Menu

Linagliptyna – wskazania – na co działa?

Linagliptyna to nowoczesna substancja czynna, która pomaga osobom dorosłym z cukrzycą typu 2 uzyskać lepszą kontrolę poziomu cukru we krwi. Może być stosowana zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym insuliną, metforminą czy empagliflozyną. Różne preparaty z linagliptyną są dostępne w postaci pojedynczych tabletek lub jako leki złożone, co pozwala na indywidualne dopasowanie terapii do potrzeb pacjenta. Sprawdź, w jakich sytuacjach linagliptyna jest zalecana i dla kogo jest przeznaczona.

Spis treści

Jak działa linagliptyna?

Linagliptyna należy do grupy leków zwanych inhibitorami DPP-4. Jej głównym zadaniem jest wspieranie organizmu w regulowaniu poziomu cukru we krwi poprzez zwiększenie działania tzw. hormonów inkretynowych. Te hormony pomagają wydzielać insulinę po posiłku oraz zmniejszają wydzielanie glukagonu, co prowadzi do obniżenia stężenia cukru we krwi¹²³⁴. Dzięki temu linagliptyna skutecznie poprawia kontrolę glikemii u osób z cukrzycą typu 2.

Wskazania do stosowania linagliptyny

Wskazania u dorosłych

Linagliptyna jest przeznaczona dla dorosłych z cukrzycą typu 2, aby wspomóc kontrolę poziomu cukru we krwi, zawsze w połączeniu z odpowiednią dietą i aktywnością fizyczną. Wskazania różnią się w zależności od postaci leku oraz tego, czy linagliptyna jest stosowana samodzielnie, czy razem z innymi lekami.

Monoterapia: Linagliptyna może być stosowana samodzielnie u osób, które nie tolerują metforminy lub nie mogą jej przyjmować z powodu problemów z nerkami⁵⁶⁷⁸.
Terapia skojarzona: Linagliptyna jest często stosowana razem z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym z:
- metforminą, jeśli sama metformina nie daje wystarczającej kontroli glikemii⁹¹⁰
- insuliną, gdy insulina lub inne leki nie pozwalają osiągnąć właściwego poziomu cukru⁵⁶
- pochodnymi sulfonylomocznika, empagliflozyną lub innymi lekami przeciwcukrzycowymi, jeśli wcześniejsze leczenie było niewystarczające¹¹
Leki złożone: Istnieją preparaty, które łączą linagliptynę z metforminą (np. tabletki zawierające obie substancje) lub z empagliflozyną. Takie połączenia są przeznaczone dla pacjentów, którzy już stosują oba składniki osobno, lub gdy ich połączenie jest konieczne do lepszej kontroli cukru we krwi⁹¹¹.

Ważne informacje o wskazaniach:

Linagliptyna nie jest przeznaczona do leczenia cukrzycy typu 1 ani do leczenia kwasicy ketonowej.
Nie stosuje się jej także jako jedynego leku w przypadku ostrych powikłań cukrzycy.
Przy włączaniu linagliptyny do terapii z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika, może być konieczne dostosowanie dawki tych leków, by zmniejszyć ryzyko hipoglikemii.
Leki złożone (np. linagliptyna z metforminą lub empagliflozyną) pozwalają na skuteczniejsze i wygodniejsze leczenie dla pacjentów wymagających wieloskładnikowej terapii.

Połączenia linagliptyny z innymi substancjami czynnymi

Linagliptyna jest dostępna także w tabletkach złożonych, gdzie występuje razem z metforminą lub z empagliflozyną. Wskazania do ich stosowania obejmują:

Linagliptyna + metformina: U pacjentów, u których sama metformina nie wystarcza, lub którzy już przyjmują oba leki osobno. Połączenie to można także stosować z insuliną lub innymi lekami przeciwcukrzycowymi, gdy wymagane jest bardziej złożone leczenie⁹¹⁰.
Linagliptyna + empagliflozyna: Dla osób dorosłych, u których kontrola cukru nie jest wystarczająca przy stosowaniu metforminy i/lub pochodnej sulfonylomocznika oraz jednego ze składników tego połączenia. Tabletki te są także przeznaczone dla osób, które już przyjmują linagliptynę i empagliflozynę osobno¹¹.

Stosowanie linagliptyny u dzieci

Linagliptyna nie jest przeznaczona do leczenia dzieci i młodzieży. Badania kliniczne wykazały, że stosowanie linagliptyny u dzieci w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 nie przyniosło istotnej poprawy w zakresie kontroli cukru we krwi w porównaniu z placebo¹²¹³. Dlatego linagliptyna nie jest zalecana w tej grupie wiekowej.

Specjalne grupy pacjentów

Osoby starsze: Linagliptyna może być stosowana u pacjentów w podeszłym wieku, w tym także u osób powyżej 70 lat. Badania potwierdzają jej skuteczność i bezpieczeństwo w tej grupie¹⁴¹⁵.
Pacjenci z niewydolnością nerek: Linagliptyna jest odpowiednia dla osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, także jako dodatek do insuliny czy innych leków przeciwcukrzycowych¹⁶¹⁷.

Tabela: Wskazania do stosowania linagliptyny w różnych grupach pacjentów

Wskazanie	Dorośli	Dzieci > 12 lat	Dzieci < 12 lat	Osoby starsze	Pacjenci z niewydolnością nerek
Monoterapia (nietolerancja/przeciwwskazania do metforminy)	Tak	Nie	Nie	Tak	Tak
Terapia skojarzona z metforminą	Tak	Nie	Nie	Tak	Tak
Terapia skojarzona z insuliną	Tak	Nie	Nie	Tak	Tak
Terapia skojarzona z innymi lekami (np. pochodne sulfonylomocznika, empagliflozyna)	Tak	Nie	Nie	Tak	Tak
Leki złożone (np. linagliptyna + metformina, linagliptyna + empagliflozyna)	Tak	Nie	Nie	Tak	Tak

⁵¹²⁹¹³¹¹⁶¹⁸⁷⁸¹⁰

Linagliptyna – co warto wiedzieć:

Linagliptyna nie jest stosowana w leczeniu cukrzycy typu 1 ani w ostrych powikłaniach tej choroby.
Nie zaleca się jej stosowania u dzieci i młodzieży, ponieważ nie wykazano skuteczności w tej grupie.
W przypadku leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, może być konieczne dostosowanie dawkowania tych leków.
Linagliptyna może być bezpiecznie stosowana u osób starszych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Linagliptyna jako wszechstronna opcja w terapii cukrzycy typu 2

Linagliptyna to nowoczesna substancja czynna, która znajduje szerokie zastosowanie w leczeniu dorosłych z cukrzycą typu 2. Jej główną zaletą jest możliwość stosowania zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym z insuliną, metforminą czy empagliflozyną. Dzięki różnym postaciom preparatów, linagliptyna pozwala na indywidualne dopasowanie terapii do potrzeb pacjenta. Należy jednak pamiętać, że nie jest ona przeznaczona dla dzieci i młodzieży, a jej skuteczność i bezpieczeństwo są najlepiej udokumentowane u dorosłych, w tym u osób starszych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek⁵⁹¹¹⁶⁷⁸¹⁰.

Pytania i odpowiedzi

W jakich przypadkach stosuje się linagliptynę?

Linagliptyna jest stosowana u dorosłych z cukrzycą typu 2, gdy dieta i aktywność fizyczna nie wystarczają do kontroli cukru we krwi. Może być używana samodzielnie lub z innymi lekami, w tym insuliną, metforminą i empagliflozyną¹²³.

Czy linagliptyna może być stosowana u dzieci?

Nie. Badania wykazały, że linagliptyna nie poprawia istotnie kontroli cukru we krwi u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2, dlatego nie jest zalecana dla tej grupy wiekowej⁴⁵.

Czy linagliptynę można łączyć z innymi lekami przeciwcukrzycowymi?

Tak. Linagliptynę można stosować razem z metforminą, insuliną, pochodnymi sulfonylomocznika lub empagliflozyną, jeśli wcześniejsze leczenie nie przynosi oczekiwanych efektów⁶⁷.

Czy linagliptyna jest odpowiednia dla osób z niewydolnością nerek?

Tak. Linagliptyna może być stosowana u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek⁸⁹.

Działanie linagliptyny na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach klinicznych linagliptyna nie zwiększała ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zawał serca czy udar mózgu, u osób z cukrzycą typu 2, w tym u pacjentów z podwyższonym ryzykiem tych chorób¹². To ważna informacja, zwłaszcza dla osób z cukrzycą i współistniejącymi chorobami serca.

Linagliptyna w połączeniu z innymi lekami

Stosowanie linagliptyny razem z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak metformina, empagliflozyna, insulina czy pochodne sulfonylomocznika, pozwala na uzyskanie lepszej kontroli poziomu cukru we krwi, zwłaszcza u pacjentów, u których leczenie jednym lekiem nie przynosi wystarczających efektów³⁴. W przypadku terapii z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika należy jednak uważać na ryzyko hipoglikemii i w razie potrzeby zmodyfikować dawki tych leków.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Linagliptyna to nowoczesna substancja czynna stosowana u dorosłych z cukrzycą typu 2, dostępna w różnych postaciach i kombinacjach leków. Jej dawkowanie jest proste, ale zależy od rodzaju preparatu, stanu zdrowia pacjenta oraz ewentualnych chorób współistniejących. W niniejszym opisie znajdziesz przejrzyste zasady dawkowania linagliptyny, zarówno jako samodzielnego leku, jak i w połączeniu z innymi substancjami, z uwzględnieniem szczególnych grup pacjentów i sytuacji klinicznych.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Linagliptyna jest nowoczesną substancją czynną stosowaną w leczeniu cukrzycy typu 2. Jej działania niepożądane są najczęściej łagodne, a ryzyko ich wystąpienia jest zbliżone do placebo, jednak niektóre objawy, jak hipoglikemia czy wysypka, mogą pojawić się zwłaszcza w określonych schematach leczenia. Działania niepożądane linagliptyny mogą różnić się w zależności od postaci leku, drogi podania oraz połączeń z innymi substancjami, np. metforminą czy empagliflozyną.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Linagliptyna to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2. Jej działanie polega na wspieraniu naturalnych mechanizmów regulujących poziom cukru we krwi. Dzięki temu umożliwia skuteczną kontrolę glikemii, a przy tym nie powoduje przyrostu masy ciała i cechuje się niskim ryzykiem hipoglikemii. Wyróżnia się także wygodnym schematem dawkowania i korzystnym profilem bezpieczeństwa, co czyni ją ważnym elementem terapii u osób dorosłych z cukrzycą typu 2.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Linagliptyna, alogliptyna i saksagliptyna to leki należące do tej samej grupy – inhibitorów DPP-4, które wspomagają leczenie cukrzycy typu 2. Choć mają podobny mechanizm działania, różnią się niektórymi wskazaniami, zaleceniami dotyczącymi stosowania u osób z zaburzeniami pracy nerek czy wątroby oraz bezpieczeństwem w szczególnych grupach pacjentów. Porównanie tych substancji pozwala lepiej zrozumieć, kiedy i dla kogo mogą być najlepszym wyborem oraz na jakie kwestie zwrócić uwagę podczas terapii.1²³

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Linagliptyna to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, która charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa. Może być stosowana zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Jej działanie jest dobrze tolerowane przez większość pacjentów, także przez osoby starsze oraz z zaburzeniami czynności nerek. Jednak istnieją określone sytuacje i grupy pacjentów, w których wymagane jest zachowanie ostrożności. Sprawdź, jak bezpieczne jest stosowanie linagliptyny i na co należy zwrócić szczególną uwagę.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Linagliptyna to nowoczesny lek stosowany u osób dorosłych z cukrzycą typu 2, który pomaga kontrolować poziom cukru we krwi. Występuje zarówno jako samodzielna substancja czynna, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, co może wpływać na zakres przeciwwskazań. Poznaj, w jakich sytuacjach linagliptyna jest przeciwwskazana, kiedy wymaga szczególnej ostrożności oraz na co warto zwrócić uwagę, decydując się na jej stosowanie.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci zawsze wymaga szczególnej uwagi, ponieważ ich organizm różni się od dorosłych pod względem przetwarzania i wydalania substancji leczniczych. Linagliptyna, wykorzystywana głównie w leczeniu cukrzycy typu 2 u dorosłych, jest przykładem substancji, dla której bezpieczeństwo stosowania w populacji pediatrycznej zostało ściśle określone. W poniższym opisie dowiesz się, czy linagliptyna jest zalecana dla dzieci, jakie są przeciwwskazania oraz jakie dane kliniczne dotyczą tej grupy wiekowej.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Linagliptyna to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, która nie powoduje typowych objawów mogących utrudnić prowadzenie pojazdów lub obsługę maszyn. Jednak w niektórych sytuacjach, zwłaszcza przy łączeniu jej z innymi lekami, może pojawić się ryzyko hipoglikemii, czyli zbyt niskiego poziomu cukru we krwi. Warto poznać, jak linagliptyna i jej połączenia z innymi substancjami wpływają na bezpieczeństwo podczas codziennych czynności wymagających pełnej koncentracji.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w okresie ciąży i karmienia piersią wymaga wyjątkowej ostrożności, ponieważ wiele substancji czynnych może przenikać przez łożysko lub do mleka matki, wpływając na rozwijające się dziecko. Linagliptyna, stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, budzi szczególne zainteresowanie pod kątem bezpieczeństwa u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią. W tym opisie znajdziesz jasne i przystępne podsumowanie zaleceń oraz informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania linagliptyny zarówno w monoterapii, jak i w preparatach złożonych, opartych wyłącznie na aktualnych danych źródłowych.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Przedawkowanie linagliptyny zwykle nie prowadzi do poważnych konsekwencji zdrowotnych, ale zawsze wymaga uwagi i odpowiedniego postępowania. Bez względu na to, czy linagliptyna przyjmowana jest samodzielnie, czy w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, istotne jest rozpoznanie objawów i szybka reakcja. Poznaj najważniejsze informacje na temat przedawkowania tej substancji oraz różnic wynikających z jej stosowania w lekach złożonych.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trajenta 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Okrągła, jasnoczerwona tabletka powlekana o średnicy 8 mm z wytłoczonym napisem „D5” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Trajenta jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii  kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji lub jest ona przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek. w skojarzeniu  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, jeżeli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka linagliptyny to 5 mg raz na dobę. W przypadku dodania linagliptyny do metforminy, dawkę metforminy należy utrzymać, a linagliptynę podawać jednocześnie. Podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4), można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Badania farmakokinetyczne sugerują, że w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki, jednakże brakuje doświadczeń klinicznych dotyczących takich pacjentów. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki na podstawie wieku.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego względu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Tabletki mogą być przyjmowane niezależnie od posiłków o każdej porze dnia. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien ją przyjąć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Linagliptyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Hipoglikemia W przypadku podawania wyłącznie linagliptyny wykazano porównywalną częstość występowania hipoglikemii jak przy podawaniu placebo. W badaniach klinicznych dotyczących stosowania linagliptyny w ramach terapii skojarzonej z produktami leczniczymi, które nie powodują hipoglikemii (metformina), częstości hipoglikemii zgłaszane przy podawaniu linagliptyny były podobne do częstości stwierdzanych u pacjentów przyjmujących placebo. Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym metforminą), częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.8). Jak wiadomo stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2). Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3 % pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1 % pacjentów przyjmujących placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu Trajenta. W razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem Trajenta.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2 % pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem Trajenta.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ocena interakcji w warunkach in vitro Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny. Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P. Ocena interakcji w warunkach in vivo Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi jest małe.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Ryfampicyna: jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i C max linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6 % i 43,8 % oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30 %. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być niemożliwa do uzyskania, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Rytonawir: jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj < 1 % w dawce terapeutycznej, zwiększało się 4–5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i (lub) CYP3A4. Metformina: podawanie wielu dawek 850 mg metforminy trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny raz na dobę nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u zdrowych ochotników. Pochodne sulfonylomocznika: farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiny P oraz transportera kationów organicznych (ang. organic cationic transporter, OCT). Metformina: jednoczesne podawanie wielu dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u zdrowych ochotników. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT. Pochodne sulfonylomocznika: jednoczesne podawanie wielu doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14 % wartości zarówno AUC, jak i C max glibenklamidu.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. z glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które – podobnie jak glibenklamid – są eliminowane głównie przez CYP2C9. Digoksyna: jednoczesne podawanie wielu dawek dobowych 5 mg linagliptyny z wieloma dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u zdrowych ochotników. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo . Warfaryna: podawanie wielu dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(-) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Symwastatyna: podawanie wielu dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny, wrażliwego substratu CYP3A4, w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny, większej od dawek terapeutycznych, jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34 %, a wartość C max w osoczu o 10 %. Doustne środki antykoncepcyjne: jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania linagliptyny w okresie ciąży. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie linagliptyny/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie linagliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem linagliptyny na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Linagliptyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak powiadomić o ryzyku wystąpienia hipoglikemii, szczególnie podczas jednoczesnego podawania z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub) insuliną.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W zbiorczej analizie danych z badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów leczonych placebo była podobna do częstości uzyskanej w grupie otrzymującej linagliptynę w dawce 5 mg (63,4 % w porównaniu z 59,1 %). Przerwanie terapii z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych było częstsze w grupie pacjentów otrzymujących placebo niż u osób stosujących 5 mg linagliptyny (4,3 % w porównaniu z 3,4 %). Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była „hipoglikemia”, która wystąpiła u 14,8 % pacjentów z grupy przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika, w porównaniu z 7,6 % pacjentów z grupy przyjmującej placebo. W badaniach kontrolowanych placebo linagliptyna spowodowała wystąpienie „hipoglikemii” jako działania niepożądanego u 4,9 % pacjentów.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W tym 4,0 % przypadków miało nasilenie łagodne, 0,9 % umiarkowane, a 0,1 % zostało sklasyfikowane jako mające ciężkie nasilenie. Zapalenie trzustki występowało częściej u pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej linagliptynę (7 zdarzeń na 6 580 pacjentów otrzymujących linagliptynę w porównaniu z 2 zdarzeniami na 4 383 pacjentów otrzymujących placebo). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ze względu na wpływ terapii podstawowej na działania niepożądane (np. hipoglikemia), reakcje niepożądane przeanalizowano dla odpowiednich schematów leczenia (monoterapia, dołączenie do leczenia metforminą, dołączenie do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika i dołączenie do leczenia insuliną). Badania kontrolowane placebo zawierały badania, gdzie linagliptynę podawano w: – monoterapii o krótkim czasie trwania do 4 tygodni – monoterapii trwającej ≥ 12 tygodni – dołączeniu do leczenia metforminą – dołączeniu do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika – dołączeniu do leczenia metforminą z empagliflozyną – dołączeniu do leczenia insuliną z metforminą lub bez metforminy.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W poniższej tabeli (patrz tabela 1) przedstawiono działania niepożądane, sklasyfikowane według grup układowo-narządowych oraz według preferowanych terminów MedDRA, zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymali 5 mg linagliptyny w badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w monoterapii lub jako dołączenie do innej terapii. Działania niepożądane zostały podane z bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania określano jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących linagliptynę w dawce 5 mg na dobę w ramach monoterapii lub terapii dodanej w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosa i gardła niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość(np. nadreaktywność oskrzeli) niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 1 bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zapalenie trzustki rzadko#
Zaparcia 2 niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Obrzęk naczynioruchowy* rzadko
Pokrzywka* rzadko
Wysypka* niezbyt często
Pemfigoid pęcherzowy rzadko#
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność amylazy niezbyt często
Zwiększona aktywność lipazy** często

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
* Na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu ** Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 × GGN obserwowanego w badaniach klinicznych # Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) , patrz również poniżej 1. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika 2. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z insuliną Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu uczestniczyło 3 494 pacjentów leczonych linagliptyną (5 mg) i 3 485 pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Obie metody leczenia były stosowane dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa stosowania linagliptyny. W leczonej populacji u 3,0 % pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu do 3,1 % pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0 % w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 1,7 % w grupie pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Wśród pacjentów stosujących insulinę w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4 % w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9 % w grupie pacjentów leczonych placebo. W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3 % pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1 % pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2 % pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów leczonych placebo. Dzieci i młodzież Na ogół w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 profil bezpieczeństwa linagliptyny był podobny do obserwowanego u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Terapia Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH05 Mechanizm działania Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4, EC 3.4.14.5) – enzymu biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa > 10 000 razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przeprowadzono 8 randomizowanych, kontrolowanych badań III fazy z udziałem 5 239 pacjentów z cukrzycą typu 2, spośród których 3 319 leczono linagliptyną. W badaniach tych linagliptyną leczonych było 929 pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię linagliptyną podano także 1 238 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz 143 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Linagliptyna podawana raz na dobę powodowała klinicznie istotną poprawę kontroli glikemii, bez klinicznie znaczącej zmiany masy ciała. Zmniejszenie odsetka hemoglobiny glikowanej A 1c (HbA 1c ) było podobne w różnych podgrupach, w tym w podgrupach wyróżnianych ze względu na płeć, wiek, zaburzenia czynności nerek oraz wskaźnik masy ciała (ang. body mass index, BMI). Większy początkowy odsetek HbA 1c był powiązany z silniejszym zmniejszeniem HbA 1c . W badaniach z zestawieniem danych stwierdzono znamienną różnicę w zmniejszeniu stężenia HbA 1c między pacjentami rasy azjatyckiej (0,8 %) a pacjentami rasy białej (0,5 %). Linagliptyna stosowana w monoterapii u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w monoterapii oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie linagliptyną podawaną raz na dobę w dawce 5 mg zapewniało znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,69 % w porównaniu z placebo) u pacjentów o początkowej wartości HbA 1c o około 8 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (ang. fasting plasma glucose, FPG) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (ang. post-prandial glucose, PPG) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w monoterapii oceniano także w kontrolowanym placebo trwającym 18 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów, u których monoterapia metforminą była niewłaściwa ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,57 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,09 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Linagliptyna jako terapia dodana do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w skojarzeniu z metforminą oceniano w kontrolowanym placebo trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,64 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Linagliptyna jako terapia dodana do skojarzonego leczenia metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 5 mg linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów, u których terapia skojarzona metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,62 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,14 %. W przypadku linagliptyny wykazano u pacjentów także znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna jako terapia dodana do skojarzonego leczenia metforminą i empagliflozyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą z empagliflozyną [10 mg (n = 247) lub 25 mg (n = 217)] 24-tygodniowe leczenie linagliptyną w dawce 5 mg jako terapią dodaną spowodowało zmniejszenie skorygowanej średniej wartości HbA 1c od punktu początkowego o, odpowiednio, -0,53 % [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,32 % (95 % CI -0,52; -0,13] oraz -0,58 % [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,47 % (95 % CI -0,66; -0,28)]. Statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0 % i leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową wartość HbA 1c < 7 % w porównaniu z placebo. Linagliptyna jako terapia dodana do leczenia insuliną W trwającym 24 tygodnie badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo włączenia dodatkowo linagliptyny w dawce 5 mg do monoterapii insuliną lub do leczenia insuliną w skojarzeniu z metforminą i (lub) pioglitazonem.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (-0,65 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,3 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG), a docelową wartość HbA 1c wynoszącą < 7,0 % uzyskano u wyższego odsetka pacjentów stosujących linagliptynę niż w grupie placebo. Wyniki te uzyskano, stosując insulinę w stałej dawce (40,1 j.m.). Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Wpływ na stężenie lipidów w osoczu był nieistotny. Obserwowane częstości występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną i u pacjentów otrzymujących placebo były podobne (22,2 % w grupie linagliptyny; 21,2 % w grupie placebo). Dane o stosowaniu linagliptyny przez 24 miesiące jako terapia dodana do metforminy w porównaniu z glimepirydem W badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (średnia dawka 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z niewyrównaną glikemią, uzyskano średnie zmniejszenie wartości HbA 1c o -0,16 % dodając linagliptynę (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69 %) oraz o -0,36 % dodając glimepiryd (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69 %), co przy zastosowanym leczeniu stanowi średnią różnicę w wartości HbA 1c rzędu 0,20 % (97,5 % CI: 0,09; 0,299).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej linagliptynę (7,5 %) była znamiennie mniejsza niż w grupie otrzymującej glimepiryd (36,1 %). U pacjentów leczonych linagliptyną występowało znamienne średnie zmniejszenie masy ciała w stosunku do punktu początkowego w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u pacjentów, którym podawano glimepiryd (-1,39 kg w porównaniu z +1,29 kg). Linagliptyna jako terapia dodana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo (stała dawka leku podstawowego) i 40-tygodniowa kontynuacja badania kontrolowanego placebo (zmienna dawka leku podstawowego) W trwającym 12 tygodni badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, również oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny względem placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek. Podczas badania podawano stałą dawkę podstawowych leków przeciwcukrzycowych.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (80,5 %) lekiem podstawowym była insulina w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym pochodną sulfonylomocznika, glinidem i pioglitazonem. Podczas 40-tygodniowego okresu obserwacji dozwolona była modyfikacja dawki podstawowych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych. Linagliptyna pozwoliła uzyskać znaczną poprawę w zakresie HbA 1c (zmiana o -0,59 % w porównaniu z placebo po 12 tygodniach) w stosunku do średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,2 %. Po 52 tygodniach zaobserwowana różnica wartości HbA 1c względem placebo wynosiła -0,72 %. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była większa niż w grupie placebo z powodu zwiększenia liczby bezobjawowych incydentów hipoglikemii. Nie stwierdzono różnic w zakresie liczby ciężkich incydentów hipoglikemii pomiędzy grupami.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna jako terapia dodana u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 było oceniane w trwającym 24 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci otrzymywali metforminę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, i (lub) insulinę, jako leczenie podstawowe. Dawki podstawowych produktów leczniczych przeciwcukrzycowych były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po tym czasie zezwolono na ich dostosowanie. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę HbA 1c (zmiana o -0,64 % w porównaniu z placebo po 24 tygodniach) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 7,8 %. Linagliptyna wykazała także znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) CARMELINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 979 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych większym ryzykiem sercowo-naczyniowym, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie, którzy otrzymywali leczenie linagliptyną 5 mg (3 494) lub placebo (3 485) dodane do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c , czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek. Populacja badania obejmowała 1 211 (17,4 %) pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 4 348 (62,3 %) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19 % pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u 28 % pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 i u 15 % eGFR wynosiło < 30 ml/min/1,73 m 2 . Średnia wartość początkowa HbA 1c wynosiła 8,0 %. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Złożony nerkowy punkt końcowy był zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek lub długotrwała schyłkowa niewydolność nerek, lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40 % lub więcej. Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna po dodaniu do zwykłego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zdarzeń nerkowych. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca, która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu ze zwykłym leczeniem bez stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz tabela 2).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu CARMELINA

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Placebo Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1 000 PY* Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1 000 PY* (95 % CI)
Liczba pacjentów 3 494 3 485
Pierwszorzędowy 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89;
złożony punkt 1,17)**
sercowo-naczynio
wy (zgon
z przyczyn
sercowo-naczynio
wych, zawał
mięśnia sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89;
złożony punkt 1,22)
nerkowy (zgon
z powodu choroby
nerek, schyłkowa
niewydolność
nerek, długotrwałe
obniżenie wartości
eGFR o 40 %)

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zgon 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84;
z jakiejkolwiek 1,13)
przyczyny
Zgon z przyczyn 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81;
sercowo-naczynio 1,14)
wych
Hospitalizacja 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74;
z powodu 1,08)
niewydolności
serca

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95 % CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95 % CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu z placebo. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo – naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, którzy otrzymywali leczenie linagliptyną 5 mg (3 023) lub glimepirydem 1-4 mg (3 010) dodane do standardowego leczenia (w tym terapia podstawowa metforminą u 83 % pacjentów), uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo – naczyniowego.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek populacji badania wynosił 64 lata i obejmował 2 030 (34 %) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2 089 (35 %) pacjentów z chorobą sercowo – naczyniową i 1 130 (19 %) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 w punkcie początkowym. Średnia wartość HbA 1c w punkcie początkowym wynosiła 7,15 %. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz tabela 3) w porównaniu z glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1 000 PY* Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1 000 PY* (95 % CI)
Liczba pacjentów 3 023 3 010
Pierwszorzędowy złożony punkt sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nieprowadzący do zgonu, udar mózgunieprowadzący do zgonu) 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84;1,14)**
Zgonz jakiejkolwiek przyczyny 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;1,06)
Zgon z przyczynsercowo naczyniowych 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81;1,24)
Hospitalizacja z powodu niewydolnościserca (HHF) 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92;1,59)

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95 % CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5 % w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9 % w grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3 % pacjentów w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2 % w grupie przyjmującej glimepiryd. Dzieci i młodzież W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych (DINAMO) przez 26 tygodni z okresem kontynuacji prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oceniającym bezpieczeństwo stosowania, z aktywnym leczeniem, trwającym do 52 tygodni badano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania 10 mg empagliflozyny z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg lub 5 mg linagliptyny podawanej raz na dobę u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wartość HbA 1c w punkcie początkowym wynosiła 8,03 %. Leczenie linagliptyną w dawce 5 mg nie przyniosło istotnej poprawy wartości HbA 1c . Różnica w leczeniu na podstawie skorygowanej średniej zmiany wartości HbA 1c między linagliptyną a placebo po 26 tygodniach wynosiła -0,34 % (95 % CI: -0,99, 0,30; p = 0,2935). Skorygowana średnia zmiana wartości HbA 1c w stosunku do punktu początkowego wynosiła 0,33 % u pacjentów leczonych linagliptyną i 0,68 % u pacjentów leczonych placebo (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym szczytowe stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, silnym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji produktu leczniczego. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33 % po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6 % i 28,5 %). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia farmakokinetyka linagliptyny mierzona na podstawie ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w przybliżeniu w sposób proporcjonalnie zależny od dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30 %.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15 %, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0-72 godz . Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom wynosi około 1 110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99 % przy stężeniu 1 nmol/l do 75-89 % przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80 % linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 30-20 % pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5 % radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3 % ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85 % podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80 %) lub moczem (5 %) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z różnymi stopniami przewlekłej niewydolności nerek w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek. Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do < 80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (< 30 ml/min), jak również hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD). Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (< 30 ml/min) porównywano z pacjentami z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens kreatyniny mierzono w ramach 24-godzinnego pomiaru klirensu kreatyniny w moczu lub szacowano na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, korzystając ze wzoru Cockcrofta-Gaulta: CrCl = (140 – wiek) × masa ciała/72 × stężenie kreatyniny w surowicy [× 0,85 dla kobiet], gdzie wiek wyrażony jest w latach, masa ciała w kg, a stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dl. W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji o około 1,7 raza w porównaniu z kontrolą. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z ESRD wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie. Dlatego też u pacjentów nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny ze względu na stopień niewydolności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów bez cukrzycy, u których występowała łagodna, umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny, były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. Nie proponuje się dostosowywania dawkowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik masy ciała (BMI) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na BMI. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że BMI nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m 2 . Płeć Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na płeć. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek u osób w wieku do 80 lat, ponieważ na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób. Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy II badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72 % w porównaniu z 32 %, p = 0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany HbA 1c w stosunku do punktu początkowego (-0,63 % w porównaniu z -0,48 %, różnica nieznamienna). Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W pediatrycznym badaniu fazy III badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana wartości HbA 1c w stosunku do punktu początkowego) linagliptyny w dawce 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Obserwowana zależność odpowiedzi od ekspozycji była ogólnie porównywalna u dzieci i młodzieży oraz dorosłych pacjentów, niemniej oszacowano, że u dzieci działanie leku jest słabsze. Po podaniu doustnym linagliptyny uzyskano ekspozycję w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym po 1,5 godziny od podania (co stanowi w przybliżeniu czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia t max ) wynosiła odpowiednio 4,30 nmol/l i 12,6 nmol/l. Odpowiadające temu stężenia w osoczu u dorosłych pacjentów wynosiły 6,04 nmol/l i 15,1 nmol/l. Rasa Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na rasę.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego. Ponadto stwierdzono podobieństwo farmakokinetycznych parametrów linagliptyny w dedykowanych badaniach fazy I u zdrowych ochotników z Japonii i Chin oraz u zdrowych ochotników rasy białej.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad 300-krotnie przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami działań toksycznych są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy. U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1 500 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich, przy ekspozycji ponad 450 razy większej od ekspozycji u człowieka, docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad 100-krotnie przekraczającej ekspozycję u człowieka, dochodziło głównie do podrażnienia żołądka.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego. Trwające 2 lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy. Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (> 200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi (wyjaśnienie: zjawisko bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej). Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (NOAEL) na płodność, wczesny rozwój embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie > 900 razy wyższym niż ekspozycja u człowieka.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików nie obserwowano działań teratogennych w stężeniach > 1 000 razy większych niż ekspozycja u człowieka. U królików wyznaczono wartość NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78-krotnie większą niż ekspozycja u człowieka, a wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka. Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne jest mało prawdopodobny.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana Kopowidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Makrogol (6000) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z alu/alu podzielne na dawki pojedyncze w pudełkach zawierających 10 × 1, 14. × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1 i 120 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnopomarańczowa tabletka powlekana o wymiarach 19,2 mm × 9,4 mm z wytłoczonym napisem „D2/850” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnoróżowa tabletka powlekana o wymiarach 21,1 mm × 9,7 mm z wytłoczonym napisem „D2/1 000” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Jentadueto jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, włącznie z insuliną, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania metforminy i tych produktów leczniczych.  u pacjentów, u których stosuje się już leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą w osobnych tabletkach. (Dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Dawkę leku przeciwhiperglikemicznego Jentadueto należy określić indywidualnie na podstawie aktualnie stosowanego schematu leczenia, skuteczności i tolerancji, jednocześnie nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej 5 mg linagliptyny i 2 000 mg metforminy chlorowodorku. Pacjenci, u których stosowanie maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii, powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) i metforminę w dotychczas przyjmowanej dawce.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą U pacjentów otrzymujących wcześniej linagliptynę i metforminę w skojarzeniu, dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto powinna być równoważna z dotychczas przyjmowaną dawką linagliptyny i metforminy. Pacjenci, u których leczenie skojarzone maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawką. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z pochodną sulfonylomocznika, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których leczenie skojarzone insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny (patrz punkt 4.4). W przypadku podawania innych dawek metforminy, dostępny jest produkt leczniczy Jentadueto zawierający 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wydalanie metforminy przez nerki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą może być konieczne monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszej progresji zaburzeń czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Jentadueto o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Linagliptyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59 Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Jentadueto nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zawartość substancji czynnej – metforminy (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego powodu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Jentadueto należy przyjmować dwa razy na dobę z posiłkiem w celu ograniczenia działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit związanych ze stosowaniem metforminy. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej odpowiedni rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować stosowanie diety niskokalorycznej. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy jednak zażywać dwóch dawek jednocześnie. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). • Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. • Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min). • Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzenia czynności nerek takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. • Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. • Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Jentadueto nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Hipoglikemia Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym metforminą), częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo. Jak wiadomo, stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2). Hipoglikemia nie została zidentyfikowana jako działanie niepożądane podawania linagliptyny, metforminy lub linagliptyny i metforminy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych częstość hipoglikemii zgłaszana u pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą była porównywalnie niska jak częstość hipoglikemii stwierdzanej u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach ostrego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, zaburzenia czynności wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien przerwać przyjmowanie metforminy i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Czynność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i upośledzenia czynności nerek.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca produkt leczniczy Jentadueto można stosować, regularnie monitorując czynność serca i nerek. Produkt leczniczy Jentadueto jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ostrą lub niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w wieku 80 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Zmiana statusu klinicznego u pacjentów, u których cukrzyca typu 2 była wcześniej właściwie kontrolowana Ze względu na to, że produkt leczniczy Jentadueto zawiera metforminę, pacjentów, u których przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto umożliwiało prawidłową kontrolę cukrzycy typu 2, gdy wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub objawy kliniczne choroby (zwłaszcza niejasne i słabo zdefiniowane choroby), należy natychmiast poddać badaniom w celu rozpoznania kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie powinno obejmować oznaczanie poziomu elektrolitów i ketonów w osoczu, stężenie glukozy we krwi oraz, w razie potrzeby, pH krwi, stężenie mleczanów, pirogronianu oraz metforminy. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek formy kwasicy, należy natychmiast przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto i rozpocząć odpowiednie działania naprawcze. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów enzymu DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Jentadueto. W razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Jentadueto. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem leczniczym Jentadueto. Witamina B12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W razie podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
w przypadku niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy. U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono tolerowane i nie ma przeciwwskazań, i należy zapewnić odpowiednie leczenie wyrównawcze niedoboru witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jednakże, badania takie przeprowadzono w przypadku poszczególnych substancji czynnych, to jest linagliptyny i metforminy. Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek linagliptyny i metforminy nie powodowało znaczących zmian farmakokinetyki linagliptyny ani metforminy u zdrowych ochotników oraz pacjentów. Linagliptyna Ocena interakcji w warunkach in vitro Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P, z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P. Ocena interakcji w warunkach in vivo Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas podawania z innymi produktami leczniczymi jest małe. Metformina: Podawanie wielokrotnych dawek 850 mg metforminy chlorowodorku trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny raz na dobę, nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u osób zdrowych. Pochodne sulfonylomocznika: Farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
Rytonawir: Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj mniej niż 1% w dawce terapeutycznej, zwiększało się 4-krotnie – 5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i (lub) CYP3A4.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
Ryfampicyna: Jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i C max linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6% i 43,8% oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30%. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być niemożliwa do uzyskania, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiną P oraz transporterem kationów organicznych (OCT, ang.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
organic cationic transporter ). Metformina: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy chlorowodorku (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u osób zdrowych. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT. Pochodne sulfonylomocznika: Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14% wartości zarówno AUC, jak i C max glibenklamidu. Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które – podobnie jak glibenklamid – są eliminowane głównie przez CYP2C9.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
Digoksyna: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny z wielokrotnymi dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u osób zdrowych. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo . Warfaryna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(–) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej. Symwastatyna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny (wrażliwego substratu CYP3A4) w stanie stacjonarnym u osób zdrowych. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny (większej od dawek terapeutycznych) jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34%, a wartość C max w osoczu o 10%.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym. Metformina Skojarzenia leków wymagające zachowania ostrożności Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę produktu leczniczego zmniejszającego stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Transportery kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT) Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: • inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy, • induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność, • inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać eliminację metforminy przez nerki i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, • inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpływać na skuteczność metforminy i jej eliminację przez nerki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek podczas jednoczesnego podawania metforminy z powyższymi lekami, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy. Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie produktu leczniczego Jentadueto musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie tego produktu leczniczego pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu metforminy na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Niekliniczne badania reprodukcji nie wykazały dodatkowego działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanym w skojarzeniu. Produktu leczniczego Jentadueto nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka chce zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Jentadueto, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego i zmienić leczenie na stosowanie insuliny, najszybciej jak to jest możliwe w celu zmniejszenia ryzyka wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały, że zarówno metformina, jak i linagliptyna przenikają do mleka u karmiących samic szczura. Metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Nie wiadomo, czy linagliptyna przenika do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Jentadueto, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Jentadueto na płodność ludzi. Nie wykazano niekorzystnego wpływu linagliptyny na płodność u męskich i żeńskich osobników szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Jentadueto nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak ostrzec o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę (lub dawce biorównoważnej 5 mg raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą oceniano u ponad 6 800 pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach kontrolowanych placebo ponad 1 800 pacjentów było leczonych dawką terapeutyczną 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (lub dawką biorównoważną 5 mg linagliptyny raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą przez ≥ 12/24 tygodnie. W zbiorczej analizie danych z siedmiu badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów leczonych placebo i metforminą była porównywalna do częstości uzyskanej w grupie otrzymującej linagliptynę w dawce 2,5 mg i metforminę (54,3% i 49,0%). Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych był porównywalny w grupie pacjentów otrzymujących placebo i metforminę oraz u pacjentów leczonych linagliptyną i metforminą (3,8% i 2,9%).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Najczęściej opisywanym działaniem niepożądanym linagliptyny i metforminy była biegunka (1,6%); częstość występowania biegunki była porównywalna w grupie przyjmującej metforminę z placebo (2,4%). Podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Jentadueto z pochodnymi sulfonylomocznika może wystąpić hipoglikemia (≥ 1 przypadek na 10 pacjentów). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych obejmujących stosowanie linagliptyny i metforminy w skojarzeniu lub stosowanie poszczególnych składników (linagliptyny lub metforminy) w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Działania niepożądane zgłaszane wcześniej podczas stosowania jednej z tych substancji czynnych mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Jentadueto, nawet jeśli nie obserwowano ich w badaniach klinicznych tego produktu leczniczego.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, do 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów przyjmujących tylko linagliptynę i metforminę (jako poszczególne składniki lub w skojarzeniu) lub stosujących linagliptynę i metforminę jako uzupełnienie podstawowego leczenia cukrzycy w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosa i gardła niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość(np. nadreaktywność oskrzeli) niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 1 bardzo często
Kwasica mleczanowa § bardzo rzadko
Zmniejszenie stężenia / niedobórwitaminy B12 §, † często
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku § często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zmniejszony apetyt niezbyt często
Biegunka często
Nudności często
Zapalenie trzustki rzadko #
Wymioty niezbyt często
Zaparcie 2 niezbyt często
Ból brzucha § bardzo często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia czynności wątroby 2 niezbyt często
Zapalenie wątroby § bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Obrzęk naczynioruchowy rzadko
Pokrzywka rzadko
Rumień § bardzo rzadko
Wysypka niezbyt często
Świąd niezbyt często
Pemfigoid pęcherzowy rzadko #
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność amylazy we krwi niezbyt często
Zwiększona aktywność lipazy * często

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
* Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 x wartości górnej granicy normy, obserwowanej w badaniach klinicznych. # Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) , patrz również poniżej § Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymywali metforminę w monoterapii. Więcej informacji znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego metforminy. † Patrz punkt 4.4. 1. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem 2. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z insuliną Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W jednym z badań klinicznych linagliptyna stosowana była jako uzupełnienie leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Hipoglikemia była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (linagliptyna plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 23,9%; placebo plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 16,0%). Podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z insuliną hipoglikemia także była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym, jednak występowała z częstością porównywalną do obserwowanej podczas podawania placebo i metforminy w skojarzeniu z insuliną (linagliptyna plus metformina plus insulina: 29,5%; placebo plus metformina plus insulina: 30,9%), a częstość występowania ciężkich przypadków (wymagających pomocy medycznej) była mała (1,5% i 0,9%). Inne działania niepożądane Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, zmniejszenie apetytu i ból brzucha występują najczęściej na początku leczenia produktem leczniczym Jentadueto lub metforminy chlorowodorkiem i w większości przypadków ustępują samoistnie.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W celu uniknięcia tych objawów zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto podczas posiłków lub po posiłkach. Powolne zwiększanie dawki metforminy chlorowodorku również może powodować poprawę tolerancji ze strony żołądka i jelit. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu uczestniczyło 3 494 pacjentów leczonych linagliptyną (5 mg) i 3 485 pacjentów leczonych placebo. Obie metody leczenia były stosowane dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości obserwowanej w grupie otrzymującej placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa stosowania linagliptyny. W leczonej populacji u 3,0% pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 1,7% w grupie pacjentów leczonych placebo. Wśród pacjentów stosujących insulinę w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9% w grupie pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów leczonych placebo. Dzieci i młodzież Ogółem, w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil bezpieczeństwa linagliptyny był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Linagliptyna Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) nie powodowały zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Metformina Po przyjęciu do 85 g metforminy chlorowodorku nie obserwowano hipoglikemii, jednakże w takich przypadkach może wystąpić kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy chlorowodorku lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy chlorowodorku z organizmu jest hemodializa. Postępowanie Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD11 Produkt leczniczy Jentadueto zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: linagliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów. Linagliptyna Mechanizm działania Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4) – enzymu biorącego udział w inaktywacji inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1 ) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide ). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa >10 000 razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro .
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina Mechanizm działania Metforminy chlorowodorek jest lekiem hipoglikemizującym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejsza stężenie glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. Metforminy chlorowodorek ma 3 mechanizmy działania: (1) zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, (2) w mięśniach zwiększa wrażliwość na insulinę wzmagając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie, (3) opóźnia absorpcję glukozy w jelicie. Metforminy chlorowodorek pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu. Metforminy chlorowodorek zwiększa zdolności transportowe wszystkich dotychczas poznanych rodzajów transporterów glukozy przez błony komórkowe (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metforminy chlorowodorek wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metforminy chlorowodorek w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dodanie linagliptyny do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Linagliptyna dodana do metforminy powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (ang. Fasting plasma glucose, FPG) o -21,1 mg/dl i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (ang.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Post prandial glucose, PPG) o -67,1 mg/dl w porównaniu z placebo, jak również większy odsetek pacjentów uzyskujących docelowe wartości HbA 1c wynoszące < 7,0% (28,3% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 11,4% w grupie otrzymującej placebo). Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym leczenia początkowego z kontrolą placebo, linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1 000 mg dwa razy na dobę) powodowała znaczącą poprawę parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią, zgodnie z podsumowaniem w tabeli 3 (średnia początkowa wartość HbA 1c 8,65%).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Parametry glikemii podczas wizyty końcowej (badanie 24-tygodniowe) u pacjentów przyjmujących linagliptynę i metforminę, w monoterapii lub w skojarzeniu u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których dieta i ćwiczenia fizyczne są niewystarczające do kontrolowania glikemii

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placeb o Linaglipt yna 5 mg raz na dobę1 Metformi ny chlorowo dorek 500 mg dwa razy na dobę Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodor ek 500 mg dwa razy nadobę Metformi ny chlorowo dorek1 000 mg dwa razy na dobę Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodor ek 1 000 mg dwa razy nadobę
HbA1c (%)
Liczba pacjentów n = 65 n = 135 n = 141 n = 137 n = 138 n = 140
Wartość początkowa(średnia) 8,7 8,7 8,7 8,7 8,5 8,7
Zmianaw porównaniu z wartością początkową(skorygowana średnia) 0,1 -0,5 -0,6 -1,2 -1,1 -1,6
Różnica względem placebo (skorygowanaśrednia) (95% CI) — -0,6(-0,9; -0,3) -0,8(-1,0; -0,5) -1,3(-1,6; -1,1) -1,2(-1,5; -0,9) -1,7(-2,0; -1,4)
Pacjenci (n, %) uzyskujący HbA1c< 7% 7 (10,8) 14 (10,4) 27 (19,1) 42 (30,7) 43 (31,2) 76 (54,3)
Pacjenci (%) przyjmujący leczenieratunkowe 29,2 11,1 13,5 7,3 8,0 4,3
FPG (mg/dl)
Liczba pacjentów n = 61 n = 134 n = 136 n = 135 n = 132 n = 136
Wartość początkowa(średnia) 203 195 191 199 191 196
Zmianaw porównaniu z wartością początkową (skorygowanaśrednia) 10 -9 -16 -33 -32 -49
Różnica względem placebo (skorygowanaśrednia) (95% CI) — -19(-31, -6) -26(-38, -14) -43(-56, -31) -42(-55, -30) -60(-72, -47)

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Całkowita dobowa dawka linagliptyny wynosi 5 mg Średnie zmniejszenia HbA 1c w porównaniu z wartością początkową były na ogół większe u pacjentów z większą wartością początkową HbA 1c . Wpływ na stężenie lipidów w osoczu był na ogół neutralny. Zmniejszenie masy ciała w przypadku pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą było podobne do zmniejszenia masy ciała u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę lub placebo; nie obserwowano żadnej zmiany masy ciała w porównaniu z wartością początkową u pacjentów przyjmujących tylko linagliptynę. Częstość występowania hipoglikemii była podobna we wszystkich grupach leczenia (placebo 1,4%; linagliptyna 5 mg 0%; metformina 2,1% i linagliptyna 2,5 mg z metforminą dwa razy na dobę 1,4%). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę w porównaniu ze stosowaniem 5 mg linagliptyny raz na dobę w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 12 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna stosowana w dawce 5 mg raz na dobę i w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę, powodowała porównywalne (CI: -0,07; 0,19), znaczące zmniejszenie wartości HbA 1c o -0,80% (w porównaniu z wartością początkową 7,98%), i -0,74% (w porównaniu z wartością początkową 7,96%) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Dodanie linagliptyny do skojarzonego leczenia metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 5 mg linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów, u których terapia skojarzona metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o –0,62% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,14%. W przypadku linagliptyny wykazano, że znacząco większy odsetek pacjentów uzyskał docelowe wartości HbA 1c wynoszące < 7,0% (31,2% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 9,2% w grupie placebo). Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) było zmniejszone o -12,7 mg/dl w grupie otrzymującej linagliptynę w porównaniu z częstością w grupie otrzymującej placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Dodanie linagliptyny do skojarzonego leczenia metforminą i empagliflozyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą z empagliflozyną [10 mg (n = 247) lub 25 mg (n = 217)] 24-tygodniowe leczenie linagliptyną w dawce 5 mg jako lekiem dodanym spowodowało zmniejszenie skorygowanej średniej wartości HbA 1c od punktu początkowego o, odpowiednio, -0,53% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,32% (95% CI -0,52; 0,13] oraz -0,58% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,47% (95% CI -0,66; -0,28)].
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% i leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową wartość HbA 1c < 7% w porównaniu z placebo. Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania linagliptyny (w dawce 5 mg raz na dobę) dodanej do insuliny stosowanej z metforminą lub bez metforminy. W tym badaniu 83% pacjentów przyjmowało metforminę w skojarzeniu z insuliną. Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy odsetka HbA 1c w tej podgrupie, ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,68% (CI: -0,78; -0,57) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 8,28%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Nie stwierdzono istotnej zmiany masy ciała w odniesieniu do wartości początkowej w żadnej z grup.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane o stosowaniu linagliptyny przez 24 miesiące jako dodatku do metforminy w porównaniu z glimepirydem W badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (o średniej wartości dawki 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, uzyskano zmniejszenie wartości HbA 1c średnio o – 0,16% dodając linagliptynę (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%) oraz o – 0,36% dodając glimepiryd (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%), co przy zastosowanym leczeniu stanowi średnią różnicę w wartości HbA 1c rzędu 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej linagliptynę (7,5%) była znamiennie mniejsza niż w grupie otrzymującej glimepiryd (36,1%). U pacjentów leczonych linagliptyną występowało znamienne średnie zmniejszenie początkowej masy ciała (-1,39 kg) w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u pacjentów, którym podawano glimepiryd (+1,29 kg).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie linagliptyny do terapii u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 było oceniane w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie. Pacjenci otrzymywali metforminę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, i (lub) insulinę jako leczenie podstawowe. Dawki w podstawowym leczeniu przeciwcukrzycowym były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po tym czasie zezwolono na ich dostosowanie. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo po 24 tygodniach) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 7,8%. Linagliptyna wykazała także znaczącą poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie zbiorczej danych dotyczących osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n = 183), którzy przyjmowali metforminę i insulinę bazową jako leczenie podstawowe, linagliptyna stosowana w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy odsetka HbA 1c ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,81% (CI: -1,01; -0,61) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 8,13%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) CARMELINA było randomizowanym badanie z udziałem 6 979 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie, których leczono linagliptyną 5 mg (3 494) lub placebo (3 485) dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c , czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Populacja badania obejmowała 1 211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 4 348 (62,3%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u 28% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 i u 15% eGFR wynosiło < 30 ml/min/1,73 m 2 . Średnia wartość początkowa HbA 1c wynosiła 8,0%. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Złożony nerkowy punkt końcowy był zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek lub długotrwała schyłkowa niewydolność nerek, lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40% lub więcej.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna po dodaniu do standardowego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zdarzeń nerkowych. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca, która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu ze standardowym leczeniem bez stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (tabela 4). Tabela 4 Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu CARMELINA

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Placebo Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników (%) Częstość występowani a na 1 000PY* Liczba uczestników (%) Częstość występowa- nia na 1 000PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3 494 3 485
Pierwszorzędowy 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02
złożony punkt (0,89; 1,17)**
sercowo-naczyniowy
(zgon z przyczyn
sercowo-naczyniowy
ch, zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04
złożony punkt (0,89; 1,22)
nerkowy (zgon
z powodu choroby
nerek, schyłkowa
niewydolność nerek,
długotrwałe
obniżenie wartości
eGFR o 40%)
Zgon z jakiejkolwiek 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98
przyczyny (0,84; 1,13)
Zgon z przyczyn 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96
sercowo-naczyniowy (0,81; 1,14)
ch
Hospitalizacja 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90
z powodu (0,74; 1,08)
niewydolności serca

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu z placebo. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo – naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, których leczono linagliptyną 5 mg (3 023) lub glimepirydem 1-4 mg (3 010) dodane do standardowego leczenia (w tym terapia podstawowa metforminą u 83% pacjentów), uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo – naczyniowego.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek populacji badania wynosił 64 lata i obejmował 2 030 (34%) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2 089 (35%) pacjentów z chorobą sercowo – naczyniową i 1 130 (19%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 w punkcie początkowym. Średnia wartość HbA 1c w punkcie początkowym wynosiła 7,15%. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna po dodaniu do standardowego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (tabela 5) w porównaniu z glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników (%) Częstość występowan ia na1 000 PY* Liczba uczestników (%) Częstość występowan ia na1 000 PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3 023 3 010
Pierwszorzędowy 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98
złożony punkt (0,84; 1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn
sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar
mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91
z jakiejkolwiek (0,78; 1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00
sercowo (0,81; 1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21
z powodu (0,92; 1,59)
niewydolności
serca

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9% w grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3% pacjentów w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2% w grupie przyjmującej glimepiryd. Metformina Prospektywne randomizowane badanie UKPDS wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1 000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń /1 000 pacjento-lat), p = 0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1 000 pacjento-lat), p = 0,0034 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina – 7,5 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, sama dieta – 12,7 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, p = 0,017 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina – 13,5 zdarzeń/1 000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną samą dietą – 20,6 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami z grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii – 18,9 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,021) • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina – 11 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, sama dieta – 18 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,01).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo w grupach równoległych (DINAMO) przez 26 tygodni z okresem kontynuacji prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oceniającym bezpieczeństwo stosowania, z aktywnym leczeniem, trwającym do 52 tygodni badano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania 10 mg empagliflozyny z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg lub 5 mg linagliptyny podawanej raz na dobę u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. 91% pacjentów w badaniu przyjmowało leczenie podstawowe metforminą jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej. Średnia wartość HbA1c w punkcie początkowym wynosiła 8,03%. Leczenie linagliptyną w dawce 5 mg nie przyniosło znaczącej poprawy wartości HbA1c. Różnica w leczeniu w zakresie skorygowanej średniej zmiany wartości HbA1c po 26 tygodniach między linagliptyną i placebo wynosiła -0,34% (95% CI -0,99; 0,30; p = 0,2935).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowana średnia zmiana wartości HbA1c od punktu początkowego wynosiła 0,33% u pacjentów leczonych linagliptyną i 0,68% u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badania biorównoważności u osób zdrowych wykazały, że stosowanie tabletek złożonych Jentadueto (linagliptyna/metforminy chlorowodorek) jest biorównoważne ze skojarzonym podawaniem linagliptyny i metforminy chlorowodorku w oddzielnych tabletkach. Podawanie produktu leczniczego Jentadueto 2,5/1 000 mg z jedzeniem nie powodowało zmiany całkowitej ekspozycji na linagliptynę. W przypadku metforminy nie obserwowano zmiany AUC, maksymalne stężenia metforminy w osoczu były jednak obniżone o 18% po podaniu z jedzeniem. W przypadku podania metforminy po jedzeniu obserwowano wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia metforminy w surowicy o 2 godziny. Jest mało prawdopodobne, aby powyższe zmiany miały znaczenie kliniczne. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne indywidualnych substancji czynnych produktu leczniczego Jentadueto.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Linagliptyna Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji substancji czynnej. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w sposób zależny od dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30%.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0–72 godz . Nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom wynosi około 1 110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/l do 75-89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 20-30% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5% radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność osoczową linagliptyny jako inhibitora DPP-4. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji o około 1,7 raza w porównaniu z grupą kontrolną. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W związku z tym w przypadku zaprzestania stosowania produktu leczniczego Jentadueto z powodu zaburzeń czynności nerek można kontynuować przyjmowanie linagliptyny w oddzielnej tabletce w tej samej całkowitej dawce dobowej wynoszącej 5 mg. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów, u których występowały łagodne, umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek po 5 mg linagliptyny były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. Wskaźnik masy ciała (BMI) Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wskaźnik masy ciała nie wywiera klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m 2 .
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób. Badano także minimalne stężenia linagliptyny u pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 w 24-tygodniowym badaniu III fazy. Stężenia linagliptyny w tym badaniu mieściły się w zakresie wartości zaobserwowanych wcześniej u młodszych pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%; p = 0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA 1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieznamienna). Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. W badaniu fazy III z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana wartości HbA1c od punktu początkowego) linagliptyny w dawce 5 mg .
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowana zależność ekspozycja-odpowiedź była ogólnie porównywalna u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych; niemniej oszacowano, że u dzieci działanie leku jest słabsze. Podanie doustne linagliptyny skutkowało ekspozycją w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym po 1,5 godziny od podania (co stanowi stężenie poza maksymalnym stężeniem T max ) wynosiła odpowiednio 4,30 nmol/l i 12,6 nmol/l. Odpowiadające temu stężenia w osoczu u dorosłych pacjentów wynosiły 6,04 nmol/l i 15,1 nmol/l. Rasa Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto stwierdzono podobieństwo farmakokinetycznych parametrów linagliptyny w dedykowanych badaniach I fazy u osób zdrowych z Japonii i Chin oraz u osób zdrowych rasy białej oraz Afroamerykanów z cukrzycą typu 2. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy T max występuje po 2,5 godzinach. U osób zdrowych całkowita biodostępność po podaniu tabletki 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku sięga 50-60. Około 20-30% dawki doustnej jest wydalane z kałem w stanie niezmienionym. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy chlorowodorku może ulec wysyceniu i nie jest całkowita. Uważa się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy chlorowodorku jest nieliniowa. W przypadku zwykle stosowanych dawek metforminy chlorowodorku i schematów dawkowania stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym występuje w ciągu 24 do 48 godzin i zwykle jest mniejsze niż 1 μg/ml.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy chlorowodorku w osoczu (C max ) nie przekraczało 5 μg/ml, nawet po zastosowaniu dawek maksymalnych. Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia wchłanianie metforminy chlorowodorku. Po podaniu dawki 850 mg metforminy chlorowodorku obserwowano o 40% mniejsze stężenie maksymalne w osoczu, o 25% mniejszą powierzchnię pod krzywą (AUC) oraz wydłużenie o 35 minut czasu wystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Dystrybucja Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metforminy chlorowodorek przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 l. Metabolizm Metforminy chlorowodorek jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy chlorowodorku wynosi > 400 ml/min, co wskazuje, iż metforminy chlorowodorek jest wydalany w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z tym okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężenia metforminy chlorowodorku w osoczu. Dzieci i młodzież Badanie dawki pojedynczej: po podaniu pojedynczych dawek 500 mg metforminy chlorowodorku profil farmakokinetyczny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu farmakokinetycznego obserwowanego u zdrowych dorosłych. Badanie dawki wielokrotnej: dane pochodzą z jednego badania.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawek wielokrotnych 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci i młodzieży maksymalne stężenia w osoczu (C max ) i ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-t) były zmniejszone odpowiednio o około 33% i 40% w porównaniu z dorosłymi z cukrzycą, którzy przyjmowali wielokrotne dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Ze względu na to, że dawka jest dostosowywana indywidualnie na podstawie kontroli glikemii, powyższe obserwacje mają ograniczone znaczenie kliniczne.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Linagliptyna i metformina W badaniach toksyczności ogólnej na szczurach trwających do 13 tygodni podawano jednocześnie linagliptynę i metforminę. Zmniejszenie przyrostu masy ciała było jedyną obserwowaną interakcją linagliptyny i metforminy. Nie obserwowano innych dodatkowych toksyczności spowodowanych przez linagliptynę i metforminę stosowanych w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 2 i 23 razy większej od ekspozycji u ludzi. Badanie rozwoju w okresie embrionalno-płodowym u ciężarnych samic szczura nie wykazało działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanych w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 4 i 30 razy większej od ekspozycji u ludzi. Linagliptyna U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad 300 razy przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami działań toksycznych są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1 500 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450 razy większej od ekspozycji u człowieka docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad 100 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka dochodziło głównie do podrażnienia żołądka. Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego. Trwające 2 lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (>200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi (wyjaśnienie: zjawisko bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej). Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Największą dawkę, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (NOAEL) na płodność, wczesny rozwój embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie ponad 900 razy wyższym niż ekspozycja u człowieka. Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików nie obserwowano działań teratogennych w stężeniach > 1 000 razy większych niż ekspozycja u człowieka.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików wyznaczono wartość NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78 razy większą niż ekspozycja u człowieka, a wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka. Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne jest mało prawdopodobny. Metformina Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczościoraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Arginina Kopowidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Glikol propylenowy Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelka Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania – Wielkości opakowań po 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
× 1 i 120 × 1 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 120 (2 opakowania po 60 × 1), 180 (2 opakowania po 90 × 1), 180 (3 opakowania po 60 × 1) i 200 (2 opakowania po 100 × 1) tabletek powlekanych w blistrach perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze, składających się z folii aluminiowej pokrywającej oraz uformowanej folii z PVC/polichlorotrifluoroetylenu/PVC. – Butelka z polietyleny dużej gęstości (HDPE) z plastikową zakrętką i foliową plombą (z laminatu z folii polietylenowej i aluminiowej) oraz krzemionkowym środkiem osuszającym w żelu. Wielkości opakowań po 14, 60 i 180 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnopomarańczowa tabletka powlekana o wymiarach 19,2 mm × 9,4 mm z wytłoczonym napisem „D2/850” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnoróżowa tabletka powlekana o wymiarach 21,1 mm × 9,7 mm z wytłoczonym napisem „D2/1 000” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Jentadueto jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, włącznie z insuliną, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania metforminy i tych produktów leczniczych.  u pacjentów, u których stosuje się już leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą w osobnych tabletkach. (Dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Dawkę leku przeciwhiperglikemicznego Jentadueto należy określić indywidualnie na podstawie aktualnie stosowanego schematu leczenia, skuteczności i tolerancji, jednocześnie nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej 5 mg linagliptyny i 2 000 mg metforminy chlorowodorku. Pacjenci, u których stosowanie maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii, powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) i metforminę w dotychczas przyjmowanej dawce.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą U pacjentów otrzymujących wcześniej linagliptynę i metforminę w skojarzeniu, dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto powinna być równoważna z dotychczas przyjmowaną dawką linagliptyny i metforminy. Pacjenci, u których leczenie skojarzone maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawką. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z pochodną sulfonylomocznika, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których leczenie skojarzone insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny (patrz punkt 4.4). W przypadku podawania innych dawek metforminy, dostępny jest produkt leczniczy Jentadueto zawierający 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wydalanie metforminy przez nerki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą może być konieczne monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszej progresji zaburzeń czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Jentadueto o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Linagliptyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59 Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Jentadueto nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zawartość substancji czynnej – metforminy (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego powodu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Jentadueto należy przyjmować dwa razy na dobę z posiłkiem w celu ograniczenia działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit związanych ze stosowaniem metforminy. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej odpowiedni rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować stosowanie diety niskokalorycznej. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy jednak zażywać dwóch dawek jednocześnie. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). • Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. • Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min). • Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzenia czynności nerek takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. • Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. • Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Jentadueto nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Hipoglikemia Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym metforminą), częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo. Jak wiadomo, stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2). Hipoglikemia nie została zidentyfikowana jako działanie niepożądane podawania linagliptyny, metforminy lub linagliptyny i metforminy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych częstość hipoglikemii zgłaszana u pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą była porównywalnie niska jak częstość hipoglikemii stwierdzanej u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach ostrego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, zaburzenia czynności wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien przerwać przyjmowanie metforminy i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Czynność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i upośledzenia czynności nerek.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca produkt leczniczy Jentadueto można stosować, regularnie monitorując czynność serca i nerek. Produkt leczniczy Jentadueto jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ostrą lub niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w wieku 80 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Zmiana statusu klinicznego u pacjentów, u których cukrzyca typu 2 była wcześniej właściwie kontrolowana Ze względu na to, że produkt leczniczy Jentadueto zawiera metforminę, pacjentów, u których przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto umożliwiało prawidłową kontrolę cukrzycy typu 2, gdy wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub objawy kliniczne choroby (zwłaszcza niejasne i słabo zdefiniowane choroby), należy natychmiast poddać badaniom w celu rozpoznania kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie powinno obejmować oznaczanie poziomu elektrolitów i ketonów w osoczu, stężenie glukozy we krwi oraz, w razie potrzeby, pH krwi, stężenie mleczanów, pirogronianu oraz metforminy. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek formy kwasicy, należy natychmiast przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto i rozpocząć odpowiednie działania naprawcze. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów enzymu DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Jentadueto. W razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Jentadueto. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem leczniczym Jentadueto. Witamina B12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B12. Ryzyko niskiego stężenia witaminy B12 wzrasta ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B12. W razie podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
w przypadku niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować stężenie witaminy B12 w surowicy. U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono tolerowane i nie ma przeciwwskazań, i należy zapewnić odpowiednie leczenie wyrównawcze niedoboru witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jednakże, badania takie przeprowadzono w przypadku poszczególnych substancji czynnych, to jest linagliptyny i metforminy. Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek linagliptyny i metforminy nie powodowało znaczących zmian farmakokinetyki linagliptyny ani metforminy u zdrowych ochotników oraz pacjentów. Linagliptyna Ocena interakcji w warunkach in vitro Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P, z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P. Ocena interakcji w warunkach in vivo Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas podawania z innymi produktami leczniczymi jest małe. Metformina: Podawanie wielokrotnych dawek 850 mg metforminy chlorowodorku trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny raz na dobę, nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u osób zdrowych. Pochodne sulfonylomocznika: Farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Rytonawir: Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj mniej niż 1% w dawce terapeutycznej, zwiększało się 4-krotnie – 5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i (lub) CYP3A4.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Ryfampicyna: Jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i C max linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6% i 43,8% oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30%. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być niemożliwa do uzyskania, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiną P oraz transporterem kationów organicznych (OCT, ang.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
organic cationic transporter ). Metformina: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy chlorowodorku (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u osób zdrowych. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT. Pochodne sulfonylomocznika: Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14% wartości zarówno AUC, jak i C max glibenklamidu. Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które – podobnie jak glibenklamid – są eliminowane głównie przez CYP2C9.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Digoksyna: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny z wielokrotnymi dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u osób zdrowych. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo . Warfaryna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(–) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej. Symwastatyna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny (wrażliwego substratu CYP3A4) w stanie stacjonarnym u osób zdrowych. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny (większej od dawek terapeutycznych) jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34%, a wartość C max w osoczu o 10%.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym. Metformina Skojarzenia leków wymagające zachowania ostrożności Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę produktu leczniczego zmniejszającego stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Transportery kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT) Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: • inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy, • induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność, • inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprym, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać eliminację metforminy przez nerki i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, • inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpływać na skuteczność metforminy i jej eliminację przez nerki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek podczas jednoczesnego podawania metforminy z powyższymi lekami, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy. Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie produktu leczniczego Jentadueto musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie tego produktu leczniczego pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu metforminy na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Niekliniczne badania reprodukcji nie wykazały dodatkowego działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanym w skojarzeniu. Produktu leczniczego Jentadueto nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka chce zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Jentadueto, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego i zmienić leczenie na stosowanie insuliny, najszybciej jak to jest możliwe w celu zmniejszenia ryzyka wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały, że zarówno metformina, jak i linagliptyna przenikają do mleka u karmiących samic szczura. Metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Nie wiadomo, czy linagliptyna przenika do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Jentadueto, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Jentadueto na płodność ludzi. Nie wykazano niekorzystnego wpływu linagliptyny na płodność u męskich i żeńskich osobników szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Jentadueto nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak ostrzec o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę (lub dawce biorównoważnej 5 mg raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą oceniano u ponad 6 800 pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach kontrolowanych placebo ponad 1 800 pacjentów było leczonych dawką terapeutyczną 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (lub dawką biorównoważną 5 mg linagliptyny raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą przez ≥ 12/24 tygodnie. W zbiorczej analizie danych z siedmiu badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów leczonych placebo i metforminą była porównywalna do częstości uzyskanej w grupie otrzymującej linagliptynę w dawce 2,5 mg i metforminę (54,3% i 49,0%). Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych był porównywalny w grupie pacjentów otrzymujących placebo i metforminę oraz u pacjentów leczonych linagliptyną i metforminą (3,8% i 2,9%).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Najczęściej opisywanym działaniem niepożądanym linagliptyny i metforminy była biegunka (1,6%); częstość występowania biegunki była porównywalna w grupie przyjmującej metforminę z placebo (2,4%). Podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Jentadueto z pochodnymi sulfonylomocznika może wystąpić hipoglikemia (≥ 1 przypadek na 10 pacjentów). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych obejmujących stosowanie linagliptyny i metforminy w skojarzeniu lub stosowanie poszczególnych składników (linagliptyny lub metforminy) w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Działania niepożądane zgłaszane wcześniej podczas stosowania jednej z tych substancji czynnych mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego Jentadueto, nawet jeśli nie obserwowano ich w badaniach klinicznych tego produktu leczniczego.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, do 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów przyjmujących tylko linagliptynę i metforminę (jako poszczególne składniki lub w skojarzeniu) lub stosujących linagliptynę i metforminę jako uzupełnienie podstawowego leczenia cukrzycy w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosa i gardła niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość(np. nadreaktywność oskrzeli) niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 1 bardzo często
Kwasica mleczanowa § bardzo rzadko
Zmniejszenie stężenia / niedobórwitaminy B12 §, † często
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku § często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zmniejszony apetyt niezbyt często
Biegunka często
Nudności często
Zapalenie trzustki rzadko #
Wymioty niezbyt często
Zaparcie 2 niezbyt często
Ból brzucha § bardzo często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia czynności wątroby 2 niezbyt często
Zapalenie wątroby § bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Obrzęk naczynioruchowy rzadko
Pokrzywka rzadko
Rumień § bardzo rzadko
Wysypka niezbyt często
Świąd niezbyt często
Pemfigoid pęcherzowy rzadko #
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność amylazy we krwi niezbyt często
Zwiększona aktywność lipazy * często

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
* Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 x wartości górnej granicy normy, obserwowanej w badaniach klinicznych. # Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) , patrz również poniżej § Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymywali metforminę w monoterapii. Więcej informacji znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego metforminy. † Patrz punkt 4.4. 1. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem 2. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto w skojarzeniu z insuliną Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W jednym z badań klinicznych linagliptyna stosowana była jako uzupełnienie leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Hipoglikemia była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (linagliptyna plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 23,9%; placebo plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 16,0%). Podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z insuliną hipoglikemia także była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym, jednak występowała z częstością porównywalną do obserwowanej podczas podawania placebo i metforminy w skojarzeniu z insuliną (linagliptyna plus metformina plus insulina: 29,5%; placebo plus metformina plus insulina: 30,9%), a częstość występowania ciężkich przypadków (wymagających pomocy medycznej) była mała (1,5% i 0,9%). Inne działania niepożądane Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, zmniejszenie apetytu i ból brzucha występują najczęściej na początku leczenia produktem leczniczym Jentadueto lub metforminy chlorowodorkiem i w większości przypadków ustępują samoistnie.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W celu uniknięcia tych objawów zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Jentadueto podczas posiłków lub po posiłkach. Powolne zwiększanie dawki metforminy chlorowodorku również może powodować poprawę tolerancji ze strony żołądka i jelit. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu uczestniczyło 3 494 pacjentów leczonych linagliptyną (5 mg) i 3 485 pacjentów leczonych placebo. Obie metody leczenia były stosowane dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości obserwowanej w grupie otrzymującej placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa stosowania linagliptyny. W leczonej populacji u 3,0% pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 1,7% w grupie pacjentów leczonych placebo. Wśród pacjentów stosujących insulinę w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9% w grupie pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów leczonych placebo. Dzieci i młodzież Ogółem, w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil bezpieczeństwa linagliptyny był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Linagliptyna Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) nie powodowały zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Metformina Po przyjęciu do 85 g metforminy chlorowodorku nie obserwowano hipoglikemii, jednakże w takich przypadkach może wystąpić kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy chlorowodorku lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy chlorowodorku z organizmu jest hemodializa. Postępowanie Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD11 Produkt leczniczy Jentadueto zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: linagliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów. Linagliptyna Mechanizm działania Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4) – enzymu biorącego udział w inaktywacji inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1 ) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide ). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa >10 000 razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro .
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina Mechanizm działania Metforminy chlorowodorek jest lekiem hipoglikemizującym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejsza stężenie glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. Metforminy chlorowodorek ma 3 mechanizmy działania: (1) zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, (2) w mięśniach zwiększa wrażliwość na insulinę wzmagając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie, (3) opóźnia absorpcję glukozy w jelicie. Metforminy chlorowodorek pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu. Metforminy chlorowodorek zwiększa zdolności transportowe wszystkich dotychczas poznanych rodzajów transporterów glukozy przez błony komórkowe (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metforminy chlorowodorek wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metforminy chlorowodorek w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dodanie linagliptyny do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Linagliptyna dodana do metforminy powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (ang. Fasting plasma glucose, FPG) o -21,1 mg/dl i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (ang.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Post prandial glucose, PPG) o -67,1 mg/dl w porównaniu z placebo, jak również większy odsetek pacjentów uzyskujących docelowe wartości HbA 1c wynoszące < 7,0% (28,3% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 11,4% w grupie otrzymującej placebo). Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym leczenia początkowego z kontrolą placebo, linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1 000 mg dwa razy na dobę) powodowała znaczącą poprawę parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią, zgodnie z podsumowaniem w tabeli 3 (średnia początkowa wartość HbA 1c 8,65%).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Parametry glikemii podczas wizyty końcowej (badanie 24-tygodniowe) u pacjentów przyjmujących linagliptynę i metforminę, w monoterapii lub w skojarzeniu u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których dieta i ćwiczenia fizyczne są niewystarczające do kontrolowania glikemii

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placeb o Linaglipt yna 5 mg raz na dobę1 Metformi ny chlorowo dorek 500 mg dwa razy na dobę Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodor ek 500 mg dwa razy nadobę Metformi ny chlorowo dorek1 000 mg dwa razy na dobę Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodor ek 1 000 mg dwa razy nadobę
HbA1c (%)
Liczba pacjentów n = 65 n = 135 n = 141 n = 137 n = 138 n = 140
Wartość początkowa(średnia) 8,7 8,7 8,7 8,7 8,5 8,7
Zmianaw porównaniu z wartością początkową(skorygowana średnia) 0,1 -0,5 -0,6 -1,2 -1,1 -1,6
Różnica względem placebo (skorygowanaśrednia) (95% CI) — -0,6(-0,9; -0,3) -0,8(-1,0; -0,5) -1,3(-1,6; -1,1) -1,2(-1,5; -0,9) -1,7(-2,0; -1,4)
Pacjenci (n, %) uzyskujący HbA1c< 7% 7 (10,8) 14 (10,4) 27 (19,1) 42 (30,7) 43 (31,2) 76 (54,3)
Pacjenci (%) przyjmujący leczenieratunkowe 29,2 11,1 13,5 7,3 8,0 4,3
FPG (mg/dl)
Liczba pacjentów n = 61 n = 134 n = 136 n = 135 n = 132 n = 136
Wartość początkowa(średnia) 203 195 191 199 191 196
Zmianaw porównaniu z wartością początkową (skorygowanaśrednia) 10 -9 -16 -33 -32 -49
Różnica względem placebo (skorygowanaśrednia) (95% CI) — -19(-31, -6) -26(-38, -14) -43(-56, -31) -42(-55, -30) -60(-72, -47)

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Całkowita dobowa dawka linagliptyny wynosi 5 mg Średnie zmniejszenia HbA 1c w porównaniu z wartością początkową były na ogół większe u pacjentów z większą wartością początkową HbA 1c . Wpływ na stężenie lipidów w osoczu był na ogół neutralny. Zmniejszenie masy ciała w przypadku pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą było podobne do zmniejszenia masy ciała u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę lub placebo; nie obserwowano żadnej zmiany masy ciała w porównaniu z wartością początkową u pacjentów przyjmujących tylko linagliptynę. Częstość występowania hipoglikemii była podobna we wszystkich grupach leczenia (placebo 1,4%; linagliptyna 5 mg 0%; metformina 2,1% i linagliptyna 2,5 mg z metforminą dwa razy na dobę 1,4%). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę w porównaniu ze stosowaniem 5 mg linagliptyny raz na dobę w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 12 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna stosowana w dawce 5 mg raz na dobę i w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę, powodowała porównywalne (CI: -0,07; 0,19), znaczące zmniejszenie wartości HbA 1c o -0,80% (w porównaniu z wartością początkową 7,98%), i -0,74% (w porównaniu z wartością początkową 7,96%) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Dodanie linagliptyny do skojarzonego leczenia metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 5 mg linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów, u których terapia skojarzona metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o –0,62% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,14%. W przypadku linagliptyny wykazano, że znacząco większy odsetek pacjentów uzyskał docelowe wartości HbA 1c wynoszące < 7,0% (31,2% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 9,2% w grupie placebo). Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) było zmniejszone o -12,7 mg/dl w grupie otrzymującej linagliptynę w porównaniu z częstością w grupie otrzymującej placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Dodanie linagliptyny do skojarzonego leczenia metforminą i empagliflozyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą z empagliflozyną [10 mg (n = 247) lub 25 mg (n = 217)] 24-tygodniowe leczenie linagliptyną w dawce 5 mg jako lekiem dodanym spowodowało zmniejszenie skorygowanej średniej wartości HbA 1c od punktu początkowego o, odpowiednio, -0,53% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,32% (95% CI -0,52; 0,13] oraz -0,58% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,47% (95% CI -0,66; -0,28)].
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% i leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową wartość HbA 1c < 7% w porównaniu z placebo. Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania linagliptyny (w dawce 5 mg raz na dobę) dodanej do insuliny stosowanej z metforminą lub bez metforminy. W tym badaniu 83% pacjentów przyjmowało metforminę w skojarzeniu z insuliną. Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy odsetka HbA 1c w tej podgrupie, ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,68% (CI: -0,78; -0,57) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 8,28%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Nie stwierdzono istotnej zmiany masy ciała w odniesieniu do wartości początkowej w żadnej z grup.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane o stosowaniu linagliptyny przez 24 miesiące jako dodatku do metforminy w porównaniu z glimepirydem W badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (o średniej wartości dawki 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, uzyskano zmniejszenie wartości HbA 1c średnio o – 0,16% dodając linagliptynę (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%) oraz o – 0,36% dodając glimepiryd (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%), co przy zastosowanym leczeniu stanowi średnią różnicę w wartości HbA 1c rzędu 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej linagliptynę (7,5%) była znamiennie mniejsza niż w grupie otrzymującej glimepiryd (36,1%). U pacjentów leczonych linagliptyną występowało znamienne średnie zmniejszenie początkowej masy ciała (-1,39 kg) w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u pacjentów, którym podawano glimepiryd (+1,29 kg).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie linagliptyny do terapii u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 było oceniane w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie. Pacjenci otrzymywali metforminę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, i (lub) insulinę jako leczenie podstawowe. Dawki w podstawowym leczeniu przeciwcukrzycowym były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po tym czasie zezwolono na ich dostosowanie. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo po 24 tygodniach) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 7,8%. Linagliptyna wykazała także znaczącą poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie zbiorczej danych dotyczących osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n = 183), którzy przyjmowali metforminę i insulinę bazową jako leczenie podstawowe, linagliptyna stosowana w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy odsetka HbA 1c ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,81% (CI: -1,01; -0,61) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 8,13%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) CARMELINA było randomizowanym badanie z udziałem 6 979 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie, których leczono linagliptyną 5 mg (3 494) lub placebo (3 485) dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c , czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Populacja badania obejmowała 1 211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 4 348 (62,3%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m 2 , u 28% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m 2 i u 15% eGFR wynosiło < 30 ml/min/1,73 m 2 . Średnia wartość początkowa HbA 1c wynosiła 8,0%. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Złożony nerkowy punkt końcowy był zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek lub długotrwała schyłkowa niewydolność nerek, lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40% lub więcej.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna po dodaniu do standardowego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zdarzeń nerkowych. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca, która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu ze standardowym leczeniem bez stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (tabela 4). Tabela 4 Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu CARMELINA

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Placebo Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników (%) Częstość występowani a na 1 000PY* Liczba uczestników (%) Częstość występowa- nia na 1 000PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3 494 3 485
Pierwszorzędowy 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02
złożony punkt (0,89; 1,17)**
sercowo-naczyniowy
(zgon z przyczyn
sercowo-naczyniowy
ch, zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04
złożony punkt (0,89; 1,22)
nerkowy (zgon
z powodu choroby
nerek, schyłkowa
niewydolność nerek,
długotrwałe
obniżenie wartości
eGFR o 40%)
Zgon z jakiejkolwiek 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98
przyczyny (0,84; 1,13)
Zgon z przyczyn 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96
sercowo-naczyniowy (0,81; 1,14)
ch
Hospitalizacja 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90
z powodu (0,74; 1,08)
niewydolności serca

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu z placebo. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo – naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, których leczono linagliptyną 5 mg (3 023) lub glimepirydem 1-4 mg (3 010) dodane do standardowego leczenia (w tym terapia podstawowa metforminą u 83% pacjentów), uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo – naczyniowego.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek populacji badania wynosił 64 lata i obejmował 2 030 (34%) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2 089 (35%) pacjentów z chorobą sercowo – naczyniową i 1 130 (19%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 w punkcie początkowym. Średnia wartość HbA 1c w punkcie początkowym wynosiła 7,15%. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna po dodaniu do standardowego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (tabela 5) w porównaniu z glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników (%) Częstość występowan ia na1 000 PY* Liczba uczestników (%) Częstość występowan ia na1 000 PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3 023 3 010
Pierwszorzędowy 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98
złożony punkt (0,84; 1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn
sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar
mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91
z jakiejkolwiek (0,78; 1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00
sercowo (0,81; 1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21
z powodu (0,92; 1,59)
niewydolności
serca

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9% w grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3% pacjentów w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2% w grupie przyjmującej glimepiryd. Metformina Prospektywne randomizowane badanie UKPDS wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1 000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń /1 000 pacjento-lat), p = 0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1 000 pacjento-lat), p = 0,0034 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina – 7,5 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, sama dieta – 12,7 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, p = 0,017 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina – 13,5 zdarzeń/1 000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną samą dietą – 20,6 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami z grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii – 18,9 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,021) • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina – 11 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, sama dieta – 18 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p = 0,01).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo w grupach równoległych (DINAMO) przez 26 tygodni z okresem kontynuacji prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby oceniającym bezpieczeństwo stosowania, z aktywnym leczeniem, trwającym do 52 tygodni badano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania 10 mg empagliflozyny z możliwością zwiększenia dawki do 25 mg lub 5 mg linagliptyny podawanej raz na dobę u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. 91% pacjentów w badaniu przyjmowało leczenie podstawowe metforminą jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej. Średnia wartość HbA1c w punkcie początkowym wynosiła 8,03%. Leczenie linagliptyną w dawce 5 mg nie przyniosło znaczącej poprawy wartości HbA1c. Różnica w leczeniu w zakresie skorygowanej średniej zmiany wartości HbA1c po 26 tygodniach między linagliptyną i placebo wynosiła -0,34% (95% CI -0,99; 0,30; p = 0,2935).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skorygowana średnia zmiana wartości HbA1c od punktu początkowego wynosiła 0,33% u pacjentów leczonych linagliptyną i 0,68% u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badania biorównoważności u osób zdrowych wykazały, że stosowanie tabletek złożonych Jentadueto (linagliptyna/metforminy chlorowodorek) jest biorównoważne ze skojarzonym podawaniem linagliptyny i metforminy chlorowodorku w oddzielnych tabletkach. Podawanie produktu leczniczego Jentadueto 2,5/1 000 mg z jedzeniem nie powodowało zmiany całkowitej ekspozycji na linagliptynę. W przypadku metforminy nie obserwowano zmiany AUC, maksymalne stężenia metforminy w osoczu były jednak obniżone o 18% po podaniu z jedzeniem. W przypadku podania metforminy po jedzeniu obserwowano wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia metforminy w surowicy o 2 godziny. Jest mało prawdopodobne, aby powyższe zmiany miały znaczenie kliniczne. Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne indywidualnych substancji czynnych produktu leczniczego Jentadueto.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Linagliptyna Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji substancji czynnej. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w sposób zależny od dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30%.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0–72 godz . Nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom wynosi około 1 110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/l do 75-89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 20-30% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5% radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność osoczową linagliptyny jako inhibitora DPP-4. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji o około 1,7 raza w porównaniu z grupą kontrolną. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W związku z tym w przypadku zaprzestania stosowania produktu leczniczego Jentadueto z powodu zaburzeń czynności nerek można kontynuować przyjmowanie linagliptyny w oddzielnej tabletce w tej samej całkowitej dawce dobowej wynoszącej 5 mg. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów, u których występowały łagodne, umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek po 5 mg linagliptyny były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. Wskaźnik masy ciała (BMI) Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wskaźnik masy ciała nie wywiera klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m 2 .
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób. Badano także minimalne stężenia linagliptyny u pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 w 24-tygodniowym badaniu III fazy. Stężenia linagliptyny w tym badaniu mieściły się w zakresie wartości zaobserwowanych wcześniej u młodszych pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%; p = 0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA 1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieznamienna). Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. W badaniu fazy III z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana wartości HbA1c od punktu początkowego) linagliptyny w dawce 5 mg .
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowana zależność ekspozycja-odpowiedź była ogólnie porównywalna u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych; niemniej oszacowano, że u dzieci działanie leku jest słabsze. Podanie doustne linagliptyny skutkowało ekspozycją w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym po 1,5 godziny od podania (co stanowi stężenie poza maksymalnym stężeniem T max ) wynosiła odpowiednio 4,30 nmol/l i 12,6 nmol/l. Odpowiadające temu stężenia w osoczu u dorosłych pacjentów wynosiły 6,04 nmol/l i 15,1 nmol/l. Rasa Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto stwierdzono podobieństwo farmakokinetycznych parametrów linagliptyny w dedykowanych badaniach I fazy u osób zdrowych z Japonii i Chin oraz u osób zdrowych rasy białej oraz Afroamerykanów z cukrzycą typu 2. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy T max występuje po 2,5 godzinach. U osób zdrowych całkowita biodostępność po podaniu tabletki 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku sięga 50-60. Około 20-30% dawki doustnej jest wydalane z kałem w stanie niezmienionym. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy chlorowodorku może ulec wysyceniu i nie jest całkowita. Uważa się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy chlorowodorku jest nieliniowa. W przypadku zwykle stosowanych dawek metforminy chlorowodorku i schematów dawkowania stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym występuje w ciągu 24 do 48 godzin i zwykle jest mniejsze niż 1 μg/ml.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy chlorowodorku w osoczu (C max ) nie przekraczało 5 μg/ml, nawet po zastosowaniu dawek maksymalnych. Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia wchłanianie metforminy chlorowodorku. Po podaniu dawki 850 mg metforminy chlorowodorku obserwowano o 40% mniejsze stężenie maksymalne w osoczu, o 25% mniejszą powierzchnię pod krzywą (AUC) oraz wydłużenie o 35 minut czasu wystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Dystrybucja Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metforminy chlorowodorek przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 l. Metabolizm Metforminy chlorowodorek jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy chlorowodorku wynosi > 400 ml/min, co wskazuje, iż metforminy chlorowodorek jest wydalany w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z tym okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężenia metforminy chlorowodorku w osoczu. Dzieci i młodzież Badanie dawki pojedynczej: po podaniu pojedynczych dawek 500 mg metforminy chlorowodorku profil farmakokinetyczny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu farmakokinetycznego obserwowanego u zdrowych dorosłych. Badanie dawki wielokrotnej: dane pochodzą z jednego badania.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawek wielokrotnych 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci i młodzieży maksymalne stężenia w osoczu (C max ) i ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-t) były zmniejszone odpowiednio o około 33% i 40% w porównaniu z dorosłymi z cukrzycą, którzy przyjmowali wielokrotne dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Ze względu na to, że dawka jest dostosowywana indywidualnie na podstawie kontroli glikemii, powyższe obserwacje mają ograniczone znaczenie kliniczne.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Linagliptyna i metformina W badaniach toksyczności ogólnej na szczurach trwających do 13 tygodni podawano jednocześnie linagliptynę i metforminę. Zmniejszenie przyrostu masy ciała było jedyną obserwowaną interakcją linagliptyny i metforminy. Nie obserwowano innych dodatkowych toksyczności spowodowanych przez linagliptynę i metforminę stosowanych w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 2 i 23 razy większej od ekspozycji u ludzi. Badanie rozwoju w okresie embrionalno-płodowym u ciężarnych samic szczura nie wykazało działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanych w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 4 i 30 razy większej od ekspozycji u ludzi. Linagliptyna U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad 300 razy przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami działań toksycznych są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1 500 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450 razy większej od ekspozycji u człowieka docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad 100 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka dochodziło głównie do podrażnienia żołądka. Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego. Trwające 2 lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (>200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi (wyjaśnienie: zjawisko bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej). Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Największą dawkę, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (NOAEL) na płodność, wczesny rozwój embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie ponad 900 razy wyższym niż ekspozycja u człowieka. Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików nie obserwowano działań teratogennych w stężeniach > 1 000 razy większych niż ekspozycja u człowieka.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików wyznaczono wartość NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78 razy większą niż ekspozycja u człowieka, a wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka. Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne jest mało prawdopodobny. Metformina Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczościoraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Arginina Kopowidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Krzemionka koloidalna bezwodna Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Glikol propylenowy Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelka Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania – Wielkości opakowań po 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
× 1 i 120 × 1 tabletek powlekanych oraz opakowania zbiorcze zawierające 120 (2 opakowania po 60 × 1), 180 (2 opakowania po 90 × 1), 180 (3 opakowania po 60 × 1) i 200 (2 opakowania po 100 × 1) tabletek powlekanych w blistrach perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze, składających się z folii aluminiowej pokrywającej oraz uformowanej folii z PVC/polichlorotrifluoroetylenu/PVC. – Butelka z polietyleny dużej gęstości (HDPE) z plastikową zakrętką i foliową plombą (z laminatu z folii polietylenowej i aluminiowej) oraz krzemionkowym środkiem osuszającym w żelu. Wielkości opakowań po 14, 60 i 180 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Bladożółte tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach. Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „10/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Bladoróżowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „25/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.:  w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.  jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno. (dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone podane są w punktach 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawek W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min] Empagliflozyna Linagliptyna
≥60 Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg. 5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Empagliflozyna nie jest zalecana

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową Produktu Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Glyxambi w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Jednakże u pacjentów w wieku 75 i więcej lat należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Cukrzycowa kwasica ketonowa Zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem, u pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy wziąć pod uwagę ryzyko DKA w razie wystąpienia nieswoistych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych – ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
latent autoimmune diabetes in adults – LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Glyxambi nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie DKA u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl < 60 ml/min dawkę dobową empagliflozyny/linagliptyny należy ograniczyć do 10 mg/5 mg (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania empagliflozyny/linagliptyny, jeżeli wartość eGFR wynosi poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl wynosi poniżej 30 ml/min. Nie należy stosować empagliflozyny/linagliptyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych. Nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się następującą ocenę czynności nerek:  przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną/linagliptyną i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz na rok (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2).  przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy empagliflozyną a uszkodzeniem wątroby. Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) z albuminurią i bez albuminurii. Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki tiazydowe lub pętlowe, patrz także punkt 4.5) z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 lat i więcej. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących empagliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem Glyxambi do czasu wyrównania utraty płynów.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci w podeszłym wieku Zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych w postaci zmniejszenia objętości płynów u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną, zwłaszcza w dawce 25 mg/dobę (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na podaż płynów u takich pacjentów w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych mogących spowodować zmniejszenie objętości płynów (np. środki moczopędne, inhibitory ACE). Zakażenia dróg moczowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi częstość występowania zakażeń dróg moczowych była generalnie podobna u pacjentów leczonych produktem Glyxambi, jak i u pacjentów leczonych empagliflozyną lub linagliptyną. Obserwowana częstość była podobna do częstości występowania zakażeń dróg moczowych w badaniach klinicznych empagliflozyny (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W połączonych wynikach badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo trwających od 18 do 24 tygodni, ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądane była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo, i wyższa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi nie zaobserwowano przypadków odmiedniczkowego zapalenia nerki ani posocznicy moczopochodnej. Jednakże należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem Glyxambi u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Glyxambi i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palucha). Nie wiadomo, czy jest to "efekt klasy leków". Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania empagliflozyny, pacjenci przyjmujący produkt Glyxambi będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) wiąże się z ryzykiem , ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano , ostre zapalenie trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów przyjmujących placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się wystąpienie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu Glyxambi; w razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem Glyxambi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem Glyxambi. Stosowanie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wywołującym hipoglikemię Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny jako samodzielnych leków była porównywalna z placebo, przy stosowaniu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi niepowodującymi hipoglikemii (np. metformina, tiazolidinediony). Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu tych dwóch leków wzrosła przy stosowaniu w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi powodującymi hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika i/lub insulina) (patrz punkt 4.8). Nie ma dostępnych danych na temat ryzyka hipoglikemii przy stosowaniu produktu Glyxambi z insuliną i/lub pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem Glyxambi a innymi produktami leczniczymi, jednakże przeprowadzono takie badania dla poszczególnych substancji czynnych. Biorąc pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych nie zaleca się modyfikacji dawki produktu Glyxambi w razie jednoczesnego stosowania z często przepisywanymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. Interakcje farmakodynamiczne Insulina i pochodne sulfonylomocznika Insulina i pochodne sulfonylomocznika mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w razie stosowania w skojarzeniu z produktem Glyxambi, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Empagliflozyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej. Empagliflozyna jest metabolizowana w niewielkiej części przez urydyno-5'-difosfoglukuronozylotransferazy (UGT), w związku z czym nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu inhibitorów UGT na empagliflozynę (patrz punkt 5.2). Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności empagliflozyny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Glyxambi. Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC) zależności stężenia od czasu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15%, a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B3 przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu. Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Jednoczesne podawanie ryfampicyny zmniejszyło ekspozycję na linagliptynę o 40%, co sugeruje, że skuteczność linagliptyny może być zmniejszona w razie podawania w skojarzeniu z silnym induktorem glikoproteiny P (P-gp) lub izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, zwłaszcza w razie długotrwałego stosowania (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami P-gp i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało, odpowiednio, około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj < 1% przy podawaniu dawki leczniczej, zwiększało się 4 do 5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania z innymi inhibitorami glikoproteiny P i (lub) CYP3A4. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że na farmakokinetykę linagliptyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy i glibenklamidu. Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze Linagliptyna jest słabym inhibitorem konkurencyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu, jednak nie hamuje innych izoenzymów CYP. Nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Interakcje
Linagliptyna nie miała znaczącego klinicznie działania na farmakokinetykę metforminy, glibenklamidu, simwastatyny, pioglitazonu, warfaryny, digoksyny, empagliflozyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp oraz transportera kationów organicznych (OCT, ang. organic cationic transporter).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny i linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna i linagliptyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu empagliflozyny ani linagliptyny na wczesny rozwój zarodkowy (patrz punkt 5.3). Jednakże badania na zwierzętach wykazały niepożądane działania empagliflozyny na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Glyxambi w ciąży. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny i linagliptyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych nieklinicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny i linagliptyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produkt Glyxambi nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu Glyxambi ani jego poszczególnych substancji czynnych na płodność ludzi. Badania niekliniczne empagliflozyny i linagliptyny jako samodzielnych leków nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Glyxambi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. insuliną i jej analogami czy pochodną sulfonylomocznika).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym było zakażenie dróg moczowych (7,5% dla produktu Glyxambi 10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny i 8,5% produktu Glyxambi 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny) (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”). Najpoważniejsze działania niepożądane to kwasica ketonowa (< 0,1%), zapalenie trzustki (0,2%), reakcje nadwrażliwości (0,6%) i hipoglikemia (2,4%) (patrz punkt 4.4). Generalnie profil bezpieczeństwa produktu Glyxambi był zgodny z profilami bezpieczeństwa jego indywidualnych substancji czynnych (empagliflozyny i linagliptyny). Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych produktu Glyxambi. Lista działań niepożądanych w postaci tabeli Działania niepożądane przedstawione w tabeli poniżej (patrz Tabela 2) są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i oparte na profilach bezpieczeństwa empagliflozyny i linagliptyny stosowanych w monoterapii.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Kategorie częstości występowania zdefiniowane są następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Lista działań niepożądanych (MedDRA) w postaci tabeli obserwowanych w badaniach kontrolowanych placebo i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często zakażenie dróg moczowych1,* (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica moczopochodna)4
często często rzadko kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1,* zapalenie nosa i gardła2Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)#
Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt częstoniezbyt często nadwrażliwość2obrzęk naczynioruchowy3,4, pokrzywka3,4
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania częstoczęsto rzadko hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną)* pragnieniecukrzycowa kwasica ketonowa4,#
Zaburzenia naczyniowe niezbyt często zmniejszenie objętości płynów1,*,b
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często kaszel2
Zaburzenia żołądka i jelit często niezbyt często rzadko zaparcie zapalenie trzustki2owrzodzenie jamy ustnej3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często częstoczęstość nieznana świąd1 wysypka3,4pemfigoid pęcherzowy2,a
Zaburzenia nerek i dróg często zwiększone oddawanie moczu1,*
moczowych niezbyt często dysuria1
bardzo rzadko cewkowo-śródmiąższowe zapalenie
nerek4
Badania diagnostyczne często zwiększona aktywność amylazy2
często zwiększona aktywność lipazy2
niezbyt często zwiększony hematokryt1,5
niezbyt często zwiększone stężenie lipidów w
niezbyt często surowicy1,6
zwiększone stężenie kreatyniny we
krwi/zmniejszona szybkość filtracji
kłębuszkowej1,*

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
1 na podstawie doświadczenia dotyczącego empagliflozyny 2 na podstawie doświadczenia dotyczącego linagliptyny 3 na podstawie doświadczenia dotyczącego linagliptyny po wprowadzeniu do obrotu 4 na podstawie doświadczenia dotyczącego empagliflozyny po wprowadzeniu do obrotu 5. średnia zmiana wartości hematokrytu wobec wartości początkowej wyniosła 3,3% i 4,2% dla, odpowiednio, produktu Glyxambi 10 mg/5 mg oraz 25 mg/5 mg, w porównaniu do 0,2% dla placebo. W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę wartości hematokrytu powracały do poziomu początkowego po 30-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. 6. Średnie zwiększenie procentowe wobec wartości wyjściowych wynosiło dla, odpowiednio, produktu Glyxambi 10 mg/5 mg oraz 25 mg/5 mg wobec placebo: cholesterol całkowity 3,2% i 4,6% wobec 0,5%; cholesterol HDL 8,5% i 6,2% wobec 0,4%; cholesterol LDL 5,8% i 11,0% wobec 3.3%; triglicerydy -0,5% i 3,3% wobec 6,4%.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
a W badaniu CARMELINA (patrz punkt 5.1) pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. b Dane zbiorcze z badań nad empagliflozyną z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (spośród których połowa miała cukrzycę typu 2) wykazały większą częstość zmniejszenia objętości płynów („bardzo często”: 11,4% w grupie przyjmującej empagliflozynę wobec 9,7% w grupie przyjmującej placebo). # patrz punkt 4.4 * dodatkowe informacje, patrz podpunkt poniżej Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Łączna częstość występowania zgłoszonej hipoglikemii w badaniach klinicznych produktu Glyxambi u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii przy podstawowym leczeniu metforminą wynosiła 2,4%. Częstość występowania potwierdzonej hipoglikemii była mała (< 1,5%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania u pacjentów leczonych różnymi dawkami produktu Glyxambi w porównaniu do leczenia empagliflozyną lub linagliptyną. W badaniach obejmujących grupę kontrolną otrzymującą czynny lek lub placebo u jednego pacjenta leczonego produktem Glyxambi wystąpiła potwierdzona (stwierdzona przez badacza) poważna hipoglikemia (zdefiniowana jako zdarzenie wymagające interwencji) (ogólna częstość występowania 0,1%). Biorąc pod uwagę doświadczenie w stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny, oczekuje się zwiększenia ryzyka hipoglikemii w razie jednoczesnego leczenia insuliną i (lub) pochodną sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4 i informacje poniżej). Hipoglikemia przy leczeniu empagliflozyną Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem +/- metforminą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania przypadków hipoglikemii uległa zwiększeniu u pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w przypadku stosowania jako leczenie uzupełniające z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%), jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 19,5%; 25 mg empagliflozyny: 28,4%; placebo: 20,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny i 25 mg empagliflozyny: 36,1%; placebo: 35,3% w ciągu 78 tygodni badania) oraz jako leczenie skojarzone z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny (ang. multiple daily injections, MDI) z metforminą lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 39,8%; 25 mg empagliflozyny: 41,3%; placebo: 37,2% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 51,1%; 25 mg empagliflozyny: 57,7%; placebo: 58% w ciągu 52 tygodni badania).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Ciężka hipoglikemia przy leczeniu empagliflozyną (zdarzenia wymagające interwencji) Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była mała (< 1%) i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem z metforminą lub bez. Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była zwiększona w przypadku pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w razie stosowania jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu 78 tygodni badania) oraz jako leczenie skojarzone z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny (ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
multiple daily injections, MDI) z metforminą lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 1,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,5%; placebo: 1,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny, oraz w ciągu 52 tygodni badania). Hipoglikemia przy leczeniu linagliptyną Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym w badaniach klinicznych linagliptyny była hipoglikemia obserwowana w grupie przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika (22,9% w porównaniu do 14,8% pacjentów z grupy przyjmującej placebo). Napady hipoglikemii w badaniach z kontrolą placebo (10,9%; n = 471) miały nasilenie łagodne (80%; n = 384), umiarkowane (16,6%; n = 78) lub ciężkie (1,9%; n = 9). Zakażenie dróg moczowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zakażeń dróg moczowych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5%) w porównaniu do pacjentów leczonych empagliflozyną i linagliptyną.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Te wartości częstości były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny (patrz także punkt 4.4). W badaniach empagliflozyny ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo (7,0% i 7,2%), i większa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (8,8%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażeń dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; nie było takiej różnicy w przypadku mężczyzn.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi zakażenia narządów płciowych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5%) były zgłaszane częściej, niż dla linagliptyny, ale rzadziej, niż dla empagliflozyny. Generalnie wartości częstości dla produktu Glyxambi były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach empagliflozyny kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych dawką 10 mg empagliflozyny (4,0%) i 25 mg empagliflozyny (3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,0%). Zakażenia takie obserwowano częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; różnica ta była słabiej wyrażona w przypadku mężczyzn.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane; żaden przypadek nie był ciężki. Zwiększone oddawanie moczu W badaniach klinicznych produktu Glyxambi zwiększone oddawanie moczu u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4%) było zgłaszane częściej, niż dla linagliptyny, i z podobną częstością co dla empagliflozyny. Generalnie wartości częstości dla produktu Glyxambi były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny zwiększone oddawanie moczu (obejmujące określone wcześniej takie terminy jak częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 3,5%; 25 mg empagliflozyny: 3,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%). Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Obserwowana częstość oddawania moczu w nocy była porównywalna dla empagliflozyny i dla placebo (< 1%). Zmniejszenie objętości płynów W badaniach klinicznych produktu Glyxambi nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zmniejszenia objętości płynów u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8%) w porównaniu do pacjentów leczonych empagliflozyną i linagliptyną. Te wartości częstości były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego zdefiniowane wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 0,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,4%) i placebo (0,3%), częstość występowania zmniejszenia objętości płynów była zwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 2,3%; 25 mg empagliflozyny: 4,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,1%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi/zmniejszony wskaźnik filtracji kłębuszkowej W badaniach klinicznych produktu Glyxambi częstość występowania przypadków zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) i zmniejszonej szybkości filtracji kłębuszkowej (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) była porównywalna z obserwowaną w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny ogólna częstość występowania przypadków zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi i zmniejszonego wskaźnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,6%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej; empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,3%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Pacjenci w podeszłym wieku W badanach klinicznych 19 pacjentów w wieku 75 lat i starszych było leczonych produktem Glyxambi. Żaden pacjent nie miał więcej niż 85 lat. Profil bezpieczeństwa produktu Glyxambi nie różnił się u pacjentów w podeszłym wieku. Biorąc pod uwagę doświadczenie ze stosowania empagliflozyny, pacjenci w podeszłym wieku mogą być w większym stopniu narażeni na ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny (co odpowiada 32-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny (co odpowiada 4-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Leczenie Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedawkowanie
usunięcie niewchłoniętego materiału z przewodu pokarmowego, zastosowanie monitorowania klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy. Nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w stopniu znaczącym terapeutycznie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, preparaty złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD19 Mechanizm działania Produkt Glyxambi stanowi połączenie dwóch antyhiperglikemicznych produktów leczniczych o uzupełniających mechanizmach działania, poprawiających kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: empagliflozyny, inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i linagliptyny, inhibitora DPP-4. Empagliflozyna Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem SGLT2. Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5 000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji. Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godziny między kolejnymi dawkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Glukozuria, natriureza i diureza osmotyczna obserwowane podczas leczenia empagliflozyną mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych. Linagliptyna Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa ponad 10 tysięcy razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Łącznie 2 173 pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii było leczonych w badaniach klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Glyxambi; 1 005 pacjentów otrzymywało produkt Glyxambi (10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny lub 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych pacjenci byli leczeni przez okres do 24 lub 52 tygodni. Produkt Glyxambi w skojarzeniu z metforminą W badaniu o układzie czynnikowym pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą byli leczeni przez 24 tygodnie produktem Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozyną w dawce 10 mg, empagliflozyną w dawce 25 mg lub linagliptyną w dawce 5 mg. Leczenie produktem Glyxambi spowodowało statystycznie znamienną poprawę HbA 1c (patrz Tabela 3) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do 5 mg linagliptyny, jak również 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Produkt Glyxambi spowodował także statystycznie znamienną poprawę masy ciała w porównaniu do 5 mg linagliptyny. Tabela 3 Parametry skuteczności w badanu klinicznym porównującym produkt Glyxambi z jego indywidualnymi substancjami czynnymi jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Glyxambi 25 mg/5 m g Glyxambi 10 mg/5 m g Empagliflo zyna 25 mg Empagliflo zyna 10 mg Linaglipt yna 5 mg
Główne kryterium oceny końcowej: HbA1c (%) – 24 tygodnie
Liczba pacjentów objętych analizą 134 135 140 137 128
Średnia wartość początkowa (SE) 7,90 (0,07) 7,95 (0,07) 8,02 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02(0,08)
Zmiana wobec wartości początkowej w tygodniu 241:- skorygowana średnia2 (SE) -1,19 (0,06) -1,08 (0,06) -0,62 (0,06) -0,66 (0,06) -0,70(0,06)
Porównanie wobec empagliflozyny1:- 95,0% CI wobec 25 mg-0,58 (0,09)-0,75, -0,41< 0,0001 wobec 10 mg-0,42 (0,09)-0,59, -0,25< 0,0001 — — —
Porównanie wobec 5 mg linagliptyny1:- 95,0% CI -0,50 (0,09)-0,67, -0,32< 0,0001 -0,39 (0,09)-0,56, -0,21< 0,0001 — — —

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
– skorygowana średnia 2 (SE) – wartość p – skorygowana średnia 2 (SE) – wartość p 1. Przeniesienie wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem doraźnego leczenia hipoglikemizującego 2. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej i stratyfikacji W określonej z góry podgrupie pacjentów z początkową wartością HbA 1c równą lub większą od 8,5%, zmniejszenie HbA 1c po 24 tygodniach wobec wartości początkowej przy Glyxambi 25 mg/5 mg wyniosło –1,8% (p< 0,0001 wobec 5 mg linagliptyny, p< 0,001 wobec 25 mg empagliflozyny), a przy Glyxambi 10 mg/5 mg wyniosło –1,6% (p< 0,01 wobec 5 mg linagliptyny, różnica nieznamienna wobec 10 mg empagliflozyny). Ogólnie wpływ na zmniejszenie HbA 1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po upływie 52 tygodni. Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy maksymalnych tolerowanych dawkach metforminy, do leczenia włączono 5 mg linagliptyny podawanej metodą otwartej próby przez 16 tygodni.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii po tym 16-tygodniowym okresie do leczenia włączono dodatkowo, metodą podwójnie ślepej próby, 10 mg empagliflozyny, 25 mg empagliflozyny lub placebo na okres 24 tygodni. Po tym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby, empagliflozyna w dawce 10 mg, jak i 25 mg spowodowała statystycznie znamienną poprawę HbA 1c , stężenia glukozy w osoczu na czczo i masy ciała w porównaniu z placebo; wszyscy pacjenci kontynuowali podczas udziału w badaniu leczenie metforminą i 5 mg linagliptyny. Statystycznie znamiennie większa liczba pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% leczonych jedną z dawek empagliflozyny osiągnęła docelową wartość HbA 1c < 7,0% w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4). Po 24 tygodniach leczenia empagliflozyną zmniejszeniu uległo skurczowe jak i rozkurczowe ciśnienie krwi: –2,6/–1,1 mmHg (różnica nieznamienna wobec placebo dla SBP i DPB) dla 25 mg empagliflozyny i –1,3/–0,1 mmHg (różnica nieznamienna wobec placebo dla SBP i DPB) dla 10 mg empagliflozyny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 24 tygodni leczenie doraźne (ratunkowe) zastosowano u 4 (3,6%) pacjentów leczonych 25 mg empagliflozyny i u 2 (1,8%) pacjentów leczonych 10 mg empagliflozyny w porównaniu z 13 (12,0%) pacjentami otrzymującymi placebo (wszyscy pacjenci stosowali jako leczenie podstawowe metforminę + 5 mg linagliptyny). Tabela 4 Parametry skuteczności w badanu klinicznym porównującym empagliflozynę z placebo jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i 5 mg linagliptyny

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Metformina + linagliptyna 5 mg
Empagliflozyna 10 mg1 Empagliflozyna 25 mg1 Placebo2
HbA1c (%) – 24 tygodnie 3
N 109 110 106
Wartość początkowa (średnia) 7,97 7,97 7,96
Zmiana wobec wartości początkowej (skorygowana średnia) -0,65 -0,56 0,14
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia)(95% CI)2 -0,79(-1,02, -0,55)p < 0,0001 -0,70(-0,93, -0,46)p< 0,0001
Masa ciała – 24 tygodnie 3
N 109 110 106
Wartość początkowa (średnia)w kg 88,4 84,4 82,3
Zmiana wobec wartościpoczątkowej (skorygowana średnia) -3,1 -2,5 -0,3
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95%CI)1 -2,8(-3,5, -2,1)p< 0,0001 -2,2(-2,9, -1,5)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkowąwartością HbA1c ≥ 7% – 24 tygodnie 4
N 100 107 100
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% 37,0 32,7 17,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)5 4,0(1,9, 8,7) 2,9(1,4, 6,1)

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej 10 mg lub 25 mg empagliflozyny otrzymywali produkt Glyxambi 10 mg/5 mg lub 25 mg/5 mg oprócz zasadniczego leczenia metforminą. 2. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oprócz zasadniczego leczenia metforminą. 3. Model efektów mieszanych dla pomiarów wielokrotnych (MMRM) na pełnej populacji analizy FAS (OC) obejmował początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny, leczenie, wizytę oraz interakcję leczenia z podziałem na wizyty. W przypadku FPG uwzględniono także początkową wartość FPG. W przypadku masy ciała uwzględniono także początkową masę ciała. 4. Nie oceniano pod kątem istotności statystycznej, nie wchodzi w skład procedury sekwencyjnego testowania dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej. 5.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza regresji logistycznej na populacji FAS (NCF) obejmowała początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny i leczenie; w oparciu o pacjentów z początkową wartością HbA 1c wynoszącą 7% lub więcej. W określonej z góry podgrupie pacjentów z początkową wartością HbA 1c równą lub większą od 8,5%, zmniejszenie HbA 1c wobec wartości początkowej przy połączeniu 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny wyniosło -1,3% po 24 tygodniach (p< 0,0001 wobec placebo i 5 mg linagliptyny) a przy połączeniu 10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny wyniosło -1,3% po 24 tygodniach (p< 0,0001 wobec placebo i 5 mg linagliptyny). Linagliptyna 5 mg u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i empagliflozyną w dawce 10 mg lub 25 mg U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy maksymalnych tolerowanych dawkach metforminy, do leczenia włączono 10 mg lub 25 mg empagliflozyny podawanej metodą otwartej próby przez 16 tygodni.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii po tym 16-tygodniowym okresie, do leczenia włączono dodatkowo, metodą podwójnie ślepej próby, 5 mg linagliptyny lub placebo na okres 24 tygodni. Po tym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby, zastosowana w obu grupach (metformina + 10 mg empagliflozyny oraz metformina + 25 mg empagliflozyny) linagliptyna w dawce 5 mg spowodowała statystycznie znamienną poprawę HbA 1c w porównaniu z placebo; wszyscy pacjenci kontynuowali podczas udziału w badaniu leczenie metforminą i empagliflozyną. Statystycznie znamiennie większa liczba pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% leczonych linagliptyną osiągnęła docelową wartość HbA 1c < 7,0% w porównaniu z placebo (patrz Tabela 5). Tabela 5 Parametry skuteczności w badaniach klinicznych porównujących produkt Glyxambi 10 mg/5 mg z 10 mg empagliflozyny, jak również Glyxambi 25 mg/5 mg z 25 mg empagliflozyny jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia 10 mg/25 mg empagliflozyny i metforminą.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Metformina + empagliflozyna 10 mg Metformina + empagliflozyna 25 mg
Linagliptyna 5 mg Placebo Linagliptyna 5 mg Placebo
HbA1c (%) – 24 tygodnie 1
N 122 125 109 108
Wartość początkowa (średnia) 8,04 8,03 7,82 7,88
Zmiana wobec wartości początkowej(skorygowana średnia) -0,53 -0,21 -0,58 -0,10
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95% CI) -0,32 (-0,52, -0,13)p = 0,0013 -0,47 (-0,66, -0,28)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7% z początkową wartościąHbA1c ≥ 7% – 24 tygodnie 2
N 116 119 100 107
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7% 25,9 10,9 36,0 15,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)3 3,965 (1,771;8,876)p = 0,0008 4,429 (2,097;9,353)p< 0,0001

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zrandomizowani do grupy 5 mg linagliptyny otrzymywali tabletki złożone Glyxambi 10 mg/5 mg z metforminą lub tabletki złożone Glyxambi 25 mg/5 mg z metforminą; pacjenci zrandomizowani do grupy placebo otrzymywali placebo z 10 mg empagliflozyny i metforminą lub placebo z 25 mg empagliflozyny i metforminą. 1. Model MMRM na pełnej populacji analizy FAS (OC) obejmował początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny, wizytę, leczenie oraz interakcję leczenia z podziałem na wizyty. W przypadku FPG uwzględniono także początkową wartość FPG. 2. Nie oceniano znamienności statystycznej; nie wchodzi w skład procedury sekwencyjnego testowania dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej. 3. Analiza regresji logistycznej na populacji FAS (NCF) obejmowała początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny i leczenie; w oparciu o pacjentów z początkową wartością HbA 1c wynoszącą 7% lub więcej.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Badanie wpływu empagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe (EMPA-REG OUTCOME) W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, wobec placebo dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2 345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2 342, przyjmujących placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA 1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8% – 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7% – 30-45 ml/min/1,73 m 2 .
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA 1c , wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia. W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA 1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej w tym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (patrz Tabela 6). W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m 2 . Tabela 6 Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralności a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozynab
N 2 333 4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lubudar mózgu niezakończony zgonem N (%) 282 (12,1) 490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95,02%CI)* 0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi 0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77)
wartość p <0,0001
MI niezakończony zgonem N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,87 (0,70; 1.09)
wartość p 0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 1,24 (0,92; 1.67)
wartość p 0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,68 (0.57; 0,82)
wartość p <0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,84 (0,60; 1,16)

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie. * Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności. Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7%; placebo 4,1%; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatia W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%). Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%). Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo jako leczenie dodane do standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie. Leczeniu poddano łącznie 6 979 pacjentów (linagliptyna 5 mg: 3 494, placebo: 3 485).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana okresu obserwacji wynosiła 2,2 roku. Populacja badania obejmowała 1 211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥75 lat, średnia wartość HbA 1c wynosiła 8,0%, a 63% stanowili mężczyźni. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od 45 do 60 ml/min/1,73 m 2 , u 28% od 30 do 45 ml/min/1,73 m 2 i u 15% 30 ml/min/1,73 m 2 . Linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3) [HR=1,02; (95% CI 0,89; 1,17); p=0,0002 dla nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority )] lub ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z powodu choroby nerek, schyłkowej niewydolności nerek lub długotrwałego obniżenia wartości eGFR o 40% lub więcej [HR=1,04; (95% CI 0,89; 1,22)].
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu do placebo. Ponadto linagliptyna nie zwiększała ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca [HR=0,90; (95% CI 0,74; 1,08)]. Nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z jakiejkolwiek przyczyny. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa linagliptyny. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) W badaniu CAROLINA, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny w porównaniu z glimepirydem jako leczenie dodane do standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczeniu poddano łącznie 6 033 pacjentów (linagliptyna 5 mg: 3 023, glimepiryd 1 mg do 4 mg: 3 010). Mediana okresu obserwacji wynosiła 6,25 roku. Średni wiek wynosił 64 lata, średnia wartość HbA 1c wynosiła 7,15%, a 60% stanowili mężczyźni. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło < 60 ml/min/1,73 m 2 . Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority ) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3). Linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3) [współczynnik ryzyka (HR)=0,98; (95% CI 0,84; 1,14); p<0,0001 dla nie mniejszej skuteczności] po dodaniu do standardowego leczenia u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z glimepirydem (patrz tabela 7).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1000 PY* Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1000 PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3023 3010
Pierwszorzędowy 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84;
złożony punkt 1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;
z jakiejkolwiek 1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81;
sercowo 1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92;
z powodu 1,59)
niewydolności serca

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Glyxambi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Szybkość i zakres wchłaniania dawki empagliflozyny i linagliptyny w produkcie Glyxambi są równoważne dostępności biologicznej empagliflozyny i linagliptyny podawanych w osobnych tabletkach. Farmakokinetyka empagliflozyny i linagliptyny jako leków indywidualnych została dokładnie scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Farmakokinetyka była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Posiłek wykazuje taki sam wpływ na produkt Glyxambi, jak na jego indywidualne substancje czynne. Produkt Glyxambi może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Empagliflozyna Wchłanianie Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu t max 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie pole powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu i C max w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu. Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a C max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%. Metabolizm W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid). Ekspozycja ustrojowa na każdy z metabolitów była mniejsza niż 10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem. Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się akumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%). Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Linagliptyna Wchłanianie Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki. Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w przybliżeniu w sposób zależny od dawki.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30%. Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0-72 h . Nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Wartości AUC τ,ss i C max,ss stężenia linagliptyny w osoczu w stanie równowagi wynosiły, odpowiednio, 153 nmol*h./l i 12,9 nmol/l w przypadku dawki 5 mg linagliptyny raz na dobę przez 7 dni. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom, wynosi około 1 110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/l do 75–89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny. W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70–80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 30–20% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5% radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji produktu leczniczego. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min. Zaburzenia czynności nerek Empagliflozyna U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 – < 90 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (SNN), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości eGFR, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek (patrz punkt 4.2). Linagliptyna W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek, przeprowadzono badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek metodą otwartej próby.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do < 80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (< 30 ml/min), jak również hemodializowanych pacjentów ze schyłkowym stopniem niewydolności nerek (SSN). Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (< 30 ml/min) porównywano z pacjentami z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji – o około 1,7 razy – w porównaniu z kontrolą. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4-razy większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z SSN wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Empagliflozyna U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkim zaburzeniami czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a C max , odpowiednio, o 4%, 23% i 48% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Linagliptyna U pacjentów bez cukrzycy, u których występowały łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek 5 mg linagliptyny, były podobne do wartości obserwowanych u zdrowych osób.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik masy ciała Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu Glyxambi ze względu na wskaźnik masy ciała. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. Rasa W analizie farmakokinetyki populacyjnej oraz dedykowanych badaniach fazy I nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce empagliflozyny ani linagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 80 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Empagliflozyna W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Linagliptyna W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%, p=0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA 1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieznamienna).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Interakcje z lekami Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem Glyxambi a innymi produktami leczniczymi, jednakże przeprowadzono takie badania dla poszczególnych substancji czynnych. Ocena empagliflozyny w warunkach in vitro Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, nie inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie transportera anionów organicznych 1 (OAT1) ani transportera kationów organicznych 2 (OCT2). Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vitro uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami P-gp. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie C max digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ocena linagliptyny w warunkach in vitro Linagliptyna jest substratem OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- i OCTN2, co sugeruje możliwy wychwyt w wątrobie za pośrednictwem OATP8, wychwyt w nerkach za pośrednictwem OCT2 oraz wydzielanie i reabsorbcję w nerkach za pośrednictwem OAT4-, OCTN1- i OCTN2 w warunkach in vivo . Aktywność OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 i OATP2 była nieznacznie lub słabo hamowana przez linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności ogólnej skojarzenia empagliflozyny i linagliptyny u szczurów, trwające do 13 tygodni. W grupie otrzymującej skojarzenie linagliptyny i empagliflozyny w dawce ≥ 15 i 30 mg/kg mc. (3,8- krotność ekspozycji klinicznej na linagliptynę i 7,8-krotność ekspozycji klinicznej na empagliflozynę), jak również w grupie otrzymującej samą empagliflozynę zaobserwowano ogniskowe obszary martwicy komórek wątroby, natomiast nie zaobserwowano tego zjawiska w grupie kontrolnej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest aktualnie nieznane. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję u ludzi po dawkach leczniczych skojarzenie empagliflozyny i linagliptyny nie miało działania teratogennego i nie wykazało działania toksycznego na matki. Po podaniu samej empagliflozyny, samej linagliptyny oraz produktu skojarzonego nie zaobserwowano niepożądanego działania na rozwój nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Empagliflozyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość objawów toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. W 2-letnim badaniu rakotwórczości empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka. Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń czynności nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej empagliflozyny u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego skutku przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików i miedniczek nerkowych zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Zmiany te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku. Linagliptyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i makakach jawajskich objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji większej od 300-krotności klinicznej dawki linagliptyny. Docelowymi narządami działań toksycznych u myszy i szczurów są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano działania niepożądane na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1 500 razy przekraczającej dawkę kliniczną. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450 razy większej od dawki klinicznej docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad stokrotnie przekraczającej ekspozycję kliniczną, dochodziło głównie do podrażnienia żołądka. Trwające dwa lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na rakotwórczość u szczurów ani u samców myszy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (ponad 200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma znaczenia w przypadku ludzi. Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Nie zaobserwowano niepożądanych działań linagliptyny na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy przy ekspozycji przekraczającej 900-krotność ekspozycji klinicznej. Linagliptyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki linagliptyna powodowała nieznacznie spowolnienie kostnienia szkieletu u szczurów i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej linagliptyny u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 1 500-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej 49-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana Kopowidon (o nominalnej wartości K równej 28) Krospowidon (typu B) Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Mannitol (E421) Talk Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (6000) Tlenek żelaza żółty (E172) Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana Kopowidon (o nominalnej wartości K równej 28) Krospowidon (typu B) Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Mannitol (E421) Talk Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (6000) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z folii PVC/PVDC/aluminiowej, podzielone na pojedyncze dawki. Wielkości opakowania: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Bladożółte tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach. Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „10/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Bladoróżowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „25/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.:  w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.  jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno. (dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone podane są w punktach 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawek W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min] Empagliflozyna Linagliptyna
≥60 Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg. 5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Empagliflozyna nie jest zalecana

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową Produktu Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Glyxambi w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Jednakże u pacjentów w wieku 75 i więcej lat należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Cukrzycowa kwasica ketonowa Zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (ang. diabetic ketoacidosis – DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem, u pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2, w tym empagliflozyną. W niektórych przypadkach obraz kliniczny był nietypowy, tylko z umiarkowanym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi, poniżej 14 mmol/l (250 mg/dl). Nie wiadomo, czy zastosowanie większych dawek empagliflozyny zwiększa ryzyko DKA. Należy wziąć pod uwagę ryzyko DKA w razie wystąpienia nieswoistych objawów, takich jak: nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, silne pragnienie, zaburzenia oddychania, splątanie, niezwykłe zmęczenie lub senność. W razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie zbadać pacjentów, czy nie występuje u nich cukrzycowa kwasica ketonowa, niezależnie od stężenia glukozy we krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy natychmiast przerwać leczenie empagliflozyną u pacjentów z podejrzeniem lub rozpoznaniem DKA. Należy przerwać leczenie u pacjentów hospitalizowanych z powodu dużych zabiegów chirurgicznych lub ostrych ciężkich chorób. U tych pacjentów zaleca się monitorowanie stężeń ciał ketonowych. Lepiej jest oznaczać stężenie ciał ketonowych we krwi niż w moczu. Leczenie empagliflozyną można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się. Przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną należy rozważyć czynniki w wywiadzie predysponujące pacjenta do kwasicy ketonowej. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem DKA zalicza się osoby z małą rezerwą czynnościową komórek beta (np. pacjenci z cukrzycą typu 2 i małym stężeniem peptydu C lub późno ujawniającą się cukrzycą autoimmunologiczną dorosłych – ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
latent autoimmune diabetes in adults – LADA lub pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie), pacjentów ze stanami prowadzącymi do ograniczenia przyjmowania pożywienia lub z ciężkim odwodnieniem pacjentów, którym zmniejszono dawkę insuliny oraz pacjentów ze zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. U tych pacjentów należy ostrożnie stosować inhibitory SGLT2. Nie zaleca się wznawiania leczenia inhibitorem SGLT2 u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że zidentyfikowano i usunięto inną wyraźną przyczynę. Produktu leczniczego Glyxambi nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Dane z programu badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 1 wykazały zwiększone, częste występowanie DKA u pacjentów leczonych empagliflozyną w dawce 10 mg i 25 mg jako uzupełnienie insuliny w porównaniu z placebo.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z wartością eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl < 60 ml/min dawkę dobową empagliflozyny/linagliptyny należy ograniczyć do 10 mg/5 mg (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania empagliflozyny/linagliptyny, jeżeli wartość eGFR wynosi poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 lub CrCl wynosi poniżej 30 ml/min. Nie należy stosować empagliflozyny/linagliptyny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych. Nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Monitorowanie czynności nerek Zaleca się następującą ocenę czynności nerek:  przed rozpoczęciem leczenia empagliflozyną/linagliptyną i okresowo podczas leczenia, tzn. co najmniej raz na rok (patrz punkty 4.2, 5.1 i 5.2).  przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek innym jednocześnie stosowanym produktem leczniczym, który może mieć niekorzystny wpływ na czynność nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Uszkodzenie wątroby W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy empagliflozyną a uszkodzeniem wątroby. Zwiększenie wartości hematokrytu Obserwowano zwiększenie wartości hematokrytu podczas leczenia empagliflozyną (patrz punkt 4.8). Przewlekła choroba nerek Istnieje doświadczenie dotyczące stosowania empagliflozyny w leczeniu cukrzycy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) z albuminurią i bez albuminurii. Leczenie empagliflozyną może być bardziej skuteczne u pacjentów z albuminurią. Ryzyko zmniejszenia objętości płynów Z uwagi na mechanizm działania inhibitorów SGLT2, diureza osmotyczna towarzysząca glukozurii leczniczej może spowodować nieznacznie zmniejszenie ciśnienia krwi (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym należy zachować ostrożność u pacjentów, dla których taki spadek ciśnienia krwi spowodowany przez empagliflozynę mógłby stanowić zagrożenie, takich jak pacjenci z rozpoznaną chorobą układu krążenia, pacjenci stosujący leczenie przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki tiazydowe lub pętlowe, patrz także punkt 4.5) z epizodami niedociśnienia w wywiadzie lub pacjenci w wieku 75 lat i więcej. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów przez organizm (np. choroba przewodu pokarmowego) zaleca się dokładne monitorowanie stanu nawodnienia (np. badanie przedmiotowe, pomiar ciśnienia krwi, testy laboratoryjne włącznie z oznaczeniem hematokrytu) i stężenia elektrolitów u pacjentów przyjmujących empagliflozynę. Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem Glyxambi do czasu wyrównania utraty płynów.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci w podeszłym wieku Zaobserwowano zwiększone ryzyko działań niepożądanych w postaci zmniejszenia objętości płynów u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną, zwłaszcza w dawce 25 mg/dobę (patrz punkt 4.8). W związku z tym należy zwrócić szczególną uwagę na podaż płynów u takich pacjentów w razie jednoczesnego podawania produktów leczniczych mogących spowodować zmniejszenie objętości płynów (np. środki moczopędne, inhibitory ACE). Zakażenia dróg moczowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi częstość występowania zakażeń dróg moczowych była generalnie podobna u pacjentów leczonych produktem Glyxambi, jak i u pacjentów leczonych empagliflozyną lub linagliptyną. Obserwowana częstość była podobna do częstości występowania zakażeń dróg moczowych w badaniach klinicznych empagliflozyny (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W połączonych wynikach badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo trwających od 18 do 24 tygodni, ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych zgłaszanych jako zdarzenie niepożądane była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo, i wyższa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących empagliflozynę zgłaszano przypadki powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznicę moczopochodną. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi nie zaobserwowano przypadków odmiedniczkowego zapalenia nerki ani posocznicy moczopochodnej. Jednakże należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie leczenia produktem Glyxambi u pacjentów z powikłanym zakażeniem dróg moczowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera) W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (znanego także jako zgorzel Fourniera) u pacjentów płci żeńskiej i męskiej przyjmujących inhibitory SGLT2. Jest to rzadkie, ale ciężkie i mogące zagrażać życiu zdarzenie, które wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Pacjentom należy zalecić, aby zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpi u nich zespół objawów, takich jak ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza, z jednoczesną gorączką lub uczuciem rozbicia. Należy pamiętać o tym, że martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zgorzeli Fourniera, należy przerwać stosowanie produktu Glyxambi i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Amputacje w obrębie kończyn dolnych W długoterminowych badaniach klinicznych innego inhibitora SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palucha). Nie wiadomo, czy jest to "efekt klasy leków". Podobnie jak w przypadku wszystkich chorych na cukrzycę, ważna jest edukacja pacjentów dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp. Laboratoryjna analiza moczu Z uwagi na mechanizm działania empagliflozyny, pacjenci przyjmujący produkt Glyxambi będą mieć dodatni wynik testu na zawartość glukozy w moczu. Wpływ na badanie stężenia 1,5-anhydroglucitolu (1,5-AG) Nie zaleca się monitorowania kontroli glikemii za pośrednictwem badania stężenia 1,5-AG, ponieważ oznaczanie stężenia 1,5-AG nie jest miarodajne w ocenie kontroli glikemii u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2. Zaleca się stosowanie innych metod monitorowania kontroli glikemii.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) wiąże się z ryzykiem , ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano , ostre zapalenie trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów przyjmujących placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się wystąpienie zapalenia trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu Glyxambi; w razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem Glyxambi. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem Glyxambi. Stosowanie z produktami leczniczymi o znanym działaniu wywołującym hipoglikemię Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny jako samodzielnych leków była porównywalna z placebo, przy stosowaniu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi niepowodującymi hipoglikemii (np. metformina, tiazolidinediony). Częstość występowania hipoglikemii przy stosowaniu tych dwóch leków wzrosła przy stosowaniu w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi powodującymi hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika i/lub insulina) (patrz punkt 4.8). Nie ma dostępnych danych na temat ryzyka hipoglikemii przy stosowaniu produktu Glyxambi z insuliną i/lub pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednakże zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z lekami przeciwcukrzycowymi. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkty 4.2 i 4.5).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem Glyxambi a innymi produktami leczniczymi, jednakże przeprowadzono takie badania dla poszczególnych substancji czynnych. Biorąc pod uwagę wyniki badań farmakokinetycznych nie zaleca się modyfikacji dawki produktu Glyxambi w razie jednoczesnego stosowania z często przepisywanymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych poniżej. Interakcje farmakodynamiczne Insulina i pochodne sulfonylomocznika Insulina i pochodne sulfonylomocznika mogą zwiększyć ryzyko hipoglikemii. W związku z tym konieczne może być zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika w razie stosowania w skojarzeniu z produktem Glyxambi, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
Leki moczopędne Empagliflozyna może zwiększyć moczopędne działanie diuretyków tiazydowych i pętlowych oraz może zwiększyć ryzyko odwodnienia i niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na empagliflozynę Empagliflozyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej. Empagliflozyna jest metabolizowana w niewielkiej części przez urydyno-5'-difosfoglukuronozylotransferazy (UGT), w związku z czym nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu inhibitorów UGT na empagliflozynę (patrz punkt 5.2). Nie badano wpływu indukcji UGT (np. indukcji spowodowanej ryfampicyną lub fenytoiną) na empagliflozynę. Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktami leczniczymi o znanym działaniu indukującym enzymy UGT z uwagi na ryzyko zmniejszenia skuteczności empagliflozyny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
W razie konieczności jednoczesnego podawania produktu leczniczego o działaniu indukującym enzymy UGT należy monitorować kontrolę glikemii, aby ocenić odpowiedź na produkt leczniczy Glyxambi. Jednoczesne podawanie empagliflozyny i probenecydu, inhibitora enzymów UGT i OAT3, spowodowało zwiększenie o 26% maksymalnego stężenia empagliflozyny w osoczu (C max ) i zwiększenie o 53% pola powierzchni pod krzywą (AUC) zależności stężenia od czasu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Badanie interakcji z gemfibrozylem, inhibitorem transporterów OAT3 i OATP1B1/1B3 w warunkach in vitro wykazało zwiększenie C max empagliflozyny o 15%, a AUC o 59% po jednoczesnym podaniu. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Zahamowanie transporterów OATP1B1/1B3 przez jednoczesne podawanie ryfampicyny spowodowało zwiększenie C max o 75% i AUC empagliflozyny o 35%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
Badania interakcji sugerują, że na farmakokinetykę empagliflozyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, warfaryny, werapamilu, ramiprylu, simwastatyny, torasemidu ani hydrochlorotiazydu. Wpływ empagliflozyny na inne produkty lecznicze Empagliflozyna może zwiększać wydalanie litu przez nerki i stężenie litu we krwi może ulec zmniejszeniu. Po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny i po zmianach dawki należy częściej sprawdzać stężenie litu w surowicy. Należy skierować pacjenta do lekarza przepisującego lit, aby monitorować stężenie litu w surowicy. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że empagliflozyna nie ma klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę metforminy, glimepirydu, pioglitazonu, sitagliptyny, linagliptyny, simwastatyny, warfaryny, ramiprylu, digoksyny, leków moczopędnych i doustnych środków antykoncepcyjnych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Jednoczesne podawanie ryfampicyny zmniejszyło ekspozycję na linagliptynę o 40%, co sugeruje, że skuteczność linagliptyny może być zmniejszona w razie podawania w skojarzeniu z silnym induktorem glikoproteiny P (P-gp) lub izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, zwłaszcza w razie długotrwałego stosowania (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami P-gp i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało, odpowiednio, około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj < 1% przy podawaniu dawki leczniczej, zwiększało się 4 do 5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania z innymi inhibitorami glikoproteiny P i (lub) CYP3A4. Badania interakcji obejmujące zdrowych ochotników sugerują, że na farmakokinetykę linagliptyny nie ma wpływu jednoczesne podawanie metforminy i glibenklamidu. Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze Linagliptyna jest słabym inhibitorem konkurencyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu, jednak nie hamuje innych izoenzymów CYP. Nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Interakcje
Linagliptyna nie miała znaczącego klinicznie działania na farmakokinetykę metforminy, glibenklamidu, simwastatyny, pioglitazonu, warfaryny, digoksyny, empagliflozyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp oraz transportera kationów organicznych (OCT, ang. organic cationic transporter).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania empagliflozyny i linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że empagliflozyna i linagliptyna przechodzi przez barierę łożyskową w bardzo ograniczonym stopniu w późnym okresie ciąży, ale nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu empagliflozyny ani linagliptyny na wczesny rozwój zarodkowy (patrz punkt 5.3). Jednakże badania na zwierzętach wykazały niepożądane działania empagliflozyny na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Glyxambi w ciąży. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących przenikania empagliflozyny i linagliptyny do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych nieklinicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie empagliflozyny i linagliptyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produkt Glyxambi nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem produktu Glyxambi ani jego poszczególnych substancji czynnych na płodność ludzi. Badania niekliniczne empagliflozyny i linagliptyny jako samodzielnych leków nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Glyxambi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania środków ostrożności w celu uniknięcia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, zwłaszcza w razie stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipoglikemię (np. insuliną i jej analogami czy pochodną sulfonylomocznika).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującym działaniem niepożądanym było zakażenie dróg moczowych (7,5% dla produktu Glyxambi 10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny i 8,5% produktu Glyxambi 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny) (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”). Najpoważniejsze działania niepożądane to kwasica ketonowa (< 0,1%), zapalenie trzustki (0,2%), reakcje nadwrażliwości (0,6%) i hipoglikemia (2,4%) (patrz punkt 4.4). Generalnie profil bezpieczeństwa produktu Glyxambi był zgodny z profilami bezpieczeństwa jego indywidualnych substancji czynnych (empagliflozyny i linagliptyny). Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych produktu Glyxambi. Lista działań niepożądanych w postaci tabeli Działania niepożądane przedstawione w tabeli poniżej (patrz Tabela 2) są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów i oparte na profilach bezpieczeństwa empagliflozyny i linagliptyny stosowanych w monoterapii.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Kategorie częstości występowania zdefiniowane są następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Lista działań niepożądanych (MedDRA) w postaci tabeli obserwowanych w badaniach kontrolowanych placebo i w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często zakażenie dróg moczowych1,* (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica moczopochodna)4
często często rzadko kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1,* zapalenie nosa i gardła2Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)#
Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt częstoniezbyt często nadwrażliwość2obrzęk naczynioruchowy3,4, pokrzywka3,4
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania częstoczęsto rzadko hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną)* pragnieniecukrzycowa kwasica ketonowa4,#
Zaburzenia naczyniowe niezbyt często zmniejszenie objętości płynów1,*,b
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często kaszel2
Zaburzenia żołądka i jelit często niezbyt często rzadko zaparcie zapalenie trzustki2owrzodzenie jamy ustnej3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często częstoczęstość nieznana świąd1 wysypka3,4pemfigoid pęcherzowy2,a
Zaburzenia nerek i dróg często zwiększone oddawanie moczu1,*
moczowych niezbyt często dysuria1
bardzo rzadko cewkowo-śródmiąższowe zapalenie
nerek4
Badania diagnostyczne często zwiększona aktywność amylazy2
często zwiększona aktywność lipazy2
niezbyt często zwiększony hematokryt1,5
niezbyt często zwiększone stężenie lipidów w
niezbyt często surowicy1,6
zwiększone stężenie kreatyniny we
krwi/zmniejszona szybkość filtracji
kłębuszkowej1,*

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
1 na podstawie doświadczenia dotyczącego empagliflozyny 2 na podstawie doświadczenia dotyczącego linagliptyny 3 na podstawie doświadczenia dotyczącego linagliptyny po wprowadzeniu do obrotu 4 na podstawie doświadczenia dotyczącego empagliflozyny po wprowadzeniu do obrotu 5. średnia zmiana wartości hematokrytu wobec wartości początkowej wyniosła 3,3% i 4,2% dla, odpowiednio, produktu Glyxambi 10 mg/5 mg oraz 25 mg/5 mg, w porównaniu do 0,2% dla placebo. W badaniach klinicznych obejmujących empagliflozynę wartości hematokrytu powracały do poziomu początkowego po 30-dniowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. 6. Średnie zwiększenie procentowe wobec wartości wyjściowych wynosiło dla, odpowiednio, produktu Glyxambi 10 mg/5 mg oraz 25 mg/5 mg wobec placebo: cholesterol całkowity 3,2% i 4,6% wobec 0,5%; cholesterol HDL 8,5% i 6,2% wobec 0,4%; cholesterol LDL 5,8% i 11,0% wobec 3.3%; triglicerydy -0,5% i 3,3% wobec 6,4%.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
a W badaniu CARMELINA (patrz punkt 5.1) pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. b Dane zbiorcze z badań nad empagliflozyną z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (spośród których połowa miała cukrzycę typu 2) wykazały większą częstość zmniejszenia objętości płynów („bardzo często”: 11,4% w grupie przyjmującej empagliflozynę wobec 9,7% w grupie przyjmującej placebo). # patrz punkt 4.4 * dodatkowe informacje, patrz podpunkt poniżej Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia Łączna częstość występowania zgłoszonej hipoglikemii w badaniach klinicznych produktu Glyxambi u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii przy podstawowym leczeniu metforminą wynosiła 2,4%. Częstość występowania potwierdzonej hipoglikemii była mała (< 1,5%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania u pacjentów leczonych różnymi dawkami produktu Glyxambi w porównaniu do leczenia empagliflozyną lub linagliptyną. W badaniach obejmujących grupę kontrolną otrzymującą czynny lek lub placebo u jednego pacjenta leczonego produktem Glyxambi wystąpiła potwierdzona (stwierdzona przez badacza) poważna hipoglikemia (zdefiniowana jako zdarzenie wymagające interwencji) (ogólna częstość występowania 0,1%). Biorąc pod uwagę doświadczenie w stosowaniu empagliflozyny i linagliptyny, oczekuje się zwiększenia ryzyka hipoglikemii w razie jednoczesnego leczenia insuliną i (lub) pochodną sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4 i informacje poniżej). Hipoglikemia przy leczeniu empagliflozyną Częstość występowania hipoglikemii zależała od leczenia podstawowego stosowanego w poszczególnych badaniach i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem +/- metforminą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania przypadków hipoglikemii uległa zwiększeniu u pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w przypadku stosowania jako leczenie uzupełniające z metforminą i pochodnymi sulfonylomocznika (10 mg empagliflozyny: 16,1%; 25 mg empagliflozyny: 11,5%; placebo: 8,4%), jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 19,5%; 25 mg empagliflozyny: 28,4%; placebo: 20,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny i 25 mg empagliflozyny: 36,1%; placebo: 35,3% w ciągu 78 tygodni badania) oraz jako leczenie skojarzone z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny (ang. multiple daily injections, MDI) z metforminą lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 39,8%; 25 mg empagliflozyny: 41,3%; placebo: 37,2% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 51,1%; 25 mg empagliflozyny: 57,7%; placebo: 58% w ciągu 52 tygodni badania).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Ciężka hipoglikemia przy leczeniu empagliflozyną (zdarzenia wymagające interwencji) Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była mała (< 1%) i była podobna dla empagliflozyny w porównaniu z placebo jako monoterapii, jako leczenia uzupełniającego terapię metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej i jako leczenia uzupełniającego terapię pioglitazonem z metforminą lub bez. Częstość występowania przypadków poważnej hipoglikemii była zwiększona w przypadku pacjentów leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo w razie stosowania jako leczenie skojarzone z insuliną podstawową w skojarzeniu z metforminą lub bez niej oraz w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosowywać dawki insuliny; 10 mg empagliflozyny: 0%; 25 mg empagliflozyny: 1,3%; placebo: 0% w ciągu 78 tygodni badania) oraz jako leczenie skojarzone z wielokrotnymi wstrzyknięciami insuliny (ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
multiple daily injections, MDI) z metforminą lub bez niej (10 mg empagliflozyny: 1,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,5%; placebo: 1,6% w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, gdy nie można było dostosować dawki insuliny, oraz w ciągu 52 tygodni badania). Hipoglikemia przy leczeniu linagliptyną Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym w badaniach klinicznych linagliptyny była hipoglikemia obserwowana w grupie przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika (22,9% w porównaniu do 14,8% pacjentów z grupy przyjmującej placebo). Napady hipoglikemii w badaniach z kontrolą placebo (10,9%; n = 471) miały nasilenie łagodne (80%; n = 384), umiarkowane (16,6%; n = 78) lub ciężkie (1,9%; n = 9). Zakażenie dróg moczowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zakażeń dróg moczowych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5%) w porównaniu do pacjentów leczonych empagliflozyną i linagliptyną.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Te wartości częstości były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny (patrz także punkt 4.4). W badaniach empagliflozyny ogólna częstość występowania zakażeń dróg moczowych była podobna u pacjentów otrzymujących 25 mg empagliflozyny i placebo (7,0% i 7,2%), i większa u pacjentów otrzymujących 10 mg empagliflozyny (8,8%). Podobnie jak w przypadku placebo, zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną z przewlekłymi lub nawracającymi zakażeniami dróg moczowych w wywiadzie. Nasilenie (łagodne, umiarkowane, ciężkie) zakażeń dróg moczowych było podobne u pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia dróg moczowych były zgłaszane częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; nie było takiej różnicy w przypadku mężczyzn.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych W badaniach klinicznych produktu Glyxambi zakażenia narządów płciowych u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5%) były zgłaszane częściej, niż dla linagliptyny, ale rzadziej, niż dla empagliflozyny. Generalnie wartości częstości dla produktu Glyxambi były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach empagliflozyny kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych dawką 10 mg empagliflozyny (4,0%) i 25 mg empagliflozyny (3,9%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,0%). Zakażenia takie obserwowano częściej u kobiet leczonych empagliflozyną w porównaniu z placebo; różnica ta była słabiej wyrażona w przypadku mężczyzn.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Zakażenia narządów płciowych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane; żaden przypadek nie był ciężki. Zwiększone oddawanie moczu W badaniach klinicznych produktu Glyxambi zwiększone oddawanie moczu u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4%) było zgłaszane częściej, niż dla linagliptyny, i z podobną częstością co dla empagliflozyny. Generalnie wartości częstości dla produktu Glyxambi były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny zwiększone oddawanie moczu (obejmujące określone wcześniej takie terminy jak częstomocz, wielomocz i oddawanie moczu w nocy) obserwowano częściej u pacjentów leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 3,5%; 25 mg empagliflozyny: 3,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (1,4%). Zwiększone oddawanie moczu miało przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Obserwowana częstość oddawania moczu w nocy była porównywalna dla empagliflozyny i dla placebo (< 1%). Zmniejszenie objętości płynów W badaniach klinicznych produktu Glyxambi nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości występowania zmniejszenia objętości płynów u pacjentów leczonych produktem Glyxambi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8%) w porównaniu do pacjentów leczonych empagliflozyną i linagliptyną. Te wartości częstości były podobne do zgłaszanych w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny ogólna częstość występowania zmniejszenia objętości płynów (obejmującego zdefiniowane wcześniej takie terminy jak spadek ciśnienia krwi (określony ambulatoryjnie), spadek skurczowego ciśnienia krwi, odwodnienie, niedociśnienie, hipowolemia, hipotonia ortostatyczna oraz omdlenie) była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę (10 mg empagliflozyny: 0,6%; 25 mg empagliflozyny: 0,4%) i placebo (0,3%), częstość występowania zmniejszenia objętości płynów była zwiększona u pacjentów w wieku 75 lat i starszych leczonych empagliflozyną (10 mg empagliflozyny: 2,3%; 25 mg empagliflozyny: 4,3%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (2,1%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi/zmniejszony wskaźnik filtracji kłębuszkowej W badaniach klinicznych produktu Glyxambi częstość występowania przypadków zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) i zmniejszonej szybkości filtracji kłębuszkowej (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) była porównywalna z obserwowaną w badaniach klinicznych empagliflozyny. W badaniach klinicznych empagliflozyny ogólna częstość występowania przypadków zwiększonego stężenia kreatyniny we krwi i zmniejszonego wskaźnika filtracji kłębuszkowej była podobna u pacjentów otrzymujących empagliflozynę lub placebo (zwiększenie stężenia kreatyniny: empagliflozyna 10 mg 0,6%, empagliflozyna 25 mg 0,1%, placebo 0,5%; zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej; empagliflozyna 10 mg 0,1%, empagliflozyna 25 mg 0%, placebo 0,3%).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Działania niepożądane
Pacjenci w podeszłym wieku W badanach klinicznych 19 pacjentów w wieku 75 lat i starszych było leczonych produktem Glyxambi. Żaden pacjent nie miał więcej niż 85 lat. Profil bezpieczeństwa produktu Glyxambi nie różnił się u pacjentów w podeszłym wieku. Biorąc pod uwagę doświadczenie ze stosowania empagliflozyny, pacjenci w podeszłym wieku mogą być w większym stopniu narażeni na ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano żadnego działania toksycznego przy podawaniu jednorazowej dawki do 800 mg empagliflozyny (co odpowiada 32-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) zdrowym ochotnikom oraz wielokrotnym podawaniu dawek do 100 mg empagliflozyny (co odpowiada 4-krotności maksymalnej zalecanej dawki dobowej) pacjentom z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna zwiększała wydalanie glukozy z moczem, zwiększając objętość wydalanego moczu. Zaobserwowane zwiększenie objętości moczu nie zależy od dawki. Nie ma doświadczenia w stosowaniu dawek powyżej 800 mg u ludzi. Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Leczenie Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedawkowanie
usunięcie niewchłoniętego materiału z przewodu pokarmowego, zastosowanie monitorowania klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane. Nie badano możliwości usuwania empagliflozyny drogą hemodializy. Nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w stopniu znaczącym terapeutycznie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, preparaty złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD19 Mechanizm działania Produkt Glyxambi stanowi połączenie dwóch antyhiperglikemicznych produktów leczniczych o uzupełniających mechanizmach działania, poprawiających kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: empagliflozyny, inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) i linagliptyny, inhibitora DPP-4. Empagliflozyna Empagliflozyna jest odwracalnym, silnym (IC 50 wynosi 1,3 nmol) i selektywnym konkurencyjnym inhibitorem SGLT2. Empagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek obwodowych i jest 5 000 razy bardziej selektywna wobec SGLT2 niż wobec SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za wchłanianie glukozy z jelita. SGLT2 ulega dużej ekspresji w nerkach, natomiast jego ekspresja w innych tkankach jest mała lub zerowa.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiedzialny jest, jako najważniejszy transporter, za resorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią większa ilość glukozy ulega filtracji i resorpcji. Empagliflozyna poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 przez zmniejszanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach. Ilość glukozy usuniętej przez nerki przez taki mechanizm wydalania z moczem zależy od stężenia glukozy we krwi oraz wartości GFR. Hamowanie SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Ponadto rozpoczęcie leczenia empagliflozyną powoduje zwiększone wydalanie sodu, co prowadzi do diurezy osmotycznej i zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. U pacjentów z cukrzycą typu 2 wydalanie glukozy z moczem zwiększa się natychmiast po podaniu pierwszej dawki empagliflozyny i utrzymuje się przez 24-godziny między kolejnymi dawkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększone wydalanie glukozy z moczem utrzymywało się na koniec 4-tygodniowego okresu leczenia, osiągając przeciętnie około 78 g/dobę. Zwiększone wydalanie glukozy z moczem powodowało natychmiastowe zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu pacjentów z cukrzycą typu 2. Empagliflozyna poprawia stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta i działania insuliny, w związku z czym wiąże się z małym ryzykiem hipoglikemii. Zaobserwowano poprawę zastępczych wskaźników oceny czynności komórek beta, w tym modelu oceny homeostazy (HOMA-β, ang. Homeostasis Model Assessment β). Ponadto wydalanie glukozy z moczem wywoływało utratę kalorii, co wiązało się z ubytkiem tkanki tłuszczonej i zmniejszeniem masy ciała. Glukozuria obserwowana przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z diurezą, co może przyczynić się do trwałego i umiarkowanego zmniejszenia ciśnienia krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Glukozuria, natriureza i diureza osmotyczna obserwowane podczas leczenia empagliflozyną mogą przyczynić się do poprawy wyników leczenia dotyczących zdarzeń sercowo-naczyniowych. Linagliptyna Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa ponad 10 tysięcy razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Łącznie 2 173 pacjentów z cukrzycą typu 2 i niewystarczającą kontrolą glikemii było leczonych w badaniach klinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Glyxambi; 1 005 pacjentów otrzymywało produkt Glyxambi (10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny lub 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych pacjenci byli leczeni przez okres do 24 lub 52 tygodni. Produkt Glyxambi w skojarzeniu z metforminą W badaniu o układzie czynnikowym pacjenci z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą byli leczeni przez 24 tygodnie produktem Glyxambi 10 mg/5 mg, Glyxambi 25 mg/5 mg, empagliflozyną w dawce 10 mg, empagliflozyną w dawce 25 mg lub linagliptyną w dawce 5 mg. Leczenie produktem Glyxambi spowodowało statystycznie znamienną poprawę HbA 1c (patrz Tabela 3) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do 5 mg linagliptyny, jak również 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Produkt Glyxambi spowodował także statystycznie znamienną poprawę masy ciała w porównaniu do 5 mg linagliptyny. Tabela 3 Parametry skuteczności w badanu klinicznym porównującym produkt Glyxambi z jego indywidualnymi substancjami czynnymi jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Glyxambi 25 mg/5 m g Glyxambi 10 mg/5 m g Empagliflo zyna 25 mg Empagliflo zyna 10 mg Linaglipt yna 5 mg
Główne kryterium oceny końcowej: HbA1c (%) – 24 tygodnie
Liczba pacjentów objętych analizą 134 135 140 137 128
Średnia wartość początkowa (SE) 7,90 (0,07) 7,95 (0,07) 8,02 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02(0,08)
Zmiana wobec wartości początkowej w tygodniu 241:- skorygowana średnia2 (SE) -1,19 (0,06) -1,08 (0,06) -0,62 (0,06) -0,66 (0,06) -0,70(0,06)
Porównanie wobec empagliflozyny1:- 95,0% CI wobec 25 mg-0,58 (0,09)-0,75, -0,41< 0,0001 wobec 10 mg-0,42 (0,09)-0,59, -0,25< 0,0001 — — —
Porównanie wobec 5 mg linagliptyny1:- 95,0% CI -0,50 (0,09)-0,67, -0,32< 0,0001 -0,39 (0,09)-0,56, -0,21< 0,0001 — — —

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
– skorygowana średnia 2 (SE) – wartość p – skorygowana średnia 2 (SE) – wartość p 1. Przeniesienie wyników ostatniej obserwacji (LOCF) przed podaniem doraźnego leczenia hipoglikemizującego 2. Średnia skorygowana wobec wartości początkowej i stratyfikacji W określonej z góry podgrupie pacjentów z początkową wartością HbA 1c równą lub większą od 8,5%, zmniejszenie HbA 1c po 24 tygodniach wobec wartości początkowej przy Glyxambi 25 mg/5 mg wyniosło –1,8% (p< 0,0001 wobec 5 mg linagliptyny, p< 0,001 wobec 25 mg empagliflozyny), a przy Glyxambi 10 mg/5 mg wyniosło –1,6% (p< 0,01 wobec 5 mg linagliptyny, różnica nieznamienna wobec 10 mg empagliflozyny). Ogólnie wpływ na zmniejszenie HbA 1c obserwowany po 24 tygodniach utrzymywał się po upływie 52 tygodni. Empagliflozyna u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i linagliptyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy maksymalnych tolerowanych dawkach metforminy, do leczenia włączono 5 mg linagliptyny podawanej metodą otwartej próby przez 16 tygodni.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii po tym 16-tygodniowym okresie do leczenia włączono dodatkowo, metodą podwójnie ślepej próby, 10 mg empagliflozyny, 25 mg empagliflozyny lub placebo na okres 24 tygodni. Po tym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby, empagliflozyna w dawce 10 mg, jak i 25 mg spowodowała statystycznie znamienną poprawę HbA 1c , stężenia glukozy w osoczu na czczo i masy ciała w porównaniu z placebo; wszyscy pacjenci kontynuowali podczas udziału w badaniu leczenie metforminą i 5 mg linagliptyny. Statystycznie znamiennie większa liczba pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% leczonych jedną z dawek empagliflozyny osiągnęła docelową wartość HbA 1c < 7,0% w porównaniu z placebo (patrz Tabela 4). Po 24 tygodniach leczenia empagliflozyną zmniejszeniu uległo skurczowe jak i rozkurczowe ciśnienie krwi: –2,6/–1,1 mmHg (różnica nieznamienna wobec placebo dla SBP i DPB) dla 25 mg empagliflozyny i –1,3/–0,1 mmHg (różnica nieznamienna wobec placebo dla SBP i DPB) dla 10 mg empagliflozyny.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ciągu 24 tygodni leczenie doraźne (ratunkowe) zastosowano u 4 (3,6%) pacjentów leczonych 25 mg empagliflozyny i u 2 (1,8%) pacjentów leczonych 10 mg empagliflozyny w porównaniu z 13 (12,0%) pacjentami otrzymującymi placebo (wszyscy pacjenci stosowali jako leczenie podstawowe metforminę + 5 mg linagliptyny). Tabela 4 Parametry skuteczności w badanu klinicznym porównującym empagliflozynę z placebo jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i 5 mg linagliptyny

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Metformina + linagliptyna 5 mg
Empagliflozyna 10 mg1 Empagliflozyna 25 mg1 Placebo2
HbA1c (%) – 24 tygodnie 3
N 109 110 106
Wartość początkowa (średnia) 7,97 7,97 7,96
Zmiana wobec wartości początkowej (skorygowana średnia) -0,65 -0,56 0,14
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia)(95% CI)2 -0,79(-1,02, -0,55)p < 0,0001 -0,70(-0,93, -0,46)p< 0,0001
Masa ciała – 24 tygodnie 3
N 109 110 106
Wartość początkowa (średnia)w kg 88,4 84,4 82,3
Zmiana wobec wartościpoczątkowej (skorygowana średnia) -3,1 -2,5 -0,3
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95%CI)1 -2,8(-3,5, -2,1)p< 0,0001 -2,2(-2,9, -1,5)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkowąwartością HbA1c ≥ 7% – 24 tygodnie 4
N 100 107 100
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7% 37,0 32,7 17,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)5 4,0(1,9, 8,7) 2,9(1,4, 6,1)

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej 10 mg lub 25 mg empagliflozyny otrzymywali produkt Glyxambi 10 mg/5 mg lub 25 mg/5 mg oprócz zasadniczego leczenia metforminą. 2. Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo otrzymywali placebo i 5 mg linagliptyny oprócz zasadniczego leczenia metforminą. 3. Model efektów mieszanych dla pomiarów wielokrotnych (MMRM) na pełnej populacji analizy FAS (OC) obejmował początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny, leczenie, wizytę oraz interakcję leczenia z podziałem na wizyty. W przypadku FPG uwzględniono także początkową wartość FPG. W przypadku masy ciała uwzględniono także początkową masę ciała. 4. Nie oceniano pod kątem istotności statystycznej, nie wchodzi w skład procedury sekwencyjnego testowania dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej. 5.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza regresji logistycznej na populacji FAS (NCF) obejmowała początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny i leczenie; w oparciu o pacjentów z początkową wartością HbA 1c wynoszącą 7% lub więcej. W określonej z góry podgrupie pacjentów z początkową wartością HbA 1c równą lub większą od 8,5%, zmniejszenie HbA 1c wobec wartości początkowej przy połączeniu 25 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny wyniosło -1,3% po 24 tygodniach (p< 0,0001 wobec placebo i 5 mg linagliptyny) a przy połączeniu 10 mg empagliflozyny/5 mg linagliptyny wyniosło -1,3% po 24 tygodniach (p< 0,0001 wobec placebo i 5 mg linagliptyny). Linagliptyna 5 mg u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą i empagliflozyną w dawce 10 mg lub 25 mg U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii przy maksymalnych tolerowanych dawkach metforminy, do leczenia włączono 10 mg lub 25 mg empagliflozyny podawanej metodą otwartej próby przez 16 tygodni.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii po tym 16-tygodniowym okresie, do leczenia włączono dodatkowo, metodą podwójnie ślepej próby, 5 mg linagliptyny lub placebo na okres 24 tygodni. Po tym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby, zastosowana w obu grupach (metformina + 10 mg empagliflozyny oraz metformina + 25 mg empagliflozyny) linagliptyna w dawce 5 mg spowodowała statystycznie znamienną poprawę HbA 1c w porównaniu z placebo; wszyscy pacjenci kontynuowali podczas udziału w badaniu leczenie metforminą i empagliflozyną. Statystycznie znamiennie większa liczba pacjentów z początkową wartością HbA 1c ≥ 7,0% leczonych linagliptyną osiągnęła docelową wartość HbA 1c < 7,0% w porównaniu z placebo (patrz Tabela 5). Tabela 5 Parametry skuteczności w badaniach klinicznych porównujących produkt Glyxambi 10 mg/5 mg z 10 mg empagliflozyny, jak również Glyxambi 25 mg/5 mg z 25 mg empagliflozyny jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia 10 mg/25 mg empagliflozyny i metforminą.

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Metformina + empagliflozyna 10 mg Metformina + empagliflozyna 25 mg
Linagliptyna 5 mg Placebo Linagliptyna 5 mg Placebo
HbA1c (%) – 24 tygodnie 1
N 122 125 109 108
Wartość początkowa (średnia) 8,04 8,03 7,82 7,88
Zmiana wobec wartości początkowej(skorygowana średnia) -0,53 -0,21 -0,58 -0,10
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95% CI) -0,32 (-0,52, -0,13)p = 0,0013 -0,47 (-0,66, -0,28)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7% z początkową wartościąHbA1c ≥ 7% – 24 tygodnie 2
N 116 119 100 107
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7% 25,9 10,9 36,0 15,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)3 3,965 (1,771;8,876)p = 0,0008 4,429 (2,097;9,353)p< 0,0001

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci zrandomizowani do grupy 5 mg linagliptyny otrzymywali tabletki złożone Glyxambi 10 mg/5 mg z metforminą lub tabletki złożone Glyxambi 25 mg/5 mg z metforminą; pacjenci zrandomizowani do grupy placebo otrzymywali placebo z 10 mg empagliflozyny i metforminą lub placebo z 25 mg empagliflozyny i metforminą. 1. Model MMRM na pełnej populacji analizy FAS (OC) obejmował początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny, wizytę, leczenie oraz interakcję leczenia z podziałem na wizyty. W przypadku FPG uwzględniono także początkową wartość FPG. 2. Nie oceniano znamienności statystycznej; nie wchodzi w skład procedury sekwencyjnego testowania dla drugorzędnych kryteriów oceny końcowej. 3. Analiza regresji logistycznej na populacji FAS (NCF) obejmowała początkową wartość HbA 1c , początkową wartość eGFR (MDRD), region geograficzny i leczenie; w oparciu o pacjentów z początkową wartością HbA 1c wynoszącą 7% lub więcej.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe Badanie wpływu empagliflozyny na zdarzenia sercowo-naczyniowe (EMPA-REG OUTCOME) W badaniu EMPA-REG OUTCOME prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo porównywano dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie, wobec placebo dodane do leczenia standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i utrwaloną chorobą układu krążenia. W badaniu wzięło udział łącznie 7 020 pacjentów (przyjmujących empagliflozynę 10 mg: 2 345, przyjmujących empagliflozynę 25 mg: 2 342, przyjmujących placebo: 2 333), którzy byli obserwowani przez 3,1 roku (mediana). Średni wiek wynosił 63 lata, średnie stężenie HbA 1c wynosiło 8,1%; 71,5% pacjentów stanowili mężczyźni. W punkcie początkowym 74% pacjentów było leczonych metforminą, 48% insuliną, a 43% pochodną sulfonylomocznika. U około połowy pacjentów (52,2%) wartość eGFR wynosiła 60-90 ml/min/1,73 m 2 , 17,8% – 45-60 ml/min/1,73 m 2 a 7,7% – 30-45 ml/min/1,73 m 2 .
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W tygodniu 12 zaobserwowano skorygowaną średnią (SE) poprawę wartości HbA 1c , wobec wartości początkowej, wynoszącą 0,11% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,65% (0,02) i 0,71% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Po pierwszych 12 tygodniach kontrola glikemii została zoptymalizowana niezależnie od badanego leczenia. W związku z tym efekt ten został osłabiony w tygodniu 94, kiedy obserwowana skorygowana średnia (SE) poprawa wartości HbA 1c wyniosła 0,08% (0,02) w grupie przyjmującej placebo oraz 0,50% (0,02) i 0,55% (0,02) w grupie przyjmującej, odpowiednio, 10 mg i 25 mg empagliflozyny. Wykazano przewagę empagliflozyny w zakresie zapobiegania występowaniu głównego złożonego kryterium oceny końcowej w tym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem w porównaniu z placebo.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wynik leczenia wyraził się znaczącym zmniejszeniem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnego wpływu na zawały mięśnia sercowego lub udary mózgu niezakończone zgonem. Redukcja zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była porównywalna dla 10 mg i 25 mg empagliflozyny i została potwierdzona przez wydłużenie przeżycia całkowitego (patrz Tabela 6). W badaniu EMPA-REG OUTCOME wpływ empagliflozyny na główne złożone kryterium oceny końcowej obejmujące zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem był w znacznym stopniu niezależny od kontroli glikemii i czynności nerek (eGFR) oraz ogólnie spójny dla poszczególnych wartości eGFR aż do 30 ml/min/1,73 m 2 . Tabela 6 Wyniki leczenia w odniesieniu do złożonego głównego kryterium oceny końcowej, jego składowych i umieralności a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Empagliflozynab
N 2 333 4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lubudar mózgu niezakończony zgonem N (%) 282 (12,1) 490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95,02%CI)* 0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi 0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI) 0,62 (0,49; 0,77)
wartość p <0,0001
MI niezakończony zgonem N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,87 (0,70; 1.09)
wartość p 0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 1,24 (0,92; 1.67)
wartość p 0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,68 (0.57; 0,82)
wartość p <0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI) 0,84 (0,60; 1,16)

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CV = sercowo-naczyniowy, MI = zawał mięśnia sercowego a Populacja leczona (TS), tzn. pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. b Dawki 10 mg i 25 mg empagliflozyny łącznie. * Ze względu na to, że dane z badania zostały ujęte w analizie tymczasowej, stosuje się dwustronny przedział ufności 95,02% odpowiadający wartości p < 0,0498 dla istotności. Skuteczność w zapobieganiu zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych nie została rozstrzygająco określona u pacjentów stosujących empagliflozynę jednocześnie z inhibitorami DPP-4 ani u pacjentów rasy czarnej z uwagi na ograniczoną reprezentację tych grup pacjentów w badaniu EMPA-REG OUTCOME. Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna zmniejszała ryzyko niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z placebo (empagliflozyna 2,7%; placebo 4,1%; HR 0,65; 95% CI 0,50; 0,85). Nefropatia W badaniu EMPA-REG OUTCOME współczynnik ryzyka (ang.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
hazard ratio – HR) czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia nefropatii wynosił 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) dla empagliflozyny (12,7%) w porównaniu z placebo (18,8%). Dodatkowo w przypadku empagliflozyny obserwowano częstsze (HR 1,82; 95% CI 1,40; 2,37) występowanie utrwalonej normo- lub mikroalbuminurii (49,7%) u pacjentów z początkową makroalbuminurią w porównaniu z placebo (28,8%). Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo jako leczenie dodane do standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie. Leczeniu poddano łącznie 6 979 pacjentów (linagliptyna 5 mg: 3 494, placebo: 3 485).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana okresu obserwacji wynosiła 2,2 roku. Populacja badania obejmowała 1 211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥75 lat, średnia wartość HbA 1c wynosiła 8,0%, a 63% stanowili mężczyźni. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od 45 do 60 ml/min/1,73 m 2 , u 28% od 30 do 45 ml/min/1,73 m 2 i u 15% 30 ml/min/1,73 m 2 . Linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3) [HR=1,02; (95% CI 0,89; 1,17); p=0,0002 dla nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority )] lub ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z powodu choroby nerek, schyłkowej niewydolności nerek lub długotrwałego obniżenia wartości eGFR o 40% lub więcej [HR=1,04; (95% CI 0,89; 1,22)].
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu do placebo. Ponadto linagliptyna nie zwiększała ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca [HR=0,90; (95% CI 0,74; 1,08)]. Nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub z jakiejkolwiek przyczyny. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa linagliptyny. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) W badaniu CAROLINA, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny w porównaniu z glimepirydem jako leczenie dodane do standardowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczeniu poddano łącznie 6 033 pacjentów (linagliptyna 5 mg: 3 023, glimepiryd 1 mg do 4 mg: 3 010). Mediana okresu obserwacji wynosiła 6,25 roku. Średni wiek wynosił 64 lata, średnia wartość HbA 1c wynosiła 7,15%, a 60% stanowili mężczyźni. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło < 60 ml/min/1,73 m 2 . Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority ) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3). Linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia punktu końcowego złożonego ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (MACE-3) [współczynnik ryzyka (HR)=0,98; (95% CI 0,84; 1,14); p<0,0001 dla nie mniejszej skuteczności] po dodaniu do standardowego leczenia u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z glimepirydem (patrz tabela 7).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1000 PY* Liczba uczestników(%) Częstość występowaniana 1000 PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3023 3010
Pierwszorzędowy 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84;
złożony punkt 1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;
z jakiejkolwiek 1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81;
sercowo 1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92;
z powodu 1,59)
niewydolności serca

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Glyxambi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Szybkość i zakres wchłaniania dawki empagliflozyny i linagliptyny w produkcie Glyxambi są równoważne dostępności biologicznej empagliflozyny i linagliptyny podawanych w osobnych tabletkach. Farmakokinetyka empagliflozyny i linagliptyny jako leków indywidualnych została dokładnie scharakteryzowana u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Farmakokinetyka była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Posiłek wykazuje taki sam wpływ na produkt Glyxambi, jak na jego indywidualne substancje czynne. Produkt Glyxambi może być przyjmowany jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Empagliflozyna Wchłanianie Po podaniu doustnym empagliflozyna była szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu występowało przy medianie czasu t max 1,5 godziny po podaniu dawki. Następnie stężenie w osoczu malało w sposób dwufazowy, z szybką fazą dystrybucji i względnie wolną fazą końcową.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie pole powierzchni pod krzywą (AUC) stężenia w osoczu i C max w stanie stacjonarnym wynosiły 1 870 nmol*h i 259 nmol/l dla 10 mg empagliflozyny raz na dobę oraz 4 740 nmol*h i 687 nmol/l dla 25 mg empagliflozyny raz na dobę. Ekspozycja ogólnoustrojowa na empagliflozynę wzrastała w sposób zależny od dawki. Parametry farmakokinetyczne empagliflozyny po podaniu jednorazowym i w stanie stacjonarnym były podobne, co sugeruje liniowość farmakokinetyki względem czasu. Podawanie 25 mg empagliflozyny po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku spowodowało nieznaczne zmniejszenie ekspozycji; AUC zmniejszyło się o około 16%, a C max o około 37% w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Zaobserwowany wpływ posiłku na farmakokinetykę empagliflozyny nie został uznany za znaczący klinicznie i empagliflozyna może być przyjmowana jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 73,8 l na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] przenikanie do erytrocytów wynosiło około 37%, a wiązanie z białkami osocza wynosiło około 86%. Metabolizm W ludzkim osoczu nie wykryto głównych metabolitów empagliflozyny, a najpowszechniej występującymi metabolitami były trzy koniugaty kwasu glukuronowego (2-, 3- i 6-O-glukuronid). Ekspozycja ustrojowa na każdy z metabolitów była mniejsza niż 10% łącznej ilości materiału związanego z lekiem. Badania in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i UGT1A9.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że szacowany pozorny końcowy okres półtrwania empagliflozyny w fazie eliminacji wynosi 12,4 godziny, a pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 10,6 l/godz. Międzyosobnicza i resztkowa zmienność klirensu empagliflozyny po podaniu doustnym wyniosła, odpowiednio, 39,1% i 35,8%. Przy podawaniu raz na dobę stężenie empagliflozyny w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane było po piątej dawce. W stanie stacjonarnym obserwuje się akumulację, sięgająca maksymalnie 22%, w odniesieniu do AUC w osoczu i zgodną z okresem półtrwania. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom roztworu empagliflozyny [ 14 C] około 96% podanej radioaktywnej dawki leku zostało wydalone z kałem (41%) lub moczem (54%). Większość dawki radioaktywnej odzyskanej z kału stanowił niezmieniony lek macierzysty, a około połowę dawki radioaktywnej odzyskanej z moczu stanowił niezmieniony lek macierzysty.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Linagliptyna Wchłanianie Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki. Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w przybliżeniu w sposób zależny od dawki.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30%. Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0-72 h . Nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Wartości AUC τ,ss i C max,ss stężenia linagliptyny w osoczu w stanie równowagi wynosiły, odpowiednio, 153 nmol*h./l i 12,9 nmol/l w przypadku dawki 5 mg linagliptyny raz na dobę przez 7 dni. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom, wynosi około 1 110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/l do 75–89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny. W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70–80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 30–20% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5% radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji produktu leczniczego. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min. Zaburzenia czynności nerek Empagliflozyna U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 – < 90 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek/schyłkową niewydolnością nerek (SNN), AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 18%, 20%, 66% i 48%, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było podobne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek i niewydolnością nerek/SNN i porównywalne z obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenie empagliflozyny w osoczu było o ok. 20% większe u pacjentów z łagodnymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że pozorny klirens empagliflozyny po podaniu doustnym maleje wraz ze zmniejszaniem się wartości eGFR, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek (patrz punkt 4.2). Linagliptyna W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek, przeprowadzono badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek metodą otwartej próby.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do < 80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (< 30 ml/min), jak również hemodializowanych pacjentów ze schyłkowym stopniem niewydolności nerek (SSN). Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (< 30 ml/min) porównywano z pacjentami z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji – o około 1,7 razy – w porównaniu z kontrolą. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4-razy większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z SSN wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Empagliflozyna U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkim zaburzeniami czynności wątroby wg klasyfikacji Childa-Pugha, AUC empagliflozyny było zwiększone, odpowiednio, o około 23%, 47% i 75%, a C max , odpowiednio, o 4%, 23% i 48% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Linagliptyna U pacjentów bez cukrzycy, u których występowały łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek 5 mg linagliptyny, były podobne do wartości obserwowanych u zdrowych osób.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik masy ciała Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu Glyxambi ze względu na wskaźnik masy ciała. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wskaźnik masy ciała nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. Rasa W analizie farmakokinetyki populacyjnej oraz dedykowanych badaniach fazy I nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce empagliflozyny ani linagliptyny. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że wiek nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę empagliflozyny ani linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 80 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Empagliflozyna W pediatrycznym badaniu fazy 1 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę empagliflozyny (5 mg, 10 mg i 25 mg) u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Linagliptyna W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%, p=0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA 1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieznamienna).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Interakcje z lekami Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy produktem Glyxambi a innymi produktami leczniczymi, jednakże przeprowadzono takie badania dla poszczególnych substancji czynnych. Ocena empagliflozyny w warunkach in vitro Wyniki badań in vitro wskazują, że empagliflozyna nie hamuje, nie inaktywuje ani nie indukuje izoform CYP450. Empagliflozyna nie hamuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ani UGT2B7. W związku z tym interakcje obejmujące główne izoformy CYP450 i UGT pomiędzy empagliflozyną a jednocześnie podawanymi substratami tych enzymów są uważane za bardzo mało prawdopodobne. Dane z badań in vitro sugerują, że głównym szlakiem metabolizmu empagliflozyny u ludzi jest sprzęganie z kwasem glukuronowym przez urydyno-5'-difosfo-glukuronylotransferazy UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Empagliflozyna jest substratem ludzkich transporterów wychwytu nerkowego OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ale nie transportera anionów organicznych 1 (OAT1) ani transportera kationów organicznych 2 (OCT2). Empagliflozyna jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka sutka (BCRP). Empagliflozyna w dawkach leczniczych nie hamuje P-gp. Na podstawie badań w in vitro uważa się za bardzo mało prawdopodobne, by empagliflozyna powodowała interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami P-gp. Jednoczesne podawanie digoksyny, substratu P-gp, z empagliflozyną spowodowało zwiększenie AUC o 6% i zwiększenie C max digoksyny o 14%. Zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. Empagliflozyna nie hamuje ludzkich transporterów wychwytu nerkowego, takich jak OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu, w związku z czym interakcje z substratami tych transporterów wychwytu nerkowego są uważane za bardzo mało prawdopodobne.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ocena linagliptyny w warunkach in vitro Linagliptyna jest substratem OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- i OCTN2, co sugeruje możliwy wychwyt w wątrobie za pośrednictwem OATP8, wychwyt w nerkach za pośrednictwem OCT2 oraz wydzielanie i reabsorbcję w nerkach za pośrednictwem OAT4-, OCTN1- i OCTN2 w warunkach in vivo . Aktywność OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 i OATP2 była nieznacznie lub słabo hamowana przez linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania toksyczności ogólnej skojarzenia empagliflozyny i linagliptyny u szczurów, trwające do 13 tygodni. W grupie otrzymującej skojarzenie linagliptyny i empagliflozyny w dawce ≥ 15 i 30 mg/kg mc. (3,8- krotność ekspozycji klinicznej na linagliptynę i 7,8-krotność ekspozycji klinicznej na empagliflozynę), jak również w grupie otrzymującej samą empagliflozynę zaobserwowano ogniskowe obszary martwicy komórek wątroby, natomiast nie zaobserwowano tego zjawiska w grupie kontrolnej. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest aktualnie nieznane. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję u ludzi po dawkach leczniczych skojarzenie empagliflozyny i linagliptyny nie miało działania teratogennego i nie wykazało działania toksycznego na matki. Po podaniu samej empagliflozyny, samej linagliptyny oraz produktu skojarzonego nie zaobserwowano niepożądanego działania na rozwój nerek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Empagliflozyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i psach objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji równej lub większej od 10-krotności klinicznej dawki empagliflozyny. Większość objawów toksycznych była zgodna z następstwami farmakologicznymi związanymi z wydalaniem glukozy z moczem i zaburzeniem równowagi elektrolitowej i obejmowała zmniejszenie masy ciała i zawartości tłuszczu w organizmie, nasilone spożycie pokarmu, biegunkę, odwodnienie, zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy i wzrost wartości innych parametrów surowicy odzwierciedlających nasilenie metabolizmu białek i glukoneogenezy, zmiany dotyczące oddawania moczu, takie jak wielomocz i glukozuria, oraz zmiany na poziomie mikroskopowym takie jak mineralizacja nerek oraz niektórych tkanek miękkich i naczyniowych.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mikroskopowe dowody tych następstw farmakologicznych w nerkach obserwowane u niektórych gatunków obejmowały poszerzenie kanalików nerkowych, mineralizację kanalików i miedniczek nerkowych przy ekspozycji (AUC) około 4-krotnie większej od ekspozycji na empagliflozynę związanej z dawką 25 mg. W 2-letnim badaniu rakotwórczości empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic szczurów aż do maksymalnej dawki 700 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 72-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC) na empagliflozynę. U samców szczurów obserwowano występowanie związanych z leczeniem łagodnych proliferacyjnych zmian naczyniowych (naczyniaków) przy maksymalnych dawkach, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 26-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samców szczurów obserwowano większą częstość występowania nowotworów z komórek śródmiąższowych w jądrach przy dawce 300 mg/kg/dobę i większej, ale nie przy dawce 100 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 18-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Oba te nowotwory często występują u szczurów i obserwacja ta najprawdopodobniej nie ma znaczenia dla człowieka. Empagliflozyna nie zwiększyła częstości występowania nowotworów u samic myszy aż do maksymalnej dawki 1 000 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 62-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Empagliflozyna wywoływała nowotwory nerek u samców myszy przy dawce 1 000 mg/kg/dobę, ale nie przy dawce 300 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu 11-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Mechanizm działania związany z tymi nowotworami zależny jest od naturalnej predyspozycji samców myszy do zaburzeń czynności nerek oraz szlaku metabolicznego niewystępującego u ludzi.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uważa się, że takie nowotwory nerek u samców myszy nie mają odniesienia do ludzi. Przy ekspozycji wystarczająco przekraczającej ekspozycję na empagliflozynę u ludzi przy dawkach leczniczych nie zaobserwowano niekorzystnego działania na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy. Empagliflozyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki empagliflozyna powodowała wygięcie kości kończyn i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej empagliflozyny u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 4-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Nie zaobserwowano takiego skutku przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej maksymalnej ekspozycji klinicznej na empagliflozynę. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi jest niejasne.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na młode szczury, kiedy empagliflozynę podawano od 21. dnia po porodzie do 90. dnia po porodzie, obojętne, minimalne lub umiarkowane poszerzenie kanalików i miedniczek nerkowych zaobserwowano u młodych szczurów wyłącznie po zastosowaniu dawki 100 mg/kg/doba, co odpowiada ok. 11-krotności maksymalnej dawki klinicznej wynoszącej 25 mg. Zmiany te cofały się po 13-tygodniowym okresie, w którym nie podawano leku. Linagliptyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W długookresowych badaniach toksyczności na gryzoniach i makakach jawajskich objawy działania toksycznego zaobserwowano przy ekspozycji większej od 300-krotności klinicznej dawki linagliptyny. Docelowymi narządami działań toksycznych u myszy i szczurów są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano działania niepożądane na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1 500 razy przekraczającej dawkę kliniczną. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450 razy większej od dawki klinicznej docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad stokrotnie przekraczającej ekspozycję kliniczną, dochodziło głównie do podrażnienia żołądka. Trwające dwa lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na rakotwórczość u szczurów ani u samców myszy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (ponad 200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma znaczenia w przypadku ludzi. Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Nie zaobserwowano niepożądanych działań linagliptyny na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy przy ekspozycji przekraczającej 900-krotność ekspozycji klinicznej. Linagliptyna podawana w okresie organogenezy nie miała działania teratogennego. Tylko przy dawkach toksycznych dla matki linagliptyna powodowała nieznacznie spowolnienie kostnienia szkieletu u szczurów i zwiększony wskaźnik utraty zarodka lub płodu u królików. W badaniach toksyczności przed- i pourodzeniowej linagliptyny u szczurów zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przy ekspozycji matek około 1 500-krotnie większej od maksymalnej ekspozycji klinicznej na linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie zaobserwowano takiego efektu przy ekspozycji ogólnoustrojowej równej 49-krotności maksymalnej ekspozycji klinicznej na linagliptynę.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana Kopowidon (o nominalnej wartości K równej 28) Krospowidon (typu B) Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Mannitol (E421) Talk Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (6000) Tlenek żelaza żółty (E172) Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia preżelowana (kukurydziana) Skrobia kukurydziana Kopowidon (o nominalnej wartości K równej 28) Krospowidon (typu B) Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 Mannitol (E421) Talk Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (6000) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry perforowane z folii PVC/PVDC/aluminiowej, podzielone na pojedyncze dawki. Wielkości opakowania: 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletka powlekana. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Linagliptin TZF, 5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Okrągła, jasnoczerwona, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami o średnicy 8 mm z wytłoczonym napisem „L5” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Linagliptin TZF jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji lub jest ona przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek. w skojarzeniu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym zinsuliną, jeżeli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka linagliptyny wynosi 5 mg raz na dobę. W przypadku dodania linagliptyny do metforminy, dawkowanie metforminy należy utrzymać, a linagliptynę podawać jednocześnie. Podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4), może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Badania farmakokinetyczne sugerują, że w przypadku zaburzenia czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki, jednakże brakuje doświadczeń klinicznych dotyczących takich pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku na podstawie wieku pacjenta.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności linagliptyny u dzieci i młodzieży. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki mogą być zażywane niezależnie od posiłków o każdej porze dnia. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy zażywać podwójnej dawki tego samego dnia.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Linagliptyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Hipoglikemia W przypadku podawania wyłącznie linagliptyny, wykazano porównywalną częstość występowania hipoglikemii jak przy podawaniu placebo. W badaniach klinicznych dotyczących stosowania linagliptyny w ramach terapii skojarzonej z produktami leczniczymi, które nie powodują hipoglikemii (metformina), częstości hipoglikemii zgłaszane przy podawaniu linagliptyny były podobne do częstości stwierdzanych u pacjentów przyjmujących placebo. Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym metforminą), częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.8). Jak wiadomo stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2). Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów enzymu DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów przyjmujących placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu Linagliptin TZF.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem Linagliptin TZF. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem Linagliptin TZF.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ocena interakcji w warunkach in vitro Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny. Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P. Ocena interakcji w warunkach in vivo Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas stosowania z innymi produktami leczniczymi jest małe.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Ryfampicyna: jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i C max linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6% i 43,8% oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30%. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być niemożliwa do uzyskania, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Rytonawir: jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj <1% w dawce terapeutycznej, zwiększało się czterokrotnie- pięciokrotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i (lub) CYP3A4. Metformina: podawanie wielu dawek 850 mg metforminy trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny raz na dobę, nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u zdrowych ochotników. Pochodne sulfonylomocznika: farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiną P oraz transporterem kationów organicznych (OCT, ang. organic cationic transporter). Metformina: jednoczesne podawanie wielu dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u zdrowych ochotników. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT. Pochodne sulfonylomocznika: jednoczesne podawanie wielu doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14% wartości zarówno AUC jak i C max glibenklamidu.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. z glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które – podobnie jak glibenklamid – są eliminowane głównie przez CYP2C9. Digoksyna: jednoczesne podawanie wielu dawek dobowych 5 mg linagliptyny z wieloma dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u zdrowych ochotników. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo . Warfaryna: podawanie wielu dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(-) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Symwastatyna: podawanie wielu dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny (wrażliwego substratu CYP3A4) w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny (większej od dawek terapeutycznych) jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę codziennie przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34%, a wartość C max w osoczu o 10%. Doustne środki antykoncepcyjne: jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania linagliptyny w okresie ciąży. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie linagliptyny/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie linagliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem linagliptyny na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Linagliptyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak powiadomić o ryzyku wystąpienia hipoglikemii, szczególnie podczas jednoczesnego podawania z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub) insuliną.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zbiorczej analizie danych z badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów stosujących placebo była podobna do częstości uzyskanej w grupie otrzymującej linagliptynę w dawce 5 mg (63,4% w porównaniu z 59,1%). Przerwanie udziału w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych było częstsze w grupie pacjentów otrzymujących placebo niż u osób stosujących 5 mg linagliptyny (4,3% w porównaniu z 3,4%). Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była „hipoglikemia”, która wystąpiła u 14,8% pacjentów z grupy przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika w porównaniu do 7,6% pacjentów z grupy przyjmującej placebo. W badaniach kontrolowanych placebo linagliptyna spowodowała wystąpienie „hipoglikemii” jako działania niepożądanego u 4,9% pacjentów.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W tym 4,0% przypadków hipoglikemii miało nasilenie łagodne, 0,9% umiarkowane, a 0,1% zostało sklasyfikowane jako mające ciężkie nasilenie. Zapalenie trzustki występowało częściej u pacjentów z grupy przyjmującej linagliptynę (7 zdarzeń na 6580 pacjentów otrzymujących linagliptynę w porównaniu do 2 zdarzeń na 4383 pacjentów otrzymujących placebo). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ze względu na wpływ terapii podstawowej na działania niepożądane (np. hipoglikemia), reakcje niepożądane przeanalizowano dla odpowiednich schematów leczenia (monoterapia, dołączenie do leczenia metforminą, dołączenie do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika i dołączenie do leczenia insuliną). Badania kontrolowane placebo zawierały badania, gdzie linagliptynę podawano w: – monoterapii o krótkim czasie trwania do 4 tygodni – monoterapii trwającej co najmniej 12 tygodni – dołączeniu do leczenia metforminą – dołączeniu do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika – dołączeniu do leczenia metforminą z empagliflozyną – dołączeniu do leczenia insuliną z metforminą lub bez metforminy.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W poniższej tabeli (patrz tabela 1) przedstawiono działania niepożądane – sklasyfikowane według grup układowo-narządowych oraz według preferowanych terminów MedDRA – zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymali 5 mg linagliptyny w badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w monoterapii lub jako dołączenie do innej terapii. Działania niepożądane zostały podane z bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania określano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów przyjmujących linagliptynę w dawce 5 mg na dobę w ramach monoterapii lub terapii skojarzonej w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosa i gardła niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość(np. nadreaktywność oskrzeli) niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 1 bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zapalenie trzustki rzadko#
Zaparcia 2 niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Obrzęk naczynioruchowy* rzadko
Pokrzywka* rzadko
Wysypka* niezbyt często
Pemfigoid pęcherzowy rzadko#

CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność amylazy niezbyt często
Zwiększona aktywność lipazy** często
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
* Na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu ** Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 x GGN obserwowanego w badaniach klinicznych # Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) , patrz również poniżej 1. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem 2. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z insuliną Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu uczestniczyło 3494 pacjentów leczonych linagliptyną (5 mg) i 3485 pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Obie metody leczenia były stosowane dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo- naczyniowego. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości obserwowanej w grupie otrzymującej placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa linagliptyny. W leczonej populacji u 3,0% pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu do 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 1,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Wśród pacjentów stosujących insulinę w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Terapia Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH05 Mechanizm działania Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4, EC 3.4.14.5) – enzymu biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa ponad 10 tysięcy razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach invitro . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa przeprowadzono 8 randomizowanych, kontrolowanych badań III fazy z udziałem 5239 pacjentów z cukrzycą typu 2, spośród których 3319 leczono linagliptyną. W badaniach tych linagliptyną leczonych było 929 pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię linagliptyną podano także 1238 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz 143 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Linagliptyna podawana raz na dobę powodowała klinicznie istotną poprawę kontroli glikemii bez klinicznie znaczącej zmiany masy ciała. Zmniejszenie odsetka hemoglobiny glikowanej A 1c (HbA 1c ) było podobne w różnych podgrupach, w tym w podgrupach wyróżnianych ze względu na płeć, wiek, zaburzenia czynności nerek oraz wskaźnik masy ciała (BMI, ang. body mass index), a większy wyjściowy odsetek HbA 1c był powiązany z silniejszym zmniejszeniem HbA 1c . W badaniach z zestawieniem danych stwierdzono znamiennie większą różnicę w zmniejszeniu stężenia HbA 1c między pacjentami rasy azjatyckiej (0,8%) a pacjentami rasy białej (0,5%). Linagliptyna stosowana w monoterapii u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny w monoterapii oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie linagliptyną podawaną raz na dobę w dawce 5 mg zapewniało znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,69% w porównaniu z placebo) u pacjentów o początkowej wartości HbA 1c o ok. 8%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG, ang. fasting plasma glucose) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (PPG, ang. post-prandial glucose) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny w monoterapii oceniano także w kontrolowanym placebo trwającym 18 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów, u których monoterapia metforminą była niewłaściwa ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,57% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,09%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Dodanie linagliptyny do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny w skojarzeniu z metforminą oceniano w kontrolowanym placebo trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,64 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Dodanie linagliptyny do skojarzonego leczenia metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa 5 mg linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów, u których terapia skojarzona metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,62% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,14%. W przypadku linagliptyny wykazano u pacjentów także znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie linagliptyny do skojarzonego leczenia metforminą i empagliflozyną U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas leczenia metforminą z empagliflozyną [10 mg (n = 247) lub 25 mg (n = 217)] 24-tygodniowe leczenie linagliptyną w dawce 5 mg jako lekiem dodanym spowodowało zmniejszenie skorygowanej średniej wartości HbA 1c od punktu początkowego o, odpowiednio, -0,53% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,32% (95% CI – 0,52; 0,13] oraz -0,58% [różnica znamienna wobec dodania placebo -0,47% (95% CI -0,66; -0,28)]. Statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów z wyjściową wartością HbA 1c ≥ 7,0% i leczonych linagliptyną w dawce 5 mg uzyskał docelową wartość HbA 1c < 7% w porównaniu z placebo. Dodanie linagliptyny do leczenia insuliną W trwającym 24 tygodnie badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo włączenia dodatkowo linagliptyny w dawce 5 mg do monoterapii insuliną lub do leczenia insuliną w skojarzeniu z metforminą i (lub) pioglitazonem.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (-0,65% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,3%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG), a docelową wartość HbA 1c wynoszącą < 7,0% uzyskano u wyższego odsetka pacjentów stosujących linagliptynę niż w grupie placebo. Wyniki te uzyskano, stosując insulinę w stałej dawce (40,1 j.m.). Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Wpływ na stężenie lipidów w osoczu był nieistotny. Obserwowane częstości występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną i u pacjentów otrzymujących placebo były zbliżone (22,2% w grupie linagliptyny; 21,2% w grupie placebo). Dane o stosowaniu linagliptyny przez 24 miesiące jako dodatku do metforminy w porównaniu z glimepirydem W badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (o średniej wartości dawki 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z niewyrównaną glikemią, uzyskano zmniejszenie wartości HbA 1c średnio o -0,16% dodając linagliptynę (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%) oraz o -0,36% dodając glimepiryd (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%), co przy zastosowanym leczeniu stanowi średnią różnicę w wartości HbA 1c rzędu 0,20% (97,5% przedział ufności 0,09-0,299).
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej linagliptynę (7,5%) była znamiennie mniejsza, niż w grupie otrzymującej glimepiryd (36,1%). U pacjentów leczonych linagliptyną występowało znamienne zmniejszenie średniej wyjściowej masy ciała (-1,39 kg) w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glimepiryd (+1,29 kg). Linagliptyna jako terapia dodana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo (stała dawka leku podstawowego) i 40-tygodniowa kontynuacja badania kontrolowanego placebo (zmienna dawka leku podstawowego) Przeprowadzono również 12-tygodniowe podwójnie zaślepione badanie skuteczności i bezpieczeństwa linagliptyny względem placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek. Podczas badania podawano stałą dawkę podstawowych leków przeciwcukrzycowych.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentów (80,5%) lekiem podstawowym była insulina w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym pochodną sulfonylomocznika, glinidem i pioglitazonem. Podczas 40-tygodniowej kontynuacji badania, dozwolone były zmiany w podstawowym schemacie leczenia przeciwcukrzycowego. Linagliptyna pozwoliła uzyskać znaczną poprawę w zakresie HbA 1c (zmiana o -0,59% w porównaniu do placebo po 12 tygodniach) w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,2%. Po 52 tygodniach zaobserwowana różnica wartości HbA 1c względem placebo wynosiła -0,72%. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była większa niż w grupie placebo z powodu zwiększenia liczby bezobjawowych incydentów hipoglikemii. Nie stwierdzono różnic w zakresie liczby ciężkich incydentów hipoglikemii pomiędzy grupami.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie linagliptyny do terapii u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 było oceniane w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie. Pacjenci otrzymywali metforminę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, i (lub) insulinę, jako leczenie podstawowe. Dawki podstawowych produktów leczniczych przeciwcukrzycowych były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po tym czasie zezwolono na ich dostosowanie. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę HbA 1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo po 24 tygodniach) przy średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 7,8%. Linagliptyna wykazała także znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) w porówaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) CARMELINA było randomizowanym badanie z udziałem 6979 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych większym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie, którzy otrzymywali leczenie linagliptyną 5 mg (3494) lub placebo (3485) dodane do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c , czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek. Populacja badania obejmowała 1211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥75 lat oraz 4348 (62,3%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od ≥45 do <60 ml/min/1,73 m 2 , u 28% pacjentów eGFR wynosiło od ≥30 do <45 ml/min/1,73 m 2 i u 15% eGFR wynosiło <30 ml/min/1,73 m 2 . Średnia wartość początkowa HbA 1c wynosiła 8,0%. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority ) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Złożony nerkowy punkt końcowy był zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek lub długotrwała schyłkowa niewydolność nerek, lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40% lub więcej. Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna po dodaniu do zwykłego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych lub zdarzeń nerkowych. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca, która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu do zwykłego leczenia bez stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz tabela 2).
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu CARMELINA

CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Placebo Współczy nnikryzyka
Liczba uczestników (%) Częstość występowania na 1000 PY* Liczba uczestników (%) Częstość występowa- nia na 1000 PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3494 3485
Pierwszorzędowy 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89;
złożony punkt 1,17)**
sercowo-naczyniowy
(zgon z przyczyn
sercowo-naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy złożony 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89;
punkt nerkowy (zgon z 1,22)
powodu choroby nerek,
schyłkowa
niewydolność nerek,
długotrwałe obniżenie
wartości eGFR o 40%)
Zgon z jakiejkolwiek 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84;
przyczyny 1,13)
Zgon z przyczyn 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81;
sercowo-naczyniowych 1,14)
Hospitalizacja z 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74;
powodu niewydolności 1,08)
serca

CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu do placebo. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo – naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, którzy otrzymywali leczenie linagliptyną 5 mg (3023) lub glimepirydem 1-4 mg (3010) dodane do standardowego leczenia (w tym terapia podstawowa metforminą u 83% pacjentów), uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo – naczyniowego.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek populacji badania wynosił 64 lata i obejmował 2030 (34%) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2089 (35%) pacjentów z chorobą sercowo – naczyniową i 1130 (19%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 w punkcie początkowym. Średnia wartość HbA 1c w punkcie początkowym wynosiła 7,15%. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority ) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz tabela 3) w porównaniu z glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczy nnikryzyka
Liczba uczestników (%) Częstośćwystępowania na 1000 PY* Liczba uczestników (%) Częstośćwystępowania na 1000 PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3023 3010
Pierwszorzędowy 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84;
złożony punkt 1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;
z jakiejkolwiek 1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81;
sercowo 1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92;
z powodu 1,59)
niewydolności serca

CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9% w grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3% pacjentów w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2% w grupie przyjmującej glimepiryd. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań linagliptyny w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym szczytowe stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji produktu leczniczego. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w przybliżeniu w sposób zależny od dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30%.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0-72 godz . Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom, wynosi około 1110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/l do 75-89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 30-20% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5% radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z różnymi stopniami przewlekłej niewydolności nerek w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek. Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do < 80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (< 30 ml/min), jak również hemodializowanych pacjentów ze schyłkowym stopniem niewydolności nerek (ESRD). Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (< 30 ml/min) porównywano z pacjentami z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. Klirens kreatyniny mierzono w ramach 24- godzinnego pomiaru klirensu kreatyniny w moczu lub szacowano na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, korzystając ze wzoru Cockcrofta-Gaulta: CrCl = (140 – wiek) x masa ciała/72 x stężenie kreatyniny w surowicy [x 0,85 dla kobiet], gdzie wiek wyrażony w latach, masa ciała w kg, a stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dl.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji – o około 1,7 raza – w porównaniu z kontrolą. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z ESRD wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie. Dlatego też u pacjentów nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny ze względu na stopień niewydolności nerek.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów bez cukrzycy, u których występowała łagodna, umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek po 5 mg linagliptyny, były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. Nie proponuje się dostosowywania dawkowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Wskaźnik masy ciała (BMI) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na BMI. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że BMI nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m 2 . Płeć Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na płeć.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek, u osób w wieku do 80 lat, ponieważ na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób. Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%, p=0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA 1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieznamienna). Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Rasa Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na rasę. Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego. Ponadto stwierdzono podobieństwo farmakokinetycznych parametrów linagliptyny w dedykowanych badaniach fazy I u zdrowych ochotników z Japonii i Chin oraz u zdrowych ochotników rasy białej.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad trzystukrotnie przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami działań toksycznych są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy. U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1500 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450 razy większej od ekspozycji u człowieka, docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad stukrotnie przekraczającej ekspozycję u człowieka, dochodziło głównie do podrażnienia żołądka.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego. Trwające dwa lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy. Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (ponad 200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi (wyjaśnienie: zjawisko bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej). Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (NOAEL) na płodność, wczesny rozwój embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie ponad 900 razy wyższym niż ekspozycja u człowieka.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików nie obserwowano działań teratogennych w stężeniach ponad 1000 razy większych niż ekspozycja u człowieka. U królików wyznaczono wartość NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78- krotnie większą niż ekspozycja u człowieka, a wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka. Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne, jest mało prawdopodobny.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Skrobia kukurydziana Kopowidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910, 5 cP Tytanu dwutlenek (E171) Talk Makrogol 6000 Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowane blistry jednodawkowe z folii Aluminium/Aluminium,składające się z potrójnie laminowanej (OPA/Aluminium/PVC) folii jako warstwy formułującej i utwardzanej folii aluminiowej pokrytej lakierem termozgrzewalnym jako warstwy pokrywającej, podzielone na dawki pojedyncze umieszczone w tekturowych pudełkach zawierających 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1 , 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Linagliptin TZF, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sansik, 5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Okrągła, obustronnie wypukła, różowa tabletka powlekana o średnicy 8,1mm ± 0,5 mm.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sansik jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji lub jest ona przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek. w skojarzeniu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, jeżeli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka linagliptyny wynosi 5 mg raz na dobę. W przypadku dodania linagliptyny do metforminy, dawkowanie metforminy należy utrzymać, a linagliptynę podawać jednocześnie. Podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4), może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Badania farmakokinetyczne sugerują, że w przypadku zaburzenia czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki, jednakże brakuje doświadczeń klinicznych dotyczących takich pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku na podstawie wieku pacjenta.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności linagliptyny u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego względu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Tabletki mogą być zażywane niezależnie od posiłków o każdej porze dnia. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy zażywać podwójnej dawki tego samego dnia.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Linagliptyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Hipoglikemia W przypadku podawania wyłącznie linagliptyny, wykazano porównywalną częstość występowania hipoglikemii jak przy podawaniu placebo. W badaniach klinicznych dotyczących stosowania linagliptyny w ramach terapii skojarzonej z produktami leczniczymi, które nie powodują hipoglikemii (metformina), częstości hipoglikemii zgłaszane przy podawaniu linagliptyny były podobne do częstości stwierdzanych u pacjentów przyjmujących placebo. Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym metforminą), częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.8). Jak wiadomo stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2). Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów enzymu DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów przyjmujących placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Sansik.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia produktem leczniczym Sansik. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie produktem leczniczym Sansik.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ocena interakcji w warunkach in vitro Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu, ale nie hamuje aktywności innych izoenzymów CYP. Nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny. Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P. Ocena interakcji w warunkach in vivo Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas stosowania z innymi produktami leczniczymi jest małe.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Ryfampicyna: jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i Cmax linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6% i 43,8% oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30%. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być niemożliwa do uzyskania, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Rytonawir: jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i Cmax linagliptyny.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj <1% w dawce terapeutycznej, zwiększało się czterokrotnie- pięciokrotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i (lub) CYP3A4. Metformina: podawanie wielu dawek 850 mg metforminy trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny raz na dobę, nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u zdrowych ochotników. Pochodne sulfonylomocznika: farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiną P oraz transporterem kationów organicznych (OCT, ang. organic cationic transporter). Metformina: jednoczesne podawanie wielu dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u zdrowych ochotników. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT. Pochodne sulfonylomocznika: jednoczesne podawanie wielu doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14% wartości zarówno AUC jak i Cmax glibenklamidu.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. z glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które – podobnie jak glibenklamid – są eliminowane głównie przez CYP2C9. Digoksyna: jednoczesne podawanie wielu dawek dobowych 5 mg linagliptyny z wieloma dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u zdrowych ochotników. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo. Warfaryna: podawanie wielu dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(-) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Symwastatyna: podawanie wielu dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny (wrażliwego substratu CYP3A4) w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny (większej od dawek terapeutycznych) jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę codziennie przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34%, a wartość Cmax w osoczu o 10%. Doustne środki antykoncepcyjne: jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania linagliptyny w okresie ciąży. Karmienie piersi? Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie linagliptyny/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać się od podawania linagliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem linagliptyny na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Linagliptyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak powiadomić o ryzyku wystąpienia hipoglikemii, szczególnie podczas jednoczesnego podawania z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub) insuliną.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W zbiorczej analizie danych z badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów stosujących placebo była podobna do częstości uzyskanej w grupie otrzymującej linagliptynę w dawce 5 mg (63,4% w porównaniu z 59,1%). Przerwanie udziału w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych było częstsze w grupie pacjentów otrzymujących placebo niż u osób stosujących 5 mg linagliptyny (4,3% w porównaniu z 3,4%). Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była „hipoglikemia”, która wystąpiła u 14,8% pacjentów z grupy przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika w porównaniu do 7,6% pacjentów z grupy przyjmującej placebo. W badaniach kontrolowanych placebo linagliptyna spowodowała wystąpienie „hipoglikemii” jako działania niepożądanego u 4,9% pacjentów.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W tym 4,0% przypadków hipoglikemii miało nasilenie łagodne, 0,9% umiarkowane, a 0,1% zostało sklasyfikowane jako mające ciężkie nasilenie. Zapalenie trzustki występowało częściej u pacjentów z grupy przyjmującej linagliptynę (7 zdarzeń na 6580 pacjentów otrzymujących linagliptynę w porównaniu do 2 zdarzeń na 4383 pacjentów otrzymujących placebo). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ze względu na wpływ terapii podstawowej na działania niepożądane (np. hipoglikemia), reakcje niepożądane przeanalizowano dla odpowiednich schematów leczenia (monoterapia, dołączenie do leczenia metforminą, dołączenie do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika i dołączenie do leczenia insuliną). Badania kontrolowane placebo zawierały badania, gdzie linagliptynę podawano w: monoterapii o krótkim czasie trwania do 4 tygodni, monoterapii trwającej co najmniej 12 tygodni, dołączeniu do leczenia metforminą, dołączeniu do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika, dołączeniu do leczenia metforminą z empagliflozyną, dołączeniu do leczenia insuliną z metforminą lub bez metforminy.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane sklasyfikowane według grup układowo-narządowych oraz według preferowanych terminów MedDRA zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymali 5 mg linagliptyny w badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w monoterapii lub jako dołączenie do innej terapii przedstawiono w poniższej tabeli (patrz tabela 1). Działania niepożądane zostały podane z bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania określano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów przyjmujących linagliptynę w dawce 5 mg na dobę w ramach monoterapii lub terapii skojarzonej w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosa i gardła – niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość (np.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
nadreaktywność oskrzeli) – niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipoglikemia – bardzo często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel – niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie trzustki – rzadko Zaparcia – niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Obrzęk naczynioruchowy* – rzadko Pokrzywka* – rzadko Wysypka* – niezbyt często Pemfigoid pęcherzowy – rzadko Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność amylazy – niezbyt często Zwiększona aktywność lipazy** – często * Na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu ** Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 xGGN obserwowanego w badaniach klinicznych # Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA), patrz również poniżej 1 Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika 2 Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z insulin?
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
5. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu uczestniczyło 3494 pacjentów leczonych linagliptyną (5 mg) i 3485 pacjentów leczonych placebo. Obie metody leczenia były stosowane dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości obserwowanej w grupie otrzymującej placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa linagliptyny.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W leczonej populacji u 3,0% pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu do 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 1,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących insulinę w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. 6.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Na ogół w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 profil bezpieczeństwa linagliptyny był podobny do obserwowanego u osób dorosłych. 7. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Terapia Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH05 Mechanizm działania Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4, EC 3.4.14.5) – enzymu biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa ponad 10 tysięcy razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa przeprowadzono 8 randomizowanych, kontrolowanych badań III fazy z udziałem 5239 pacjentów z cukrzycą typu 2, spośród których 3319 leczono linagliptyną. W badaniach tych linagliptyną leczonych było 929 pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię linagliptyną podano także 1238 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz 143 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Linagliptyna podawana raz na dobę powodowała klinicznie istotną poprawę kontroli glikemii bez klinicznie znaczącej zmiany masy ciała. Zmniejszenie odsetka hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) było podobne w różnych podgrupach, w tym w podgrupach wyróżnianych ze względu na płeć, wiek, zaburzenia czynności nerek oraz wskaźnik masy ciała (BMI, ang. body mass index), a większy wyjściowy odsetek HbA1c był powiązany z silniejszym zmniejszeniem HbA1c. W badaniach z zestawieniem danych stwierdzono znamiennie większą różnicę w zmniejszeniu stężenia HbA1c między pacjentami rasy azjatyckiej (0,8%) a pacjentami rasy białej (0,5%). Linagliptyna stosowana w monoterapii u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia metformin?
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny w monoterapii oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Leczenie linagliptyną podawaną raz na dobę w dawce 5 mg zapewniało znaczącą poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,69% w porównaniu z placebo) u pacjentów o początkowej wartości HbA1c o ok. 8%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG, ang. fasting plasma glucose) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (PPG, ang. post-prandial glucose) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo linagliptyny w monoterapii oceniano także w kontrolowanym placebo trwającym 18 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów, u których monoterapia metforminą była niewłaściwa ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,57% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,09%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym szczytowe stężenie w osoczu (mediana czasu Tmax) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, dobrze dopasowanym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji produktu leczniczego. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w przybliżeniu w sposób zależny od dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30%.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia Cmax o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości Cmax o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC0-72 godz. Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu zmian wartości Cmax i Tmax, stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom, wynosi około 1110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/l do 75-89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/l, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 30-20% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [14C] linagliptyny około 5% radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [14C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/min.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z różnymi stopniami przewlekłej niewydolności nerek w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek. Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do < 80 ml/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 ml/min) oraz ciężką (< 30 ml/min), jak również hemodializowanych pacjentów ze schyłkowym stopniem niewydolności nerek (ESRD). Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (< 30 ml/min) porównywano z pacjentami z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. Klirens kreatyniny mierzono w ramach 24-godzinnego pomiaru klirensu kreatyniny w moczu lub szacowano na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, korzystając ze wzoru Cockcrofta-Gaulta: CrCl = (140 -wiek) x masa ciała/72 x stężenie kreatyniny w surowicy [x 0,85 dla kobiet], gdzie wiek wyrażony w latach, masa ciała w kg, a stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dl.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji – o około 1,7 raza – w porównaniu z kontrolą. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z ESRD wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie. Dlatego też u pacjentów nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny ze względu na stopień niewydolności nerek.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów bez cukrzycy, u których występowała łagodna, umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i Cmax dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek po 5 mg linagliptyny, były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. Nie proponuje się dostosowywania dawkowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Wskaźnik masy ciała (BMI) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na BMI. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że BMI nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m2. Płeć Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na płeć.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek, u osób w wieku do 80 lat, ponieważ na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób. Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥10 do <18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%, p=0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieznamienna). Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. W pediatrycznym badaniu fazy 3 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana wartości HbA1c w stosunku do punktu początkowego) linagliptyny w dawce 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Obserwowana zależność odpowiedzi od ekspozycji była ogólnie porównywalna u dzieci i młodzieży oraz dorosłych pacjentów, niemniej oszacowano, że u dzieci działanie leku jest słabsze. Po podaniu doustnym linagliptyny uzyskano ekspozycję w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym po 1,5 godziny od podania (co stanowi w przybliżeniu czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia tmax) wynosiła odpowiednio 4,30 nmol/l i 12,6 nmol/l. Odpowiadające temu stężenia w osoczu u dorosłych pacjentów wynosiły 6,04 nmol/l i 15,1 nmol/l. Rasa Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na rasę. Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego. Ponadto stwierdzono podobieństwo farmakokinetycznych parametrów linagliptyny w dedykowanych badaniach fazy I u zdrowych ochotników z Japonii i Chin oraz u zdrowych ochotników rasy białej.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad trzystukrotnie przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami działań toksycznych są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy. U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1500 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450 razy większej od ekspozycji u człowieka, docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad stukrotnie przekraczającej ekspozycję u człowieka, dochodziło głównie do podrażnienia żołądka.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego. Trwające dwa lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy. Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (ponad 200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi (wyjaśnienie: zjawisko bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej). Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (NOAEL) na płodność, wczesny rozwój embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie ponad 900 razy wyższym niż ekspozycja u człowieka.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików nie obserwowano działań teratogennych w stężeniach ponad 1000 razy większych niż ekspozycja u człowieka. U królików wyznaczono wartość NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78-krotnie większą niż ekspozycja u człowieka, a wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka. Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne, jest mało prawdopodobny.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Mannitol Kopowidon K25-31 Krospowidon Typ-A Magnezu stearynian Otoczka tabletki (Sheffcoat Pink 30644369): Hypromeloza 6 mpa*s (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Talk Makrogol (6000) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii OPA/Alu/PVC/Alu pakowane są w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90 i 100 tabletek powlekanych w blistrach. 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 100 tabletek powlekanych w blistrach jednodawkowych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Sansik, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tingapla, 5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jasnoróżowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy około 8 mm, z wytłoczonym napisem „5” po jednej stronie.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Tingapla jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii • kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji lub jest ona przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek. w skojarzeniu • w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, jeżeli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka linagliptyny wynosi 5 mg raz na dobę. W przypadku dodania linagliptyny do metforminy, dawkę metforminy należy utrzymać, a linagliptynę podawać jednocześnie. Podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4), można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Badania farmakokinetyczne sugerują, że w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki, jednakże brakuje doświadczeń klinicznych dotyczących takich pacjentów. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki na podstawie wieku pacjenta.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8 i 5.2). Z tego względu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Tabletki mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku o każdej porze dnia. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien ją przyjąć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Linagliptyny nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Hipoglikemia W przypadku podawania wyłącznie linagliptyny wykazano porównywalną częstość występowania hipoglikemii jak przy podawaniu placebo. W badaniach klinicznych dotyczących stosowania linagliptyny w ramach terapii skojarzonej z produktami leczniczymi, które nie powodują hipoglikemii (metformina), częstości hipoglikemii zgłaszane przy podawaniu linagliptyny były podobne do częstości stwierdzanych u pacjentów przyjmujących placebo. Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym metforminą), częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo (patrz punkt 4.8). Jak wiadomo stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2). Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA) z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3 % pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1 % pacjentów przyjmujących placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania linagliptyny. W razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia linagliptyną.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2 % pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie linagliptyną.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ocena interakcji w warunkach in vitro Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna to substrat glikoproteiny P z niewielką siłą hamujący transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny. Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P Ocena interakcji w warunkach in vivo Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Dane kliniczne przedstawione poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas jednoczesnego podawania z innymi produktami leczniczymi jest małe.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Ryfampicyna: jednoczesne wielokrotne podawanie 5 mg linagliptyny z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i C max linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6 % i 43,8 % oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30 %. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być niemożliwa do uzyskania, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Rytonawir: jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj < 1 % w dawce terapeutycznej, zwiększało się 4–5-krotnie po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Zatem nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i (lub) CYP3A4. Metformina: podawanie wielu dawek 850 mg metforminy trzy razy na dobę jednocześnie z 10 mg linagliptyny raz na dobę nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u zdrowych ochotników. Pochodne sulfonylomocznika: farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w sposób znaczący klinicznie na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką skłonność do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiny P oraz transportera kationów organicznych ( ang. organic cationic transporter, OCT ). Metformina: jednoczesne podawanie wielu dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u zdrowych ochotników. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT. Pochodne sulfonylomocznika: jednoczesne podawanie wielu doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14 % wartości zarówno AUC, jak i Cmax glibenklamidu.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy oczekiwać znaczących klinicznie interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. z glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które podobnie jak glibenklamid, są eliminowane głównie przez CYP2C9. Digoksyna: jednoczesne podawanie wielu dawek dobowych 5 mg linagliptyny z wieloma dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u zdrowych ochotników. Wynika stąd, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo . Warfaryna: podawanie wielu dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(-) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej Symwastatyna: podawanie wielu dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny, wrażliwego substratu CYP3A4, w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny, większej od dawek terapeutycznych, jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34 %, a wartość Cmax w osoczu o 10 %. Doustne środki antykoncepcyjne: jednoczesne podawanie 5 mg linagliptyny nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego działania związanego z toksycznym wpływem na rozrodczość (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania linagliptyny w okresie ciąży. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie linagliptyny/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie linagliptyny, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań nad wpływem linagliptyny na płodność ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Linagliptyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak powiadomić o ryzyku wystąpienia hipoglikemii, szczególnie podczas jednoczesnego podawania z pochodnymi sulfonylomocznika i (lub) insuliną.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W zbiorczej analizie danych z badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów leczonych placebo była podobna do częstości uzyskanej w grupie otrzymującej linagliptynę w dawce 5 mg (63,4 % w porównaniu z 59,1 %). Przerwanie terapii z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych było częstsze w grupie pacjentów otrzymujących placebo niż u pacjentów stosujących 5 mg linagliptyny (4,3 % w porównaniu z 3,4 %). Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym była „hipoglikemia”, która wystąpiła u 14,8 % pacjentów z grupy przyjmującej trzylekową terapię, tzn. linagliptynę, metforminę i pochodną sulfonylomocznika, w porównaniu z 7,6 % pacjentów z grupy przyjmującej placebo. W badaniach kontrolowanych placebo linagliptyna spowodowała wystąpienie „hipoglikemii” jako działania niepożądanego u 4,9 % pacjentów.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W tym 4,0 % przypadków miało nasilenie łagodne, 0,9 % umiarkowane, a 0,1 % zostało sklasyfikowane jako mające ciężkie nasilenie. Zapalenie trzustki występowało częściej u pacjentów zrandomizowanych do grupy przyjmującej linagliptynę (7 zdarzeń na 6580 pacjentów otrzymujących linagliptynę w porównaniu z 2 zdarzeniami na 4383 pacjentów otrzymujących placebo). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ze względu na wpływ terapii podstawowej na działania niepożądane (np. hipoglikemia), reakcje niepożądane przeanalizowano dla odpowiednich schematów leczenia (monoterapia, dołączenie do leczenia metforminą, dołączenie do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika i dołączenie do leczenia insuliną). Badania kontrolowane placebo zawierały badania, gdzie linagliptynę podawano w: – monoterapii o krótkim czasie trwania do 4 tygodni – monoterapii trwającej ≥ 12 tygodni – dołączeniu do leczenia metforminą – dołączeniu do leczenia metforminą z pochodną sulfonylomocznika – dołączeniu do leczenia insuliną z metforminą lub bez metforminy.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W poniższej tabeli (patrz Tabela 1) przedstawiono działania niepożądane, sklasyfikowane według grup układowo-narządowych oraz według preferowanych terminów MedDRA, zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymali 5 mg linagliptyny w badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w monoterapii lub jako dołączenie do innej terapii. Działania niepożądane zostały podane z bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania określano jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących linagliptynę w dawce 5 mg na dobę w ramach monoterapii lub terapii dodanej w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosa i gardła niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość(np. nadreaktywność oskrzeli) niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 1 bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zapalenie trzustki rzadko#
Zaparcia 2 niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Obrzęk naczynioruchowy* rzadko
Pokrzywka* rzadko
Wysypka* niezbyt często
Pemfigoid pęcherzowy rzadko#
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność amylazy niezbyt często
Zwiększona aktywność lipazy** często

CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
* Na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu ** Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 × GGN obserwowanego w badaniach klinicznych # Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) , patrz również poniżej 1. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika 2. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania w skojarzeniu z insuliną Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub chorobą nerek w wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu uczestniczyło 3494 pacjentów leczonych linagliptyną (5 mg) i 3485 pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Obie metody leczenia były stosowane dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c (oznaczenie hemoglobiny glikowanej) i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa stosowania linagliptyny. W leczonej populacji u 3,0 % pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu do 3,1 % pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0 % w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 1,7 % w grupie pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Wśród pacjentów stosujących insulinę w punkcie początkowym, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4 % w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9 % w grupie pacjentów leczonych placebo. W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3 % pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1 % pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2 % pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów leczonych placebo. Dzieci i młodzież Na ogół w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 profil bezpieczeństwa linagliptyny był podobny do obserwowanego u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02 – 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) były na ogół dobrze tolerowane. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Terapia Rozsądnym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w cukrzycy, inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), kod ATC: A10BH05 Mechanizm działania Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4, EC 3.4.14.5) – enzymu biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang . glucagon-like peptide-1 ) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang . glucose-dependent insulinotropic polypeptide ). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4. Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy. Linagliptyna wiąże się wybiórczo z DPP-4 oraz działa > 10 000 razy bardziej wybiórczo w porównaniu z aktywnością DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przeprowadzono 8 randomizowanych, kontrolowanych badań III fazy z udziałem 5239 pacjentów z cukrzycą typu 2, spośród których 3319 leczono linagliptyną. W badaniach tych linagliptyną leczonych było 929 pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Terapię linagliptyną podano także 1238 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz 143 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Linagliptyna podawana raz na dobę powodowała klinicznie istotną poprawę kontroli glikemii, bez klinicznie znaczącej zmiany masy ciała. Zmniejszenie odsetka hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) było podobne w różnych podgrupach, w tym w podgrupach wyróżnianych ze względu na płeć, wiek, zaburzenia czynności nerek oraz wskaźnik masy ciała (ang. body mass index , BMI). Większy początkowy odsetek HbA1c był powiązany z silniejszym zmniejszeniem HbA1c. W badaniach z zestawieniem danych stwierdzono znaczną różnicę w zmniejszeniu stężenia HbA1c między pacjentami rasy azjatyckiej (0,8 %) a pacjentami rasy białej (0,5 %). Linagliptyna stosowana w monoterapii u pacjentów niekwalifikujących się do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w monoterapii oceniano w trwającym 24 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie linagliptyną podawaną raz na dobę w dawce 5 mg zapewniało znaczącą poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,69 % w porównaniu z placebo) u pacjentów o początkowej wartości HbA1c o około 8 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang. fasting plasma glucose , FPG) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (ang. post-prandial glucose , PPG) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w monoterapii oceniano także w kontrolowanym placebo trwającym 18 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów, u których monoterapia metforminą była niewłaściwa ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (zmiana o -0,57 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,09 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Linagliptyna jako terapia dodana do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w skojarzeniu z metforminą oceniano w kontrolowanym placebo trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,64 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Linagliptyna jako terapia dodana do skojarzonego leczenia metforminą w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie, trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania 5 mg linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów, u których terapia skojarzona metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA1c (zmiana o -0,62 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 8,14 %. W przypadku linagliptyny wykazano u pacjentów także znaczącą poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) i stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (PPG) w porównaniu z placebo.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna jako terapia dodana do leczenia insuliną W trwającym 24 tygodnie badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo włączenia dodatkowo linagliptyny w dawce 5 mg do monoterapii insuliną lub do leczenia insuliną w skojarzeniu z metforminą i (lub) pioglitazonem. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę odsetka HbA 1c (-0,65 % w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,3 %. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG), a docelową wartość HbA 1c wynoszącą < 7,0 % uzyskano u większego odsetka pacjentów stosujących linagliptynę niż w grupie placebo. Wyniki te uzyskano, stosując insulinę w stałej dawce (40,1 j.m.). Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Wpływ na stężenie lipidów w osoczu był nieistotny.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowane częstości występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną i u pacjentów otrzymujących placebo były podobne (22,2 % w grupie linagliptyny; 21,2 % w grupie placebo). Dane o stosowaniu linagliptyny przez 24 miesiące jako terapia dodana do metforminy w porównaniu z glimepirydem W badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo dodania linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (średnia dawka 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z niewyrównaną glikemią, uzyskano średnie zmniejszenie wartości HbA1c o -0,16 % dodając linagliptynę (średnia początkowa wartość HbA1c 7,69 %) oraz o -0,36 % dodając glimepiryd (średnia początkowa wartość HbA1c 7,69 %), co przy zastosowanym leczeniu stanowi średnią różnicę w wartości HbA1c rzędu 0,20 % (97,5 % CI: 0,09; 0,299). Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej linagliptynę (7,5 %) była znamiennie mniejsza niż w grupie otrzymującej glimepiryd (36,1 %).
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych linagliptyną występowało znaczne średnie zmniejszenie masy ciała w stosunku do punktu początkowego w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u pacjentów, którym podawano glimepiryd (-1,39 kg w porównaniu z +1,29 kg). Linagliptyna jako terapia dodana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo (stała dawka leku podstawowego) i 40-tygodniowa kontynuacja badania kontrolowanego placebo (zmienna dawka leku podstawowego) W trwającym 12 tygodni badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, również oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny względem placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek. Podczas badania podawano stałą dawkę podstawowych leków przeciwcukrzycowych. U większości pacjentów (80,5 %) lekiem podstawowym była insulina w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, w tym pochodną sulfonylomocznika, glinidem i pioglitazonem.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podczas 40-tygodniowego okresu obserwacji dozwolona była modyfikacja dawki podstawowych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych. Linagliptyna pozwoliła uzyskać znaczną poprawę w zakresie HbA 1c (zmiana o -0,59 % w porównaniu z placebo po 12 tygodniach) w stosunku do średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,2 %. Po 52 tygodniach zaobserwowana różnica wartości HbA 1c względem placebo wynosiła -0,72 %. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była większa niż w grupie placebo z powodu zwiększenia liczby bezobjawowych incydentów hipoglikemii. Nie stwierdzono różnic w zakresie liczby ciężkich incydentów hipoglikemii pomiędzy grupami. Linagliptyna jako terapia dodana u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (w wieku ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 było oceniane w trwającym 24 tygodnie badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali metforminę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, i (lub) insulinę, jako leczenie podstawowe. Dawki podstawowych produktów leczniczych przeciwcukrzycowych były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po tym czasie zezwolono na ich dostosowanie. Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę HbA1c (zmiana o -0,64 % w porównaniu z placebo po 24 tygodniach) przy średniej początkowej wartości HbA1c wynoszącej 7,8 %. Linagliptyna wykazała także znaczącą poprawę stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) CARMELINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6979 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie, którzy otrzymywali leczenie linagliptyną 5 mg (3494) lub placebo (3485) dodane do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA1c, czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Populacja badania obejmowała 1211 (17,4 %) pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 4348 (62,3 %) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19 % pacjentów szacowane przesączanie kłębuszkowe w nerkach. eGFR, (ang. estimated glomerular filtration rate ) wynosiło od ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m 2 , u 28 % pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 30 do < 45 mL/min/1,73 m 2 i u 15 % eGFR wynosiło < 30 mL/min/1,73 m 2 . Średnia wartość początkowa HbA1c wynosiła 8,0 %. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority ) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Złożony nerkowy punkt końcowy był zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek lub długotrwała schyłkowa niewydolność nerek, lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40 % lub więcej.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna po dodaniu do zwykłego leczenia nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo- naczyniowych lub zdarzeń nerkowych. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca, która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu ze zwykłym leczeniem bez stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (patrz Tabela 2). Tabela 2 Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu CARMELINA

CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Placebo Współczynnik ryzyka
Liczbauczestników (%) Częstośćwystępowania na 1 000 PY* Liczbauczestników (%) Częstośćwystępowania na 1 000 PY* (95 % CI)
Liczba pacjentów 3 494 3 485
Pierwszorzędowy 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02 (0,89;
złożony punkt 1,17)**
sercowo-naczynio
wy (zgon
z przyczyn
sercowo-naczynio
wych, zawał
mięśnia sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04 (0,89;
złożony punkt 1,22)
nerkowy (zgon
z powodu choroby
nerek, schyłkowa
niewydolność
nerek, długotrwałe
obniżenie wartości
eGFR o 40 %)
Zgon 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98 (0,84;
z jakiejkolwiek 1,13)
przyczyny
Zgon z przyczyn 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96 (0,81;
sercowo-naczynio 1,14)
wych
Hospitalizacja 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90 (0,74;
z powodu 1,08)
niewydolności
serca

CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95 % CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95 % CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu z placebo. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, którzy otrzymywali leczenie linagliptyną 5 mg (3023) lub glimepirydem 1-4 mg (3010) dodane do standardowego leczenia (w tym terapia podstawowa metforminą u 83 % pacjentów), uwzględniając lokalne standardy dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek populacji badania wynosił 64 lata i obejmował 2030 (34 %) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2089 (35 %) pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową i 1130 (19 %) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 mL/min/1,73 m 2 w punkcie początkowym. Średnia wartość HbA1c w punkcie początkowym wynosiła 7,15 %. Badanie miało na celu wykazanie nie mniejszej skuteczności (ang. non-inferiority ) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego, złożonego z czasu do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu, lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz Tabela 3) w porównaniu z glimepirydem.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy Tabela 3 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events , MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczynnikryzyka
Liczbauczestników (%) Częstośćwystępowania na 1 000 PY* Liczbauczestników (%) Częstośćwystępowania na 1 000 PY* (95 % CI)
Liczba pacjentów 3 023 3 010
Pierwszorzędowy 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 (0,84;
złożony punkt 1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn
sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar
mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78;
z jakiejkolwiek 1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81;
sercowo 1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92;
z powodu 1,59)
niewydolności
serca (HHF)

CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „non-inferiority” w celu wykazania, że górny pułap 95 % CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5 % w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9 % w grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3 % pacjentów w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2 % w grupie przyjmującej glimepiryd.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom, linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym szczytowe stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi końcowy okres półtrwania (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z możliwym do wysycenia, silnym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji produktu leczniczego. Skuteczny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny określony po doustnym podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny wynosi około 12 godzin. Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33 % po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6 % i 28,5 %). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny mierzona na podstawie ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w sposób mniej niż proporcjonalnie zależny od dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w przybliżeniu w sposób proporcjonalnie zależny od dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność linagliptyny wynosi około 30 %.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości Cmax o 15 %, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0-72 godz . Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom wynosi około 1110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99 % przy stężeniu 1 nmol/L do 75-89 % przy stężeniu ≥ 30 nmol/L, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80 % linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 30-20 % pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5 % radioaktywności zostało wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa podrzędną rolę w eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3 % ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność linagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85 % podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80 %) lub moczem (5 %) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 mL/min.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W celu oceny farmakokinetyki linagliptyny (dawka 5 mg) u pacjentów z różnymi stopniami przewlekłej niewydolności nerek w porównaniu z kontrolną grupą zdrowych osób o prawidłowej czynności nerek przeprowadzono otwarte badanie kliniczne z wielokrotnym podawaniem dawek. Badaniem tym objęto pacjentów z niewydolnością nerek sklasyfikowaną na podstawie klirensu kreatyniny jako łagodną (od 50 do < 80 mL/min), umiarkowaną (od 30 do < 50 mL/min) oraz ciężką (< 30 mL/min), jak również hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease , ESRD). Ponadto pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężką niewydolnością nerek (< 30 mL/min) porównywano z pacjentami z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens kreatyniny mierzono w ramach 24-godzinnego pomiaru klirensu kreatyniny w moczu lub szacowano na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy, korzystając ze wzoru Cockcrofta-Gaulta: CrCl = (140 – wiek) × masa ciała/72 × stężenie kreatyniny w surowicy [× 0,85 dla kobiet], gdzie wiek wyrażony jest w latach, masa ciała w kg, a stężenie kreatyniny w surowicy w mg/dL. W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji o około 1,7 raza w porównaniu z kontrolą. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów z ESRD wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie. Dlatego też u pacjentów nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny ze względu na stopień niewydolności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów bez cukrzycy, u których występowała łagodna, umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po podaniu wielu dawek 5 mg linagliptyny, były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. Nie proponuje się dostosowywania dawkowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą, u których występują łagodne, umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wskaźnik masy ciała (BMI) Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na BMI. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że BMI nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m 2 . Płeć Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego ze względu na płeć. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego ze względu na wiek u osób w wieku do 80 lat, ponieważ na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób. Dzieci i młodzież W pediatrycznym badaniu fazy II badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 10 do < 18 lat z cukrzycą typu 2. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Dawka 5 mg linagliptyny wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72 % w porównaniu z 32 %, p = 0,0050) i numerycznie większą redukcję skorygowanej średniej zmiany HbA1c w stosunku do punktu początkowego (-0,63 % w porównaniu z -0,48 %, różnica nieznamienna). Ze względu na ograniczony charakter tego zestawienia danych, wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W pediatrycznym badaniu fazy III badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana wartości HbA1c w stosunku do punktu początkowego) linagliptyny w dawce 5 mg u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Obserwowana zależność odpowiedzi od ekspozycji była ogólnie porównywalna u dzieci i młodzieży oraz dorosłych pacjentów, niemniej oszacowano, że u dzieci działanie leku jest słabsze. Po podaniu doustnym linagliptyny uzyskano ekspozycję w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym po 1,5 godziny od podania (co stanowi w przybliżeniu czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia T max ) wynosiła odpowiednio 4,30 nmoL/l i 12,6 nmol/L. Odpowiadające temu stężenia w osoczu u dorosłych pacjentów wynosiły 6,04 nmol/L i 15,1 nmol/L. Rasa Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na rasę.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego. Ponadto stwierdzono podobieństwo farmakokinetycznych parametrów linagliptyny w dedykowanych badaniach fazy I u zdrowych ochotników z Japonii i Chin oraz u zdrowych ochotników rasy białej.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad 300-krotnie przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami działań toksycznych są głównie wątroba, nerki i przewód pokarmowy. U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1500 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo-naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich, przy ekspozycji ponad 450 razy większej od ekspozycji u człowieka, docelowymi narządami działań toksycznych były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad 100-krotnie przekraczającej ekspozycję u człowieka, dochodziło głównie do podrażnienia żołądka.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego. Trwające 2 lata badania karcynogenności dawek doustnych na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy. Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (> 200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi (wyjaśnienie: zjawisko bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej). Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Największą dawkę, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. no observed adverse effect level , NOAEL) na płodność, wczesny rozwój embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie > 900 razy wyższym niż ekspozycja u człowieka.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików nie obserwowano działań teratogennych w stężeniach > 1000 razy większych niż ekspozycja u człowieka. U królików wyznaczono wartość NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78-krotnie większą niż ekspozycja u człowieka, a wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka. Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne jest mało prawdopodobny.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Krospowidon (typ B) (E1202) Hypromeloza (2910, 5mPas) (E464) Krospowidon (typ A) (E1202) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki Hypromeloza (2910, 5mPas) (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Makrogol 6000 (E1521) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/OPA/Aluminium/PVC zawierające: 10, 14, 28, 30, 60, 90, 100 i 120 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku. Perforowane blistry jednodawkowe Aluminium/OPA/Aluminium/PVC zawierające 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1, 100 x 1 i 120 x 1 tabletka powlekana w tekturowym pudełku.
CHPL leku Tingapla, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Butelki HDPE z zakrętką z polipropylenu (PP) zabezpieczającą przed dostępem dzieci i ze środkiem pochłaniającym wilgoć w postaci żelu krzemionkowego: 120 tabletek powlekanych w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Autnami, 2,5 mg + 850 mg, tabletki powlekane Autnami, 2,5 mg + 1 000 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Autnami, 2,5 mg + 850 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. Autnami, 2,5 mg + 1 000 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Autnami, 2,5 mg + 850 mg, tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, beżowa tabletka powlekana z linią podziału po jednej stronie oraz „2.5/850” wytłoczonym po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. Autnami, 2,5 mg + 1000 mg, tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, różowa tabletka powlekana z linią podziału po jednej stronie oraz „2.5/1000” wytłoczonym po drugiej stronie.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Autnami jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania metforminy i tych produktów leczniczych.  u pacjentów, u których stosuje się już leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą w osobnych tabletkach. (Informacje dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 mL/min) Dawkę przeciwhiperglikemicznego, złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę należy określić indywidualnie na podstawie aktualnie stosowanego schematu leczenia, skuteczności i tolerancji, jednocześnie nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 5 mg linagliptyny i 2 000 mg metforminy chlorowodorku. Pacjenci, u których stosowanie maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka początkowa złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę u pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii, powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) i metforminę w dotychczas przyjmowanej dawce.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą W przypadku pacjentów przyjmujących wcześniej jednocześnie linagliptynę i metforminę, dawka początkowa złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę powinna być równoważna z dotychczas przyjmowaną dawką linagliptyny i metforminy. Pacjenci, u których leczenie skojarzone maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce zbliżonej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z pochodną sulfonylomocznika, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których leczenie skojarzone insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny (patrz punkt 4.4). W przypadku podawania innych dawek metforminy, dostępny jest produkt leczniczy Autnami zawierający 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wydalanie metforminy przez nerki.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą konieczne jest monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszej progresji zaburzeń czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 mL/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Autnami o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1 Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie

GFR mL/min Metformina Linagliptyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59 Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Autnami nie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zawartość substancji czynnej – metforminy (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, i 5.2). Z tego powodu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Autnami należy przyjmować dwa razy na dobę, z posiłkiem, w celu ograniczenia działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem metforminy. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej odpowiedni rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować stosowanie diety niskokalorycznej. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy jednak zażywać dwóch dawek jednocześnie. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). • Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. • Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 mL/min). • Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzenia czynności nerek takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. • Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. • Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Autnami nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Hipoglikemia Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym metforminą), częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo. Jak wiadomo, stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Autnami w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2). Hipoglikemia nie została zidentyfikowana jako działanie niepożądane podawania linagliptyny, metforminy lub linagliptyny i metforminy.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych częstość hipoglikemii zgłaszana u pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą była porównywalnie niska jak częstość hipoglikemii stwierdzanej u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach ostrego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, zaburzenia czynności wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien przerwać przyjmowanie metforminy i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/L) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 mL/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Czynność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca złożony produkt leczniczy zawierający linagliptynę i metforminę można stosować, regularnie monitorując czynność serca i nerek. Złożony produkt leczniczy zawierający linagliptynę i metforminę jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w wieku 80 lat i starszych (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiana statusu klinicznego u pacjentów, u których cukrzyca typu 2 była wcześniej właściwie kontrolowana Ze względu na to, że złożony produkt leczniczy zawierający linagliptynę i metforminę zawiera metforminę, pacjentów, u których przyjmowanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę umożliwiało prawidłową kontrolę cukrzycy typu 2, gdy wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub objawy kliniczne choroby (zwłaszcza niejasne i słabo zdefiniowane), należy natychmiast poddać badaniom w celu rozpoznania kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować oznaczanie stężenia elektrolitów i ketonów w surowicy, stężenia glukozy we krwi oraz w razie potrzeby, pH krwi, stężenia mleczanów, pirogronianu oraz metforminy. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek formy kwasicy, należy natychmiast przerwać przyjmowanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę i podjąć inne, odpowiednie działania zaradcze.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów enzymu DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA), z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku, potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę. W razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia złożonym produktem leczniczym zawierającym linagliptynę i metforminę. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie złożonym produktem leczniczym zawierającym linagliptynę i metforminę. Witamina B 12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B 12 . Ryzyko małego stężenia witaminy B 12 wzrasta ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . W razie podejrzenia niedoboru witaminy B 12 (np. w przypadku niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować stężenie witaminy B 12 w surowicy. U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B 12 może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 .
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono tolerowane i nie ma przeciwwskazań, i należy zapewnić odpowiednie leczenie wyrównawcze niedoboru witaminy B 12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Autnami zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jednakże, badania takie przeprowadzono dla poszczególnych substancji czynnych, to jest linagliptyny i metforminy. Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek linagliptyny i metforminy nie powodowało znaczących zmian farmakokinetyki linagliptyny ani metforminy u zdrowych ochotników oraz pacjentów. Linagliptyna Ocena interakcji w warunkach in vitro Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna jest substratem glikoproteiny P, hamującym z niewielką siłą transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P. Ocena interakcji w warunkach in vivo Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Dane kliniczne przedstawione poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas podawania z innymi produktami leczniczymi jest małe. Metformina: Wielokrotne podawanie dawek 850 mg metforminy chlorowodorku trzy razy na dobę jednocześnie z linagliptyną w dawce 10 mg raz na dobę, nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u osób zdrowych. Pochodne sulfonylomocznika: Farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
Rytonawir: Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj mniej niż 1% dawki terapeutycznej, zwiększało się od 4 do 5 razy po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i (lub) CYP3A4.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
Ryfampicyna: Jednoczesne wielokrotne podawanie linagliptyny w dawce 5 mg z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i C max linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6% i 43,8% oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30%. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być nie zostać osiągnięta, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w klinicznie znaczący sposób na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką tendencję do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiną P oraz transporterem kationów organicznych (OCT, ang.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
organic cationic transporter ). Metformina: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy chlorowodorku (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u osób zdrowych, co wskazuje, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT. Pochodne sulfonylomocznika: Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14% wartości zarówno AUC, jak i C max glibenklamidu. Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy spodziewać się klinicznie znaczących interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które – podobnie jak glibenklamid – są eliminowane głównie przez CYP2C9.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
Digoksyna: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny z wielokrotnymi dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u osób zdrowych, co wskazuje, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo . Warfaryna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(–) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej. Symwastatyna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny (wrażliwego substratu CYP3A4) w stanie stacjonarnym u osób zdrowych. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny (większej od dawek terapeutycznych) jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34%, a wartość C max w osoczu o 10%.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie linagliptyny w dawce 5 mg nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym. Metformina Skojarzenia leków wymagające zachowania ostrożności Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów beta-2- adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę produktu leczniczego zmniejszającego stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
NLPZ, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania leczenia takimi produktami leczniczymi lub stosowania takich produktów leczniczych w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Transportery kationów organicznych (OCT) Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: • inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy, • induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność, • inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprim, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać eliminację metforminy przez nerki i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, • inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpływać na skuteczność metforminy i jej eliminację przez nerki.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek podczas jednoczesnego podawania metforminy z powyższymi lekami, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory i induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy. Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie tego produktu leczniczego pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna, patrz punkty 4.2 i 4.4.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu metforminy na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Niekliniczne badania reprodukcji nie wykazały dodatkowego działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanym w skojarzeniu. Złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę podczas leczenia złożonym produktem leczniczym zawierającym linagliptynę i metforminę, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego i najszybciej jak to możliwe przejść na leczenie insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały, że zarówno metformina, jak i linagliptyna przenikają do mleka u karmiących samic szczura. Metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Nie wiadomo, czy linagliptyna przenika do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać lub wstrzymać się od podawania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę na płodność ludzi. Nie wykazano niekorzystnego wpływu linagliptyny na płodność u męskich i żeńskich osobników szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Złożony produkt leczniczy zawierający linagliptynę i metforminę nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak ostrzec o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę (lub dawce biorównoważnej 5 mg raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą oceniano u ponad 6 800 pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach kontrolowanych placebo ponad 1 800 pacjentów było leczonych dawką terapeutyczną 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (lub dawką biorównoważną 5 mg linagliptyny raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą przez ≥ 12/24 tygodnie. W zbiorczej analizie danych z siedmiu badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów leczonych placebo i metforminą była porównywalna do częstości uzyskanej w grupie otrzymującej linagliptynę w dawce 2,5 mg i metforminę (54,3% i 49,0%). Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych był porównywalny w grupie pacjentów otrzymujących placebo i metforminę oraz u pacjentów leczonych linagliptyną i metforminą (3,8% i 2,9%).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Najczęściej opisywanym działaniem niepożądanym skojarzenia linagliptyny i metforminy była biegunka (1,6%); częstość występowania biegunki była porównywalna w grupie przyjmującej metforminę z placebo (2,4%). Podczas jednoczesnego podawania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę z pochodnymi sulfonylomocznika może wystąpić hipoglikemia (≥ 1 przypadek na 10 pacjentów). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych obejmujących stosowanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę lub stosowanie poszczególnych składników (linagliptyny lub metforminy) w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zgłaszane wcześniej podczas stosowania jednej z tych substancji czynnych mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę, nawet jeśli nie obserwowano ich w badaniach klinicznych tego produktu leczniczego. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, do 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów przyjmujących tylko linagliptynę i metforminę (jako poszczególne składniki lub w skojarzeniu) lub stosujących linagliptynę i metforminę jako uzupełnienie podstawowego leczenia cukrzycy w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosa i gardła niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość(np. nadreaktywność oskrzeli) niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 1 bardzo często
Kwasica mleczanowa § bardzo rzadko
Zmniejszenie stężenia / niedobór witaminy B12 §, † często
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku § często
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia
Kaszel niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zmniejszony apetyt niezbyt często
Biegunka często
Nudności często
Zapalenie trzustki rzadko #
Wymioty niezbyt często
Zaparcie 2 niezbyt często
Ból brzucha § bardzo często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia czynności wątroby 2 niezbyt często
Zapalenie wątroby § bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Obrzęk naczynioruchowy rzadko
Pokrzywka rzadko
Rumień § bardzo rzadko
Wysypka niezbyt często
Świąd niezbyt często
Pemfigoid pęcherzowy rzadko #
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność amylazy we krwi niezbyt często
Zwiększona aktywność lipazy * często

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
* Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 x wartości górnej granicy normy, obserwowanej w badaniach klinicznych. # Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) , patrz również poniżej § Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymywali metforminę w monoterapii. Więcej informacji znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego metforminę. † Patrz punkt 4.4. 1. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika 2. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę w skojarzeniu z insuliną Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W jednym z badań klinicznych linagliptyna stosowana była jako uzupełnienie leczenia skojarzonego metforminą z pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Hipoglikemia była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (linagliptyna plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 23,9%; placebo plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 16,0%). Podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z insuliną hipoglikemia była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym, jednak występowała z częstością porównywalną do obserwowanej podczas podawania placebo i metforminy w skojarzeniu z insuliną (linagliptyna plus metformina plus insulina: 29,5%; placebo plus metformina plus insulina: 30,9%), a częstość występowania ciężkich przypadków (wymagających pomocy medycznej) była mała (1,5% i 0,9%). Inne działania niepożądane Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, zmniejszenie apetytu i ból brzucha występują najczęściej na początku leczenia złożonym produktem leczniczym zawierającym linagliptynę i metforminę lub metforminy chlorowodorkiem i w większości przypadków ustępują samoistnie.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W celu uniknięcia tych objawów zaleca się przyjmowanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę podczas posiłków lub po posiłkach. Powolne zwiększanie dawki metforminy chlorowodorku również może powodować poprawę tolerancji ze strony przewodu pokarmowego. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu uczestniczyło 3494 pacjentów leczonych linagliptyną (w dawce 5 mg) i 3 485 pacjentów leczonych placebo. Obie metody leczenia były stosowane dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości obserwowanej w grupie otrzymującej placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa stosowania linagliptyny. W leczonej populacji u 3,0% pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika na początku badania, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 1,7% w grupie pacjentów leczonych placebo. Wśród pacjentów stosujących insulinę na początku badania, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9% w grupie pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów leczonych placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02 – 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301; Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Linagliptyna Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) nie powodowały zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Metformina Po przyjęciu do 85 g metforminy chlorowodorku nie obserwowano hipoglikemii, jednakże w takich przypadkach może wystąpić kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy chlorowodorku lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy chlorowodorku z organizmu jest hemodializa. Postępowanie Uzasadnionym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedawkowanie
usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD11 Złożony produkt leczniczy zawierający linagliptynę i metforminę zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: linagliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów. Linagliptyna Mechanizm działania Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4) – enzymu biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1 ) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide ). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, a ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna wiąże się selektywnie z DPP-4 i wykazuje > 10 000-krotną selektywność w porównaniu z aktywnością wobec DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro . Metformina Mechanizm działania Metforminy chlorowodorek jest lekiem hipoglikemizującym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejsza stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. Metforminy chlorowodorek może działać za pośrednictwem 3 mechanizmów: (1) zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, (2) w mięśniach zwiększenie wrażliwości na insulinę przez wzmaganie obwodowego wychwytu glukozy i jej zużycia, (3) opóźnianie absorpcji glukozy w jelicie. Metforminy chlorowodorek pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metforminy chlorowodorek zwiększa zdolności transportowe wszystkich dotychczas poznanych rodzajów transporterów glukozy przez błony komórkowe (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metforminy chlorowodorek wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metforminy chlorowodorek w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dodanie linagliptyny do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna dodana do metforminy powodowała znaczącą poprawę wyniku HbA 1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (ang. Fasting plasma glucose , FPG) o -21,1 mg/dL i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (ang. Post prandial glucose , PPG) o -67,1 mg/dL w porównaniu z placebo, jak również większy odsetek pacjentów uzyskujących docelowe wartości HbA 1c wynoszące < 7,0% (28,3% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 11,4% w grupie otrzymującej placebo). Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym leczenia początkowego z kontrolą placebo, linagliptyna w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (w dawce 500 mg lub 1 000 mg dwa razy na dobę) powodowała znaczącą poprawę parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią, zgodnie z podsumowaniem w tabeli 3 (średnia początkowa wartość HbA 1c 8,65%). Tabela 3 Parametry glikemii podczas wizyty końcowej (badanie 24-tygodniowe) u pacjentów przyjmujących linagliptynę i metforminę, w monoterapii lub w skojarzeniu u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których dieta i ćwiczenia fizyczne są niewystarczające do kontrolowania glikemii

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Linagliptyna 5 mg raz na dobę1 Metforminy chlorowo – dorek500 mg dwa razy na dobę Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodo – rek 500 mg dwa razy na dobę Metforminy chlorowo – dorek1000 mg dwa razy na dobę Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodo – rek 1000 mg dwa razy na dobę
HbA1c (%)
Liczba pacjentów n = 65 n = 135 n = 141 n = 137 n = 138 n = 140
Wartośćpoczątkowa (średnia) 8,7 8,7 8,7 8,7 8,5 8,7

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmianaw porównaniu z wartością początkową(skorygowana średnia) 0,1 -0,5 -0,6 -1,2 -1,1 -1,6
Różnica względem placebo(skorygowana średnia) (95% CI) — -0,6(-0,9; -0,3) -0,8(-1,0; -0,5) -1,3(-1,6; -1,1) -1,2(-1,5; -0,9) -1,7(-2,0; -1,4)
Pacjenci (n, %) uzyskujący HbA1c< 7% 7 (10,8) 14 (10,4) 27 (19,1) 42 (30,7) 43 (31,2) 76 (54,3)
Pacjenci (%) przyjmującyleczenie ratunkowe 29,2 11,1 13,5 7,3 8,0 4,3
FPG (mg/dL)
Liczba pacjentów n = 61 n = 134 n = 136 n = 135 n = 132 n = 136
Wartośćpoczątkowa (średnia) 203 195 191 199 191 196
Zmianaw porównaniu z wartością początkową (skorygowana średnia) 10 -9 -16 -33 -32 -49
Różnica względem placebo(skorygowana średnia) (95% CI) — -19(-31, -6) -26(-38, -14) -43(-56, -31) -42(-55, -30) -60(-72, -47)

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Całkowita dobowa dawka linagliptyny wynosi 5 mg Średnie zmniejszenia HbA 1c w porównaniu z wartością początkową były na ogół większe u pacjentów z większą wartością początkową HbA 1c . Wpływ na stężenie lipidów w osoczu był na ogół neutralny. Zmniejszenie masy ciała w przypadku pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą było podobne do zmniejszenia masy ciała u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę lub placebo; nie obserwowano żadnej zmiany masy ciała w porównaniu z wartością początkową u pacjentów przyjmujących wyłącznie linagliptynę. Częstość występowania hipoglikemii była podobna we wszystkich leczonych grupach (placebo 1,4%; linagliptyna w dawce 5 mg 0%; metformina 2,1% i linagliptyna w dawce 2,5 mg z metforminą dwa razy na dobę 1,4%). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w porównaniu ze stosowaniem linagliptyny w dawce 5 mg raz na dobę w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 12 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna stosowana w dawce 5 mg raz na dobę i w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę, powodowała porównywalne (CI: -0,07; 0,19), znaczące zmniejszenie wartości HbA 1c o -0,80% (w porównaniu z wartością początkową 7,98%), i -0,74% (w porównaniu z wartością początkową 7,96%) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Dodanie linagliptyny do leczenia skojarzonego metforminą z pochodną sulfonylomocznika Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania linagliptyny w dawce 5 mg w porównaniu z placebo u pacjentów, u których terapia skojarzona metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę wyniku HbA 1c (zmiana o –0,62% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,14%. Wykazano również, że znacząco większy odsetek pacjentów przyjmujących linagliptynę uzyskał docelowe wartości HbA 1c wynoszące < 7,0% (31,2% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 9,2% w grupie placebo). Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) było zmniejszone o -12,7 mg/dL w grupie otrzymującej linagliptynę w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania linagliptyny (w dawce 5 mg raz na dobę) dodanej do leczenia insuliną stosowaną z metforminą lub bez metforminy. W tym badaniu 83% pacjentów przyjmowało metforminę w skojarzeniu z insuliną.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy wartości HbA 1c w tej podgrupie, ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,68% (CI: -0,78; -0,57) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 8,28%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Nie stwierdzono istotnej zmiany masy ciała w odniesieniu do wartości początkowej w żadnej z grup. Dane dotyczące 24-miesięcznego stosowania linagliptyny jako leczenia uzupełniającego do metforminy w porównaniu z glimepirydem W badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo włączenia linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (średnia dawka 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, uzyskano zmniejszenie wartości HbA 1c średnio o – 0,16% po włączeniu linagliptyny (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%) oraz o – 0,36% po włączeniu glimepirydu (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%), co przy zastosowanym leczeniu stanowi średnią różnicę w wartości HbA 1c rzędu 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej linagliptynę (7,5%) była istotnie mniejsza niż w grupie otrzymującej glimepiryd (36,1%). U pacjentów leczonych linagliptyną występowało istotne średnie zmniejszenie początkowej masy ciała (-1,39 kg) w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u pacjentów, którym podawano glimepiryd (+1,29 kg). Dodanie linagliptyny do terapii u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 było oceniane w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie. Pacjenci otrzymywali metforminę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, i (lub) insulinę jako leczenie podstawowe. Dawki w podstawowym leczeniu przeciwcukrzycowym były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po tym czasie dozwolone było ich dostosowanie.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę wyniku HbA 1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo po 24 tygodniach) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 7,8%. Stosowanie linagliptyny wiązało się również ze znaczną poprawą stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. W analizie zbiorczej danych dotyczących osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n = 183), którzy przyjmowali metforminę i insulinę bazową jako leczenie podstawowe, linagliptyna stosowana w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy wyniku HbA 1c ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,81% (CI: -1,01; – 0,61) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 8,13%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) CARMELINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 979 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie, których leczono linagliptyną w dawce 5 mg (3494) lub placebo (3485) dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c , czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek. Badana grupa obejmowała 1211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 4348 (62,3%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 45 do < 60 mL/minutę/1,73 m 2 , u 28% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 30 do < 45 mL/minutę/1,73 m 2 i u 15% eGFR wynosiło < 30 mL/minutę/1,73 m 2 . Średnia wartość początkowa HbA 1c wynosiła 8,0%. Badanie miało na celu wykazanie nie gorszej skuteczności (ang.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority ) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego obejmującego czas do pierwszego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego (ang . myocardial infraction , MI) niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem (3-punktowy MACE ang. major adverse cardiovascular event ). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek był zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek lub długotrwała schyłkowa niewydolność nerek, lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40% lub więcej. Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna, jako uzupełnienie standardowego leczenia, nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo- naczyniowych ani zdarzeń związanych z nerkami. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca, która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu ze standardowym leczeniem bez stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Tabela 4).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu CARMELINA

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Placebo Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników (%) Częstość występowania na 1000PY* Liczba uczestników (%) Częstość występowa- nia na 1 000 PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3494 3 485
Pierwszorzędowy 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02
złożony punkt (0,89; 1,17)**
sercowo-naczyniowy
(zgon z przyczyn
sercowo- naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04
złożony punkt (0,89; 1,22)
dotyczący nerek (zgon
z powodu choroby
nerek, schyłkowa
niewydolność nerek,
długotrwałe
obniżenie wartości
eGFR o 40%)
Zgon z jakiejkolwiek 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98
przyczyny (0,84; 1,13)
Zgon z przyczyn 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96
sercowo-naczyniowych (0,81; 1,14)
Hospitalizacja 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90
z powodu (0,74; 1,08)

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
niewydolności serca
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „ non-inferiority ” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu z placebo. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo – naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, których leczono linagliptyną w dawce 5 mg (3023) lub glimepirydem w dawce od 1 mg do 4 mg (3010) dodatkowo do standardowego leczenia (w tym leczenia podstawowego metforminą u 83% pacjentów), uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo – naczyniowego.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wieku w grupie badanej wynosiła 64 lata i obejmowała 2030 (34%) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2089 (35%) pacjentów z chorobą sercowo – naczyniową i 1130 (19%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 mL/minutę/1,73 m 2 w punkcie początkowym. Średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 7,15%. Badanie miało na celu wykazanie nie gorszej skuteczności (ang. non-inferiority ) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego obejmującego czas do pierwszego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu (MI), lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna, jako uzupełnienie standardowego leczenia, nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (Tabela 5) w porównaniu z glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events , MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników (%) Częstość występowania na1000 PY* Liczba uczestników (%) Częstość występowania na1000 PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3 023 3 010
Pierwszorzędowy 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98
złożony punkt (0,84; 1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn
sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar
mózgu
nieprowadzący do

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne

zgonu)
Zgon 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91
z jakiejkolwiek (0,78; 1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00
sercowo (0,81; 1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21
z powodu (0,92; 1,59)
niewydolności
serca

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „ non-inferiorit y” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia wyniosła 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9% w grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3% pacjentów w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2% w grupie przyjmującej glimepiryd. Metformina Prospektywne randomizowane badanie UKPDS wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p = 0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p = 0,0034 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina – 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, wyłącznie dieta – 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p = 0,017 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina – 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie dietą – 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami z grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii – 18,9 zdarzeń/1000 pacjento- lat (p = 0,021) • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina – 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, wyłącznie dieta – 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,01).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badania biorównoważności u osób zdrowych wykazały, że stosowanie tabletek złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminy chlorowodorek jest biorównoważne ze skojarzonym podawaniem linagliptyny i metforminy chlorowodorku w oddzielnych tabletkach. Podawanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę w dawce 2,5 mg + 1 000 mg z jedzeniem nie powodowało zmiany całkowitej ekspozycji na linagliptynę. W przypadku metforminy nie obserwowano zmiany AUC, maksymalne stężenia metforminy w surowicy były jednak obniżone o 18% po podaniu z jedzeniem. W przypadku podania metforminy po jedzeniu obserwowano wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia metforminy w surowicy o 2 godziny. Jest mało prawdopodobne, aby powyższe zmiany miały znaczenie kliniczne.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne indywidualnych substancji czynnych złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę. Linagliptyna Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z wysycalnym, ścisłym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji substancji czynnej. Efektywny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny, określony na podstawie wielokrotnego podawania doustnego dawki 5 mg linagliptyny, wynosi około 12 godzin.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki. Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników danego pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w stopniu mniejszym niż proporcjonalny do dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w sposób zależny od dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Całkowita biodostępność linagliptyny wynosi około 30%.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0–72 godz . Nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom wynosi około 1110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/L do 75-89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/L, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 20-30% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5% radioaktywności było wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa mniej istotną rolę w procesie eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność osoczową linagliptyny jako inhibitora DPP-4. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/minutę.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji, o około 1,7 raza, w porównaniu z grupą kontrolną. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W związku z tym w przypadku zaprzestania stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę z powodu zaburzeń czynności nerek można kontynuować przyjmowanie linagliptyny w oddzielnej tabletce w tej samej całkowitej dawce dobowej wynoszącej 5 mg. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów, u których występowały łagodne, umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek 5 mg linagliptyny były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. Wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wskaźnik masy ciała nie wywiera klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m 2 .
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób. Badano także najniższe stężenia linagliptyny w surowicy u pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 w 24-tygodniowym badaniu III fazy. Stężenia linagliptyny w tym badaniu mieściły się w zakresie wartości zaobserwowanych wcześniej u młodszych pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież W badaniu fazy 2 z udziałem dzieci i młodzieży badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg w tej grupie pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku od ≥ 10 do < 18 lat. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Linagliptyna w dawce 5 mg wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%; p = 0,0050) i liczbowo większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA 1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieistotna). Ze względu na ograniczenia tego zestawienia danych wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. W badaniu fazy III z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana wartości HbA 1c od punktu początkowego) linagliptyny w dawce 5 mg.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowana zależność ekspozycja-odpowiedź była ogólnie porównywalna u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych; niemniej oszacowano, że u dzieci działanie leku jest słabsze. Podanie doustne linagliptyny skutkowało ekspozycją w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym 1,5 godziny po podaniu (odpowiadających stężeniu blisko T max ) wynosiła odpowiednio 4,30 nmol/L i 12,6 nmol/L. Analogiczne stężenia w osoczu u dorosłych pacjentów wynosiły 6,04 nmol/L i 15,1 nmol/L. Rasa Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz osoby pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto stwierdzono podobieństwo parametrów farmakokinetycznych linagliptyny w dedykowanych badaniach I fazy u zdrowych osób z Japonii i Chin oraz u osób zdrowych osób rasy białej oraz Afroamerykanów z cukrzycą typu 2. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy T max występuje po 2,5 godzinach. U osób zdrowych całkowita biodostępność po podaniu tabletki zawierającej 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku sięga 50-60%. Około 20-30% dawki doustnej jest wydalane z kałem w stanie niezmienionym. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy chlorowodorku może ulec wysyceniu i nie jest całkowita. Uważa się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy chlorowodorku jest nieliniowa. W przypadku zwykle stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy chlorowodorku stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym występuje w ciągu 24 do 48 godzin i zwykle jest mniejsze niż 1 mikrogram/mL.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy chlorowodorku w osoczu (C max ) nie przekraczało 5 mikrogramów/mL, nawet po zastosowaniu dawek maksymalnych. Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia wchłanianie metforminy chlorowodorku. Po podaniu dawki 850 mg metforminy chlorowodorku obserwowano o 40% mniejsze stężenie maksymalne w osoczu, o 25% mniejszą powierzchnię pod krzywą (AUC) oraz wydłużenie o 35 minut czasu wystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Dystrybucja Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metforminy chlorowodorek przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i w zbliżonym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 L. Metabolizm Metforminy chlorowodorek jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy chlorowodorku wynosi > 400 mL/minutę, co wskazuje, że metforminy chlorowodorek jest wydalany w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z tym okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężenia metforminy chlorowodorku w osoczu. Dzieci i młodzież Badanie dawki pojedynczej: po podaniu pojedynczych dawek 500 mg metforminy chlorowodorku profil farmakokinetyczny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu farmakokinetycznego obserwowanego u zdrowych dorosłych. Badanie dawki wielokrotnej: dane pochodzą z jednego badania.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po wielokrotnym podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci i młodzieży maksymalne stężenia w osoczu (C max ) i ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-t) były zmniejszone odpowiednio o około 33% i 40% w porównaniu z dorosłymi z cukrzycą, którzy przyjmowali wielokrotnie dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Ze względu na to, że dawka jest dostosowywana indywidualnie na podstawie kontroli glikemii, powyższe obserwacje mają ograniczone znaczenie kliniczne.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Linagliptyna i metformina W badaniach toksyczności ogólnej na szczurach, trwających do 13 tygodni, podawano jednocześnie linagliptynę i metforminę. Zmniejszenie przyrostu masy ciała było jedyną obserwowaną interakcją linagliptyny i metforminy. Nie obserwowano innego, dodatkowego działania toksycznego spowodowanego przez linagliptynę i metforminę stosowane w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 2 i 23 razy większej od ekspozycji u ludzi. Badanie rozwoju w okresie embrionalno-płodowym u ciężarnych samic szczura nie wykazało działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanym w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 4 i 30 razy większej od ekspozycji u ludzi. Linagliptyna U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad 300 razy przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami głównie narażonymi na działanie toksyczne są wątroba, nerki i przewód pokarmowy.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1500 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo- naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450 razy większej od ekspozycji u człowieka docelowymi narządami narażonymi na działanie toksyczne były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad 100 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka dochodziło głównie do podrażnienia żołądka. Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego. Trwające 2 lata badania karcynogenności dawek doustnych prowadzone na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (>200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi (wyjaśnienie: zjawisko bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej). Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Największą dawkę, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (NOAEL) na płodność, wczesny rozwój embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie ponad 900 razy wyższym niż ekspozycja u człowieka. Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików po ekspozycji > 1000 razy większej niż u człowieka nie obserwowano działania teratogennego.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików wyznaczono wartość NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78 razy większą niż ekspozycja u człowieka, a wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka. Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne jest mało prawdopodobny. Metformina Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kopowidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Sodu węglan, bezwodny (E500) Krospowidon, Typ A (E1202) Magnezu stearynian (E470b) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Otoczka tabletki Hypromeloza 2910, 5mPas (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Glikol propylenowy (E1520) Żelaza tlenek czerwony (E172) W Autnami, 2,5 mg + 1 000 mg dodatkowo: Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania zawierają 10, 30, 56, 60 lub 90 tabletek powlekanych lub 180 (2 opakowania po 90 lub 3 opakowania po 60) tabletek powlekanych w opakowaniach zbiorczych w blistrach Aluminium- OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania zawierają 10 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 lub 90 x 1 tabletkę powlekaną lub 180 x 1 (2 opakowania po 90 x1 lub 3 opakowania po 60 x 1) tabletkę powlekaną w opakowaniach zbiorczych w blistrach jednodawkowych Aluminium-OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Autnami, 2,5 mg + 850 mg, tabletki powlekane Autnami, 2,5 mg + 1 000 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Autnami, 2,5 mg + 850 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. Autnami, 2,5 mg + 1 000 mg, tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Autnami, 2,5 mg + 850 mg, tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, beżowa tabletka powlekana z linią podziału po jednej stronie oraz „2.5/850” wytłoczonym po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. Autnami, 2,5 mg + 1000 mg, tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, różowa tabletka powlekana z linią podziału po jednej stronie oraz „2.5/1000” wytłoczonym po drugiej stronie.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Autnami jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania metforminy i tych produktów leczniczych.  u pacjentów, u których stosuje się już leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą w osobnych tabletkach. (Informacje dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 mL/min) Dawkę przeciwhiperglikemicznego, złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę należy określić indywidualnie na podstawie aktualnie stosowanego schematu leczenia, skuteczności i tolerancji, jednocześnie nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 5 mg linagliptyny i 2 000 mg metforminy chlorowodorku. Pacjenci, u których stosowanie maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka początkowa złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę u pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii, powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) i metforminę w dotychczas przyjmowanej dawce.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą W przypadku pacjentów przyjmujących wcześniej jednocześnie linagliptynę i metforminę, dawka początkowa złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę powinna być równoważna z dotychczas przyjmowaną dawką linagliptyny i metforminy. Pacjenci, u których leczenie skojarzone maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce zbliżonej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z pochodną sulfonylomocznika, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których leczenie skojarzone insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny (patrz punkt 4.4). W przypadku podawania innych dawek metforminy, dostępny jest produkt leczniczy Autnami zawierający 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wydalanie metforminy przez nerki.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą konieczne jest monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszej progresji zaburzeń czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 mL/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Autnami o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1 Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie

GFR mL/min Metformina Linagliptyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59 Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Autnami nie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zawartość substancji czynnej – metforminy (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, i 5.2). Z tego powodu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Autnami należy przyjmować dwa razy na dobę, z posiłkiem, w celu ograniczenia działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem metforminy. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej odpowiedni rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować stosowanie diety niskokalorycznej. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy jednak zażywać dwóch dawek jednocześnie. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). • Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. • Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 mL/min). • Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzenia czynności nerek takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. • Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. • Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produktu leczniczego Autnami nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1. Hipoglikemia Gdy linagliptynę dodawano do pochodnej sulfonylomocznika (przy leczeniu podstawowym metforminą), częstość występowania hipoglikemii była podwyższona w porównaniu z placebo. Jak wiadomo, stosowanie pochodnych sulfonylomocznika i insuliny może powodować hipoglikemię. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Autnami w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i (lub) insuliną. Można rozpatrywać zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny (patrz punkt 4.2). Hipoglikemia nie została zidentyfikowana jako działanie niepożądane podawania linagliptyny, metforminy lub linagliptyny i metforminy.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych częstość hipoglikemii zgłaszana u pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą była porównywalnie niska jak częstość hipoglikemii stwierdzanej u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach ostrego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, zaburzenia czynności wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien przerwać przyjmowanie metforminy i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/L) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 mL/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek (patrz punkt 4.3). Czynność serca Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i zaburzenia czynności nerek.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca złożony produkt leczniczy zawierający linagliptynę i metforminę można stosować, regularnie monitorując czynność serca i nerek. Złożony produkt leczniczy zawierający linagliptynę i metforminę jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz punkt 4.3). Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w wieku 80 lat i starszych (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Zmiana statusu klinicznego u pacjentów, u których cukrzyca typu 2 była wcześniej właściwie kontrolowana Ze względu na to, że złożony produkt leczniczy zawierający linagliptynę i metforminę zawiera metforminę, pacjentów, u których przyjmowanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę umożliwiało prawidłową kontrolę cukrzycy typu 2, gdy wystąpią nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub objawy kliniczne choroby (zwłaszcza niejasne i słabo zdefiniowane), należy natychmiast poddać badaniom w celu rozpoznania kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować oznaczanie stężenia elektrolitów i ketonów w surowicy, stężenia glukozy we krwi oraz w razie potrzeby, pH krwi, stężenia mleczanów, pirogronianu oraz metforminy. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek formy kwasicy, należy natychmiast przerwać przyjmowanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę i podjąć inne, odpowiednie działania zaradcze.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów enzymu DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie ostrego zapalenia trzustki. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe (CARMELINA), z medianą okresu obserwacji wynoszącą 2,2 roku, potwierdzone ostre zapalanie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki. Jeżeli podejrzewa się, że wystąpiło zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę. W razie potwierdzenia rozpoznania ostrego zapalenia trzustki nie należy wznawiać leczenia złożonym produktem leczniczym zawierającym linagliptynę i metforminę. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Pemfigoid pęcherzowy U pacjentów przyjmujących linagliptynę obserwowano występowanie pemfigoidu pęcherzowego. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów otrzymujących placebo. W razie podejrzenia pemfigoidu pęcherzowego u pacjenta należy przerwać leczenie złożonym produktem leczniczym zawierającym linagliptynę i metforminę. Witamina B 12 Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B 12 . Ryzyko małego stężenia witaminy B 12 wzrasta ze zwiększaniem dawki metforminy, czasem trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B 12 . W razie podejrzenia niedoboru witaminy B 12 (np. w przypadku niedokrwistości lub neuropatii) należy monitorować stężenie witaminy B 12 w surowicy. U pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B 12 może być konieczne okresowe monitorowanie stężenia witaminy B 12 .
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest ono tolerowane i nie ma przeciwwskazań, i należy zapewnić odpowiednie leczenie wyrównawcze niedoboru witaminy B 12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Autnami zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jednakże, badania takie przeprowadzono dla poszczególnych substancji czynnych, to jest linagliptyny i metforminy. Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek linagliptyny i metforminy nie powodowało znaczących zmian farmakokinetyki linagliptyny ani metforminy u zdrowych ochotników oraz pacjentów. Linagliptyna Ocena interakcji w warunkach in vitro Linagliptyna jest słabym inhibitorem kompetycyjnym izoenzymu CYP o nazwie CYP3A4 oraz słabym do umiarkowanego inhibitorem mechanizmu działania tego izoenzymu. Linagliptyna nie hamuje jednak aktywności innych izoenzymów CYP i nie jest induktorem izoenzymów CYP. Linagliptyna jest substratem glikoproteiny P, hamującym z niewielką siłą transport digoksyny odbywający się za pośrednictwem tej glikoproteiny.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Na podstawie tych danych oraz na podstawie badań interakcji w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne, by linagliptyna powodowała interakcje z innymi substratami glikoproteiny P. Ocena interakcji w warunkach in vivo Wpływ innych produktów leczniczych na linagliptynę Dane kliniczne przedstawione poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia interakcji o istotnym znaczeniu klinicznym podczas podawania z innymi produktami leczniczymi jest małe. Metformina: Wielokrotne podawanie dawek 850 mg metforminy chlorowodorku trzy razy na dobę jednocześnie z linagliptyną w dawce 10 mg raz na dobę, nie zmieniało w klinicznie znaczący sposób farmakokinetyki linagliptyny u osób zdrowych. Pochodne sulfonylomocznika: Farmakokinetyka 5 mg linagliptyny w stanie stacjonarnym nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podania pojedynczej dawki 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Rytonawir: Jednoczesne podawanie pojedynczej doustnej dawki 5 mg linagliptyny i wielu doustnych dawek 200 mg rytonawiru, silnego inhibitora glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało odpowiednio około dwukrotnym i trzykrotnym zwiększeniem AUC i C max linagliptyny. Stężenie niezwiązanej linagliptyny, wynoszące zazwyczaj mniej niż 1% dawki terapeutycznej, zwiększało się od 4 do 5 razy po jednoczesnym podaniu z rytonawirem. Symulacje stężenia linagliptyny w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu rytonawiru i bez jego zastosowania wskazały, że zwiększenie ekspozycji nie wiąże się ze zwiększoną kumulacją. Tych zmian farmakokinetyki linagliptyny nie uznano za znaczące klinicznie. Stąd nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania innych inhibitorów glikoproteiny P i (lub) CYP3A4.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Ryfampicyna: Jednoczesne wielokrotne podawanie linagliptyny w dawce 5 mg z ryfampicyną, silnym induktorem glikoproteiny P i CYP3A4, skutkowało zmniejszeniem AUC i C max linagliptyny w stanie stacjonarnym o odpowiednio 39,6% i 43,8% oraz zmniejszeniem hamowania DPP-4 na poziomie minimalnym o około 30%. Z tego względu pełna skuteczność linagliptyny w skojarzeniu z silnymi induktorami P-gp może być nie zostać osiągnięta, zwłaszcza jeśli są one podawane długotrwale. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania z innymi silnymi induktorami glikoproteiny P i CYP3A4, takimi jak karbamazepina, fenobarbital i fenytoina. Wpływ linagliptyny na inne produkty lecznicze W opisanych poniżej badaniach klinicznych linagliptyna nie oddziaływała w klinicznie znaczący sposób na farmakokinetykę metforminy, gliburydu, symwastatyny, warfaryny, digoksyny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co stanowi dowód in vivo na niewielką tendencję do powodowania interakcji produktu leczniczego z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glikoproteiną P oraz transporterem kationów organicznych (OCT, ang.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
organic cationic transporter ). Metformina: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 10 mg linagliptyny z 850 mg metforminy chlorowodorku (substratu OCT) nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy u osób zdrowych, co wskazuje, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem OCT. Pochodne sulfonylomocznika: Jednoczesne podawanie wielokrotnych doustnych dawek 5 mg linagliptyny z pojedynczą doustną dawką 1,75 mg glibenklamidu (gliburydu) powodowało klinicznie nieistotne zmniejszenie o 14% wartości zarówno AUC, jak i C max glibenklamidu. Glibenklamid jest metabolizowany głównie przez CYP2C9 i dlatego dane te dodatkowo przemawiają za twierdzeniem, że linagliptyna nie jest inhibitorem CYP2C9. Nie należy spodziewać się klinicznie znaczących interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika (np. glipizydem, tolbutamidem i glimepirydem), które – podobnie jak glibenklamid – są eliminowane głównie przez CYP2C9.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Digoksyna: Jednoczesne podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny z wielokrotnymi dawkami 0,25 mg digoksyny nie miało wpływu na farmakokinetykę digoksyny u osób zdrowych, co wskazuje, że linagliptyna nie jest inhibitorem transportu odbywającego się za pośrednictwem glikoproteiny P w warunkach in vivo . Warfaryna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek 5 mg linagliptyny nie powodowało zmiany farmakokinetyki S(–) lub R(+) warfaryny (substratu CYP2C9) podawanej w dawce pojedynczej. Symwastatyna: Podawanie wielokrotnych dobowych dawek linagliptyny miało minimalny wpływ na farmakokinetykę symwastatyny (wrażliwego substratu CYP3A4) w stanie stacjonarnym u osób zdrowych. Po podaniu dawki 10 mg linagliptyny (większej od dawek terapeutycznych) jednocześnie z 40 mg symwastatyny na dobę przez 6 dni, wartość AUC symwastatyny w osoczu zwiększyła się o 34%, a wartość C max w osoczu o 10%.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie linagliptyny w dawce 5 mg nie powodowało zmian farmakokinetyki lewonorgestrelu ani etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym. Metformina Skojarzenia leków wymagające zachowania ostrożności Glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego), agoniści receptorów beta-2- adrenergicznych i leki moczopędne wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować pacjenta o konieczności częstego kontrolowania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia takimi produktami leczniczymi. Jeżeli to konieczne, należy dostosować dawkę produktu leczniczego zmniejszającego stężenie glukozy w trakcie jednoczesnej terapii tymi lekami i po ich odstawieniu. Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
NLPZ, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania leczenia takimi produktami leczniczymi lub stosowania takich produktów leczniczych w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Transportery kationów organicznych (OCT) Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne podawanie metforminy z: • inhibitorami OCT1 (takimi jak werapamil) może zmniejszać skuteczność metforminy, • induktorami OCT1 (takimi jak ryfampicyna) może nasilać wchłanianie metforminy w przewodzie pokarmowym i zwiększać jej skuteczność, • inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trimetoprim, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszać eliminację metforminy przez nerki i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, • inhibitorami zarówno OCT1, jak i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpływać na skuteczność metforminy i jej eliminację przez nerki.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Interakcje
W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek podczas jednoczesnego podawania metforminy z powyższymi lekami, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jeśli zajdzie taka potrzeba, można rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory i induktory OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy. Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie tego produktu leczniczego pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna, patrz punkty 4.2 i 4.4.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania linagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ograniczone dane sugerują, że stosowanie metforminy u kobiet w ciąży nie jest związane ze zwiększonym ryzykiem wrodzonych wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu metforminy na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Niekliniczne badania reprodukcji nie wykazały dodatkowego działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanym w skojarzeniu. Złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę nie należy stosować w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę lub gdy zajdzie w ciążę podczas leczenia złożonym produktem leczniczym zawierającym linagliptynę i metforminę, należy zaprzestać stosowania tego produktu leczniczego i najszybciej jak to możliwe przejść na leczenie insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka wad rozwojowych płodu związanych z nieprawidłowym stężeniem glukozy we krwi.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały, że zarówno metformina, jak i linagliptyna przenikają do mleka u karmiących samic szczura. Metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Nie wiadomo, czy linagliptyna przenika do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać lub wstrzymać się od podawania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę na płodność ludzi. Nie wykazano niekorzystnego wpływu linagliptyny na płodność u męskich i żeńskich osobników szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Złożony produkt leczniczy zawierający linagliptynę i metforminę nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak ostrzec o ryzyku wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, które mogą powodować hipoglikemię (np. pochodne sulfonylomocznika).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę (lub dawce biorównoważnej 5 mg raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą oceniano u ponad 6 800 pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach kontrolowanych placebo ponad 1 800 pacjentów było leczonych dawką terapeutyczną 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (lub dawką biorównoważną 5 mg linagliptyny raz na dobę) w skojarzeniu z metforminą przez ≥ 12/24 tygodnie. W zbiorczej analizie danych z siedmiu badań kontrolowanych placebo ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych w grupie pacjentów leczonych placebo i metforminą była porównywalna do częstości uzyskanej w grupie otrzymującej linagliptynę w dawce 2,5 mg i metforminę (54,3% i 49,0%). Odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych był porównywalny w grupie pacjentów otrzymujących placebo i metforminę oraz u pacjentów leczonych linagliptyną i metforminą (3,8% i 2,9%).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Najczęściej opisywanym działaniem niepożądanym skojarzenia linagliptyny i metforminy była biegunka (1,6%); częstość występowania biegunki była porównywalna w grupie przyjmującej metforminę z placebo (2,4%). Podczas jednoczesnego podawania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę z pochodnymi sulfonylomocznika może wystąpić hipoglikemia (≥ 1 przypadek na 10 pacjentów). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych obejmujących stosowanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę lub stosowanie poszczególnych składników (linagliptyny lub metforminy) w badaniach klinicznych lub w okresie po wprowadzeniu do obrotu przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zgłaszane wcześniej podczas stosowania jednej z tych substancji czynnych mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę, nawet jeśli nie obserwowano ich w badaniach klinicznych tego produktu leczniczego. Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością występowania. Częstość występowania została zdefiniowana jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000, do 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów przyjmujących tylko linagliptynę i metforminę (jako poszczególne składniki lub w skojarzeniu) lub stosujących linagliptynę i metforminę jako uzupełnienie podstawowego leczenia cukrzycy w badaniach klinicznych oraz na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość występowania działania niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosa i gardła niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość(np. nadreaktywność oskrzeli) niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 1 bardzo często
Kwasica mleczanowa § bardzo rzadko
Zmniejszenie stężenia / niedobór witaminy B12 §, † często
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku § często
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia
Kaszel niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zmniejszony apetyt niezbyt często
Biegunka często
Nudności często
Zapalenie trzustki rzadko #
Wymioty niezbyt często
Zaparcie 2 niezbyt często
Ból brzucha § bardzo często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zaburzenia czynności wątroby 2 niezbyt często
Zapalenie wątroby § bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Obrzęk naczynioruchowy rzadko
Pokrzywka rzadko
Rumień § bardzo rzadko
Wysypka niezbyt często
Świąd niezbyt często
Pemfigoid pęcherzowy rzadko #
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność amylazy we krwi niezbyt często
Zwiększona aktywność lipazy * często

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
* Na podstawie zwiększenia aktywności lipazy > 3 x wartości górnej granicy normy, obserwowanej w badaniach klinicznych. # Na podstawie Badania oceniającego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) , patrz również poniżej § Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów, którzy otrzymywali metforminę w monoterapii. Więcej informacji znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego metforminę. † Patrz punkt 4.4. 1. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika 2. Działanie niepożądane obserwowane podczas stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę w skojarzeniu z insuliną Opis wybranych działań niepożądanych Hipoglikemia W jednym z badań klinicznych linagliptyna stosowana była jako uzupełnienie leczenia skojarzonego metforminą z pochodną sulfonylomocznika.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Hipoglikemia była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (linagliptyna plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 23,9%; placebo plus metformina plus pochodna sulfonylomocznika: 16,0%). Podczas podawania linagliptyny i metforminy w skojarzeniu z insuliną hipoglikemia była najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym, jednak występowała z częstością porównywalną do obserwowanej podczas podawania placebo i metforminy w skojarzeniu z insuliną (linagliptyna plus metformina plus insulina: 29,5%; placebo plus metformina plus insulina: 30,9%), a częstość występowania ciężkich przypadków (wymagających pomocy medycznej) była mała (1,5% i 0,9%). Inne działania niepożądane Zaburzenia żołądka i jelit, takie jak nudności, wymioty, biegunka, zmniejszenie apetytu i ból brzucha występują najczęściej na początku leczenia złożonym produktem leczniczym zawierającym linagliptynę i metforminę lub metforminy chlorowodorkiem i w większości przypadków ustępują samoistnie.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W celu uniknięcia tych objawów zaleca się przyjmowanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę podczas posiłków lub po posiłkach. Powolne zwiększanie dawki metforminy chlorowodorku również może powodować poprawę tolerancji ze strony przewodu pokarmowego. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) W badaniu CARMELINA oceniano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny w porównaniu z placebo u pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie (patrz punkt 5.1). W badaniu uczestniczyło 3494 pacjentów leczonych linagliptyną (w dawce 5 mg) i 3 485 pacjentów leczonych placebo. Obie metody leczenia były stosowane dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Ogólna częstość występowania zdarzeń niepożądanych i ciężkich zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących linagliptynę była podobna do częstości obserwowanej w grupie otrzymującej placebo. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskane na podstawie tego badania były zgodne ze znanym wcześniej profilem bezpieczeństwa stosowania linagliptyny. W leczonej populacji u 3,0% pacjentów otrzymujących linagliptynę zgłaszano ciężkie zdarzenia hipoglikemiczne (wymagające pomocy medycznej) w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów stosujących pochodne sulfonylomocznika na początku badania, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 2,0% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 1,7% w grupie pacjentów leczonych placebo. Wśród pacjentów stosujących insulinę na początku badania, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii wynosiła 4,4% w grupie pacjentów leczonych linagliptyną i 4,9% w grupie pacjentów leczonych placebo.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W trakcie całego okresu obserwacji w ramach badania potwierdzone ostre zapalenie trzustki zgłoszono u 0,3% pacjentów leczonych linagliptyną i u 0,1% pacjentów leczonych placebo. W badaniu CARMELINA pemfigoid pęcherzowy zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych linagliptyną i u żadnego z pacjentów leczonych placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02 – 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301; Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Linagliptyna Podczas kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych u osób zdrowych pojedyncze dawki do 600 mg linagliptyny (co odpowiada 120-krotności zalecanej dawki) nie powodowały zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych zależnych od dawki. Nie ma doświadczeń ze stosowaniem dawek powyżej 600 mg u ludzi. Metformina Po przyjęciu do 85 g metforminy chlorowodorku nie obserwowano hipoglikemii, jednakże w takich przypadkach może wystąpić kwasica mleczanowa. Znaczne przedawkowanie metforminy chlorowodorku lub współistnienie innych czynników ryzyka może spowodować kwasicę mleczanową. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i wymaga leczenia szpitalnego. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanów i metforminy chlorowodorku z organizmu jest hemodializa. Postępowanie Uzasadnionym sposobem postępowania w razie przedawkowania jest wykorzystanie zwykle stosowanych metod wspomagających, np.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
usunięcie niewchłoniętego materiału z układu pokarmowego, zastosowanie monitoringu klinicznego oraz uruchomienie procedur klinicznych, o ile jest to wymagane.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w cukrzycy, złożone doustne produkty lecznicze zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD11 Złożony produkt leczniczy zawierający linagliptynę i metforminę zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: linagliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów. Linagliptyna Mechanizm działania Linagliptyna jest inhibitorem enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydaza 4) – enzymu biorącego udział w inaktywacji hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1, ang. glucagon-like peptide-1 ) oraz GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy, ang. glucose-dependent insulinotropic polypeptide ). Hormony te są szybko rozkładane przez enzym DPP-4.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oba hormony inkretynowe biorą udział w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy. Inkretyny są wydzielane przez cały dzień w niewielkim stężeniu podstawowym, a ich stężenia rosną natychmiast po przyjęciu posiłku. GLP-1 oraz GIP zwiększają biosyntezę insuliny i jej wydzielanie z komórek beta trzustki w przypadku prawidłowych i zwiększonych stężeń glukozy we krwi. Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co powoduje zmniejszenie ilości glukozy uwalnianej z wątroby. Linagliptyna z dużą skutecznością odwracalnie wiąże się z DPP-4, przez co prowadzi do trwałego zwiększenia stężenia inkretyn oraz do przedłużenia utrzymywania się aktywnych wartości stężeń tych związków. Linagliptyna w sposób zależny od glukozy zwiększa wydzielanie insuliny i zmniejsza wydzielanie glukagonu, przez co pozwala na ogólną poprawę homeostazy glukozy.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna wiąże się selektywnie z DPP-4 i wykazuje > 10 000-krotną selektywność w porównaniu z aktywnością wobec DPP-8 lub DPP-9 w warunkach in vitro . Metformina Mechanizm działania Metforminy chlorowodorek jest lekiem hipoglikemizującym z grupy pochodnych biguanidów, który zmniejsza stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. Metforminy chlorowodorek może działać za pośrednictwem 3 mechanizmów: (1) zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, (2) w mięśniach zwiększenie wrażliwości na insulinę przez wzmaganie obwodowego wychwytu glukozy i jej zużycia, (3) opóźnianie absorpcji glukozy w jelicie. Metforminy chlorowodorek pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metforminy chlorowodorek zwiększa zdolności transportowe wszystkich dotychczas poznanych rodzajów transporterów glukozy przez błony komórkowe (GLUT). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metforminy chlorowodorek wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metforminy chlorowodorek w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dodanie linagliptyny do leczenia metforminą Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 24 tygodnie badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna dodana do metforminy powodowała znaczącą poprawę wyniku HbA 1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8%. W przypadku linagliptyny wykazano też znaczącą poprawę stężenia glukozy na czczo (ang. Fasting plasma glucose , FPG) o -21,1 mg/dL i stężenia glukozy po 2 godzinach po posiłku (ang. Post prandial glucose , PPG) o -67,1 mg/dL w porównaniu z placebo, jak również większy odsetek pacjentów uzyskujących docelowe wartości HbA 1c wynoszące < 7,0% (28,3% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 11,4% w grupie otrzymującej placebo). Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym leczenia początkowego z kontrolą placebo, linagliptyna w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (w dawce 500 mg lub 1 000 mg dwa razy na dobę) powodowała znaczącą poprawę parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią, zgodnie z podsumowaniem w tabeli 3 (średnia początkowa wartość HbA 1c 8,65%). Tabela 3 Parametry glikemii podczas wizyty końcowej (badanie 24-tygodniowe) u pacjentów przyjmujących linagliptynę i metforminę, w monoterapii lub w skojarzeniu u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których dieta i ćwiczenia fizyczne są niewystarczające do kontrolowania glikemii

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Placebo Linagliptyna 5 mg raz na dobę1 Metforminy chlorowo – dorek500 mg dwa razy na dobę Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodo – rek 500 mg dwa razy na dobę Metforminy chlorowo – dorek1000 mg dwa razy na dobę Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodo – rek 1000 mg dwa razy na dobę
HbA1c (%)
Liczba pacjentów n = 65 n = 135 n = 141 n = 137 n = 138 n = 140
Wartośćpoczątkowa (średnia) 8,7 8,7 8,7 8,7 8,5 8,7

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zmianaw porównaniu z wartością początkową(skorygowana średnia) 0,1 -0,5 -0,6 -1,2 -1,1 -1,6
Różnica względem placebo(skorygowana średnia) (95% CI) — -0,6(-0,9; -0,3) -0,8(-1,0; -0,5) -1,3(-1,6; -1,1) -1,2(-1,5; -0,9) -1,7(-2,0; -1,4)
Pacjenci (n, %) uzyskujący HbA1c< 7% 7 (10,8) 14 (10,4) 27 (19,1) 42 (30,7) 43 (31,2) 76 (54,3)
Pacjenci (%) przyjmującyleczenie ratunkowe 29,2 11,1 13,5 7,3 8,0 4,3
FPG (mg/dL)
Liczba pacjentów n = 61 n = 134 n = 136 n = 135 n = 132 n = 136
Wartośćpoczątkowa (średnia) 203 195 191 199 191 196
Zmianaw porównaniu z wartością początkową (skorygowana średnia) 10 -9 -16 -33 -32 -49
Różnica względem placebo(skorygowana średnia) (95% CI) — -19(-31, -6) -26(-38, -14) -43(-56, -31) -42(-55, -30) -60(-72, -47)

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Całkowita dobowa dawka linagliptyny wynosi 5 mg Średnie zmniejszenia HbA 1c w porównaniu z wartością początkową były na ogół większe u pacjentów z większą wartością początkową HbA 1c . Wpływ na stężenie lipidów w osoczu był na ogół neutralny. Zmniejszenie masy ciała w przypadku pacjentów przyjmujących linagliptynę w skojarzeniu z metforminą było podobne do zmniejszenia masy ciała u pacjentów przyjmujących wyłącznie metforminę lub placebo; nie obserwowano żadnej zmiany masy ciała w porównaniu z wartością początkową u pacjentów przyjmujących wyłącznie linagliptynę. Częstość występowania hipoglikemii była podobna we wszystkich leczonych grupach (placebo 1,4%; linagliptyna w dawce 5 mg 0%; metformina 2,1% i linagliptyna w dawce 2,5 mg z metforminą dwa razy na dobę 1,4%). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w porównaniu ze stosowaniem linagliptyny w dawce 5 mg raz na dobę w skojarzeniu z metforminą u pacjentów, u których metformina w monoterapii nie zapewniała wystarczającej kontroli glikemii, oceniano w kontrolowanym placebo, trwającym 12 tygodni badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna stosowana w dawce 5 mg raz na dobę i w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę, powodowała porównywalne (CI: -0,07; 0,19), znaczące zmniejszenie wartości HbA 1c o -0,80% (w porównaniu z wartością początkową 7,98%), i -0,74% (w porównaniu z wartością początkową 7,96%) w porównaniu z placebo. Obserwowana częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych linagliptyną była podobna do częstości występującej w grupie placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Dodanie linagliptyny do leczenia skojarzonego metforminą z pochodną sulfonylomocznika Przeprowadzono kontrolowane placebo badanie trwające 24 tygodnie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania linagliptyny w dawce 5 mg w porównaniu z placebo u pacjentów, u których terapia skojarzona metforminą i pochodną sulfonylomocznika była niewystarczająca.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę wyniku HbA 1c (zmiana o –0,62% w porównaniu z placebo) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,14%. Wykazano również, że znacząco większy odsetek pacjentów przyjmujących linagliptynę uzyskał docelowe wartości HbA 1c wynoszące < 7,0% (31,2% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 9,2% w grupie placebo). Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) było zmniejszone o -12,7 mg/dL w grupie otrzymującej linagliptynę w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie kontrolowane placebo w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania linagliptyny (w dawce 5 mg raz na dobę) dodanej do leczenia insuliną stosowaną z metforminą lub bez metforminy. W tym badaniu 83% pacjentów przyjmowało metforminę w skojarzeniu z insuliną.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy wartości HbA 1c w tej podgrupie, ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,68% (CI: -0,78; -0,57) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 8,28%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną. Nie stwierdzono istotnej zmiany masy ciała w odniesieniu do wartości początkowej w żadnej z grup. Dane dotyczące 24-miesięcznego stosowania linagliptyny jako leczenia uzupełniającego do metforminy w porównaniu z glimepirydem W badaniu, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo włączenia linagliptyny w dawce 5 mg lub glimepirydu (średnia dawka 3 mg) do leczenia metforminą w monoterapii u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii, uzyskano zmniejszenie wartości HbA 1c średnio o – 0,16% po włączeniu linagliptyny (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%) oraz o – 0,36% po włączeniu glimepirydu (średnia początkowa wartość HbA 1c 7,69%), co przy zastosowanym leczeniu stanowi średnią różnicę w wartości HbA 1c rzędu 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej linagliptynę (7,5%) była istotnie mniejsza niż w grupie otrzymującej glimepiryd (36,1%). U pacjentów leczonych linagliptyną występowało istotne średnie zmniejszenie początkowej masy ciała (-1,39 kg) w porównaniu ze znacznym zwiększeniem masy ciała u pacjentów, którym podawano glimepiryd (+1,29 kg). Dodanie linagliptyny do terapii u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania linagliptyny u osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 było oceniane w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie. Pacjenci otrzymywali metforminę i (lub) pochodną sulfonylomocznika, i (lub) insulinę jako leczenie podstawowe. Dawki w podstawowym leczeniu przeciwcukrzycowym były stałe przez pierwsze 12 tygodni, po tym czasie dozwolone było ich dostosowanie.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Linagliptyna powodowała znaczącą poprawę wyniku HbA 1c (zmiana o -0,64% w porównaniu z placebo po 24 tygodniach) przy średniej początkowej wartości HbA 1c wynoszącej 7,8%. Stosowanie linagliptyny wiązało się również ze znaczną poprawą stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnych różnic masy ciała między pacjentami obu grup. W analizie zbiorczej danych dotyczących osób w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) u pacjentów z cukrzycą typu 2 (n = 183), którzy przyjmowali metforminę i insulinę bazową jako leczenie podstawowe, linagliptyna stosowana w skojarzeniu z metforminą i insuliną doprowadziła do istotnej poprawy wyniku HbA 1c ze skorygowaną średnią zmianą wartości -0,81% (CI: -1,01; – 0,61) w odniesieniu do wartości początkowej (średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 8,13%) w porównaniu z placebo podawanym w skojarzeniu z metforminą i insuliną.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe i nerkowe linagliptyny (CARMELINA) CARMELINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 979 pacjentów z cukrzycą typu 2, obciążonych podwyższonym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych, potwierdzonym chorobą dużych naczyń krwionośnych lub nerek w wywiadzie, których leczono linagliptyną w dawce 5 mg (3494) lub placebo (3485) dodatkowo do standardowego leczenia, uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c , czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i choroby nerek. Badana grupa obejmowała 1211 (17,4%) pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 4348 (62,3%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U około 19% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 45 do < 60 mL/minutę/1,73 m 2 , u 28% pacjentów eGFR wynosiło od ≥ 30 do < 45 mL/minutę/1,73 m 2 i u 15% eGFR wynosiło < 30 mL/minutę/1,73 m 2 . Średnia wartość początkowa HbA 1c wynosiła 8,0%. Badanie miało na celu wykazanie nie gorszej skuteczności (ang.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
non-inferiority ) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego obejmującego czas do pierwszego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego (ang . myocardial infraction , MI) niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem (3-punktowy MACE ang. major adverse cardiovascular event ). Złożony punkt końcowy dotyczący nerek był zdefiniowany jako zgon z powodu choroby nerek lub długotrwała schyłkowa niewydolność nerek, lub długotrwałe obniżenie wartości eGFR o 40% lub więcej. Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 2,2 roku linagliptyna, jako uzupełnienie standardowego leczenia, nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo- naczyniowych ani zdarzeń związanych z nerkami. Nie obserwowano podwyższonego ryzyka hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca, która była dodatkowym ustalonym punktem końcowym, w porównaniu ze standardowym leczeniem bez stosowania linagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Tabela 4).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 4 Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe według grup leczenia w badaniu CARMELINA

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Placebo Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników (%) Częstość występowania na 1000PY* Liczba uczestników (%) Częstość występowa- nia na 1 000 PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3494 3 485
Pierwszorzędowy 434 (12,4) 57,7 420 (12,1) 56,3 1,02
złożony punkt (0,89; 1,17)**
sercowo-naczyniowy
(zgon z przyczyn
sercowo- naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy 327 (9,4) 48,9 306 (8,8) 46,6 1,04
złożony punkt (0,89; 1,22)
dotyczący nerek (zgon
z powodu choroby
nerek, schyłkowa
niewydolność nerek,
długotrwałe
obniżenie wartości
eGFR o 40%)
Zgon z jakiejkolwiek 367 (10,5) 46,9 373 (10,7) 48,0 0,98
przyczyny (0,84; 1,13)
Zgon z przyczyn 255 (7,3) 32,6 264 (7,6) 34 0,96
sercowo-naczyniowych (0,81; 1,14)
Hospitalizacja 209 (6,0) 27,7 226 (6,5) 30,4 0,90
z powodu (0,74; 1,08)

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
niewydolności serca
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „ non-inferiority ” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 W analizach dotyczących progresji albuminurii (zmiana z normoalbuminurii do mikro- lub makroalbuminurii lub z mikroalbuminurii do makroalbuminurii) szacowany współczynnik ryzyka wynosił 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) dla linagliptyny w porównaniu z placebo. Badanie oceniające bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe linagliptyny (CAROLINA) CAROLINA było randomizowanym badaniem z udziałem 6 033 pacjentów z wczesną cukrzycą typu 2 i zwiększonym ryzykiem sercowo – naczyniowym lub potwierdzonymi powikłaniami, których leczono linagliptyną w dawce 5 mg (3023) lub glimepirydem w dawce od 1 mg do 4 mg (3010) dodatkowo do standardowego leczenia (w tym leczenia podstawowego metforminą u 83% pacjentów), uwzględniając lokalne standardy dla HbA 1c i czynników ryzyka sercowo – naczyniowego.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wieku w grupie badanej wynosiła 64 lata i obejmowała 2030 (34%) pacjentów w wieku ≥ 70 lat. Populacja badania obejmowała 2089 (35%) pacjentów z chorobą sercowo – naczyniową i 1130 (19%) pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z eGFR < 60 mL/minutę/1,73 m 2 w punkcie początkowym. Średnia początkowa wartość HbA 1c wynosiła 7,15%. Badanie miało na celu wykazanie nie gorszej skuteczności (ang. non-inferiority ) pod względem pierwszorzędowego sercowo-naczyniowego punktu końcowego obejmującego czas do pierwszego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zawału mięśnia sercowego nieprowadzącego do zgonu (MI), lub udaru mózgu nieprowadzącego do zgonu (3-punktowy MACE). Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 6,25 roku linagliptyna, jako uzupełnienie standardowego leczenia, nie zwiększała ryzyka wystąpienia ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (Tabela 5) w porównaniu z glimepirydem. Wyniki były spójne dla pacjentów leczonych metforminą lub bez metforminy.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 5 Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events , MACE) i śmiertelność według grup leczenia w badaniu CAROLINA

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Linagliptyna 5 mg Glimepiryd (1-4 mg) Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników (%) Częstość występowania na1000 PY* Liczba uczestników (%) Częstość występowania na1000 PY* (95% CI)
Liczba pacjentów 3 023 3 010
Pierwszorzędowy 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98
złożony punkt (0,84; 1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn
sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar
mózgu
nieprowadzący do

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne

zgonu)
Zgon 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91
z jakiejkolwiek (0,78; 1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00
sercowo (0,81; 1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21
z powodu (0,92; 1,59)
niewydolności
serca

CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* PY = ang. patient years = pacjentolata ** Badanie typu „ non-inferiorit y” w celu wykazania, że górny pułap 95% CI dla współczynnika ryzyka wynosi mniej niż 1,3 Przez cały okres leczenia (mediana czasu leczenia wyniosła 5,9 roku) odsetek pacjentów z umiarkowaną bądź ciężką hipoglikemią wynosił 6,5% w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 30,9% w grupie przyjmującej glimepiryd; ciężka hipoglikemia wystąpiła u 0,3% pacjentów w grupie przyjmującej linagliptynę w porównaniu z 2,2% w grupie przyjmującej glimepiryd. Metformina Prospektywne randomizowane badanie UKPDS wykazało długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli glikemii u chorych na cukrzycę typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka powikłań cukrzycowych w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p = 0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p = 0,0034 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina – 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, wyłącznie dieta – 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p = 0,017 • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina – 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie dietą – 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami z grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii – 18,9 zdarzeń/1000 pacjento- lat (p = 0,021) • istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina – 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, wyłącznie dieta – 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p = 0,01).
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badania biorównoważności u osób zdrowych wykazały, że stosowanie tabletek złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminy chlorowodorek jest biorównoważne ze skojarzonym podawaniem linagliptyny i metforminy chlorowodorku w oddzielnych tabletkach. Podawanie złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę w dawce 2,5 mg + 1 000 mg z jedzeniem nie powodowało zmiany całkowitej ekspozycji na linagliptynę. W przypadku metforminy nie obserwowano zmiany AUC, maksymalne stężenia metforminy w surowicy były jednak obniżone o 18% po podaniu z jedzeniem. W przypadku podania metforminy po jedzeniu obserwowano wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia metforminy w surowicy o 2 godziny. Jest mało prawdopodobne, aby powyższe zmiany miały znaczenie kliniczne.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Poniższe stwierdzenia odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne indywidualnych substancji czynnych złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę. Linagliptyna Farmakokinetyka linagliptyny została szeroko scharakteryzowana u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Po doustnym podaniu dawki 5 mg zdrowym ochotnikom lub pacjentom linagliptyna była gwałtownie wchłaniana, przy czym maksymalne stężenie w osoczu (mediana czasu T max ) występowało 1,5 godziny po podaniu dawki. Stężenia linagliptyny w osoczu maleją według modelu trójfazowego, przy czym długi okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (wynoszący w przypadku linagliptyny ponad 100 godzin) wiąże się głównie z wysycalnym, ścisłym wiązaniem linagliptyny z DPP-4 i nie przyczynia się do kumulacji substancji czynnej. Efektywny okres półtrwania dla kumulacji linagliptyny, określony na podstawie wielokrotnego podawania doustnego dawki 5 mg linagliptyny, wynosi około 12 godzin.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podawaniu linagliptyny raz na dobę w dawce 5 mg stan stacjonarny stężeń w osoczu występuje po podaniu trzeciej dawki. Wartość AUC linagliptyny w osoczu zwiększała się o około 33% po podawaniu dawek 5 mg w stanie stacjonarnym w porównaniu z pierwszą dawką. Współczynniki zmienności wartości AUC linagliptyny w obrębie wyników danego pacjenta i między pacjentami były niewielkie (odpowiednio 12,6% i 28,5%). Ze względu na zależność wiązania linagliptyny z DPP-4 od stężenia, farmakokinetyka linagliptyny przy ekspozycji całkowitej nie jest liniowa; w rzeczywistości wartość całkowitego stężenia linagliptyny w osoczu (AUC) zwiększała się w stopniu mniejszym niż proporcjonalny do dawki, natomiast AUC niezwiązanego leku wzrasta w sposób zależny od dawki. Farmakokinetyka linagliptyny była na ogół podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Całkowita biodostępność linagliptyny wynosi około 30%.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Jednoczesne podanie linagliptyny z posiłkiem bogatym w tłuszcze powodowało wydłużenie czasu do wystąpienia C max o 2 godziny oraz zmniejszenie wartości C max o 15%, ale nie obserwowano wpływu na wartość AUC 0–72 godz . Nie oczekuje się klinicznie znaczącego wpływu zmian wartości C max i T max , stąd linagliptynę można podawać z pokarmem lub bez pokarmu. Dystrybucja W wyniku wiązania z tkankami średnia pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 5 mg linagliptyny zdrowym osobom wynosi około 1110 litrów, co wskazuje na znaczny stopień dystrybucji linagliptyny do tkanek. Wiązanie linagliptyny z białkami osocza zależy od stężenia, zmniejszając się z około 99% przy stężeniu 1 nmol/L do 75-89% przy stężeniu ≥ 30 nmol/L, co odzwierciedla wysycanie wiązania z DPP-4 wraz ze wzrostem stężenia linagliptyny.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W dużych stężeniach, gdy DPP-4 było w pełni wysycone, 70-80% linagliptyny wiązało się z innymi białkami osocza niż DPP-4, stąd 20-30% pozostawało w osoczu w stanie niezwiązanym. Metabolizm Po doustnym podaniu 10 mg [ 14 C] linagliptyny około 5% radioaktywności było wydalane z moczem. Metabolizm odgrywa mniej istotną rolę w procesie eliminacji linagliptyny. Wykryto jeden główny metabolit o względnej ekspozycji stanowiącej 13,3% ekspozycji linagliptyny w stanie stacjonarnym, przy czym stwierdzono, że metabolit ten był nieaktywny farmakologicznie i dlatego nie wpływał na aktywność osoczową linagliptyny jako inhibitora DPP-4. Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym osobom dawki [ 14 C] linagliptyny około 85% podanej radioaktywności było wydalane z kałem (80%) lub moczem (5%) w ciągu 4 dni od podania dawki. Klirens nerkowy w stanie stacjonarnym wynosił około 70 ml/minutę.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek W stanie stacjonarnym ekspozycja na linagliptynę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek była porównywalna z osobami zdrowymi. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie ekspozycji, o około 1,7 raza, w porównaniu z grupą kontrolną. Ekspozycja u pacjentów z cukrzycą typu 2 i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek była około 1,4 raza większa niż u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których czynność nerek była prawidłowa. Przewidywane wartości AUC dla linagliptyny w stanie stacjonarnym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wskazywały ekspozycję porównywalną do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponadto nie oczekuje się eliminacji linagliptyny w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej, w stopniu znaczącym terapeutycznie. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W związku z tym w przypadku zaprzestania stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego linagliptynę i metforminę z powodu zaburzeń czynności nerek można kontynuować przyjmowanie linagliptyny w oddzielnej tabletce w tej samej całkowitej dawce dobowej wynoszącej 5 mg. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów, u których występowały łagodne, umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (według klasyfikacji Childa-Pugha), średnie wartości AUC i C max dla linagliptyny po wielokrotnym podaniu dawek 5 mg linagliptyny były podobne do wartości z odpowiednio dobranych grup kontrolnych złożonych ze zdrowych osób. Wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wskaźnik masy ciała nie wywiera klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Badania kliniczne przed uzyskaniem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu były przeprowadzane u osób o BMI do 40 kg/m 2 .
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Płeć Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań fazy I i fazy II stwierdzono, że płeć nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. Osoby w podeszłym wieku Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych z badań I fazy i II fazy stwierdzono, że wiek nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę linagliptyny. U pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat; najstarszy pacjent miał 78 lat) stężenia linagliptyny w osoczu były porównywalne ze stężeniami u młodszych osób. Badano także najniższe stężenia linagliptyny w surowicy u pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 70 lat) z cukrzycą typu 2 w 24-tygodniowym badaniu III fazy. Stężenia linagliptyny w tym badaniu mieściły się w zakresie wartości zaobserwowanych wcześniej u młodszych pacjentów z cukrzycą typu 2.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież W badaniu fazy 2 z udziałem dzieci i młodzieży badano farmakokinetykę i farmakodynamikę linagliptyny w dawce 1 mg i 5 mg w tej grupie pacjentów z cukrzycą typu 2 w wieku od ≥ 10 do < 18 lat. Zaobserwowane właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne były takie same jak u dorosłych uczestników. Linagliptyna w dawce 5 mg wykazywała większą skuteczność niż dawka 1 mg w odniesieniu do hamowania DPP-4 przy minimalnym stężeniu (72% w porównaniu z 32%; p = 0,0050) i liczbowo większą redukcję skorygowanej średniej zmiany od wartości początkowej HbA 1c (-0,63% w porównaniu z -0,48%, różnica nieistotna). Ze względu na ograniczenia tego zestawienia danych wyniki należy interpretować z zachowaniem ostrożności. W badaniu fazy III z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 badano farmakokinetykę i farmakodynamikę (zmiana wartości HbA 1c od punktu początkowego) linagliptyny w dawce 5 mg.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Obserwowana zależność ekspozycja-odpowiedź była ogólnie porównywalna u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych; niemniej oszacowano, że u dzieci działanie leku jest słabsze. Podanie doustne linagliptyny skutkowało ekspozycją w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów. Obserwowana średnia geometryczna stężeń minimalnych i średnia geometryczna stężeń w stanie stacjonarnym 1,5 godziny po podaniu (odpowiadających stężeniu blisko T max ) wynosiła odpowiednio 4,30 nmol/L i 12,6 nmol/L. Analogiczne stężenia w osoczu u dorosłych pacjentów wynosiły 6,04 nmol/L i 15,1 nmol/L. Rasa Rasa nie wpływa w oczywisty sposób na stężenia linagliptyny w osoczu, co stwierdzono na podstawie złożonej analizy dostępnych danych farmakokinetycznych obejmujących pacjentów rasy białej oraz osoby pochodzenia latynoskiego, afrykańskiego i azjatyckiego.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ponadto stwierdzono podobieństwo parametrów farmakokinetycznych linagliptyny w dedykowanych badaniach I fazy u zdrowych osób z Japonii i Chin oraz u osób zdrowych osób rasy białej oraz Afroamerykanów z cukrzycą typu 2. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy T max występuje po 2,5 godzinach. U osób zdrowych całkowita biodostępność po podaniu tabletki zawierającej 500 mg lub 850 mg metforminy chlorowodorku sięga 50-60%. Około 20-30% dawki doustnej jest wydalane z kałem w stanie niezmienionym. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy chlorowodorku może ulec wysyceniu i nie jest całkowita. Uważa się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy chlorowodorku jest nieliniowa. W przypadku zwykle stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy chlorowodorku stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym występuje w ciągu 24 do 48 godzin i zwykle jest mniejsze niż 1 mikrogram/mL.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy chlorowodorku w osoczu (C max ) nie przekraczało 5 mikrogramów/mL, nawet po zastosowaniu dawek maksymalnych. Pokarm zmniejsza i nieznacznie opóźnia wchłanianie metforminy chlorowodorku. Po podaniu dawki 850 mg metforminy chlorowodorku obserwowano o 40% mniejsze stężenie maksymalne w osoczu, o 25% mniejszą powierzchnię pod krzywą (AUC) oraz wydłużenie o 35 minut czasu wystąpienia maksymalnego stężenia w osoczu. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Dystrybucja Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metforminy chlorowodorek przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie leku we krwi jest mniejsze niż w osoczu i w zbliżonym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi 63-276 L. Metabolizm Metforminy chlorowodorek jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi. Eliminacja Klirens nerkowy metforminy chlorowodorku wynosi > 400 mL/minutę, co wskazuje, że metforminy chlorowodorek jest wydalany w wyniku przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W zaburzeniach czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, w związku z tym okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony. Prowadzi to do zwiększenia stężenia metforminy chlorowodorku w osoczu. Dzieci i młodzież Badanie dawki pojedynczej: po podaniu pojedynczych dawek 500 mg metforminy chlorowodorku profil farmakokinetyczny u dzieci i młodzieży był podobny do profilu farmakokinetycznego obserwowanego u zdrowych dorosłych. Badanie dawki wielokrotnej: dane pochodzą z jednego badania.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po wielokrotnym podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci i młodzieży maksymalne stężenia w osoczu (C max ) i ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-t) były zmniejszone odpowiednio o około 33% i 40% w porównaniu z dorosłymi z cukrzycą, którzy przyjmowali wielokrotnie dawki 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni. Ze względu na to, że dawka jest dostosowywana indywidualnie na podstawie kontroli glikemii, powyższe obserwacje mają ograniczone znaczenie kliniczne.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Linagliptyna i metformina W badaniach toksyczności ogólnej na szczurach, trwających do 13 tygodni, podawano jednocześnie linagliptynę i metforminę. Zmniejszenie przyrostu masy ciała było jedyną obserwowaną interakcją linagliptyny i metforminy. Nie obserwowano innego, dodatkowego działania toksycznego spowodowanego przez linagliptynę i metforminę stosowane w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 2 i 23 razy większej od ekspozycji u ludzi. Badanie rozwoju w okresie embrionalno-płodowym u ciężarnych samic szczura nie wykazało działania teratogennego przypisywanego linagliptynie i metforminie podawanym w skojarzeniu, przy ekspozycji (AUC) odpowiednio do 4 i 30 razy większej od ekspozycji u ludzi. Linagliptyna U myszy i szczurów, którym wielokrotnie podawano dawki linagliptyny ponad 300 razy przewyższające dawki podawane ludziom, docelowymi narządami głównie narażonymi na działanie toksyczne są wątroba, nerki i przewód pokarmowy.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów obserwowano wpływ na narządy rozrodcze, tarczycę oraz narządy limfatyczne przy ekspozycji ponad 1500 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka. U psów przy średnich dawkach obserwowano silne reakcje pseudoalergiczne, w następstwie których dochodziło do zmian sercowo- naczyniowych; uznano je za specyficzne dla psów. U makaków jawajskich przy ekspozycji ponad 450 razy większej od ekspozycji u człowieka docelowymi narządami narażonymi na działanie toksyczne były wątroba, nerki, żołądek, narządy rozrodcze, grasica, śledziona oraz węzły chłonne. U małp tych przy ekspozycji ponad 100 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka dochodziło głównie do podrażnienia żołądka. Linagliptyna i jej główny metabolit nie wykazują potencjalnego działania genotoksycznego. Trwające 2 lata badania karcynogenności dawek doustnych prowadzone na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na karcynogenność u szczurów ani u samców myszy.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Uznaje się, że znacząco częstsze występowanie chłoniaka złośliwego tylko u samic myszy po zastosowaniu największej dawki (>200 razy przekraczającej ekspozycję u człowieka) nie ma zastosowania w przypadku ludzi (wyjaśnienie: zjawisko bez związku z terapią, wynikające z wysoce zmiennego występowania w populacji podstawowej). Na podstawie tych badań nie ma powodów do obaw o działania karcynogenne u ludzi. Największą dawkę, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (NOAEL) na płodność, wczesny rozwój embrionalny oraz działania teratogennego u szczurów, określono na poziomie ponad 900 razy wyższym niż ekspozycja u człowieka. Wartość NOAEL dotycząca działań toksycznych na matkę, zarodek, płód i potomstwo szczurów była 49 razy większa niż ekspozycja u człowieka. U królików po ekspozycji > 1000 razy większej niż u człowieka nie obserwowano działania teratogennego.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików wyznaczono wartość NOAEL dotyczącą toksyczności dla zarodka i płodu 78 razy większą niż ekspozycja u człowieka, a wartość NOAEL dotycząca toksyczności dla matki była 2,1 raza większa niż ekspozycja u człowieka. Stąd uznano, że wpływ linagliptyny na reprodukcję w wyniku ekspozycji ludzi na dawki terapeutyczne jest mało prawdopodobny. Metformina Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kopowidon Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Sodu węglan, bezwodny (E500) Krospowidon, Typ A (E1202) Magnezu stearynian (E470b) Krzemionka koloidalna bezwodna (E551) Otoczka tabletki Hypromeloza 2910, 5mPas (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Glikol propylenowy (E1520) Żelaza tlenek czerwony (E172) W Autnami, 2,5 mg + 1 000 mg dodatkowo: Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania zawierają 10, 30, 56, 60 lub 90 tabletek powlekanych lub 180 (2 opakowania po 90 lub 3 opakowania po 60) tabletek powlekanych w opakowaniach zbiorczych w blistrach Aluminium- OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku.
CHPL leku Autnami, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Opakowania zawierają 10 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 lub 90 x 1 tabletkę powlekaną lub 180 x 1 (2 opakowania po 90 x1 lub 3 opakowania po 60 x 1) tabletkę powlekaną w opakowaniach zbiorczych w blistrach jednodawkowych Aluminium-OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wskazania do stosowania
Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Incresync nie powinien być stosowany u pacjentów z cukrzycą typu 1. Incresync nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne. Retencja płynów i niewydolność serca Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów, u których występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka zastoinowej niewydolności serca (np. przebyty zawał mięśnia sercowego, objawowa choroba wieńcowa lub podeszły wiek), lekarz powinien rozpocząć stosowanie pioglitazonu od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować, czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową, nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęk.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, lub z niewydolnością serca w wywiadzie. Podczas stosowania pioglitazonu w leczeniu skojarzonym z insuliną, pacjentów należy obserwować w zakresie występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca, zwiększenia masy ciała i obrzęków. Zarówno insulina, jak i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, dlatego ich jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia obrzęków obwodowych oraz niewydolności serca u pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym selektywnymi inhibitorami COX-2. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Incresync.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie oceniające wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzono z udziałem pacjentów w wieku poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2. i z współistniejącą ciężką makroangiopatią. Pacjenci otrzymywali pioglitazon lub placebo jako lek uzupełniający dotychczasowe leczenia cukrzycy lub choroby sercowo-naczyniowej maksymalnie przez okres do 3,5 roku. Badanie wykazało zwiększenie obserwowanych przypadków niewydolności serca, jednak nie prowadziło to do zwiększenia śmiertelności podczas tego badania. Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na ryzyko związane z wiekiem (szczególnie dotyczące raka pęcherza moczowego, złamań i niewydolności serca związanych ze stosowaniem pioglitazonu) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Incresync, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Rak pęcherza moczowego W metaanalizie danych z badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną przypadki raka pęcherza zgłaszano częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków wśród 12 506 pacjentów, 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków wśród 10 212 pacjentów, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31, P = 0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, przyjmowali produkt leczniczy krócej niż przez rok, odnotowano 7 przypadków (0,06%) raka pęcherza moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych. Badania epidemiologiczne sugerowały także niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, chociaż nie wszystkie badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia produktem leczniczym Incresync (do czynników ryzyka należy wiek, palenie papierosów w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejszą radioterapię w obszarze miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu. Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub parcie na mocz. Monitorowanie czynności wątroby Po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu alogliptyny do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Dlatego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Incresync zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Incresync u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność AlAT > 2,5-krotność górnej granicy normy), lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby. Po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Incresync zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej. Jeżeli podczas leczenia aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica normy, należy jak najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego, jeśli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym niż górna granica normy.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję, czy należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Incresync przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na to, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny, zaleca się przeprowadzanie odpowiedniej oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync i okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania pioglitazonu i alogliptyny u dializowanych pacjentów i dlatego u tych pacjentów nie należy stosować alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem (patrz punkt 4.2 i 5.2). Zwiększenia masy ciała W badaniach klinicznych pioglitazonu stwierdzono wprost proporcjonalne do wielkości dawki zwiększenie masy ciała pacjentów, co może wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych przypadkach wiąże się z zatrzymaniem płynów. W niektórych przypadkach zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy dokładnie kontrolować masę ciała. Kontrola spożywanych posiłków jest elementem leczenia cukrzycy. Pacjentom należy zalecić ścisłe przestrzeganie diety o kontrolowanej wartości kalorycznej.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Parametry hematologiczne Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względne zmniejszenie o 4%) i hematokrytu (względne zmniejszenie o 4,1%), odpowiadające hemodylucji. W klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu, podobne zmiany w obrazie krwi obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 3-4% i hematokrytu o 3,6-4,1%), oraz w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących pochodne sulfonylomocznika i insulinę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 1-2%, i hematokrytu o 1-3,2%). Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z metforminą może być konieczne zmniejszenie dawki metforminy lub pioglitazonu, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas stosowania tych leków w skojarzeniu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Niebadane terapie skojarzone Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync w terapii trójlekowej w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i dlatego nie zaleca się takiego stosowania. Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w skojarzeniu z insuliną, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność takiego leczenia nie zostały ustalone. Zaburzenia oka Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów z cukrzycą przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również pioglitazon, zgłaszano przypadki wystąpienia lub nasilenia obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy przyjmowaniem pioglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednak lekarze powinni być świadomi, że u pacjentów przyjmujących Incresync i zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku, ich przyczyną może być obrzęk plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje nadwrażliwości W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane – ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Incresync. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy skórny U pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym alogliptynę, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego. Jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy przerwać stosowanie alogliptyny. Inne W zbiorczej analizie zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną, podwójnie zaślepionych, podczas leczenia trwającego do 3,5 roku z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym, obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Złamania obserwowano u 2,6% pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 1,7% u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania. Podczas trwającego 3,5 roku badania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych PROactive, złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%, 1,0 złamanie na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5%, 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych lekiem porównawczym.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%). Niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobnie zwiększone ryzyko złamań zarówno u mężczyzn jak i u kobiet. W przypadku długotrwałego leczenia pacjentów produktem leczniczym Incresync, należy brać pod uwagę ryzyko złamań (patrz punkt 4.8). Pioglitazon nasila działanie insuliny, dlatego stosowanie leku u pacjentek z zespołem policystycznych jajników może spowodować wznowienie owulacji. U tych pacjentek istnieje ryzyko zajścia w ciążę, o czym należy je poinformować. U pacjentek pragnących zajść w ciążę oraz u tych, które zaszły w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 4.6). Incresync należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie są podawane leki hamujące (np. gemfibrozyl) lub indukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5). Incresync tabletki zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Incresync. W poniższym punkcie omówiono interakcje obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon), zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego. Interakcje z pioglitazonem Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitor cytochromu P450 2C8) obserwowano trzykrotne zwiększenie wartości AUC (pole powierzchni pod krzywą) pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje
Istnieje możliwość nasilenia objawów niepożądanych pioglitazonu, proporcjonalnie do wielkości dawki, dlatego podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie wartości AUC pioglitazonu o 54%. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Wydaje się, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu i pochodnych sulfonylomocznika nie wpływa na farmakokinetykę pochodnych sulfonylomocznika.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje
Badania u ludzi nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450: 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, antagonistami wapnia i inhibitorami reduktazy HMGCoA. Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia. Ponadto, wyniki badań klinicznych interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor p-glikoproteiny), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje
Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem substancji czynnej przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2 , OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P. W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje
U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio , INR). Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych na temat stosowania produktu leczniczego Incresync u kobiet w okresie ciąży. Badania alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem na zwierzętach, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (nieznaczne zwiększenie opóźnienia wzrostu płodu oraz zaburzeń narządów trzewnych związane z podawaniem pioglitazonu, patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w okresie ciąży. Ryzyko związane z alogliptyną Brak danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko związane z pioglitazonem Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pioglitazonu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach, stwierdzono hamowanie wzrostu płodu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zostało to przypisane działaniu pioglitazonu powodującemu zmniejszenie występującej u matek hiperinsulinemii oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Znaczenie takiego mechanizmu działania u ludzi nie jest jasne. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w okresie laktacji, dotyczących podawania w skojarzeniu substancji czynnych produktu leczniczego Incresync. W badaniach obejmujących poszczególne substancje czynne zarówno alogliptyna, jak i pioglitazon przenikały do mleka samic szczurów. Nie wiadomo, czy alogliptyna i pioglitazon przenikają do mleka kobiet. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia produktem Incresync, biorąc pod uwagę korzyść dla dziecka wynikającą z karmienia piersią oraz korzyść wynikającą z leczenia dla matki.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Incresync na płodność u ludzi. W badaniach alogliptyny przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). W badaniach płodności zwierząt nie stwierdzono wpływu pioglitazonu na wskaźnik kopulacji, zapłodnienia czy płodności.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Incresync nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpiły zaburzenia wzroku, powinni jednak zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Incresync w skojarzeniu z innymi produktami przeciwcukrzycowymi, o których wiadomo, że mogą powodować hipoglikemię.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ostre zapalenie trzustki to ciężkie działanie niepożądane związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy, mają ciężki przebieg i są związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Inne reakcje, takie jak zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, ból głowy, hipoglikemia, nudności, wzrost masy ciała i obrzęk, mogą występować często (≥ 1/100 do < 1/10). Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync obejmowały jednoczesne podawanie oddzielnych tabletek alogliptyny i oddzielnych tabletek pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync, tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem, którzy uczestniczyli w czterech badaniach klinicznych 3 fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii oraz bezpieczeństwo ich stosowania jako początkowej terapii skojarzonej, jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość działań niepożądanych
Alogliptyna Pioglitazon Incresync
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenia górnych dróg oddechowych często często często
zapalenie nosogardzieli często
zapalenie zatok niezbytczęsto często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)
rak pęcherza moczowego niezbytczęsto

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość działań niepożądanych
Alogliptyna Pioglitazon Incresync
Zaburzenia układu immunologicznego
nadwrażliwość częstośćnieznana
nadwrażliwość i reakcje alergiczne częstośćnieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia często często
Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy często często
niedoczulica często
bezsenność niezbytczęsto
Zaburzenia oka
zaburzenia widzenia często
obrzęk plamki żółtej częstośćnieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
ból brzucha często często
choroba refleksowa przełyku często
biegunka często
utrata apetytu często
nudności często
ostre zapalenie trzustki częstośćnieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
upośledzenie czynności wątroby, w tymniewydolność wątroby częstośćnieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd często często
wysypka często
złuszczające choroby skóry, w tym zespółstevensa-johnsona częstośćnieznana
rumień wielopostaciowy częstośćnieznana
obrzęk naczynioruchowy częstośćnieznana
pokrzywka częstośćnieznana
pemfigoid pęcherzowy częstośćnieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej
bóle mięśni często
złamania kości często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
obrzęk obwodowy często
wzrost masy ciała często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
śródmiąższowe zapalenie nerek częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość działań niepożądanych
Alogliptyna Pioglitazon Incresync
Badania
wzrost masy ciała często
zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Spontaniczne zgłoszenia reakcji nadwrażliwości po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu, obejmowały reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Zaburzenie wzroku zgłaszano głównie na początku leczenia. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków hipoglikemizujących, objawy te są związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi wywołującymi przemijające obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka. Obrzęk zgłaszano u 6-9% pacjentów leczonych pioglitazonem przez rok podczas badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną. Odsetek przypadków obrzęku w grupach porównawczych (pochodna sulfonylomocznika, metformina) wynosił 2-5%. Obserwowane obrzęki zwykle były łagodne lub umiarkowane i zwykle nie wymagały zaprzestania leczenia.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań niepożądanych złamań kości, obserwowanych podczas trwających do 3,5 roku, randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, podwójnie zaślepionych z udziałem 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6%) w porównaniu do kobiet przyjmujących lek porównawczy (1,7%). Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Podczas trwającego 3,5 roku badania PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%) pacjentek stosujących pioglitazon w porównaniu do 23/905 (2,5%) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano złamania u pacjentów obu płci (patrz punkt 4.4). W badaniach kontrolowanych czynnym lekiem porównawczym, średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów stosujących pioglitazon w monoterapii po roku wynosiło 2-3 kg. Podobne zwiększenie masy ciała obserwowano w grupie porównawczej, w której stosowano pochodną sulfonylomocznika. W badaniach terapii skojarzonych dodanie pioglitazonu do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,5 kg w ciągu roku, a dodanie pioglitazonu do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 2,8 kg w ciągu roku. W grupach porównawczych dodanie pochodnej sulfonylomocznika do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,3 kg, natomiast dodanie metforminy do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta zmniejszenie masy ciała średnio o 1,0 kg.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych pioglitazonu częstość zwiększenia aktywności AlAT powyżej trzykrotnej wartości górnej granicy normy była taka sama jak w grupie placebo, ale mniejsza niż w grupach porównawczych, w których stosowano metforminę lub pochodną sulfonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych ulegała zmniejszeniu u pacjentów leczonych pioglitazonem. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności komórek wątrobowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zgonu, jednak związek przyczynowo skutkowy ze stosowaniem leku nie został ustalony. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Incresync. Alogliptyna Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg). Pioglitazon W badaniach klinicznych pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna zalecana dawka dobowa, tj. 45 mg. Przyjmowanie największej zgłoszonej dawki 120 mg na dobę przez cztery dni, a następnie 180 mg na dobę przez siedem dni, nie wiązało się z wystąpieniem żadnych objawów. Podczas jednoczesnego stosowania leku z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić hipoglikemia.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedawkowanie
Leczenie W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny). Dlatego, w przypadku przedawkowania alogliptyny, hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy; produkty lecznicze, złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące. Kod ATC: A10BD09 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy Incresync zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się wzajemnie, odrębnych mechanizmach działania poprawiającego kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: alogliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), i pioglitazon, należący do leków z grupy tiazolidynodionów. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy wykazują, że leczenie alogliptyną w skojarzeniu z pioglitazonem powodowało poprawę addycyjną i synergiczną w zakresie kontroli glikemii, zwiększenia zawartości insuliny w trzustce i normalizacji dystrybucji w komórkach beta trzustki.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Alogliptyna Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki, ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie. Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy. Pioglitazon Działanie pioglitazonu może być wynikiem zmniejszenia insulinooporności.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobnie pioglitazon działa poprzez aktywację swoistych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów), nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Wykazano, że leczenie pioglitazonem prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy przez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe w przypadku insulinooporności. U pacjentów z cukrzycą typu 2. uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach. Lepsze wyrównanie glikemii jest związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Analiza metodą HOMA wykazuje, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa ich wrażliwość na insulinę. Trwające dwa lata badania kliniczne wykazały utrzymywanie się takiego działania.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W prowadzonych przez rok badaniach klinicznych pioglitazon konsekwentnie powodował statystycznie znamienne zmniejszenie stosunku albuminy do kreatyniny w porównaniu do pomiaru początkowego. Działanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii w porównaniu do placebo) oceniano w prowadzonym przez 18 tygodni badaniu z niewielką liczbą pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie leku powodowało istotne zwiększenie masy ciała. Obserwowano istotne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej i zwiększenie masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Podobnym zmianom rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w czasie przyjmowania pioglitazonu towarzyszyło zwiększenie wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo wraz z niewielkim, lecz klinicznie nieistotnym zwiększeniem stężenia cholesterolu LDL.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych trwających maksymalnie dwa lata, pioglitazon zmniejszał całkowite stężenie trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w porównaniu do placebo, metforminy lub gliklazydu. Pioglitazon nie powodował statystycznie istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo, zaś w porównaniu z metforminą i gliklazydem obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. W badaniu trwającym 20 tygodni pioglitazon oprócz zmniejszania stężenia trójglicerydów na czczo dzięki oddziaływaniu na wchłonięte, jak również syntetyzowane przez wątrobę trójglicerydy, dodatkowo zmniejszał nadmiar trójglicerydów we krwi po posiłku. To działanie przebiegało niezależnie od oddziaływania pioglitazonu na glikemię i było statystycznie istotne w odróżnieniu od glibenklamidu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności produktu leczniczego Incresync, obejmowały jednoczesne podawanie alogliptyny i pioglitazonu w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu, podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą. Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2 powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Hamowanie DPP-4 pozostawało na poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania. Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl. Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16. tygodniach w porównaniu do placebo (p < 0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie istotne (p < 0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów po 16. tygodniach, mierzonego jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC (0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem uczestniczyło w czterech badaniach klinicznych 3 fazy, podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo ich stosowania. W tych badaniach 312 pacjentów leczonych alogliptyną/pioglitazonem było w wieku ≥ 65 lat. W badaniach uczestniczyło 1269 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i 161 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych alogliptyną/pioglitazonem. Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg w skojarzeniu z pioglitazonem poprawiało kontrolę glikemii. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie istotnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu leczniczego, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej. Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny. Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy, lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p = 0,004). Alogliptyna dodana do leczenia pioglitazonem i metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior” i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 3.).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo – w stosunku do pomiaru początkowego – po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p < 0,001).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczeniaw badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie Średnia, wyjściowa wartość HbA1c (%)(SD) Średnia wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE) Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności )
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującąplacebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pioglitazonem metformina lub pochodną sulfonylomocznika(n = 195) 8,01(0,837) -0,80(0,056) -0,61*(-0,80, -0,41)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p < 0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupieotrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie Średnia, wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD) Średnia wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE) Średnia, skorygowanao leczenie, wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz pioglitazonem i metforminą, w porównaniu do pioglitazonui metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n = 303) 8,25(0,820) -0,89(0,042) -0,47*(nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n = 303) 8,25(0,820) -0,70(0,048) -0,42*(nieskończoność, -0,28)
PPS = Populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Przeanalizowano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanych dawek alogliptyny i pioglitazonu w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Kliniczne bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe ( ang. Major adverse cardiovascular events , MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średnie stężenie HbA1c – 8,0%.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka wystąpienia MACE w porównaniu z placebo [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę, w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna 25 mg Placebo
N = 2,701 N = 2,679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśniasercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem] 305 (11,3) 316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy* 89 (3,3) 111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem 187 (6,9) 173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem 29 (1,1) 32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7% (344 pacjentów), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14]. W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną, częstość zgłaszania niewydolności serca w grupie pacjentów leczonej pioglitazonem była taka sama jak w grupach przyjmujących placebo, metforminą i pochodną sulfonylomocznika, ale była większa w przypadku terapii skojarzonej z insuliną.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu oceniającym działanie leku u pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką makroangiopatią, częstość zgłaszanych przypadków niewydolności serca była o 1,6% większa w grupie leczonej pioglitazonem niż w grupie placebo, po dodaniu do leczenia obejmującego insulinę. Nie prowadziło to jednak do większej śmiertelności w tym badaniu. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem, jednak częściej takie zgłoszenia dotyczyły pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z insuliną lub pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie. W badaniu PROactive oceniającym wpływ działania leku na układ sercowo-naczyniowy 5238 pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą ciężką makroangiopatią, przydzielono losowo do dwóch grup przyjmujących pioglitazon lub placebo – jako lek uzupełniający dotychczasowego leczenia cukrzycy i choroby sercowo-naczyniowej, maksymalnie przez okres do 3,5 roku.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wieku badanej populacji wynosiła 62 lata; średni okres trwania cukrzycy wynosił 9,5 roku. Mniej więcej jedna trzecia pacjentów otrzymywała insulinę w leczeniu skojarzonym z metforminą i (lub) preparatami sulfonylomocznika. Kryteriami włączenia do badania było występowanie jednej lub kilku następujących chorób: zawał mięśnia sercowego, udar, przezskórna interwencja wieńcowa lub pomostowanie tętnic wieńcowych, ostry zespół wieńcowy, choroba wieńcowa lub choroba tętnic obwodowych. Niemal u połowy pacjentów wystąpił wcześniej zawał mięśnia sercowego, a u około 20% wystąpił udar. Mniej więcej połowa pacjentów spełniała przynajmniej dwa kryteria włączenia do badania w związku z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie. Niemal wszyscy pacjenci (95%) otrzymywali leki działające na układ sercowo-naczyniowy (leki beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści angiotensyny II, antagoniści wapnia, azotany, diuretyki, aspirynę, statyny, fibraty).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie nie przyniosło spodziewanych wyników w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, który uwzględniał wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca z przeżyciem, udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, znaczną amputację kończyn, rewaskularyzację wieńcową i rewaskularyzację kończyn dolnych. Wyniki jego sugerują jednak, że nie ma obaw odnośnie długotrwałych chorób sercowo-naczyniowych w związku ze stosowaniem pioglitazonu. Częstość występowania obrzęków, zwiększenia masy ciała i niewydolności serca jednak się zwiększyła. Nie zaobserwowano wzrostu śmiertelności w związku z niewydolnością serca. Hipoglikemia W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego. Badanie kliniczne alogliptyny, jako leku wspomagającego leczenie pioglitazonem nie wykazało klinicznie istotnego zwiększenia odsetka hipoglikemii w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Hipoglikemia częściej występowała w przypadku stosowania alogliptyny w terapii trójlekowej z pioglitazonem i metforminą (w porównaniu do grupy otrzymującej kontrolną substancję czynną). Podobną częstość jej występowania obserwowano w przypadku innych inhibitorów PDD-4.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%), była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Incresync we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2. (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wyniki badań biorównoważności u zdrowych ochotników wykazały, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Podawanie produktu leczniczego Incresync z pokarmem nie wpływało na zmianę całkowite narażenie na alogliptynę lub pioglitazon. W związku z tym produkt Incresync można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. W poniższym punkcie omówiono właściwości farmakokinetyczne obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon) zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Alogliptyna Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%. Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym alogliptynę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie 1 do 2 godzin (mediana T max ) po podaniu. Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku. Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%). Dystrybucja Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję substancji czynnej w tkankach. Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza. Metabolizm Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w moczu. Po doustnym podaniu alogliptyny [ 14 C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [< 6% związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP-4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4. W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych; OAT1, OAT3 i OCT2. Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych. Eliminacja Średni okres półtrwania (T 1/2 ) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin. Po doustnym podaniu dawki [ 14 C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki. Zależność od czasu Całkowite narażenie (AUC (0-inf) ) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC (0-24) ) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (CrCl według Cockcrofta-Gaulta): łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = < 30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnym zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki alogliptyny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy, obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę – odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% substancji czynnej usuwano podczas hemodializy trwającej 3 godziny).Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz powyżej i punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Childa-Pugha). Wiek, płeć, rasa, masa ciała Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas farmakokinetyki alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Pioglitazon Wchłanianie Po podaniu doustnym pioglitazon jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie w surowicy występuje zwykle po 2 godzinach po jego podaniu. Obserwowano proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w surowicy po zastosowaniu dawki od 2 mg do 60 mg. Stan stacjonarny występuje po 4-7 dniach podawania leku. Wielokrotne podanie pioglitazonu nie prowadzi do kumulacji leku ani jego metabolitów w organizmie. Wchłanianie nie zależy od spożywanych pokarmów. Całkowita biodostępność wynosi więcej niż 80%. Dystrybucja Przybliżona objętość dystrybucji pioglitazonu u ludzi wynosi 19 litrów. Pioglitazon i wszystkie jego czynne metabolity w bardzo dużym stopniu (> 99%) wiążą się z białkami osocza. Metabolizm Pioglitazon jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, gdzie alifatyczne grupy metylenowe ulegają hydroksylacji.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Uczestniczy w tym głównie izoenzym 2C8 cytochromu P450, chociaż w mniejszym stopniu mogą w niej także brać udział inne izoenzymy. Trzy metabolity z sześciu wykrytych metabolitów (M-II, M-III i M-IV) są aktywne. Biorąc pod uwagę działanie, stężenia i stopień wiązania z białkami, pioglitazon i jego metabolit M-III w równym stopniu odpowiadają za działanie leku. Określone w ten sam sposób działanie metabolitu M-IV jest około trzy razy silniejsze niż pioglitazonu, natomiast działanie metabolitu M-II jest minimalne. W badaniach in vitro nie stwierdzono, aby pioglitazon hamował którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie stwierdzono, aby u ludzi występowała indukcja głównych ulegających indukcji izoenzymów cytochromu P450, tj. 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor cytochromu P450 2C8) lub ryfampicyną (lek indukujący cytochrom P450 2C8) może zwiększać stężenie pioglitazonu w surowicy, a jednoczesne stosowanie pioglitazonu z ryfampicyną – zmniejszać (patrz punkt 4.5). Eliminacja U ludzi po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem pioglitazonu aktywność wydalonego znacznika wykrywano głównie w kale (55%), a w mniejszym stopniu w moczu (45%). U zwierząt zarówno w kale, jak i w moczu można wykryć tylko niewielkie ilości niezmienionego pioglitazonu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionego pioglitazonu w organizmie człowieka wynosi od 5 do 6 godzin, a okres półtrwania wszystkich czynnych metabolitów wynosi od 16 do 23 godzin. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie pioglitazonu i jego czynnych metabolitów w surowicy jest mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lecz klirens substancji wyjściowej po podaniu doustnym jest podobny.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu nie zmienia się (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Całkowite stężenie pioglitazonu w surowicy nie zmienia się, lecz zwiększa się objętość dystrybucji leku. Powoduje to zmniejszenie wewnętrznego klirensu pioglitazonu ze wzrostem niezwiązanej frakcji leku (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych leku w stanie stacjonarnym u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej oraz u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono farmakokinetyki pioglitazonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Incresync Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy podawać produkt leczniczy Incresync 12,5 mg/30 mg raz na dobę.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie zaleca się zmiany dawki produktu leczniczego Incresync u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby W związku z tym, że produkt leczniczy Incresync zawiera pioglitazon, nie wolno go stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono trwające do 13 tygodni badania na zwierzętach substancji zawartych w produkcie leczniczym Incresync. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem nie spowodowało występowania nowych działań toksycznych ani nie nasilało działań pioglitazonu. Nie obserwowano wpływu na toksykokinetykę żadnej z substancji czynnych. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem ciężarnym samicom szczurów nieznacznie nasilało spowodowane pioglitazonem opóźnienie rozwoju i zaburzenia rozwoju narządów wewnętrznych płodu, ale nie powodowało śmiertelności zarodkowo-płodowej ani teratogenności. Poniżej przedstawiono dane z badań przeprowadzonych z użyciem alogliptyny i pioglitazonu jako odrębnych substancji. Alogliptyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu, odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce dobowej 25 mg. Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny. Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach. Minimalną lub łagodną prostą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki (27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko. Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu rozwoju przed- i po urodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki, nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój uważany za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała. Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka. Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni. Pioglitazon W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu pioglitazonu myszom, szczurom, psom i małpom obserwowano stałe zwiększenie objętości osocza z hemodylucją, niedokrwistość i odwracalny ekscentryczny przerost mięśnia sercowego. Stwierdzano także zwiększone odkładanie się tłuszczu i nacieki tłuszczowe.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Opisane zmiany obserwowano u różnych gatunków, gdy stężenia leku w osoczu były do 4 razy mniejsze od stężeń uzyskiwanych u pacjentów podczas leczenia lub równe tym stężeniom. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach stwierdzono hamowanie wzrostu płodu. To działanie można było przypisać hamującemu działaniu pioglitazonu na hiperinsulinemię u samic oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Badania genotoksyczności, obejmujące zestaw różnorodnych testów zarówno in vitro , jak i in vivo , nie wykazały genotoksycznego działania pioglitazonu. U szczurów otrzymujących pioglitazon przez okres do 2 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (u samców i samic) i nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherza moczowego (u samców).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tworzenie się i obecność kamieni moczowych u samca szczura oraz następujące w wyniku tego podrażnienie i rozrost nabłonka pęcherza moczowego, było postulowane jako przyczyna obserwowanej odpowiedzi rakotwórczej. 24-miesięczne badania przyczyn na samcach szczurów dowiodły, że przyjmowanie pioglitazonu prowadziło do zwiększenia częstości występowania zmian rozrostowych w pęcherzu moczowym. Zakwaszenie pokarmem znacząco zmniejszało częstość występowania nowotworów, ale nie usuwało całkowicie częstości ich występowania. Obecność mikrokryształów nasilała odpowiedź rozrostową, ale nie rozpatrywano jej jako głównej przyczyny zmian rozrostowych. Nie można wykluczyć znaczenia dla ludzi stwierdzonego działania rakotwórczego leku u samców szczurów. U samców i samic myszy lek nie indukował powstawania nowotworów. U psów i małp, którym podawano pioglitazon przez okres do 12 miesięcy, nie obserwowano rozrostu ściany pęcherza moczowego.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W modelu zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej leczenie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidynodionów prowadziło do zwiększenia liczby nowotworów w okrężnicy. Znaczenie tej obserwacji nie jest znane. Ocena ryzyka dla środowiska Nie przewiduje się wpływu na środowisko w związku z klinicznym stosowaniem pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Otoczka tabletki

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletki powlekane 25 mg/30 mg tabletki powlekane 25 mg/45 mg tabletki powlekane
Hypromeloza Hypromeloza Hypromeloza
Talk Talk Talk
Tytanu dwutlenek(E171) Tytanu dwutlenek(E171) Tytanu dwutlenek(E171)
Makrogol 8000 Makrogol 8000 Makrogol 8000
Żelaza tlenekczerwony (E172) Żelaza tlenekczerwony (E172) Żelaza tlenekczerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty(E172) Żelaza tlenek żółty(E172)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dane farmaceutyczne
Tusz drukarski:

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletkipowlekane 25 mg/30 mg tabletkipowlekane 25 mg/45 mgtabletki powlekane
Szelak Szelak Szelak
Żelaza tlenek czerwony(E172) Żelaza tlenek czarny(E172) Żelaza tlenek czarny(E172)
Wosk karnauba
Glicerolu monooleinian

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dane farmaceutyczne
6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z nylonu/Aluminium/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dawkowanie
Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Onglyza 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 2,5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku). Onglyza 5 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku).' Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka zawiera 99 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Onglyza 2,5 mg to tabletki powlekane o barwie bladożółtej do jasnożółtej, dwuwypukłe, okrągłe, z jednej strony oznaczone „2,5”, z drugiej strony „4214”, napisy niebieskim tuszem. Onglyza 5 mg tabletki powlekane Produkt Onglyza 5 mg to różowa, dwuwypukła, okrągła tabletka powlekana, z jednej strony oznaczona „5”, z drugiej strony „4215”, napisy niebieskim tuszem.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Onglyza jest wskazany u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i wysiłku fizycznego w celu poprawy kontroli glikemii:  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazania.  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, gdy nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1 w celu zapoznania się z dostępnymi danymi dotyczącymi różnych skojarzeń).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu Onglyza to 5 mg, raz na dobę. Podczas stosowania leku Onglyza w skojarzeniu z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4) Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny w potrójnej terapii doustnej w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie zaleca się dostosowania dawki leku jedynie na podstawie wieku pacjenta (patrz także punkty 5.1 i 5.2) Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek z GFR ≥ 45 ml/min.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek z GFR < 45 ml/min oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek dawka powinna być zmniejszona do 2,5 mg raz na dobę. Produktu Onglyza nie zaleca się do stosowania u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD) wymagających hemodializy (patrz punkt 4.4). Dawka powinna zostać zmniejszona do 2,5 mg ze względu na obniżoną czynność nerek, dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek przed rozpoczęciem terapii oraz, zgodnie ze standardową procedurą medyczną, systematycznie w trakcie stosowania produktu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Saksagliptynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, a u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie zaleca się stosowania (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Młodzież i dzieci Nie określono skuteczności produktu leczniczego Onglyza u dzieci w wieku od 10 do poniżej 18 lat. Dlatego leczenie dzieci i młodzieży saksagliptyną nie jest zalecane. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2. Stosowanie produktu leczniczego Onglyza nie było badane u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Tabletki można zażywać z posiłkiem lub bez posiłku, o każdej porze dnia. Tabletek nie wolno dzielić lub kruszyć. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć tak szybko, jak to możliwe. Nie należy zażywać podwójnej dawki tego samego dnia.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości na jakikolwiek lek z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4) w wywiadzie, w tym reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Onglyza 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 2,5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku). Onglyza 5 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku).' Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka zawiera 99 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Onglyza 2,5 mg tabletki powlekane Onglyza 2,5 mg to tabletki powlekane o barwie bladożółtej do jasnożółtej, dwuwypukłe, okrągłe, z jednej strony oznaczone „2,5”, z drugiej strony „4214”, napisy niebieskim tuszem. Onglyza 5 mg tabletki powlekane Produkt Onglyza 5 mg to różowa, dwuwypukła, okrągła tabletka powlekana, z jednej strony oznaczona „5”, z drugiej strony „4215”, napisy niebieskim tuszem.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Onglyza jest wskazany u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i wysiłku fizycznego w celu poprawy kontroli glikemii:  w monoterapii, gdy stosowanie metforminy jest niewłaściwe ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazania.  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, gdy nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1 w celu zapoznania się z dostępnymi danymi dotyczącymi różnych skojarzeń).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu Onglyza to 5 mg, raz na dobę. Podczas stosowania leku Onglyza w skojarzeniu z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub pochodnej sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4) Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania saksagliptyny w potrójnej terapii doustnej w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Nie zaleca się dostosowania dawki leku jedynie na podstawie wieku pacjenta (patrz także punkty 5.1 i 5.2) Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek z GFR ≥ 45 ml/min.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek z GFR < 45 ml/min oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek dawka powinna być zmniejszona do 2,5 mg raz na dobę. Produktu Onglyza nie zaleca się do stosowania u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD) wymagających hemodializy (patrz punkt 4.4). Dawka powinna zostać zmniejszona do 2,5 mg ze względu na obniżoną czynność nerek, dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek przed rozpoczęciem terapii oraz, zgodnie ze standardową procedurą medyczną, systematycznie w trakcie stosowania produktu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Saksagliptynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, a u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie zaleca się stosowania (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Dawkowanie
Młodzież i dzieci Nie określono skuteczności produktu leczniczego Onglyza u dzieci w wieku od 10 do poniżej 18 lat. Dlatego leczenie dzieci i młodzieży saksagliptyną nie jest zalecane. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2. Stosowanie produktu leczniczego Onglyza nie było badane u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Tabletki można zażywać z posiłkiem lub bez posiłku, o każdej porze dnia. Tabletek nie wolno dzielić lub kruszyć. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien ją zażyć tak szybko, jak to możliwe. Nie należy zażywać podwójnej dawki tego samego dnia.
CHPL leku Onglyza, tabletki powlekane, 2,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości na jakikolwiek lek z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4) w wywiadzie, w tym reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Komboglyze 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Komboglyze 2,5 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Komboglyze 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 2,5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku) i 850 mg metforminy chlorowodorku. Komboglyze 2,5 mg/1000 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 2,5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku) i 1000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Komboglyze 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jasnobrązowa do brązowej, dwuwypukła, okrągła tabletka powlekana, z nadrukiem z niebieskiego tuszu „2.5/850” na jednej stronie i „4246” na drugiej stronie. Komboglyze 2,5 mg/1000 mg tabletki powlekane Bladożółta do jasnożółtej, dwuwypukła, owalna tabletka powlekana, z nadrukiem z niebieskiego tuszu „2.5/1000” na jednej stronie i „4247” na drugiej stronie.
CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Komboglyze jest wskazany u osób dorosłych z cukrzycą typu 2 jako terapia dodana do diety i wysiłku fizycznego w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów, u których stosowanie największych tolerowanych dawek metforminy w monoterapii nie zapewniło odpowiedniej kontroli glikemii  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, u pacjentów z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną metforminą i tymi produktami leczniczymi (patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1 w celu zapoznania się z dostępnymi danymi dotyczącymi różnych skojarzeń)  u pacjentów już leczonych skojarzeniem saksagliptyny i metforminy przyjmowanymi w osobnych tabletkach.
CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Pacjenci z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną największymi tolerowanymi dawkami metforminy w monoterapii U pacjentów niewystarczająco kontrolowanych metforminą w monoterapii, należy stosować ten produkt leczniczy w dawce odpowiadającej całkowitej dawce dobowej saksagliptyny wynoszącej 5 mg, podawanej w dawkach 2,5 mg dwa razy na dobę, oraz wcześniej stosowanej dawce metforminy. Pacjenci stosujący wcześniej oddzielnie tabletki saksagliptyny i metforminy Pacjenci stosujący wcześniej saksagliptynę i metforminę, powinni przyjmować lek w dawkach odpowiadających wcześniej stosowanym. Pacjenci z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną dwulekową terapią skojarzoną – insuliną i metforminą, lub pacjenci z glikemią kontrolowaną trzylekową terapią skojarzoną – insuliną oraz metforminą i saksagliptyną, przyjmowanymi w osobnych tabletkach Dawka tego produktu leczniczego powinna dostarczyć 2,5 mg saksagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa saksagliptyny wynosi 5 mg) oraz dawkę metforminy podobną do aktualnie stosowanej dawki.
CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
W przypadku, gdy ten produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z insuliną, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Pacjenci z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną dwulekową terapią skojarzoną – pochodną sulfonylomocznika i metforminą lub pacjenci zmieniający trójlekową terapię skojarzoną – saksagliptyną, metforminą i pochodną sulfonylomocznika, przyjmowanymi w osobnych tabletkach Dawka tego produktu leczniczego powinna dostarczyć 2,5 mg saksagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa saksagliptyny wynosi 5 mg) oraz dawkę metforminy podobną do aktualnie stosowanej dawki. W przypadku, gdy ten produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, może być konieczne zastosowanie mniejszej dawki pochodnej sulfonylomocznika aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną dwulekową terapią skojarzoną – dapagliflozyną i metforminą lub pacjenci zmieniający trójlekową terapię skojarzoną – saksagliptyną, metforminą i dapagliflozyną, przyjmowanymi w osobnych tabletkach Dawka tego produktu leczniczego powinna dostarczyć 2,5 mg saksagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa saksagliptyny wynosi 5 mg) oraz dawkę metforminy podobną do aktualnie stosowanej dawki. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie jest zalecane dostosowywanie dawek (GFR 60-89 ml/min). Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy.
CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2– 3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Komboglyze o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Saksagliptyna
60–89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 5 mg.
45–59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowadawki maksymalnej. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 5 mg.
30–44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowadawki maksymalnej. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 2,5 mg.
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 2,5 mg.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku (  65 lat) Metformina i saksagliptyna wydalane są przez nerki, dlatego też ten produkt leczniczy należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Konieczne jest kontrolowanie czynności nerek, aby zapobiec kwasicy mleczanowej związanej ze stosowaniem metforminy, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Komboglyze powinien być stosowany 2 razy na dobę podczas posiłków, aby zmniejszyć reakcje niepożądane ze strony układu pokarmowego związane z przyjmowaniem metforminy.
CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie z reakcjami anafilatycznymi włącznie, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy z powodu stosowania leków z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4) (patrz punkty 4.4 i 4.8); – Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). – Stan przedśpiączkowy w cukrzycy; – Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2); – Ostre stany mogące zaburzać czynność nerek: – odwodnienie; – ciężkie zakażenia; – wstrząs; – Ostre i przewlekłe choroby mogące powodować niedotlenienie tkanek: – niewydolność serca lub układu oddechowego; – niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego; – wstrząs; – Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.5); – Ostre zatrucie alkoholowe, choroba alkoholowa (patrz punkt 4.5); – Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Komboglyze 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Komboglyze 2,5 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Komboglyze 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 2,5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku) i 850 mg metforminy chlorowodorku. Komboglyze 2,5 mg/1000 mg tabletki powlekane Jedna tabletka zawiera 2,5 mg saksagliptyny (w postaci chlorowodorku) i 1000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Komboglyze 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jasnobrązowa do brązowej, dwuwypukła, okrągła tabletka powlekana, z nadrukiem z niebieskiego tuszu „2.5/850” na jednej stronie i „4246” na drugiej stronie. Komboglyze 2,5 mg/1000 mg tabletki powlekane Bladożółta do jasnożółtej, dwuwypukła, owalna tabletka powlekana, z nadrukiem z niebieskiego tuszu „2.5/1000” na jednej stronie i „4247” na drugiej stronie.
CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Komboglyze jest wskazany u osób dorosłych z cukrzycą typu 2 jako terapia dodana do diety i wysiłku fizycznego w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów, u których stosowanie największych tolerowanych dawek metforminy w monoterapii nie zapewniło odpowiedniej kontroli glikemii  w terapii skojarzonej z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, u pacjentów z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną metforminą i tymi produktami leczniczymi (patrz punkty 4.4, 4.5 oraz 5.1 w celu zapoznania się z dostępnymi danymi dotyczącymi różnych skojarzeń)  u pacjentów już leczonych skojarzeniem saksagliptyny i metforminy przyjmowanymi w osobnych tabletkach.
CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Pacjenci z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną największymi tolerowanymi dawkami metforminy w monoterapii U pacjentów niewystarczająco kontrolowanych metforminą w monoterapii, należy stosować ten produkt leczniczy w dawce odpowiadającej całkowitej dawce dobowej saksagliptyny wynoszącej 5 mg, podawanej w dawkach 2,5 mg dwa razy na dobę, oraz wcześniej stosowanej dawce metforminy. Pacjenci stosujący wcześniej oddzielnie tabletki saksagliptyny i metforminy Pacjenci stosujący wcześniej saksagliptynę i metforminę, powinni przyjmować lek w dawkach odpowiadających wcześniej stosowanym. Pacjenci z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną dwulekową terapią skojarzoną – insuliną i metforminą, lub pacjenci z glikemią kontrolowaną trzylekową terapią skojarzoną – insuliną oraz metforminą i saksagliptyną, przyjmowanymi w osobnych tabletkach Dawka tego produktu leczniczego powinna dostarczyć 2,5 mg saksagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa saksagliptyny wynosi 5 mg) oraz dawkę metforminy podobną do aktualnie stosowanej dawki.
CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
W przypadku, gdy ten produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z insuliną, może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Pacjenci z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną dwulekową terapią skojarzoną – pochodną sulfonylomocznika i metforminą lub pacjenci zmieniający trójlekową terapię skojarzoną – saksagliptyną, metforminą i pochodną sulfonylomocznika, przyjmowanymi w osobnych tabletkach Dawka tego produktu leczniczego powinna dostarczyć 2,5 mg saksagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa saksagliptyny wynosi 5 mg) oraz dawkę metforminy podobną do aktualnie stosowanej dawki. W przypadku, gdy ten produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, może być konieczne zastosowanie mniejszej dawki pochodnej sulfonylomocznika aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci z glikemią nieodpowiednio kontrolowaną dwulekową terapią skojarzoną – dapagliflozyną i metforminą lub pacjenci zmieniający trójlekową terapię skojarzoną – saksagliptyną, metforminą i dapagliflozyną, przyjmowanymi w osobnych tabletkach Dawka tego produktu leczniczego powinna dostarczyć 2,5 mg saksagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa saksagliptyny wynosi 5 mg) oraz dawkę metforminy podobną do aktualnie stosowanej dawki. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie jest zalecane dostosowywanie dawek (GFR 60-89 ml/min). Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy.
CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2– 3 dawki na dobę. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Komboglyze o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Saksagliptyna
60–89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 5 mg.
45–59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowadawki maksymalnej. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 5 mg.
30–44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowadawki maksymalnej. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 2,5 mg.
<30 Metformina jest przeciwwskazana. Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 2,5 mg.

CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku (  65 lat) Metformina i saksagliptyna wydalane są przez nerki, dlatego też ten produkt leczniczy należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Konieczne jest kontrolowanie czynności nerek, aby zapobiec kwasicy mleczanowej związanej ze stosowaniem metforminy, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Komboglyze powinien być stosowany 2 razy na dobę podczas posiłków, aby zmniejszyć reakcje niepożądane ze strony układu pokarmowego związane z przyjmowaniem metforminy.
CHPL leku Komboglyze, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie z reakcjami anafilatycznymi włącznie, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy z powodu stosowania leków z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4) (patrz punkty 4.4 i 4.8); – Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). – Stan przedśpiączkowy w cukrzycy; – Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2); – Ostre stany mogące zaburzać czynność nerek: – odwodnienie; – ciężkie zakażenia; – wstrząs; – Ostre i przewlekłe choroby mogące powodować niedotlenienie tkanek: – niewydolność serca lub układu oddechowego; – niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego; – wstrząs; – Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.5); – Ostre zatrucie alkoholowe, choroba alkoholowa (patrz punkt 4.5); – Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Qtern 5 mg/10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera saksagliptyny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 5 mg saksagliptyny oraz dapagliflozyny propanodiol jednowodny w ilości odpowiadającej 10 mg dapagliflozyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jedna tabletka zawiera 40 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jasnobrązowe do brązowych, dwuwypukłe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 0,8 cm, z jednej strony oznaczone „5/10”, z drugiej „1122”, niebieskim atramentem.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Qtern, jest produktem leczniczym złożonym ze stałych dawek saksagliptyny i dapagliflozyny, jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2: – w celu poprawy kontroli glikemii, gdy stosowanie metforminy i (lub) pochodnej sulfonylomocznika (SU) wraz z jednym ze składników produktu Qtern nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii, – gdy pacjent był już uprzednio leczony dapagliflozyną w skojarzeniu z saksagliptyną, stosowanymi osobno w dowolnych dawkach. (Patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1 w celu zapoznania się z dostępnymi danymi dotyczącymi przebadanych terapii skojarzonych).
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka 5 mg saksagliptyny/10 mg dapagliflozyny raz na dobę (patrz punkty 4.5 i 4.8). Pominięcie dawki leku W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje ≥ 12 godzin, należy przyjąć dawkę. W przypadku pominięcia dawki, gdy do planowego przyjęcia kolejnej dawki pozostaje < 12 godzin, należy opuścić dawkę; następnie należy przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Rozpoczynanie leczenia produktem Qtern nie jest zalecane u pacjentów ze wskaźnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) < 60 ml/min i lek należy odstawić, jeśli wartości GFR utrzymują się poniżej 45 ml/min. Produkt ten nie powinien być stosowany również u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD) (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 oraz 5.2). Nie ma konieczności zmiany dawki w związku z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ten produkt leczniczy może być stosowany u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby powinni być badani i poddawani ocenie przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia. Nie zaleca się stosowania produktu Qtern u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie zaleca się dostosowywania dawki leku na podstawie wieku pacjenta. Należy wziąć pod uwagę czynność nerek oraz ryzyko niedoboru płynów (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Qtern jest przyjmowany doustnie, raz na dobę. Można przyjmować go o każdej porze dnia, w trakcie lub między posiłkami. Tabletki należy połykać w całości.
CHPL leku Qtern, tabletki powlekane, 5 mg + 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub wcześniejsze wystąpienie u pacjenta poważnej reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego, wywołanych przyjęciem jakiegokolwiek inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub jakiegokolwiek inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT-2) (patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 6.1).

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Kosmetyk

Ginexid

pianka

Higiena intymna

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Kosmetyk

L3 Prurigo

maść

Ukąszenia i świąd

Poznaj działanie

Wyrób medyczny

FEMINUM FIT

żel dopochwowy

Infekcje intymne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Enterol Probiotyk

kapsułki

Biegunka

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość występowania działania niepożądanego
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosa i gardła	niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość(np. nadreaktywność oskrzeli)	niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia 1	bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zapalenie trzustki	rzadko#
Zaparcia 2	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Obrzęk naczynioruchowy*	rzadko
Pokrzywka*	rzadko
Wysypka*	niezbyt często
Pemfigoid pęcherzowy	rzadko#
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywność amylazy	niezbyt często
Zwiększona aktywność lipazy**	często

	Linagliptyna 5 mg	Placebo	Współczynni k ryzyka
Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1 000 PY*	Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1 000 PY*	(95 % CI)
Liczba pacjentów	3 494		3 485
Pierwszorzędowy	434 (12,4)	57,7	420 (12,1)	56,3	1,02 (0,89;
złożony punkt					1,17)**
sercowo-naczynio
wy (zgon
z przyczyn
sercowo-naczynio
wych, zawał
mięśnia sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy	327 (9,4)	48,9	306 (8,8)	46,6	1,04 (0,89;
złożony punkt					1,22)
nerkowy (zgon
z powodu choroby
nerek, schyłkowa
niewydolność
nerek, długotrwałe
obniżenie wartości
eGFR o 40 %)

Zgon	367 (10,5)	46,9	373 (10,7)	48,0	0,98 (0,84;
z jakiejkolwiek					1,13)
przyczyny
Zgon z przyczyn	255 (7,3)	32,6	264 (7,6)	34	0,96 (0,81;
sercowo-naczynio					1,14)
wych
Hospitalizacja	209 (6,0)	27,7	226 (6,5)	30,4	0,90 (0,74;
z powodu					1,08)
niewydolności
serca

	Linagliptyna 5 mg	Glimepiryd (1-4 mg)	Współczynnik ryzyka
Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1 000 PY*	Liczba uczestników(%)	Częstość występowaniana 1 000 PY*	(95 % CI)
Liczba pacjentów	3 023	3 010
Pierwszorzędowy złożony punkt sercowo- naczyniowy (zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego nieprowadzący do zgonu, udar mózgunieprowadzący do zgonu)	356 (11,8)	20,7	362 (12,0)	21,2	0,98 (0,84;1,14)**
Zgonz jakiejkolwiek przyczyny	308 (10,2)	16,8	336 (11,2)	18,4	0,91 (0,78;1,06)
Zgon z przyczynsercowo naczyniowych	169 (5,6)	9,2	168 (5,6)	9,2	1,00 (0,81;1,24)
Hospitalizacja z powodu niewydolnościserca (HHF)	112 (3,7)	6,4	92 (3,1)	5,3	1,21 (0,92;1,59)

GFR ml/min	Metformina	Linagliptyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59	Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30	Metformina jest przeciwwskazana.	Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

	Placeb o	Linaglipt yna 5 mg raz na dobę1	Metformi ny chlorowo dorek 500 mg dwa razy na dobę	Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodor ek 500 mg dwa razy nadobę	Metformi ny chlorowo dorek1 000 mg dwa razy na dobę	Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodor ek 1 000 mg dwa razy nadobę
HbA1c (%)
Liczba pacjentów	n = 65	n = 135	n = 141	n = 137	n = 138	n = 140
Wartość początkowa(średnia)	8,7	8,7	8,7	8,7	8,5	8,7
Zmianaw porównaniu z wartością początkową(skorygowana średnia)	0,1	-0,5	-0,6	-1,2	-1,1	-1,6
Różnica względem placebo (skorygowanaśrednia) (95% CI)	—	-0,6(-0,9; -0,3)	-0,8(-1,0; -0,5)	-1,3(-1,6; -1,1)	-1,2(-1,5; -0,9)	-1,7(-2,0; -1,4)
Pacjenci (n, %) uzyskujący HbA1c< 7%	7 (10,8)	14 (10,4)	27 (19,1)	42 (30,7)	43 (31,2)	76 (54,3)
Pacjenci (%) przyjmujący leczenieratunkowe	29,2	11,1	13,5	7,3	8,0	4,3
FPG (mg/dl)
Liczba pacjentów	n = 61	n = 134	n = 136	n = 135	n = 132	n = 136
Wartość początkowa(średnia)	203	195	191	199	191	196
Zmianaw porównaniu z wartością początkową (skorygowanaśrednia)	10	-9	-16	-33	-32	-49
Różnica względem placebo (skorygowanaśrednia) (95% CI)	—	-19(-31, -6)	-26(-38, -14)	-43(-56, -31)	-42(-55, -30)	-60(-72, -47)

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min]	Empagliflozyna	Linagliptyna
≥60	Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg.	5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30	Empagliflozyna nie jest zalecana

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	często	zakażenie dróg moczowych1,* (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i posocznica moczopochodna)4
	często często rzadko	kandydoza pochwy, zapalenie pochwy i sromu, zapalenie żołędzi i inne zakażenia narządów płciowych1,* zapalenie nosa i gardła2Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)#
Zaburzenia układu immunologicznego	niezbyt częstoniezbyt często	nadwrażliwość2obrzęk naczynioruchowy3,4, pokrzywka3,4
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	częstoczęsto rzadko	hipoglikemia (przy stosowaniu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną)* pragnieniecukrzycowa kwasica ketonowa4,#
Zaburzenia naczyniowe	niezbyt często	zmniejszenie objętości płynów1,*,b
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	często	kaszel2
Zaburzenia żołądka i jelit	często niezbyt często rzadko	zaparcie zapalenie trzustki2owrzodzenie jamy ustnej3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często częstoczęstość nieznana	świąd1 wysypka3,4pemfigoid pęcherzowy2,a
Zaburzenia nerek i dróg	często	zwiększone oddawanie moczu1,*
moczowych	niezbyt często	dysuria1
	bardzo rzadko	cewkowo-śródmiąższowe zapalenie
		nerek4
Badania diagnostyczne	często	zwiększona aktywność amylazy2
	często	zwiększona aktywność lipazy2
	niezbyt często	zwiększony hematokryt1,5
	niezbyt często	zwiększone stężenie lipidów w
	niezbyt często	surowicy1,6
		zwiększone stężenie kreatyniny we
		krwi/zmniejszona szybkość filtracji
		kłębuszkowej1,*

	Glyxambi 25 mg/5 m g	Glyxambi 10 mg/5 m g	Empagliflo zyna 25 mg	Empagliflo zyna 10 mg	Linaglipt yna 5 mg
Główne kryterium oceny końcowej: HbA1c (%) – 24 tygodnie
Liczba pacjentów objętych analizą	134	135	140	137	128
Średnia wartość początkowa (SE)	7,90 (0,07)	7,95 (0,07)	8,02 (0,07)	8,00 (0,08)	8,02(0,08)
Zmiana wobec wartości początkowej w tygodniu 241:- skorygowana średnia2 (SE)	-1,19 (0,06)	-1,08 (0,06)	-0,62 (0,06)	-0,66 (0,06)	-0,70(0,06)
Porównanie wobec empagliflozyny1:- 95,0% CI	wobec 25 mg-0,58 (0,09)-0,75, -0,41< 0,0001	wobec 10 mg-0,42 (0,09)-0,59, -0,25< 0,0001	—	—	—
Porównanie wobec 5 mg linagliptyny1:- 95,0% CI	-0,50 (0,09)-0,67, -0,32< 0,0001	-0,39 (0,09)-0,56, -0,21< 0,0001	—	—	—

	Metformina + linagliptyna 5 mg
	Empagliflozyna 10 mg1	Empagliflozyna 25 mg1	Placebo2
HbA1c (%) – 24 tygodnie 3
N	109	110	106
Wartość początkowa (średnia)	7,97	7,97	7,96
Zmiana wobec wartości początkowej (skorygowana średnia)	-0,65	-0,56	0,14
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia)(95% CI)2	-0,79(-1,02, -0,55)p < 0,0001	-0,70(-0,93, -0,46)p< 0,0001
Masa ciała – 24 tygodnie 3
N	109	110	106
Wartość początkowa (średnia)w kg	88,4	84,4	82,3
Zmiana wobec wartościpoczątkowej (skorygowana średnia)	-3,1	-2,5	-0,3
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95%CI)1	-2,8(-3,5, -2,1)p< 0,0001	-2,2(-2,9, -1,5)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c < 7% z początkowąwartością HbA1c ≥ 7% – 24 tygodnie 4
N	100	107	100
Pacjenci (%) osiągającyHbA1c < 7%	37,0	32,7	17,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)5	4,0(1,9, 8,7)	2,9(1,4, 6,1)

	Metformina + empagliflozyna 10 mg	Metformina + empagliflozyna 25 mg
	Linagliptyna 5 mg	Placebo	Linagliptyna 5 mg	Placebo
HbA1c (%) – 24 tygodnie 1
N	122	125	109	108
Wartość początkowa (średnia)	8,04	8,03	7,82	7,88
Zmiana wobec wartości początkowej(skorygowana średnia)	-0,53	-0,21	-0,58	-0,10
Porównanie wobec placebo (skorygowana średnia) (95% CI)	-0,32 (-0,52, -0,13)p = 0,0013		-0,47 (-0,66, -0,28)p< 0,0001
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7% z początkową wartościąHbA1c ≥ 7% – 24 tygodnie 2
N	116	119	100	107
Pacjenci (%) osiągający HbA1c< 7%	25,9	10,9	36,0	15,0
Porównanie wobec placebo (iloraz szans) (95% CI)3	3,965 (1,771;8,876)p = 0,0008		4,429 (2,097;9,353)p< 0,0001

	Placebo	Empagliflozynab
N	2 333	4 687
Czas do pierwszego zdarzenia: zgon z przyczyn CV, MI niezakończony zgonem lubudar mózgu niezakończony zgonem N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95,02%CI)*		0,86 (0,74; 0,99)
wartość p dla przewagi		0,0382
Zgon z przyczyn CV N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95% CI)		0,62 (0,49; 0,77)
wartość p		<0,0001
MI niezakończony zgonem N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		0,87 (0,70; 1.09)
wartość p		0,2189
Udar mózgu niezakończony zgonem N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		1,24 (0,92; 1.67)
wartość p		0,1638
Zgon z dowolnej przyczyny N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		0,68 (0.57; 0,82)
wartość p		<0,0001
Zgon z przyczyn innych niż CV N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Współczynnik ryzyka wobec placebo (95%CI)		0,84 (0,60; 1,16)

	Linagliptyna 5 mg	Placebo	Współczy nnikryzyka
Liczba uczestników (%)	Częstość występowania na 1000 PY*	Liczba uczestników (%)	Częstość występowa- nia na 1000 PY*	(95% CI)
Liczba pacjentów	3494		3485
Pierwszorzędowy	434 (12,4)	57,7	420 (12,1)	56,3	1,02 (0,89;
złożony punkt	1,17)**
sercowo-naczyniowy
(zgon z przyczyn
sercowo-naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Drugorzędowy złożony	327 (9,4)	48,9	306 (8,8)	46,6	1,04 (0,89;
punkt nerkowy (zgon z	1,22)
powodu choroby nerek,
schyłkowa
niewydolność nerek,
długotrwałe obniżenie
wartości eGFR o 40%)
Zgon z jakiejkolwiek	367 (10,5)	46,9	373 (10,7)	48,0	0,98 (0,84;
przyczyny	1,13)
Zgon z przyczyn	255 (7,3)	32,6	264 (7,6)	34	0,96 (0,81;
sercowo-naczyniowych	1,14)
Hospitalizacja z	209 (6,0)	27,7	226 (6,5)	30,4	0,90 (0,74;
powodu niewydolności	1,08)
serca

	Linagliptyna 5 mg	Glimepiryd (1-4 mg)	Współczynnikryzyka
Liczbauczestników (%)	Częstośćwystępowania na 1 000 PY*	Liczbauczestników (%)	Częstośćwystępowania na 1 000 PY*	(95 % CI)
Liczba pacjentów	3 023	3 010
Pierwszorzędowy	356 (11,8)	20,7	362 (12,0)	21,2	0,98 (0,84;
złożony punkt					1,14)**
sercowo-
naczyniowy (zgon
z przyczyn
sercowo-
naczyniowych,
zawał mięśnia
sercowego
nieprowadzący do
zgonu, udar
mózgu
nieprowadzący do
zgonu)
Zgon	308 (10,2)	16,8	336 (11,2)	18,4	0,91 (0,78;
z jakiejkolwiek					1,06)
przyczyny
Zgon z przyczyn	169 (5,6)	9,2	168 (5,6)	9,2	1,00 (0,81;
sercowo					1,24)
naczyniowych
Hospitalizacja	112 (3,7)	6,4	92 (3,1)	5,3	1,21 (0,92;
z powodu					1,59)
niewydolności
serca (HHF)

	Placebo	Linagliptyna 5 mg raz na dobę1	Metforminy chlorowo – dorek500 mg dwa razy na dobę	Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodo – rek 500 mg dwa razy na dobę	Metforminy chlorowo – dorek1000 mg dwa razy na dobę	Linagliptyna 2,5 mg dwa razy na dobę1 + Metforminy chlorowodo – rek 1000 mg dwa razy na dobę
HbA1c (%)
Liczba pacjentów	n = 65	n = 135	n = 141	n = 137	n = 138	n = 140
Wartośćpoczątkowa (średnia)	8,7	8,7	8,7	8,7	8,5	8,7

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość działań niepożądanych
	Alogliptyna	Pioglitazon	Incresync
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenia górnych dróg oddechowych	często	często	często
zapalenie nosogardzieli	często
zapalenie zatok		niezbytczęsto	często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)
rak pęcherza moczowego		niezbytczęsto

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczeniaw badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie	Średnia, wyjściowa wartość HbA1c (%)(SD)	Średnia wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE)	Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności )
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującąplacebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pioglitazonem metformina lub pochodną sulfonylomocznika(n = 195)	8,01(0,837)	-0,80(0,056)	-0,61*(-0,80, -0,41)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p < 0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupieotrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie	Średnia, wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD)	Średnia wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE)	Średnia, skorygowanao leczenie, wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz pioglitazonem i metforminą, w porównaniu do pioglitazonui metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n = 303)	8,25(0,820)	-0,89(0,042)	-0,47*(nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n = 303)	8,25(0,820)	-0,70(0,048)	-0,42*(nieskończoność, -0,28)
PPS = Populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
	Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna 25 mg	Placebo
N = 2,701	N = 2,679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśniasercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem]	305 (11,3)	316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy*	89 (3,3)	111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem	187 (6,9)	173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem	29 (1,1)	32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

12,5 mg/30 mg tabletki powlekane	25 mg/30 mg tabletki powlekane	25 mg/45 mg tabletki powlekane
Hypromeloza	Hypromeloza	Hypromeloza
Talk	Talk	Talk
Tytanu dwutlenek(E171)	Tytanu dwutlenek(E171)	Tytanu dwutlenek(E171)
Makrogol 8000	Makrogol 8000	Makrogol 8000
Żelaza tlenekczerwony (E172)	Żelaza tlenekczerwony (E172)	Żelaza tlenekczerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty(E172)	Żelaza tlenek żółty(E172)

Substancjeczynne

Schorzenia

Poradniki

Zapytaj farmaceutę

Kalkulatory

Interakcje

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Podkategorie

Polecane produkty:

Linagliptyna – wskazania – na co działa?

Spis treści

Jak działa linagliptyna?

Wskazania do stosowania linagliptyny

Wskazania u dorosłych

Połączenia linagliptyny z innymi substancjami czynnymi

Stosowanie linagliptyny u dzieci

Specjalne grupy pacjentów

Tabela: Wskazania do stosowania linagliptyny w różnych grupach pacjentów

Linagliptyna jako wszechstronna opcja w terapii cukrzycy typu 2

Pytania i odpowiedzi

W jakich przypadkach stosuje się linagliptynę?

Czy linagliptyna może być stosowana u dzieci?

Czy linagliptynę można łączyć z innymi lekami przeciwcukrzycowymi?

Czy linagliptyna jest odpowiednia dla osób z niewydolnością nerek?

Działanie linagliptyny na układ sercowo-naczyniowy

Linagliptyna w połączeniu z innymi lekami

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgDawkowanie

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgInterakcje

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgInterakcje

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgInterakcje

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgInterakcje

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgInterakcje

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgInterakcje

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mgWłaściwości farmakodynamiczne

Substancje
czynne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

12,5 mg/30 mg tabletkipowlekane	25 mg/30 mg tabletkipowlekane	25 mg/45 mgtabletki powlekane
Szelak	Szelak	Szelak
Żelaza tlenek czerwony(E172)	Żelaza tlenek czarny(E172)	Żelaza tlenek czarny(E172)
Wosk karnauba
Glicerolu monooleinian

GFR ml/min	Metformina	Saksagliptyna
60–89	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 5 mg.
45–59	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowadawki maksymalnej.	Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 5 mg.
30–44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowadawki maksymalnej.	Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 2,5 mg.
<30	Metformina jest przeciwwskazana.	Maksymalna całkowita dawka dobowa wynosi 2,5 mg.