejszenie stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w czasie dowolnego4-tygodniowego okresu leczenia	<12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia zmniejszoną dawką

Populacja pacjentów dorosłycha	Leczenie i czas trwania
Pacjenci bez marskości wątroby i pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby	Epclusa przez 12 tygodniDodanie rybawiryny należy rozważyć w przypadku pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (patrz punkt 5.1).
Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby	Epclusa + rybawiryna przez 12 tygodni

Pacjent dorosły	Dawka rybawiryny
Marskość wątroby stopnia B wgklasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte'a (CPT) przed przeszczepieniem	1000 mg na dobę u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mgu pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg
Marskość wątroby stopnia C wg CPTprzed przeszczepieniemMarskość wątroby stopnia B lub C wgCPT po przeszczepieniu	Dawka początkowa 600 mg. Jeżeli dawka początkowa jest dobrzetolerowana, może być stopniowo zwiększana do maksymalnie1000-1200 mg (1000 mg u pacjentów o masie ciała < 75 kg oraz 1200 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 75 kg). Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w oparciu o stężenia hemoglobiny.

Masa ciała (kg)	Dawkowanie produktuEpclusa tabletki	Dawka dobowasofosbuwiru/welpataswiru	Zalecany schematleczenia
≥ 30	jedna tabletka400 mg/100 mg raz na dobęlubdwie tabletki200 mg/50 mg raz na dobę	400 mg/100 mg na dobę	Epclusa przez 12 tygodni
Od 17 do < 30	jedna tabletka200 mg/50 mg raz na dobę	200 mg/50 mg na dobę