Menu

Bewacyzumab – profil bezpieczeństwa

Bewacyzumab to nowoczesna substancja czynna wykorzystywana w leczeniu nowotworów, podawana wyłącznie dożylnie pod ścisłą kontrolą lekarza. Jego stosowanie wymaga przestrzegania określonych zasad bezpieczeństwa, które zależą m.in. od wieku, stanu zdrowia pacjenta czy innych współistniejących chorób. Szczególnej ostrożności wymagają kobiety w ciąży, osoby z zaburzeniami czynności narządów wewnętrznych oraz pacjenci w trakcie innych terapii. Dowiedz się, na co zwrócić uwagę podczas terapii bewacyzumabem, jakie mogą być zagrożenia i jakie grupy pacjentów wymagają szczególnej obserwacji.

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu – na co zwrócić uwagę?

Bewacyzumab jest stosowany u dorosłych w leczeniu różnych nowotworów, ale jego zastosowanie wiąże się z koniecznością zachowania szczególnej ostrożności w określonych grupach pacjentów¹²³⁴⁵⁶. Szczególnie ważne jest monitorowanie osób starszych, pacjentów z chorobami serca, nerek, wątroby oraz kobiet w ciąży i karmiących piersią⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹². U wszystkich leczonych istnieje ryzyko powikłań takich jak nadciśnienie, zaburzenia gojenia ran czy zakrzepica, dlatego leczenie powinno odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza¹²³⁴⁵⁶.

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Stosowanie bewacyzumabu jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży, ponieważ lek ten może poważnie zaszkodzić nienarodzonemu dziecku – zarówno na podstawie badań na zwierzętach, jak i obserwacji klinicznych¹³¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸. Leku nie wolno także stosować w okresie karmienia piersią oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii, ponieważ może on przenikać do mleka i wpłynąć na rozwój dziecka¹⁹²⁰²¹²²²³²⁴. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję²⁵²⁶²⁷²⁸²⁹³⁰.

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Bewacyzumab nie ma istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak u niektórych osób mogą wystąpić takie objawy jak senność, zawroty głowy czy zaburzenia koncentracji³¹³²³³³⁴³⁵³⁶. W przypadku wystąpienia tych objawów należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów do czasu ich ustąpienia.

Ważne: Bewacyzumab może powodować różne powikłania, w tym zaburzenia gojenia ran, nadciśnienie, białkomocz czy zaburzenia zakrzepowo-zatorowe. Leczenie nie powinno być rozpoczynane przed upływem 28 dni od większego zabiegu chirurgicznego lub do czasu całkowitego wygojenia ran. W przypadku planowanych operacji lub wystąpienia trudności w gojeniu ran podczas terapii, konieczne jest czasowe wstrzymanie leczenia aż do poprawy stanu zdrowia³⁷³⁸³⁹⁴⁰⁴¹⁴².

Interakcje z alkoholem

W dostępnych Charakterystykach Produktu Leczniczego nie ma szczegółowych informacji dotyczących bezpośrednich interakcji bewacyzumabu z alkoholem. Jednakże, ponieważ lek może wpływać na układ krążenia i inne narządy, zaleca się ostrożność podczas spożywania alkoholu w trakcie leczenia, zwłaszcza jeśli pacjent przyjmuje także inne leki lub cierpi na choroby przewlekłe⁴³⁴⁴⁴⁵⁴⁶⁴⁷⁴⁸.

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bewacyzumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie zostały dokładnie zbadane. Jednakże, ponieważ nerki nie są głównym narządem odpowiedzialnym za wydalanie tego leku, nie przewiduje się konieczności zmiany dawki u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹². Jednak u pacjentów z cięższymi zaburzeniami funkcji nerek należy zachować szczególną ostrożność, a w przypadku wystąpienia białkomoczu (szczególnie stopnia 4., czyli zespołu nerczycowego) lek należy odstawić⁴⁹⁵⁰⁵¹⁵²⁵³⁵⁴.

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Podobnie jak w przypadku nerek, nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa stosowania bewacyzumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ wątroba nie jest głównym narządem odpowiedzialnym za metabolizm tego leku⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹². W związku z tym nie przewiduje się konieczności rutynowej modyfikacji dawki, ale decyzję o leczeniu należy każdorazowo omówić z lekarzem.

Stosowanie bewacyzumabu u seniorów

Nie ma konieczności modyfikowania dawki bewacyzumabu u osób w wieku powyżej 65 lat⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹². Jednakże pacjenci w tej grupie wiekowej mogą być bardziej narażeni na działania niepożądane, takie jak zakrzepica zatorowa tętnic czy nadciśnienie⁴⁹⁵⁵⁵⁶⁵⁷⁵⁸⁵⁹, dlatego powinni być dokładnie monitorowani podczas terapii.

Ważne dla bezpieczeństwa:

Bewacyzumab może zwiększać ryzyko powstawania zakrzepów, krwotoków, zaburzeń w gojeniu ran i powstawania przetok, szczególnie u osób z innymi chorobami przewlekłymi lub w podeszłym wieku¹²³⁴⁵⁶.
W przypadku wystąpienia poważnych powikłań (np. perforacji przewodu pokarmowego, poważnych krwotoków czy powikłań zakrzepowych) lek należy odstawić.
Pacjenci z chorobami serca, wcześniejszymi udarami, zaburzeniami krzepnięcia lub przyjmujący leki przeciwzakrzepowe powinni być szczególnie ostrożni.
Nie należy podawać bewacyzumabu do ciała szklistego oka – może to prowadzić do poważnych zaburzeń wzroku, w tym nawet do ślepoty⁶⁰⁶¹⁶²⁶³⁶⁴⁶⁵.

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym – mogą być bardziej narażeni na powikłania związane z leczeniem⁶⁶⁶⁷⁶⁸⁶⁹⁷⁰⁷¹.
Pacjenci z chorobami serca, przebytym zawałem, udarem lub zakrzepicą – ryzyko powikłań jest u nich zwiększone⁷²⁷³⁷⁴⁷⁵⁷⁶⁷⁷.
Osoby z zaburzeniami krzepnięcia, przyjmujące leki przeciwzakrzepowe lub z wrodzonymi skazami krwotocznymi – powinny być ściśle monitorowane⁷⁸⁷⁹⁸⁰⁸¹⁸²⁸³.
Pacjenci po przebytej radioterapii, z przewlekłymi ranami lub zaburzeniami gojenia – istnieje u nich zwiększone ryzyko powikłań związanych z ranami i przetokami³⁷³⁸³⁹⁴⁰⁴¹⁴².
Pacjenci stosujący bisfosfoniany w leczeniu przerzutów do kości – mogą być bardziej narażeni na martwicę kości szczęki lub żuchwy⁸⁴⁸⁵⁸⁶⁸⁷⁸⁸⁶⁵.

Podsumowanie bezpieczeństwa stosowania bewacyzumabu w różnych grupach pacjentów

Grupa pacjentów	Możliwość stosowania	Uwagi
Osoby w podeszłym wieku	Można stosować	Bez konieczności modyfikacji dawki, ale zalecany monitoring ze względu na ryzyko powikłań zakrzepowych i sercowo-naczyniowych⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹²
Kobiety w ciąży	Przeciwwskazane	Ryzyko poważnych wad płodu i embriotoksyczności¹³¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸
Kobiety karmiące piersią	Przeciwwskazane	Nie stosować w trakcie karmienia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia¹⁹²⁰²¹²²²³²⁴
Pacjenci z niewydolnością nerek	Można rozważyć	Zachować ostrożność; brak konieczności modyfikacji dawki, ale kontrolować białkomocz⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹²
Pacjenci z niewydolnością wątroby	Można rozważyć	Brak konieczności modyfikacji dawki, ale zalecany monitoring⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹²
Prowadzenie pojazdów	Zachować ostrożność	Może powodować zawroty głowy, senność lub zaburzenia koncentracji³¹³²³³³⁴³⁵³⁶
Alkohol	Zachować ostrożność	Brak danych o interakcjach, ale możliwe ryzyko powikłań

Bewacyzumab – bezpieczeństwo przede wszystkim

Bewacyzumab to skuteczna substancja czynna stosowana w leczeniu nowotworów, jednak wymaga zachowania szczególnej ostrożności u określonych pacjentów i regularnej kontroli stanu zdrowia podczas terapii. Nie jest wskazany w ciąży, podczas karmienia piersią ani u dzieci. U osób starszych, z chorobami serca, nerek lub wątroby, konieczna jest ścisła obserwacja, a w razie pojawienia się niepokojących objawów – szybka konsultacja z lekarzem prowadzącym¹²³⁴⁵⁶.

Pytania i odpowiedzi

Czy bewacyzumab można stosować w ciąży?

Nie, stosowanie bewacyzumabu jest przeciwwskazane w ciąży z powodu ryzyka poważnych wad rozwojowych u dziecka¹²³⁴⁵⁶.

Czy bewacyzumab wpływa na prowadzenie samochodu?

Może powodować senność lub zawroty głowy. W przypadku tych objawów nie należy prowadzić pojazdów⁷⁸⁹¹⁰¹¹¹².

Czy bewacyzumab jest bezpieczny dla osób z niewydolnością nerek?

Brak konieczności modyfikacji dawki, ale należy kontrolować białkomocz i monitorować stan pacjenta¹³¹⁴¹⁵¹⁶¹⁷¹⁸.

Czy osoby starsze mogą bezpiecznie przyjmować bewacyzumab?

Tak, nie jest wymagana zmiana dawki, ale osoby starsze są bardziej narażone na działania niepożądane i powinny być monitorowane¹⁹²⁰²¹²²²³²⁴.

Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych i krwotocznych

Bewacyzumab może zwiększać ryzyko powstawania zakrzepów oraz występowania krwotoków, szczególnie u osób starszych, z chorobami układu krążenia, po przebytych udarach czy z zaburzeniami krzepnięcia. Pacjenci z takimi schorzeniami powinni być pod szczególną obserwacją podczas terapii, a w razie wystąpienia niepokojących objawów – natychmiast zgłosić się do lekarza¹²³⁴⁵⁶.

Bewacyzumab a gojenie ran i planowane zabiegi chirurgiczne

Podczas leczenia bewacyzumabem proces gojenia ran może być utrudniony. Leczenia nie należy rozpoczynać wcześniej niż 28 dni po dużym zabiegu chirurgicznym lub przed całkowitym wygojeniem się ran. W przypadku planowanych operacji lub wystąpienia powikłań w gojeniu, terapię należy przerwać do momentu wyzdrowienia¹²³⁴⁵⁶.

Martwica kości szczęki lub żuchwy podczas leczenia

U pacjentów stosujących bewacyzumab, szczególnie w połączeniu z bisfosfonianami, może dojść do martwicy kości szczęki lub żuchwy. Przed rozpoczęciem leczenia warto wykonać badanie stomatologiczne i unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych w trakcie terapii¹²³⁴⁵⁶.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Bewacyzumab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu różnych nowotworów, takich jak rak okrężnicy, płuca, piersi, jajnika czy szyjki macicy. Jego dawkowanie zależy od typu nowotworu, masy ciała pacjenta, drogi podania oraz stosowanych jednocześnie leków. W niniejszym opisie znajdziesz praktyczne i przejrzyste wyjaśnienie schematów dawkowania bewacyzumabu dla dorosłych, osób starszych, a także wytyczne dotyczące pacjentów z zaburzeniami nerek, wątroby oraz dzieci i młodzieży.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Bewacyzumab to lek nowoczesny, stosowany w leczeniu różnych nowotworów. Chociaż przynosi pacjentom realne korzyści, może również wywoływać różne działania niepożądane. Objawy te mogą mieć łagodny charakter, jak zmęczenie czy biegunka, ale zdarzają się też poważniejsze powikłania, takie jak krwotoki czy zaburzenia pracy nerek. Profil działań niepożądanych bewacyzumabu zależy od wielu czynników, w tym rodzaju nowotworu, innych stosowanych leków, a także indywidualnych cech pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Bewacyzumab to nowoczesna substancja czynna, która znalazła zastosowanie w leczeniu wielu zaawansowanych nowotworów. Jego działanie polega na blokowaniu procesu powstawania nowych naczyń krwionośnych, które są niezbędne do wzrostu guzów. Dzięki temu bewacyzumab ogranicza rozwój choroby nowotworowej, wspierając skuteczność chemioterapii i innych terapii onkologicznych.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Bewacyzumab, aflibercept i ranibizumab to nowoczesne leki, które odgrywają kluczową rolę w leczeniu chorób związanych z nieprawidłowym rozrostem naczyń krwionośnych, takich jak nowotwory czy wysiękowe zwyrodnienie plamki żółtej. Choć należą do tej samej grupy leków przeciwdziałających czynnikowi wzrostu naczyń (VEGF), różnią się mechanizmem działania, sposobem podania i zastosowaniem w praktyce klinicznej. W poniższym opisie przedstawiamy podobieństwa i różnice pomiędzy tymi substancjami, wyjaśniamy, kiedy są stosowane oraz na co zwrócić uwagę podczas ich używania, szczególnie u osób z grup ryzyka, takich jak kobiety w ciąży czy osoby z zaburzeniami pracy nerek lub wątroby.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Bewacyzumab to nowoczesny lek przeciwnowotworowy, który znalazł zastosowanie w leczeniu wielu zaawansowanych nowotworów. Choć jego skuteczność została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, istnieją określone sytuacje, w których jego stosowanie jest zabronione lub wymaga szczególnej ostrożności. Warto poznać przeciwwskazania oraz sytuacje, w których lek może być podawany jedynie po dokładnej ocenie przez lekarza, aby zapewnić bezpieczeństwo terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej uwagi, ponieważ ich organizmy reagują inaczej niż u dorosłych. W przypadku bewacyzumabu, substancji stosowanej w leczeniu niektórych nowotworów, bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów pediatrycznych nie zostały potwierdzone. Dowiedz się, dlaczego ta terapia nie jest zalecana dzieciom i jakie ryzyka mogą się z tym wiązać.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Bewacyzumab to substancja czynna wykorzystywana w leczeniu niektórych nowotworów. Wpływ tego leku na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn jest zwykle niewielki lub nieistotny, jednak u niektórych pacjentów mogą wystąpić takie objawy jak senność czy omdlenia. Dlatego ważne jest, by rozpoznać u siebie ewentualne skutki uboczne i zachować ostrożność w codziennych czynnościach wymagających pełnej koncentracji.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Bewacyzumab to nowoczesny lek przeciwnowotworowy, który działa poprzez hamowanie rozwoju naczyń krwionośnych odżywiających guzy. Jego stosowanie u kobiet w ciąży oraz karmiących piersią wymaga szczególnej ostrożności. W tej publikacji znajdziesz najważniejsze informacje na temat bezpieczeństwa stosowania bewacyzumabu w tych okresach życia, możliwego wpływu na płód i dziecko oraz zalecenia dotyczące płodności.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Bewacyzumab to nowoczesna substancja stosowana w leczeniu nowotworów u dorosłych. Wspomaga chemioterapię, pomagając spowolnić rozwój różnych typów nowotworów, takich jak rak okrężnicy, piersi, płuca, nerki, jajnika, jajowodu, otrzewnej czy szyjki macicy. Jego działanie polega na blokowaniu powstawania nowych naczyń krwionośnych, które są niezbędne do wzrostu guzów. Wskazania do stosowania bewacyzumabu są ściśle określone i zależą od rodzaju i zaawansowania choroby.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Przedawkowanie bewacyzumabu to sytuacja rzadka, ale potencjalnie niebezpieczna, wymagająca uważnej obserwacji i odpowiedniego postępowania. Substancja ta stosowana jest wyłącznie w warunkach szpitalnych jako dożylny wlew, co zmniejsza ryzyko samodzielnego przyjęcia zbyt dużej dawki. Największe dawki bewacyzumabu, jakie kiedykolwiek podano pacjentom, mogą prowadzić do wystąpienia poważnych objawów, takich jak ciężka migrena. Poznaj, jakie są objawy przedawkowania, jak wygląda postępowanie w takim przypadku oraz dlaczego zawsze trzeba zachować ostrożność przy podawaniu leków biologicznych.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MVASI 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr koncentratu zawiera 25 mg bewacyzumabu*. Każda fiolka o objętości 4 ml koncentratu zawiera 100 mg bewacyzumabu. Każda fiolka o objętości 16 ml koncentratu zawiera 400 mg bewacyzumabu. Zalecenia dotyczące rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6. *Bewacyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, produkowanym z użyciem technologii DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka 4 ml zawiera 5,4 mg sodu. Każda fiolka 16 ml zawiera 21,7 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy). Produkt ma postać przejrzystego lub lekko opalizującego, bezbarwnego do jasnożółtego płynu.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania MVASI w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Terapia skojarzona produktem MVASI z chemioterapią opartą o paklitaksel jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), patrz punkt 5.1. MVASI w skojarzeniu z kapecytabiną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi, u których inny rodzaj chemioterapii, w tym taksany lub antracykliny, nie został uznany za odpowiedni. Pacjenci, którzy otrzymali taksany lub antracykliny w ramach leczenia uzupełniającego w czasie ostatnich 12 miesięcy nie powinni być leczeni produktem MVASI w skojarzeniu z kapecytabiną. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora HER2, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
Ponadto w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny MVASI jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. MVASI w skojarzeniu z erlotynibem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z aktywującymi mutacjami w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). MVASI w skojarzeniu z interferonem alfa-2a jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki. MVASI w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO – Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
MVASI w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną lub w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwszym nawrotem wrażliwego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF (ang. Vascular Endothelial Growth Factor) lub leków działających na receptor dla VEGF. MVASI w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotem opornego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którzy otrzymali wcześniej nie więcej niż dwa schematy chemioterapii i, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
MVASI w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną lub alternatywnie u pacjentek, które nie mogą być leczone związkami platyny, w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu MVASI musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Zalecana dawka produktu MVASI podawana w postaci infuzji dożylnej to zarówno 5 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. podawana co 2 tygodnie, jak i 7,5 mg/kg mc lub 15 mg/kg mc. podawana co 3 tygodnie . Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Rozsiany rak piersi (mBC) Zalecane dawkowanie produktu MVASI: 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny MVASI jest podawany jako uzupełnienie chemioterapii opartej na pochodnych platyny przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii do wystąpienia progresji choroby. Zalecana dawka produktu MVASI wynosi 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej. U pacjentów z NSCLC zaobserwowano korzyści kliniczne zarówno po podaniu dawki 7,5 mg/kg mc., jak i 15 mg/kg mc. (patrz punkt. 5.1). Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem Badanie statusu mutacji w genie EGFR należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu MVASI w skojarzeniu z erlotynibem.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Ważne jest użycie zwalidowanej (potwierdzonej) i rzetelnej metody badania, aby uniknąć oznaczeń fałszywie dodatnich lub fałszywie ujemnych. Zalecana dawka produktu MVASI stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia produktem MVASI stosowanym w skojarzeniu z erlotynibem aż do wystąpienia progresji choroby. W celu uzyskania informacji na temat dawkowania i sposobu podawania erlotynibu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego erlotynibu. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (mRCC) Zalecane dawkowanie produktu MVASI to 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie w infuzji dożylnej. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu: MVASI jest stosowany łącznie z karboplatyną i paklitakselem przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii aż do progresji choroby lub przez maksymalnie 15 miesięcy lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zależnie od tego, które z tych zjawisk wystąpi wcześniej. Zalecana dawka produktu MVASI wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej. Leczenie nawrotu choroby wrażliwej na związki platyny: MVASI jest stosowany w skojarzeniu albo z karboplatyną i gemcytabiną przez 6 do 10 cykli, albo w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6 do 8 cykli, a następnie w monoterapii, aż do stwierdzenia progresji choroby. Zalecana dawka produktu MVASI to 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Leczenie nawrotu choroby opornej na związki platyny: MVASI jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących leków – paklitakselem, topotekanem (podawany w odstępach tygodniowych) lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Zalecana dawka produktu MVASI wynosi 10 mg/kg mc. co dwa tygodnie w postaci infuzji dożylnej. W przypadku stosowania produktu MVASI w skojarzeniu z topotekanem (podawanym w dniach 1-5, co 3 tygodnie), zalecana dawka produktu MVASI wynosi 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie w postaci infuzji dożylnej. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1, badanie MO22224). Rak szyjki macicy MVASI jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem. Zalecana dawka produktu MVASI to 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie w infuzji dożylnej.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Osoby w wieku podeszłym Nie ma potrzeby modyfikowania dawek u pacjentów ≥ 65 lat. Zaburzenie czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u osób z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u osób z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale na tej podstawie nie można ustalić dawkowania. Nie ma wskazań do stosowania bewacyzumabu u dzieci i młodzieży w leczeniu raka okrężnicy, odbytnicy, piersi, płuca, jajnika, jajowodu, otrzewnej, szyjki macicy i nerki. Sposób podawania MVASI jest przeznaczony do podawania dożylnego.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Pierwszą dawkę należy podać w 90-minutowej infuzji dożylnej. W przypadku, gdy pacjent dobrze tolerował podanie leku, drugą dawkę można podać w postaci 60-minutowej infuzji. Jeżeli i w tym przypadku tolerancja była dobra, kolejne infuzje mogą być podawane w ciągu 30 minut. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli jest to wskazane, terapia powinna być trwale przerwana lub odłożona w czasie, patrz punkt 4.4. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu MVASI nie należy podawać ani mieszać z rozworami glukozy. Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Nadwrażliwość na produkty otrzymywane z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała. • Ciąża (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa i numer serii produktu stosowanego u pacjenta powinny zostać wyraźnie odnotowane. Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.8) Podczas terapii bewacyzumabem pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji w obrębie żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. Proces zapalny wewnątrz jamy brzusznej może być czynnikiem ryzyka perforacji żołądkowo-jelitowej u pacjentów z rozsianym rakiem okrężnicy lub odbytnicy, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas podawania leku tej grupie chorych. Wcześniejsza radioterapia jest czynnikiem ryzyka dla perforacji żołądkowo-jelitowych u pacjentek leczonych produktem MVASI z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy, a wszystkie pacjentki z perforacjami żołądkowo-jelitowymi były uprzednio poddawane radioterapii.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta perforacji żołądkowo- jelitowej. Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 Pacjentki leczone bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy są narażone na większe ryzyko powstawania przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. Uprzednia radioterapia jest istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Wszystkie pacjentki z przetokami pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą były uprzednio poddawane radioterapii. Wznowa nowotworu w obszarach poddawanych radioterapii jest dodatkowym istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Przetoki inne niż żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.8) Pacjenci leczeni bewacyzumabem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powstawania przetok.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy całkowicie zaprzestać podawania produktu MVASI, jeśli u pacjenta rozwinie się przetoka tchawiczo-przełykowa lub jakakolwiek przetoka 4. stopnia [w/g klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v. 3]. Dostępne są nieliczne dane dotyczące nieprzerwanego stosowania bewacyzumabu u pacjentów z innymi rodzajami przetok. W przypadkach stwierdzenia wewnętrznej przetoki, poza przewodem pokarmowym, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu MVASI. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.8) Bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na proces gojenia ran. Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami, w tym zakończone zgonem. Terapii nie należy rozpoczynać w okresie krótszym niż 28 dni po większym zabiegu chirurgicznym lub do momentu całkowitego wygojenia się ran po zabiegu.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpiło utrudnione gojenie ran w trakcie terapii, podawanie leku powinno być wstrzymane do momentu całkowitego wygojenia ran. Terapia powinna być wstrzymana w związku z operacjami planowanymi. U chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym zakończone zgonem. Zdarzenie to jest zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki. U chorych, u których wystąpiło martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać terapię produktem MVASI i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie. Nadciśnienie (patrz punkt 4.8) Obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że częstość występowania nadciśnienia jest zależna od dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia produktem MVASI należy odpowiednio kontrolować istniejące uprzednio nadciśnienie tętnicze.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie ma danych dotyczących wpływu bewacyzumabu w grupie pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem w chwili rozpoczynania terapii. Generalnie zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego podczas terapii. W większości przypadków nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane standardowymi metodami leczenia nadciśnienia, odpowiednimi dla sytuacji danego pacjenta. U pacjentów, otrzymujących schematy chemioterapii zawierające cisplatynę nie zaleca się stosowania leków moczopędnych do leczenia nadciśnienia tętniczego. W przypadku, gdy nie udaje się uzyskać kontroli nadciśnienia lub u pacjenta rozwinie się przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa, należy trwale przerwać stosowanie produktu MVASI. Zespół tylnej, odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) (patrz punkt 4.8) Rzadko donoszono o rozwijaniu się u pacjentów leczonych bewacyzumabem objawów podmiotowych i przedmiotowych, odpowiadających zespołowi tylnej, odwracalnej encefalopatii (PRES), rzadkiej choroby neurologicznej, która może między innymi dawać następujące objawy: napady drgawkowe, bóle głowy, zmianę stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Rozpoznanie PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego. U osób z PRES zaleca się stosowanie leczenia określonych objawów, w tym kontrolę nadciśnienia, jak również odstawienie produktu MVASI. Nie zbadano bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES. Białkomocz (patrz punkt 4.8) U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia białkomoczu podczas terapii bewacyzumabem. Z danych wynika, że występowanie proteinurii wszystkich stopni (w/g klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI- CTCAE v.3]) może być zależne od dawki bewacyzumabu. Zaleca się kontrolę białkomoczu z użyciem testów paskowych przed rozpoczęciem i w trakcie terapii. Białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) stwierdzono u 1,4% pacjentów leczonych bewacyzumabem.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Lek należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) (NCI-CTCAE v.3). Zakrzepica zatorowa tętnic (patrz punkt 4.8) W badaniach klinicznych częstość występowania zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic, w tym incydenty naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Accidents – CVAs), przemijające napady niedokrwienne mózgu (ang. Transient Ischaemic Attacks – TIAs) i zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarctions – MIs), była zwiększona u pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko chemioterapię. Występowanie tętniczej zakrzepicy zatorowej lub cukrzycy w wywiadzie, lub wiek powyżej 65 lat u pacjentów przyjmujących bewacyzumab z chemioterapią, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic w trakcie terapii. Należy zatem zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów produktem MVASI.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Leczenie należy całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpi zakrzepica zatorowa tętnic. Zakrzepica zatorowa żył (patrz punkt 4.8) U pacjentów leczonych bewacyzumabem może wystąpić zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej. Pacjentki leczone bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą być narażone na większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy zatorowej żył. U pacjentów z zagrażającymi życiu (stopień 4.) zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zatorowością płucną (NCI-CTCAE v.3), należy przerwać stosowanie produktu MVASI. Pacjentów z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3. lub niższego należy dokładnie kontrolować (NCI- CTCAE v.3). Krwotoki U pacjentów przyjmujących bewacyzumab występuje zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoków, w tym krwotoków zależnych od guza. MVASI należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi krwawienie stopnia 3.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
lub 4. w trakcie terapii bewacyzumabem (NCI-CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8). Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) byli rutynowo wyłączani z badań klinicznych bewacyzumabu w oparciu o badania obrazowe lub objawy kliniczne. Dlatego ryzyko krwawienia do OUN u takich pacjentów nie było ocenione w prospektywnych, randomizowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być kontrolowani w kierunku objawów krwawienia do OUN i terapia produktem MVASI powinna być przerwana w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego. Nie ma danych dotyczących profilu bezpieczeństwa bewacyzumabu u pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną, nabytą koagulopatią lub u pacjentów otrzymujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych z powodu zakrzepicy zatorowej przed rozpoczęciem terapii bewacyzumabem, jako że pacjenci ci byli wyłączeni z badań klinicznych. Dlatego też należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niemniej pacjenci, u których wystąpi zakrzepica żylna, nie mają zwiększonego ryzyka krwawień w stopniu 3. lub wyższym podczas jednoczesnego podawania w pełnej dawce warfaryny i bewacyzumabu (NCI-CTCAE v.3). Krwotok płucny/krwioplucie U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca przyjmujących bewacyzumab istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich, w niektórych przypadkach śmiertelnych, krwotoków płucnych/krwioplucia. Pacjenci z przebytymi ostatnio krwotokami płucnymi/krwiopluciem (> 2,5 ml czerwonej krwi) nie powinni przyjmować bewacyzumabu. Zastoinowa niewydolność serca (ang. Congestive Heart Failure – CHF) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano objawy wskazujące na zastoinową niewydolność serca. Zdarzenia tego typu obejmowały przypadki od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej komory lewej do objawowej zastoinowej niewydolności serca, wymagającej leczenia lub hospitalizacji.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas leczenia bewacyzumabem pacjentów z klinicznie istotną chorobą sercowo- naczyniową, taką jak występująca wcześniej choroba wieńcowa lub zastoinowa niewydolność serca. Większość pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca, miała raka piersi z przerzutami i otrzymywała wcześniej antracykliny, została poddana wcześniej radioterapii lewej ściany klatki piersiowej lub były obecne inne czynniki ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów w badaniu AVF3694g leczonych antracyklinami, którzy uprzednio nie otrzymywali antracyklin, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie antracyklinami. Zastoinowa niewydolność serca stopnia co najmniej 3. występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Obserwacja ta jest spójna z danymi z innych badań z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali równocześnie antracyklin (NCI- CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8). Neutropenia i infekcje (patrz punkt 4.8) U pacjentów otrzymujących niektóre rodzaje chemioterapii toksyczne dla szpiku jednocześnie z bewacyzumabem obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej (w tym również przypadków śmiertelnych) oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko chemioterapię. Dotyczyło to przede wszystkim schematów zawierających pochodne platyny lub taksany, stosowanych w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, raka piersi z przerzutami oraz schematu zawierającego paklitaksel i topotekan, stosowanego u chorych na przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas infuzji (patrz punkt 4.8) Istnieje ryzyko wystąpienia u pacjentów reakcji nadwrażliwości/reakcji podczas infuzji (w tym wstrząsu anafilaktycznego). Zaleca się uważne obserwowanie chorych podczas podania bewacyzumabu, tak jak w przypadku innych leczniczych humanizowanych przeciwciał monoklonalnych. Jeśli taka reakcja wystąpi należy przerwać podanie i włączyć odpowiednie terapie. Systematyczna premedykacja nie jest zalecana. Martwica kości szczęki lub żuchwy (patrz punkt 4.8) Wśród pacjentów z chorobą nowotworową leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, większość z tych pacjentów była leczona równocześnie lub w przeszłości bisfosfonianami w postaci dożylnej. Stosowanie bisfosfonianów jest uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki lub żuchwy.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego lub sekwencyjnego stosowania bewacyzumabu i bisfosfonianów w postaci dożylnej. Inwazyjne procedury dentystyczne uznaje się za dodatkowy czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem stosowania produktu MVASI należy rozważyć badanie stomatologiczne i odpowiednie zabiegi profilaktyczne. U pacjentów wcześniej leczonych lub w trakcie leczenia bisfosfonianami w postaci dożylnej należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Tętniaki i rozwarstwienia tętnic (patrz punkt 4.8) Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwieniu tętnic. Przed rozpoczęciem stosowania produktu MVASI należy dokładnie rozważyć to ryzyko u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Stosowanie do ciała szklistego gałki ocznej MVASI nie jest dostosowany do podawania do ciała szklistego gałki ocznej.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia oka Donoszono o pojedynczych przypadkach oraz seriach ciężkich reakcji niepożądanych dotyczących oka, zgłaszanych po niezgodnym z rejestracją podaniu bewacyzumabu do ciała szklistego gałki ocznej z fiolek przeznaczonych do zastosowania dożylnego u chorych na raka. Do tych działań niepożądanych należały: zakaźne zapalenie struktur wewnętrznych oka, zapalenie wewnątrzgałkowe, takie jak jałowe wewnętrzne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki, przedarcie warstwy barwnikowej siatkówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, krwawienie wewnątrzgałkowe, takie jak krwotok do ciała szklistego lub krwotok siatkówkowy, krwawienie spojówkowe. Niektóre z powyższych działań spowodowały utratę wzroku różnego stopnia, łącznie z trwałą ślepotą.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia ogólnoustrojowe po zastosowaniu do ciała szklistego oka Terapia anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) zastosowana do ciała szklistego gałki ocznej może powodować zmniejszenie stężenia krążącego VEGF. Po zastosowaniu inhibitorów VEGF we wstrzyknięciu do ciała szklistego gałki ocznej zgłaszano przypadki ogólnoustrojowych działań niepożądanych, w tym krwawienia niedotyczące gałki ocznej oraz epizody tętniczej zakrzepicy zatorowej. Niewydolność jajników/płodność Bewacyzumab może upośledzać płodność kobiety (patrz punkty 4.6 i 4.8). Dlatego też przed zastosowaniem bewacyzumabu u kobiety w wieku rozrodczym należy przedyskutować z pacjentką sposoby zachowania płodności. Zawartość sodu MVASI 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (4 ml) Ten produkt zawiera 5,4 mg sodu w 4 ml fiolce, co odpowiada 0,3% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g u osób dorosłych.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
MVASI 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (16 ml) Ten produkt leczniczy zawiera 21,7 mg sodu w 16 ml fiolce, co odpowiada 1,1% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g u osób dorosłych.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bewacyzumabu Na podstawie analiz farmakokinetyki w badanej populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu podawanej jednocześnie chemioterapii na farmakokinetykę bewacyzumabu. Nie występowała ani istotna statystycznie, ani znacząca klinicznie różnica w klirensie bewacyzumabu przyjmowanego w monoterapii w porównaniu z pacjentami, którzy przyjmowali bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a, erlotynibem lub lekami stosowanymi w chemioterapii (IFL, 5-FU/LV, karboplatyna/paklitaksel, kapecytabina, doksorubicyna lub cisplatyna/gemcytabina). Wpływ bewacyzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę jednocześnie podawanego interferonu alfa-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) lub chemioterapii z zastosowaniem irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapecytabiny, oksaliplatyny (oznaczanych za pomocą pomiaru stężenia wolnej i całkowitej platyny) oraz cisplatyny.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Nie jest możliwe wyciągnięcie wniosków na temat wpływu bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny. Skojarzenie bewacyzumabu z jabłczanem sunitynibu W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przerzutowego raka nerkowokomórkowego, odnotowano przypadki mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (ang. microangiopathic haemolytic anaemia – MAHA) u 7 z 19 pacjentów leczonych bewacyzumabem (10 mg/kg mc. co dwa tygodnie) w skojarzeniu z jabłczanem sunitynibu (50 mg na dobę). MAHA jest chorobą hemolityczną, mogącą objawiać się fragmentacją erytrocytów, niedokrwistością i małopłytkowością. Ponadto u niektórych pacjentów z MAHA może występować nadciśnienie tętnicze (z przełomem nadciśnieniowym włącznie), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi i objawy neurologiczne. Wszystkie wymienione objawy były odwracalne, po zaprzestaniu przyjmowania bewacyzumabu i jabłczanu sunitynibu (patrz nadciśnienie, białkomocz, PRES w punkcie 4.4).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Skojarzenie ze schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany (patrz punkty 4.4 i 4.8) U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka piersi z przerzutami leczonych schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii (w tym również przypadków śmiertelnych). Radioterapia Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania radioterapii i bewacyzumabu. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR w skojarzeniu z bewacyzumabem i schematami chemioterapii Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji powyższych leków. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR nie powinny być stosowane w skojarzeniu ze schematami chemioterapii z bewacyzumabem w leczeniu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Wyniki randomizowanych badań fazy III, PACCE i CAIRO-2, wskazują, że stosowanie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami przeciwciał monoklonalnych anty EGFR panitumumabu i cetuksymabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią związane jest ze skróceniem czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) i (lub) całkowitego czasu przeżycia (OS) oraz ze wzrostem toksyczności w porównaniu z bewacyzumabem z chemioterapią.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym muszą w trakcie terapii stosować skuteczne metody antykoncepcyjne (także w okresie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki leku). Ciąża Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących stosowania bewacyzumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, w tym zniekształcenia (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez łożysko i zakłada się, że bewacyzumab hamuje angiogenezę u płodu, dlatego jest prawdopodobne, że podawanie produktu podczas ciąży może spowodować poważne uszkodzenia u nienarodzonego dziecka. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.8). Stosowanie produktu MVASI jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo czy bewacyzumab przenika do mleka kobiet karmiących. Ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki przenikają do mleka, bewacyzumab może zaburzyć wzrost i rozwój dziecka (patrz punkt 5.3). Dlatego też nie wolno karmić piersią w trakcie terapii bewacyzumabem i w okresie przynajmniej sześciu miesięcy od otrzymania ostatniej dawki bewacyzumabu. Płodność W badaniach oceniających toksyczność dawki powtarzanej na modelach zwierzęcych wykazano, że bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet (patrz punkt 5.3). W ramach badania III fazy dotyczącego leczenia uzupełniającego chorych na raka jelita grubego przeprowadzono dodatkowe badanie obejmujące kobiety przed menopauzą. Wykazano w nim częstsze występowanie nowych przypadków niewydolności jajników w grupie kobiet leczonych bewacyzumabem w porównaniu z grupą kontrolną. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u większości pacjentek.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bewacyzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, u chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano przypadki senności i omdlenia (patrz tabela 1, punkt 4.8). Pacjentom, u których występują objawy wpływające na widzenie, koncentrację lub zdolność do reakcji, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sumaryczny profil bezpieczeństwa bewacyzumabu jest oparty na danych pochodzących od 5700 pacjentów z różnymi nowotworami, w większości otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w ramach badań klinicznych. Do najcięższych działań niepożądanych należały: • Perforacje żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.4). • Krwotoki, w tym krwotoki płucne/krwioplucie, częściej występujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (patrz punkt 4.4). • Tętnicza zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4). Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych we wszystkich badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących bewacyzumab należały nadciśnienie, zmęczenie lub osłabienie, biegunka oraz ból brzucha. Z analizy danych dotyczących bezpieczeństwa wydaje się, że występowanie nadciśnienia i białkomoczu w trakcie terapii bewacyzumabem prawdopodobnie zależy od dawki leku.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tym punkcie zostały uporządkowane wg następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu bewacyzumab w skojarzeniu z różnymi rodzajami chemioterapii w licznych wskazaniach, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Tabela 1 zawiera wszystkie działania niepożądane według częstości występowania, które zostały ocenione jako mające związek ze stosowaniem produktu bewacyzumab na podstawie: • porównania częstości działań niepożądanych pomiędzy ramionami badań klinicznych otrzymującymi bewacyzumab (z przynajmniej 10% różnicą w porównaniu z grupą kontrolną dla reakcji w stopniu nasilenia 1-5 wg skali NCI-CTCAE lub przynajmniej 2% różnicą w porównaniu z grupą kontrolną dla rekacji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE), • badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu, • spontanicznego zgłaszania działań niepożądanych, • badań epidemiologicznych/nieinterwencyjnych lub obserwacyjnych, • lub na podstawie oceny zgłoszeń pojedynczych przypadków działań niepożądanych.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu z grupą kontrolną w badaniach klinicznych dla działań w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. W stosownych przypadkach w Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu zawiera Tabela 3. Działania niepożądane przedstawione poniżej w tabelach były dodawane do odpowiedniej kategorii częstości występowania według największej częstości występowania w dowolnym wskazaniu. W obrębie każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane zostały wymienione według malejącego stopnia ciężkości.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Niektóre działania niepożądane występują często podczas stosowania chemioterapii, jednakże bewacyzumab może zaostrzać te reakcje, gdy jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią. Przykładem jest zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowany w czasie stosowania pegylowanej liposomalnej doksorubicyny lub kapecytabiny, obwodowa neuropatia czuciowa w czasie stosowania paklitakselu lub oksaliplatyny, zaburzenia dotyczące paznokci i łysienie w czasie stosowania paklitakselu lub zanokcica w czasie stosowania erlotynibu. Tabela 1. Działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Posocznica, Ropieńb,d, Zapalenie tkanki łącznej, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych Martwicze zapalenie powięzia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna, Leukopenia,Neutropeniab, Małopłytkowość Niedokrwistość, Limfopenia
Zaburzenia układu immunologi-cznego Nadwrażliwość, reakcje poinfuzyjnea,b,d Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Anoreksja,Hipomagnezemia, Hiponatremia Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowab, Dyzartria, Ból głowy,Zaburzenie smaku Udar mózgu, Omdlenie, Senność Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,d Encefalopatia nadciśnieniowaa
Zaburzenia oka Zaburzenie oka,Zwiększone łzawienie
Zaburzenia serca Zastoinowa niewydolność sercab,d,Częstoskurcz nadkomorowy
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienieb,d, Zakrzepica zatorowa (żylna)b,d Zakrzepica zatorowa (tętnicza)b,d, Krwotokb,d,Zakrzepica żył głębokich Mikroangiopatia zakrzepowa nereka,b, Tętniaki irozwarstwienia tętnic
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Duszność, Nieżyt nosa, Krwawienie z nosa,Kaszel Krwotok płucny/ Krwioplucieb,d, Zatorowość płucna, Niedotlenienie,Dysfoniaa Nadciśnienie płucnea, Perforacja przegrody nosoweja

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z odbytnicy, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, Zaparcia, Biegunka, Nudności, Wymioty,Ból brzucha Perforacje żołądkowo- jelitoweb,d, Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowed,e, Zaburzenia żołądkowo- jelitowe,Ból odbytu Owrzodzenie żołądka i jelita
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowegoa,b
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Komplikacje w gojeniu ranb,d, Zapalenie skóry złuszczające, Sucha skóra,Przebarwienie skóry Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów Ból mięśni Przetokab,d, Osłabienie mięśni, Ból pleców Martwica kości szczękia,b, Martwica kości innych niż szczęki lubżuchwya,f
Zaburzenianerek i dróg moczowych Białkomoczb,d
Zaburzenia układurozrodczego i piersi Niewydolność jajnikówb,c,d Ból miednicy
Wady wrodzone, chorobyrodzinne i genetyczne Wady rozwojowe płodua,b
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, Zmęczenie Gorączka, Ból,Zapalenie błon śluzowych Ospałość
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Jeżeli działania niepożądane były obserwowane w badaniach klinicznych we wszystkich stopniach nasilenia oraz w stopniu nasilenia 3-5, przedstawiono działania niepożądane o największej częstości występowania u pacjentów. Dane nie są skorygowane o różnicę w czasie trwania leczenia. a Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. b Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities) stosowane przed i po dopuszczenia produktu do obrotu. Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał mięśnia sercowego, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
c Na podstawie dodatkowego badania obejmującego 295 uczestniczek badania NSABP C-08. d Więcej informacji można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. e Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. f Obserwowana wyłącznie u dzieci i młodzieży. Tabela 2. Ciężkie działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Posocznica, Zapalenie tkanki łącznej, Ropieńa,b, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych Martwicze zapalenie powięzic
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniaa,Małopłytkowość Niedokrwistość, Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość,reakcje poinfuzyjnea,b,c Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Odwodnienie, Hiponatremia
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowaa Udar mózgu, Omdlenie, Senność, Ból głowy Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,c, Encefalopatianadciśnieniowac
Zaburzenia serca Zastoinowa niewydolność sercaa,b, Tachykardianadkomorowa
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnieniea,b Zakrzepica zatorowa (tętnicza)a,b, Krwotoka,b, Zakrzepica zatorowa (żylna)a,b,Zakrzepica żył głębokich Mikroangiopatia zakrzepowa nerekb,c, Tętniaki i rozwarstwienia tętnic
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwotok płucny/ Krwiopluciea,b, Zatorowość płucna, Krwawienie z nosa, Duszność,Niedotlenienie Nadciśnienie płucnec, Peforacja przegrody nosac

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowec,d, Zaburzenia żołądkowo- jelitowe, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,Ból odbytu Perforacje żołądkowo- jelitowea,b, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicyc, Krwotok z odbytnicy
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych Perforacjapęcherzyka żółciowegob,c
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Komplikacje w gojeniu rana,b, Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Przetokaa,b, Bóle mięśniowe, Bóle stawów, Osłabieniemięśni, Ból pleców Martwica kości szczękib,c
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomocza,b
Zaburzenia układurozrodczego i piersi Ból miednicy Niewydolność jajnikówa,b
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Wady rozwojowe płodua,c
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Osłabienie, Zmęczenie Ból, Ospałość, Zapalenie błonśluzowych

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu z grupą kontrolną w badaniach klinicznych dla działań w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. Reakcje te były obserwowane w badaniach klinicznych, jednak częstość ich występowania w stopniu nasilenia 3-5 nie spełniała kryterium przynajmniej 2% różnicy w porównaniu z grupą kontrolną. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane mające znaczenie kliniczne obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu, dlatego częstość ich występowania oraz stopień nasilenia wg skali NCI-CTCAE nie jest znany. Z tego powodu, reakcje te zostały zawarte w Tabeli 2 w kolumnie „Częstość nieznana”.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
a Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczeniu produktu do obrotu. Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, w tym incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał mięśnia sercowego, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). b Dodatkowe informacje można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. c Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. d Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków perforacji żołądkowo- jelitowych. W badaniach klinicznych perforacje żołądkowo-jelitowe występowały z częstością mniejszą niż 1% u pacjentów z niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, do 1,3% u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, do 2,0% u chorych na rozsianego raka nerki lub raka jajnika oraz do 2,7% (w tym przetoka żołądkowo-jelitowa i ropień) u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), perforacje żołądkowo-jelitowe (wszystkie stopnie) zgłaszano u 3,2% pacjentek. Wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Występowanie tych zdarzeń różniło się w zakresie rodzaju i ciężkości, od objawu bańki powietrza widocznego na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej, który ustępował bez leczenia, aż do perforacji jelitowej z ropniem w jamie brzusznej i śmierci pacjenta. W niektórych przypadkach występowało zapalenie w obrębie jamy brzusznej spowodowane chorobą wrzodową żołądka, martwicą guza, zapaleniem uchyłka lub zapaleniem jelit związanym z chemioterapią. Zgonem zakończyła się około trzecia część ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych, co odpowiada 0,2%-1% wszystkich pacjentów otrzymujących bewacyzumab. W badaniach klinicznych z bewacyzumabem przetoki (wszystkie stopnie) w obrębie przewodu pokarmowego występowały z częstością do 2% u chorych na raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz chorych na raka jajnika, jednak były również obserwowane rzadziej u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 W badaniu z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym występowały z częstością 8,3% w grupie leczonej bewacyzumabem i 0,9% w grupie kontrolnej, wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy. Częstość powstawania przetok pomiędzy układem pokarmowym a pochwą była większa u pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią, jeżeli wznowa nowotworu była w obszarze poddawanym radioterapii (16,7%), w porównaniu z grupą pacjentek bez wcześniejszej radioterapii i (lub) bez wznowy w polu wcześniejszego napromieniania (3,6%). W grupie kontrolnej otrzymującej wyłącznie chemioterapię częstość występowania przetok wynosiła odpowiednio 1,1% vs. 0,8%.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Pacjentki u których wystąpi przetoka pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym mogą także mieć niedrożność jelit i wymagać interwencji chirurgicznej, jak również wytworzenia stomii. Przetoki (inne niż żołądkowo-jelitowe) (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków przetok, z których niektóre prowadziły do zgonu. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), u 1,8% chorych leczonych bewacyzumabem i u 1,4% chorych z grupy kontrolnej zgłaszano przetoki poza przewodem pokarmowym – pochwy, pęcherza moczowego lub dróg rodnych. Niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) obserwowano przetoki poza przewodem pokarmowym (np. oskrzelowo-opłucnowe i żółciowe), występujące w przypadku różnych wskazań. Występowanie przetok było również obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Powyższe działania niepożądane występowały w różnym momencie leczenia: od 1 tygodnia do 1 roku od rozpoczęcia podawania bewacyzumabu, przy czym większość działań wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.4) Ponieważ bewacyzumab może mieć negatywny wpływ na proces gojenia ran, chorzy, którzy byli poddawani większym zabiegom chirurgicznym w okresie krótszym niż 28 dni od rozpoczęcia podawania leku, byli wykluczani z badań klinicznych fazy III. W badaniach klinicznych chorych z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami nie obserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran u pacjentów, którzy byli poddawani dużym zabiegom chirurgicznym w okresie od 28 do 60 dni przed rozpoczęciem podawania bewacyzumabu.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W ciągu 60 dni po dużym zabiegu chirurgicznym u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w okresie wykonywania zabiegu obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran. Częstość występowania wahała się pomiędzy 10% (4/40) a 20% (3/15). Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu się ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami. Niektóre z tych przypadków zakończyły się śmiercią pacjenta. W badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i miejscowymi nawrotami obserwowano powikłania gojenia ran w stopniu 3-5. u do 1,1% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z 0,9% u pacjentów w ramieniu kontrolnym (NCI-CTCAE v.3). W badaniach klinicznych z udziałem chorych na raka jajnika obserwowano powikłania gojenia się ran w stopniu 3-5. u maksymalnie 1,8% pacjentek w grupie otrzymującej bewacyzumab oraz u 0,1% pacjentek w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE v.3).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nadciśnienie (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, z wyjątkiem badania JO25567, całkowita częstość występowania nadciśnienia (wszystkich stopni) wynosiła do 42,1% w grupach przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z 14% w grupach kontrolnych. Całkowita częstość występowania nadciśnienia stopnia 3. i 4. wg NCI-CTC u pacjentów przyjmujących bewacyzumab wynosiła od 0,4% do 17,9%. Nadciśnienie stopnia 4. (przełom nadciśnieniowy) wystąpiło z częstością do 1,0% u pacjentów przyjmujących bewacyzumab oraz chemioterapię w porównaniu z 0,2% u pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię. W badaniu JO25567 nadciśnienie wszystkich stopni obserwowano u 77,3% pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w leczeniu pierwszego rzutu, w porównaniu z 14,3% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nadciśnienie stopnia 3.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
obserwowano u 60,0% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w porównaniu z 11,7% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nie występowały przypadki nadciśnienia stopnia 4. lub 5. Nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane doustnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny, leki moczopędne i blokery kanału wapniowego. W rzadkich przypadkach nadciśnienie prowadziło do przerwania leczenia bewacyzumabem lub hospitalizacji. Opisano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, z których niektóre prowadziły do zgonu. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia związanego z podawaniem bewacyzumabu nie miało związku ze stanem początkowym pacjenta, chorobą zasadniczą lub z leczeniem towarzyszącym. Zespół tylnej, odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) U pacjentów otrzymujących bewacyzumab rzadko opisywano objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na wystąpienie rzadkiego zaburzenia neurologicznego – zespołu tylnej, odwracalnej encefalopatii (PRES).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Objawy mogą obejmować drgawki, ból głowy, zaburzenia psychiczne oraz zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Objawy kliniczne PRES są często niespecyficzne, a zatem rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia za pomocą obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego. U pacjentów, u których występuje PRES, wskazane jest wczesne zauważenie objawów i niezwłoczne leczenie określonych objawów, w tym kontrola ciśnienia tętniczego krwi (jeżeli zaburzeniu towarzyszy ciężkie niekontrolowane nadciśnienie), oprócz przerwania stosowania bewacyzumabu. Objawy zwykle ustępują lub ulegają złagodzeniu w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia, aczkolwiek u niektórych pacjentów pozostają pewne następstwa neurologiczne. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego zastosowania bewacyzumabu u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES. W badaniach klinicznych zgłoszono łącznie 8 przypadków PRES.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Spośród tych 8 przypadków w dwóch rozpoznanie nie zostało potwierdzone za pomocą rezonansu magnetycznego. Białkomocz (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, białkomocz był obserwowany w zakresie od 0,7% do 54,7% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab. Białkomocz w zależności od ciężkości mógł mieć postać od klinicznie bezobjawowej, przemijającej, w postaci śladowego białkomoczu aż do zespołu nerczycowego, w większości przypadków białkomocz był stopnia 1. (NCI-CTCAE v.3). Białkomocz stopnia 3. występował z częstością do 10,9% leczonych pacjentów. Białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie 1,4% leczonych pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia produktem MVASI zaleca się wykonanie badania dotyczącego białkomoczu. W większości badań klinicznych, jeśli białkomocz dobowy był większy lub równy 2 g na dobę, przerywano stosowanie bewacyzumabu do momentu ponownego osiągnięcia stężenia mniejszego niż 2 g na dobę.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Krwotoki (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach, całkowita częstość występowania krwawienia stopnia 3-5. wg skali (NCI-CTCAE v.3) wynosiła od 0,4% do 6,9% chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu z maksymalnie 4,5% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) krwawienia stopnia 3-5. były opisywane u 8,3% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu z 4,6% w grupie chorych leczonych paklitakselem i topotekanem. Krwotoki obserwowane w badaniach klinicznych były głównie krwotokami związanymi z guzem (patrz poniżej) i krwawieniami z błon śluzowych o niewielkim nasileniu (np. krwawienie z nosa). Krwotoki związane z guzem (patrz punkt 4.4) Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie obserwowano głównie u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Do możliwych czynników ryzyka należą: płaskonabłonkowy typ histologiczny, stosowanie leków przeciwreumatycznych i (lub) przeciwzapalnych, stosowanie leków przeciwzakrzepowych, wcześniej stosowana radioterapia, leczenie bewacyzumabem, miażdżyca tętnic w wywiadzie, guz zlokalizowany centralnie oraz powstawanie jam w obrębie guza podczas leczenia. Jedynymi czynnikami wskazującymi na statystycznie istotną zależność z występowaniem krwawień były leczenie bewacyzumabem oraz rak płaskonabłonkowy. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ze stwierdzonym płaskonabłonkowym typem histologicznym lub mieszanym typem komórek z przewagą typu płaskonabłonkowego byli wyłączani z dalszych badań fazy III, zaś pacjenci bez weryfikacji histologicznej nowotworu byli włączani do badań. W grupie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z wyjątkiem pacjentów z rakiem z przewagą komórek typu płaskonabłonkowego, obserwowano incydenty krwotoczne wszystkich stopni z częstością do 9,3% w grupie leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu z nie więcej niż 5% w grupie pacjentów otrzymujących tylko samą chemioterapię.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Krwotok płucny i (lub) krwioplucie stopnia 3-5. obserwowano maksymalnie u 2,3% pacjentów leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu z < 1% u otrzymujących tylko samą chemioterapię (NCI-CTCAE v.3). Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie mogą wystąpić nagle i w prawie dwóch trzecich przypadków ciężkiego krwotoku płucnego nastąpił zgon pacjenta. U pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy obserwowano krwotoki z przewodu pokarmowego, w tym krwotoki z odbytnicy oraz smołowate stolce, zakwalifikowane jako krwotoki związane z guzem. Krwotoki związane z guzem były również rzadko obserwowane w innych nowotworach, w tym przypadki krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u chorych, z przerzutami do OUN (patrz punkt 4.4). Przypadki krwawienia do OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN otrzymujących bewacyzumab nie były oceniane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W analizie retrospektywnej danych z 13 zakończonych randomizowanych badań klinicznych u pacjentów z różnymi typami guzów, u 3 z 91 (3,3%) z przerzutami do mózgu leczonych bewacyzumabem wystąpiło krwawienie do OUN (wszyscy 4. stopień) w porównaniu do 1 przypadku (stopień 5.) z 96 pacjentów (1%) nie poddanych leczeniu bewacyzumabem. W dwóch kolejnych badaniach u leczonych pacjentów z przerzutami do OUN (w których uczestniczyło około 800 pacjentów), w cząstkowej analizie bezpieczeństwa, zgłoszono jeden przypadek krwawienia stopnia 2. w grupie 83 pacjentów leczonych bewacyzumabem (1,2%) (NCI-CTCAE v.3). We wszystkich badaniach krwawienia z błon śluzowych były obserwowane u do 50% pacjentów otrzymujących bewacyzumab. Były to najczęściej krwawienia z nosa stopnia 1. w/g (NCI-CTCAE v.3), które trwały krócej niż 5 minut, ustępowały bez leczenia i nie wymagały żadnych zmian w sposobie podawania bewacyzumabu.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Kliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że występowanie mniejszych krwotoków z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa) może być zależne od dawki leku. Rzadziej występowały również krwawienia o niewielkim nasileniu z błon śluzowych w innych lokalizacjach, np. krwawienie z dziąseł lub krwawienie z pochwy. Zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4) Zakrzepica zatorowa tętnic: U pacjentów przyjmujących bewacyzumab we wszystkich wskazaniach obserwowano większą częstość występowania epizodów tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów mózgowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego, przemijających napadów niedokrwiennych mózgu i innych incydentów zakrzepowo-zatorowych. W badaniach klinicznych, ogólna częstość występowania tętniczej zakrzepicy zatorowej wynosiła do 3,8% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z maksymalnie 2,1% w grupie otrzymującej chemioterapię.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zgony obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z 0,5% u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające napady niedokrwienne mózgu [TIA]) wystąpiły u nie więcej niż 2,7% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z nie więcej niż 0,5% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Zawał mięśnia sercowego (MI) wystąpił u nie więcej niż 1,4% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z nie więcej niż 0,7% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Do jednego badania klinicznego, oceniającego bewacyzumab w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym, AVF2192g, włączono pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy z przerzutami, którzy nie zostali zaklasyfikowani do leczenia irynotekanem.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W tym badaniu działania niepożądane o charakterze zakrzepicy z zatorami obserwowano u 11% pacjentów (11/100), w porównaniu z 5,8% (6/104) w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. Zakrzepica zatorowa żył: W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej była zbliżona u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Epizody żylnej zakrzepicy zatorowej obejmują zakrzepicę żył głębokich, zatory tętnicy płucnej i zakrzepowe zapalenie żył. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach ogólna częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej wahała się od 2,8% do 17,3% u chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu z częstością występowania od 3,2% do 15,6% w grupach kontrolnych. Działania niepożądane o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej stopnia 3-5.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
(NCI-CTCAE v.3) obserwowano maksymalnie u 7,8% pacjentów poddawanych chemioterapii wraz z bewacyzumabem w porównaniu z 4,9% w grupie kontrolnej pacjentów otrzymujących wyłącznie chemioterapię (we wskazaniach z wyłączeniem przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy). W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) żylne epizody zakrzepowo-zatorowe w stopniu 3-5. były opisywane u 15,6% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną w porównaniu z 7,0% pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną. Pacjenci, u których wystąpił epizod żylnej zakrzepicy zatorowej, mogą być bardziej zagrożeni ponownym jego wystąpieniem, jeśli otrzymują bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi tylko chemioterapię.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zastoinowa niewydolność serca (CHF) W badaniach klinicznych z bewacyzumabem zastoinową niewydolność serca (CHF) obserwowano we wszystkich badanych dotychczas wskazaniach, lecz występowała ona głównie u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami. W czterech badaniach klinicznych III fazy (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami zgłaszano zastoinową niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego (NCI-CTCAE v.3) u maksymalnie 3,5% pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z maksymalnie 0,9% w ramionach kontrolnych. U pacjentów uczestniczących w badaniu AVF3694g, którzy byli leczeni równocześnie antracyklinami i bewacyzumabem, zastoinowa niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego występowała w grupie otrzymującej bewacyzumab i w grupie kontrolnej z podobną częstością jak w innych badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi: 2,9% u chorych otrzymujących antracyklinę + bewacyzumab i 0% w grupie otrzymującej antracyklinę + placebo.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Dodatkowo w badaniu AVF3694g częstość występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem (6,2%) była podobna do tej zaobserwowanej w grupie leczonej antracykliną z placebo (6,0%). U większości pacjentów, u których wystąpiła CHF w czasie badania klinicznego w populacji chorych z rozsianym rakiem piersi, obserwowano poprawę w zakresie objawów i (lub) funkcji lewej komory po zastosowaniu odpowiedniego leczenia. W większości badań klinicznych z bewacyzumabem, pacjenci z CHF stopnia II-IV wg NYHA (ang. New York Heart Association) byli wykluczeni z badań, w związku z tym nie ma żadnych dostępnych danych dotyczących ryzyka CHF w tej populacji pacjentów. Wcześniejsze stosowanie antracyklin i (lub) napromieniowanie okolicy klatki piersiowej mogą być czynnikami ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym z udziałem chorych na chłoniaka rozlanego dużych komórek B obserwowano zwiększoną częstość występowania CHF w grupie pacjentów leczonych bewacyzumabem i doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 . W badaniu III fazy porównano rytuksymab/cyklofosfamid/doksorubicyna/winkrystyna/prednison (R-CHOP) plus bewacyzumab z leczeniem wyłącznie schematem R-CHOP. Jakkolwiek częstość występowania CHF była w obydwu ramionach badania wyższa niż uprzednio obserwowana po zastosowaniu doksorubicyny, CHF częściej występowała u pacjentów otrzymujących R-CHOP z bewacyzumabem. Uzyskane dane wskazują na konieczność ścisłego monitorowania klinicznego z odpowiednią oceną funkcji serca u pacjentów leczonych doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 w skojarzeniu z bewacyzumabem.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas infuzji (patrz punkt 4.4 i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu patrz poniżej) W niektórych badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne oraz anafilakoidalne występowały częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią niż otrzymujących jedynie chemioterapię. W niektórych badaniach reakcje te występowały często (do 5% w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab). Zakażenia W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) zgłaszano infekcje stopnia 3-5. u 24% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu z 13% pacjentek leczonych paklitakselem i topotekanem. Niewydolność jajników/płodność (patrz punkty 4.4 i 4.6) W badaniu III fazy NSABP C-08, dotyczącym stosowania bewacyzumabu jako leczenia uzupełniającego u chorych na raka jelita grubego, częstość występowania niewydolności jajników, zdefiniowanej jako brak miesiączki trwający przez 3 lub więcej miesięcy, stężenie FSH ≥ 30 mili j.m./ml oraz negatywny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy, oceniono u 295 kobiet przed menopauzą.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nowe przypadki wystąpienia niewydolności jajników odnotowano u 2,6% pacjentek w grupie leczonej wyłącznie mFOLFOX-6 i u 39% w grupie leczonej schematem mFOLFOX-6 w skojarzeniu z bewacyzumabem. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u 86,2% kobiet poddanych ocenie. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych Zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba leukocytów i obecność białka w moczu mogą być związane z leczeniem produktem MVASI. We wszystkich badaniach klinicznych, następujące nieprawidłowości wyników laboratoryjnych stopnia 3. i 4. (NCI-CTCAE v.3) wystąpiły u pacjentów leczonych bewacyzumabem z częstością różniącą się o co najmniej 2% w porównaniu do odpowiadających im grup kontrolnych: hiperglikemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszona liczba leukocytów, zwiększony znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Badania kliniczne wykazały, że przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy (zwiększenie w zakresie 1,5-1,9 razy stężenie początkowe), z towarzyszącą proteinurią lub bez proteinurii, związany jest ze stosowaniem bewacyzumabu. Obserwowany wzrost stężenia kreatyniny w surowicy nie był związany z częstszym występowaniem objawowych zaburzeń czynności nerek u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Inne szczególne grupy chorych Osoby w podeszłym wieku W randomizowanych badaniach klinicznych wiek > 65 lat był związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów naczyniowo-mózgowych (CVA), przemijających napadów niedokrwiennych mózgu (TIA), zawałów mięśnia sercowego (MI). Do innych działań niepożądanych występujących z większą częstością u pacjentów powyżej 65 lat należały leukopenia stopnia 3-4.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
i trombocytopenia (NCI-CTCAE v.3); neutropenia każdego stopnia, biegunka, nudności, ból głowy oraz zmęczenie u chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu z pacjentami ≤ 65 lat (patrz punkt 4.4 i 4.8 Zakrzepica zatorowa ). W jednym badaniu klinicznym częstość nadciśnienia stopnia ≥ 3. była dwukrotnie większa w grupie pacjentów > 65 lat, w porównaniu z młodszymi pacjentami (< 65 lat). W badaniu z udziałem pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika opornym na związki platyny zgłaszano łysienie, zapalenie błon śluzowych, obwodową neuropatię czuciową, białkomocz i tętnicze nadciśnienie, które występowały z częstością co najmniej 5% wyższą w ramieniu CT+BV w przypadku pacjentek w wieku ≥ 65 lat leczonych bewacyzumabem, w porównaniu z pacjentkami w wieku < 65 lat leczonych bewacyzumabem.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W grupie chorych w podeszłym wieku (> 65 lat) w porównaniu z chorymi w wieku ≤ 65 lat, którzy otrzymywali bewacyzumab, nie obserwowano wzrostu częstości występowania innych reakcji, w tym perforacji żołądkowo-jelitowych, powikłań w gojeniu ran, zastoinowej niewydolności serca i krwotoków. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. W badaniu BO25041 bewacyzumab dołączono do radioterapii pooperacyjnej z jednoczesną, adjuwantową terapią temozolomidem u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości. Profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu obserwowanego w innych typach guzów u dorosłych leczonych bewacyzumabem. W badaniu BO20924 dotyczącym stosowania bewacyzumabu w połączeniu z obecnym leczeniem standardowym u pacjentów z mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym, profil bezpieczeństwa u dzieci leczonych bewacyzumabem był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych bewacyzumabem.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
MVASI nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W opublikowanych raportach, donoszono o przypadkach martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u pacjentów w wieku poniżej 18 lat leczonych bewacyzumabem. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Tabela 3. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Reakcje (częstość*)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Martwicze zapalenie powięzi zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki (rzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas infuzji (często); z możliwymi objawami współistniejącymi: duszność/trudności w oddychaniu, nagłe zaczerwienienie/rumień/wysypka, obniżone ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie, desaturacja krwi tętniczej tlenem, bóle w klatce piersiowej, dreszcze i nudności/wymioty (patrz punkt 4.4 i Reakcje nadwrażliwości/reakcje podczas infuzji powyżej)Wstrząs anafilaktyczny (rzadko) (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia układu nerwowego Encefalopatia nadciśnieniowa (bardzo rzadko) (patrz punkt 4.4 oraz Nadciśnienie w punkcie 4.8)Zespół tylnej, odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) (rzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe Zakrzepowa mikroangiopatia nerkowa, która może objawiać się klinicznie białkomoczem (nieznana) niezależnie od jednoczasowego stosowania sunitynibu. Więcej informacji o białkomoczu w punkcie 4.4 oraz Białkomocz w punkcie 4.8
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Perforacja przegrody nosa (nieznana) Nadciśnienie płucne (nieznana) Dysfonia (często)
Zaburzenia żołądka i jelit Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nieznana)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowego (nieznana)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Wśród pacjentów leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy; w większości zdarzenia te występowały u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki/żuchwy, zwłaszcza leczonych bisfosfonianami w postaci dożylnej i (lub) chorobami jamy ustnej wymagającymi zastosowania inwazyjnej procedury stomatologicznej (patrz punkt 4.4)
Zgłaszano przypadki martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u dzieci i młodzieży leczonych bewacyzumabem (patrz punkt 4.8, Dzieci i młodzież)
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
* tam gdzie zostały podane, dane dotyczące częstości pochodzą z badań klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największe dawki podawane ludziom (20 mg/kg mc., dożylnie, co 2 tygodnie) powodowały u niektórych pacjentów ciężką migrenę.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciało-lek, kod ATC: L01FG01. MVASI jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Bewacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym mediatorem waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF cofa nowopowstałe unaczynienie guza, normalizuje pozostające unaczynienie guza oraz zatrzymuje powstawanie nowych naczyń w guzie, przez co hamuje wzrost guza. Działanie farmakodynamiczne Podanie bewacyzumabu lub macierzystego przeciwciała mysiego w modelach doświadczalnych nowotworów po przeszczepieniach obcogatunkowych u nagich myszy prowadziło do aktywności przeciwnowotworowej o szerokim zakresie w stosunku do ludzkich nowotworów, w tym raka okrężnicy, piersi, trzustki i gruczołu krokowego.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Występowało hamowanie progresji zmian przerzutowych i zmniejszenie przepuszczalności naczyń mikrokrążenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej dawki (5 mg/kg mc. co dwa tygodnie) w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami było badane w trzech randomizowanych badaniach klinicznych z aktywną kontrolą, w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu opartą na pochodnych fluoropirymidyny. Bewacyzumab był skojarzony z dwoma schematami leczenia: • AVF2107g: schemat dawkowania raz w tygodniu o składzie: irynotekan/5-fluorouracyl (bolus)/kwas folinowy (IFL) ogółem przez 4 tygodnie w każdym cyklu 6-tygodniowym (Saltz). • AVF0780g: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) w postaci bolusu ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
• AVF2192g: w skojarzeniu z bolusem 5-FU/FA ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park) u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do chemioterapii pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. Przeprowadzono trzy dodatkowe badania dotyczące stosowania bewacyzumabu u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami: w leczeniu pierwszego rzutu (NO16966), drugiego rzutu bez uprzedniego leczenia bewacyzumabem (E3200) i drugiego rzutu, po uprzednim leczeniu bewacyzumabem, po wystąpieniu progresji w pierwszym rzucie (ML18147). W tych badaniach bewacyzumab podawano w następujących schematach w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 (5- fluorouracyl/leukoworyna/oksaliplatyna) i XELOX (kapecytabina/oksaliplatyna) oraz fluoropirymidyną/irynotekanem i fluoropirymidyną/oksaliplatyną: • NO16966: bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (XELOX) lub bewacyzumab 5 mg/kg mc.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 2 tygodnie w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem w infuzji i oksaliplatyną podawaną dożylnie (FOLFOX-4). • E3200: bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem w infuzji i oksaliplatyną dożylnie (FOLFOX-4) u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem. • ML18147: bewacyzumab 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z fluoropirymidyną/irynotekanem lub fluoropirymidyną/oksaliplatyną u pacjentów, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby. Zamiennie stosowano schemat z użyciem irynotekanu lub oksaliplatyny w zależności od tego, który z tych produktów stosowano w pierwszym rzucie.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
AVF2107g Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z IFL jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. 813 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących IFL + placebo (Ramię 1) lub IFL + bewacyzumab (5 mg/kg mc., co dwa tygodnie, Ramię 2). Trzecia grupa licząca 110 pacjentów otrzymała 5-FU (bolus)/FA + bewacyzumab (Ramię 3). Rekrutację do grupy 3 przerwano, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami, gdy bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu ze schematem IFL zostało określone i uznane za możliwe do zaakceptowania. Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. Średnia wieku ogółem wynosiła 59,4 lat; u 56,6% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 0, u 43% osiągała wartość 1, a u 0,4% – wartość 2.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
15,5% pacjentów otrzymywało wcześniej radioterapię i 28,4% otrzymywało wcześniej chemioterapię. Głównym kryterium skuteczności w badaniu był całkowity czas przeżycia. Dodanie bewacyzumabu do schematu IFL spowodowało statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, czasu bez progresji choroby oraz całkowitego odsetka odpowiedzi (patrz Tabela 4). Kliniczne korzyści związane z zastosowaniem produktu MVASI, mierzone jako wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, były widoczne we wszystkich opisanych wcześniej podgrupach pacjentów, wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację pierwotnej zmiany nowotworowej, liczbę narządów objętych procesem chorobowym i czas od pojawienia się przerzutów. Wyniki oceny skuteczności bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią IFL zostały przedstawione w Tabeli 4. Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności dla badania AVF2107g

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

AVF2107g
Ramię 1 IFL + placebo Ramię 2IFL + bewacyzumaba
Liczba pacjentów 411 402
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach) 15,6 20,3
95% przedział ufności (CI) 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Współczynnik ryzyka (HR)b 0,660(wartość p = 0,00004)
Czas przeżycia bez progresji
Mediana (w miesiącach) 6,2 10,6
Współczynnik ryzyka 0,54(wartość p < 0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach) 34,8 44,8
(wartość p = 0,0036)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie b w stosunku do ramienia kontrolnego Wśród 110 pacjentów przydzielonych losowo do Ramienia 3 (5-FU/FA + bewacyzumab), przed zamknięciem tego ramienia, mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 18,3 miesięcy a mediana czasu przeżycia bez progresji choroby – 8,8 miesięcy. AVF2192g Było to randomizowane badanie kliniczne II fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. 105 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia 5-FU/FA + placebo, a 104 pacjentów do ramienia 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg mc., co dwa tygodnie). Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg mc., co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA. AVF0780g Było to randomizowane badanie kliniczne fazy II, z jawną próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Mediana wieku wynosiła 64 lata.19% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię i 14% otrzymywało wcześniej radioterapię. 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 5-FU/FA w postaci bolusu lub 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg mc. co dwa tygodnie). Trzecia grupa licząca 33 pacjentów otrzymywała 5-FU/FA (bolus) + bewacyzumab (10 mg/kg mc., co dwa tygodnie). Pacjenci byli leczeni do czasu wystąpienia progresji choroby.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Głównymi punktami końcowymi badania były: obiektywny współczynnik odpowiedzi i czas przeżycia bez progresji. Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg mc. co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA (patrz Tabela 5). Wspomniane parametry skuteczności były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu AVF2107g. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach AVF0780g i AVF2192g, oceniających zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią 5-FU/FA zostały w skrócie przedstawione w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności dla badań AVF0780g i AVF2192g

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

AVF0780g AVF2192g
5- FU/FA 5-FU/FA +bewacyzumaba 5-FU/FA +bewacyzumabb 5-FU/FA +placebo 5-FU/FA +bewacyzumab
Liczba pacjentów 36 35 33 105 104
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6
95% CI 10,35 – 16,95 13,63 – 19,32
Współczynnik ryzykac – 0,52 1,01 0,79
Wartość p 0,073 0,978 0,16
Czas przeżycia bez progresji
Mediana (w miesiącach) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2
Współczynnik ryzyka 0,44 0,69 0,5
Wartość p – 0,0049 0,217 0,0002
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach) 16,7 40,0 24,2 15,2 26
95% CI 7,0 –33,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35,6
Wartość p 0,029 0,43 0,055
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (w miesiącach) NO 9,3 5,0 6,8 9,2
25-75 percentyl (w miesiącach) 5,5 – NO 6,1 – NO 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,01

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie b 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie c w stosunku do ramienia kontrolnego NO – nie osiągnięto NO16966 Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą (dla bewacyzumabu) dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 7,5 mg/kg mc. w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną iv. (XELOX), w schemacie dawkowania co 3 tygodnie; lub w dawce 5 mg/kg mc. w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, a następnie 5-fluorouracyl w infuzji i oksaliplatyna iv. (FOLFOX-4), w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Badanie składało się z dwóch części: początkowo pacjentów przydzielano losowo do dwóch grup terapeutycznych: XELOX oraz FOLFOX-4, nie stosując przy tym ślepej próby (część I), a następnie przydzielano ich do czterech grup terapeutycznych: XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bewacyzumab, FOLFOX-4 + bewacyzumab (część II, prowadzona w schemacie 2 x 2).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W części II stosowano zasadę podwójnie ślepej próby w odniesieniu do bewacyzumabu. W drugiej części badania do każdej z 4 grup przydzielono ok. 350 osób. Tabela 6. Schematy leczenia w badaniu NO16966 (rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat
FOLFOX-4lubFOLFOX-4 +bewacyzumab oksaliplatyna 85 mg/m2 iv. przez 2 godz. oksaliplatyna w dniu 1.
leukoworyna 200 mg/m2 iv. przez 2 godz leukoworyna w dniu 1. i 2.
5-fluorouracyl 400 mg/m2 iv. w bolusie.600 mg/m2 iv. przez 22 godz. 5-fluorouracyl iv. wbolusie / w infuzji w dniu 1. i 2.
placebo lub bewacyzumab 5 mg/kg mc. iv. przez 30-90 min. dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii FOLFOX-4,co 2 tygodnie
XELOXlub XELOX+bewacyzumab oksaliplatyna 130 mg/m2 iv. przez 2 godz. oksaliplatyna w dniu 1.
kapecytabina 1000 mg/m2 doustnie 2 razy nadobę kapecytabina doustnie 2 razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1 tydzień bez leczenia)
placebo lub bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. iv. przez 30-90 min. dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii XELOX, co 3 tygodnie
5- fluorouracyl: wstrzyknięcie iv. w bolusie natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był czas przeżycia bez progresji. Badanie miało dwa główne cele: wykazanie, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 oraz wykazanie przewagi leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 lub XELOX w stosunku do leczenia samą chemioterapią. Oba główne cele badania zostały osiągnięte: • W badaniu wykazano, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od schematu chemioterapii FOLFOX-4 na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji oraz całkowitego przeżycia pacjentów spełniających kryteria włączenia, należących do populacji „per protocol”. • Na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji w badanej populacji ITT („intention to treat”) wykazano przewagę ramion, w których stosowano bewacyzumab w stosunku do ramion z samą chemioterapią (patrz tabela 7).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wtórne analizy PFS (przeżycia bez progresji) oparte na ocenie odpowiedzi w czasie leczenia potwierdziły istotną klinicznie przewagę bewacyzumabu w zakresie korzyści klinicznych (analizy przedstawione w tabeli 7). Analizy zbiorcze również wykazały istotne statystycznie korzyści. Tabela 7. Wartości głównych parametrów skuteczności dla analizy przewagi leku (populacja ITT, badanie NO16966)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy (miesiące) FOLFOX-4lub XELOX+ placebo (n = 701) FOLFOX-4lub XELOX+ bewacyzumab (n = 699) Wartość p
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Mediana PFS** 8,0 9,4 0,0023
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)a 0,83 (0,72–0,95)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy (miesiące) FOLFOX-4lub XELOX+ placebo (n = 701) FOLFOX-4lub XELOX+ bewacyzumab(n = 699) Wartość p
Drugorzędowe punkty końcowe
Mediana PFS (w trakcie leczenia)** 7,9 10,4 < 0,0001
Współczynnik ryzyka (97,5% CI) 0,63 (0,52-0,75)
Całkowity odsetek odpowiedzi (ocena badacza)** 49,2% 46,5%
Mediana całkowitego przeżycia* 19,9 21,2 0,0769
Współczynnik ryzyka (97,5% CI) 0,89 (0,76-1,03)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Analiza całkowitego przeżycia, ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2007 r. ** Analiza pierwszorazowa ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2006 r. a w porównaniu z grupą kontrolną W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) wyniosła 8,6 miesiąca w ramieniu otrzymującym placebo oraz 9,4 miesiąca w ramieniu otrzymującym bewacyzumab, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73; 1,08]; p = 0,1871, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 7,4 vs. 9,3 miesiąca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p = 0,0026. W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) wyniosła 20,3 miesiąca w ramieniu otrzymującym placebo oraz 21,2 mies.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
w ramieniu otrzymującym bewacyzumab, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p = 0,4937, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 19,2 vs. 21,4 miesiąca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68; 1,04]; p = 0,0698. ECOG E3200 Było to otwarte, randomizowane badanie III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek, dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 10 mg/kg mc. w skojarzeniu z leukoworyną, 5-fluorouracylem (początkowo w bolusie, następnie w infuzji) oraz oksaliplatyną iv. (FOLFOX-4) w schemacie dawkowania co 2 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów (leczenie drugiego rzutu) z zaawansowanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. W ramionach badania, w których stosowana była chemioterapia, w ramach cyklu FOLFOX-4 stosowano takie same dawki leków i takie same schematy dawkowania jak w badaniu NO16966 (przedstawione w tabeli 6).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności było całkowity czas przeżycia, definiowany jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny. Osiemset dwudziestu dziewięciu pacjentów losowo przydzielono do grup leczenia (292 pacjentów – FOLFOX-4; 293 – bewacyzumab + FOLFOX-4; 244 – bewacyzumab w monoterapii). Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia FOLFOX-4 powodowało statystycznie istotne wydłużenie przeżycia. Ponadto zaobserwowano istotną statystycznie poprawę w zakresie przeżycia bez progresji i odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (patrz tabela 8). Tabela 8. Wartości parametrów skuteczności dla badania E3200

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

E3200
FOLFOX-4 FOLFOX-4+bewacyzumaba
Liczba pacjentów 292 293
Całkowite przeżycie
Mediana (miesiące) 10,8 13,0
95% CI 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03
Współczynnik ryzykab 0,751(wartość p = 0,0012)
Przeżycie bez progresji
Mediana (miesiące) 4,5 7,5
Współczynnik ryzyka 0,518(wartość p < 0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Odsetek 8,6% 22,2%
(wartość p < 0,0001)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie b w porównaniu z grupą kontrolną Nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie całkowitego czasu przeżycia pacjentów otrzymujących bewacyzumab w monoterapii oraz pacjentów leczonych w schemacie FOLFOX-4. Przeżycie bez progresji oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi były mniejsze w ramieniu monoterapii bewacyzumabem niż w ramieniu terapii FOLFOX-4. ML18147 Było to otwarte randomizowane, kontrolowane badanie III fazy dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie w porównaniu z samą chemioterapia opartą na fluoropirymidynie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z histologicznie potwierdzonym rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których wystąpiła progresja choroby, losowo przydzielono do grupy przyjmującej chemioterapię fluoropirymidyna/oksaliplatyna lub fluoropirymidyna/irynotekan (wybór w zależności od typu chemioterapii stosowanej w pierwszym rzucie), z zastosowaniem bewacyzumabu lub bez niego, w stosunku 1:1 w okresie 3 miesięcy od zakończenia leczenia bewacyzumabem jako lekiem pierwszego rzutu. Leczenie prowadzono aż do wystąpienia progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie zdefiniowane jako czas od randomizacji do zgonu niezależnie od przyczyny. Randomizacji poddano w sumie 820 pacjentów. Dołączenie bewacyzumabu do chemioterapii opartej na fluoropirymidynie spowodowało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu jako leku pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby (ITT = 819) (patrz Tabela 9).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9. Wyniki badania ML18147 dotyczące skuteczności (populacja ITT)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

ML18147
Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lubfluoropirymidyny/oksaliplatyny + bewacyzumaba
Liczba pacjentów 410 409
Całkowite przeżycie
Mediana (miesiące) 9,8 11,2
Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności) 0,81 (0,69 – 0,94)(wartość p = 0,0062)
Przeżycie bez progresji
Mediana (miesiące) 4,1 5,7
Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności) 0,68 (0,59 – 0,78)(wartość p < 0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Pacjenci włączeni do analizy 406 404
Odsetek 3,9% 5,4%
(wartość p = 0,3113)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie Obserwowano również statystycznie istotną poprawę w zakresie przeżycia wolnego od progresji. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie był niski w obu grupach, a różnica nie była istotna. W badaniu E3200 zastosowano dawkę bewacyzumabu odpowiadającą 5 mg/kg mc. na tydzień u chorych, u których nie stosowano uprzednio tego leku, natomiast w badaniu ML18147 została zastosowana dawka odpowiadająca 2,5 mg/kg mc. na tydzień bewacyzumabu u chorych uprzednio leczonych bewacyzumabem. Możliwość porównania danych skuteczności i bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach jest ograniczona ze względu na różnice pomiędzy badaniami, dotyczące przede wszystkim populacji pacjentów, uprzedniego zastosowania bewacyzumabu oraz schematów chemioterapii. Zarówno po zastosowaniu dawki odpowiadającej 5 mg/kg mc. na tydzień bewacyzumabu, jak i dawki 2,5 mg/kg mc.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
na tydzień obserwowano istotną statystycznie korzyść w zakresie przeżycia całkowitego (HR 0,751 w badaniu E3200; HR 0,81 w badaniu ML18147) i czasu przeżycia bez progresji (HR 0,518 w badaniu E3200; HR 0,68 w badaniu ML18147). Odnośnie bezpieczeństwa, obserwowano większą ilość zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5. w badaniu E3200, w porównaniu z badaniem ML18147. Rozsiany rak piersi (mBC) Przeprowadzono dwa duże badania kliniczne III fazy, w którym oceniono działanie bewacyzumabu w skojarzeniu z dwoma różnymi lekami chemioterapeutycznymi, z oceną czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) jako pierwszorzędowym punktem końcowym. W obu tych badaniach obserwowano istotne klinicznie i znamienne statystycznie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji. Wyniki uzyskane dla parametru PFS dla poszczególnych leków chemioterapeutycznych objętych tym wskazaniem zostały podane poniżej: • Badanie E2100 (paklitaksel) • Wydłużenie mediany PFS o 5,6 mies., HR 0,421 (p < 0,0001, 95% CI 0,343; 0,516) • Badanie AVF3694g (kapecytabina) • Wydłużenie mediany PFS o 2,9 mies., HR 0,69 (p = 0,0002, 95% CI 0,56; 0,84) Dalsze informacje dotyczące poszczególnych badań i ich wyniki zostały przedstawione poniżej.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
ECOG E2100 Wieloośrodkowe badanie E2100 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i stosowaniem produktu aktywnego w grupie kontrolnej w celu oceny terapii skojarzonej paklitakselem i bewacyzumabem chorych, u których wystąpiła miejscowa wznowa lub przerzuty raka piersi i dotychczas nie stosowano chemioterapii z powodu miejscowej wznowy lub przerzutów nowotworowych. Chorych losowo rozdzielono do grupy otrzymującej wyłącznie paklitaksel (90 mg/m 2 pc. podawane w ciągu godziny raz w tygodniu w cyklach trzytygodniowych z jednotygodniową przerwą) lub paklitaksel w połączeniu z bewacyzumabem (10 mg/kg mc. podawane we wlewie dożylnym raz na dwa tygodnie). Akceptowano udział chorych, którzy uprzednio otrzymywali leczenie hormonalne z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. W badaniu mogli również brać udział chorzy, u których stosowano leczenie uzupełniające taksanem co najmniej 12 miesięcy przed przystąpieniem do badania.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U większości (90%) z 722 chorych biorących udział w badaniu nie występowała ekspresja receptora HER2. U niewielkiej liczby chorych o nieznanej (8%) lub potwierdzonej (2%) ekspresji HER2 w przeszłości stosowano leczenie trastuzumabem lub ustalono brak wskazań do stosowania tego leku. Ponadto 65% chorych otrzymało w przeszłości chemioterapię adiuwantową (19% przy użyciu taksanów a 49% – antracyklin). Z badania wykluczono chorych ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, w tym chorych, u których zastosowano leczenie farmakologiczne lub resekcję ognisk w obrębie mózgu. Chorzy w badaniu E2100 otrzymali leczenie do czasu progresji choroby. Jeżeli konieczne było przedwczesne przerwanie chemioterapii, kontynuowano monoterapię bewacyzumabem do czasu progresji choroby. Charakterystyka chorych w obu badanych grupach była podobna. Głównym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), na podstawie którego, badacze oceniali progresję choroby.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo przeprowadzono niezależną ocenę pierwotnego punktu końcowego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki badania E2100 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji
Ocena badaczy* Ocena niezależnych ekspertów
Paklitaksel(n = 354) Paklitaksel/bewa cyzumab(n = 368) Paklitaksel(n = 354) Paklitaksel/bew acyzumab(n = 368)
Mediana PFS (miesiące) 5,8 11,4 5,8 11,3
HR (95% CI) 0,421(0,343; 0,516) 0,483(0,385; 0,607)
Współczynnik p < 0,0001 < 0,0001
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)
Ocena badaczy Ocena niezależnych ekspertów
Paklitaksel(n = 273) Paklitaksel/bewa cyzumab(n = 252) Paklitaksel(n = 243) Paklitaksel/bew acyzumab(n = 229)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią 23,4 48,0 22,2 49,8
Współczynnik p < 0,0001 < 0,0001

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* analiza pierwotna.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie całkowite
Paklitaksel(n = 354) Paklitaksel/bewacyzumab(n = 368)
Mediana OS (miesiące) 24,8 26,5
współczynnik ryzyka (95% CI) 0,869(0,722; 1,046)
Współczynnik p 0,1374
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść kliniczną działania bewacyzumabu ocenianą na podstawie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji stwierdzono we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach chorych (wyodrębnionych ze względu na okres wolny od objawów choroby, liczbę ognisk przerzutowych, uprzednie leczenie chemioterapią adiuwantową oraz status receptorów estrogenowych). AVF3694g Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie fazy III (AVF3694g), randomizowane, kontrolowane placebo, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z lekiem z grupy chemioterapeutyków w porównaniu do chemioterapeutyku w skojarzeniu z placebo w pierwszym rzucie leczenia pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami lub z miejscową wznową. Wyboru chemioterapii dokonywał badacz przed randomizacją w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej chemioterapię plus bewacyzumab lub chemioterapię plus placebo.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wybór schematów chemioterapii obejmował kapecytabinę, taksany (związany z białkiem paklitaksel, docetaksel), schematy oparte na antracyklinach (doksorubicyna/cyklofosfamid, epirubicyna/cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/doksorubicyna/ cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/ epirubicyna/cyklofosfamid) stosowane co 3 tygodnie. Bewacyzumab lub placebo były stosowane w dawce 15 mg/kg co 3 tygodnie. Badanie składało się zaślepionej fazy leczenia, opcjonalnej fazy po progresji, prowadzonej metodą otwartej próby i fazy dalszej obserwacji przeżycia. W czasie zaślepionej fazy leczenia pacjenci otrzymywali chemioterapię i produkt leczniczy (bewacyzumab lub placebo) co 3 tygodnie do wystąpienia progresji choroby, toksyczności uniemożliwiającej dalsze leczenia lub zgonu pacjenta. Pacjenci z potwierdzoną progresją choroby, którzy brali udział w otwartej opcjonalnej fazie badania, mogli otrzymywać bewacyzumab bez zaślepienia wraz z wieloma możliwymi terapiami w ramach drugiej linii leczenia.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza statystyczna była przeprowadzona niezależnie dla 1) pacjentów otrzymujący kapecytabinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo; 2) pacjentów otrzymujących taksan lub antracyklinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo. Za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas wolny od progresji choroby (PFS) oceniany przez badacza. Dodatkowo, ocena pierwszorzędowego punktu końcowego została przeprowadzona przez niezależnych ekspertów (ang. IRC – Independent Review Committee). Wyniki badania uzyskane po przeprowadzeniu końcowych analiz zdefiniowanych w protokole dla parametru PFS i odsetka odpowiedzi dla niezależnej, odpowiednio licznej kohorty z kapecytabiną w badaniu AVF3694g zostały przedstawione w tabeli 11. Zostały także przedstawione wyniki eksploracyjnej analizy przeżycia całkowitego, która objęła 7 miesięcy dalszej obserwacji (około 46% pacjentów zmarło).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy otrzymali bewacyzumab w fazie bez zaślepienia wynosił 62,1% w ramieniu kapecytabina + placebo i 49,9% w ramieniu kapecytabina + bewacyzumab. Tabela 11. Wyniki badania AVF3694g dotyczące skuteczności – kapecytabina a i bewacyzumab/placebo (Cap + bewacyzumab/Pl)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresjib
Ocena badaczy Ocena niezależnych ekspertów
kapecytabina + placebo(n = 206) kapecytabina + bewacyzumab (n = 409) kapecytabina + placebo(n = 206) kapecytabina + bewacyzumab (n = 409)
Mediana PFS(miesiące) 5,7 8,6 6,2 9,8
Współczynnik ryzyka vs. ramię placebo(95% CI) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86)
Wartość p 0,0002 0,0011
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)b
kapecytabina + placebo (n = 161) kapecytabina + bewacyzumab (n = 325)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią 23,6 35,4
Wartość p 0,0097
Przeżycie całkowiteb
HR (95% CI) 0,88 (0,69; 1,13)
współczynnik p (eksploracyjny) 0,33

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 1000 mg/m 2 doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni podawane co 3 tygodnie. b Analiza po stratyfikacji, zawierająca wszystkie zdarzenia progresji lub zgonu, z wykluczeniem zdarzeń u pacjentów, u których przed udokumentowaną progresją włączono terapię inną niż w protokole (ang. NPT- non-protocol therapy) – u tych pacjentów ocenzurowano dane w czasie ostatniej oceny guza przed rozpoczęciem terapii innych niż w protokole (NPT). Analiza PFS (w ocenie badacza) bez stratyfikacji została przeprowadzona bez cenzurowania danych z terapii niezawartych w protokole przed progresją choroby. Wyniki tej analizy były bardzo podobne do analizy pierwotnej wyników PFS. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w skojarzeniu ze chemioterapią zawierającą pochodne platyny w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z nieoperacyjnym lub nawrotowym niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) oceniano w badaniach E4599 i BO17704.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść dotyczącą przeżycia całkowitego wykazano w badaniu E4599 stosując dawkę bewacyzumabu 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Badanie BO17704 wykazało, że zarówno 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie jak i 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie wydłużały okres bez progresji choroby zwiększając odpowiedź na leczenie. E4599 Wieloośrodkowe badanie E4599 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i aktywną kontrolą, badając bewacyzumab w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIB z nowotworowym wysiękiem opłucnowym), rozsianym lub nawracającym NSCLC o typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny (paklitaksel 200 mg/m 2 i karboplatyna – pole pod krzywą stężeń – AUC = 6,0, oba leki podawane drogą wlewu dożylnego) (PC) podawane w pierwszym dniu 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli lub do grupy PC w skojarzeniu z bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. Po zakończeniu 6 cykli chemioterapii karboplatyną i paklitakselem lub po wcześniejszym przerwaniu stosowania chemioterapii, pacjenci w ramieniu leczonym bewacyzumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem nadal otrzymywali bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby. Do obu ramion zrandomizowano 878 pacjentów. W czasie badania, wśród pacjentów którzy otrzymali w badaniu leczenie, 32,2% (136/422) pacjentów otrzymało 7-12 dawek bewacyzumabu i 21,1% (89/422) pacjentów otrzymało 13 i więcej dawek bewacyzumabu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był długość czasu przeżycia całkowitego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Wyniki badania E4599 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Ramię 1Karboplatyna/ Paklitaksel Ramię 2Karboplatyna/ Paklitaksel + bewacyzumab15 mg/kg mc. co 3 tygodnie
Liczba pacjentów 444 434
Czas przeżycia całkowitego
Mediana (miesiące) 10,3 12,3
Współczynnik ryzyka 0,80 (p = 0,003)95% CI (0,69; 0,93)
Czas przeżycia wolny od progresji
Mediana (miesiące) 4,8 6,4
Współczynnik ryzyka 0,65 (p < 0,0001)95% CI (0,56; 0,76)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach) 12,9 29,0 (p < 0,0001)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
We wstępnej analizie wpływ bewacyzumabu na czas przeżycia całkowitego był mniej widoczny w podgrupie pacjentów z rakiem o typie histologicznym innym niż gruczolakorak. BO17704 Randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy BO17704 prowadzono z podwójnie ślepą próbą, badając bewacyzumab w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną vs. placebo, cisplatyna i gemcytabina u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIB z przerzutami do nadobojczykowych węzłów chłonnych lub nowotworowym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym), rozsianym lub nawracającym, niepłaskonabłonkowym NSCLC, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji, drugorzędowy punkt końcowy badania zawiera całkowity czas przeżycia. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny, cisplatyna 80 mg/m 2 we wlewie dożylnym w pierwszym dniu i gemcytabina 1250 mg/m 2 we wlewie dożylnym w dniu 1 i 8, 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli (CG) z placebo lub do grupy CG z bewacyzumabem w dawce 7,5 lub 15 mg/kg mc.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. W ramionach badania zawierających bewacyzumab pacjenci mogli otrzymywać bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych działań niepożądanych. Wyniki badania pokazują, że 94% (277/296) spełniających wymagania pacjentów kontynuowało przyjmowanie bewacyzumabu jako jedynego leku w 7. cyklu. Duży odsetek pacjentów (około 62%) otrzymał różne nieobjęte protokołem badania leki przeciwnowotworowe, co może mieć wpływ na badania przeżycia całkowitego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13. Wyniki badania BO17704 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Cisplatyna/Gemcytabin a+ placebo Cisplatyna/Gemcytabin a+ bewacyzumab7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie Cisplatyna/Gemcytabin a+ bewacyzumab15 mg/kg mc. co 3 tygodnie
Liczba pacjentów 347 345 351
Czas przeżycia wolny od progresji
Mediana 6,1 6,7 6,5
(miesiące) (p = 0,0026) (p = 0,0301)
Współczynnik 0,75 0,82
ryzyka [0,62; 0,91] [0,68; 0,98]
Współczynnik najlepszej 20,1% 34,1% 30,4%
całkowitej odpowiedzia (p < 0,0001) (p = 0,0023)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a pacjenci z mierzalną chorobą na początku badania.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie całkowite
Mediana (miesiące) 13,1 13,6(p = 0,4203) 13,4(p = 0,7613)
Współczynnik ryzyka 0,93[0,78; 1,11] 1,03[0,86; 1,23]
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem JO25567 Badanie JO25567 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym II fazy przeprowadzonym w Japonii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja L858R eksonu 21), którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia systemowego w stopniu IIIB/IV lub chorobie nawrotowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (PFS) na podstawie niezależnej oceny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia całkowitego, wskaźnik odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, czas trwania odpowiedzi oraz bezpieczeństwo.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Status mutacji w genie EGFR określano u każdego pacjenta przed włączeniem do badania; 154 pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej erlotynib + bewacyzumab (erlotynib doustnie 150 mg/dobę + bewacyzumab [15 mg/kg mc. we wlewie dożylnym co 3 tygodnie]) lub erlotynib w monoterapii (doustnie 150 mg/dobę) do czasu progresji choroby (PD) lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Zgodnie z protokołem badania, w przypadku braku PD, przerwanie przyjmowania jednego badanego leku w grupie przyjmującej erlotynib + bewacyzumab nie prowadziło do przerwania przyjmowania drugiego badanego leku. Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14. Wyniki badania JO25567 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Erlotynib N = 77# Erlotynib + bewacyzumab N = 75#
Czas przeżycia wolny od progresji^ (miesiące)
Mediana 9,7 16,0
HR (95% CI) 0,54 (0,36; 0,79)
Wartość p 0,0015
Całkowity wskaźnik odpowiedzi
Odsetek (n) 63,6% (49) 69,3% (52)
Wartość p 0,4951
Czas przeżycia całkowitego* (miesiące)
Mediana 47,4 47,0
HR (95% CI) 0,81 (0,53; 1,23)
Wartość p 0,3267

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
# Ogółem zrandomizowano 154 pacjentów (stan sprawności 0 lub 1 wg skali ECOG). Jednakże dwóch spośród zrandomizowanych pacjentów przerwało udział w badaniuprzed rozpoczęciem przyjmowania jakiegokolwiek badanego leku. ^ Zaślepiona niezależna ocena (analiza pierwszorzędowa zaplanowana w protokole). * Analiza eksploracyjna: ostateczne wyniki analizy czasu przeżycia całkowitego w momencie odcięcia danych 31 października 2017 r., około 59% pacjentów zmarło. CI, przedział ufności; HR, współczynnik ryzyka z niestratyfikowanej analizy regresji Coxa; NR, nieosiągnięty. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. advanced and/or metastatic Renal Cell Cancer – mRCC) Bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki (BO17705) W randomizowanym badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą przeprowadzono ocenę skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu w skojarzeniu z interferonem (IFN) alfa-2a w porównaniu do samego interferonu alfa-2a stosowanych jako leczenie pierwszego rzutu w mRCC.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
649 zrandomizowanych do badania pacjentów (641 leczonych) miało ocenianą sprawność wg skali Karnofsky’iego (ang. Karnofsky Performance Status = KPS), która wynosiła ≥ 70%, nie występowały u nich przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego a sprawność poszczególnych narządów była zadowalająca. Z powodu pierwotnego raka jasnokomórkowego nerki pacjentów poddano nefrektomii. Bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. był podawany raz na dwa tygodnie do czasu progresji choroby. Interferon alfa-2a był podawany do 52. tygodnia lub do czasu progresji choroby w zalecanej dawce 9 mln j.m. 3 razy na tydzień, z możliwością redukcji dawki do 3 mln j.m. 3 razy na tydzień w 2 etapach. Pacjenci byli poddani stratyfikacji ze względu na kraj i wskaźnik prognostyczny Motzera. Ramiona badania były dobrze zrównoważone pod względem czynników prognostycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite, z drugorzędowym punktem końcowym dla tego badania zawierającym czas przeżycia bez progresji choroby.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu do INF alfa-2a znacząco zwiększyło czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival – PFS) oraz odsetek odpowiedzi nowotworu na leczenie. Wyniki te zostały potwierdzone przez niezależną ocenę radiologiczną. Jednakże wzrost przeżycia całkowitego o 2 miesiące w pierwszorzędowym punkcie końcowym nie był znamienny (HR = 0,91). Duży odsetek pacjentów (w przybliżeniu 63% IFN/placebo; 55% bewacyzumab/IFN) otrzymał różne nieokreślone leczenie przeciwnowotworowe po zakończeniu badania, w tym leki przeciwnowotworowe, które mogą mieć wpływ na analizę przeżycia całkowitego. Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 15. Tabela 15. Wyniki badania BO17705 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

BO17705
Placebo+ IFNa BVb + IFNa
Liczba pacjentów 322 327
Czas przeżycia wolny od progresji (w miesiącach)
Mediana (miesiące) 5,4 10,2
Współczynnik ryzyka 95% CI 0,630,52; 0,75(wartość p < 0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi (%) w grupie pacjentów ze zmianami mierzalnymi
N 289 306
Współczynnik (w procentach) 12,8% 31,4%
(wartość p < 0,0001)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Interferon alfa-2a 9 mln j.m. 3 × na tydzień b Bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące) 21,3 23,3
Współczynnik ryzyka 95% CI 0,910,76; 1,10(wartość p = 0,3360)
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wieloczynnikowy model badawczy regresji Cox’a, wykorzystujący selekcję wsteczną wykazał, że niezależnie od rodzaju leczenia następujące wyjściowe czynniki prognostyczne były silnie związane z czasem przeżycia: płeć, liczba białych krwinek, liczba płytek krwi, zmniejszenie masy ciała w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, liczba miejsc przerzutowania, suma najdłuższych średnic zmian, wynik w skali Motzera. Po uwzględnieniu tych wyjściowych czynników ryzyka uzyskano współczynnik ryzyka 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), wskazujący na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu pacjentów w ramieniu badania otrzymującym bewacyzumab + IFN alfa-2a w porównaniu z ramieniem otrzymującym IFN alfa-2a. Dziewięćdziesięciu siedmiu (97) pacjentom w ramieniu otrzymującym interferon alfa-2a i 131 pacjentom w ramieniu otrzymującym bewacyzumab zmniejszono dawkę interferonu alfa-2a z 9 mln j.m. do 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. 3 razy na tydzień, jak to było ustalone na wstępie w protokole.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie dawki interferonu alfa-2a nie miało wpływu na skuteczność skojarzenia bewacyzumabu i interferonu alfa- 2a, w oparciu o odsetek występowania przeżyć do progresji choroby (PFS) w czasie, jak wykazano to w analizie podgrup badania. U 131 pacjentów w ramieniu otrzymującym bewacyzumab + interferon alfa-2a, którym zmniejszono dawkę i pozostawali oni leczeni dawką interferonu alfa-2a wynoszącą 6 mln j.m. lub 3 mln j.m., czas do progresji choroby w 6., 12. i 18. miesiącu, wynosił odpowiednio: 73, 52 i 21%, w porównaniu z 61, 43 i 17% w całej populacji pacjentów otrzymujących bewacyzumab z interferonem alfa-2a. AVF2938 Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne II fazy porównujące bewacyzumab 10 mg/kg mc. w dwutygodniowym schemacie podawania z tą samą dawką bewacyzumabu w skojarzeniu z dawką 150 mg erlotynibu na dobę w grupie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki z przerzutami.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu zrandomizowano do leczenia 104 pacjentów: 53 pacjentów otrzymywało bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z placebo, 51 pacjentów otrzymywało bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z erlotynibem 150 mg na dobę. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego nie wykazała różnicy między ramionami bewacyzumab + placebo i bewacyzumab + erlotynib (mediana czasu wolnego od progresji 8,5 vs. 9,9). Siedmiu pacjentów w każdym z ramion wykazało obiektywną odpowiedź. Dodanie erlotynibu do bewacyzumabu nie spowodowało poprawy czasu przeżycia całkowitego – OS (HR = 1,764; p = 0,1789), długości czasu występowania obiektywnej odpowiedzi (6,7 vs. 9,1 miesiąca) czy czasu do progresji objawów (HR = 1,172; p = 0,5076). AVF0890 To randomizowane badanie II fazy zaprojektowano by porównać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu vs. placebo. Ogólnie do badania przydzielono losowo 116 pacjentów: 39 (n = 39) otrzymywało bewacyzumab 3 mg/kg mc.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 2 tygodnie, 37 (n = 37) bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie a 40 (n = 40) placebo. Analiza w trakcie badania wykazała, że w grupie otrzymującej 10 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu z grupą placebo wystąpiła mała różnica dotycząca wydłużenia czasu do progresji choroby (współczynnik ryzyka względnego, 2,55; p < 0,001). Zaobserwowano również graniczną znamienność między czasem do progresji choroby w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu do grupy placebo (współczynnik ryzyka względnego, 1,26; p = 0,053). Czworo pacjentów miało obiektywną (częściową) odpowiedź na leczenie, a u wszystkich którzy otrzymali bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. współczynnik całkowitej odpowiedzi na leczenie (ORR) wynosił 10%. Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w pierwszej linii leczenia u pacjentek z rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej były przedmiotem dwóch badań fazy III (GOG-0218 i BO17707), w których oceniano bewacyzumab dodany do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel, w porównaniu z samą chemioterapią karboplatyną z paklitakselem.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
GOG-0218 Badanie GOG-0218 było wieloośrodkowym randomizowanym badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w trzech grupach. W badaniu tym oceniano bewacyzumab dodany do zatwierdzonej chemioterapii (karboplatyna i paklitaksel) u chorych na zaawansowanego (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO, wersja z 1988 r.) raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej. Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1873 pacjentek w równych proporcjach do leczenia według następujących schematów: • Grupa CPP: pięć cykli placebo (początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
• Grupa CPB15: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. • Grupa CPB15+: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie) w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (87% w trzech ramionach); mediana wieku wynosiła 60 lat w grupach CPP i CPB15 oraz 59 w grupie CPB15+; 29% pacjentów w grupach CPP i CPB15 i 26% w grupie CPB15+ było w wieku powyżej 65 lat. Ogółem, u około 50% pacjentów sprawność według klasyfikacji GOG w czasie włączenia do badania wynosiła 0, u 43% chorych stopień sprawności wynosił 1 i u 7% – 2.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U większości chorych rozpoznano raka jajnika (82% w grupach CPP i CPB15, 85% w grupie CPB15+). Pierwotnego raka otrzewnej rozpoznano u 16% chorych w grupie CPP, u 15% w grupie CPB15, 13% w grupie CPB15+, raka jajowodu rozpoznano odpowiednio u 1%, 3% i 2% chorych w grupach CPP, CPB15 i CPB15+. Typem histologicznym stwierdzanym u większości pacjentek był gruczolakorak surowiczy (85% w grupach CPP i CPB15, 86% w CPB15+). Ogółem, u około 34% chorych stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO i przeprowadzono optymalny zabieg cytoredukcyjny z makroskopową chorobą resztkową, u 40% pacjentek z zaawansowaniem choroby III przeprowadzono suboptymalną cytoredukcję guza, u 26% pacjentek w badaniu stopień zaawansowania choroby wynosił IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (PFS) oceniany przez badacza na podstawie obrazów radiologicznych lub stężenia CA-125 lub nasilenia objawów, zgodnie z założeniami protokołu.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo przeprowadzono zaplanowaną prospektywnie analizę danych z cenzurowaniem progresji stwierdzanej na podstawie CA-125, a także przeprowadzono niezależną ocenę parametru PFS na podstawie dokumentacji radiologicznej. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu wolnego od progresji. W porównaniu z pacjentkami otrzymującymi wyłącznie chemioterapię w pierwszej linii leczenia (karboplatyna i paklitaksel), w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie łącznie z chemioterapią, a następnie bewacyzumab w monoterapii (CPB15+), obserwowano znaczące klinicznie oraz istotne statystycznie wydłużenie PFS. W grupie chorych otrzymujących bewacyzumab wyłącznie w skojarzeniu z chemioterapią, bez kontynuacji bewacyzumabu w monoterapii (CPB15), nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 16. Tabela 16. Wyniki badania GOG-0218 dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji1
CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15+ (n = 623)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 10,6 11,6 14,7
Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,89(0,78; 1,02) 0,70(0,61; 0,81)
wartość p3, 4 0,0437 < 0,0001
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi5
CPP (n = 396) CPB15 (n = 393) CPB15+ (n = 403)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie 63,4 66,2 66,0
wartość p 0,2341 0,2041

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas przeżycia6
CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15+ (n = 623)
Mediana całkowitego czasu przeżycia (miesiące) 40,6 38,8 43,8
Współczynnik ryzyka (95% CI)2 1,07 (0,91; 1,25) 0,88 (0,75; 1,04)
wartość p3 0,2197 0,0641

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010 r. 2 zależny od grupy kontrolnej; stratyfikowany współczynnik ryzyka 3 wartość p w jednostronnym teście log-rank 4 graniczna wartość p = 0,0116 5 pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania 6. Ostateczne wyniki analizy całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej w chwili, gdy 46,9% pacjentek zmarło. W prospektywnie zaplanowanej analizie PFS, z datą odcięcia danych 29 września 2009 r. uzyskano następujące wyniki: • W przewidzianej w protokole badania analizie PFS według oceny badaczy (bez cenzurowania progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ z CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 10,4 miesiąca w ramieniu CPP i 14,1 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, wartość p w jednostronnym teście log-rank < 0,0001).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
• W głównej analizie PFS według oceny badaczy (z cenzurowaniem progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ z CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 12,0 miesiąca w ramieniu CPP i 18,2 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, wartość p w jednostronnym teście-log rank < 0,0001). • W analizie PFS określonej przez niezależną komisję oceniającą (z cenzurowaniem terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ z CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 13,1 miesiąca w ramieniu CPP i 19,1 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, wartość p w jednostronnym teście log- rank < 0,0001). Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 17. Wyniki te stanowią potwierdzenie danych dotyczących czasu wolnego od progresji przedstawionych w Tabeli 16.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 17. Wyniki badania GOG-218 dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją2,3
CPP (n = 219) CPB15 (n = 204) CPB15+ (n = 216)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 12,4 14,3 17,5
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,81(0,62; 1,05) 0,66(0,50; 0,86)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3
CPP (n = 253) CPB15 (n = 256) CPB15+ (n = 242)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 10,1 10,9 13,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,93(0,77; 1,14) 0,78(0,63; 0,96)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
CPP (n = 153) CPB15 (n = 165) CPB15+ (n = 165)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 9,5 10,4 12,8
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,90(0,70; 1,16) 0,64(0,49; 0,82)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010 r. 2 z makroskopową chorobą resztkową 3. U 3,7% wszystkich chorych stopień zaawansowania choroby wynosił IIIB. 4 w porównaniu z grupą kontrolną BO17707 (ICON7) W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniu fazy III BO17707, prowadzonym w dwóch grupach, porównano wpływ dołączenia bewacyzumabu do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel w leczeniu chorych na raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w stadium I lub IIA wg klasyfikacji FIGO (wyłącznie stopień 3. lub jasnokomórkowy typ histologiczny; n = 142), lub stadium IIB–IV wg klasyfikacji FIGO (wszystkie stopnie i typy histologiczne, n = 1386); chore były uprzednio operowane (NCI-CTCAE v.3). W tym badaniu używano klasyfikacji FIGO w wersji z 1988 r.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1528 pacjentek w równych proporcjach do leczenia w następujących grupach: • Grupa CP: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3-tygodniowych cykli. • Grupa CPB7,5+: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3-tygodniowych cykli oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie) przez maksymalnie 12 miesięcy (podawanie bewacyzumabu rozpoczęto w 2. cyklu chemioterapii, jeśli leczenie rozpoczęto w okresie 4 tygodni od operacji lub w 1. cyklu, jeśli leczenie rozpoczęto po upływie 4 tygodni od operacji).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (96%), mediana wieku wynosiła 57 lat w obu grupach badanych, 25% chorych w każdej z grup było w wieku powyżej 65 lat. U około 50% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 1, u 7% chorych w obu grupach stopień sprawności wynosił 2. U większości chorych rozpoznano raka jajnika (87,7%), pierwotnego raka otrzewnej rozpoznano u 6,9% chorych, raka jajowodu rozpoznano u 3,7% chorych, guza o mieszanym pochodzeniu – u 1,7%. U większości pacjentów stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO (w obu ramionach 68%), następną grupą pod względem liczebności były chore ze stopniem zaawansowania choroby IV (13% i 14%), z zaawansowaniem choroby w stopniu II (10% i 11%) i w stopniu I (9% i 7%). U większości chorych w obu ramionach badania (74% i 71%) stwierdzano początkowo niskie zróżnicowanie guza pierwotnego (stopień złośliwości G3).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie poszczególnych typów histologicznych guza było podobne w obu grupach badania; typem histologicznym stwierdzanym u 69% chorych w obu grupach był gruczolakorak surowiczy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji oceniany przez badacza w oparciu o kryteria RECIST. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu wolnego od progresji. W porównaniu z grupą otrzymującą wyłącznie chemioterapię (karboplatyna i paklitaksel) w pierwszej linii leczenia, u pacjentek leczonych bewacyzumabem w dawce 7,5 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początkowo z skojarzeniu z chemioterapią a następnie kontynuowanym w monoterapii, przez maksymalnie 18 cykli, obserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 18. Tabela 18. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
CP(n = 764) CPB7,5+ (n = 764)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)2 16,9 19,3
Współczynnik ryzyka [95% CI]2 0,86 [0,75; 0,98](wartość p = 0,0185)
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi1
CP(n = 277) CPB7,5+ (n = 272)
Współczynnik odpowiedzi 54,9% 64,7%
(wartość p = 0,0188)
Całkowity czas przeżycia3
CP(n = 764) CPB7,5+ (n = 764)
Mediana (miesiące) 58,0 57,4
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,99 [0,85; 1,15](wartość p = 0,8910)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania 2. Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010 r. 3. Ostateczna analiza całkowitego czasu przeżycia przeprowadzona w chwili, gdy 46,7% pacjentek zmarło z datą odcięcia danych 31 marca 2013 r. W analizie czasu wolnego od progresji ocenianego przez badacza z datą odcięcia danych 28 lutego 2010 r. wartość niestratyfikowanego współczynnika ryzyka wyniosła 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, wartość p w dwustronnym teście log-rank 0,0010) z medianą PFS 16,0 miesięcy w grupie pacjentek leczonych CP i 18,3 miesiąca w grupie CPB7,5+. Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 19. Wyniki te stanowią potwierdzenie pierwotnej analizy parametru PFS przedstawionej w Tabeli 18. Tabela 19.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją 2,3
CP(n = 368) CPB7,5+ (n = 383)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 17,7 19,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,89(0,74; 1,07)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3
CP(n = 154) CPB7,5+ (n = 140)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 10,1 16,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,67(0,52; 0,87)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
CP (n = 97) CPB7,5+ (n = 104)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 10,1 13,5
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,74(0,55; 1,01)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010 r. 2 z lub bez makroskopowej choroby resztkowej 3. U 5,8% wszystkich zrandomizowanych chorych stwierdzano stopień zaawansowania choroby IIIB. 4 w porównaniu z grupą kontrolną Nawrotowy rak jajnika Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej badano w trzech badaniach III fazy (AVF4095g, MO22224 i GOG-0213): w różnych populacjach pacjentek oraz w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii. • W badaniu AVF4095g oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
• W badaniu GOG-0213 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. • W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Badanie AVF4095g Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii z powodu nawrotu choroby ani też nie stosowano wcześniej bewacyzumabu, oceniano w randomizowanym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą i zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badanie AVF4095g).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu porównywano wyniki leczenia za pomocą bewacyzumabu dodanego do chemioterapii (karboplatyna i gemcytabina), a następnie kontynuowanego w monoterapii aż do wystąpienia progresji choroby, z wynikami zastosowania tylko karboplatyny i gemcytabiny. Do badania włączano tylko pacjentów z potwierdzonym histologicznie rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu, u których wystąpił nawrót choroby > 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu nawrotu choroby i, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Ogółem 484 pacjentów z mierzalnymi zmianami nowotworowymi przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z dwóch grup otrzymujących: • karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
i 8.) wraz z placebo co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie placebo (co trzy tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych. • albo karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1. i 8.) wraz z bewacyzumabem (15 mg/kg mc. w dniu 1.) co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie bewacyzumab (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie), aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia wolnego od progresji choroby według oceny badacza zgodnie z kryteriami zmodyfikowanej klasyfikacji RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: obiektywną odpowiedź na leczenie, czas trwania odpowiedzi, całkowity czas przeżycia i bezpieczeństwo leczenia. Przeprowadzono również niezależną ocenę głównego punktu końcowego. Podsumowanie wyników tego badania przedstawia Tabela 20. Tabela 20.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania AVF4095g dotyczące skuteczności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolnego od progresji choroby
Ocena badacza Ocena IRC
Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab+ C/G (n = 242) Placebo +C/G (n = 242) Bewacyzumab +C/G (n = 242)
Bez cenzurowania dla NPT
Mediana PFS (miesiące) 8,4 12,4 8,6 12,3
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,524 [0,425; 0,645] 0,480 [0,377; 0,613]
wartość p < 0,0001 < 0,0001
Z cenzurowaniem dla NPT
Mediana PFS (miesiące) 8,4 12,4 8,6 12,3
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,484 [0,388; 0,605] 0,451 [0,351; 0,580]
wartość p < 0,0001 < 0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Ocena badacza Ocena IRC
Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab+ C/G (n = 242) Placebo +C/G (n = 242) Bewacyzumab +C/G (n = 242)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie 57,4% 78,5% 53,7% 74,8%
wartość p < 0,0001 < 0,0001

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Placebo+ C/G (n = 242) Bewacyzumab + C/G (n = 242)
Mediana OS (miesiące) 32,9 33,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,952 [0,771; 1,176]
wartość p 0,6479
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę PFS w podgrupach w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby przedstawia Tabela 21. Tabela 21. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Ocena badacza
Czas pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniemzwiązków platyny a nawrotem choroby Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab + C/G (n = 242)
6-12 miesięcy (n = 202)
Mediana 8,0 11,9
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,41 (0,29 -0,58)
> 12 miesięcy (n = 282)
Mediana 9,7 12,4
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,55 (0,41 – 0,73)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
GOG-0213 GOG-0213, randomizowane, otwarte badanie III fazy z grupą kontrolną oceniające bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii w leczeniu nawrotu choroby. Wcześniejsza terapia anty-angiogenna nie była kryterium wyłączenia z badania. W badaniu oceniano wpływ dołączenia bewacyzumabu do leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystapienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania, w porównaniu ze stosowaniem tylko leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel. Łącznie 673 pacjentów zostało losowo przydzielonych w równym stosunku do następujących dwóch ramion leczenia: • Grupa CP: leczona karboplatyną (AUC 5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
• Grupa CPB: leczona karboplatyną (AUC 5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) w skojarzeniu z bewacyzumabem (15 mg/kg mc.) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli, a następnie bewacyzumabem (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie) w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Większość pacjentów zarówno w grupie CP (80,4%), jak i w grupie CPB (78,9%) należała do rasy białej. Mediana wieku wyniosła 60,0 lat w grupie CP i 59,0 lat w grupie CPB. Większość pacjentów (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) było w wieku powyżej 65 lat. Na początku badania u większości pacjentów w obu ramionach leczenia stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 (CP: 82,4%, CPB: 80,7%) lub 1 (CP: 16,7%, CPB: 18,1%). PS 2 wg GOG na początku badania zgłoszono u 0,9% pacjentów w grupie CP i u 1,2% pacjentów w grupie CPB. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (OS).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym drugorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS). Wyniki przedstawiono w Tabeli 22. Tabela 22. Wyniki badania GOG-0213 dotyczące skuteczności 1,2

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia całkowitego (OS) CP(n = 336) CPB (n = 337)
Mediana OS (miesiące) 37,3 42,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) (eCRF)a 0,823 [CI: 0,680; 0,996]
Wartość p 0,0447
Współczynnik ryzyka (95% CI) (formularz rejestracyjny)b 0,838 [CI: 0,693; 1,014]
Wartość p 0,0683
Drugorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) CP(n = 336) CPB (n = 337)
Mediana PFS (miesiące) 10,2 13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,613 [CI: 0,521; 0,721]
Wartość p < 0,0001

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 analiza końcowa. 2. Oceny guza i oceny odpowiedzi były dokonywane przez badaczy przy użyciu kryteriów GOG RECIST (zweryfikowane wytyczne RECIST (wersja 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247). a Współczynnik ryzyka wyliczano przy użyciu modeli proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją według długości okresu bez przyjmowania związków platyny przed włączeniem do tego badania, na podstawie zapisów w eCRF (elektronicznej karcie obserwacji klinicznej) i statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji usuwania nowotworu (Tak = randomizacja do grupy oddawanej cytoredukcji lub randomizacja do grupy niepoddawanej cytoredukcji; Nie = pacjent nie kwalifikuje się lub nie wyraził zgody na cytoredukcję). b Stratyfikacja według długości okresu bez leczenia przed włączeniem do tego badania na podstawie zapisów w formularzu rejestracyjnym i według statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji cytoredukcji. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie poprawy OS.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. podawanej co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią (karboplatyna i paklitaksel) przez 6 do 8 cykli, z kontynuacją leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania wykazało, po odczytaniu danych otrzymanych z eCRF, klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę OS w porównaniu z leczeniem tylko karboplatyną i paklitakselem. MO22224 W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Było to badanie III fazy, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane, w dwóch grupach, oceniające bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią (CT+BV) w porównaniu z samą chemioterapią (CT).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono ogółem 361 pacjentów, którym podawano wyłącznie chemioterapię (paklitaksel, topotekan, lub pegylowaną liposomalną doksorubicynę [PLD]) lub chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem: • Grupa CT (wyłącznie chemioterapia): • Paklitaksel 80 mg/m 2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1., 8., 15. oraz 22. co 4 tygodnie. • Topotekan 4 mg/m 2 w postaci 30-minutowego infuzji dożylnej w dniu 1., 8. oraz 15. co 4 tygodnie. Alternatywnie można podawać dawkę 1,25 mg/m 2 przez 30 minut w dniach 1-5. co 3 tygodnie. • PLD 40 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej 1 mg/min wyłącznie w 1. dniu co 4 tygodnie. Po zakończeniu 1. cyklu lek można podawać w postaci 1-godzinnej infuzji. • Grupa CT+BV (chemioterapia plus bewacyzumab): • Wybraną chemioterapię podawano w skojarzeniu z bewacyzumabem 10 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej co 2 tygodnie (lub bewacyzumabem 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie, jeśli lek podawano w skojarzeniu z topotekanem 1,25 mg/m 2 w dni 1–5. co 3 tygodnie).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Kryterium włączenia do badania był rak jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którego progresja nastąpiła w czasie < 6 miesięcy po zakończeniu poprzedniego leczenia opartego na związkach platyny, składającego się z minimum 4 cykli terapii związkami platyny. Oczekiwany czas przeżycia pacjentek powinnien być ≥ 12 tygodni, pacjentki nie mogły być wcześniej poddawane radioterapii miednicy mniejszej lub jamy brzusznej. U większości pacjentek stwierdzono chorobę w stopniu zaawansowania IIIC lub IV wg FIGO. Stan sprawności wg ECOG większości pacjentek w obu ramionach badania oceniono na 0 (CT: 56,4% vs. CT+BV: 61,2%). Odsetek pacjentek, u których stan sprawności wg ECOG oceniono na 1 lub ≥ 2 wynosił 38,7% i 5,0% w ramieniu leczonym chemioterapią, a 29,8% i 9,0% w ramieniu leczonym chemioterapią + bewacyzumabem. Informacja o rasie była dostępna w przypadku 29,3% pacjentek i prawie wszystkie pacjentki były rasy białej. Średni wiek pacjentek wynosił 61,0 (zakres: 25−84) lat.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 16 pacjentek (4,4%) miało więcej niż 75 lat. Całkowita częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 8,8% w ramieniu leczonym chemioterapią, a 43,6% w ramieniu leczonym chemioterapią + bewacyzumabem (w większości z powodu działań niepożądanych 2-3. stopnia), a średni czas do przerwania leczenia w grupie chorych leczonych chemioterapią + bewacyzumabem wynosił 5,2 miesiąca, w porównaniu z 2,4 miesiąca w grupie chemioterapii. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w podgrupie pacjentek w wieku > 65 lat wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią i 50,0% w grupie leczonej chemioterapią z bewacyzumabem. Współczynnik ryzyka dla PFS wynosił 0,47 (95% CI: 0,35; 0,62) oraz 0,45 (95% CI: 0,31; 0,67), odpowiednio, dla podgrup w wieku < 65 i ≥ 65 lat.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz całkowity okres przeżycia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23. Wyniki badania MO22224 dotyczące skuteczności
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji choroby *
CT(n = 182) CT+BV (n = 179)
Mediana (miesiące) 3,4 6,7
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,379 [0,296; 0,485]
Wartość p < 0,0001

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie **
CT(n = 144) CT+BV (n = 142)
% pacjentek z obiektywną odpowiedzią na leczenie 18 (12,5%) 40 (28,2%)
Wartość p 0,0007
Całkowity czas przeżycia (analiza końcowa)***
CT(n = 182) CT+BV (n = 179)
Mediana OS (miesiące) 13,3 16,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,870 [0,678; 1,116]
Wartość p 0,2711

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie analizy przedstawione w powyższej tabeli były analizami stratyfikowanymi. * Analiza pierwotna została przeprowadzona na podstawie danych z datą odcięcia 14 listopada 2011 r. ** Pacjenci randomizowani z mierzalną chorobą na początku badania. *** Analizę końcową całkowitego czasu przeżycia przeprowadzono po odnotowaniu 266 zgonów, stanowiących 73,7% pacjentów włączonych do badania. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu z pacjentami z nawrotową chorobą oporną na związki platyny, leczonymi wyłącznie chemioterapią (paklitaksel, topotekan lub PLD), u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (lub 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie, w przypadku stosowania w skojarzeniu z 1,25 mg/m 2 topotekanu w dniach 1–5.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 3 tygodnie) w skojarzeniu z chemioterapią i kontynuujących leczenie bewacyzumabem do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, obserwowano statystycznie znamienną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Eksploratywne analizy PFS oraz OS według kohorty zależnej od stosowanej chemioterapii wykazały poprawę we wszystkich kohortach (paklitaksel, topotekan i PLD) związana z zastosowaniem bewacyzumabu. Wyniki przedstawiono w Tabeli 24. Tabela 24. Eksploratywne analizy PFS oraz OS w kohortach według chemioterapii

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia Chemioterapia+ bewacyzumab
Paklitaksel n = 115
Mediana PFS (miesiące) 3,9 9,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,47 [0,31; 0,72]
Mediana OS (miesiące) 13,2 22,4
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,64 [0,41; 0,99]
Topotekan n = 120
Mediana PFS (miesiące) 2,1 6,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,28 [0,18; 0,44]
Mediana OS (miesiące) 13,3 13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 1,07 [0,70; 1,63]

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia Chemioterapia+ bewacyzumab
PLD n = 126
Mediana PFS (miesiące) 3,5 5,1
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,53 [0,36; 0,77]
Mediana OS (miesiące) 14,1 13,7
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,91 [0,61; 1,35]

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rak szyjki macicy GOG-0240 Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią (paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem) w leczeniu pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy oceniano w badaniu GOG-0240, randomizowanym, czteroramiennym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy III. W badaniu uczestniczyło 452 pacjentek, zrandomizowanych do następujących schematów leczenia: • Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 2., co 3 tygodnie (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 1. (q3w) • Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej w dniu 2. (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci infuzji dożylnej w dniu 1. oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej w dniu 1. (q3w) • Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej w dniu 1-3. (q3w) • Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnej infuzji dożylnej w dniu 1. i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej w dniu 1-3. oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci infuzji dożylnej w dniu 1.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
(q3w) Kryterium włączenia do badania był przetrwały, nawrotowy lub przerzutowy rak szyjki macicy: płaskonabłonkowy, gruczołowo-płaskonabłonkowy lub gruczolakorak, który nie kwalifikował się do leczenia operacyjnego i (lub) radioterapii. Do badania kwalifikowały się chore, które nie były wcześniej leczone bewacyzumabem ani innym inhibitorem VEGF lub lekiem działającym na receptor VEGF. Mediana wieku wynosiła 46,0 lat (zakres: 20−83) w grupie leczonej samą chemioterapią i 48,0 lat (zakres: 22−85) w grupie leczonej chemioterapią+bewacyzumab; 9,3% pacjentek otrzymujących samą chemioterapię i 7,5% pacjentek otrzymujących chemioterapię+bewacyzumab było w wieku powyżej 65 lat. Z 452 pacjentek zrandomizowanych w chwili rozpoczęcia badania, większość pacjentek była rasy białej (80,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 75,3% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała rozpoznanego raka płaskonabłonkowego (67,1% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 69,6% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała przetrwałego/nawrotowego raka (83,6% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 82,8% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała 1-2 przerzuty (72,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 76,2% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała zajęte węzły chłonne (50,2% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 56,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), okres od zakończenia leczenia związkami platyny ≥ 6 miesięcy (72,5% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 64,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowem był całkowity czas przeżycia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia bez progresji choroby i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Wyniki z analizy pierwotnej oraz dalszych analiz dotyczących leczenia bewacyzumabem i pozostałymi lekami są przedstawione odpowiednio w tabelach 25 i 26, odpowiednio. Tabela 25. Wyniki badania GOG-0240 dotyczące skuteczności bewacyzumabu

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia (n = 225) Chemioterapia + bewacyzumab(n = 227)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna6
Mediana (miesiące)1 12,9 16,8
Wpółczynnik ryzyka [95% CI] 0,74 [0,58; 0,94](wartość p5 = 0,0132)
Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji7
Mediana (miesiące)1 13,3 16,8
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,76 [0,62; 0,94](wartość p5,8 = 0,0126)
Drugorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia wolny od progresji choroby – Analiza pierwotna6
Mediana PFS (miesiące)1 6,0 8,3
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,66 [0,54; 0,81](wartość p5 < 0,0001)
Najlepsza całkowita odpowiedź – Analiza pierwotna6
Pacjentki odpowiadające na leczenie (Współczynnik odpowiedzi2) 76 (33,8%) 103 (45,4%)
95% CI dla wspólczynników odpowiedzi3 [27,6%; 40,4%] [38,8%; 52,1%]
Różnice współczynników odpowiedzi 11,60%
95% CI dla różnicy wewspółczynnikach odpowiedzi4 [2,4%; 20,8%]
Wartość p (Chi-squared Test) 0,0117

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 estymator Kaplan-Meiera 2 pacjentki oraz procent pacjentek z najlepszą całkowitą odpowiedzią – potwierdzone CR lub PR; procent wyliczony na podstawie pacjentek z mierzalną chorobą na początku badania 3 95% CI dla jednej próby z rozkładu dwumianowego wyznaczony metodą Pearsona-Cloppera 4. Około 95% CI dla różnicy dwóch odsetków odpowiedzi za pomocą metody Haucka-Andersona 5. Test logarytmiczny rang (za stratyfikacją) 6. Analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 r. i jest uważana za analizę końcową. 7. Analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzone z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 r. 8 wartość p dodana jest w celach opisowych. Tabela 26. Czas przeżycia całkowitego pacjentów w badaniu GOG-0240 w zależności od stosowanego leczenia

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Porównanie leczenia Inny czynnik Całkowity czas przeżycia –Analiza pierwotna1 Współczynnik ryzyka (95% CI) Całkowity czas przeżycia –Analiza po dłuższym czasie obserwacji 2Współczynnik ryzyka (95% CI)
Bewacyzumab Cisplatyna+ 0,72 (0,51; 1,02) 0,75 (0,55; 1,01)
vs. Nie Paklitaksel (17,5 vs.14,3 miesięcy; (17,5 vs.15,0 miesięcy; p = 0,0584)
bewacyzumab p = 0,0609)
Topotekan+ 0,76 (0,55; 1,06) 0,79 (0,59; 1,07)
Paklitaksel (14,9 vs. 11,9 miesięcy; (16,2 vs. 12,0 miesięcy; p = 0,1342)
p = 0,1061)
Topotekan+ Bewacyzumab 1,15 (0,82; 1,61) 1,15 (0,85; 1,56)
Paklitaksel (14,9 vs. 17,5 miesięcy; (16,2 vs. 17,5 miesięcy; p = 0,3769)
vs. p = 0,4146)
Cisplatyna+ Nie 1,13 (0,81; 1,57) 1,08 (0,80; 1,45)
Paklitaksel bewacyzumab (11,9 vs.14,3 miesięcy; (12,0 vs. 15,0 miesięcy; p = 0,6267)
p = 0,4825)

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 r. i jest uważana za analizę końcową. 2. Analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzone z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 r. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań bewacyzumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży dotyczących pacjentów z rakiem piersi, rakiem gruczołowym okrężnicy lub odbytnicy, rakiem płuca (drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym rakiem płuca), rakiem nerki oraz rakiem miedniczek nerkowych (z wyłączeniem pacjentów z guzem Wilmsa, nefroblastomatozą, mięsakiem jasnokomórkowym, nerczakiem mezoblastycznym, rakiem rdzeniastym nerki, guzem rabdoidalnym nerki), rakiem jajnika (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych), rakiem jajowodu (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych) rakiem otrzewnej (z wyłączeniem blastoma i mięsaków) oraz z rakiem szyjki i trzonu macicy.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Glejak o wysokim stopniu złośliwości Nie stwierdzono działania przeciwnowotworowego w dwóch wcześniejszych badaniach z zastosowaniem bewacyzumabu i irynotekanu u łącznie 30 dzieci w wieku > 3 lat chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (CPT-11). Brak wystarczających danych, aby określić bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. W jednoramiennym badaniu PBTC-022 18 dzieci chorych na glejaka o innej lokalizacji niż most, o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (w tm 8 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym [IV stopień złośliwości wg WHO], 9 pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym [III stopień] i 1 pacjent z anaplastycznym skąpodrzewiakiem [III stopień]) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg mc. w odstępie 2 tygodni, a następnie bewacyzumabem w skojarzeniu z CPT-11 (125-350 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie do progresji choroby.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono obiektywnych (częściowych lub całkowitych) odpowiedzi radiologicznych (w/g kryteriów MacDonalda). Toksyczności i działania niepożądane obejmowały nadciśnienie tętnicze i zmęczenie oraz niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego z ostrym deficytem neurologicznym. W retrospektywnej analizie danych serii pacjentów leczonych w jednym ośrodku, 12 kolejnych dzieci (2005-2008) chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (3 ze stopniem złośliwości IV wg WHO, 9 ze stopniem złośliwości III) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg mc. w skojarzeniu z irinotekanem (125 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie. Nie stwierdzono całkowitych odpowiedzi, obserwowano 2 odpowiedzi częściowe (wg kryteriów MacDonalda). W randomizowanym badaniu II fazy (BO25041) łącznie 121 pacjentów w wieku od ≥ 3 lat do < 18 lat ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (ang.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
high-grade glioma, HGG) otrzymywało pooperacyjną radioterapię (RT) i adjuwantowo temozolomid (T) z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu: w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, iv. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego wykazującego znamienne wydłużenie EFS [ocenianego przez Centralną Komisję Oceny Radiologicznej (ang. Central Radiology Review Committee, CRRC)] w ramieniu, w którym dodano bewacyzumab do leczenia RT/T w porównaniu z grupą otrzymującą tylko RT/T (HR = 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30). Wyniki te były zgodne z wynikami różnych analiz wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych grupach. Wyniki dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (EFS oceniany przez badacza oraz ORR i OS) były zgodne, pokazując brak poprawy związanej z dodaniem bewacyzumabu w ramieniu RT/T w porównaniu z ramieniem otrzymującym tylko RT/T.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu do leczenia RT/T nie wykazywało korzyści klinicznej w badaniu BO25041 u 60 ocenianych dzieci ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (HGG) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Mięsak tkanek miękkich W randomizowanym badaniu fazy II (BO20924) u 154 pacjentów w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z nowo rozpoznanym przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym stosowane było leczenie standardowe (terapia indukcyjna IVADO/IVA +/- leczenie miejscowe, następnie leczenie podtrzymujące z zastosowaniem winorelbiny i cyklofosfamidu) w połączeniu z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu (2,5 mg/kg mc./tydzień) przez cały okres leczenia, tj. około 18 miesięcy. W momencie końcowej analizy pierwotnej, niezależny centralny organ oceniający nie stwierdził statystycznie istotnej różnicy w czasie przeżycia bez wystąpienia zdarzenia (ang.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
event-free survival, EFS), stanowiącym pierwszorzędowy punkt końcowy, pomiędzy dwoma ramionami badania, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,93 (95% CI: 0,61; 1,41; wartość p = 0,72). Różnica w ORR stwierdzona przez niezależny centralny organ oceniający pomiędzy dwoma ramionami badania wyniosła 18% (CI: 0,6%; 35,3%) u nielicznych pacjentów z guzem możliwym do oceny na początku badania i potwierdzoną odpowiedzią przed otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia miejscowego: 27/75 pacjentów (36,0%; 95% CI: 25,2%; 47,9%) w ramieniu z chemioterapią i 34/63 pacjentów (54,0%; 95% CI: 40,9%; 66,6%) w ramieniu z bewacyzumabem + chemioterapia. Analizy końcowe wyników dotyczących czasu przeżycia całkowitego (ang. Overall Survival, OS) nie wykazały znaczących korzyści klinicznych z dodania bewacyzumabu do chemioterapii w tej populacji pacjentów.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym BO20924 dodanie bewacyzumabu do leczenia standardowego nie wiązało się z uzyskaniem korzyści klinicznej u 71 ocenionych pacjentów (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym (informacje dotyczące stosowania u dzieci patrz punkt 4.2). Częstość występowania działań niepożądanych, w tym działań niepożądanych w stopniu ≥ 3 i ciężkich działań niepożądanych, była podobna w obydwu ramionach badania. W żadnym z ramion nie wystąpiło działanie niepożądane prowadzące do zgonu; wszystkie zgony były spowodowane progresją choroby. W tej populacji dzieci i młodzieży bewacyzumab stosowany w połączeniu ze złożonym leczeniem standardowym wydawał się być tolerowany.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne dla bewacyzumabu pochodzą z dziesięciu badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z guzami litymi. We wszystkich badaniach bewacyzumab był podawany w infuzji dożylnej. Szybkość infuzji ustalana była w zależności od tolerancji leku przez pacjenta, przy czym początkowy czas trwania infuzji wynosił 90 minut. Farmakokinetyka bewacyzumabu była liniowa w przedziale dawek od 1 do 10 mg/kg mc. Dystrybucja Typowa objętość kompartmentu centralnego (V c ) wynosiła 2,73 l oraz 3,28 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, co stanowi zakres opisany dla IgG oraz innych przeciwciał monoklonalnych. Typowa objętość kompartmentu obwodowego (V p ) wynosiła 1,69 l oraz 2,35 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, kiedy bewacyzumab był stosowany jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi. Wyniki wskazują również, że po skorygowaniu ze względu na masę ciała, wartość V c była większa u mężczyzn (+ 20%) niż u kobiet.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Biotransformacja Z oceny metabolizmu bewacyzumabu u królików po podaniu pojedynczej dawki dożylnej leku znakowanego izotopem 125 I wynika, że jego profil metaboliczny jest zbliżony do oczekiwanego profilu natywnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i wydalanie bewacyzumabu są podobne do tych właściwych dla endogennej IgG, tj. następują głównie drogą rozkładu proteolitycznego przez organizm, w tym przez komórki śródbłonka. Nie zależą głównie od wydalania przez nerki lub wątrobę. Związanie się IgG z fragmentem Fc receptora chroni ją przez rozkładem komórkowym i wydłuża okres półtrwania. Eliminacja Wartość klirensu wynosiła przeciętnie 0,188 oraz 0,220 l/dobę odpowiednio dla kobiet i mężczyzn. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała, klirens bewacyzumabu był większy u mężczyzn (+17%) niż u kobiet. Zgodnie z modelem opartym na dwóch kompartmentach, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 18 dni dla typowej kobiety oraz 20 dni dla typowego mężczyzny.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Małe stężenie albumin oraz duża masa guza są zazwyczaj wskaźnikami ciężkości choroby. Klirens bewacyzumabu był ok. 30% szybszy w przypadku pacjentów z małym stężeniem albumin w surowicy oraz 7% szybszy w przypadku pacjentów z dużą masą guza w porównaniu z typowymi pacjentami z poziomem albumin oraz masą guza w granicach mediany. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów W celu ustalenia wpływu zmiennych demograficznych analizowano farmakokinetykę populacyjną u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. U dorosłych wykazano brak znaczących różnic w farmakokinetyce bewacyzumabu w zależności od wieku. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdyż nerki nie są głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, gdyż wątroba nie jest głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę bewacyzumabu oceniano u 152 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (od 7 miesięcy do 21 lat, 5,9 do 125 kg) w czterech badaniach klinicznych, przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Wyniki tych badań wskazują, że klirens i objętość dystrybucji bewacyzumabu były porównywalne u dzieci i młodych dorosłych przy znormalizowaniu wyników uwzględniając masę ciała, przy czym odnotowano tendencję do zmniejszania się ekspozycji wraz z malejącą masą ciała. Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę bewacyzumabu, jeśli brano pod uwagę masę ciała.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka bewacyzumabu została dobrze scharakteryzowana przy użyciu modelu farmakokinetycznego w populacji pediatrycznej u 70 dzieci w badaniu BO20924 (1,4 do 17,6 lat; 11,6 do 77,5 kg) oraz u 59 pacjentów w badaniu BO25041 (1 do 17 lat; 11,2 do 82,3 kg). W badaniu BO20924 ekspozycja na bewacyzumab była zasadniczo mniejsza w porównaniu z typowym dorosłym pacjentem przyjmującym taką samą dawkę. W badaniu BO25041 ekspozycja na bewacyzumab była podobna do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W obu badaniach ekspozycja na bewacyzumab wykazywała tendencję do zmniejszania się wraz ze zmniejszaniem się masy ciała.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających do 26 tygodni u małp cynomolgus zaobserwowano występowanie dysplazji nasad kostnych u młodych zwierząt z otwartymi płytkami wzrostowymi przy średnich stężeniach bewacyzumabu w surowicy poniżej oczekiwanego poziomu średnich stężeń terapeutycznych u ludzi. U królików bewacyzumab hamował gojenie się ran w dawkach mniejszych od proponowanej dawki klinicznej. Działanie na proces gojenia ran okazało się w pełni przemijające. Badania oceniające potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze bewacyzumabu nie były prowadzone. Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach w celu ustalenia wpływu na płodność. Można jednak oczekiwać ujemnego działania na płodność u kobiet, ponieważ badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały zahamowanie dojrzewania pęcherzyków jajnikowych oraz zmniejszenie lub brak ciałek żółtych z towarzyszącym zmniejszeniem masy jajników i macicy, jak również zmniejszenie liczby cyklów miesiączkowych.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bewacyzumab wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u królików. Zaobserwowane zmiany obejmują zmniejszenie masy ciała u matki i płodu, zwiększoną liczbę przypadków resorpcji płodu i zwiększoną częstość występowania swoistych wad budowy i wad układu szkieletowego u płodu. Działania niepożądane na płód były obserwowane w przypadku każdej z badanych dawek, z których najmniejsza dawała średnie stężenia w surowicy około 3-krotnie większe, niż u ludzi otrzymujących lek w dawce 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Informacje o wadach rozwojowych płodu, obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu są zawarte w punktach 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i 4.8 Działania niepożądane.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trehalozy dwuwodzian Sodu fosforan Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Obserwowano zależny od stężenia profil rozkładu bewacyzumabu po rozcieńczeniu roztworem glukozy (5%). 6.3 Okres ważności Fiolka (nieotwarta) 2 lata Produkt leczniczy po rozcieńczeniu Przygotowany do infuzji roztwór produktu MVASI zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 35 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz dodatkowe 48 godzin w temperaturach nie przekraczających 30°C w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania jest odpowiedzialna osoba podająca lek i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że rozpuszczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach pełnej aseptyki.
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 4 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) zawiera 100 mg bewacyzumabu. 16 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) zawiera 400 mg bewacyzumabu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie wstrząsać fiolką. MVASI należy przygotować z zachowaniem zasad aseptyki przez osobę należącą do personelu medycznego, by zapewnić jałowość roztworu przygotowanego do podania. Do przygotowania leku MVASI należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Wymaganą do podania dawkę bewacyzumabu należy rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%).
CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Otrzymane końcowe stężenie roztworu bewacyzumabu powinno być w zakresie od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. W większości przypadków wymaganą do podania dawkę produktu MVASI można rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do całkowitej objętości 100 ml. Przed parenteralnym podaniem produktów leczniczych należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Nie obserwowano żadnych niezgodności pomiędzy produktem MVASI a polichlorkiem winylu, torbami z poliolefin lub zestawami do infuzji. MVASI jest produktem do jednorazowego użycia ze względu na to, że nie zawiera on żadnych konserwantów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zirabev 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr koncentratu zawiera 25 mg bewacyzumabu*. Każda fiolka o pojemności 4 ml zawiera 100 mg bewacyzumabu. Każda fiolka o pojemności 16 ml zawiera 400 mg bewacyzumabu. Zalecenia dotyczące rozcieńczenia i inne zalecenia dotyczące postępowania z produktem, patrz punkt 6.6. * Bewacyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym produkowanym z użyciem technologii DNA, z komórek jajnika chomika chińskiego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka o pojemności 4 ml zawiera 3,0 mg sodu. Każda fiolka o pojemności 16 ml zawiera 12,1 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Produkt ma postać przejrzystego lub lekko opalizującego, bezbarwnego do jasnobrązowego płynu.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zirabev w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych fluoropirymidyny jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. Terapia skojarzona produktu Zirabev z chemioterapią opartą o paklitaksel jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), patrz punkt 5.1. Terapia skojarzona produktu Zirabev z kapecytabiną jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi, u których inny rodzaj chemioterapii, w tym taksany lub antracykliny, nie został uznany za odpowiedni. Pacjenci, którzy otrzymali taksany lub antracykliny w ramach leczenia uzupełniającego w czasie ostatnich 12 miesięcy nie powinni być leczeni produktem Zirabev w skojarzeniu z kapecytabiną.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora HER2, patrz punkt 5.1. Zirabev w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. Zirabev w skojarzeniu z erlotynibem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, przerzutowym lub nawrotowym niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującymi mutacjami w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor , EGFR) (patrz punkt 5.1). Zirabev w skojarzeniu z interferonem alfa-2a jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
Zirabev w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej (patrz punkt 5.1). Zirabev w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną lub w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwszym nawrotem wrażliwego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor VEGF. Zirabev w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotem opornego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którzy otrzymali wcześniej nie więcej niż dwa schematy chemioterapii i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor VEGF (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
Zirabev w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną lub alternatywnie u pacjentek, które nie mogą być leczone związkami platyny, w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu Zirabev musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Zalecana dawka produktu Zirabev podawana w postaci infuzji dożylnej to zarówno 5 mg/kg masy ciała lub 10 mg/kg masy ciała podawana co 2 tygodnie, jak i 7,5 mg/kg masy ciała lub 15 mg/kg masy ciała podawana co 3 tygodnie . Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Rozsiany rak piersi (mBC) Zalecane dawkowanie produktu Zirabev: 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Zirabev jest podawany jako uzupełnienie chemioterapii opartej na pochodnych platyny przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii do wystąpienia progresji choroby. Zalecana dawka produktu bewacyzumab wynosi 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. U pacjentów z NSCLC zaobserwowano korzyści kliniczne zarówno po podaniu dawki 7,5 mg/kg mc. jak i 15 mg/kg mc. (patrz punkt. 5.1). Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem Przed rozpoczęciem leczenia produktem Zirabev w skojarzeniu z erlotynibem należy wykonać badanie statusu mutacji w genie EGFR.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Istotne jest, aby wybrać zwalidowaną (potwierdzoną) i rzetelną metodę, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich oznaczeń. Zalecana dawka produktu Zirabev stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem to 15 mg/kg mc. podawane raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się, aby leczenie produktem Zirabev w skojarzeniu z erlotynibem kontynuować do czasu progresji choroby. W celu uzyskania informacji dotyczących dawkowania i sposobu podawania erlotynibu należy zapoznać się z pełnymi drukami informacyjnymi erlotynibu. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (mRCC) Zalecane dawkowanie produktu Zirabev to 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu: Zirabev jest stosowany łącznie z karboplatyną i paklitakselem przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii aż do progresji choroby lub przez maksymalnie 15 miesięcy lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zależnie od tego, które z tych zjawisk wystąpi wcześniej. Zalecana dawka produktu Zirabev wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Leczenie nawrotu choroby wrażliwej na związki platyny: Zirabev jest stosowany w skojarzeniu albo z karboplatyną i gemcytabiną przez 6 do 10 cykli, albo w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6 do 8 cykli, a następnie w monoterapii aż do stwierdzenia progresji choroby. Zalecana dawka produktu Zirabev to 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Leczenie nawrotu choroby opornej na związki platyny: Zirabev jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących leków – paklitakselem, topotekanem (podawany w odstępach tygodniowych) lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Zalecana dawka produktu Zirabev wynosi 10 mg/kg mc. co dwa tygodnie w postaci wlewu dożylnego. W przypadku stosowania produktu Zirabev w skojarzeniu z topotekanem (podawanym w dniach 1-5, co 3 tygodnie), zalecana dawka produktu Zirabev wynosi 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie w postaci wlewu dożylnego. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1, badanie MO22224). Rak szyjki macicy Zirabev jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem. Zalecana dawka produktu Zirabev to 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby modyfikowania dawek u pacjentów w wieku≥ 65 lat. Osoby z zaburzeniami czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u osób z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Osoby z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u osób z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dostępne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale na tej podstawie nie można ustalić dawkowania. Nie ma wskazań do stosowania bewacyzumabu u dzieci i młodzieży w leczeniu raka okrężnicy, odbytnicy, piersi, płuca, jajnika, jajowodu, otrzewnej, szyjki macicy i nerki.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Zirabev wskazany jest do podania dożylnego. Pierwszą dawkę należy podać w 90-minutowym wlewie dożylnym. W przypadku, gdy pacjent dobrze tolerował podanie leku, drugą dawkę można podać w postaci 60-minutowego wlewu. Jeżeli i w tym przypadku tolerancja była dobra, kolejne wlewy mogą być podawane w ciągu 30 minut. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli jest to wskazane, terapia powinna być trwale przerwana lub odłożona w czasie, patrz punkt 4.4. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu Zirabev nie należy podawać ani mieszać z roztworami glukozy. Produktu leczniczego Zirabev nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nadwrażliwość na produkty otrzymywane z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała.  Ciąża (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa i numer serii produktu stosowanego u pacjenta powinny zostać wyraźnie odnotowane. Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.8) Podczas terapii bewacyzumabem pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji w obrębie żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. Proces zapalny wewnątrz jamy brzusznej może być czynnikiem ryzyka perforacji żołądkowo-jelitowej u pacjentów z rozsianym rakiem okrężnicy lub odbytnicy, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas podawania leku tej grupie chorych. Wcześniejsza radioterapia jest czynnikiem ryzyka dla perforacji żołądkowo- jelitowych u pacjentek leczonych bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy, wszystkie pacjentki z perforacjami żołądkowo-jelitowymi były uprzednio poddawane radioterapii.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta perforacji żołądkowo-jelitowej. Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 Pacjentki leczone bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy są narażone na większe ryzyko powstawania przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. Uprzednia radioterapia jest istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Wszystkie pacjentki z przetokami pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą były uprzednio poddawane radioterapii. Wznowa nowotworu w obszarach poddawanych radioterapii jest dodatkowym istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Przetoki inne niż żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.8) Pacjenci leczeni bewacyzumabem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powstawania przetok.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy całkowicie zaprzestać podawania produktu Zirabev, jeśli u pacjenta rozwinie się przetoka tchawiczo-przełykowa lub jakakolwiek przetoka 4. stopnia [wg. klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Toxicity (NCI-CTCAE) wersja 3.0]. Dostępne są nieliczne dane dotyczące nieprzerwanego stosowania bewacyzumabu u pacjentów z innymi rodzajami przetok. W przypadkach stwierdzenia wewnętrznej przetoki, poza przewodem pokarmowym, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Zirabev. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.8) Bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na proces gojenia ran. Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami, w tym zakończone zgonem. Terapii nie należy rozpoczynać w okresie krótszym niż 28 dni po większym zabiegu chirurgicznym lub do momentu całkowitego wygojenia się ran po zabiegu.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpiło utrudnione gojenie ran w trakcie terapii, podawanie leku powinno być wstrzymane do momentu całkowitego wygojenia ran. Terapia powinna być wstrzymana w związku z operacjami planowanymi. U chorych przyjmujących Zirabev zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym zakończone zgonem. Zdarzenie to jest zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki. U chorych, u których wystąpiło martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać terapię produktem Zirabev i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie. Nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8) Obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia tętniczego u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że częstość występowania nadciśnienia tętniczego jest zależna od dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Zirabev należy odpowiednio kontrolować istniejące już uprzednio nadciśnienie tętnicze.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie ma danych dotyczących wpływu bewacyzumabu w grupie pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym w chwili rozpoczynania terapii. Generalnie zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego podczas terapii. W większości przypadków nadciśnienie tętnicze było odpowiednio kontrolowane standardowymi metodami leczenia nadciśnienia tętniczego, odpowiednimi dla sytuacji danego pacjenta. U pacjentów otrzymujących schematy chemioterapii zawierające cisplatynę, nie zaleca się do leczenia nadciśnienia tętniczego stosowania leków moczopędnych. W przypadku, gdy nie udaje się uzyskać kontroli nadciśnienia, lub u pacjenta rozwinie się przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa, należy trwale przerwać stosowanie produktu Zirabev. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem stosowania leku Zirabev należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome – PRES) (patrz punkt 4.8) Rzadko donoszono o rozwijaniu się u pacjentów leczonych bewacyzumabem objawów podmiotowych i przedmiotowych odpowiadających zespołowi tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), rzadkiej choroby neurologicznej, która może między innymi dawać następujące objawy: napady drgawkowe, bóle głowy, zmianę stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U osób z PRES zaleca się stosowanie leczenia określonych objawów, w tym kontrolę nadciśnienia, jak również odstawienie produktu Zirabev.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie zbadano bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES. Białkomocz (patrz punkt 4.8) U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia białkomoczu podczas terapii bewacyzumabem. Z danych wynika, że występowanie proteinurii wszystkich stopni (wg. klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Toxicity [NCI-CTCAE v.3]), może być zależne od dawki. Zaleca się kontrolę białkomoczu, z użyciem testów paskowych, przed rozpoczęciem i w trakcie terapii. U pacjentów leczonych bewacyzumabem białkomocz o 4. stopniu nasilenia (zespół nerczycowy) obserwowano z częstością sięgającą 1,4%. Lek należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) (NCI-CTCAE v.3).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zakrzepica zatorowa tętnic (patrz punkt 4.8) W badaniach klinicznych częstość występowania zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic, włączając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Accidents – CVAs), przemijające napady niedokrwienne mózgu (ang. Transient Ischaemic Attacks – TIAs) i zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarctions – MIs), była zwiększona u pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Występowanie tętniczej zakrzepicy zatorowej lub cukrzycy w wywiadzie lub wiek powyżej 65 lat u pacjentów przyjmujących bewacyzumab z chemioterapią, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic w trakcie terapii. Należy zatem zachować ostrożność podczas leczenia produktem Zirabev tych grup pacjentów. Leczenie należy całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpi zakrzepica zatorowa tętnic.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zakrzepica zatorowa żył (patrz punkt 4.8) U pacjentów leczonych bewacyzumabem może wystąpić zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej. Pacjentki leczone bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą być narażone na większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy zatorowej żył. U pacjentów z zagrażającymi życiu (stopień 4) zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zatorowością płucną (NCI-CTCAE v.3), należy przerwać stosowanie produktu Zirabev. Pacjentów z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3. lub niższego należy dokładnie kontrolować (NCICTCAE v.3). Krwotoki U pacjentów przyjmujących bewacyzumabem występuje zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoków, w tym krwotoków zależnych od guza. Zirabev należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi krwawienie stopnia 3. lub 4. w trakcie terapii produktem Zirabev (NCI-CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do OUN byli rutynowo wyłączani z badań klinicznych bewacyzumabu w oparciu o badania obrazowe lub objawy kliniczne. Dlatego ryzyko krwawienia do OUN u takich pacjentów nie było ocenione w prospektywnych randomizowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być kontrolowani w kierunku objawów krwawienia do OUN i terapia produktem Zirabev powinna być przerwana w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego. Nie ma danych dotyczących profilu bezpieczeństwa bewacyzumabem u pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną, nabytą koagulopatią lub u pacjentów otrzymujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych z powodu zakrzepicy zatorowej przed rozpoczęciem terapii bewacyzumabem, jako że pacjenci ci byli wyłączeni z badań klinicznych. Dlatego też należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia w tej grupie pacjentów. Niemniej, pacjenci, u których wystąpi zakrzepica żylna, nie mają zwiększonego ryzyka krwawień w stopniu 3.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
lub wyższym podczas jednoczesnego podawania w pełnej dawce warfaryny i bewacyzumabu (NCI-CTCAE v.3). Krwotok płucny/krwioplucie U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca przyjmujących bewacyzumab istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich, w niektórych przypadkach śmiertelnych, krwotoków płucnych/krwioplucia. Pacjenci z przebytymi ostatnio krwotokami płucnymi/krwiopluciem (> 2,5 ml czerwonej krwi), nie powinni przyjmować produktu Zirabev. Zastoinowa niewydolność serca (ang. Congestive Heart Failure – CHF) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano objawy wskazujące na zastoinową niewydolność serca. Zdarzenia tego typu obejmowały od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej komory lewej do objawowej zastoinowej niewydolności serca, wymagającej leczenia lub hospitalizacji. Należy zachować ostrożność podczas leczenia produktem Zirabev pacjentów z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową, taką jak występująca wcześniej choroba wieńcowa lub zastoinowa niewydolność serca.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Większość pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca, miała raka piersi z przerzutami i otrzymywała wcześniej antracykliny, została poddana wcześniej radioterapii lewej ściany klatki piersiowej lub były obecne inne czynniki ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów w badaniu AVF3694g leczonych antracyklinami, którzy uprzednio nie otrzymywali antracyklin, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem w porównaniu do grupy leczonej wyłącznie antracyklinami. Zastoinowa niewydolność serca stopnia co najmniej 3. występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią. Obserwacja ta jest spójna z danymi z innych badań z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali równocześnie antracyklin (NCI-CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Neutropenia i infekcje (patrz punkt 4.8) U pacjentów otrzymujących niektóre rodzaje chemioterapii toksyczne dla szpiku jednocześnie z bewacyzumabem obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej (w tym również przypadków śmiertelnych) oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Dotyczyło to przede wszystkim schematów zawierających pochodne platyny lub taksany stosowanych w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, raka piersi z przerzutami oraz schematu zawierającego paklitaksel i topotekan stosowanego u chorych na przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy. Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.8) Istnieje ryzyko wystąpienia u pacjentów reakcji podczas wlewu/reakcji nadwrażliwości (w tym wstrząsu anafilaktycznego).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się uważne obserwowanie chorych podczas podania bewacyzumabu, tak jak w przypadku innych leczniczych humanizowanych przeciwciał monoklonalnych. Jeśli taka reakcja wystąpi należy przerwać podanie i włączyć odpowiednie terapie. Systematyczna premedykacja nie jest zalecana. Martwica kości szczęki lub żuchwy (patrz punkt 4.8) Wśród pacjentów z chorobą nowotworową leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, większość z tych pacjentów była leczona równocześnie lub w przeszłości bisfosfonianami w postaci dożylnej. Stosowanie bisfosfonianów jest uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki lub żuchwy. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Zirabev i bisfosfonianów w postaci dożylnej. Inwazyjne procedury dentystyczne uznaje się za dodatkowy czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Zirabev należy rozważyć badanie stomatologiczne i odpowiednie zabiegi profilaktyczne.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów wcześniej leczonych lub w trakcie leczenia bisfosfonianami w postaci dożylnej należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Stosowanie do ciała szklistego gałki ocznej Zirabev nie jest wytwarzany do podawania do ciała szklistego gałki ocznej. Zaburzenia oka Donoszono o pojedynczych przypadkach oraz seriach ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących oka, zgłaszanych po niezgodnym z rejestracją podaniu bewacyzumabu do ciała szklistego gałki ocznej z fiolek przeznaczonych do zastosowania dożylnego u chorych na raka. Do tych działań niepożądanych należało: zakaźne zapalenie struktur wewnętrznych oka, zapalenie wewnątrzgałkowe, takie jak jałowe wewnętrzne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki, przedarcie warstwy barwnikowej siatkówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, krwawienie wewnątrzgałkowe, takie jak krwotok do ciała szklistego lub krwotok siatkówkowy, krwawienie spojówkowe.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niektóre z powyższych działań spowodowały utratę wzroku różnego stopnia, łącznie z trwałą ślepotą. Zaburzenia ogólnoustrojowe po zastosowaniu do ciała szklistego oka Terapia anty-VEGF (VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) zastosowana do ciała szklistego gałki ocznej może powodować zmniejszenie stężenia krążącego VEGF. Po zastosowaniu inhibitorów VEGF we wstrzyknięciu do ciała szklistego gałki ocznej zgłaszano przypadki ogólnoustrojowych działań niepożądanych, w tym krwawienia niedotyczące gałki ocznej oraz epizody tętniczej zakrzepicy zatorowej. Niewydolność jajników/płodność Bewacyzumab może upośledzać płodność kobiety (patrz punkty 4.6 i 4.8). Dlatego też przed zastosowaniem produktu Zirabev u kobiety w wieku rozrodczym należy przedyskutować z pacjentką sposoby zachowania płodności. Substancja pomocnicza Ten produkt leczniczy zawiera 3,0 mg sodu na fiolkę o pojemności 4 ml, co odpowiada 0,15% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
recommended daily intake) sodu u osób dorosłych. Ten produkt leczniczy zawiera 12,1 mg sodu na fiolkę o pojemności 16 ml, co odpowiada 0,61% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki (RDI, ang. recommended daily intake) sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bewacyzumabu Na podstawie analiz farmakokinetyki w badanej populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu podawanej jednocześnie chemioterapii na farmakokinetykę bewacyzumabu. Nie występowała ani istotna statystycznie, ani znacząca klinicznie różnica w klirensie bewacyzumabu przyjmowanego w monoterapii w porównaniu do pacjentów, którzy przyjmowali bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a, erlotynibem lub lekami stosowanymi w chemioterapii (IFL, 5-FU/LV, karboplatyna/paklitaksel, kapecytabina, doksorubicyna lub cisplatyna/gemcytabina). Wpływ bewacyzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę jednocześnie podawanego interferonu alfa-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) lub chemioterapii z zastosowaniem irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapecytabiny, oksaliplatyny (oznaczanych za pomocą pomiaru stężenia wolnej i całkowitej platyny) oraz cisplatyny.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Nie jest możliwe wyciągnięcie wniosków na temat wpływu bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny. Skojarzenie bewacyzumabu z jabłczanem sunitynibu W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przerzutowego raka nerkowokomórkowego, odnotowano przypadki mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (ang. Microangiopathic haemolytic anaemia – MAHA) u 7 z 19 pacjentów leczonych bewacyzumabem (10 mg/kg mc. co dwa tygodnie) w skojarzeniu z jabłczanem sunitynibu (50 mg na dobę). MAHA jest chorobą hemolityczną, mogącą objawiać się fragmentacją erytrocytów, niedokrwistością i małopłytkowością. Ponadto, u niektórych pacjentów z MAHA może występować nadciśnienie tętnicze (z przełomem nadciśnieniowym włącznie), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi i objawy neurologiczne. Wszystkie wymienione objawy były odwracalne, po zaprzestaniu przyjmowania bewacyzumabu i jabłczanu sunitynibu (patrz nadciśnienie, białkomocz, PRES w punkcie 4.4).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Skojarzenie ze schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany (patrz punkty 4.4 i 4.8) U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka piersi z przerzutami leczonych schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii (w tym również przypadków śmiertelnych). Radioterapia Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania radioterapii i bewacyzumabu. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR w skojarzeniu z bewacyzumabem i schematami chemioterapii Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji powyższych leków. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR nie powinny być stosowane w skojarzeniu ze schematami chemioterapii z bewacyzumabem w leczeniu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Wyniki randomizowanych badań fazy III, PACCE i CAIRO-2, wskazują, że stosowanie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami przeciwciał monoklonalnych anty EGFR panitumumabu i cetuksymabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią związane jest ze skróceniem PFS i OS oraz ze wzrostem toksyczności w porównaniu do bewacyzumabu z chemioterapią.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą w trakcie terapii stosować skuteczne metody antykoncepcyjne (także w okresie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki leku). Ciąża Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących stosowania bewacyzumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, wliczając w to zniekształcenia (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez łożysko i zakłada się, że bewacyzumab hamuje angiogenezę u płodu, dlatego jest prawdopodobne, że podawanie bewacyzumabu podczas ciąży może spowodować poważne uszkodzenia u nienarodzonego dziecka. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.8). Stosowanie bewacyzumabu jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo czy bewacyzumab przenika do mleka kobiet karmiących. Ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki przenikają do mleka, bewacyzumab może zaburzyć wzrost i rozwój dziecka (patrz punkt 5.3). Dlatego też nie wolno karmić piersią w trakcie terapii bewacyzumabem i w okresie przynajmniej sześciu miesięcy od otrzymania ostatniej dawki bewacyzumabu. Płodność W badaniach oceniających toksyczność dawki powtarzanej na modelach zwierzęcych wykazano, że bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet (patrz punkt 5.3). W ramach badania III fazy dotyczącego leczenia uzupełniającego chorych na raka jelita grubego przeprowadzono dodatkowe badanie obejmujące kobiety przed menopauzą. Wykazano w nim częstsze występowanie nowych przypadków niewydolności jajników w grupie kobiet leczonych bewacyzumabem w porównaniu z grupą kontrolną. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u większości pacjentek.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bewacyzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, u chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano przypadki senności i omdlenia (patrz Tabela 1, punkt 4.8). Nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn przez pacjentów, u których występują objawy wpływające na widzenie, koncentrację lub zdolność do reakcji do czasu ustąpienia tych objawów.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sumaryczny profil bezpieczeństwa bewacyzumabu jest oparty na danych pochodzących od 5 700 pacjentów z różnymi nowotworami, w większości otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w ramach badań klinicznych. Do najcięższych działań niepożądanych należały:  Perforacje żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.4).  Krwotoki, w tym krwotoki płucne/krwioplucie, częściej występujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (patrz punkt 4.4).  Tętnicza zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4). Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych we wszystkich badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących bewacyzumab należały nadciśnienie, zmęczenie lub osłabienie, biegunka oraz ból brzucha. Z analizy danych dotyczących bezpieczeństwa wydaje się, że występowanie nadciśnienia i białkomoczu w trakcie terapii bewacyzumabem prawdopodobnie zależy od dawki leku.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tym punkcie zostały uporządkowane wg. następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem bewacyzumabu w skojarzeniu z różnymi rodzajami chemioterapii w licznych wskazaniach, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Tabela 1 zawiera wszystkie działania niepożądane według częstości występowania, które zostały ocenione jako mające związek ze stosowaniem bewacyzumabu na podstawie:  porównania częstości działań niepożądanych pomiędzy ramionami badań klinicznych otrzymującymi bewacyzumab (z przynajmniej 10% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 1-5 wg.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
skali NCI-CTCAE lub przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg. skali NCI- CTCAE),  badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu,  spontanicznego zgłaszania działań niepożądanych,  badań epidemiologicznych/nieinterwencyjnych lub obserwacyjnych,  lub na podstawie oceny zgłoszeń pojedynczych przypadków działań niepożądanych. Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg. skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. W stosownych przypadkach w Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu zawiera Tabela 3. Działania niepożądane przedstawione poniżej w tabelach były dodawane do odpowiedniej kategorii częstości występowania według największej częstości występowania w dowolnym wskazaniu. W obrębie każdej kategorii częstości występowania, działania niepożądane zostały wymienione według malejącego stopnia ciężkości. Niektóre działania niepożądane występują często podczas stosowania chemioterapii, jednakże bewacyzumab może zaostrzać te reakcje, gdy jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią. Przykładem jest zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowany w czasie stosowania pegylowanej liposomalnej doksorubicyny lub kapecytabiny, obwodowa neuropatia czuciowa w czasie stosowania paklitakselu lub oksaliplatyny, zaburzenia dotyczące paznokci i łysienie w czasie stosowania paklitakselu lub zanokcica w czasie stosowania erlotynibu. Tabela 1.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Posocznica, Ropieńb,d, Zapalenie tkanki łącznej, Zakażenie,Zakażenie dróg moczowych Martwicze zapalenie powięzia
Zaburzenia krwii układu chłonnego Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniab,Małopłytkowość Niedokrwistość, Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, Reakcje poinfuzyjnea,b,d Wstrząs anafilaktycznya,d
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Anoreksja,Hipomagnezemia, Hiponatremia Odwodnienie

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowab, Dyzartria, Ból głowy,Zaburzenia smaku Udar mózgu, Omdlenie, Senność Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,d Encefalopatia nadciśnienio- waa
Zaburzenia oka Zaburzenia oka, Nadmierne łzawienie
Zaburzenia serca Zastoinowa niewydolność sercab,d, Częstoskurcznadkomorowy
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętniczeb,d, Zakrzepica zatorowa (żylna)b,d Zakrzepica zatorowa (tętnicza)b,d, Krwotokb,d, Zakrzepica żył głębokich Tętniaki rozwarstwieni e tętnicy, Mikroangiopat ia zakrzepowanereka,b
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Duszność, Nieżyt nosa, Krwawienie z nosa,Kaszel Krwotok płucny / Krwioplucieb,d, Zatorowość płucna, Niedotlenienie,Zaburzenia mowya Nadciśnienie płucnea, Perforacja przegrodynosoweja
Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z odbytnicy, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, Zaparcia, Biegunka, Nudności, Wymioty,Ból brzucha Perforacje żołądkowo- jelitoweb,d, Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowed,e, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe,Ból odbytu Owrzodzenie żołądka i jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowegoa,b
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Komplikacjew gojeniu ranb,d, Zapalenie skóry złuszczające, Sucha skóra, Przebarwienia skóry Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej Ból stawów, Ból mięśni Przetokab,d, Osłabienie siły mięśniowej, Ból kręgosłupa Martwica kości szczękia,b, Martwica kości innych niż szczęki lubżuchwya,f
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomoczb,d
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niewydolność jajnikówb,c,d Ból miednicy
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Wady rozwojowe płodua,b

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, Zmęczenie, Gorączka, Ból,Zapalenie błon śluzowych Ospałość
Badaniadiagnostyczne Zmniejszeniemasy ciała

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Jeżeli działania niepożądane były obserwowane w badaniach klinicznych we wszystkich stopniach nasilenia oraz w stopniu nasilenia 3-5, przedstawiono działania niepożądane o największej częstości występowania u pacjentów. Dane nie są skorygowane o różnicę w czasie trwania leczenia. a Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. b Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczenia produktu do obrotu (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał mięśnia sercowego, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
c Na podstawie dodatkowego badania obejmującego 295 uczestniczek badania NSABP C-08. d Więcej informacji można znaleźć poniżej w części „Dodatkowe informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych”. e Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem poka r mowym. f Obserwowane wyłącznie u dzieci i młodzieży. Tabela 2 Ciężkie działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbytczęsto Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Posocznica, Zapalenie tkanki łącznej, Ropieńa,b, Zakażenie,Zakażenie dróg moczowych Martwicze zapalenie powięzic
Zaburzenia krwii układu chłonnego Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniaa,Małopłytkowość Niedokrwistość, Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, Reakcje związane zwlewema,b,c Wstrząs anafilaktycznyb,c
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Odwodnienie, Hiponatremia
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowaa Udar mózgu, Omdlenie, Senność, Ból głowy Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,c, Encefalopatia nadciśnieniowac
Zaburzenia serca Zastoinowa niewydolność sercaa,b, Tachykardianadkomorowa

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnieniea,b Zakrzepica zatorowa (tętnicza)a,b, Krwotoka,b, Zakrzepica zatorowa (żylna)a,b, Zakrzepica żyłgłębokich Tętniaki rozwarstwienie tętnicy, Mikroangiopatia zakrzepowa nerekb,c
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Krwotok płucny / Krwiopluciea,b, Zatorowość płucna, Krwawienie z nosa,Duszność, Niedotlenienie Nadciśnienie płucnec, Perforacja przegrody nosowejc
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowec,d, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,Ból odbytu Perforacja żołądkowo- jelitowea,b,Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicyc, Krwotok z odbytnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowegob,c
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Komplikacjew gojeniu rana,b, Zespół erytrodysestezjidłoniowo- podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Przetokaa,b,Bóle mięśniowe, Bóle stawów, Osłabienie mięśni,Ból pleców Martwica kości szczękib,c
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomocza,b
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ból miednicy Niewydolność jajnikówa,b
Wady wrodzone, choroby rodzinnei genetyczne Wady rozwojowe płodua,c
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, Zmęczenie Ból, Ospałość,Zapalenie błon śluzowych

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniach klinicznych dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg. skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. Reakcje te były obserwowane w badaniach klinicznych, jednak częstość ich występowania w stopniu nasilenia 3-5 nie spełniała kryterium przynajmniej 2% różnicy w porównaniu do grupy kontrolnej. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane mające znaczenie kliniczne obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu, dlatego częstość ich występowania oraz stopień nasilenia wg. skali NCI-CTCAE nie jest znany. Z tego powodu, reakcje te zostały zawarte w Tabeli 2 w kolumnie „Częstość nieznana”.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
a Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczeniu produktu do obrotu (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał serca, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). b Dodatkowe informacje można znaleźć poniżej w części „Dodatkowe informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych”. c Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. d Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych. W badaniach klinicznych perforacje żołądkowo-jelitowe występowały z częstością mniejszą niż 1% u pacjentów z niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, do 1,3% u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, do 2% u chorych na rozsianego raka nerki lub raka jajnika oraz do 2,7% (w tym przetoka żołądkowo-jelitowa i ropień) u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), perforacje żołądkowo-jelitowe (wszystkie stopnie) zgłaszano u 3,2% pacjentek. Wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Występowanie tych zdarzeń różniło się w zakresie rodzaju i ciężkości, od objawu bańki powietrza widocznego na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej, który ustępował bez leczenia, aż do perforacji jelitowej z ropniem w jamie brzusznej i śmierci pacjenta. W niektórych przypadkach występowało zapalenie w obrębie jamy brzusznej spowodowane chorobą wrzodową żołądka, martwicą guza, zapaleniem uchyłka lub zapaleniem jelit związanym z chemioterapią. Zgonem zakończyła się około trzecia część ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych, co odpowiada 0,2%-1% wszystkich pacjentów otrzymujących bewacyzumab. W badaniach klinicznych bewacyzumabu, przetoki (wszystkie stopnie) w obrębie przewodu pokarmowego występowały z częstością do 2% u chorych na raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz chorych na raka jajnika, jednak były również obserwowane rzadziej u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 W badaniu z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym występowały z częstością 8,3% w grupie leczonej bewacyzumabem i 0,9% w grupie kontrolnej, wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy. Częstość powstawania przetok pomiędzy układem pokarmowym a pochwą była większa u pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią jeżeli wznowa nowotworu była w obrębie poddawanym radioterapii (16,7%), w porównaniu z grupą pacjentek bez wcześniejszej radioterapii i (lub) bez wznowy w polu wcześniejszego napromieniania (3,6%). W grupie kontrolnej otrzymującej wyłącznie chemioterapię częstość występowania przetok wynosiła odpowiednio 1,1% vs. 0,8%.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Pacjentki u których wystąpi przetoka pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym mogą także mieć niedrożność jelit i wymagać interwencji chirurgicznej, jak również wytworzenia stomii. Przetoki (inne niż żołądkowo-jelitowe) (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków przetok, z których niektóre prowadziły do zgonu. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), u 1,8% chorych leczonych bewacyzumabem i u 1,4% chorych z grupy kontrolnej zgłaszano przetoki poza przewodem pokarmowym – pochwy, pęcherza moczowego lub dróg rodnych. Niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) obserwowano przetoki, poza przewodem pokarmowym (np. oskrzelowo-opłucnowe i żółciowe), występujące w przypadku różnych wskazań. Występowanie przetok było również obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Powyższe działania niepożądane występowały w różnym momencie leczenia: od 1 tygodnia do 1 roku od rozpoczęcia podawania bewacyzumabu, przy czym większość działań wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.4) Ponieważ bewacyzumab może mieć negatywny wpływ na proces gojenia ran, chorzy, którzy byli poddawani większym zabiegom chirurgicznym w okresie krótszym niż 28 dni od rozpoczęcia podawania leku, byli wykluczani z badań klinicznych fazy III. W badaniach klinicznych chorych z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, nie obserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran, u pacjentów, którzy byli poddawani dużym zabiegom chirurgicznym w okresie od 28 do 60 dni przed rozpoczęciem podawania bewacyzumabu.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W ciągu 60 dni po dużym zabiegu chirurgicznym u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w okresie wykonywania zabiegu obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran. Częstość występowania wahała się pomiędzy 10% (4/40) a 20% (3/15). Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu się ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami. Niektóre z tych przypadków zakończyły się śmiercią pacjenta. W badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i miejscowymi nawrotami obserwowano powikłania gojenia ran w stopniu 3-5 u do 1,1% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z do 0,9% u pacjentów w ramieniu kontrolnym (NCI-CTCAE v.3). W badaniach klinicznych z udziałem chorych na raka jajnika obserwowano powikłania gojenia się ran w stopniu 3-5 u maksymalnie 1,8% pacjentek w grupie otrzymującej bewacyzumab oraz u 0,1% pacjentek w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE v.3).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, z wyjątkiem badania JO25567, całkowita częstość występowania nadciśnienia tętniczego (wszystkich stopni) wynosiła do 42,1% w grupach przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do 14% w grupach kontrolnych. Całkowita częstość występowania nadciśnienia tętniczego stopnia 3 i 4 wg. NCI-CTC u pacjentów przyjmujących bewacyzumab wynosiła od 0,4% do 17,9%. Nadciśnienie tętnicze stopnia 4 (przełom nadciśnieniowy) wystąpiło z częstością do 1,0% u pacjentów przyjmujących bewacyzumab oraz chemioterapię, w porównaniu do 0,2% u pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię. W badaniu JO25567, nadciśnienie tętnicze wszystkich stopni obserwowano u 77,3% pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w leczeniu pierwszego rzutu, w porównaniu do 14,3% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nadciśnienie tętnicze stopnia 3 obserwowano u 60,0% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w porównaniu do 11,7% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nie występowały przypadki nadciśnienia tętniczego stopnia 4 lub 5. Nadciśnienie tętnicze było odpowiednio kontrolowane doustnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny, leki moczopędne i antagoniści kanału wapniowego. W rzadkich przypadkach nadciśnienie tętnicze prowadziło do przerwania leczenia bewacyzumabem lub hospitalizacji. Opisano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, z których niektóre prowadziły do zgonu. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia związanego z podawaniem bewacyzumabu nie miało związku ze stanem początkowym pacjenta, chorobą zasadniczą lub z leczeniem towarzyszącym.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) U pacjentów otrzymujących bewacyzumab rzadko opisywano objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na wystąpienie rzadkiego zaburzenia neurologicznego – zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES). Objawy mogą obejmować drgawki, ból głowy, zaburzenia psychiczne oraz zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Objawy kliniczne PRES są często niespecyficzne, a zatem rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia za pomocą obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U pacjentów, u których występuje PRES, wskazane jest wczesne zauważenie objawów i niezwłoczne leczenie określonych objawów, w tym kontrola ciśnienia tętniczego krwi (jeżeli zaburzeniu towarzyszy ciężkie niekontrolowane nadciśnienie), oprócz przerwania stosowania bewacyzumabu.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Objawy zwykle ustępują lub ulegają złagodzeniu w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia, aczkolwiek u niektórych pacjentów pozostają pewne następstwa neurologiczne. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego zastosowania bewacyzumabu u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES. W badaniach klinicznych zgłoszono łącznie 8 przypadków PRES. Spośród tych 8 przypadków w dwóch rozpoznanie nie zostało potwierdzone za pomocą MRI. Białkomocz (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, białkomocz był obserwowany w zakresie od 0,7% do 54,7% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab. Białkomocz w zależności od ciężkości mógł mieć postać od klinicznie bezobjawowej, przemijającej, w postaci śladowego białkomoczu aż do zespołu nerczycowego, w większości przypadków białkomocz był stopnia 1 (NCI-CTCAE v.3). Białkomocz stopnia 3 występował z częstością do 10,9% leczonych pacjentów. Białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie 1,4% leczonych pacjentów.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Przed rozpoczęciem leczenia produktem Zirabev zaleca się wykonanie badania dotyczące białkomoczu. W większości badań klinicznych białkomocz dobowy był większy lub równy 2 g na dobę i prowadził do przerwania stosowania bewacyzumabu do powrotu do stężenia mniejszego niż 2 g na dobę. Krwotoki (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach, całkowita częstość występowania krwawienia stopnia 3-5 wg. skali (NCI-CTCAE v.3) wynosiła od 0,4% do 6,9% chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 4,5% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), krwawienia stopnia 3-5 były opisywane u 8.3% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 4.6% w grupie chorych leczonych paklitakselem i topotekanem.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Krwotoki obserwowane w badaniach klinicznych były głównie krwotokami związanymi z guzem (patrz poniżej) i krwawieniami z błon śluzowych o niewielkim nasileniu (np. krwawienie z nosa). Krwotoki związane z guzem (patrz punkt 4.4) Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie obserwowano głównie u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Do możliwych czynników ryzyka należą: płaskonabłonkowy typ histologiczny, stosowanie leków przeciwreumatycznych i (lub) przeciwzapalnych, stosowanie leków przeciwzakrzepowych, wcześniej stosowana radioterapia, leczenie bewacyzumabem, miażdżyca tętnic w wywiadzie, guz zlokalizowany centralnie oraz powstawanie jam w obrębie guza podczas leczenia. Jedynymi czynnikami wskazującymi na statystycznie istotną zależność z występowaniem krwawień były leczenie bewacyzumabem oraz rak płaskonabłonkowy.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ze stwierdzonym płaskonabłonkowym typem histologicznym lub mieszanym typem komórek z przewagą typu płaskonabłonkowego byli wyłączani z dalszych badań fazy III, zaś pacjenci bez weryfikacji histologicznej nowotworu byli włączani do badań. W grupie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z wyjątkiem pacjentów z rakiem z przewagą komórek typu płaskonabłonkowego, obserwowano incydenty krwotoczne wszystkich stopni z częstością do 9,3% w grupie leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 5% w grupie pacjentów otrzymujących tylko samą chemioterapię. Krwotok płucny i (lub) krwioplucie stopnia 3-5 obserwowano maksymalnie u 2,3% pacjentów leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu do < 1% u otrzymujących tylko samą chemioterapię (NCI-CTCAE v.3).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie mogą wystąpić nagle i w prawie dwóch trzecich przypadków ciężkiego krwotoku płucnego nastąpił zgon pacjenta. U pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy obserwowano krwotoki z przewodu pokarmowego, w tym krwotoki z odbytnicy oraz smołowate stolce, zakwalifikowane jako krwotoki związane z guzem. Krwotoki związane z guzem były również rzadko obserwowane w innych nowotworach, wliczając w to przypadki krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u chorych, z przerzutami do OUN (patrz punkt 4.4). Przypadki krwawienia do OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN otrzymujących bewacyzumab nie były oceniane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych. W analizie retrospektywnej danych z 13 zakończonych randomizowanych badań klinicznych u pacjentów z różnymi typami guzów, u 3 z 91 (3,3%) z przerzutami do mózgu leczonych bewacyzumabem wystąpiło krwawienie do OUN (wszyscy 4 stopień) w porównaniu do 1 przypadku (stopień 5) z 96 pacjentów (1%) nie poddanych leczeniu bewacyzumabem.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W dwóch kolejnych badaniach u leczonych pacjentów z przerzutami do OUN (w których uczestniczyło około 800 pacjentów), w cząstkowej analizie bezpieczeństwa, zgłoszono jeden przypadek krwawienia stopnia 2. w grupie 83 pacjentów leczonych bewacyzumabem (1,2%) (NCI-CTCAE v.3). We wszystkich badaniach, krwawienia z błon śluzowych były obserwowane u do 50% pacjentów otrzymujących bewacyzumab. Były to najczęściej krwawienia z nosa stopnia 1. wg. (NCI-CTCAE v.3), które trwały krócej niż 5 minut, ustępowały bez leczenia i nie wymagały żadnych zmian w sposobie podawania bewacyzumabu. Kliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że występowanie mniejszych krwotoków z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa) może być zależne od dawki leku. Rzadziej występowały również krwawienia o niewielkim nasileniu z błon śluzowych w innych lokalizacjach, np. krwawienie z dziąseł lub krwawienie z pochwy.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4) Zakrzepica zatorowa tętnic U pacjentów przyjmujących bewacyzumab we wszystkich wskazaniach obserwowano większą częstość występowania epizodów tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów mózgowo- naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego, przemijających napadów niedokrwiennych mózgu i innych incydentów zakrzepowo-zatorowych. W badaniach klinicznych, ogólna częstość występowania tętniczej zakrzepicy zatorowej wahała się do 3,8% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 2,1% w grupie otrzymującej chemioterapię. Zgony obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do 0,5% u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA) wystąpiły u nie więcej niż 2,7% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 0,5% chorych otrzymujących samą chemioterapię.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zawał mięśnia sercowego (MI) wystąpił u nie więcej niż 1,4% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 0,7% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Do jednego badania klinicznego, oceniającego bewacyzumab w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym, AVF2192g, włączono pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy z przerzutami, którzy nie zostali zaklasyfikowani do leczenia irynotekanem. W tym badaniu działań niepożądanych o charakterze zakrzepicy z zatorami obserwowano u 11% pacjentów (11/100), w porównaniu do 5,8% (6/104) w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. Zakrzepica zatorowa żył W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej była zbliżona u pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Epizody żylnej zakrzepicy zatorowej obejmują zakrzepicę żył głębokich, zatory tętnicy płucnej i zakrzepowe zapalenie żył. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach ogólna częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej, wahała się od 2,8% do 17,3% u chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu do częstości występowania od 3,2% do 15,6% w grupach kontrolnych. Działania niepożądane o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej stopnia 3-5(NCI-CTCAE v.3) obserwowano maksymalnie u 7,8% pacjentów poddawanych chemioterapii wraz z bewacyzumabem, w porównaniu do 4,9% w grupie kontrolnej pacjentów otrzymujących wyłącznie chemioterapię (we wskazaniach z wyłączeniem przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy). W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), żylne epizody zakrzepowo-zatorowe w stopniu 3-5 były opisywane u 15.6% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną w porównaniu do 7.0% pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną Pacjenci, u których wystąpił epizod żylnej zakrzepicy zatorowej, mogą być bardziej zagrożeni ponownym jego wystąpieniem, jeśli otrzymują bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią, w porównaniu do pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zastoinowa niewydolność serca (CHF) W badaniach klinicznych bewacyzumabu, zastoinową niewydolność serca (CHF) obserwowano we wszystkich badanych dotychczas wskazaniach, lecz występowała ona głównie u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami. W czterech badaniach klinicznych III fazy (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami zgłaszano zastoinową niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego (NCI-CTCAE v.3) u maksymalnie 3,5% pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do maksymalnie 0,9% w ramionach kontrolnych. U pacjentów uczestniczących w badaniu AVF3694g, którzy byli leczeni równocześnie antracyklinami i bewacyzumabem, zastoinowa niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego występowała w grupie otrzymującej bewacyzumab i w grupie kontrolnej z podobną częstością jak w innych badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi: 2,9% u chorych otrzymujących antracyklinę + bewacyzumab i 0% w grupie otrzymującej antracyklinę + placebo.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Dodatkowo w badaniu AVF3694g częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem (6,2%) była podobna do tej zaobserwowanej w grupie leczonej antracykliną z placebo (6,0%). U większości pacjentów, u których wystąpiła CHF w czasie badania klinicznego w populacji chorych z rozsianym rakiem piersi, obserwowano poprawę w zakresie objawów i (lub) funkcji lewej komory po zastosowaniu odpowiedniego leczenia. W większości badań klinicznych bewacyzumabu, pacjenci z CHF stopnia II-IV wg, NYHA (New York Heart Association) byli wykluczeni z badań, w związku z tym nie ma żadnych dostępnych danych dotyczących ryzyka CHF w tej populacji pacjentów. Wcześniejsze stosowanie antracyklin i (lub) napromieniowanie okolicy klatki piersiowej mogą być czynnikami ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym z udziałem chorych na chłoniaka rozlanego dużych komórek B obserwowano zwiększoną częstość występowania CHF w grupie pacjentów leczonych bewacyzumabem i doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 . W badaniu III fazy porównano rytuksymab/cyklofosfamid/doksorubicyna/ winkrystyna/prednison (R-CHOP) plus bewacyzumab z leczeniem wyłącznie schematem R-CHOP. Jakkolwiek częstość występowania CHF była w obydwu ramionach badania wyższa niż uprzednio obserwowana po zastosowaniu doksorubicyny, CHF częściej występowała u pacjentów otrzymujących R-CHOP z bewacyzumabem. Uzyskane dane wskazują na konieczność ścisłego monitorowania klinicznego z odpowiednią oceną funkcji serca u pacjentów leczonych doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 w skojarzeniu z bewacyzumabem.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości( w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.4 i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu patrz poniżej) W niektórych badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne oraz anafilaktoidalne występowały częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią niż otrzymujących jedynie chemioterapię. W niektórych badaniach reakcje te występowały często (do 5% w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab). Zakażenia W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), zgłaszano infekcje stopnia 3-5 u 24% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 13% pacjentek leczonych paklitakselem i topotekanem. Niewydolność jajników/płodność (patrz punkty 4.4 i 4.6) W badaniu III fazy NSABP C-08, dotyczącym stosowania bewacyzumab jako leczenia uzupełniającego u chorych na raka jelita grubego, częstość występowania niewydolności jajników, zdefiniowanej jako brak miesiączki trwający przez 3 lub więcej miesięcy, stężenie FSH ≥30 mili j.m./ml oraz negatywny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy, oceniono u 295 kobiet przed menopauzą.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nowe przypadki wystąpienia niewydolności jajników odnotowano u 2,6 % pacjentek w grupie leczonej wyłącznie mFOLFOX-6 i u 39% w grupie leczonej schematem mFOLFOX-6 w skojarzeniu z bewacyzumabem. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u 86,2% kobiet poddanych ocenie. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych Zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba leukocytów i obecność białka w moczu mogą być związane z leczeniem bewacyzumabem. We wszystkich badaniach klinicznych, następujące nieprawidłowości wyników laboratoryjnych stopnia 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) wystąpiły u pacjentów z częstością różniącą się o co najmniej 2% w porównaniu do odpowiadających im grup kontrolnych: hiperglikemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszona liczba leukocytów, zwiększony znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Badania kliniczne wykazały, że przejściowy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wzrost w zakresie 1,5-1,9 razy stężenie wyjściowe), z towarzyszącą proteinurią lub bez proteinurii, związany jest ze stosowaniem bewacyzumabu. Obserwowany wzrost stężenia kreatyniny w surowicy nie był związany z częstszym występowaniem objawowych zaburzeń czynności nerek u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Inne szczególne grupy chorych Osoby w podeszłym wieku W randomizowanych badaniach klinicznych wiek > 65 lat był związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniczej zakrzepicy zatorowej, wliczając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (CVA), przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA), zawały mięśnia sercowego (MI). Do innych działań niepożądanych występujących z większą częstością u pacjentów powyżej 65 lat należały leukopenia stopnia 3-4 i trombocytopenia (NCI-CTCAE v.3); neutropenia każdego stopnia, biegunka, nudności, ból głowy oraz zmęczenie u chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do pacjentów ≤ 65 lat (patrz punkt 4.4 i 4.8 Zakrzepica zatorowa).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W jednym badaniu klinicznym częstość nadciśnienia stopnia ≥3 była dwukrotnie większa w grupie pacjentów > 65 lat, w porównaniu z młodszymi pacjentami (< 65 lat). W badaniu z udziałem pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika opornym na związki platyny zgłaszano łysienie, zapalenie błon śluzowych, obwodową neuropatię czuciową, białkomocz i tętnicze nadciśnienie, które występowały z częstością co najmniej 5% wyższą w ramieniu CT + BT w przypadku pacjentek w wieku ≥ 65 lat leczonych bewacyzumabem, w porównaniu do pacjentek w wieku < 65 lat leczonych bewacyzumabem. W grupie chorych w podeszłym wieku (> 65 lat), w porównaniu do chorych w wieku ≤ 65 lat, którzy otrzymywali bewacyzumab, nie obserwowano wzrostu częstości występowania innych reakcji, w tym perforacji żołądkowo-jelitowych, powikłań w gojeniu ran, zastoinowej niewydolności serca i krwotoków. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu BO25041 bewacyzumab dołączono do radioterapii pooperacyjnej z jednoczesną, adjuwantową terapią temozolomidem u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości. Profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu obserwowanego w innych typach guzów u dorosłych leczonych bewacyzumabem. W badaniu BO20924 dotyczącym stosowania bewacyzumabu w połączeniu z obecnym leczeniem standardowym u pacjentów z rozsianym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym, profil bezpieczeństwa u dzieci leczonych bewacyzumabem był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych bewacyzumabem. Bewacyzumab nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W opublikowanych raportach, donoszono o przypadkach martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u pacjentów w wieku poniżej 18 lat leczonych bewacyzumabem.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Tabela 3 Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów(ang. SOC) Reakcje (częstość*)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Martwicze zapalenie powięzi zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki (rzadko) (patrz także punkt 4.4)
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu (często); z możliwymi objawami współistniejącymi: duszność/trudności w oddychaniu, nagłe zaczerwienienie/rumień/wysypka, obniżone ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie, desaturacja krwi tętniczej tlenem, bóle w klatce piersiowej, dreszcze i nudności/wymioty (patrz również punkt 4.4 i Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu powyżej).Wstrząs anafilaktyczny (rzadko) (patrz także punkt 4.4)
Zaburzenia układu nerwowego Encefalopatia nadciśnieniowa (bardzo rzadko) (patrz również punkt 4.4 oraz Nadciśnienie w punkcie 4.8)Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) (rzadko) (patrz również punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe Zakrzepowa mikroangiopatia nerkowa, która może objawiać się klinicznie białkomoczem (nieznana) niezależnie od jednoczasowego stosowania sunitynibu. Więcej informacji o białkomoczu w punkcie 4.4 oraz Białkomoczw punkcie 4.8.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Perforacja przegrody nosowej (częstość nieznana) Nadciśnienie płucne (częstość nieznana)Dysfonia (często)
Zaburzenia żołądka i jelit Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nieznana)
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowego (nieznana)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Wśród pacjentów leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, w większości zdarzenia te występowały u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki/żuchwy, zwłaszcza leczonych bisfosfonianami w postaci dożylneji (lub) chorobami jamy ustnej wymagającymi zastosowania inwazyjnej procedury stomatologicznej (patrz punkt 4.4)
Zgłaszano przypadki martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u dziecii młodzieży leczonych bewacyzumabem (patrz punkt 4.8, dzieci i młodzież).
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapeutykami o działaniu embriotoksycznym (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
* tam gdzie zostały podane, dane dotyczące częstości pochodzą z badań klinicznych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać załączniku V . wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największe dawki podawane ludziom (20 mg/kg mc., dożylnie, co 2 tygodnie) powodowały u niektórych pacjentów ciężką migrenę.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, pozostałe leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FG01 Zirabev jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Bewacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym mediatorem waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF cofa nowopowstałe unaczynienie guza, normalizuje pozostające unaczynienie guza oraz zatrzymuje powstawanie nowych naczyń w guzie, przez co hamuje wzrost guza.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Podanie bewacyzumabu lub macierzystego przeciwciała mysiego w modelach doświadczalnych nowotworów po przeszczepieniach obcogatunkowych u nagich myszy prowadziło do aktywności przeciwnowotworowej o szerokim zakresie w stosunku do ludzkich nowotworów, w tym raka okrężnicy, piersi, trzustki i gruczołu krokowego. Występowało hamowanie progresji zmian przerzutowych i zmniejszenie przepuszczalności naczyń mikrokrążenia. Skuteczność kliniczna Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej dawki (5 mg/kg mc., co dwa tygodnie) w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami było badane w trzech randomizowanych badaniach klinicznych z aktywną kontrolą, w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu opartą na pochodnych fluoropirymidyny.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Bewacyzumab był skojarzony z dwoma schematami leczenia:  AVF2107g: schemat dawkowania raz w tygodniu o składzie: irynotekan/5-fluorouracyl  (bolus)/kwas folinowy (IFL) ogółem przez 4 tygodnie w każdym cyklu 6-tygodniowym (Saltz).  AVF0780g: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) w postaci bolusu ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park).  AVF2192g: w skojarzeniu z bolusem 5-FU/FA ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park) u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do chemioterapii pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. Przeprowadzono trzy dodatkowe badania dotyczące stosowania bewacyzumabu u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami: w leczeniu pierwszego rzutu (NO16966), drugiego rzutu bez uprzedniego leczenia bewacyzumabem (E3200) i drugiego rzutu, po uprzednim leczeniu bewacyzumabem, po wystąpieniu progresji w pierwszym rzucie (ML18147).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W tych badaniach bewacyzumab podawano w następujących schematach w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 (5-fluorouracyl/leukoworyna/oksaliplatyna) i XELOX (kapecytabina/oksaliplatyna) oraz fluoropirymidyną/irynotekanem i fluoropirymidyną/oksaliplatyną:  NO16966: Bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (XELOX) lub bewacyzumab 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (FOLFOX-4).  E3200: Bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną dożylnie (FOLFOX-4) u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem.  ML18147: Bewacyzumab 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub bewacyzumab 7,5 mg/kg mc.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 3 tygodnie w skojarzeniu z fluoropirymidyną/irynotekanem lub fluoropirymidyną/oksaliplatyną u pacjentów, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby. Zamiennie stosowano schemat z użyciem irynotekanu lub oksaliplatyny w zależności od tego, który z tych produktów stosowano w pierwszym rzucie. AVF2107g Było to randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z IFL jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. 813 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących IFL + placebo (Ramię 1) lub IFL + bewacyzumab (5 mg/kg mc., co dwa tygodnie, Ramię 2). Trzecia grupa licząca 110 pacjentów otrzymała 5-FU (bolus)/FA + bewacyzumab (Ramię 3).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rekrutację do grupy 3 przerwano, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami, gdy bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu ze schematem IFL zostało określone i uznane za możliwe do zaakceptowania. Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. Średnia wieku ogółem wynosiła 59,4 lat; u 56,6% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 0, u 43% osiągała wartość 1, a u 0,4% – wartość 2. 15,5% pacjentów otrzymywało wcześniej radioterapię i 28,4% otrzymywało wcześniej chemioterapię. Głównym kryterium skuteczności w badaniu był całkowity czas przeżycia. Dodanie bewacyzumabu do schematu IFL spowodowało statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, czasu bez progresji choroby oraz całkowitego odsetka odpowiedzi (patrz Tabela 4). Kliniczne korzyści związane z zastosowaniem bewacyzumabu, mierzone jako wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, były widoczne we wszystkich opisanych wcześniej podgrupach pacjentów, wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację pierwotnej zmiany nowotworowej, liczbę narządów objętych procesem chorobowym i czas od pojawienia się przerzutów.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki oceny skuteczności bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią IFL zostały przedstawione w Tabeli 4. Tabela 4 Wyniki oceny skuteczności dla badania AVF2107g

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

AVF2107g
Ramię 1IFL + placebo Ramię 2IFL + bewacyzumaba
Liczba pacjentów 411 402
Całkowity czas przeżycia
Mediana czasu (w miesiącach) 15,6 20,3
95% CI 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Współczynnik ryzykab 0,660(wartość p = 0,00004)
Czas przeżycia bez progresji
Mediana czasu (w miesiącach) 6,2 10,6
Współczynnik ryzyka 0,54(wartość p < 0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Wartość (%) 34,8 44,8
(wartość p = 0,0036)

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie b W stosunku do ramienia kontrolnego Wśród 110 pacjentów przydzielonych losowo do Ramienia 3 (5-FU/FA + bewacyzumab), przed zamknięciem tego ramienia, mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 18,3 miesięcy a mediana czasu przeżycia bez progresji choroby – 8,8 miesięcy. AVF2192g Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. 105 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia 5-FU/FA + placebo, a 104 pacjentów do ramienia 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg mc., co dwa tygodnie). Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg mc., co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA. AVF0780g Było to randomizowane otwarte badanie kliniczne drugiej fazy, z aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Mediana wieku wynosiła 64 lata.19% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię i 14% otrzymywało wcześniej radioterapię. 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 5-FU/FA w postaci bolusu lub 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg mc., co dwa tygodnie). Trzecia grupa licząca 33 pacjentów otrzymywała 5-FU/FA (bolus) + bewacyzumab (10 mg/kg mc., co dwa tygodnie). Pacjenci byli leczeni do czasu wystąpienia progresji choroby.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Głównymi punktami końcowymi badania były: obiektywny współczynnik odpowiedzi i czas przeżycia bez progresji. Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg mc., co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA (patrz Tabela 5). Wspomniane parametry skuteczności były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu AVF2107g. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach AVF0780g i AVF2192g, oceniających zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią 5-FU/FA zostały w skrócie przedstawione w Tabeli 5. Tabela 5 Wyniki oceny skuteczności dla badań AVF0780g i AVF2192g

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

AVF0780g AVF2192g
5-FU/FA 5-FU/FA +bewacyzumaba 5-FU/FA +bewacyzumabb 5-FU/FA +placebo 5-FU/FA +bewacyzumab
Liczba pacjentów 36 35 33 105 104
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6
95% CI 10,35 –16,95 13,63 –19,32
Współczynnik ryzykac — 0,52 1,01 0,79
Wartość p 0,073 0,978 0,16
Czas przeżycia bez progresji
Mediana (w miesiącach) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2
Współczynnik ryzyka 0,44 0,69 0,5
Wartość p — 0,0049 0,217 0,0002
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik(w procentach) 16,7 40,0 24,2 15,2 26
95% CI 7,0 – 33,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35,6
Wartość p 0,029 0,43 0,055
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (w miesiącach) no. 9,3 5,0 6,8 9,2
25.–75. percentyl (w miesiącach) 5,5 – no. 6,1 – no. 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,01

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5 mg/kg mc., co 2 tygodnie b 10 mg/kg mc., co 2 tygodnie c W stosunku do ramienia kontrolnego NO = nie osiągnięto NO16966 Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą (dla bewacyzumabu) dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 7,5 mg/kg mc. w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną iv. (XELOX), w schemacie dawkowania co 3 tygodnie; lub w dawce 5 mg/kg mc. w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, a następnie 5-fluorouracyl we wlewie i oksaliplatyna iv. (FOLFOX-4), w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Badanie składało się z dwóch części: początkowo pacjentów przydzielano losowo do dwóch grup terapeutycznych: XELOX oraz FOLFOX-4, nie stosując przy tym ślepej próby (część I), a następnie przydzielano ich do czterech grup terapeutycznych: XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bewacyzumab, FOLFOX-4 + bewacyzumab (część II, prowadzona w schemacie 2×2).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W części II stosowano zasadę podwójnie ślepej próby w odniesieniu do bewacyzumabu. W drugiej części badania do każdej z 4 grup przydzielono ok. 350 osób. Tabela 6 Schematy leczenia w badaniu NO16966 (rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami)

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat
FOLFOX-4 albo FOLFOX-4 +bewacyzumab oksaliplatyna leukoworyna 5-fluorouracyl 85 mg/m2 iv. przez 2 godz.200 mg/m2 iv. przez 2 godz.400 mg/m2 iv. w bolusie, 600 mg/m2 iv. przez 22 godz. oksaliplatyna w dniu 1.leukoworyna w dniach 1. i 2. 5-fluorouracyl dożylnie wbolusie/ infuzji w dniach 1. i 2.
placebo lub bewacyzumab 5 mg/kg mc. iv. przez 30–90 min dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii FOLFOX-4,co 2 tygodnie
XELOXalbo XELOX + bewacyzumab oksaliplatyna kapecytabina 130 mg/m2 iv. przez 2 godz.1000 mg/m2 doustnie 2 razy na dobę oksaliplatyna w dniu 1.kapecytabina doustnie 2 razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1 tydzień bez leczenia)
placebo albo bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. iv. przez 30–90 min dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii XELOX, co3 tygodnie
5-fluorouracyl: wstrzyknięcie iv. w bolusie natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był czas przeżycia bez progresji. Badanie miało dwa główne cele: wykazanie, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 oraz wykazanie przewagi leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 lub XELOX w stosunku do leczenia samą chemioterapią. Oba główne cele badania zostały osiągnięte:  W badaniu wykazano, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od schematu chemioterapii FOLFOX-4 na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji oraz całkowitego przeżycia pacjentów spełniających kryteria włączenia, należących do populacji „per protocol”.  Na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji w badanej populacji ITT („intention to treat”) wykazano przewagę ramion, w których stosowano bewacyzumab w stosunku do ramion z samą chemioterapią (Tabela 7).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wtórne analizy PFS (przeżycia bez progresji) oparte na ocenie odpowiedzi w czasie leczenia potwierdziły istotną klinicznie przewagę bewacyzumabu w zakresie korzyści klinicznych (analizy przedstawione w Tabeli 7). Analizy zbiorcze również wykazały istotne statystycznie korzyści. Tabela 7. Wartości głównych parametrów skuteczności dla analizy przewagi leku (populacja ITT, badanie NO16966)

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy (miesiące) FOLFOX-4 lub XELOX+ placebo (n = 701) FOLFOX-4lub XELOX+ bewacyzumab (n = 699) Wartość p
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Mediana PFS** 8,0 9,4 0,0023
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)a 0,83 (0,72–0,95)
Drugorzędowe punkty końcowe
Mediana PFS (w trakcie leczenia)** 7,9 10,4 < 0,0001
Współczynnik ryzyka (97,5% CI) 0,63 (0,52-0,75)
Całkowity odsetek odpowiedzi (ocena badacza)** 49,2% 46,5%
Mediana całkowitego czasu przeżycia* 19,9 21,2 0,0769
Współczynnik ryzyka (97,5% CI) 0,89 (0,76-1,03)

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Analiza całkowitego przeżycia, ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2007 r. ** Analiza pierwszorazowa ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2006 r. a W porównaniu do grupy kontrolnej W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) wyniosła 8,6 miesiąca w ramieniu otrzymującym placebo oraz 9,4 miesiąca w ramieniu otrzymującym bewacyzumab, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73 ; 1,08]; p = 0,1871, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 7,4 vs. 9,3 miesiąca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63 ; 0,94]; p = 0,0026. W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) wyniosła 20,3 miesiąca w ramieniu otrzymującym placebo oraz 21,2 mies.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
w ramieniu otrzymującym bewacyzumab, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75 ; 1,16]; p = 0,4937, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 19,2 vs. 21,4 miesiąca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68 ; 1,04]; p = 0,0698. ECOG E3200 Było to otwarte, randomizowane badanie III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek, dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 10 mg/kg mc. w skojarzeniu z leukoworyną, 5-fluorouracylem (początkowo w bolusie, następnie we wlewie) oraz oksaliplatyną iv. (FOLFOX-4) w schemacie dawkowania co 2 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów (leczenie drugiego rzutu) z zaawansowanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. W ramionach badania, w których stosowana była chemioterapia, w ramach cyklu FOLFOX-4 stosowano takie same dawki leków i takie same schematy dawkowania jak w badaniu NO16966 (przedstawione w Tabeli 6).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności było całkowity czas przeżycia, definiowany jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny. Osiemset dwudziestu dziewięciu pacjentów losowo przydzielono do grup leczenia (292 pacjentów – FOLFOX-4; 293 – bewacyzumab + FOLFOX-4; 244 –bewacyzumab w monoterapii). Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia FOLFOX-4 powodowało znaczące statystycznie wydłużenie przeżycia. Ponadto zaobserwowano istotną statystycznie poprawę w zakresie przeżycia bez progresji i odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (patrz Tabela 8). Tabela 8. Wartości parametrów skuteczności w badaniu E3200

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie E3200
FOLFOX-4 FOLFOX-4 + bewacyzumaba
Liczba pacjentów 292 293
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach) 10,8 13,0
95% CI 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03
Współczynnik ryzykab 0,751(p = 0,0012)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Mediana (w miesiącach) 4,5 7,5
Współczynnik ryzyka 0,518(p < 0,0001)
Odsetek odpowiedzi obiektywnych
Wartość 8,6% 22,2%
(p < 0,0001)

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie b względem grupy kontrolnej Nie zaobserwowano istotnej różnicy w całkowitym czasie przeżycia między pacjentami leczonymi bewacyzumabem w monoterapii a pacjentami, u których stosowano schemat FOLFOX-4. W zakresie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby i odsetka odpowiedzi obiektywnych w grupie, w której stosowano bewacyzumab w monoterapii, uzyskano gorsze wyniki niż w grupie ze schematem FOLFOX-4. ML18147 Było to otwarte badanie III fazy, z randomizacją i grupą kontrolną, dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 5,0 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych fluoropirymidyny w porównaniu ze stosowaniem samej chemioterapii opartej na pochodnych fluoropirymidyny u pacjentów z mCRC, u których w trakcie leczenia pierwszego rzutu obejmującego bewacyzumab nastąpiła progresja choroby.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z histologicznie potwierdzonym mCRC, u których doszło do takiej progresji, przydzielono losowo w stosunku 1:1, w okresie 3 miesięcy od przerwania stosowania bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu, do grupy poddawanej chemioterapii w schemacie pochodna fluoropirymidyny plus albo oksaliplatyna, albo irynotekan (w zależności od schematu chemioterapii w leczeniu pierwszego rzutu) w skojarzeniu z bewacyzumabem i grupy poddawanej tej chemioterapii bez skojarzonego stosowania bewacyzumabu. Leczenie kontynuowano do progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Pierwszorzędowym parametrem końcowym był całkowity czas przeżycia zdefiniowany jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny. Łącznie zrandomizowano 820 pacjentów. Dołączenie bewacyzumabu do schematu chemioterapii opartej na pochodnych fluoropirymidyny spowodowało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia u pacjentów z mCRC, u których w trakcie leczenia pierwszego rzutu obejmującego bewacyzumab wystąpiła progresja choroby (populacja ITT = 819 osób) (patrz Tabela 9).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9 Wyniki oceny skuteczności w badaniu ML18147 (populacja ITT)

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie ML18147
Chemioterapiaw schemacie opartym na fluoropirymidyniei irynotekanie albo fluoropirymidynie i oksaliplatynie Chemioterapia w schemacie opartym na fluoropirymidyniei irynotekanie albo fluoropirymidynie i oksaliplatynie+ bewacyzumaba
Liczba pacjentów 410 409
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach) 9,8 11,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,81 (0,69; 0,94)(p = 0,0062)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Mediana (w miesiącach) 4,1 5,7
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,68 (0,59; 0,78)(p < 0,0001)
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR)
Pacjenci włączeni do analizy 406 404
Odsetek 3,9% 5,4%
(p = 0,3113)

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5,0 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie Obserwowano również statystycznie istotną poprawę w zakresie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Odsetek odpowiedzi obiektywnych w obu grupach był niski, a różnica nie była istotna statystycznie. W badaniu E3200 stosowano dawkę bewacyzumabu równoważną dawce 5 mg/kg mc./tydzień u pacjentów, którzy wcześniej tego leku nie przyjmowali, natomiast w badaniu ML18147 stosowano dawkę równoważną dawce 2,5 mg/kg mc./tydzień u pacjentów uprzednio leczonych bewacyzumabem. Możliwość porównania danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa uzyskanych w tych badaniach jest ograniczona ze względu na różnice między nimi, szczególnie w zakresie populacji pacjentów objętych badaniem, uprzedniego stosowania bewacyzumabu oraz schematów chemioterapii.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku dawek bewacyzumabu równoważnych dawce 5 mg/kg mc./tydzień, jak i dawce 2,5 mg/kg mc./tydzień stwierdzono istotną statystycznie korzyść w zakresie całkowitego czasu przeżycia (HR wynoszący 0,751 w badaniu E3200 i 0,81 w badaniu ML18147) oraz czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (HR wynoszący 0,518 w badaniu E3200 i 0,68 w badaniu ML18147). Jeżeli chodzi o ocenę bezpieczeństwa, w badaniu E3200 stwierdzono większą ogólną częstość zdarzeń niepożądanych o 3.–5. stopniu nasilenia niż w badaniu ML18147. Rozsiany rak piersi (mBC) Przeprowadzono dwa duże badania kliniczne III fazy, w których oceniono działanie bewacyzumabu w skojarzeniu z dwoma różnymi lekami cytotoksycznymi, z oceną czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) jako pierwszorzędowym punktem końcowym. W obu tych badaniach obserwowano istotne kliniczne i znamienne statystycznie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki uzyskane dla parametru PFS u chorych na rozsianego raka piersi dla poszczególnych leków cytotoksycznych postały zestawione poniżej:  Badanie E2100 (paklitaksel) o Wydłużenie mediany PFS o 5,6 mies., HR 0,421 (p<0,0001, 95% CI 0,343; 0,516)  Badanie AVF3694g (kapecytabina) o Wydłużenie mediany PFS o 2,9 mies., HR 0,69 (p=0,0002, 95% CI 0,56; 0,84) Dalsze informacje dotyczące poszczególnych badań i ich wyniki zostały przedstawione poniżej. ECOG E2100 Badanie E2100 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem klinicznym z randomizacją i z grupą kontrolną otrzymującą lek, w którym oceniano stosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z paklitakselem w miejscowo nawracającym lub przerzutowym raku piersi u pacjentów niepoddawanych wcześniej chemioterapii z powodu miejscowej wznowy ani przerzutów. Pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej paklitakselem w monoterapii (w dawce 90 mg/m 2 pc.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
w jednogodzinnej infuzji dożylnej raz na tydzień w cyklu obejmującym trzy tygodnie i po nich tydzień przerwy) i grupy leczonej paklitakselem w skojarzeniu z bewacyzumabem (w dawce 10 mg/kg mc. w infuzji dożylnej raz na dwa tygodnie). W badaniu mogli brać udział pacjenci, którzy byli uprzednio poddawani hormonoterapii z powodu przerzutów. W badaniu mogli również brać udział pacjenci poddawani wcześniej leczeniu uzupełniającemu taksanami, jednak pod warunkiem, że zostało ono ukończone co najmniej 12 miesięcy przed włączeniem do tego badania. Większość (90%) z 722 pacjentów biorących udział w badaniu miało ujemny status receptora HER2, a niewielka liczba nieznany (8%) lub potwierdzony dodatni (2%), i leczono ich w przeszłości trastuzumabem lub uznano, że nie kwalifikują się do leczenia tym lekiem. Ponadto 65% pacjentów było w przeszłości poddanych chemioterapii uzupełniającej (19% otrzymywało taksany, a 49% antracykliny).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wykluczono pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, w tym ze zmianami w mózgu, które wcześniej leczono farmakologicznie lub usunięto. Leczenie u pacjentów w badaniu E2100 kontynuowano do progresji choroby. Jeżeli konieczne było wczesne przerwanie chemioterapii, kontynuowano leczenie wyłącznie bewacyzumabem do progresji choroby. Charakterystyka pacjentów w obu badanych grupach była podobna. Głównym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), określany na podstawie oceny progresji choroby dokonywanej przez badaczy. Ponadto przeprowadzono niezależną ocenę głównego punktu końcowego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10 Wyniki oceny skuteczności w badaniu E2100

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Ocena badacza* Ocena niezależnej komisji
Paklitaksel(n = 354) Paklitaksel + bewacyzumab(n = 368) Paklitaksel(n = 354) Paklitaksel + bewacyzumab(n = 368)
Mediana PFS (w miesiącach) 5,8 11,4 5,8 11,3
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,421(0,343; 0,516) 0,483(0,385; 0,607)
Wartość p < 0,0001 < 0,0001
Odsetek odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)
Ocena badacza Ocena niezależnej komisji
Paklitaksel(n = 273) Paklitaksel +bewacyzumab (n = 273) Paklitaksel(n = 243) Paklitaksel +bewacyzumab (n = 229)
Procent pacjentówz odpowiedzią obiektywną 23,4 48,0 22,2 49,8
Wartość p < 0,0001 < 0,0001

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* analiza pierwotna
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Paklitaksel (n = 354) Paklitaksel + bewacyzumab (n = 368)
Mediana OS (w miesiącach) 24,8 26,5
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,869(0,722; 1,046)
Wartość p 0,1374
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść kliniczną ze stosowania bewacyzumabu, za miarę której przyjęto czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS), stwierdzono we wszystkich określonych w protokole badania podgrupach (w tym wyodrębnionych na podstawie czasu przeżycia wolnego od objawów choroby, liczby ognisk przerzutowych, przebycia chemioterapii uzupełniającej oraz statusu receptorów estrogenowych). AVF3694g Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie fazy III (AVF3694g), randomizowane, kontrolowane placebo, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z lekiem z grupy chemioterapeutyków w porównaniu do chemioterapeutyku w skojarzeniu z placebo w pierwszym rzucie leczenia pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami lub z miejscową wznową. Wyboru chemioterapii dokonywał badacz przed randomizacją w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej chemioterapię plus bewacyzumab lub chemioterapię plus placebo.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wybór schematów chemioterapii obejmował: kapecytabinę, taksany (związany z białkiem paklitaksel, docetaksel), schematy oparte na antracyklinach (doksorubicyna/cyklofosfamid, epirubicyna/cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/doksorubicyna/cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/epirubicyna/cyklofosfamid) stosowane, co 3 tygodnie. Bewacyzumab lub placebo były stosowane w dawce 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Badanie składało się z zaślepionej fazy leczenia, opcjonalnej fazy po progresji prowadzonej metodą otwartej próby i fazy dalszej obserwacji przeżycia. W czasie zaślepionej fazy leczenia pacjenci otrzymywali chemioterapię i produkt badany (bewacyzumab lub placebo) co 3 tygodnie do wystąpienia progresji choroby, toksyczności uniemożliwiającej dalsze leczenia lub zgonu pacjenta. Pacjent z potwierdzoną progresją choroby, który brał udział w otwartej opcjonalnej fazie badania, mógł otrzymywać bewacyzumab bez zaślepienia wraz z wieloma możliwymi terapiami w ramach drugiej linii leczenia.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza statystyczna była przeprowadzona niezależnie dla 1) pacjentów otrzymujący kapecytabinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo; 2) pacjentów otrzymujących taksan lub antracyklinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo. Za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas wolny od progresji choroby (PFS) oceniany przez badacza. Dodatkowo, ocena pierwszorzędowego punktu końcowego została przeprowadzona przez niezależnych ekspertów (ang. IRC, independent review committee). Wyniki badania uzyskane po przeprowadzeniu końcowych analiz zdefiniowanych w protokole dla parametru PFS i odsetka odpowiedzi dla niezależnej, odpowiednio licznej kohorty z kapecytabiną w badaniu AVF3694g zostały przedstawione w Tabeli 11. Zostały także przedstawione wyniki eksploracyjnej analizy przeżycia całkowitego, która objęła 7 miesięcy dalszej obserwacji (około 46% pacjentów zmarło).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy otrzymali bewacyzumab w fazie bez zaślepienia wynosił 62,1% w ramieniu kapecytabina + placebo i 49,9% w ramieniu kapecytabina + bewacyzumab. Tabela 11. Wyniki badania AVF3694g dotyczące skuteczności – kapecytabina a i bewacyzumab/placebo (Cap + bewacyzumab/PI)

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresjib
Ocena badacza Ocena niezależnych ekspertów (ICR)
kapecytabina+ placebo (n = 206) kapecytabina+ bewacyzumab (n = 409) kapecytabina+ placebo (n = 206) kapecytabina+ bewacyzumab (n = 409)
Mediana PFS (miesiące) 5,7 8,6 6,2 9,8
Współczynnik ryzyka vs.ramię placebo (95% CI) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86)
współczynnik p 0,0002 0,0011
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)b
kapecytabina + placebo(n= 161) kapecytabina + bewacyzumab(n=325)
% pacjentów z obiektywnąodpowiedzią 23,6 35,4
współczynnik p 0,0097
Przeżycie całkowiteb
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,88 (0,69; 1,13)
współczynnik p (eksploracyjny) 0,33

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 1000 mg/m 2 doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni podawane co 3 tygodnie. b Analiza po stratyfikacji, zawierająca wszystkie zdarzenia progresji lub zgonu, z wykluczeniem zdarzeń u pacjentów, u których przed udokumentowaną progresją włączono terapię inną niż w protokole (ang. NPT, non-protocol therapy) – u tych pacjentów ocenzurowano dane w czasie ostatniej oceny guza przed rozpoczęciem terapii innych niż w protokole (NPT). Analiza PFS (w ocenie badacza) bez stratyfikacji została przeprowadzona bez cenzurowania danych z terapii niezawartych w protokole przed progresją choroby. Wyniki tej analizy były bardzo podobne do analizy pierwotnej wyników PFS. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Leczenie pierwszego rzutu niepłaskonabłonkowego NDRP w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) oceniano w badaniach E4599 i BO17704.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Korzystny wpływ na całkowity czas przeżycia wykazano w badaniu E4599 przy stosowaniu bewacyzumabu w dawce 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie. W badaniu klinicznym BO17704 wykazano, że zarówno stosowanie bewacyzumabu w dawce 7,5 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie, jak i w dawce 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie wydłuża czas przeżycia wolny od progresji choroby i zwiększa odsetek odpowiedzi. E4599 Badanie E4599 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem klinicznym z randomizacją i z grupą kontrolną otrzymującą lek, w którym oceniano stosowanie bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (w stadium IIIb z nowotworowym wysiękiem opłucnowym), przerzutowym lub nawrotowym NDRP o utkaniu innym niż przeważająco płaskonabłonkowe. Pacjentów zrandomizowano do grupy poddawanej chemioterapii opartej na związkach platyny według schematu PC [paklitaksel w dawce 200 mg/m 2 pc. i karboplatyna (AUC = 6,0) podawane w infuzji dożylnej w 1.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
dniu każdego 3-tygodniowego cyklu przez maksymalnie 6 cykli] lub grupy poddawanej chemioterapii według schematu PC w skojarzeniu z bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. w infuzji dożylnej podawanej w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu. Po zakończeniu 6 cykli chemioterapii karboplatyną i paklitakselem lub w przypadku wcześniejszego przerwania chemioterapii pacjenci w grupie leczonej bewacyzumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem kontynuowali leczenie wyłącznie bewacyzumabem podawanym raz na 3 tygodnie do progresji choroby. Do obu grup zrandomizowano 878 pacjentów. W trakcie badania wśród pacjentów poddanych badanemu leczeniu 32,2% (136/422) otrzymało 7–12 dawek bewacyzumabu, a 21,1% (89/422) co najmniej 13 dawek bewacyzumabu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia. Wyniki te podano w Tabeli 12. Tabela 12 Wyniki oceny skuteczności w badaniu E4599

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Grupa 1 Karboplatyna i paklitaksel Grupa 2Karboplatyna i paklitaksel+ bewacyzumab15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie
Liczba pacjentów 444 434
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach) 10,3 12,3
Współczynnik ryzyka 0,80 (p = 0,003)95% CI (0,69; 0,93)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Mediana (w miesiącach) 4,8 6,4
Współczynnik ryzyka 0,65 (p < 0,0001)95% CI (0,56; 0,76)
Całkowity odsetek odpowiedzi
Wartość (w procentach) 12,9 29,0 (p < 0,0001)

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie eksploracyjnej korzystny wpływ stosowania bewacyzumabu na całkowity czas przeżycia był mniej wyraźny w podgrupie pacjentów z nowotworem o utkaniu innym niż gruczolakorak. BO17704 Badanie BO17704 było badaniem klinicznym III fazy z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, dotyczącym stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną w porównaniu ze stosowaniem placebo, cisplatyny i gemcytabiny u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (w stadium IIIb, z przerzutami do nadobojczykowych węzłów chłonnych albo nowotworowym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym), przerzutowym lub nawracającym niepłaskonabłonkowym NDRP, którzy nie byli wcześniej poddani chemioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby, a jednym z drugorzędowych, całkowity czas przeżycia. Pacjentów zrandomizowano do grupy poddawanej chemioterapii opartej na związkach platyny w schemacie CG (cisplatyna w dawce 80 mg/m 2 pc.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
w infuzji dożylnej w 1. dniu i gemcytabina w dawce 1250 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej w 1. i 8. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu przez maksymalnie 6 cykli) w skojarzeniu z placebo, grupy poddawanej chemioterapii według schematu CG w skojarzeniu z bewacyzumabem w dawce 7,5 mg/kg mc. w infuzji dożylnej podawanej w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu. lub grupy poddawanej chemioterapii według schematu CG w skojarzeniu z bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. w infuzji dożylnej podawanej w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu. W grupach z bewacyzumabem pacjenci mogli go otrzymywać w monoterapii raz na 3 tygodnie do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych działań toksycznych. Wyniki tego badania klinicznego wskazują, że w 7. cyklu leczenia 94% (277/296) zakwalifikowanych do badania pacjentów przeszło na leczenie bewacyzumabem w monoterapii.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U znacznego odsetka pacjentów (około 62%) stosowano różne, nieobjęte protokołem badania, leki przeciwnowotworowe, co mogło mieć wpływ na wyniki analizy całkowitego czasu przeżycia. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13 Wyniki oceny skuteczności w badaniu BO17704

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Cisplatyna i gemcytabina+ placebo Cisplatyna i gemcytabina+ bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. raz na3 tygodnie Cisplatyna i gemcytabina+ bewacyzumab 15 mg/kg mc. raz na3 tygodnie
Liczba pacjentów 347 345 351
Czas przeżycia wolny od
progresji choroby
Mediana (w miesiącach) 6,1 6,7(p = 0,0026) 6,5(p = 0,0301)
Współczynnik ryzyka 0,75 0,82
[0,62; 0,91] [0,68; 0,98]
Odsetek najlepszych odpowiedzi ogółema 20,1% 34,1%(p < 0,0001) 30,4%(p = 0,0023)

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a pacjenci z mierzalną chorobą na początku badania
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach) 13,1 13,6 13,4
(p = 0,4203) (p = 0,7613)
Współczynnik ryzyka 0,93[0,78; 1,11] 1,03[0,86; 1,23]
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem JO25567 Badanie JO25567 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem fazy II prowadzonym w Japonii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z erlotynibem u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja L858R eksonu 21), którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu systemowemu z powodu nowotworu w stopniu zaawansowania IIIB/IV lub nawrotu choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. progression-free survival , PFS) w oparciu o niezależną ocenę przeglądową. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia, odsetek odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, czas trwania odpowiedzi i bezpieczeństwo.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Przed przeprowadzeniem badania przesiewowego u każdego pacjenta określono status mutacji w genie EGFR . 154 pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej erlotynibem + bewacyzumabem [erlotynib podawany doustnie, w dawce dobowej wynoszącej 150 mg + bewacyzumab (15 mg/kg mc. dożylnie co 3 tygodnie)] lub erlotynibem w monoterapii (doustnie, w dawce dobowej wynoszącej 150 mg) aż do wystąpienia progresji choroby (ang. disease progression, PD) lub niedopuszczalnej toksyczności. W przypadku niewystąpienia progresji choroby przerwanie podawania jednego z produktów leczniczych stosowanych w ramach badania w grupie leczonej erlotynibem z bewacyzumabem nie prowadziło do przerwania podawania drugiego produktu wchodzącego w skład leczenia skojarzonego w tym badaniu, jak określono to w protokole badania. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14 Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu JO25567

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Erlotynib N = 77# Erlotynib +bewacyzumab N = 75#
PFS^ (miesiące) MedianaWspółczynnik ryzyka (95% CI) wartość p 9,7 16,0
0,54 (0,36; 0,79)0,0015
Całkowity odsetek odpowiedziOdsetek (n) wartość p 63,6% (49) 69,3% (52)
0,4951
Całkowity czas przeżycia* (miesiące) MedianaWspółczynnik ryzyka (95% CI) wartość p 47,4 47,0
0,81 (0,53; 1,23)0,3267

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
# Ogółem zrandomizowano 154 pacjentów (ze stopniem sprawności wg klasyfikacji ECOG wynoszącym 0 lub 1). Jednakże dwóch ze randomizowanych pacjentów przerwało swój udział w badaniu przed otrzymaniem jakiegokolwiek leku stosowanego w ramach badania. ^ Zaślepiona niezależna ocena (analiza pierwotna zdefiniowana w protokole). * Analiza eksploracyjna: analiza końcowa OS w chwili zakończenia gromadzenia danych klinicznych w dniu 31 października 2017 r., zmarło ok. 59% pacjentów. CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); HR = współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio ) określony na podstawie analizy regresji Coxa bez stratyfikacji; NO = nie osiągnięto Zaawansowany i (lub) przerzutowy rak nerkowokomórkowy (mRCC) Bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a w pierwszoliniowym leczeniu zaawansowanego i (lub) przerzutowego raka nerkowokomórkowego (badanie BO17705) Było to badanie kliniczne III fazy z randomizacją, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z interferonem (IFN) alfa-2a w porównaniu ze stosowaniem samego interferonu alfa-2a jako leczenia pierwszego rzutu mRCC.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U 649 zrandomizowanych pacjentów (641 poddanych leczeniu) stopień sprawności w skali Karnofsky’ego (KPS, ang. Karnofsky performance status) był na poziomie ≥ 70%, nie występowały przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, a narządy wewnętrzne były wydolne. Pacjentów poddano nefrektomii z powodu pierwotnego raka nerkowokomórkowego. Bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. podawano raz na dwa tygodnie do progresji choroby. Interferon alfa-2a podawano do 52. tygodnia lub do progresji choroby w zalecanej dawce początkowej 9 mln j.m. 3 razy na tydzień, z możliwością zmniejszenia dawki do 3 mln j.m. 3 razy na tydzień w 2 etapach. Pacjenci zostali poddani stratyfikacji ze względu na kraj i według kryteriów Motzera, a badane grupy były dobrze zrównoważone pod względem czynników prognostycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia, a jednym z drugorzędowych, czas przeżycia wolny od progresji choroby.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dołączenie bewacyzumabu do IFN alfa-2a spowodowało istotne wydłużenie PFS i znaczące zwiększenie odsetka odpowiedzi obiektywnych. Wyniki te zostały potwierdzone w niezależnej ocenie radiologicznej. Wydłużenie całkowitego czasu przeżycia (które było pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania) o 2 miesiące okazało się jednak nieistotne statystycznie (HR = 0,91). Duży odsetek pacjentów (w przybliżeniu 63% otrzymujących IFN + placebo i 55% otrzymujących bewacyzumab + IFN) był po zakończeniu badania klinicznego poddawany różnym nieokreślonym sposobom leczenia przeciwnowotworowego, w tym otrzymywał leki przeciwnowotworowe mogące mieć wpływ na wyniki analizy całkowitego czasu przeżycia. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 15. Tabela 15 Wyniki oceny skuteczności w badaniu BO17705

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie BO17705
Placebo + IFNa Bewacyzumabb + IFNa
Liczba pacjentów 322 327
Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Mediana (w miesiącach) 5,4 10,2
Współczynnik ryzyka 0,63
95% CI 0,52; 0,75
(p < 0,0001)
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (%) u
pacjentów z mierzalną chorobą
NOdsetek odpowiedzi 28912,8% 30631,4%
(p < 0,0001)

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a interferon alfa-2a 9 mln j.m. 3 razy na tydzień b bewacyzumab 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach) 21,3 23,3
Współczynnik ryzyka 0,91
95% CI 0,76; 1,10
(p = 0,3360)
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W eksploracyjnym wieloczynnikowym modelu regresji Coxa z selekcją wsteczną wykazano, że niezależnie od rodzaju leczenia następujące wyjściowe czynniki prognostyczne były silnie związane z czasem przeżycia: płeć, liczba krwinek białych, liczba płytek krwi, zmniejszenie masy ciała w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, liczba ognisk przerzutowych, suma najdłuższych średnic docelowych zmian nowotworowych, wynik w skali Motzera. Po uwzględnieniu wymienionych czynników wyjściowych uzyskano współczynnik ryzyka równy 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), wskazujący na mniejsze o 22% ryzyko zgonu u pacjentów w grupie otrzymującej bewacyzumab + IFN alfa-2a niż w grupie otrzymującej IFN alfa-2a w monoterapii. U 97 pacjentów w grupie otrzymującej IFN alfa-2a i 131 w grupie leczonej bewacyzumabem zmniejszono dawkę IFN alfa-2a w sposób opisany w protokole badania z 9 mln j.m. do 6 mln j.m. albo 3 mln j.m. 3 razy na tydzień.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie w podgrupach na podstawie przebiegu zmian odsetka pacjentów bez zdarzeń PFS w czasie ustalono, że zmniejszenie dawki IFN alfa-2a nie miało wpływu na skuteczność skojarzonego stosowania bewacyzumabu i IFN alfa-2a. U 131 pacjentów w grupie otrzymującej bewacyzumab + IFN alfa-2a, u których dawkę IFN alfa-2a obniżono do 6 lub 3 mln j.m. i utrzymano na tym poziomie podczas badania, odsetek pacjentów bez zdarzeń PFS w 6., 12, i 18. miesiącu wyniósł odpowiednio 73%, 52% i 21%, podczas gdy w całej populacji pacjentów otrzymujących bewacyzumab + IFN alfa-2a odsetek ten w analogicznych punktach czasowych miał wartość 61%, 43% i 17%. AVF2938 Było to badanie kliniczne II fazy z randomizacją, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, porównujące stosowanie bewacyzumabu w dawce 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie z tą samą dawką bewacyzumabu w skojarzeniu z erlotynibem w dawce 150 mg na dobę w grupie pacjentów z przerzutowym jasnokomórkowym RCC.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym zrandomizowano ogółem 104 pacjentów: 53 do grupy otrzymującej bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie w skojarzeniu z placebo, a 51 do grupy otrzymującej bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie w skojarzeniu z erlotynibem w dawce 150 mg na dobę. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego nie wykazała różnicy między grupą otrzymującą bewacyzumab + placebo a grupą otrzymującą bewacyzumab + erlotynib (mediana PFS wyniosła odpowiednio 8,5 i 9,9 miesiąca). U siedmiu pacjentów w każdej z badanych grup uzyskano obiektywną odpowiedź na leczenie. Dołączenie erlotynibu do bewacyzumabu nie wpłynęło na wydłużenie czasu przeżycia całkowitego (HR = 1,764; p = 0,1789), czasu utrzymywania się odpowiedzi obiektywnej (6,7 w porównaniu z 9,1 miesiąca) ani czasu do progresji objawów (HR = 1,172; p = 0,5076). AVF0890 Było to badanie kliniczne II fazy z randomizacją, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu z placebo.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 116 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej bewacyzumab w dawce 3 mg/kg mc. , raz na 2 tygodnie (n = 39), grupy otrzymującej bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie (n = 37) lub grupy otrzymującej placebo (n = 40). Wyniki analizy przeprowadzonej w trakcie badania wykazały, że w grupie otrzymującej bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. nastąpiło istotne wydłużenie czasu do progresji choroby względem grupy z placebo (współczynnik ryzyka 2,55; p < 0,001). Między grupą otrzymującą bewacyzumab w dawce 3 mg/kg mc. a grupą otrzymującą placebo stwierdzono niewielką, o granicznej istotności, różnicę w czasie do progresji choroby (współczynnik ryzyka 1,26; p = 0,053). U czterech pacjentów uzyskano obiektywną (częściową) odpowiedź na leczenie. Wszyscy ci pacjenci otrzymywali bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc.; ORR dla dawki 10 mg/kg mc. wyniósł 10%.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w pierwszej linii leczenia u pacjentek z rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej były przedmiotem dwóch badań fazy III (GOG-0218 i BO17707), w których oceniano bewacyzumab dodany do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel, w porównaniu do samej chemioterapii karboplatyną z paklitakselem. GOG-0218 Badanie GOG-0218 było wieloośrodkowym randomizowanym badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w trzech grupach. W badaniu tym oceniano bewacyzumab dodany do zatwierdzonej chemioterapii (karboplatyna i paklitaksel) u chorych na zaawansowanego (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO, wersja z 1988 r.) raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1873 pacjentek w równych proporcjach do leczenia według następujących schematów:  Grupa CPP: pięć cykli placebo (początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.  Grupa CPB15: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.  Grupa CPB15+: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg mc.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie) w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (87% w trzech ramionach); mediana wieku wynosiła 60 lat w grupach CPP i CPB15 oraz 59 w grupie CPB15+; 29% pacjentów w grupach CPP lub CPB15 i 26% w grupie CPB15+ było w wieku powyżej 65 lat. Ogółem, u około 50% pacjentów sprawność według klasyfikacji GOG w czasie włączenia do badania wynosiła 0, u 43% chorych stopień sprawności wynosił 1 i u 7% – 2. U większości chorych rozpoznano raka jajnika (82% w grupach CPP i CPB15, 85% w grupie CPB15+). Pierwotnego raka otrzewnej rozpoznano u 16% chorych w grupie CPP, u 15% w grupie CPB15, 13% w grupie CPB15+, raka jajowodu rozpoznano odpowiednio u 1%, 3% i 2% chorych w grupie CPP, CPB15 i CPB15+.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Typem histologicznym stwierdzanym u większości pacjentek był gruczolakorak surowiczy (85% w grupach CPP i CPB15, 86% w CPB15+). Ogółem, u około 34% chorych stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO i przeprowadzono optymalny zabieg cytoredukcyjny z makrosopową chorobą resztkową, u 40% pacjentek z zaawansowaniem choroby III przeprowadzono suboptymalną cytoredukcję guza, u 26% pacjentek w badaniu stopień zaawansowania choroby wynosił IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (PFS) oceniany przez badacza na podstawie obrazów radiologicznych lub stężenia CA-125, lub nasilenia objawów zgodnie z założeniami protokołu. Dodatkowo przeprowadzono zaplanowaną prospektywnie analizę danych z cenzurowaniem progresji stwierdzanej na podstawie CA-125, a także przeprowadzono niezależną ocenę parametru PFS na podstawie dokumentacji radiologicznej. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu wolnego od progresji.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu z pacjentkami otrzymującymi wyłącznie chemioterapię w pierwszej linii leczenia (karboplatyna i paklitaksel), w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie łącznie z chemioterapią a następnie bewacyzumab w monoterapii (CPB15+), obserwowano znaczące klinicznie oraz istotne statystycznie wydłużenie PFS. W grupie chorych otrzymujących bewacyzumab wyłącznie w skojarzeniu z chemioterapią, bez kontynuacji bewacyzumabu w monoterapii (CPB15), nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 16. Tabela 16. Wyniki badania GOG-0218 dotyczące skuteczności

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji 1
CPP CPB15 CPB15+
(n = 625) (n = 625) (n = 623)
Mediana czasu wolnego od progresji 10,6 11,6 14,7
(miesiące)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 2 0,89 0,70
(0,78, 1,02) (0,61, 0,81)
wartość p 3,4 0,0437 < 0,0001
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi 5
CPP CPB15 CPB15 +
(n = 396) (n = 393) (n = 403)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią na 63,4 66,2 66,0
leczenie
wartość p 0,2341 0,2041
Całkowity czas przeżycia 6
CPP CPB15 CPB15 +
(n = 625) (n = 625) (n = 623)
Mediana całkowitego czasu przeżycia 40,6 38,8 43,8
(miesiące)
Współczynnik ryzyka (95% CI) 2 1,07 (0,91, 0,88 (0,75,
1,25) 1,04)
wartość p 3 0,2197 0,0641

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010. 2. Zależny od grupy kontrolnej; stratyfikowany współczynnik ryzyka. 3. Wartość p w jednostronnym teście log rank. 4. Graniczna wartość p = 0,0116. 5. Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania. 6. Ostateczne wyniki analizy całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej w chwili, gdy 46,9% pacjentek zmarło. W prospektywnie zaplanowanej analizie PFS, z datą odcięcia danych 29 września 2009 uzyskano następujące wyniki:  W przewidzianej w protokole badania analizie PFS według oceny badaczy (bez cenzurowania progresji CA-125 lub terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 10,4 miesiąca w ramieniu CPP i 14,1 miesiąca w ramieniu CPP, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, wartość p w jednostronnym teście log rank < 0,0001).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 W głównej analizie PFS według oceny badaczy (z cenzurowaniem progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 12,0 miesiąca w ramieniu CPP i 18,2 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, wartość p w jednostronnym teście log rank < 0,0001).  W analizie PFS określoną przez niezależną komisję oceniającą (z cenzurowaniem terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 13,1 miesiąca w ramieniu CPP i 19,1 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, wartość p w jednostronnym teście log rank < 0,0001). Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 17. Wyniki te stanowią potwierdzenie danych dotyczących czasu wolnego od progresji przedstawionych w Tabeli 16.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 17. Wyniki badania GOG-218 dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją 2,3
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) Współczynnik ryzyka (95% CI)4 CPP (n = 219)12,4 CPB15 (n = 204)14,30,81(0,62, 1,05) CPB15+ (n = 216)17,50,66(0,50, 0,86)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją 3
CPP CPB15 CPB15+
(n = 253) (n = 256) (n = 242)
Mediana czasu wolnego od 10,1 10,9 13,9
progresji (miesiące)
Współczynnik ryzyka (95% 0,93 0,78
CI)4
(0,77, 1,14) (0,63, 0,96)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) CPP (n = 153)9,5 CPB15 (n = 165)10,4 CPB15+ (n = 165)12,8

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka (95% 0,90 0,64
CI)4
(0,70, 1,16) (0,49, 0,82)
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010. 2. Z makroskopową chorobą resztkową. 3. U 3,7% wszystkich chorych stopień zaawansowania choroby wynosił IIIb. 4. W porównaniu z grupą kontrolną. BO17707 (ICON7) W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniu fazy III BO17707, prowadzonym w dwóch grupach, porównano wpływ dołączenia bewacyzumabu do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel w leczeniu chorych na raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w stadium I lub IIA wg klasyfikacji FIGO (wyłącznie stopień 3 lub jasnokomórkowy typ histologiczny; n = 142), lub stadium IIB–IV wg klasyfikacji FIGO (wszystkie stopnie i typy histologiczne, n = 1386); chore były uprzednio operowane (NCI-CTCAE v.3). W tym badaniu używano klasyfikacji FIGO w wersji z 1988 r.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1528 pacjentek w równych proporcjach do leczenia w następujących grupach:  Grupa CP: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3-tygodniowych cykli.  Grupa CPB7,5+: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3- tygodniowych cykli oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie) przez maksymalnie 12 miesięcy (podawanie bewacyzumabu rozpoczęto w 2 cyklu chemioterapii, jeśli leczenie rozpoczęto w okresie 4 tygodni od operacji lub w 1 cyklu, jeśli leczenie rozpoczęto po upływie 4 tygodni od operacji).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (96%), mediana wieku wynosiła 57 lat w obu grupach badanych, 25% chorych w każdej z grup było w wieku 65 lat lub powyżej. U około 50% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 1, u 7% chorych w obu grupach stopień sprawności wynosił 2. U większości chorych rozpoznano raka jajnika (87,7%), pierwotnego raka otrzewnej rozpoznano u 6,9% chorych, raka jajowodu rozpoznano u 3,7% chorych, guza o mieszanym pochodzeniu – u 1,7%. U większości pacjentów stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO (w oby ramionach 68%), następną grupą pod względem liczebności były chore ze stopniem zaawansowania choroby IV (13% i 14%), z zaawansowaniem choroby w stopniu II (10% i 11%) i w stopniu I (9% i 7%). U większości chorych w obu ramionach badania (74% i 71%) stwierdzano wyjściowo niskie zróżnicowanie guza pierwotnego (stopień złośliwości 3).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie poszczególnych typów histologicznych guza było podobne w obu grupach badania; typem histologicznym stwierdzanym u 69% chorych w obu grupach był gruczolakorak surowiczy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji oceniany przez badacza w oparciu o kryteria RECIST. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu wolnego od progresji. W porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie chemioterapię (karboplatyna i paklitaksel) w pierwszej linii leczenia, u pacjentek leczonych bewacyzumabem w dawce 7,5 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początkowo w skojarzeniu z chemioterapią a następnie kontynuowanym w monoterapii, przez maksymalnie 18 cykli, obserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 18. Tabela 18. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące skuteczności

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 2Współczynnik ryzyka [95% CI] 2 CP(n = 764)16,9 CPB7,5+ (n =764)19,3
0,86 [0,75; 0,98](wartość p = 0,0185)
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi 1
CP CPB7,5+
(n = 277) (n = 272)
Współczynnik odpowiedzi 54,9% 64,7%
(wartość p = 0,0188)
Całkowity czas przeżycia 3
CP CPB7,5+
(n = 764) (n = 764)
Mediana (miesiące) 58,0 57,4
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,99 [0,85; 1,15]
(wartość p = 0,8910)

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania. 2. Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010. 3. Ostateczna analiza całkowitego czasu przeżycia przeprowadzona w chwili, gdy 46,7% pacjentek zmarło z datą odcięcia danych 31 marca 2013. W analizie czasu wolnego od progresji ocenianego przez badacza z datą odcięcia danych 28 lutego 2010 wartość niestratyfikowanego współczynnika ryzyka wyniosła 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, wartość p w dwustronnym teście log rank 0,0010) z medianą PFS 16,0 miesięcy w grupie pacjentek leczonych CP i 18,3 miesiąca w grupie CPB7,5+. Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 19. Wyniki te stanowią potwierdzenie pierwotnej analizy parametru PFS przedstawionej w Tabeli 18. Tabela 19. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją 2,3
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) Współczynnik ryzyka (95% CI) 4 CP(n = 368)17,7 CPB7,5+ (n = 383)19,30,89(0,74, 1,07)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją 3
CP CPB7,5+
(n = 154) (n = 140)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 10,1 16,9
Współczynnik ryzyka (95% CI) 4 0,67
(0,52, 0,87)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
CP CPB7,5+
(n = 97) (n = 104)

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 10,1 13,5
Współczynnik ryzyka (95% CI) 4 0,74
(0,55, 1,01)
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010. 2. Z lub bez maroskopowej choroby resztkowej. 3. U 5,8% wszystkich zrandomizowanych chorych stwierdzano stopień zaawansowania choroby IIIB. 4. W porównaniu z grupą kontrolną. Nawrotowy rak jajnika Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej badano w trzech badaniach III fazy (AVF4095g, MO22224 i GOG-0213) w różnych populacjach pacjentek oraz w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii.  W badaniu AVF4095g oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 W badaniu GOG-0213 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.  W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. AVF4095g Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii z powodu nawrotu choroby ani też nie stosowano wcześniej bewacyzumabu, oceniano w randomizowanym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą i zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badanie AVF4095g).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu porównywano wyniki leczenia za pomocą bewacyzumabu dodanego do chemioterapii (karboplatyna i gemcytabina), a następnie kontynuowanego w monoterapii aż do wystąpienia progresji choroby, z wynikami zastosowania tylko karboplatyny i gemcytabiny. Do badania włączano tylko pacjentów z potwierdzonym histologicznie rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu, u których wystąpił nawrót choroby > 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu nawrotu choroby i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Ogółem 484 pacjentów z mierzalnymi zmianami nowotworowymi przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z dwóch grup otrzymujących:  karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
i 8.) wraz z placebo co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie placebo (co trzy tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych albo  karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1. i 8.) wraz z bewacyzumabem (15 mg/kg mc. w dniu 1.) co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie bewacyzumab (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia wolnego od progresji choroby według oceny badacza zgodnie z kryteriami zmodyfikowanej klasyfikacji RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: obiektywną odpowiedź na leczenie, czas trwania odpowiedzi, całkowity czas przeżycia i bezpieczeństwo leczenia. Przeprowadzono również niezależną ocenę głównego punktu końcowego. Podsumowanie wyników tego badania przedstawia Tabela 20. Tabela 20.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania AVF4095 dotyczące skuteczności

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolnego od progresji choroby
Ocena badacza Ocena IRC
placebo+ C/G (n=242) bewacyzumab+ C/G (n=242) placebo+ C/G (n=242) bewacyzumab+ C/G (n=242)
Bez cenzurowania dla NPT
Mediana PFS (miesiące) 8,4 12,4 8,6 12,3
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,524 [0,425, 0,645] 0,480 [0,377, 0,613]
wartość p <0,0001 <0,0001
Z cenzurowaniem dla NPT
Mediana PFS (miesiące) 8,4 12,4 8,6 12,3
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,484 [0,388, 0,605] 0,451 [0,351, 0,580]
wartość p < 0,0001 <0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Ocena badacza Ocena IRC
placebo+ C/G(n = 242) bewacyzumab+ C/G(n = 242) placebo+ C/G (n = 242) bewacyzumab+ C/G(n = 242)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie 57,4% 78,5% 53,7% 74,8%
wartość p < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia
placebo + C/G(n = 242) bewacyzumab + C/G(n = 242)
Mediana OS (miesiące) 32,9 33,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,952 [0,771, 1,176]
wartość p 0,6479

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę PFS w podgrupach w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby przedstawia Tabela 21. Tabela 21. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Ocena badacza
Czas pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby placebo + C/G (n = 242) bewacyzumab + C/G(n = 242)
6 – 12 miesięcy (n=202)
Mediana 8,0 11,9
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,41 (0,29 – 0,58)

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
> 12 miesięcy (n=282)
Mediana 9,7 12,4
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,55 (0,41 – 0,73)
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
GOG-0213 GOG-0213, randomizowane, otwarte badanie III fazy z grupą kontrolną oceniające bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii w leczeniu nawrotu choroby. Wcześniejsza terapia anty-angiogenna nie była kryterium wyłączenia z badania. W badaniu oceniano wpływ dołączenia bewacyzumabu do leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystapienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania, w porównaniu ze stosowaniem tylko leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel. Łącznie 673 pacjentów zostało losowo przydzielonych w równym stosunku do następujących dwóch ramion leczenia:  Grupa CP: leczona karboplatyną (AUC 5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 Grupa CPB: leczona karboplatyną (AUC 5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) w skojarzeniu z bewacyzumabem (15 mg/kg mc.) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli, a następnie bewacyzumabem (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie) w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Większość pacjentów zarówno w grupie CP (80,4%), jak i w grupie CPB (78,9%) należała do rasy białej. Mediana wieku wyniosła 60,0 lat w grupie CP i 59,0 lat w grupie CPB. Większość pacjentów (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) było w wieku poniżej 65 lat. Na początku badania u większości pacjentów w obu ramionach leczenia stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 (CP: 82,4%, CPB 80,7%) lub 1 (CP: 16,7%, CPB 18,1%). PS 2 wg GOG na początku badania zgłoszono u 0,9% pacjentów w grupie CP i u 1,2% pacjentów w grupie CPB. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (OS).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym drugorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS). Wyniki przedstawiono w Tabeli 22. Tabela 22 Wyniki badania GOG-0213 dotyczące skuteczności 1,2

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia całkowitego (OS) CP (n=336) CPB (n=337)
Mediana OS (miesiące) 37,3 42,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) (eCRF)a 0,823 [CI: 0,680, 0,996]
Wartość p 0,0447
Współczynnik ryzyka (95% CI) (formularz rejestracyjny)b 0,838 [CI: 0,693, 1,014]
Wartość p 0,0683
Drugorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) CP (n=336) CPB (n=337)
Mediana PFS (miesiące) 10,2 13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,613 [CI: 0,521, 0,721]
Wartość p <0,0001

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza końcowa. 2. Oceny guza i oceny odpowiedzi były dokonywane przez badaczy przy użyciu kryteriów GOG RECIST (zweryfikowane wytyczne RECIST (wersja 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247). a Współczynnik ryzyka wyliczano przy użyciu modeli proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją według długości okresu bez przyjmowania związków platyny przed włączeniem do tego badania, na podstawie zapisów w eCRF (elektronicznej karcie obserwacji klinicznej) i statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji usuwania nowotworu (Tak = randomizacja do grupy oddawanej cytoredukcji lub randomizacja do grupy niepoddawanej cytoredukcji; Nie = pacjent nie kwalifikuje się lub nie wyraził zgody na cytoredukcję). b Stratyfikacja według długości okresu bez leczenia przed włączeniem do tego badania na podstawie zapisów w formularzu rejestracyjnym i według statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji cytoredukcji. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie poprawy OS.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. podawanej co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią (karboplatyna i paklitaksel) przez 6 do 8 cykli, z kontynuacją leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystapienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania wykazało, po odczytaniu danych otrzymanych z eCRF, klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę OS w porównaniu z leczeniem tylko karboplatyną i paklitakselem. MO22224 W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Było to badanie III fazy, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane, w dwóch grupach, oceniające bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią (CT+BV) w porównaniu do samej chemioterapii (CT).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono ogółem 361 pacjentów, którym podawano wyłącznie chemioterapię (paklitaksel, topotekan, lub pegylowaną liposomalną doksorubicynę (PLD)) lub chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem:  Grupa CT (wyłącznie chemioterapia): o Paklitaksel 80 mg/m 2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1, 8, 15 oraz 22 co 4 tygodnie. o Topotekan 4 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1, 8 oraz 15 co 4 tygodnie. Alternatywnie można podawać dawkę 1,25 mg/m 2 przez 30 minut w dniach 1-5 co 3 tygodnie. o PLD 40 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego 1 mg/min wyłącznie w 1 dniu co 4 tygodnie. Po zakończeniu 1 cyklu lek można podawać w postaci 1-godzinnego wlewu.  Grupa CT+BV (chemioterapia plus bewacyzumab): o Wybraną chemioterapię podawano w skojarzeniu z bewacyzumabem 10 mg/kg mc. w postaci wlewu dożylnego co 2 tygodnie (lub bewacyzumab 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie, jeśli lek podawano w skojarzeniu z topotekanem 1,25 mg/m 2 w dni 1–5 co 3 tygodnie).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Kryterium włączenia do badania był rak jajnika, rak jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej, którego progresja nastąpiła w czasie < 6 miesięcy po zakończeniu poprzedniego leczenia opartego na związkach platyny, składającego się z minimum 4 cykli terapii związkami platyny. Oczekiwany czas przeżycia pacjentek powinnien być ≥ 12 tygodni, pacjentki nie mogły być wcześniej poddawane radioterapii miednicy mniejszaj lub jamy brzusznej. U większości pacjentek stwierdzono chorobę w stopniu zaawansowania IIIC lub IV wg FIGO. Stan sprawności wg ECOG większości pacjentek w obu ramionach badania oceniono na 0 (CT: 56,4% vs. CT+BV: 61,2%). Odsetek pacjentek, u których stan sprawności wg ECOG oceniono na 1 lub ≥ 2 wynosił 38,7% i 5,0% w ramieniu leczonym chemioterapią, a 29,8% i 9,0% w ramieniu leczonym chemioterapią + bewacyzumabem. Informacja o rasie była dostępna w przypadku 29,3% pacjentek i prawie wszystkie pacjentki były rasy białej. Mediana wieku pacjentek wynosiła 61,0 (zakres: 25−84) lat.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 16 pacjentek (4,4%) miało więcej niż 75 lat. Całkowita częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 8,8% w ramieniu leczonym chemioterapią, a 43,6% w ramieniu leczonym chemioterapią + bewacyzumabem (w większości z powodu działań niepożądanych 2-3 stopnia), a średni czas do przerwania leczenia w grupie chorych leczonych chemioterapią + bewacyzumabem wynosił 5,2 miesiąca, w porównaniu z 2,4 miesiąca w grupie chemioterapii. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w podgrupie pacjentek w wieku > 65 lat wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią i 50,0% w grupie leczonej chemioterapią z bewacyzumabem. Współczynnik ryzyka dla PFS wynosił 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) oraz 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67), odpowiednio, dla podgrup w wieku < 65 i ≥ 65 lat.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz całkowity okres przeżycia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23 Wyniki badania MO22224 dotyczące skuteczności

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji choroby*
CT (n=182) CT+BV (n=179)
Mediana (miesiące) 3,4 6,7
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,379 [0,296, 0,485]
wartość p <0,0001
Drugorzędowe punkty końcowe
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie**
CT (n=144) CT+BV (n=142)
% pacjentek z obiektywną odpowiedzią na leczenie 18 (12,5%) 40 (28,2%)
wartość p 0,0007
Całkowity czas przeżycia (analiza końcowa)***
CT (n=182) CT+BV (n=179)
Mediana OS (miesiące) 13,3 16,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,870 [0,678, 1,116]
wartość p 0,2711

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie analizy przedstawione w powyższej tabeli były analizami stratyfikowanymi. * Analiza pierwotna została przeprowadzona na podstawie danych z datą odcięcia 14 listopada 2011 r. ** Pacjenci randomizowani z mierzalną chorobą na początku badania. ***Analizę końcową całkowitego czasu przeżycia przeprowadzono po odnotowaniu 266 zgonów, stanowiących 73,7% pacjentów włączonych do badania. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu do pacjentów z nawrotową chorobą oporną na związki platyny, leczonych wyłącznie chemioterapią (paklitaksel, topotekan lub PLD), u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (lub 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie, w przypadku stosowania w skojarzeniu z 1,25 mg/m 2 topotekanu w dniach 1–5 co 3 tygodnie) w skojarzeniu z chemioterapią i kontynuujących leczenie bewacyzumabem do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, obserwowano statystycznie znamienną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Eksploratywne analizy PFS oraz OS według kohorty zależnej od stosowanej chemioterapii wykazały poprawę we wszystkich kohortach (paklitaksel, topotekan i PLD) związaną z zastosowaniem bewacyzumabu. Wyniki przedstawiono w Tabeli 24. Tabela 24 Eksploratywne analizy PFS oraz OS w kohortach według chemioterapii

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

chemioterapia chemioterapia+bewacyzumab
Paklitaksel n=115
Mediana PFS (miesiące) 3,9 9,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,47 [0,31, 0,72]
Mediana OS (miesiące) 13,2 22,4
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,64 [0,41, 0,99]
Topotekan n=120
Mediana PFS (miesiące) 2,1 6,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,28 [0,18, 0,44]
Mediana OS (miesiące) 13,3 13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 1,07 [0,70, 1,63]
PLD n=126
Mediana PFS (miesiące) 3,5 5,1
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,53 [0,36, 0,77]
Mediana OS (miesiące) 14,1 13,7
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,91 [0,61, 1,35]

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rak szyjki macicy GOG-0240 Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią (paklitakselem i cisplatyną lub paklitakselem i topotekanem) w leczeniu pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy oceniano w otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy III z randomizacją, prowadzonym w czterech grupach (badanie GOG-0240). Ogółem 452 pacjentki zrandomizowano do czterech grup, w których stosowano następujące schematy leczenia:  paklitaksel w dawce 135 mg/m 2 pc. w 24-godzinnej infuzji dożylnej w 1. dniu i cisplatyna w dawce 50 mg/m 2 pc. dożylnie w 2. dniu raz na 3 tygodnie; albo paklitaksel w dawce 175 mg/m 2 pc. w 3-godzinnej infuzji dożylnej w 1. dniu i cisplatyna w dawce 50 mg/m 2 pc. dożylnie w 2. dniu raz na 3 tygodnie; albo paklitaksel w dawce 175 mg/m 2 pc. w 3-godzinnej infuzji dożylnej w 1. dniu i cisplatyna w dawce 50 mg/m 2 pc. dożylnie w 1. dniu raz na 3 tygodnie  paklitaksel w dawce 135 mg/m 2 pc.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
w 24-godzinnej infuzji dożylnej w 1. dniu i cisplatyna w dawce 50 mg/m 2 pc. dożylnie w 2. dniu oraz bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. dożylnie w 2. dniu raz na 3 tygodnie; albo paklitaksel w dawce 175 mg/m 2 pc. w 3-godzinnej infuzji dożylnej w 1. dniu i cisplatyna w dawce 50 mg/m 2 pc. dożylnie w 2. dniu oraz bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. dożylnie w 2. dniu raz na 3 tygodnie; albo paklitaksel w dawce 175 mg/m 2 pc. w 3-godzinnej infuzji dożylnej w 1. dniu i cisplatyna w dawce 50 mg/m 2 pc. dożylnie w 1. dniu oraz bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. dożylnie w 1. dniu raz na 3 tygodnie  paklitaksel w dawce 175 mg/m 2 pc. w 3-godzinnej infuzji dożylnej w 1. dniu i topotekan w dawce 0,75 mg/m 2 pc. w 30-minutowej infuzji dożylnej w dniach 1.–3. raz na 3 tygodnie  paklitaksel w dawce 175 mg/m 2 pc. w 3-godzinnej infuzji dożylnej w 1. dniu i topotekan w dawce 0,75 mg/m 2 pc. w 30-minutowej infuzji dożylnej w dniach 1.–3. oraz bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. dożylnie w 1.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
dniu raz na 3 tygodnie. W badaniu tym mogły wziąć udział pacjentki z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym płaskonabłonkowym, gruczołowo-płaskonabłonkowym lub gruczołowym rakiem szyjki macicy niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego i/lub radioterapii, które nie były wcześniej leczone bewacyzumabem, innymi inhibitorami VEGF ani lekami skierowanymi przeciw receptorowi VEGF. Mediana wieku wyniosła 46,0 lat (zakres: 20−83) w grupie poddawanej wyłącznie chemioterapii i 48,0 lat (zakres: 22−85) w grupie poddawanej chemioterapii w skojarzeniu z bewacyzumabem; 9,3% pacjentek poddawanych samej chemioterapii i 7,5% pacjentek poddawanych chemioterapii w skojarzeniu z bewacyzumabem było w wieku powyżej 65 lat. Większość z 452 pacjentek zrandomizowanych w chwili rozpoczęcia badania była rasy białej (80,0% w grupie otrzymującej wyłącznie chemioterapię i 75,3% w grupie otrzymującej chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U większości pacjentek występowały: nowotwór o typie histologicznym płaskonabłonkowym (67,1% w grupie otrzymującej wyłącznie chemioterapię i 69,6% w grupie otrzymującej chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem), nowotwór przetrwały lub nawrotowy (83,6% w grupie otrzymującej wyłącznie chemioterapię i 82,8% w grupie otrzymującej chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem), 1 lub 2 ogniska przerzutowe (72,0% w grupie otrzymującej wyłącznie chemioterapię i 76,2% w grupie otrzymującej chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem), przerzuty do węzłów chłonnych (50,2% w grupie otrzymującej wyłącznie chemioterapię i 56,4% w grupie otrzymującej chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem), okres od zakończenia leczenia chemioterapią opartą na związkach platyny ≥ 6 miesięcy (72,5% w grupie otrzymującej wyłącznie chemioterapię i 64,4% w grupie otrzymującej chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem). Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do drugorzędowych punktów końcowych zaliczono: czas przeżycia wolny od progresji choroby i odsetek odpowiedzi obiektywnych. Wyniki analizy głównej oraz analizy przeprowadzonej w okresie obserwacji dla leczenia bewacyzumabem i leczenia badanego przedstawiono odpowiednio w Tabeli 25 i w Tabeli 26. Tabela 25 Wyniki oceny skuteczności w badaniu GOG-0240 w zależności od stosowania bewacyzumabu

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia (n = 225) Chemioterapia + bewacyzumab (n = 227)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Całkowity czas przeżycia – analiza główna6
Mediana (w miesiącach)1 12,9 16,8
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,74 (0,58; 0,94)(p5 = 0,0132)
Całkowity czas przeżycia – analiza przeprowadzona w okresie obserwacji7
Mediana (w miesiącach)1 13,3 16,8
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,76 (0,62; 0,94)(p5,8 = 0,0126)
Drugorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia wolny od progresji choroby – analiza główna6
Mediana PFS (w miesiącach)1 6,0 8,3
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,66 (0,54; 0,81)(p5 < 0,0001)
Najlepsza odpowiedź ogółem – analiza główna6
Pacjentki, u których uzyskano odpowiedź (odsetek odpowiedzi2) 76 (33,8%) 103 (45,4%)
95% CI dla odsetków odpowiedzi3 [27,6%; 40,4%] [38,8%; 52,1%]
Różnica w odsetkach odpowiedzi 11,60%
95% CI dla różnicy w odsetkach odpowiedzi4 [2,4%; 20,8%]
Wartość p (w teście chi-kwadrat) 0,0117

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Wartości oszacowane z zastosowaniem estymatorów Kaplana-Meiera. 2. Liczba i odsetek pacjentek, u których najlepszą odpowiedzią ogółem była potwierdzona CR lub PR; wartości procentowe obliczone dla pacjentek z mierzalną chorobą na początku badania. 3 95% CI dla jednej próby z rozkładu dwumianowego wyznaczony metodą Pearsona-Cloppera. 4. Około 95% CI dla różnicy dwóch odsetków odpowiedzi z przy metodzie Haucka-Andersona. 5. Logarytmiczny test rang (ze stratyfikacją). 6. Analiza główna została przeprowadzona z punktem odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową. 7. Analiza z okresu obserwacji została przeprowadzona z punktem odcięcia danych w dniu 7 marca 2014. 8. Wartość p przedstawiona wyłącznie w celach opisowych. Tabela 26 Wyniki oceny całkowitego czasu przeżycia z badania GOG-0240 w zależności od schematu leczenia

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Porównanie Całkowity czas przeżycia – schematów Inny czynnik analiza główna1 leczenia Współczynnik ryzyka (95% CI) Całkowity czas przeżycia –analiza w okresie obserwacji2 Współczynnik ryzyka (95% CI)
Bewacyzumab Cisplatyna + 0,72 (0,51; 1,02)w porównaniu paklitaksel (17,5 i 14,3 miesiąca; p = 0,0609) ze schematembez bewacyzumabuTopotekan + 0,76 (0,55; 1,06) paklitaksel (14,9 i 11,9 miesiąca; p =0,1061)Topotekan + Bewacyzumab 1,15 (0,82; 1,61)paklitaksel (14,9 i 17,5 miesiąca; p = 0,4146)w porównaniu z:Cisplatyna + Schemat bez 1,13 (0,81; 1,57)paklitaksel bewacyzumabu (11,9 i 14,3 miesiąca; p = 0,4825) 0,75 (0,55; 1,01)(17,5 i 15,0 miesiąca; p = 0,0584)0,79 (0,59; 1,07)(16,2 i 12,0 miesiąca; p = 0,1342)1,15 (0,85; 1,56)(16,2 i 17,5 miesiąca; p = 0,3769)1,08 (0,80; 1,45)(12,0 i 15,0 miesiąca; p = 0,6267)

CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza główna została przeprowadzona z punktem odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową. 2. Analiza z okresu obserwacji została przeprowadzona z punktem odcięcia danych w dniu 7 marca 2014; wszystkie wartości przedstawione są wyłącznie w celach opisowych. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bewacyzumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z rakiem piersi, gruczolakorakiem okrężnicy lub odbytnicy, rakiem płuca (drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym), rakiem nerki i rakiem miedniczek nerkowych (z wyłączeniem guza Wilmsa, nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki oraz guza rabdoidalnego nerki), rakiem jajnika (z wyłączeniem mięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych), rakiem jajowodu (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i nowotworów z pierwotnych komórek rozrodczych), nowotworami złośliwymi otrzewnej (z wyłączeniem blastomy i mięsaków) oraz z rakiem szyjki i trzonu macicy.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Glejak o wysokim stopniu złośliwości histologicznej Nie zaobserwowano działania przeciwnowotworowego w dwóch wcześniejszych badaniach u łącznie 30 dzieci w wieku > 3 lat z nawrotowym lub postępującym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości histologicznej, u których stosowano bewacyzumab i irynotekan (CPT-11). Brak wystarczających danych, aby określić bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bewacyzumabu u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości histologicznej.  W badaniu PBTC-022 prowadzonym w grupie pojedynczej pacjentów 18 dzieci z nawrotowym lub postępującym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości histologicznej zlokalizowanym poza mostem [w tym 8 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym (o IV stopniu złośliwości histologicznej według WHO), 9 pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym (o III stopniu złośliwości histologicznej) i 1 pacjent ze skąpodrzewiakiem anaplastycznym (o III stopniu złośliwości histologicznej)] zostało poddanych leczeniu bewacyzumabem (w dawce 10 mg/kg mc.) w odstępie 2 tygodni, a potem bewacyzumabem w skojarzeniu z CPT-11 (w dawce 125–350 mg/m 2 pc.) raz na 2 tygodnie do progresji choroby.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie uzyskano obiektywnych (ani częściowych, ani całkowitych) odpowiedzi radiologicznych (według kryteriów MacDonalda). Z działań toksycznych i działań niepożądanych wystąpiły: nadciśnienie tętnicze i zmęczenie oraz niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego z ostrym deficytem neurologicznym.  W jednoośrodkowej retrospektywnej analizie serii przypadków, stwierdzono, że 12 kolejnych dzieci (w latach 2005–2008) z nawrotowym lub postępującym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości histologicznej (3 o IV stopniu złośliwości według WHO, a 9 o III stopniu złośliwości) było leczonych bewacyzumabem (w dawce 10 mg/kg mc.) w skojarzeniu z irynotekanem (w dawce 125 mg/m 2 pc.) podawanych raz na 2 tygodnie. Odpowiedzi całkowitej nie uzyskano u żadnego z pacjentów, natomiast odpowiedź częściową uzyskano u dwóch pacjentów (według kryteriów MacDonalda).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym II fazy z randomizacją (BO25041) łącznie 121 pacjentów w wieku od ≥ 3 do < 18 lat z nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości histologicznej (HGG, ang. high-grade glioma ) zlokalizowanym nadnamiotowo lub podnamiotowo w obrębie móżdżku lub konaru móżdżku było poddawanych radioterapii pooperacyjnej (RT) i leczeniu uzupełniającemu temozolomidem (T) w monoterapii lub w skojarzeniu z bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie dożylnie. W badaniu tym nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego mającego wykazać istotne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od niekorzystnych zdarzeń (EFS, ang. event-free survival ) [ocenianego przez Centralną Komisję Oceny Radiologicznej (CRRC, ang. Central Radiology Review Committee)] w wyniku dodania bewacyzumabu do schematu RT+T w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie schematu RT+T (HR = 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30).
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki te pokrywały się z wynikami różnych analiz wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych podgrupach. Wyniki uzyskane dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (EFS oceniany przez badacza oraz ORR i OS) konsekwentnie wykazywały brak poprawy związanej z dołączeniem bewacyzumabu w grupie leczonej w schemacie RT+T w porównaniu z grupą leczoną wyłącznie w schemacie RT+T. Dołączenie bewacyzumabu do schematu RT+T nie przyczyniło się do żadnej korzyści klinicznej w badaniu BO25041 u 60 kwalifikujących się do oceny dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości histologicznej (HGG) zlokalizowanym nadnamiotowo lub podnamiotowo w móżdżku lub konarze móżdżku (informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Mięsaki tkanek miękkich W badaniu II fazy z randomizacją (BO20924) łącznie u 154 pacjentów w wieku od ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z nowo rozpoznanym przerzutowym mięsakiem prążkowanokomórkowym i mięsakami tkanek miękkich o utkaniu innym niż mięśniakomięsak prążkowanokomórkowy stosowano leczenie standardowe (leczenie indukujące remisję w schemacie IVADO albo IVA z ewentualnym leczeniem miejscowym, a następnie leczenie podtrzymujące winorelbiną i cyklofosfamidem) w skojarzeniu z bewacyzumabem (w dawce 2,5 mg/kg mc./tydzień) lub bez bewacyzumabu przez łączny okres leczenia wynoszący około 18 miesięcy.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W momencie końcowej analizy głównej centralna komisja niezależnych ekspertów nie stwierdziła statystycznie istotnej różnicy między dwiema badanymi grupami w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego badania, którym był czas przeżycia wolny od niekorzystnych zdarzeń (EFS), przy HR wynoszącym 0,93 (95% CI: 0,61, 1,41; p = 0,72). Różnica w wartościach ORR obliczona przez centralną komisję niezależnych ekspertów między obiema grupami wyniosła 18% (CI: 0,6%; 35,3%), biorąc pod uwagę nielicznych pacjentów, u których można było dokonać oceny nowotworu na początku badania i u których wystąpiła potwierdzona odpowiedź na leczenie przed zastosowaniem jakiegokolwiek leczenia miejscowego: 27/75 pacjentów (36,0%; 95% CI: 25,2%; 47,9%) w grupie otrzymującej chemioterapię i 34/63 pacjentów (54%, 95% CI: 40,9%; 66,6%) w grupie leczonej bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią. Analizy końcowe wyników dotyczących czasu przeżycia całkowitego (ang.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Overall Survival, OS) nie wykazały znaczących korzyści klinicznych z dodania bewacyzumabu do chemioterapii w tej populacji pacjentów. Dołączenie bewacyzumabu do standardowych schematów leczenia w badaniu klinicznym BO20924 nie przyczyniło się do uzyskania korzyści klinicznej u 71 kwalifikujących się do oceny dzieci (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z przerzutowym mięsakiem prążkowanokomórkowym oraz mięsakami tkanek miękkich o utkaniu innym niż mięsak prążkowanokomórkowy (informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym o ≥ 3. stopniu nasilenia oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych, była podobna w obu grupach badania. W żadnej z grup nie wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zgonu; wszystkie przypadki zgonów były spowodowane progresją choroby. W tej populacji dzieci i młodzieży dołączenie bewacyzumabu do multimodalnych standardowych schematów leczenia wydawało się tolerowane.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne dla bewacyzumabu pochodzą z dziesięciu badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z guzami litymi. We wszystkich badaniach bewacyzumab był podawany we wlewie dożylnym. Szybkość wlewu ustalana była w zależności od tolerancji leku przez pacjenta, przy czym początkowy czas trwania wlewu wynosił 90 minut. Farmakokinetyka bewacyzumabu była liniowa w przedziale dawek od 1 do 10 mg/kg mc. Dystrybucja Typowa objętość kompartmentu centralnego (Vc) wynosiła 2,73 l oraz 3,28 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, co stanowi zakres opisany dla IgG oraz innych przeciwciał monoklonalnych. Typowa objętość kompartmentu obwodowego (Vp) wynosiła 1,69 l oraz 2,35 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, kiedy bewacyzumab był stosowany jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi. Wyniki wskazują również, że po skorygowaniu ze względu na masę ciała, wartość Vc była większa u mężczyzn (+ 20%) niż u kobiet.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Biotransformacja Z oceny metabolizmu bewacyzumabu u królików po podaniu pojedynczej dawki dożylnej leku znakowanego izotopem 125I wynika, że jego profil metaboliczny jest zbliżony do oczekiwanego profilu natywnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i wydalanie bewacyzumabu są podobne do tych właściwych dla endogennej IgG, tj. następują głównie drogą rozkładu proteolitycznego przez organizm, w tym przez komórki śródbłonka. Nie zależą głównie od wydalania przez nerki lub wątrobę. Związanie się IgG z fragmentem Fc receptora chroni ją przez rozkładem komórkowym i wydłuża okres półtrwania. Eliminacja Wartość klirensu wynosiła przeciętnie 0,188 oraz 0,220 l/dobę odpowiednio dla kobiet i mężczyzn. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała, klirens bewacyzumabu był większy u mężczyzn (+17%) niż u kobiet. Zgodnie z modelem opartym na dwóch kompartmentach, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 18 dni dla typowej kobiety oraz 20 dni dla typowego mężczyzny.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Małe stężenie albumin oraz duża masa guza są zazwyczaj wskaźnikami ciężkości choroby. Klirens bewacyzumabu był ok. 30% szybszy w przypadku pacjentów z małym stężeniem albumin w surowicy oraz 7 % szybszy w przypadku pacjentów z dużą masą guza w porównaniu do typowych pacjentów z poziomem albumin oraz masą guza w granicach mediany. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów W celu ustalenia wpływu zmiennych demograficznych analizowano farmakokinetykę populacyjną u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. U dorosłych wykazano brak znaczących różnic w farmakokinetyce bewacyzumabu w zależności od wieku. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdyż nerki nie są głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, gdyż wątroba nie jest głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę bewacyzumabu oceniano u 152 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (od 7 miesięcy do 21 lat, 5,9 do 125 kg) w czterech badaniach klinicznych, przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Wyniki tych badań wskazują, że klirens i objętość dystrybucji bewacyzumabu były porównywalne u dzieci i młodych dorosłych przy znormalizowaniu wyników uwzględniając masę ciała, przy czym odnotowano tendencję do zmniejszania się ekspozycji wraz z malejącą masą ciała. Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę bewacyzumabu, jeśli brano pod uwagę masę ciała.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka bewacyzumabu została dobrze scharakteryzowana przy użyciu modelu farmakokinetycznego w populacji pediatrycznej u 70 dzieci w badaniu BO20924 (1,4 do 17,6 lat; 11,6 do 77,5 kg) oraz u 59 pacjentów w badaniu BO25041 (1 do 17 lat; 11,2 do 82,3 kg). W badaniu BO20924 ekspozycja na bewacyzumab była zasadniczo niższa w porównaniu do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W badaniu BO25041, ekspozycja na bewacyzumab była podobna do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W obu badaniach ekspozycja na bewacyzumab wykazywała tendencję do zmniejszania się wraz ze zmniejszaniem się masy ciała.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających do 26 tygodni u małp cynomolgus zaobserwowano występowanie dysplazji nasad kostnych u młodych zwierząt z otwartymi płytkami wzrostowymi przy średnich stężeniach bewacyzumabu w surowicy poniżej oczekiwanego poziomu średnich stężeń terapeutycznych u ludzi. U królików bewacyzumab hamował gojenie się ran w dawkach mniejszych od proponowanej dawki klinicznej. Działanie na proces gojenia ran okazało się w pełni przemijające. Badania oceniające potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze bewacyzumabu nie były prowadzone. Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach w celu ustalenia wpływu na płodność. Można jednak oczekiwać ujemnego działania na płodność u kobiet, ponieważ badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały zahamowanie dojrzewania pęcherzyków jajnikowych oraz zmniejszenie lub brak ciałek żółtych z towarzyszącym zmniejszeniem masy jajników i macicy, jak również zmniejszenie liczby cyklów miesiączkowych.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bewacyzumab wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u królików. Zaobserwowane zmiany obejmują zmniejszenie masy ciała u matki i płodu, zwiększoną liczbę przypadków resorpcji płodu i zwiększoną częstość występowania swoistych wad budowy i wad układu szkieletowego u płodu. Działania niepożądane na płód były obserwowane w przypadku każdej z badanych dawek, z których najmniejsza dawała średnie stężenia w surowicy około 3-krotnie większe, niż u ludzi otrzymujących lek w dawce 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Informacje o wadach rozwojowych płodu, obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu są zawarte w punkcie 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i 4.8 Działania niepożądane.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Kwas bursztynowy Disodowy wersenian Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (do korekcji pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Obserwowano zależny od stężenia profil rozkładu bewacyzumabu po rozcieńczeniu roztworem glukozy (5%). 6.3 Okres ważności Fiolka (przed otwarciem) 3 lata Produkt leczniczy po rozcieńczeniu Po rozcieńczeniu produkt zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez okres do 35 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz do 48 godzin w temperaturze nieprzekraczającej 30°C w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany do użycia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Czas ten zwykle nie powinien być dłuższy niż 24 godziny, a produkt należy przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że proces rozcieńczenia miał miejsce w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 – 8˚C). Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 4 ml roztworu w fiolce (ze szkła typu I) zamkniętej korkiem (z gumy butylowej) zawiera 100 mg bewacyzumabu. 16 ml roztworu w fiolce (ze szkła typu I) zamkniętej korkiem (z gumy butylowej) zawiera 400 mg bewacyzumabu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie potrząsać fiolką.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Produkt Zirabev powinien być przygotowywany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego w warunkach aseptycznych, aby zapewnić jałowość roztworu przygotowanego do podania. Do przygotowania produktu Zirabev należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Konieczną ilość bewacyzumabu należy pobrać i rozcieńczyć do pożądanej objętości przeznaczonej do podania roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% (9 mg/ml). Otrzymane stężenie końcowe roztworu bewacyzumabu powinno mieścić się w zakresie od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. W większości przypadków wymaganą do podania dawkę produktu Zirabev można rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% do całkowitej objętości 100 ml. Przed parenteralnym podaniem produkty lecznicze należy sprawdzić wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany barwy. Nie obserwowano żadnych niezgodności między produktem Zirabev a workami lub zestawami infuzyjnymi z polichlorku winylu lub poliolefiny.
CHPL leku Zirabev, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Zirabev jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku, ponieważ nie zawiera żadnych środków konserwujących. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aybintio 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr koncentratu zawiera 25 mg bewacyzumabu*. Każda fiolka o objętości 4 ml zawiera 100 mg bewacyzumabu. Każda fiolka o objętości 16 ml zawiera 400 mg bewacyzumabu. Zalecenia dotyczące rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6. *Bewacyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym produkowanym z użyciem technologii DNA, w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Produkt ma postać przejrzystego lub lekko opalizującego, bezbarwnego do jasnobrązowego płynu.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Aybintio w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Terapia skojarzona produktem Aybintio z chemioterapią opartą o paklitaksel jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), patrz punkt 5.1. Terapia skojarzona produktem Aybintio z kapecytabiną jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi, u których inny rodzaj chemioterapii, w tym taksany lub antracykliny, nie został uznany za odpowiedni. Pacjenci, którzy otrzymali taksany lub antracykliny w ramach leczenia uzupełniającego w czasie ostatnich 12 miesięcy nie powinni być leczeni produktem Aybintio w skojarzeniu z kapecytabiną.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora HER2, patrz punkt 5.1. Produkt Aybintio w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. Produkt Aybintio w skojarzeniu z erlotynibem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z aktywującymi mutacjami w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). Produkt Aybintio w skojarzeniu z interferonem alfa-2a jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
Produkt Aybintio w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej. (Patrz punkt 5.1). Produkt Aybintio w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną lub w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwszym nawrotem wrażliwego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Produkt Aybintio w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotem opornego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którzy otrzymali wcześniej nie więcej niż dwa schematy chemioterapii i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
Produkt Aybintio, w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną lub alternatywnie u pacjentek, które nie mogą być leczone związkami platyny, w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Nie wstrząsać fiolką. Podawanie produktu Aybintio musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Zalecana dawka produktu Aybintio podawana w postaci infuzji dożylnej to zarówno 5 mg/kg masy ciała lub 10 mg/kg masy ciała podawana co 2 tygodnie jak i 7,5 mg/kg masy ciała lub 15 mg/kg masy ciała podawana co 3 tygodnie . Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Rozsiany rak piersi (mBC) Zalecane dawkowanie produktu Aybintio: 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Aybintio jest podawany jako uzupełnienie chemioterapii opartej na pochodnych platyny przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii do wystąpienia progresji choroby. Zalecana dawka produktu Aybintio wynosi 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. U pacjentów z NSCLC zaobserwowano korzyści kliniczne zarówno po podaniu dawki 7,5 mg/kg mc. jak i 15 mg/kg mc. (patrz punkt. 5.1). Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem Badanie statusu mutacji w genie EGFR należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu Aybintio w skojarzeniu z erlotynibem.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Ważne jest użycie zwalidowanej (potwierdzonej) i rzetelnej metody badania aby uniknąć oznaczeń fałszywie dodatnich lub fałszywie ujemnych. Zalecana dawka produktu Aybintio stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia produktem Aybintio stosowanym w skojarzeniu z erlotynibem aż do wystąpienia progresji choroby. W celu uzyskania informacji na temat dawkowania i sposobu podawania erlotynibu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego erlotynibu. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (mRCC) Zalecane dawkowanie produktu Aybintio to 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu Aybintio jest stosowany łącznie z karboplatyną i paklitakselem przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii aż do progresji choroby lub przez maksymalnie 15 miesięcy lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zależnie od tego, które z tych zjawisk wystąpi wcześniej. Zalecana dawką produktu Aybintio wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Leczenie nawrotu choroby wrażliwej na związki platyny Aybintio jest stosowany w skojarzeniu albo z karboplatyną i gemcytabiną przez 6 do 10 cykli, albo w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6 do 8 cykli, a następnie w monoterapii aż do stwierdzenia progresji choroby. Zalecana dawka produktu Aybintio to 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Leczenie nawrotu choroby opornej na związki platyny Aybintio jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących leków – paklitakselem, topotekanem (podawany w odstępach tygodniowych) lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Zalecana dawka produktu Aybintio wynosi 10 mg/kg masy ciała co dwa tygodnie w postaci wlewu dożylnego. W przypadku stosowania produktu Aybintio w skojarzeniu z topotekanem (podawanym w dniach 1-5, co 3 tygodnie), zalecana dawka produktu Aybintio wynosi 15 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie w postaci wlewu dożylnego. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1, badanie MO22224). Rak szyjki macicy Aybintio jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem. Zalecana dawka produktu Aybintio to 15 mg/kg masy ciała podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczna modyfikacja dawek u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Osoby z zaburzeniem czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u osób z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Osoby z zaburzeniem czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u osób z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dostępne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale na tej podstawie nie można ustalić dawkowania. Nie ma wskazań do stosowania bewacyzumabu u dzieci i młodzieży w leczeniu raka okrężnicy, odbytnicy, piersi, płuca, jajnika, jajowodu, otrzewnej, szyjki macicy i nerki.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt Aybintio jest przeznaczony do podania dożylnego. Pierwszą dawkę należy podać w 90-minutowym wlewie dożylnym. W przypadku, gdy pacjent dobrze tolerował podanie leku, drugą dawkę można podać w postaci 60-minutowego wlewu. Jeżeli i w tym przypadku tolerancja była dobra, kolejne wlewy mogą być podawane w ciągu 30 minut. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli jest to wskazane, terapia powinna być trwale przerwana lub odłożona w czasie, patrz punkt 4.4. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu Aybintio nie należy podawać ani mieszać z rozworami glukozy. Produktu leczniczego Aybintio nie wolno mieszać z innymi lekami poza podanymi w punkcie 6.6.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nadwrażliwość na produkty otrzymywane z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała.  Ciąża (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.8) Podczas terapii bewacyzumabem pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji w obrębie żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. Proces zapalny wewnątrz jamy brzusznej może być czynnikiem ryzyka perforacji żołądkowo-jelitowej u pacjentów z rozsianym rakiem okrężnicy lub odbytnicy, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas podawania leku tej grupie chorych. Wcześniejsza radioterapia jest czynnikiem ryzyka dla perforacji żołądkowo- jelitowych u pacjentek leczonych bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy, wszystkie pacjentki z perforacjami żołądkowo-jelitowymi były uprzednio poddawane radioterapii.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta perforacji żołądkowo-jelitowej. Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 Pacjentki leczone bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy są narażone na większe ryzyko powstawania przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. Uprzednia radioterapia jest istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Wszystkie pacjentki z przetokami pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą były uprzednio poddawane radioterapii. Wznowa nowotworu w obszarach poddawanych radioterapii jest dodatkowym istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Przetoki inne niż żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.8) Pacjenci leczeni bewacyzumabem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powstawania przetok.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy całkowicie zaprzestać podawania produktu Aybintio, jeśli u pacjenta rozwinie się przetoka tchawiczo-przełykowa lub jakakolwiek przetoka 4. stopnia [wg klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Toxicity (NCI-CTCAE) wersja 3.0]. Dostępne są nieliczne dane dotyczące nieprzerwanego stosowania bewacyzumabu u pacjentów z innymi rodzajami przetok. W przypadkach stwierdzenia wewnętrznej przetoki, poza przewodem pokarmowym, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Aybintio. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.8) Bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na proces gojenia ran. Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami, w tym zakończone zgonem. Terapii produktem Aybintio nie należy rozpoczynać w okresie krótszym niż 28 dni po większym zabiegu chirurgicznym lub do momentu całkowitego wygojenia się ran po zabiegu.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpiło utrudnione gojenie ran w trakcie terapii, podawanie leku powinno być wstrzymane do momentu całkowitego wygojenia ran. Terapia powinna być wstrzymana w związku z operacjami planowanymi. U chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym zakończone zgonem. Zdarzenie to jest zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki. U chorych, u których wystąpiło martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać terapię produktem Aybintio i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie. Nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8) Obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia tętniczego u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że częstość występowania nadciśnienia tętniczego jest zależna od dawki leku.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia produktem Aybintio należy odpowiednio kontrolować istniejące już uprzednio nadciśnienie tętnicze. Nie ma danych dotyczących wpływu bewacyzumabu w grupie pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym w chwili rozpoczynania terapii. Generalnie zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego podczas terapii. W większości przypadków nadciśnienie tętnicze było odpowiednio kontrolowane standardowymi metodami leczenia nadciśnienia tętniczego, odpowiednimi dla sytuacji danego pacjenta. U pacjentów otrzymujących schematy chemioterapii zawierające cisplatynę, nie zaleca się do leczenia nadciśnienia tętniczego stosowania leków moczopędnych. W przypadku, gdy nie udaje się uzyskać kontroli nadciśnienia tętniczego, lub u pacjenta rozwinie się przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa, należy trwale przerwać stosowanie produktu Aybintio. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome – PRES) (patrz punkt 4.8) Rzadko donoszono o rozwijaniu się u pacjentów leczonych bewacyzumabem objawów podmiotowych i przedmiotowych odpowiadających zespołowi tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), rzadkiej choroby neurologicznej, która może między innymi dawać następujące objawy: napady drgawkowe, bóle głowy, zmianę stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym lub bez. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U osób z PRES zaleca się stosowanie leczenia określonych objawów, w tym kontrolę nadciśnienia tętniczego , jak również odstawienie produktu Aybintio. Nie zbadano bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Białkomocz (patrz punkt 4.8) U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia białkomoczu podczas terapii bewacyzumabem. Z danych wynika, że występowanie proteinurii wszystkich stopni (wg klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Toxicity [NCI-CTCAE v.3]), może być zależne od dawki bewacyzumabu. Zaleca się kontrolę białkomoczu, z użyciem testów paskowych, przed rozpoczęciem i w trakcie terapii. Lek należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy) (NCI-CTCAE v.3). Zakrzepica zatorowa tętnic (patrz punkt 4.8) W badaniach klinicznych częstość występowania zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic, włączając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Accidents – CVAs), przemijające napady niedokrwienne mózgu (ang. Transient Ischaemic Attacks – TIAs) i zawał mięśnia sercowego (ang.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Myocardial Infarctions – MIs), była zwiększona u pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Występowanie tętniczej zakrzepicy zatorowej lub cukrzycy w wywiadzie lub wiek powyżej 65 lat u pacjentów przyjmujących bewacyzumab z chemioterapią, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic w trakcie terapii. Należy zatem zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów produktem Aybintio. Leczenie produktem Aybintio należy całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpi zakrzepica zatorowa tętnic. Zakrzepica zatorowa żył (patrz punkt 4.8) U pacjentów leczonych bewacyzumabem może wystąpić zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjentki leczone bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą być narażone na większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy zatorowej żył. U pacjentów z zagrażającymi życiu (stopień 4) zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zatorowością płucną (NCI-CTCAE v.3), należy przerwać stosowanie produktu Aybintio. Pacjentów z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3 lub niższego należy dokładnie kontrolować (NCI-CTCAE v.3). Krwotoki U pacjentów przyjmujących bewacyzumab występuje zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoków, szczególnie krwotoków zależnych od guza. Aybintio należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi krwawienie stopnia 3. lub 4. w trakcie terapii bewacyzumabem (NCI-CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8). Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do OUN byli rutynowo wyłączani z badań klinicznych bewacyzumabu w oparciu o badania obrazowe lub objawy kliniczne.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego ryzyko krwawienia do OUN u takich pacjentów nie było ocenione w prospektywnych randomizowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być kontrolowani w kierunku objawów krwawienia do OUN i terapia preparatem Aybintio powinna być przerwana w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego. Nie ma danych dotyczących profilu bezpieczeństwa bewacyzumabu u pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną, nabytą koagulopatią lub u pacjentów otrzymujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych z powodu zakrzepicy zatorowej przed rozpoczęciem terapii bewacyzumabem, jako że pacjenci ci byli wyłączeni z badań klinicznych. Dlatego też należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia w tej grupie pacjentów. Niemniej, pacjenci, u których wystąpi zakrzepica żylna, nie mają zwiększonego ryzyka krwawień w stopniu 3 lub wyższym podczas jednoczesnego podawania w pełnej dawce warfaryny i bewacyzumabu (NCI-CTCAE v.3).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Krwotok płucny/krwioplucie U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca przyjmujących bewacyzumab istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich, w niektórych przypadkach śmiertelnych, krwotoków płucnych/krwioplucia. Pacjenci z przebytymi ostatnio krwotokami płucnymi/krwiopluciem (> 2,5 ml czerwonej krwi), nie powinni przyjmować bewacyzumabu. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Aybintio należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Zastoinowa niewydolność serca (ang. Congestive Heart Failure – CHF) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano objawy wskazujące na zastoinową niewydolność serca.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zdarzenia tego typu obejmowały od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej komory lewej do objawowej zastoinowej niewydolności serca, wymagającej leczenia lub hospitalizacji. Należy zachować ostrożność podczas leczenia bewacyzumabem pacjentów z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową, taką jak występująca wcześniej choroba wieńcowa lub zastoinowa niewydolność serca. Większość pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca, miała raka piersi z przerzutami i otrzymywała wcześniej antracykliny, została poddana wcześniej radioterapii lewej ściany klatki piersiowej lub były obecne inne czynniki ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów w badaniu AVF3694g leczonych antracyklinami, którzy uprzednio nie otrzymywali antracyklin, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem w porównaniu do grupy leczonej wyłącznie antracyklinami.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zastoinowa niewydolność serca stopnia co najmniej 3. występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią. Obserwacja ta jest spójna z danymi z innych badań z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali równocześnie antracyklin (NCI-CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8). Neutropenia i zakażenia (patrz punkt 4.8) U pacjentów otrzymujących niektóre rodzaje chemioterapii toksyczne dla szpiku jednocześnie z bewacyzumabem obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej (w tym również przypadków śmiertelnych) oraz zakażeń z lub bez ciężkiej neutropenii w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Dotyczyło to przede wszystkim schematów zawierających pochodne platyny lub taksany stosowanych w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, raka piersi z przerzutami oraz schematu zawierającego paklitaksel i topotekan stosowanego u chorych na przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.8) Istnieje ryzyko wystąpienia u pacjentów reakcji nadwrażliwości/reakcji podczas wlewu (w tym wstrząsu anafilaktycznego). Zaleca się uważne obserwowanie chorych podczas podania bewacyzumabu, tak jak w przypadku innych leczniczych humanizowanych przeciwciał monoklonalnych. Jeśli taka reakcja wystąpi należy przerwać podanie i włączyć odpowiednie terapie. Systematyczna premedykacja nie jest zalecana. Martwica kości szczęki lub żuchwy (patrz punkt 4.8) Wśród pacjentów z chorobą nowotworową leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, większość z tych pacjentów była leczona równocześnie lub w przeszłości bisfosfonianami w postaci dożylnej. Stosowanie bisfosfonianów jest uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki lub żuchwy.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego lub sekwencyjnego stosowania bewacyzumabu i bisfosfonianów w postaci dożylnej. Inwazyjne procedury dentystyczne uznaje się za dodatkowy czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Aybintio należy rozważyć badanie stomatologiczne i odpowiednie zabiegi profilaktyczne. U pacjentów wcześniej leczonych lub w trakcie leczenia bisfosfonianami w postaci dożylnej należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Stosowanie do ciała szklistego gałki ocznej Aybintio nie jest przeznaczony do podawania do ciała szklistego gałki ocznej. Zaburzenia oka Donoszono o pojedynczych przypadkach oraz seriach ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących oka, zgłaszanych po niezgodnym z rejestracją podaniu bewacyzumabu do ciała szklistego gałki ocznej z fiolek przeznaczonych do zastosowania dożylnego u chorych na raka.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Do tych działań niepożądanych należało: zakaźne zapalenie struktur wewnętrznych oka, zapalenie wewnątrzgałkowe, takie jak jałowe wewnętrzne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki, przedarcie warstwy barwnikowej siatkówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, krwawienie wewnątrzgałkowe, takie jak krwotok do ciała szklistego lub krwotok siatkówkowy, krwawienie spojówkowe. Niektóre z powyższych działań spowodowały utratę wzroku różnego stopnia, łącznie z trwałą ślepotą. Zaburzenia ogólnoustrojowe po zastosowaniu do ciała szklistego oka Terapia anty-VEGF (VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) zastosowana do ciała szklistego gałki ocznej może powodować zmniejszenie stężenia krążącego VEGF. Po zastosowaniu inhibitorów VEGF we wstrzyknięciu do ciała szklistego gałki ocznej zgłaszano przypadki ogólnoustrojowych działań niepożądanych, w tym krwawienia niedotyczące gałki ocznej oraz epizody tętniczej zakrzepicy zatorowej.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niewydolność jajników/płodność Bewacyzumab może upośledzać płodność kobiety (patrz punkty 4.6 i 4.8). Dlatego też przed zastosowaniem bewacyzumabu u kobiety w wieku rozrodczym należy przedyskutować z pacjentką sposoby zachowania płodności. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bewacyzumabu Na podstawie analiz farmakokinetyki w badanej populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu podawanej jednocześnie chemioterapii na farmakokinetykę bewacyzumabu. Nie występowała ani istotna statystycznie, ani znacząca klinicznie różnica w klirensie bewacyzumabu przyjmowanego w monoterapii w porównaniu do pacjentów, którzy przyjmowali bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a, erlotynibem lub lekami stosowanymi w chemioterapii (IFL, 5-FU/LV, karboplatyna/paklitaksel, kapecytabina, doksorubicyna lub cisplatyna/gemcytabina). Wpływ bewacyzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę jednocześnie podawanego interferonu alfa-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) lub chemioterapii z zastosowaniem irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapecytabiny, oksaliplatyny (oznaczanych za pomocą pomiaru stężenia wolnej i całkowitej platyny) oraz cisplatyny.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Nie jest możliwe wyciągnięcie wniosków na temat wpływu bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny. Skojarzenie bewacyzumabu z jabłczanem sunitynibu W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przerzutowego raka nerkowokomórkowego, odnotowano przypadki mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (ang. microangiopathic haemolytic anaemia – MAHA) u 7 z 19 pacjentów leczonych bewacyzumabem (10 mg/kg mc. co dwa tygodnie) w skojarzeniu z jabłczanem sunitynibu (50 mg na dobę). MAHA jest chorobą hemolityczną, mogącą objawiać się fragmentacją erytrocytów, niedokrwistością i małopłytkowością. Ponadto, u niektórych pacjentów z MAHA może występować nadciśnienie tętnicze (z przełomem nadciśnieniowym włącznie), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi i objawy neurologiczne. Wszystkie wymienione objawy były odwracalne, po zaprzestaniu przyjmowania bewacyzumabu i jabłczanu sunitynibu (patrz nadciśnienie tętnicze, białkomocz, PRES w punkcie 4.4).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Skojarzenie ze schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany (patrz punkty 4.4 i 4.8) U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka piersi z przerzutami leczonych schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej oraz zakażeń z lub bez ciężkiej neutropenii (w tym również przypadków śmiertelnych). Radioterapia Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania radioterapii i bewacyzumabu. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR w skojarzeniu z bewacyzumabem i schematami chemioterapii Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji powyższych leków. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR nie powinny być stosowane w skojarzeniu ze schematami chemioterapii z bewacyzumabem w leczeniu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Wyniki randomizowanych badań fazy III, PACCE i CAIRO-2, wskazują, że stosowanie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami przeciwciał monoklonalnych anty EGFR panitumumabu i cetuksymabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią związane jest ze skróceniem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival – PFS) i całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival – OS) oraz ze wzrostem toksyczności w porównaniu do bewacyzumabu z chemioterapią.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą w trakcie terapii stosować skuteczne metody antykoncepcyjne (także w okresie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki leku). Ciąża Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących stosowania bewacyzumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, wliczając w to zniekształcenia (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez łożysko i zakłada się, że bewacyzumab hamuje angiogenezę u płodu, dlatego jest prawdopodobne, że podawanie bewacyzumabu podczas ciąży może spowodować poważne uszkodzenia u nienarodzonego dziecka. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.8). Stosowanie bewacyzumabu jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo czy bewacyzumab przenika do mleka kobiet karmiących. Ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki przenikają do mleka, bewacyzumab może zaburzyć wzrost i rozwój dziecka (patrz punkt 5.3). Dlatego też nie wolno karmić piersią w trakcie terapii bewacyzumabem i w okresie przynajmniej sześciu miesięcy od otrzymania ostatniej dawki bewacyzumabu. Płodność W badaniach oceniających toksyczność dawki powtarzanej na modelach zwierzęcych wykazano, że bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet (patrz punkt 5.3). W ramach badania III fazy dotyczącego leczenia uzupełniającego chorych na raka jelita grubego przeprowadzono dodatkowe badanie obejmujące kobiety przed menopauzą. Wykazano w nim częstsze występowanie nowych przypadków niewydolności jajników w grupie kobiet leczonych bewacyzumabem w porównaniu z grupą kontrolną. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u większości pacjentek.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bewacyzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, u chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano przypadki senności i omdlenia (patrz tabela 1, punkt 4.8). Pacjentom, u których występują objawy wpływające na widzenie, koncentrację lub zdolność do reakcji, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sumaryczny profil bezpieczeństwa bewacyzumabu jest oparty na danych pochodzących od 5 700 pacjentów z różnymi nowotworami, w większości otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w ramach badań klinicznych. Do najcięższych działań niepożądanych należały:  Perforacje żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.4).  Krwotoki, w tym krwotoki płucne/krwioplucie, częściej występujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (patrz punkt 4.4).  Tętnicza zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4). Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych we wszystkich badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących bewacyzumab należały nadciśnienie tętnicze, zmęczenie lub osłabienie, biegunka oraz ból brzucha. Z analizy danych dotyczących bezpieczeństwa wydaje się, że występowanie nadciśnienia tętniczego i białkomoczu w trakcie terapii lekiem bewacyzumab prawdopodobnie zależy od dawki leku.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tym punkcie zostały uporządkowane wg następujących kategorii częstości występowania: bardzo często ( ≥ 1/10); często ( ≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często ( ≥ 1/1 000 do <1/100); rzadko ( ≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem bewacyzumabu w skojarzeniu z różnymi rodzajami chemioterapii w licznych wskazaniach, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Tabela 1 zawiera wszystkie działania niepożądane według częstości występowania, które zostały ocenione jako mające związek ze stosowaniem bewacyzumabu na podstawie:  porównania częstości działań niepożądanych pomiędzy ramionami badań klinicznych otrzymującymi bewacyzumab (z przynajmniej 10% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 1-5 wg skali NCI-CTCAE lub przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE),  badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu,  spontanicznego zgłaszania działań niepożądanych,  badań epidemiologicznych/nieinterwencyjnych lub obserwacyjnych,  lub na podstawie oceny zgłoszeń pojedynczych przypadków działań niepożądanych.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. W stosownych przypadkach w Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu zawiera Tabela 3. Działania niepożądane przedstawione poniżej w tabelach były dodawane do odpowiedniej kategorii częstości występowania według największej częstości występowania w dowolnym wskazaniu. W obrębie każdej kategorii częstości występowania, działania niepożądane zostały wymienione według malejącego stopnia ciężkości.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Niektóre działania niepożądane występują często podczas stosowania chemioterapii, jednakże bewacyzumab może zaostrzać te reakcje, gdy jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią. Przykładem jest zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowany w czasie stosowania pegylowanej liposomalnej doksorubicyny lub kapecytabiny, obwodowa neuropatia czuciowa w czasie stosowania paklitakselu lub oksaliplatyny, zaburzenia dotyczące paznokci i łysienie w czasie stosowania paklitakselu lub zanokcica w czasie stosowania erlotynibu. Tabela 1: Działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Posocznica, Ropieńb,d, Zapalenie tkanki łącznej, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych Martwicze zapalenie powięzia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniab,Małopłytkowość Niedokrwistość, Limfopenia
Zaburzenia układuimmunologicz- nego Nadwrażliwość, reakcje związane z wlewema,b,d Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja Hipomagnezemia Hiponatremia Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowab, Dyzartria, Ból głowy,Zaburzenie smaku Udar mózgu, Omdlenie, Senność Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,d Encefalopatia nadciśnieniowaa
Zaburzenia oka Zaburzenie oka, Zwiększone łzawienie
Zaburzenia serca Zastoinowa niewydolność sercab,d, Częstoskurcznadkomorowy
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętniczeb,d, Zakrzepica zatorowa (żylna)b,d Zakrzepica zatorowa (tętnicza)b,d, Krwotokb,d,Zakrzepica żył głębokich Mikroangiopatia zakrzepowa nereka,b,Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność, Nieżyt nosaKrwawienie z nosa Kaszel Krwotok płucny/ Krwioplucieb,d, Zatorowość płucna, Niedotlenienie,Zaburzenie mowya Nadciśnienie płucnea, Perforacja przegrody nosoweja
Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z odbytnicy, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, Zaparcia, Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha Perforacje żołądkowo- jelitoweb,d, Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowed,e, Zaburzenia żołądkowo- jelitowe,Ból odbytu Owrzodzenie żołądka i jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowegoa,b
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Komplikacje w gojeniu ranb,d,Zapalenie skóry złuszczające, Sucha skóra, Przebarwienie skóry Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów Ból mięśni Przetokab,d, Osłabienie mięśni, Ból pleców Martwica kości szczękia,b Martwica kości innych niż szczęki lubżuchwya,f
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomoczb,d
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi Niewydolność jajnikówb,c,d Ból miednicy
Wady wrodzone, choroby rodzinne igenetyczne Wady rozwojowe płodua,b
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, Zmęczenie Gorączka, Ból,Zapalenie błon śluzowych Ospałość
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Jeżeli działania niepożądane były obserwowane w badaniach klinicznych we wszystkich stopniach nasilenia oraz w stopniu nasilenia 3-5, przedstawiono działania niepożądane o największej częstości występowania u pacjentów. Dane nie są skorygowane o różnicę w czasie trwania leczenia. a Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. b Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczenia produktu do obrotu (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał mięśnia sercowego, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
c Na podstawie dodatkowego badania obejmującego 295 uczestniczek badania NSABP C-08. d Więcej informacji można znaleźć poniżej w części „Dodatkowe informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych”. e Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. f Obserwowana wyłącznie u dzieci i młodzieży. Tabela 2: Ciężkie działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Posocznica, Zapalenie tkanki łącznej, Ropieńa,b,, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych Martwicze zapalenie powięzic
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniaa, Małopłytkowość Niedokrwistość, Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicz- nego Nadwrażliwość, reakcje związane z wlewema,b,c
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie Hiponatremia Wstrząs anafilaktyc zny
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowaa Udar mózgu, Omdlenie, Senność, Ból głowy Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,c, Encefalopatia nadciśnieniowac
Zaburzenia serca Zastoinowa niewydolność sercaa,b, Tachykardia nadkomorowa
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętniczea,b Zakrzepica zatorowa (tętnicza)a,b, Krwotoka,b, Zakrzepica zatorowa (żylna)a,b, Zakrzepica żył głębokich Mikroangiopatia zakrzepowa nerekb,c,Tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwotok płucny/ Krwiopluciea,b, Zatorowość płucna, Krwawienie z nosa, Duszność, Niedotlenienie, Nadciśnienie płucnec, Peforacja przegrody nosac
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowec,d, Zaburzenia żołądkowo- jelitowe, Perforacje żołądkowo- jelitowea,b, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicyc, Krwotok z odbytnicy

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,Ból odbytu
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowegob,c
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Komplikacje w gojeniu rana,b, Zespół erytrodysestezji dłoniowo- podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Przetokaa,b, Bóle mięśniowe,Bóle stawów, Osłabienie mięśni, Ból pleców Martwica kości szczękib,c
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomocza,b
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ból miednicy Niewydolność jajnikówa,b
Wady wrodzone, choroby rodzinne igenetyczne Wady rozwojowe płodua,c
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, Zmęczenie Ból, Ospałość,Zapalenie błon śluzowych

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniach klinicznych dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. Reakcje te były obserwowane w badaniach klinicznych, jednak częstość ich występowania w stopniu nasilenia 3-5 nie spełniała kryterium przynajmniej 2% różnicy w porównaniu do grupy kontrolnej. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane mające znaczenie kliniczne obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu, dlatego częstość ich występowania oraz stopień nasilenia wg skali NCI-CTCAE nie jest znany. Z tego powodu, reakcje te zostały zawarte w Tabeli 2 w kolumnie „Częstość nieznana”.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
a Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczeniu produktu do obrotu (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał mięśnia sercowego, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). b Dodatkowe informacje można znaleźć poniżej w części „Dodatkowe informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych”. c Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. d Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych: Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych. W badaniach klinicznych perforacje żołądkowo-jelitowe występowały z częstością mniejszą niż 1% u pacjentów z niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, do 1,3% u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, do 2% u chorych na rozsianego raka nerki lub raka jajnika oraz do 2,7% (w tym przetoka żołądkowo-jelitowa i ropień) u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), perforacje żołądkowo-jelitowe (wszystkie stopnie) zgłaszano u 3,2% pacjentek. Wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Występowanie tych zdarzeń różniło się w zakresie rodzaju i ciężkości, od objawu bańki powietrza widocznego na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej, który ustępował bez leczenia, aż do perforacji jelitowej z ropniem w jamie brzusznej i śmierci pacjenta. W niektórych przypadkach występowało zapalenie w obrębie jamy brzusznej spowodowane chorobą wrzodową żołądka, martwicą guza, zapaleniem uchyłka lub zapaleniem jelit związanym z chemioterapią. Zgonem zakończyła się około trzecia część ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych, co odpowiada 0,2%-1% wszystkich pacjentów otrzymujących bewacyzumab. W badaniach klinicznych bewacyzumabu, przetoki (wszystkie stopnie) w obrębie przewodu pokarmowego występowały z częstością do 2% u chorych na raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz chorych na raka jajnika, jednak były również obserwowane rzadziej u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 W badaniu z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym występowały z częstością 8,3% w grupie leczonej bewacyzumabem i 0,9% w grupie kontrolnej, wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy. Częstość powstawania przetok pomiędzy układem pokarmowym a pochwą była większa u pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią jeżeli wznowa nowotworu była w obrębie poddawanym radioterapii (16,7%), w porównaniu z grupą pacjentek bez wcześniejszej radioterapii i (lub) bez wznowy w polu wcześniejszego napromieniania (3,6%). W grupie kontrolnej otrzymującej wyłącznie chemioterapię częstość występowania przetok wynosiła odpowiednio 1,1% vs. 0,8%.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Pacjentki u których wystąpi przetoka pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym mogą także mieć niedrożność jelit i wymagać interwencji chirurgicznej, jak również wytworzenia stomii. Przetoki (inne niż żołądkowo-jelitowe) (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków przetok, z których niektóre prowadziły do zgonu. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), u 1,8% chorych leczonych bewacyzumabem i u 1,4% chorych z grupy kontrolnej zgłaszano przetoki poza przewodem pokarmowym – pochwy, pęcherza moczowego lub dróg rodnych. Niezbyt często (  0,1% do < 1%) obserwowano przetoki, poza przewodem pokarmowym (np. oskrzelowo-opłucnowe i żółciowe), występujące w przypadku różnych wskazań. Występowanie przetok było również obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Powyższe działania niepożądane występowały w różnym momencie leczenia: od 1 tygodnia do 1 roku od rozpoczęcia podawania bewacyzumabu, przy czym większość działań wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.4) Ponieważ bewacyzumab może mieć negatywny wpływ na proces gojenia ran, chorzy, którzy byli poddawani większym zabiegom chirurgicznym w okresie krótszym niż 28 dni od rozpoczęcia podawania leku, byli wykluczani z badań klinicznych fazy III. W badaniach klinicznych chorych z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, nie obserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran, u pacjentów, którzy byli poddawani dużym zabiegom chirurgicznym w okresie od 28 do 60 dni przed rozpoczęciem podawania bewacyzumabu.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W ciągu 60 dni po dużym zabiegu chirurgicznym u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w okresie wykonywania zabiegu obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran. Częstość występowania wahała się pomiędzy 10% (4/40) a 20% (3/15). Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu się ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami. Niektóre z tych przypadków zakończyły się śmiercią pacjenta. W badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i miejscowymi nawrotami obserwowano powikłania gojenia ran w stopniu 3-5 u do 1,1% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z do 0,9% u pacjentów w ramieniu kontrolnym (NCI-CTCAE v.3). W badaniach klinicznych z udziałem chorych na raka jajnika obserwowano powikłania gojenia się ran w stopniu 3-5 u maksymalnie 1,8% pacjentek w grupie otrzymującej bewacyzumab oraz u 0,1% pacjentek w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE v.3).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, z wyjątkiem badania JO25567, całkowita częstość występowania nadciśnienia tętniczego (wszystkich stopni) wynosiła do 42,1% w grupach przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do 14% w grupach kontrolnych. Całkowita częstość występowania nadciśnienia tętniczego stopnia 3 i 4 wg NCI-CTC u pacjentów przyjmujących bewacyzumab wynosiła od 0,4% do 17,9%. Nadciśnienie tętnicze stopnia 4 (przełom nadciśnieniowy) wystąpiło z częstością do 1,0% u pacjentów przyjmujących bewacyzumab oraz chemioterapię, w porównaniu do 0,2% u pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię. W badaniu JO25567, nadciśnienie tętnicze wszystkich stopni obserwowano u 77,3% pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w leczeniu pierwszego rzutu, w porównaniu do 14,3% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nadciśnienie tętnicze stopnia 3 obserwowano u 60,0% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w porównaniu do 11,7% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nie występowały przypadki nadciśnienia tętniczego stopnia 4 lub 5. Nadciśnienie tętnicze było odpowiednio kontrolowane doustnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny, leki moczopędne i antagoniści kanału wapniowego. W rzadkich przypadkach nadciśnienie tętnicze prowadziło do przerwania leczenia bewacyzumabem lub hospitalizacji. Opisano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, z których niektóre prowadziły do zgonu. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia związanego z podawaniem bewacyzumabu nie miało związku ze stanem początkowym pacjenta, chorobą zasadniczą lub z leczeniem towarzyszącym.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) U pacjentów otrzymujących bewacyzumab rzadko opisywano objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na wystąpienie rzadkiego zaburzenia neurologicznego – zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES). Objawy mogą obejmować drgawki, ból głowy, zaburzenia psychiczne oraz zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym lub bez niego. Objawy kliniczne PRES są często niespecyficzne, a zatem rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia za pomocą obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U pacjentów, u których występuje PRES, wskazane jest wczesne zauważenie objawów i niezwłoczne leczenie określonych objawów, w tym kontrola ciśnienia tętniczego krwi (jeżeli zaburzeniu towarzyszy ciężkie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze), oprócz przerwania stosowania bewacyzumabu.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Objawy zwykle ustępują lub ulegają złagodzeniu w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia, aczkolwiek u niektórych pacjentów pozostają pewne następstwa neurologiczne. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego zastosowania bewacyzumabu u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła PRES. W badaniach klinicznych zgłoszono łącznie 8 przypadków PRES. Spośród tych 8 przypadków w dwóch rozpoznanie nie zostało potwierdzone za pomocą MRI. Białkomocz (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, białkomocz był obserwowany w zakresie od 0,7% do 54,7% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab. Białkomocz w zależności od ciężkości mógł mieć postać od klinicznie bezobjawowej, przemijającej, w postaci śladowego białkomoczu aż do zespołu nerczycowego, w większości przypadków białkomocz był stopnia 1 (NCI-CTCAE v.3). Białkomocz stopnia 3 występował z częstością do 10,9% leczonych pacjentów. Białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie 1,4% leczonych pacjentów.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Białkomocz obserwowany u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w ramach badań klinicznych nie był związany z zaburzeniem czynności nerek i rzadko wymagał całkowitego zaprzestania podawania bewacyzumabu. Przed rozpoczęciem leczenia bewacyzumabem zaleca się wykonanie badania moczu na obecność białka. W większości badań klinicznych białkomocz dobowy był większy lub równy 2 g na dobę i prowadził do przerwania stosowania bewacyzumabu do powrotu do stężenia mniejszego niż 2 g na dobę. Krwotoki (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach, całkowita częstość występowania krwawienia stopnia 3-5 wg skali (NCI-CTCAE v.3) wynosiła od 0,4% do 6,9% chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 4,5% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), krwawienia stopnia 3-5 były opisywane u 8,3% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 4,6% w grupie chorych leczonych paklitakselem i topotekanem.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Krwotoki obserwowane w badaniach klinicznych były głównie krwotokami związanymi z guzem (patrz poniżej) i krwawieniami z błon śluzowych o niewielkim nasileniu (np. krwawienie z nosa). Krwotoki związane z guzem ( patrz punkt 4.4) Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie obserwowano głównie u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Do możliwych czynników ryzyka należą: płaskonabłonkowy typ histologiczny, stosowanie leków przeciwreumatycznych i (lub) przeciwzapalnych, stosowanie leków przeciwzakrzepowych, wcześniej stosowana radioterapia, bewacyzumabem, miażdżyca tętnic w wywiadzie, guz zlokalizowany centralnie oraz powstawanie jam w obrębie guza podczas leczenia. Jedynymi czynnikami wskazującymi na statystycznie istotną zależność z występowaniem krwawień były leczenie bewacyzumabem oraz rak płaskonabłonkowy.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ze stwierdzonym płaskonabłonkowym typem histologicznym lub mieszanym typem komórek z przewagą typu płaskonabłonkowego byli wyłączani z dalszych badań fazy III, zaś pacjenci bez weryfikacji histologicznej nowotworu byli włączani do badań. W grupie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z wyjątkiem pacjentów z rakiem z przewagą komórek typu płaskonabłonkowego, obserwowano incydenty krwotoczne wszystkich stopni z częstością do 9,3% w grupie leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 5% w grupie pacjentów otrzymujących tylko samą chemioterapię. Krwotok płucny i (lub) krwioplucie stopnia 3-5 obserwowano maksymalnie u 2,3% pacjentów leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu do < 1% u otrzymujących tylko samą chemioterapię (NCI-CTCAE v.3).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie mogą wystąpić nagle i w prawie dwóch trzecich przypadków ciężkiego krwotoku płucnego nastąpił zgon pacjenta. U pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy obserwowano krwotoki z przewodu pokarmowego, w tym krwotoki z odbytnicy oraz smołowate stolce, zakwalifikowane jako krwotoki związane z guzem. Krwotoki związane z guzem były również rzadko obserwowane w innych nowotworach, wliczając w to przypadki krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u chorych, z przerzutami do OUN (patrz punkt 4.4). Przypadki krwawienia do OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN otrzymujących bewacyzumab nie były oceniane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych. W analizie retrospektywnej danych z 13 zakończonych randomizowanych badań klinicznych u pacjentów z różnymi typami guzów, u 3 z 91 (3,3%) z przerzutami do mózgu leczonych bewacyzumabem wystąpiło krwawienie do OUN (wszyscy 4 stopień) w porównaniu do 1 przypadku (stopień 5) z 96 pacjentów (1%) nie poddanych leczeniu bewacyzumabem.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W dwóch kolejnych badaniach u leczonych pacjentów z przerzutami do OUN (w których uczestniczyło około 800 pacjentów), w cząstkowej analizie bezpieczeństwa, zgłoszono jeden przypadek krwawienia stopnia 2. w grupie 83 pacjentów leczonych bewacyzumabem (1,2%) (NCI-CTCAE v.3). We wszystkich badaniach bewacyzumabu, krwawienia z błon śluzowych były obserwowane u do 50% pacjentów otrzymujących bewacyzumab. Były to najczęściej krwawienia z nosa stopnia 1. wg (NCI-CTCAE v.3), które trwały krócej niż 5 minut, ustępowały bez leczenia i nie wymagały żadnych zmian w sposobie podawania bewacyzumabu. Kliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że występowanie mniejszych krwotoków z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa) może być zależne od dawki leku. Rzadziej występowały również krwawienia o niewielkim nasileniu z błon śluzowych w innych lokalizacjach, np. krwawienie z dziąseł lub krwawienie z pochwy.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4): Zakrzepica zatorowa tętnic: U pacjentów przyjmujących bewacyzumab we wszystkich wskazaniach obserwowano większą częstość występowania epizodów tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów mózgowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego, przemijających napadów niedokrwiennych mózgu i innych incydentów zakrzepowo-zatorowych. W badaniach klinicznych, ogólna częstość występowania tętniczej zakrzepicy zatorowej wahała się do 3,8% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 2,1% w grupie otrzymującej chemioterapię. Zgony obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do 0,5% u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA) wystąpiły u nie więcej niż 2,7% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 0,5% chorych otrzymujących samą chemioterapię.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zawał mięśnia sercowego (MI) wystąpił u nie więcej niż 1,4% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 0,7% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Do jednego badania klinicznego, oceniającego bewacyzumab w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym, AVF2192g, włączono pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy z przerzutami, którzy nie zostali zaklasyfikowani do leczenia irynotekanem. W tym badaniu działań niepożądanych o charakterze zakrzepicy z zatorami obserwowano u 11% pacjentów (11/100), w porównaniu do 5,8% (6/104) w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. Zakrzepica zatorowa żył: W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej była zbliżona u pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Epizody żylnej zakrzepicy zatorowej obejmują zakrzepicę żył głębokich, zatory tętnicy płucnej i zakrzepowe zapalenie żył. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach ogólna częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej, wahała się od 2,8% do 17,3% u chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu do częstości występowania od 3,2% do 15,6% w grupach kontrolnych. Działania niepożądane o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej stopnia 3-5 (NCI-CTCAE v.3) obserwowano maksymalnie u 7,8% pacjentów poddawanych chemioterapii wraz z bewacyzumabem, w porównaniu do 4,9% w grupie kontrolnej pacjentów otrzymujących wyłącznie chemioterapię (we wskazaniach z wyłączeniem przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy). W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), żylne epizody zakrzepowo-zatorowe w stopniu 3-5 były opisywane u 15,6% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną w porównaniu do 7,0% pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Pacjenci, u których wystąpił epizod żylnej zakrzepicy zatorowej, mogą być bardziej zagrożeni ponownym jego wystąpieniem, jeśli otrzymują bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią, w porównaniu do pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię. Zastoinowa niewydolność serca (CHF) W badaniach klinicznych bewacyzumabu, zastoinową niewydolność serca (CHF) obserwowano we wszystkich badanych dotychczas wskazaniach, lecz występowała ona głównie u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami. W czterech badaniach klinicznych III fazy (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami zgłaszano zastoinową niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego (NCI-CTCAE v.3) u maksymalnie 3,5% pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do maksymalnie 0,9% w ramionach kontrolnych. U pacjentów uczestniczących w badaniu AVF3694g, którzy byli leczeni równocześnie antracyklinami i bewacyzumabem, zastoinowa niewydolność serca stopnia 3.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
lub wyższego występowała w grupie otrzymującej bewacyzumab i w grupie kontrolnej z podobną częstością jak w innych badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi: 2,9% u chorych otrzymujących antracyklinę + bewacyzumab i 0% w grupie otrzymującej antracyklinę + placebo. Dodatkowo w badaniu AVF3694g częstość występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem (6,2%) była podobna do tej zaobserwowanej w grupie leczonej antracykliną z placebo (6,0%). U większości pacjentów, u których wystąpiła CHF w czasie badania klinicznego w populacji chorych z rozsianym rakiem piersi, obserwowano poprawę w zakresie objawów i (lub) funkcji lewej komory po zastosowaniu odpowiedniego leczenia. W większości badań klinicznych bewacyzumabu, pacjenci z CHF stopnia II-IV wg NYHA (New York Heart Association) byli wykluczeni z badań, w związku z tym nie ma żadnych dostępnych danych dotyczących ryzyka CHF w tej populacji pacjentów.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Wcześniejsze stosowanie antracyklin i (lub) napromieniowanie okolicy klatki piersiowej mogą być czynnikami ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. U badaniu klinicznym z udziałem chorych na chłoniaka rozlanego z dużych komórek B obserwowano zwiększoną częstość występowania CHF w grupie pacjentów leczonych bewacyzumabem i doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 . W badaniu III fazy porównano rytuksymab/cyklofosfamid/doksorubicyna/ winkrystyna/prednison (R-CHOP) plus bewacyzumab z leczeniem wyłącznie schematem R-CHOP. Jakkolwiek częstość występowania CHF była w obydwu ramionach badania wyższa niż uprzednio obserwowana po zastosowaniu doksorubicyny, CHF częściej występowała u pacjentów otrzymujących R-CHOP z bewacyzumabem. Uzyskane dane wskazują na konieczność bardzo dokładnego monitorowania klinicznego z odpowiednią oceną funkcji serca u pacjentów leczonych doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 w skojarzeniu z bewacyzumabem.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.4 i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu patrz poniżej) W niektórych badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne oraz anafilakoidalne występowały częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią niż otrzymujących jedynie chemioterapię. W niektórych badaniach reakcje te występowały często (do 5% w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab). Zakażenia W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), zgłaszano zakażenia stopnia 3-5 u 24% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 13% pacjentek leczonych paklitakselem i topotekanem. Niewydolność jajników/płodność (patrz punkty 4.4 i 4.6) W badaniu III fazy NSABP C-08, dotyczącym stosowania bewacyzumabu jako leczenia uzupełniającego u chorych na raka jelita grubego, częstość występowania niewydolności jajników, zdefiniowanej jako brak miesiączki trwający przez 3 lub więcej miesięcy, stężenie FSH ≥ 30 mili j.m./ml oraz negatywny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy, oceniono u 295 kobiet przed menopauzą.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nowe przypadki wystąpienia niewydolności jajników odnotowano u 2,6 % pacjentek w grupie leczonej wyłącznie mFOLFOX-6 i u 39% w grupie leczonej schematem mFOLFOX-6 w skojarzeniu z bewacyzumabem. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u 86,2% kobiet poddanych ocenie. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych Zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba leukocytów i obecność białka w moczu mogą być związane z leczeniem bewacyzumabem. We wszystkich badaniach klinicznych, następujące nieprawidłowości wyników laboratoryjnych stopnia 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) wystąpiły u pacjentów leczonych bewacyzumabem z częstością różniącą się o co najmniej 2% w porównaniu do odpowiadających im grup kontrolnych: hiperglikemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszona liczba leukocytów, zwiększony znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Badania kliniczne wykazały, że przejściowy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wzrost w zakresie 1,5-1,9 razy stężenie wyjściowe), z towarzyszącą proteinurią lub bez proteinurii, związany jest ze stosowaniem bewacyzumabu. Obserwowany wzrost stężenia kreatyniny w surowicy nie był związany z częstszym występowaniem objawowych zaburzeń czynności nerek u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Inne szczególne grupy chorych Osoby w podeszłym wieku W randomizowanych badaniach klinicznych wiek > 65 lat był związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniczej zakrzepicy zatorowej, wliczając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (CVA), przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA), zawały mięśnia sercowego (MI). Do innych działań niepożądanych występujących z większą częstością u pacjentów powyżej 65 lat należały leukopenia stopnia 3-4 i trombocytopenia (NCI-CTCAE v.3); neutropenia każdego stopnia, biegunka, nudności, ból głowy oraz zmęczenie u chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do pacjentów ≤ 65 lat (patrz punkt 4.4 i 4.8 Zakrzepica zatorowa ).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W jednym badaniu klinicznym częstość nadciśnienia tętniczego stopnia ≥ 3 była dwukrotnie większa w grupie pacjentów > 65 lat, w porównaniu z młodszymi pacjentami (< 65 lat). W badaniu z udziałem pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika opornym na związki platyny zgłaszano łysienie, zapalenie błon śluzowych, obwodową neuropatię czuciową, białkomocz i tętnicze nadciśnienie, które występowały z częstością co najmniej 5% wyższą w ramieniu CT + BT w przypadku pacjentek w wieku  65 lat leczonych bewacyzumabem, w porównaniu do pacjentek w wieku < 65 lat leczonych bewacyzumabem. W grupie chorych w podeszłym wieku (> 65 lat), w porównaniu do chorych w wieku ≤ 65 lat, którzy otrzymywali bewacyzumab, nie obserwowano wzrostu częstości występowania innych reakcji, w tym perforacji żołądkowo-jelitowych, powikłań w gojeniu ran, zastoinowej niewydolności serca i krwotoków. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu BO25041 bewacyzumab dołączono do radioterapii pooperacyjnej z jednoczesną, adjuwantową terapią temozolomidem u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości. Profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu obserwowanego w innych typach guzów u dorosłych leczonych bewacyzumabem. W badaniu BO20924 dotyczącym stosowania bewacyzumabu w połączeniu z obecnym leczeniem standardowym u pacjentów z rozsianym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym, profil bezpieczeństwa u dzieci leczonych bewacyzumabem był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych bewacyzumabem. Bewacyzumab nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W opublikowanych raportach, donoszono o przypadkach martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u pacjentów w wieku poniżej 18 lat leczonych bewacyzumabem.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Tabela 3: Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (ang. SOC) Reakcje (częstość*)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Martwicze zapalenie powięzi zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki (rzadko) (patrz także punkt 4.4)
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu (często);z możliwymi objawami współistniejącymi: duszność/trudności w oddychaniu, nagłe zaczerwienienie/rumień/wysypka, obniżone ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie tętnicze, desaturacja krwi tętniczej tlenem, bóle w klatce piersiowej, dreszcze i nudności/wymioty (patrz również punkt 4.4 i Reakcjenadwrażliwości i reakcje podczas wlewu powyżej).Wstrząs anafilaktyczny (rzadko) (patrz także punkt 4.4).
Zaburzenia układu nerwowego Encefalopatia nadciśnieniowa (bardzo rzadko) (patrz również punkt 4.4 oraz Nadciśnienie tętnicze w punkcie 4.8)Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) (rzadko) (patrz również punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe Zakrzepowa mikroangiopatia nerkowa, która może objawiać się klinicznie białkomoczem (nieznana) niezależnie od jednoczasowego stosowania sunitynibu. Więcej informacji o białkomoczu w punkcie4.4 oraz Białkomocz w punkcie 4.8.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Perforacja przegrody nosa (nieznana) Nadciśnienie płucne (nieznana)Dysfonia (często)
Zaburzenia żołądka i jelit Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nieznana)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowego (nieznana)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Wśród pacjentów leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, w większości zdarzenia te występowały u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki/żuchwy, zwłaszcza leczonych bisfosfonianami w postaci dożylnej i (lub) chorobami jamy ustnej wymagającymi zastosowania inwazyjnej procedury stomatologicznej (patrz punkt 4.4)Zgłaszano przypadki martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u dzieci i młodzieży leczonych bewacyzumabem (patrz punkt 4.8, dzieci i młodzież).
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
* tam gdzie zostały podane, dane dotyczące częstości pochodzą z badań klinicznych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największe dawki podawane ludziom (20 mg/kg mc., dożylnie, co 2 tygodnie) powodowały u niektórych pacjentów ciężką migrenę.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, przeciwciała monoklonalne oraz przeciwciała skoniugowane z cytostatykami, kod ATC: L01F G01 Aybintio jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Bewacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym mediatorem waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF cofa nowopowstałe unaczynienie guza, normalizuje pozostające unaczynienie guza oraz zatrzymuje powstawanie nowych naczyń w guzie, przez co hamuje wzrost guza.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Podanie bewacyzumabu lub macierzystego przeciwciała mysiego w modelach doświadczalnych nowotworów po przeszczepieniach obcogatunkowych u nagich myszy prowadziło do aktywności przeciwnowotworowej o szerokim zakresie w stosunku do ludzkich nowotworów, w tym raka okrężnicy, piersi, trzustki i gruczołu krokowego. Występowało hamowanie progresji zmian przerzutowych i zmniejszenie przepuszczalności naczyń mikrokrążenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej dawki (5 mg/kg masy ciała, co dwa tygodnie) w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami było badane w trzech randomizowanych badaniach klinicznych z aktywną kontrolą, w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu opartą na pochodnych fluoropirymidyny.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Bewacyzumab był skojarzony z dwoma schematami leczenia: • AVF2107g: schemat dawkowania raz w tygodniu o składzie: irynotekan/5-fluorouracyl (bolus)/kwas folinowy (IFL) ogółem przez 4 tygodnie w każdym cyklu 6-tygodniowym (Saltz). • AVF0780g: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) w postaci bolusu ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park). • AVF2192g: w skojarzeniu z bolusem 5-FU/FA ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park) u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do chemioterapii pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. Przeprowadzono trzy dodatkowe badania dotyczące stosowania bewacyzumabu u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami: w leczeniu pierwszego rzutu (NO16966), drugiego rzutu bez uprzedniego leczenia bewacyzumabem (E3200) i drugiego rzutu, po uprzednim leczeniu bewacyzumabem, po wystąpieniu progresji w pierwszym rzucie (ML18147).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W tych badaniach bewacyzumab podawano w następujących schematach w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 (5-fluorouracyl/leukoworyna/oksaliplatyna) i XELOX (kapecytabina/oksaliplatyna) oraz fluoropirymidyną/irynotekanem i fluoropirymidyną/oksaliplatyną: • NO16966: bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (XELOX) lub bewacyzumab 5 mg/kg mc, co 2 tygodnie w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (FOLFOX-4). • E3200: bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną dożylnie (FOLFOX-4) u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem. • ML18147: bewacyzumab 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub bewacyzumab 7,5 mg/kg mc.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 3 tygodnie w skojarzeniu z fluoropirymidyną/irynotekanem lub fluoropirymidyną/oksaliplatyną u pacjentów, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby. Zamiennie stosowano schemat z użyciem irynotekanu lub oksaliplatyny w zależności od tego, który z tych produktów stosowano w pierwszym rzucie. AVF2107g Było to randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z IFL jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. 813 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących IFL + placebo (Ramię 1) lub IFL + bewacyzumab (5 mg/kg mc., co dwa tygodnie, Ramię 2). Trzecia grupa licząca 110 pacjentów otrzymała 5-FU (bolus)/FA + bewacyzumab (Ramię 3).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rekrutację do grupy 3 przerwano, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami, gdy bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu ze schematem IFL zostało określone i uznane za możliwe do zaakceptowania. Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. Średnia wieku ogółem wynosiła 59,4 lat; u 56,6% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 0, u 43% osiągała wartość 1, a u 0,4% – wartość 2. 15,5% pacjentów otrzymywało wcześniej radioterapię i 28,4% otrzymywało wcześniej chemioterapię. Głównym kryterium skuteczności w badaniu był całkowity czas przeżycia (OS). Dodanie bewacyzumabu do schematu IFL spowodowało statystycznie istotne wydłużenie OS, całkowitego czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz całkowitego odsetka odpowiedzi (patrz Tabela 4). Kliniczne korzyści związane z zastosowaniem bewacyzumabu, mierzone jako wydłużenie OS, były widoczne we wszystkich opisanych wcześniej podgrupach pacjentów, wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację pierwotnej zmiany nowotworowej, liczbę narządów objętych procesem chorobowym i czas od pojawienia się przerzutów.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki oceny skuteczności bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią IFL zostały przedstawione w Tabeli 4. Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności dla badania AVF2107g

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

AVF2107g
Ramię 1 IFL + placebo Ramię 2IFL + bewacyzumaba
Liczba pacjentów 411 402
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach) 15,6 20,3
95% CI 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Współczynnik ryzykab 0,660(wartość p= 0,00004)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Mediana (w miesiącach) 6,2 10,6
Współczynnik ryzyka 0,54(wartość p < 0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach) 34,8 44,8
(wartość p= 0,0036)

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5 mg/kg mc., co 2 tygodnie b W stosunku do ramienia kontrolnego Wśród 110 pacjentów przydzielonych losowo do Ramienia 3 (5-FU/FA + bewacyzumab), przed zamknięciem tego ramienia, mediana OS wynosiła 18,3 miesięcy a mediana PFS – 8,8 miesięcy. AVF2192g Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. 105 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia 5-FU/FA + placebo, a 104 pacjentów do ramienia 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg mc., co dwa tygodnie). Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg mc., co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego PFS, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA. AVF0780g Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z jawną próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Mediana wieku wynosiła 64 lata.19% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię i 14% otrzymywało wcześniej radioterapię. 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 5-FU/FA w postaci bolusu lub 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg mc., co dwa tygodnie). Trzecia grupa licząca 33 pacjentów otrzymywała 5-FU/FA (bolus) + bewacyzumab (10 mg/kg mc., co dwa tygodnie). Pacjenci byli leczeni do czasu wystąpienia progresji choroby.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Głównymi punktami końcowymi badania były: obiektywny współczynnik odpowiedzi i PFS. Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg mc., co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego PFS, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA (patrz Tabela 5). Wspomniane parametry skuteczności były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu AVF2107g. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach AVF0780g i AVF2192g, oceniających zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią 5-FU/FA zostały w skrócie przedstawione w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności dla badań AVF0780g i AVF2192g

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

AVF0780g AVF2192g
5-FU/FA 5-FU/FA +bewacyzumaba 5-FU/FA +bewacyzumabb 5-FU/FA +placebo 5-FU/FA +bewacyzumab
Liczba pacjentów 36 35 33 105 104
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6
95% CI 10,35 -16,95 13,63 – 19,32
Współczynnik ryzykac – 0,52 1,01 0,79
Wartość p 0,073 0,978 0,16
Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Mediana (w miesiącach) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2
Współczynnik ryzykac 0,44 0,69 0,5
Wartość p – 0,0049 0,217 0,0002
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach) 16,7 40,0 24,2 15,2 26
95% przedział ufności 7,0 – 33,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35,6
Wartość p 0,029 0,43 0,055
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (w miesiącach) NO 9,3 5,0 6,8 9,2
25-75 percentyl (w miesiącach) 5,5 – NO 6,1 – NO 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,01

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5 mg/kg mc., co 2 tygodnie b 10 mg/kg mc., co 2 tygodnie c W stosunku do ramienia kontrolnego NO – nie osiągnięto NO16966 Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą (dla bewacyzumabu) dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 7,5 mg/kg mc. w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i podawaną dożylnie oksaliplatyną (XELOX), w schemacie dawkowania co 3 tygodnie; lub w dawce 5 mg/kg mc. w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, a następnie 5-fluorouracyl we wlewie i podawana dożylnie oksaliplatyna (FOLFOX-4), w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Badanie składało się z dwóch części: początkowo pacjentów przydzielano losowo do dwóch grup terapeutycznych: XELOX oraz FOLFOX-4, nie stosując przy tym ślepej próby (część I), a następnie przydzielano ich do czterech grup terapeutycznych: XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bewacyzumab, FOLFOX-4 + bewacyzumab (część II, prowadzona w schemacie 2×2).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W części II stosowano zasadę podwójnie ślepej próby w odniesieniu do bewacyzumabu. W drugiej części badania do każdej z 4 grup przydzielono ok. 350 osób. Tabela 6. Schematy leczenia w badaniu NO16966 (rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami)

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat
FOLFOX-4lub FOLFOX-4 +bewacyzumab oksaliplatyna 85 mg/m2 dożylnie przez 2 godz. oksaliplatyna w dniu 1. leukoworyna w dniu 1. i 2.5-fluorouracyl dożylnie w bolusie / we wlewie w dniu1. i 2.
leukoworyna 200 mg/m2 dożylnie przez 2 godz.
5-fluorouracyl 400 mg/m2 dożylnie w bolusie, 600 mg/m2 dożylnie przez 22 godz.
placebo lub bewacyzumab 5 mg/kg mc. dożylnie przez 30-90 min. dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii FOLFOX-4, co 2 tygodnie
XELOXlub XELOX+bewacyzumab oksaliplatyna 130 mg/m2 dożylnie przez 2 godz. oksaliplatyna w dniu 1. kapecytabina doustnie 2 razy na dobę przez 2tygodnie (następnie 1tydzień bez leczenia)
kapecytabina 1000 mg/m2 doustnie 2 razy na dobę
placebo lub bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. dożylnie przez 30-90 min. dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii XELOX, co 3 tygodnie
5-fluorouracyl: wstrzyknięcie dożylne w bolusie natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był PFS. Badanie miało dwa główne cele: wykazanie, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 oraz wykazanie przewagi leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 lub XELOX w stosunku do leczenia samą chemioterapią. Oba główne cele badania zostały osiągnięte: • W badaniu wykazano, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od schematu chemioterapii FOLFOX-4 na podstawie ogólnego porównania PFS oraz OS pacjentów spełniających kryteria włączenia, należących do populacji „per protocol”. • Na podstawie ogólnego porównania PFS w badanej populacji ITT („intention to treat”) wykazano przewagę ramion, w których stosowano bewacyzumab w stosunku do ramion z samą chemioterapią (tabela 7). Wtórne analizy PFS oparte na ocenie odpowiedzi w czasie leczenia potwierdziły istotną klinicznie przewagę bewacyzumabu w zakresie korzyści klinicznych (analizy przedstawione w tabeli 7).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analizy zbiorcze również wykazały istotne statystycznie korzyści. Tabela 7. Wartości głównych parametrów skuteczności dla analizy przewagi leku (populacja ITT, badanie NO16966)

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy (miesiące) FOLFOX-4lub XELOX+ placebo (n = 701) FOLFOX-4lub XELOX+ bewacyzumab (n = 699) Wartość p
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Mediana PFS** 8,0 9,4 0,0023
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)a 0,83 (0,72–0,95)
Drugorzędowe punkty końcowe
Mediana PFS (w trakcie leczenia)** 7,9 10,4 < 0,0001
Współczynnik ryzyka (97,5% CI) 0,63 (0,52-0,75)
Całkowity odsetek odpowiedzi (ocena badacza)** 49,2% 46,5%
Mediana całkowitego czasu przeżycia* 19,9 21,2 0,0769
Współczynnik ryzyka (97,5% CI) 0,89 (0,76-1,03)

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Analiza OS, ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2007 r. ** Analiza pierwszorazowa ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2006 r. a w porównaniu do grupy kontrolnej W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana PFS wyniosła 8,6 miesiąca w ramieniu otrzymującym placebo oraz 9,4 miesiąca w ramieniu otrzymującym bewacyzumab, współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) = 0,89, 97,5% CI = [0,73 ; 1,08]; p = 0,1871, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 7,4 vs. 9,3 miesiąca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63 ; 0,94]; p = 0,0026. W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana OS wyniosła 20,3 miesiąca w ramieniu otrzymującym placebo oraz 21,2 miesiąca w ramieniu otrzymującym bewacyzumab, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75 ; 1,16]; p = 0,4937, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 19,2 vs.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
21,4 miesiąca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68 ; 1,04]; p = 0,0698. Badanie ECOG E3200 Było to otwarte, randomizowane badanie III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek, dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 10 mg/kg mc. w skojarzeniu z leukoworyną, 5-fluorouracylem (początkowo w bolusie, następnie we wlewie) oraz podawaną dożylnie oksaliplatyną (FOLFOX-4) w schemacie dawkowania co 2 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów (leczenie drugiego rzutu) z zaawansowanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. W ramionach badania, w których stosowana była chemioterapia, w ramach cyklu FOLFOX-4 stosowano takie same dawki leków i takie same schematy dawkowania jak w badaniu NO16966 (przedstawione w tabeli 6). W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był OS, definiowany jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Osiemset dwudziestu dziewięciu pacjentów losowo przydzielono do grup leczenia (292 pacjentów – FOLFOX-4; 293 – bewacyzumab + FOLFOX-4; 244 – bewacyzumab w monoterapii). Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia FOLFOX-4 powodowało znaczące statystycznie wydłużenie przeżycia. Ponadto zaobserwowano istotną statystycznie poprawę w zakresie PFS i odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (patrz tabela 8). Tabela 8. Wartości parametrów skuteczności dla badania E3200

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

E3200
FOLFOX-4 FOLFOX-4 bewacyzumab a
Liczba pacjentów 292 293
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące) 10,8 13,0
95% CI 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03
Współczynnik ryzykab 0,751(wartość p = 0,0012)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Mediana (miesiące) 4,5 7,5
Współczynnik ryzyka 0,518(wartość p  0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Odsetek 8,6% 22,2%
(wartość p  0,0001)
a 10 mg/kg mc. co 2 tygodnieb w porównaniu do grupy kontrolnej

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie OS pacjentów otrzymujących bewacyzumab w monoterapii oraz pacjentów leczonych w schemacie FOLFOX-4. PFS oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi były mniejsze w ramieniu monoterapii bewacyzumabem niż w ramieniu terapii FOLFOX- 4. ML18147 Było to otwarte randomizowane, kontrolowane badanie III fazy dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie w porównaniu z samą chemioterapia opartą na fluoropirymidynie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby. Pacjentów z histologicznie potwierdzonym rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których wystąpiła progresja choroby, losowo przydzielono do grupy przyjmującej chemioterapię fluoropirymidyna/oksaliplatyna lub fluoropirymidyna/irynotekan (wybór w zależności od typu chemioterapii stosowanej w pierwszym rzucie), z zastosowaniem bewacyzumabu lub bez niego, w stosunku 1:1 w okresie 3 miesięcy od zakończenia leczenia bewacyzumabem jako lekiem pierwszego rzutu.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie prowadzono aż do wystąpienia progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym był OS zdefiniowany jako czas od randomizacji do zgonu niezależnie od przyczyny. Randomizacji poddano w sumie 820 pacjentów. Dołączenie bewacyzumabu do chemioterapii opartej na fluoropirymidynie spowodowało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu jako leku pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby (ITT = 819) (patrz Tabela 9). Tabela 9. Wyniki badania ML18147 dotyczące skuteczności (populacja ITT)

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

ML18147
Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny +bewacyzumaba
Liczba pacjentów 410 409
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące) 9,8 11,2
Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności) 0,81 (0,69 – 0,94)(wartość p = 0,0062)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Mediana (miesiące) 4,1 5,7
Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności) 0,68 (0,59 – 0,78)(wartość p < 0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Pacjenci włączeni do analizy 406 404
Odsetek 3,9% 5,4%
(wartość p = 0,3113)

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie Obserwowano również statystycznie istotną poprawę w zakresie PFS. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie był niski w obu grupach, a różnica nie była istotna. W badaniu E3200 zastosowano dawkę bewacyzumabu odpowiadającą 5 mg/kg mc./tydzień u chorych, u których nie stosowano uprzednio tego leku, natomiast w badaniu ML18147 została zastosowana dawka odpowiadająca 2,5 mg/kg mc./tydzień bewacyzumabu u chorych uprzednio leczonych bewacyzumabem. Możliwość porównania danych skuteczności i bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach jest ograniczona ze względu na różnice pomiędzy badaniami, dotyczące przede wszystkim populacji pacjentów, uprzedniego zastosowania bewacyzumabu oraz schematów chemioterapii. Zarówno po zastosowaniu dawki odpowiadającej 5 mg/kg mc./tydzień bewacyzumabu, jak i dawki 2,5 mg/kg mc./tydzień, obserwowano istotną statystycznie korzyść w zakresie OS (HR 0,751 w badaniu E3200; HR 0,81 w badaniu ML18147) i PFS (HR 0,518 w badaniu E3200; HR 0,68 w badaniu ML18147).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odnośnie bezpieczeństwa, obserwowano większą ilość zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5 w badaniu E3200, w porównaniu z badaniem ML18147. Rozsiany rak piersi (mBC) Przeprowadzono dwa duże badania kliniczne III fazy, w których oceniono działanie bewacyzumabu w skojarzeniu z dwoma różnymi lekami cytotoksycznymi, z oceną czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) jako pierwszorzędowym punktem końcowym. W obu tych badaniach obserwowano istotne kliniczne i znamienne statystycznie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji. Wyniki uzyskane dla parametru PFS u chorych na rozsianego raka piersi dla poszczególnych leków cytotoksycznych postały zestawione poniżej:  Badanie E2100 (paklitaksel)  Wydłużenie mediany PFS o 5,6 mies., HR 0,421 (p<0,0001, 95% CI 0,343; 0,516)  Badanie AVF3694g (kapecytabina)  Wydłużenie mediany PFS o 2,9 mies., HR 0,69 (p=0,0002, 95% CI 0,56; 0,84) Dalsze informacje dotyczące poszczególnych badań i ich wyniki zostały przedstawione poniżej.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
ECOG E2100 Wieloośrodkowe badanie E2100 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i stosowaniem produktu aktywnego w grupie kontrolnej w celu oceny terapii skojarzonej paklitakselem i bewacyzumabem chorych, u których wystąpiła miejscowa wznowa lub przerzuty raka piersi i dotychczas nie stosowano chemioterapii z powodu miejscowej wznowy lub przerzutów nowotworowych. Chorych losowo rozdzielono do grupy otrzymującej wyłącznie paklitaksel (90 mg/m 2 pc. podawane dożylnie w ciągu godziny raz w tygodniu w cyklach trzytygodniowych z jednotygodniową przerwą) lub paklitaksel w połączeniu z bewacyzumabem (10 mg/kg mc. podawane we wlewie dożylnym raz na dwa tygodnie). Akceptowano udział chorych, którzy uprzednio otrzymywali leczenie hormonalne z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. W badaniu mogli również brać udział chorzy, u których stosowano leczenie uzupełniające taksanem co najmniej 12 miesięcy przed przystąpieniem do badania.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U większości (90%) z 722 chorych biorących udział w badaniu nie występowała ekspresja receptora HER2. U niewielkiej liczby chorych o nieznanej (8%) lub potwierdzonej (2%) ekspresji HER2 w przeszłości stosowano leczenie trastuzumabem lub ustalono brak wskazań do stosowania tego leku. Ponadto 65% chorych otrzymało w przeszłości chemioterapię adiuwantową (19% przy użyciu taksanów a 49% — antracyklin). Z badania wykluczono chorych ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, w tym chorych, u których zastosowano leczenie farmakologiczne lub resekcję ognisk w obrębie mózgu. Chorzy w badaniu E2100 otrzymali leczenie do czasu progresji choroby. Jeżeli konieczne było przedwczesne przerwanie chemioterapii, kontynuowano monoterapię bewacyzumabem do czasu progresji choroby. Charakterystyka chorych w obu badanych grupach była podobna. Głównym punktem końcowym badania był PFS, na podstawie którego, badacze oceniali progresję choroby.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo przeprowadzono niezależną ocenę pierwotnego punktu końcowego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki badania E2100 dotyczące skuteczności

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji
Ocena badaczy * Ocena niezależnych ekspertów
Paklitaksel (n=354) Paklitaksel/ bewacyzumab (n=368) Paklitaksel (n=354) Paklitaksel/ bewacyzumab (n=368)
Mediana PFS(miesiące) 5,8 11,4 5,8 11,3
HR (95% CI) 0,421(0,343 ; 0,516) 0,483(0,385 ; 0,607)
Współczynnik p <0,0001 <0,0001
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)
Ocena badaczy Ocena niezależnych ekspertów
Paklitaksel (n=273) Paklitaksel/ bewacyzumab (n=252) Paklitaksel (n=243) Paklitaksel/ bewacyzumab (n=229)
% pacjentów z obiektywnąodpowiedzią 23,4 48,0 22,2 49,8
Współczynnik p <0,0001 <0,0001

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* analiza pierwotna
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Paklitaksel (n=354) Paklitaksel/bewacyzumab (n=368)
Mediana OS (miesiące) 24,8 26,5
współczynnik ryzyka (95% CI) 0,869(0,722 ; 1,046)
Współczynnik p 0,1374
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść kliniczną działania bewacyzumabu ocenianą na podstawie wydłużenia PFS stwierdzono we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach chorych (wyodrębnionych ze względu na okres wolny od objawów choroby, liczbę ognisk przerzutowych, uprzednie leczenie chemioterapią adiuwantową oraz status receptorów estrogenowych). AVF3694g Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie fazy III (AVF3694g), randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z lekiem z grupy chemioterapeutyków w porównaniu do chemioterapeutyku w skojarzeniu z placebo w pierwszym rzucie leczenia pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami lub z miejscową wznową. Wyboru chemioterapii dokonywał badacz przed randomizacją w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej chemioterapię plus bewacyzumab lub chemioterapię plus placebo.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wybór schematów chemioterapii obejmował: kapecytabinę, taksany (związany z białkiem paklitaksel, docetaksel), schematy oparte na antracyklinach (doksorubicyna/cyklofosfamid, epirubicyna/cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/doksorubicyna/ cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/ epirubicyna/cyklofosfamid) stosowane, co 3 tygodnie. Bewacyzumab lub placebo były stosowane w dawce 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Badanie składało się zaślepionej fazy leczenia, opcjonalnej fazy po progresji, prowadzonej metodą otwartej próby i fazy dalszej obserwacji przeżycia. W czasie zaślepionej fazy leczenia pacjenci otrzymywali chemioterapię i produkt badany (bewacyzumab lub placebo) co 3 tygodnie do wystąpienia progresji choroby, toksyczności uniemożliwiającej dalsze leczenia lub zgonu pacjenta. Pacjent z potwierdzoną progresją choroby, który brał udział w otwartej opcjonalnej fazie badania, mógł otrzymywać bewacyzumab bez zaślepienia wraz z wieloma możliwymi terapiami w ramach drugiej linii leczenia.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza statystyczna była przeprowadzona niezależnie dla 1) pacjentów otrzymujących kapecytabinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo; 2) pacjentów otrzymujących taksan lub antracyklinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo. Za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas wolny od progresji choroby (PFS) oceniany przez badacza. Dodatkowo, ocena pierwszorzędowego punktu końcowego została przeprowadzona przez niezależnych ekspertów (ang. IRC – independent review committee). Wyniki badania uzyskane po przeprowadzeniu końcowych analiz zdefiniowanych w protokole dla PFS i odsetka odpowiedzi dla niezależnej, odpowiednio licznej kohorty z kapecytabiną w badaniu AVF3694g zostały przedstawione w Tabeli 11. Zostały także przedstawione wyniki eksploracyjnej analizy OS, która objęła 7 miesięcy dalszej obserwacji (około 46 % pacjentów zmarło).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy otrzymali bewacyzumab w fazie bez zaślepienia wynosił 62,1 % w ramieniu kapecytabina + placebo i 49,9 % w ramieniu kapecytabina + bewacyzumab. Tabela 11. Wyniki badania AVF3694g dotyczące skuteczności – kapecytabina a i bewacyzumab /placebo (Cap + bewacyzumab/PI)

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresjib
Ocena badaczy Ocena niezależnych ekspertów (ICR)
kapecytab ina + placebo (n= 206) kapecytabina + bewacyzumab (n=409) kapecytabina + placebo(n= 206) kapecytabina+bewacyzumab (n=409)
Mediana PFS (miesiące) 5,7 8,6 6,2 9,8
Współczynnik ryzyka vs. ramię placebo (95% CI) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86)
współczynnik p 0,0002 0,0011
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą) b
kapecytabina + placebo (n= 161) kapecytabina + bewacyzumab (n=325)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią 23,6 35,4
współczynnik p 0,0097
Całkowity czas przeżyciab
HR (95% CI) 0,88 (0,69; 1,13)
współczynnik p(eksploracyjny) 0,33

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni podawane co 3 tygodnie b Analiza po stratyfikacji, zawierająca wszystkie zdarzenia progresji lub zgonu, z wykluczeniem zdarzeń u pacjentów, u których przed udokumentowaną progresją włączono terapię inną niż w protokole (ang. NPT- non-protocol therapy) – u tych pacjentów ocenzurowano dane w czasie ostatniej oceny guza przed rozpoczęciem terapii innych niż w protokole (NPT). Analiza PFS (w ocenie badacza) bez stratyfikacji została przeprowadzona bez cenzurowania danych z terapii niezawartych w protokole przed progresją choroby. Wyniki tej analizy były bardzo podobne do analizy pierwotnej wyników PFS. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w skojarzeniu ze chemioterapią zawierającą pochodne platyny w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z nieoperacyjnym lub nawrotowym niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) oceniano w badaniach E4599 i BO17704.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść dotyczącą OS wykazano w badaniu E4599 stosując dawkę bewacyzumabu 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Badanie BO17704 wykazało, że zarówno 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie jak i 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie wydłużały PFS, zwiększając odpowiedź na leczenie. E4599 Wieloośrodkowe badanie E4599 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i aktywną kontrolą, badając bewacyzumab w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z nowotworowym wysiękiem opłucnowym), rozsianym lub nawracającym NSCLC o typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny (paklitaksel 200 mg/m 2 i karboplatyna – pole pod krzywą stężeń – AUC = 6,0, oba leki podawane drogą wlewu dożylnego) (PC) podawane w pierwszym dniu 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli lub do grupy PC w skojarzeniu z bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. Po zakończeniu 6 cykli chemioterapii karboplatyną i paklitakselem lub po wcześniejszym przerwaniu stosowania chemioterapii, pacjenci w ramieniu leczonym bewacyzumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem nadal otrzymywali bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby. Do obu ramion zrandomizowano 878 pacjentów. W czasie badania, wśród pacjentów którzy otrzymali w badaniu leczenie, 32,2% (136/422) pacjentów otrzymało 7-12 dawek bewacyzumabu i 21,1% (89/422) pacjentów otrzymało 13 i więcej dawek bewacyzumabu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była długość czasu przeżycia całkowitego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Wyniki badania E4599 dotyczące skuteczności
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ramię 1Karboplatyna/ Paklitaksel Ramię 2Karboplatyna/ Paklitaksel + bewacyzumab15 mg/kg mc. co 3 tygodnie
Liczba pacjentów 444 434
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia całkowitego
Mediana (miesiące) 10,3 12,3
Współczynnik ryzyka 0,80 (p=0,003)95% CI (0,69; 0,93)
Czas przeżycia wolny od progresji
Mediana (miesiące) 4,8 6,4
Współczynnik ryzyka 0,65 (p<0,0001)95% CI (0,56; 0,76)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach) 12,9 29,0 (p<0,0001)

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
We wstępnej analizie wpływ bewacyzumabu na czas OS był mniej widoczny w podgrupie pacjentów z rakiem o typie histologicznym innym niż gruczolakorak. BO17704 Randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy BO17704 prowadzono z podwójnie ślepą próbą, badając bewacyzumab w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną vs. placebo, cisplatyna i gemcytabina u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z przerzutami do nadobojczykowych węzłów chłonnych lub nowotworowym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym), rozsianym lub nawracającym, niepłaskonabłonkowym NSCLC, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, drugorzędowy punkt końcowy badania zawiera OS. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny, cisplatyna 80 mg/m 2 we wlewie dożylnym w pierwszym dniu i gemcytabina 1250 mg/m 2 we wlewie dożylnym w dniu 1 i 8, 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli (CG) z placebo lub do grupy CG z bewacyzumabem w dawce 7,5 lub 15 mg/kg mc.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. W ramionach badania zawierających bewacyzumab pacjenci mogli otrzymywać bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych działań niepożądanych. Wyniki badania pokazują, że 94% (277/296) spełniających wymagania pacjentów kontynuowało przyjmowanie bewacyzumabu jako jedynego leku w 7 cyklu. Duży odsetek pacjentów (około 62%) otrzymał różne nieobjęte protokołem badania leki przeciwnowotworowe, co może mieć wpływ na badania OS. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13. Wyniki badania BO17704 dotyczące skuteczności

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Cisplatyna/Gemcytabina+ placebo Cisplatyna/Gemcytabina+ bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie Cisplatyna/Gemcytabina+ bewacyzumab 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie
Liczba pacjentów 347 345 351
Czas przeżycia wolny od progresji 6,1
Mediana (miesiące) 6,7(p = 0,0026) 6,5(p = 0,0301)
Współczynnik ryzyka 0,75[0,62; 0,91] 0,82[0,68; 0,98]
Współczynnik najlepszej całkowitej odpowiedzi a 20,1% 34,1%(p< 0,0001) 30,4% (p=0,0023)

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a pacjenci z mierzalną chorobą na początku badania
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące) 13,1 13,6(p = 0,4203) 13,4(p = 0,7613)
Współczynnik 0,93 1,03
ryzyka
[0,78; 1,11] [0,86, 1,23]
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem JO25567 Badanie JO25567 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym II fazy przeprowadzonym w Japonii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja L858R eksonu 21), którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia systemowego w stopniu IIIB/IV lub chorobie nawrotowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS na podstawie niezależnej oceny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS, wskaźnik odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, czas trwania odpowiedzi oraz bezpieczeństwo. Status mutacji w genie EGFR określano u każdego pacjenta przed włączeniem do badania; 154 pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej erlotynib + bewacyzumab (erlotynib doustnie 150 mg/dobę + bewacyzumab [15 mg/kg mc.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
dożylnie co 3 tygodnie]) lub erlotynib w monoterapii (doustnie 150 mg/dobę) do czasu progresji choroby (PD) lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Zgodnie z protokołem badania, w przypadku braku PD, przerwanie przyjmowania jednego badanego leku w grupie przyjmującej erlotynib + bewacyzumab nie prowadziło do przerwania przyjmowania drugiego badanego leku. Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14. Wyniki badania JO25567 dotyczące skuteczności

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Erlotynib n = 77# Erlotynib + bewacyzumabn = 75#
Czas przeżycia wolny od progresji^ (miesiące) Mediana 9,7 16,0
HR (95% CI)Wartość p 0,54 (0,36; 0,79)0,0015
Całkowity wskaźnik odpowiedzi Odsetek (n)Wartość p 63,6% (49) 69,3% (52)
0,4951
Całkowity czas przeżycia* (miesiące) Mediana 47,4 47,0
HR (95% CI)Wartość p 0,81 (0,53; 1,23)0,3267

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
# Ogółem zrandomizowano 154 pacjentów (stan sprawności 0 lub 1 wg skali ECOG). Jednakże dwóch spośród zrandomizowanych pacjentów przerwało udział w badaniu przed rozpoczęciem przyjmowania jakiegokolwiek badanego leku. ^ Zaślepiona niezależna ocena (analiza pierwszorzędowa zaplanowana w protokole). * Analiza eksploracyjna: ostateczne wyniki analizy OS w momencie odcięcia danych 31 października 2017 r., około 59% pacjentów zmarło. CI, przedział ufności, HR, współczynnik ryzyka z niestratyfikowanej analizy regresji Coxa, NR, nieosiągnięty. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. advanced and/or metastatic Renal Cell Cancer – mRCC) Bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki (BO17705) W randomizowanym badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą przeprowadzono ocenę skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu w skojarzeniu z interferonem (IFN) alfa-2a w porównaniu do samego interferonu alfa-2a stosowanych jako leczenie pierwszego rzutu w mRCC.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
649 zrandomizowanych do badania pacjentów (641 leczonych) miało ocenianą sprawność wg skali Karnofsky’iego (ang. Karnofsky Performance Status = KPS), która wynosiła ≥ 70 %, nie występowały u nich przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego a sprawność poszczególnych narządów była zadowalająca. Z powodu pierwotnego raka jasnokomórkowego nerki pacjentów poddano nefrektomii. Bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. był podawany raz na dwa tygodnie do czasu progresji choroby. Interferon alfa-2a był podawany do 52 tygodnia lub do czasu progresji choroby w zalecanej dawce 9 mln j.m. 3 razy na tydzień, z możliwością redukcji dawki do 3 mln j.m. 3 razy na tydzień w 2 etapach. Pacjenci byli poddani stratyfikacji ze względu na kraj i wskaźnik prognostyczny Motzera. Ramiona badania były dobrze zrównoważone pod względem czynników prognostycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym był OS, z drugorzędowym punktem końcowym dla tego badania zawierającym PFS.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu do INF alfa-2a znacząco zwiększyło PFS oraz odsetek odpowiedzi nowotworu na leczenie. Wyniki te zostały potwierdzone przez niezależną ocenę radiologiczną. Jednakże wzrost OS o 2 miesiące w pierwszorzędowym punkcie końcowym nie był znaczący (HR= 0,91). Duży odsetek pacjentów (w przybliżeniu 63% IFN/placebo; 55% bewacyzumab/IFN) otrzymał różne niespecyficzne leczenie przeciwnowotworowe po zakończeniu badania, włączając leki przeciwnowotworowe, które mogą mieć wpływ na analizę OS. Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 15. Tabela 15. Wyniki badania BO17705 dotyczące skuteczności

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

BO17705
Placebo+ IFNa BVb + IFNa
Liczba pacjentów 322 327
Czas przeżycia wolny od progresji (w miesiącach)
Mediana (miesiące) 5,4 10,2
Współczynnik ryzyka 95% Cl 0,630,52, 0,75(p  0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi (%) w grupie pacjentów ze zmianami mierzalnymin 289 306
Współczynnik (w procentach) 12,8% 31,4%
(p < 0,0001)
a Interferon alfa-2a 9 mln j.m. 3 x na tydzieńb Bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące) 21,3 23,3
Współczynnik ryzyka 95% Cl 0,910,76, 1,10(p 0,3360)
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wieloczynnikowy model badawczy regresji Coxa, wykorzystujący selekcję wsteczną wykazał, że niezależnie od rodzaju leczenia następujące wyjściowe czynniki prognostyczne były silnie związane z czasem przeżycia: płeć, liczba białych krwinek, liczba płytek krwi, zmniejszenie masy ciała w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, liczba miejsc przerzutowania, suma najdłuższych średnic zmian, wynik w skali Motzera. Po uwzględnieniu tych wyjściowych czynników ryzyka uzyskano współczynnik ryzyka 0,78 (95% CI [0,63;0,96], p=0,0219), wskazujący na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu pacjentów w ramieniu badania otrzymującym bewacyzumab + IFN alfa-2a w porównaniu z ramieniem otrzymującym IFN alfa-2a. Dziewięćdziesięciu siedmiu (97) pacjentom w ramieniu otrzymującym interferon alfa-2a i 131 pacjentom w ramieniu otrzymującym bewacyzumab zmniejszono dawkę interferonu alfa-2a z 9 mln j.m. do 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. 3 razy na tydzień, jak to było ustalone na wstępie w protokole.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie dawki interferonu alfa-2a nie miało wpływu na skuteczność skojarzenia bewacyzumabu i interferonu alfa-2a, w oparciu o odsetek występowania przeżyć do progresji choroby (PFS) w czasie, jak wykazano to w analizie podgrup badania. 131 pacjentów w ramieniu otrzymujących bewacyzumab + interferon alfa-2a, którym zmniejszono dawkę i pozostawali leczeni dawką interferonu alfa-2a wynoszącą 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. w czasie badania odznaczało się odsetkiem czasu do progresji choroby w 6, 12 i 18 miesiącu, wynoszącym odpowiednio: 73, 52 i 21%, w porównaniu do 61, 43 i 17% w całej populacji pacjentów otrzymujących bewacyzumab z interferonem alfa-2a. AVF2938 Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne II fazy porównujące bewacyzumab 10 mg/kg mc. w dwutygodniowym schemacie podawania z tą samą dawką bewacyzumabu w skojarzeniu z dawką 150 mg erlotynibu na dobę w grupie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki z przerzutami.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu zrandomizowano do leczenia 104 pacjentów. Pięćdziesięciu trzech pacjentów otrzymywało bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z placebo, 54 bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z erlotynibem 150 mg na dobę. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego nie wykazała różnicy między ramionami bewacyzumab + placebo i bewacyzumab + erlotynib (mediana czasu wolnego od progresji 8,5 vs. 9,9). Siedmiu pacjentów w każdym z ramion wykazało obiektywną odpowiedź. Dodanie erlotynibu do bewacyzumabu nie spowodowało poprawy OS (HR = 1,764; p = 0,1789), długości czasu występowania obiektywnej odpowiedzi (6,7 vs. 9,1 miesiąca) czy czasu do progresji objawów (HR = 1,172; p = 0,5076). AVF0890 To randomizowane badanie II fazy zaprojektowano by porównać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu vs. placebo. Ogólnie do badania przydzielono losowo 116 pacjentów, 39 (n = 39) otrzymywało bewacyzumab 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie, 37 (n = 37) bewacyzumab 10 mg/kg mc.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 2 tygodnie a 40 (n = 40) placebo. Analiza w trakcie badania wykazała, że w grupie otrzymującej 10 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu z grupą placebo wystąpiła mała różnica dotycząca wydłużenia czasu do progresji choroby (współczynnik ryzyka względnego, 2,55; p<0,001). Zaobserwowano również graniczną znamienność między czasem do progresji choroby w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu do grupy placebo (współczynnik ryzyka względnego, 1,26; p<0,053). Czworo pacjentów miało obiektywną (częściową) odpowiedź na leczenie, a wszyscy, którzy otrzymali bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. odznaczali się współczynnikiem całkowitej odpowiedzi na leczenie wynoszącym 10%. Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w pierwszej linii leczenia u pacjentek z rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej były przedmiotem dwóch badań fazy III (GOG-0218 i BO17707), w których oceniano bewacyzumab dodany do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel, w porównaniu do samej chemioterapii karboplatyną z paklitakselem.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
GOG-0218 Badanie GOG-0218 było wieloośrodkowym randomizowanym badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w trzech grupach. W badaniu tym oceniano bewacyzumab dodany do zatwierdzonej chemioterapii (karboplatyna i paklitaksel) u chorych na zaawansowanego (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO, wersja z 1988 r.) raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej. Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1873 pacjentki w równych proporcjach do leczenia według następujących schematów:  Grupa CPP: pięć cykli placebo (początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc.) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 Grupa CPB15: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc.) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.  Grupa CPB15+: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc.) przez 6 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie) w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (87% w trzech ramionach); mediana wieku wynosiła 60 lat w grupach CPP i CPB15 oraz 59 w grupie CPB15+; 29% pacjentów w grupach CPP i CPB15 i 26% w grupie CPB15+ było w wieku powyżej 65 lat. Ogółem, u około 50% pacjentów sprawność według klasyfikacji GOG w czasie włączenia do badania wynosiła 0, u 43% chorych stopień sprawności wynosił 1 i u 7% – 2.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U większości chorych rozpoznano raka jajnika (82% w grupach CPP i CPB15, 85% w grupie CPB15+). Pierwotnego raka otrzewnej rozpoznano u 16% chorych w grupie CPP, u 15% w grupie CPB15, 13% w grupie CPB15+, raka jajowodu rozpoznano odpowiednio u 1%, 3% i 2% chorych w grupie CPP, CPB15 i CPB15+. Typem histologicznym stwierdzanym u większości pacjentek był gruczolakorak surowiczy (85% w grupach CPP i CPB15, 86% w CPB15+). Ogółem, u około 34% chorych stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO i przeprowadzono optymalny zabieg cytoredukcyjny z makroskopową chorobą resztkową, u 40% pacjentek z zaawansowaniem choroby III przeprowadzono suboptymalną cytoredukcję guza, u 26% pacjentek w badaniu stopień zaawansowania choroby wynosił IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (PFS) oceniany przez badacza na podstawie obrazów radiologicznych lub stężenia CA-125 lub nasilenia objawów, zgodnie z założeniami protokołu.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo przeprowadzono zaplanowaną prospektywnie analizę danych z cenzurowaniem progresji stwierdzanej na podstawie CA-125, a także przeprowadzono niezależną ocenę parametru PFS na podstawie dokumentacji radiologicznej. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu wolnego od progresji. W porównaniu z pacjentkami otrzymującymi wyłącznie chemioterapię w pierwszej linii leczenia (karboplatyna i paklitaksel), w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie łącznie z chemioterapią a następnie bewacyzumab w monoterapii (CPB15+), obserwowano znaczące klinicznie oraz istotne statystycznie wydłużenie PFS. W grupie chorych otrzymujących bewacyzumab wyłącznie w skojarzeniu z chemioterapią, bez kontynuacji bewacyzumabu w monoterapii (CPB15), nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 16. Tabela 16. Wyniki badania GOG-0218 dotyczące skuteczności

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji 1
CPP(n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15+ (n = 623)
Mediana PFS (miesiące) 10,6 11,6 14,7
Współczynnik ryzyka (95% CI) 2 0,89(0,78, 1,02) 0,70(0,61, 0,81)
wartość p 3, 4 0,0437 < 0,0001
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi 5
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie CPP (n = 396) CPB15 (n = 393) CPB15+ (n = 403)
63,4 66,2 66,0
wartość p 0,2341 0,2041
Całkowity czas przeżycia 6
CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15+ (n = 623)
Mediana OS (miesiące) 40,6 38,8 43,8
Współczynnik ryzyka(95% CI) 2 1,07 (0,91, 1,25) 0,88 (0,75, 1,04)
wartość p 3 0,2197 0,0641

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010. 2. Zależny od grupy kontrolnej; stratyfikowany współczynnik ryzyka. 3. Wartość p w jednostronnym teście log rank. 4. Graniczna wartość p = 0,0116. 5. Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania. 6. Ostateczne wyniki analizy OS przeprowadzonej w chwili, gdy 46,9% pacjentek zmarło. W prospektywnie zaplanowanej analizie PFS, z datą odcięcia danych 29 września 2009 uzyskano następujące wyniki:  W przewidzianej w protokole badania analizie PFS według oceny badaczy (bez cenzurowania progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 10,4 miesiąca w ramieniu CPP i 14,1 miesiąca w ramieniu CPP, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, wartość p w jednostronnym teście log rank < 0,0001).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 W głównej analizie PFS według oceny badaczy (z cenzurowaniem progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 12,0 miesiąca w ramieniu CPP i 18,2 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, wartość p w jednostronnym teście log rank < 0,0001).  W analizie PFS określoną przez niezależną komisję oceniającą (z cenzurowaniem terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 13,1 miesiąca w ramieniu CPP i 19,1 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, wartość p w jednostronnym teście log rank < 0,0001). Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 17. Wyniki te stanowią potwierdzenie danych dotyczących czasu wolnego od progresji przedstawionych w Tabeli 16.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 17. Wyniki badania GOG-218 dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją 2,3
CPP(n = 219) CPB15 (n = 204) CPB15+(n = 216)
Mediana PFS (miesiące) 12,4 14,3 17,5
Współczynnik ryzyka (95% CI) 4 0,81(0,62, 1,05) 0,66(0,50, 0,86)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją 3
CPP (n = 253) CPB15 (n = 256) CPB15+ (n = 242)
Mediana PFS (miesiące) 10,1 10,9 13,9
Współczynnik ryzyka (95% CI) 4 0,93(0,77, 1,14) 0,78(0,63, 0,96)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
CPP (n = 153) CPB15 (n = 165) CPB15+ (n = 165)
Mediana PFS (miesiące) 9,5 10,4 12,8
Współczynnik ryzyka(95% CI) 4 0,90(0,70, 1,16) 0,64(0,49, 0,82)

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010. 2. Z makroskopową chorobą resztkową. 3. U 3,7% wszystkich chorych stopień zaawansowania choroby wynosił IIIb. 4. W porównaniu z grupą kontrolną. BO17707 (ICON7) W wieloośrodkowym randomizowanym kontrolowanym, otwartym badaniu fazy III BO17707, prowadzonym w dwóch grupach, porównano wpływ dołączenia bewacyzumabu do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel w leczeniu chorych na raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w stadium I lub IIA wg klasyfikacji FIGO (wyłącznie stopień 3 lub jasnokomórkowy typ histologiczny; n = 142), lub stadium IIB–IV wg klasyfikacji FIGO (wszystkie stopnie i typy histologiczne, n = 1386); chore były uprzednio operowane. W tym badaniu używano klasyfikacji FIGO w wersji z 1988 r.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1528 pacjentek w równych proporcjach do leczenia w następujących grupach:  Grupa CP: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 pc.) przez sześć 3-tygodniowych cykli.  Grupa CPB7,5+: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 pc.) przez sześć 3-tygodniowych cykli oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie) przez maksymalnie 12 miesięcy (podawanie bewacyzumabu rozpoczęto w 2 cyklu chemioterapii, jeśli leczenie rozpoczęto w okresie 4 tygodni od operacji lub w 1 cyklu, jeśli leczenie rozpoczęto po upływie 4 tygodni od operacji).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (96%), mediana wieku wynosiła 57 lat w obu grupach badanych, 25% chorych w każdej z grup było w wieku powyżej 65 lat. U około 50% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 1, u 7% chorych w obu grupach stopień sprawności wynosił 2. U większości chorych rozpoznano raka jajnika (87,7%), pierwotnego raka otrzewnej rozpoznano u 6,9% chorych, raka jajowodu rozpoznano u 3,7% chorych, guza o mieszanym pochodzeniu – u 1,7%. U większości pacjentów stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO (w obu ramionach 68%), następną grupą pod względem liczebności były chore ze stopniem zaawansowania choroby IV (13% i 14%), z zaawansowaniem choroby w stopniu II (10% i 11%) i w stopniu I (9% i 7%). U większości chorych w obu ramionach badania (74% i 71%) stwierdzano wyjściowo niskie zróżnicowanie guza pierwotnego (stopień złośliwości G3).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie poszczególnych typów histologicznych guza było podobne w obu grupach badania; typem histologicznym stwierdzanym u 69% chorych w obu grupach był gruczolakorak surowiczy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji oceniany przez badacza w oparciu o kryteria RECIST. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu wolnego od progresji. W porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie chemioterapię (karboplatyna i paklitaksel) w pierwszej linii leczenia, u pacjentek leczonych bewacyzumabem w dawce 7,5 mg/kg mc. raz na trzy tygodnie, początkowo w skojarzeniu z chemioterapią a następnie kontynuowanym w monoterapii, przez maksymalnie 18 cykli, obserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 18. Tabela 18. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące skuteczności

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
CP(n = 764) CPB7,5+ (n =764)
Mediana PFS (miesiące) 2 16,9 19,3
Współczynnik ryzyka [95% CI] 2 0,86 [0,75; 0,98](wartość p = 0,0185)
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi1
Współczynnik odpowiedzi CP(n = 277) CPB7,5+ (n = 272)
54,9% 64,7%
(wartość p = 0,0188)
Całkowity czas przeżycia3
CP(n = 764) CPB7,5+ (n = 764)
Mediana (miesiące) 58,0 57,4
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,99 [0,85; 1,15](wartość p = 0,8910)

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania. 2. Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010. 3. Ostateczna analiza OS przeprowadzona w chwili, gdy 46,7% pacjentek zmarło z datą odcięcia danych 31 marca 2013. W analizie czasu wolnego od progresji ocenianego przez badacza z datą odcięcia danych 28 lutego 2010 wartość niestratyfikowanego współczynnika ryzyka wyniosła 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, wartość p w dwustronnym teście log rank 0,0010) z medianą PFS 16,0 miesięcy w grupie pacjentek leczonych CP i 18,3 miesiąca w grupie CPB7,5+. Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 19. Wyniki te stanowią potwierdzenie pierwotnej analizy parametru PFS przedstawionej w Tabeli 18. Tabela 19.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją 2,3

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CP(n = 368) CPB7,5+(n = 383)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 17,7 19,3
Współczynnik ryzyka (95% CI) 4 0,89(0,74, 1,07)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją 3
CP(n = 154) CPB7,5+ (n = 140)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 10,1 16,9
Współczynnik ryzyka (95% CI) 4 0,67(0,52, 0,87)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
CP (n = 97) CPB7,5+ (n = 104)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 10,1 13,5
Współczynnik ryzyka(95% CI) 4 0,74(0,55, 1,01)

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010. 2. Z lub bez maroskopowej choroby resztkowej. 3. U 5,8% wszystkich zrandomizowanych chorych stwierdzano stopień zaawansowania choroby IIIB. 4. W porównaniu z grupą kontrolną. Nawrotowy rak jajnika Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej badano w trzech badaniach III fazy (AVF4095g, MO22224 i GOG-0213): w różnych populacjach pacjentek oraz w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii. • W badaniu AVF4095g oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
• W badaniu GOG-0213 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. • W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Badanie AVF4095g Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii z powodu nawrotu choroby ani też nie stosowano wcześniej bewacyzumabu, oceniano w randomizowanym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą i zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badanie AVF4095g).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu porównywano wyniki leczenia za pomocą bewacyzumabu dodanego do chemioterapii (karboplatyna i gemcytabina), a następnie kontynuowanego w monoterapii aż do wystąpienia progresji choroby, z wynikami zastosowania tylko karboplatyny i gemcytabiny. Do badania włączano tylko pacjentów z potwierdzonym histologicznie rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu, u których wystąpił nawrót choroby > 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu nawrotu choroby i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Ogółem 484 pacjentów z mierzalnymi zmianami nowotworowymi przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z dwóch grup otrzymujących:  karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
i 8.) wraz z placebo co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie placebo (co trzy tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych albo  karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1. i 8.) wraz z bewacyzumabem (15 mg/kg mc. w dniu 1.) co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie bewacyzumab (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych. Głównym punktem końcowym był PFS według oceny badacza zgodnie z kryteriami zmodyfikowanej klasyfikacji RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: obiektywną odpowiedź na leczenie, czas trwania odpowiedzi, OS i bezpieczeństwo leczenia. Przeprowadzono również niezależną ocenę głównego punktu końcowego. Podsumowanie wyników tego badania przedstawia Tabela 20. Tabela 20. Wyniki badania AVF4095 dotyczące skuteczności

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Ocena badacza Ocena IRC
Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab +C/G (n = 242) Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab +C/G (n = 242)
Bez cenzurowania dla NPT
Mediana PFS (miesiące) 8,4 12,4 8,6 12,3
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,524 [0,425, 0,645] 0,480 [0,377, 0,613]
wartość p < 0,0001 < 0,0001
Z cenzurowaniem dla NPT
Mediana PFS(miesiące) 8,4 12,4 8,6 12,3
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,484 [0,388, 0,605] 0,451 [0,351, 0,580]
wartość p < 0,0001 < 0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Ocena badacza Ocena IRC
Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab +C/G (n = 242) Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab +C/G (n = 242)
% pacjentów z obiektywnąodpowiedzią na leczenie 57,4% 78,5% 53,7% 74,8%
wartość p < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia
Placebo+ C/G (n = 242) Bewacyzumab + C/G (n = 242)
Mediana OS (miesiące) 32,9 33,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,952 [0,771, 1,176]
wartość p 0,6479

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę PFS w podgrupach w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby przedstawia Tabela 21. Tabela 21. Czas przeżycia wolny od progresji choroby w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby.

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Ocena badacza
Czas pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotemchoroby Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab + C/G (n = 242)
6-12 miesięcy (n = 202)
Mediana 8,0 11,9
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,41 (0,29 -0,58)
> 12 miesięcy (n = 282)
Mediana 9,7 12,4
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,55 (0,41 – 0,73)

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
GOG-0213 GOG-0213, randomizowane, otwarte badanie III fazy z grupą kontrolną oceniające bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii w leczeniu nawrotu choroby. Wcześniejsza terapia anty-angiogenna nie była kryterium wyłączenia z badania. W badaniu oceniano wpływ dołączenia bewacyzumabu do leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystapienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania, w porównaniu ze stosowaniem tylko leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel. Łącznie 673 pacjentów zostało losowo przydzielonych w równym stosunku do następujących dwóch ramion leczenia: • Grupa CP: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
• Grupa CPB: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) w skojarzeniu z bewacyzumabem (15 mg/kg mc.) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie) w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Większość pacjentów zarówno w grupie CP (80,4%), jak i w grupie CPB (78,9%) należała do rasy białej. Mediana wieku wyniosła 60,0 lat w grupie CP i 59,0 lat w grupie CPB. Większość pacjentów (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) było w wieku powyżej 65 lat. Na początku badania u większości pacjentów w obu ramionach leczenia stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 (CP: 82,4%, CPB 80,7%) lub 1 (CP: 16,7%, CPB 18,1%). PS 2 wg GOG na początku badania zgłoszono u 0,9% pacjentów w grupie CP i u 1,2% pacjentów w grupie CPB. Pierwszorzędowym punktem końcowym był OS. Głównym drugorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był PFS. Wyniki przedstawiono w Tabeli 22.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 22 Wyniki badania GOG-0213 dotyczące skuteczności 1,2

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Całkowity czas przeżycia (OS) CP (n=336) CPB (n=337)
Mediana OS (miesiące) 37,3 42,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) (eCRF)a 0,823 [CI: 0,680, 0,996]
Wartość p 0,0447
Współczynnik ryzyka (95% CI) (formularz rejestracyjny)b 0,838 [CI: 0,693, 1,014]
Wartość p 0,0683
Drugorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) CP (n=336) CPB (n=337)
Mediana PFS (miesiące) 10,2 13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,613 [CI: 0,521, 0,721]
Wartość p <0,0001

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza końcowa 2. Oceny guza i oceny odpowiedzi były dokonywane przez badaczy przy użyciu kryteriów GOG RECIST (zweryfikowane wytyczne RECIST (wersja 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247). a Współczynnik ryzyka wyliczano przy użyciu modeli proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją według długości okresu bez przyjmowania związków platyny przed włączeniem do tego badania, na podstawie zapisów w eCRF (elektronicznej karcie obserwacji klinicznej) i statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji usuwania nowotworu (Tak = randomizacja do grupy oddawanej cytoredukcji lub randomizacja do grupy niepoddawanej cytoredukcji; Nie= pacjent nie kwalifikuje się lub nie wyraził zgody na cytoredukcję). b stratyfikacja według długości okresu bez leczenia przed włączeniem do tego badania na podstawie zapisów w formularzu rejestracyjnym i według statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji cytoredukcji. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie poprawy OS.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. podawanej co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią (karboplatyna i paklitaksel) przez 6 do 8 cykli, z kontynuacją leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystapienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania wykazało, po odczytaniu danych otrzymanych z eCRF, klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę OS w porównaniu z leczeniem tylko karboplatyną i paklitakselem. MO22224 W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Było to badanie III fazy, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane, w dwóch grupach, oceniające bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią (CT+BV) w porównaniu do samej chemioterapii (CT).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono ogółem 361 pacjentów, którym podawano wyłącznie chemioterapię (paklitaksel, topotekan, lub pegylowaną liposomalną doksorubicynę (PLD)) lub chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem:  Grupa CT (wyłącznie chemioterapia):  Paklitaksel 80 mg/m 2 pc. w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1, 8, 15 oraz 22 co 4 tygodnie.  Topotekan 4 mg/m 2 pc. w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1, 8 oraz 15 co 4 tygodnie. Alternatywnie można podawać dawkę 1,25 mg/m 2 pc. przez 30 minut w dniach 1-5 co 3 tygodnie.  PLD 40 mg/m 2 pc. w postaci wlewu dożylnego 1 mg/min wyłącznie w 1 dniu co 4 tygodnie. Po zakończeniu 1 cyklu produkt leczniczy można podawać w postaci 1- godzinnego wlewu.  Grupa CT+BV (chemioterapia plus bewacyzumab):  Wybraną chemioterapię podawano w skojarzeniu z bewacyzumabem 10 mg/kg mc. w postaci wlewu dożylnego co 2 tygodnie (lub bewacyzumabem 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie, jeśli lek podawano w skojarzeniu z topotekanem 1,25 mg/m 2 pc.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
w dniach 1–5 co 3 tygodnie). Kryterium włączenia do badania był rak jajnika, raka jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej, którego progresja nastąpiła w czasie < 6 miesięcy po zakończeniu poprzedniego leczenia opartego na związkach platyny, składającego się z minimum 4 cykli terapii związkami platyny. Oczekiwany czas przeżycia pacjentek powinien być ≥ 12 tygodni, pacjentki nie mogły być wcześniej poddawane radioterapii miednicy mniejszej lub jamy brzusznej. U większości pacjentek stwierdzono chorobę w stopniu zaawansowania IIIC lub IV wg FIGO. Stan sprawności wg ECOG większości pacjentek w obu ramionach badania oceniono na 0 (CT: 56,4% vs. CT  BV: 61,2%). Odsetek pacjentek u których stan sprawności wg ECOG oceniono na 1 lub  2 wynosił 38,7% i 5,0% w ramieniu leczonym chemioterapią, a 29,8% i 9,0% w ramieniu leczonym chemioterapią + bewacyzumabem. Informacja o rasie była dostępna w przypadku 29,3% pacjentek i prawie wszystkie pacjentki były rasy białej.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Średni wiek pacjentek wynosił 61,0 (zakres: 25  84) lat. Ogółem 16 pacjentek (4,4%) miało więcej niż 75 lat. Całkowita częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 8,8% w ramieniu leczonym chemioterapią, a 43,6% w ramieniu leczonym chemioterapią + bewacyzumabem (w większości z powodu działań niepożądanych 2-3 stopnia), a średni czas do przerwania leczenia w grupie chorych leczonych chemioterapią + bewacyzumabem wynosił 5,2 miesiąca, w porównaniu z 2,4 miesiąca w grupie chemioterapii. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w podgrupie pacjentek w wieku > 65 lat wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią i 50,0% w grupie leczonej chemioterapią z bewacyzumabem. Współczynnik ryzyka dla PFS wynosił 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) oraz 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67), odpowiednio, dla podgrup w wieku  65 i  65 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz OS.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23 Wyniki badania MO22224 dotyczące skuteczności

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji choroby *
CT (n=182) CT+BV (n=179)
Mediana (miesiące) 3,4 6,7
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,379 [0,296; 0,485]
Wartość p <0,0001
Drugorzędowe punkty końcowe
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie **
CT (n=144) CT+BV (n=142)
% pacjentek z obiektywną odpowiedzią na leczenie 18 (12,5%) 40 (28,2%)
Wartość p 0,0007
Całkowity czas przeżycia (analiza końcowa)***
CT (n=182) CT+BV (n=179)
Mediana OS (miesiące) 13,3 16,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,870 [0,678; 1,116]
Wartość p 0,2711

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie analizy przedstawione w powyższej tabeli były analizami stratyfikowanymi. * Analiza pierwotna została przeprowadzona na podstawie danych z datą odcięcia 14 listopada 2011 r. **Pacjenci randomizowani z mierzalną chorobą na początku badania. ***Analizę końcową OS przeprowadzono po odnotowaniu 266 zgonów, stanowiących 73,7% pacjentów włączonych do badania. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu do pacjentów z nawrotową chorobą oporną na związki platyny, leczonych wyłącznie chemioterapią (paklitaksel, topotekan lub PLD), u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (lub 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie, w przypadku stosowania w skojarzeniu z 1,25 mg/m 2 pc. topotekanu w dniach 1–5 co 3 tygodnie) w skojarzeniu z chemioterapią i kontynuujących leczenie bewacyzumabem do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, obserwowano statystycznie znamienną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Eksploratywne analizy PFS oraz OS według kohorty zależnej od stosowanej chemioterapii wykazały poprawę we wszystkich kohortach (paklitaksel, topotekan i PLD) związana z zastosowaniem bewacyzumabu. Wyniki przedstawiono w Tabeli 24. Tabela 24 Eksploratywne analizy PFS oraz OS w kohortach według chemioterapii

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia Chemioterapia+bewacyzumab
Paklitaksel n=115
Mediana PFS (miesiące) 3,9 9,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,47 [0,31, 0,72]
Mediana OS (miesiące) 13,2 22,4
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,64 [0,41, 0,99]
Topotekan n=120
Mediana PFS (miesiące) 2,1 6,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,28 [0,18, 0,44]
Mediana OS (miesiące) 13,3 13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 1,07 [0,70, 1,63]
PLD n=126
Mediana PFS (miesiące) 3,5 5,1
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,53 [0,36, 0,77]
Mediana OS (miesiące) 14,1 13,7
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,91 [0,61, 1,35]

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rak szyjki macicy GOG-0240 Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią (paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem) w leczeniu pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy oceniano w badaniu GOG-0240, randomizowanym, czteroramiennym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy III. W badaniu uczestniczyło 452 pacjentek, zrandomizowanych do następujących schematów leczenia:  Paklitaksel 135 mg/m 2 pc. w postaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 pc. w postaci wlewu dożylnego w dniu 2, co 3 tygodnie (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 pc. w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 pc. w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 pc. w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 pc. w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w)  Paklitaksel 135 mg/m 2 pc.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
w postaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 pc. w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 pc. w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 pc. w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 pc. w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 pc. w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc. w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w)  Paklitaksel 175 mg/m 2 pc. w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i topotekan 0,75 mg/m 2 pc. w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1-3 (q3w)  Paklitaksel 175 mg/m 2 pc. w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i topotekan 0,75 mg/m 2 pc. w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1-3 oraz bewacyzumab 15 mg/kg mc.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w) Kryterium włączenia do badania był przetrwały, nawrotowy lub przerzutowy rak szyjki macicy: płaskonabłonkowy, gruczołowo-płaskonabłonkowy lub gruczolakorak, który nie kwalifikował się do leczenia operacyjnego i (lub) radioterapii. Do badania kwalifikowały się chore, które nie były wcześniej leczone bewacyzumabem ani innym inhibitorem VEGF lub lekiem działającym na receptor VEGF. Mediana wieku wynosiła 46,0 lat (zakres: 20  83) w grupie leczonej samą chemioterapią i 48,0 lat (zakres: 22  85) w grupie leczonej chemiotarapią+bewacyzumabem; 9,3% pacjentek otrzymujących samą chemioterapię i 7,5% pacjentek otrzymujących chemioterapię+bewacyzumab było w wieku powyżej 65 lat. Z 452 pacjentek zrandomizowanych w chwili rozpoczęcia badania, większość pacjentek była rasy białej (80,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 75,3% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała rozpoznanego raka płaskonabłonkowego (67,1% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 69,6% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała przetrwałego/nawrotowego raka (83,6% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 82,8% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała 1-2 przerzuty (72,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 76,2% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała zajęte węzły chłonne (50,2% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 56,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), okres od zakończenia leczenia związkami platyny  6 miesięcy (72,5% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 64,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym był OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Wyniki z analizy pierwotnej oraz dalszych analiz dotyczących leczenia bewacyzumabem i pozostałymi lekami są przedstawione odpowiednio w Tabeli 25 i w Tabeli 26, kolejno. Tabela 25 Wyniki badania GOG-0240 dotyczące skuteczności bewacyzumabu

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia (n=225) Chemioterapia + bewacyzumab (n=227)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna6
Mediana (miesiące)1 12,9 16,8
Hazard ratio [95% CI] 0,74 [0,58, 0,94](wartość p5 = 0,0132)
Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji7
Mediana (miesiące)1 13,3 16,8
Hazard ratio [95% CI] 0,76 [0,62, 0,94](wartość p5,8 = 0,0126)
Drugorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia wolny od progresji choroby – Analiza pierwotna6
Mediana PFS (miesiące)1 6,0 8,3
Hazard ratio [95% CI] 0,66 [0,54, 0,81](wartość p5 <0,0001)
Najlepsza całkowita odpowiedź – Analiza pierwotna6
Pacjentki odpowiadające na leczenie (współczynnik odpowiedzi2) 76 (33,8 %) 103 (45,4 %)
95% CI dla wspólczynników odpowiedzi3 [27,6%, 40,4%] [38,8%, 52,1%]
Różnice współczynników odpowiedzi 11,60%
95% CI dla różnicy we współczynnikach odpowiedzi4 [2,4%, 20,8%]
Wartość p (test chi-kwadrat) 0,0117

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 estymator Kaplan-Meiera 2. Pacjentki oraz procent pacjentek z najlepszą całkowitą odpowiedzią – potwierdzone CR lub PR; procent wyliczony na podstawie pacjentek z mierzalną chorobą na początku badania 3 95% CI dla jednej próby z rozkładu dwumianowego wyznaczony metodą Pearsona-Cloppera. 4. Około 95% CI dla różnicy dwóch odsetków odpowiedzi za pomocą metody Haucka-Andersona 5 test logarytmiczny rang (za stratyfikacją) 6 analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową 7 analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzone z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 8 wartość – p dodana jest w celach opisowych Tabela 26 Całkowity czas przeżycia pacjentów w badaniu GOG-0240 w zależności od stosowanego leczenia

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Porównanie leczenia Inny czynnik Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna1Współczynnik ryzyka (95% CI) Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji 2Współczynnik ryzyka (95% CI)
Bewacyzumab vs. Nie bewacyzumab Cisplatyna+ Paklitaksel 0,72 (0,51, 1,02)(17,5 vs.14,3 miesięcy; p  0,0609) 0,75 (0,55, 1,01)(17,5 vs.15,0 miesięcy; p  0,0584)
Topotekan+ Paklitaksel 0,76 (0,55, 1,06)(14,9 vs. 11,9 miesięcy; p  0,1061) 0,79 (0,59, 1,07)(16,2 vs. 12,0 miesięcy; p  0,1342)
Topotekan+ Paklitaksel vs. Cisplatyna+ Paklitaksel Bewacyzumab 1,15 (0,82, 1,61)(14,9 vs. 17,5 miesięcy; p  0,4146) 1,15 (0,85, 1,56)(16,2 vs 17,5 miesięcy; p  0,3769)
Nie Bewacyzumab 1,13 (0,81, 1,57)(11,9 vs.14,3 miesięcy; p  0,4825) 1,08 (0,80, 1,45)(12,0 vs 15,0 miesięcy; p  0,6267)

CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową 2 analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzone z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bewacyzumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży dotyczących pacjentów z rakiem piersi, rakiem gruczołowym okrężnicy lub odbytnicy, rakiem płuca (drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym rakiem płuca), rakiem nerki oraz rakiem miedniczek nerkowych (z wyłączeniem pacjentów z guzem Wilmsa, nefroblastomatozą, mięsakiem jasnokomórkowym, nerczakiem mezoblastycznym, rakiem rdzeniastym nerki, guzem rabdoidalnym nerki), rakiem jajnika (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych), rakiem jajowodu (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych) rakiem otrzewnej (z wyłączeniem blastoma i mięsaków) oraz z rakiem szyjki i trzonu macicy.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Glejak o wysokim stopniu złośliwości Nie stwierdzono działania przeciwnowotworowego w dwóch wcześniejszych badaniach z zastosowaniem bewacyzumabu i irynotekanu u łącznie 30 dzieci w wieku > 3 lat chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (CPT-11). Brak wystarczających danych, aby określić bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości. W jednoramiennym badaniu PBTC-022 18 dzieci chorych na glejaka o innej lokalizacji niż most, o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (włączając 8 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym [IV stopień złośliwości wg WHO], 9 pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym [III stopień] i 1 pacjent z anaplastycznym skąpodrzewiakiem [III stopień]) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg mc, w odstępie 2 tygodni, a następnie bewacyzumabem w skojarzeniu z CPT-11 (125-350 mg/m 2 pc.) podawanych co 2 tygodnie do progresji choroby.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono obiektywnych (częściowych lub całkowitych) odpowiedzi radiologicznych (wg kryteriów Macdonalda). Toksyczności i działania niepożądane obejmowały nadciśnienie tętnicze i zmęczenie oraz niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego z ostrym deficytem neurologicznym. W retrospektywnej analizie danych serii pacjentów leczonych w jednym ośrodku, 12 kolejnych dzieci (2005-2008) chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (3 ze stopniem złośliwości IV wg WHO, 9 ze stopniem złośliwości III) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg mc. w skojarzeniu z irynotekanem (125 mg/m 2 pc.) podawanych co 2 tygodnie. Nie stwierdzono całkowitych odpowiedzi, obserwowano 2 odpowiedzi częściowe (wg kryteriów MacDonalda). W randomizowanym badaniu II fazy (BO25041) łącznie 121 pacjentów w wieku od ≥ 3 lat do <18 lat ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (ang.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
high-grade glioma, HGG) otrzymywało pooperacyjną radioterapię (RT) i adjuwantowo temozolomid (T) z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu: w dawce 10 mg/kg mc. dożylnie co 2 tygodnie. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego wykazującego znamienne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od zdarzeń (ang. event-free survival – EFS) (ocenianego przez Centralną Komisję Oceny Radiologicznej (ang. Central Radiology Review Committee – CRRC)) w ramieniu, w którym dodano bewacyzumab do leczenia RT/T w porównaniu z grupą otrzymującą tylko RT/T (HR  1,44; 95% CI: 0,90; 2,30). Wyniki te były zgodne z wynikami różnych analiz wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych grupach. Wyniki dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (EFS ocenianych przez badacza oraz ORR i OS) były zgodne, pokazując brak poprawy związanej z dodaniem bewacyzumabu w ramieniu RT/T w porównaniu z ramieniem otrzymującym tylko RT/T.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu do leczenia RT/T nie wykazywało korzyści klinicznej w badaniu BO25041 u 60 ocenianych dzieci ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (HGG) (Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Mięsak tkanek miękkich W randomizowanym badaniu fazy II (BO20924) u 154 pacjentów w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z nowo rozpoznanym przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym stosowane było leczenie standardowe (terapia indukcyjna IVADO/IVA +/- leczenie miejscowe, następnie leczenie podtrzymujące z zastosowaniem winorelbiny i cyklofosfamidu) w połączeniu z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu (2,5 mg/kg mc./tydzień) przez cały okres leczenia, tj. około 18 miesięcy. W momencie końcowej analizy pierwotnej, niezależny centralny organ oceniający nie stwierdził statystycznie istotnej różnicy w czasie przeżycia bez wystąpienia zdarzenia (EFS, ang.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
event-free survival), stanowiącym pierwszorzędowy punkt końcowy, pomiędzy dwoma ramionami badania, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,93 (95% CI: 0,61, 1,41; wartość p = 0,72). Różnica w ORR stwierdzona przez niezależny centralny organ oceniający pomiędzy dwoma ramionami badania wyniosła 18% (CI: 0,6%, 35,3%) u nielicznych pacjentów z guzem możliwym do oceny na początku badania i potwierdzoną odpowiedzią przed otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia miejscowego: 27/75 pacjentów (36,0%, 95% CI: 25, 2%, 47, 9%) w ramieniu z chemioterapią i 34/63 pacjentów (54, 0%, 95% CI: 40, 9%, 66, 6%) w ramieniu z bewacyzumabem + chemioterapia. Ostateczne analizy OS nie wykazały istotnej korzyści klinicznej z dodania bewacyzumabu do chemioterapii w tej populacji pacjentów. W badaniu klinicznym BO20924 dodanie bewacyzumabu do leczenia standardowego nie wiązało się z uzyskaniem korzyści klinicznej u 71 ocenionych pacjentów (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym (informacje dotyczące stosowania u dzieci patrz punkt 4.2).
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym zdarzeń niepożądanych w stopniu  3 i ciężkich zdarzeń niepożądanych, była podobna w obydwu ramionach badania. W żadnym z ramion nie wystąpiło zdarzenie niepożądane prowadzące do zgonu; wszystkie zgony były spowodowane progresją choroby. W tej populacji dzieci i młodzieży bewacyzumab stosowany w połączeniu ze złożonym leczeniem standardowym wydawał się być tolerowany.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne dla bewacyzumabu pochodzą z dziesięciu badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z guzami litymi. We wszystkich badaniach bewacyzumab był podawany we wlewie dożylnym. Szybkość wlewu ustalana była w zależności od tolerancji leku przez pacjenta, przy czym początkowy czas trwania wlewu wynosił 90 minut. Farmakokinetyka bewacyzumabu była liniowa w przedziale dawek od 1 do 10 mg/kg mc. Dystrybucja Typowa objętość kompartmentu centralnego (V c ) wynosiła 2,73 l oraz 3,28 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, co stanowi zakres opisany dla IgG oraz innych przeciwciał monoklonalnych. Typowa objętość kompartmentu obwodowego (V p ) wynosiła 1,69 l oraz 2,35 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, kiedy bewacyzumab był stosowany jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi. Wyniki wskazują również, że po skorygowaniu ze względu na masę ciała, wartość V c była większa u mężczyzn (+ 20%) niż u kobiet.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Biotransformacja Z oceny metabolizmu bewacyzumabu u królików po podaniu pojedynczej dawki dożylnej leku znakowanego izotopem 125 I wynika, że jego profil metaboliczny jest zbliżony do oczekiwanego profilu natywnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i wydalanie bewacyzumabu są podobne do tych właściwych dla endogennej IgG, tj. następują głównie drogą rozkładu proteolitycznego przez organizm, w tym przez komórki śródbłonka. Nie zależą głównie od wydalania przez nerki lub wątrobę. Związanie się IgG z fragmentem Fc receptora chroni ją przez rozkładem komórkowym i wydłuża okres półtrwania. Eliminacja Wartość klirensu wynosiła przeciętnie 0,188 oraz 0,220 l/dobę odpowiednio dla kobiet i mężczyzn. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała, klirens bewacyzumabu był większy u mężczyzn (+17%) niż u kobiet. Zgodnie z modelem opartym na dwóch kompartmentach, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 18 dni dla typowej kobiety oraz 20 dni dla typowego mężczyzny.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Małe stężenie albumin oraz duża masa guza są zazwyczaj wskaźnikami ciężkości choroby. Klirens bewacyzumabu był ok. 30% szybszy w przypadku pacjentów z małym stężeniem albumin w surowicy oraz 7 % szybszy w przypadku pacjentów z dużą masą guza w porównaniu do typowych pacjentów z poziomem albumin oraz masą guza w granicach mediany. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów W celu ustalenia wpływu zmiennych demograficznych analizowano farmakokinetykę populacyjną u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. U dorosłych wykazano brak znaczących różnic w farmakokinetyce bewacyzumabu w zależności od wieku. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdyż nerki nie są głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, gdyż wątroba nie jest głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę bewacyzumabu oceniano u 152 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (od 7 miesięcy do 21 lat, 5,9 do 125 kg) w czterech badaniach klinicznych, przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Wyniki tych badań wskazują, że klirens i objętość dystrybucji bewacyzumabu były porównywalne u dzieci i młodych dorosłych przy znormalizowaniu wyników uwzględniając masę ciała, przy czym odnotowano tendencję do zmniejszania się ekspozycji wraz z malejącą masą ciała. Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę bewacyzumabu, jeśli brano pod uwagę masę ciała.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka bewacyzumabu została dobrze scharakteryzowana przy użyciu modelu farmakokinetycznego w populacji pediatrycznej u 70 dzieci w badaniu BO20924 (1,4 do 17,6 lat; 11,6 do 77,5 kg) oraz u 59 pacjentów w badaniu BO25041 (1 do 17 lat; 11,2 do 82,3 kg). W badaniu BO20924 ekspozycja na bewacyzumab była zasadniczo niższa w porównaniu do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W badaniu BO25041, ekspozycja na bewacyzumab była podobna do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W obu badaniach ekspozycja na bewacyzumab wykazywała tendencję do zmniejszania się wraz ze zmniejszaniem się masy ciała.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających do 26 tygodni u małp cynomolgus zaobserwowano występowanie dysplazji nasad kostnych u młodych zwierząt z otwartymi płytkami wzrostowymi przy średnich stężeniach bewacyzumabu w surowicy poniżej oczekiwanego poziomu średnich stężeń terapeutycznych u ludzi. U królików bewacyzumab hamował gojenie się ran w dawkach mniejszych od proponowanej dawki klinicznej. Działanie na proces gojenia ran okazało się w pełni przemijające. Badania oceniające potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze bewacyzumabu nie były prowadzone. Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach w celu ustalenia wpływu na płodność. Można jednak oczekiwać ujemnego działania na płodność u kobiet, ponieważ badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały zahamowanie dojrzewania pęcherzyków jajnikowych oraz zmniejszenie lub brak ciałek żółtych z towarzyszącym zmniejszeniem masy jajników i macicy, jak również zmniejszenie liczby cyklów miesiączkowych.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bewacyzumab wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u królików. Zaobserwowane zmiany obejmują zmniejszenie masy ciała u matki i płodu, zwiększoną liczbę przypadków resorpcji płodu i zwiększoną częstość występowania swoistych wad budowy i wad układu szkieletowego u płodu. Działania niepożądane na płód były obserwowane w przypadku każdej z badanych dawek, z których najmniejsza dawała średnie stężenia w surowicy około 3-krotnie większe, niż u ludzi otrzymujących lek w dawce 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Informacje o wadach rozwojowych płodu, obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu są zawarte w punkcie 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i 4.8 Działania niepożądane.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trehalozy dwuwodzian Sodu octan trójwodny Kwas octowy Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Obserwowano zależny od stężenia profil rozkładu bewacyzumabu po rozcieńczeniu roztworem glukozy (5%). 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Nieotwartą fiolkę można przechowywać w temperaturze nieprzekraczającej 30°C przez okres do 35 dni. W przypadku gdy fiolka nie zostanie zużyta w ciągu 35 dni od wyjęcia jej z lodówki, należy ją wyrzucić, nawet jeśli w tym okresie została z powrotem umieszczona w lodówce. Produkt leczniczy po rozcieńczeniu Przygotowany do infuzji roztwór produktu Aybintio zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez okres do 45 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz dodatkowe 72 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 30°C w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania jest odpowiedzialna osoba podająca lek i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że rozpuszczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach pełnej aseptyki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania nieotwartej fiolki poza lodówką, patrz punkt 6.3. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 4 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) zawiera 100 mg bewacyzumabu 16 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (gumowym) zawiera 400 mg bewacyzumabu Opakowanie zawiera 1 fiolkę.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie wstrząsać fiolką. Produkt Aybintio powinien zostać przygotowany z zachowaniem zasad aseptyki przez osobę należącą do personelu medycznego, by zapewnić jałowość roztworu przygotowanego do podania. Do przygotowania produktu leczniczego Aybintio należy użyć jałowej igły i strzykawki. Wymaganą do podania dawkę bewacyzumabu należy rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). Otrzymane końcowe stężenie roztworu bewacyzumabu powinno być w zakresie od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. W większości przypadków wymaganą do podania dawkę leku Aybintio można rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% do całkowitej objętości 100 ml. Przed parenteralnym podaniem produktów leczniczych należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia.
CHPL leku Aybintio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Nie obserwowano żadnych niezgodności pomiędzy produktem Aybintio a polichlorkiem winylu, torbami z poliolefin lub zestawami do infuzji. Aybintio jest produktem do jednorazowego użycia ze względu na to, że nie zawiera on żadnych konserwantów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Oyavas 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr koncentratu zawiera 25 mg bewacyzumabu*. Każda fiolka o objętości 4 ml zawiera 100 mg bewacyzumabu. Każda fiolka o objętości 16 ml zawiera 400 mg bewacyzumabu. Zalecenia dotyczące rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6. *Bewacyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym produkowanym z użyciem technologii DNA, w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat). Opalizujący płyn, bezbarwny do żółtawego lub brązowawego.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Oyavas w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Terapia skojarzona produktem Oyavas z chemioterapią opartą o paklitaksel jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), patrz punkt 5.1. Terapia skojarzona produktem Oyavas z kapecytabiną jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi, u których inny rodzaj chemioterapii, w tym taksany lub antracykliny, nie został uznany za odpowiedni. Pacjenci, którzy otrzymali taksany lub antracykliny w ramach leczenia uzupełniającego w czasie ostatnich 12 miesięcy nie powinni być leczeni produktem Oyavas w skojarzeniu z kapecytabiną.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora HER2, patrz punkt 5.1. Oyavas w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. Oyavas w skojarzeniu z erlotynibem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z aktywującymi mutacjami w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). Oyavas w skojarzeniu z interferonem alfa-2a jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
Oyavas w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej (patrz punkt 5.1). Oyavas w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną lub w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwszym nawrotem wrażliwego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Oyavas w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotem opornego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którzy otrzymali wcześniej nie więcej niż dwa schematy chemioterapii i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
Oyavas, w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną lub alternatywnie u pacjentek, które nie mogą być leczone związkami platyny, w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Nie wstrząsać fiolką. Podawanie produktu Oyavas musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Zalecana dawka produktu Oyavas podawana w postaci infuzji dożylnej to zarówno 5 mg/kg masy ciała lub 10 mg/kg masy ciała podawana co 2 tygodnie jak i 7,5 mg/kg masy ciała lub 15 mg/kg masy ciała podawana co 3 tygodnie . Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Rozsiany rak piersi (mBC) Zalecane dawkowanie produktu Oyavas: 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Produkt Oyavas jest podawany jako uzupełnienie chemioterapii opartej na pochodnych platyny przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii do wystąpienia progresji choroby. Zalecana dawka produktu Oyavas to 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. U pacjentów z NSCLC zaobserwowano korzyści kliniczne zarówno po podaniu dawki 7,5 mg/kg mc. jak i 15 mg/kg mc. (patrz punkt 5.1). Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem Badanie statusu mutacji w genie EGFR należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu Oyavas w skojarzeniu z erlotynibem.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Ważne jest użycie zwalidowanej (potwierdzonej) i rzetelnej metody badania aby uniknąć oznaczeń fałszywie dodatnich lub fałszywie ujemnych. Zalecana dawka produktu Oyavas stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem to 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia produktem Oyavas stosowanym w skojarzeniu z erlotynibem aż do wystąpienia progresji choroby. W celu uzyskania informacji na temat dawkowania i sposobu podawania erlotynibu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego erlotynibu. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. Metastatic Renal Cell Cancer, mRCC) Zalecana dawka produktu Oyavas to 10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu Produkt Oyavas jest stosowany łącznie z karboplatyną i paklitakselem przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii aż do progresji choroby lub przez maksymalnie 15 miesięcy lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zależnie od tego, które z tych zjawisk wystąpi wcześniej. Zalecana dawka produktu Oyavas to 15 mg/kg masy ciała podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Leczenie nawrotu choroby wrażliwej na związki platyny Produkt leczniczy Oyavas jest stosowany w skojarzeniu albo z karboplatyną i gemcytabiną przez 6 do 10 cykli, albo w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6 do 8 cykli, a następnie w monoterapii aż do stwierdzenia progresji choroby. Zalecana dawka produktu Oyavas to 15 mg/kg masy ciała podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Leczenie nawrotu choroby opornej na związki platyny Produkt leczniczy Oyavas jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących leków – paklitakselem, topotekanem (podawany w odstępach tygodniowych) lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Zalecana dawka produktu Oyavas to 10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym. W przypadku stosowania produktu Oyavas w skojarzeniu z topotekanem (podawanym w dniach 1-5, co 3 tygodnie) zalecana dawka produktu Oyavas to 15 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie w postaci wlewu dożylnego. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1, badanie MO22224). Rak szyjki macicy Produkt leczniczy Oyavas jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem. Zalecana dawka produktu Oyavas to 15 mg/kg masy ciała podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby modyfikowania dawek u pacjentów ≥ 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale na tej podstawie nie można ustalić dawkowania. Bewacyzumab nie ma odpowiedniego zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniach: rak okrężnicy, odbytnicy, piersi, płuca, jajnika, jajowodu, otrzewnej, szyjki macicy i nerki.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Oyavas jest przeznaczony do podawania dożylnego. Pierwszą dawkę należy podać w 90-minutowym wlewie dożylnym. W przypadku, gdy pacjent dobrze tolerował podanie leku, drugą dawkę można podać w postaci 60-minutowego wlewu. Jeżeli w przypadku 60-minutowego wlewu tolerancja była dobra, kolejne wlewy mogą być podawane w ciągu 30 minut. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli jest to wskazane, terapia powinna być trwale przerwana lub odłożona w czasie, patrz punkt 4.4. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Podawanego we wlewie produktu Oyavas nie należy podawać ani mieszać z rozworami glukozy. Produktu nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nadwrażliwość na produkty otrzymywane z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała.  Ciąża (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.8) Podczas terapii bewacyzumabem pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji w obrębie żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. Proces zapalny wewnątrz jamy brzusznej może być czynnikiem ryzyka perforacji żołądkowo-jelitowej u pacjentów z rozsianym rakiem okrężnicy lub odbytnicy, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas podawania leku tej grupie chorych. Wcześniejsza radioterapia jest czynnikiem ryzyka dla perforacji żołądkowo- jelitowych u pacjentek leczonych bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy, wszystkie pacjentki z perforacjami żołądkowo-jelitowymi były uprzednio poddawane radioterapii.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta perforacji żołądkowo-jelitowej. Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 Pacjentki leczone bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy są narażone na większe ryzyko powstawania przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. Uprzednia radioterapia jest istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Wszystkie pacjentki z przetokami pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą były uprzednio poddawane radioterapii. Wznowa nowotworu w obszarach poddawanych radioterapii jest dodatkowym istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Przetoki inne niż żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.8) Pacjenci leczeni bewacyzumabem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powstawania przetok.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy całkowicie zaprzestać podawania produktu Oyavas, jeśli u pacjenta rozwinie się przetoka tchawiczo-przełykowa lub jakakolwiek przetoka 4. stopnia [wg klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Toxicity (NCI-CTCAE) wersja 3]. Dostępne są nieliczne dane dotyczące nieprzerwanego stosowania bewacyzumabu u pacjentów z innymi rodzajami przetok. W przypadkach stwierdzenia wewnętrznej przetoki, poza przewodem pokarmowym, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Oyavas. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.8) Bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na proces gojenia ran. Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami, w tym zakończone zgonem. Terapii nie należy rozpoczynać w okresie krótszym niż 28 dni po większym zabiegu chirurgicznym lub do momentu całkowitego wygojenia się ran po zabiegu.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpiło utrudnione gojenie ran w trakcie terapii, podawanie leku powinno być wstrzymane do momentu całkowitego wygojenia ran. Terapia powinna być wstrzymana w związku z operacjami planowanymi. U chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym zakończone zgonem. Zdarzenie to jest zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki. U chorych, u których wystąpiło martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać terapię produktem Oyavas i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie. Nadciśnienie (patrz punkt 4.8) Obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że częstość występowania nadciśnienia jest zależna od dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Oyavas należy odpowiednio kontrolować istniejące już uprzednio nadciśnienie tętnicze.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie ma danych dotyczących wpływu bewacyzumabu w grupie pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem w chwili rozpoczynania terapii. Generalnie zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego podczas terapii. W większości przypadków nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane standardowymi metodami leczenia nadciśnienia, odpowiednimi dla sytuacji danego pacjenta. U pacjentów otrzymujących schematy chemioterapii zawierające cisplatynę, nie zaleca się do leczenia nadciśnienia tętniczego stosowania leków moczopędnych. W przypadku, gdy nie udaje się uzyskać kontroli nadciśnienia, lub u pacjenta rozwinie się przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa, należy trwale przerwać stosowanie produktu Oyavas. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz punkt 4.8) Rzadko donoszono o rozwijaniu się u pacjentów leczonych bewacyzumabem objawów podmiotowych i przedmiotowych odpowiadających zespołowi tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), rzadkiej choroby neurologicznej, która może między innymi dawać następujące objawy: napady drgawkowe, bóle głowy, zmianę stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Rozpoznanie PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U osób z PRES zaleca się stosowanie leczenia określonych objawów, w tym kontrolę nadciśnienia, jak również odstawienie produktu Oyavas. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES. Białkomocz (patrz punkt 4.8) U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia białkomoczu podczas terapii bewacyzumabem. Istnieją dowody wskazujące, że białkomocz wszystkich stopni (NCI-CTCAE wersja 3) może być związany z dawką. Zaleca się kontrolę białkomoczu, z użyciem testów paskowych, przed rozpoczęciem i w trakcie terapii. Białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie 1,4% pacjentów leczonych bewacyzumabem. Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta zespołu nerczycowego (NCI-CTCAE wersja 3).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zakrzepica zatorowa tętnic (patrz punkt 4.8) W badaniach klinicznych częstość występowania zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic, włączając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Accidents, CVAs), przemijające napady niedokrwienne mózgu (ang. Transient Ischaemic Attacks, TIAs) i zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarctions, MIs), była zwiększona u pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Występowanie tętniczej zakrzepicy zatorowej lub cukrzycy w wywiadzie lub wiek powyżej 65 lat u pacjentów przyjmujących bewacyzumab z chemioterapią, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic w trakcie terapii. Należy zatem zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. Leczenie bewacyzumabem należy całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpi zakrzepica zatorowa tętnic.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zakrzepica zatorowa żył (patrz punkt 4.8) U pacjentów leczonych bewacyzumabem może wystąpić zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej. Pacjentki leczone bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą być narażone na większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy zatorowej żył. U pacjentów z zagrażającymi życiu (stopień 4) zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zatorowością płucną (NCI-CTCAE wersja 3), należy przerwać stosowanie produktu Oyavas. Pacjentów z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3. lub niższego należy dokładnie kontrolować (NCI- CTCAE wersja 3). Krwotoki U pacjentów przyjmujących bewacyzumab występuje zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoków, szczególnie krwotoków zależnych od guza. Produkt Oyavas należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi krwawienie stopnia 3. lub 4. w trakcie terapii (NCI-CTCAE wersja 3) (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do OUN byli rutynowo wyłączani z badań klinicznych bewacyzumabu w oparciu o badania obrazowe lub objawy kliniczne. Dlatego ryzyko krwawienia do OUN u takich pacjentów nie było ocenione w prospektywnych randomizowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być kontrolowani w kierunku objawów krwawienia do OUN i terapia produktem Oyavas powinna być przerwana w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego. Nie ma danych dotyczących profilu bezpieczeństwa bewacyzumabu u pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną, nabytą koagulopatią lub u pacjentów otrzymujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych z powodu zakrzepicy zatorowej przed rozpoczęciem terapii bewacyzumabem, jako że pacjenci ci byli wyłączeni z badań klinicznych. Dlatego też należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niemniej pacjenci, u których wystąpi zakrzepica żylna, nie mają zwiększonego ryzyka krwawień w stopniu 3 lub wyższym podczas jednoczesnego podawania w pełnej dawce warfaryny i bewacyzumabu (NCI-CTCAE wersja 3). Krwotok płucny/krwioplucie U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca przyjmujących bewacyzumab istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich, a w niektórych przypadkach śmiertelnych, krwotoków płucnych/krwioplucia. Pacjenci z przebytymi ostatnio krwotokami płucnymi/krwiopluciem (> 2,5 ml czerwonej krwi), nie powinni przyjmować produktu Oyavas. Tętniaki i rozwarstwienia tętnic Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Oyavas należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Zastoinowa niewydolność serca (ang.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Congestive Heart Failure, CHF) (patrz punkt 4.8) W badaniach klinicznych obserwowano objawy wskazujące na zastoinową niewydolność serca. Zdarzenia tego typu obejmowały od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej komory lewej do objawowej zastoinowej niewydolności serca, wymagającej leczenia lub hospitalizacji. Należy zachować ostrożność podczas leczenia produktem Oyavas pacjentów z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową, taką jak występująca wcześniej choroba wieńcowa lub zastoinowa niewydolność serca. Większość pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca, miała raka piersi z przerzutami i otrzymywała wcześniej antracykliny, została poddana wcześniej radioterapii lewej ściany klatki piersiowej lub były obecne inne czynniki ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów w badaniu AVF3694g leczonych antracyklinami, którzy uprzednio nie otrzymywali antracyklin, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem w porównaniu do grupy leczonej wyłącznie antracyklinami. Zastoinowa niewydolność serca stopnia co najmniej 3. występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią. Obserwacja ta jest spójna z danymi z innych badań z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali równocześnie antracyklin (NCI-CTCAE wersja 3) (patrz punkt 4.8). Neutropenia i infekcje (patrz punkt 4.8) U pacjentów otrzymujących niektóre rodzaje chemioterapii toksyczne dla szpiku jednocześnie z bewacyzumabem obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej (w tym również przypadków śmiertelnych) oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dotyczyło to przede wszystkim schematów zawierających pochodne platyny lub taksany stosowanych w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, raka piersi z przerzutami oraz schematu zawierającego paklitaksel i topotekan stosowanego u chorych na przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy. Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.8) Istnieje ryzyko wystąpienia u pacjentów reakcji nadwrażliwości/reakcji podczas wlewu (w tym wstrząsu anafilaktycznego). Zaleca się uważne obserwowanie chorych podczas podania bewacyzumabu, tak jak w przypadku innych leczniczych humanizowanych przeciwciał monoklonalnych. Jeśli taka reakcja wystąpi, należy przerwać podanie i włączyć odpowiednie terapie. Systematyczna premedykacja nie jest zalecana.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości szczęki lub żuchwy (patrz punkt 4.8) Wśród pacjentów z chorobą nowotworową leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, większość z tych pacjentów była leczona równocześnie lub w przeszłości bisfosfonianami w postaci dożylnej; stosowanie bisfosfonianów jest uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki lub żuchwy. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Oyavas i bisfosfonianów w postaci dożylnej. Inwazyjne procedury dentystyczne uznaje się za dodatkowy czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Oyavas należy rozważyć badanie stomatologiczne i odpowiednie zabiegi profilaktyczne. U pacjentów wcześniej leczonych lub w trakcie leczenia bisfosfonianami w postaci dożylnej należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Podanie do ciała szklistego gałki ocznej Oyavas nie jest wytwarzany do podawania do ciała szklistego gałki ocznej.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia oka Donoszono o pojedynczych przypadkach oraz seriach ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących oka, zgłaszanych po niezgodnym z rejestracją podaniu bewacyzumabu do ciała szklistego gałki ocznej z fiolek przeznaczonych do zastosowania dożylnego u chorych na raka. Do tych działań niepożądanych należało: zakaźne zapalenie struktur wewnętrznych oka, zapalenie wewnątrzgałkowe, takie jak jałowe wewnętrzne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki, przedarcie warstwy barwnikowej siatkówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, krwawienie wewnątrzgałkowe, takie jak krwotok do ciała szklistego lub krwotok siatkówkowy, krwawienie spojówkowe. Niektóre z powyższych działań spowodowały utratę wzroku różnego stopnia, łącznie z trwałą ślepotą.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia ogólnoustrojowe po zastosowaniu do ciała szklistego oka Terapia anty-VEGF (VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) zastosowana do ciała szklistego gałki ocznej może powodować zmniejszenie stężenia krążącego VEGF. Po zastosowaniu inhibitorów VEGF we wstrzyknięciu do ciała szklistego gałki ocznej zgłaszano przypadki ogólnoustrojowych działań niepożądanych, w tym krwawienia niedotyczące gałki ocznej oraz epizody tętniczej zakrzepicy zatorowej. Niewydolność jajników/płodność Bewacyzumab może upośledzać płodność kobiety (patrz punkty 4.6 i 4.8). Dlatego też przed zastosowaniem bewacyzumabu u kobiety w wieku rozrodczym należy przedyskutować z pacjentką sposoby zachowania płodności. Substancje pomocnicze Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce to znaczy, lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bewacyzumabu Na podstawie analiz farmakokinetyki w badanej populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu podawanej jednocześnie chemioterapii na farmakokinetykę bewacyzumabu. Nie występowała ani istotna statystycznie, ani znacząca klinicznie różnica w klirensie bewacyzumabu przyjmowanego w monoterapii w porównaniu do pacjentów, którzy przyjmowali bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a, erlotynibem lub lekami stosowanymi w chemioterapii (IFL, 5-FU/LV, karboplatyna/paklitaksel, kapecytabina, doksorubicyna lub cisplatyna/gemcytabina). Wpływ bewacyzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę jednocześnie podawanego interferonu alfa-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) lub chemioterapii z zastosowaniem irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapecytabiny, oksaliplatyny (oznaczanych za pomocą pomiaru stężenia wolnej i całkowitej platyny) oraz cisplatyny.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Nie jest możliwe wyciągnięcie wniosków na temat wpływu bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny. Skojarzenie bewacyzumabu z jabłczanem sunitynibu W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przerzutowego raka nerkowokomórkowego, odnotowano przypadki mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (ang. microangiopathic haemolytic anaemia – MAHA) u 7 z 19 pacjentów leczonych bewacyzumabem (10 mg/kg mc. co dwa tygodnie) w skojarzeniu z jabłczanem sunitynibu (50 mg na dobę). MAHA jest chorobą hemolityczną, mogącą objawiać się fragmentacją erytrocytów, niedokrwistością i małopłytkowością. Ponadto, u niektórych pacjentów z MAHA może występować nadciśnienie tętnicze (z przełomem nadciśnieniowym włącznie), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi i objawy neurologiczne. Wszystkie wymienione objawy były odwracalne, po zaprzestaniu przyjmowania bewacyzumabu i jabłczanu sunitynibu (patrz nadciśnienie, białkomocz, PRES w punkcie 4.4).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Skojarzenie ze schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany (patrz punkty 4.4 i 4.8) U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka piersi z przerzutami leczonych schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii (w tym również przypadków śmiertelnych). Radioterapia Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania radioterapii i bewacyzumabu. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR w skojarzeniu z bewacyzumabem i schematami chemioterapii Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR nie powinny być stosowane w skojarzeniu ze schematami chemioterapii z bewacyzumabem w leczeniu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Wyniki randomizowanych badań fazy III, PACCE i CAIRO-2, wskazują, że stosowanie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami przeciwciał monoklonalnych anty EGFR panitumumabu i cetuksymabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią związane jest ze skróceniem PFS i (lub) OS oraz ze wzrostem toksyczności w porównaniu do bewacyzumabu z chemioterapią.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie (i do 6 miesięcy po okresie) leczenia. Ciąża Brak danych z badań klinicznych dotyczących stosowania bewacyzumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez łożysko i zakłada się, że bewacyzumab hamuje angiogenezę u płodu, dlatego jest prawdopodobne, że może spowodować poważne wady u dziecka, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.8). Stosowanie produktu Oyavas jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bewacyzumab przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki przenikają do mleka, bewacyzumab może zaburzyć wzrost i rozwój dziecka (patrz punkt 5.3). Dlatego też nie wolno karmić piersią w trakcie terapii bewacyzumabem i w okresie przynajmniej sześciu miesięcy od otrzymania jego ostatniej dawki. Płodność W badaniach oceniających toksyczność dawki powtarzanej na modelach zwierzęcych wykazano, że bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet (patrz punkt 5.3). W ramach badania III fazy dotyczącego leczenia uzupełniającego chorych na raka jelita grubego przeprowadzono dodatkowe badanie obejmujące kobiety przed menopauzą. Wykazano w nim częstsze występowanie nowych przypadków niewydolności jajników w grupie kobiet leczonych bewacyzumabem w porównaniu z grupą kontrolną. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u większości pacjentek. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bewacyzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże u chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano przypadki senności i omdlenia (patrz punkt 4.8, tabela 1). Pacjentom, u których występują objawy wpływające na widzenie, koncentrację lub zdolność do reakcji, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sumaryczny profil bezpieczeństwa bewacyzumabu jest oparty na danych pochodzących od 5700 pacjentów z różnymi nowotworami, w większości otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w ramach badań klinicznych. Do najcięższych działań niepożądanych należały:  Perforacje żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.4).  Krwotoki, w tym krwotoki płucne/krwioplucie, częściej występujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (patrz punkt 4.4).  Tętnicza zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4). Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych we wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących bewacyzumab należały: nadciśnienie, zmęczenie lub osłabienie, biegunka oraz ból brzucha. Z analizy danych dotyczących bezpieczeństwa wydaje się, że występowanie nadciśnienia i białkomoczu w trakcie terapii bewacyzumabem prawdopodobnie zależy od dawki leku.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tym punkcie zostały uporządkowane wg następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem bewacyzumabu w skojarzeniu z różnymi rodzajami chemioterapii w licznych wskazaniach, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Tabela 1 zawiera wszystkie działania niepożądane według częstości występowania, które zostały ocenione jako mające związek ze stosowaniem bewacyzumabu na podstawie:  porównania częstości działań niepożądanych pomiędzy ramionami badań klinicznych otrzymującymi bewacyzumab (z przynajmniej 10% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 1-5 wg skali NCI-CTCAE lub przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE),  badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu,  spontanicznego zgłaszania działań niepożądanych,  badań epidemiologicznych/nieinterwencyjnych lub obserwacyjnych,  lub na podstawie oceny zgłoszeń pojedynczych przypadków działań niepożądanych.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniach klinicznych dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. W stosownych przypadkach w Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu zawiera Tabela 3. Działania niepożądane przedstawione poniżej w tabelach były dodawane do odpowiedniej kategorii częstości występowania według największej częstości występowania w dowolnym wskazaniu. W obrębie każdej kategorii częstości występowania, działania niepożądane zostały wymienione według malejącego stopnia ciężkości.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Niektóre działania niepożądane występują często podczas stosowania chemioterapii, jednakże bewacyzumab może zaostrzać te reakcje, gdy jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią. Przykładem jest zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowany w czasie stosowania pegylowanej liposomalnej doksorubicyny lub kapecytabiny, obwodowa neuropatia czuciowa w czasie stosowania paklitakselu lub oksaliplatyny, zaburzenia dotyczące paznokci i łysienie w czasie stosowania paklitakselu lub zanokcica w czasie stosowania erlotynibu. Tabela 1. Działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i Posocznica, Martwicze
zarażenia Ropieńb,d, zapalenie
pasożytnicze Zapalenie tkanki powięzia
łącznej,
Zakażenie,
Zakażenie dróg
moczowych

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniab,Małopłytkowość Niedokrwistość, Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, reakcje związane zwlewema,b,d Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania Anoreksja, Hipomagnezemia,Hiponatremia Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowab, Dyzartria, Ból głowy, Zaburzeniesmaku Udar mózgu, Omdlenie, Senność Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,d Encefalopatia nadciśnieniowaa
Zaburzenia oka Zaburzenie oka, Zwiększone łzawienie
Zaburzenia serca Zastoinowa niewydolność sercab,d,Częstoskurcz nadkomorowy
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienieb,d, Zakrzepica zatorowa (żylna)b,d Zakrzepica zatorowa (tętnicza)b,d, Krwotokb,d, Zakrzepica żyłgłębokich Mikroangiopatia zakrzepowa nereka,b, Tętniaki i rozwarstwieniatętnic
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność, Nieżyt nosa, Krwawienie z nosa, Kaszel Krwotok płucny/ Krwioplucieb,d, Zatorowość płucna, Niedotlenienie,Zaburzenie mowya Nadciśnienie płucnea, Perforacja przegrody nosoweja
Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z odbytnicy, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, Zaparcia, Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha Perforacje żołądkowo- jelitoweb,d, Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowed,e, Zaburzenia żołądkowo- jelitowe, Bólodbytu Owrzodzenie żołądka i jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacjapęcherzyka żółciowegoa,b
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Komplikacje w gojeniu ranb,d, Zapalenie skóry złuszczające, Sucha skóra,Przebarwienie skóry Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów, Ból mięśni Przetokab,d, Osłabienie mięśni, Ból pleców Martwica kości szczękia,b, Martwica kości innych niż szczęki lubżuchwya,f
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomoczb,d
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi Niewydolność jajnikówb,c,d Ból miednicy
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Wady rozwojowepłodua,b
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, Zmęczenie Gorączka, Ból, Zapalenie błonśluzowych Ospałość
Badania diagnostyczne Zmniejszeniemasy ciała

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Jeżeli działania niepożądane były obserwowane w badaniach klinicznych we wszystkich stopniach nasilenia oraz w stopniu nasilenia 3-5, przedstawiono działania niepożądane o największej częstości występowania u pacjentów. Dane nie są skorygowane o różnicę w czasie trwania leczenia. a Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. b Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczenia produktu do obrotu (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał serca, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
c Na podstawie dodatkowego badania obejmującego 295 uczestniczek badania NSABP C-08. d Więcej informacji można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. e Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. f Obserwowana wyłącznie u dzieci i młodzieży. Tabela 2. Ciężkie działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Posocznica, Zapalenie tkanki łącznej, Ropieńa,b,, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych Martwicze zapalenie powięzic
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniaa,Małopłytkowość Niedokrwistość, Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, reakcje związane zwlewema,b,c Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie Hiponatremia

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowaa Udar mózgu, Omdlenie, Senność, Ból głowy Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,c, Encefalopatianadciśnieniowac
Zaburzenia serca Zastoinowa niewydolność sercaa,b, Tachykardianadkomorowa
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnieniea,b Zakrzepica zatorowa (tętnicza)a,b, Krwotoka,b, Zakrzepica zatorowa (żylna)a,b, Zakrzepicażył głębokich Mikroangiopatia zakrzepowa nerekb,c, Tętniaki i rozwarstwienia tętnic
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwotok płucny/ Krwiopluciea,b, Zatorowość płucna, Krwawienie z nosa,Duszność, Niedotlenienie, Nadciśnienie płucnec, Perforacja przegrody nosac
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowec,d, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,Ból odbytu Perforacje żołądkowo- jelitowea,b, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicyc, Krwotok z odbytnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacjapęcherzyka żółciowegob,c
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Komplikacje w gojeniu rana,b, Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Przetokaa,b, Bóle mięśniowe, Bóle stawów, Osłabieniemięśni, Ból pleców Martwica kości szczękib,c
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomocza,b
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi Ból miednicy Niewydolność jajnikówa,b
Wady wrodzone, choroby rodzinnei genetyczne Wady rozwojowe płodua,c
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, Zmęczenie Ból, Ospałość,Zapalenie błon śluzowych

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniach klinicznych dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. Reakcje te były obserwowane w badaniach klinicznych, jednak częstość ich występowania w stopniu nasilenia 3-5 nie spełniała kryterium przynajmniej 2% różnicy w porównaniu do grupy kontrolnej. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane mające znaczenie kliniczne obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu, dlatego częstość ich występowania oraz stopień nasilenia wg skali NCI- CTCAE nie jest znany. Z tego powodu, reakcje te zostały zawarte w Tabeli 2 w kolumnie „Częstość nieznana”.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
a Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczeniu produktu do obrotu (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał serca, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). b Dodatkowe informacje można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. c Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. d Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych. W badaniach klinicznych perforacje żołądkowo-jelitowe występowały z częstością mniejszą niż 1% u pacjentów z niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, do 1,3% u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, do 2,0% u chorych na rozsianego raka nerki lub raka jajnika oraz do 2,7% (w tym przetoka żołądkowo-jelitowa i ropień) u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), perforacje żołądkowo-jelitowe (wszystkie stopnie) zgłaszano u 3,2% pacjentek. Wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Występowanie tych zdarzeń różniło się w zakresie rodzaju i ciężkości, od objawu bańki powietrza widocznego na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej, który ustępował bez leczenia, aż do perforacji jelitowej z ropniem w jamie brzusznej i śmierci pacjenta. W niektórych przypadkach występowało zapalenie w obrębie jamy brzusznej spowodowane chorobą wrzodową żołądka, martwicą guza, zapaleniem uchyłka lub zapaleniem jelit związanym z chemioterapią. Zgonem zakończyła się około trzecia część ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych, co odpowiada 0,2%-1% wszystkich pacjentów otrzymujących bewacyzumab. W badaniach klinicznych bewacyzumabu przetoki (wszystkie stopnie) w obrębie przewodu pokarmowego występowały z częstością do 2% u chorych na raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz chorych na raka jajnika, jednak były również obserwowane – rzadziej – u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 W badaniu z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym występowały z częstością 8,3% w grupie leczonej bewacyzumabem i 0,9% w grupie kontrolnej; wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy. Częstość powstawania przetok pomiędzy układem pokarmowym a pochwą była większa u pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią, jeżeli wznowa nowotworu była w obrębie poddawanym radioterapii (16,7%), w porównaniu z grupą pacjentek bez wcześniejszej radioterapii i (lub) bez wznowy w polu wcześniejszego napromieniania (3,6%). W grupie kontrolnej otrzymującej wyłącznie chemioterapię częstość występowania przetok wynosiła odpowiednio 1,1% vs. 0,8%.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Pacjentki, u których wystąpi przetoka pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym mogą także mieć niedrożność jelit i wymagać interwencji chirurgicznej, jak również wytworzenia stomii. Przetoki (inne niż żołądkowo-jelitowe) (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków przetok, z których niektóre prowadziły do zgonu. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) u 1,8% chorych leczonych bewacyzumabem i u 1,4% chorych z grupy kontrolnej zgłaszano przetoki poza przewodem pokarmowym – pochwy, pęcherza moczowego lub dróg rodnych. Niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) obserwowano przetoki, poza przewodem pokarmowym (np. oskrzelowo-opłucnowe i żółciowe), występujące w przypadku różnych wskazań. Występowanie przetok było również obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Powyższe działania niepożądane występowały w różnym momencie leczenia: od 1 tygodnia do 1 roku od rozpoczęcia podawania bewacyzumabu, przy czym większość działań wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.4) Ponieważ bewacyzumab może mieć negatywny wpływ na proces gojenia ran, chorzy, którzy byli poddawani większym zabiegom chirurgicznym w okresie krótszym niż 28 dni od rozpoczęcia podawania leku, byli wykluczani z badań klinicznych fazy III. W badaniach klinicznych chorych z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, nie obserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran, u pacjentów, którzy byli poddawani dużym zabiegom chirurgicznym w okresie od 28 do 60 dni przed rozpoczęciem podawania bewacyzumabu.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W ciągu 60 dni po dużym zabiegu chirurgicznym u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w okresie wykonywania zabiegu obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran. Częstość występowania wahała się pomiędzy 10% (4/40) a 20% (3/15). Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu się ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami. Niektóre z tych przypadków zakończyły się śmiercią pacjenta. W badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i miejscowymi nawrotami obserwowano powikłania gojenia ran w stopniu 3-5 u do 1,1% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z do 0,9% u pacjentów w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE wersja 3.0). W badaniach klinicznych z udziałem chorych na raka jajnika obserwowano powikłania gojenia się ran w stopniu 3-5 u maksymalnie 1,8% pacjentek w grupie otrzymującej bewacyzumab oraz u 0,1% pacjentek w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE wersja 3.0).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nadciśnienie (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, z wyjątkiem badania JO25567, całkowita częstość występowania nadciśnienia (wszystkich stopni) wynosiła do 42,1% w grupach przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do 14% w grupach kontrolnych. Całkowita częstość występowania nadciśnienia stopnia 3 i 4 wg NCI-CTC u pacjentów przyjmujących bewacyzumab wynosiła od 0,4% do 17,9%. Nadciśnienie stopnia 4 (przełom nadciśnieniowy) wystąpiło z częstością do 1,0% u pacjentów przyjmujących bewacyzumab oraz chemioterapię, w porównaniu do 0,2% u pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię. W badaniu JO25567 nadciśnienie wszystkich stopni obserwowano u 77,3% pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w leczeniu pierwszego rzutu, w porównaniu do 14,3% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nadciśnienie stopnia 3 obserwowano u 60,0% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w porównaniu do 11,7% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nie występowały przypadki nadciśnienia stopnia 4 lub 5. Nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane doustnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny, leki moczopędne i blokery kanału wapniowego. W rzadkich przypadkach nadciśnienie prowadziło do przerwania leczenia bewacyzumabem lub hospitalizacji. Opisano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, z których niektóre prowadziły do zgonu. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia związanego z podawaniem bewacyzumabu nie miało związku ze stanem początkowym pacjenta, chorobą zasadniczą lub z leczeniem towarzyszącym. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) U pacjentów otrzymujących bewacyzumab rzadko opisywano objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na wystąpienie rzadkiego zaburzenia neurologicznego – zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES). Objawy mogą obejmować drgawki, ból głowy, zaburzenia psychiczne oraz zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Objawy kliniczne PRES są często niespecyficzne, a zatem rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia za pomocą obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U pacjentów, u których występuje PRES, wskazane jest wczesne zauważenie objawów i niezwłoczne leczenie określonych objawów, w tym kontrola ciśnienia tętniczego krwi (jeżeli zaburzeniu towarzyszy ciężkie niekontrolowane nadciśnienie), oprócz przerwania stosowania bewacyzumabu. Objawy zwykle ustępują lub ulegają złagodzeniu w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia, aczkolwiek u niektórych pacjentów pozostają pewne następstwa neurologiczne. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych zgłoszono łącznie 8 przypadków PRES. W dwóch spośród tych 8 przypadków rozpoznanie nie zostało potwierdzone za pomocą MRI. Białkomocz (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, białkomocz był obserwowany w zakresie od 0,7% do 54,7% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab. Białkomocz w zależności od ciężkości mógł mieć postać od klinicznie bezobjawowej, przemijającej, w postaci śladowego białkomoczu aż do zespołu nerczycowego, w większości przypadków białkomocz był stopnia 1 (NCI-CTCAE wersja 3.0). Białkomocz stopnia 3 występował z częstością do 10,9% leczonych pacjentów. Białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie 1,4% leczonych pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Oyavas zaleca się wykonanie badania moczu na obecność białka. W większości badań klinicznych białkomocz dobowy był większy lub równy ≥ 2 g na dobę i prowadził do przerwania stosowania bewacyzumabu do powrotu do stężenia mniejszego niż 2 g na dobę.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Krwotoki (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach, całkowita częstość występowania krwawienia stopnia 3-5 wg skali (NCI-CTCAE wersja 3.0) wynosiła od 0,4% do 6,9% chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 4,5% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), krwawienia stopnia 3-5 były opisywane u 8,3% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 4,6% w grupie chorych leczonych paklitakselem i topotekanem. Krwotoki obserwowane w badaniach klinicznych były głównie krwotokami związanymi z guzem (patrz poniżej) i krwawieniami z błon śluzowych o niewielkim nasileniu (np. krwawienie z nosa). Krwotoki związane z guzem (patrz punkt 4.4) Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie obserwowano głównie u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Do możliwych czynników ryzyka należą: płaskonabłonkowy typ histologiczny, stosowanie leków przeciwreumatycznych i (lub) przeciwzapalnych, stosowanie leków przeciwzakrzepowych, wcześniej stosowana radioterapia, leczenie bewacyzumabem, miażdżyca tętnic w wywiadzie, guz zlokalizowany centralnie oraz powstawanie jam w obrębie guza podczas leczenia. Jedynymi czynnikami wskazującymi na statystycznie istotną zależność z występowaniem krwawień były leczenie bewacyzumabem oraz rak płaskonabłonkowy. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ze stwierdzonym płaskonabłonkowym typem histologicznym lub mieszanym typem komórek z przewagą typu płaskonabłonkowego byli wyłączani z dalszych badań fazy III, zaś pacjenci bez weryfikacji histologicznej nowotworu byli włączani do badań. W grupie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z wyjątkiem pacjentów z rakiem z przewagą komórek typu płaskonabłonkowego, obserwowano incydenty wszystkich stopni z częstością do 9,3% w grupie leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 5% w grupie pacjentów otrzymujących tylko samą chemioterapię.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje stopnia 3-5 obserwowano maksymalnie u 2,3% pacjentów leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu do < 1% u otrzymujących tylko samą chemioterapię (NCI-CTCAE wersja 3.0). Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie mogą wystąpić nagle i w prawie dwóch trzecich przypadków ciężkiego krwotoku płucnego nastąpił zgon pacjenta. U pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy obserwowano krwotoki z przewodu pokarmowego, w tym krwotoki z odbytnicy oraz smołowate stolce, zakwalifikowane jako krwotoki związane z guzem. Krwotoki związane z guzem były również rzadko obserwowane w innych nowotworach, wliczając w to przypadki krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u chorych, z przerzutami do OUN (patrz punkt 4.4). Przypadki krwawienia do OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN otrzymujących bewacyzumab nie były oceniane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W analizie retrospektywnej danych z 13 zakończonych randomizowanych badań klinicznych u pacjentów z różnymi typami guzów, u 3 z 91 (3,3%) z przerzutami do mózgu leczonych bewacyzumabem wystąpiło krwawienie do OUN (wszyscy 4 stopień) w porównaniu do 1 przypadku (stopień 5) z 96 pacjentów (1%) nie poddanych leczeniu bewacyzumabem. W dwóch kolejnych badaniach u leczonych pacjentów z przerzutami do OUN (w których uczestniczyło około 800 pacjentów), w cząstkowej analizie bezpieczeństwa, zgłoszono jeden przypadek krwawienia stopnia 2. w grupie 83 pacjentów leczonych bewacyzumabem (1,2%) (NCI-CTCAE wersja 3.0). We wszystkich badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych były obserwowane u do 50% pacjentów otrzymujących bewacyzumab. Były to najczęściej krwawienia z nosa stopnia 1. w/g NCI-CTCAE wersja 3.0, które trwały krócej niż 5 minut, ustępowały bez leczenia i nie wymagały żadnych zmian w sposobie podawania bewacyzumabu.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że występowanie mniejszych krwotoków z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa) może być zależne od dawki leku. Rzadziej występowały również krwawienia o niewielkim nasileniu z błon śluzowych w innych lokalizacjach, np. krwawienie z dziąseł lub krwawienie z pochwy. Zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4) Zakrzepica zatorowa tętnic U pacjentów przyjmujących bewacyzumab we wszystkich wskazaniach obserwowano większą częstość występowania epizodów tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów mózgowo- naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego, przemijających napadów niedokrwiennych mózgu i innych incydentów zakrzepowo-zatorowych. W badaniach klinicznych, ogólna częstość występowania tętniczej zakrzepicy zatorowej wahała się do 3,8% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 2,1% w grupie otrzymującej chemioterapię.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zgony obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do 0,5% u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Incydenty naczyniowo-mózgowe [w tym przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA)] wystąpiły u nie więcej niż 2,7% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 0,5% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Zawał mięśnia sercowego (MI) wystąpił u nie więcej niż 1,4% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 0,7% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Do jednego badania klinicznego, oceniającego bewacyzumab w skojarzeniu z 5- fluorouracylem/kwasem folinowym, AVF2192g, włączono pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy z przerzutami, którzy nie zostali zaklasyfikowani do leczenia irynotekanem.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W tym badaniu działań niepożądanych o charakterze zakrzepicy z zatorami obserwowano u 11% pacjentów (11/100), w porównaniu do 5,8% (6/104) w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. Zakrzepica zatorowa żył W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej była zbliżona u pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Epizody żylnej zakrzepicy zatorowej obejmują zakrzepicę żył głębokich, zatory tętnicy płucnej i zakrzepowe zapalenie żył. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach ogólna częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej, wahała się od 2,8% do 17,3% u chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu do częstości występowania od 3,2% do 15,6% w grupach kontrolnych.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej stopnia 3-5 (NCI-CTCAE wersja 3.0) obserwowano maksymalnie u 7,8% pacjentów poddawanych chemioterapii wraz z bewacyzumabem, w porównaniu do 4,9% w grupie kontrolnej pacjentów otrzymujących wyłącznie chemioterapię (we wskazaniach z wyłączeniem przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy). W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), żylne epizody zakrzepowo-zatorowe w stopniu 3-5 były opisywane u 15,6% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną w porównaniu do 7,0% pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną. Pacjenci, u których wystąpił epizod żylnej zakrzepicy zatorowej, mogą być bardziej zagrożeni ponownym jego wystąpieniem, jeśli otrzymują bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią, w porównaniu do pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zastoinowa niewydolność serca (CHF) W badaniach klinicznych bewacyzumabu, zastoinową niewydolność serca (CHF) obserwowano we wszystkich badanych dotychczas wskazaniach, lecz występowała ona głównie u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami. W czterech badaniach klinicznych III fazy (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami zgłaszano zastoinową niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego (NCI-CTCAE wersja 3.0) u maksymalnie 3,5% pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do maksymalnie 0,9% w ramionach kontrolnych. U pacjentów uczestniczących w badaniu AVF3694g, którzy byli leczeni równocześnie antracyklinami i bewacyzumabem, zastoinowa niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego występowała w grupie otrzymującej bewacyzumab i w grupie kontrolnej z podobną częstością jak w innych badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi: 2,9% w grupie leczonej antracyklinami i bewacyzumabem oraz 0% w grupie otrzymującej antracykliny i placebo.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Dodatkowo w badaniu AVF3694g częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem (6,2%) była podobna do tej zaobserwowanej w grupie leczonej antracykliną z placebo (6,0%). U większości pacjentów, u których wystąpiła CHF w czasie badania klinicznego w populacji chorych z rozsianym rakiem piersi, obserwowano poprawę w zakresie objawów i (lub) funkcji lewej komory po zastosowaniu odpowiedniego leczenia. Z większości badań klinicznych bewacyzumabu wykluczono pacjentów z istniejącą wcześniej CHF wg NYHA (New York Heart Association) stopnia II-IV. Dlatego też nie ma dostępnych informacji na temat ryzyka występowania CHF w tej populacji. Wcześniejsze stosowanie antracyklin i (lub) napromieniowanie okolicy klatki piersiowej mogą być czynnikami ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
U badaniu klinicznym z udziałem chorych na chłoniaka rozlanego dużych komórek B obserwowano zwiększoną częstość występowania CHF w grupie pacjentów leczonych bewacyzumabem i doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 . W badaniu III fazy porównano rytuksymab/cyklofosfamid/doksorubicyna/winkrystyna/prednizon (R-CHOP) plus bewacyzumab z leczeniem wyłącznie schematem R-CHOP. Jakkolwiek częstość występowania CHF była w obydwu ramionach badania wyższa niż uprzednio obserwowana po zastosowaniu doksorubicyny, CHF częściej występowała u pacjentów otrzymujących R-CHOP z bewacyzumabem. Uzyskane dane wskazują na konieczność ścisłego monitorowania klinicznego z odpowiednią oceną funkcji serca u pacjentów leczonych doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 w skojarzeniu z bewacyzumabem.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny) /reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.4 i „Doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu” poniżej) W niektórych badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne oraz anafilakoidalne występowały częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią niż otrzymujących jedynie chemioterapię. W niektórych badaniach reakcje te występowały często (do 5% w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab). Zakażenia W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), zgłaszano infekcje stopnia 3-5 u 24% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 13% pacjentek leczonych paklitakselem i topotekanem. Niewydolność jajników/płodność (patrz punkty 4.4 i 4.6) W badaniu III fazy NSABP C-08, dotyczącym stosowania bewacyzumabu jako leczenia uzupełniającego u chorych na raka jelita grubego, częstość występowania niewydolności jajników, zdefiniowanej jako brak miesiączki trwający przez 3 lub więcej miesięcy, stężenie FSH ≥30 mili j.m./ml oraz negatywny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy, oceniono u 295 kobiet przed menopauzą.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nowe przypadki wystąpienia niewydolności jajników odnotowano u 2,6% pacjentek w grupie leczonej wyłącznie mFOLFOX-6 i u 39% w grupie leczonej schematem mFOLFOX-6 w skojarzeniu z bewacyzumabem. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u 86,2% kobiet poddanych ocenie. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych Zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba leukocytów i obecność białka w moczu mogą być związane z leczeniem bewacyzumabem. We wszystkich badaniach klinicznych, następujące nieprawidłowości wyników laboratoryjnych stopnia 3 i 4 (NCI-CTCAE wersja 3.0) wystąpiły u pacjentów z częstością różniącą się o co najmniej 2% w porównaniu do odpowiadających im grup kontrolnych: hiperglikemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszona liczba leukocytów, zwiększony znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Badania kliniczne wykazały, że przejściowy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wzrost w zakresie 1,5-1,9 razy stężenie wyjściowe), z towarzyszącą proteinurią lub bez proteinurii, związany jest ze stosowaniem bewacyzumabu. Obserwowany wzrost stężenia kreatyniny w surowicy nie był związany z częstszym występowaniem objawowych zaburzeń czynności nerek u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W randomizowanych badaniach klinicznych wiek > 65 lat był związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniczej zakrzepicy zatorowej, wliczając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (CVA), przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA), zawały mięśnia sercowego (MI). Do innych działań niepożądanych występujących z większą częstością u pacjentów powyżej 65 lat należały leukopenia stopnia 3-4 i trombocytopenia (NCI-CTCAE wersja 3.0); neutropenia każdego stopnia, biegunka, nudności, ból głowy oraz zmęczenie u chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do pacjentów ≤ 65 lat (patrz punkt 4.4 i 4.8 Zakrzepica zatorowa ).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W jednym badaniu klinicznym częstość nadciśnienia stopnia ≥3 była dwukrotnie większa w grupie pacjentów > 65 lat, w porównaniu z młodszymi pacjentami (< 65 lat). W badaniu z udziałem pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika opornym na związki platyny zgłaszano łysienie, zapalenie błon śluzowych, obwodową neuropatię czuciową, białkomocz i tętnicze nadciśnienie, które występowały z częstością co najmniej 5% wyższą w grupie CT + BT w przypadku pacjentek w wieku ≥ 65 lat leczonych bewacyzumabem, w porównaniu do pacjentek w wieku < 65 lat leczonych bewacyzumabem. W grupie chorych w podeszłym wieku (> 65 lat), w porównaniu do chorych w wieku ≤ 65 lat, którzy otrzymywali bewacyzumab, nie obserwowano wzrostu częstości występowania innych reakcji, w tym perforacji żołądkowo-jelitowych, powikłań w gojeniu ran, zastoinowej niewydolności serca i krwotoków. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu BO25041 bewacyzumab dołączono do radioterapii pooperacyjnej z jednoczesną adjuwantową terapią temozolomidem u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku – nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości. Profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu obserwowanego w innych typach guzów u dorosłych leczonych bewacyzumabem. W badaniu BO20924 dotyczącym stosowania bewacyzumabu w połączeniu z obecnym leczeniem standardowym u pacjentów z rozsianym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym profil bezpieczeństwa u dzieci leczonych bewacyzumabem był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych bewacyzumabem. Produkt Oyavas nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W opublikowanych raportach donoszono o przypadkach martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u pacjentów w wieku poniżej 18 lat leczonych bewacyzumabem.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Tabela 3. Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (ang. SOC) Reakcje (częstość*)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Martwicze zapalenie powięzi zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki (rzadko) (patrz takżepunkt 4.4).
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu (często); z możliwymi objawami współistniejącymi: duszność/trudności w oddychaniu, nagłe zaczerwienienie/rumień/wysypka, obniżone ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie, desaturacja krwi tętniczej tlenem, bóle w klatce piersiowej, dreszcze i nudności/wymioty (patrz również punkt 4.4 i Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu powyżej).Wstrząs anafilaktyczny (rzadko) (patrz także punkt 4.4).
Zaburzenia układu nerwowego Encefalopatia nadciśnieniowa (bardzo rzadko) (patrz również punkt 4.4 orazNadciśnienie w punkcie 4.8)Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) (rzadko) (patrz również punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe Zakrzepowa mikroangiopatia nerkowa, która może objawiać się klinicznie białkomoczem (nieznana) niezależnie od jednoczesnego stosowania sunitynibu. Więcej informacji o białkomoczu w punkcie 4.4 oraz Białkomoczw punkcie 4.8.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Perforacja przegrody nosa (nieznana) Nadciśnienie płucne (nieznana) Dysfonia (często)
Zaburzenia żołądka i jelit Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nieznana)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowego (nieznana)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Wśród pacjentów leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, w większości zdarzenia te występowały u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki/żuchwy, zwłaszcza leczonych bisfosfonianami w postaci dożylnej i (lub) chorobami jamy ustnej wymagającymi zastosowania inwazyjnejprocedury stomatologicznej (patrz punkt 4.4)
Zgłaszano przypadki martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u dzieci imłodzieży leczonych bewacyzumabem (patrz punkt 4.8, dzieci i młodzież).
Wady wrodzone,choroby rodzinne i genetyczne Zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonychbewacyzumabem w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
* tam gdzie zostały podane, dane dotyczące częstości pochodzą z badań klinicznych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największe dawki podawane ludziom (20 mg/kg mc., dożylnie co 2 tygodnie) powodowały u niektórych pacjentów ciężką migrenę.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, kod ATC: L01FG01 Oyavas jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Bewacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym mediatorem waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF cofa nowo powstałe unaczynienie guza, normalizuje pozostające unaczynienie guza oraz zatrzymuje powstawanie nowych naczyń w guzie, przez co hamuje wzrost guza.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Podanie bewacyzumabu lub macierzystego przeciwciała mysiego w modelach doświadczalnych nowotworów po przeszczepieniach obcogatunkowych u nagich myszy prowadziło do aktywności przeciwnowotworowej o szerokim zakresie w stosunku do ludzkich nowotworów, w tym raka okrężnicy, piersi, trzustki i gruczołu krokowego. Występowało hamowanie progresji zmian przerzutowych i zmniejszenie przepuszczalności naczyń mikrokrążenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej dawki (5 mg/kg masy ciała, co dwa tygodnie) w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami było badane w trzech randomizowanych badaniach klinicznych z aktywną kontrolą, w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu opartą na pochodnych fluoropirymidyny.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Bewacyzumab był skojarzony z dwoma schematami leczenia:  AVF2107g: schemat dawkowania raz w tygodniu o składzie: irynotekan/5-fluorouracyl (bolus)/kwas folinowy (IFL) ogółem przez 4 tygodnie w każdym cyklu 6-tygodniowym (Saltz).  AVF0780g: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) w postaci bolusa ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park).  AVF2192g: w skojarzeniu z bolusem 5-FU/FA ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8- tygodniowym (Roswell Park) u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do chemioterapii pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. Przeprowadzono trzy dodatkowe badania dotyczące stosowania bewacyzumabu u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami: w leczeniu pierwszego rzutu (NO16966), drugiego rzutu bez uprzedniego leczenia bewacyzumabem (E3200) i drugiego rzutu, po uprzednim leczeniu bewacyzumabem, po wystąpieniu progresji w pierwszym rzucie (ML18147).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W tych badaniach bewacyzumab podawano w następujących schematach w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 (5- fluorouracyl/leukoworyna/oksaliplatyna) i XELOX (kapecytabina/oksaliplatyna) oraz fluoropirymidyną/irynotekanem i fluoropirymidyną/oksaliplatyną:  NO16966: bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (XELOX) lub bewacyzumab 5 mg/kg co 2 tygodnie w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (FOLFOX-4).  E3200: bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu leukoworyną i 5- fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną dożylnie (FOLFOX-4) u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem.  ML18147: bewacyzumab 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub bewacyzumab 7,5 mg/kg mc.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 3 tygodnie w skojarzeniu z fluoropirymidyną/irynotekanem lub fluoropirymidyną/oksaliplatyną u pacjentów, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby. Zamiennie stosowano schemat z użyciem irynotekanu lub oksaliplatyny w zależności od tego, który z tych produktów stosowano w pierwszym rzucie. AVF2107g Było to randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z IFL jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. 813 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących IFL + placebo (Grupa 1) lub IFL + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie, Grupa 2). Trzecia grupa licząca 110 pacjentów otrzymała 5-FU (bolus)/FA + bewacyzumab (Grupa 3).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rekrutację do grupy 3 przerwano, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami, gdy bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu ze schematem IFL zostało określone i uznane za możliwe do zaakceptowania. Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. Średnia wieku ogółem wynosiła 59,4 lat; u 56,6% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 0, u 43% osiągała wartość 1, a u 0,4% – wartość 2. 15,5% pacjentów otrzymywało wcześniej radioterapię i 28,4% otrzymywało wcześniej chemioterapię. Głównym kryterium skuteczności w badaniu był całkowity czas przeżycia. Dodanie bewacyzumabu do schematu IFL spowodowało statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, czasu bez progresji choroby oraz całkowitego odsetka odpowiedzi (patrz Tabela 4). Kliniczne korzyści, mierzone jako wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, były widoczne we wszystkich opisanych wcześniej podgrupach pacjentów, wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację pierwotnej zmiany nowotworowej, liczbę narządów objętych procesem chorobowym i czas od pojawienia się przerzutów.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki oceny skuteczności bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią IFL zostały przedstawione w Tabeli 4. Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności dla badania AVF2107g

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

AVF2107g
Grupa 1 IFL + placebo Grupa 2 IFL + bewacyzumaba
Liczba pacjentów 411 402
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach) 15,6 20,3
95% Cl 14,29-16,99 18,46-24,18
Współczynnik ryzykab 0,660(wartość p = 0,00004)
Czas wolny od progresji
Mediana (w miesiącach) 6,2 10,6
Współczynnik ryzyka 0,54(wartość p <0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach) 34,8 44,8
(wartość p = 0,0036)

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5 mg/kg co 2 tygodnie b W stosunku do grupy kontrolnej Wśród 110 pacjentów przydzielonych losowo do Grupy 3 (5-FU/FA + bewacyzumab), przed zamknięciem tej grupy, mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 18,3 miesięcy a mediana czasu przeżycia bez progresji choroby – 8,8 miesięcy. AVF2192g Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. 105 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy 5-FU/FA + placebo, a 104 pacjentów do grupy 5- FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie). Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg, co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA. AVF0780g Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z jawną próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Mediana wieku wynosiła 64 lata. 19% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię i 14% otrzymywało wcześniej radioterapię. 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 5-FU/FA w postaci bolusa lub 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie). Trzecia grupa licząca 33 pacjentów otrzymywała 5 – FU/FA (bolus) + bewacyzumab(10 mg/kg, co dwa tygodnie). Pacjenci byli leczeni do czasu wystąpienia progresji choroby.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Głównymi punktami końcowymi badania były: obiektywny współczynnik odpowiedzi i czas przeżycia bez progresji. Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg, co dwa tygodnie do schematu 5- FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA (patrz Tabela 5). Wspomniane parametry skuteczności były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu AVF2107g. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach AVF0780g i AVF2192g, oceniających zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią 5-FU/FA zostały w skrócie przedstawione w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności dla badań AVF0780g i AVF2192g

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

AVF0780g AVF2192g
5- FU/FA 5-FU/FA+ bewacyzumaba 5-FU/FA+ bewacyzumabb 5-FU/FA+ placebo 5-FU/FA+ bewacyzumab
Liczba pacjentów 36 35 33 105 104
Całkowity czas przeżycia
Mediana (wmiesiącach) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6
95% Cl 10,35 -16,95 13,63 – 19,32
Współczynnik ryzykac – 0,52 1,01 0,79
Wartość p 0,073 0,978 0,16
Czas wolny od progresji
Mediana (wmiesiącach) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2
Współczynnikryzyka 0,44 0,69 0,5
Wartość p – 0,0049 0,217 0,0002
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Odsetek (wprocentach) 16,7 40,0 24,2 15,2 26
95% Cl 7,0 -33,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35,6
Wartość p 0,029 0,43 0,055
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (wmiesiącach) NO 9,3 5,0 6,8 9,2
25-75percentyl (w miesiącach) 5,5 – NO 6,1 – NO 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,01

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5 mg/kg co 2 tygodnie b 10 mg/kg co 2 tygodnie c W stosunku do grupy kontrolnej NO = nie osiągnięto NO16966 Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą (dla bewacyzumabu) dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 7,5 mg/kg w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną iv . (XELOX), w schemacie dawkowania co 3 tygodnie; lub w dawce 5 mg/kg w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, a następnie 5-fluorouracyl we wlewie i oksaliplatyna iv . (FOLFOX-4), w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Badanie składało się z dwóch części: początkowo pacjentów przydzielano losowo do dwóch grup terapeutycznych: XELOX oraz FOLFOX-4, nie stosując przy tym ślepej próby (część I), a następnie przydzielano ich do czterech grup terapeutycznych: XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bewacyzumab, FOLFOX-4 + bewacyzumab (część II, prowadzona w schemacie 2×2). W części II stosowano zasadę podwójnie ślepej próby w odniesieniu do bewacyzumabu.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W drugiej części badania do każdej z 4 grup przydzielono ok. 350 osób. Tabela 6. Schematy leczenia w badaniu NO16966 (rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami)

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat
FOLFOX-4lubFOLFOX-4 +bewacyzumab oksaliplatyna leukoworyna 5-fluorouracyl 85 mg/m2 dożylnie2 godz.200 mg/m2 dożylnie2 godz.400 mg/m2 bolusdożylnie, 600 mg/m2dożylnie 22 godz. oksaliplatyna w dniu 1. leukoworyna w dniu 1. i 2.5-fluorouracyl iv. w bolusie / we wlewie w dniu 1. i 2.
Placebo lub bewacyzumab 5 mg/kg iv. przez 30-90 min. dzień 1., przed rozpoczęciemchemioterapii FOLFOX-4, co 2 tygodnie
XELOX lub XELOX +bewacyzumab oksaliplatyna kapecytabina 130 mg/m2 dożylnie2 godz.1000 mg/m2 doustnie 2 razy na dobę oksaliplatyna w dniu 1.kapecytabina doustnie 2 razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1 tydzieńbez leczenia)
Placebo lubbewacyzumab 7,5 mg/kg iv. przez 30-90 min. dzień 1., przed rozpoczęciemchemioterapii XELOX, co 3 tygodnie
5- fluorouracyl:wstrzyknięcie iv. w bolusie natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był czas przeżycia bez progresji. Badanie miało dwa główne cele: wykazanie, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 oraz wykazanie przewagi leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 lub XELOX w stosunku do leczenia samą chemioterapią. Oba główne cele badania zostały osiągnięte:  W badaniu wykazano, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od schematu chemioterapii FOLFOX-4 na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji oraz całkowitego przeżycia pacjentów spełniających kryteria włączenia, należących do populacji „per protocol”.  Na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji w badanej populacji ITT („intention to treat”) wykazano przewagę ramion, w których stosowano bewacyzumab w stosunku do ramion z samą chemioterapią (tabela 7).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wtórne analizy PFS (przeżycia bez progresji) oparte na ocenie odpowiedzi w czasie leczenia potwierdziły istotną klinicznie przewagę bewacyzumabu w zakresie korzyści klinicznych (analizy przedstawione w tabeli 7). Analizy zbiorcze również wykazały istotne statystycznie korzyści. Tabela 7. Wartości głównych parametrów skuteczności dla analizy przewagi leku (populacja ITT, badanie NO16966)

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy (miesiące) FOLFOX-4 lubXELOX + placebo (n = 701) FOLFOX-4 lub XELOX +bewacyzumab (n = 699) Wartość p
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Mediana PFS** 8,0 9,4 0,0023
Współczynnik ryzyka(97,5% CI)a 0,83 (0,72 – 0,95)
Drugorzędowe punkty końcowe
Mediana PFS (w trakcieleczenia)** 7,9 10,4 <0,0001
Współczynnik ryzyka(97,5% CI) 0,63 (0,52 – 0,75)
Całkowity współczynnik odpowiedzi (ocenabadacza)** 49,2% 46,5%
Mediana całkowitegoprzeżycia* 19,9 21,2 0,0769
Współczynnik ryzyka(97,5% CI) 0,89 (0,76 – 1,03)

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Analiza całkowitego przeżycia, ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2007 r. ** Analiza pierwszorazowa ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2006 r. a w porównaniu do grupy kontrolnej W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) wyniosła 8,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo oraz 9,4 miesiąca w grupie otrzymującej bewacyzumab, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73 ; 1,08]; p = 0,1871, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 7,4 vs. 9,3 miesiąca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p = 0,0026. W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) wyniosła 20,3 miesiąca w grupie otrzymującej placebo oraz 21,2 miesiąca w grupie otrzymującej bewacyzumab, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p = 0,4937, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 19,2 vs.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
21,4 miesiąca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68 ; 1,04]; p = 0,0698. Badanie ECOG E3200 Było to otwarte, randomizowane badanie III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek, dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 10 mg/kg w skojarzeniu z leukoworyną, 5 – fluorouracylem (początkowo w bolusie, następnie we wlewie) oraz oksaliplatyną dożylną (FOLFOX- 4) w schemacie dawkowania co 2 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów (leczenie drugiego rzutu) z zaawansowanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. W ramionach badania, w których stosowana była chemioterapia, w ramach cyklu FOLFOX-4 stosowano takie same dawki leków i takie same schematy dawkowania jak w badaniu NO16966 (przedstawione w tabeli 6). W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności było całkowity czas przeżycia, definiowany jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Osiemset dwudziestu dziewięciu pacjentów losowo przydzielono do grup leczenia (292 pacjentów – FOLFOX-4; 293 – bewacyzumab + FOLFOX-4; 244 – bewacyzumab w monoterapii). Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia FOLFOX-4 powodowało znaczące statystycznie wydłużenie przeżycia. Ponadto zaobserwowano istotną statystycznie poprawę w zakresie przeżycia bez progresji i odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (patrz tabela 8). Tabela 8. Wartości parametrów skuteczności dla badania E3200

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

E3200
FOLFOX-4 FOLFOX-4 + bewacyzumaba
Liczba pacjentów 292 293
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące) 10,8 13,0
95% Cl 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03
Współczynnik ryzykab 0,751(wartość p = 0,0012)
Czas wolny od progresji
Mediana (miesiące) 4,5 7,5
Współczynnik ryzyka 0,518(wartość p <0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Odsetek 8,6% 22,2%
(wartość p <0,0001)

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 10 mg/kg co 2 tygodnie b W stosunku do grupy kontrolnej Nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie całkowitego czasu przeżycia pacjentów otrzymujących bewacyzumab w monoterapii oraz pacjentów leczonych w schemacie FOLFOX-4. Przeżycie bez progresji oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi były mniejsze w grupie monoterapii bewacyzumabem niż w grupie terapii FOLFOX-4. ML18147 Było to otwarte randomizowane, kontrolowane badanie III fazy dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie w porównaniu z samą chemioterapia opartą na fluoropirymidynie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z histologicznie potwierdzonym rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których wystąpiła progresja choroby, losowo przydzielono do grupy przyjmującej chemioterapię fluoropirymidyna/oksaliplatyna lub fluoropirymidyna/irynotekan (wybór w zależności od typu chemioterapii stosowanej w pierwszym rzucie), z zastosowaniem bewacyzumabu lub bez niego, w stosunku 1:1 w okresie 3 miesięcy od zakończenia leczenia bewacyzumabem jako lekiem pierwszego rzutu. Leczenie prowadzono aż do wystąpienia progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie zdefiniowane jako czas od randomizacji do zgonu niezależnie od przyczyny. Randomizacji poddano w sumie 820 pacjentów. Dołączenie bewacyzumabu do chemioterapii opartej na fluoropirymidynie spowodowało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu jako leku pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby (ITT = 819) (patrz Tabela 9).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9. Wyniki badania ML18147 dotyczące skuteczności (populacja ITT)

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

ML18147
Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/ irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/ irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny+bewacyzumaba
Liczba pacjentów 410 409
Całkowity czasprzeżycia
Mediana(miesiące) 9,8 11,2
Współczynnikryzyka (95% przedział ufności) 0,81 (0,69 – 0,94)(wartość p = 0,0062)
Czas wolny od progresji
Mediana(miesiące) 4,1 5,7
Współczynnikryzyka (95% przedział ufności) 0,68 (0,59 – 0,78)(wartość p <0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. ObjectiveResponse Rate, ORR)
Pacjenci włączeni do analizy 406 404
Odsetek 3,9% 5,4%
(wartość p = 0,3113)

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie Obserwowano również statystycznie istotną poprawę w zakresie przeżycia wolnego od progresji. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie był niski w obu grupach, a różnica nie była istotna. W badaniu E3200 zastosowano dawkę bewacyzumabu odpowiadającą 5 mg/kg/tydzień u chorych, u których nie stosowano uprzednio tego leku, natomiast w badaniu ML18147 została zastosowana dawka odpowiadająca 2,5 mg/kg/tydzień bewacyzumabu u chorych uprzednio leczonych bewacyzumabem. Możliwość porównania danych skuteczności i bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach jest ograniczona ze względu na różnice pomiędzy badaniami, dotyczące przede wszystkim populacji pacjentów, uprzedniego zastosowania bewacyzumabu oraz schematów chemioterapii. Zarówno po zastosowaniu dawki odpowiadającej 5 mg/kg/tydzień bewacyzumabu, jak i dawki 2,5 mg/kg/tydzień, obserwowano istotną statystycznie korzyść w zakresie przeżycia całkowitego (HR 0,751 w badaniu E3200; HR 0,81 w badaniu ML18147) i czasu przeżycia bez progresji (HR 0,518 w badaniu E3200; HR 0,68 w badaniu ML18147).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odnośnie bezpieczeństwa, obserwowano większą ilość zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5 w badaniu E3200, w porównaniu z badaniem ML18147. Rozsiany rak piersi (mBC) Przeprowadzono dwa duże badania kliniczne III fazy, w których oceniono działanie bewacyzumabu w skojarzeniu z dwoma różnymi lekami cytotoksycznymi, z oceną czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) jako pierwszorzędowym punktem końcowym. W obu tych badaniach obserwowano istotne kliniczne i znamienne statystycznie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji. Wyniki uzyskane dla parametru PFS u chorych na rozsianego raka piersi dla poszczególnych leków cytotoksycznych postały zestawione poniżej:  Badanie E2100 (paklitaksel)  Wydłużenie mediany PFS o 5,6 mies., HR 0,421 (p<0,0001, 95% CI 0,343; 0,516)  Badanie AVF3694g (kapecytabina)  Wydłużenie mediany PFS o 2,9 mies., HR 0,69 (p =0,0002, 95% CI 0,56; 0,84) Dalsze informacje dotyczące poszczególnych badań i ich wyniki zostały przedstawione poniżej.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
ECOG E2100 Wieloośrodkowe badanie E2100 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie w celu oceny terapii skojarzonej paklitakselem i bewacyzumabem chorych, u których wystąpiła miejscowa wznowa lub przerzuty raka piersi i dotychczas nie stosowano chemioterapii z powodu miejscowej wznowy lub przerzutów nowotworowych. Chorych losowo rozdzielono do grupy otrzymującej wyłącznie paklitaksel (90 mg/m 2 pc. podawane dożylnie w ciągu godziny raz w tygodniu w cyklach trzytygodniowych z jednotygodniową przerwą) lub paklitaksel w połączeniu z bewacyzumabem (10 mg/kg mc. podawane we wlewie dożylnym raz na dwa tygodnie). Akceptowano udział chorych, którzy uprzednio otrzymywali leczenie hormonalne z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. W badaniu mogli również brać udział chorzy, u których stosowano leczenie uzupełniające taksanami co najmniej 12 miesięcy przed przystąpieniem do badania.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U większości (90%) z 722 chorych biorących udział w badaniu nie występowała ekspresja receptora HER2. U niewielkiej liczby chorych o nieznanej (8%) lub potwierdzonej (2%) ekspresji HER2 w przeszłości stosowano leczenie trastuzumabem lub ustalono brak wskazań do stosowania tego leku. Ponadto 65% chorych otrzymało w przeszłości chemioterapię adiuwantową (19% przy użyciu taksanów, a 49% — antracyklin). Z badania wykluczono chorych ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, w tym chorych, u których zastosowano leczenie farmakologiczne lub resekcję ognisk w obrębie mózgu. Chorzy w badaniu E2100 otrzymali leczenie do czasu progresji choroby. Jeżeli konieczne było przedwczesne przerwanie chemioterapii, kontynuowano monoterapię bewacyzumabem do czasu progresji choroby. Charakterystyka chorych w obu badanych grupach była podobna. Głównym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), na podstawie którego, badacze oceniali progresję choroby.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo przeprowadzono niezależną ocenę pierwotnego punktu końcowego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki badania E2100 dotyczące skuteczności

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
Ocena badacza* Ocena niezależnych ekspertów
Paklitaksel(n = 354) Paklitaksel/bewacyzumab(n = 368) Paklitaksel(n = 354) Paklitaksel/bewacyzumab(n = 368)
Mediana PFS(miesiące) 5,8 11,4 5,8 11,3
HR (95% Cl) 0,421(0,343; 0,516) 0,483(0,385; 0,607)
Wartość p <0,0001 <0,0001
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)
Ocena badacza Ocena niezależnych ekspertów
Paklitaksel(n = 273) Paklitaksel/bewacyzumab(n = 252) Paklitaksel(n = 243) Paklitaksel/bewacyzumab(n = 229)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią naleczenie 23,4 48,0 22,2 49,8
Wartość p <0,0001 <0,0001

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* analiza pierwotna
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Paklitaksel(n = 354) Paklitaksel/bewacyzumab(n = 368)
Mediana OS (miesiące) 24,8 26,5
HR (95% Cl) 0,869(0,722; 1,046)
Wartość p 0,1374
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść kliniczną działania bewacyzumabu ocenianą na podstawie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji stwierdzono we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach chorych (wyodrębnionych ze względu na okres wolny od objawów choroby, liczbę ognisk przerzutowych, uprzednie leczenie chemioterapią adiuwantową oraz status receptorów estrogenowych). AVF3694g Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie fazy III (AVF3694g), randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z lekiem z grupy chemioterapeutyków w porównaniu do chemioterapeutyku w skojarzeniu z placebo w pierwszym rzucie leczenia pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami lub z miejscową wznową. Wyboru chemioterapii dokonywał badacz przed randomizacją w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej chemioterapię plus bewacyzumab lub chemioterapię plus placebo.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wybór schematów chemioterapii obejmował: kapecytabinę, taksany (związany z białkiem paklitaksel, docetaksel), schematy oparte na antracyklinach (doksorubicyna/cyklofosfamid, epirubicyna/cyklofosfamid, 5- fluorouracyl/doksorubicyna/ cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/ epirubicyna/cyklofosfamid) stosowane, co 3 tygodnie. Bewacyzumab lub placebo były stosowane w dawce 15 mg/kg co 3 tygodnie. Badanie składało się zaślepionej fazy leczenia, opcjonalnej fazy po progresji, prowadzonej metodą otwartej próby i fazy dalszej obserwacji przeżycia. W czasie zaślepionej fazy leczenia pacjenci otrzymywali chemioterapię i produkt badany (bewacyzumab lub placebo) co 3 tygodnie do wystąpienia progresji choroby, toksyczności uniemożliwiającej dalsze leczenia lub zgonu pacjenta. Pacjent z potwierdzoną progresją choroby, który brał udział w otwartej opcjonalnej fazie badania, mógł otrzymywać bewacyzumab bez zaślepienia wraz z wieloma możliwymi terapiami w ramach drugiej linii leczenia.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza statystyczna była przeprowadzona niezależnie dla 1) pacjentów otrzymujący kapecytabinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo; 2) pacjentów otrzymujących taksan lub antracyklinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo. Za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas wolny od progresji choroby (PFS) oceniany przez badacza. Dodatkowo, ocena pierwszorzędowego punktu końcowego została przeprowadzona przez niezależnych ekspertów (ang. IRC – Independent Review Committee). Wyniki badania uzyskane po przeprowadzeniu końcowych analiz zdefiniowanych w protokole dla parametru PFS i odsetka odpowiedzi dla niezależnej, odpowiednio licznej kohorty z kapecytabiną w badaniu AVF3694g zostały przedstawione w Tabeli 11. Zaprezentowano także wyniki analizy eksploracyjnej ogólnego przeżycia, która obejmuje dodatkowe 7 miesięcy obserwacji (około 46% pacjentów zmarło).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy otrzymali bewacyzumab w fazie bez zaślepienia wynosił 62,1% w grupie kapecytabina + placebo i 49,9% w grupie kapecytabina + bewacyzumab. Tabela 11. Wyniki badania AVF3694g dotyczące skuteczności – kapecytabina a i bewacyzumab/placebo (Cap + bewacyzumab/PI)

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresjib
Ocena badacza Ocena IRC
kapecytabina+ placebo(n= 206) kapecytabina + bewacyzumab(n = 409) kapecytabina+ placebo(n= 206) kapecytabina + bewacyzumab(n = 409)
Mediana PFS (miesiące) 5,7 8,6 6,2 9,8
Współczynnik ryzyka vs. grupaotrzymująca placebo (95% CI) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86)
Wartość p 0,0002 0,0011
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)b
kapecytabina + placebo(n= 161) kapecytabina + bewacyzumab(n = 325)
% pacjentów z obiektywnąodpowiedzią na leczenie 23,6 35,4
Wartość p 0,0097
Przeżycie całkowiteb
HR (95% Cl) 0,88 (0,69; 1,13)
wartość P (eksploracyjna) 0,33

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 1000 mg/m 2 doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni podawane co 3 tygodnie b Analiza po stratyfikacji, zawierająca wszystkie zdarzenia progresji lub zgonu, z wykluczeniem zdarzeń u pacjentów, u których przed udokumentowaną progresją włączono terapię inną niż w protokole (ang. Non- Protocol Therapy, NPT) – u tych pacjentów ocenzurowano dane w czasie ostatniej oceny guza przed rozpoczęciem terapii innych niż w protokole (NPT). Analiza PFS (w ocenie badacza) bez stratyfikacji została przeprowadzona bez cenzurowania danych z terapii niezawartych w protokole przed progresją choroby. Wyniki tej analizy były bardzo podobne do analizy pierwotnej wyników PFS. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z nieoperacyjnym lub nawrotowym niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) oceniano w badaniach E4599 i BO17704.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść dotyczącą przeżycia całkowitego wykazano w badaniu E4599 stosując dawkę bewacyzumabu 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Badanie BO17704 wykazało, że zarówno 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie jak i 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie wydłużały okres bez progresji choroby zwiększając odpowiedź na leczenie. E4599 Wieloośrodkowe badanie E4599 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i aktywną kontrolą, badając bewacyzumab w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z nowotworowym wysiękiem opłucnowym), rozsianym lub nawracającym NSCLC o typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny (paklitaksel 200 mg/m 2 i karboplatyna – pole pod krzywą stężeń – AUC = 6,0, oba leki podawane drogą wlewu dożylnego) (PC) podawane w pierwszym dniu 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli lub do grupy PC w skojarzeniu z bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. Po zakończeniu 6 cykli chemioterapii karboplatyną i paklitakselem lub po wcześniejszym przerwaniu stosowania chemioterapii, pacjenci w grupie leczonej bewacyzumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem nadal otrzymywali bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby. Do tych dwóch grup włączono losowo 878 pacjentów. W czasie badania, wśród pacjentów którzy otrzymali w badaniu leczenie, 32,2% (136/422) pacjentów otrzymało 7-12 dawek bewacyzumabu i 21,1% (89/422) pacjentów otrzymało 13 i więcej dawek bewacyzumabu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była długość czasu przeżycia. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Wyniki badania E4599 dotyczące skuteczności

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Grupa 1 Karboplatyna/Paklitaksel Grupa 2 Karboplatyna/Paklitaksel + bewacyzumab15 mg/kg co 3 tygodnie
Liczba pacjentów 444 434
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące) 10,3 12,3
Współczynnikryzyka 0,80 (p=0,003)95% CI (0,69; 0,93)
Czas wolny od progresji
Mediana (miesiące) 4,8 6,4
Współczynnikryzyka 0,65 (p<0,0001)95% CI (0,56; 0,76)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Odsetek (wprocentach) 12,9 29,0 (p<0,0001)

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
We wstępnej analizie wpływ bewacyzumabu na czas przeżycia całkowitego był mniej widoczny w podgrupie pacjentów z rakiem o typie histologicznym innym niż gruczolakorak. BO17704 Randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy BO17704 prowadzono z podwójnie ślepą próbą, badając bewacyzumab w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną vs. placebo, cisplatyna i gemcytabina u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z przerzutami do nadobojczykowych węzłów chłonnych lub nowotworowym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym), rozsianym lub nawracającym, niepłaskonabłonkowym NSCLC, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji, drugorzędowy punkt końcowy badania zawiera całkowity czas przeżycia. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny, cisplatyna 80 mg/m 2 we wlewie dożylnym w pierwszym dniu i gemcytabina 1250 mg/m 2 we wlewie dożylnym w dniu 1 i 8, 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli (CG) z placebo lub do grupy CG z bewacyzumabem w dawce 7,5 lub 15 mg/kg mc.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. W ramionach badania zawierających bewacyzumab pacjenci mogli otrzymywać bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych działań niepożądanych. Wyniki badań wykazują, że 94% (277/296) kwalifikujących się pacjentów otrzymywało bewacyzumab jako pojedynczy lek w cyklu 7. Duży odsetek pacjentów (około 62%) otrzymał różne nieobjęte protokołem badania leki przeciwnowotworowe, co może mieć wpływ na badania przeżycia całkowitego. Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13. Wyniki badania BO17704 dotyczące skuteczności

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Cisplatyna/ Gemcytabina+ placebo Cisplatyna/ Gemcytabina+ bewacyzumab 7,5 mg/kg co3 tygodnie Cisplatyna/ Gemcytabina+ bewacyzumab 15 mg/kg co3 tygodnie
Liczba pacjentów 347 345 351
Czas wolny od progresji
Mediana (miesiące) 6,1 6,7 6,5
(p = 0,0026) (p = 0,0301)
Współczynnik 0,75 0,82
ryzyka [0,62; 0,91] [0,68; 0,98]
Współczynnik najlepszej 20,1% 34,1% 30,4%
całkowitej odpowiedzia (p<0,0001) (p = 0,0023)

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a pacjenci z mierzalną chorobą na początku badania
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące) 13,1 13,6 13,4
(p = 0,4203) (p = 0,7613)
Współczynnik ryzyka 0,93 1,03
[0,78; 1,11] [0,86, 1,23]
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem JO25567 Badanie JO25567 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym II fazy przeprowadzonym w Japonii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja L858R eksonu 21), którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia systemowego w stopniu IIIB/IV lub chorobie nawrotowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (PFS) na podstawie niezależnej oceny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia całkowitego, wskaźnik odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, czas trwania odpowiedzi oraz bezpieczeństwo.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Status mutacji w genie EGFR określano u każdego pacjenta przed włączeniem do badania; 154 pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej erlotynib + bewacyzumab (erlotynib doustnie 150 mg/dobę + bewacyzumab [15 mg/kg mc. we wlewie dożylnym co 3 tygodnie]) lub erlotynib w monoterapii (doustnie 150 mg/dobę) do czasu progresji choroby (PD) lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Zgodnie z protokołem badania, w przypadku braku PD, przerwanie przyjmowania jednego badanego leku w grupie przyjmującej erlotynib + bewacyzumab nie prowadziło do przerwania przyjmowania drugiego badanego leku. Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14. Wyniki badania JO25567 dotyczące skuteczności

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Erlotynib N = 77# Erlotynib + bewacyzumab N = 75#
Czas przeżycia wolny odprogresji^ (miesiące)
Mediana 9,7 16,0
HR (95% Cl) 0,54 (0,36; 0,79)
Wartość p 0,0015
Całkowity współczynnikodpowiedzi
Odsetek (n) 63,6% (49) 69,3% (52)
Wartość p 0,4951
Czas przeżycia całkowitego*(miesiące)
Mediana 47,4 47,0
HR (95% Cl) 0,81 (0,53; 1,23)
Wartość p 0,3267

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
# Ogółem zrandomizowano 154 pacjentów (stan sprawności 0 lub 1 wg skali ECOG). Jednakże dwóch spośród zrandomizowanych pacjentów przerwało udział w badaniu przed rozpoczęciem przyjmowania jakiegokolwiek badanego leku. ^ Zaślepiona niezależna ocena (analiza pierwszorzędowa zaplanowana w protokole). * Analiza eksploracyjna: ostateczne wyniki analizy czasu przeżycia całkowitego w momencie odcięcia danych 31 października 2017 r., około 59% pacjentów zmarło. CI, przedział ufności, HR, współczynnik ryzyka z niestratyfikowanej analizy regresji Coxa, NR, nieosiągnięty. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. Metastatic Renal Cell Cancer, mRCC) Bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki (BO17705) W randomizowanym badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą przeprowadzono ocenę skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu w skojarzeniu z interferonem (IFN) alfa-2a w porównaniu do samego interferonu alfa-2a stosowanych jako leczenie pierwszego rzutu w mRCC.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
649 zrandomizowanych do badania pacjentów (641 leczonych) miało ocenianą sprawność wg skali Karnofsky’ego (ang. Karnofsky Performance Status, KPS), która wynosiła ≥ 70%, nie występowały u nich przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego a sprawność poszczególnych narządów była zadowalająca. Z powodu pierwotnego raka jasnokomórkowego nerki pacjentów poddano nefrektomii. Bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. był podawany raz na dwa tygodnie do czasu progresji choroby. Interferon alfa-2a był podawany do 52 tygodnia lub do czasu progresji choroby w zalecanej dawce 9 mln j.m. 3 razy na tydzień, z możliwością redukcji dawki do 3 mln j.m. 3 razy na tydzień w 2 etapach. Pacjenci byli poddani stratyfikacji ze względu na kraj i wskaźnik prognostyczny Motzera. Ramiona badania były dobrze zrównoważone pod względem czynników prognostycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite, z drugorzędowym punktem końcowym dla tego badania zawierającym czas przeżycia bez progresji choroby.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu do INF alfa-2a znacząco zwiększyło czas przeżycia bez progresji choroby (ang. Progression-Free Survival, PFS) oraz odsetek odpowiedzi nowotworu na leczenie. Wyniki te zostały potwierdzone przez niezależną ocenę radiologiczną. Jednakże wzrost przeżycia całkowitego o 2 miesiące w pierwszorzędowym punkcie końcowym nie był znaczący (HR= 0,91). Duży odsetek pacjentów (w przybliżeniu 63% IFN/placebo; 55% bewacyzumab/IFN) otrzymał różne niespecyficzne leczenie przeciwnowotworowe po zakończeniu badania, włączając leki przeciwnowotworowe, które mogą mieć wpływ na analizę przeżycia całkowitego. Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 15. Tabela 15. Wyniki badania BO17705 dotyczące skuteczności

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

BO17705
Placebo+ IFNa BVb+ IFNa
Liczba pacjentów 322 327
Czas wolny od progresji
Mediana (miesiące) 5,4 10,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,630,52, 0,75(wartość p <0,0001)
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (%) w grupie pacjentów zezmianami mierzalnymi
n 289 306
Współczynnik odpowiedzi 12,8% 31,4%
(wartość p <0,0001)

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Interferon alfa-2a 9 mln j.m. 3 x na tydzień b Bewacyzumab 10 mg/kg co 2 tygodnie
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące) 21,3 23,3
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,910,76, 1,10(wartość p = 0,3360)
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wieloczynnikowy model badawczy regresji Coxa, wykorzystujący selekcję wsteczną wykazał, że niezależnie od rodzaju leczenia następujące wyjściowe czynniki prognostyczne były silnie związane z czasem przeżycia: płeć, liczba białych krwinek, liczba płytek krwi, zmniejszenie masy ciała w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, liczba miejsc przerzutowania, suma najdłuższych średnic zmian, wynik w skali Motzera. Po uwzględnieniu tych wyjściowych czynników ryzyka uzyskano współczynnik ryzyka 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), wskazujący na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu pacjentów w grupie badania otrzymującej bewacyzumab + IFN alfa-2a w porównaniu z grupą otrzymującą IFN alfa-2a. Dziewięćdziesięciu siedmiu (97) pacjentom w grupie otrzymującej interferon alfa-2a i 131 pacjentom w grupie otrzymującej bewacyzumab zmniejszono dawkę interferonu alfa-2a z 9 mln j.m. do 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. 3 razy na tydzień, jak to było ustalone na wstępie w protokole.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie dawki interferonu alfa-2a nie miało wpływu na skuteczność skojarzenia bewacyzumabu i interferonu alfa-2a, w oparciu o odsetek występowania przeżyć do progresji choroby (PFS) w czasie, jak wykazano to w analizie podgrup badania. 131 pacjentów w grupie otrzymującej bewacyzumab + interferon alfa-2a, którym zmniejszono dawkę i pozostawali leczeni dawką interferonu alfa-2a wynoszącą 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. w czasie badania odznaczało się odsetkiem czasu do progresji choroby w 6, 12 i 18 miesiącu, wynoszącym odpowiednio: 73, 52 i 21%, w porównaniu do 61, 43 i 17% w całej populacji pacjentów otrzymujących bewacyzumab z interferonem alfa-2a. AVF2938 Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne II fazy porównujące bewacyzumab 10 mg/kg mc. w dwutygodniowym schemacie podawania z tą samą dawką bewacyzumabu w skojarzeniu z dawką 150 mg erlotynibu na dobę w grupie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki z przerzutami.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu zrandomizowano do leczenia 104 pacjentów. 53 pacjentów otrzymywało bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z placebo, a 51 – bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z erlotynibem 150 mg na dobę. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego nie wykazała różnicy między ramionami bewacyzumab + placebo i bewacyzumab + erlotynib (mediana czasu wolnego od progresji 8,5 vs. 9,9 miesięcy). Siedmiu pacjentów w każdym z ramion wykazało obiektywna odpowiedź. Dodanie erlotynibu do bewacyzumabu nie spowodowało poprawy czasu przeżycia całkowitego – OS (HR = 1,764; p = 0,1789), długości czasu występowania obiektywnej odpowiedzi (6,7 vs. 9,1 miesiąca) czy czasu do progresji objawów (HR = 1,172; p = 0,5076). AVF0890 To randomizowane badanie II fazy zaprojektowano by porównać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu vs. placebo. Ogólnie do badania przydzielono losowo 116 pacjentów, 39 (n = 39) otrzymywało bewacyzumab 3 mg/kg mc.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 2 tygodnie, 37 (n = 37) bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie a 40 (n = 40) placebo. Analiza w trakcie badania wykazała, że w grupie otrzymującej 10 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu z grupą placebo wystąpiła mała różnica dotycząca wydłużenia czasu do progresji choroby (współczynnik ryzyka, 2,55; p<0,001). Zaobserwowano również graniczną znamienność między czasem do progresji choroby w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu do grupy placebo (współczynnik ryzyka względnego, 1,26; p = 0,053). Czworo pacjentów wykazało obiektywną (częściową) odpowiedź na leczenie, a wszyscy, którzy otrzymali bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. odznaczali się współczynnikiem całkowitej odpowiedzi na leczenie dawką 10 mg/kg wynoszącym 10%. Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w pierwszej linii leczenia u pacjentek z rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej były przedmiotem dwóch badań fazy III (GOG-0218 i BO17707), w których oceniano bewacyzumab dodany do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel, w porównaniu do samej chemioterapii karboplatyną z paklitakselem.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
GOG-0218 Badanie GOG-0218 było wieloośrodkowym randomizowanym badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w trzech grupach. W badaniu tym oceniano bewacyzumab dodany do zatwierdzonej chemioterapii (karboplatyna i paklitaksel) u chorych na zaawansowanego (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO, wersja z 1988 r.) raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej. Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1873 pacjentek w równych proporcjach do leczenia według następujących schematów:  Grupa CPP: pięć cykli placebo (początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 Grupa CPB15: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.  Grupa CPB15+: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg raz na trzy tygodnie) w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (87% we wszystkich trzech ramionach); mediana wieku wynosiła 60 lat w grupach CPP i CPB15 oraz 59 w grupie CPB15+; 29% pacjentów w grupach CPP i CPB15 i 26% w grupie CPB15+ było w wieku powyżej 65 lat. Ogółem około 50% pacjentów stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 w punkcie wyjścia, u 43% – 1, a u 7% – 2. Najczęściej u chorych występował rak nabłonkowy jajnika (ang.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Epithelial Ovarian Cancer, EOC) (82% w grupach CPP i CPB15, 85% w grupie CPB15+), następnie pierwotny rak otrzewnej (ang. Primary Peritoneal Cancer, PPC) – u 16% chorych w grupie CPP, u 15% w grupie CPB15, 13% w grupie CPB15+, raka jajowodu – odpowiednio u 1%, 3% i 2% chorych w grupach CPP, CPB15 i CPB15+. Typem histologicznym stwierdzanym u większości pacjentek był gruczolakorak surowiczy (85% w grupach CPP i CPB15, 86% w CPB15+). Ogółem, u około 34% chorych stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO i przeprowadzono optymalny zabieg cytoredukcyjny z makroskopową chorobą resztkową, u 40% pacjentek z zaawansowaniem choroby III przeprowadzono suboptymalną cytoredukcję guza, u 26% pacjentek w badaniu stopień zaawansowania choroby wynosił IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oparty na ocenie badacza progresji choroby na podstawie skanów radiologicznych lub poziomów CA-125, lub nasilenia objawów zgodnie z protokołem.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto przeprowadzono wstępnie określoną analizę cenzurowania danych dla zdarzeń progresji CA-125, a także niezależny przegląd PFS określony na podstawie badań radiologicznych. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu z pacjentkami otrzymującymi wyłącznie chemioterapię w pierwszej linii leczenia (karboplatyna i paklitaksel), w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab w dawce 15 mg/kg raz na trzy tygodnie łącznie z chemioterapią a następnie bewacyzumab w monoterapii (CPB15+), obserwowano znaczące klinicznie oraz istotne statystycznie wydłużenie PFS. W grupie chorych otrzymujących bewacyzumab wyłącznie w skojarzeniu z chemioterapią, bez kontynuacji bewacyzumabu w monoterapii (CPB15), nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 16. Tabela 16. Wyniki badania GOG-0218 dotyczące skuteczności

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji1
CPP(n = 625) CPB15(n = 625) CPB15+(n = 623)
Mediana PFS (miesiące) 10,6 11,6 14,7
Współczynnik ryzyka(95% CI)2 0,89(0,78, 1,02) 0,70(0,61, 0,81)
wartość p3,4 0,0437 <0,0001
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi5
CPP(n = 396) CPB15(n = 393) CPB15+(n = 403)
% pacjentów zobiektywną odpowiedzią na leczenie 63,4 66,2 66,0
Wartość p 0,2341 0,2041
Całkowity czas przeżycia6
CPP(n = 625) CPB15(n = 625) CPB15+(n = 623)
Mediana OS (miesiące) 40,6 38,8 43,8
Współczynnik ryzyka(95% CI)2 1,07 (0,91, 1,25) 0,88 (0,75, 1,04)
wartość p3 0,2197 0,0641

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010. 2. Zależny od grupy kontrolnej; stratyfikowany współczynnik ryzyka. 3. Wartość p w jednostronnym teście log-rank. 4. Graniczna wartość p = 0,0116. 5. Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania. 6. Ostateczne wyniki analizy całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej w chwili, gdy 46,9% pacjentek zmarło. W prospektywnie zaplanowanej analizie PFS, z datą odcięcia danych 29 września 2009 uzyskano następujące wyniki:  W przewidzianej w protokole badania analizie PFS według oceny badaczy (bez cenzurowania progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 10,4 miesiąca w grupie CPP i 14,1 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 W głównej analizie PFS według oceny badaczy (z cenzurowaniem progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 12,0 miesiąca w grupie CPP i 18,2 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001).  W analizie PFS określoną przez niezależną komisję oceniającą (z cenzurowaniem terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 13,1 miesiąca w grupie CPP i 19,1 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001). Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 17. Wyniki te stanowią potwierdzenie danych dotyczących czasu wolnego od progresji przedstawionych w Tabeli 16. Tabela 17.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania GOG-0218 dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją 2,3
CPP(n = 219) CPB15(n = 204) CPB15+(n = 216)
Mediana PFS (miesiące) 12,4 14,3 17,5
Współczynnik ryzyka(95% CI) 4 0,81(0,62, 1,05) 0,66(0,50, 0,86)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją 3
CPP(n = 253) CPB15(n = 256) CPB15+(n = 242)
Mediana PFS (miesiące) 10,1 10,9 13,9
Współczynnik ryzyka(95% CI) 4 0,93(0,77, 1,14) 0,78(0,63, 0,96)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
CPP(n = 153) CPB15(n = 165) CPB15+(n = 165)
Mediana PFS (miesiące) 9,5 10,4 12,8
Współczynnik ryzyka(95% CI) 4 0,90(0,70, 1,16) 0,64(0,49, 0,82)

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010. 2. Z makroskopową chorobą resztkową. 3. U 3,7% wszystkich randomizowanych chorych stopień zaawansowania choroby wynosił IIIb. 4. W porównaniu z grupą kontrolnej. BO17707 (ICON7) W wieloośrodkowym randomizowanym kontrolowanym, otwartym badaniu fazy III BO17707, prowadzonym w dwóch grupach, porównano wpływ dołączenia bewacyzumabu do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel w leczeniu chorych na raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w stadium I lub IIA wg klasyfikacji FIGO (wyłącznie stopień 3 lub jasnokomórkowy typ histologiczny; n = 142), lub stadium IIB–IV wg klasyfikacji FIGO (wszystkie stopnie i typy histologiczne, n = 1386); chore były uprzednio operowane. W tym badaniu używano klasyfikacji FIGO w wersji z 1988 r.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1528 pacjentek w równych proporcjach do leczenia w następujących grupach:  Grupa CP: Karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3-tygodniowych cykli.  Grupa CPB7.5+: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3- tygodniowych cykli oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg raz na trzy tygodnie) przez maksymalnie 12 miesięcy (podawanie bewacyzumabu rozpoczęto w 2 cyklu chemioterapii, jeśli leczenie rozpoczęto w okresie 4 tygodni od operacji lub w 1 cyklu, jeśli leczenie rozpoczęto po upływie 4 tygodni od operacji).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (96%), mediana wieku wynosiła 57 lat w obu grupach badanych, 25% chorych w każdej z grup było w wieku 65 lat lub powyżej. U około 50% pacjentów stopień sprawności według klasyfikacji ECOG wynosił 1, a u 7% chorych w każdej z grup leczenia stopień sprawności wg ECOG wynosił 2. Najczęściej u pacjentów występował EOC (87,7%), drugi pod względem częstości był PPC (6,9%), trzeci – rak pęcherzykowy tarczycy (ang. Folicular Thyroid Cancer, FTC) (3,7%) a najrzadsza (1,7%) była kombinacja tych trzech przyczyn. Najczęściej u pacjentów występował III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO (w obu ramionach 68%), a następnie IV stopień zaawansowania (13% i 14%), II stopień zaawansowania (10% i 11%) i I stopień zaawansowania (9% i 7%). U większości chorych w obu ramionach badania (74% i 71%) stwierdzano wyjściowo niskie zróżnicowanie guza pierwotnego (stopień złośliwości G3).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie poszczególnych typów histologicznych guza było podobne w obu grupach badania; typem histologicznym stwierdzanym u 69% chorych w obu grupach był gruczolakorak surowiczy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji oceniany przez badacza w oparciu o kryteria RECIST. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie chemioterapię (karboplatyna i paklitaksel) w pierwszej linii leczenia, u pacjentek leczonych bewacyzumabem w dawce 7,5 mg/kg raz na trzy tygodnie, początkowo w skojarzeniu z chemioterapią a następnie kontynuowanym w monoterapii, przez maksymalnie 18 cykli, obserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 18. Tabela 18. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące skuteczności

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
CP(n = 764) CPB7.5+(n = 764)
Mediana czasu wolnego odprogresji (miesiące)2 16,9 19,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,86 [0,75; 0,98](wartość p = 0,0185)
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi1
CP(n = 277) CPB7.5+ (n = 272)
Współczynnik odpowiedzi 54,9% 64,7%
(wartość p = 0,0188)
Całkowity czas przeżycia3
CP(n = 764) CPB7.5+(n = 764)
Mediana (miesiące) 58,0 57,4
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,99 [0,85; 1,15](wartość p = 0,8910)

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania. 2. Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010. 3 Ostateczna analiza całkowitego czasu przeżycia przeprowadzona w chwili, gdy 46,7% pacjentek zmarło z datą odcięcia danych 31 marca 2013. W analizie czasu wolnego od progresji ocenianego przez badacza z datą odcięcia danych 28 lutego 2010 wartość niestratyfikowanego współczynnika ryzyka wyniosła 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, wartość p w dwustronnym teście log-rank 0,0010) z medianą PFS 16,0 miesięcy w grupie pacjentek leczonych CP i 18,3 miesiąca w grupie CPB7.5+. Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 19. Wyniki te stanowią potwierdzenie pierwotnej analizy parametru PFS przedstawionej w Tabeli 18. Tabela 19. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją2,3
CP(n = 368) CPB7.5+(n = 383)
Mediana PFS (miesiące) 17,7 19,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,89(0,74, 1,07)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3
CP(n = 154) CPB7.5+(n= 140)
Mediana PFS (miesiące) 10,1 16,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,67(0,52, 0,87)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
CP(n = 97) CPB7.5+(n = 104)
Mediana PFS (miesiące) 10,1 13,5
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,74(0,55, 1,01)

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010. 2. Z lub bez makroskopowej choroby resztkowej. 3. U 5,8% wszystkich zrandomizowanych chorych stwierdzano stopień zaawansowania choroby IIIB. 4. W porównaniu z grupą kontrolnej. Nawrotowy rak jajnika Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej badano w trzech badaniach III fazy (AVF4095g, MO22224 i GOG-0213): w różnych populacjach pacjentek oraz w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii.  W badaniu AVF4095g oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 W badaniu GOG-0213 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.  W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Badanie AVF4095g Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii z powodu nawrotu choroby ani też nie stosowano wcześniej bewacyzumabu, oceniano w randomizowanym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą i zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badanie AVF4095g).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu porównywano wyniki leczenia za pomocą bewacyzumabu dodanego do chemioterapii (karboplatyna i gemcytabina),a następnie kontynuowanego w monoterapii aż do wystąpienia progresji choroby, z wynikami zastosowania tylko karboplatyny i gemcytabiny. Do badania włączano tylko pacjentów z potwierdzonym histologicznie rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu, u których wystąpił nawrót choroby > 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu nawrotu choroby i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Ogółem 484 pacjentów z mierzalnymi zmianami nowotworowymi przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z dwóch grup otrzymujących:  Karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
i 8.) wraz z placebo co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie placebo (co trzy tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania.  Karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1. i 8.) wraz z bewacyzumabem (15 mg/kg w dniu 1.) co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie bewacyzumab (15 mg/kg co 3 tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby według oceny badacza zgodnie z kryteriami zmodyfikowanej klasyfikacji RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: obiektywną odpowiedź na leczenie, czas trwania odpowiedzi, całkowity czas przeżycia i bezpieczeństwo leczenia. Przeprowadzono również niezależną ocenę głównego punktu końcowego. Podsumowanie wyników tego badania przedstawia Tabela 20. Tabela 20. Wyniki badania AVF4095g dotyczące skuteczności

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
Ocena badacza Ocena IRC
Placebo+ C/G (n = 242) bewacyzumab +C/G (n = 242) Placebo+ C/G (n = 242) bewacyzumab +C/G (n = 242)
Bez cenzurowania dlaNPT
Mediana PFS(miesiące) 8,4 12,4 8,6 12,3
Współczynnikryzyka (95% CI) 0,524 [0,425, 0,645] 0,480 [0,377, 0,613]
Wartość p <0,0001 <0,0001
Z cenzurowaniem dla NPT
Mediana PFS(miesiące) 8,4 12,4 8,6 12,3
Współczynnikryzyka (95% CI) 0,484 [0,388, 0,605] 0,451 [0,351, 0,580]
Wartość p <0,0001 <0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Ocena badacza Ocena IRC
Placebo+ C/G (n = 242) bewacyzumab +C/G (n = 242) Placebo+ C/G (n = 242) bewacyzumab +C/G (n = 242)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią naleczenie 57,4% 78,5% 53,7% 74,8%
Wartość p <0,0001 <0,0001
Całkowity czas przeżycia
Placebo+ C/G(n = 242) bewacyzumab + C/G(n = 242)
Mediana OS (miesiące) 32,9 33,6
Współczynnikryzyka (95% CI) 0,952 [0,771, 1,176]
Wartość p 0,6479

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę PFS w podgrupach w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby przedstawia Tabela 21. Tabela 21. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby.

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Ocena badacza
Czas pomiędzy zakończeniem leczenia zzastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab + C/G (n = 242)
6-12 miesięcy (n = 202)
Mediana 8,0 11,9
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,41 (0,29-0,58)
> 12 miesięcy (n = 282)
Mediana 9,7 12,4
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,55 (0,41-0,73)

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
GOG-0213 GOG-0213, randomizowane, otwarte badanie III fazy z grupą kontrolną oceniające bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii w leczeniu nawrotu choroby. Wcześniejsza terapia anty-angiogenna nie była kryterium wyłączenia z badania. W badaniu oceniano wpływ dołączenia bewacyzumabu do leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania, w porównaniu ze stosowaniem tylko leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel. Łącznie 673 pacjentów zostało losowo przydzielonych w równym stosunku do następujących dwóch ramion leczenia:  Grupa CP: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 Grupa CPB: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) w skojarzeniu z bewacyzumabem (15 mg/kg mc.) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie) w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Większość pacjentów zarówno w grupie CP (80,4%), jak i w grupie CPB (78,9%) należała do rasy białej. Mediana wieku wyniosła 60,0 lat w grupie CP i 59,0 lat w grupie CPB. Większość pacjentów (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) było w wieku poniżej 65 lat. Na początku badania u większości pacjentów w obu ramionach leczenia stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 (CP: 82,4%, CPB 80,7%) lub 1 (CP: 16,7%, CPB 18,1%). PS 2 wg GOG na początku badania zgłoszono u 0,9% pacjentów w grupie CP i u 1,2% pacjentów w grupie CPB. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (OS).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym drugorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS). Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 22. Tabela 22. Wyniki badania GOG-0213 dotyczące skuteczności 1,2

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia całkowitego (OS) CP(n = 336) CPB(n = 337)
Mediana OS (miesiące) 37,3 42,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) (eCRF)a 0,823 [CI: 0,680, 0,996]
Wartość p 0,0447
Współczynnik ryzyka (95% CI) (formularz rejestracyjny)b 0,838 [CI: 0,693, 1,014]
Wartość p 0,0683
Drugorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) CP(n = 336) CPB(n = 337)
Mediana PFS (miesiące) 10,2 13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,613 [CI: 0,521, 0,721]
Wartość p <0,0001

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza końcowa 2. Oceny guza i oceny odpowiedzi były dokonywane przez badaczy przy użyciu kryteriów GOG RECIST (zweryfikowane wytyczne RECIST (wersja 1.1). EUR J Cancer. 2009;45:228Y247). a Współczynnik ryzyka wyliczano przy użyciu modeli proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją według długości okresu bez przyjmowania związków platyny przed włączeniem do tego badania, na podstawie zapisów w Ecler (elektronicznej karcie obserwacji klinicznej) i statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji usuwania nowotworu (Tak = randomizacja do grupy oddawanej cytoredukcji lub randomizacja do grupy niepoddawanej cytoredukcji; Nie= pacjent nie kwalifikuje się lub nie wyraził zgody na cytoredukcję). b stratyfikacja według długości okresu bez leczenia przed włączeniem do tego badania na podstawie zapisów w formularzu rejestracyjnym i według statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji cytoredukcji. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie poprawy OS.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. podawanej co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią (karboplatyna i paklitaksel) przez 6 do 8 cykli, z kontynuacją leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania wykazało, po odczytaniu danych otrzymanych z eCRF, klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę OS w porównaniu z leczeniem tylko karboplatyną i paklitakselem. MO22224 W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Było to badanie III fazy, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane, w dwóch grupach, oceniające bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią (CT+BV) w porównaniu do samej chemioterapii (CT).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono ogółem 361 pacjentów, którym podawano wyłącznie chemioterapię (paklitaksel, topotekan, lub pegylowaną liposomalną doksorubicynę (PLD)) lub chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem: Grupa CT (wyłącznie chemioterapia):  Paklitaksel 80 mg/m 2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1, 8, 15 oraz 22 co 4 tygodnie.  Topotekan 4 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1, 8 oraz 15 co 4 tygodnie. Alternatywnie można podawać dawkę 1,25 mg/m 2 przez 30 minut w dniach 1-5 co 3 tygodnie.  PLD 40 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego 1 mg/min wyłącznie w 1 dniu co 4 tygodnie. Po zakończeniu 1 cyklu lek można podawać w postaci 1-godzinnego wlewu. Grupa CT+BV (chemioterapia plus bewacyzumab):  Wybraną chemioterapię podawano w skojarzeniu z bewacyzumabem 10 mg/kg w postaci wlewu dożylnego co 2 tygodnie (lub bewacyzumabem 15 mg/kg co 3 tygodnie, jeśli lek podawano w skojarzeniu z topotekanem 1,25 mg/m 2 w dni 1–5 co 3 tygodnie).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Kryterium włączenia do badania był rak jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którego progresja nastąpiła w czasie < 6 miesięcy po zakończeniu poprzedniego leczenia opartego na związkach platyny, składającego się z minimum 4 cykli terapii związkami platyny. Oczekiwany czas przeżycia pacjentek powinien być ≥ 12 tygodni, pacjentki nie mogły być wcześniej poddawane radioterapii miednicy mniejszej lub jamy brzusznej. U większości pacjentek stwierdzono chorobę w stopniu zaawansowania IIIC lub IV wg FIGO. Stan sprawności wg ECOG większości pacjentek w obu ramionach badania oceniono na 0 (CT: 56,4% vs. CT + BV: 61,2%). Odsetek pacjentek u których stan sprawności wg ECOG oceniono na 1 lub ≥ 2 wynosił 38,7% i 5,0% w grupie leczonej chemioterapią, a 29,8% oraz 9,0% w grupie leczonej chemioterapią i bewacyzumabem. Informacja o rasie była dostępna w przypadku 29,3% pacjentek i prawie wszystkie pacjentki były rasy białej. Średni wiek pacjentek wynosił 61,0 (zakres: 25-84) lat.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 16 pacjentek (4,4%) miało więcej niż 75 lat. Całkowita częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią, a 43,6% w grupie leczonej chemioterapią + bewacyzumabem (w większości z powodu działań niepożądanych 2-3 stopnia), a średni czas do przerwania leczenia w grupie chorych leczonych chemioterapią + bewacyzumabem wynosił 5,2 miesiąca, w porównaniu z 2,4 miesiąca w grupie chemioterapii. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w podgrupie pacjentek w wieku > 65 lat wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią i 50,0% w grupie leczonej chemioterapią z bewacyzumabem. Współczynnik ryzyka dla PFS wynosił 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) oraz 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67), odpowiednio, dla podgrup w wieku < 65 i ≥ 65 lat.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz całkowity okres przeżycia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23. Wyniki badania MO22224 dotyczące skuteczności

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji choroby *
Chemioterapia(n = 182) CT + BV(n = 179)
Mediana (miesiące) 3,4 6,7
Współczynnik ryzyka95% Cl 0,379 [0,296; 0,485]
Wartość p <0,0001
Drugorzędowe punkty końcowe
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie **
Chemioterapia(n = 144) CT + BV(n = 142)
% pacjentek z obiektywnąodpowiedzią na leczenie 18 (12,5%) 40 (28,2%)
Wartość p 0,0007
Całkowity czas przeżycia (analiza końcowa)***
Chemioterapia(n = 182) CT + BV(n = 179)
Mediana OS (miesiące) 13,3 16,6
Współczynnik ryzyka95% Cl 0,870 [0,678; 1,116]
Wartość p 0,2711

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie analizy przedstawione w powyższej tabeli były analizami stratyfikowanymi. * Analiza pierwotna została przeprowadzona na podstawie danych z datą odcięcia 14 listopada 2011 r. **Pacjenci randomizowani z mierzalną chorobą na początku badania. ***Analizę końcową całkowitego czasu przeżycia przeprowadzono po odnotowaniu 266 zgonów, stanowiących 73,7% pacjentów włączonych do badania. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu do pacjentów z nawrotową chorobą oporną na związki platyny, leczonych wyłącznie chemioterapią (paklitaksel, topotekan lub PLD), u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (lub 15 mg/kg co 3 tygodnie, w przypadku stosowania w skojarzeniu z 1,25 mg/m 2 topotekanu w dniach 1–5 co 3 tygodnie) w skojarzeniu z chemioterapią i kontynuujących leczenie bewacyzumabem do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, obserwowano statystycznie znamienną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Eksploratywne analizy PFS oraz OS według kohorty zależnej od stosowanej chemioterapii (paklitaksel, topotekan i PLD) przedstawiono w Tabeli 24. Tabela 24. Eksploratywne analizy PFS oraz OS w kohortach według chemioterapii

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia CT + BV
Paklitaksel n = 115
Mediana PFS (miesiące) 3,9 9,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,47 [0,31, 0,72]
Mediana OS (miesiące) 13,2 22,4
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,64 [0,41, 0,99]
Topotekan n = 120
Mediana PFS (miesiące) 2,1 6,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,28 [0,18, 0,44]
Mediana OS (miesiące) 13,3 13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 1,07 [0,70, 1,63]
PLD n = 126
Mediana PFS (miesiące) 3,5 5,1
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,53 [0,36, 0,77]
Mediana OS (miesiące) 14,1 13,7
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,91 [0,61, 1,35]

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rak szyjki macicy GOG-0240 Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią (paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem) w leczeniu pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy oceniano w badaniu GOG-0240, randomizowanym, czteroramiennym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy III. W badaniu uczestniczyło 452 pacjentek, zrandomizowanych do następujących schematów leczenia:  Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2, co 3 tygodnie (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w)  Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w)  Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1-3 (q3w)  Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1-3 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w) Kryterium włączenia do badania był przetrwały, nawrotowy lub przerzutowy rak szyjki macicy: płaskonabłonkowy, gruczołowo-płaskonabłonkowy lub gruczolakorak, który nie kwalifikował się do leczenia operacyjnego i (lub) radioterapii.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania kwalifikowały się chore, które nie były wcześniej leczone bewacyzumabem ani innym inhibitorem VEGF lub lekiem działającym na receptor VEGF. Mediana wieku wynosiła 46,0 lat (zakres: 20-83) w grupie leczonej samą chemioterapią i 48,0 lat (zakres: 22-85) w grupie leczonej chemioterapią+bewacyzumab; 9,3% pacjentek otrzymujących samą chemioterapię i 7,5% pacjentek otrzymujących chemioterapię+bewacyzumab było w wieku powyżej 65 lat. Z 452 pacjentek zrandomizowanych w chwili rozpoczęcia badania, większość pacjentek była rasy białej (80,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 75,3% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała rozpoznanego raka płaskonabłonkowego (67,1% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 69,6% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała przetrwałego/nawrotowego raka (83,6% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 82,8% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała 1-2 przerzuty (72,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 76,2% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała zajęte węzły chłonne (50,2% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 56,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), okres od zakończenia leczenia związkami platyny ≥ 6 miesięcy (72,5% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 64,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia bez progresji choroby i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Wyniki z analizy pierwotnej oraz dalszych analiz dotyczących leczenia bewacyzumabem i pozostałymi lekami są przedstawione odpowiednio w Tabeli 25 i w Tabeli 26. Tabela 25. Wyniki badania GOG-0240 dotyczące skuteczności bewacyzumabu

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia (n = 225) Chemioterapia + bewacyzumab (n = 227)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna6
Mediana (miesiące)1 12,9 16,8
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,74 [0,58, 0,94](wartość p5 = 0,0132)
Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji7
Mediana (miesiące)1 13,3 16,8
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,76 [0,62, 0,94](wartość p5,8 = 0,0126)
Drugorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia wolny od progresji choroby – Analiza pierwotna6
Mediana PFS (miesiące)1 6,0 8,3
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,66 [0,54, 0,81](wartość p5 <0,0001)
Najlepsza całkowita odpowiedź – Analiza pierwotna6
Pacjentki odpowiadające na leczenie(Współczynnik odpowiedzi2) 76 (33,8%) 103 (45,4%)
95% CI dla współczynników odpowiedzi3 [27,6%, 40,4%] [38,8%, 52,1%]
Różnice współczynników odpowiedzi 11,60%
95% CI dla różnicy wewspółczynnikach odpowiedzi4 [2,4%, 20,8%]
Wartość p (test chi-kwadrat) 0,0117

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 estymator Kaplana-Meiera 2. Pacjentki oraz procent pacjentek z najlepszą całkowitą odpowiedzią – potwierdzone CR lub PR; procent wyliczony na podstawie pacjentek z mierzalną chorobą na początku badania 3 95% CI dla jednej próby z rozkładu dwumianowego wyznaczony metodą Pearsona-Cloppera. 4 Około 95% CI dla różnicy dwóch odsetków odpowiedzi za pomocą metody Haucka-Andersona 5 test logarytmiczny rang (ze stratyfikacją) 6 analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową 7 analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 8 wartość p dodana jest w celach opisowych Tabela 26. Czas przeżycia całkowitego pacjentów w badaniu GOG-0240 w zależności od stosowanego leczenia

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Porównanie leczenia Inny czynnik Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna1 Współczynnik ryzyka (95% CI) Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji2 Współczynnik ryzyka(95% CI)
bewacyzumab vs. bez Cisplatyna+ 0,72 (0,51, 1,02) 0,75 (0,55, 1,01)
bewacyzumabu Paklitaksel (17,5 vs.14,3 miesiąca; (17,5 vs.15,0 miesięcy;
p = 0,0609) p = 0,0584)
Topotekan+ 0,76 (0,55, 1,06) 0,79 (0,59, 1,07)
Paklitaksel (14,9 vs. (16,2 vs. 12,0 miesięcy;
11,9 miesięcy; p = p = 0,1342)
0,1061)
Topotekan+ Paklitaksel vs. bewacyzumab 1,15 (0,82, 1,61) 1,15 (0,85, 1,56)
Cisplatyna+ Paklitaksel (14,9 vs. (16,2 vs 17,5 miesięcy;
17,5 miesięcy; p = p = 0,3769)
0,4146)
bez 1,13 (0,81, 1,57) 1,08 (0,80, 1,45)
bewacyzumabu (11,9 vs.14,3 miesięcy; (12,0 vs 15,0 miesięcy;
p = 0,4825) p = 0,6267)

CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową 2 analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bewacyzumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży dotyczących pacjentów z rakiem piersi, rakiem gruczołowym okrężnicy lub odbytnicy, rakiem płuca (drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym rakiem płuca), rakiem nerki oraz rakiem miedniczek nerkowych (z wyłączeniem pacjentów z guzem Wilmsa, nefroblastomatozą, mięsakiem jasnokomórkowym, nerczakiem mezoblastycznym, rakiem rdzeniastym nerki, guzem rabdoidalnym nerki), rakiem jajnika (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych), rakiem jajowodu (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych) rakiem otrzewnej (z wyłączeniem blastoma i mięsaków) oraz z rakiem szyjki i trzonu macicy.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Glejak o wysokim stopniu złośliwości Nie stwierdzono działania przeciwnowotworowego w dwóch wcześniejszych badaniach z zastosowaniem bewacyzumabu i irynotekanu u łącznie 30 dzieci w wieku > 3 lat chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (CPT-11). Brak wystarczających danych, aby określić bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości.  W jednoramiennym badaniu PBTC-022 18 dzieci chorych na glejaka o innej lokalizacji niż most, o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (włączając 8 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym [IV stopień złośliwości wg WHO], 9 pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym [III stopień] i 1 pacjent z anaplastycznym skąpodrzewiakiem [III stopień]) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg w odstępie 2 tygodni, a następnie bewacyzumabem w skojarzeniu z CPT-11 (125-350 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie do progresji choroby.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono obiektywnych (częściowych lub całkowitych) odpowiedzi radiologicznych (w/g kryteriów Macdonalda). Toksyczności i działania niepożądane obejmowały nadciśnienie tętnicze i zmęczenie oraz niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego z ostrym deficytem neurologicznym.  W retrospektywnej analizie danych serii pacjentów leczonych w jednym ośrodku, 12 kolejnych dzieci (2005-2008) chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (3 ze stopniem złośliwości IV wg WHO, 9 ze stopniem złośliwości III) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg w skojarzeniu z irinotekanem (125 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie. Nie stwierdzono całkowitych odpowiedzi, obserwowano 2 odpowiedzi częściowe (wg kryteriów MacDonalda). W randomizowanym badaniu II fazy (BO25041) łącznie 121 pacjentów w wieku od ≥ 3 lat do <18 lat ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (ang.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
High-Grade Glioma, HGG) otrzymywało pooperacyjną radioterapię (RT) i adjuwantowo temozolomid (T) z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu: w dawce 10 mg/kg co 2 tygodnie dożylnie. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego wykazującego znamienne wydłużenie EFS (ocenianego przez Centralną Komisję Oceny Radiologicznej (ang. Central Radiology Review Committee, CRRC)) w grupie, w której dodano bewacyzumab do leczenia RT/T w porównaniu z grupą otrzymującą tylko RT/T (HR = 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30). Wyniki te były zgodne z wynikami uzyskanymi w różnych analizach wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych podgrupach. Wyniki te były zgodne z wynikami różnych analiz wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych grupach. Wyniki dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (EFS oceniany przez badacza oraz ORR i OS) były zgodne, pokazując brak poprawy związanej z dodaniem bewacyzumabu w ramieniu RT/T w porównaniu z ramieniem otrzymującym tylko RT/T.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu do leczenia RT/T nie wykazywało korzyści klinicznej w badaniu BO25041 u 60 ocenianych dzieci ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku – nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (HGG) (Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Mięsak tkanek miękkich W randomizowanym badaniu fazy II (BO20924) u 154 pacjentów w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z nowo rozpoznanym przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym stosowane było leczenie standardowe (terapia indukcyjna IVADO/IVA +/- leczenie miejscowe, następnie leczenie podtrzymujące z zastosowaniem winorelbiny i cyklofosfamidu) w połączeniu z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu (2,5 mg/kg/tydzień) przez cały okres leczenia, tj. około 18 miesięcy. W momencie końcowej analizy pierwotnej, niezależny centralny organ oceniający nie stwierdził statystycznie istotnej różnicy w czasie przeżycia bez wystąpienia zdarzenia (ang.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Event-Free Survival, EFS), stanowiącym pierwszorzędowy punkt końcowy, pomiędzy dwoma ramionami badania, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,93 (95% CI: 0,61, 1,41; wartość p = 0,72). Różnica w ORR stwierdzona przez niezależny centralny organ oceniający pomiędzy dwoma ramionami badania wyniosła 18% (CI: 0,6%, 35,3%) u nielicznych pacjentów z guzem możliwym do oceny na początku badania i potwierdzoną odpowiedzią przed otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia miejscowego: 27/75 pacjentów (36,0%, 95% CI: 25,2%, 47,9%) w ramieniu z chemioterapią i 34/63 pacjentów (54,0%, 95% CI: 40,9%, 66,6%) w ramieniu z bewacyzumabem i chemioterapią. Analizy końcowe wyników dotyczących czasu przeżycia całkowitego (ang. Overall Survival, OS) nie wykazały znaczących korzyści klinicznych z dodania bewacyzumabu do chemioterapii w tej populacji pacjentów.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym BO20924 dodanie bewacyzumabu do leczenia standardowego nie wiązało się z uzyskaniem korzyści klinicznej u 71 ocenionych pacjentów (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym (informacje dotyczące stosowania u dzieci patrz punkt 4.2). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym zdarzeń niepożądanych w stopniu ≥ 3 i ciężkich zdarzeń niepożądanych, była podobna w obydwu ramionach badania. W żadnym z ramion nie wystąpiło zdarzenie niepożądane prowadzące do zgonu; wszystkie zgony były spowodowane progresją choroby. W tej populacji dzieci i młodzieży bewacyzumab stosowany w połączeniu ze złożonym leczeniem standardowym wydawał się być tolerowany.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne dla bewacyzumabu pochodzą z dziesięciu badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z guzami litymi. We wszystkich badaniach bewacyzumab był podawany we wlewie dożylnym. Szybkość wlewu ustalana była w zależności od tolerancji leku przez pacjenta, przy czym początkowy czas trwania wlewu wynosił 90 minut. Farmakokinetyka bewacyzumabu była liniowa w przedziale dawek od 1 do 10 mg/kg. Dystrybucja Typowa objętość kompartmentu centralnego (V c ) wynosiła 2,73 l oraz 3,28 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, co stanowi zakres opisany dla IgG oraz innych przeciwciał monoklonalnych. Typowa objętość kompartmentu obwodowego (V p ) wynosiła 1,69 l oraz 2,35 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, kiedy bewacyzumab był stosowany jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi. Wyniki wskazują również, że po skorygowaniu ze względu na masę ciała, wartość V c była większa u mężczyzn (+20%) niż u kobiet.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Biotransformacja Z oceny metabolizmu bewacyzumabu u królików po podaniu pojedynczej dawki dożylnej bewacyzumabu znakowanego izotopem 125I wynika, że jego profil metaboliczny jest zbliżony do oczekiwanego profilu natywnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i wydalanie bewacyzumabu są podobne do tych właściwych dla endogennej IgG, tj. następują głównie drogą rozkładu proteolitycznego przez organizm, w tym przez komórki śródbłonka. Nie zależą głównie od wydalania przez nerki lub wątrobę. Związanie się IgG z fragmentem Fc receptora chroni ją przez rozkładem komórkowym i wydłuża okres półtrwania. Eliminacja Wartość klirensu wynosiła przeciętnie 0,188 oraz 0,220 l/dobę odpowiednio dla kobiet i mężczyzn. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała, klirens bewacyzumabu był większy u mężczyzn (+17%) niż u kobiet. Zgodnie z modelem opartym na dwóch kompartmentach, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 18 dni dla typowej kobiety oraz 20 dni dla typowego mężczyzny.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Małe stężenie albumin oraz duża masa guza są zazwyczaj wskaźnikami ciężkości choroby. Klirens bewacyzumabu był ok. 30% szybszy w przypadku pacjentów z małym stężeniem albumin w surowicy oraz 7% szybszy w przypadku pacjentów z dużą masą guza w porównaniu do typowych pacjentów z poziomem albumin oraz masą guza w granicach mediany. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów W celu ustalenia wpływu zmiennych demograficznych analizowano farmakokinetykę populacyjną u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. U dorosłych wykazano brak znaczących różnic w farmakokinetyce bewacyzumabu w zależności od wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdyż nerki nie są głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, gdyż wątroba nie jest głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę bewacyzumabu oceniano u 152 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (od 7 miesięcy do 21 lat, 5,9 do 125 kg) w czterech badaniach klinicznych, przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Wyniki tych badań wskazują, że klirens i objętość dystrybucji bewacyzumabu były porównywalne u dzieci i młodych dorosłych przy znormalizowaniu wyników uwzględniając masę ciała, przy czym odnotowano tendencję do zmniejszania się ekspozycji wraz z malejącą masą ciała. Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę bewacyzumabu, jeśli brano pod uwagę masę ciała. Farmakokinetyka bewacyzumabu została dobrze scharakteryzowana przy użyciu modelu farmakokinetycznego w populacji pediatrycznej u 70 dzieci w badaniu BO20924 (1,4 do 17,6 lat; 11,6 do 77,5 kg) oraz u 59 pacjentów w badaniu BO25041 (1 do 17 lat; 11,2 do 82,3 kg).
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu BO20924 ekspozycja na bewacyzumab była zasadniczo niższa w porównaniu do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W badaniu BO25041, ekspozycja na bewacyzumab była podobna do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W obu badaniach ekspozycja na bewacyzumab wykazywała tendencję do zmniejszania się wraz ze zmniejszaniem się masy ciała.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających do 26 tygodni u małp cynomolgus zaobserwowano występowanie dysplazji nasad kostnych u młodych zwierząt z otwartymi płytkami wzrostowymi przy średnich stężeniach bewacyzumabu w surowicy poniżej oczekiwanego poziomu średnich stężeń terapeutycznych u ludzi. U królików bewacyzumab hamował gojenie się ran w dawkach mniejszych od proponowanej dawki klinicznej. Działanie na proces gojenia ran okazało się w pełni przemijające. Badania oceniające potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze bewacyzumabu nie były prowadzone. Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach w celu ustalenia wpływu na płodność. Można jednak oczekiwać ujemnego działania na płodność u kobiet, ponieważ badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały zahamowanie dojrzewania pęcherzyków jajnikowych oraz zmniejszenie lub brak ciałek żółtych z towarzyszącym zmniejszeniem masy jajników i macicy, jak również zmniejszenie liczby cyklów miesiączkowych.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bewacyzumab wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u królików. Zaobserwowane zmiany obejmują zmniejszenie masy ciała u matki i płodu, zwiększoną liczbę przypadków resorpcji płodu i zwiększoną częstość występowania swoistych wad budowy i wad układu szkieletowego u płodu. Działania niepożądane na płód były obserwowane w przypadku każdej z badanych dawek, z których najmniejsza dawała średnie stężenia w surowicy około 3-krotnie większe, niż u ludzi otrzymujących lek w dawce 5 mg/kg co 2 tygodnie. Informacje o wadach rozwojowych płodu, obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu są zawarte w punkcie 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i 4.8 Działania niepożądane.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trehalozy dwuwodzian Sodu diwodorofosforan jednowodny Sodu wodorofosforan Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Obserwowano zależny od stężenia profil rozkładu bewacyzumabu po rozcieńczeniu roztworem glukozy (5%). 6.3 Okres ważności Fiolka (zamknięta) 36 miesięcy Produkt leczniczy po rozcieńczeniu Przygotowany do infuzji roztwór zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 30 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz dodatkowe 48 godzin w temperaturze nieprzekraczającej 30°C w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zużyć natychmiast.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania jest odpowiedzialna osoba podająca lek i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że rozpuszczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach pełnej aseptyki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C) Nie zamrażać. Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 4 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z kauczuku chlorobutylowego) zawiera 100 mg bewacyzumabu 16 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z kauczuku chlorobutylowego) zawiera 400 mg bewacyzumabu Opakowanie zawiera 1 fiolkę 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie wstrząsać fiolką.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Produkt Oyavas powinien zostać przygotowany z zachowaniem zasad aseptyki przez osobę należącą do personelu medycznego, by zapewnić jałowość roztworu przygotowanego do podania. Do przygotowania produktu Oyavas należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Wymaganą do podania dawkę bewacyzumabu należy rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). Otrzymane końcowe stężenie roztworu bewacyzumabu powinno być w zakresie od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. W większości przypadków wymaganą do podania dawkę leku Oyavas można rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do całkowitej objętości 100 ml. Nie obserwowano żadnych niezgodności pomiędzy produktem Oyavas a polichlorkiem winylu, torbami z poliolefin lub zestawami do infuzji. Przed parenteralnym podaniem produktów leczniczych należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia.
CHPL leku Oyavas, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Oyavas jest produktem do jednorazowego użycia ze względu na to, że nie zawiera on żadnych konserwantów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alymsys 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr koncentratu zawiera 25 mg bewacyzumabu*. Każda fiolka o objętości 4 ml zawiera 100 mg bewacyzumabu. Każda fiolka o objętości 16 ml zawiera 400 mg bewacyzumabu. Zalecenia dotyczące rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6. *Bewacyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym produkowanym z użyciem technologii DNA, w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat). Opalizujący płyn, bezbarwny do żółtawego lub brązowawego.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Alymsys w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Terapia skojarzona produktem Alymsys z chemioterapią opartą o paklitaksel jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), patrz punkt 5.1. Terapia skojarzona produktem Alymsys z kapecytabiną jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi, u których inny rodzaj chemioterapii, w tym taksany lub antracykliny, nie został uznany za odpowiedni. Pacjenci, którzy otrzymali taksany lub antracykliny w ramach leczenia uzupełniającego w czasie ostatnich 12 miesięcy nie powinni być leczeni produktem Alymsys w skojarzeniu z kapecytabiną.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora HER2, patrz punkt 5.1. Alymsys w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. Alymsys w skojarzeniu z erlotynibem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z aktywującymi mutacjami w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) (patrz punkt 5.1). Alymsys w skojarzeniu z interferonem alfa-2a jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
Alymsys w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej (patrz punkt 5.1). Alymsys w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną lub w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwszym nawrotem wrażliwego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Alymsys w skojarzeniu z paklitakselem topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotem opornego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którzy otrzymali wcześniej nie więcej niż dwa schematy chemioterapii i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
Alymsys, w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną lub alternatywnie u pacjentek, które nie mogą być leczone związkami platyny, w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Nie wstrząsać fiolką. Podawanie produktu Alymsys musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Zalecana dawka produktu Alymsys podawana w postaci infuzji dożylnej to zarówno 5 mg/kg masy ciała lub 10 mg/kg masy ciała podawana co 2 tygodnie jak i 7,5 mg/kg masy ciała lub 15 mg/kg masy ciała podawana co 3 tygodnie . Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Rozsiany rak piersi (mBC) Zalecane dawkowanie produktu Alymsys: 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Produkt Alymsys jest podawany jako uzupełnienie chemioterapii opartej na pochodnych platyny przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii do wystąpienia progresji choroby. Zalecana dawka produktu Alymsys to 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. U pacjentów z NSCLC zaobserwowano korzyści kliniczne zarówno po podaniu dawki 7,5 mg/kg mc. jak i 15 mg/kg mc. (patrz punkt 5.1). Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem Badanie statusu mutacji w genie EGFR należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu Alymsys w skojarzeniu z erlotynibem.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Ważne jest użycie zwalidowanej (potwierdzonej) i rzetelnej metody badania aby uniknąć oznaczeń fałszywie dodatnich lub fałszywie ujemnych. Zalecana dawka produktu Alymsys stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem to 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia produktem Alymsys stosowanym w skojarzeniu z erlotynibem aż do wystąpienia progresji choroby. W celu uzyskania informacji na temat dawkowania i sposobu podawania erlotynibu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego erlotynibu. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. Metastatic Renal Cell Cancer, mRCC) Zalecana dawka produktu Alymsys to 10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu Produkt Alymsys jest stosowany łącznie z karboplatyną i paklitakselem przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii aż do progresji choroby lub przez maksymalnie 15 miesięcy lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zależnie od tego, które z tych zjawisk wystąpi wcześniej. Zalecana dawka produktu Alymsys to 15 mg/kg masy ciała podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Leczenie nawrotu choroby wrażliwej na związki platyny Produkt leczniczy Alymsys jest stosowany w skojarzeniu albo z karboplatyną i gemcytabiną przez 6 do 10 cykli, albo w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6 do 8 cykli, a następnie w monoterapii aż do stwierdzenia progresji choroby. Zalecana dawka produktu Alymsys to 15 mg/kg masy ciała podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Leczenie nawrotu choroby opornej na związki platyny Produkt leczniczy Alymsys jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących leków – paklitakselem topotekanem (podawany w odstępach tygodniowych) lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Zalecana dawka produktu Alymsys to 10 mg/kg masy ciała raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym. W przypadku stosowania produktu Alymsys w skojarzeniu z topotekanem (podawanym w dniach 1-5, co 3 tygodnie) zalecana dawka produktu Alymsys to 15 mg/kg masy ciała co 3 tygodnie w postaci wlewu dożylnego. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1, badanie MO22224). Rak szyjki macicy Produkt leczniczy Alymsys jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem. Zalecana dawka produktu Alymsys to 15 mg/kg masy ciała podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby modyfikowania dawek u pacjentów ≥ 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale na tej podstawie nie można ustalić dawkowania. Bewacyzumab nie ma odpowiedniego zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniach: rak okrężnicy, odbytnicy, piersi, płuca, jajnika, jajowodu, otrzewnej, szyjki macicy i nerki.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Alymsys jest przeznaczony do podawania dożylnego. Pierwszą dawkę należy podać w 90-minutowym wlewie dożylnym. W przypadku, gdy pacjent dobrze tolerował podanie leku, drugą dawkę można podać w postaci 60-minutowego wlewu. Jeżeli w przypadku 60-minutowego wlewu tolerancja była dobra, kolejne wlewy mogą być podawane w ciągu 30 minut. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli jest to wskazane, terapia powinna być trwale przerwana lub odłożona w czasie, patrz punkt 4.4. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Podawanego we wlewie produktu Alymsys nie należy podawać ani mieszać z rozworami glukozy. Produktu nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nadwrażliwość na produkty otrzymywane z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała.  Ciąża (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.8) Podczas terapii bewacyzumabem pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji w obrębie żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. Proces zapalny wewnątrz jamy brzusznej może być czynnikiem ryzyka perforacji żołądkowo-jelitowej u pacjentów z rozsianym rakiem okrężnicy lub odbytnicy, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas podawania leku tej grupie chorych. Wcześniejsza radioterapia jest czynnikiem ryzyka dla perforacji żołądkowo- jelitowych u pacjentek leczonych bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy, wszystkie pacjentki z perforacjami żołądkowo-jelitowymi były uprzednio poddawane radioterapii.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta perforacji żołądkowo-jelitowej. Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 Pacjentki leczone bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy są narażone na większe ryzyko powstawania przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. Uprzednia radioterapia jest istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Wszystkie pacjentki z przetokami pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą były uprzednio poddawane radioterapii. Wznowa nowotworu w obszarach poddawanych radioterapii jest dodatkowym istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Przetoki inne niż żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.8) Pacjenci leczeni bewacyzumabem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powstawania przetok.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy całkowicie zaprzestać podawania produktu Alymsys, jeśli u pacjenta rozwinie się przetoka tchawiczo-przełykowa lub jakakolwiek przetoka 4. stopnia [wg klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Toxicity (NCI-CTCAE) wersja 3]. Dostępne są nieliczne dane dotyczące nieprzerwanego stosowania bewacyzumabu u pacjentów z innymi rodzajami przetok. W przypadkach stwierdzenia wewnętrznej przetoki, poza przewodem pokarmowym, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Alymsys. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.8) Bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na proces gojenia ran. Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami, w tym zakończone zgonem. Terapii nie należy rozpoczynać w okresie krótszym niż 28 dni po większym zabiegu chirurgicznym lub do momentu całkowitego wygojenia się ran po zabiegu.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpiło utrudnione gojenie ran w trakcie terapii, podawanie leku powinno być wstrzymane do momentu całkowitego wygojenia ran. Terapia powinna być wstrzymana w związku z operacjami planowanymi. U chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym zakończone zgonem. Zdarzenie to jest zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki. U chorych, u których wystąpiło martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać terapię produktem Alymsys i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie. Nadciśnienie (patrz punkt 4.8) Obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że częstość występowania nadciśnienia jest zależna od dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Alymsys należy odpowiednio kontrolować istniejące już uprzednio nadciśnienie tętnicze.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie ma danych dotyczących wpływu bewacyzumabu w grupie pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem w chwili rozpoczynania terapii. Generalnie zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego podczas terapii. W większości przypadków nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane standardowymi metodami leczenia nadciśnienia, odpowiednimi dla sytuacji danego pacjenta. U pacjentów otrzymujących schematy chemioterapii zawierające cisplatynę, nie zaleca się do leczenia nadciśnienia tętniczego stosowania leków moczopędnych. W przypadku, gdy nie udaje się uzyskać kontroli nadciśnienia, lub u pacjenta rozwinie się przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa, należy trwale przerwać stosowanie produktu Alymsys. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz punkt 4.8) Rzadko donoszono o rozwijaniu się u pacjentów leczonych bewacyzumabem objawów podmiotowych i przedmiotowych odpowiadających zespołowi tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), rzadkiej choroby neurologicznej, która może między innymi dawać następujące objawy: napady drgawkowe, bóle głowy, zmianę stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Rozpoznanie PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U osób z PRES zaleca się stosowanie leczenia określonych objawów, w tym kontrolę nadciśnienia, jak również odstawienie produktu Alymsys. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES. Białkomocz (patrz punkt 4.8) U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia białkomoczu podczas terapii bewacyzumabem. Istnieją dowody wskazujące, że białkomocz wszystkich stopni (NCI-CTCAE wersja 3) może być związany z dawką. Zaleca się kontrolę białkomoczu, z użyciem testów paskowych, przed rozpoczęciem i w trakcie terapii. Białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie 1,4% pacjentów leczonych bewacyzumabem. Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta zespołu nerczycowego (NCI-CTCAE wersja 3).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zakrzepica zatorowa tętnic (patrz punkt 4.8) W badaniach klinicznych częstość występowania zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic, włączając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Accidents, CVAs), przemijające napady niedokrwienne mózgu (ang. Transient Ischaemic Attacks, TIAs) i zawał mięśnia sercowego (ang. Myocardial Infarctions, MIs), była zwiększona u pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Występowanie tętniczej zakrzepicy zatorowej lub cukrzycy w wywiadzie lub wiek powyżej 65 lat u pacjentów przyjmujących bewacyzumab z chemioterapią, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic w trakcie terapii. Należy zatem zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów. Leczenie bewacyzumabem należy całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpi zakrzepica zatorowa tętnic.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zakrzepica zatorowa żył (patrz punkt 4.8) U pacjentów leczonych bewacyzumabem może wystąpić zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej. Pacjentki leczone bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą być narażone na większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy zatorowej żył. U pacjentów z zagrażającymi życiu (stopień 4) zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zatorowością płucną (NCI-CTCAE wersja 3), należy przerwać stosowanie produktu Alymsys. Pacjentów z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3. lub niższego należy dokładnie kontrolować (NCI- CTCAE wersja 3). Krwotoki U pacjentów przyjmujących bewacyzumab występuje zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoków, szczególnie krwotoków zależnych od guza. Produkt Alymsys należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi krwawienie stopnia 3. lub 4. w trakcie terapii (NCI-CTCAE wersja 3) (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do OUN byli rutynowo wyłączani z badań klinicznych bewacyzumabu w oparciu o badania obrazowe lub objawy kliniczne. Dlatego ryzyko krwawienia do OUN u takich pacjentów nie było ocenione w prospektywnych randomizowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być kontrolowani w kierunku objawów krwawienia do OUN i terapia produktem Alymsys powinna być przerwana w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego. Nie ma danych dotyczących profilu bezpieczeństwa bewacyzumabu u pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną, nabytą koagulopatią lub u pacjentów otrzymujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych z powodu zakrzepicy zatorowej przed rozpoczęciem terapii bewacyzumabem, jako że pacjenci ci byli wyłączeni z badań klinicznych. Dlatego też należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niemniej pacjenci, u których wystąpi zakrzepica żylna, nie mają zwiększonego ryzyka krwawień w stopniu 3 lub wyższym podczas jednoczesnego podawania w pełnej dawce warfaryny i bewacyzumabu (NCI-CTCAE wersja 3). Krwotok płucny/krwioplucie U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca przyjmujących bewacyzumab istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich, a w niektórych przypadkach śmiertelnych, krwotoków płucnych/krwioplucia. Pacjenci z przebytymi ostatnio krwotokami płucnymi/krwiopluciem (> 2,5 ml czerwonej krwi), nie powinni przyjmować produktu Alymsys. Tętniaki i rozwarstwienia tętnic Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Alymsys należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Zastoinowa niewydolność serca (ang.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Congestive Heart Failure, CHF) (patrz punkt 4.8) W badaniach klinicznych obserwowano objawy wskazujące na zastoinową niewydolność serca. Zdarzenia tego typu obejmowały od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej komory lewej do objawowej zastoinowej niewydolności serca, wymagającej leczenia lub hospitalizacji. Należy zachować ostrożność podczas leczenia produktem Alymsys pacjentów z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową, taką jak występująca wcześniej choroba wieńcowa lub zastoinowa niewydolność serca. Większość pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca, miała raka piersi z przerzutami i otrzymywała wcześniej antracykliny, została poddana wcześniej radioterapii lewej ściany klatki piersiowej lub były obecne inne czynniki ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów w badaniu AVF3694g leczonych antracyklinami, którzy uprzednio nie otrzymywali antracyklin, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem w porównaniu do grupy leczonej wyłącznie antracyklinami. Zastoinowa niewydolność serca stopnia co najmniej 3. występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią. Obserwacja ta jest spójna z danymi z innych badań z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali równocześnie antracyklin (NCI-CTCAE wersja 3) (patrz punkt 4.8). Neutropenia i infekcje (patrz punkt 4.8) U pacjentów otrzymujących niektóre rodzaje chemioterapii toksyczne dla szpiku jednocześnie z bewacyzumabem obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej (w tym również przypadków śmiertelnych) oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dotyczyło to przede wszystkim schematów zawierających pochodne platyny lub taksany stosowanych w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, raka piersi z przerzutami oraz schematu zawierającego paklitaksel i topotekan stosowanego u chorych na przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy. Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.8) Istnieje ryzyko wystąpienia u pacjentów reakcji nadwrażliwości/reakcji podczas wlewu (w tym wstrząsu anafilaktycznego). Zaleca się uważne obserwowanie chorych podczas podania bewacyzumabu, tak jak w przypadku innych leczniczych humanizowanych przeciwciał monoklonalnych. Jeśli taka reakcja wystąpi, należy przerwać podanie i włączyć odpowiednie terapie. Systematyczna premedykacja nie jest zalecana.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Martwica kości szczęki lub żuchwy (patrz punkt 4.8) Wśród pacjentów z chorobą nowotworową leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, większość z tych pacjentów była leczona równocześnie lub w przeszłości bisfosfonianami w postaci dożylnej; stosowanie bisfosfonianów jest uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki lub żuchwy. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Alymsys i bisfosfonianów w postaci dożylnej. Inwazyjne procedury dentystyczne uznaje się za dodatkowy czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Alymsys należy rozważyć badanie stomatologiczne i odpowiednie zabiegi profilaktyczne. U pacjentów wcześniej leczonych lub w trakcie leczenia bisfosfonianami w postaci dożylnej należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Podanie do ciała szklistego gałki ocznej Alymsys nie jest wytwarzany do podawania do ciała szklistego gałki ocznej.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia oka Donoszono o pojedynczych przypadkach oraz seriach ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących oka, zgłaszanych po niezgodnym z rejestracją podaniu bewacyzumabu do ciała szklistego gałki ocznej z fiolek przeznaczonych do zastosowania dożylnego u chorych na raka. Do tych działań niepożądanych należało: zakaźne zapalenie struktur wewnętrznych oka, zapalenie wewnątrzgałkowe, takie jak jałowe wewnętrzne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki, przedarcie warstwy barwnikowej siatkówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, krwawienie wewnątrzgałkowe, takie jak krwotok do ciała szklistego lub krwotok siatkówkowy, krwawienie spojówkowe. Niektóre z powyższych działań spowodowały utratę wzroku różnego stopnia, łącznie z trwałą ślepotą.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia ogólnoustrojowe po zastosowaniu do ciała szklistego oka Terapia anty-VEGF (VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) zastosowana do ciała szklistego gałki ocznej może powodować zmniejszenie stężenia krążącego VEGF. Po zastosowaniu inhibitorów VEGF we wstrzyknięciu do ciała szklistego gałki ocznej zgłaszano przypadki ogólnoustrojowych działań niepożądanych, w tym krwawienia niedotyczące gałki ocznej oraz epizody tętniczej zakrzepicy zatorowej. Niewydolność jajników/płodność Bewacyzumab może upośledzać płodność kobiety (patrz punkty 4.6 i 4.8). Dlatego też przed zastosowaniem bewacyzumabu u kobiety w wieku rozrodczym należy przedyskutować z pacjentką sposoby zachowania płodności. Substancje pomocnicze Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce to znaczy, lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bewacyzumabu Na podstawie analiz farmakokinetyki w badanej populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu podawanej jednocześnie chemioterapii na farmakokinetykę bewacyzumabu. Nie występowała ani istotna statystycznie, ani znacząca klinicznie różnica w klirensie bewacyzumabu przyjmowanego w monoterapii w porównaniu do pacjentów, którzy przyjmowali bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a, erlotynibem lub lekami stosowanymi w chemioterapii (IFL, 5-FU/LV, karboplatyna/paklitaksel, kapecytabina, doksorubicyna lub cisplatyna/gemcytabina). Wpływ bewacyzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę jednocześnie podawanego interferonu alfa-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) lub chemioterapii z zastosowaniem irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapecytabiny, oksaliplatyny (oznaczanych za pomocą pomiaru stężenia wolnej i całkowitej platyny) oraz cisplatyny.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Nie jest możliwe wyciągnięcie wniosków na temat wpływu bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny. Skojarzenie bewacyzumabu z jabłczanem sunitynibu W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przerzutowego raka nerkowokomórkowego, odnotowano przypadki mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (ang. microangiopathic haemolytic anaemia – MAHA) u 7 z 19 pacjentów leczonych bewacyzumabem (10 mg/kg mc. co dwa tygodnie) w skojarzeniu z jabłczanem sunitynibu (50 mg na dobę). MAHA jest chorobą hemolityczną, mogącą objawiać się fragmentacją erytrocytów, niedokrwistością i małopłytkowością. Ponadto, u niektórych pacjentów z MAHA może występować nadciśnienie tętnicze (z przełomem nadciśnieniowym włącznie), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi i objawy neurologiczne. Wszystkie wymienione objawy były odwracalne, po zaprzestaniu przyjmowania bewacyzumabu i jabłczanu sunitynibu (patrz nadciśnienie, białkomocz, PRES w punkcie 4.4).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Skojarzenie ze schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany (patrz punkty 4.4 i 4.8) U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka piersi z przerzutami leczonych schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii (w tym również przypadków śmiertelnych). Radioterapia Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania radioterapii i bewacyzumabu. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR w skojarzeniu z bewacyzumabem i schematami chemioterapii Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR nie powinny być stosowane w skojarzeniu ze schematami chemioterapii z bewacyzumabem w leczeniu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Wyniki randomizowanych badań fazy III, PACCE i CAIRO-2, wskazują, że stosowanie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami przeciwciał monoklonalnych anty EGFR panitumumabu i cetuksymabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią związane jest ze skróceniem PFS i (lub) OS oraz ze wzrostem toksyczności w porównaniu do bewacyzumabu z chemioterapią.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie (i do 6 miesięcy po okresie) leczenia. Ciąża Brak danych z badań klinicznych dotyczących stosowania bewacyzumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez łożysko i zakłada się, że bewacyzumab hamuje angiogenezę u płodu, dlatego jest prawdopodobne, że może spowodować poważne wady u dziecka, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.8). Stosowanie produktu Alymsys jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bewacyzumab przenika do mleka ludzkiego.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki przenikają do mleka, bewacyzumab może zaburzyć wzrost i rozwój dziecka (patrz punkt 5.3). Dlatego też nie wolno karmić piersią w trakcie terapii bewacyzumabem i w okresie przynajmniej sześciu miesięcy od otrzymania jego ostatniej dawki. Płodność W badaniach oceniających toksyczność dawki powtarzanej na modelach zwierzęcych wykazano, że bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet (patrz punkt 5.3). W ramach badania III fazy dotyczącego leczenia uzupełniającego chorych na raka jelita grubego przeprowadzono dodatkowe badanie obejmujące kobiety przed menopauzą. Wykazano w nim częstsze występowanie nowych przypadków niewydolności jajników w grupie kobiet leczonych bewacyzumabem w porównaniu z grupą kontrolną. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u większości pacjentek. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bewacyzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże u chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano przypadki senności i omdlenia (patrz punkt 4.8, tabela 1). Pacjentom, u których występują objawy wpływające na widzenie, koncentrację lub zdolność do reakcji, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sumaryczny profil bezpieczeństwa bewacyzumabu jest oparty na danych pochodzących od 5700 pacjentów z różnymi nowotworami, w większości otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w ramach badań klinicznych. Do najcięższych działań niepożądanych należały:  Perforacje żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.4).  Krwotoki, w tym krwotoki płucne/krwioplucie, częściej występujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (patrz punkt 4.4).  Tętnicza zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4). Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych we wszystkich badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących bewacyzumab należały: nadciśnienie, zmęczenie lub osłabienie, biegunka oraz ból brzucha. Z analizy danych dotyczących bezpieczeństwa wydaje się, że występowanie nadciśnienia i białkomoczu w trakcie terapii bewacyzumabem prawdopodobnie zależy od dawki leku.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tym punkcie zostały uporządkowane wg następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem bewacyzumabu w skojarzeniu z różnymi rodzajami chemioterapii w licznych wskazaniach, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Tabela 1 zawiera wszystkie działania niepożądane według częstości występowania, które zostały ocenione jako mające związek ze stosowaniem bewacyzumabu na podstawie:  porównania częstości działań niepożądanych pomiędzy ramionami badań klinicznych otrzymującymi bewacyzumab (z przynajmniej 10% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 1-5 wg skali NCI-CTCAE lub przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE),  badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu,  spontanicznego zgłaszania działań niepożądanych,  badań epidemiologicznych/nieinterwencyjnych lub obserwacyjnych,  lub na podstawie oceny zgłoszeń pojedynczych przypadków działań niepożądanych.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniach klinicznych dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. W stosownych przypadkach w Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu zawiera Tabela 3. Działania niepożądane przedstawione poniżej w tabelach były dodawane do odpowiedniej kategorii częstości występowania według największej częstości występowania w dowolnym wskazaniu. W obrębie każdej kategorii częstości występowania, działania niepożądane zostały wymienione według malejącego stopnia ciężkości.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Niektóre działania niepożądane występują często podczas stosowania chemioterapii, jednakże bewacyzumab może zaostrzać te reakcje, gdy jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią. Przykładem jest zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowany w czasie stosowania pegylowanej liposomalnej doksorubicyny lub kapecytabiny, obwodowa neuropatia czuciowa w czasie stosowania paklitakselu lub oksaliplatyny, zaburzenia dotyczące paznokci i łysienie w czasie stosowania paklitakselu lub zanokcica w czasie stosowania erlotynibu. Tabela 1. Działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów Bardzo często Często Niezbytczęsto Rzadko Bardzo rzadko Częstośćnieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Posocznica, Ropieńb,d, Zapalenie tkanki łącznej, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych Martwicze zapalenie powięzia
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniab,Małopłytkowość Niedokrwistość,Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, reakcje związane z wlewema,b,d Wstrząsanafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Anoreksja, Hipomagnezemia, Hiponatremia Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowab, Dyzartria, Ból głowy,Zaburzenie smaku Udar mózgu, Omdlenie, Senność Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,d Encefalopatianadciśnieniowaa
Zaburzenia oka Zaburzenie oka,Zwiększone łzawienie
Zaburzenia serca Zastoinowa niewydolność sercab,d, Częstoskurcznadkomorowy
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienieb,d, Zakrzepica zatorowa (żylna)b,d Zakrzepica zatorowa (tętnicza)b,d, Krwotokb,d, Zakrzepica żyłgłębokich Mikroangiopatia zakrzepowa nereka,b, Tętniaki i rozwarstwieniatętnic
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność, Nieżyt nosa, Krwawienie z nosa, Kaszel Krwotok płucny/ Krwioplucieb,d, Zatorowość płucna, Niedotlenienie,Zaburzenie mowya Nadciśnienie płucnea, Perforacja przegrody nosoweja
Zaburzeniażołądka i jelit Krwotok z odbytnicy, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, Zaparcia, Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha Perforacje żołądkowo- jelitoweb,d, Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowed,e, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Ból odbytu Owrzodzenieżołądka i jelita
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowegoa,b

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów Bardzo często Często Niezbytczęsto Rzadko Bardzo rzadko Częstośćnieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Komplikacje w gojeniu ranb,d, Zapalenie skóry złuszczające, Sucha skóra,Przebarwienie skóry Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów, Bólmięśni Przetokab,d, Osłabienie mięśni, Ból pleców Martwica kości szczękia,b, Martwica kości innych niższczęki lub żuchwya,f
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomoczb,d
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niewydolnośćjajnikówb,c,d Ból miednicy
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Wady rozwojowe płodua,b
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, Zmęczenie Gorączka, Ból, Zapalenie błonśluzowych Ospałość
Badania diagnostyczne Zmniejszeniemasy ciała

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Jeżeli działania niepożądane były obserwowane w badaniach klinicznych we wszystkich stopniach nasilenia oraz w stopniu nasilenia 3-5, przedstawiono działania niepożądane o największej częstości występowania u pacjentów. Dane nie są skorygowane o różnicę w czasie trwania leczenia. a Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. b Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczenia produktu do obrotu (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał serca, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
c Na podstawie dodatkowego badania obejmującego 295 uczestniczek badania NSABP C-08. d Więcej informacji można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. e Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. f Obserwowana wyłącznie u dzieci i młodzieży. Tabela 2. Ciężkie działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów Bardzo często Często Niezbytczęsto Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Posocznica, Zapalenie tkanki łącznej, Ropieńa,b,, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych Martwicze zapaleniepowięzic
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Gorączka neutropeniczna, Leukopenia, Neutropeniaa,Małopłytkowość Niedokrwistość,Limfopenia

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów Bardzo często Często Niezbytczęsto Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, reakcje związane z wlewem a,b,c Wstrząsanafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania Odwodnienie Hiponatremia
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowaa Udar mózgu, Omdlenie, Senność, Ból głowy Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,c, Encefalopatianadciśnieniowac
Zaburzenia serca Zastoinowa niewydolność sercaa,b, Tachykardia nadkomorowa
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnieniea,b Zakrzepica zatorowa (tętnicza)a,b, Krwotoka,b, Zakrzepica zatorowa (żylna)a,b, Zakrzepicażył głębokich Mikroangiopatia zakrzepowa nerekb,c, Tętniaki i rozwarstwienia tętnic
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwotok płucny/ Krwiopluciea,b, Zatorowość płucna, Krwawienie z nosa, Duszność,Niedotlenienie, Nadciśnienie płucnec, Perforacja przegrody nosac
Zaburzeniażołądka i jelit Biegunka, Nudności, Wymioty, Ból brzucha Perforacja jelita, Niedrożność jelita, Niedrożność jelit, Przetoki odbytniczo- pochwowec,d, Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej,Ból odbytu Perforacje żołądkowo- jelitowea,b, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicyc, Krwotok z odbytnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowegob,c
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Komplikacje w gojeniu rana,b, Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej Przetokaa,b, Bóle mięśniowe, Bóle stawów, Osłabieniemięśni, Ból pleców Martwica kości szczękib,c
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomocza,b
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ból miednicy Niewydolnośćjajnikówa,b
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Wady rozwojowepłodua,c
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, Zmęczenie Ból, Ospałość, Zapalenie błon śluzowych

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniach klinicznych dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. Reakcje te były obserwowane w badaniach klinicznych, jednak częstość ich występowania w stopniu nasilenia 3-5 nie spełniała kryterium przynajmniej 2% różnicy w porównaniu do grupy kontrolnej. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane mające znaczenie kliniczne obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu, dlatego częstość ich występowania oraz stopień nasilenia wg skali NCI- CTCAE nie jest znany. Z tego powodu, reakcje te zostały zawarte w Tabeli 2 w kolumnie „Częstość nieznana”.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
a Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczeniu produktu do obrotu (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał serca, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). b Dodatkowe informacje można znaleźć poniżej w części „Opis wybranych działań niepożądanych”. c Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. d Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych. W badaniach klinicznych perforacje żołądkowo-jelitowe występowały z częstością mniejszą niż 1% u pacjentów z niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, do 1,3% u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, do 2,0% u chorych na rozsianego raka nerki lub raka jajnika oraz do 2,7% (w tym przetoka żołądkowo-jelitowa i ropień) u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), perforacje żołądkowo-jelitowe (wszystkie stopnie) zgłaszano u 3,2% pacjentek. Wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Występowanie tych zdarzeń różniło się w zakresie rodzaju i ciężkości, od objawu bańki powietrza widocznego na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej, który ustępował bez leczenia, aż do perforacji jelitowej z ropniem w jamie brzusznej i śmierci pacjenta. W niektórych przypadkach występowało zapalenie w obrębie jamy brzusznej spowodowane chorobą wrzodową żołądka, martwicą guza, zapaleniem uchyłka lub zapaleniem jelit związanym z chemioterapią. Zgonem zakończyła się około trzecia część ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych, co odpowiada 0,2%-1% wszystkich pacjentów otrzymujących bewacyzumab. W badaniach klinicznych bewacyzumabu przetoki (wszystkie stopnie) w obrębie przewodu pokarmowego występowały z częstością do 2% u chorych na raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz chorych na raka jajnika, jednak były również obserwowane – rzadziej – u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 W badaniu z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym występowały z częstością 8,3% w grupie leczonej bewacyzumabem i 0,9% w grupie kontrolnej; wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy. Częstość powstawania przetok pomiędzy układem pokarmowym a pochwą była większa u pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią, jeżeli wznowa nowotworu była w obrębie poddawanym radioterapii (16,7%), w porównaniu z grupą pacjentek bez wcześniejszej radioterapii i (lub) bez wznowy w polu wcześniejszego napromieniania (3,6%). W grupie kontrolnej otrzymującej wyłącznie chemioterapię częstość występowania przetok wynosiła odpowiednio 1,1% vs. 0,8%.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Pacjentki, u których wystąpi przetoka pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym mogą także mieć niedrożność jelit i wymagać interwencji chirurgicznej, jak również wytworzenia stomii. Przetoki (inne niż żołądkowo-jelitowe) (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków przetok, z których niektóre prowadziły do zgonu. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240) u 1,8% chorych leczonych bewacyzumabem i u 1,4% chorych z grupy kontrolnej zgłaszano przetoki poza przewodem pokarmowym – pochwy, pęcherza moczowego lub dróg rodnych. Niezbyt często (≥ 0,1% do < 1%) obserwowano przetoki, poza przewodem pokarmowym (np. oskrzelowo-opłucnowe i żółciowe), występujące w przypadku różnych wskazań. Występowanie przetok było również obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Powyższe działania niepożądane występowały w różnym momencie leczenia: od 1 tygodnia do 1 roku od rozpoczęcia podawania bewacyzumabu, przy czym większość działań wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.4) Ponieważ bewacyzumab może mieć negatywny wpływ na proces gojenia ran, chorzy, którzy byli poddawani większym zabiegom chirurgicznym w okresie krótszym niż 28 dni od rozpoczęcia podawania leku, byli wykluczani z badań klinicznych fazy III. W badaniach klinicznych chorych z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, nie obserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran, u pacjentów, którzy byli poddawani dużym zabiegom chirurgicznym w okresie od 28 do 60 dni przed rozpoczęciem podawania bewacyzumabu.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W ciągu 60 dni po dużym zabiegu chirurgicznym u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w okresie wykonywania zabiegu obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran. Częstość występowania wahała się pomiędzy 10% (4/40) a 20% (3/15). Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu się ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami. Niektóre z tych przypadków zakończyły się śmiercią pacjenta. W badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i miejscowymi nawrotami obserwowano powikłania gojenia ran w stopniu 3-5 u do 1,1% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z do 0,9% u pacjentów w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE wersja 3.0). W badaniach klinicznych z udziałem chorych na raka jajnika obserwowano powikłania gojenia się ran w stopniu 3-5 u maksymalnie 1,8% pacjentek w grupie otrzymującej bewacyzumab oraz u 0,1% pacjentek w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE wersja 3.0).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nadciśnienie (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, z wyjątkiem badania JO25567, całkowita częstość występowania nadciśnienia (wszystkich stopni) wynosiła do 42,1% w grupach przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do 14% w grupach kontrolnych. Całkowita częstość występowania nadciśnienia stopnia 3 i 4 wg NCI-CTC u pacjentów przyjmujących bewacyzumab wynosiła od 0,4% do 17,9%. Nadciśnienie stopnia 4 (przełom nadciśnieniowy) wystąpiło z częstością do 1,0% u pacjentów przyjmujących bewacyzumab oraz chemioterapię, w porównaniu do 0,2% u pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię. W badaniu JO25567 nadciśnienie wszystkich stopni obserwowano u 77,3% pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w leczeniu pierwszego rzutu, w porównaniu do 14,3% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nadciśnienie stopnia 3 obserwowano u 60,0% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w porównaniu do 11,7% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nie występowały przypadki nadciśnienia stopnia 4 lub 5. Nadciśnienie było odpowiednio kontrolowane doustnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny, leki moczopędne i blokery kanału wapniowego. W rzadkich przypadkach nadciśnienie prowadziło do przerwania leczenia bewacyzumabem lub hospitalizacji. Opisano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, z których niektóre prowadziły do zgonu. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia związanego z podawaniem bewacyzumabu nie miało związku ze stanem początkowym pacjenta, chorobą zasadniczą lub z leczeniem towarzyszącym. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) U pacjentów otrzymujących bewacyzumab rzadko opisywano objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na wystąpienie rzadkiego zaburzenia neurologicznego – zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES). Objawy mogą obejmować drgawki, ból głowy, zaburzenia psychiczne oraz zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Objawy kliniczne PRES są często niespecyficzne, a zatem rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia za pomocą obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U pacjentów, u których występuje PRES, wskazane jest wczesne zauważenie objawów i niezwłoczne leczenie określonych objawów, w tym kontrola ciśnienia tętniczego krwi (jeżeli zaburzeniu towarzyszy ciężkie niekontrolowane nadciśnienie), oprócz przerwania stosowania bewacyzumabu. Objawy zwykle ustępują lub ulegają złagodzeniu w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia, aczkolwiek u niektórych pacjentów pozostają pewne następstwa neurologiczne. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych zgłoszono łącznie 8 przypadków PRES. W dwóch spośród tych 8 przypadków rozpoznanie nie zostało potwierdzone za pomocą MRI. Białkomocz (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, białkomocz był obserwowany w zakresie od 0,7% do 54,7% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab. Białkomocz w zależności od ciężkości mógł mieć postać od klinicznie bezobjawowej, przemijającej, w postaci śladowego białkomoczu aż do zespołu nerczycowego, w większości przypadków białkomocz był stopnia 1 (NCI-CTCAE wersja 3.0). Białkomocz stopnia 3 występował z częstością do 10,9% leczonych pacjentów. Białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie 1,4% leczonych pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Alymsys zaleca się wykonanie badania moczu na obecność białka. W większości badań klinicznych białkomocz dobowy był większy lub równy ≥ 2 g na dobę i prowadził do przerwania stosowania bewacyzumabu do powrotu do stężenia mniejszego niż 2 g na dobę.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Krwotoki (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach, całkowita częstość występowania krwawienia stopnia 3-5 wg skali (NCI-CTCAE wersja 3.0) wynosiła od 0,4% do 6,9% chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 4,5% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), krwawienia stopnia 3-5 były opisywane u 8,3% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 4,6% w grupie chorych leczonych paklitakselem i topotekanem. Krwotoki obserwowane w badaniach klinicznych były głównie krwotokami związanymi z guzem (patrz poniżej) i krwawieniami z błon śluzowych o niewielkim nasileniu (np. krwawienie z nosa). Krwotoki związane z guzem (patrz punkt 4.4) Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie obserwowano głównie u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Do możliwych czynników ryzyka należą: płaskonabłonkowy typ histologiczny, stosowanie leków przeciwreumatycznych i (lub) przeciwzapalnych, stosowanie leków przeciwzakrzepowych, wcześniej stosowana radioterapia, leczenie bewacyzumabem, miażdżyca tętnic w wywiadzie, guz zlokalizowany centralnie oraz powstawanie jam w obrębie guza podczas leczenia. Jedynymi czynnikami wskazującymi na statystycznie istotną zależność z występowaniem krwawień były leczenie bewacyzumabem oraz rak płaskonabłonkowy. Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ze stwierdzonym płaskonabłonkowym typem histologicznym lub mieszanym typem komórek z przewagą typu płaskonabłonkowego byli wyłączani z dalszych badań fazy III, zaś pacjenci bez weryfikacji histologicznej nowotworu byli włączani do badań. W grupie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z wyjątkiem pacjentów z rakiem z przewagą komórek typu płaskonabłonkowego, obserwowano incydenty wszystkich stopni z częstością do 9,3% w grupie leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 5% w grupie pacjentów otrzymujących tylko samą chemioterapię.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje stopnia 3-5 obserwowano maksymalnie u 2,3% pacjentów leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu do < 1% u otrzymujących tylko samą chemioterapię (NCI-CTCAE wersja 3.0). Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie mogą wystąpić nagle i w prawie dwóch trzecich przypadków ciężkiego krwotoku płucnego nastąpił zgon pacjenta. U pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy obserwowano krwotoki z przewodu pokarmowego, w tym krwotoki z odbytnicy oraz smołowate stolce, zakwalifikowane jako krwotoki związane z guzem. Krwotoki związane z guzem były również rzadko obserwowane w innych nowotworach, wliczając w to przypadki krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u chorych, z przerzutami do OUN (patrz punkt 4.4). Przypadki krwawienia do OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN otrzymujących bewacyzumab nie były oceniane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W analizie retrospektywnej danych z 13 zakończonych randomizowanych badań klinicznych u pacjentów z różnymi typami guzów, u 3 z 91 (3,3%) z przerzutami do mózgu leczonych bewacyzumabem wystąpiło krwawienie do OUN (wszyscy 4 stopień) w porównaniu do 1 przypadku (stopień 5) z 96 pacjentów (1%) nie poddanych leczeniu bewacyzumabem. W dwóch kolejnych badaniach u leczonych pacjentów z przerzutami do OUN (w których uczestniczyło około 800 pacjentów), w cząstkowej analizie bezpieczeństwa, zgłoszono jeden przypadek krwawienia stopnia 2. w grupie 83 pacjentów leczonych bewacyzumabem (1,2%) (NCI-CTCAE wersja 3.0). We wszystkich badaniach klinicznych krwawienia z błon śluzowych były obserwowane u do 50% pacjentów otrzymujących bewacyzumab. Były to najczęściej krwawienia z nosa stopnia 1. w/g NCI-CTCAE wersja 3.0, które trwały krócej niż 5 minut, ustępowały bez leczenia i nie wymagały żadnych zmian w sposobie podawania bewacyzumabu.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że występowanie mniejszych krwotoków z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa) może być zależne od dawki leku. Rzadziej występowały również krwawienia o niewielkim nasileniu z błon śluzowych w innych lokalizacjach, np. krwawienie z dziąseł lub krwawienie z pochwy. Zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4) Zakrzepica zatorowa tętnic U pacjentów przyjmujących bewacyzumab we wszystkich wskazaniach obserwowano większą częstość występowania epizodów tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów mózgowo- naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego, przemijających napadów niedokrwiennych mózgu i innych incydentów zakrzepowo-zatorowych. W badaniach klinicznych, ogólna częstość występowania tętniczej zakrzepicy zatorowej wahała się do 3,8% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 2,1% w grupie otrzymującej chemioterapię.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zgony obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do 0,5% u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Incydenty naczyniowo-mózgowe [w tym przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA)] wystąpiły u nie więcej niż 2,7% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 0,5% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Zawał mięśnia sercowego (MI) wystąpił u nie więcej niż 1,4% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 0,7% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Do jednego badania klinicznego, oceniającego bewacyzumab w skojarzeniu z 5- fluorouracylem/kwasem folinowym, AVF2192g, włączono pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy z przerzutami, którzy nie zostali zaklasyfikowani do leczenia irynotekanem.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W tym badaniu działań niepożądanych o charakterze zakrzepicy z zatorami obserwowano u 11% pacjentów (11/100), w porównaniu do 5,8% (6/104) w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. Zakrzepica zatorowa żył W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej była zbliżona u pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Epizody żylnej zakrzepicy zatorowej obejmują zakrzepicę żył głębokich, zatory tętnicy płucnej i zakrzepowe zapalenie żył. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach ogólna częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej, wahała się od 2,8% do 17,3% u chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu do częstości występowania od 3,2% do 15,6% w grupach kontrolnych.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej stopnia 3-5 (NCI-CTCAE wersja 3.0) obserwowano maksymalnie u 7,8% pacjentów poddawanych chemioterapii wraz z bewacyzumabem, w porównaniu do 4,9% w grupie kontrolnej pacjentów otrzymujących wyłącznie chemioterapię (we wskazaniach z wyłączeniem przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy). W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), żylne epizody zakrzepowo-zatorowe w stopniu 3-5 były opisywane u 15,6% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną w porównaniu do 7,0% pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną. Pacjenci, u których wystąpił epizod żylnej zakrzepicy zatorowej, mogą być bardziej zagrożeni ponownym jego wystąpieniem, jeśli otrzymują bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią, w porównaniu do pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zastoinowa niewydolność serca (CHF) W badaniach klinicznych bewacyzumabu, zastoinową niewydolność serca (CHF) obserwowano we wszystkich badanych dotychczas wskazaniach, lecz występowała ona głównie u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami. W czterech badaniach klinicznych III fazy (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami zgłaszano zastoinową niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego (NCI-CTCAE wersja 3.0) u maksymalnie 3,5% pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do maksymalnie 0,9% w ramionach kontrolnych. U pacjentów uczestniczących w badaniu AVF3694g, którzy byli leczeni równocześnie antracyklinami i bewacyzumabem, zastoinowa niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego występowała w grupie otrzymującej bewacyzumab i w grupie kontrolnej z podobną częstością jak w innych badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi: 2,9% w grupie leczonej antracyklinami i bewacyzumabem oraz 0% w grupie otrzymującej antracykliny i placebo.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Dodatkowo w badaniu AVF3694g częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem (6,2%) była podobna do tej zaobserwowanej w grupie leczonej antracykliną z placebo (6,0%). U większości pacjentów, u których wystąpiła CHF w czasie badania klinicznego w populacji chorych z rozsianym rakiem piersi, obserwowano poprawę w zakresie objawów i (lub) funkcji lewej komory po zastosowaniu odpowiedniego leczenia. Z większości badań klinicznych bewacyzumabu wykluczono pacjentów z istniejącą wcześniej CHF wg NYHA (New York Heart Association) stopnia II-IV. Dlatego też nie ma dostępnych informacji na temat ryzyka występowania CHF w tej populacji. Wcześniejsze stosowanie antracyklin i (lub) napromieniowanie okolicy klatki piersiowej mogą być czynnikami ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
U badaniu klinicznym z udziałem chorych na chłoniaka rozlanego dużych komórek B obserwowano zwiększoną częstość występowania CHF w grupie pacjentów leczonych bewacyzumabem i doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 . W badaniu III fazy porównano rytuksymab/cyklofosfamid/doksorubicyna/winkrystyna/prednizon (R-CHOP) plus bewacyzumab z leczeniem wyłącznie schematem R-CHOP. Jakkolwiek częstość występowania CHF była w obydwu ramionach badania wyższa niż uprzednio obserwowana po zastosowaniu doksorubicyny, CHF częściej występowała u pacjentów otrzymujących R-CHOP z bewacyzumabem. Uzyskane dane wskazują na konieczność ścisłego monitorowania klinicznego z odpowiednią oceną funkcji serca u pacjentów leczonych doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 w skojarzeniu z bewacyzumabem.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs anafilaktyczny)/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.4 i „Doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu” poniżej) W niektórych badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne oraz anafilakoidalne występowały częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w połączeniu z chemioterapią niż otrzymujących jedynie chemioterapię. W niektórych badaniach reakcje te występowały często (do 5% w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab). Zakażenia W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), zgłaszano infekcje stopnia 3-5 u 24% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 13% pacjentek leczonych paklitakselem i topotekanem. Niewydolność jajników/płodność (patrz punkty 4.4 i 4.6) W badaniu III fazy NSABP C-08, dotyczącym stosowania bewacyzumabu jako leczenia uzupełniającego u chorych na raka jelita grubego, częstość występowania niewydolności jajników, zdefiniowanej jako brak miesiączki trwający przez 3 lub więcej miesięcy, stężenie FSH ≥30 mili j.m./ml oraz negatywny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy, oceniono u 295 kobiet przed menopauzą.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nowe przypadki wystąpienia niewydolności jajników odnotowano u 2,6% pacjentek w grupie leczonej wyłącznie mFOLFOX-6 i u 39% w grupie leczonej schematem mFOLFOX-6 w skojarzeniu z bewacyzumabem. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u 86,2% kobiet poddanych ocenie. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych Zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba leukocytów i obecność białka w moczu mogą być związane z leczeniem bewacyzumabem. We wszystkich badaniach klinicznych, następujące nieprawidłowości wyników laboratoryjnych stopnia 3 i 4 (NCI-CTCAE wersja 3.0) wystąpiły u pacjentów z częstością różniącą się o co najmniej 2% w porównaniu do odpowiadających im grup kontrolnych: hiperglikemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszona liczba leukocytów, zwiększony znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Badania kliniczne wykazały, że przejściowy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wzrost w zakresie 1,5-1,9 razy stężenie wyjściowe), z towarzyszącą proteinurią lub bez proteinurii, związany jest ze stosowaniem bewacyzumabu. Obserwowany wzrost stężenia kreatyniny w surowicy nie był związany z częstszym występowaniem objawowych zaburzeń czynności nerek u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W randomizowanych badaniach klinicznych wiek > 65 lat był związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniczej zakrzepicy zatorowej, wliczając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (CVA), przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA), zawały mięśnia sercowego (MI). Do innych działań niepożądanych występujących z większą częstością u pacjentów powyżej 65 lat należały leukopenia stopnia 3-4 i trombocytopenia (NCI-CTCAE wersja 3.0); neutropenia każdego stopnia, biegunka, nudności, ból głowy oraz zmęczenie u chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do pacjentów ≤ 65 lat (patrz punkt 4.4 i 4.8 Zakrzepica zatorowa ).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W jednym badaniu klinicznym częstość nadciśnienia stopnia ≥3 była dwukrotnie większa w grupie pacjentów > 65 lat, w porównaniu z młodszymi pacjentami (< 65 lat). W badaniu z udziałem pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika opornym na związki platyny zgłaszano łysienie, zapalenie błon śluzowych, obwodową neuropatię czuciową, białkomocz i tętnicze nadciśnienie, które występowały z częstością co najmniej 5% wyższą w grupie CT + BT w przypadku pacjentek w wieku ≥ 65 lat leczonych bewacyzumabem, w porównaniu do pacjentek w wieku < 65 lat leczonych bewacyzumabem. W grupie chorych w podeszłym wieku (> 65 lat), w porównaniu do chorych w wieku ≤ 65 lat, którzy otrzymywali bewacyzumab, nie obserwowano wzrostu częstości występowania innych reakcji, w tym perforacji żołądkowo-jelitowych, powikłań w gojeniu ran, zastoinowej niewydolności serca i krwotoków. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu BO25041 bewacyzumab dołączono do radioterapii pooperacyjnej z jednoczesną adjuwantową terapią temozolomidem u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku – nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości. Profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu obserwowanego w innych typach guzów u dorosłych leczonych bewacyzumabem. W badaniu BO20924 dotyczącym stosowania bewacyzumabu w połączeniu z obecnym leczeniem standardowym u pacjentów z rozsianym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym profil bezpieczeństwa u dzieci leczonych bewacyzumabem był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych bewacyzumabem. Produkt Alymsys nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W opublikowanych raportach donoszono o przypadkach martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u pacjentów w wieku poniżej 18 lat leczonych bewacyzumabem.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Tabela 3. Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów(ang. SOC) Reakcje (częstość*)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Martwicze zapalenie powięzi zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki (rzadko) (patrz takżepunkt 4.4).
Zaburzenia układuimmunologicznego Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu (często); z możliwymi objawami współistniejącymi: duszność/trudności w oddychaniu, nagłe zaczerwienienie/rumień/wysypka, obniżone ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie, desaturacja krwi tętniczej tlenem, bóle w klatce piersiowej, dreszcze i nudności/wymioty (patrz również punkt 4.4 i Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu powyżej).Wstrząs anafilaktyczny (rzadko) (patrz także punkt 4.4).
Zaburzenia układunerwowego Encefalopatia nadciśnieniowa (bardzo rzadko) (patrz również punkt 4.4 orazNadciśnienie w punkcie 4.8)Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior ReversibleEncephalopathy Syndrome, PRES) (rzadko) (patrz również punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe Zakrzepowa mikroangiopatia nerkowa, która może objawiać się klinicznie białkomoczem (nieznana) niezależnie od jednoczesnego stosowania sunitynibu. Więcej informacji o białkomoczu w punkcie 4.4 oraz Białkomoczw punkcie 4.8.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Perforacja przegrody nosa (nieznana) Nadciśnienie płucne (nieznana) Dysfonia (często)
Zaburzenia żołądka ijelit Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nieznana)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowego (nieznana)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Wśród pacjentów leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, w większości zdarzenia te występowały u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki/żuchwy, zwłaszcza leczonych bisfosfonianami w postaci dożylnej i (lub) chorobami jamy ustnej wymagającymi zastosowania inwazyjnejprocedury stomatologicznej (patrz punkt 4.4)
Zgłaszano przypadki martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u dzieci i młodzieży leczonych bewacyzumabem (patrz punkt 4.8, dzieci i młodzież).
Wady wrodzone, choroby rodzinne igenetyczne Zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonychbewacyzumabem w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
* tam gdzie zostały podane, dane dotyczące częstości pochodzą z badań klinicznych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największe dawki podawane ludziom (20 mg/kg mc., dożylnie co 2 tygodnie) powodowały u niektórych pacjentów ciężką migrenę.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, kod ATC: L01FG01 Alymsys jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Bewacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym mediatorem waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF cofa nowo powstałe unaczynienie guza, normalizuje pozostające unaczynienie guza oraz zatrzymuje powstawanie nowych naczyń w guzie, przez co hamuje wzrost guza.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Podanie bewacyzumabu lub macierzystego przeciwciała mysiego w modelach doświadczalnych nowotworów po przeszczepieniach obcogatunkowych u nagich myszy prowadziło do aktywności przeciwnowotworowej o szerokim zakresie w stosunku do ludzkich nowotworów, w tym raka okrężnicy, piersi, trzustki i gruczołu krokowego. Występowało hamowanie progresji zmian przerzutowych i zmniejszenie przepuszczalności naczyń mikrokrążenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej dawki (5 mg/kg masy ciała, co dwa tygodnie) w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami było badane w trzech randomizowanych badaniach klinicznych z aktywną kontrolą, w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu opartą na pochodnych fluoropirymidyny.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Bewacyzumab był skojarzony z dwoma schematami leczenia:  AVF2107g: schemat dawkowania raz w tygodniu o składzie: irynotekan/5-fluorouracyl (bolus)/kwas folinowy (IFL) ogółem przez 4 tygodnie w każdym cyklu 6-tygodniowym (Saltz).  AVF0780g: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) w postaci bolusa ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park).  AVF2192g: w skojarzeniu z bolusem 5-FU/FA ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8- tygodniowym (Roswell Park) u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do chemioterapii pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. Przeprowadzono trzy dodatkowe badania dotyczące stosowania bewacyzumabu u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami: w leczeniu pierwszego rzutu (NO16966), drugiego rzutu bez uprzedniego leczenia bewacyzumabem (E3200) i drugiego rzutu, po uprzednim leczeniu bewacyzumabem, po wystąpieniu progresji w pierwszym rzucie (ML18147).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W tych badaniach bewacyzumab podawano w następujących schematach w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 (5- fluorouracyl/leukoworyna/oksaliplatyna) i XELOX (kapecytabina/oksaliplatyna) oraz fluoropirymidyną/irynotekanem i fluoropirymidyną/oksaliplatyną:  NO16966: bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (XELOX) lub bewacyzumab 5 mg/kg co 2 tygodnie w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (FOLFOX-4).  E3200: bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu leukoworyną i 5- fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną dożylnie (FOLFOX-4) u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem.  ML18147: bewacyzumab 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub bewacyzumab 7,5 mg/kg mc.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 3 tygodnie w skojarzeniu z fluoropirymidyną/irynotekanem lub fluoropirymidyną/oksaliplatyną u pacjentów, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby. Zamiennie stosowano schemat z użyciem irynotekanu lub oksaliplatyny w zależności od tego, który z tych produktów stosowano w pierwszym rzucie. AVF2107g Było to randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z IFL jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. 813 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących IFL + placebo (Grupa 1) lub IFL + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie, Grupa 2). Trzecia grupa licząca 110 pacjentów otrzymała 5-FU (bolus)/FA + bewacyzumab (Grupa 3).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rekrutację do grupy 3 przerwano, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami, gdy bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu ze schematem IFL zostało określone i uznane za możliwe do zaakceptowania. Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. Średnia wieku ogółem wynosiła 59,4 lat; u 56,6% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 0, u 43% osiągała wartość 1, a u 0,4% – wartość 2. 15,5% pacjentów otrzymywało wcześniej radioterapię i 28,4% otrzymywało wcześniej chemioterapię. Głównym kryterium skuteczności w badaniu był całkowity czas przeżycia. Dodanie bewacyzumabu do schematu IFL spowodowało statystycznie istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, czasu bez progresji choroby oraz całkowitego odsetka odpowiedzi (patrz Tabela 4). Kliniczne korzyści, mierzone jako wydłużenie całkowitego czasu przeżycia, były widoczne we wszystkich opisanych wcześniej podgrupach pacjentów, wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację pierwotnej zmiany nowotworowej, liczbę narządów objętych procesem chorobowym i czas od pojawienia się przerzutów.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki oceny skuteczności bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią IFL zostały przedstawione w Tabeli 4. Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności dla badania AVF2107g

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

AVF2107g
Grupa 1 IFL + placebo Grupa 2 IFL + bewacyzumaba
Liczba pacjentów 411 402
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach) 15,6 20,3
95% Cl 14,29-16,99 18,46-24,18
Współczynnik ryzykab 0,660(wartość p = 0,00004)
Czas wolny od progresji
Mediana (w miesiącach) 6,2 10,6
Współczynnik ryzyka 0,54(wartość p <0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (wprocentach) 34,8 44,8
(wartość p = 0,0036)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5 mg/kg co 2 tygodnie b W stosunku do grupy kontrolnej Wśród 110 pacjentów przydzielonych losowo do Grupy 3 (5-FU/FA + bewacyzumab), przed zamknięciem tej grupy, mediana całkowitego czasu przeżycia wynosiła 18,3 miesięcy a mediana czasu przeżycia bez progresji choroby – 8,8 miesięcy. AVF2192g Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. 105 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy 5-FU/FA + placebo, a 104 pacjentów do grupy 5- FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie). Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg, co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA. AVF0780g Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z jawną próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Mediana wieku wynosiła 64 lata. 19% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię i 14% otrzymywało wcześniej radioterapię. 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 5-FU/FA w postaci bolusa lub 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie). Trzecia grupa licząca 33 pacjentów otrzymywała 5 – FU/FA (bolus) + bewacyzumab(10 mg/kg, co dwa tygodnie). Pacjenci byli leczeni do czasu wystąpienia progresji choroby.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Głównymi punktami końcowymi badania były: obiektywny współczynnik odpowiedzi i czas przeżycia bez progresji. Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg, co dwa tygodnie do schematu 5- FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego czasu przeżycia bez progresji, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA (patrz Tabela 5). Wspomniane parametry skuteczności były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu AVF2107g. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach AVF0780g i AVF2192g, oceniających zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią 5-FU/FA zostały w skrócie przedstawione w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności dla badań AVF0780g i AVF2192g

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

AVF0780g AVF2192g
5- FU/FA 5-FU/FA+ bewacyzumaba 5-FU/FA+ bewacyzumabb 5-FU/FA+ placebo 5-FU/FA+ bewacyzumab
Liczba pacjentów 36 35 33 105 104
Całkowity czas przeżycia
Mediana (wmiesiącach) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6
95% Cl 10,35 – 16,95 13,63 – 19,32
Współczynnikryzykac – 0,52 1,01 0,79
Wartość p 0,073 0,978 0,16
Czas wolny od progresji
Mediana (wmiesiącach) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2
Współczynnikryzyka 0,44 0,69 0,5
Wartość p – 0,0049 0,217 0,0002
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Odsetek (w procentach) 16,7 40,0 24,2 15,2 26
95% Cl 7,0 – 33,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35,6
Wartość p 0,029 0,43 0,055
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (wmiesiącach) NO 9,3 5,0 6,8 9,2
25-75percentyl (wmiesiącach) 5,5 – NO 6,1 – NO 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,01

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5 mg/kg co 2 tygodnie b 10 mg/kg co 2 tygodnie c W stosunku do grupy kontrolnej NO = nie osiągnięto NO16966 Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą (dla bewacyzumabu) dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 7,5 mg/kg w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną iv . (XELOX), w schemacie dawkowania co 3 tygodnie; lub w dawce 5 mg/kg w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, a następnie 5-fluorouracyl we wlewie i oksaliplatyna iv . (FOLFOX-4), w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Badanie składało się z dwóch części: początkowo pacjentów przydzielano losowo do dwóch grup terapeutycznych: XELOX oraz FOLFOX-4, nie stosując przy tym ślepej próby (część I), a następnie przydzielano ich do czterech grup terapeutycznych: XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bewacyzumab, FOLFOX-4 + bewacyzumab (część II, prowadzona w schemacie 2×2). W części II stosowano zasadę podwójnie ślepej próby w odniesieniu do bewacyzumabu.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W drugiej części badania do każdej z 4 grup przydzielono ok. 350 osób. Tabela 6. Schematy leczenia w badaniu NO16966 (rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat
FOLFOX-4lubFOLFOX-4 +bewacyzumab oksaliplatyna 85 mg/m2 dożylnie2 godz. oksaliplatyna w dniu 1.
leukoworyna 200 mg/m2 dożylnie2 godz. leukoworyna w dniu 1. i 2.
5-fluorouracyl 400 mg/m2 bolusdożylnie, 600 mg/m2dożylnie 22 godz. 5-fluorouracyl iv. w bolusie / we wlewie w dniu 1. i 2.
Placebo lub bewacyzumab 5 mg/kg iv. przez 30-90 min. dzień 1., przed rozpoczęciemchemioterapii FOLFOX-4, co 2 tygodnie
XELOX lub XELOX +bewacyzumab oksaliplatyna 130 mg/m2 dożylnie2 godz. oksaliplatyna w dniu 1.
kapecytabina 1000 mg/m2 doustnie 2 razy na dobę kapecytabina doustnie 2 razy na dobęprzez 2 tygodnie (następnie 1 tydzieńbez leczenia)
Placebo lub bewacyzumab 7,5 mg/kg iv. przez 30-90 min. dzień 1., przed rozpoczęciemchemioterapii XELOX, co 3 tygodnie
5- fluorouracyl:wstrzyknięcie iv. w bolusie natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był czas przeżycia bez progresji. Badanie miało dwa główne cele: wykazanie, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 oraz wykazanie przewagi leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 lub XELOX w stosunku do leczenia samą chemioterapią. Oba główne cele badania zostały osiągnięte:  W badaniu wykazano, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od schematu chemioterapii FOLFOX-4 na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji oraz całkowitego przeżycia pacjentów spełniających kryteria włączenia, należących do populacji „per protocol”.  Na podstawie ogólnego porównania przeżycia bez progresji w badanej populacji ITT („intention to treat”) wykazano przewagę ramion, w których stosowano bewacyzumab w stosunku do ramion z samą chemioterapią (tabela 7).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wtórne analizy PFS (przeżycia bez progresji) oparte na ocenie odpowiedzi w czasie leczenia potwierdziły istotną klinicznie przewagę bewacyzumabu w zakresie korzyści klinicznych (analizy przedstawione w tabeli 7). Analizy zbiorcze również wykazały istotne statystycznie korzyści. Tabela 7. Wartości głównych parametrów skuteczności dla analizy przewagi leku (populacja ITT, badanie NO16966)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy (miesiące) FOLFOX-4 lubXELOX + placebo (n = 701) FOLFOX-4 lub XELOX +bewacyzumab (n = 699) Wartośćp
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Mediana PFS** 8,0 9,4 0,0023
Współczynnik ryzyka(97,5% CI)a 0,83 (0,72 – 0,95)
Drugorzędowe punkty końcowe
Mediana PFS (w trakcie leczenia)** 7,9 10,4 <0,0001
Współczynnik ryzyka(97,5% CI) 0,63 (0,52 – 0,75)
Całkowity współczynnikodpowiedzi (ocena badacza)** 49,2% 46,5%
Mediana całkowitegoprzeżycia* 19,9 21,2 0,0769
Współczynnik ryzyka(97,5% CI) 0,89 (0,76 – 1,03)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Analiza całkowitego przeżycia, ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2007 r. ** Analiza pierwszorazowa ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2006 r. a w porównaniu do grupy kontrolnej W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) wyniosła 8,6 miesiąca w grupie otrzymującej placebo oraz 9,4 miesiąca w grupie otrzymującej bewacyzumab, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73 ; 1,08]; p = 0,1871, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 7,4 vs. 9,3 miesiąca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63; 0,94]; p = 0,0026. W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) wyniosła 20,3 miesiąca w grupie otrzymującej placebo oraz 21,2 miesiąca w grupie otrzymującej bewacyzumab, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75; 1,16]; p = 0,4937, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 19,2 vs.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
21,4 miesiąca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68 ; 1,04]; p = 0,0698. Badanie ECOG E3200 Było to otwarte, randomizowane badanie III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek, dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 10 mg/kg w skojarzeniu z leukoworyną, 5 – fluorouracylem (początkowo w bolusie, następnie we wlewie) oraz oksaliplatyną dożylną (FOLFOX- 4) w schemacie dawkowania co 2 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów (leczenie drugiego rzutu) z zaawansowanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. W ramionach badania, w których stosowana była chemioterapia, w ramach cyklu FOLFOX-4 stosowano takie same dawki leków i takie same schematy dawkowania jak w badaniu NO16966 (przedstawione w tabeli 6). W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności było całkowity czas przeżycia, definiowany jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Osiemset dwudziestu dziewięciu pacjentów losowo przydzielono do grup leczenia (292 pacjentów – FOLFOX-4; 293 – bewacyzumab + FOLFOX-4; 244 – bewacyzumab w monoterapii). Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia FOLFOX-4 powodowało znaczące statystycznie wydłużenie przeżycia. Ponadto zaobserwowano istotną statystycznie poprawę w zakresie przeżycia bez progresji i odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (patrz tabela 8). Tabela 8. Wartości parametrów skuteczności dla badania E3200

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

E3200
FOLFOX-4 FOLFOX-4 + bewacyzumaba
Liczba pacjentów 292 293
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące) 10,8 13,0
95% Cl 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03
Współczynnik ryzykab 0,751(wartość p = 0,0012)
Czas wolny od progresji
Mediana (miesiące) 4,5 7,5
Współczynnik ryzyka 0,518(wartość p <0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Odsetek 8,6% 22,2%
(wartość p <0,0001)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 10 mg/kg co 2 tygodnie b W stosunku do grupy kontrolnej Nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie całkowitego czasu przeżycia pacjentów otrzymujących bewacyzumab w monoterapii oraz pacjentów leczonych w schemacie FOLFOX-4. Przeżycie bez progresji oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi były mniejsze w grupie monoterapii bewacyzumabem niż w grupie terapii FOLFOX-4. ML18147 Było to otwarte randomizowane, kontrolowane badanie III fazy dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie w porównaniu z samą chemioterapia opartą na fluoropirymidynie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów z histologicznie potwierdzonym rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których wystąpiła progresja choroby, losowo przydzielono do grupy przyjmującej chemioterapię fluoropirymidyna/oksaliplatyna lub fluoropirymidyna/irynotekan (wybór w zależności od typu chemioterapii stosowanej w pierwszym rzucie), z zastosowaniem bewacyzumabu lub bez niego, w stosunku 1:1 w okresie 3 miesięcy od zakończenia leczenia bewacyzumabem jako lekiem pierwszego rzutu. Leczenie prowadzono aż do wystąpienia progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie zdefiniowane jako czas od randomizacji do zgonu niezależnie od przyczyny. Randomizacji poddano w sumie 820 pacjentów. Dołączenie bewacyzumabu do chemioterapii opartej na fluoropirymidynie spowodowało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu jako leku pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby (ITT = 819) (patrz Tabela 9).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 9. Wyniki badania ML18147 dotyczące skuteczności (populacja ITT)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

ML18147
Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/ irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/ irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny+bewacyzumaba
Liczba pacjentów 410 409
Całkowity czas przeżycia
Mediana(miesiące) 9,8 11,2
Współczynnikryzyka (95%przedział ufności) 0,81 (0,69 – 0,94)(wartość p = 0,0062)
Czas wolny od progresji
Mediana(miesiące) 4,1 5,7
Współczynnikryzyka (95%przedział ufności) 0,68 (0,59 – 0,78)(wartość p <0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie(ang. Objective Response Rate, ORR)
Pacjenci włączenido analizy 406 404
Odsetek 3,9% 5,4%
(wartość p = 0,3113)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie Obserwowano również statystycznie istotną poprawę w zakresie przeżycia wolnego od progresji. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie był niski w obu grupach, a różnica nie była istotna. W badaniu E3200 zastosowano dawkę bewacyzumabu odpowiadającą 5 mg/kg/tydzień u chorych, u których nie stosowano uprzednio tego leku, natomiast w badaniu ML18147 została zastosowana dawka odpowiadająca 2,5 mg/kg/tydzień bewacyzumabu u chorych uprzednio leczonych bewacyzumabem. Możliwość porównania danych skuteczności i bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach jest ograniczona ze względu na różnice pomiędzy badaniami, dotyczące przede wszystkim populacji pacjentów, uprzedniego zastosowania bewacyzumabu oraz schematów chemioterapii. Zarówno po zastosowaniu dawki odpowiadającej 5 mg/kg/tydzień bewacyzumabu, jak i dawki 2,5 mg/kg/tydzień, obserwowano istotną statystycznie korzyść w zakresie przeżycia całkowitego (HR 0,751 w badaniu E3200; HR 0,81 w badaniu ML18147) i czasu przeżycia bez progresji (HR 0,518 w badaniu E3200; HR 0,68 w badaniu ML18147).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odnośnie bezpieczeństwa, obserwowano większą ilość zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5 w badaniu E3200, w porównaniu z badaniem ML18147. Rozsiany rak piersi (mBC) Przeprowadzono dwa duże badania kliniczne III fazy, w których oceniono działanie bewacyzumabu w skojarzeniu z dwoma różnymi lekami cytotoksycznymi, z oceną czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) jako pierwszorzędowym punktem końcowym. W obu tych badaniach obserwowano istotne kliniczne i znamienne statystycznie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji. Wyniki uzyskane dla parametru PFS u chorych na rozsianego raka piersi dla poszczególnych leków cytotoksycznych postały zestawione poniżej:  Badanie E2100 (paklitaksel)  Wydłużenie mediany PFS o 5,6 mies., HR 0,421 (p<0,0001, 95% CI 0,343; 0,516)  Badanie AVF3694g (kapecytabina)  Wydłużenie mediany PFS o 2,9 mies., HR 0,69 (p =0,0002, 95% CI 0,56; 0,84) Dalsze informacje dotyczące poszczególnych badań i ich wyniki zostały przedstawione poniżej.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
ECOG E2100 Wieloośrodkowe badanie E2100 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie w celu oceny terapii skojarzonej paklitakselem i bewacyzumabem chorych, u których wystąpiła miejscowa wznowa lub przerzuty raka piersi i dotychczas nie stosowano chemioterapii z powodu miejscowej wznowy lub przerzutów nowotworowych. Chorych losowo rozdzielono do grupy otrzymującej wyłącznie paklitaksel (90 mg/m 2 pc. podawane dożylnie w ciągu godziny raz w tygodniu w cyklach trzytygodniowych z jednotygodniową przerwą) lub paklitaksel w połączeniu z bewacyzumabem (10 mg/kg mc. podawane we wlewie dożylnym raz na dwa tygodnie). Akceptowano udział chorych, którzy uprzednio otrzymywali leczenie hormonalne z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. W badaniu mogli również brać udział chorzy, u których stosowano leczenie uzupełniające taksanami co najmniej 12 miesięcy przed przystąpieniem do badania.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U większości (90%) z 722 chorych biorących udział w badaniu nie występowała ekspresja receptora HER2. U niewielkiej liczby chorych o nieznanej (8%) lub potwierdzonej (2%) ekspresji HER2 w przeszłości stosowano leczenie trastuzumabem lub ustalono brak wskazań do stosowania tego leku. Ponadto 65% chorych otrzymało w przeszłości chemioterapię adiuwantową (19% przy użyciu taksanów, a 49% — antracyklin). Z badania wykluczono chorych ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, w tym chorych, u których zastosowano leczenie farmakologiczne lub resekcję ognisk w obrębie mózgu. Chorzy w badaniu E2100 otrzymali leczenie do czasu progresji choroby. Jeżeli konieczne było przedwczesne przerwanie chemioterapii, kontynuowano monoterapię bewacyzumabem do czasu progresji choroby. Charakterystyka chorych w obu badanych grupach była podobna. Głównym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), na podstawie którego, badacze oceniali progresję choroby.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo przeprowadzono niezależną ocenę pierwotnego punktu końcowego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki badania E2100 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
Ocena badacza* Ocena niezależnych ekspertów
Paklitaksel Paklitaksel/bewacyzumab Paklitaksel Paklitaksel/bewacyzumab
(n = 354) (n = 368) (n = 354) (n = 368)
Mediana PFS(miesiące) 5,8 11,4 5,8 11,3
HR (95% Cl) 0,421(0,343; 0,516) 0,483(0,385; 0,607)
Wartość p <0,0001 <0,0001
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)
Ocena badacza Ocena niezależnych ekspertów
Paklitaksel Paklitaksel/bewacyzumab Paklitaksel Paklitaksel/bewacyzumab
(n = 273) (n = 252) (n = 243) (n = 229)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią naleczenie 23,4 48,0 22,2 49,8
Wartość p <0,0001 <0,0001

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* analiza pierwotna
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Paklitaksel Paklitaksel/bewacyzumab
(n = 354) (n = 368)
Mediana OS (miesiące) 24,8 26,5
HR (95% Cl) 0,869(0,722; 1,046)
Wartość p 0,1374
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść kliniczną działania bewacyzumabu ocenianą na podstawie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji stwierdzono we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach chorych (wyodrębnionych ze względu na okres wolny od objawów choroby, liczbę ognisk przerzutowych, uprzednie leczenie chemioterapią adiuwantową oraz status receptorów estrogenowych). AVF3694g Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie fazy III (AVF3694g), randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z lekiem z grupy chemioterapeutyków w porównaniu do chemioterapeutyku w skojarzeniu z placebo w pierwszym rzucie leczenia pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami lub z miejscową wznową. Wyboru chemioterapii dokonywał badacz przed randomizacją w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej chemioterapię plus bewacyzumab lub chemioterapię plus placebo.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wybór schematów chemioterapii obejmował: kapecytabinę, taksany (związany z białkiem paklitaksel, docetaksel), schematy oparte na antracyklinach (doksorubicyna/cyklofosfamid, epirubicyna/cyklofosfamid, 5- fluorouracyl/doksorubicyna/ cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/ epirubicyna/cyklofosfamid) stosowane, co 3 tygodnie. Bewacyzumab lub placebo były stosowane w dawce 15 mg/kg co 3 tygodnie. Badanie składało się zaślepionej fazy leczenia, opcjonalnej fazy po progresji, prowadzonej metodą otwartej próby i fazy dalszej obserwacji przeżycia. W czasie zaślepionej fazy leczenia pacjenci otrzymywali chemioterapię i produkt badany (bewacyzumab lub placebo) co 3 tygodnie do wystąpienia progresji choroby, toksyczności uniemożliwiającej dalsze leczenia lub zgonu pacjenta. Pacjent z potwierdzoną progresją choroby, który brał udział w otwartej opcjonalnej fazie badania, mógł otrzymywać bewacyzumab bez zaślepienia wraz z wieloma możliwymi terapiami w ramach drugiej linii leczenia.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza statystyczna była przeprowadzona niezależnie dla 1) pacjentów otrzymujący kapecytabinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo; 2) pacjentów otrzymujących taksan lub antracyklinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo. Za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas wolny od progresji choroby (PFS) oceniany przez badacza. Dodatkowo, ocena pierwszorzędowego punktu końcowego została przeprowadzona przez niezależnych ekspertów (ang. IRC – Independent Review Committee). Wyniki badania uzyskane po przeprowadzeniu końcowych analiz zdefiniowanych w protokole dla parametru PFS i odsetka odpowiedzi dla niezależnej, odpowiednio licznej kohorty z kapecytabiną w badaniu AVF3694g zostały przedstawione w Tabeli 11. Zaprezentowano także wyniki analizy eksploracyjnej ogólnego przeżycia, która obejmuje dodatkowe 7 miesięcy obserwacji (około 46% pacjentów zmarło).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy otrzymali bewacyzumab w fazie bez zaślepienia wynosił 62,1% w grupie kapecytabina + placebo i 49,9% w grupie kapecytabina + bewacyzumab. Tabela 11. Wyniki badania AVF3694g dotyczące skuteczności – kapecytabina a i bewacyzumab/placebo (Cap + bewacyzumab/PI)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresjib
Ocena badacza Ocena IRC
kapecytabina+ placebo kapecytabina + bewacyzumab kapecytabina+ placebo kapecytabina + bewacyzumab
(n= 206) (n = 409) (n= 206) (n = 409)
Mediana PFS (miesiące) 5,7 8,6 6,2 9,8
Współczynnik ryzyka vs. grupa otrzymująca placebo (95% CI) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86)
Wartość p 0,0002 0,0011
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)b
kapecytabina + placebo kapecytabina + bewacyzumab
(n= 161) (n = 325)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie 23,6 35,4
Wartość p 0,0097
Przeżycie całkowiteb
HR (95% Cl) 0,88 (0,69; 1,13)
wartość P (eksploracyjna) 0,33

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 1000 mg/m 2 doustnie dwa razy na dobę przez 14 dni podawane co 3 tygodnie b Analiza po stratyfikacji, zawierająca wszystkie zdarzenia progresji lub zgonu, z wykluczeniem zdarzeń u pacjentów, u których przed udokumentowaną progresją włączono terapię inną niż w protokole (ang. Non- Protocol Therapy, NPT) – u tych pacjentów ocenzurowano dane w czasie ostatniej oceny guza przed rozpoczęciem terapii innych niż w protokole (NPT). Analiza PFS (w ocenie badacza) bez stratyfikacji została przeprowadzona bez cenzurowania danych z terapii niezawartych w protokole przed progresją choroby. Wyniki tej analizy były bardzo podobne do analizy pierwotnej wyników PFS. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą pochodne platyny w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z nieoperacyjnym lub nawrotowym niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) oceniano w badaniach E4599 i BO17704.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść dotyczącą przeżycia całkowitego wykazano w badaniu E4599 stosując dawkę bewacyzumabu 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Badanie BO17704 wykazało, że zarówno 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie jak i 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie wydłużały okres bez progresji choroby zwiększając odpowiedź na leczenie. E4599 Wieloośrodkowe badanie E4599 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i aktywną kontrolą, badając bewacyzumab w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z nowotworowym wysiękiem opłucnowym), rozsianym lub nawracającym NSCLC o typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny (paklitaksel 200 mg/m 2 i karboplatyna – pole pod krzywą stężeń – AUC = 6,0, oba leki podawane drogą wlewu dożylnego) (PC) podawane w pierwszym dniu 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli lub do grupy PC w skojarzeniu z bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. Po zakończeniu 6 cykli chemioterapii karboplatyną i paklitakselem lub po wcześniejszym przerwaniu stosowania chemioterapii, pacjenci w grupie leczonej bewacyzumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem nadal otrzymywali bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby. Do tych dwóch grup włączono losowo 878 pacjentów. W czasie badania, wśród pacjentów którzy otrzymali w badaniu leczenie, 32,2% (136/422) pacjentów otrzymało 7-12 dawek bewacyzumabu i 21,1% (89/422) pacjentów otrzymało 13 i więcej dawek bewacyzumabu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była długość czasu przeżycia. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Wyniki badania E4599 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Grupa 1 Karboplatyna/Paklitaksel Grupa 2 Karboplatyna/Paklitaksel + bewacyzumab15 mg/kg co 3 tygodnie
Liczba pacjentów 444 434
Całkowity czas przeżycia
Mediana(miesiące) 10,3 12,3
Współczynnikryzyka 0,80 (p=0,003)95% CI (0,69; 0,93)
Czas wolny od progresji
Mediana(miesiące) 4,8 6,4
Współczynnikryzyka 0,65 (p<0,0001)95% CI (0,56; 0,76)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Odsetek (w procentach) 12,9 29,0 (p<0,0001)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
We wstępnej analizie wpływ bewacyzumabu na czas przeżycia całkowitego był mniej widoczny w podgrupie pacjentów z rakiem o typie histologicznym innym niż gruczolakorak. BO17704 Randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy BO17704 prowadzono z podwójnie ślepą próbą, badając bewacyzumab w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną vs. placebo, cisplatyna i gemcytabina u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z przerzutami do nadobojczykowych węzłów chłonnych lub nowotworowym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym), rozsianym lub nawracającym, niepłaskonabłonkowym NSCLC, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji, drugorzędowy punkt końcowy badania zawiera całkowity czas przeżycia. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny, cisplatyna 80 mg/m 2 we wlewie dożylnym w pierwszym dniu i gemcytabina 1250 mg/m 2 we wlewie dożylnym w dniu 1 i 8, 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli (CG) z placebo lub do grupy CG z bewacyzumabem w dawce 7,5 lub 15 mg/kg mc.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. W ramionach badania zawierających bewacyzumab pacjenci mogli otrzymywać bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych działań niepożądanych. Wyniki badań wykazują, że 94% (277/296) kwalifikujących się pacjentów otrzymywało bewacyzumab jako pojedynczy lek w cyklu 7. Duży odsetek pacjentów (około 62%) otrzymał różne nieobjęte protokołem badania leki przeciwnowotworowe, co może mieć wpływ na badania przeżycia całkowitego. Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13. Wyniki badania BO17704 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Cisplatyna/ Gemcytabina+ placebo Cisplatyna/ Gemcytabina+ bewacyzumab 7,5 mg/kg co3 tygodnie Cisplatyna/ Gemcytabina+ bewacyzumab 15 mg/kg co3 tygodnie
Liczba pacjentów 347 345 351
Czas wolny od progresji
Mediana (miesiące) 6,1 6,7 6,5
(p = 0,0026) (p = 0,0301)
Współczynnik 0,75 0,82
ryzyka [0,62; 0,91] [0,68; 0,98]
Współczynnik najlepszej 20,1% 34,1% 30,4%
całkowitej odpowiedzia (p<0,0001) (p = 0,0023)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a pacjenci z mierzalną chorobą na początku badania
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące) 13,1 13,6 13,4
(p = 0,4203) (p = 0,7613)
Współczynnik ryzyka 0,93 1,03
[0,78; 1,11] [0,86, 1,23]
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem JO25567 Badanie JO25567 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym II fazy przeprowadzonym w Japonii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja L858R eksonu 21), którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia systemowego w stopniu IIIB/IV lub chorobie nawrotowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (PFS) na podstawie niezależnej oceny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia całkowitego, wskaźnik odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, czas trwania odpowiedzi oraz bezpieczeństwo.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Status mutacji w genie EGFR określano u każdego pacjenta przed włączeniem do badania; 154 pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej erlotynib + bewacyzumab (erlotynib doustnie 150 mg/dobę + bewacyzumab [15 mg/kg mc. we wlewie dożylnym co 3 tygodnie]) lub erlotynib w monoterapii (doustnie 150 mg/dobę) do czasu progresji choroby (PD) lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Zgodnie z protokołem badania, w przypadku braku PD, przerwanie przyjmowania jednego badanego leku w grupie przyjmującej erlotynib + bewacyzumab nie prowadziło do przerwania przyjmowania drugiego badanego leku. Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14. Wyniki badania JO25567 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Erlotynib N = 77# Erlotynib + bewacyzumab N = 75#
Czas przeżycia wolny odprogresji^ (miesiące)
Mediana 9,7 16,0
HR (95% Cl) 0,54 (0,36; 0,79)
Wartość p 0,0015
Całkowity współczynnikodpowiedzi
Odsetek (n) 63,6% (49) 69,3% (52)
Wartość p 0,4951
Czas przeżycia całkowitego* (miesiące)
Mediana 47,4 47,0
HR (95% Cl) 0,81 (0,53; 1,23)
Wartość p 0,3267

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
# Ogółem zrandomizowano 154 pacjentów (stan sprawności 0 lub 1 wg skali ECOG). Jednakże dwóch spośród zrandomizowanych pacjentów przerwało udział w badaniu przed rozpoczęciem przyjmowania jakiegokolwiek badanego leku. ^ Zaślepiona niezależna ocena (analiza pierwszorzędowa zaplanowana w protokole). * Analiza eksploracyjna: ostateczne wyniki analizy czasu przeżycia całkowitego w momencie odcięcia danych 31 października 2017 r., około 59% pacjentów zmarło. CI, przedział ufności, HR, współczynnik ryzyka z niestratyfikowanej analizy regresji Coxa, NR, nieosiągnięty. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. Metastatic Renal Cell Cancer, mRCC) Bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki (BO17705) W randomizowanym badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą przeprowadzono ocenę skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu w skojarzeniu z interferonem (IFN) alfa-2a w porównaniu do samego interferonu alfa-2a stosowanych jako leczenie pierwszego rzutu w mRCC.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
649 zrandomizowanych do badania pacjentów (641 leczonych) miało ocenianą sprawność wg skali Karnofsky’ego (ang. Karnofsky Performance Status, KPS), która wynosiła ≥ 70%, nie występowały u nich przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego a sprawność poszczególnych narządów była zadowalająca. Z powodu pierwotnego raka jasnokomórkowego nerki pacjentów poddano nefrektomii. Bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. był podawany raz na dwa tygodnie do czasu progresji choroby. Interferon alfa-2a był podawany do 52 tygodnia lub do czasu progresji choroby w zalecanej dawce 9 mln j.m. 3 razy na tydzień, z możliwością redukcji dawki do 3 mln j.m. 3 razy na tydzień w 2 etapach. Pacjenci byli poddani stratyfikacji ze względu na kraj i wskaźnik prognostyczny Motzera. Ramiona badania były dobrze zrównoważone pod względem czynników prognostycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite, z drugorzędowym punktem końcowym dla tego badania zawierającym czas przeżycia bez progresji choroby.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu do INF alfa-2a znacząco zwiększyło czas przeżycia bez progresji choroby (ang. Progression-Free Survival, PFS) oraz odsetek odpowiedzi nowotworu na leczenie. Wyniki te zostały potwierdzone przez niezależną ocenę radiologiczną. Jednakże wzrost przeżycia całkowitego o 2 miesiące w pierwszorzędowym punkcie końcowym nie był znaczący (HR= 0,91). Duży odsetek pacjentów (w przybliżeniu 63% IFN/placebo; 55% bewacyzumab/IFN) otrzymał różne niespecyficzne leczenie przeciwnowotworowe po zakończeniu badania, włączając leki przeciwnowotworowe, które mogą mieć wpływ na analizę przeżycia całkowitego. Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 15. Tabela 15. Wyniki badania BO17705 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

BO17705
Placebo+ IFNa BVb+ IFNa
Liczba pacjentów 322 327
Czas wolny od progresji
Mediana (miesiące) 5,4 10,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,630,52, 0,75(wartość p <0,0001)
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (%) w grupie pacjentów ze zmianami mierzalnymi
n 289 306
Współczynnik odpowiedzi 12,8% 31,4%
(wartość p <0,0001)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Interferon alfa-2a 9 mln j.m. 3 x na tydzień b Bewacyzumab 10 mg/kg co 2 tygodnie
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące) 21,3 23,3
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,910,76, 1,10(wartość p = 0,3360)
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wieloczynnikowy model badawczy regresji Coxa, wykorzystujący selekcję wsteczną wykazał, że niezależnie od rodzaju leczenia następujące wyjściowe czynniki prognostyczne były silnie związane z czasem przeżycia: płeć, liczba białych krwinek, liczba płytek krwi, zmniejszenie masy ciała w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, liczba miejsc przerzutowania, suma najdłuższych średnic zmian, wynik w skali Motzera. Po uwzględnieniu tych wyjściowych czynników ryzyka uzyskano współczynnik ryzyka 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p = 0,0219), wskazujący na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu pacjentów w grupie badania otrzymującej bewacyzumab + IFN alfa-2a w porównaniu z grupą otrzymującą IFN alfa-2a. Dziewięćdziesięciu siedmiu (97) pacjentom w grupie otrzymującej interferon alfa-2a i 131 pacjentom w grupie otrzymującej bewacyzumab zmniejszono dawkę interferonu alfa-2a z 9 mln j.m. do 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. 3 razy na tydzień, jak to było ustalone na wstępie w protokole.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie dawki interferonu alfa-2a nie miało wpływu na skuteczność skojarzenia bewacyzumabu i interferonu alfa-2a, w oparciu o odsetek występowania przeżyć do progresji choroby (PFS) w czasie, jak wykazano to w analizie podgrup badania. 131 pacjentów w grupie otrzymującej bewacyzumab + interferon alfa-2a, którym zmniejszono dawkę i pozostawali leczeni dawką interferonu alfa-2a wynoszącą 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. w czasie badania odznaczało się odsetkiem czasu do progresji choroby w 6, 12 i 18 miesiącu, wynoszącym odpowiednio: 73, 52 i 21%, w porównaniu do 61, 43 i 17% w całej populacji pacjentów otrzymujących bewacyzumab z interferonem alfa-2a. AVF2938 Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne II fazy porównujące bewacyzumab 10 mg/kg mc. w dwutygodniowym schemacie podawania z tą samą dawką bewacyzumabu w skojarzeniu z dawką 150 mg erlotynibu na dobę w grupie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki z przerzutami.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu zrandomizowano do leczenia 104 pacjentów. 53 pacjentów otrzymywało bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z placebo, a 51 – bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z erlotynibem 150 mg na dobę. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego nie wykazała różnicy między ramionami bewacyzumab + placebo i bewacyzumab + erlotynib (mediana czasu wolnego od progresji 8,5 vs. 9,9 miesięcy). Siedmiu pacjentów w każdym z ramion wykazało obiektywna odpowiedź. Dodanie erlotynibu do bewacyzumabu nie spowodowało poprawy czasu przeżycia całkowitego – OS (HR = 1,764; p = 0,1789), długości czasu występowania obiektywnej odpowiedzi (6,7 vs. 9,1 miesiąca) czy czasu do progresji objawów (HR = 1,172; p = 0,5076). AVF0890 To randomizowane badanie II fazy zaprojektowano by porównać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu vs. placebo. Ogólnie do badania przydzielono losowo 116 pacjentów, 39 (n = 39) otrzymywało bewacyzumab 3 mg/kg mc.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 2 tygodnie, 37 (n = 37) bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie a 40 (n = 40) placebo. Analiza w trakcie badania wykazała, że w grupie otrzymującej 10 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu z grupą placebo wystąpiła mała różnica dotycząca wydłużenia czasu do progresji choroby (współczynnik ryzyka, 2,55; p<0,001). Zaobserwowano również graniczną znamienność między czasem do progresji choroby w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu do grupy placebo (współczynnik ryzyka względnego, 1,26; p = 0,053). Czworo pacjentów wykazało obiektywną (częściową) odpowiedź na leczenie, a wszyscy, którzy otrzymali bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. odznaczali się współczynnikiem całkowitej odpowiedzi na leczenie dawką 10 mg/kg wynoszącym 10%. Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w pierwszej linii leczenia u pacjentek z rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej były przedmiotem dwóch badań fazy III (GOG-0218 i BO17707), w których oceniano bewacyzumab dodany do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel, w porównaniu do samej chemioterapii karboplatyną z paklitakselem.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
GOG-0218 Badanie GOG-0218 było wieloośrodkowym randomizowanym badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w trzech grupach. W badaniu tym oceniano bewacyzumab dodany do zatwierdzonej chemioterapii (karboplatyna i paklitaksel) u chorych na zaawansowanego (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO, wersja z 1988 r.) raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej. Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1873 pacjentek w równych proporcjach do leczenia według następujących schematów:  Grupa CPP: pięć cykli placebo (początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 Grupa CPB15: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.  Grupa CPB15+: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg raz na trzy tygodnie) w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (87% we wszystkich trzech ramionach); mediana wieku wynosiła 60 lat w grupach CPP i CPB15 oraz 59 w grupie CPB15+; 29% pacjentów w grupach CPP i CPB15 i 26% w grupie CPB15+ było w wieku powyżej 65 lat. Ogółem około 50% pacjentów stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 w punkcie wyjścia, u 43% – 1, a u 7% – 2. Najczęściej u chorych występował rak nabłonkowy jajnika (ang.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Epithelial Ovarian Cancer, EOC) (82% w grupach CPP i CPB15, 85% w grupie CPB15+), następnie pierwotny rak otrzewnej (ang. Primary Peritoneal Cancer, PPC) – u 16% chorych w grupie CPP, u 15% w grupie CPB15, 13% w grupie CPB15+, raka jajowodu – odpowiednio u 1%, 3% i 2% chorych w grupach CPP, CPB15 i CPB15+. Typem histologicznym stwierdzanym u większości pacjentek był gruczolakorak surowiczy (85% w grupach CPP i CPB15, 86% w CPB15+). Ogółem, u około 34% chorych stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO i przeprowadzono optymalny zabieg cytoredukcyjny z makroskopową chorobą resztkową, u 40% pacjentek z zaawansowaniem choroby III przeprowadzono suboptymalną cytoredukcję guza, u 26% pacjentek w badaniu stopień zaawansowania choroby wynosił IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oparty na ocenie badacza progresji choroby na podstawie skanów radiologicznych lub poziomów CA-125, lub nasilenia objawów zgodnie z protokołem.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto przeprowadzono wstępnie określoną analizę cenzurowania danych dla zdarzeń progresji CA-125, a także niezależny przegląd PFS określony na podstawie badań radiologicznych. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu z pacjentkami otrzymującymi wyłącznie chemioterapię w pierwszej linii leczenia (karboplatyna i paklitaksel), w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab w dawce 15 mg/kg raz na trzy tygodnie łącznie z chemioterapią a następnie bewacyzumab w monoterapii (CPB15+), obserwowano znaczące klinicznie oraz istotne statystycznie wydłużenie PFS. W grupie chorych otrzymujących bewacyzumab wyłącznie w skojarzeniu z chemioterapią, bez kontynuacji bewacyzumabu w monoterapii (CPB15), nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 16. Tabela 16. Wyniki badania GOG-0218 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji1
CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15+ (n = 623)
Mediana PFS (miesiące) 10,6 11,6 14,7
Współczynnik ryzyka(95% CI)2 0,89(0,78, 1,02) 0,70(0,61, 0,81)
wartość p3,4 0,0437 <0,0001
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi5
CPP (n = 396) CPB15 (n = 393) CPB15+ (n = 403)
% pacjentów zobiektywną odpowiedzią na leczenie 63,4 66,2 66,0
Wartość p 0,2341 0,2041
Całkowity czas przeżycia6
CPP (n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15+ (n = 623)
Mediana OS (miesiące) 40,6 38,8 43,8
Współczynnik ryzyka(95% CI)2 1,07 (0,91, 1,25) 0,88 (0,75, 1,04)
wartość p3 0,2197 0,0641

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010. 2. Zależny od grupy kontrolnej; stratyfikowany współczynnik ryzyka. 3. Wartość p w jednostronnym teście log-rank. 4. Graniczna wartość p = 0,0116. 5. Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania. 6. Ostateczne wyniki analizy całkowitego czasu przeżycia przeprowadzonej w chwili, gdy 46,9% pacjentek zmarło. W prospektywnie zaplanowanej analizie PFS, z datą odcięcia danych 29 września 2009 uzyskano następujące wyniki:  W przewidzianej w protokole badania analizie PFS według oceny badaczy (bez cenzurowania progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 10,4 miesiąca w grupie CPP i 14,1 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 W głównej analizie PFS według oceny badaczy (z cenzurowaniem progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 12,0 miesiąca w grupie CPP i 18,2 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001).  W analizie PFS określoną przez niezależną komisję oceniającą (z cenzurowaniem terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 13,1 miesiąca w grupie CPP i 19,1 miesiąca w grupie CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, wartość p w jednostronnym teście log-rank <0,0001). Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 17. Wyniki te stanowią potwierdzenie danych dotyczących czasu wolnego od progresji przedstawionych w Tabeli 16. Tabela 17.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badania GOG-0218 dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją 2,3
CPP (n = 219) CPB15 (n = 204) CPB15+ (n = 216)
Mediana PFS (miesiące) 12,4 14,3 17,5
Współczynnik ryzyka(95% CI) 4 0,81(0,62, 1,05) 0,66(0,50, 0,86)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją 3
CPP (n = 253) CPB15 (n = 256) CPB15+ (n = 242)
Mediana PFS (miesiące) 10,1 10,9 13,9
Współczynnik ryzyka(95% CI) 4 0,93(0,77, 1,14) 0,78(0,63, 0,96)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
CPP (n = 153) CPB15 (n = 165) CPB15+ (n = 165)
Mediana PFS (miesiące) 9,5 10,4 12,8
Współczynnik ryzyka(95% CI) 4 0,90(0,70, 1,16) 0,64(0,49, 0,82)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010. 2. Z makroskopową chorobą resztkową. 3. U 3,7% wszystkich randomizowanych chorych stopień zaawansowania choroby wynosił IIIb. 4. W porównaniu z grupą kontrolnej. BO17707 (ICON7) W wieloośrodkowym randomizowanym kontrolowanym, otwartym badaniu fazy III BO17707, prowadzonym w dwóch grupach, porównano wpływ dołączenia bewacyzumabu do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel w leczeniu chorych na raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w stadium I lub IIA wg klasyfikacji FIGO (wyłącznie stopień 3 lub jasnokomórkowy typ histologiczny; n = 142), lub stadium IIB–IV wg klasyfikacji FIGO (wszystkie stopnie i typy histologiczne, n = 1386); chore były uprzednio operowane. W tym badaniu używano klasyfikacji FIGO w wersji z 1988 r.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1528 pacjentek w równych proporcjach do leczenia w następujących grupach:  Grupa CP: Karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3-tygodniowych cykli.  Grupa CPB7.5+: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3- tygodniowych cykli oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg raz na trzy tygodnie) przez maksymalnie 12 miesięcy (podawanie bewacyzumabu rozpoczęto w 2 cyklu chemioterapii, jeśli leczenie rozpoczęto w okresie 4 tygodni od operacji lub w 1 cyklu, jeśli leczenie rozpoczęto po upływie 4 tygodni od operacji).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (96%), mediana wieku wynosiła 57 lat w obu grupach badanych, 25% chorych w każdej z grup było w wieku 65 lat lub powyżej. U około 50% pacjentów stopień sprawności według klasyfikacji ECOG wynosił 1, a u 7% chorych w każdej z grup leczenia stopień sprawności wg ECOG wynosił 2. Najczęściej u pacjentów występował EOC (87,7%), drugi pod względem częstości był PPC (6,9%), trzeci – rak pęcherzykowy tarczycy (ang. Folicular Thyroid Cancer, FTC) (3,7%) a najrzadsza (1,7%) była kombinacja tych trzech przyczyn. Najczęściej u pacjentów występował III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO (w obu ramionach 68%), a następnie IV stopień zaawansowania (13% i 14%), II stopień zaawansowania (10% i 11%) i I stopień zaawansowania (9% i 7%). U większości chorych w obu ramionach badania (74% i 71%) stwierdzano wyjściowo niskie zróżnicowanie guza pierwotnego (stopień złośliwości G3).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie poszczególnych typów histologicznych guza było podobne w obu grupach badania; typem histologicznym stwierdzanym u 69% chorych w obu grupach był gruczolakorak surowiczy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji oceniany przez badacza w oparciu o kryteria RECIST. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie chemioterapię (karboplatyna i paklitaksel) w pierwszej linii leczenia, u pacjentek leczonych bewacyzumabem w dawce 7,5 mg/kg raz na trzy tygodnie, początkowo w skojarzeniu z chemioterapią a następnie kontynuowanym w monoterapii, przez maksymalnie 18 cykli, obserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 18. Tabela 18. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
CP(n = 764) CPB7.5+ (n = 764)
Mediana czasu wolnego odprogresji (miesiące)2 16,9 19,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,86 [0,75; 0,98](wartość p = 0,0185)
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi1
CP(n = 277) CPB7.5+ (n = 272)
Współczynnik odpowiedzi 54,9% 64,7%
(wartość p = 0,0188)
Całkowity czas przeżycia3
CP(n = 764) CPB7.5+ (n = 764)
Mediana (miesiące) 58,0 57,4
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,99 [0,85; 1,15](wartość p = 0,8910)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania. 2. Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010. 3 Ostateczna analiza całkowitego czasu przeżycia przeprowadzona w chwili, gdy 46,7% pacjentek zmarło z datą odcięcia danych 31 marca 2013. W analizie czasu wolnego od progresji ocenianego przez badacza z datą odcięcia danych 28 lutego 2010 wartość niestratyfikowanego współczynnika ryzyka wyniosła 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, wartość p w dwustronnym teście log-rank 0,0010) z medianą PFS 16,0 miesięcy w grupie pacjentek leczonych CP i 18,3 miesiąca w grupie CPB7.5+. Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 19. Wyniki te stanowią potwierdzenie pierwotnej analizy parametru PFS przedstawionej w Tabeli 18. Tabela 19. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją2,3
CP(n = 368) CPB7.5+ (n = 383)
Mediana PFS (miesiące) 17,7 19,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,89(0,74, 1,07)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3
CP(n = 154) CPB7.5+ (n= 140)
Mediana PFS (miesiące) 10,1 16,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,67(0,52, 0,87)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
CP (n = 97) CPB7.5+ (n = 104)
Mediana PFS (miesiące) 10,1 13,5
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,74(0,55, 1,01)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010. 2. Z lub bez makroskopowej choroby resztkowej. 3. U 5,8% wszystkich zrandomizowanych chorych stwierdzano stopień zaawansowania choroby IIIB. 4. W porównaniu z grupą kontrolnej. Nawrotowy rak jajnika Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej badano w trzech badaniach III fazy (AVF4095g, MO22224 i GOG-0213): w różnych populacjach pacjentek oraz w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii.  W badaniu AVF4095g oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 W badaniu GOG-0213 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.  W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Badanie AVF4095g Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii z powodu nawrotu choroby ani też nie stosowano wcześniej bewacyzumabu, oceniano w randomizowanym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą i zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badanie AVF4095g).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu porównywano wyniki leczenia za pomocą bewacyzumabu dodanego do chemioterapii (karboplatyna i gemcytabina),a następnie kontynuowanego w monoterapii aż do wystąpienia progresji choroby, z wynikami zastosowania tylko karboplatyny i gemcytabiny. Do badania włączano tylko pacjentów z potwierdzonym histologicznie rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu, u których wystąpił nawrót choroby > 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu nawrotu choroby i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Ogółem 484 pacjentów z mierzalnymi zmianami nowotworowymi przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z dwóch grup otrzymujących:  Karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
i 8.) wraz z placebo co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie placebo (co trzy tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania.  Karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1. i 8.) wraz z bewacyzumabem (15 mg/kg w dniu 1.) co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie bewacyzumab (15 mg/kg co 3 tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Głównym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby według oceny badacza zgodnie z kryteriami zmodyfikowanej klasyfikacji RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: obiektywną odpowiedź na leczenie, czas trwania odpowiedzi, całkowity czas przeżycia i bezpieczeństwo leczenia. Przeprowadzono również niezależną ocenę głównego punktu końcowego. Podsumowanie wyników tego badania przedstawia Tabela 20. Tabela 20. Wyniki badania AVF4095g dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
Ocena badacza Ocena IRC
Placebo+ C/G (n = 242) bewacyzumab +C/G (n = 242) Placebo+ C/G (n = 242) bewacyzumab +C/G (n = 242)
Bez cenzurowania dla NPT
Mediana PFS(miesiące) 8,4 12,4 8,6 12,3
Współczynnikryzyka (95% CI) 0,524 [0,425, 0,645] 0,480 [0,377, 0,613]
Wartość p <0,0001 <0,0001
Z cenzurowaniem dla NPT
Mediana PFS(miesiące) 8,4 12,4 8,6 12,3
Współczynnikryzyka (95% CI) 0,484 [0,388, 0,605] 0,451 [0,351, 0,580]
Wartość p <0,0001 <0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Ocena badacza Ocena IRC
Placebo+ C/G (n = 242) bewacyzumab +C/G (n = 242) Placebo+ C/G (n = 242) bewacyzumab +C/G (n = 242)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią naleczenie 57,4% 78,5% 53,7% 74,8%
Wartość p <0,0001 <0,0001
Całkowity czas przeżycia
Placebo+ C/G (n = 242) bewacyzumab + C/G (n = 242)
Mediana OS(miesiące) 32,9 33,6
Współczynnikryzyka (95% CI) 0,952 [0,771, 1,176]
Wartość p 0,6479

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę PFS w podgrupach w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby przedstawia Tabela 21. Tabela 21. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby.

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Ocena badacza
Czas pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny anawrotem choroby Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab + C/G (n = 242)
6-12 miesięcy (n = 202)
Mediana 8,0 11,9
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,41 (0,29-0,58)
> 12 miesięcy (n = 282)
Mediana 9,7 12,4
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,55 (0,41-0,73)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
GOG-0213 GOG-0213, randomizowane, otwarte badanie III fazy z grupą kontrolną oceniające bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii w leczeniu nawrotu choroby. Wcześniejsza terapia anty-angiogenna nie była kryterium wyłączenia z badania. W badaniu oceniano wpływ dołączenia bewacyzumabu do leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania, w porównaniu ze stosowaniem tylko leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel. Łącznie 673 pacjentów zostało losowo przydzielonych w równym stosunku do następujących dwóch ramion leczenia:  Grupa CP: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 Grupa CPB: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) w skojarzeniu z bewacyzumabem (15 mg/kg mc.) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie) w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Większość pacjentów zarówno w grupie CP (80,4%), jak i w grupie CPB (78,9%) należała do rasy białej. Mediana wieku wyniosła 60,0 lat w grupie CP i 59,0 lat w grupie CPB. Większość pacjentów (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) było w wieku poniżej 65 lat. Na początku badania u większości pacjentów w obu ramionach leczenia stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 (CP: 82,4%, CPB 80,7%) lub 1 (CP: 16,7%, CPB 18,1%). PS 2 wg GOG na początku badania zgłoszono u 0,9% pacjentów w grupie CP i u 1,2% pacjentów w grupie CPB. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (OS).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym drugorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS). Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 22. Tabela 22. Wyniki badania GOG-0213 dotyczące skuteczności 1,2

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia całkowitego (OS) CP(n = 336) CPB (n = 337)
Mediana OS (miesiące) 37,3 42,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) (eCRF)a 0,823 [CI: 0,680, 0,996]
Wartość p 0,0447
Współczynnik ryzyka (95% CI) (formularz rejestracyjny)b 0,838 [CI: 0,693, 1,014]
Wartość p 0,0683
Drugorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) CP(n = 336) CPB (n = 337)
Mediana PFS (miesiące) 10,2 13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,613 [CI: 0,521, 0,721]
Wartość p <0,0001

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza końcowa 2. Oceny guza i oceny odpowiedzi były dokonywane przez badaczy przy użyciu kryteriów GOG RECIST (zweryfikowane wytyczne RECIST (wersja 1.1). EUR J Cancer. 2009;45:228Y247). a Współczynnik ryzyka wyliczano przy użyciu modeli proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją według długości okresu bez przyjmowania związków platyny przed włączeniem do tego badania, na podstawie zapisów w Ecler (elektronicznej karcie obserwacji klinicznej) i statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji usuwania nowotworu (Tak = randomizacja do grupy oddawanej cytoredukcji lub randomizacja do grupy niepoddawanej cytoredukcji; Nie= pacjent nie kwalifikuje się lub nie wyraził zgody na cytoredukcję). b stratyfikacja według długości okresu bez leczenia przed włączeniem do tego badania na podstawie zapisów w formularzu rejestracyjnym i według statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji cytoredukcji. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie poprawy OS.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. podawanej co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią (karboplatyna i paklitaksel) przez 6 do 8 cykli, z kontynuacją leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania wykazało, po odczytaniu danych otrzymanych z eCRF, klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę OS w porównaniu z leczeniem tylko karboplatyną i paklitakselem. MO22224 W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Było to badanie III fazy, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane, w dwóch grupach, oceniające bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią (CT+BV) w porównaniu do samej chemioterapii (CT).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono ogółem 361 pacjentów, którym podawano wyłącznie chemioterapię (paklitaksel, topotekan, lub pegylowaną liposomalną doksorubicynę (PLD)) lub chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem: Grupa CT (wyłącznie chemioterapia):  Paklitaksel 80 mg/m 2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1, 8, 15 oraz 22 co 4 tygodnie.  Topotekan 4 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1, 8 oraz 15 co 4 tygodnie. Alternatywnie można podawać dawkę 1,25 mg/m 2 przez 30 minut w dniach 1-5 co 3 tygodnie.  PLD 40 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego 1 mg/min wyłącznie w 1 dniu co 4 tygodnie. Po zakończeniu 1 cyklu lek można podawać w postaci 1-godzinnego wlewu. Grupa CT+BV (chemioterapia plus bewacyzumab):  Wybraną chemioterapię podawano w skojarzeniu z bewacyzumabem 10 mg/kg w postaci wlewu dożylnego co 2 tygodnie (lub bewacyzumabem 15 mg/kg co 3 tygodnie, jeśli lek podawano w skojarzeniu z topotekanem 1,25 mg/m 2 w dni 1–5 co 3 tygodnie).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Kryterium włączenia do badania był rak jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którego progresja nastąpiła w czasie < 6 miesięcy po zakończeniu poprzedniego leczenia opartego na związkach platyny, składającego się z minimum 4 cykli terapii związkami platyny. Oczekiwany czas przeżycia pacjentek powinien być ≥ 12 tygodni, pacjentki nie mogły być wcześniej poddawane radioterapii miednicy mniejszej lub jamy brzusznej. U większości pacjentek stwierdzono chorobę w stopniu zaawansowania IIIC lub IV wg FIGO. Stan sprawności wg ECOG większości pacjentek w obu ramionach badania oceniono na 0 (CT: 56,4% vs. CT + BV: 61,2%). Odsetek pacjentek u których stan sprawności wg ECOG oceniono na 1 lub ≥ 2 wynosił 38,7% i 5,0% w grupie leczonej chemioterapią, a 29,8% oraz 9,0% w grupie leczonej chemioterapią i bewacyzumabem. Informacja o rasie była dostępna w przypadku 29,3% pacjentek i prawie wszystkie pacjentki były rasy białej. Średni wiek pacjentek wynosił 61,0 (zakres: 25-84) lat.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 16 pacjentek (4,4%) miało więcej niż 75 lat. Całkowita częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią, a 43,6% w grupie leczonej chemioterapią + bewacyzumabem (w większości z powodu działań niepożądanych 2-3 stopnia), a średni czas do przerwania leczenia w grupie chorych leczonych chemioterapią + bewacyzumabem wynosił 5,2 miesiąca, w porównaniu z 2,4 miesiąca w grupie chemioterapii. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w podgrupie pacjentek w wieku > 65 lat wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią i 50,0% w grupie leczonej chemioterapią z bewacyzumabem. Współczynnik ryzyka dla PFS wynosił 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) oraz 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67), odpowiednio, dla podgrup w wieku < 65 i ≥ 65 lat.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz całkowity okres przeżycia. Wyniki przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23. Wyniki badania MO22224 dotyczące skuteczności

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji choroby *
Chemioterapia (n = 182) CT + BV (n = 179)
Mediana (miesiące) 3,4 6,7
Współczynnik ryzyka95% Cl 0,379 [0,296; 0,485]
Wartość p <0,0001
Drugorzędowe punkty końcowe
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie **
Chemioterapia (n = 144) CT + BV (n = 142)
% pacjentek z obiektywną odpowiedzią na leczenie 18 (12,5%) 40 (28,2%)
Wartość p 0,0007
Całkowity czas przeżycia (analiza końcowa)***
Chemioterapia (n = 182) CT + BV (n = 179)
Mediana OS (miesiące) 13,3 16,6
Współczynnik ryzyka95% Cl 0,870 [0,678; 1,116]
Wartość p 0,2711

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie analizy przedstawione w powyższej tabeli były analizami stratyfikowanymi. * Analiza pierwotna została przeprowadzona na podstawie danych z datą odcięcia 14 listopada 2011 r. **Pacjenci randomizowani z mierzalną chorobą na początku badania. ***Analizę końcową całkowitego czasu przeżycia przeprowadzono po odnotowaniu 266 zgonów, stanowiących 73,7% pacjentów włączonych do badania. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu do pacjentów z nawrotową chorobą oporną na związki platyny, leczonych wyłącznie chemioterapią (paklitaksel, topotekan lub PLD), u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (lub 15 mg/kg co 3 tygodnie, w przypadku stosowania w skojarzeniu z 1,25 mg/m 2 topotekanu w dniach 1–5 co 3 tygodnie) w skojarzeniu z chemioterapią i kontynuujących leczenie bewacyzumabem do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, obserwowano statystycznie znamienną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Eksploratywne analizy PFS oraz OS według kohorty zależnej od stosowanej chemioterapii (paklitaksel, topotekan i PLD) przedstawiono w Tabeli 24. Tabela 24. Eksploratywne analizy PFS oraz OS w kohortach według chemioterapii

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia CT + BV
Paklitaksel n = 115
Mediana PFS (miesiące) 3,9 9,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,47 [0,31, 0,72]
Mediana OS (miesiące) 13,2 22,4
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,64 [0,41, 0,99]
Topotekan n = 120
Mediana PFS (miesiące) 2,1 6,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,28 [0,18, 0,44]
Mediana OS (miesiące) 13,3 13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 1,07 [0,70, 1,63]
PLD n = 126
Mediana PFS (miesiące) 3,5 5,1
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,53 [0,36, 0,77]
Mediana OS (miesiące) 14,1 13,7
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,91 [0,61, 1,35]

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rak szyjki macicy GOG-0240 Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią (paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem) w leczeniu pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy oceniano w badaniu GOG-0240, randomizowanym, czteroramiennym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy III. W badaniu uczestniczyło 452 pacjentek, zrandomizowanych do następujących schematów leczenia:  Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2, co 3 tygodnie (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w)  Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w)  Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1-3 (q3w)  Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i topotekan 0,75 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1-3 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w) Kryterium włączenia do badania był przetrwały, nawrotowy lub przerzutowy rak szyjki macicy: płaskonabłonkowy, gruczołowo-płaskonabłonkowy lub gruczolakorak, który nie kwalifikował się do leczenia operacyjnego i (lub) radioterapii.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania kwalifikowały się chore, które nie były wcześniej leczone bewacyzumabem ani innym inhibitorem VEGF lub lekiem działającym na receptor VEGF. Mediana wieku wynosiła 46,0 lat (zakres: 20-83) w grupie leczonej samą chemioterapią i 48,0 lat (zakres: 22-85) w grupie leczonej chemioterapią+bewacyzumab; 9,3% pacjentek otrzymujących samą chemioterapię i 7,5% pacjentek otrzymujących chemioterapię+bewacyzumab było w wieku powyżej 65 lat. Z 452 pacjentek zrandomizowanych w chwili rozpoczęcia badania, większość pacjentek była rasy białej (80,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 75,3% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała rozpoznanego raka płaskonabłonkowego (67,1% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 69,6% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała przetrwałego/nawrotowego raka (83,6% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 82,8% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała 1-2 przerzuty (72,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 76,2% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała zajęte węzły chłonne (50,2% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 56,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), okres od zakończenia leczenia związkami platyny ≥ 6 miesięcy (72,5% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 64,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia bez progresji choroby i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Wyniki z analizy pierwotnej oraz dalszych analiz dotyczących leczenia bewacyzumabem i pozostałymi lekami są przedstawione odpowiednio w Tabeli 25 i w Tabeli 26. Tabela 25. Wyniki badania GOG-0240 dotyczące skuteczności bewacyzumabu

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia (n = 225) Chemioterapia + bewacyzumab (n = 227)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna6
Mediana (miesiące)1 12,9 16,8
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,74 [0,58, 0,94](wartość p5 = 0,0132)
Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji7
Mediana (miesiące)1 13,3 16,8
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,76 [0,62, 0,94](wartość p5,8 = 0,0126)
Drugorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia wolny od progresji choroby – Analiza pierwotna6
Mediana PFS (miesiące)1 6,0 8,3
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,66 [0,54, 0,81](wartość p5 <0,0001)
Najlepsza całkowita odpowiedź – Analiza pierwotna6
Pacjentki odpowiadające na leczenie (Współczynnik odpowiedzi2) 76 (33,8%) 103 (45,4%)
95% CI dla współczynnikówodpowiedzi3 [27,6%, 40,4%] [38,8%, 52,1%]
Różnice współczynników odpowiedzi 11,60%
95% CI dla różnicy we współczynnikach odpowiedzi4 [2,4%, 20,8%]
Wartość p (test chi-kwadrat) 0,0117

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 estymator Kaplana-Meiera 2. Pacjentki oraz procent pacjentek z najlepszą całkowitą odpowiedzią – potwierdzone CR lub PR; procent wyliczony na podstawie pacjentek z mierzalną chorobą na początku badania 3 95% CI dla jednej próby z rozkładu dwumianowego wyznaczony metodą Pearsona-Cloppera. 4 Około 95% CI dla różnicy dwóch odsetków odpowiedzi za pomocą metody Haucka-Andersona 5 test logarytmiczny rang (ze stratyfikacją) 6 analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową 7 analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 8 wartość p dodana jest w celach opisowych Tabela 26. Czas przeżycia całkowitego pacjentów w badaniu GOG-0240 w zależności od stosowanego leczenia

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Porównanie leczenia Inny czynnik Całkowity czas przeżycia – Analiza pierwotna1 Współczynnik ryzyka (95% CI) Całkowity czas przeżycia – Analiza po dłuższym czasie obserwacji2 Współczynnik ryzyka(95% CI)
bewacyzumab vs. bez Cisplatyna+ 0,72 (0,51, 1,02) 0,75 (0,55, 1,01)
bewacyzumabu Paklitaksel (17,5 vs.14,3 miesiąca; (17,5 vs.15,0 miesięcy;
p = 0,0609) p = 0,0584)
Topotekan+ 0,76 (0,55, 1,06) 0,79 (0,59, 1,07)
Paklitaksel (14,9 vs. (16,2 vs. 12,0 miesięcy;
11,9 miesięcy; p = p = 0,1342)
0,1061)
Topotekan+ Paklitaksel vs. bewacyzumab 1,15 (0,82, 1,61) 1,15 (0,85, 1,56)
Cisplatyna+ Paklitaksel (14,9 vs. (16,2 vs 17,5 miesięcy;
17,5 miesięcy; p = p = 0,3769)
0,4146)
bez 1,13 (0,81, 1,57) 1,08 (0,80, 1,45)
bewacyzumabu (11,9 vs.14,3 miesięcy; (12,0 vs 15,0 miesięcy;
p = 0,4825) p = 0,6267)

CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową 2 analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bewacyzumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży dotyczących pacjentów z rakiem piersi, rakiem gruczołowym okrężnicy lub odbytnicy, rakiem płuca (drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym rakiem płuca), rakiem nerki oraz rakiem miedniczek nerkowych (z wyłączeniem pacjentów z guzem Wilmsa, nefroblastomatozą, mięsakiem jasnokomórkowym, nerczakiem mezoblastycznym, rakiem rdzeniastym nerki, guzem rabdoidalnym nerki), rakiem jajnika (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych), rakiem jajowodu (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych) rakiem otrzewnej (z wyłączeniem blastoma i mięsaków) oraz z rakiem szyjki i trzonu macicy.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Glejak o wysokim stopniu złośliwości Nie stwierdzono działania przeciwnowotworowego w dwóch wcześniejszych badaniach z zastosowaniem bewacyzumabu i irynotekanu u łącznie 30 dzieci w wieku > 3 lat chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (CPT-11). Brak wystarczających danych, aby określić bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości.  W jednoramiennym badaniu PBTC-022 18 dzieci chorych na glejaka o innej lokalizacji niż most, o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (włączając 8 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym [IV stopień złośliwości wg WHO], 9 pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym [III stopień] i 1 pacjent z anaplastycznym skąpodrzewiakiem [III stopień]) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg w odstępie 2 tygodni, a następnie bewacyzumabem w skojarzeniu z CPT-11 (125-350 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie do progresji choroby.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono obiektywnych (częściowych lub całkowitych) odpowiedzi radiologicznych (w/g kryteriów Macdonalda). Toksyczności i działania niepożądane obejmowały nadciśnienie tętnicze i zmęczenie oraz niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego z ostrym deficytem neurologicznym.  W retrospektywnej analizie danych serii pacjentów leczonych w jednym ośrodku, 12 kolejnych dzieci (2005-2008) chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (3 ze stopniem złośliwości IV wg WHO, 9 ze stopniem złośliwości III) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg w skojarzeniu z irinotekanem (125 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie. Nie stwierdzono całkowitych odpowiedzi, obserwowano 2 odpowiedzi częściowe (wg kryteriów MacDonalda). W randomizowanym badaniu II fazy (BO25041) łącznie 121 pacjentów w wieku od ≥ 3 lat do <18 lat ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (ang.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
High-Grade Glioma, HGG) otrzymywało pooperacyjną radioterapię (RT) i adjuwantowo temozolomid (T) z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu: w dawce 10 mg/kg co 2 tygodnie dożylnie. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego wykazującego znamienne wydłużenie EFS (ocenianego przez Centralną Komisję Oceny Radiologicznej (ang. Central Radiology Review Committee, CRRC)) w grupie, w której dodano bewacyzumab do leczenia RT/T w porównaniu z grupą otrzymującą tylko RT/T (HR = 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30). Wyniki te były zgodne z wynikami uzyskanymi w różnych analizach wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych podgrupach. Wyniki te były zgodne z wynikami różnych analiz wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych grupach. Wyniki dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (EFS oceniany przez badacza oraz ORR i OS) były zgodne, pokazując brak poprawy związanej z dodaniem bewacyzumabu w ramieniu RT/T w porównaniu z ramieniem otrzymującym tylko RT/T.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu do leczenia RT/T nie wykazywało korzyści klinicznej w badaniu BO25041 u 60 ocenianych dzieci ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku – nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (HGG) (Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Mięsak tkanek miękkich W randomizowanym badaniu fazy II (BO20924) u 154 pacjentów w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z nowo rozpoznanym przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym stosowane było leczenie standardowe (terapia indukcyjna IVADO/IVA +/- leczenie miejscowe, następnie leczenie podtrzymujące z zastosowaniem winorelbiny i cyklofosfamidu) w połączeniu z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu (2,5 mg/kg/tydzień) przez cały okres leczenia, tj. około 18 miesięcy. W momencie końcowej analizy pierwotnej, niezależny centralny organ oceniający nie stwierdził statystycznie istotnej różnicy w czasie przeżycia bez wystąpienia zdarzenia (ang.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Event-Free Survival, EFS), stanowiącym pierwszorzędowy punkt końcowy, pomiędzy dwoma ramionami badania, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,93 (95% CI: 0,61, 1,41; wartość p = 0,72). Różnica w ORR stwierdzona przez niezależny centralny organ oceniający pomiędzy dwoma ramionami badania wyniosła 18% (CI: 0,6%, 35,3%) u nielicznych pacjentów z guzem możliwym do oceny na początku badania i potwierdzoną odpowiedzią przed otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia miejscowego: 27/75 pacjentów (36,0%, 95% CI: 25,2%, 47,9%) w ramieniu z chemioterapią i 34/63 pacjentów (54,0%, 95% CI: 40,9%, 66,6%) w ramieniu z bewacyzumabem i chemioterapią. Analizy końcowe wyników dotyczących czasu przeżycia całkowitego (ang. Overall Survival, OS) nie wykazały znaczących korzyści klinicznych z dodania bewacyzumabu do chemioterapii w tej populacji pacjentów.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym BO20924 dodanie bewacyzumabu do leczenia standardowego nie wiązało się z uzyskaniem korzyści klinicznej u 71 ocenionych pacjentów (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym (informacje dotyczące stosowania u dzieci patrz punkt 4.2). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym zdarzeń niepożądanych w stopniu ≥ 3 i ciężkich zdarzeń niepożądanych, była podobna w obydwu ramionach badania. W żadnym z ramion nie wystąpiło zdarzenie niepożądane prowadzące do zgonu; wszystkie zgony były spowodowane progresją choroby. W tej populacji dzieci i młodzieży bewacyzumab stosowany w połączeniu ze złożonym leczeniem standardowym wydawał się być tolerowany.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne dla bewacyzumabu pochodzą z dziesięciu badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z guzami litymi. We wszystkich badaniach bewacyzumab był podawany we wlewie dożylnym. Szybkość wlewu ustalana była w zależności od tolerancji leku przez pacjenta, przy czym początkowy czas trwania wlewu wynosił 90 minut. Farmakokinetyka bewacyzumabu była liniowa w przedziale dawek od 1 do 10 mg/kg. Dystrybucja Typowa objętość kompartmentu centralnego (V c ) wynosiła 2,73 l oraz 3,28 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, co stanowi zakres opisany dla IgG oraz innych przeciwciał monoklonalnych. Typowa objętość kompartmentu obwodowego (V p ) wynosiła 1,69 l oraz 2,35 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, kiedy bewacyzumab był stosowany jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi. Wyniki wskazują również, że po skorygowaniu ze względu na masę ciała, wartość V c była większa u mężczyzn (+20%) niż u kobiet.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Biotransformacja Z oceny metabolizmu bewacyzumabu u królików po podaniu pojedynczej dawki dożylnej bewacyzumabu znakowanego izotopem 125I wynika, że jego profil metaboliczny jest zbliżony do oczekiwanego profilu natywnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i wydalanie bewacyzumabu są podobne do tych właściwych dla endogennej IgG, tj. następują głównie drogą rozkładu proteolitycznego przez organizm, w tym przez komórki śródbłonka. Nie zależą głównie od wydalania przez nerki lub wątrobę. Związanie się IgG z fragmentem Fc receptora chroni ją przez rozkładem komórkowym i wydłuża okres półtrwania. Eliminacja Wartość klirensu wynosiła przeciętnie 0,188 oraz 0,220 l/dobę odpowiednio dla kobiet i mężczyzn. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała, klirens bewacyzumabu był większy u mężczyzn (+17%) niż u kobiet. Zgodnie z modelem opartym na dwóch kompartmentach, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 18 dni dla typowej kobiety oraz 20 dni dla typowego mężczyzny.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Małe stężenie albumin oraz duża masa guza są zazwyczaj wskaźnikami ciężkości choroby. Klirens bewacyzumabu był ok. 30% szybszy w przypadku pacjentów z małym stężeniem albumin w surowicy oraz 7% szybszy w przypadku pacjentów z dużą masą guza w porównaniu do typowych pacjentów z poziomem albumin oraz masą guza w granicach mediany. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów W celu ustalenia wpływu zmiennych demograficznych analizowano farmakokinetykę populacyjną u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. U dorosłych wykazano brak znaczących różnic w farmakokinetyce bewacyzumabu w zależności od wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdyż nerki nie są głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, gdyż wątroba nie jest głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę bewacyzumabu oceniano u 152 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (od 7 miesięcy do 21 lat, 5,9 do 125 kg) w czterech badaniach klinicznych, przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Wyniki tych badań wskazują, że klirens i objętość dystrybucji bewacyzumabu były porównywalne u dzieci i młodych dorosłych przy znormalizowaniu wyników uwzględniając masę ciała, przy czym odnotowano tendencję do zmniejszania się ekspozycji wraz z malejącą masą ciała. Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę bewacyzumabu, jeśli brano pod uwagę masę ciała. Farmakokinetyka bewacyzumabu została dobrze scharakteryzowana przy użyciu modelu farmakokinetycznego w populacji pediatrycznej u 70 dzieci w badaniu BO20924 (1,4 do 17,6 lat; 11,6 do 77,5 kg) oraz u 59 pacjentów w badaniu BO25041 (1 do 17 lat; 11,2 do 82,3 kg).
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu BO20924 ekspozycja na bewacyzumab była zasadniczo niższa w porównaniu do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W badaniu BO25041, ekspozycja na bewacyzumab była podobna do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W obu badaniach ekspozycja na bewacyzumab wykazywała tendencję do zmniejszania się wraz ze zmniejszaniem się masy ciała.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających do 26 tygodni u małp cynomolgus zaobserwowano występowanie dysplazji nasad kostnych u młodych zwierząt z otwartymi płytkami wzrostowymi przy średnich stężeniach bewacyzumabu w surowicy poniżej oczekiwanego poziomu średnich stężeń terapeutycznych u ludzi. U królików bewacyzumab hamował gojenie się ran w dawkach mniejszych od proponowanej dawki klinicznej. Działanie na proces gojenia ran okazało się w pełni przemijające. Badania oceniające potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze bewacyzumabu nie były prowadzone. Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach w celu ustalenia wpływu na płodność. Można jednak oczekiwać ujemnego działania na płodność u kobiet, ponieważ badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały zahamowanie dojrzewania pęcherzyków jajnikowych oraz zmniejszenie lub brak ciałek żółtych z towarzyszącym zmniejszeniem masy jajników i macicy, jak również zmniejszenie liczby cyklów miesiączkowych.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bewacyzumab wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u królików. Zaobserwowane zmiany obejmują zmniejszenie masy ciała u matki i płodu, zwiększoną liczbę przypadków resorpcji płodu i zwiększoną częstość występowania swoistych wad budowy i wad układu szkieletowego u płodu. Działania niepożądane na płód były obserwowane w przypadku każdej z badanych dawek, z których najmniejsza dawała średnie stężenia w surowicy około 3-krotnie większe, niż u ludzi otrzymujących lek w dawce 5 mg/kg co 2 tygodnie. Informacje o wadach rozwojowych płodu, obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu są zawarte w punkcie 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i 4.8 Działania niepożądane.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trehalozy dwuwodzian Sodu diwodorofosforan jednowodny Sodu wodorofosforan Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Obserwowano zależny od stężenia profil rozkładu bewacyzumabu po rozcieńczeniu roztworem glukozy (5%). 6.3 Okres ważności Fiolka (zamknięta) 36 miesięcy Produkt leczniczy po rozcieńczeniu Przygotowany do infuzji roztwór zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 30 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz dodatkowe 48 godzin w temperaturze nieprzekraczającej 30°C w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zużyć natychmiast.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania jest odpowiedzialna osoba podająca lek i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że rozpuszczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach pełnej aseptyki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C) Nie zamrażać. Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 4 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z kauczuku chlorobutylowego) zawiera 100 mg bewacyzumabu 16 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z kauczuku chlorobutylowego) zawiera 400 mg bewacyzumabu Opakowanie zawiera 1 fiolkę 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nie wstrząsać fiolką.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Produkt Alymsys powinien zostać przygotowany z zachowaniem zasad aseptyki przez osobę należącą do personelu medycznego, by zapewnić jałowość roztworu przygotowanego do podania. Do przygotowania produktu Alymsys należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Wymaganą do podania dawkę bewacyzumabu należy rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). Otrzymane końcowe stężenie roztworu bewacyzumabu powinno być w zakresie od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. W większości przypadków wymaganą do podania dawkę leku Alymsys można rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do całkowitej objętości 100 ml. Nie obserwowano żadnych niezgodności pomiędzy produktem Alymsys a polichlorkiem winylu, torbami z poliolefin lub zestawami do infuzji. Przed parenteralnym podaniem produktów leczniczych należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia.
CHPL leku Alymsys, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Alymsys jest produktem do jednorazowego użycia ze względu na to, że nie zawiera on żadnych konserwantów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VEGZELMA 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr koncentratu zawiera 25 mg bewacyzumabu*. Każda fiolka o objętości 4 ml zawiera 100 mg bewacyzumabu. Każda fiolka o objętości 16 ml zawiera 400 mg bewacyzumabu. Zalecenia dotyczące rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6. *Bewacyzumab jest rekombinowanym, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym produkowanym z użyciem technologii DNA, w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Produkt ma postać przejrzystego lub lekko opalizującego, bezbarwnego do jasnobrązowego płynu.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt VEGZELMA w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Terapia skojarzona produktem VEGZELMA z chemioterapią opartą o paklitaksel jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), patrz punkt 5.1. Terapia skojarzona produktem VEGZELMA z kapecytabiną jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi, u których inny rodzaj chemioterapii, w tym taksany lub antracykliny, nie został uznany za odpowiedni. Pacjenci, którzy otrzymali taksany lub antracykliny w ramach leczenia uzupełniającego w czasie ostatnich 12 miesięcy nie powinni być leczeni produktem VEGZELMA w skojarzeniu z kapecytabiną.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora HER2, patrz punkt 5.1. Produkt VEGZELMA w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ang. non-small cell lung cancer, NSCLC), o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. Produkt VEGZELMA w skojarzeniu z erlotynibem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niepłaskonabłonkowym, NSCLC, z aktywującymi mutacjami w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) (patrz punkt 5.1). Produkt VEGZELMA w skojarzeniu z interferonem alfa-2a jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
Produkt VEGZELMA w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej (patrz punkt 5.1). Produkt VEGZELMA w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną lub w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwszym nawrotem wrażliwego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor, VEGF) lub leków działających na receptor dla VEGF. Produkt VEGZELMA w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotem opornego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którzy otrzymali wcześniej nie więcej niż dwa schematy chemioterapii i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
Produkt VEGZELMA, w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną lub alternatywnie u pacjentek, które nie mogą być leczone związkami platyny, w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podawanie produktu VEGZELMA musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Zalecana dawka produktu VEGZELMA podawana w postaci infuzji dożylnej to zarówno 5 mg/kg masy ciała lub 10 mg/kg mc. podawana co 2 tygodnie jak i 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana co 3 tygodnie. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Rozsiany rak piersi (mBC) Zalecane dawkowanie produktu VEGZELMA: 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie lub 15 mg/kg mc. raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Produkt VEGZELMA jest podawany jako uzupełnienie chemioterapii opartej na pochodnych platyny przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii do wystąpienia progresji choroby. Zalecana dawka produktu VEGZELMA wynosi 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. U pacjentów z NSCLC zaobserwowano korzyści kliniczne zarówno po podaniu dawki 7,5 mg/kg mc. jak i 15 mg/kg mc. (patrz punkt 5.1). Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem Badanie statusu mutacji w genie EGFR należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia z zastosowaniem produktu VEGZELMA w skojarzeniu z erlotynibem.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Ważne jest użycie zwalidowanej (potwierdzonej) i rzetelnej metody badania aby uniknąć oznaczeń fałszywie dodatnich lub fałszywie ujemnych. Zalecana dawka produktu VEGZELMA stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia produktem VEGZELMA stosowanym w skojarzeniu z erlotynibem aż do wystąpienia progresji choroby. W celu uzyskania informacji na temat dawkowania i sposobu podawania erlotynibu należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego erlotynibu. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (mRCC) Zalecane dawkowanie produktu VEGZELMA to 10 mg/kg mc. raz na 2 tygodnie we wlewie dożylnym. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu: produkt VEGZELMA jest stosowany łącznie z karboplatyną i paklitakselem przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii aż do progresji choroby lub przez maksymalnie 15 miesięcy lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zależnie od tego, które z tych zjawisk wystąpi wcześniej. Zalecana dawką produktu VEGZELMA wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym. Leczenie nawrotu choroby wrażliwej na związki platyny: produkt VEGZELMA jest stosowany w skojarzeniu albo z karboplatyną i gemcytabiną przez 6 do 10 cykli, albo w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6 do 8 cykli, a następnie w monoterapii aż do stwierdzenia progresji choroby. Zalecana dawka produktu VEGZELMA to 15 mg/kg masy ciała raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Leczenie nawrotu choroby opornej na związki platyny: produkt VEGZELMA jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących leków – paklitakselem, topotekanem (podawany w odstępach tygodniowych) lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Zalecana dawka produktu VEGZELMA wynosi 10 mg/kg mc. co dwa tygodnie w postaci wlewu dożylnego. W przypadku stosowania produktu VEGZELMA w skojarzeniu z topotekanem (podawanym w dniach 1-5, co 3 tygodnie), zalecana dawka produktu VEGZELMA wynosi 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie w postaci wlewu dożylnego. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1, badanie MO22224). Rak szyjki macicy Produkt VEGZELMA jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem. Zalecana dawka produktu VEGZELMA to 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tygodnie we wlewie dożylnym.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 5.1). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikowania dawek u pacjentów ≥ 65 lat. Osoby z zaburzeniami czynności nerek Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u osób z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Osoby z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u osób z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dostępne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale na tej podstawie nie można ustalić dawkowania. Nie ma wskazań do stosowania bewacyzumabu u dzieci i młodzieży w leczeniu raka okrężnicy, odbytnicy, piersi, płuca, jajnika, jajowodu, otrzewnej, szyjki macicy i nerki.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt VEGZELMA jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Pierwszą dawkę należy podać w 90-minutowym wlewie dożylnym. W przypadku, gdy pacjent dobrze tolerował podanie leku, drugą dawkę można podać w postaci 60-minutowego wlewu. Jeżeli i w tym przypadku tolerancja była dobra, kolejne wlewy mogą być podawane w ciągu 30 minut. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli jest to wskazane, terapia powinna być trwale przerwana lub odłożona w czasie, patrz punkt 4.4. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu VEGZELMA nie należy podawać ani mieszać z rozworami glukozy. Produktu VEGZELMA nie wolno mieszać z innymi lekami poza wymienionymi w punkcie 6.6.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nadwrażliwość na produkty otrzymywane z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała.  Ciąża (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie zapisać nazwę i numer serii produktu stosowanego u pacjenta. Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.8) Podczas terapii bewacyzumabem pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji w obrębie żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. Proces zapalny wewnątrz jamy brzusznej może być czynnikiem ryzyka perforacji żołądkowo-jelitowej u pacjentów z rozsianym rakiem okrężnicy lub odbytnicy, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas podawania leku tej grupie chorych. Wcześniejsza radioterapia jest czynnikiem ryzyka dla perforacji żołądkowo-jelitowych u pacjentek leczonych bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy, wszystkie pacjentki z perforacjami żołądkowo-jelitowymi były uprzednio poddawane radioterapii.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta perforacji żołądkowo-jelitowej. Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 Pacjentki leczone bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy są narażone na większe ryzyko powstawania przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. Uprzednia radioterapia jest istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Wszystkie pacjentki z przetokami pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą były uprzednio poddawane radioterapii. Wznowa nowotworu w obszarach poddawanych radioterapii jest dodatkowym istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Przetoki inne niż żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.8) Pacjenci leczeni bewacyzumabem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powstawania przetok.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy całkowicie zaprzestać podawania produktu VEGZELMA, jeśli u pacjenta rozwinie się przetoka tchawiczo-przełykowa lub jakakolwiek przetoka 4. stopnia [w/g klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Toxicity (NCI-CTCAE) wersja 3.0]. Dostępne są nieliczne dane dotyczące nieprzerwanego stosowania bewacyzumabu u pacjentów z innymi rodzajami przetok. W przypadkach stwierdzenia wewnętrznej przetoki, poza przewodem pokarmowym, należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu VEGZELMA. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.8) Bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na proces gojenia ran. Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami, w tym zakończone zgonem. Terapii bewacyzumabem nie należy rozpoczynać w okresie krótszym niż 28 dni po większym zabiegu chirurgicznym lub do momentu całkowitego wygojenia się ran po zabiegu.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których wystąpiło utrudnione gojenie ran w trakcie terapii, podawanie leku powinno być wstrzymane do momentu całkowitego wygojenia ran. Terapia powinna być wstrzymana w związku z operacjami planowanymi. U chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym zakończone zgonem. Zdarzenie to jest zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki. U chorych, u których wystąpiło martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać terapię produktem VEGZELMA i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie. Nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8) Obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia tętniczego u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że częstość występowania nadciśnienia tętniczego jest zależna od dawki leku.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia produktem VEGZELMA należy odpowiednio kontrolować istniejące już uprzednio nadciśnienie tętnicze. Nie ma danych dotyczących wpływu bewacyzumabu w grupie pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym w chwili rozpoczynania terapii. Generalnie zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego podczas terapii. W większości przypadków nadciśnienie tętnicze było odpowiednio kontrolowane standardowymi metodami leczenia nadciśnienia, odpowiednimi dla sytuacji danego pacjenta. U pacjentów otrzymujących schematy chemioterapii zawierające cisplatynę, nie zaleca się do leczenia nadciśnienia tętniczego stosowania leków moczopędnych. W przypadku, gdy nie udaje się uzyskać kontroli nadciśnienia, lub u pacjenta rozwinie się przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa, należy trwale przerwać stosowanie produktu VEGZELMA. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES) (patrz punkt 4.8) Rzadko donoszono o rozwijaniu się u pacjentów leczonych bewacyzumabem objawów podmiotowych i przedmiotowych odpowiadających zespołowi tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), rzadkiej choroby neurologicznej, która może między innymi dawać następujące objawy: napady drgawkowe, bóle głowy, zmianę stanu psychicznego, zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U osób z PRES zaleca się stosowanie leczenia określonych objawów, w tym kontrolę nadciśnienia, jak również odstawienie produktu VEGZELMA. Nie zbadano bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES. Białkomocz (patrz punkt 4.8) U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia białkomoczu podczas terapii bewacyzumabem.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Z danych wynika, że występowanie proteinurii wszystkich stopni (wg klasyfikacji US National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events Toxicity [NCI-CTCAE v.3]), może być zależne od dawki bewacyzumabu. Zaleca się kontrolę białkomoczu, z użyciem testów paskowych, przed rozpoczęciem i w trakcie terapii. Białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy) wystąpił maksymalnie u 1,4% pacjentów leczonych bewacyzumabem. Lek należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi zespół nerczycowy (NCI-CTCAE v.3). Zakrzepica zatorowa tętnic (patrz punkt 4.8) W badaniach klinicznych częstość występowania zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic, włączając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Accidents – CVAs), przemijające napady niedokrwienne mózgu (ang. Transient Ischaemic Attacks – TIAs) i zawał mięśnia sercowego (ang.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Myocardial Infarctions – MIs), była zwiększona u pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Występowanie tętniczej zakrzepicy zatorowej lub cukrzycy w wywiadzie lub wiek powyżej 65 lat u pacjentów przyjmujących bewacyzumab z chemioterapią, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic w trakcie terapii. Należy zatem zachować ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów produktem VEGEZELMA. Leczenie produktem VEGZELMA należy całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpi zakrzepica zatorowa tętnic. Zakrzepica zatorowa żył (patrz punkt 4.8) U pacjentów leczonych bewacyzumabem może wystąpić zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjentki leczone bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą być narażone na większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy zatorowej żył. U pacjentów z zagrażającymi życiu (stopień 4) zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zatorowością płucną (NCI-CTCAE v.3), należy przerwać stosowanie produktu VEGZELMA. Pacjentów z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3 lub niższego należy dokładnie kontrolować (NCI- CTCAE v.3). Krwotoki U pacjentów przyjmujących bewacyzumab występuje zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoków, szczególnie krwotoków zależnych od guza. Produkt VEGZELMA należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi krwawienie stopnia 3. lub 4. w trakcie terapii (NCI-CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8). Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do OUN byli rutynowo wyłączani z badań klinicznych bewacyzumabu w oparciu o badania obrazowe lub objawy kliniczne.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Dlatego ryzyko krwawienia do OUN u takich pacjentów nie było ocenione w prospektywnych randomizowanych badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być kontrolowani w kierunku objawów krwawienia do OUN i terapia preparatem VEGZELMA powinna być przerwana w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego. Nie ma danych dotyczących profilu bezpieczeństwa bewacyzumabu u pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną, nabytą koagulopatią lub u pacjentów otrzymujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych z powodu zakrzepicy zatorowej przed rozpoczęciem terapii bewacyzumabem, jako że pacjenci ci byli wyłączeni z badań klinicznych. Dlatego też należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia w tej grupie pacjentów. Niemniej, pacjenci, u których wystąpi zakrzepica żylna, nie mają zwiększonego ryzyka krwawień w stopniu 3 lub wyższym podczas jednoczesnego podawania w pełnej dawce warfaryny i bewacyzumabu (NCI-CTCAE v.3).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Krwotok płucny/krwioplucie U pacjentów z NSCLC przyjmujących bewacyzumab istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich, w niektórych przypadkach śmiertelnych, krwotoków płucnych/krwioplucia. Pacjenci z przebytymi ostatnio krwotokami płucnymi/krwiopluciem (> 2,5 ml czerwonej krwi), nie powinni przyjmować bewacyzumabu. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania produktu VEGZELMA należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Zastoinowa niewydolność serca (ang. Congestive heart failure – CHF) (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano objawy wskazujące na zastoinową niewydolność serca.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zdarzenia tego typu obejmowały od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej komory lewej do objawowej zastoinowej niewydolności serca, wymagającej leczenia lub hospitalizacji. Należy zachować ostrożność podczas leczenia bewacyzumabem pacjentów z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową, taką jak występująca wcześniej choroba wieńcowa lub CHF. Większość pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca, miała raka piersi z przerzutami i otrzymywała wcześniej antracykliny, została poddana wcześniej radioterapii lewej ściany klatki piersiowej lub były obecne inne czynniki ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów w badaniu AVF3694g leczonych antracyklinami, którzy uprzednio nie otrzymywali antracyklin, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem w porównaniu do grupy leczonej wyłącznie antracyklinami.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zastoinowa niewydolność serca stopnia co najmniej 3. występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią. Obserwacja ta jest spójna z danymi z innych badań z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi, którzy nie otrzymywali równocześnie antracyklin (NCI-CTCAE v.3) (patrz punkt 4.8). Neutropenia i infekcje (patrz punkt 4.8) U pacjentów otrzymujących niektóre rodzaje chemioterapii toksyczne dla szpiku jednocześnie z bewacyzumabem obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej (w tym również przypadków śmiertelnych) oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Dotyczyło to przede wszystkim schematów zawierających pochodne platyny lub taksany stosowanych w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, raka piersi z przerzutami oraz schematu zawierającego paklitaksel i topotekan stosowanego u chorych na przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Reakcje nadwrażliwości/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.8) Istnieje ryzyko wystąpienia u pacjentów reakcji nadwrażliwości/reakcji podczas wlewu. Zaleca się uważne obserwowanie chorych podczas podania bewacyzumabu, tak jak w przypadku innych leczniczych humanizowanych przeciwciał monoklonalnych. Jeśli taka reakcja wystąpi należy przerwać podanie i włączyć odpowiednie terapie. Systematyczna premedykacja nie jest zalecana. Martwica kości szczęki lub żuchwy (patrz punkt 4.8) Wśród pacjentów z chorobą nowotworową leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, większość z tych pacjentów była leczona równocześnie lub w przeszłości bisfosfonianami w postaci dożylnej. Stosowanie bisfosfonianów jest uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki lub żuchwy. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego lub sekwencyjnego stosowania bewacyzumabu i bisfosfonianów w postaci dożylnej.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Inwazyjne procedury dentystyczne uznaje się za dodatkowy czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem stosowania produktu VEGZELMA należy rozważyć badanie stomatologiczne i odpowiednie zabiegi profilaktyczne. U pacjentów wcześniej leczonych lub w trakcie leczenia bisfosfonianami w postaci dożylnej należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Stosowanie do ciała szklistego gałki ocznej Produkt VEGZELMA nie jest wytwarzany do podawania do ciała szklistego gałki ocznej. Zaburzenia oka Donoszono o pojedynczych przypadkach oraz seriach ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących oka, zgłaszanych po niezgodnym z rejestracją podaniu bewacyzumabu do ciała szklistego gałki ocznej z fiolek przeznaczonych do zastosowania dożylnego u chorych na raka. Do tych działań niepożądanych należało: zakaźne zapalenie struktur wewnętrznych oka, zapalenie wewnątrzgałkowe, takie jak jałowe wewnętrzne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki, przedarcie warstwy barwnikowej siatkówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, krwawienie wewnątrzgałkowe, takie jak krwotok do ciała szklistego lub krwotok siatkówkowy, krwawienie spojówkowe.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niektóre z powyższych działań spowodowały utratę wzroku różnego stopnia, łącznie z trwałą ślepotą. Zaburzenia ogólnoustrojowe po zastosowaniu do ciała szklistego oka Terapia anty-VEGF (VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyń) zastosowana do ciała szklistego gałki ocznej może powodować zmniejszenie stężenia krążącego VEGF. Po zastosowaniu inhibitorów VEGF we wstrzyknięciu do ciała szklistego gałki ocznej zgłaszano przypadki ogólnoustrojowych działań niepożądanych, w tym krwawienia niedotyczące gałki ocznej oraz epizody tętniczej zakrzepicy zatorowej. Niewydolność jajników/płodność Bewacyzumab może upośledzać płodność kobiety (patrz punkty 4.6 i 4.8). Dlatego też przed zastosowaniem produktu VEGZELMA u kobiety w wieku rozrodczym należy przedyskutować z pacjentką sposoby zachowania płodności.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę bewacyzumabu Na podstawie analiz farmakokinetyki w badanej populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu podawanej jednocześnie chemioterapii na farmakokinetykę bewacyzumabu. Nie występowała ani istotna statystycznie, ani znacząca klinicznie różnica w klirensie bewacyzumabu przyjmowanego w monoterapii w porównaniu do pacjentów, którzy przyjmowali bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a, erlotynibem lub lekami stosowanymi w chemioterapii (IFL, 5-FU/LV, karboplatyna/paklitaksel, kapecytabina, doksorubicyna lub cisplatyna/gemcytabina). Wpływ bewacyzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę jednocześnie podawanego interferonu alfa-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) lub chemioterapii z zastosowaniem irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapecytabiny, oksaliplatyny (oznaczanych za pomocą pomiaru stężenia wolnej i całkowitej platyny) oraz cisplatyny.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Nie jest możliwe wyciągnięcie wniosków na temat wpływu bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny. Skojarzenie bewacyzumabu z jabłczanem sunitynibu W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przerzutowego raka nerkowokomórkowego, odnotowano przypadki mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (ang. microangiopathic haemolytic anaemia – MAHA) u 7 z 19 pacjentów leczonych bewacyzumabem (10 mg/kg mc. co dwa tygodnie) w skojarzeniu z jabłczanem sunitynibu (50 mg na dobę). MAHA jest chorobą hemolityczną, mogącą objawiać się fragmentacją erytrocytów, niedokrwistością i małopłytkowością. Ponadto, u niektórych pacjentów z MAHA może występować nadciśnienie tętnicze (z przełomem nadciśnieniowym włącznie), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi i objawy neurologiczne. Wszystkie wymienione objawy były odwracalne, po zaprzestaniu przyjmowania bewacyzumabu i jabłczanu sunitynibu (patrz nadciśnienie, białkomocz, PRES w punkcie 4.4).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Skojarzenie ze schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany (patrz punkty 4.4 i 4.8) U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka piersi z przerzutami leczonych schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii (w tym również przypadków śmiertelnych). Radioterapia Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania radioterapii i bewacyzumabu. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR w skojarzeniu z bewacyzumabem i schematami chemioterapii Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji powyższych leków. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR nie powinny być stosowane w skojarzeniu ze schematami chemioterapii z bewacyzumabem w leczeniu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Wyniki randomizowanych badań fazy III, PACCE i CAIRO-2, wskazują, że stosowanie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami przeciwciał monoklonalnych anty EGFR panitumumabu i cetuksymabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią związane jest ze skróceniem przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival , PFS) i (lub) całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS) oraz ze wzrostem toksyczności w porównaniu do bewacyzumabu z chemioterapią.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą w trakcie terapii stosować skuteczne metody antykoncepcyjne (także w okresie do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki leku). Ciąża Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących stosowania bewacyzumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, wliczając w to zniekształcenia (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez łożysko i zakłada się, że bewacyzumab hamuje angiogenezę u płodu, dlatego jest prawdopodobne, że podawanie bewacyzumabu podczas ciąży może spowodować poważne uszkodzenia u nienarodzonego dziecka. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.8). Stosowanie bewacyzumabu jest przeciwwskazane w ciąży (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Nie wiadomo czy bewacyzumab przenika do mleka kobiet karmiących. Ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki przenikają do mleka, bewacyzumab może zaburzyć wzrost i rozwój dziecka (patrz punkt 5.3). Dlatego też nie wolno karmić piersią w trakcie terapii bewacyzumabem i w okresie przynajmniej sześciu miesięcy od otrzymania ostatniej dawki bewacyzumabu. Płodność W badaniach oceniających toksyczność dawki powtarzanej na modelach zwierzęcych wykazano, że bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet (patrz punkt 5.3). W ramach badania III fazy dotyczącego leczenia uzupełniającego chorych na raka jelita grubego przeprowadzono dodatkowe badanie obejmujące kobiety przed menopauzą. Wykazano w nim częstsze występowanie nowych przypadków niewydolności jajników w grupie kobiet leczonych bewacyzumabem w porównaniu z grupą kontrolną. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u większości pacjentek.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bewacyzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, u chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano przypadki senności i omdlenia (patrz tabela 1, punkt 4.8). Pacjentom, u których występują objawy wpływające na widzenie, koncentrację lub zdolność do reakcji, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu ustąpienia tych objawów.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Sumaryczny profil bezpieczeństwa bewacyzumabu jest oparty na danych pochodzących od 5 700 pacjentów z różnymi nowotworami, w większości otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w ramach badań klinicznych. Do najcięższych działań niepożądanych należały:  Perforacje żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.4).  Krwotoki, w tym krwotoki płucne/krwioplucie, częściej występujące u pacjentów z NSCLC (patrz punkt 4.4).  Tętnicza zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4). Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych we wszystkich badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących bewacyzumab należały nadciśnienie, zmęczenie lub osłabienie, biegunka oraz ból brzucha. Z analizy danych dotyczących bezpieczeństwa wydaje się, że występowanie nadciśnienia tętniczego i białkomoczu w trakcie terapii bewacyzumabem prawdopodobnie zależy od dawki leku.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tym punkcie zostały uporządkowane wg następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane związane ze stosowaniem bewacyzumabu w skojarzeniu z różnymi rodzajami chemioterapii w licznych wskazaniach, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Tabela 1 zawiera wszystkie działania niepożądane według częstości występowania, które zostały ocenione jako mające związek ze stosowaniem bewacyzumabu na podstawie:  porównania częstości działań niepożądanych pomiędzy ramionami badań klinicznych otrzymującymi bewacyzumab (z przynajmniej 10% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 1-5 wg skali NCI-CTCAE lub przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla rekacji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE),  badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu,  spontanicznego zgłaszania działań niepożądanych,  badań epidemiologicznych/nieinterwencyjnych lub obserwacyjnych,  lub na podstawie oceny zgłoszeń pojedynczych przypadków działań niepożądanych.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. W stosownych przypadkach w Tabelach 1 i 2 przedstawiono działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Szczegółowe informacje na temat działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu zawiera Tabela 3. Działania niepożądane przedstawione poniżej w tabelach były dodawane do odpowiedniej kategorii częstości występowania według największej częstości występowania w dowolnym wskazaniu. W obrębie każdej kategorii częstości występowania, działania niepożądane zostały wymienione według malejącego stopnia ciężkości.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Niektóre działania niepożądane występują często podczas stosowania chemioterapii, jednakże bewacyzumab może zaostrzać te reakcje, gdy jest stosowany w skojarzeniu z chemioterapią. Przykładem jest zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej obserwowany w czasie stosowania pegylowanej liposomalnej doksorubicyny lub kapecytabiny, obwodowa neuropatia czuciowa w czasie stosowania paklitakselu lub oksaliplatyny, zaburzenia dotyczące paznokci i łysienie w czasie stosowania paklitakselu lub zanokcica w czasie stosowania erlotynibu. Tabela 1: Działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Posocznica, Ropieńb,d, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie,zakażenie dróg moczowych Martwicze zapalenie powięzia
Zaburzenia Gorączka Niedokrwistość,
krwi i układu neutropeniczna, limfopenia
chłonnego leukopenia,
neutropeniab,
małopłytkowość
Zaburzenia Nadwrażliwość, reakcje
układu związane z wlewema,b,d
immunologi-
cznego
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania Anoreksja, hipomagnezemia,hiponatremia Odwodnienie
Zaburzenia Obwodowa Udar mózgu, omdlenie, Zespół tylnej Encefalopatia
układu neuropatia senność odwracalnej nadciśnieniowaa
nerwowego czuciowab, encefalopatiia,b,
dyzartria, ból d
głowy,
zaburzenie smaku
Zaburzenia oka Zaburzenie oka, zwiększone łzawienie
Zaburzenia serca Zastoinowa niewydolnośćsercab,d, częstoskurcz nadkomorowy
Zaburzenia Nadciśnienie Zakrzepica zatorowa Mikroangiopatia
naczyniowe tętniczeb,d, (tętnicza)b,d, krwotokb,d, zakrzepowa nereka,b,
zakrzepica zakrzepica żył głębokich tętniak i
zatorowa rozwarstwienie
(żylna)b,d tętnicy
Zaburzenia Duszność, nieżyt Krwotok płucny/ Nadciśnienie
układu nosa, krwioplucieb,d, płucnea, perforacja
oddechowego, krwawienie z zatorowość płucna, przegrody nosoweja
klatki nosa, niedotlenienie,
piersiowej i kaszel zaburzenie mowya
śródpiersia
Zaburzenia Krwotok z Perforacje żołądkowo- Owrzodzenieżołądk
żołądka i jelit odbytnicy, jelitoweb,d, a i jelita
zapalenie błony perforacja jelita,
śluzowej jamy niedrożność jelita,
ustnej, niedrożność jelit,
zaparcia, przetoki odbytniczo-
biegunka, pochwowed,e,
nudności, zaburzenia żołądkowo-
wymioty, ból jelitowe,
brzucha ból odbytu
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowegoa,b
Zaburzenia Komplikacje w Zespół erytrodyzestezji
skóry i tkanki gojeniu ranb,d, dłoniowo-podeszwowej
podskórnej zapalenie skóry
złuszczające,
sucha skóra,
przebarwienie
skóry
Zaburzenia Bóle stawów, Przetokab,d, osłabienie Martwica kości
mięśniowo- ból mięśni mięśni, szczękia,b martwica
szkieletowe i ból pleców kości innych niż
tkanki łącznej szczęki lub
żuchwya,f

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomoczb,d
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi Niewydolność jajnikówb,c,d Ból miednicy
Wady wrodzone, choroby rodzinne igenetyczne Wady rozwojowe płodua,b
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, zmęczenie gorączka, ból,zapalenie błon śluzowych Ospałość
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Jeżeli działania niepożądane były obserwowane w badaniach klinicznych we wszystkich stopniach nasilenia oraz w stopniu nasilenia 3-5, przedstawiono działania niepożądane o największej częstości występowania u pacjentów. Dane nie są skorygowane o różnicę w czasie trwania leczenia. a Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. b Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczenia produktu do obrotu (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał mięśnia sercowego, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
c Na podstawie dodatkowego badania obejmującego 295 uczestniczek badania NSABP C-08. d Więcej informacji można znaleźć poniżej w części „Dodatkowe informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych”. e Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. f Obserwowana wyłącznie u dzieci i młodzieży. Tabela 2: Ciężkie działania niepożądane według częstości występowania

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Posocznica, zapalenie tkanki łącznej, ropieńa,b,,zakażenie, zakażenie dróg moczowych Martwicze zapalenie powięzic
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Gorączka neutropeniczna, leukopenia, neutropeniaa, małopłytkowość Niedokrwistość,limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość, reakcje związane z wlewema,b,c
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie hiponatremia
Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowaa Udar mózgu, omdlenie, senność, ból głowy Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,c, encefalopatianadciśnieniowac
Zaburzenia serca Zastoinowa niewydolnośćsercaa,b, tachykardia nadkomorowa
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętniczea,b Zakrzepica zatorowa (tętnicza)a,b, krwotoka,b, zakrzepica zatorowa(żylna)a,b, zakrzepica żył głębokich Mikroangiopatia zakrzepowa nerekb,c, tętniak i rozwarstwienie tętnicy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwotok płucny/ Krwiopluciea,b, zatorowość płucna, krwawienie z nosa,duszność, niedotlenienie, Nadciśnienie płucnec, peforacja przegrody nosac
Zaburzenia żołądka ijelit Biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha Perforacja jelita, niedrożność jelita, niedrożność jelit, przetoki odbytniczo- pochwowec,d, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zapalenie błonyśluzowej jamy ustnej, ból odbytu Perforacje żołądkowo- jelitowea,b, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicyc, krwotok z odbytnicy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacja pęcherzykażółciowegob,c
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Komplikacje w gojeniu rana,b, zespół erytrodyzestezjidłoniowo- podeszwowej
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Przetokaa,b, bóle mięśniowe, bólestawów, osłabienie mięśni, ból pleców Martwica kości szczękib,c
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Białkomocza,b
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ból miednicy Niewydolność jajnikówa,b

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana
Wady wrodzone, choroby rodzinne igenetyczne Wady rozwojowe płodua,c
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Osłabienie,zmęczenie Ból, ospałość, zapalenie błonśluzowych

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Tabela 2 zawiera częstość występowania ciężkich działań niepożądanych. Ciężkie działania niepożądane zostały określone jako obserwowane z przynajmniej 2% różnicą w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniach klinicznych dla reakcji w stopniu nasilenia 3-5 wg skali NCI-CTCAE. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane, które zostały uznane przez podmiot odpowiedzialny za mające znaczenie kliniczne lub ciężkie. Reakcje te były obserwowane w badaniach klinicznych, jednak częstość ich występowania w stopniu nasilenia 3-5 nie spełniała kryterium przynajmniej 2% różnicy w porównaniu do grupy kontrolnej. Tabela 2 zawiera również działania niepożądane mające znaczenie kliniczne obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu, dlatego częstość ich występowania oraz stopień nasilenia wg skali NCI-CTCAE nie jest znany. Z tego powodu, reakcje te zostały zawarte w Tabeli 2 w kolumnie „Częstość nieznana”.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
a Pojęcia medyczne przedstawiają zbiorcze działania niepożądane a nie pojedyncze jednostki chorobowe lub terminy medyczne słownika MedDRA stosowane przed i po dopuszczeniu produktu do obrotu (ang. Medical Dictionary for Regulatory Activities). Pojęcia te mogą być związane z takim samym podłożem patofizjologicznym (np. działania niepożądane o charakterze zakrzepowo-zatorowym, wliczając w to incydenty w obrębie naczyń mózgowych, zawał mięśnia sercowego, przemijające napady niedokrwienne mózgu i inne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe). b Dodatkowe informacje można znaleźć poniżej w części „Dodatkowe informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych”. c Więcej informacji można znaleźć w Tabeli 3 „Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu”. d Przetoki odbytniczo-pochwowe należą do najczęstszych przetok w kategorii przetok pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych: Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych. W badaniach klinicznych perforacje żołądkowo-jelitowe występowały z częstością mniejszą niż 1% u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC, do 1,3% u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami, do 2% u chorych na mRCC lub raka jajnika oraz do 2,7% (w tym przetoka żołądkowo-jelitowa i ropień) u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), perforacje żołądkowo-jelitowe (wszystkie stopnie) zgłaszano u 3,2% pacjentek. Wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Występowanie tych zdarzeń różniło się w zakresie rodzaju i ciężkości, od objawu bańki powietrza widocznego na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej, który ustępował bez leczenia, aż do perforacji jelitowej z ropniem w jamie brzusznej i śmierci pacjenta. W niektórych przypadkach występowało zapalenie w obrębie jamy brzusznej spowodowane chorobą wrzodową żołądka, martwicą guza, zapaleniem uchyłka lub zapaleniem jelit związanym z chemioterapią. Zgonem zakończyła się około trzecia część ciężkich przypadków perforacji żołądkowo-jelitowych, co odpowiada 0,2%-1% wszystkich pacjentów otrzymujących bewacyzumab. W badaniach klinicznych bewacyzumabu, przetoki (wszystkie stopnie) w obrębie przewodu pokarmowego występowały z częstością do 2% u chorych na raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami oraz chorych na raka jajnika, jednak były również obserwowane rzadziej u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Przetoki pomiędzy układem pokarmowym a pochwą w badaniu GOG-0240 W badaniu z udziałem pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy, przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym występowały z częstością 8,3% w grupie leczonej bewacyzumabem i 0,9% w grupie kontrolnej, wszystkie pacjentki z tym powikłaniem były uprzednio poddawane radioterapii miednicy. Częstość powstawania przetok pomiędzy układem pokarmowym a pochwą była większa u pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią jeżeli wznowa nowotworu była w obrębie poddawanym radioterapii (16,7%), w porównaniu z grupą pacjentek bez wcześniejszej radioterapii i (lub) bez wznowy w polu wcześniejszego napromieniania (3,6%). W grupie kontrolnej otrzymującej wyłącznie chemioterapię częstość występowania przetok wynosiła odpowiednio 1,1% vs. 0,8%.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Pacjentki u których wystąpi przetoka pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym mogą także mieć niedrożność jelit i wymagać interwencji chirurgicznej, jak również wytworzenia stomii. Przetoki (inne niż żołądkowo-jelitowe) (patrz punkt 4.4) Podawanie bewacyzumabu było związane z występowaniem ciężkich przypadków przetok, z których niektóre prowadziły do zgonu. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), u 1,8% chorych leczonych bewacyzumabem i u 1,4% chorych z grupy kontrolnej zgłaszano przetoki poza przewodem pokarmowym – pochwy, pęcherza moczowego lub dróg rodnych. Niezbyt często (  0,1% do < 1%) obserwowano przetoki, poza przewodem pokarmowym (np. oskrzelowo-opłucnowe i żółciowe), występujące w przypadku różnych wskazań. Występowanie przetok było również obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Powyższe działania niepożądane występowały w różnym momencie leczenia: od 1 tygodnia do 1 roku od rozpoczęcia podawania bewacyzumabu, przy czym większość działań wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii. Komplikacje w gojeniu ran (patrz punkt 4.4) Ponieważ bewacyzumab może mieć negatywny wpływ na proces gojenia ran, chorzy, którzy byli poddawani większym zabiegom chirurgicznym w okresie krótszym niż 28 dni od rozpoczęcia podawania leku, byli wykluczani z badań klinicznych fazy III. W badaniach klinicznych chorych z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, nie obserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran, u pacjentów, którzy byli poddawani dużym zabiegom chirurgicznym w okresie od 28 do 60 dni przed rozpoczęciem podawania bewacyzumabu.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W ciągu 60 dni po dużym zabiegu chirurgicznym u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w okresie wykonywania zabiegu obserwowano zwiększoną częstość występowania krwawienia pooperacyjnego lub powikłań w gojeniu ran. Częstość występowania wahała się pomiędzy 10% (4/40) a 20% (3/15). Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu się ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami. Niektóre z tych przypadków zakończyły się śmiercią pacjenta. W badaniach klinicznych u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i miejscowymi nawrotami obserwowano powikłania gojenia ran w stopniu 3-5 u do 1,1% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w porównaniu z do 0,9% u pacjentów w ramieniu kontrolnym (NCI-CTCAE v.3). W badaniach klinicznych z udziałem chorych na raka jajnika obserwowano powikłania gojenia się ran w stopniu 3-5 u maksymalnie 1,8% pacjentek w grupie otrzymującej bewacyzumab oraz u 0,1% pacjentek w grupie kontrolnej (NCI-CTCAE v.3).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, z wyjątkiem badania JO25567, całkowita częstość występowania nadciśnienia tętniczego (wszystkich stopni) wynosiła do 42,1% w grupach przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do 14% w grupach kontrolnych. Całkowita częstość występowania nadciśnienia tętniczego stopnia 3 i 4 wg NCI-CTC u pacjentów przyjmujących bewacyzumab wynosiła od 0,4% do 17,9%. Nadciśnienie tętnicze stopnia 4 (przełom nadciśnieniowy) wystąpiło z częstością do 1,0% u pacjentów przyjmujących bewacyzumab oraz chemioterapię, w porównaniu do 0,2% u pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię. W badaniu JO25567, nadciśnienie wszystkich stopni obserwowano u 77,3% pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w leczeniu pierwszego rzutu, w porównaniu do 14,3% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nadciśnienie tętnicze stopnia 3 obserwowano u 60,0% pacjentów przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z erlotynibem w porównaniu do 11,7% pacjentów przyjmujących tylko erlotynib. Nie występowały przypadki nadciśnienia tętniczego stopnia 4 lub 5. Nadciśnienie tętnicze było odpowiednio kontrolowane doustnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny, leki moczopędne i antagoniści kanału wapniowego. W rzadkich przypadkach nadciśnienie prowadziło do przerwania leczenia bewacyzumabem lub hospitalizacji. Opisano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej, z których niektóre prowadziły do zgonu. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego związanego z podawaniem bewacyzumabu nie miało związku ze stanem początkowym pacjenta, chorobą zasadniczą lub z leczeniem towarzyszącym.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (patrz punkt 4.4) U pacjentów otrzymujących bewacyzumab rzadko opisywano objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na wystąpienie rzadkiego zaburzenia neurologicznego – zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES). Objawy mogą obejmować drgawki, ból głowy, zaburzenia psychiczne oraz zaburzenia widzenia lub ślepotę korową, z towarzyszącym nadciśnieniem lub bez niego. Objawy kliniczne PRES są często niespecyficzne, a zatem rozpoznanie PRES wymaga potwierdzenia za pomocą obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U pacjentów, u których występuje PRES, wskazane jest wczesne zauważenie objawów i niezwłoczne leczenie określonych objawów, w tym kontrola ciśnienia tętniczego krwi (jeżeli zaburzeniu towarzyszy ciężkie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze), oprócz przerwania stosowania bewacyzumabu.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Objawy zwykle ustępują lub ulegają złagodzeniu w ciągu kilku dni po przerwaniu leczenia, aczkolwiek u niektórych pacjentów pozostają pewne następstwa neurologiczne. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa ponownego zastosowania bewacyzumabu u pacjentów, u których wcześniej wystąpił PRES. W badaniach klinicznych zgłoszono łącznie 8 przypadków PRES. Spośród tych 8 przypadków w dwóch rozpoznanie nie zostało potwierdzone za pomocą MRI. Białkomocz (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych, białkomocz był obserwowany w zakresie od 0,7% do 54,7% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab. Białkomocz w zależności od ciężkości mógł mieć postać od klinicznie bezobjawowej, przemijającej, w postaci śladowego białkomoczu aż do zespołu nerczycowego, w większości przypadków białkomocz był stopnia 1 (NCI-CTCAE v.3). Białkomocz stopnia 3 występował z częstością do 10,9% leczonych pacjentów. Białkomocz stopnia 4 (zespół nerczycowy) był obserwowany u maksymalnie 1,4% leczonych pacjentów.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Przed rozpoczęciem leczenia produktem VEGZELMA zaleca się wykonanie badania moczu na obecność białka. W większości badań klinicznych białkomocz dobowy był większy lub równy 2 g na dobę i prowadził do przerwania stosowania bewacyzumabu do powrotu do stężenia mniejszego niż 2 g na dobę. Krwotoki (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach, całkowita częstość występowania krwawienia stopnia 3-5 wg skali (NCI-CTCAE v.3) wynosiła od 0,4% do 6,9% chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 4,5% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), krwawienia stopnia 3-5 były opisywane u 8.3% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 4.6% w grupie chorych leczonych paklitakselem i topotekanem.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Krwotoki obserwowane w badaniach klinicznych były głównie krwotokami związanymi z guzem (patrz poniżej) i krwawieniami z błon śluzowych o niewielkim nasileniu (np. krwawienie z nosa). Krwotoki związane z guzem (patrz punkt 4.4) Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie obserwowano głównie u chorych na NSCLC. Do możliwych czynników ryzyka należą: płaskonabłonkowy typ histologiczny, stosowanie leków przeciwreumatycznych i (lub) przeciwzapalnych, stosowanie leków przeciwzakrzepowych, wcześniej stosowana radioterapia, leczenie bewacyzumabem, miażdżyca tętnic w wywiadzie, guz zlokalizowany centralnie oraz powstawanie jam w obrębie guza podczas leczenia. Jedynymi czynnikami wskazującymi na statystycznie istotną zależność z występowaniem krwawień były leczenie bewacyzumabem oraz rak płaskonabłonkowy.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Pacjenci z niedrobnokomórkowym rakiem płuca ze stwierdzonym płaskonabłonkowym typem histologicznym lub mieszanym typem komórek z przewagą typu płaskonabłonkowego byli wyłączani z dalszych badań fazy III, zaś pacjenci bez weryfikacji histologicznej nowotworu byli włączani do badań. W grupie pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, z wyjątkiem pacjentów z rakiem z przewagą komórek typu płaskonabłonkowego, obserwowano incydenty krwotoczne wszystkich stopni z częstością do 9,3% w grupie leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 5% w grupie pacjentów otrzymujących tylko samą chemioterapię. Krwotok płucny i (lub) krwioplucie stopnia 3-5 obserwowano maksymalnie u 2,3% pacjentów leczonych bewacyzumabem i chemioterapią w porównaniu do < 1% u otrzymujących tylko samą chemioterapię (NCI-CTCAE v.3).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Ciężkie lub intensywne krwotoki płucne i (lub) krwioplucie mogą wystąpić nagle i w prawie dwóch trzecich przypadków ciężkiego krwotoku płucnego nastąpił zgon pacjenta. U pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy obserwowano krwotoki z przewodu pokarmowego, w tym krwotoki z odbytnicy oraz smołowate stolce, zakwalifikowane jako krwotoki związane z guzem. Krwotoki związane z guzem były również rzadko obserwowane w innych nowotworach, wliczając w to przypadki krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u chorych, z przerzutami do OUN (patrz punkt 4.4). Przypadki krwawienia do OUN u pacjentów z nieleczonymi przerzutami do OUN otrzymujących bewacyzumab nie były oceniane prospektywnie w randomizowanych badaniach klinicznych. W analizie retrospektywnej danych z 13 zakończonych randomizowanych badań klinicznych u pacjentów z różnymi typami guzów, u 3 z 91 (3,3%) z przerzutami do mózgu leczonych bewacyzumabem wystąpiło krwawienie do OUN (wszyscy 4 stopień) w porównaniu do 1 przypadku (stopień 5) z 96 pacjentów (1%) nie poddanych leczeniu bewacyzumabem.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W dwóch kolejnych badaniach u leczonych pacjentów z przerzutami do OUN (w których uczestniczyło około 800 pacjentów), w cząstkowej analizie bezpieczeństwa, zgłoszono jeden przypadek krwawienia stopnia 2. w grupie 83 pacjentów leczonych bewacyzumabem (1,2%) (NCI-CTCAE v.3). We wszystkich badaniach bewacyzumabu, krwawienia z błon śluzowych były obserwowane u do 50% pacjentów otrzymujących bewacyzumab. Były to najczęściej krwawienia z nosa stopnia 1. w/g (NCI- CTCAE v.3), które trwały krócej niż 5 minut, ustępowały bez leczenia i nie wymagały żadnych zmian w sposobie podawania bewacyzumabu. Kliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że występowanie mniejszych krwotoków z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa) może być zależne od dawki leku. Rzadziej występowały również krwawienia o niewielkim nasileniu z błon śluzowych w innych lokalizacjach, np. krwawienie z dziąseł lub krwawienie z pochwy.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zakrzepica zatorowa (patrz punkt 4.4): Zakrzepica zatorowa tętnic: U pacjentów przyjmujących bewacyzumab we wszystkich wskazaniach obserwowano większą częstość występowania epizodów tętniczej zakrzepicy zatorowej, w tym incydentów mózgowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego, przemijających napadów niedokrwiennych mózgu i innych incydentów zakrzepowo-zatorowych. W badaniach klinicznych, ogólna częstość występowania tętniczej zakrzepicy zatorowej wahała się do 3,8% w grupie pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do maksymalnie 2,1% w grupie otrzymującej chemioterapię. Zgony obserwowano u 0,8% pacjentów przyjmujących bewacyzumab, w porównaniu do 0,5% u pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Incydenty naczyniowo-mózgowe (w tym przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIA) wystąpiły u nie więcej niż 2,7% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 0,5% chorych otrzymujących samą chemioterapię.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zawał mięśnia sercowego (MI) wystąpił u nie więcej niż 1,4% chorych otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do nie więcej niż 0,7% chorych otrzymujących samą chemioterapię. Do jednego badania klinicznego, oceniającego bewacyzumab w skojarzeniu z 5- fluorouracylem/kwasem folinowym, AVF2192g, włączono pacjentów z rakiem odbytnicy i okrężnicy z przerzutami, którzy nie zostali zaklasyfikowani do leczenia irynotekanem. W tym badaniu działań niepożądanych o charakterze zakrzepicy z zatorami obserwowano u 11% pacjentów (11/100), w porównaniu do 5,8% (6/104) w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię. Zakrzepica zatorowa żył: W badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej była zbliżona u pacjentów przyjmujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią, w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Epizody żylnej zakrzepicy zatorowej obejmują zakrzepicę żył głębokich, zatory tętnicy płucnej i zakrzepowe zapalenie żył. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach ogólna częstość występowania działań niepożądanych o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej, wahała się od 2,8% do 17,3% u chorych otrzymujących bewacyzumab w porównaniu do częstości występowania od 3,2% do 15,6% w grupach kontrolnych. Działania niepożądane o charakterze żylnej zakrzepicy zatorowej stopnia 3-5(NCI-CTCAE v.3) obserwowano maksymalnie u 7,8% pacjentów poddawanych chemioterapii wraz z bewacyzumabem, w porównaniu do 4,9% w grupie kontrolnej pacjentów otrzymujących wyłącznie chemioterapię (we wskazaniach z wyłączeniem przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy). W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), żylne epizody zakrzepowo-zatorowe w stopniu 3-5 były opisywane u 15.6% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną w porównaniu do 7.0% pacjentek leczonych paklitakselem i cisplatyną.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Pacjenci, u których wystąpił epizod żylnej zakrzepicy zatorowej, mogą być bardziej zagrożeni ponownym jego wystąpieniem, jeśli otrzymują bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią, w porównaniu do pacjentów przyjmujących tylko chemioterapię. Zastoinowa niewydolność serca (CHF) W badaniach klinicznych bewacyzumabu, CHF obserwowano we wszystkich badanych dotychczas wskazaniach, lecz występowała ona głównie u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami. W czterech badaniach klinicznych III fazy (AVF2119g, E2100, BO17708 i AVF3694g) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami zgłaszano zastoinową niewydolność serca stopnia 3. lub wyższego (NCI-CTCAE v.3) u maksymalnie 3,5% pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do maksymalnie 0,9% w ramionach kontrolnych. U pacjentów uczestniczących w badaniu AVF3694g, którzy byli leczeni równocześnie antracyklinami i bewacyzumabem, zastoinowa niewydolność serca stopnia 3.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
lub wyższego występowała w grupie otrzymującej bewacyzumab i w grupie kontrolnej z podobną częstością jak w innych badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym rakiem piersi: 2,9% u chorych otrzymujących antracyklinę + bewacyzumab i 0% w grupie otrzymującej antracyklinę + placebo. Dodatkowo w badaniu AVF3694g częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem (6,2%) była podobna do tej zaobserwowanej w grupie leczonej antracykliną z placebo (6,0%). U większości pacjentów, u których wystąpiła CHF w czasie badania klinicznego w populacji chorych z rozsianym rakiem piersi, obserwowano poprawę w zakresie objawów i (lub) funkcji lewej komory po zastosowaniu odpowiedniego leczenia. W większości badań klinicznych bewacyzumabu, pacjenci z CHF stopnia II-IV wg NYHA (New York Heart Association) byli wykluczeni z badań, w związku z tym nie ma żadnych dostępnych danych dotyczących ryzyka CHF w tej populacji pacjentów.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Wcześniejsze stosowanie antracyklin i (lub) napromieniowanie okolicy klatki piersiowej mogą być czynnikami ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. U badaniu klinicznym z udziałem chorych na chłoniaka rozlanego dużych komórek B obserwowano zwiększoną częstość występowania CHF w grupie pacjentów leczonych bewacyzumabem i doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 . W badaniu III fazy porównano rytuksymab/cyklofosfamid/doksorubicyna/ winkrystyna/prednison (R-CHOP) plus bewacyzumab z leczeniem wyłącznie schematem R-CHOP. Jakkolwiek częstość występowania CHF była w obydwu ramionach badania wyższa niż uprzednio obserwowana po zastosowaniu doksorubicyny, CHF częściej występowała u pacjentów otrzymujących R-CHOP z bewacyzumabem. Uzyskane dane wskazują na konieczność ścisłego monitorowania klinicznego z odpowiednią oceną funkcji serca u pacjentów leczonych doksorubicyną w skumulowanej dawce większej niż 300 mg/m 2 w skojarzeniu z bewacyzumabem.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości/reakcje podczas wlewu (patrz punkt 4.4 i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu patrz poniżej) W niektórych badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne oraz anafilakoidalne występowały częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią niż otrzymujących jedynie chemioterapię. W niektórych badaniach reakcje te występowały często (do 5% w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab). Zakażenia W badaniu klinicznym u pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy (badanie GOG-0240), zgłaszano infekcje stopnia 3-5 u 24% pacjentek leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem w porównaniu do 13% pacjentek leczonych paklitakselem i topotekanem. Niewydolność jajników/płodność (patrz punkty 4.4 i 4.6) W badaniu III fazy NSABP C-08, dotyczącym stosowania bewacyzumabu jako leczenia uzupełniającego u chorych na raka jelita grubego, częstość występowania niewydolności jajników, zdefiniowanej jako brak miesiączki trwający przez 3 lub więcej miesięcy, stężenie FSH ≥ 30 mili j.m./ml oraz negatywny wynik testu ciążowego β-HCG w surowicy, oceniono u 295 kobiet przed menopauzą.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Nowe przypadki wystąpienia niewydolności jajników odnotowano u 2,6 % pacjentek w grupie leczonej wyłącznie mFOLFOX-6 i u 39% w grupie leczonej schematem mFOLFOX-6 w skojarzeniu z bewacyzumabem. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u 86,2% kobiet poddanych ocenie. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych Zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba leukocytów i obecność białka w moczu mogą być związane z leczeniem produktem VEGZELMA. We wszystkich badaniach klinicznych, następujące nieprawidłowości wyników laboratoryjnych stopnia 3 i 4 (NCI-CTCAE v.3) wystąpiły u pacjentów leczonych bewacyzumabem z częstością różniącą się o co najmniej 2% w porównaniu do odpowiadających im grup kontrolnych: hiperglikemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, hipokaliemia, hiponatremia, zmniejszona liczba leukocytów, zwiększony znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Badania kliniczne wykazały, że przejściowy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wzrost w zakresie 1,5-1,9 razy stężenie wyjściowe), z towarzyszącą proteinurią lub bez proteinurii, związany jest ze stosowaniem bewacyzumabu. Obserwowany wzrost stężenia kreatyniny w surowicy nie był związany z częstszym występowaniem objawowych zaburzeń czynności nerek u pacjentów leczonych bewacyzumabem. Inne szczególne grupy chorych Osoby w podeszłym wieku W randomizowanych badaniach klinicznych wiek > 65 lat był związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia tętniczej zakrzepicy zatorowej, wliczając w to incydenty naczyniowo-mózgowe, przemijające napady niedokrwienne mózgu, zawały mięśnia sercowego. Do innych działań niepożądanych występujących z większą częstością u pacjentów powyżej 65 lat należały leukopenia stopnia 3-4 i trombocytopenia (NCI-CTCAE v.3); neutropenia każdego stopnia, biegunka, nudności, ból głowy oraz zmęczenie u chorych otrzymujących bewacyzumab, w porównaniu do pacjentów ≤ 65 lat (patrz punkt 4.4 i 4.8 Zakrzepica zatorowa ).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W jednym badaniu klinicznym częstość nadciśnienia stopnia ≥3 była dwukrotnie większa w grupie pacjentów > 65 lat, w porównaniu z młodszymi pacjentami (< 65 lat). W badaniu z udziałem pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika opornym na związki platyny zgłaszano łysienie, zapalenie błon śluzowych, obwodową neuropatię czuciową, białkomocz i tętnicze nadciśnienie, które występowały z częstością co najmniej 5% wyższą w ramieniu CT + BT w przypadku pacjentek w wieku ≥ 65 lat leczonych bewacyzumabem, w porównaniu do pacjentek w wieku < 65 lat leczonych bewacyzumabem. W grupie chorych w podeszłym wieku (> 65 lat), w porównaniu do chorych w wieku ≤ 65 lat, którzy otrzymywali bewacyzumab, nie obserwowano wzrostu częstości występowania innych reakcji, w tym perforacji żołądkowo-jelitowych, powikłań w gojeniu ran, CHF i krwotoków. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu BO25041 bewacyzumab dołączono do radioterapii pooperacyjnej z jednoczesną, adjuwantową terapią temozolomidem u dzieci i młodzieży ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości. Profil bezpieczeństwa był porównywalny do profilu obserwowanego w innych typach guzów u dorosłych leczonych bewacyzumabem. W badaniu BO20924 dotyczącym stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z obecnym leczeniem standardowym u pacjentów z rozsianym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym, profil bezpieczeństwa u dzieci leczonych bewacyzumabem był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych bewacyzumab. Produkt VEGZELMA nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. W opublikowanych raportach, donoszono o przypadkach martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u pacjentów w wieku poniżej 18 lat leczonych bewacyzumabem.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Doświadczenie po wprowadzeniu produktu do obrotu Tabela 3: Zdarzenia niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (ang. SOC) Reakcje (częstość*)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Martwicze zapalenie powięzi zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki (rzadko) (patrz także punkt 4.4)
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu (nieznana); z możliwymi objawami współistniejącymi: duszność/trudności w oddychaniu, nagłe zaczerwienienie/rumień/wysypka, obniżone ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie, desaturacja krwi tętniczej tlenem, bóle w klatce piersiowej,dreszcze i nudności/wymioty (patrz również punkt 4.4 i Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas wlewu powyżej).
Zaburzenia układu nerwowego Encefalopatia nadciśnieniowa (bardzo rzadko) (patrz również punkt 4.4 orazNadciśnienie tętnicze w punkcie 4.8)Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (rzadko) (patrz również punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe Zakrzepowa mikroangiopatia nerkowa, która może objawiać się klinicznie białkomoczem (nieznana) niezależnie od jednoczasowego stosowania sunitynibu. Więcej informacji o białkomoczu w punkcie 4.4 oraz Białkomocz w punkcie 4.8.
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Perforacja przegrody nosa (nieznana), nadciśnienie płucne (nieznana),dysfonia (często)
Zaburzenia żołądka i jelit Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nieznana)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Perforacja pęcherzyka żółciowego (nieznana)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Wśród pacjentów leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, w większości zdarzenia te występowały u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki/żuchwy, zwłaszcza leczonych bisfosfonianami w postaci dożylnej i(lub) chorobami jamy ustnej wymagającymi zastosowania inwazyjnej procedury stomatologicznej (patrz punkt 4.4)
Zgłaszano przypadki martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u dzieci i młodzieży leczonych bewacyzumabem (patrz punkt 4.8, Dzieci i młodzież).
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne Zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
* tam gdzie zostały podane, dane dotyczące częstości pochodzą z badań klinicznych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Największe dawki podawane ludziom (20 mg/kg mc., dożylnie, co 2 tygodnie) powodowały u niektórych pacjentów ciężką migrenę.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, cytostatyki, pozostałe leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FG01 VEGZELMA jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Bewacyzumab wiąże się z VEGF, kluczowym mediatorem waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF cofa nowopowstałe unaczynienie guza, normalizuje pozostające unaczynienie guza oraz zatrzymuje powstawanie nowych naczyń w guzie, przez co hamuje wzrost guza. Działanie farmakodynamiczne Podanie bewacyzumabu lub macierzystego przeciwciała mysiego w modelach doświadczalnych nowotworów po przeszczepieniach obcogatunkowych u nagich myszy prowadziło do aktywności przeciwnowotworowej o szerokim zakresie w stosunku do ludzkich nowotworów, w tym raka okrężnicy, piersi, trzustki i gruczołu krokowego.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Występowało hamowanie progresji zmian przerzutowych i zmniejszenie przepuszczalności naczyń mikrokrążenia. Skuteczność kliniczna Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC) Bezpieczeństwo i skuteczność zalecanej dawki (5 mg/kg masy ciała, co dwa tygodnie) w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami było badane w trzech randomizowanych badaniach klinicznych z aktywną kontrolą, w skojarzeniu z chemioterapią pierwszego rzutu opartą na pochodnych fluoropirymidyny. Bewacyzumab był skojarzony z dwoma schematami leczenia: • AVF2107g: schemat dawkowania raz w tygodniu o składzie: irynotekan/5-fluorouracyl (bolus)/kwas folinowy (IFL) ogółem przez 4 tygodnie w każdym cyklu 6-tygodniowym (Saltz). • AVF0780g: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem/kwasem folinowym (5-FU/FA) w postaci bolusu ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8-tygodniowym (Roswell Park).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
• AVF2192g: w skojarzeniu z bolusem 5-FU/FA ogółem przez 6 tygodni w każdym cyklu 8- tygodniowym (Roswell Park) u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do chemioterapii pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. Przeprowadzono trzy dodatkowe badania dotyczące stosowania bewacyzumabu u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami: w leczeniu pierwszego rzutu (NO16966), drugiego rzutu bez uprzedniego leczenia bewacyzumabem (E3200) i drugiego rzutu, po uprzednim leczeniu bewacyzumabem, po wystąpieniu progresji w pierwszym rzucie (ML18147). W tych badaniach bewacyzumab podawano w następujących schematach w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 (5-fluorouracyl/leukoworyna/oksaliplatyna) i XELOX (kapecytabina/oksaliplatyna) oraz fluoropirymidyną/irynotekanem i fluoropirymidyną/oksaliplatyną: • NO16966: bewacyzumab 7,5 mg/kg mc.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
co 3 tygodnie w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (XELOX) lub bewacyzumab 5 mg/kg co 2 tygodnie w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (FOLFOX-4). • E3200: bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie w skojarzeniu leukoworyną i 5- fluorouracylem w bolusie, następnie 5-fluorouracylem we wlewie i oksaliplatyną dożylnie (FOLFOX-4) u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni bewacyzumabem. • ML18147: bewacyzumab 5,0 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie w skojarzeniu z fluoropirymidyną/irynotekanem lub fluoropirymidyną/oksaliplatyną u pacjentów, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby. Zamiennie stosowano schemat z użyciem irynotekanu lub oksaliplatyny w zależności od tego, który z tych produktów stosowano w pierwszym rzucie.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
AVF2107g Było to randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z IFL jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. 813 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących IFL + placebo (Ramię 1) lub IFL + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie, Ramię 2). Trzecia grupa licząca 110 pacjentów otrzymała 5-FU (bolus)/FA + bewacyzumab (Ramię 3). Rekrutację do grupy 3 przerwano, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami, gdy bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu ze schematem IFL zostało określone i uznane za możliwe do zaakceptowania. Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby. Średnia wieku ogółem wynosiła 59,4 lat; u 56,6% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 0, u 43% osiągała wartość 1, a u 0,4% – wartość 2.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
15,5% pacjentów otrzymywało wcześniej radioterapię i 28,4% otrzymywało wcześniej chemioterapię. Głównym kryterium skuteczności w badaniu był całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS). Dodanie bewacyzumabu do schematu IFL spowodowało statystycznie istotne wydłużenie OS, czasu bez progresji choroby (PFS) oraz całkowitego odsetka odpowiedzi (patrz Tabela 4). Kliniczne korzyści związane z zastosowaniem bewacyzumabu, mierzone jako wydłużenie OS, były widoczne we wszystkich opisanych wcześniej podgrupach pacjentów, wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację pierwotnej zmiany nowotworowej, liczbę narządów objętych procesem chorobowym i czas od pojawienia się przerzutów. Wyniki oceny skuteczności bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią IFL zostały przedstawione w Tabeli 4. Tabela 4. Wyniki oceny skuteczności dla badania AVF2107g

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

AVF2107g
Ramię 1 IFL + placebo Ramię 2IFL + bewacyzumaba
Liczba pacjentów 411 402
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach) 15,6 20,3
95% CI 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Współczynnik ryzykab 0,660(wartość p= 0,00004)
Czas przeżycia bez progresji
Mediana (w miesiącach) 6,2 10,6
Współczynnik ryzyka 0,54(wartość p < 0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach) 34,8 44,8
(wartość p= 0,0036)

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5 mg/kg, co 2 tygodnie b W stosunku do ramienia kontrolnego Wśród 110 pacjentów przydzielonych losowo do Ramienia 3 (5-FU/FA + bewacyzumab), przed zamknięciem tego ramienia, mediana OS wynosiła 18,3 miesięcy a mediana PFS – 8,8 miesięcy. AVF2192g Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami u pacjentów, którzy nie byli optymalnymi kandydatami do leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem irynotekanu. 105 pacjentów zostało losowo przydzielonych do ramienia 5-FU/FA + placebo, a 104 pacjentów do ramienia 5- FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie). Wszystkie rodzaje leczenia były kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg, co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego PFS, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA. AVF0780g Było to randomizowane badanie kliniczne drugiej fazy, z jawną próbą i aktywną kontrolą, oceniające zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z 5-FU/FA jako leczenia pierwszego rzutu w raku okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Mediana wieku wynosiła 64 lata.19% pacjentów otrzymywało wcześniej chemioterapię i 14% otrzymywało wcześniej radioterapię. 71 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 5-FU/FA w postaci bolusu lub 5-FU/FA + bewacyzumab (5 mg/kg, co dwa tygodnie). Trzecia grupa licząca 33 pacjentów otrzymywała 5-FU/FA (bolus) + bewacyzumab (10 mg/kg, co dwa tygodnie). Pacjenci byli leczeni do czasu wystąpienia progresji choroby.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Głównymi punktami końcowymi badania były: obiektywny współczynnik odpowiedzi i PFS. Dodanie bewacyzumabu w dawce 5 mg/kg, co dwa tygodnie do schematu 5-FU/FA prowadziło do uzyskania wyższych obiektywnych współczynników odpowiedzi, znacząco dłuższego PFS, z tendencją do dłuższego okresu przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią 5-FU/FA (patrz Tabela 5). Wspomniane parametry skuteczności były zgodne z wynikami obserwowanymi w badaniu AVF2107g. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach AVF0780g i AVF2192g, oceniających zastosowanie bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią 5-FU/FA zostały w skrócie przedstawione w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności dla badań AVF0780g i AVF2192g

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

AVF0780g AVF2192g
5-FU/FA 5-FU/FA +bewacyzumaba 5-FU/FA +bewacyzumabb 5-FU/FA +placebo 5-FU/FA +bewacyzumab
Liczba pacjentów 36 35 33 105 104
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6
95% CI 10,35 – 16,95 13,63 – 19,32
Współczynnik ryzykac – 0,52 1,01 0,79
Wartość p 0,073 0,978 0,16
Czas przeżycia bez progresji
Mediana (w miesiącach) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2
Współczynnik ryzykac 0,44 0,69 0,5
Wartość p – 0,0049 0,217 0,0002
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach) 16,7 40,0 24,2 15,2 26
95% przedział ufności 7,0 – 33,5 24,4 – 57,8 11,7 – 42,6 9,2 – 23,9 18,1 – 35,6
Wartość p 0,029 0,43 0,055
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (w miesiącach) NO 9,3 5,0 6,8 9,2
25-75 percentyl (w miesiącach) 5,5 – NO 6,1 – NO 3,8 – 7,8 5,59 – 9,17 5,88 – 13,01

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5 mg/kg, co 2 tygodnie b 10 mg/kg, co 2 tygodnie c W stosunku do ramienia kontrolnego NO – nie osiągnięto NO16966 Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą (dla bewacyzumabu) dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 7,5 mg/kg w skojarzeniu z kapecytabiną podawaną doustnie i oksaliplatyną podawaną dożylnie (XELOX), w schemacie dawkowania co 3 tygodnie; lub w dawce 5 mg/kg w skojarzeniu z leukoworyną i 5-fluorouracylem w bolusie, a następnie 5-fluorouracyl we wlewie i oksaliplatyna podawaną dożylnie (FOLFOX-4), w schemacie dawkowania co 2 tygodnie. Badanie składało się z dwóch części: początkowo pacjentów przydzielano losowo do dwóch grup terapeutycznych: XELOX oraz FOLFOX-4, nie stosując przy tym ślepej próby (część I), a następnie przydzielano ich do czterech grup terapeutycznych: XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bewacyzumab, FOLFOX-4 + bewacyzumab (część II, prowadzona w schemacie 2×2).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W części II stosowano zasadę podwójnie ślepej próby w odniesieniu do bewacyzumabu. W drugiej części badania do każdej z 4 grup przydzielono ok. 350 osób. Tabela 6. Schematy leczenia w badaniu NO16966 (rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami)

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie Dawka początkowa Schemat
Oksaliplatyna 85 mg/m2 dożylnie przez 2 godz. Oksaliplatyna w dniu 1.
Leukoworyna 200 mg/m2 dożylnie przez 2 godz. Leukoworyna w dniu 1. i 2.
FOLFOX-4lubFOLFOX-4 +bewacyzumab 5-fluorouracyl 400 mg/m2 dożylnie w bolusie, 600 mg/m2 dożylnie przez 22godz. 5-fluorouracyl dożylnie w bolusie / we wlewie w dniu 1. i 2.
Placebo lub bewacyzumab 5 mg/kg dożylnie przez 30-90 min. Dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii FOLFOX-4, co 2 tygodnie
Oksaliplatyna 130 mg/m2 dożylnie przez 2 godz. Oksaliplatyna w dniu 1.
XELOXlub XELOX+bewacyzumab Kapecytabina 1000 mg/m2 doustnie 2 razy na dobę Kapecytabina doustnie 2 razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1tydzień bez leczenia)
Placebo lub bewacyzumab 7,5 mg/kg dożylnie przez 30-90 min. Dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii XELOX, co 3 tygodnie
5- fluorouracyl: wstrzyknięcie dożylne w bolusie natychmiast po podaniu leukoworyny

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności był PFS. Badanie miało dwa główne cele: wykazanie, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od FOLFOX-4 oraz wykazanie przewagi leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią FOLFOX-4 lub XELOX w stosunku do leczenia samą chemioterapią. Oba główne cele badania zostały osiągnięte: • W badaniu wykazano, że schemat chemioterapii XELOX nie jest gorszy od schematu chemioterapii FOLFOX-4 na podstawie ogólnego porównania PFS oraz OS pacjentów spełniających kryteria włączenia, należących do populacji „per protocol”. • Na podstawie ogólnego porównania PFS w badanej populacji ITT („intention to treat”) wykazano przewagę ramion, w których stosowano bewacyzumab w stosunku do ramion z samą chemioterapią (tabela 7). Wtórne analizy PFS (przeżycia bez progresji) oparte na ocenie odpowiedzi w czasie leczenia potwierdziły istotną klinicznie przewagę bewacyzumabem w zakresie korzyści klinicznych (analizy przedstawione w tabeli 7).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analizy zbiorcze również wykazały istotne statystycznie korzyści. Tabela 7. Wartości głównych parametrów skuteczności dla analizy przewagi leku (populacja ITT, badanie NO16966)

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy (miesiące) FOLFOX-4lub XELOX+ placebo (n = 701) FOLFOX-4lub XELOX+ bewacyzumab (n = 699) Wartość p
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Mediana PFS** 8,0 9,4 0,0023
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)a 0,83 (0,72–0,95)
Drugorzędowe punkty końcowe
Mediana PFS (w trakcie leczenia)** 7,9 10,4 < 0,0001
Współczynnik ryzyka (97,5% CI) 0,63 (0,52-0,75)
Całkowity odsetek odpowiedzi (ocena badacza)** 49,2% 46,5%
Mediana całkowitego przeżycia* 19,9 21,2 0,0769
Współczynnik ryzyka (97,5% CI) 0,89 (0,76-1,03)

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* Analiza OS, ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2007 r. ** Analiza pierwszorazowa ustalana na podstawie parametrów klinicznych z dnia 31 stycznia 2006 r. a w porównaniu do grupy kontrolnej W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) wyniosła 8,6 miesiąca w ramieniu otrzymującym placebo oraz 9,4 miesiąca w ramieniu otrzymującym bewacyzumab, HR = 0,89, 97,5% CI = [0,73 ; 1,08]; p = 0,1871, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 7,4 vs. 9,3 miesiąca, HR = 0,77, 97,5% CI = [0,63 ; 0,94]; p = 0,0026. W podgrupie pacjentów leczonych według schematu FOLFOX mediana OS wyniosła 20,3 miesiąca w ramieniu otrzymującym placebo oraz 21,2 mies. w ramieniu otrzymującym bewacyzumab, HR = 0,94, 97,5% CI = [0,75 ; 1,16]; p = 0,4937, podczas gdy w podgrupie pacjentów leczonych według schematu XELOX wartości te wynosiły odpowiednio 19,2 vs.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
21,4 miesiąca, HR = 0,84, 97,5% CI = [0,68 ; 1,04]; p = 0,0698. Badanie ECOG E3200 Było to otwarte, randomizowane badanie III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek, dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 10 mg/kg w skojarzeniu z leukoworyną, 5- fluorouracylem (początkowo w bolusie, następnie we wlewie) oraz dożylną oksaliplatyną (FOLFOX- 4) w schemacie dawkowania co 2 tygodnie u uprzednio leczonych pacjentów (leczenie drugiego rzutu) z zaawansowanym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. W ramionach badania, w których stosowana była chemioterapia, w ramach cyklu FOLFOX-4 stosowano takie same dawki leków i takie same schematy dawkowania jak w badaniu NO16966 (przedstawione w tabeli 6). W badaniu tym pierwszorzędowym parametrem skuteczności było OS, definiowany jako czas od randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny. Osiemset dwudziestu dziewięciu pacjentów losowo przydzielono do grup leczenia (292 pacjentów – FOLFOX-4; 293 – bewacyzumab + FOLFOX-4; 244 – bewacyzumab w monoterapii).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia FOLFOX-4 powodowało znaczące statystycznie wydłużenie przeżycia. Ponadto zaobserwowano istotną statystycznie poprawę w zakresie PFS i odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (patrz tabela 8). Tabela 8. Wartości parametrów skuteczności dla badania E3200

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

E3200
FOLFOX-4 FOLFOX-4 +bewacyzumab a
Liczba pacjentów 292 293
Całkowite przeżycie
Mediana (miesiące) 10,8 13,0
95% CI 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03
Współczynnik ryzykab 0,751(wartość p = 0,0012)
Przeżycie bez progresji
Mediana (miesiące) 4,5 7,5
Współczynnik ryzyka 0,518(wartość p < 0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Odsetek 8,6% 22,2%
(wartość p < 0,0001)

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 10 mg/kg co 2 tygodnie b w porównaniu do grupy kontrolnej Nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie OS pacjentów otrzymujących bewacyzumab w monoterapii oraz pacjentów leczonych w schemacie FOLFOX-4. PFS oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi były mniejsze w ramieniu monoterapii bewacyzumabem niż w ramieniu terapii FOLFOX- 4. ML18147 Było to otwarte randomizowane, kontrolowane badanie III fazy dotyczące stosowania bewacyzumabu w dawce 5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynie w porównaniu z samą chemioterapia opartą na fluoropirymidynie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu w leczeniu pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby. Pacjentów z histologicznie potwierdzonym rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których wystąpiła progresja choroby, losowo przydzielono do grupy przyjmującej chemioterapię fluoropirymidyna/oksaliplatyna lub fluoropirymidyna/irynotekan (wybór w zależności od typu chemioterapii stosowanej w pierwszym rzucie), z zastosowaniem bewacyzumabu lub bez niego, w stosunku 1:1 w okresie 3 miesięcy od zakończenia leczenia bewacyzumabem jako lekiem pierwszego rzutu.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie prowadzono aż do wystąpienia progresji lub niedopuszczalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym było OS zdefiniowane jako czas od randomizacji do zgonu niezależnie od przyczyny. Randomizacji poddano w sumie 820 pacjentów. Dołączenie bewacyzumabu do chemioterapii opartej na fluoropirymidynie spowodowało statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia u pacjentów z rakiem okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami, u których po zastosowaniu bewacyzumabu jako leku pierwszego rzutu wystąpiła progresja choroby (ITT = 819) (patrz Tabela 9). Tabela 9. Wyniki badania ML18147 dotyczące skuteczności (populacja ITT)

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

ML18147
Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny + bewacyzumabua
Liczba pacjentów 410 409
Całkowite przeżycie
Mediana (miesiące) 9,8 11,2
Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności) 0,81 (0,69 – 0,94)(wartość p = 0,0062)
Przeżycie bez progresji
Mediana (miesiące) 4,1 5,7
Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności) 0,68 (0,59 – 0,78)(wartość p < 0,0001)
Odsetek obiektywnychodpowiedzi na leczenie
Pacjenci włączeni do analizy 406 404
Odsetek 3,9% 5,4%
(wartość p = 0,3113)

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 5,0 mg/kg co 2 tygodnie lub 7,5 mg/kg co 3 tygodnie Obserwowano również statystycznie istotną poprawę w zakresie PFS. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na leczenie był niski w obu grupach, a różnica nie była istotna. W badaniu E3200 zastosowano dawkę bewacyzumabu odpowiadającą 5 mg/kg/tydzień u chorych, u których nie stosowano uprzednio tego leku, natomiast w badaniu ML18147 została zastosowana dawka odpowiadająca 2,5 mg/kg/tydzień bewacyzumabu u chorych uprzednio leczonych bewacyzumabem. Możliwość porównania danych skuteczności i bezpieczeństwa uzyskanych w badaniach jest ograniczona ze względu na różnice pomiędzy badaniami, dotyczące przede wszystkim populacji pacjentów, uprzedniego zastosowania bewacyzumabu oraz schematów chemioterapii. Zarówno po zastosowaniu dawki odpowiadającej 5 mg/kg/tydzień bewacyzumabu, jak i dawki 2,5 mg/kg/tydzień, obserwowano istotną statystycznie korzyść w zakresie przeżycia całkowitego (HR 0,751 w badaniu E3200; HR 0,81 w badaniu ML18147) i czasu przeżycia bez progresji (HR 0,518 w badaniu E3200; HR 0,68 w badaniu ML18147).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odnośnie bezpieczeństwa, obserwowano większą ilość zdarzeń niepożądanych stopnia 3-5 w badaniu E3200, w porównaniu z badaniem ML18147. Rozsiany rak piersi (mBC) Przeprowadzono dwa duże badania kliniczne III fazy, w których oceniono działanie bewacyzumabu w skojarzeniu z dwoma różnymi lekami cytotoksycznymi, z oceną czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) jako pierwszorzędowym punktem końcowym. W obu tych badaniach obserwowano istotne kliniczne i znamienne statystycznie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji. Wyniki uzyskane dla parametru PFS u chorych na rozsianego raka piersi dla poszczególnych leków cytotoksycznych postały zestawione poniżej:  Badanie E2100 (paklitaksel)  Wydłużenie mediany PFS o 5,6 mies., HR 0,421 (p<0,0001, 95% CI 0,343; 0,516)  Badanie AVF3694g (kapecytabina)  Wydłużenie mediany PFS o 2,9 mies., HR 0,69 (p=0,0002, 95% CI 0,56; 0,84) Dalsze informacje dotyczące poszczególnych badań i ich wyniki zostały przedstawione poniżej.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
ECOG E2100 Wieloośrodkowe badanie E2100 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i stosowaniem produktu aktywnego w grupie kontrolnej w celu oceny terapii skojarzonej paklitakselem i bewacyzumabem chorych, u których wystąpiła miejscowa wznowa lub przerzuty raka piersi i dotychczas nie stosowano chemioterapii z powodu miejscowej wznowy lub przerzutów nowotworowych. Chorych losowo rozdzielono do grupy otrzymującej wyłącznie paklitaksel (90 mg/m 2 podawane dożylnie w ciągu godziny raz w tygodniu w cyklach trzytygodniowych z jednotygodniową przerwą) lub paklitaksel w połączeniu z bewacyzumabem (10 mg/kg mc. podawane we wlewie dożylnym raz na dwa tygodnie). Akceptowano udział chorych, którzy uprzednio otrzymywali leczenie hormonalne z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. W badaniu mogli również brać udział chorzy, u których stosowano leczenie uzupełniające taksanem co najmniej 12 miesięcy przed przystąpieniem do badania.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U większości (90%) z 722 chorych biorących udział w badaniu nie występowała ekspresja receptora HER2. U niewielkiej liczby chorych o nieznanej (8%) lub potwierdzonej (2%) ekspresji HER2 w przeszłości stosowano leczenie trastuzumabem lub ustalono brak wskazań do stosowania tego leku. Ponadto 65% chorych otrzymało w przeszłości chemioterapię adiuwantową (19% przy użyciu taksanów a 49% — antracyklin). Z badania wykluczono chorych ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, w tym chorych, u których zastosowano leczenie farmakologiczne lub resekcję ognisk w obrębie mózgu. Chorzy w badaniu E2100 otrzymali leczenie do czasu progresji choroby. Jeżeli konieczne było przedwczesne przerwanie chemioterapii, kontynuowano monoterapię bewacyzumabem do czasu progresji choroby. Charakterystyka chorych w obu badanych grupach była podobna. Głównym punktem końcowym badania był PFS, na podstawie którego, badacze oceniali progresję choroby.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo przeprowadzono niezależną ocenę pierwotnego punktu końcowego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki badania E2100 dotyczące skuteczności

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji
Ocena badaczy* Ocena niezależnych ekspertów
Paklitaksel(n=354) Paklitaksel/bewacyzumab(n=368) Paklitaksel(n=354) Paklitaksel/bewacyzumab(n=368)
Mediana PFS (miesiące) 5,8 11,4 5,8 11,3
HR (95% CI) 0,421(0,343 ; 0,516) 0,483(0,385 ; 0,607)
Współczynnik p <0,0001 <0,0001
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)
Ocena badaczy Ocena niezależnych ekspertów
Paklitaksel(n=273) Paklitaksel/bewacyzumab(n=252) Paklitaksel(n=243) Paklitaksel/bewacyzumab(n=229)
% pacjentów zobiektywną odpowiedzią 23,4 48,0 22,2 49,8
Współczynnik p <0,0001 <0,0001

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
* analiza pierwotna
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Przeżycie całkowite
Paklitaksel(n=354) Paklitaksel/bewacyzumab(n=368)
Mediana OS (miesiące) 24,8 26,5
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,869(0,722 ; 1,046)
Współczynnik p 0,1374
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść kliniczną działania bewacyzumabu ocenianą na podstawie wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji stwierdzono we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach chorych (wyodrębnionych ze względu na okres wolny od objawów choroby, liczbę ognisk przerzutowych, uprzednie leczenie chemioterapią adiuwantową oraz status receptorów estrogenowych). AVF3694g Przeprowadzono wieloośrodkowe badanie fazy III (AVF3694g), randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z lekiem z grupy chemioterapeutyków w porównaniu do chemioterapeutyku w skojarzeniu z placebo w pierwszym rzucie leczenia pacjentów z HER2-ujemnym rakiem piersi z przerzutami lub z miejscową wznową. Wyboru chemioterapii dokonywał badacz przed randomizacją w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej chemioterapię plus bewacyzumab lub chemioterapię plus placebo.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wybór schematów chemioterapii obejmował: kapecytabinę, taksany (związany z białkiem paklitaksel, docetaksel), schematy oparte na antracyklinach (doksorubicyna/cyklofosfamid, epirubicyna/cyklofosfamid, 5- fluorouracyl/doksorubicyna/ cyklofosfamid, 5-fluorouracyl/ epirubicyna/cyklofosfamid) stosowane, co 3 tygodnie. Bewacyzumab lub placebo były stosowane w dawce 15 mg/kg co 3 tygodnie. Badanie składało się zaślepionej fazy leczenia, opcjonalnej fazy po progresji, prowadzonej metodą otwartej próby i fazy dalszej obserwacji przeżycia. W czasie zaślepionej fazy leczenia pacjenci otrzymywali chemioterapię i produkt badany (bewacyzumab lub placebo) co 3 tygodnie do wystąpienia progresji choroby, toksyczności uniemożliwiającej dalsze leczenia lub zgonu pacjenta. Pacjent z potwierdzoną progresją choroby, który brał udział w otwartej opcjonalnej fazie badania, mógł otrzymywać bewacyzumab bez zaślepienia wraz z wieloma możliwymi terapiami w ramach drugiej linii leczenia.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza statystyczna była przeprowadzona niezależnie dla 1) pacjentów otrzymujący kapecytabinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo; 2) pacjentów otrzymujących taksan lub antracyklinę w skojarzeniu z bewacyzumabem lub placebo. Za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto czas wolny od progresji choroby (PFS) oceniany przez badacza. Dodatkowo, ocena pierwszorzędowego punktu końcowego została przeprowadzona przez niezależnych ekspertów (ang. IRC – independent review committee). Wyniki badania uzyskane po przeprowadzeniu końcowych analiz zdefiniowanych w protokole dla parametru PFS i odsetka odpowiedzi dla niezależnej, odpowiednio licznej kohorty z kapecytabiną w badaniu AVF3694g zostały przedstawione w Tabeli 11. Zostały także przedstawione wyniki eksploracyjnej analizy OS, która objęła 7 miesięcy dalszej obserwacji (około 46 % pacjentów zmarło).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, którzy otrzymali bewacyzumab w fazie bez zaślepienia wynosił 62,1 % w ramieniu kapecytabina + placebo i 49,9 % w ramieniu kapecytabina + bewacyzumab. Tabela 11. Wyniki badania AVF3694g dotyczące skuteczności – kapecytabina a i bewacyzumab /placebo (Cap + bewacyzumab/PI)

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresjib
Ocena badaczy Ocena niezależnych ekspertów (ICR)
Kapecytabina + placebo(n= 206) Kapecytabina +bewacyzumab (n=409) Kapecytabina + placebo(n= 206) Kapecytabina+ bewacyzumab (n=409)
Mediana PFS (miesiące) 5,7 8,6 6,2 9,8
Współczynnik ryzyka vs. ramię placebo (95% CI) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86)
współczynnik p 0,0002 0,0011
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)b
Kapecytabina + placebo (n= 161) Kapecytabina + bewacyzumab (n=325)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią 23,6 35,4
współczynnik p 0,0097
Przeżycie całkowiteb
HR (95% CI) 0,88 (0,69; 1,13)
współczynnik p (eksploracyjny) 0,33

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a 1000 mg/m 2 dwa razy na dobę przez 14 dni podawane co 3 tygodnie b Analiza po stratyfikacji, zawierająca wszystkie zdarzenia progresji lub zgonu, z wykluczeniem zdarzeń u pacjentów, u których przed udokumentowaną progresją włączono terapię inną niż w protokole (ang. NPT- non-protocol therapy) – u tych pacjentów ocenzurowano dane w czasie ostatniej oceny guza przed rozpoczęciem terapii innych niż w protokole (NPT). Analiza PFS (w ocenie badacza) bez stratyfikacji została przeprowadzona bez cenzurowania danych z terapii niezawartych w protokole przed progresją choroby. Wyniki tej analizy były bardzo podobne do analizy pierwotnej wyników PFS. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w skojarzeniu ze chemioterapią zawierającą pochodne platyny w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z nieoperacyjnym lub nawrotowym niepłaskonabłonkowym NSCLC oceniano w badaniach E4599 i BO17704.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyść dotyczącą OS wykazano w badaniu E4599 stosując dawkę bewacyzumabu 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie. Badanie BO17704 wykazało, że zarówno 7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie jak i 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie wydłużały okres PFS zwiększając odpowiedź na leczenie. E4599 Wieloośrodkowe badanie E4599 prowadzono metodą otwartej próby z randomizacją i aktywną kontrolą, badając bewacyzumab w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z nowotworowym wysiękiem opłucnowym), rozsianym lub nawracającym NSCLC o typie histologicznym innym niż płaskonabłonkowy. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny (paklitaksel 200 mg/m 2 i karboplatyna – pole pod krzywą stężeń – AUC = 6,0, oba leki podawane drogą wlewu dożylnego) (PC) podawane w pierwszym dniu 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli lub do grupy PC w skojarzeniu z bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. Po zakończeniu 6 cykli chemioterapii karboplatyną i paklitakselem lub po wcześniejszym przerwaniu stosowania chemioterapii, pacjenci w ramieniu leczonym bewacyzumabem w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem nadal otrzymywali bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby. Do obu ramion zrandomizowano 878 pacjentów. W czasie badania, wśród pacjentów którzy otrzymali w badaniu leczenie, 32,2% (136/422) pacjentów otrzymało 7-12 dawek bewacyzumabu i 21,1% (89/422) pacjentów otrzymało 13 i więcej dawek bewacyzumabu. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był długość czasu przeżycia całkowitego. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Wyniki badania E4599 dotyczące skuteczności

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Ramię 1Karboplatyna/paklitaksel Ramię 2Karboplatyna/paklitaksel +bewacyzumab 15 mg/kg mc.co 3 tygodnie
Liczba pacjentów 444 434
Czas przeżycia całkowitego
Mediana (miesiące) 10,3 12,3
Współczynnik ryzyka 0,80 (p=0,003)95% CI (0,69; 0,93)
Czas przeżycia wolny od progresji
Mediana (miesiące) 4,8 6,4
Współczynnik ryzyka 0,65 (p < 0,0001)95% CI (0,56; 0,76)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach) 12,9 29,0 (p < 0,0001)

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
We wstępnej analizie, wpływ bewacyzumabu na OS był mniej widoczny w podgrupie pacjentów z rakiem o typie histologicznym innym niż gruczolakorak. BO17704 Randomizowane badanie kliniczne trzeciej fazy BO17704 prowadzono z podwójnie ślepą próbą, badając bewacyzumab w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną vs. placebo, cisplatyna i gemcytabina u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stopień IIIb z przerzutami do nadobojczykowych węzłów chłonnych lub nowotworowym wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym), rozsianym lub nawracającym, niepłaskonabłonkowym NSCLC, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, drugorzędowy punkt końcowy badania zawiera OS. Pacjentów poddano randomizacji do grupy otrzymującej chemioterapię opartą na pochodnych platyny, cisplatyna 80 mg/m 2 we wlewie dożylnym w pierwszym dniu i gemcytabina 1250 mg/m 2 we wlewie dożylnym w dniu 1 i 8, 3 tygodniowego cyklu przez okres do 6 cykli (CG) z placebo lub do grupy CG z bewacyzumabem w dawce 7,5 lub 15 mg/kg mc.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
we wlewie dożylnym podawanym w pierwszym dniu każdego 3 tygodniowego cyklu. W ramionach badania zawierających bewacyzumab pacjenci mogli otrzymywać bewacyzumab jako jedyny lek co 3 tygodnie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanych działań niepożądanych. Wyniki badania pokazują, że 94% (277/296) spełniających wymagania pacjentów kontynuowało przyjmowanie bewacyzumabu jako jedynego leku w 7 cyklu. Duży odsetek pacjentów (około 62%) otrzymał różne nieobjęte protokołem badania leki przeciwnowotworowe, co może mieć wpływ na badania OS. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13. Wyniki badania BO17704 dotyczące skuteczności

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Cisplatyna/ gemcytabina+ placebo Cisplatyna/gemcytabina+ bewacyzumab7,5 mg/kg co 3 tygodnie Cisplatyna/gemcytabina+ bewacyzumab15 mg/kg co 3 tygodnie
Liczba pacjentów 347 345 351
Czas przeżycia wolny odprogresji
Mediana (miesiące) 6,1 6,7(p = 0,0026) 6,5(p = 0,0301)
Współczynnik ryzyka 0,75[0,62; 0,91] 0,82[0,68; 0,98]
Współczynnik najlepszej całkowitej odpowiedzia 20,1% 34,1%(p< 0,0001) 30,4% (p=0,0023)
Przeżycie całkowite
Mediana (miesiące) 13,1 13,6 (p = 0,4203) 13,4 (p = 0,7613)
Współczynnik ryzyka 0,93[0,78; 1,11] 1,03[0,86, 1,23]

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a pacjenci z mierzalną chorobą na początku badania Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem JO25567 Badanie JO25567 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym II fazy przeprowadzonym w Japonii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja L858R eksonu 21), którzy nie otrzymywali wcześniejszego leczenia systemowego w stopniu IIIB/IV lub chorobie nawrotowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS na podstawie niezależnej oceny. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS, wskaźnik odpowiedzi, wskaźnik kontroli choroby, czas trwania odpowiedzi oraz bezpieczeństwo.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Status mutacji w genie EGFR określano u każdego pacjenta przed włączeniem do badania; 154 pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej erlotynib + bewacyzumab (erlotynib doustnie 150 mg/dobę + bewacyzumab [15 mg/kg mc. we wlewie dożylnym co 3 tygodnie]) lub erlotynib w monoterapii (doustnie 150 mg/dobę) do czasu progresji choroby (PD) lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Zgodnie z protokołem badania, w przypadku braku PD, przerwanie przyjmowania jednego badanego leku w grupie przyjmującej erlotynib + bewacyzumab nie prowadziło do przerwania przyjmowania drugiego badanego leku. Wyniki badania dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14. Wyniki badania JO25567 dotyczące skuteczności

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Erlotynib n = 77# Erlotynib + bewacyzumab N = 75#
Czas przeżycia wolny od progresji^ (miesiące) Mediana 9,7 16,0
HR (95% CI)Wartość p 0,54 (0,36; 0,79)0,0015
Całkowity wskaźnik odpowiedziOdsetek (n) Wartość p 63,6% (49) 69,3% (52)
0,4951
Czas przeżycia całkowitego*Mediana (miesiące) 47,4 47,0
HR (95% CI)Wartość p 0,81 (0,53; 1,23)0,3267

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
# Ogółem zrandomizowano 154 pacjentów (stan sprawności 0 lub 1 wg skali ECOG). Jednakże dwóch spośród zrandomizowanych pacjentów przerwało udział w badaniu przed rozpoczęciem przyjmowania jakiegokolwiek badanego leku. ^ Zaślepiona niezależna ocena (analiza pierwszorzędowa zaplanowana w protokole). * Analiza eksploracyjna: ostateczne wyniki analizy czasu przeżycia całkowitego w momencie odcięcia danych 31 października 2017 r., około 59% pacjentów zmarło. CI, przedział ufności, HR, współczynnik ryzyka z niestratyfikowanej analizy regresji Coxa, NR, nieosiągnięty. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (ang. advanced and/or metastatic renal cell cancer – mRCC) Bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym i (lub) mRCC (BO17705) W randomizowanym badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą przeprowadzono ocenę skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu w skojarzeniu z interferonem (IFN) alfa-2a w porównaniu do samego interferonu alfa-2a stosowanych jako leczenie pierwszego rzutu w mRCC.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
649 zrandomizowanych do badania pacjentów (641 leczonych) miało ocenianą sprawność wg skali Karnofsky’iego (ang. Karnofsky Performance Status = KPS), która wynosiła ≥ 70 %, nie występowały u nich przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego a sprawność poszczególnych narządów była zadowalająca. Z powodu pierwotnego raka jasnokomórkowego nerki pacjentów poddano nefrektomii. Bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. był podawany raz na dwa tygodnie do czasu progresji choroby. Interferon alfa-2a był podawany do 52 tygodnia lub do czasu progresji choroby w zalecanej dawce 9 mln j.m. 3 razy na tydzień, z możliwością redukcji dawki do 3 mln j.m. 3 razy na tydzień w 2 etapach. Pacjenci byli poddani stratyfikacji ze względu na kraj i wskaźnik prognostyczny Motzera. Ramiona badania były dobrze zrównoważone pod względem czynników prognostycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym było OS, z drugorzędowym punktem końcowym dla tego badania zawierającym PFS.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu do INF alfa-2a znacząco zwiększyło czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival – PFS) oraz odsetek odpowiedzi nowotworu na leczenie. Wyniki te zostały potwierdzone przez niezależną ocenę radiologiczną. Jednakże wzrost OS o 2 miesiące w pierwszorzędowym punkcie końcowym nie był znaczący (HR= 0,91). Duży odsetek pacjentów (w przybliżeniu 63% IFN/placebo; 55% bewacyzumab/IFN) otrzymał różne niespecyficzne leczenie przeciwnowotworowe po zakończeniu badania, włączając leki przeciwnowotworowe, które mogą mieć wpływ na analizę OS. Wyniki dotyczące skuteczności zostały przedstawione w Tabeli 15. Tabela 15. Wyniki badania BO17705 dotyczące skuteczności

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

BO17705
Placebo+ IFNa Bvb + IFNa
Liczba pacjentów 322 327
Czas przeżycia wolny od progresji (w miesiącach)
Mediana (miesiące) 5,4 10,2
Współczynnik ryzyka 95% Cl 0,630,52; 0,75(p < 0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi (%) w grupie pacjentów ze zmianami mierzalnymiN 289 306
Współczynnik odpowiedzi (w procentach) 12,8% 31,4%
(p < 0,0001)
Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące) 21,3 23,3
Współczynnik ryzyka 95% Cl 0,910,76, 1,10(p 0,3360)

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Interferon alfa-2a 9 mln j.m. 3 x na tydzień b Bewacyzumab 10 mg/kg co 2 tygodnie Wieloczynnikowy model badawczy regresji Cox’a, wykorzystujący selekcję wsteczną wykazał, że niezależnie od rodzaju leczenia następujące wyjściowe czynniki prognostyczne były silnie związane z czasem przeżycia: płeć, liczba białych krwinek, liczba płytek krwi, zmniejszenie masy ciała w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, liczba miejsc przerzutowania, suma najdłuższych średnic zmian, wynik w skali Motzera. Po uwzględnieniu tych wyjściowych czynników ryzyka uzyskano współczynnik ryzyka 0,78 (95% CI [0,63;0,96], p=0,0219), wskazujący na 22% zmniejszenie ryzyka zgonu pacjentów w ramieniu badania otrzymującym bewacyzumab + IFN alfa-2a w porównaniu z ramieniem otrzymującym IFN alfa-2a. Dziewięćdziesięciu siedmiu (97) pacjentom w ramieniu otrzymującym interferon alfa-2a i 131 pacjentom w ramieniu otrzymującym bewacyzumab zmniejszono dawkę interferonu alfa-2a z 9 mln j.m. do 6 mln j.m. lub 3 mln j.m.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
3 razy na tydzień, jak to było ustalone na wstępie w protokole. Zmniejszenie dawki interferonu alfa-2a nie miało wpływu na skuteczność skojarzenia bewacyzumabu i interferonu alfa-2a, w oparciu o odsetek występowania przeżyć do progresji choroby (PFS) w czasie, jak wykazano to w analizie podgrup badania. 131 pacjentów w ramieniu otrzymujących bewacyzumab + interferon alfa-2a, którym zmniejszono dawkę i pozostawali leczeni dawką interferonu alfa-2a wynoszącą 6 mln j.m. lub 3 mln j.m. w czasie badania odznaczało się odsetkiem czasu do progresji choroby w 6, 12 i 18 miesiącu, wynoszącym odpowiednio: 73, 52 i 21%, w porównaniu do 61, 43 i 17% w całej populacji pacjentów otrzymujących bewacyzumab z interferonem alfa-2a. AVF2938 Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne II fazy porównujące bewacyzumab 10 mg/kg mc.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
w dwutygodniowym schemacie podawania z tą samą dawką bewacyzumabu w skojarzeniu z dawką 150 mg erlotynibu na dobę w grupie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki z przerzutami. W badaniu zrandomizowano do leczenia 104 pacjentów. Pięćdziesięciu trzech pacjentów otrzymywało bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z placebo, 51 bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie razem z erlotynibem 150 mg na dobę. Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego nie wykazała różnicy między ramionami bewacyzumab + placebo i bewacyzumab + erlotynib (mediana czasu wolnego od progresji 8,5 vs. 9,9). Siedmiu pacjentów w każdym z ramion wykazało obiektywna odpowiedź. Dodanie erlotynibu do bewacyzumabu nie spowodowało poprawy czasu przeżycia całkowitego – OS (HR = 1,764; p = 0,1789), długości czasu występowania obiektywnej odpowiedzi (6,7 vs. 9,1 miesiąca) czy czasu do progresji objawów (HR = 1,172; p = 0,5076).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
AVF0890 To randomizowane badanie II fazy zaprojektowano by porównać skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu vs. placebo. Ogólnie do badania przydzielono losowo 116 pacjentów, 39 (n = 39) otrzymywało bewacyzumab 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie, 37 (n = 37) bewacyzumab 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie a 40 (n = 40) placebo. Analiza w trakcie badania wykazała, że w grupie otrzymującej 10 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu z grupą placebo wystąpiła mała różnica dotycząca wydłużenia czasu do progresji choroby (współczynnik ryzyka względnego, 2,55; p<0,001). Zaobserwowano również graniczną znamienność między czasem do progresji choroby w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. bewacyzumabu w porównaniu do grupy placebo (współczynnik ryzyka względnego, 1,26; p<0,053). Czworo pacjentów miało obiektywną (częściową) odpowiedź na leczenie, a wszyscy, którzy otrzymali bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. odznaczali się współczynnikiem całkowitej odpowiedzi na leczenie wynoszącym 10%.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej Leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w pierwszej linii leczenia u pacjentek z rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej były przedmiotem dwóch badań fazy III (GOG-0218 i BO17707), w których oceniano bewacyzumab dodany do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel, w porównaniu do samej chemioterapii karboplatyną z paklitakselem. GOG-0218 Badanie GOG-0218 było wieloośrodkowym randomizowanym badaniem fazy III, z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w trzech grupach. W badaniu tym oceniano bewacyzumab dodany do zatwierdzonej chemioterapii (karboplatyna i paklitaksel) u chorych na zaawansowanego (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO, wersja z 1988 r.) raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1873 pacjentek w równych proporcjach do leczenia według następujących schematów:  Grupa CPP: pięć cykli placebo (początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.  Grupa CPB15: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie placebo w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 Grupa CPB15+: pięć cykli bewacyzumabu (15 mg/kg raz na trzy tygodnie, początek podawania w cyklu 2) w skojarzeniu z karboplatyną (AUC 6) i paklitakselem (175 mg/m 2 ) przez 6 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg raz na trzy tygodnie) w monoterapii, przez maksymalnie 15 miesięcy. Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (87% w trzech ramionach); mediana wieku wynosiła 60 lat w grupach CPP i CPB15 oraz 59 w grupie CPB15+; 29% pacjentów w grupach CPP i CPB15 i 26% w grupie CPB15+ było w wieku powyżej 65 lat. Ogółem, u około 50% pacjentów sprawność według klasyfikacji GOG w czasie włączenia do badania wynosiła 0, u 43% chorych stopień sprawności wynosił 1 i u 7% – 2. U większości chorych rozpoznano raka jajnika (82% w grupach CPP i CPB15, 85% w grupie CPB15+). Pierwotnego raka otrzewnej rozpoznano u 16% chorych w grupie CPP, u 15% w grupie CPB15, 13% w grupie CPB15+, raka jajowodu rozpoznano odpowiednio u 1%, 3% i 2% chorych w grupie CPP, CPB15 i CPB15+.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Typem histologicznym stwierdzanym u większości pacjentek był gruczolakorak surowiczy (85% w grupach CPP i CPB15, 86% w CPB15+). Ogółem, u około 34% chorych stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO i przeprowadzono optymalny zabieg cytoredukcyjny z makroskopową chorobą resztkową, u 40% pacjentek z zaawansowaniem choroby III przeprowadzono suboptymalną cytoredukcję guza, u 26% pacjentek w badaniu stopień zaawansowania choroby wynosił IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji (PFS) oceniany przez badacza na podstawie obrazów radiologicznych lub stężenia CA-125 lub nasilenia objawów, zgodnie z założeniami protokołu. Dodatkowo przeprowadzono zaplanowaną prospektywnie analizę danych z cenzurowaniem progresji stwierdzanej na podstawie CA-125, a także przeprowadzono niezależną ocenę parametru PFS na podstawie dokumentacji radiologicznej. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu wolnego od progresji.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu z pacjentkami otrzymującymi wyłącznie chemioterapię w pierwszej linii leczenia (karboplatyna i paklitaksel), w grupie chorych otrzymujących bewacyzumab w dawce 15 mg/kg raz na trzy tygodnie łącznie z chemioterapią a następnie bewacyzumab w monoterapii (CPB15+), obserwowano znaczące klinicznie oraz istotne statystycznie wydłużenie PFS. W grupie chorych otrzymujących bewacyzumab wyłącznie w skojarzeniu z chemioterapią, bez kontynuacji bewacyzumabu w monoterapii (CPB15), nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 16. Tabela 16. Wyniki badania GOG-0218 dotyczące skuteczności

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji 1
CPP(n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15+ (n = 623)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 10,6 11,6 14,7
Współczynnik ryzyka (95% CI)2 0,89 (0,78, 1,02) 0,70 (0,61, 0,81)
wartość p3,4 0,0437 < 0,0001
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi5
CPP(n = 396) CPB15 (n = 393) CPB15+ (n = 403)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią naleczenie 63,4 66,2 66,0
wartość p 0,2341 0,2041
Całkowity czas przeżycia6
CPP(n = 625) CPB15 (n = 625) CPB15+ (n = 623)
Mediana całkowitego czasu przeżycia (miesiące) 40,6 38,8 43,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 2 1,07 (0,91, 1,25) 0,88 (0,75, 1,04)
wartość p 3 0,2197 0,0641

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010. 2. Zależny od grupy kontrolnej; stratyfikowany współczynnik ryzyka. 3. Wartość p w jednostronnym teście log rank. 4. Graniczna wartość p = 0,0116. 5. Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania. 6. Ostateczne wyniki analizy OS przeprowadzonej w chwili, gdy 46,9% pacjentek zmarło. W prospektywnie zaplanowanej analizie PFS, z datą odcięcia danych 29 września 2009 uzyskano następujące wyniki:  W przewidzianej w protokole badania analizie PFS według oceny badaczy (bez cenzurowania progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 10,4 miesiąca w ramieniu CPP i 14,1 miesiąca w ramieniu CPP, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,71 (95% CI: 0,61-0,83, wartość p w jednostronnym teście log rank < 0,0001).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 W głównej analizie PFS według oceny badaczy (z cenzurowaniem progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 12,0 miesiąca w ramieniu CPP i 18,2 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,52-0,75, wartość p w jednostronnym teście log rank < 0,0001).  W analizie PFS określoną przez niezależną komisję oceniającą (z cenzurowaniem terapii nieobjętej protokołem [NPT]) w porównaniu CPB15+ do CPP, gdzie mediany PFS wyniosły 13,1 miesiąca w ramieniu CPP i 19,1 miesiąca w ramieniu CPB15+, wykazano stratyfikowany współczynnik ryzyka wynoszący 0,62 (95% CI: 0,50-0,77, wartość p w jednostronnym teście log rank < 0,0001). Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 17. Wyniki te stanowią potwierdzenie danych dotyczących czasu wolnego od progresji przedstawionych w Tabeli 16.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 17. Wyniki badania GOG-218 dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją2,3
CPP(n = 219) CPB15 (n = 204) CPB15+ (n = 216)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 12,4 14,3 17,5
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,81(0,62, 1,05) 0,66(0,50, 0,86)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3
CPP(n = 253) CPB15 (n = 256) CPB15+ (n = 242)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 10,1 10,9 13,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,93(0,77, 1,14) 0,78(0,63, 0,96)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
CPP(n = 153) CPB15(n = 165) CPB15+ (n = 165)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 9,5 10,4 12,8
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,90(0,70, 1,16) 0,64(0,49, 0,82)

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza według protokołu GOG (niecenzurowana dla progresji CA-125 i terapii nieobjętej protokołem (NPT) przed progresją choroby) z datą odcięcia danych 25 lutego 2010. 2. Z makroskopową chorobą resztkową. 3. U 3,7% wszystkich chorych stopień zaawansowania choroby wynosił IIIB. 4. W porównaniu z grupą kontrolnej. BO17707 (ICON7) W wieloośrodkowym randomizowanym kontrolowanym, otwartym badaniu fazy III BO17707, prowadzonym w dwóch grupach, porównano wpływ dołączenia bewacyzumabu do schematu zawierającego karboplatynę i paklitaksel w leczeniu chorych na raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej w stadium I lub IIA wg klasyfikacji FIGO (wyłącznie stopień 3 lub jasnokomórkowy typ histologiczny; n = 142), lub stadium IIB–IV wg klasyfikacji FIGO (wszystkie stopnie i typy histologiczne, n = 1386); chore były uprzednio operowane. W tym badaniu używano klasyfikacji FIGO w wersji z 1988 r.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania zostały wyłączone pacjentki leczone uprzednio bewacyzumabem lub otrzymujące leczenie systemowe z powodu raka jajnika (np. chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, inhibitorami kinazy tyrozynowej lub terapię hormonalną) oraz pacjentki poddawane naświetlaniom jamy brzusznej lub miednicy. Łącznie zrandomizowano 1528 pacjentek w równych proporcjach do leczenia w następujących grupach:  Grupa CP: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3-tygodniowych cykli.  Grupa CPB7,5+: karboplatyna (AUC 6) i paklitaksel (175 mg/m 2 ) przez sześć 3- tygodniowych cykli oraz bewacyzumab (7,5 mg/kg raz na trzy tygodnie) przez maksymalnie 12 miesięcy (podawanie bewacyzumabu rozpoczęto w 2. cyklu chemioterapii, jeśli leczenie rozpoczęto w okresie 4 tygodni od operacji lub w 1. cyklu, jeśli leczenie rozpoczęto po upływie 4 tygodni od operacji).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Większość chorych włączonych do badania należała do rasy białej (96%), mediana wieku wynosiła 57 lat w obu grupach badanych, 25% chorych w każdej z grup było w wieku powyżej 65 lat. U około 50% pacjentów sprawność według klasyfikacji ECOG wynosiła 1, u 7% chorych w obu grupach stopień sprawności wynosił 2. U większości chorych rozpoznano raka jajnika (87,7%), pierwotnego raka otrzewnej rozpoznano u 6,9% chorych, raka jajowodu rozpoznano u 3,7% chorych, guza o mieszanym pochodzeniu – i 1,7%. U większości pacjentów stwierdzono III stopień zaawansowania choroby według klasyfikacji FIGO (w oby ramionach 68%), następną grupą pod względem liczebności były chore ze stopniem zaawansowania choroby IV (13% i 14%), z zaawansowaniem choroby w stopniu II (10% i 11%) i w stopniu I (9% i 7%). U większości chorych w obu ramionach badania (74% i 71%) stwierdzano wyjściowo niskie zróżnicowanie guza pierwotnego (stopień złośliwości G3).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Występowanie poszczególnych typów histologicznych guza było podobne w obu grupach badania; typem histologicznym stwierdzanym u 69% chorych w obu grupach był gruczolakorak surowiczy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji oceniany przez badacza w oparciu o kryteria RECIST. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, tzn. wydłużenie czasu wolnego od progresji. W porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie chemioterapię (karboplatyna i paklitaksel) w pierwszej linii leczenia, u pacjentek leczonych bewacyzumabem w dawce 7,5 mg/kg raz na trzy tygodnie, początkowo w skojarzeniu z chemioterapią a następnie kontynuowanym w monoterapii, przez maksymalnie 18 cykli, obserwowano statystycznie istotne wydłużenie czasu wolnego od progresji. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 18. Tabela 18. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące skuteczności

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas wolny od progresji
CP(n = 764) CPB7,5+ (n =764)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)2 16,9 19,3
Współczynnik ryzyka [95% CI]2 0,86 [0,75; 0,98](wartość p = 0,0185)
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi1
CP(n = 277) CPB7,5+ (n = 272)
Współczynnik odpowiedzi 54,9% 64,7%
(wartość p = 0,0188)
Całkowity czas przeżycia3
CP(n = 764) CPB7,5+ (n = 764)
Mediana (miesiące) 58,0 57,4
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,99 [0,85; 1,15](wartość p = 0,8910)

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Pacjentki z chorobą mierzalną w chwili rozpoczęcia badania. 2. Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010. 3. Ostateczna analiza OS przeprowadzona w chwili, gdy 46,7% pacjentek zmarło z datą odcięcia danych 31 marca 2013. W analizie czasu wolnego od progresji ocenianego przez badacza z datą odcięcia danych 28 lutego 2010 wartość niestratyfikowanego współczynnika ryzyka wyniosła 0,79 (95% CI: 0,68-0,91, wartość p w dwustronnym teście log rank 0,0010) z medianą PFS 16,0 miesięcy w grupie pacjentek leczonych CP i 18,3 miesiąca w grupie CPB7,5+. Wyniki analizy PFS w podgrupach chorych o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym stopniu cytoredukcji zostały przedstawione w Tabeli 19. Wyniki te stanowią potwierdzenie pierwotnej analizy parametru PFS przedstawionej w Tabeli 18. Tabela 19. Wyniki badania BO17707 (ICON7) dotyczące PFS 1 u chorych z różnym stopniem zaawansowania choroby i stopniem cytoredukcji

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją2,3
CP(n = 368) CPB7,5+ (n = 383)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 17,7 19,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,89(0,74, 1,07)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3
CP(n = 154) CPB7,5+ (n = 140)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 10,1 16,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,67(0,52, 0,87)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
CP(n = 97) CPB7,5+ (n = 104)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące) 10,1 13,5
Współczynnik ryzyka (95% CI)4 0,74(0,55, 1,01)

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza czasu wolnego od progresji oceniana przez badacza z datą odcięcia danych 30 listopada 2010. 2. Z makroskopową choroba resztkową lub bez maroskopowej choroby resztkowej. 3. U 5,8% wszystkich zrandomizowanych chorych stwierdzano stopień zaawansowania choroby IIIB. 4. W porównaniu z grupą kontrolną. Nawrotowy rak jajnika Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej badano w trzech badaniach III fazy (AVF4095g, MO22224 i GOG-0213): w różnych populacjach pacjentek oraz w skojarzeniu z różnymi schematami chemioterapii.  W badaniu AVF4095g oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 W badaniu GOG-0213 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem, oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej.  W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Badanie AVF4095g Bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii z powodu nawrotu choroby ani też nie stosowano wcześniej bewacyzumabu, oceniano w randomizowanym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą i zastosowaniem placebo w grupie kontrolnej (badanie AVF4095g).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu porównywano wyniki leczenia za pomocą bewacyzumabu dodanego do chemioterapii (karboplatyna i gemcytabina), a następnie kontynuowanego w monoterapii aż do wystąpienia progresji choroby, z wynikami zastosowania tylko karboplatyny i gemcytabiny. Do badania włączano tylko pacjentów z potwierdzonym histologicznie rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub rakiem jajowodu, u których wystąpił nawrót choroby > 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny, którzy nie otrzymywali chemioterapii z powodu nawrotu choroby i u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor dla VEGF. Ogółem 484 pacjentów z mierzalnymi zmianami nowotworowymi przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do jednej z dwóch grup otrzymujących:  karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
i 8.) wraz z placebo co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie placebo (co trzy tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych albo  karboplatynę (AUC 4, dzień 1.) i gemcytabinę (1000 mg/m 2 w dniu 1. i 8.) wraz z bewacyzumabem (15 mg/kg w dniu 1.) co 3 tygodnie przez 6 do 10 cykli, a następnie wyłącznie bewacyzumab (15 mg/kg co 3 tygodnie) aż do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych. Głównym punktem końcowym był PFS według oceny badacza zgodnie z kryteriami zmodyfikowanej klasyfikacji RECIST 1.0. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: obiektywną odpowiedź na leczenie, czas trwania odpowiedzi, OS i bezpieczeństwo leczenia. Przeprowadzono również niezależną ocenę głównego punktu końcowego. Podsumowanie wyników tego badania przedstawia Tabela 20. Tabela 20. Wyniki badania AVF4095g dotyczące skuteczności

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolnego od progresji choroby
Ocena badacza Ocena IRC
Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab+ C/G (n = 242) Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab + C/G (n = 242)
Bez cenzurowania dla NPT
Mediana PFS (miesiące) 8,4 12,4 8,6 12,3
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,524 [0,425, 0,645] 0,480 [0,377, 0,613]
wartość p < 0,0001 < 0,0001
Z cenzurowaniem dla NPT
Mediana PFS (miesiące) 8,4 12,4 8,6 12,3
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,484 [0,388, 0,605] 0,451 [0,351, 0,580]
wartość p < 0,0001 < 0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Ocena badacza Ocena IRC
Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab+ C/G (n = 242) Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab + C/G (n = 242)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie 57,4% 78,5% 53,7% 74,8%
wartość p < 0,0001 < 0,0001
Całkowity czas przeżycia
Placebo+ C/G (n = 242) Bewacyzumab + C/G (n = 242)
Mediana OS (miesiące) 32,9 33,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,952 [0,771, 1,176]
wartość p 0,6479

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Analizę PFS w podgrupach w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby przedstawia Tabela 21. Tabela 21. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby w zależności od czasu pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby.

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Ocena badacza
Czas pomiędzy zakończeniemleczenia z zastosowaniem związków platyny a nawrotem choroby Placebo + C/G (n = 242) Bewacyzumab + C/G (n = 242)
6-12 miesięcy (n = 202)
Mediana 8,0 11,9
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,41 (0,29 -0,58)
> 12 miesięcy (n = 282)
Mediana 9,7 12,4
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,55 (0,41 – 0,73)

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
GOG-0213 GOG-0213, randomizowane, otwarte badanie III fazy z grupą kontrolną oceniające bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu w leczeniu pacjentów z wrażliwym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej chemioterapii w leczeniu nawrotu choroby. Wcześniejsza terapia anty-angiogenna nie była kryterium wyłączenia z badania. W badaniu oceniano wpływ dołączenia bewacyzumabu do leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel oraz kontynuowania leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania, w porównaniu ze stosowaniem tylko leczenia skojarzonego karboplatyna + paklitaksel. Łącznie 673 pacjentów zostało losowo przydzielonych w równym stosunku do następujących dwóch ramion leczenia:  Grupa CP: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 Grupa CPB: leczona karboplatyną (AUC5) i paklitakselem (175 mg/m 2 pc. dożylnie) w skojarzeniu z bewacyzumabem (15 mg/kg mc.) co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli, a następnie bewacyzumab (15 mg/kg mc. co 3 tygodnie) w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania. Większość pacjentów zarówno w grupie CP (80,4%), jak i w grupie CPB (78,9%) należała do rasy białej. Mediana wieku wyniosła 60,0 lat w grupie CP i 59,0 lat w grupie CPB. Większość pacjentów (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) było w wieku powyżej 65 lat. Na początku badania u większości pacjentów w obu ramionach leczenia stan ogólny (PS) wg GOG wyniósł 0 (CP: 82,4%, CPB 80,7%) lub 1 (CP: 16,7%, CPB 18,1%). PS 2 wg GOG na początku badania zgłoszono u 0,9% pacjentów w grupie CP i u 1,2% pacjentów w grupie CPB. Pierwszorzędowym punktem końcowym był OS. Głównym drugorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był PFS. Wyniki przedstawiono w Tabeli 22.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 22 Wyniki badania GOG-0213 dotyczące skuteczności 1,2

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia całkowitego CP(n=336) CPB (n=337)
Mediana OS (miesiące) 37,3 42,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) (eCRF)a 0,823 [CI: 0,680, 0,996]
Wartość p 0,0447
Współczynnik ryzyka (95% CI) (formularz rejestracyjny)b 0,838 [CI: 0,693, 1,014]
wartość p 0,0683
Drugorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby CP(n=336) CPB (n=337)
Mediana PFS (miesiące) 10,2 13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,613 [CI: 0,521, 0,721]
wartość p <0,0001

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 Analiza końcowa 2. Oceny guza i oceny odpowiedzi były dokonywane przez badaczy przy użyciu kryteriów GOG RECIST (zweryfikowane wytyczne RECIST (wersja 1.1). Eur J Cancer. 2009;45:228Y247). a Współczynnik ryzyka wyliczano przy użyciu modeli proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją według długości okresu bez przyjmowania związków platyny przed włączeniem do tego badania, na podstawie zapisów w eCRF (elektronicznej karcie obserwacji klinicznej, ang. electronic case report form) i statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji usuwania nowotworu (Tak = randomizacja do grupy oddawanej cytoredukcji lub randomizacja do grupy niepoddawanej cytoredukcji; Nie= pacjent nie kwalifikuje się lub nie wyraził zgody na cytoredukcję). b stratyfikacja według długości okresu bez leczenia przed włączeniem do tego badania na podstawie zapisów w formularzu rejestracyjnym i według statusu Tak/Nie względem wtórnej operacji cytoredukcji. Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie poprawy OS.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie bewacyzumabem w dawce 15 mg/kg mc. podawanej co 3 tygodnie w skojarzeniu z chemioterapią (karboplatyna i paklitaksel) przez 6 do 8 cykli, z kontynuacją leczenia bewacyzumabem w monoterapii, aż do wystąpienia progresji choroby lub działania toksycznego niemożliwego do zaakceptowania wykazało, po odczytaniu danych otrzymanych z eCRF, klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę OS w porównaniu z leczeniem tylko karboplatyną i paklitakselem. MO22224 W badaniu MO22224 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu u pacjentów z opornym na związki platyny nawrotowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej. Było to badanie III fazy, prowadzone metodą otwartej próby, randomizowane, w dwóch grupach, oceniające bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią (CT+BV) w porównaniu do samej chemioterapii (CT).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono ogółem 361 pacjentów, którym podawano wyłącznie chemioterapię (paklitaksel, topotekan, lub pegylowaną liposomalną doksorubicynę (PLD)) lub chemioterapię w skojarzeniu z bewacyzumabem:  Grupa CT (wyłącznie chemioterapia):  Paklitaksel 80 mg/m 2 w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1, 8, 15 oraz 22 co 4 tygodnie.  Topotekan 4 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1, 8 oraz 15 co 4 tygodnie. Alternatywnie można podawać dawkę 1,25 mg/m 2 przez 30 minut w dniach 1-5 co 3 tygodnie.  PLD 40 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego 1 mg/min wyłącznie w 1 dniu co 4 tygodnie. Po zakończeniu 1 cyklu produkt leczniczy można podawać w postaci 1-godzinnego wlewu.  Grupa CT+BV (chemioterapia plus bewacyzumab):  Wybraną chemioterapię podawano w skojarzeniu z bewacyzumabem 10 mg/kg w postaci wlewu dożylnego co 2 tygodnie (lub bewacyzumabem 15 mg/kg co 3 tygodnie, jeśli lek podawano w skojarzeniu z topotekanem 1,25 mg/m 2 w dni 1–5 co 3 tygodnie).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Kryterium włączenia do badania był rak jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którego progresja nastąpiła w czasie < 6 miesięcy po zakończeniu poprzedniego leczenia opartego na związkach platyny, składającego się z minimum 4 cykli terapii związkami platyny. Oczekiwany czas przeżycia pacjentek powinien być ≥ 12 tygodni, pacjentki nie mogły być wcześniej poddawane radioterapii miednicy mniejszej lub jamy brzusznej. U większości pacjentek stwierdzono chorobę w stopniu zaawansowania IIIC lub IV wg FIGO. Stan sprawności wg ECOG większości pacjentek w obu ramionach badania oceniono na 0 (CT: 56,4% vs. CT + BV: 61,2%). Odsetek pacjentek u których stan sprawności wg ECOG oceniono na 1 lub ≥ 2 wynosił 38,7% i 5,0% w ramieniu leczonym chemioterapią, a 29,8% i 9,0% w ramieniu leczonym chemioterapią + bewacyzumabem. Informacja o rasie była dostępna w przypadku 29,3% pacjentek i prawie wszystkie pacjentki były rasy białej. Średni wiek pacjentek wynosił 61,0 (zakres: 25-84) lat.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ogółem 16 pacjentek (4,4%) miało więcej niż 75 lat. Całkowita częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 8,8% w ramieniu leczonym chemioterapią, a 43,6% w ramieniu leczonym chemioterapią + bewacyzumabem (w większości z powodu działań niepożądanych 2-3 stopnia), a średni czas do przerwania leczenia w grupie chorych leczonych chemioterapią + bewacyzumabem wynosił 5,2 miesiąca, w porównaniu z 2,4 miesiąca w grupie chemioterapii. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w podgrupie pacjentek w wieku > 65 lat wynosiła 8,8% w grupie leczonej chemioterapią i 50,0% w grupie leczonej chemioterapią z bewacyzumabem. Współczynnik ryzyka dla PFS wynosił 0,47 (95% CI: 0,35, 0,62) oraz 0,45 (95% CI: 0,31, 0,67), odpowiednio, dla podgrup w wieku < 65 i ≥ 65 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie oraz OS.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki przedstawiono w Tabeli 23. Tabela 23. Wyniki badania MO22224 dotyczące skuteczności

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji choroby*
CT (n=182) CT+BV (n=179)
Mediana (miesiące) 3,4 6,7
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,379 [0,296; 0,485]
wartość p <0,0001
Drugorzędowe punkty końcowe
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie**
CT (n=144) CT+BV (n=142)
% pacjentek z obiektywną odpowiedzią na leczenie 18 (12,5%) 40 (28,2%)
wartość p 0.0007
Całkowity czas przeżycia (analiza końcowa)***
CT (n=182) CT+BV (n=179)
Mediana OS (miesiące) 13,3 16,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,870 [0,678; 1,116]
wartość p 0,2711

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wszystkie analizy przedstawione w powyższej tabeli były analizami stratyfikowanymi. * Analiza pierwotna została przeprowadzona na podstawie danych z datą odcięcia 14 listopada 2011 r. **Pacjenci randomizowani z mierzalną chorobą na początku badania. ***Analizę końcową OS przeprowadzono po odnotowaniu 266 zgonów, stanowiących 73,7% pacjentów włączonych do badania. Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. W porównaniu do pacjentów z nawrotową chorobą oporną na związki platyny, leczonych wyłącznie chemioterapią (paklitaksel, topotekan lub PLD), u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie (lub 15 mg/kg co 3 tygodnie, w przypadku stosowania w skojarzeniu z 1,25 mg/m 2 topotekanu w dniach 1–5 co 3 tygodnie) w skojarzeniu z chemioterapią i kontynuujących leczenie bewacyzumabem do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności, obserwowano statystycznie znamienną poprawę czasu przeżycia wolnego od progresji choroby.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Eksploratywne analizy PFS oraz OS według kohorty zależnej od stosowanej chemioterapii wykazały poprawę we wszystkich kohortach (paklitaksel, topotekan i PLD) związana z zastosowaniem bewacyzumabu. Wyniki przedstawiono w Tabeli 24. Tabela 24 Eksploratywne analizy PFS oraz OS w kohortach według chemioterapii

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia Chemioterapia+ bewacyzumab
Paklitaksel n=115
Mediana PFS (miesiące) 3,9 9,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,47 [0,31, 0,72]
Mediana OS (miesiące) 13,2 22,4
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,64 [0,41, 0,99]
Topotekan n=120
Mediana PFS (miesiące) 2,1 6,2
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,28 [0,18, 0,44]
Mediana OS (miesiące) 13,3 13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI) 1,07 [0,70, 1,63]
PLD n=126
Mediana PFS (miesiące) 3,5 5,1
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,53 [0,36, 0,77]
Mediana OS (miesiące) 14,1 13,7
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,91 [0,61, 1,35]

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rak szyjki macicy GOG-0240 Skuteczność i bezpieczeństwo bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią (paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem) w leczeniu pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy oceniano w badaniu GOG-0240, randomizowanym, czteroramiennym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy III. W badaniu uczestniczyło 452 pacjentek, zrandomizowanych do następujących schematów leczenia:  Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2., co 3 tygodnie (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2. (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 (q3w)  Paklitaksel 135 mg/m 2 w postaci 24-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2. oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 2 (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1 i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 2. oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 2. (q3w); lub Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1. i cisplatyna 50 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w dniu 1 oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 1. (q3w)  Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1. i topotekan 0.75 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1.-3. (q3w)  Paklitaksel 175 mg/m 2 w postaci 3-godzinnego wlewu dożylnego w dniu 1. i topotekan 0.75 mg/m 2 w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego w dniu 1.-3. oraz bewacyzumab 15 mg/kg w postaci wlewu dożylnego w dniu 1.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
(q3w) Kryterium włączenia do badania był przetrwały, nawrotowy lub przerzutowy rak szyjki macicy: płaskonabłonkowy, gruczołowo-płaskonabłonkowy lub gruczolakorak, który nie kwalifikował się do leczenia operacyjnego i (lub) radioterapii. Do badania kwalifikowały się chore, które nie były wcześniej leczone bewacyzumabem ani innym inhibitorem VEGF lub lekiem działającym na receptor VEGF. Mediana wieku wynosiła 46,0 lat (zakres: 20-83) w grupie leczonej samą chemioterapią i 48,0 lat (zakres: 22-85) w grupie leczonej chemiotarapią+bewacyzumab; 9,3% pacjentek otrzymujących samą chemioterapię i 7,5% pacjentek otrzymujących chemioterapię+bewacyzumab było w wieku powyżej 65 lat. Z 452 pacjentek zrandomizowanych w chwili rozpoczęcia badania, większość pacjentek była rasy białej (80,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 75,3% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała rozpoznanego raka płaskonabłonkowego (67,1% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 69,6% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała przetrwałego/nawrotowego raka (83,6% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 82,8% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała 1-2 przerzuty (72,0% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 76,2% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), miała zajęte węzły chłonne (50,2% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 56,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab), okres od zakończenia leczenia związkami platyny ≥ 6 miesięcy (72,5% w grupie otrzymującej samą chemioterapię i 64,4% w grupie otrzymującej chemioterapię+bewacyzumab).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym był OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS i odsetek obiektywnych odpowiedzi. Wyniki z analizy pierwotnej oraz dalszych analiz dotyczących leczenia bewacyzumabem i pozostałymi lekami są przedstawione odpowiednio w Tabeli 25 i w Tabeli 26, kolejno. Tabela 25. Wyniki badania GOG-0240 dotyczące skuteczności bewacyzumabu

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia (n=225) Chemioterapia + bewacyzumab (n=227)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Całkowity czas przeżycia – analiza pierwotna6
Mediana (miesiące)1 12,9 16,8
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,74 [0,58, 0,94](wartość p5 = 0,0132)
Całkowity czas przeżycia – analiza po dłuższym czasie obserwacji7
Mediana (miesiące)1 13,3 16,8
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,76 [0,62, 0,94](wartość p5,8 = 0,0126)
Drugorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia wolny od progresji choroby – analiza pierwotna6
Mediana PFS (miesiące)1 6,0 8,3
Współczynnik ryzyka [95% CI] 0,66 [0,54, 0,81](wartość p5 <0,0001)
Najlepsza całkowita odpowiedź – analiza pierwotna6
Pacjentki odpowiadające na leczenie (współczynnik odpowiedzi2) 76 (33,8 %) 103 (45,4 %)
95% CI dla współczynników odpowiedzi3 [27,6%, 40,4%] [38,8%, 52,1%]
Różnice współczynników odpowiedzi 11,60%
95% CI dla różnicy we współczynnikach odpowiedzi4 [2,4%, 20,8%]
wartość p (Test chi-kwadrat) 0,0117

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 estymator Kaplan-Meiera 2. Pacjentki oraz procent pacjentek z najlepszą całkowitą odpowiedzią – potwierdzone CR lub PR; procent wyliczony na podstawie pacjentek z mierzalną chorobą na początku badania 3 95% CI dla jednej próby z rozkładu dwumianowego wyznaczony metodą Pearsona-Cloppera. 4. Około 95% CI dla różnicy dwóch odsetków odpowiedzi za pomocą metody Haucka-Andersona 5 test logarytmiczny rang (za stratyfikacją) 6 analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową 7 analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzone z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 8 wartość – p dodana jest w celach opisowych Tabela 26 Czas przeżycia całkowitego pacjentów w badaniu GOG-0240 w zależności od stosowanego leczenia

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Porównanie leczenia Inny czynnik Całkowity czas przeżycia – analiza pierwotna1Współczynnik ryzyka (95% CI) Całkowity czas przeżycia – analiza po dłuższym czasie obserwacji2 Współczynnik ryzyka (95% CI)
Bewacyzumab Cisplatyna+ 0,72 (0,51, 1,02) 0,75 (0,55, 1,01)
vs. Nie paklitaksel (17,5 vs.14,3 miesięcy; p = (17,5 vs.15,0 miesięcy; p = 0,0584)
bewacyzumab 0,0609)
Topotekan+ 0,76 (0,55, 1,06) 0,79 (0,59, 1,07)
paklitaksel (14,9 vs. 11,9 miesięcy; p = (16,2 vs. 12,0 miesięcy; p = 0,1342)
0,1061)
Topotekan+ Bewacyzuma 1,15 (0,82, 1,61) 1,15 (0,85, 1,56)
paklitaksel vs. b (14,9 vs. 17,5 miesięcy; p = (16,2 vs 17,5 miesięcy; p = 0,3769)
Cisplatyna+ 0,4146)
paklitaksel Nie 1,13 (0,81, 1,57) 1,08 (0,80, 1,45)
bewacyzumab (11,9 vs.14,3 miesięcy; p = (12,0 vs 15,0 miesięcy; p = 0,6267)
0,4825)

CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
1 analiza pierwotna została przeprowadzona z datą odcięcia danych w dniu 12 grudnia 2012 i jest uważana za analizę końcową 2 analiza po dłuższym czasie obserwacji została przeprowadzone z datą odcięcia danych w dniu 07 marca 2014 Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań bewacyzumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży dotyczących pacjentów z rakiem piersi, rakiem gruczołowym okrężnicy lub odbytnicy, rakiem płuca (drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym rakiem płuca), rakiem nerki oraz rakiem miedniczek nerkowych (z wyłączeniem pacjentów z guzem Wilmsa, nefroblastomatozą, mięsakiem jasnokomórkowym, nerczakiem mezoblastycznym, rakiem rdzeniastym nerki, guzem rabdoidalnym nerki), rakiem jajnika (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych), rakiem jajowodu (z wyłączeniem mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i guzów wywodzących się z komórek rozrodczych) rakiem otrzewnej (z wyłączeniem blastoma i mięsaków) oraz z rakiem szyjki i trzonu macicy.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Glejak o wysokim stopniu złośliwości Nie stwierdzono działania przeciwnowotworowego w dwóch wcześniejszych badaniach z zastosowaniem bewacyzumabu i irynotekanu u łącznie 30 dzieci w wieku > 3 lat chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (CPT-11). Brak wystarczających danych, aby określić bezpieczeństwo i skuteczność bewacyzumabu u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości.  W jednoramiennym badaniu PBTC-022 18 dzieci chorych na glejaka o innej lokalizacji niż most, o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (włączając 8 pacjentów z glejakiem wielopostaciowym [IV stopień złośliwości wg WHO], 9 pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym [III stopień] i 1 pacjent z anaplastycznym skąpodrzewiakiem [III stopień]) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg w odstępie 2 tygodni, a następnie bewacyzumabem w skojarzeniu z CPT-11 (125-350 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie do progresji choroby.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono obiektywnych (częściowych lub całkowitych) odpowiedzi radiologicznych (w/g kryteriów Macdonalda). Toksyczności i działania niepożądane obejmowały nadciśnienie tętnicze i zmęczenie oraz niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego z ostrym deficytem neurologicznym.  W retrospektywnej analizie danych serii pacjentów leczonych w jednym ośrodku, 12 kolejnych dzieci (2005-2008) chorych na glejaka o wysokim stopniu złośliwości wykazującego wznowę lub progresję (3 ze stopniem złośliwości IV wg WHO, 9 ze stopniem złośliwości III) było leczonych bewacyzumabem w dawce 10 mg/kg w skojarzeniu z irinotekanem (125 mg/m 2 ) podawanych co 2 tygodnie. Nie stwierdzono całkowitych odpowiedzi, obserwowano 2 odpowiedzi częściowe (wg kryteriów MacDonalda). W randomizowanym badaniu II fazy (BO25041) łącznie 121 pacjentów w wieku od ≥ 3 lat do <18 lat ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (ang.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
high-grade glioma, HGG) otrzymywało pooperacyjną radioterapię (RT) i adjuwantowo temozolomid (T) z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu: w dawce 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie, iv . Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego wykazującego znamienne wydłużenie EFS (ocenianego przez Centralną Komisję Oceny Radiologicznej (ang. Central Radiology Review Committee, CRRC)) w ramieniu, w którym dodano bewacyzumab do leczenia RT/T w porównaniu z grupą otrzymującą tylko RT/T (HR = 1,44; 95% CI: 0,90; 2,30). Wyniki te były zgodne z wynikami różnych analiz wrażliwości oraz wynikami uzyskanymi w klinicznie istotnych grupach. Wyniki dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych (EFS oceniany przez badacza oraz ORR i OS) były zgodne, pokazując brak poprawy związanej z dodaniem bewacyzumabu w ramieniu RT/T w porównaniu z ramieniem otrzymującym tylko RT/T.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodanie bewacyzumabu do leczenia RT/T nie wykazywało korzyści klinicznej w badaniu BO25041 u 60 ocenianych dzieci ze świeżo rozpoznaną lokalizacją glejaka móżdżku, nadnamiotową lub podnamiotową albo konarową o wysokim stopniu złośliwości (HGG) (Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Mięsak tkanek miękkich W randomizowanym badaniu fazy II (BO20924) u 154 pacjentów w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z nowo rozpoznanym przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym stosowane było leczenie standardowe (terapia indukcyjna IVADO/IVA ± leczenie miejscowe, następnie leczenie podtrzymujące z zastosowaniem winorelbiny i cyklofosfamidu) w połączeniu z bewacyzumabem lub bez bewacyzumabu (2,5 mg/kg/tydzień) przez cały okres leczenia, tj. około 18 miesięcy. W momencie końcowej analizy pierwotnej, niezależny centralny organ oceniający nie stwierdził statystycznie istotnej różnicy w czasie przeżycia bez wystąpienia zdarzenia (EFS, ang.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
event-free survival), stanowiącym pierwszorzędowy punkt końcowy, pomiędzy dwoma ramionami badania, przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,93 (95% CI: 0,61, 1,41; wartość p = 0,72). Różnica w ORR stwierdzona przez niezależny centralny organ oceniający pomiędzy dwoma ramionami badania wyniosła 18% (CI: 0,6%, 35,3%) u nielicznych pacjentów z guzem możliwym do oceny na początku badania i potwierdzoną odpowiedzią przed otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia miejscowego: 27/75 pacjentów (36,0%, 95% CI: 25, 2%, 47, 9%) w ramieniu z chemioterapią i 34/63 pacjentów (54, 0%, 95% CI: 40, 9%, 66, 6%) w ramieniu z bewacyzumabem + chemioterapia. Analizy końcowe wyników dotyczących OS nie wykazały znaczących korzyści klinicznych z dodania bewacyzumabu do chemioterapii w tej populacji pacjentów. W badaniu klinicznym BO20924, dodanie bewacyzumabu do leczenia standardowego nie wiązało się z uzyskaniem korzyści klinicznej u 71 ocenionych pacjentów (w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z przerzutowym mięśniakomięsakiem prążkowanokomórkowym i nieprążkowanokomórkowym (informacje dotyczące stosowania u dzieci patrz punkt 4.2).
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym zdarzeń niepożądanych w stopniu ≥3 i ciężkich zdarzeń niepożądanych, była podobna w obydwu ramionach badania. W żadnym z ramion nie wystąpiło zdarzenie niepożądane prowadzące do zgonu; wszystkie zgony były spowodowane progresją choroby. W tej populacji dzieci i młodzieży bewacyzumab stosowany w połączeniu ze złożonym leczeniem standardowym wydawał się być tolerowany.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne dla bewacyzumabu pochodzą z dziesięciu badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z guzami litymi. We wszystkich badaniach bewacyzumab był podawany we wlewie dożylnym. Szybkość wlewu ustalana była w zależności od tolerancji leku przez pacjenta, przy czym początkowy czas trwania wlewu wynosił 90 minut. Farmakokinetyka bewacyzumabu była liniowa w przedziale dawek od 1 do 10 mg/kg. Dystrybucja Typowa objętość kompartmentu centralnego (V c ) wynosiła 2,73 l oraz 3,28 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, co stanowi zakres opisany dla IgG oraz innych przeciwciał monoklonalnych. Typowa objętość kompartmentu obwodowego (V p ) wynosiła 1,69 l oraz 2,35 l odpowiednio dla kobiet i mężczyzn, kiedy bewacyzumab był stosowany jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi. Wyniki wskazują również, że po skorygowaniu ze względu na masę ciała, wartość V c była większa u mężczyzn (+ 20%) niż u kobiet.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Z oceny metabolizmu bewacyzumabu u królików po podaniu pojedynczej dawki dożylnej leku znakowanego izotopem 125 I wynika, że jego profil metaboliczny jest zbliżony do oczekiwanego profilu natywnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i wydalanie bewacyzumabu są podobne do tych właściwych dla endogennej IgG, tj. następują głównie drogą rozkładu proteolitycznego przez organizm, w tym przez komórki śródbłonka. Nie zależą głównie od wydalania przez nerki lub wątrobę. Związanie się IgG z fragmentem Fc receptora chroni ją przez rozkładem komórkowym i wydłuża okres półtrwania. Eliminacja Wartość klirensu wynosiła przeciętnie 0,188 oraz 0,220 l/dobę odpowiednio dla kobiet i mężczyzn. Po skorygowaniu ze względu na masę ciała, klirens bewacyzumabu był większy u mężczyzn (+17%) niż u kobiet. Zgodnie z modelem opartym na dwóch kompartmentach, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 18 dni dla typowej kobiety oraz 20 dni dla typowego mężczyzny.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Małe stężenie albumin oraz duża masa guza są zazwyczaj wskaźnikami ciężkości choroby. Klirens bewacyzumabu był ok. 30% szybszy w przypadku pacjentów z małym stężeniem albumin w surowicy oraz 7 % szybszy w przypadku pacjentów z dużą masą guza w porównaniu do typowych pacjentów z poziomem albumin oraz masą guza w granicach mediany. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów W celu ustalenia wpływu zmiennych demograficznych analizowano farmakokinetykę populacyjną u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. U dorosłych wykazano brak znaczących różnic w farmakokinetyce bewacyzumabu w zależności od wieku. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, gdyż nerki nie są głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę bewacyzumabu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, gdyż wątroba nie jest głównym organem rozkładającym lub wydalającym bewacyzumab. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę bewacyzumabu oceniano u 152 dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (od 7 miesięcy do 21 lat, 5,9 do 125 kg) w czterech badaniach klinicznych, przy użyciu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Wyniki tych badań wskazują, że klirens i objętość dystrybucji bewacyzumabu były porównywalne u dzieci i młodych dorosłych przy znormalizowaniu wników uwzględniając masę ciała, przy czym odnotowano tendencję do zmniejszania się ekspozycji wraz z malejącą masą ciała. Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę bewacyzumabu, jeśli brano pod uwagę masę ciała.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka bewacyzumabu została dobrze scharakteryzowana przy użyciu modelu farmakokinetycznego w populacji pediatrycznej u 70 dzieci w badaniu BO20924 (1,4 do 17,6 lat; 11,6 do 77,5 kg) oraz u 59 pacjentów w badaniu BO25041 (1 do 17 lat; 11,2 do 82,3 kg). W badaniu BO20924 ekspozycja na bewacyzumab była zasadniczo niższa w porównaniu do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W badaniu BO25041, ekspozycja na bewacyzumab była podobna do typowego dorosłego pacjenta przyjmującego taką samą dawkę. W obu badaniach ekspozycja na bewacyzumab wykazywała tendencję do zmniejszania się wraz ze zmniejszaniem się masy ciała.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających do 26 tygodni u małp cynomolgus zaobserwowano występowanie dysplazji nasad kostnych u młodych zwierząt z otwartymi płytkami wzrostowymi przy średnich stężeniach bewacyzumabu w surowicy poniżej oczekiwanego poziomu średnich stężeń terapeutycznych u ludzi. U królików bewacyzumab hamował gojenie się ran w dawkach mniejszych od proponowanej dawki klinicznej. Działanie na proces gojenia ran okazało się w pełni przemijające. Badania oceniające potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze bewacyzumabu nie były prowadzone. Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach w celu ustalenia wpływu na płodność. Można jednak oczekiwać ujemnego działania na płodność u kobiet, ponieważ badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały zahamowanie dojrzewania pęcherzyków jajnikowych oraz zmniejszenie lub brak ciałek żółtych z towarzyszącym zmniejszeniem masy jajników i macicy, jak również zmniejszenie liczby cyklów miesiączkowych.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bewacyzumab wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne u królików. Zaobserwowane zmiany obejmują zmniejszenie masy ciała u matki i płodu, zwiększoną liczbę przypadków resorpcji płodu i zwiększoną częstość występowania swoistych wad budowy i wad układu szkieletowego u płodu. Działania niepożądane na płód były obserwowane w przypadku każdej z badanych dawek, z których najmniejsza dawała średnie stężenia w surowicy około 3-krotnie większe, niż u ludzi otrzymujących lek w dawce 5 mg/kg co 2 tygodnie. Informacje o wadach rozwojowych płodu, obserwowanych po wprowadzeniu produktu do obrotu są zawarte w punkcie 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i 4.8 Działania niepożądane.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trehalozy dwuwodzian Sodu fosforan Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Obserwowano zależny od stężenia profil rozkładu bewacyzumabu po rozcieńczeniu roztworem glukozy (5%). 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata (100 mg / 4 ml). 4 lata (400 mg / 16 ml). Produkt leczniczy po rozcieńczeniu Przygotowany do infuzji roztwór bewacyzumabu zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną po rozcieńczeniu przez okres do 60 dni w temperaturze od 2°C do 8°C oraz przez okres do 7 dni w temperaturach nie przekraczających 30°C w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany produkt należy zużyć natychmiast.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania jest odpowiedzialna osoba podająca lek i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że rozpuszczenie miało miejsce w kontrolowanych i walidowanych warunkach pełnej aseptyki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Fiolki z lekiem przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 4 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (guma chlorobutylowa) zawiera 100 mg bewacyzumabu 16 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (guma chlorobutylowa) zawiera 400 mg bewacyzumabu Opakowanie zawiera 1 fiolkę lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt VEGZELMA powinien zostać przygotowany z zachowaniem zasad aseptyki przez osobę należącą do personelu medycznego, by zapewnić jałowość roztworu przygotowanego do podania. Do przygotowania produktu VEGZELMA należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Wymaganą do podania dawkę bewacyzumabu należy rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%). Otrzymane końcowe stężenie roztworu bewacyzumabu powinno być w zakresie od 1,4 mg/ml do 16,5 mg/ml. W większości przypadków wymaganą do podania dawkę produktu VEGZELMA można rozcieńczyć przy użyciu roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 0,9% do całkowitej objętości 100 ml. Przed parenteralnym podaniem produktów leczniczych należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia.
CHPL leku Vegzelma, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Nie obserwowano żadnych niezgodności pomiędzy produktem VEGZELMA a torbami z poliolefin lub zestawami do infuzji. VEGZELMA jest produktem do jednorazowego użycia ze względu na to, że nie zawiera on żadnych konserwantów. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eylea 40 mg/ml roztwór do wstrzykiwań w fiolce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 mg afliberceptu*. Jedna fiolka zawiera 100 mikrolitrów, co odpowiada 4 mg afliberceptu. Taka objętość jest wystarczająca do podania pojedynczej dawki o objętości 50 mikrolitrów, zawierającej 2 mg afliberceptu. *Białko fuzyjne składające się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. Vascular Endothelial Growth Factor , VEGF) 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1, produkowanych w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (roztwór) Roztwór jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego, izoosmotyczny.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Eylea jest wskazany do stosowania u dorosłych w celu leczenia neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (ang. Age-related Macular Degeneration , AMD) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Eylea jest przeznaczony wyłącznie do wstrzyknięcia do ciała szklistego. Produkt Eylea musi być podawany wyłącznie przez wykwalifikowanego lekarza, doświadczonego w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Eylea wynosi 2 mg afliberceptu, co odpowiada 50 mikrolitrom roztworu. Leczenie produktem Eylea rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia na miesiąc w trzech kolejnych dawkach, a następnie podaje się jedno wstrzyknięcie co dwa miesiące. Nie ma wymogu monitorowania pomiędzy wstrzyknięciami. Po pierwszych 12 miesiącach leczenia produktem Eylea odstęp pomiędzy dawkami można wydłużyć w zależności od parametrów anatomicznych i wzrokowych. W tym przypadku, harmonogram monitorowania powinien być określony przez wykwalifikowanego lekarza i może być częstszy niż harmonogram wstrzyknięć.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek Nie przeprowadzono specyficznych badań z zastosowaniem produktu Eylea u pacjentów z niewydolnością wątroby i (lub) nerek. Dostępne dane nie wskazują na konieczność dostosowywania dawki produktu Eylea w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Brak specjalnych wymagań. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Eylea u dzieci i młodzieży. Stosowanie produktu Eylea w wysiękowej postaci AMD nie ma zastosowania w populacji pediatrycznej. Sposób podawania Zabiegi wstrzyknięcia do ciała szklistego muszą być wykonywane przez wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w podawaniu iniekcji do ciała szklistego, zgodnie z medycznymi standardami i obowiązującymi wytycznymi. Należy zapewnić odpowiednie znieczulenie i jałowość, m.in. stosując miejscowo substancje bakteriobójcze o szerokim spektrum działania (np.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dawkowanie
powidon jodowany na skórę w okolicy oka, powieki i powierzchnię gałki ocznej). Zalecana jest chirurgiczna dezynfekcja rąk oraz użycie jałowych rękawiczek, jałowego obłożenia chirurgicznego i jałowej rozwórki powiek (lub odpowiednika). Igłę iniekcyjną należy wprowadzić do jamy ciała szklistego 3,5-4,0 mm za rąbkiem rogówki, unikając południka poziomego i kierując się w stronę środka gałki ocznej. Następnie podaje się objętość iniekcji 0,05 ml. Kolejne iniekcje należy podawać w inne miejsca twardówki. Bezpośrednio po wstrzyknięciu do ciała szklistego pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wzrostu ciśnienia śródgałkowego. Odpowiednie monitorowanie może polegać na kontroli ukrwienia tarczy nerwu wzrokowego lub mierzeniu ciśnienia śródgałkowego. W razie potrzeby powinien być dostępny sterylny sprzęt do paracentezy. Po zabiegu wstrzyknięcia do ciała szklistego należy poinstruować pacjentów, aby bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki ocznej (np.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dawkowanie
ból oka, zaczerwienienie oka, światłowstręt, niewyraźne widzenie). Każdą fiolkę należy stosować do leczenia tylko jednego oka. Fiolka zawiera ilość większą niż zalecana dawka 2 mg. Nie należy podawać całej objętości ekstrahowalnej jaką można uzyskać z fiolki (100 mikrolitrów). Nadmiar objętości należy usunąć przed iniekcją. Podanie całej objętości fiolki może doprowadzić do przedawkowania. Aby usunąć pęcherzyki powietrza razem z nadmiarem produktu leczniczego, należy powoli naciskać tłoczek tak, aby cylindryczna podstawa kopulastego tłoczka zrównała się z czarną linią dawki na strzykawce (co odpowiada 50 mikrolitrom, tj. 2 mg afliberceptu). Po wykonaniu iniekcji należy wyrzucić wszelkie niewykorzystane resztki produktu. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania, patrz punkt 6.6
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną aflibercept lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Czynne lub podejrzewane zakażenie gałki ocznej lub jej okolicy. Czynne ciężkie zapalenie wnętrza gałki ocznej.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zapalenie wnętrza gałki ocznej Wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym także afliberceptu, miały związek z zapaleniem wnętrza gałki ocznej (patrz punkt 4.8). Podczas podawania produktu Eylea należy zawsze stosować odpowiednie aseptyczne techniki wstrzykiwań. Należy poinstruować pacjentów, aby bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki ocznej, które powinny być leczone w odpowiedni sposób. Wzrost ciśnienia śródgałkowego Obserwowano wzrost ciśnienia śródgałkowego w ciągu 60 minut od wstrzyknięcia do ciała szklistego, w tym także produktu Eylea (patrz punkt 4.8). Należy zastosować specjalne środki ostrożności u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną jaskrą (nie wstrzykiwać produktu Eylea gdy ciśnienie śródgałkowe wynosi ≥ 30 mmHg).
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
We wszystkich przypadkach należy w odpowiedni sposób monitorować zarówno ciśnienie śródgałkowe jak i ukrwienie tarczy nerwu wzrokowego i w razie potrzeby zastosować odpowiednie postępowanie. Immunogenność Ponieważ Eylea jest produktem białkowym, może wywoływać odczyny immunologiczne (patrz punkt 4.8). Należy poinstruować pacjentów, aby zgłaszali wszelkie objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia śródgałkowego, tzn. ból, światłowstręt lub zaczerwienienie, gdyż mogą to być objawy świadczące o nadwrażliwości. Działania ogólnoustrojowe Po wstrzyknięciu doszklistkowym inhibitorów VEGF zgłaszano ogólnoustrojowe działania niepożądane m.in. krwotoki i zdarzenia zakrzepowo – zatorowe; istnieje teoretyczne ryzyko, że może mieć to związek z hamowaniem VEGF. Inne Podobnie jak w przypadku leczenia doszklistkowego AMD innymi preparatami anty-VEGF, w przypadku stosowania produktu Eylea znajdują zastosowanie następujące informacje:  Nie badano systematycznie bezpieczeństwa i skuteczności leczenia produktem Eylea podawanym jednocześnie do obu oczu.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
 Do czynników ryzyka mogących prowadzić do przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki po leczeniu lekami anty-VEGF wysiękowej postaci AMD należy rozległe i (lub) daleko posunięte odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki. Rozpoczynając leczenie produktem Eylea, należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka przedarcia nabłonka barwnikowego siatkówki.  Należy odstąpić od leczenia pacjentów z przedarciowym odwarstwieniem siatkówki lub otworami plamki w stadium 3 lub 4.  W razie pęknięcia siatkówki należy wstrzymać się z podaniem dawki i nie wznawiać leczenia do całkowitego wygojenia się pęknięcia.  Podawanie leku należy wstrzymać i nie wznawiać leczenia przed kolejną wyznaczoną wizytą, jeśli wystąpi:  pogorszenie ostrości wzroku w najlepszej korekcji (BCVA) o ≥30 liter w porównaniu z ostatnią oceną ostrości wzroku;  wylew podsiatkówkowy obejmujący centrum dołka siatkówki lub jeśli wielkość wylewu obejmuje ≥50% całkowitej powierzchni zmiany;  Podawanie leku należy wstrzymać na 28 dni przed lub po wykonanych lub planowanych operacjach wewnątrzgałkowych.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie badano wspomagającego zastosowania terapii fotodynamicznej (ang. photodynamic therapy , PDT) z użyciem werteporfiny i produktu Eylea, nie ustalono więc profilu bezpieczeństwa takiego leczenia.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania afliberceptu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na zarodek i płód po wysokiej ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 5.3). Mimo że ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu śródgałkowym jest bardzo niska, nie zaleca się stosowania produktu Eylea w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aflibercept przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Produkt Eylea nie jest zalecany do stosowania w okresie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia produktem Eylea, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Wyniki badań na zwierzętach z wysoką ekspozycją ogólnoustrojową wskazują, że aflibercept może upośledzać płodność zarówno u mężczyzn jak i u kobiet (patrz punkt 5.3). Takich efektów nie spodziewa się po podaniu śródgałkowym, ze względu na bardzo niską ekspozycję ogólnoustrojową.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wstrzyknięcie produktu Eylea wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów mogą wystąpić przejściowe zaburzeń widzenia związane z zabiegiem wstrzyknięcia lub badaniem oczu. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu odzyskania prawidłowych funkcji wzrokowych.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łącznie 1 824 pacjentów stanowiło populację badaną pod względem bezpieczeństwa w dwóch badaniach 3. fazy, z maksymalnie 96-tygodniową ekspozycją na produkt Eylea, z czego 1 223 pacjentów leczono dawką 2 mg. Ciężkie działania niepożądane związane z zabiegiem wstrzyknięcia produktu Eylea do ciała szklistego wystąpiły w mniej niż 1 na 1 000 wstrzyknięć i obejmowały zapalenie wnętrza gałki ocznej, zaćmę urazową i przemijające zwiększenie ciśnienia śródgałkowego (patrz punkt 4.4). Do najczęstszych działań niepożądanych (u co najmniej 5% pacjentów leczonych produktem Eylea) należały: krwotok spojówkowy (26,7%), ból oka (10,3%), odłączenie ciała szklistego (8,4%), zaćma (7,9%), męty w ciele szklistym (7,6%) i zwiększenie ciśnienia śródgałkowego (7,2%).
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczna lista działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa przedstawione poniżej obejmują wszystkie działania niepożądane z badań III fazy dotyczących wysiękowej postaci AMD z potencjalną możliwością związku przyczynowego z zabiegiem wstrzyknięcia leku lub produktem leczniczym w okresie 96 tygodni trwania badania. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, stosując następującą konwencję: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000 pacjentów).

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość*)
Zaburzenia oka Krwotok spojówkowy, ból oka Odwarstwienie siatkówki, przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, zwyrodnienie siatkówki, zaćma,zaćma jądrowa, zaćma podtorebkowa, otarcie rogówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, niewyraźne widzenie,męty w ciele szklistym, obrzęk rogówki, odłączenie ciała szklistego, ból w miejscu wstrzyknięcia,uczucie obecności ciała obcego w oczach, zwiększone łzawienie, obrzęk powieki, krwawienie w miejscu wstrzyknięcia, przekrwienie spojówek, przekrwienie gałki ocznej Zapalenie wnętrza gałki ocznej**), przedarcie siatkówki, krwotok do ciała szklistego, zaćma korowa zmętnienia soczewki, ubytek nabłonka rogówki, nadżerka rogówki, podrażnienie w miejscu iniekcji, nieprzyjemne uczucie w oku, podrażnienie powieki, zapalenie ciała szklistego, zapalenie błony naczyniowej oka,zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, rozbłyski w komorzeprzedniej Ropostek

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Działania niepożądane
* ) W tym odczyny alergiczne **) Zapalenie wnętrza gałki ocznej z dodatnimi i ujemnymi posiewami Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach III fazy w wysiękowej postaci AMD zaobserwowano zwiększenie częstości występowania krwotoku spojówkowego u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Zwiększona częstość występowania była porównywalna u pacjentów leczonych ranibizumabem i produktem Eylea. Tętnicze powikłania zakrzepowo-zatorowe (ang. Arterial Thromboembolic Events ATEs) są działaniami niepożądanymi potencjalnie związanymi z ogólnoustrojową inhibicją VEGF. Po doszklistkowym zastosowaniu inhibitorów VEGF istnieje potencjalne ryzyko tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych. Według kryteriów Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC), ATEs obejmują zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub zgon z przyczyn naczyniowych (w tym zgony o nieznanej przyczynie).
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Częstość ich występowania w fazie 3 badań dotyczących wysiękowej postaci AMD (VIEW1 i VIEW2) w trakcie 96-tygodni trwania poszczególnych badań wynosiła 3,3% (60 z 1 824) w połączonej grupie pacjentów leczonych produktem Eylea w porównaniu z 3,2% (19 z 595) u pacjentów leczonych ranibizumabem (patrz punkt 5.1). Jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje ryzyko immunogenności produktu Eylea.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 4 mg w odstępach miesięcznych, miały również miejsce pojedyncze przypadki przedawkowania w dawce 8 mg. Przedawkowanie ze zwiększoną objętością wstrzyknięcia może zwiększyć ciśnienie śródgałkowe. Dlatego też w razie przedawkowania należy monitorować ciśnienie śródgałkowe, a jeżeli lekarz prowadzący uzna to za niezbędne, należy rozpocząć odpowiednie leczenie.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki oftalmologiczne / Środki antyneowaskularyzacyjne kod ATC: S01LA05 Aflibercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym składającym się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów VEGF 1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1 Aflibercept jest produkowany w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego (CHO) technologią rekombinacji DNA. Aflibercept działa jako rozpuszczalny receptor przynętowy, który wiąże VEGF-A i PlGF z większym powinowactwem niż ich naturalne receptory i w ten sposób może zahamować wiązanie i aktywację tych pokrewnych receptorów VEGF. Mechanizm działania Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-A (VEGF-A) i łożyskowy czynnik wzrostu (ang. Placental Growth Factor , PlGF) należą do rodziny VEGF czynników angiogennych. Mogą one działać jako silne czynniki mitogenne i chemotaktyczne oraz czynniki zwiększające przepuszczalność naczyń określonych komórek śródbłonka.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
VEGF działa za pośrednictwem dwóch kinaz tyrozynowych receptorów, VEGFR-1 i VEGFR-2, znajdujących się na powierzchni komórek śródbłonka. PlGF wiąże się tylko z VEGFR-1, który jest także obecny na powierzchni leukocytów. Nadmierna aktywacja tych receptorów przez VEGF-A może powodować patologiczne nowotworzenie naczyń i nadmierną przepuszczalność naczyń. W tych procesach, PlGF może współdziałać z VEGF-A i jest również znany jako promotor infiltracji leukocytów oraz stanu zapalnego naczyń krwionośnych. Rezultat działania farmakodynamicznego Wysiękowa postać AMD charakteryzuje się patologiczną neowaskularyzacją podsiatkówkową (ang. Choroidal Neovascularisation , CNV). Wyciek krwi i płynu z CNV może spowodować pogrubienie lub obrzęk siatkówki i (lub) krwawienie podsiatkówkowe lub wewnątrzsiatkówkowe, co prowadzi do pogorszenia ostrości wzroku.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych produktem Eylea (jedno wstrzyknięcie na miesiąc przez trzy kolejne miesiące, a następnie jedno wstrzyknięcie co 2 miesiące), grubość siatkówki uległa zmniejszeniu niedługo po rozpoczęciu leczenia, a średni rozmiar CNV zmniejszył się. Podobne wyniki obserwowano podczas comiesięcznego leczenia ranibizumabem w dawce 0,5 mg. W badaniu VIEW1, przy pomocy optycznej tomografii koherencyjnej (ang. Optical Coherence Tomography , OCT), odnotowano średnie zmniejszenie grubości siatkówki (-130 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co dwa miesiące produkt Eylea 2 mg i -129 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co miesiąc ranibizumab 0,5 mg, pomiarów dokonano w tygodniu 52). Również w 52. tygodniu badania VIEW2 odnotowano średnie zmniejszenie grubości siatkówki przy pomocy OCT (-149 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co dwa miesiące produkt Eylea 2 mg i -139 mikrometrów w grupie pacjentów otrzymujących co miesiąc ranibizumab w dawce 0,5 mg).
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie wielkości CNV i zmniejszenie grubości siatkówki na ogół utrzymywały się w drugim roku badań. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Eylea oceniano u pacjentów z wysiękową postacią AMD w dwóch podwójnie ślepych, randomizowanych badaniach wieloośrodkowych z aktywną kontrolą. Leczenie i ocenę pod względem skuteczności przeprowadzono łącznie u 2 412 pacjentów (1 817 leczonych produktem Eylea), w dwóch badaniach (VIEW1 i VIEW2). W każdym badaniu pacjentów w stosunku 1:1:1:1 losowo przydzielano do 1 z 4 następujących schematów dawkowania: 1) produkt Eylea w dawce 2 mg co 8 tygodni po 3 początkowych dawkach comiesięcznych (Eylea 2Q8); 2) produkt Eylea w dawce 2 mg co 4 tygodnie (Eylea 2Q4); 3) produkt Eylea w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (Eylea 0,5Q4); oraz 4) ranibizumab w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie (ranibizumab 0,5Q4). Pacjenci byli w wieku od 49 do 99 lat ze średnią wieku 76 lat.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W drugim roku badań pacjenci nadal otrzymywali tę samą dawkę (moc), do której zostali początkowo zrandomizowani, ale według zmodyfikowanego schematu dawkowania, kierującego się oceną wpływu na widzenie oraz efektów anatomicznych, ze zdefiniowanym przez protokół maksymalnym odstępem dawkowania wynoszącym 12 tygodni. W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set ), u których utrzymano widzenie według definicji jako utrata mniej niż 15 liter w badaniu ostrości wzroku w 52. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi. W 52. tygodniu badania VIEW1, 95,1% pacjentów w grupie Eylea 2Q8 utrzymało widzenie w porównaniu do 94,4% pacjentów w grupie ranibizumab 0,5Q4. Leczenie produktem Eylea okazało się nie gorsze i klinicznie równoważne w porównaniu do grupy ranibizumab 0,5Q4. W 52.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
tygodniu badania VIEW2, 95,6% pacjentów w grupie Eylea 2Q8 utrzymało widzenie w porównaniu do 94,4% pacjentów w grupie ranibizumab 0,5Q4. Leczenie produktem Eylea okazało się nie gorsze i klinicznie równoważne w porównaniu do grupy ranibizumab 0,5Q4. Szczegółowe wyniki połączonej analizy obu badań są przedstawione w tabeli i na rycinie poniżej. Tabela: Kryteria skuteczności w 52. tygodniu (pierwotna analiza) i w 96. tygodniu; połączone dane z badań VIEW1 i VIEW2 B)

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Kryterium skuteczności Eylea 2Q8 E)(produkt Eylea w dawce 2 mg co 8 tygodni po 3 początkowych dawkach comiesięcznych)(n = 607) Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab w dawce 0,5 mg co 4 tygodnie)(n = 595)
52 tydzień 96 tydzieńG) 52 tydzień 96 tydzieńG)
Średnia liczba wstrzyknięćod punktu wyjściowego 7,6 11,2 12,3 16,5
Średnia liczba iniekcji w drugim roku (od 52 do 96tygodnia) 4,1 4,6
Odsetek pacjentów z zachowaną ostrością wzroku (utrata < 15 liter BCVAA))(zgodnie z protokołem) 95,33%B) 92,42% 94,42% B) 91,60%
RóżnicaC) 0,9% 0,8%
(95% CI)D) (-1,7; 3,5)F) (-2,3; 3,8)F)
Średnia zmiana BCVA mierzona przy pomocy skali liter ETDRSA) względemwartości początkowej 8,40 7,62 8,74 7,89
Różnica na podstawie
średniej zmiany LS A) (liczba -0,32 -0,25
liter ETDRS)C) (-1,87; 1,23) (-1,98; 1,49)
(95% CI)D)
Odsetek pacjentów z poprawą o co najmniej 15 liter względem punktuwyjściowego 30,97% 33,44% 32,44% 31,60%
RóżnicaC) -1,5% 1,8%
(95% CI)D) (-6,8, 3,8) (-3,5, 7,1)

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
A) BCVA: Najlepsza skorygowana ostrość wzroku (ang. Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: Badanie Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS: Średnie najmniejszych kwadratów w teście ANCOVA B) Wszystkie analizy zostały wykonane na pełnym zbiorze danych (ang. Full Analysis Set, FAS), metodą przeniesienia ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward, LOCF) z wyjątkiem odsetka pacjentów z zachowaną ostrością wzroku w 52 tygodniu, która jest wykonana na zbiorze wg protokołu (ang. Per Protocol Set, PPS) C) Różnica jest wartością w grupie leku Eylea minus wartość w grupie ranibizumabu. Wartość dodatnia oznacza przewagę leku Eylea. D) Przedział ufności (ang. Confidence interval, CI) obliczony poprzez aproksymację do krzywej normalnej E) Po rozpoczęciu leczenia trzema dawkami podawanymi co miesiąc.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
F) Przedział ufności leżący całkowicie powyżej progu -10% oznacza równoważność leku Eylea względem ranibizumabu G) Począwszy od tygodnia 52 wszystkie grupy były leczone według zmodyfikowanego paradygmatu leczenia kwartalnego, według którego pacjenci mogli otrzymywać dawkę raz na 4 tygodnie, ale nie rzadziej niż raz na 12 tygodni, zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami ponownego leczenia. Średnia zmiana ostrości wzroku ( litery) Rycina 1. Średnia zmiana ostrości wzroku względem wartości początkowej do 96. tygodnia na podstawie połączonych danych pochodzących z badań VIEW1 i VIEW2 EYLEA 2 mg Q8 tygodni Ranibizumab 0,5 mg Q4 tygodnie Tygodnie
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
*) Od punktu wyjściowego do 52 tygodnia produkt Eylea był podawany co 8 tygodni z wyjątkiem 3 początkowych dawek podawanych co miesiąc. Od punktu wyjściowego do 52 tygodnia ranibizumab w dawce 0,5 mg był podawany co 4 tygodnie. Począwszy od tygodnia 52 wszystkie grupy były leczone według zmodyfikowanego paradygmatu leczenia kwartalnego, według którego pacjenci mogli otrzymywać dawkę raz na cztery tygodnie, ale nie rzadziej niż raz na 12 tygodni, zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami ponownego leczenia. Odsetek pacjentów w 96 tygodniu uzyskujących co najmniej 15 liter względem wartości początkowej wynosił 33,44% w grupie Eylea 2Q8 i 31,60% w grupie ranibizumab 0,5Q4. W połączonej analizie danych z badań VIEW1 i VIEW2 produkt Eylea wykazał znamienne klinicznie zmiany względem wartości początkowej we wstępnie określonym drugorzędowym punkcie końcowym dotyczącym skuteczności na podstawie kwestionariusza funkcji wzroku National Eye Institute (ang.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
National Eye Institute Visual Function Questionnaire , NEI VFQ-25). Wielkość tych zmian była podobna do zmian obserwowanych w publikacjach, które odpowiadały uzyskaniu 15 liter w zakresie najlepszej skorygowanej ostrości wzroku (ang. Best Corrected Visual Acuity , BCVA) Nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic między produktem Eylea a produktem referencyjnym ranibizumab w zakresie zmian całkowitego wyniku kwestionariusza NEI VFQ-25 i podskal (czynności związane z widzeniem do bliży, czynności związane z widzeniem do dali, zależność związana ze wzrokiem) w 52. tygodniu względem wartości początkowej. Spadek średniej powierzchni CNV był widoczny we wszystkich grupach dawkowania w obu badaniach. Wyniki skuteczności we wszystkich ocenianych podgrupach (np. wiek, płeć, pochodzenie etniczne, wyjściowa ostrość wzroku, rodzaj zmiany, rozległość zmiany) w każdym badaniu oraz w połączonej analizie były zgodne z wynikami uzyskanymi w ogólnej populacji.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W drugim roku badań skuteczność ogólnie utrzymywała się aż do ostatniej oceny w 96. tygodniu. W drugim roku badań 2-4% pacjentów wymagało comiesięcznych wstrzyknięć wszystkich dawek, a co trzeci pacjent wymagał przynamniej jednego wstrzyknięcia w odstępie zaledwie jednego miesiąca. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych około 89% (1 616/1 817) pacjentów randomizowanych do leczenia produktem Eylea było w wieku 65 lat lub powyżej, a około 63% (1 139/1 817) było w wieku 75 lat lub powyżej. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Eylea we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w wysiękowej postaci AMD (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt Eylea jest podawany bezpośrednio do ciała szklistego, aby uzyskać odpowiedni miejscowy efekt w oku. Wchłanianie/Dystrybucja Aflibercept po podaniu do ciała szklistego jest wolno wchłaniany z oka do układu krążenia i występuje w krążeniu ogólnym głównie w formie nieaktywnego, stabilnego kompleksu z VEGF, natomiast tylko „wolny aflibercept” jest zdolny do wiązania endogennego VEGF. W farmakokinetycznym badaniu cząstkowym z udziałem 6 pacjentów i częstym pobieraniem próbek, maksymalne stężenie wolnego afliberceptu w osoczu (systemowe C max ) było niskie, średnio około 0,02 mikrograma/ml (zakres od 0 do 0,054) w ciągu 1 do 3 dni po wstrzyknięciu 2 mg leku do ciała szklistego, a dwa tygodnie po podaniu było niewykrywalne u prawie wszystkich pacjentów. Aflibercept podawany do ciała szklistego co 4 tygodnie nie kumuluje się w osoczu.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Na modelach zwierzęcych wykazano, iż średnie maksymalne stężenie wolnego afliberceptu jest około 50 do 500 razy niższe od stężenia afliberceptu wymaganego do hamowania aktywności biologicznej systemowego VEGF o 50%. Na modelach zwierzęcych zaobserwowano zmiany ciśnienia krwi po osiągnięciu stężenia około 10 mikrogramów/ml wolnego afliberceptu w krążeniu. Ciśnienie wróciło do poprzedniego stanu, gdy poziom spadł poniżej około 1 mikrograma/ml. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników obserwowano, że po podaniu pacjentom do ciała szklistego 2 mg afliberceptu, średnie maksymalne stężenie wolnego afliberceptu w osoczu jest ponad 100 razy niższe niż jego stężenie wymagane do związania połowy systemowego VEGF (2,91 mikrograma/ml). Z tego względu występowanie ogólnoustrojowych efektów farmakodynamicznych, takich jak zmiany ciśnienia krwi, jest mało prawdopodobne. Eliminacja Ponieważ Eylea jest produktem na bazie białka, nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Wolny aflibercept wiąże VEGF tworząc stabilny, nieaktywny kompleks. Podobnie jak w przypadku innych dużych białek oczekuje się, że zarówno wolny jak i związany aflibercept są usuwane poprzez katabolizm proteolityczny. Zaburzenie czynności nerek Nie przeprowadzono szczególnych badań z udziałem produktu Eylea u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Analiza właściwości farmakokinetycznych u pacjentów w badaniu VIEW2, z których 40% miało zaburzenia czynności nerek (24% łagodne, 15% umiarkowane, a 1% ciężkie), nie wykazała różnic w odniesieniu do stężenia aktywnego leku po podaniu do ciała szklistego co 4 lub 8 tygodni.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Efekty w nieklinicznych badaniach nad toksycznością dawek wielokrotnych obserwowano jedynie w przypadku ogólnoustrojowej ekspozycji uznawanej za znacznie przekraczającą maksymalną ekspozycję u ludzi po podaniu do ciała szklistego w planowanej dawce klinicznej, co wskazuje na niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. U małp otrzymujących aflibercept do ciała szklistego przy ogólnoustrojowej ekspozycji przekraczającej maksymalne dawki podawane ludziom, obserwowano nadżerki i owrzodzenia nabłonka oddechowego w małżowinach nosowych. Ekspozycja ogólnoustrojowa na wolny aflibercept oparta na C max i AUC była o około 200 i 700 razy większa w porównaniu z odpowiednimi wartościami obserwowanymi u ludzi po wstrzyknięciu leku do ciała szklistego w dawce 2 mg. Na poziomie bez obserwowanego działania szkodliwego (ang.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
No Observed Adverse Effect Level , NOAEL) wynoszącym 0,5 mg/oko u małp ekspozycja ogólnoustrojowa była odpowiednio 42- i 56-krotnie większa w przeliczeniu na C max i AUC. Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwego działania mutagennego lub rakotwórczego afliberceptu. W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonym na ciężarnych królikach podanie dożylne (3 do 60 mg/kg) afliberceptu skutkowało toksycznością dla zarodka i płodu (teratogenność we wszystkich badanych dawkach). Przy najniższej dawce testowanej w tym badaniu (3 mg/kg) ekspozycja ogólnoustrojowa na wolny aflibercept w oparciu o C max i AUC była o około 2 900 i 600 razy większa w porównaniu z odpowiednimi wartościami obserwowanymi u ludzi po podaniu do ciała szklistego dawki 2 mg. Wpływ na płodność samców i samic oceniano w ramach 6-miesięcznego badania na małpach, którym podawano dożylnie aflibercept w dawkach od 3 do 30 mg/kg.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Na wszystkich poziomach dawek obserwowano brak występowania lub nieregularne miesiączki związane ze zmianami w poziomie hormonów płciowych żeńskich oraz zmiany w morfologii i ruchliwości plemników. Na podstawie C max i AUC w odniesieniu do wolnego afliberceptu podawanego dożylnie w dawce 3 mg/kg ogólnoustrojowa ekspozycja była około 4 900-krotnie i 1 500-krotnie większa niż ekspozycja obserwowana u ludzi po podaniu leku do ciała szklistego w dawce 2 mg. Wszystkie zmiany były odwracalne.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 20 Sodu diwodorofosforan jednowodny (do ustalenia pH) Disodu wodorofosforan siedmiowodny (do ustalenia pH) Sodu chlorek Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C do 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Przed użyciem, nieotwartą fiolkę z produktem Eylea można przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) do 24 godzin. Po otwarciu fiolki należy zachować warunki aseptyczne. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 100 mikrolitrów roztworu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (z gumy elastomerowej) i igła z filtrem 18 G. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku. Z uwagi na to, iż fiolka zawiera większą objętość (100 mikrolitrów), niż zalecana dawka (50 mikrolitrów), część objętości zawartej w fiolce należy usunąć przed podaniem. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo pod kątem stałych substancji obcych i/lub przebarwień bądź też zmian wyglądu fizycznego. W przypadku wystąpienia jednego z wyżej wymienionych, produkt leczniczy należy usunąć. W celu wykonania wstrzyknięcia do ciała szklistego należy używać igły iniekcyjnej 30 G x ½ cala . Instrukcja użycia fiolek:

CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne

1.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
4. Zachowując zasady aseptyki, pobrać całą zawartośćproduktu Eylea z fiolki do strzykawki, trzymając fiolkę w pozycji pionowej, lekko przechyloną w celu ułatwienia całkowitego pobrania zawartości. Aby zapobiec wprowadzeniu powietrza należy upewnić się, że skos igły z filtrem jest zanurzony w płynie.Sukcesywnie nachylać fiolkę w trakcie pobierania płynu utrzymując skos igły z filtrem zanurzony w płynie.
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
CHPL leku Eylea, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
11. Fiolki są przeznaczone do jednorazowego użytku.Niezużytą pozostałość produktu leczniczego lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi wymogami.
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lucentis 10 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml zawiera 10 mg ranibizumabu*. Każda fiolka zawiera 2,3 mg ranibizumabu w 0,23 ml roztworu. Taka ilość zapewnia podanie pojedynczej dawki 0,05 ml zawierającej 0,5 mg ranibizumabu u dorosłych pacjentów oraz pojedynczej dawki 0,02 ml zawierającej 0,2 mg ranibizumabu u wcześniaków. *Ranibizumab jest fragmentem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego wytwarzanego w komórkach Escherichia coli za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przejrzysty, bezbarwny do barwy bladobrązowo-żółtej roztwór wodny.
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lucentis jest wskazany do stosowania u dorosłych w:  leczeniu neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD, ang. age-related macular degeneration );  leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych cukrzycowym obrzękiem plamki (DME, ang. diabetic macular oedema );  leczeniu retinopatii cukrzycowej proliferacyjnej (PDR, ang. proliferative diabetic retinopathy );  leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych obrzękiem plamki wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO, ang. retinal vein occlusion ) tj. zakrzepie żyły środkowej siatkówki (CRVO, ang. central RVO ) lub jej gałęzi (BRVO, ang. branch RVO );  leczeniu zaburzeń widzenia spowodowanych neowaskularyzacją naczyniówkową (CNV, ang. choroidal neovascularisation ). Produkt leczniczy Lucentis jest wskazany do stosowania u wcześniaków w:  leczeniu retinopatii wcześniaków (ang.
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
retinopathy of prematurity , ROP) w strefie I (stadium 1+, 2+, 3 lub 3+), w strefie II (stadium 3+) lub agresywnej tylnej postaci ROP (ang. aggressive posterior ROP, AP-ROP).
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Lucentis musi być podawany przez wykwalifikowanego lekarza okulistę, posiadającego doświadczenie w wykonywaniu wstrzykiwań do ciała szklistego. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego Lucentis u dorosłych wynosi 0,5 mg, podawana w pojedynczym wstrzyknięciu do ciała szklistego. Dawka ta odpowiada objętości 0,05 ml wstrzykiwanego leku. Odstęp pomiędzy wstrzyknięciem dwóch dawek do tego samego oka powinien wynosić co najmniej cztery tygodnie. Leczenie u dorosłych rozpoczyna się od jednej iniekcji na miesiąc, do czasu uzyskania maksymalnej ostrości wzroku i (lub) braku cech aktywności choroby, tj. braku zmian w ostrości wzroku oraz innych objawów przedmiotowych choroby podczas kontynuowania leczenia. U pacjentów z wysiękową postacią AMD, DME, PDR i RVO, początkowo mogą być potrzebne trzy lub więcej kolejne, comiesięczne iniekcje.
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Następnie odstępy w leczeniu i badaniach kontrolnych powinny być ustalane przez lekarza i powinny być uzależnione od aktywności choroby, ocenianej na podstawie ostrości wzroku i (lub) parametrów anatomicznych. Jeśli lekarz stwierdzi na podstawie ocenianej ostrości wzroku oraz parametrów anatomicznych, że kontynuacja leczenia nie przynosi poprawy stanu pacjenta, leczenie produktem leczniczym Lucentis powinno być przerwane. Monitorowanie aktywności choroby może obejmować badanie kliniczne, testy czynnościowe lub badania obrazowe (np. optyczną koherentną tomografię lub angiografię fluoresceinową). U pacjentów leczonych według schematu „treat-and-extend” („lecz i wydłużaj odstępy pomiędzy dawkami”), po osiągnięciu maksymalnej ostrości wzroku i (lub) braku cech aktywności choroby, odstępy pomiędzy dawkami można stopniowo wydłużać, aż do wystąpienia cech aktywności choroby lub pogorszenia widzenia.
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Odstępy między dawkami należy jednorazowo wydłużać o nie więcej niż dwa tygodnie u pacjentów z wysiękowym AMD, a u pacjentów z DME odstępy te mogą być jednorazowo wydłużane maksymalnie o jeden miesiąc. U pacjentów z PDR i RVO, odstępy między iniekcjami mogą być również stopniowo wydłużane, jednak brak wystarczających danych do określenia długości tych odstępów. Jeśli aktywność choroby nawróci, odstępy pomiędzy dawkami należy odpowiednio skracać. Leczenie zaburzeń widzenia spowodowanych CNV powinno być ustalane indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od aktywności choroby. Niektórzy pacjenci mogą potrzebować tylko jednej iniekcji w ciągu pierwszych 12 miesięcy; inni mogą wymagać częstszego leczenia, a nawet comiesięcznych iniekcji. W przypadku CNV wtórnej do patologicznej krótkowzroczności (PM, ang. pathologic myopia ), wielu pacjentów może wymagać tylko jednego lub dwóch wstrzyknięć w pierwszym roku leczenia (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Produkt leczniczy Lucentis a fotokoagulacja laserowa w DME i obrzęku plamki wtórnym do BRVO Istnieją pewne doświadczenia z podawaniem produktu leczniczego Lucentis jednocześnie z wykonywaniem fotokoagulacji laserowej (patrz punkt 5.1).W przypadku wykonania fotokoagulacji laserowej i podawania leku tego samego dnia, podanie produktu leczniczego Lucentis należy wykonać co najmniej 30 minut po wykonaniu fotokoagulacji laserowej. Produkt leczniczy Lucentis może być stosowany u pacjentów, u których wcześniej wykonano fotokoagulację laserową. Produkt leczniczy Lucentis i terapia fotodynamiczna z werteporfiną w CNV wtórnej do PM Brak jest doświadczenia w jednoczesnym podawaniu produktu leczniczego Lucentis i werteporfiny. Wcześniaki Zalecana dawka produktu leczniczego Lucentis u wcześniaków to 0,2 mg podawane we wstrzyknięciu do ciała szklistego. Dawka ta odpowiada objętości 0,02 ml wstrzykiwanego leku.
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
U wcześniaków leczenie ROP rozpoczyna się od pojedynczego wstrzyknięcia do każdego oka i może ono być podawane tego samego dnia do obu oczu. Łącznie do każdego oka można podać do trzech wstrzyknięć leku w ciągu sześciu miesięcy od rozpoczęcia leczenia, w przypadku wystąpienia oznak aktywności choroby. Większość pacjentów (78%) uczestniczących w 24-tygodniowym badaniu klinicznym RAINBOW otrzymała po jednym wstrzyknięciu do oka. Pacjenci leczeni dawką 0,2 mg w tym badaniu klinicznym nie wymagali dodatkowego leczenia w kolejnym długoterminowym rozszerzonym badaniu, w którym pacjentów poddano obserwacji maksymalnie do osiągnięcia wieku pięciu lat (patrz punkt 5.1). Podanie więcej niż trzech wstrzyknięć do każdego oka nie było badane. Odstęp między wstrzyknięciem dwóch dawek do tego samego oka powinien wynosić przynajmniej cztery tygodnie. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Produktu Lucentis nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Jednak w tej populacji nie ma konieczności zachowania szczególnych środków ostrożności. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Doświadczenie w leczeniu pacjentów powyżej 75 lat z DME jest ograniczone. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lucentis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż retinopatia wcześniaków. Dostępne dane dotyczące nastoletnich pacjentów w wieku od 12 do 17 lat z zaburzeniami widzenia spowodowanymi CNV opisano w punkcie 5.1, ale nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Fiolka jednorazowego użytku wyłącznie do podania do ciała szklistego.
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Objętość roztworu w fiolce (0,23 ml) jest większa niż zalecana dawka (0,05 ml dla pacjentów dorosłych i 0,02 ml dla wcześniaków), dlatego część roztworu zawartego w fiolce należy usunąć przed użyciem. Należy obejrzeć produkt leczniczy Lucentis przed podaniem, sprawdzając czy nie doszło do wytrącenia osadu i przebarwienia. Informacje dotyczące przygotowania produktu leczniczego Lucentis, patrz punkt 6.6. Zabieg wstrzyknięcia leku należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych, po chirurgicznej dezynfekcji rąk, z użyciem jałowych rękawiczek, jałowego obłożenia chirurgicznego i jałowej rozwórki powiek (lub innego podobnego przyrządu) oraz w warunkach umożliwiających wykonanie w sposób jałowy paracentezy (w razie konieczności). Przed podaniem leku do ciała szklistego należy uważnie przeprowadzić wywiad medyczny z pacjentem, aby stwierdzić czy nie występowały u niego reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Dawkowanie
Przed wstrzyknięciem leku należy zastosować odpowiednie znieczulenie i miejscowy środek bakteriobójczy o szerokim spektrum działania do dezynfekcji skóry wokół oka, powieki i powierzchni gałki ocznej, zgodnie z lokalną praktyką. Dorośli U dorosłych igłę iniekcyjną należy wprowadzić 3,5-4,0 mm za rąbkiem do ciała szklistego, unikając południka poziomego i kierując ją do części centralnej gałki ocznej. Następnie należy wstrzyknąć lek w objętości 0,05 ml. Należy wybierać różne miejsca wkłucia na twardówce podczas kolejnych wstrzyknięć. Dzieci i młodzież W leczeniu wcześniaków należy stosować strzykawkę o małej objętości i dużej precyzji wstrzyknięcia, która wraz z igłą iniekcyjną (30G x ½″) jest dołączona do zestawu VISISURE (patrz punkt 6.6). U wcześniaków igłę iniekcyjną należy wprowadzić do oka 1,0 do 2,0 mm za rąbkiem, kierując ją w stronę nerwu wzrokowego. Następnie należy wstrzyknąć lek w objętości 0,02 ml.
CHPL leku Lucentis, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z czynnymi zakażeniami oka lub jego okolic, lub pacjenci, u których podejrzewane jest zakażenie. Pacjenci z czynnym ciężkim zapaleniem wnętrza gałki.

Leki.pl to porównywarka cen leków i suplementów diety w aptekach internetowych oraz źródło wiedzy medycznej dla pacjenta.
Jeżeli interesują Cię suplementy diety, to zapraszamy na dedykowany portal
Kategorie produktów

Alergia
Ból
Ciąża i karmienie piersią
Cukrzyca
Drogi moczowo-płciowe
Dziecko
Higiena
Inne
Jama ustna
Kosmetyki
Na receptę
Oczy
Przeziębienie i grypa
Rany i problemy skórne
Seks i zdrowie intymne
Serce i krążenie
Sport i zdrowy styl życia
Sprzęt medyczny
Układ mięśniowo-szkieletowy
Układ nerwowy
Układ pokarmowy
Witaminy i minerały
Wzmocnienie odporności
Zioła i leki roślinne

Przydatne linki

Producenci

Strefa Marek

Ulotki leków dla pacjenta

Rejestr leków

Regulamin

Polityka prywatności

O nas

Kontakt

Zgłoś działanie niepożądane

Partnerzy

Słownik medyczny

Przegląd lekowy dla lekarzy da

Przegląd lekowy dla pacjentów da

Programy lekowe
Leki sp. z o. o. dołożyła wszelkich starań, aby opublikowane opracowania były najwyższej jakości i odpowiadały potrzebom czytelników i były zgodne z obowiązującymi wytycznymi i przepisami. Korzystanie z serwisu nie zastępuje diagnostyki lub konsultacji z farmaceutą czy lekarzem oraz zaleceń lekarza, czy farmaceuty co do przyjmowania leków. Leki sp. z o. o. nie ponosi odpowiedzialności za własne decyzje użytkowników, mogące mieć wpływ na ich zdrowie.

Facebook

Instagram

Threads

LinkedIn

TikTok

X

YouTube

© Leki sp. z o. o.
Letnia apteczka
Sprawdź »
Co warto w niej mieć?
Lek bez recepty
Alax
tabletki
Zaparcia
Poznaj działanie
Suplement diety
Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask
pomarańcza-grejfrut
Kolagen i elektrolity
Poznaj działanie
Kosmetyk
Alantandermoline złuszczający
krem
Pielęgnacja stóp
Poznaj działanie
Lek bez recepty
Urosept
tabletki
Infekcje dróg moczowych
Poznaj działanie
Suplement diety
Vesvein Nogi
tabletki
Krążenie żylne
Poznaj działanie
Nie daj się jesieni
Sprawdź
STERIMAR Zatkany Nos woda morska, płyn
Wyrób medyczny
Sprawdź
Atussan, syrop
Lek bez recepty
Sprawdź
Bacterid, krople do nosa
Wyrób medyczny
Sprawdź
Cerutin, tabletki
Lek bez recepty
Sprawdź
Uniben, aerozol do stosowania w jamie ustnej
Lek bez recepty
Sprawdź
Uniben smak cytrynowy, pastylki twarde
Lek bez recepty
Sprawdź
STERIMAR Hipertoniczny BABY woda morska, płyn
Wyrób medyczny
Sprawdź

Używamy plików cookie

Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki.

Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam.

Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności.

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		Posocznica, Ropieńb,d, Zapalenie tkanki łącznej, Zakażenie, Zakażenie drógmoczowych		Martwicze zapalenie powięzia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Gorączka neutropeniczna, Leukopenia,Neutropeniab, Małopłytkowość	Niedokrwistość, Limfopenia
Zaburzenia układu immunologi-cznego		Nadwrażliwość, reakcje poinfuzyjnea,b,d		Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Anoreksja,Hipomagnezemia, Hiponatremia	Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego	Obwodowa neuropatia czuciowab, Dyzartria, Ból głowy,Zaburzenie smaku	Udar mózgu, Omdlenie, Senność		Zespół tylnej odwracalnej encefalopatiia,b,d	Encefalopatia nadciśnieniowaa
Zaburzenia oka	Zaburzenie oka,Zwiększone łzawienie
Zaburzenia serca		Zastoinowa niewydolność sercab,d,Częstoskurcz nadkomorowy
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienieb,d, Zakrzepica zatorowa (żylna)b,d	Zakrzepica zatorowa (tętnicza)b,d, Krwotokb,d,Zakrzepica żył głębokich				Mikroangiopatia zakrzepowa nereka,b, Tętniaki irozwarstwienia tętnic
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Duszność, Nieżyt nosa, Krwawienie z nosa,Kaszel	Krwotok płucny/ Krwioplucieb,d, Zatorowość płucna, Niedotlenienie,Dysfoniaa				Nadciśnienie płucnea, Perforacja przegrody nosoweja

Klasyfikacja układów i narządów	Reakcje (częstość*)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Martwicze zapalenie powięzi zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki (rzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości i reakcje podczas infuzji (często); z możliwymi objawami współistniejącymi: duszność/trudności w oddychaniu, nagłe zaczerwienienie/rumień/wysypka, obniżone ciśnienie tętnicze lub nadciśnienie, desaturacja krwi tętniczej tlenem, bóle w klatce piersiowej, dreszcze i nudności/wymioty (patrz punkt 4.4 i Reakcje nadwrażliwości/reakcje podczas infuzji powyżej)Wstrząs anafilaktyczny (rzadko) (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia układu nerwowego	Encefalopatia nadciśnieniowa (bardzo rzadko) (patrz punkt 4.4 oraz Nadciśnienie w punkcie 4.8)Zespół tylnej, odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) (rzadko) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia naczyniowe	Zakrzepowa mikroangiopatia nerkowa, która może objawiać się klinicznie białkomoczem (nieznana) niezależnie od jednoczasowego stosowania sunitynibu. Więcej informacji o białkomoczu w punkcie 4.4 oraz Białkomocz w punkcie 4.8
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Perforacja przegrody nosa (nieznana) Nadciśnienie płucne (nieznana) Dysfonia (często)
Zaburzenia żołądka i jelit	Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nieznana)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Perforacja pęcherzyka żółciowego (nieznana)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Wśród pacjentów leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy; w większości zdarzenia te występowały u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki/żuchwy, zwłaszcza leczonych bisfosfonianami w postaci dożylnej i (lub) chorobami jamy ustnej wymagającymi zastosowania inwazyjnej procedury stomatologicznej (patrz punkt 4.4)
Zgłaszano przypadki martwicy kości innych niż szczęki lub żuchwy u dzieci i młodzieży leczonych bewacyzumabem (patrz punkt 4.8, Dzieci i młodzież)
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Zgłaszano przypadki wad rozwojowych płodu u kobiet leczonych bewacyzumabem w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapeutykami o znanym embriotoksycznym działaniu (patrz punkt 4.6)

	AVF2107g
Ramię 1 IFL + placebo	Ramię 2IFL + bewacyzumaba
Liczba pacjentów	411	402
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach)	15,6	20,3
95% przedział ufności (CI)	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Współczynnik ryzyka (HR)b	0,660(wartość p = 0,00004)
Czas przeżycia bez progresji
Mediana (w miesiącach)	6,2	10,6
Współczynnik ryzyka	0,54(wartość p < 0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach)	34,8	44,8
	(wartość p = 0,0036)

	AVF0780g	AVF2192g
	5- FU/FA	5-FU/FA +bewacyzumaba	5-FU/FA +bewacyzumabb	5-FU/FA +placebo	5-FU/FA +bewacyzumab
Liczba pacjentów	36	35	33	105	104
Całkowity czas przeżycia
Mediana (w miesiącach)	13,6	17,7	15,2	12,9	16,6
95% CI				10,35 – 16,95	13,63 – 19,32
Współczynnik ryzykac	–	0,52	1,01		0,79
Wartość p		0,073	0,978		0,16
Czas przeżycia bez progresji
Mediana (w miesiącach)	5,2	9,0	7,2	5,5	9,2
Współczynnik ryzyka		0,44	0,69		0,5
Wartość p	–	0,0049	0,217		0,0002
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach)	16,7	40,0	24,2	15,2	26
95% CI	7,0 –33,5	24,4 – 57,8	11,7 – 42,6	9,2 – 23,9	18,1 – 35,6
Wartość p		0,029	0,43		0,055
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (w miesiącach)	NO	9,3	5,0	6,8	9,2
25-75 percentyl (w miesiącach)	5,5 – NO	6,1 – NO	3,8 – 7,8	5,59 – 9,17	5,88 – 13,01

	Leczenie	Dawka początkowa	Schemat
FOLFOX-4lubFOLFOX-4 +bewacyzumab	oksaliplatyna	85 mg/m2 iv. przez 2 godz.	oksaliplatyna w dniu 1.
leukoworyna	200 mg/m2 iv. przez 2 godz	leukoworyna w dniu 1. i 2.
5-fluorouracyl	400 mg/m2 iv. w bolusie.600 mg/m2 iv. przez 22 godz.	5-fluorouracyl iv. wbolusie / w infuzji w dniu 1. i 2.
placebo lub bewacyzumab	5 mg/kg mc. iv. przez 30-90 min.	dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii FOLFOX-4,co 2 tygodnie
XELOXlub XELOX+bewacyzumab	oksaliplatyna	130 mg/m2 iv. przez 2 godz.	oksaliplatyna w dniu 1.
kapecytabina	1000 mg/m2 doustnie 2 razy nadobę	kapecytabina doustnie 2 razy na dobę przez 2 tygodnie (następnie 1 tydzień bez leczenia)
placebo lub bewacyzumab	7,5 mg/kg mc. iv. przez 30-90 min.	dzień 1., przed rozpoczęciem chemioterapii XELOX, co 3 tygodnie
5- fluorouracyl: wstrzyknięcie iv. w bolusie natychmiast po podaniu leukoworyny

Punkt końcowy (miesiące)	FOLFOX-4lub XELOX+ placebo (n = 701)	FOLFOX-4lub XELOX+ bewacyzumab (n = 699)	Wartość p
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Mediana PFS**	8,0	9,4	0,0023
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)a	0,83 (0,72–0,95)

Punkt końcowy (miesiące)	FOLFOX-4lub XELOX+ placebo (n = 701)	FOLFOX-4lub XELOX+ bewacyzumab(n = 699)	Wartość p
Drugorzędowe punkty końcowe
Mediana PFS (w trakcie leczenia)**	7,9	10,4	< 0,0001
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)	0,63 (0,52-0,75)
Całkowity odsetek odpowiedzi (ocena badacza)**	49,2%	46,5%
Mediana całkowitego przeżycia*	19,9	21,2	0,0769
Współczynnik ryzyka (97,5% CI)	0,89 (0,76-1,03)

	E3200
FOLFOX-4	FOLFOX-4+bewacyzumaba
Liczba pacjentów	292	293
Całkowite przeżycie
Mediana (miesiące)	10,8	13,0
95% CI	10,12 – 11,86	12,09 – 14,03
Współczynnik ryzykab	0,751(wartość p = 0,0012)
Przeżycie bez progresji
Mediana (miesiące)	4,5	7,5
Współczynnik ryzyka	0,518(wartość p < 0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Odsetek	8,6%	22,2%
	(wartość p < 0,0001)

	ML18147
Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lub fluoropirymidyny/oksaliplatyny	Chemioterapia na bazie fluoropirymidyny/irynotekanu lubfluoropirymidyny/oksaliplatyny + bewacyzumaba
Liczba pacjentów	410	409
Całkowite przeżycie
Mediana (miesiące)	9,8	11,2
Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności)	0,81 (0,69 – 0,94)(wartość p = 0,0062)
Przeżycie bez progresji
Mediana (miesiące)	4,1	5,7
Współczynnik ryzyka (95% przedział ufności)	0,68 (0,59 – 0,78)(wartość p < 0,0001)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
Pacjenci włączeni do analizy	406	404
Odsetek	3,9%	5,4%
	(wartość p = 0,3113)

Czas przeżycia wolny od progresji
	Ocena badaczy*	Ocena niezależnych ekspertów
	Paklitaksel(n = 354)	Paklitaksel/bewa cyzumab(n = 368)	Paklitaksel(n = 354)	Paklitaksel/bew acyzumab(n = 368)
Mediana PFS (miesiące)	5,8	11,4	5,8	11,3
HR (95% CI)	0,421(0,343; 0,516)	0,483(0,385; 0,607)
Współczynnik p	< 0,0001	< 0,0001
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)
	Ocena badaczy	Ocena niezależnych ekspertów
	Paklitaksel(n = 273)	Paklitaksel/bewa cyzumab(n = 252)	Paklitaksel(n = 243)	Paklitaksel/bew acyzumab(n = 229)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią	23,4	48,0	22,2	49,8
Współczynnik p	< 0,0001	< 0,0001

Przeżycie całkowite
	Paklitaksel(n = 354)	Paklitaksel/bewacyzumab(n = 368)
Mediana OS (miesiące)	24,8	26,5
współczynnik ryzyka (95% CI)	0,869(0,722; 1,046)
Współczynnik p	0,1374

Czas przeżycia wolny od progresjib
	Ocena badaczy	Ocena niezależnych ekspertów
	kapecytabina + placebo(n = 206)	kapecytabina + bewacyzumab (n = 409)	kapecytabina + placebo(n = 206)	kapecytabina + bewacyzumab (n = 409)
Mediana PFS(miesiące)	5,7	8,6	6,2	9,8
Współczynnik ryzyka vs. ramię placebo(95% CI)	0,69 (0,56; 0,84)	0,68 (0,54; 0,86)
Wartość p	0,0002	0,0011
Współczynnik odpowiedzi (dla pacjentów z mierzalną chorobą)b
	kapecytabina + placebo (n = 161)	kapecytabina + bewacyzumab (n = 325)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią	23,6	35,4
Wartość p	0,0097
Przeżycie całkowiteb
HR (95% CI)	0,88 (0,69; 1,13)
współczynnik p (eksploracyjny)	0,33

	Ramię 1Karboplatyna/ Paklitaksel	Ramię 2Karboplatyna/ Paklitaksel + bewacyzumab15 mg/kg mc. co 3 tygodnie
Liczba pacjentów	444	434
Czas przeżycia całkowitego
Mediana (miesiące)	10,3	12,3
Współczynnik ryzyka	0,80 (p = 0,003)95% CI (0,69; 0,93)
Czas przeżycia wolny od progresji
Mediana (miesiące)	4,8	6,4
Współczynnik ryzyka	0,65 (p < 0,0001)95% CI (0,56; 0,76)
Całkowity współczynnik odpowiedzi
Współczynnik (w procentach)	12,9	29,0 (p < 0,0001)

	Cisplatyna/Gemcytabin a+ placebo	Cisplatyna/Gemcytabin a+ bewacyzumab7,5 mg/kg mc. co 3 tygodnie	Cisplatyna/Gemcytabin a+ bewacyzumab15 mg/kg mc. co 3 tygodnie
Liczba pacjentów	347	345	351
Czas przeżycia wolny od progresji
Mediana	6,1	6,7	6,5
(miesiące)	(p = 0,0026)	(p = 0,0301)
Współczynnik		0,75	0,82
ryzyka	[0,62; 0,91]	[0,68; 0,98]
Współczynnik najlepszej	20,1%	34,1%	30,4%
całkowitej odpowiedzia		(p < 0,0001)	(p = 0,0023)

Przeżycie całkowite
Mediana (miesiące)	13,1	13,6(p = 0,4203)	13,4(p = 0,7613)
Współczynnik ryzyka	0,93[0,78; 1,11]	1,03[0,86; 1,23]

	Erlotynib N = 77#	Erlotynib + bewacyzumab N = 75#
Czas przeżycia wolny od progresji^ (miesiące)
Mediana	9,7	16,0
HR (95% CI)	0,54 (0,36; 0,79)
Wartość p	0,0015
Całkowity wskaźnik odpowiedzi
Odsetek (n)	63,6% (49)	69,3% (52)
Wartość p	0,4951
Czas przeżycia całkowitego* (miesiące)
Mediana	47,4	47,0
HR (95% CI)	0,81 (0,53; 1,23)
Wartość p	0,3267

	BO17705
Placebo+ IFNa	BVb + IFNa
Liczba pacjentów	322	327
Czas przeżycia wolny od progresji (w miesiącach)
Mediana (miesiące)	5,4	10,2
Współczynnik ryzyka 95% CI	0,630,52; 0,75(wartość p < 0,0001)
Całkowity współczynnik odpowiedzi (%) w grupie pacjentów ze zmianami mierzalnymi
N	289	306
Współczynnik (w procentach)	12,8%	31,4%
	(wartość p < 0,0001)

Całkowity czas przeżycia
Mediana (miesiące)	21,3	23,3
Współczynnik ryzyka 95% CI	0,910,76; 1,10(wartość p = 0,3360)

Czas wolny od progresji1
	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)	10,6	11,6	14,7
Współczynnik ryzyka (95% CI)2		0,89(0,78; 1,02)	0,70(0,61; 0,81)
wartość p3, 4		0,0437	< 0,0001
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi5
	CPP (n = 396)	CPB15 (n = 393)	CPB15+ (n = 403)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie	63,4	66,2	66,0
wartość p		0,2341	0,2041

Całkowity czas przeżycia6
	CPP (n = 625)	CPB15 (n = 625)	CPB15+ (n = 623)
Mediana całkowitego czasu przeżycia (miesiące)	40,6	38,8	43,8
Współczynnik ryzyka (95% CI)2		1,07 (0,91; 1,25)	0,88 (0,75; 1,04)
wartość p3		0,2197	0,0641

Bewacyzumab – profil bezpieczeństwa

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania bewacyzumabu – na co zwrócić uwagę?

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Interakcje z alkoholem

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Stosowanie bewacyzumabu u seniorów

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Podsumowanie bezpieczeństwa stosowania bewacyzumabu w różnych grupach pacjentów

Bewacyzumab – bezpieczeństwo przede wszystkim

Pytania i odpowiedzi

Czy bewacyzumab można stosować w ciąży?

Czy bewacyzumab wpływa na prowadzenie samochodu?

Czy bewacyzumab jest bezpieczny dla osób z niewydolnością nerek?

Czy osoby starsze mogą bezpiecznie przyjmować bewacyzumab?

Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych i krwotocznych

Bewacyzumab a gojenie ran i planowane zabiegi chirurgiczne

Martwica kości szczęki lub żuchwy podczas leczenia

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlInterakcje

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlInterakcje

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlInterakcje

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlInterakcje

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Mvasi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedawkowanie

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją2,3
	CPP (n = 219)	CPB15 (n = 204)	CPB15+ (n = 216)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)	12,4	14,3	17,5
Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,81(0,62; 1,05)	0,66(0,50; 0,86)

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3
	CPP (n = 253)	CPB15 (n = 256)	CPB15+ (n = 242)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)	10,1	10,9	13,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,93(0,77; 1,14)	0,78(0,63; 0,96)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
	CPP (n = 153)	CPB15 (n = 165)	CPB15+ (n = 165)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)	9,5	10,4	12,8
Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,90(0,70; 1,16)	0,64(0,49; 0,82)

Czas wolny od progresji
	CP(n = 764)	CPB7,5+ (n = 764)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)2	16,9	19,3
Współczynnik ryzyka [95% CI]2	0,86 [0,75; 0,98](wartość p = 0,0185)
Współczynnik obiektywnych odpowiedzi1
	CP(n = 277)	CPB7,5+ (n = 272)
Współczynnik odpowiedzi	54,9%	64,7%
(wartość p = 0,0188)
Całkowity czas przeżycia3
	CP(n = 764)	CPB7,5+ (n = 764)
Mediana (miesiące)	58,0	57,4
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,99 [0,85; 1,15](wartość p = 0,8910)

Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i optymalną cytoredukcją 2,3
	CP(n = 368)	CPB7,5+ (n = 383)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)	17,7	19,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,89(0,74; 1,07)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby III i suboptymalną cytoredukcją3
	CP(n = 154)	CPB7,5+ (n = 140)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)	10,1	16,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,67(0,52; 0,87)
Randomizowani pacjenci ze stopniem zaawansowania choroby IV
	CP (n = 97)	CPB7,5+ (n = 104)
Mediana czasu wolnego od progresji (miesiące)	10,1	13,5
Współczynnik ryzyka (95% CI)4		0,74(0,55; 1,01)

Czas przeżycia wolnego od progresji choroby
	Ocena badacza	Ocena IRC
	Placebo + C/G (n = 242)	Bewacyzumab+ C/G (n = 242)	Placebo +C/G (n = 242)	Bewacyzumab +C/G (n = 242)
Bez cenzurowania dla NPT
Mediana PFS (miesiące)	8,4	12,4	8,6	12,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,524 [0,425; 0,645]	0,480 [0,377; 0,613]
wartość p	< 0,0001	< 0,0001
Z cenzurowaniem dla NPT
Mediana PFS (miesiące)	8,4	12,4	8,6	12,3
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,484 [0,388; 0,605]	0,451 [0,351; 0,580]
wartość p	< 0,0001	< 0,0001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie
	Ocena badacza	Ocena IRC
	Placebo + C/G (n = 242)	Bewacyzumab+ C/G (n = 242)	Placebo +C/G (n = 242)	Bewacyzumab +C/G (n = 242)
% pacjentów z obiektywną odpowiedzią na leczenie	57,4%	78,5%	53,7%	74,8%
wartość p	< 0,0001	< 0,0001

Całkowity czas przeżycia
	Placebo+ C/G (n = 242)	Bewacyzumab + C/G (n = 242)
Mediana OS (miesiące)	32,9	33,6
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,952 [0,771; 1,176]
wartość p	0,6479

	Ocena badacza
Czas pomiędzy zakończeniem leczenia z zastosowaniemzwiązków platyny a nawrotem choroby	Placebo + C/G (n = 242)	Bewacyzumab + C/G (n = 242)
6-12 miesięcy (n = 202)
Mediana	8,0	11,9
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,41 (0,29 -0,58)
> 12 miesięcy (n = 282)
Mediana	9,7	12,4
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,55 (0,41 – 0,73)

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia całkowitego (OS)	CP(n = 336)	CPB (n = 337)
Mediana OS (miesiące)	37,3	42,6
Współczynnik ryzyka (95% CI) (eCRF)a	0,823 [CI: 0,680; 0,996]
Wartość p	0,0447
Współczynnik ryzyka (95% CI) (formularz rejestracyjny)b	0,838 [CI: 0,693; 1,014]
Wartość p	0,0683
Drugorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS)	CP(n = 336)	CPB (n = 337)
Mediana PFS (miesiące)	10,2	13,8
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,613 [CI: 0,521; 0,721]
Wartość p	< 0,0001

Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji choroby *
	CT(n = 182)	CT+BV (n = 179)
Mediana (miesiące)	3,4	6,7
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,379 [0,296; 0,485]
Wartość p	< 0,0001

Drugorzędowe punkty końcowe
Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie **
	CT(n = 144)	CT+BV (n = 142)
% pacjentek z obiektywną odpowiedzią na leczenie	18 (12,5%)	40 (28,2%)
Wartość p	0,0007
Całkowity czas przeżycia (analiza końcowa)***
	CT(n = 182)	CT+BV (n = 179)
Mediana OS (miesiące)	13,3	16,6
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,870 [0,678; 1,116]
Wartość p	0,2711