Adefowir – stosowanie u kierowców

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hepsera 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg adefowiru dipiwoksylu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 113 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie płaskie tabletki ze ściętymi krawędziami, o średnicy 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GILEAD” i „10” po jednej stronie i stylizowanym kształtem wątroby po drugiej stronie.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Hepsera wskazany jest do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych:  z wyrównaną czynnością wątroby ze stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy oraz histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i zwłóknieniem wątroby. Rozpoczęcie leczenia produktem Hepsera należy rozważać tylko w przypadkach, gdy stosowanie alternatywnego leku przeciwwirusowego o wyższej barierze genetycznej dla wytworzenia oporności nie jest dostępne lub właściwe (patrz punkt 5.1).  z niewyrównaną czynnością wątroby w skojarzeniu z drugim lekiem, niewykazującym oporności krzyżowej na produkt Hepsera.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Dorośli: zalecana dawka produktu Hepsera to 10 mg (jedna tabletka) przyjmowana doustnie jeden raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Nie wolno podawać wyższych dawek. Nieznany jest optymalny czas leczenia. Nieznany jest związek pomiędzy odpowiedzią na leczenie oraz jego długookresowymi następstwami, takimi jak rak wątroby czy niewyrównana marskość wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby adefowir należy zawsze stosować w skojarzeniu z lekiem, niewykazującym oporności krzyżowej na adefowir, w celu zmniejszenia ryzyka oporności i w celu osiągnięcia szybkiej supresji wirusa. Co sześć miesięcy należy kontrolować u pacjentów parametry biochemiczne, wirusologiczne i serologiczne wirusowego zapalenia wątroby typu B.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Można rozważyć zaprzestanie leczenia w następujących przypadkach: – U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić przez przynajmniej 6-12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg oraz zanik DNA HBV przy wykrywalnych mianach przeciwciał anty-HBe) lub do serokonwersji HBs albo utraty skuteczności (patrz punkt 4.4). Po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego. – U pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić przynajmniej do serokonwersji HBs lub do wystąpienia dowodów utraty skuteczności. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zalecane jest regularne ocenianie leczenia w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego pacjenta.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się przerwania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością lub marskością wątroby (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak jest dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek: adefowir jest wydalany przez nerki. U pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min lub poddawanych dializie należy dostosować przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami. W zależności od czynności nerek nie należy przekraczać zalecanej częstotliwości dawkowania (patrz punkty 4.4 oraz 5.2). Proponowane modyfikacje przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami oparte są na ekstrapolacji ograniczonych danych u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (end stage renal disease, ESRD) i mogą nie być optymalne. Pacjenci z klirensem kreatyniny między 30 a 49 ml/min: u tych pacjentów zalecane jest podawanie adefowiru dipiwoksylu (jednej tabletki 10 mg) co 48 godzin.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Dostępne są tylko ograniczone dane o bezpieczeństwie i skuteczności tych wytycznych dotyczących dostosowania przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami. Dlatego też u tych pacjentów należy ściśle kontrolować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkt 4.4). Pacjenci z klirensem kreatyniny < 30 ml/min i pacjenci poddawani dializie: brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, na których można oprzeć zastosowanie adefowiru dipiwoksylu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min lub poddawanych dializie. Z tego powodu zastosowanie adefowiru dipiwoksylu u tych pacjentów nie jest zalecane i powinno być brane pod uwagę tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami. W tym przypadku dostępne, ograniczone dane sugerują, że pacjentom z klirensem kreatyniny między 10 a 29 ml/min można podawać adefowir dipiwoksylu (jedną tabletkę 10 mg) co 72 godziny; pacjentom poddawanym hemodializie można podawać adefowir dipiwoksylu (jedną tabletkę 10 mg) co 7 dni po 12 godzinach ciągłej dializy (lub 3 sesjach dializy, każdej trwającej po 4 godziny).

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Należy ich ściśle obserwować w celu wykrycia możliwych działań niepożądanych i oceny zachowania skuteczności leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Brak zaleceń dotyczących przerw między dawkami dla innych pacjentów poddawanych dializie (np. pacjentów poddawanych ambulatoryjnie dializie otrzewnowej) lub pacjentów niepoddawanych hemodializie z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2). Oporność kliniczna: pacjentów opornych na leczenie lamiwudyną i pacjentów z HBV z udokumentowaną opornością na lamiwudynę [mutacje w rtL180M, rtA181T i (lub) rtM204I/V] nie należy leczyć adefowirem dipiwoksylu w monoterapii, aby zredukować ryzyko oporności na adefowir. Adefowir można stosować w skojarzeniu z lamiwudyną u pacjentów opornych na leczenie lamiwudyną i u pacjentów z HBV z mutacjami w rtL180M i (lub) rtM204I/V.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Należy jednak rozważyć alternatywne schematy leczenia dla pacjentów z HBV zawierającym mutację rtA181T, ze względu na ryzyko zmniejszonej wrażliwości na adefowir (patrz punkt 5.1). W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności, u pacjentów otrzymujących adefowir dipiwoksylu w postaci monoterapii należy rozważyć modyfikację leczenia, jeśli po leczeniu trwającym 1 rok lub dłużej miano DNA HBV w surowicy będzie się utrzymywać na poziomie powyżej 1 000 kopii/ml. Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Hepsera u dzieci w wieku poniżej 18 lat, gdyż dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Tabletki Hepsera należy podawać doustnie raz na dobę, z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Uwagi ogólne: należy poinformować pacjenta, że nie zostało dowiedzione, aby leczenie adefowirem dipiwoksylu zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Czynność nerek: adefowir jest wydalany przez nerki, zarówno w procesie przesączania kłębuszkowego, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Leczenie adefowirem dipiwoksylu może prowadzić do zaburzenia czynności nerek. Długotrwałe leczenie adefowirem dipiwoksylu może zwiększać ryzyko zaburzenia czynności nerek. O ile ogólne ryzyko zaburzenia czynności nerek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek jest niewielkie, nabiera ono szczególnej wagi w przypadku zarówno pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub nimi zagrożonych, jak również pacjentów przyjmujących produkty lecznicze mogące niekorzystnie wpływać na czynność nerek.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia adefowirem dipiwoksylu zaleca się u każdego pacjenta obliczenie klirensu kreatyniny i kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) co cztery tygodnie w pierwszym roku i następnie co trzy miesiące. U pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek należy rozważyć częstsze kontrolowanie czynności nerek. U pacjentów z zaawansowaną chorobą lub marskością wątroby, u których rozwija się niewydolność nerek, należy rozważyć dostosowanie przerw pomiędzy poszczególnymi dawkami adefowiru lub zastosowanie alternatywnego leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów tych nie zaleca się przerwania leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Pacjenci z klirensem kreatyniny między 30 a 49 ml/min: u tych pacjentów zalecane jest dostosowanie przerwy pomiędzy dawkami adefowiru dipiwoksylu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto należy ściśle obserwować czynność nerek z częstotliwością dostosowaną do stanu zdrowia poszczególnych pacjentów. Pacjenci z klirensem kreatyniny < 30 ml/min i pacjenci poddawani dializie: adefowir dipiwoksylu nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min lub poddawanych dializie. Podanie adefowiru dipiwoksylu tym pacjentom powinno być brane pod uwagę tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami. Jeśli leczenie adefowirem dipiwoksylu jest uważane za niezbędne, należy dostosować przerwę pomiędzy dawkami (patrz punkt 4.2). Należy ich ściśle obserwować w celu wykrycia możliwych działań niepożądanych i oceny zachowania skuteczności leczenia. Pacjenci przyjmujący produkty lecznicze mogące niekorzystnie wpływać na czynność nerek: adefowiru dipiwoksylu nie należy podawać równocześnie z fumaranem tenofowiru dizoproksylu (produktem leczniczym Viread).

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze mogące niekorzystnie wpływać na czynność nerek lub które wydalane są przez nerki (np. cyklosporynę i takrolimus, podawane dożylnie aminoglikozydy, amfoterycynę B, foskarnet, pentamidynę, wankomycynę lub produkty lecznicze wydzielane z udziałem tego samego przenośnika nerkowego – ludzkiego nośnika anionów organicznych 1 (hOAT1, ang. human Organic Anion Transporter 1) , takich jak cydofowir). Równoczesne podawanie pacjentom 10 mg adefowiru dipiwoksylu i tych produktów leczniczych może prowadzić do zwiększenia w surowicy stężenia adefowiru lub równocześnie podawanego produktu leczniczego. U tych pacjentów należy ściśle obserwować czynność nerek z częstotliwością dostosowaną do stanu zdrowia poszczególnych pacjentów. Bezpieczeństwo stosowania ze względu na czynność nerek u pacjentów z HBV opornym na lamiwudynę, przed przeszczepieniem wątroby i po przeszczepieniu, patrz punkt 4.8.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność wątroby: stosunkowo częste są przypadki spontanicznego zaostrzenia przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B, charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. U niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego, wraz ze spadkiem miana DNA HBV w surowicy, aktywność AlAT może się zwiększać. U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, wraz z takim wzrostem aktywności AlAT w surowicy na ogół nie podwyższa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie zwiększa dekompensacja czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaawansowaną chorobą lub marskością wątroby mogą być bardziej zagrożeni dekompensacją czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby, która może zakończyć się zgonem. U takich pacjentów, w tym także u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby, nie zaleca się przerwania leczenia, a pacjentów tych w trakcie leczenia należy ściśle obserwować.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie rozwijania się niewydolności nerek u tych pacjentów, patrz powyżej Czynność nerek. Jeżeli przerwanie leczenia jest konieczne, podczas kilku miesięcy po zakończeniu leczenia należy ściśle obserwować pacjentów, ze względu na przypadki zaostrzenia zapalenia wątroby po zaprzestaniu przyjmowania 10 mg adefowiru dipiwoksylu. Zaostrzenia takie występowały przy braku serokonwersji HBeAg i objawiały się podwyższoną aktywnością AlAT oraz wzrostem miana DNA HBV w surowicy. Wraz ze zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy krwi u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby leczonych 10 mg adefowiru dipiwoksylu nie występowały zmiany parametrów klinicznych i laboratoryjnych związanych z dekompensacją czynności wątroby. Po zaprzestaniu leczenia pacjentów należy ściśle obserwować. Większość przypadków zaostrzenia zapalenia wątroby po zakończonym leczeniu obserwowano w ciągu 12 tygodni od zaprzestania zażywania 10 mg adefowiru dipiwoksylu.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby: podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi) zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ adefowir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna (mleczanowa) o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższony poziom mleczanów w surowicy.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (w szczególności otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka schorzeń wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować. W celu odróżnienia wzrostu aktywności aminotransferaz, będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od ich podwyższenia mającego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: brak danych na temat skuteczności adefowiru dipiwoksylu u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. Równoczesne zakażenie HIV: dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa i skuteczności 10 mg adefowiru dipiwoksylu u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B równocześnie zakażonych HIV.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Do chwili obecnej nie ma dowodów na to, że dobowa dawka 10 mg adefowiru dipiwoksylu powoduje powstanie mających związek z adefowirem mutacji opornościowych w odwrotnej transkryptazie HIV. Niemniej jednak istnieje potencjalne ryzyko wyselekcjonowania szczepów HIV opornych na adefowir o możliwej oporności krzyżowej na inne przeciwwirusowe produkty lecznicze. Na ile jest to możliwe, u pacjentów równocześnie zakażonych HIV, leczenie zapalenia wątroby typu B adefowirem dipiwoksylu powinno być zarezerwowane dla pacjentów, u których miano RNA HIV znajduje się pod kontrolą. Nie wykazano, aby leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu oddziaływało skutecznie przeciw replikacji wirusa HIV, dlatego też nie powinno się go stosować w celu opanowania zakażenia HIV. Osoby w podeszłym wieku: doświadczenie kliniczne u pacjentów > 65 roku życia jest bardzo ograniczone.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Przepisując adefowir dipiwoksylu osobom w podeszłym wieku należy zachować ostrożność oraz brać pod uwagę większą częstość występowania w tej grupie pacjentów słabszej czynności nerek lub serca, a także większą ilość współistniejących schorzeń lub równocześnie zażywanych innych produktów leczniczych. Oporność: oporność na adefowir dipiwoksylu (patrz punkt 5.1) może prowadzić do nawrotu miana wirusa, co może prowadzić do zaostrzenia zapalenia wątroby typu B i w związku z osłabioną czynnością wątroby, do dekompensacji czynności wątroby i możliwego zgonu. Należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną u pacjentów leczonych adefowirem dipiwoksylu, oznaczając miano DNA HBV co 3 miesiące. Jeśli dojdzie do nawrotu wiremii, należy przeprowadzić badanie oporności. W przypadku pojawienia się oporności należy zmodyfikować leczenie. Produkt Hepsera zawiera laktozę jednowodną.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też preparat ten nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Biorąc pod uwagę wyniki doświadczeń in vitro, w których adefowir nie oddziaływał na jakąkolwiek ze znanych izoform CYP, biorących udział w metabolizmie leków u ludzi, i znaną drogę eliminacji adefowiru, można przyjąć, że możliwość interakcji adefowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest niska. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów po przeszczepie wątroby nie wykazało interakcji farmakokinetycznych podczas stosowania 10 mg adefowiru dipiwoksylu (podaje się jeden raz na dobę) równocześnie z takrolimusem, produktem leczniczym immunosupresyjnym metabolizowanym głównie przez układ CYP450. Uznaje się również, że mało prawdopodobna jest interakcja farmakokinetyczna pomiędzy adefowirem a cyklosporyną (produktem leczniczym o działaniu immunosupresyjnym), gdyż cyklosporyna podlega temu samemu szlakowi metabolicznemu co takrolimus.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Interakcje

Niemniej jednak, mając na uwadze, że takrolimus i cyklosporyna mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek, zaleca się ścisłą obserwację pacjentów podczas równoczesnego podawania któregokolwiek z tych środków z adefowirem dipiwoksylu (patrz punkt 4.4). Równoczesne podanie 10 mg adefowiru dipiwoksylu oraz 100 mg lamiwudyny nie zmieniło profilu farmakokinetycznego żadnej z tych substancji czynnych. Adefowir jest wydalany przez nerki, w wyniku połączenia procesów przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. Równoczesne podanie 10 mg adefowiru dipiwoksylu z innymi produktami leczniczymi wydalanymi w wyniku wydzielania kanalikowego lub zmieniającymi czynność kanalików może podwyższać w surowicy stężenie adefowiru lub jednocześnie podawanego produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Interakcje

Ze względu na dużą różnorodność farmakokinetyczną pegylowanego interferonu nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków odnośnie wpływu równoczesnego podawania adefowiru i pegylowanego interferonu na profil farmakokinetyczny każdej z tych substancji czynnych. Chociaż interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna, gdyż obie substancje czynne są wydalane różnymi drogami, zalecane jest zachowanie ostrożności podczas równoczesnego podawania obu produktów.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Podczas stosowania adefowiru dipiwoksylu konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Dane dotyczące stosowania adefowiru dipiwoksylu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach, którym adefowir podawano dożylnie, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W badaniach na zwierzętach przyjmujących lek doustnie nie wykazano działania teratogennego ani toksycznego wpływu na płód. Adefowir dipiwoksylu nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Adefowir dipiwoksylu należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści ze stosowania przeważają potencjalne zagrożenie dla płodu. Brak jest danych dotyczących wpływu adefowiru dipiwoksylu na przenoszenie zakażenia HBV z matki na niemowlę.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego też, aby zapobiec zakażeniu noworodka wirusem HBV, należy przestrzegać standardowo zalecanych procedur immunizacji niemowląt. Karmienie piersią Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Zaleca się, aby matka leczona adefowirem dipiwoksylu nie karmiła dziecka piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu adefowiru dipiwoksylu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu adefowiru dipiwoksylu na płodność u kobiet i u mężczyzn.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak na podstawie profilu bezpieczeństwa i mechanizmu działania można się spodziewać, że adefowir dipiwoksylu nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na tę zdolność.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas 48 tygodni leczenia adefowirem dipiwoksylu były astenia (13%), ból głowy (9%), ból brzucha (9%) i nudności (5%). U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia adefowirem dipiwoksylu przez okres do 203 tygodni były: zwiększone stężenie kreatyniny (7%) i astenia (5%). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na doświadczeniach z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu oraz z trzech zasadniczych badań klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B:  dwa badania kontrolowane placebo, w których 522 pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B oraz wyrównaną czynnością wątroby przez 48 tygodni podawano, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, 10 mg adefowiru dipiwoksylu (n=294) lub placebo (n=228);  badanie prowadzone metodą otwartej próby, w którym pacjentów przed przeszczepieniem (n=226) lub po przeszczepieniu wątroby (n=241), z HBV opornym na lamiwudynę, leczono 10 mg adefowiru dipiwoksylu podawanego raz na dobę przez okres do 203 tygodni (uśredniony czas to odpowiednio 51 i 99 tygodni).

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, uważane za przynajmniej mogące mieć związek z leczeniem, zostały wymienione poniżej zgodnie z systemem klasyfikacji układów narządowych oraz częstości (patrz tabela 1). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono jako bardzo częste (≥ 1/10), częste (≥ 1/100, < 1/10) lub częstość nieznana (w przypadku działań niepożądanych zidentyfikowanych podczas nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu, których częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych związanych z adefowirem dipiwoksylu, oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Adefowir dipiwoksylu
Zaburzenia układu nerwowego:
częste:	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
częste:	biegunka, wymioty, ból brzucha, dyspepsja, nudności, wzdęcia
częstość nieznana:	zapalenie trzustki
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
częste:	wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
częstość nieznana:	rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i niekiedy przyczyniające się dozłamań) i miopatia, oba mające związek z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
bardzo częste:	zwiększenie stężenia kreatyniny
częste:	niewydolność nerek, nieprawidłowa czynność nerek, hipofosfatemia
częstość nieznana:	zespół Fanconi’ego, zaburzenia czynności kanalika bliższego
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
bardzo częste:	astenia

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

c. Opis wybranych działań niepożądanych Zaostrzenie zapalenia wątroby: po przerwaniu podawania 10 mg adefowiru dipiwoksylu pojawiały się kliniczne i laboratoryjne dowody zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby: w długoterminowym badaniu bezpieczeństwa stosowania z udziałem 125 pacjentów o ujemnym wyniku oznaczenia HBeAg i z wyrównaną czynnością wątroby profil działań niepożądanych nie uległ zmianie, gdy uśredniony okres narażenia na działanie leku wynosił 226 tygodni. Nie wystąpiły klinicznie znaczące zmiany w czynności nerek. Jednakże podczas przedłużonego stosowania obserwowano lekkie do umiarkowanego podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy, hipofosfatemię oraz zmniejszenie stężenia karnityny u odpowiednio 3%, 4% i 6% pacjentów.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

W długoterminowym badaniu bezpieczeństwa stosowania z udziałem 65 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i z wyrównaną czynnością wątroby (uśredniony okres narażenia na działanie leku wynosił 234 tygodnie) u 6 pacjentów (9%) potwierdzono podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy o przynajmniej 0,5 mg/dl w porównaniu do wartości początkowych, przy czym 2 pacjentów przerwało badanie z powodu podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy. Pacjenci z potwierdzonym podwyższonym stężeniem kreatyniny do ≥ 0,3 mg/dl w tygodniu 48. byli statystycznie znacząco bardziej zagrożeni wystąpieniem późniejszego potwierdzonego podwyższenia stężenia kreatyniny do ≥ 0,5 mg/dl. Podczas przedłużonego stosowania zgłaszano hipofosfatemię oraz zmniejszenie stężenia karnityny, każde u 3% pacjentów. Na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu długotrwałe leczenie adefowirem dipiwoksylu może prowadzić do postępujących zmian czynności nerek, powodując zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby: nefrotoksyczność jest ważną cechą profilu bezpieczeństwa adefowiru dipiwoksylu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów oczekujących na przeszczep lub będących po przeszczepieniu wątroby u 4% pacjentów (19/467) zaprzestano leczenia z zastosowaniem adefowiru dipiwoksylu ze względu na działania niepożądane dotyczące nerek. d. Dzieci i młodzież Ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, produktu leczniczego Hepsera nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podczas podawania 500 mg adefowiru dipiwoksylu na dobę przez 2 tygodnie oraz 250 mg na dobę przez 12 tygodni występowały wymienione powyżej zaburzenia żołądkowo-jelitowe oraz brak łaknienia. W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia, a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Adefowir można usunąć za pomocą hemodializy, uśredniony klirens hemodializacyjny adefowiru wynosi 104 ml/min. Nie badano eliminacji adefowiru metodą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AF08. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne: adefowir dipiwoksylu jest stosowanym doustnie prekursorem leku adefowiru, acyklicznego nukleotydowo-fosfonianowego analogu monofosforanu adenozyny, który jest czynnie transportowany do komórek ssaków, gdzie jest przekształcany przez enzymy gospodarza do difosforanu adefowiru. Difosforan adefowiru hamuje polimerazy wirusa poprzez konkurowanie z naturalnym substratem (trifosforanem deoksyadenozyny) o bezpośrednie wiązanie, a po wbudowaniu się do DNA wirusa powoduje zakończenie łańcucha DNA. Difosforan adefowiru wybiórczo hamuje polimerazy DNA wirusa HBV w stężeniach odpowiednio 12-, 700- i 10-krotnie niższych od stężeń niezbędnych do zahamowania ludzkich polimeraz DNA α, β, oraz γ.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania difosforanu adefowiru w aktywowanych i znajdujących się w stanie spoczynku limfocytach wynosi od 12 do 36 godzin. Adefowir w warunkach in vitro działa na wirusy DNA hepatotropowe, w tym na wszystkie znane postaci HBV odporne na lamiwudynę (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), z mutacjami mającymi związek z famcyklowirem (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S lub rtV207I), a także z mutacjami (escape) powodującymi brak rozpoznawalności przez immunoglobulinę zapalenia wątroby typu B (rtT128N i rtW153Q) oraz wykazuje aktywność w warunkach in vivo w zwierzęcych modelach replikacji wirusów DNA hepatotropowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania: korzyści, jakie daje adefowir dipiwoksylu wykazano na podstawie odpowiedzi histologicznej, wirusologicznej, biochemicznej oraz serologicznej osób dorosłych z:  przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B o ujemnym lub dodatnim wyniku oznaczenia HBeAg i wyrównaną czynnością wątroby;  HBV opornym na lamiwudynę z wyrównaną lub niewyrównaną czynnością wątroby, w tym u pacjentów przed przeszczepieniem lub po przeszczepieniu wątroby lub równocześnie zakażonych HIV.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W większości z tych badań 10 mg adefowiru dipiwoksylu dodawano do schematu leczenia pacjentom leczonym lamiwudyną w tych przypadkach, gdy terapia lamiwudyną zawodziła. W tych badaniach klinicznych u pacjentów występowała aktywna replikacja wirusa (DNA HBV ≥ 100 000 kopii/ml) oraz podwyższenie aktywności AlAT (≥ 1,2 x górna granica normy (GGN) ). Doświadczenia z udziałem pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby: w dwóch badaniach kontrolowanych placebo (całkowite n=522) z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B o ujemnym lub dodatnim wyniku oznaczenia HBeAg i wyrównaną czynnością wątroby, w grupach przyjmujących 10 mg adefowiru dipiwoksylu u znacząco większej liczby pacjentów (p < 0,001) (odpowiednio 53 i 64%) nastąpiła w 48. tygodniu poprawa histologiczna w odniesieniu do parametrów początkowych, niż w grupach otrzymujących placebo (25 i 33%).

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawę określono jako obniżenie wartości początkowej o dwa lub więcej punktów w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella. Poprawę histologiczną obserwowano niezależnie od początkowej charakterystyki demograficznej i charakterystyki wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym uprzednio prowadzonego leczenia interferonem alfa. Wysoka początkowa aktywność AlAT (≥ 2 x GGN) i wartości współczynnika aktywności histologicznej (Histology Activity Index, HAI) Knodella (≥ 10) oraz niskie miano DNA HBV (< 7,6 log 10 kopii/ml) występowała razem z większą poprawą histologiczną. Prowadzona metodą ślepej próby ocena stopnia zmian martwiczo-zapalnych oraz zwłóknienia na początku leczenia oraz w 48. tygodniu wykazała, że u pacjentów leczonych 10 mg adefowiru dipiwoksylu nastąpiła poprawa stanu martwiczo-zapalnego oraz zwłóknienia w stosunku do pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena zmian stopnia zwłóknienia po 48 tygodniach leczenia, z zastosowaniem skali Knodella, potwierdza, że u pacjentów leczonych 10 mg adefowiru dipiwoksylu występuje większy stopień regresji i mniejszy postęp zwłóknienia niż u pacjentów otrzymujących placebo. W tych dwóch badaniach wspomnianych powyżej leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu było związane ze znaczącym spadkiem miana DNA HBV w surowicy, w porównaniu z placebo, (odpowiednio 3,52 i 3,91 log 10 kopii/ml, w porównaniu z 0,55 i 1,35 log 10 kopii/ml), wyższym odsetkiem pacjentów o znormalizowanej aktywności AlAT (48 i 72% w porównaniu z 16 i 29%) lub wyższym odsetkiem pacjentów o mianie DNA HBV w surowicy poniżej granicy oznaczalności (< 400 kopii/ml, oznaczanie metodą Roche Amplicor Monitor PCR) (21 i 51% w porównaniu z 0%). W badaniu z udziałem pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg po 48 tygodniach leczenia, serokonwersję HBeAg (12%) oraz zanik HBeAg (24%) obserwowano znacznie częściej u pacjentów otrzymujących 10 mg adefowiru dipiwoksylu niż u pacjentów przyjmujących placebo (odpowiednio 6% i 11%).

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu z udziałem pacjentów o dodatnim wyniku oznaczenia HBeAg, leczenie przez okres ponad 48 tygodni powodowało dalsze obniżenie miana DNA HBV w surowicy oraz wzrost odsetka pacjentów, u których doszło do normalizacji AlAT, z zanikiem oraz serokonwersją HBeAg. W badaniu z udziałem pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg przyjmujących adefowir dipiwoksylu (przez 0-48 tygodni) zostali oni powtórnie losowo przydzieleni metodą ślepej próby do grup, które miały przez okres kolejnych 48 tygodni kontynuować leczenie adefowirem dipiwoksylu lub przyjmować placebo. W 96. tygodniu u pacjentów kontynuujących leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu utrzymała się supresja poziomu wirusa HBV w surowicy przy zachowaniu obniżenia miana wirusa zaobserwowanego w 48. tygodniu. U ponad dwóch trzecich pacjentów supresja miana DNA HBV w surowicy występowała razem z normalizacją aktywności AlAT.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów, którzy zaprzestali leczenia adefowirem dipiwoksylu, miano DNA HBV oraz aktywność AlAT w surowicy powróciły do wartości zbliżonych do początkowych. Leczenie adefowirem dipiwoksylu powodowało w okresie 96 tygodniowej terapii poprawę stopnia zwłóknienia wątroby w stosunku do wartości początkowych, ocenianą z zastosowaniem skali Ishak’a (uśredniona zmiana: Δ = -1). Stosując skalę zwłóknienia Knodell’a, między obiema grupami nie zaobserwowano różnic w uśrednionym stopniu zwłóknienia. Pacjentom o ujemnym wyniku oznaczenia HBeAg, którzy odbyli pierwsze 96 tygodni badania oraz przyjmowali adefowir dipiwoksylu w okresie od 49. do 96. tygodnia, zaproponowano udział w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z zastosowaniem adefowiru dipiwoksylu od 97. do 240. tygodnia. U około dwóch trzecich pacjentów podczas stosowania adefowiru dipiwoksylu przez okres do 240 tygodni, miana DNA HBV w surowicy pozostały niewykrywalne i utrzymywała się prawidłowa aktywność AlAT.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pomiędzy początkiem leczenia adefowirem dipiwoksylu a końcem badania (240. tydzień) zaobserwowano klinicznie i statystycznie znaczące zmniejszenie stopnia zwłóknienia wątroby w skali Ishaka’a (uśredniona zmiana: Δ = -1). Na końcu badania 7 z 12 pacjentów (58%) ze zwłóknieniem mostkowym lub marskością wątroby, występującymi na początku leczenia, wykazywało poprawę w skali zwłóknienia Ishak’a o ≥ 2 punkty. U pięciu pacjentów uzyskano i utrzymano serokonwersję HBsAg (ujemny wynik oznaczenia HBsAg, dodatni wynik oznaczenia HBsAb). Doświadczenia z udziałem pacjentów przed przeszczepieniem lub po przeszczepieniu wątroby, z HBV opornym na lamiwudynę: w badaniu klinicznym z udziałem 394 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, z HBV opornym na lamiwudynę [przed przeszczepieniem wątroby (n=186) lub po przeszczepieniu wątroby (n=208)], leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu powodowało w 48.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu uśrednione obniżenie miana DNA HBV w surowicy o odpowiednio 4,1 i 4,2 log 10 kopii/ml. W grupach osób przed przeszczepieniem wątroby i po przeszczepieniu wątroby, odpowiednio u 77 ze 109 (71%) i u 64 ze 159 (40%) pacjentów, w 48. tygodniu uzyskano niewykrywalne miana DNA HBV (< 1 000 kopii/ml oznaczanie metodą Roche Amplicor Monitor PCR). Leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu wykazywało zbliżoną skuteczność niezależnie od początkowych rodzajów mutacji oporności na lamiwudynę w polimerazach DNA HBV. W skali Child-Pugh-Turcott’a odnotowano poprawę lub stabilizację. W 48. tygodniu zauważono normalizację AlAT, albuminy, bilirubiny oraz czasu protrombinowego u 51-85% pacjentów. W grupie osób przed przeszczepieniem wątroby, u 25 z 33 (76%) pacjentów uzyskano niewykrywalne miana DNA HBV, zaś u 84% pacjentów nastąpiła normalizacja AlAT w 96. tygodniu. W grupie osób po przeszczepieniu wątroby, w 96. i 144.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, u odpowiednio: 61 z 94 (65%) oraz 35 z 45 (78%) pacjentów uzyskano niewykrywalne miana DNA HBV, a odpowiednio: u 70% i 58% pacjentów nastąpiła normalizacja AlAT podczas badań. Znaczenie kliniczne tych odkryć oraz ich związek z poprawą histologiczną są nieznane. Doświadczenia z udziałem pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby i HBV opornym na lamiwudynę: w prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu porównawczym z udziałem pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, z HBV opornym na lamiwudynę (n=58), po 48 tygodniach leczenia lamiwudyną nie następowało uśrednione obniżenie miana DNA HBV w stosunku do wartości początkowych. Czterdziestoośmiotygodniowe leczenie adefowirem dipiwoksylu w dawce 10 mg, samym lub w skojarzeniu z lamiwudyną, powodowało podobne znaczące obniżenie uśrednionych mian DNA HBV w surowicy w stosunku do wartości początkowych (odpowiednio 4,04 log 10 kopii/ml i 3,59 log 10 kopii/ml).

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zostało ustalone znaczenie kliniczne tych odnotowanych zmian miana DNA HBV. Doświadczenia z udziałem pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i HBV opornym na lamiwudynę: u 40 pacjentów z dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z HBV opornym na lamiwudynę i z niewyrównaną czynnością wątroby, leczonych 100 mg lamiwudyny, dodatkowe 52-tygodniowe leczenie 10 mg adefowiru dipiwoksylu powodowało uśrednione obniżenie miana DNA HBV rzędu 4,6 log 10 kopii/ml. Po jednym roku leczenia obserwowano również poprawę czynności wątroby. Doświadczenia z udziałem pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV opornym na lamiwudynę: w badaniach prowadzonych metodą otwartej próby przez niezależnych badaczy, z udziałem 35 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, z HBV opornym na lamiwudynę, równocześnie zakażonych HIV, leczenie ciągłe 10 mg adefowiru dipiwoksylu powodowało postępujące obniżanie się miana DNA HBV w surowicy oraz aktywności AlAT w czasie leczenia trwającego do 144 tygodni.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim badaniu prowadzonym w jednej grupie, metodą otwartej próby, dodano 10 mg adefowiru dipiwoksylu i pegylowany interferon alfa-2a do trwającego leczenia lamiwudyną u 18 pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, opornym na lamiwudynę. Wszyscy pacjenci mieli dodatni wynik oznaczenia HBeAg i mediana liczby komórek CD4 wynosiła 441 komórek/mm 3 (u żadnego z pacjentów liczba CD4 nie była < 200 komórek/mm 3 ). Podczas leczenia miana DNA HBV w surowicy były znamiennie niższe w porównaniu z początkiem badania przez okres do 48 tygodni leczenia, podczas gdy aktywność AlAT obniżała się progresywnie od 12 tygodnia. Jednak odpowiedź DNA HBV na leczenie nie była utrzymana po terapii, ponieważ u wszystkich pacjentów wystąpił ponowny nawrót DNA HBV po przerwaniu podawania adefowiru dipiwoksylu i pegylowanego interferonu alfa-2a. U żadnego z pacjentów oznaczenia HBsAg ani HBeAg nie zmieniły się na ujemne podczas badania klinicznego.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ze względu na małą liczebność próby i na metodykę badania, szczególnie brak grup pacjentów leczonych pegylowanym interferonem alfa 2 w monoterapii i adefowirem w monoterapii, nie jest możliwe wyciągnięcie formalnych wniosków odnośnie najlepszego postępowania terapeutycznego u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV oraz HBV opornym na lamiwudynę. Oporność kliniczna u pacjentów otrzymujących adefowir dipiwoksylu w postaci monoterapii oraz w skojarzeniu z lamiwudyną: w kilku badaniach klinicznych (z udziałem pacjentów z dodatnim i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, przed i po przeszczepieniu wątroby, z HBV opornym na lamiwudynę oraz z HBV opornym na lamiwudynę równocześnie zakażonych HIV) przeprowadzono analizy genotypowe HBV wyizolowanych od 379 z ogólnej liczby 629 pacjentów leczonych przez 48 tygodni adefowirem dipiwoksylu. Podczas badań genotypów wirusów występujących u pacjentów zarówno na początku badania, jak i w 48.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, nie stwierdzono mutacji polimerazy DNA HBV mających związek z opornością na adefowir. Po 96, 144, 192 oraz 240 tygodniach leczenia adefowirem dipiwoksylu przeprowadzono badania kontrolne oporności u odpowiednio 293, 221, 116 oraz 64 pacjentów. W genie polimerazy DNA HBV zidentyfikowano dwie nowe mutacje zachowywanych ewolucyjnie pozycji aminokwasowych (rtN236T i rtA181V) będące przyczyną oporności klinicznej na adefowir dipiwoksylu. Łączne prawdopodobieństwa rozwinięcia się tych mających związek z adefowirem mutacji opornościowych u wszystkich pacjentów leczonych adefowirem dipiwoksylu wynosiły 0% po 48 tygodniach i około 2%, 7%, 14% i 25% po odpowiednio: 96, 144, 192 i 240 tygodniach. Oporność kliniczna w badaniach z zastosowaniem monoterapii u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami: u pacjentów otrzymujących adefowir dipiwoksylu w monoterapii (badanie u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg) łączne prawdopodobieństwo rozwinięcia się mutacji odpornościowych mających związek z adefowirem wynosiło 0%, 3%, 11%, 18% i 29% odpowiednio w 48., 96., 144., 192.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 240. tygodniu. Ponadto długookresowy (4 do 5 lat) rozwój oporności na adefowir dipiwoksylu u pacjentów, u których w 48. tygodniu miano DNA HBV w surowicy było poniżej granicy oznaczalności (< 1 000 kopii/ml), był znacząco niższy w porównaniu z pacjentami, u których w 48. tygodniu miano DNA HBV w surowicy wynosiło powyżej 1 000 kopii/ml. U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg częstotliwość mutacji mających związek z adefowirem wynosiła 3% (2/65), 17% (11/65) i 20% (13/65), gdy uśredniony okres narażenia na działanie leku wynosił odpowiednio 135, 189 i 235 tygodni. Oporność kliniczna w badaniach z udziałem pacjentów opornych na lamiwudynę, którym adefowir dipiwoksylu dodano do schematu leczenia lamiwudyną: w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem pacjentów przed przeszczepem i po przeszczepie wątroby, z udokumentowanym klinicznie HBV opornym na lamiwudynę, w 48. tygodniu nie obserwowano mutacji opornościowych mających związek z adefowirem.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie narażenia na działanie leku wynoszącym do 3 lat, u żadnego z pacjentów przyjmujących adefowir dipiwoksylu i lamiwudynę nie rozwinęła się oporność na adefowir dipiwoksylu. Jednakże u 4 pacjentów, u których przerwano leczenie lamiwudyną, podczas monoterapii z zastosowaniem adefowiru dipiwoksylu rozwinęła się mutacja rtN236T i u wszystkich z nich nastąpił nawrót miana HBV w surowicy. Dostępne obecnie dane, zarówno z badań in vitro jak i z udziałem pacjentów, sugerują, że HBV wykazujący związaną z opornością na adefowir mutację rtN236T jest wrażliwy na lamiwudynę. Wstępne dane kliniczne sugerują, że mająca związek z adefowirem mutacja opornościowa rtA181V może warunkować zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę, a mająca związek z lamiwudyną mutacja rtA181T może warunkować zmniejszoną wrażliwość na adefowir dipiwoksylu. Dzieci i młodzież: skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adefowiru dipiwoksylu w dawce od 0,25 mg/kg mc.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

do 10 mg na dobę u dzieci (w wieku od 2 do < 18 lat) badano z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 173 dzieci (115 pacjentów otrzymywało adefowir dipiwoksylu, 58 placebo) z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B o dodatnim wyniku oznaczenia HBeAg, aktywnością AlAT w surowicy ≥ 1,5  GGN i wyrównaną czynnością wątroby. W 48. tygodniu u dzieci w wieku od 2 do 11 lat nie obserwowano statystycznie znamiennej różnicy w liczbie pacjentów, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy miana DNA HBV w surowicy < 1 000 kopii/ml i prawidłową aktywność AlAT, między grupą otrzymującą placebo, a grupą otrzymującą adefowir dipiwoksylu. W populacji młodzieży (n=83) (w wieku od 12 do < 18 lat) znamiennie więcej pacjentów leczonych adefowirem dipiwoksylu osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskało istotne zmniejszenie miana DNA HBV (23%) w surowicy w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0%).

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak stosunek pacjentów, którzy osiągnęli serokonwersję HBeAg w 48. tygodniu, był podobny (11%) w grupie młodzieży otrzymującej placebo i w grupie młodzieży otrzymującej 10 mg adefowiru dipiwoksylu. Ogólnie, profil bezpieczeństwa stosowania adefowiru dipiwoksylu u dzieci był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych. Jednak zaobserwowano częstsze występowanie osłabienia łaknienia i (lub) ilości przyjmowanego pokarmu w grupie otrzymującej adefowir niż w grupie otrzymującej placebo. W 48. i 96. tygodniu średnie zmiany w odniesieniu do wartości początkowych masy ciała i współczynnika BMI Z miały tendencję do zmniejszania się u pacjentów leczonych adefowirem dipiwoksylu. W 48. tygodniu wszystkim pacjentom otrzymującym placebo, którzy nie wykazali serokonwersji HBeAg lub HBsAg, oraz wszystkim pacjentom leczonym adefowirem dipiwoksylu zaoferowano możliwość otrzymywania adefowiru dipiwoksylu metodą otwartej próby od 49. tygodnia badania do 240. tygodnia.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgłoszono wysoki odsetek (30%) nawrotów zapalenia wątroby po zaprzestaniu przyjmowania adefowiru dipiwoksylu podczas trwającej 3 lata fazy badania prowadzonej metodą otwartej próby. Ponadto u niewielu pacjentów, którzy w 240. tygodniu nadal przyjmowali produkt leczniczy (n=12), współczynnik BMI Z był mniejszy niż zwykle u osób w ich wieku i tej samej płci. U bardzo niewielu pacjentów w okresie do 5 lat wystąpiły mutacje mające związek z adefowirem; liczba pacjentów, którzy po 96. tygodniu nadal przyjmowali produkty lecznicze, była jednak ograniczona. Ze względu na to, że dostępne dane kliniczne są ograniczone, nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków dotyczących stosunku korzyści do ryzyka leczenia adefowirem u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Adefowir dipiwoksylu jest estrem dipiwaloiloksymetylowym – prekursorem substancji czynnej – adefowiru, acyklicznego analogu nukleotydowego, który jest czynnie transportowany do komórek, gdzie jest przekształcany przez enzymy gospodarza do difosforanu adefowiru. Wchłanianie: biodostępność adefowiru po podaniu doustnym 10 mg adefowiru dipiwoksylu wynosi 59%. W następstwie podania doustnego pojedynczej dawki 10 mg adefowiru dipiwoksylu pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, uśrednione (rząd wielkości) maksymalne stężenie w surowicy (C max ), było osiągane po upływie 1,75 h (0,58-4,0 h). Uśrednione wartości C max i AUC 0-∞ wynosiły odpowiednio 16,70 (9,66-30,56) ng/ml oraz 204,40 (109,75-356,05) ng · h/ml. Ogólnoustrojowa ekspozycja na adefowir nie zmieniała się, gdy 10 mg adefowiru dipiwoksylu przyjmowano z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Wartość t max zwiększyła się o dwie godziny.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja: badania niekliniczne wykazują, że po podaniu doustnym adefowiru dipiwoksylu, adefowir przenika do większości tkanek, najwyższe stężenia uzyskując w nerce, wątrobie i tkankach jelit. W warunkach in vitro stopień wiązania się adefowiru z białkami ludzkiego osocza lub ludzkiej surowicy wynosi ≤ 4%, w zakresie stężeń adefowiru od 0,1 do 25 μg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę wynosi odpowiednio 392±75 i 352±9 ml/kg. Metabolizm: po podaniu doustnym adefowir dipiwoksylu ulega szybkiej przemianie do adefowiru. W stężeniach znacząco wyższych (> 4 000-razy) niż obserwowane w warunkach in vivo , adefowir nie hamował żadnego z następujących ludzkich izoenzymów CYP450: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Biorąc pod uwagę wyniki tych doświadczeń in vitro oraz znaną drogę eliminacji adefowiru, można przyjąć, że zdolność adefowiru do interakcji z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest niska.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja: adefowir jest wydalany przez nerki poprzez połączenie procesów przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. Uśredniony (min-max) klirens nerkowy adefowiru u osób z prawidłową czynnością nerek (Cl cr > 80 ml/min) wynosi 211 ml/min (172-316 ml/min), około dwukrotnie więcej niż obliczony klirens kreatyniny (metoda Cockrofta- Gaulta). Po wielokrotnym podaniu 10 mg adefowiru dipiwoksylu, 45% dawki jest odzyskiwane z moczem w postaci adefowiru w ciągu 24 godzin. Stężenia adefowiru w osoczu ulegały obniżeniu w sposób dwuwykładniczy, z uśrednionym końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 7,22 h (4,72-10,70 h). Liniowość lub nieliniowość: przemiany farmakokinetyczne adefowiru są proporcjonalne do dawki po podaniu w postaci adefowiru dipiwoksylu w zakresie dawek od 10 do 60 mg. Wielokrotne podawanie adefowiru dipiwoksylu w dawce 10 mg na dobę nie miało wpływu na farmakokinetykę adefowiru.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek, płeć oraz pochodzenie etniczne: przemiany farmakokinetyczne adefowiru u pacjentów płci męskiej i żeńskiej były podobne. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku. Badania farmakokinetyczne przeprowadzano głównie z udziałem pacjentów rasy Kaukaskiej. Dostępne dane wydają się nie wskazywać żadnej różnicy w farmakokinetyce ze względu na rasę. Zaburzenia czynności nerek: w poniższej tabeli przedstawiono średnie (± SD) parametry farmakokinetyczne adefowiru, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg adefowiru dipiwoksylu pacjentom o zróżnicowanym stopniu zaburzenia czynności nerek:

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Grupa wg czynności nerek	Prawidłowa czynność	Lekkie zaburzenia	Umiarko- wane zaburzenia	Ciężke zaburzenia
Początkowy klirens kreatyniny (ml/min)	> 80 (n=7)	50-80 (n=8)	30-49 (n=7)	10-29 (n=10)
Cmax (ng/ml)	17,8±3,2	22,4±4,0	28,5±8,6	51,6±10,3
AUC0-∞ (ng·h/ml)	201±40,8	266±55,7	455±176	1 240±629
CL/F (ml/min)	469±99,0	356±85,6	237±118	91,7±51,3
CLrenal (ml/min)	231±48,9	148±39,3	83,9±27,5	37,0±18,4

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trwająca cztery godziny hemodializa usuwała około 35% dawki adefowiru. Nie przeprowadzono oceny wpływu dializy otrzewnowej na usuwanie adefowiru. Zaleca się dostosowanie przerwy pomiędzy poszczególnymi dawkami 10 mg adefowiru dipiwoksylu u pacjentów z klirensem kreatyniny między 30 a 49 ml/min. Adefowir dipiwoksylu nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min ani u pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby: właściwości farmakokinetyczne u pacjentów ze umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby były podobne jak u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież: przemiany farmakokinetyczne adefowiru dipiwoksylu były badane w badaniu skuteczności i bezpieczeństwa stosowania adefowiru dipiwoksylu w dawce od 0,25 mg/kg mc. do 10 mg na dobę u dzieci (w wieku od 2 do < 18 lat).

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyczna wykazała, że stężenie adefowiru było porównywalne w 3 grupach wiekowych, 2 do 6 lat (0,3 mg/kg mc.), 7 do 11 lat (0,25 mg/kg mc.) i 12 do 17 lat (10 mg) i we wszystkich grupach wiekowych stężenie adefowiru było w granicach normy (wyniki dotyczące skuteczności, patrz punkt 5.1), określonej na podstawie stężenia adefowiru w osoczu u osób dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z ustalonymi profilami bezpieczeństwa i skuteczności.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Pierwotnym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę, mającym związek z podawaniem adefowiru dipiwoksylu zwierzętom (myszy, szczury i małpy), była nefropatia kanalików nerkowych charakteryzująca się zmianami histologicznymi i (lub) podwyższeniem poziomu azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny w surowicy. Działanie nefrotoksyczne obserwowano u zwierząt przy ekspozycjach ogólnoustrojowych przynajmniej 3-10 razy wyższych niż osiągane u ludzi przyjmujących zalecaną dawką leczniczą 10 mg/dobę. U szczurów nie wystąpił wpływ na płodność samców ani samic ani na wydajność rozrodczą, ponadto u szczurów i królików, którym doustnie podawano adefowir dipiwoksylu nie stwierdzono działania embriotoksycznego ani teratogennego. Gdy adefowir podawano dożylnie ciężarnym samicom szczurów w dawkach, mających związek z widocznym działaniem toksycznym na przebieg ciąży (ekspozycja ogólnoustrojowa 38 razy wyższa niż uzyskiwana u ludzi po podaniu dawki leczniczej), obserwowano działanie embriotoksyczne i zwiększoną częstotliwość występowania wad rozwojowych płodu (puchlina, zahamowanie uwypuklenia oczu, przepuklina pępkowa oraz załamany ogon).

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy ekspozycjach ogólnoustrojowych około 12 razy wyższych niż uzyskiwane u ludzi po podaniu dawki leczniczej nie obserwowano niekorzystnego wpływu na rozwój. Adefowir dipiwoksylu wykazywał działanie mutagenne w teście in vitro na mysich komórkach chłoniaka (z aktywacją metaboliczną lub bez), lecz nie powodował uszkodzenia chromosomów in vivo w teście mikrojądrowym w komórkach myszy. Z aktywacją metaboliczną lub bez, adefowir nie wykazywał działania mutagennego w testach mutagenności na Salmonella typhimurium (Ames) oraz Escherichia coli. Adefowir indukował aberracje chromosomalne w teście in vitro na ludzkich limfocytach krwi obwodowej bez aktywacji metabolicznej. W długookresowych badaniach działania rakotwórczego adefowiru dipiwoksylu na szczurach i myszach, nie wykryto ani u myszy ani u szczurów wzmożonej częstotliwości pojawiania się nowotworów, mającej związek z leczeniem (ekspozycje ogólnoustrojowe odpowiednio 10 i 4 razy wyższe niż osiągane u ludzi po podaniu dawki leczniczej 10 mg/dobę).

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia żelowana Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Hepsera dostępny jest w butelkach z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) zaopatrzonych w zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci. Każda butelka zawiera 30 tabletek, żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz włóknisty materiał opakowaniowy. Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek i tekturowe pudełka zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Hepsera, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epivir 150 mg tabletki powlekane Epivir 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Epivir 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny. Epivir 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg lamiwudyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka 150 mg zawiera 0,378 mg sodu. Każda tabletka 300 mg zawiera 0,756 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Epivir 150 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Białe tabletki w kształcie rombu, z kreską dzielącą z wytłoczonym symbolem “GX CJ7" po obu stronach. Epivir 300 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Szare tabletki w kształcie rombu z wytłoczonym symbolem “GX EJ7" po jednej stronie.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Epivir jest wskazany jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Epivir powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Epivir może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki, tabletki najlepiej należy połykać w całości (nierozkruszone). Produkt Epivir jest dostępny także w postaci roztworu doustnego do stosowania u dzieci w wieku powyżej trzech miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz u pacjentów, którzy nie mogą przełykać tabletek (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których zmienia się leczenie lamiwudyną w postaci roztworu doustnego na leczenie lamiwudyną w postaci tabletek, powinni stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla danej postaci farmaceutycznej (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Ewentualnie, jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg): Zalecana dawka preparatu Epivir wynosi 300 mg na dobę. Może być ona przyjmowana albo jako 150 mg dwa razy na dobę lub 300 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Tabletka 300 mg może być stosowana tylko raz na dobę. Dzieci (o masie ciała mniejszej niż 25kg): Zalecane jest dawkowanie produktu Epivir w postaci tabletek w zależności od masy ciała. Dzieci o masie ciała ≥ 20 kg do < 25 kg: zalecana dawka wynosi 225 mg na dobę. Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) rano i 150 mg (cała tabletka 150 mg) wieczorem, albo 225 mg (półtorej tabletki 150 mg) raz na dobę. Dzieci o masie ciała od 14 kg do < 20 kg : zalecana dawka wynosi 150 mg na dobę.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) dwa razy na dobę, albo 150 mg (cała tabletka 150 mg) raz na dobę. Dzieci w wieku od trzech miesięcy: ponieważ nie można zapewnić odpowiedniego dawkowania w tej populacji z zastosowaniem tabletek bez kreski dzielącej, zalecane jest zastosowanie produktu Epivir w postaci tabletek z kreską dzielącą o mocy 150 mg i postępowanie zgodnie z zaleconym dawkowaniem. Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy życia : dostępne dane są ograniczone i nie są wystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.2). Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz na dobę (jak opisano powyżej) po około 12 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki według schematu dwa razy na dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz na dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 godziny.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

W razie powrotu do dawkowania dwa razy na dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu dwa razy na dobę po około 24 godzinach od ostatniej dawki przyjętej według schematu raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej, ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych. Zaburzenie czynności nerek: Stężenie lamiwudyny zwiększa się u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu. U pacjentów, u których klirens kreatyniny spada poniżej 30 ml/min, dawkę leku należy więc dostosować przy użyciu roztworu doustnego preparatu Epivir (patrz tabele). Zalecane dawkowanie – Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg):

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)	Pierwsza dawka	Dawka podtrzymująca
 50	300 mglub150 mg	300 mg raz na dobęlub150 mg dwa razy na dobę
30 do <50	150 mg	150 mg raz na dobę
<30 Ze względu na to, że wymagane są dawki mniejsze niż 150 mg, zaleca się stosowanie roztworu doustnego
15 do < 30	150 mg	100 mg raz na dobę
5 do < 15	150 mg	50 mg raz na dobę
<5	50 mg	25 mg raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Nie ma dostępnych danych na temat stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniem czynności nerek. Opierając się na założeniu, że klirens kreatyniny i klirens lamiwudyny u dorosłych i u dzieci są skorelowane, zaleca się zmniejszenie dawki leku u dzieci z zaburzoną czynnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny, w takiej samej proporcji, jak u dorosłych. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego o mocy 10 mg/ml może być najbardziej odpowiedni do podawania zalecanych dawek u dzieci z zaburzeniami czynności nerek w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Zalecane dawkowanie: Dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg:

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)	Pierwsza dawka	Dawka podtrzymująca
50	10 mg/kg mc.lub5 mg/kg mc.	10 mg/kg mc. raz na dobęlub5 mg/kg mc. dwa razy na dobę
30 do <50	5 mg/kg mc.	5 mg/kg mc. raz na dobę
15 do <30	5 mg/kg mc.	3,3 mg/kg mc. raz na dobę
5 do <15	5 mg/kg mc.	1,6 mg/kg mc. raz na dobę
<5	1,6 mg/kg mc.	0,9 mg/kg mc. raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby: Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Opierając się na tych wynikach można stwierdzić, że nie jest konieczna zmiana dawkowania lamiwudyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, chyba że wystąpi niewydolność nerek.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania preparatu Epivir w monoterapii. Zaburzenie czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek końcowy okres półtrwania lamiwudyny zwiększa się na skutek zmniejszenia klirensu, dlatego dawkę należy wówczas dostosować (patrz punkt 4.2). Terapia trzema nukleozydami: Odnotowano przypadki nieskuteczności wirusologicznej o wysokim poziomie i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy lamiwudyna była skojarzona z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i abakawirem jak również z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i didanozyną w dawkowaniu jeden raz na dobę. Zakażenia oportunistyczne: U pacjentów przyjmujących Epivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się oportunistyczne zakażenia oraz inne powikłania związane z zakażeniem wirusem HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem wirusem HIV.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie trzustki: Notowano rzadkie przypadki zapalenia trzustki. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie preparatu Epivir należy natychmiast przerwać, jeśli kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego: Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Masa ciała i parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby wątroby: Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego Zeffix. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych preparatów. Jeżeli leczenie preparatem Epivir u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynnościowych wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre zaostrzenie zapalenia wątroby (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Zeffix).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynnościowych wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Dzieci i młodzież: W badaniu przeprowadzonym u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1, badanie ARROW) odnotowano mniejszą częstość osiągania supresji wirusologicznej i częściej występującą oporność wirusa u dzieci otrzymujących Epivir w postaci roztworu doustnego w porównaniu do pacjentów otrzymujących produkt w postaci tabletek. Jeśli to możliwe, należy stosować u dzieci produkt Epivir w postaci tabletek.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Interakcje z innymi lekami: Produktu leczniczego Epivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze: Sód: ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych jest małe, co wynika z ograniczonego metabolizmu i niewielkiego wiązania z białkami i prawie całkowitego klirensu nerkowego. Podawanie 160 mg trimetoprymu z 800 mg sulfametoksazolu powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę z powodu interakcji z jednym ze składników – trimetoprymem; sulfametoksazol jest składnikiem, który nie wchodzi w interakcje. Nie wymaga to jednak dostosowania dawkowania lamiwudyny, chyba że u pacjenta występuje zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprymu ani sulfametoksazolu. Podczas jednoczesnego podawania ko-trimoksazolu należy prowadzić kliniczną obserwację pacjenta.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Należy unikać podawania lamiwudyny z ko-trimoksazolem w dużych dawkach w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy. Możliwość interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie należy brać pod uwagę szczególnie wtedy, kiedy główną drogą eliminacji jest aktywne wydalanie przez nerki, szczególnie w wyniku transportu aktywnego kationów, jak to ma miejsce w przypadku np. trimetoprymu. Inne leki (np. ranitydyna, cymetydyna) są wydalane tylko częściowo w tym mechanizmie i nie wykazują interakcji z lamiwudyną. Analogi nukleozydów (np. didanozyna), podobnie jak zydowudyna, nie są wydalane w tym mechanizmie i dlatego jest mało prawdopodobne, aby występowały interakcje z lamiwudyną. Obserwowano umiarkowane zwiększenie C max zydowudyny (28%) podczas skojarzonego podawania z lamiwudyną, natomiast całkowita ekspozycja leku (AUC) nie ulegała znaczącym zmianom. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Ze względu na podobieństwa, nie należy podawać produktu Epivir równocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Ponadto produktu Epivir nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4). In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). W metabolizmie lamiwudyny nie bierze udziału CYP3A, dlatego interakcje z lekami metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny (np. PI) są mało prawdopodobne. Podanie roztworu sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) jednocześnie z pojedynczą dawką 300 mg lamiwudyny w postaci roztworu doustnego spowodowało u dorosłych zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na lamiwudynę (AUC  ) o 14%, 32% i 36% oraz wartości C max lamiwudyny o 28%, 52% i 55%.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Epivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1 w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ogólnie, podejmując decyzję o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Badania lamiwudyny na zwierzętach wykazały zwiększenie liczby przypadków wczesnego obumarcia zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Zaobserwowano przenikanie lamiwudyny przez łożysko u ludzi. Ponad 1000 obserwacji dotyczących przebiegu ciąż u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w pierwszym trymestrze i ponad 1000 obserwacji u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w drugim i trzecim trymestrze wskazuje, że lek nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Produkt Epivir może być stosowany w okresie ciąży, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie tych danych ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest bardzo mało prawdopodobne. U pacjentek ze współistniejącym zapaleniem wątroby, leczonych lamiwudyną, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną. Zaburzenia mitochondrialne: W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Po podaniu doustnym lamiwudyna przenika do mleka matek i osiąga stężenia podobne do występujących w surowicy. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w osoczu dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że lamiwudyna nie wpływała na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Odnotowano następujące działania niepożądane podczas leczenia preparatem Epivir pacjentów zakażonych wirusem HIV. Działania niepożądane uważane jako przynajmniej możliwie związane z leczeniem są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Neutropenia i niedokrwistość (obie czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: Czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko : Kwasica mleczanowa Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, bezsenność Bardzo rzadko: Obwodowa neuropatia (lub parestezje) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Kaszel, objawy ze strony nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, wymioty, bóle brzucha lub skurcze brzucha, biegunka Rzadko: Zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) Rzadko: Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częst o : Wysypka, łysienie Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle stawów, choroby mięśni Rzadko: Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Zmęczenie, złe samopoczucie, gorączka Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

U zakażonych wirusem HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz rozdział 4.4).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Spośród 1206 pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat włączonych do badania ARROW (COL 105677), 669 przyjmowało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży stosujących dawkowanie raz lub dwa razy na dobę w porównaniu do populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Po podawaniu lamiwudyny w bardzo dużych dawkach w badaniach toksyczności ostrej u zwierząt nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. Nie obserwowano charakterystycznych objawów przedmiotowych i podmiotowych w wyniku ostrego przedawkowania lamiwudyny, poza tymi, które wymieniono jako działania niepożądane. W przypadku przedawkowania leku należy obserwować pacjenta i w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Ponieważ lamiwudyna może być usuwana z organizmu za pomocą dializy, w leczeniu jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, mimo że taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi nukleozydów, kod ATC: J05A F05. Mechanizm działania Lamiwudyna jest analogiem nukleozydów, który wykazuje aktywność przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) i wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Jest przekształcana wewnątrzkomórkowo do aktywnej pochodnej 5’-trójfosforanu lamiwudyny. Główny mechanizm jej działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Trójfosforan hamuje selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro ; wykazuje również działanie przeciwko opornym na zydowudynę wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego . W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna, newirapina i zydowudyna).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro . Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydów leków przeciwretrowirusowych. Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują <4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych. Lamiwudyna wykazuje in vitro niską cytotoksyczność w stosunku do limfocytów krwi obwodowej, do linii komórkowych limfocytów i monocyto-makrofagowych i w stosunku do różnych komórek macierzystych szpiku . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych, lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje zmniejszenie miana wirusa HIV-1 i zwiększenie liczby komórek CD 4 . Punkty końcowe badań klinicznych wskazują, że lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje znaczące zmniejszenie ryzyka postępu choroby i śmiertelności. Dowody z badań klinicznych pokazują, że lamiwudyna z zydowudyną opóźniają powstawanie szczepów opornych na zydowudynę u osób uprzednio nie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lamiwudyna jest szeroko stosowana jako składnik przeciwretrowirusowego leczenia, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi lekami z tej samej grupy (NRTI) lub z innych grup (PI, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). Dane z badań klinicznych u dzieci i młodzieży otrzymujących lamiwudynę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (abakawirem, newirapiną/efawirenzem lub zydowudyną) wykazały, że profil oporności zaobserwowany u dzieci i młodzieży jest podobny do występującego u dorosłych, pod względem wykrytych substytucji genotypowych i częstości względnej. W badaniach klinicznych u dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci roztworu doustnego jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego zaobserwowano częstsze rozwijanie się oporności wirusa w porównaniu do dzieci otrzymujących produkt w postaci tabletek (patrz opis doświadczeń klinicznych zebranych w populacji dzieci i młodzieży (badanie ARROW) i punkt 5.2).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zestawy wielolekowe przeciwretrowirusowej terapii zawierające lamiwudynę, jak wykazano, są skuteczne zarówno u pacjentów, u których dotychczas nie stosowano leków przeciwretrowirusowych, jak i u pacjentów, u których występują zmutowane wirusy M184V. Zależność pomiędzy wrażliwością in vitro wirusa HIV na lamiwudynę, a kliniczną odpowiedzią na terapię zawierającą lamiwudynę jest aktualnie badana. Lamiwudyna w dawce 100 mg raz na dobę, jak wykazano, wykazuje skuteczne działanie w leczeniu pacjentów dorosłych z przewlekłym zakażeniem wątroby wirusem HBV (szczegóły badań klinicznych patrz Informacja dotycząca preparatu Zeffix). Jednakże w przypadku leczenia zakażenia HIV tylko dawka lamiwudyny 300 mg na dobę (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wykazuje skuteczność. Nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych dotyczących lamiwudyny u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i wirusem HBV.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkowanie jeden raz na dobę (300 mg jeden raz na dobę): badania kliniczne nie wykazały różnic między schematem dawkowania preparatu Epivir raz na dobę a dwa razy na dobę. Wyniki tych badań pochodzą od pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, głównie obejmowały one pacjentów z bezobjawowym zakażeniem wirusem HIV (Stopień A wg CDC). Dzieci i młodzież Randomizowane porównanie dawkowania abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną obejmujące schematy dawkowania raz na dobę i dwa razy na dobę przeprowadzono w trakcie randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania u pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży. Do badania ARROW (COL 105677) włączono 1206 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat i zastosowano dawki w przeliczeniu na masę ciała zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (leczenie przeciwretrowirusowe zakażeń HIV u niemowląt i dzieci, 2006).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 36 tygodniach stosowania schematu dawkowania obejmującego abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, 669 kwalifikujących się pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy kontynuującej leczenie abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną według schematu dawkowania dwa razy na dobę lub grupy, w której zmieniono dawkowanie na raz na dobę przez co najmniej 96 tygodni. W tym badaniu klinicznym nie uzyskano danych dotyczących dzieci w pierwszym roku życia. Wyniki przedstawiono w tabeli poniżej: Odpowiedź wirusologiczna na podstawie stężenia HIV-1 RNA w osoczu mniejszego niż 80 kopii/ml w tygodniu 48 i tygodniu 96, po zastosowaniu abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę w porównaniu ze stosowaniem dwa razy na dobę u pacjentów zrandomizowanych w badaniu ARROW (analiza obserwacyjna)

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dwa razy na dobęN (%)	Raz na dobęN (%)
Tydzień 0 (po ≥ 36 tygodniach leczenia)
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL	250/331 (76)	237/335 (71)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę)	-4,8% (95% CI -11,5% to +1,9%), p=0,16
Tydzień 48
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL	242/331 (73)	236/330 (72)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę)	-1,6% (95% CI -8,4% to +5,2%), p=0,65
Tydzień 96
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL	234/326 (72)	230/331 (69)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę)	-2,3% (95% CI -9,3% to +4,7%), p=0,52

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu farmakokinetycznym (PENTA 15) u czworga uczestników z kontrolowaną wiremią w wieku poniżej 12 miesięcy zmieniono schemat dawkowania z abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną podawanego w postaci roztworu doustnego dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę. U trzech z nich miano wirusa było niewykrywalne, a u jednej stężenie HIV-RNA w osoczu wynosiło 900 kopii/ml w tygodniu 48. U żadnego z nich nie zaobserwowano żadnych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa. Wykazano nie mniejszą skuteczność leczenia w grupie, w której zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę, jak w grupie stosującej abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, zgodnie z określonym marginesem równoważności -12%, w zakresie osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego, <80 kopii/ml w tygodniu 48, jak i w tygodniu 96 (drugorzędowy punkt końcowy) oraz dla pozostałych wyników badanych stężeń progowych (<200 kopii/ml, <400 kopii/ml, <1000 kopii/ml), których wszystkie wyniki zmieściły się w marginesie równoważności.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup w zakresie różnorodności grup stosujących schemat raz na dobę versus dwa razy na dobę, wykazała brak istotnego wpływu płci, wieku lub miana wirusa w momencie randomizacji. Wyniki potwierdziły równoważność niezależnie od sposobu analizowania danych. W momencie randomizacji do grup z dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę (Tydzień 0), u pacjentów, którzy otrzymywali produkt w postaci tabletek, wystąpił większy odsetek supresji wirusa, niż u tych, którzy otrzymywali którykolwiek produkt w postaci roztworu doustnego w dowolnym momencie badania. Różnice te zaobserwowano w każdej z grup wiekowych objętych badaniem. Różnice stopnia supresji pomiędzy produktami w postaci tabletek a produktami w postaci roztworów doustnych utrzymały się do tygodnia 96, przy dawkowaniu raz na dobę.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów w badaniu ARROW otrzymujących abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną, randomizowanych do grup z dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę, z mianem HIV-1 RNA w osoczu < 80 kopii/ml: analiza w podgrupach w zależności od zastosowanej postaci farmaceutycznej

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dwa razy na dobę Miano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%)	Raz na dobęMiano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%)
Tydzień 0 (po 36 tygodniach leczenia)
Schemat dawkowania z zastosowaniem któregokolwiek roztworu doustnego wdowolnym momencie badania	14/26 (54)	15/30 (50)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania	236/305 (77)	222/305 (73)
Tydzień 96
Schemat dawkowania z zastosowaniem któregokolwiek roztworu doustnego wdowolnym momencie badania	13/26 (50)	17/30 (57)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania	221/300 (74)	213/301 (71)

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizy oporności genotypowej przeprowadzono na próbach z mianem HIV-1 RNA w osoczu > 1000 kopii/ml. Więcej przypadków oporności wykryto w grupie pacjentów, którzy otrzymali lamiwudynę w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego, w porównaniu do tych, który otrzymali podobne dawki w postaci tabletek. Jest to zgodne z mniejszą częstością supresji wirusa obserwowaną u tych pacjentów.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Lamiwudyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, a biodostępność po podaniu doustnym u dorosłych zazwyczaj wynosi między 80-85%. Po podaniu doustnym średni czas (t max ) do wystąpienia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) wynosi około 1 godziny. W oparciu o dane pochodzące z badań przeprowadzonych u zdrowych ochotników, przy dawkach terapeutycznych 150 mg dwa razy na dobę, średnie C max i C min lamiwudyny w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 1,2  g/ml (24%) i 0,09  g/ml (27%). Średnie AUC, w okresie między dawkami co 12 godzin wynosiło 4,7  g  h/ml (18%). W zakresie dawek terapeutycznych 300 mg raz na dobę, średnie C max i C min w stanie stacjonarnym oraz AUC w czasie 24 godzin wynosiły odpowiednio 2,0  g/ml (26%), 0,04  g/ml (34%) i 8,9  g.hּ/ml (21%). Tabletki 150 mg i 300 mg po uwzględnieniu proporcjonalności dawki są biorównoważne w zakresie AUC ∞ , C max i t max .

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie produktu Epivir w postaci tabletek jest u dorosłych biorównoważne do podawania produktu Epivir w postaci roztworu doustnego w zakresie AUC ∞ i C max . Różnice w absorpcji zaobserwowano pomiędzy grupami pacjentów dorosłych a dzieci i młodzieży (patrz Specjalne grupy pacjentów). Przyjmowanie lamiwudyny z pokarmem powoduje wydłużenie t max i obniżenie C max (zmniejszenie o 47%). Jednakże nie obserwowano (na podstawie AUC) wydłużenia czasu wchłaniania lamiwudyny. Podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie jest spodziewane zaburzenie działania klinicznego. Wniosek ten jest oparty na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych z założeniem, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% tabletki, a następnie natychmiast ją połyka. Podawanie jednoczesne z zydowudyną powoduje o 13% zwiększenie ekspozycji na zydowudynę i o 28% zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu krwi.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie uważa się, aby miało to znaczący wpływ na bezpieczeństwo pacjenta i w związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawkowania. Dystrybucja Z badań dotyczących dożylnego podawania leku wynika, że średnia objętość dystrybucji wynosi 1,3 l/kg mc. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg mc. Odbywa się on głównie przez nerki (  70%) w wyniku aktywnego wydzielania przez kanaliki nerkowe. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie terapeutycznych dawek leku i w niewielkim stopniu wiąże z głównymi białkami osocza, albuminami (  16%-36% albumin w surowicy w badaniach in vitro ). Nieliczne dane wskazują, że lamiwudyna przenika do ośrodkowego układu nerwowego i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny po 2-4 godzinach po podaniu doustnym wynosi około 0,12. Rzeczywisty zakres penetracji oraz związek z kliniczną skutecznością nie jest znany.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Okres półtrwania lamiwudyny w osoczu po podaniu doustnym wynosi 18 do 19 godzin, a postać aktywna, wewnątrzkomórkowy trójfosforan lamiwudyny, ma wydłużony końcowy okres półtrwania w komórce (16 do 19 godzin). U 60 zdrowych dorosłych ochotników wykazano, że dawka preparatu Epivir 300 mg podawana raz na dobę jest w stanie stacjonarnym farmakokinetycznie równoważna dawce preparatu Epivir 150 mg podawanej 2 razy na dobę, po uwzględnieniu AUC 24 i C max wewnątrzkomórkowego trójfosforanu. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolizmu jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu wątrobowego (5%-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Eliminacja Wyniki badań przeprowadzonych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazują, że zaburzenie czynności nerek wpływa na wydalanie lamiwudyny.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zalecany schemat dawkowania dla pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min jest przedstawiony w punkcie dotyczącym dawkowania (patrz punkt 4.2). Interakcja z trimetoprymem, składnikiem ko-trimoksazolu, powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę w dawkach terapeutycznych. Nie wymaga to jednak dostosowywania dawek leku, chyba że u pacjenta wystąpią także zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.5 i 4.2). Podawanie ko- trimoksazolu z lamiwudyną u pacjentów z niewydolnością nerek wymaga starannej oceny. Specjalne grupy pacjentów Dzieci: całkowita biodostępność lamiwudyny (około 58-66%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat. U dzieci, podanie lamiwudyny w tabletkach w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci tabletek skutkowało większymi wartościami AUC ∞ i C max lamiwudyny znajdującej się w osoczu niż po podaniu lamiwudyny w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci roztworu doustnego zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, stwierdzono ekspozycję na lamiwudynę znajdującą się w osoczu w zakresie wartości obserwowanych u dorosłych. U dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci tabletek doustnych zgodnie z zalecanym schematem dawkowania stwierdzono większą ekspozycję na lamiwudynę znajdującą się w osoczu niż u dzieci otrzymujących roztwór doustny, ponieważ w postaci tabletek doustnych przyjmowane są większe dawki w mg/kg mc. i tabletki doustne mają większą biodostępność (patrz punkt 4.2). Badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży z zastosowaniem zarówno roztworu doustnego, jak i tabletek wykazały, że stosowanie raz na dobę skutkuje równoważnymi wartościami AUC 0-24 do dawkowania dwa razy na dobę, przy zachowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej. Dane farmakokinetyczne u dzieci w wieku poniżej 3 miesiąca życia są ograniczone.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U noworodków w pierwszym tygodniu życia klirens lamiwudyny po podaniu doustnym był zmniejszony w porównaniu ze starszymi dziećmi i prawdopodobnie jest to spowodowane niedojrzałością nerek i zmiennym stopniem wchłaniania. Tak więc w celu osiągnięcia podobnej ekspozycji na lek, jaka występuje u dorosłych i u starszych dzieci, odpowiednia dawka dla noworodków wynosi 4 mg/kg mc./dobę. Ocena przesączania kłębuszkowego wskazuje, że dla osiągnięcia podobnej ekspozycji na lek u dorosłych i u dzieci odpowiednia dawka u dzieci w wieku 6 tygodni życia i starszych powinna wynosić 8 mg/kg mc./dobę. Dane farmakokinetyczne uzyskano z trzech badań farmakokinetycznych (PENTA 13, PENTA 15 i podbadanie ARROW PK), do których włączono dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane przedstawiono w tabeli poniżej. Podsumowanie wartości AUC (0-24) (µg.h/ml) lamiwudyny znajdującej się w osoczu w stanie stacjonarnym oraz statystyczne porównania schematów doustnego podawania raz na dobę i dwa razy na dobę w przeprowadzonych badaniach.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badanie	Grupa wiekowa	Lamiwudyna 8 mg/kg raz na dobęśrednia geometryczna (95% Cl)	Lamiwudyna 4 mg/kg dwa razy na dobę średnia geometryczna (95% Cl)	Porównanie dakowania raz na dobęversus dwa razy na dobę Współczynnik średnich GLS(90% Cl)
ARROW PK	3 do 12 lat	13,0	12,0	1,09
podbadanie	(N=35)	(11,4; 14,9)	(10,7; 13,4)	(0,979; 1,20)
część 1
PENTA 13	2 do 12 lat	9,80	8,88	1,12
	(N=19)	(8,64; 11,1)	(7,67; 10,3)	(1,03; 1,21)
PENTA 15	3 do 36 miesięcy	8,66	9,48	0,91
	(N=17)	(7,46; 10,1)	(7,89; 11,40)	(0,79; 1,06)

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu PENTA 15, średnia geometryczna wartości AUC (0-24) (95% CI) lamiwudyny znajdującej się w osoczu u czterech osób w wieku poniżej 12 lat, u których zmieniono schemat dawkowania z dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę (patrz punkt 5.1) wyniosła 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/ml przy dawkowaniu raz na dobę oraz 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/ml przy podawaniu dwa razy na dobę. Ciąża: Po podaniu doustnym właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny w późnym okresie ciąży były podobne, jak u kobiet nie będących w ciąży. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych u zwierząt, którym podawano duże dawki lamiwudyny, nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. W przypadku stosowania największych dawek obserwowano niewielki wpływ na czynność nerek i wątroby, w tym sporadycznie zmniejszenie masy wątroby. Istotnym klinicznie objawem było zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i neutropenia.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lamiwudyna nie wykazuje działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak inne analogi nukleozydów, wykazuje aktywność w testach cytogenetycznych in vitro i w testach wywoływania chłoniaka u myszy. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w osoczu są około 40-50 razy większe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Działanie mutagenne lamiwudyny nie zostało potwierdzone w testach in vivo , stąd należy wnioskować, że lamiwudyna nie powinna stanowić ryzyka mutagennego u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu. W badaniu genotoksyczności przezłożyskowej przeprowadzonym u małp porównywano samą zydowudynę i skojarzenie zydowudyny z lamiwudyną przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi. Badanie wykazało, że płody poddane ekspozycji odpowiedniego połączenia lekowego in utero mają zwiększony stopień włączania analogu nukleozydowego do DNA wielu narządów płodu oraz występują u nich częściej skrócenia telomerów, niż u płodów poddanych ekspozycji samej zydowudyny.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości u szczurów i myszy wskazują na brak potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi. Badania dotyczące płodności przeprowadzone u szczurów wykazały, że lamiwudyna nie wpływa na płodność samców i samic.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych u zwierząt, którym podawano duże dawki lamiwudyny, nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. W przypadku stosowania największych dawek obserwowano niewielki wpływ na czynność nerek i wątroby, w tym sporadycznie zmniejszenie masy wątroby. Istotnym klinicznie objawem było zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i neutropenia. Lamiwudyna nie wykazuje działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak inne analogi nukleozydów, wykazuje aktywność w testach cytogenetycznych in vitro i w testach wywoływania chłoniaka u myszy. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w osoczu są około 40-50 razy większe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie mutagenne lamiwudyny nie zostało potwierdzone w testach in vivo , stąd należy wnioskować, że lamiwudyna nie powinna stanowić ryzyka mutagennego u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu. W badaniu genotoksyczności przezłożyskowej przeprowadzonym u małp porównywano samą zydowudynę i skojarzenie zydowudyny z lamiwudyną przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi. Badanie wykazało, że płody poddane ekspozycji odpowiedniego połączenia lekowego in utero mają zwiększony stopień włączania analogu nukleozydowego do DNA wielu narządów płodu oraz występują u nich częściej skrócenia telomerów, niż u płodów poddanych ekspozycji samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości u szczurów i myszy wskazują na brak potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi. Badania dotyczące płodności przeprowadzone u szczurów wykazały, że lamiwudyna nie wpływa na płodność samców i samic.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Epivir 150 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Polisorbat 80 Epivir 300 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Czarny tlenek żelaza (E172) Makrogol Polisorbat 80 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności Epivir 150 mg tabletki powlekane Butelki HDPE: 5 lat Blistry PVC/folia aluminiowa: 2 lata Epivir 300 mg tabletki powlekane Butelki HDPE: 3 lata Blistry PVC/folia aluminiowa: 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. 6.5.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Rodzaj i zawartość opakowania Epivir 150 mg tabletki powlekane Butelki HDPE z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci lub blistry z folii PVC/aluminium, zawierające 60 tabletek powlekanych. Epivir 300 mg tabletki powlekane Butelki HDPE z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci lub blistry z folii PVC/aluminium, zawierające 30 tabletek powlekanych. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epivir 150 mg tabletki powlekane Epivir 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Epivir 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny. Epivir 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg lamiwudyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka 150 mg zawiera 0,378 mg sodu. Każda tabletka 300 mg zawiera 0,756 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Epivir 150 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Białe tabletki w kształcie rombu, z kreską dzielącą z wytłoczonym symbolem “GX CJ7" po obu stronach. Epivir 300 mg tabletki powlekane Tabletka powlekana. Szare tabletki w kształcie rombu z wytłoczonym symbolem “GX EJ7" po jednej stronie.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Epivir jest wskazany jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Epivir powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Epivir może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki, tabletki najlepiej należy połykać w całości (nierozkruszone). Produkt Epivir jest dostępny także w postaci roztworu doustnego do stosowania u dzieci w wieku powyżej trzech miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 14 kg oraz u pacjentów, którzy nie mogą przełykać tabletek (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których zmienia się leczenie lamiwudyną w postaci roztworu doustnego na leczenie lamiwudyną w postaci tabletek, powinni stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla danej postaci farmaceutycznej (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Ewentualnie, jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg): Zalecana dawka preparatu Epivir wynosi 300 mg na dobę. Może być ona przyjmowana albo jako 150 mg dwa razy na dobę lub 300 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Tabletka 300 mg może być stosowana tylko raz na dobę. Dzieci (o masie ciała mniejszej niż 25kg): Zalecane jest dawkowanie produktu Epivir w postaci tabletek w zależności od masy ciała. Dzieci o masie ciała ≥ 20 kg do < 25 kg: zalecana dawka wynosi 225 mg na dobę. Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) rano i 150 mg (cała tabletka 150 mg) wieczorem, albo 225 mg (półtorej tabletki 150 mg) raz na dobę. Dzieci o masie ciała od 14 kg do < 20 kg : zalecana dawka wynosi 150 mg na dobę.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Może być podane albo 75 mg (pół tabletki 150 mg) dwa razy na dobę, albo 150 mg (cała tabletka 150 mg) raz na dobę. Dzieci w wieku od trzech miesięcy: ponieważ nie można zapewnić odpowiedniego dawkowania w tej populacji z zastosowaniem tabletek bez kreski dzielącej, zalecane jest zastosowanie produktu Epivir w postaci tabletek z kreską dzielącą o mocy 150 mg i postępowanie zgodnie z zaleconym dawkowaniem. Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy życia : dostępne dane są ograniczone i nie są wystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.2). Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz na dobę (jak opisano powyżej) po około 12 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki według schematu dwa razy na dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz na dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 godziny.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

W razie powrotu do dawkowania dwa razy na dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu dwa razy na dobę po około 24 godzinach od ostatniej dawki przyjętej według schematu raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej, ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych. Zaburzenie czynności nerek: Stężenie lamiwudyny zwiększa się u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu. U pacjentów, u których klirens kreatyniny spada poniżej 30 ml/min, dawkę leku należy więc dostosować przy użyciu roztworu doustnego preparatu Epivir (patrz tabele). Zalecane dawkowanie – Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg):

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)	Pierwsza dawka	Dawka podtrzymująca
 50	300 mglub150 mg	300 mg raz na dobęlub150 mg dwa razy na dobę
30 do <50	150 mg	150 mg raz na dobę
<30 Ze względu na to, że wymagane są dawki mniejsze niż 150 mg, zaleca się stosowanie roztworu doustnego
15 do < 30	150 mg	100 mg raz na dobę
5 do < 15	150 mg	50 mg raz na dobę
<5	50 mg	25 mg raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Nie ma dostępnych danych na temat stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniem czynności nerek. Opierając się na założeniu, że klirens kreatyniny i klirens lamiwudyny u dorosłych i u dzieci są skorelowane, zaleca się zmniejszenie dawki leku u dzieci z zaburzoną czynnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny, w takiej samej proporcji, jak u dorosłych. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego o mocy 10 mg/ml może być najbardziej odpowiedni do podawania zalecanych dawek u dzieci z zaburzeniami czynności nerek w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Zalecane dawkowanie: Dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg:

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)	Pierwsza dawka	Dawka podtrzymująca
50	10 mg/kg mc.lub5 mg/kg mc.	10 mg/kg mc. raz na dobęlub5 mg/kg mc. dwa razy na dobę
30 do <50	5 mg/kg mc.	5 mg/kg mc. raz na dobę
15 do <30	5 mg/kg mc.	3,3 mg/kg mc. raz na dobę
5 do <15	5 mg/kg mc.	1,6 mg/kg mc. raz na dobę
<5	1,6 mg/kg mc.	0,9 mg/kg mc. raz na dobę

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby: Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Opierając się na tych wynikach można stwierdzić, że nie jest konieczna zmiana dawkowania lamiwudyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, chyba że wystąpi niewydolność nerek.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania preparatu Epivir w monoterapii. Zaburzenie czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek końcowy okres półtrwania lamiwudyny zwiększa się na skutek zmniejszenia klirensu, dlatego dawkę należy wówczas dostosować (patrz punkt 4.2). Terapia trzema nukleozydami: Odnotowano przypadki nieskuteczności wirusologicznej o wysokim poziomie i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy lamiwudyna była skojarzona z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i abakawirem jak również z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i didanozyną w dawkowaniu jeden raz na dobę. Zakażenia oportunistyczne: U pacjentów przyjmujących Epivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się oportunistyczne zakażenia oraz inne powikłania związane z zakażeniem wirusem HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem wirusem HIV.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie trzustki: Notowano rzadkie przypadki zapalenia trzustki. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie preparatu Epivir należy natychmiast przerwać, jeśli kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego: Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Masa ciała i parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby wątroby: Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego Zeffix. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych preparatów. Jeżeli leczenie preparatem Epivir u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynnościowych wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre zaostrzenie zapalenia wątroby (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Zeffix).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynnościowych wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Dzieci i młodzież: W badaniu przeprowadzonym u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1, badanie ARROW) odnotowano mniejszą częstość osiągania supresji wirusologicznej i częściej występującą oporność wirusa u dzieci otrzymujących Epivir w postaci roztworu doustnego w porównaniu do pacjentów otrzymujących produkt w postaci tabletek. Jeśli to możliwe, należy stosować u dzieci produkt Epivir w postaci tabletek.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Interakcje z innymi lekami: Produktu leczniczego Epivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze: Sód: ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych jest małe, co wynika z ograniczonego metabolizmu i niewielkiego wiązania z białkami i prawie całkowitego klirensu nerkowego. Podawanie 160 mg trimetoprymu z 800 mg sulfametoksazolu powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę z powodu interakcji z jednym ze składników – trimetoprymem; sulfametoksazol jest składnikiem, który nie wchodzi w interakcje. Nie wymaga to jednak dostosowania dawkowania lamiwudyny, chyba że u pacjenta występuje zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprymu ani sulfametoksazolu. Podczas jednoczesnego podawania ko-trimoksazolu należy prowadzić kliniczną obserwację pacjenta.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Należy unikać podawania lamiwudyny z ko-trimoksazolem w dużych dawkach w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy. Możliwość interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie należy brać pod uwagę szczególnie wtedy, kiedy główną drogą eliminacji jest aktywne wydalanie przez nerki, szczególnie w wyniku transportu aktywnego kationów, jak to ma miejsce w przypadku np. trimetoprymu. Inne leki (np. ranitydyna, cymetydyna) są wydalane tylko częściowo w tym mechanizmie i nie wykazują interakcji z lamiwudyną. Analogi nukleozydów (np. didanozyna), podobnie jak zydowudyna, nie są wydalane w tym mechanizmie i dlatego jest mało prawdopodobne, aby występowały interakcje z lamiwudyną. Obserwowano umiarkowane zwiększenie C max zydowudyny (28%) podczas skojarzonego podawania z lamiwudyną, natomiast całkowita ekspozycja leku (AUC) nie ulegała znaczącym zmianom. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Ze względu na podobieństwa, nie należy podawać produktu Epivir równocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Ponadto produktu Epivir nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4). In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). W metabolizmie lamiwudyny nie bierze udziału CYP3A, dlatego interakcje z lekami metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny (np. PI) są mało prawdopodobne. Podanie roztworu sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) jednocześnie z pojedynczą dawką 300 mg lamiwudyny w postaci roztworu doustnego spowodowało u dorosłych zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na lamiwudynę (AUC  ) o 14%, 32% i 36% oraz wartości C max lamiwudyny o 28%, 52% i 55%.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Epivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1 w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ogólnie, podejmując decyzję o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Badania lamiwudyny na zwierzętach wykazały zwiększenie liczby przypadków wczesnego obumarcia zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Zaobserwowano przenikanie lamiwudyny przez łożysko u ludzi. Ponad 1000 obserwacji dotyczących przebiegu ciąż u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w pierwszym trymestrze i ponad 1000 obserwacji u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w drugim i trzecim trymestrze wskazuje, że lek nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Produkt Epivir może być stosowany w okresie ciąży, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie tych danych ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest bardzo mało prawdopodobne. U pacjentek ze współistniejącym zapaleniem wątroby, leczonych lamiwudyną, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną. Zaburzenia mitochondrialne: W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Po podaniu doustnym lamiwudyna przenika do mleka matek i osiąga stężenia podobne do występujących w surowicy. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w osoczu dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że lamiwudyna nie wpływała na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Odnotowano następujące działania niepożądane podczas leczenia preparatem Epivir pacjentów zakażonych wirusem HIV. Działania niepożądane uważane jako przynajmniej możliwie związane z leczeniem są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Neutropenia i niedokrwistość (obie czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: Czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko : Kwasica mleczanowa Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, bezsenność Bardzo rzadko: Obwodowa neuropatia (lub parestezje) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Kaszel, objawy ze strony nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, wymioty, bóle brzucha lub skurcze brzucha, biegunka Rzadko: Zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) Rzadko: Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częst o : Wysypka, łysienie Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle stawów, choroby mięśni Rzadko: Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Zmęczenie, złe samopoczucie, gorączka Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

U zakażonych wirusem HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz rozdział 4.4).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Spośród 1206 pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat włączonych do badania ARROW (COL 105677), 669 przyjmowało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży stosujących dawkowanie raz lub dwa razy na dobę w porównaniu do populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Po podawaniu lamiwudyny w bardzo dużych dawkach w badaniach toksyczności ostrej u zwierząt nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. Nie obserwowano charakterystycznych objawów przedmiotowych i podmiotowych w wyniku ostrego przedawkowania lamiwudyny, poza tymi, które wymieniono jako działania niepożądane. W przypadku przedawkowania leku należy obserwować pacjenta i w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Ponieważ lamiwudyna może być usuwana z organizmu za pomocą dializy, w leczeniu jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, mimo że taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi nukleozydów, kod ATC: J05A F05. Mechanizm działania Lamiwudyna jest analogiem nukleozydów, który wykazuje aktywność przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) i wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Jest przekształcana wewnątrzkomórkowo do aktywnej pochodnej 5’-trójfosforanu lamiwudyny. Główny mechanizm jej działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Trójfosforan hamuje selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro ; wykazuje również działanie przeciwko opornym na zydowudynę wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego . W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna, newirapina i zydowudyna).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro . Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydów leków przeciwretrowirusowych. Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują <4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych. Lamiwudyna wykazuje in vitro niską cytotoksyczność w stosunku do limfocytów krwi obwodowej, do linii komórkowych limfocytów i monocyto-makrofagowych i w stosunku do różnych komórek macierzystych szpiku . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych, lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje zmniejszenie miana wirusa HIV-1 i zwiększenie liczby komórek CD 4 . Punkty końcowe badań klinicznych wskazują, że lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje znaczące zmniejszenie ryzyka postępu choroby i śmiertelności. Dowody z badań klinicznych pokazują, że lamiwudyna z zydowudyną opóźniają powstawanie szczepów opornych na zydowudynę u osób uprzednio nie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lamiwudyna jest szeroko stosowana jako składnik przeciwretrowirusowego leczenia, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi lekami z tej samej grupy (NRTI) lub z innych grup (PI, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). Dane z badań klinicznych u dzieci i młodzieży otrzymujących lamiwudynę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (abakawirem, newirapiną/efawirenzem lub zydowudyną) wykazały, że profil oporności zaobserwowany u dzieci i młodzieży jest podobny do występującego u dorosłych, pod względem wykrytych substytucji genotypowych i częstości względnej. W badaniach klinicznych u dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci roztworu doustnego jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego zaobserwowano częstsze rozwijanie się oporności wirusa w porównaniu do dzieci otrzymujących produkt w postaci tabletek (patrz opis doświadczeń klinicznych zebranych w populacji dzieci i młodzieży (badanie ARROW) i punkt 5.2).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zestawy wielolekowe przeciwretrowirusowej terapii zawierające lamiwudynę, jak wykazano, są skuteczne zarówno u pacjentów, u których dotychczas nie stosowano leków przeciwretrowirusowych, jak i u pacjentów, u których występują zmutowane wirusy M184V. Zależność pomiędzy wrażliwością in vitro wirusa HIV na lamiwudynę, a kliniczną odpowiedzią na terapię zawierającą lamiwudynę jest aktualnie badana. Lamiwudyna w dawce 100 mg raz na dobę, jak wykazano, wykazuje skuteczne działanie w leczeniu pacjentów dorosłych z przewlekłym zakażeniem wątroby wirusem HBV (szczegóły badań klinicznych patrz Informacja dotycząca preparatu Zeffix). Jednakże w przypadku leczenia zakażenia HIV tylko dawka lamiwudyny 300 mg na dobę (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wykazuje skuteczność. Nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych dotyczących lamiwudyny u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i wirusem HBV.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkowanie jeden raz na dobę (300 mg jeden raz na dobę): badania kliniczne nie wykazały różnic między schematem dawkowania preparatu Epivir raz na dobę a dwa razy na dobę. Wyniki tych badań pochodzą od pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, głównie obejmowały one pacjentów z bezobjawowym zakażeniem wirusem HIV (Stopień A wg CDC). Dzieci i młodzież Randomizowane porównanie dawkowania abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną obejmujące schematy dawkowania raz na dobę i dwa razy na dobę przeprowadzono w trakcie randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania u pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży. Do badania ARROW (COL 105677) włączono 1206 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat i zastosowano dawki w przeliczeniu na masę ciała zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (leczenie przeciwretrowirusowe zakażeń HIV u niemowląt i dzieci, 2006).

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 36 tygodniach stosowania schematu dawkowania obejmującego abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, 669 kwalifikujących się pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy kontynuującej leczenie abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną według schematu dawkowania dwa razy na dobę lub grupy, w której zmieniono dawkowanie na raz na dobę przez co najmniej 96 tygodni. W tym badaniu klinicznym nie uzyskano danych dotyczących dzieci w pierwszym roku życia. Wyniki przedstawiono w tabeli poniżej: Odpowiedź wirusologiczna na podstawie stężenia HIV-1 RNA w osoczu mniejszego niż 80 kopii/ml w tygodniu 48 i tygodniu 96, po zastosowaniu abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę w porównaniu ze stosowaniem dwa razy na dobę u pacjentów zrandomizowanych w badaniu ARROW (analiza obserwacyjna)

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dwa razy na dobęN (%)	Raz na dobęN (%)
Tydzień 0 (po ≥ 36 tygodniach leczenia)
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL	250/331 (76)	237/335 (71)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę)	-4,8% (95% CI -11,5% to +1,9%), p=0,16
Tydzień 48
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL	242/331 (73)	236/330 (72)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę)	-1,6% (95% CI -8,4% to +5,2%), p=0,65
Tydzień 96
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL	234/326 (72)	230/331 (69)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę)	-2,3% (95% CI -9,3% to +4,7%), p=0,52

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu farmakokinetycznym (PENTA 15) u czworga uczestników z kontrolowaną wiremią w wieku poniżej 12 miesięcy zmieniono schemat dawkowania z abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną podawanego w postaci roztworu doustnego dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę. U trzech z nich miano wirusa było niewykrywalne, a u jednej stężenie HIV-RNA w osoczu wynosiło 900 kopii/ml w tygodniu 48. U żadnego z nich nie zaobserwowano żadnych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa. Wykazano nie mniejszą skuteczność leczenia w grupie, w której zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę, jak w grupie stosującej abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, zgodnie z określonym marginesem równoważności -12%, w zakresie osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego, <80 kopii/ml w tygodniu 48, jak i w tygodniu 96 (drugorzędowy punkt końcowy) oraz dla pozostałych wyników badanych stężeń progowych (<200 kopii/ml, <400 kopii/ml, <1000 kopii/ml), których wszystkie wyniki zmieściły się w marginesie równoważności.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup w zakresie różnorodności grup stosujących schemat raz na dobę versus dwa razy na dobę, wykazała brak istotnego wpływu płci, wieku lub miana wirusa w momencie randomizacji. Wyniki potwierdziły równoważność niezależnie od sposobu analizowania danych. W momencie randomizacji do grup z dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę (Tydzień 0), u pacjentów, którzy otrzymywali produkt w postaci tabletek, wystąpił większy odsetek supresji wirusa, niż u tych, którzy otrzymywali którykolwiek produkt w postaci roztworu doustnego w dowolnym momencie badania. Różnice te zaobserwowano w każdej z grup wiekowych objętych badaniem. Różnice stopnia supresji pomiędzy produktami w postaci tabletek a produktami w postaci roztworów doustnych utrzymały się do tygodnia 96, przy dawkowaniu raz na dobę.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów w badaniu ARROW otrzymujących abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną, randomizowanych do grup z dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę, z mianem HIV-1 RNA w osoczu < 80 kopii/ml: analiza w podgrupach w zależności od zastosowanej postaci farmaceutycznej

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dwa razy na dobę Miano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%)	Raz na dobęMiano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%)
Tydzień 0 (po 36 tygodniach leczenia)
Schemat dawkowania z zastosowaniem któregokolwiek roztworu doustnego wdowolnym momencie badania	14/26 (54)	15/30 (50)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania	236/305 (77)	222/305 (73)
Tydzień 96
Schemat dawkowania z zastosowaniem któregokolwiek roztworu doustnego wdowolnym momencie badania	13/26 (50)	17/30 (57)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania	221/300 (74)	213/301 (71)

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizy oporności genotypowej przeprowadzono na próbach z mianem HIV-1 RNA w osoczu > 1000 kopii/ml. Więcej przypadków oporności wykryto w grupie pacjentów, którzy otrzymali lamiwudynę w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego, w porównaniu do tych, który otrzymali podobne dawki w postaci tabletek. Jest to zgodne z mniejszą częstością supresji wirusa obserwowaną u tych pacjentów.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Lamiwudyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, a biodostępność po podaniu doustnym u dorosłych zazwyczaj wynosi między 80-85%. Po podaniu doustnym średni czas (t max ) do wystąpienia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) wynosi około 1 godziny. W oparciu o dane pochodzące z badań przeprowadzonych u zdrowych ochotników, przy dawkach terapeutycznych 150 mg dwa razy na dobę, średnie C max i C min lamiwudyny w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 1,2  g/ml (24%) i 0,09  g/ml (27%). Średnie AUC, w okresie między dawkami co 12 godzin wynosiło 4,7  g  h/ml (18%). W zakresie dawek terapeutycznych 300 mg raz na dobę, średnie C max i C min w stanie stacjonarnym oraz AUC w czasie 24 godzin wynosiły odpowiednio 2,0  g/ml (26%), 0,04  g/ml (34%) i 8,9  g.hּ/ml (21%). Tabletki 150 mg i 300 mg po uwzględnieniu proporcjonalności dawki są biorównoważne w zakresie AUC ∞ , C max i t max .

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie produktu Epivir w postaci tabletek jest u dorosłych biorównoważne do podawania produktu Epivir w postaci roztworu doustnego w zakresie AUC ∞ i C max . Różnice w absorpcji zaobserwowano pomiędzy grupami pacjentów dorosłych a dzieci i młodzieży (patrz Specjalne grupy pacjentów). Przyjmowanie lamiwudyny z pokarmem powoduje wydłużenie t max i obniżenie C max (zmniejszenie o 47%). Jednakże nie obserwowano (na podstawie AUC) wydłużenia czasu wchłaniania lamiwudyny. Podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie jest spodziewane zaburzenie działania klinicznego. Wniosek ten jest oparty na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych z założeniem, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% tabletki, a następnie natychmiast ją połyka. Podawanie jednoczesne z zydowudyną powoduje o 13% zwiększenie ekspozycji na zydowudynę i o 28% zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu krwi.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie uważa się, aby miało to znaczący wpływ na bezpieczeństwo pacjenta i w związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawkowania. Dystrybucja Z badań dotyczących dożylnego podawania leku wynika, że średnia objętość dystrybucji wynosi 1,3 l/kg mc. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg mc. Odbywa się on głównie przez nerki (  70%) w wyniku aktywnego wydzielania przez kanaliki nerkowe. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie terapeutycznych dawek leku i w niewielkim stopniu wiąże z głównymi białkami osocza, albuminami (  16%-36% albumin w surowicy w badaniach in vitro ). Nieliczne dane wskazują, że lamiwudyna przenika do ośrodkowego układu nerwowego i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny po 2-4 godzinach po podaniu doustnym wynosi około 0,12. Rzeczywisty zakres penetracji oraz związek z kliniczną skutecznością nie jest znany.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Okres półtrwania lamiwudyny w osoczu po podaniu doustnym wynosi 18 do 19 godzin, a postać aktywna, wewnątrzkomórkowy trójfosforan lamiwudyny, ma wydłużony końcowy okres półtrwania w komórce (16 do 19 godzin). U 60 zdrowych dorosłych ochotników wykazano, że dawka preparatu Epivir 300 mg podawana raz na dobę jest w stanie stacjonarnym farmakokinetycznie równoważna dawce preparatu Epivir 150 mg podawanej 2 razy na dobę, po uwzględnieniu AUC 24 i C max wewnątrzkomórkowego trójfosforanu. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolizmu jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu wątrobowego (5%-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Eliminacja Wyniki badań przeprowadzonych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazują, że zaburzenie czynności nerek wpływa na wydalanie lamiwudyny.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zalecany schemat dawkowania dla pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min jest przedstawiony w punkcie dotyczącym dawkowania (patrz punkt 4.2). Interakcja z trimetoprymem, składnikiem ko-trimoksazolu, powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę w dawkach terapeutycznych. Nie wymaga to jednak dostosowywania dawek leku, chyba że u pacjenta wystąpią także zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.5 i 4.2). Podawanie ko- trimoksazolu z lamiwudyną u pacjentów z niewydolnością nerek wymaga starannej oceny. Specjalne grupy pacjentów Dzieci: całkowita biodostępność lamiwudyny (około 58-66%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat. U dzieci, podanie lamiwudyny w tabletkach w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci tabletek skutkowało większymi wartościami AUC ∞ i C max lamiwudyny znajdującej się w osoczu niż po podaniu lamiwudyny w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci roztworu doustnego zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, stwierdzono ekspozycję na lamiwudynę znajdującą się w osoczu w zakresie wartości obserwowanych u dorosłych. U dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci tabletek doustnych zgodnie z zalecanym schematem dawkowania stwierdzono większą ekspozycję na lamiwudynę znajdującą się w osoczu niż u dzieci otrzymujących roztwór doustny, ponieważ w postaci tabletek doustnych przyjmowane są większe dawki w mg/kg mc. i tabletki doustne mają większą biodostępność (patrz punkt 4.2). Badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży z zastosowaniem zarówno roztworu doustnego, jak i tabletek wykazały, że stosowanie raz na dobę skutkuje równoważnymi wartościami AUC 0-24 do dawkowania dwa razy na dobę, przy zachowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej. Dane farmakokinetyczne u dzieci w wieku poniżej 3 miesiąca życia są ograniczone.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U noworodków w pierwszym tygodniu życia klirens lamiwudyny po podaniu doustnym był zmniejszony w porównaniu ze starszymi dziećmi i prawdopodobnie jest to spowodowane niedojrzałością nerek i zmiennym stopniem wchłaniania. Tak więc w celu osiągnięcia podobnej ekspozycji na lek, jaka występuje u dorosłych i u starszych dzieci, odpowiednia dawka dla noworodków wynosi 4 mg/kg mc./dobę. Ocena przesączania kłębuszkowego wskazuje, że dla osiągnięcia podobnej ekspozycji na lek u dorosłych i u dzieci odpowiednia dawka u dzieci w wieku 6 tygodni życia i starszych powinna wynosić 8 mg/kg mc./dobę. Dane farmakokinetyczne uzyskano z trzech badań farmakokinetycznych (PENTA 13, PENTA 15 i podbadanie ARROW PK), do których włączono dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane przedstawiono w tabeli poniżej. Podsumowanie wartości AUC (0-24) (µg.h/ml) lamiwudyny znajdującej się w osoczu w stanie stacjonarnym oraz statystyczne porównania schematów doustnego podawania raz na dobę i dwa razy na dobę w przeprowadzonych badaniach.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badanie	Grupa wiekowa	Lamiwudyna 8 mg/kg raz na dobęśrednia geometryczna (95% Cl)	Lamiwudyna 4 mg/kg dwa razy na dobę średnia geometryczna (95% Cl)	Porównanie dakowania raz na dobęversus dwa razy na dobę Współczynnik średnich GLS(90% Cl)
ARROW PK	3 do 12 lat	13,0	12,0	1,09
podbadanie	(N=35)	(11,4; 14,9)	(10,7; 13,4)	(0,979; 1,20)
część 1
PENTA 13	2 do 12 lat	9,80	8,88	1,12
	(N=19)	(8,64; 11,1)	(7,67; 10,3)	(1,03; 1,21)
PENTA 15	3 do 36 miesięcy	8,66	9,48	0,91
	(N=17)	(7,46; 10,1)	(7,89; 11,40)	(0,79; 1,06)

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu PENTA 15, średnia geometryczna wartości AUC (0-24) (95% CI) lamiwudyny znajdującej się w osoczu u czterech osób w wieku poniżej 12 lat, u których zmieniono schemat dawkowania z dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę (patrz punkt 5.1) wyniosła 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/ml przy dawkowaniu raz na dobę oraz 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/ml przy podawaniu dwa razy na dobę. Ciąża: Po podaniu doustnym właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny w późnym okresie ciąży były podobne, jak u kobiet nie będących w ciąży. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych u zwierząt, którym podawano duże dawki lamiwudyny, nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. W przypadku stosowania największych dawek obserwowano niewielki wpływ na czynność nerek i wątroby, w tym sporadycznie zmniejszenie masy wątroby. Istotnym klinicznie objawem było zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i neutropenia.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lamiwudyna nie wykazuje działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak inne analogi nukleozydów, wykazuje aktywność w testach cytogenetycznych in vitro i w testach wywoływania chłoniaka u myszy. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w osoczu są około 40-50 razy większe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Działanie mutagenne lamiwudyny nie zostało potwierdzone w testach in vivo , stąd należy wnioskować, że lamiwudyna nie powinna stanowić ryzyka mutagennego u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu. W badaniu genotoksyczności przezłożyskowej przeprowadzonym u małp porównywano samą zydowudynę i skojarzenie zydowudyny z lamiwudyną przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi. Badanie wykazało, że płody poddane ekspozycji odpowiedniego połączenia lekowego in utero mają zwiększony stopień włączania analogu nukleozydowego do DNA wielu narządów płodu oraz występują u nich częściej skrócenia telomerów, niż u płodów poddanych ekspozycji samej zydowudyny.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości u szczurów i myszy wskazują na brak potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi. Badania dotyczące płodności przeprowadzone u szczurów wykazały, że lamiwudyna nie wpływa na płodność samców i samic.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych u zwierząt, którym podawano duże dawki lamiwudyny, nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. W przypadku stosowania największych dawek obserwowano niewielki wpływ na czynność nerek i wątroby, w tym sporadycznie zmniejszenie masy wątroby. Istotnym klinicznie objawem było zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i neutropenia. Lamiwudyna nie wykazuje działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak inne analogi nukleozydów, wykazuje aktywność w testach cytogenetycznych in vitro i w testach wywoływania chłoniaka u myszy. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w osoczu są około 40-50 razy większe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie mutagenne lamiwudyny nie zostało potwierdzone w testach in vivo , stąd należy wnioskować, że lamiwudyna nie powinna stanowić ryzyka mutagennego u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu. W badaniu genotoksyczności przezłożyskowej przeprowadzonym u małp porównywano samą zydowudynę i skojarzenie zydowudyny z lamiwudyną przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi. Badanie wykazało, że płody poddane ekspozycji odpowiedniego połączenia lekowego in utero mają zwiększony stopień włączania analogu nukleozydowego do DNA wielu narządów płodu oraz występują u nich częściej skrócenia telomerów, niż u płodów poddanych ekspozycji samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości u szczurów i myszy wskazują na brak potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi. Badania dotyczące płodności przeprowadzone u szczurów wykazały, że lamiwudyna nie wpływa na płodność samców i samic.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Epivir 150 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Polisorbat 80 Epivir 300 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Czarny tlenek żelaza (E172) Makrogol Polisorbat 80 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności Epivir 150 mg tabletki powlekane Butelki HDPE: 5 lat Blistry PVC/folia aluminiowa: 2 lata Epivir 300 mg tabletki powlekane Butelki HDPE: 3 lata Blistry PVC/folia aluminiowa: 2 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. 6.5.

CHPL leku Epivir, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Rodzaj i zawartość opakowania Epivir 150 mg tabletki powlekane Butelki HDPE z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci lub blistry z folii PVC/aluminium, zawierające 60 tabletek powlekanych. Epivir 300 mg tabletki powlekane Butelki HDPE z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci lub blistry z folii PVC/aluminium, zawierające 30 tabletek powlekanych. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Combivir 150 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 150 mg/300 mg zawiera 0,945 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Białe lub prawie białe tabletki powlekane w kształcie kapsułek, z kreską dzielącą i z wytłoczonym kodem „GXFC3” po obu stronach.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Combivir jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Combivir powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Combivir można przyjmować na czczo lub w trakcie posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki leku, tabletki należy połykać w całości (nierozkruszone). Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg Zalecana dawka preparatu Combivir to 1 tabletka dwa razy na dobę. Dzieci o masie ciała od 21 kg do 30 kg Zalecaną doustną dawką preparatu Combivir jest pół tabletki rano i cała tabletka wieczorem. Dzieci o masie ciała od 14 kg do 21 kg Zalecaną doustną dawką preparatu Combivir jest pół tabletki dwa razy na dobę.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Dawkowanie

Sposób dawkowania u dzieci o masie ciała 14-30kg oparty jest głównie na modelowaniu farmakokinetycznym ustalonym na podstawie danych z badań klinicznych z użyciem pojedynczych składników lamiwudyny i zydowudyny. Ze względu na możliwość wystąpienia nadmiernej ekspozycji farmakokinetycznej na zydowudynę należy zapewnić ścisłe kontrolowanie tych pacjentów. Jeśli u pacjentów o masie ciała od 21-30 kg wystąpi brak tolerancji żołądkowo-jelitowej, można zastosować alternatywny schemat dawkowania pół tabletki 3 razy na dobę w celu poprawy tolerancji. Nie należy stosować preparatu Combivir w tabletkach u dzieci o masie ciała poniżej 14 kg ze względu na brak możliwości dostosowania dawki w odniesieniu do masy ciała dziecka. U tych pacjentów lamiwudynę i zydowudynę należy podawać jako oddzielne preparaty zgodnie z zalecanym dawkowaniem dotyczącym tych produktów. Dla tych pacjentów i dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, dostępne są roztwory doustne lamiwudyny i zydowudyny.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Dawkowanie

W przypadkach, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania jednego ze składników preparatu lub zmniejszenia dawki jednego z nich, można zastosować oddzielne preparaty lamiwudyny lub zydowudyny, dostępne w postaci tabletek lub kapsułek i roztworu doustnego. Zaburzenie czynności nerek Stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek na skutek zmniejszenia klirensu (patrz punkt 4.4). Dlatego też u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min), w przypadku konieczności zmiany dawkowania, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych preparatów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zaburzenie czynności wątroby Ograniczone dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszoną glukuronidację.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Dawkowanie

Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzenia czynności wątroby. Jednak może zajść konieczność zmiany dawkowania zydowudyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, dlatego zaleca się podawanie im lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych preparatów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zmiana dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Zmiana dawkowania zydowudyny może być konieczna w przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 9,0 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się poniżej 1,0 x 10 9 /l (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ponieważ dostosowanie dawki preparatu Combivir nie jest wówczas możliwe, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych preparatów.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Dawkowanie

Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zydowudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (<0,75 x 10 9 /l) lub z małym stężeniem hemoglobiny (< 7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l). Z tego powodu preparat Combivir jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W tym punkcie zawarte są specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszące się zarówno do lamiwudyny, jak i zydowudyny. Nie ma dodatkowych specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności odnoszących się do preparatu złożonego Combivir. Zaleca się, aby podawać oddzielnie preparaty lamiwudyny i zydowudyny w przypadkach, kiedy zachodzi konieczność dostosowywania dawek (patrz punkt 4.2). W tych przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Należy unikać stosowania stawudyny z zydowudyną w tym samym czasie (patrz punkt 4.5). Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących Combivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania związane z zakażeniem HIV. Dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażenia HIV.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Niepożądane reakcje hematologiczne Można oczekiwać, że u chorych leczonych zydowudyną wystąpi niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Występują one częściej przy wyższych dawkach zydowudyny (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z niską rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie w zaawansowanym stadium zakażenia HIV. U pacjentów leczonych preparatem Combivir należy starannie monitorować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.3). Hematologiczne objawy niepożądane nie występują zwykle przed upływem 4-6 tygodnia leczenia. U pacjentów z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV zaleca się zwykle wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. U chorych we wczesnym stadium zakażenia HIV hematologiczne objawy niepożądane występują rzadko. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo może być konieczna zmiana dawkowania zydowudyny, jeżeli podczas leczenia preparatem Combivir u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub supresja szpiku lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny < 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,0 x 10 9 /l (patrz pkt. 4.2). Jeżeli odpowiednie dobranie dawki preparatu Combivir nie będzie możliwe, wówczas należy zastosować zydowudynę i lamiwudynę jako oddzielne preparaty. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zapalenie trzustki Notowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki u pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie preparatu Combivir należy natychmiast przerwać, jeśli objawy kliniczne lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Kwasica mleczanowa Podczas stosowania zydowudyny zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej, zazwyczaj związanej z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów we krwi), obejmują lekkie objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne). Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią objawy nadmiaru mleczanów we krwi i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, lub szybkiego zwiększenia aktywności aminotransferaz, leczenie zydowudyną należy przerwać. Należy zachować ostrożność podczas podawania zydowudyny każdemu pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (obejmującymi przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Szczególnie narażeni mogą być pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipoatrofia Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, która ma związek z toksycznością mitochondrialną. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją. Utrata tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może nie być odwracalna po zmianie na leczenie nie zawierające zydowudyny. Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę (Combivir i Trizivir). W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy zastosować leczenie alternatywne.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP) . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby wątroby Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia HIV i zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego Zeffix. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania zydowudyny nie została określona u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych preparatów.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli leczenie preparatem Combivir pacjentów jednocześnie zakażonych HBV zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji HBV przez 4 miesiące, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby. U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C Jednoczesne zastosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się o poradę lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Produktu leczniczego Combivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę. Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, przyjmujących produkt Combivir, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie produktu Combivir i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny. Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pacjentów.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia żołądkowo- jelitowe i zaburzenia czynności wątroby). Pacjentów przyjmujących produkt Combivir, u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30-49 ml/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy zastosowaniu produktu Combivir. Należy przerwać stosowanie produktu Combivir i ustalić schemat leczenia opierając się o jego poszczególne składniki. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Combivir zawiera zydowudynę i lamiwudynę i dlatego jakiekolwiek interakcje dotyczące każdego z tych leków mogą wystąpić także podczas stosowania produktu leczniczego Combivir. W badaniach klinicznych wykazano, że nie występują istotne klinicznie interakcje między lamiwudyną i zydowudyną. Zydowudyna jest metabolizowana głównie przez enzymy UGT; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT może zmieniać narażenie na zydowudynę. Lamiwudyna jest wydalana przez nerki. Aktywne wydzielanie nerkowe lamiwudyny do moczu dobywa się przy udziale nośników kationów organicznych (ang.: OCTs – organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT lub z lekami nefrotoksycznymi może zwiększać narażenie na lamiwudynę.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Interakcje

Lamiwudyna i zydowudyna nie są w istotnym stopniu metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P 450 (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) ani nie wywołują zahamowania albo indukcji tych układów enzymatycznych. Dlatego mało prawdopodobne są interakcje z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez główne enzymy P 450 . Badania interakcji były wykonywane tylko u dorosłych. Poniższej listy nie należy uważać za wyczerpującą, ale reprezentatywną dla badanych grup leków.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Interakcje

Leki według grupy terapeutycznej	Interakcja Zmiana średnichgeometrycznych (%)(Możliwy mechanizm)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Interakcje

Dydanozyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Dydanozyna/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Stawudyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Jednoczesne podawanie nie jest zalecane.
Stawudyna/Zydowudyna	Antagonizm in vitro dotyczący aktywności przeciw HIV może powodować zmniejszenieskuteczności obu leków.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Atowakwon/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji	Dostępne jedynie ograniczone
	leków.	dane, znaczenie kliniczne nie
Atowakwon/Zydowudyna	Zydowudyna AUC 33%	jest znane.
(750 mg dwa razy na dobę zposiłkami/ 200 mg trzy razy na	Atowakwon AUC 
dobę)
Klarytromycyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Oddzielne podanie produktu Combivir i klarytromycyny w odstępie przynajmniej 2 godzin.
Klarytromycyna/Zydowudyna (500 mg dwa razy nadobę/100 mg co 4 godziny)	Zydowudyna AUC 12%
Trimetoprym/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w dawcepojedynczej)	Lamiwudyna: AUC 40%Trimetoprym: AUC Sulfametoksazol: AUC 	Nie ma potrzeby dostosowania dawki, chyba że pacjent ma niewydolność nerek (patrz punkt 4.2).
	(Zahamowanie aktywności nośnika kationów organicznych)	W razie zalecenia jednoczesnego podawania z ko- trimoksazolem pacjenci powinni być klinicznie obserwowani. Duże dawki trimetoprymu/sulfametoksazolu do leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy nie były badanei należy unikać ich stosowania.
Trimetoprym/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Flukonazol/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawówtoksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Flukonazol/Zydowudyna (400 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę)	Zydowudyna AUC 74% (inhibicja UGT)

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.
Ryfampicyna/Zydowudyna(600 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę)	Zydowudyna AUC 48%(indukcja UGT)

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWDRGAWKOWE

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Interakcje

Fenobarbital/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.
Fenobarbital/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu nadrodze indukcji UGT.
Fenytoina/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Należy obserwować stężenie fenytoiny.
Fenytoina/Zydowudyna	Fenytoina AUC 
Kwas walproinowy/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Kwas walproinowy/Zydowudyna (250 mg lub 500 mg trzy razy na dobę/100 mg trzy razy nadobę)	Zydowudyna AUC 80% (inhibicja UGT )

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONISTA HISTAMINOWEGO RECEPTORAH1)
Ranitydyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationóworganicznych.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Ranitydyna/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Cymetydyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Cymetydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationóworganicznych.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Cymetydyna/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Interakcje

LEKI CYTOTOKSYCZNE
Kladrybina/lamiwudyna	Nie badano interakcji.In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny,co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu.Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudynyz kladrybiną.	Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Interakcje

OPIOIDY
Metadon/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).U większości pacjentów, konieczność dostosowania dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być konieczne ponowne dostosowanie dawki metadonu.
Metadon/Zydowudyna (30 do 90 mg raz na dobę/200 mg co 4 godziny)	Zydowudyna AUC 43% Metadon AUC 

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Interakcje

LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO
Probenecyd/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawówtoksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Probenecyd/Zydowudyna (500 mg cztery razy nadobę/2 mg/kg mc. trzy razy na dobę)	Zydowudyna AUC 106% (Inhibicja UGT)

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Interakcje

INNE LEKI
Roztwór sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) / lamiwudyna	Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mgLamiwudyna:AUC  14%; 32%; 36%Cmax  28%; 52%, 55%.	Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Combivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1 w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Interakcje

Skróty:  = zwiększenie;  =zmniejszenie;  = brak znaczącej zmiany; AUC=powierzchnia pod krzywą stężenia w czasie; Cmax=największe obserwowane stężenie; CL/F= klirens po podaniu doustnym Zaostrzenie niedokrwistości spowodowanej rybawiryną notowano wtedy, gdy zydowudyna była częścią schematu stosowanego do leczenia HIV, chociaż dokładny mechanizm nie został wyjaśniony. Jednoczesne stosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w złożonym schemacie ART, jeżeli taki już został rozpoczęty. Byłoby to szczególnie istotne u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niedokrwistość wywołana przez zydowudynę. Równoczesne leczenie, szczególnie leczenie ostrych stanów chorobowych, z zastosowaniem produktów leczniczych o potencjalnym działaniu nekrotycznym lub mielosupresyjnym (np.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Interakcje

pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może również zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny. W przypadku konieczności jednoczesnego podawania produktu Combivir i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie monitorować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub kilku leków. Ograniczone dane z badań klinicznych nie wykazują istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych zydowudyny w przypadku jej jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem (patrz powyżej informacja o interakcjach, odnosząca się do lamiwudyny i ko-trimoksazolu), pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w profilaktyce.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Aktualnie wykazano zmniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód po zastosowaniu zydowudyny u kobiet ciężarnych oraz później u noworodka. Duża ilość danych dotyczących stosowania lamiwudyny lub zydowudyny u kobiet w ciąży wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 3000 wyników dotyczących narażenia na każdy z leków w pierwszym trymestrze, z których ponad 2000 dotyczy narażenia na lamiwudynę i zydowudynę w skojarzeniu). Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą powyżej dużą ilość danych.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Substancja czynna produktu Combivir może hamować replikację DNA komórkowego. W jednym badaniu na zwierzętach zydowudyna była karcinogenem przezłożyskowym (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, takimi jak Combivir, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia nawrotu zapalenia wątroby po zaprzestaniu stosowania lamiwudyny. Zaburzenia mitochondrialne: w warunkach in vitro i in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna są wydzielane do mleka kobiecego w stężeniach podobnych do występujących w surowicy. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobiecie zakażonej HIV, średnie stężenie zydowudyny było podobne w mleku matki i w osoczu. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność W badaniach prowadzonych na samcach i samicach szczurów nie wykazano wpływu zydowudyny ani lamiwudyny na osłabienie płodności.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych dotyczących wpływu na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu zydowudyny na liczbę, budowę czy ruchliwość plemników u mężczyzn.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Reakcje niepożądane obserwowano w trakcie leczenia pacjentów z HIV, zarówno podczas oddzielnego stosowania lamiwudyny i zydowudyny, jak i w leczeniu skojarzonym. W większości przypadków nie jest jasne, czy objawy te zależały bezpośrednio od lamiwudyny, zydowudyny lub innych leków, czy też były konsekwencją przebiegu samej choroby. Ponieważ Combivir zawiera lamiwudynę i zydowudynę, rodzaj i ciężkość objawów niepożądanych, których można spodziewać się podczas jego stosowania, powinny być typowe dla obu zawartych w nim składników. Nie ma doniesień o zwiększaniu się toksyczności lamiwudyny i zydowudyny podczas ich jednoczesnego podawania. Podczas stosowania zydowudyny obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zazwyczaj związane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4). Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Pacjentów przyjmujących Combivir należy często badać i przeprowadzać wywiad w celu wykrycia objawów lipoatrofii. W razie stwierdzenia rozwoju lipoatrofii, nie należy kontynuować leczenia produktem Combivir (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Lamiwudyna Reakcje niepożądane rozpatrywane jako mające związek z prowadzonym leczeniem są wymienione poniżej, uporządkowane według układów, narządów i częstości występowania. Częstość jest określona następująco: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: neutropenia i niedokrwistość (obie czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy, bezsenność Bardzo rzadko: przypadki obwodowej neuropatii (lub parestezji) Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Często: kaszel, objawy ze strony nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, wymioty, bóle brzucha lub skurcze, biegunka Rzadko: Przypadki zapalenia trzustki. Wzrost aktywności amylazy w surowicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) Rzadko: zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, łysienie Rzadko: obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości Często: bóle stawów, choroby mięśni Rzadko: rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: zmęczenie, osłabienie, gorączka Zydowudyna Profil reakcji niepożądanych jest podobny u dorosłych i u młodzieży.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Do najcięższych działań niepożądanych wywoływanych przez zydowudynę należą: niedokrwistość (której leczenie może wymagać przetoczeń krwi), neutropenia i leukopenia. Częściej notuje się je u pacjentów leczonych większymi dawkami (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (szczególnie wtedy, gdy przed rozpoczęciem leczenia notowano zmniejszoną rezerwę szpikową), oraz szczególnie u pacjentów, u których liczba komórek CD4 jest mniejsza niż 100/mm 3 (patrz punkt 4.4). Częstość występowania neutropenii jest także większa u pacjentów, u których na początku leczenia zydowudyną notowano zmniejszoną liczbę granulocytów obojętnochłonnych, małe stężenia hemoglobiny i witaminy B 12 w surowicy. Działania niepożądane rozpatrywane jako mające możliwy związek z prowadzonym leczeniem są wymienione poniżej, uporządkowane według układów, narządów i częstości występowania.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Częstość jest określana następująco: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często : niedokrwistość, neutropenia i leukopenia Niezbyt często : trombocytopenia i pancytopenia (z hipolazją szpiku kostnego) Rzadko : czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego Bardzo rzadko : niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko : kwasica mleczanowa bez hipoksemii, brak łaknienia Zaburzenia psychiczne Rzadko : niepokój i depresja Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często : bóle głowy Często : zawroty głowy Rzadko : bezsenność, parestezje, senność, otępienie, drgawki Zaburzenia serca Rzadko : kardiomiopatia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często : duszność Rzadko : kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często : nudności Często : wymioty, bóle brzucha i biegunka Niezbyt często : wzdęcia Rzadko : przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenie smaku i dyspepsja; zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często : wzrost we krwi aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny Rzadko : choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często : wysypka i świąd Rzadko : przebarwienia skóry i paznokci, pokrzywka i potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często : bóle mięśni Niezbyt często : miopatia Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko : częste oddawanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko : ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często : złe samopoczucie Niezbyt często : gorączka, uogólnione bóle i astenia Rzadko : dreszcze, bóle w klatce piersiowej i objawy grypopodobne Dostępne dane z badań kontrolowanych placebo i z badań otwartych wskazują, że częstość występowania nudności i innych często notowanych klinicznych zdarzeń niepożądanych stale zmniejsza się w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia zydowudyną.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Istnieją nieliczne doświadczenia na temat przedawkowania preparatu Combivir. Nie określono charakterystycznych objawów podmiotowych i przedmiotowych po ostrym przedawkowaniu zydowudyny lub lamiwudyny poza tymi, które wymieniono w punkcie dotyczącym działań niepożądanych. W przypadku przedawkowania leku należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią objawy toksyczności (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zastosować rutynowe postępowanie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w przypadku jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, chociaż taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, natomiast zwiększają wydalanie jej metabolitu glukuronidowego. W celu uzyskania szczegółowych informacji lekarz powinien zapoznać się z informacjami dotyczącymi lamiwudyny i zydowudyny.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV, preparaty złożone, kod ATC: J05AR01 Lamiwudyna i zydowudyna są analogami nukleozydów, które wykazują działanie przeciwko wirusowi HIV. Ponadto lamiwudyna wykazuje działanie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Obydwa leki są przekształcane wewnątrzkomórkowo do ich aktywnych pochodnych odpowiednio 5’- trójfosforanu (TP) lamiwudyny i 5’-TP zydowudyny. Główny mechanizm ich działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Lamiwudyna-TP i zydowudyna-TP hamują selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro ; lamiwudyna wykazuje także działanie przeciwko opornym na zydowudynę wyizolowanym z materiału klinicznego wirusom HIV.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna i newirapina). W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna i interferon-alfa). Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro . Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej). Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside analogue reverse-transcriptase inhibitors , NRTI) niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydowych leków przeciwretrowirusowych. Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują <4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane. Testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych. Lamiwudyna wykazuje in vitro niską cytotoksyczność w stosunku do limfocytów krwi obwodowej, do linii komórkowych limfocytów i monocyto-makrofagowych i w stosunku do różnych komórek macierzystych szpiku .

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność w stosunku do analogów tymidyny (jednym z nich jest zydowudyna) została dobrze określona i jest wywołana przez stopniową kumulację, aż do sześciu specyficznych mutacji kodonów 41, 67, 70, 210, 215 i 219 odwrotnej transkryptazy HIV. Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidyny poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub przez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu mutacji. Same mutacje analogów tymidyny nie powodują dużego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia następnie zastosowanie jakiegokolwiek innego inhibitora odwrotnej transkryptazy. Dwa rodzaje oporności wielolekowej, pierwszy cechujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV i drugi, obejmujący mutację T69S wraz z wstawieniem 6 par zasad w tej samej pozycji, powodują fenotypową oporność w stosunku do AZT, jak również w stosunku do innych dopuszczonych do obrotu nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Każdy z tych dwu rodzajów mutacji oporności wielonukleozydowej poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne. Doświadczenia kliniczne W badaniach klinicznych lamiwudyna w połączeniu z zydowudyną powoduje zmniejszenie miana wirusa HIV-1 i wzrost liczby komórek CD4. Wyniki końcowe badań klinicznych wskazują, że lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje znaczne zmniejszenie ryzyka postępu choroby i umieralności. Lamiwudyna i zydowudyna są szeroko stosowane jako składniki terapii przeciwretrowirusowej, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi lekami z tej samej grupy (NRTI – nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) lub z innych grup (PI – inhibitory proteazy, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). Zestawy wielolekowe terapii przeciwretrowirusowej zawierające lamiwudynę, jak wykazano, są skuteczne zarówno u pacjentów, u których dotychczas nie stosowano leków przeciwretrowirusowych, jak i u pacjentów, u których występują zmutowane wirusy M184V.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dowody z badań klinicznych pokazują, że lamiwudyna z zydowudyną opóźniają powstawanie opornych na zydowudynę mutantów u osób uprzednio nie leczonych przeciwretrowirusowo. U pacjentów otrzymujących lamiwudynę i zydowudynę z jednoczesnym dodatkowym leczeniem przeciwretrowirusowym lub bez niego i u których występują mutanty wirusa M184V, także następuje opóźnienie powstawania mutacji powodujących oporność na zydowudynę i stawudynę (mutacje analogów tymidyny; ang. Thymidine Analogue Mutations – TAM). Zależność pomiędzy wrażliwością in vitro wirusa HIV na lamiwudynę i zydowudynę, a kliniczną odpowiedzią na terapię zawierającą lamiwudynę lub zydowudynę jest aktualnie badana. Lamiwudyna w dawce 100 mg raz na dobę działa skutecznie w leczeniu pacjentów dorosłych z przewlekłym zakażeniem wątroby wirusem HBV (szczegóły badań klinicznych, patrz informacja dotycząca preparatu Zeffix).

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże w przypadku leczenia zakażenia HIV tylko dawka lamiwudyny 300 mg raz na dobę (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wykazuje skuteczność. Nie przeprowadzono szczegółowych badań lamiwudyny u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i wirusem HBV.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lamiwudyna i zydowudyna są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego. Biodostępność lamiwudyny po podaniu doustnym u dorosłych mieści się zazwyczaj w przedziale 80-85%, a zydowudyny w przedziale 60-70%. W badaniu biorównoważności porównano Combivir z lamiwudyną w dawce 150 mg i zydowudyną w dawce 300 mg, podawanymi jednocześnie w tabletkach. Badano także wpływ pokarmu na szybkość wchłaniania leku. Stwierdzono, że preparat Combivir podany na czczo wykazuje biorównoważność w stosunku do lamiwudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg podawanych w oddzielnych tabletkach. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki preparatu Combivir zdrowym ochotnikom średnie (CV) wartości C max lamiwudyny i zydowudyny wynosiły odpowiednio 1,6 µg/ml (32%) oraz 2,0 µg/ml (40 %) i odpowiadające wartości AUC wynosiły odpowiednio 6,1 µg.h/ml (20%) i 2,4 µg.h/ml (29%).

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia wartość t max lamiwudyny i zydowudyny wynosiła odpowiednio 0,75 (0,50-2,00) godziny i 0,50 (0,25- 2,00) godziny. Po podaniu preparatu Combivir z pokarmem, wchłanianie lamiwudyny i zydowudyny (wyrażone wartościami AUC ∞ ) oraz wyliczone okresy półtrwania były podobne jak po podaniu na czczo, chociaż szybkość wchłaniania (wyrażona wartościami C max i t max ) była mniejsza. Opierając się na tych danych można zalecać podawanie preparatu Combivir niezależnie od posiłków . Podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie jest spodziewane zaburzenie działania klinicznego. Wniosek ten jest oparty na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych z założeniem, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% tabletki, a następnie natychmiast ją połyka.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Z badań nad dożylnym podawaniem lamiwudyny i zydowudyny wynika, że średnia objętość dystrybucji dla lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 1,3 l/kg i 1,6 l/kg. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w ograniczonym stopniu wiąże się z albuminami osocza (<36% albumin surowicy in vitro ). Zydowudyna wiąże się z białkami osocza w zakresie od 34% do 38%. Nie oczekuje się występowania interakcji preparatu Combivir na drodze wypierania w miejscach wiązania z białkami osocza. Wyniki badań wskazują, że lamiwudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny i zydowudyny po 2-4 godzinach od podania doustnego wynosiły odpowiednio około 0,12 i 0,5. Faktyczny zakres przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego związek ze skutecznością kliniczną nie jest znany. Metabolizm Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci nie zmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu jak i w moczu, jest 5'-glukuronid, który stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Jako metabolit zydowudyny podawanej dożylnie zidentyfikowano 3’-amino-3'-deoksytymidynę (AMT). Wydalanie Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym klirensem nerkowym (  70%) zachodzącym z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmniejszenie dawek jest wymagane u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤30 ml/min (patrz punkt 4.2). W badaniach zydowudyny podawanej dożylnie stwierdzono, że średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz średniego klirensu ogólnoustrojowego wynosiły odpowiednio 1,1 godziny i 1,6 l/h/kg. Klirens nerkowy zydowudyny określono na około 0,34 l/h/kg, co wskazuje na znaczny udział w wydalaniu przez nerki przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. Stężenie zydowudyny w osoczu wzrasta u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Farmakokinetyka u dzieci U dzieci powyżej 5.-6. miesiąca życia, profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do tego występującego u dorosłych. Zydowudyna jest dobrze wchłaniana z jelita we wszystkich zakresach dawek stosowanych u dzieci i dorosłych, a biodostępność wynosiła 60-74% z wartością średnią 65%.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki 120 mg zydowudyny (w postaci roztworu)/m 2 powierzchni ciała i 180 mg/m 2 powierzchni ciała Css max wynosiło odpowiednio 4,45  M (1,19  g/ml) i 7,7  M (2,06  g/ml). Podawanie u dzieci dawki 180 mg/m 2 cztery razy na dobę powodowało podobne narażenie układowe (24 godz. AUC 40,0 h  M lub 10,7 h  g/ml) jak dawki 200 mg u dorosłych sześć razy na dobę (40,7 h  M lub 10,9 h  g/ml). U sześciorga dzieci w wieku od 2 do 13 lat, zakażonych wirusem HIV, otrzymujących 120 mg/m 2 zydowudyny trzy razy na dobę, a następnie po zmianie dawki 180 mg/m 2 dwa razy na dobę oceniano parametry farmakokinetyczne zydowudyny w osoczu. Narażenie układowe (dobowe AUC i C max ) w osoczu w schemacie dawkowania dwa razy na dobę okazało się być równoważne do podawania tej samej dawki dobowej w schemacie dawkowania trzy razy na dobę [Bergshoeff, 2004]. Farmakokinetyka lamiwudyny u dzieci zasadniczo jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak całkowita biodostępność (około 55%-65%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Ponadto wartości klirensu ogólnoustrojowego były większe u dzieci młodszych i zmniejszały się z wiekiem, osiągając u dzieci w wieku 12 lat wartości takie, jak u dorosłych. Z powodu tych różnic zalecana dawka lamiwudyny u dzieci w wieku powyżej 3. miesiąca życia, o masie ciała mniejszej niż 30 kg wynosi 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dawka ta zapewnia osiągnięcie średniej wartości AUC 0-12 w przedziale od 3800 do 5300 ng·h/ml. Ostatnio uzyskane dane wskazują, że ekspozycja u dzieci w wieku < 6 lat może być zmniejszona o około 30% w porównaniu do innych grup wiekowych. Są oczekiwane dalsze dane odnoszące się do tego zagadnienia. Obecnie dostępne dane nie wskazują na to, że lamiwudyna jest mniej skuteczna w tej grupie wiekowej. Farmakokinetyka w ciąży Właściwości farmakokinetyczne zydowudyny i lamiwudyny w ciąży były podobne do obserwowanych u kobiet nie będących w ciąży .

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Klinicznie znaczącymi skutkami skojarzonego podawania lamiwudyny i zydowudyny były: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia. Mutagenność i rakotwórczość Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak i inne analogi nukleozydów, hamują replikację DNA komórkowego, w badanich in vitro na komórkach ssaków, np. chłoniaka mysiego. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w surowicy są 40-50 razy wyższe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Zydowudyna wykazuje po wielokrotnym podawaniu doustnym uszkadzający wpływ na chromosomy w teście mikrojądrowym u myszy. Limfocyty krwi obwodowej u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) otrzymujących zydowudynę wykazują zwiększoną liczbę uszkodzeń chromosomów.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie pilotażowe wykazało, że zydowudyna jest włączana do jądrowego DNA leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet ciężarnych przyjmujących zydowudynę w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w celu zapobieżenia przeniesienia wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów krwi pępowinowej noworodków matek leczonych zydowudyną. Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; ekspozycja na te leki odpowiadała występującej u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy poziom włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu i wykazano większą ilość skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane. Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego skojarzenia lamiwudyny z zydowudyną.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas długotrwałego, doustnego podawania lamiwudyny w badaniach na szczurach i myszach nie wykazano jakiegokolwiek działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości zydowydyny podawanej doustnie myszom i szczurom obserwowano występowanie późnych nowotworów nabłonkowych pochwy. Przeprowadzane następnie wewnątrzpochwowe badania rakotwórczości potwierdziły hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałej ekspozycji nabłonka pochwy gryzoni na wysokie stężenia niezmetabolizowanej zydowudyny w moczu. Nie stwierdzono innych nowotworów związanych z działaniem zydowudyny niezależnie od płci jak i gatunku. Dodatkowo przeprowadzono dwa przezłożyskowe badania rakotwórczości u myszy. W jednym badaniu przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Raka w Stanach Zjednoczonych zydowudyna była podawana ciężarnym myszom do maksymalnej tolerowanej dawki dobowej, od 12 do 18 dnia ciąży.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W okresie roku po porodzie występowała zwiększona częstość nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego u potomstwa narażonego na najwyższe poziomy dawek (420 mg/kg masy ciała). W drugim badaniu myszom podawano zydowudynę od 10 dnia ciąży w okresie prenatalnym w dawce do 40 mg kg/mc. przez 24 miesiące. Zmiany zależne od podawanej substancji były ograniczone do późno występujących nowotworów nabłonkowych pochwy, które były obserwowane z podobną częstością i w tym samym czasie jak w standardowych badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym. To drugie badanie nie dostarczyło dowodów, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, jednakże dane te wskazują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem rakotwórczości u ludzi.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksycznego wpływu lamiwudyny na reprodukcję wykazano dowody zwiększania liczby wczesnych śmierci płodów u królików przy względnie małej ekspozycji układowej, porównywalnej z uzyskiwaną u człowieka, ale nie u szczurów, nawet przy bardzo dużej ekspozycji układowej. Zydowudyna miała podobne działanie na oba gatunki, ale tylko przy bardzo dużej ekspozycji układowej. Lamiwudyna nie była teratogenna w badaniach na zwierzętach. Zydowudyna w dawkach toksycznych dla matek podawana szczurom w okresie organogenezy, powodowała zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych. Po zastosowaniu niższych dawek zydowudyny nie obserwowano występowania wad wrodzonych.

CHPL leku Combivir, tabletki powlekane, 150 mg + 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Karboksymetyloskrobia sodowa Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tekturowe pudełka zawierające nieprzezroczyste blistry z polichlorku winylu/folii aluminiowej. Tekturowe pudełka zawierające białą butelkę z polietylenu o dużej gęstości (HDPE) z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Każde opakowanie zawiera 60 tabletek powlekanych. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zeffix, 5 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera 5 mg lamiwudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda dawka 20 ml roztworu doustnego zawiera: – 4 g sacharozy – 30 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E218) – 3,6 mg propylu parahydroksybenzoesanu (E216) – 400 mg glikolu propylenowego (E1520) – 58,8 mg sodu Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przejrzysty, bezbarwny do koloru jasnożółtego.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zeffix jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dorosłych:  z wyrównaną chorobą wątroby z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT) i histologicznym potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego w wątrobie i (lub) zwłóknienia. Rozpoczęcie leczenia lamiwudyną powinno być rozważane wyłącznie wtedy, gdy zastosowanie innego leku przeciwwirusowego o wyższej barierze genetycznej wystąpienia oporności nie jest dostępne lub właściwe (patrz punkt 5.1).  z niewyrównaną chorobą wątroby w skojarzeniu z innym lekiem nie wykazującym krzyżowej oporności na lamiwudynę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Zeffix powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką produktu Zeffix jest 100 mg raz na dobę. U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lamiwudynę należy zawsze stosować w skojarzeniu z drugim lekiem, bez krzyżowej oporności na lamiwudynę, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności oraz w celu uzyskania szybkiego zahamowania replikacji wirusa. Czas trwania leczenia Optymalny czas trwania leczenia jest nieznany.  U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (przewlekłe WZWB, ang. CHB, chronic hepatitis B) bez marskości leczenie powinno być prowadzone przynajmniej 6-12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBeAg (zanik HbeAg, zanik miana HBV DNA z wykryciem HBeAb), aby ograniczyć ryzyko nawrotu wirusologicznego lub do serokonwersji HBsAg lub utraty skuteczności (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Dawkowanie

Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować miana HBV DNA i aktywność AlAT w surowicy, w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego.  U pacjentów z przewlekłym WZWB z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (wirus z mutacją w regionie poprzedzającym gen kodujący białko rdzeniowe – region pre-core ), bez marskości, leczenie należy kontynuować przynajmniej do wystąpienia serokonwersji HBs lub do wystąpienia dowodów utraty skuteczności. W przypadku przedłużonego leczenia, zalecana jest ponowna ocena w regularnych odstępach czasu, w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal właściwe dla danego pacjenta.  U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lub marskością wątroby i u otrzymujących przeszczep wątroby nie zaleca się przerywania leczenia. (patrz punkt 5.1). W przypadku przerwania podawania lamiwudyny, pacjenci powinni być okresowo monitorowani w celu wykrycia nawrotu zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Dawkowanie

Oporność kliniczna U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, zarówno z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, jak i z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, rozwój zmutowanych HBV z mutacją YMDD (tyrozyna-metionina-asparaginian–asparaginian) może powodować zmniejszoną odpowiedź terapeutyczną na lamiwudynę, na którą wskazuje zwiększenie HBV DNA i AlAT w porównaniu z poprzednio oznaczanymi w trakcie leczenia. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności u pacjentów leczonych lamiwudyną w monoterapii należy w oparciu o wytyczne terapeutyczne rozważyć zmianę na lek bez krzyżowej oporności na lamiwudynę lub dodanie alternatywnego leku bez krzyżowej oporności na lamiwudynę, jeśli HBV DNA w surowicy pozostaje wykrywalny w 24 tygodniu lub po 24 tygodniach leczenia. (patrz punkt 5.1). Do leczenia pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i aktualnie otrzymujących lamiwudynę lub u których planuje się leczenie lamiwudyną albo leczenie skojarzone lamiwudyna-zydowudyna, powinna być utrzymana dawka lamiwudyny zalecana w przypadku zakażenia HIV (zazwyczaj 150 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stężenie lamiwudyny w surowicy (AUC) zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min dawkowanie należy zmniejszyć. W przypadku konieczności zastosowania dawki mniejszej niż 100 mg należy zastosować Zeffix, roztwór doustny (patrz Tabela 1 poniżej). Tabela 1. Dawkowanie produktu Zeffix u pacjentów ze zmniejszonym klirensem nerkowym.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Dawkowanie

Klirens kreatyniny ml/min	Pierwsza dawka produktu Zeffix roztwór doustny*	Dawka podtrzymująca raz na dobę
30 do <50	20 ml (100 mg)	10 ml (50 mg)
15 do <30	20 ml (100 mg)	5 ml (25 mg)
5 do <15	7 ml (35 mg)	3 ml (15 mg)

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Dawkowanie

<5

7 ml (35 mg)

2 ml (10 mg)

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Dawkowanie

Wyniki badań pacjentów poddawanych okresowej hemodializie (≤ 4 godz. dializy 2-3 razy w tygodniu) wskazują, że po początkowym zmniejszeniu dawki lamiwudyny dokonanej w zależności od wartości klirensu kreatyniny, dalsza zmiana dawkowania nie jest konieczna podczas trwania dializy. Zaburzenia czynności wątroby Wyniki badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z krańcową niewydolnością wątroby oczekujących na transplantację, wskazują, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę lamiwudyny. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że nie jest konieczne dostosowanie dawki lamiwudyny u pacjentów z niewydolnością wątroby, jeżeli nie towarzyszy jej niewydolność nerek. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku normalny proces starzenia się organizmu z towarzyszącą mu niewydolnością nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lamiwudynę, z wyjątkiem pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zeffix u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Zeffix można przyjmować niezależnie od posiłków.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaostrzenie zapalenia wątroby Zaostrzenie w trakcie leczenia Samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów aktywność AlAT w surowicy może się zwiększać w trakcie zmniejszania się stężenia HBV DNA w surowicy. U pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby razem ze zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy na ogół nie występuje zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani objawy dekompensacji czynności wątroby. Podczas długotrwałego leczenia została wyodrębniona subpopulacja wirusa HBV o zmniejszonej wrażliwości na lamiwudynę (mutacja YMDD wirusa HBV).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów powstanie mutacji YMDD wirusa HBV może powodować zaostrzenie zapalenia wątroby, głównie stwierdzane na podstawie zwiększenia aktywności AlAT i nawrotu replikacji HBV DNA (patrz punkt 4.2). U pacjentów z mutacją YMDD wirusa HBV, należy w oparciu o wytyczne terapeutyczne rozważyć zmianę na lek bez krzyżowej oporności na lamiwudynę lub dodanie alternatywnego leku bez krzyżowej oporności na lamiwudynę (patrz punkt 5.1). Zaostrzenia po przerwaniu leczenia Zaostrzenie zapalenia wątroby obserwowano u pacjentów, którzy zaprzestali stosowania leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B i zwykle jest ono wykrywane na podstawie zwiększenie aktywności AlAT oraz ponownego pojawienia się HBV DNA w surowicy krwi. W kontrolowanych badaniach III fazy z obserwacją po okresie leczenia, bez stosowania aktywnego leku, częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT (więcej niż 3-krotnie powyżej wartości początkowej) po leczeniu, była większa u pacjentów leczonych lamiwudyną (21%) w porównaniu do otrzymujących placebo (8%).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jednakże odsetek pacjentów, u których po leczeniu zwiększona aktywność AlAT była związana ze zwiększonym stężeniem bilirubiny, był mały i podobny w obu badanych grupach. (patrz tabela 3, w punkcie 5.1). U pacjentów leczonych lamiwudyną większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT po leczeniu występowała między 8. i 12. tygodniem po jego zakończeniu. Większość tych zdarzeń samoograniczała się, jednak w niektórych przypadkach doszło do zgonu. W przypadku przerwania leczenia produktem Zeffix u pacjentów należy okresowo kontrolować stan kliniczny i wykonywać testy czynności wątroby (aktywność AlAT i stężenie bilirubiny w surowicy) przez co najmniej 4 miesiące, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zaostrzenie u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby U biorców narządów i pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby aktywna replikacja wirusa stanowi większe ryzyko.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Z powodu krańcowej czynności wątroby u tych pacjentów, reaktywacja zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną lub w przypadku braku skuteczności leczenia może doprowadzić do ciężkiej, a nawet zakończonej zgonem niewyrównanej choroby wątroby. U takich pacjentów należy monitorować parametry kliniczne, wirusologiczne i serologiczne związane z zapaleniem wątroby typu B, czynność wątroby i nerek, odpowiedź przeciwwirusową podczas leczenia (przynajmniej raz na miesiąc), a jeżeli leczenie jest przerwane z jakiegokolwiek powodu, przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Do monitorowanych parametrów laboratoryjnych należą (jako minimum) aktywność AlAT w surowicy, stężenie bilirubiny, albumin, azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny i ocena wiremii: antygeny i przeciwciała HBV, a jeżeli to możliwe, to także miano HBV DNA w surowicy.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z objawami niewydolności wątroby w czasie leczenia lub po zakończeniu leczenia powinni być częściej monitorowani niż jest to standardowo zalecane. Brak wystarczających danych potwierdzających korzyści ze wznowienia leczenia lamiwudyną u pacjentów, u których wystąpiły objawy nawrotu zapalenia wątroby po zakończonym leczeniu tym produktem. Zaburzenia czynności mitochondriów W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metaboliczne (zwiększenie stężenia lipazy).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Zaburzenia neurologiczne mogą być przemijające lub trwałe. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Dzieci i młodzież Lamiwudyna była podawana dzieciom (w wieku 2 lat i starszym) i młodzieży z wyrównanym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Jednakże z powodu ograniczonych danych podawanie lamiwudyny w tej grupie pacjentów nie jest obecnie zalecane (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zapalenia wątroby typu Delta lub typu C Nie określono skuteczności lamiwudyny u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu Delta lub typu C i zaleca się ostrożność. Leczenie immunosupresyjne Istnieją jedynie ograniczone dane na temat stosowania lamiwudyny u pacjentów HBeAg ujemnych (mutant pre-core) oraz u otrzymujących jednocześnie leczenie immunosupresyjne w tym chemioterapię. U tych pacjentów lamiwudynę należy stosować ostrożnie. Monitorowanie leczenia W trakcie leczenia produktem Zeffix pacjent powinien być regularnie monitorowany. Co 3 miesiące należy oznaczyć aktywność AlAT i stężenie HBV DNA, a co 6 miesięcy stężenie HBeAg u pacjentów z dodatnim wynikiem HBeAg. Współistniejące zakażenie wirusem HIV Do leczenia pacjentów zakażonych wirusem HIV aktualnie otrzymujących lamiwudynę lub u których planuje się leczenie lamiwudyną albo leczenie skojarzone lamiwudyna-zydowudyna, powinna być utrzymana dawka lamiwudyny zalecana w przypadku zakażenia wirusem HIV (zazwyczaj 150 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów zakażonych wirusem HIV nie wymagających leczenia przeciwretrowirusowego, istnieje ryzyko wystąpienia mutacji wirusa HIV podczas stosowania samej lamiwudyny w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B. Przenoszenie wirusa zapalenia wątroby typu B Istnieją ograniczone dane na temat przenoszenia wirusa zapalenia wątroby typu B z matki na płód u kobiet w okresie ciąży leczonych lamiwudyną. Należy stosować zalecane standardowe procedury dotyczące szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B u niemowląt. Pacjentów należy poinformować, że nie dowiedziono, aby leczenie lamiwudyną zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby; dlatego nadal należy stosować odpowiednie środki ostrożności zapobiegające przenoszeniu zakażenia. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Produktu leczniczego Zeffix nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Sacharoza Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Pacjentów z cukrzycą należy poinformować, że każda dawka roztworu doustnego (100 mg = 20 ml) zawiera 4 mg sacharozy. Propylu parahydroksybenzoesan i metylu parahydroksybenzoesan Roztwór doustny zawiera propylu i metylu parahydroksybenzoesan. Te składniki mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego). Sód Ten produkt leczniczy zawiera 58,8 mg sodu na 20 ml, co odpowiada 2,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych lamiwudyny jest niewielkie z powodu ograniczonego metabolizmu i niewielkiego wiązania się z białkami osocza oraz prawie całkowitego wydalania przez nerki lamiwudyny w niezmienionej postaci. Lamiwudyna jest w większości wydalana poprzez układ aktywnego transportu kationów organicznych. Możliwość interakcji z innymi, jednocześnie stosowanymi lekami, należy brać pod uwagę szczególnie w przypadku leków, które są również głównie wydalane poprzez aktywny transport kationów organicznych np. trimetoprimu. Inne leki (np. ranitydyna, cymetydyna) są wydalane jedynie częściowo w tym mechanizmie i dlatego nie wykazują interakcji z lamiwudyną.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Interakcje

Nie wydaje się, aby substancje wydalane głównie w wyniku transportu anionów organicznych, bądź w wyniku przesączania kłębuszkowego stanowiły ryzyko wystąpienia istotnych interakcji z lamiwudyną. Podawanie trimetoprimu i sulfametoksazolu w dawce 160 mg/800 mg powoduje zwiększenie stężenia lamiwudyny w surowicy o około 40 %. Lamiwudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę trimetoprimu i sulfametoksazolu. Jednak dopóki u pacjenta nie wystąpią objawy zaburzenia czynności nerek, dopóty nie jest konieczne dostosowanie dawkowania lamiwudyny. Obserwowano umiarkowane (28%) zwiększenie stężenia maksymalnego (C max ) zydowudyny w przypadku jednoczesnego jej podawania z lamiwudyną, jednakże ogólna ekspozycja (AUC) nie była istotnie zwiększona. Zydowudyna nie wykazywała wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny (patrz punkt 5.2). Lamiwudyna nie wykazuje interakcji farmakokinetycznych z  -interferonem gdy oba leki są stosowane jednocześnie.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Interakcje

Nie obserwowano klinicznie istotnych niepożądanych interakcji u pacjentów przyjmujących lamiwudynę jednocześnie ze zwykle stosowanymi lekami immunosupresyjnymi (np. cyklosporyną A). Jednakże formalne badania dotyczące interakcji nie były przeprowadzane. Emtrycytabina Ze względu na podobieństwo, produktu leczniczego Zeffix nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Ponadto produktu leczniczego Zeffix nie należy stosować z innymi lekami zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4). Kladrybina In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Interakcje

Sorbitol Podanie roztworu sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) jednocześnie z pojedynczą dawką 300 mg (dawka dobowa stosowana u dorosłych z zakażeniem HIV) lamiwudyny w postaci roztworu doustnego spowodowało u dorosłych zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na lamiwudynę (AUC  ) o 14%, 32% i 36% oraz wartości C max lamiwudyny o 28%, 52% i 55%. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego, długotrwałego stosowania produktu Zeffix z lekami zawierającymi sorbitol lub inne poliole o działaniu osmotycznym lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze określanie miana HBV, jeśli nie można uniknąć długotrwałego skojarzonego podawania.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania lamiwudyny na zwierzętach wykazały zwiększenie liczby przypadków wczesnego obumarcia zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Zaobserwowano przenikanie lamiwudyny przez łożysko u ludzi. Na podstawie dostępnych danych z rejestru stosowania leków przeciwretrowirusowych w okresie ciąży u ludzi (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry) opisujących ponad 1000 obserwacji dotyczących przebiegu ciąż u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w pierwszym trymestrze i ponad 1000 obserwacji u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w drugim i trzecim trymestrze wskazuje, że lek nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Mniej niż 1% tych kobiet była leczona z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu B, podczas gdy większość była leczona z powodu zakażenia HIV z zastosowaniem większych dawek i jednoczesnym podawaniem innych leków.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zeffix może być stosowany w czasie ciąży, jeśli jest to klinicznie konieczne. U pacjentek leczonych lamiwudyną, które następnie zaszły w ciążę należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną. Karmienie piersią Na podstawie obserwacji ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu zakażenia HIV, osoczowe stężenia lamiwudyny u karmionych piersią osesków matek leczonych z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (mniej niż 4% stężeń w surowicy matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych, gdy karmione piersią niemowlęta osiągają 24 tydzień życia. Całkowita ilość lamiwudyny połknięta przez karmione piersią niemowlę jest bardzo mała i dlatego może prowadzić do ekspozycji wywołującej suboptymalne działanie przeciwwirusowe. WZW B u matki nie jest przeciwwskazaniem do karmienia piersią jeżeli u noworodka zostało zastosowane właściwe postępowanie przeciw WZW B przy urodzeniu, a nie ma dowodów na to, że małe stężenia lamiwudyny w mleku kobiecym wywołują działania niepożądane u karmionych piersią niemowląt.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego karmienie piersią może być rozważane u kobiet zdolnych do karmienia, leczonych lamiwudyną z powodu zakażenia HBV, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka, oraz korzyści z leczenia dla kobiety. W przypadku przeniesienia zakażenia HBV, pomimo zastosowanych odpowiednich środków zapobiegawczych, należy rozważyć przerwanie karmienia piersią, aby zmniejszyć ryzyko powstawania u dziecka mutantów opornych na lamiwudynę. Płodność Badania dotyczące rozrodczości przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3). Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia lamiwudyną obserwowano zmęczenie i złe samopoczucie. Należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych lamiwudyny podejmując decyzję dotyczącą zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Występowanie działań niepożądanych i nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (z wyjątkiem zwiększenia aktywności AlAT i CK, patrz poniżej) było podobne w grupie placebo i u pacjentów leczonych lamiwudyną. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: złe samopoczucie i zmęczenie, zakażenia dróg oddechowych, dyskomfort w obrębie gardła i migdałków, bóle głowy, dyskomfortu i bóle brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane są wymienione poniżej w zależności od układów i narządów oraz częstości występowania. Kryteria częstości są przypisane jedynie do tych działań niepożądanych, które uznano za co najmniej prawdopodobnie związane przyczynowo ze stosowaniem lamiwudyny.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Częstości występowania są określone jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Kryteria częstości przypisane poniżej do działań niepożądanych oparte są głównie na doświadczeniu z badań klinicznych, w których uczestniczyło 1171 pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B otrzymujących lamiwudynę w dawce 100 mg.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Nie znana	Trombocytopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo rzadko	Kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu immunologicznego:
Rzadko	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często	Zwiększenie aktywności AlAT (patrz punkt 4.4)
Zaostrzenie zapalenia wątroby, wykrywane głównie jako zwiększenie aktywności AlAT, zgłaszano zarówno w czasie podawania lamiwudyny, jak i po jej odstawieniu. Większość przypadków była samoograniczająca się aczkolwiek w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano zgony(patrz punkt 4.4).
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Zwiększenie aktywności CK
Często	Choroby mięśni, w tym bóle i kurcze mięśniowe*
Nieznana	Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Działania niepożądane

*W badaniach III fazy częstość obserwowana w grupie otrzymującej lamiwudynę była nie większa niż w grupie placebo. Dzieci i młodzież Na podstawie ograniczonych danych dotyczących dzieci w wieku od 2 do 17 lat nie zidentyfikowano nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, w porównaniu do dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów U pacjentów z zakażeniem wirusem HIV stwierdzono przypadki zapalenia trzustki i obwodowej neuropatii (lub parestezji). U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B nie obserwowano różnic w częstości występowania tych działań niepożądanych pomiędzy grupą pacjentów leczonych lamiwudyną i grupą pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie obserwowano charakterystycznych objawów przedmiotowych i podmiotowych w wyniku ostrego przedawkowania lamiwudyny, poza tymi, które wymieniono jako działania niepożądane. Jeżeli nastąpi przedawkowanie, należy obserwować pacjenta i w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie objawowe. Ponieważ lamiwudyna ulega dializie, można zastosować ciągłą hemodializę, mimo że nie badano jeszcze tej metody leczenia przedawkowania lamiwudyny.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe działające ogólnie, nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy; Kod ATC: J05AF05. Mechanizm działania Lamiwudyna jest lekiem przeciwwirusowym, który jest aktywny wobec wirusa zapalenia wątroby typu B, zarówno w badaniach przeprowadzonych na liniach komórkowych, jak i u doświadczalnie zakażonych zwierząt. Lamiwudyna jest metabolizowana, zarówno przez zakażone wirusem, jak i niezakażone komórki, do trójfosforanu (TP), który jest aktywną pochodną związku macierzystego. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania trójfosforanu lamiwudyny w hepatocytach wynosi 17-19 godz. in vitro . Trójfosforan lamiwudyny działa jako substrat dla wirusowej polimerazy HBV. Dalsze tworzenie się wirusowego DNA jest blokowane przez włączenie trójfosforanu lamiwudyny do łańcucha i wynikające z tego zakończenie jego powstawania. Trójfosforan lamiwudyny nie wpływa na prawidłowy metabolizm komórkowy dezoksynukleotydów.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jest on również tylko słabym inhibitorem  i  polimeraz DNA ssaków. Ponadto trójfosforan lamiwudyny ma niewielki wpływ na zawartość komórkowego DNA ssaków. W ocenie potencjalnego wpływu na strukturę mitochondriów, zawartość i funkcje DNA, lamiwudyna nie wykazuje istotnego działania toksycznego. W bardzo małym stopniu lamiwudyna powoduje zmniejszenie zawartości mitochondrialnego DNA, nie jest na stałe włączana do mitochondrialnego DNA i nie działa jako inhibitor  -polimerazy mitochondrialnego DNA. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Doświadczenia u pacjentów z HBeAg dodatnim i przewlekłym zapaleniem wątroby typu B oraz z wyrównaną chorobą wątroby W kontrolowanych badaniach klinicznych, trwające 1 rok leczenie lamiwudyną istotnie hamowało replikację HBV DNA [u 34-57% pacjentów stwierdzano wartości poniżej progu wykrywalności (metoda hybrydyzacji w roztworze Abbot Genostics LLOD <1,6pg/ml)], normalizowało aktywność AlAT (u 40-72% pacjentów), wywoływało serokonwersję HBeAg (zanik HBeAg i utratę HBV DNA (oznaczane konwencjonalną metodą) z obecnością HBeAb u 16-18% pacjentów), poprawiało histologię (u 38-52% pacjentów stwierdzano obniżenie ≥2 punkty w skali Knodell Histology Activity Index [HAI]), zmniejszało postęp w kierunku włóknienia (u 3-17% pacjentów) i postęp w kierunku marskości.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których w kontrolowanych badaniach klinicznych po roku leczenia nie wystąpiła serokonwersja w układzie HBeAg, byli następnie leczeni przez dwa lata lamiwudyną co prowadziło do dalszej poprawy w zakresie włóknienia przęsłowego. U pacjentów z mutacją YMDD wirusa HBV 41/82 (50%) pacjentów uzyskało poprawę zmian zapalnych w wątrobie i 40/56 (71%) pacjentów bez mutacji YMDD wirusa HBV uzyskało poprawę. Poprawę w zakresie włóknienia przęsłowego uzyskano u 19/30 (63%) pacjentów bez mutacji YMDD wirusa i u 22/44 (50%) z mutacją YMDD wirusa HBV. Pogorszenie w zakresie zmian zapalnych w wątrobie w porównaniu do okresu przed leczeniem nastąpiło u 13% (11/82) pacjentów z mutacją YMDD wirusa i u pięciu procent 3/56 pacjentów bez mutacji YMDD wirusa HBV. Postęp w kierunku marskości wątroby wystąpił u 4/68 (6%) pacjentów z mutacją YMDD wirusa HBV podczas gdy u żadnego pacjenta bez mutacji YMDD wirusa HBV nie obserwowano postępu choroby w kierunku marskości.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przedłużone leczenie w badaniu przeprowadzonym w Azji (NUCB3018), częstość serokonwersji w układzie HBeAg i częstość normalizacji aktywności AlAT pod koniec 5-letniego okresu leczenia wyniosła odpowiednio 48% (28/58) i 47% (15/32). Wzrost serokonwersji HBeAg występował u pacjentow z podwyższoną aktywnością AlAT; U 77% (20/26) pacjentów z początkową aktywnością AlAT  2 x górna granica normy stwierdzono serokonwersję. Pod koniec 5 lat obserwacji u wszystkich pacjentów wartości HBV DNA były poniżej progu wykrywalności lub niższe niż przed leczeniem. Dalsze wyniki z badania nad mutacją YMDD są zamieszczone w Tabeli 2. Tabela 2: (Badanie azjatyckie) NUCB3018: skuteczność pod koniec 5 roku w w aspekcie obecności mutacji YMDD

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci, % (n.)
Status mutacji YMDD	YMDD	Brak YMDD
Serokonwersja HBeAg
Wszyscy pacjenci	38 (15/40)	72 (13/18)
Pacjenci z początkowym AlAT 1 x GGN2	9 (1/11)	33 (2/6)
Pacjenci z początkowym	60 (9/15)	100 (11/11)
AlAT >2 x GGN
Niewykrywalne miano HBV
DNA
Początkowe3	5 (2/40)	6 (1/18)
Tydzień 2604
Ujemne	8 (2/25)	0
Dodatnie < początkowe	92 (23/25)	100 (4/4)
Dodatnie > początkowe	0	0
Normalizacja AlAT
Początkowe
Norma	28 (11/40)	33 (6/18)
Powyżej normy	73 (29/40)	67 (12/18)
Tydzień 260
Norma	46 (13/28)	50 (2/4)
Powyżej normy < początkowe	21 (6/28)	0
Powyżej normy > początkowe	32 (9/28)	50 (2/4)

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Pacjenci określeni jako mający mutanta YMDD wirusa HBV to ci , którzy w dowolnym punkcie czasowym w ciągu roku mieli stwierdzane ≥5% mutantów YMDD wirusa HBV czasie 5-letniej obserwacji. 2. Powyżej górnej granicy normy 3. Metodą hybrydyzacji firmy Abbott Genostics (LLOD <1,6 pg/ml) 4. Metoda Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml) Dane porównawcze dotyczące mutacji YMDD były także dostępne dla oceny histologicznej, ale tylko do trzech lat. U pacjentów z mutacją YMDD 18/39 (46%) pacjentów uzyskało poprawę zmian martwiczo-zapalnych i 9/39(23%) pogorszenie. Wśród pacjentów bez mutacji YMDD, 20/27(74%) uzyskało poprawę zmian martwiczo-zapalnych, a u 2/27 (7%) wystąpiło pogorszenie. Po uzyskaniu serokonwersji HBeAg, odpowiedź serologiczna i remisja kliniczna były ogólnie trwałe po zaprzestaniu podawania lamiwudyny. Jednakże nawrót może nastąpić po uzyskanej serokonwersji HBeAg.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W długoterminowym badaniu „follow-up” pacjentów z uprzednią serokonwersją, u których zaprzestano podawania lamiwudyny, późny nawrót wirologiczny wystąpił u 39% badanych. Dlatego też po serokonwersji HbeAg pacjenci powinni być okresowo kontrolowani, aby określić czy serokonwersja i odpowiedź kliniczna utrzymuje się. U pacjentów, którzy nie utrzymują trwałej odpowiedzi serologicznej, należy rozważyć konieczność ponownego leczenia zarówno lamiwudyną lub innym przeciwwirusowym lekiem dla uzyskania klinicznej kontroli wirusa HBV. U pacjentów obserwowanych do 16 tygodni po zakończeniu rocznego leczenia, zwiększenie aktywności AlAT po leczeniu było obserwowane częściej u pacjentów, którzy otrzymywali lamiwudynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Porównanie zwiększenia aktywności AlAT między 52 a 68 tygodniem u pacjentów, u których zaprzestano podawania lamiwudyny w 52 tygodniu i pacjentom otrzymującym placebo w okresie leczenia w tym samym badaniu przedstawia tabela 3.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy mieli wzrost aktywności AlAT w połączeniu ze wzrostem bilirubiny po zakończonym leczeniu był niski i podobny w obu grupach otrzymujących zarówno placebo jak i lamiwudynę. Tabela 3: Zwiększenie aktywności AlAT po leczeniu w dwóch kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości nieprawidłowe	Pacjenci ze zwiększoną aktywnością AlAT / Pacjenci pod obserwacją*
Lamiwudyna	Placebo
AlAT 2 x wartości początkowe	37/137 (27%)	22/116 (19%)
AlAT 3 x wartości początkowe †	29/137 (21%)	9/116 (8%)
AlAT 2 x wartości początkowe i bezwzględne AlAT >500 j.m./l	21/137 (15%)	8/116 (7%)
AlAT  2 x wartości początkowe; i bilirubina >2 x GGN i 2 x wartości początkowe	1/137 (0,7%)	1/116 (0,9%)

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Każdy pacjent może występować w jednej lub więcej kategoriach. † Porównanie do 3 stopnia toksyczności zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami WHO GGN = Górna granica normy. Doświadczenia u pacjentów HBeAg ujemnych z CHB Wstępne dane wskazują, że skuteczność lamiwudyny u pacjentów HBeAg ujemnych z CHB jest podobna do grupy pacjentów z HBeAg dodatnim gdzie 71% uzyskało zmniejszenie HBV DNA poniżej progu wykrywalności, 67% powrót do normy aktywności AlAT i 38% poprawę w skali Knodell HAI po roku leczenia. Gdy lamiwudyna została odstawiona, u większości pacjentów (70%) wystąpił nawrót replikacji wirusa. Dane są dostępne z przedłużonego badania u pacjentów z HBeAg ujemnych (NUCB3017) leczonych lamiwudyną. Po dwóch latach leczenia w tym badaniu, powrót do normy aktywności AlAT i HBV DNA poniżej progu wykrywalności uzyskano odpowiednio u 30/69 (43%) i 32/68 (47%) pacjentów i poprawę zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodell HAI u 18/49 (37%).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów bez mutacji YMDD wirusa HBV, 14/22 (64%) pacjentów uzyskało poprawę wskaźnika zmian martwiczo-zapalnych i 1/22 (5%) pogorszenie w porównaniu z okresem przed leczeniem. U pacjentów z obecnym mutantem wirusa 4/26(15%) uzyskało poprawę wskaźnika zmian martwiczo-zapalnych i 8/26 (31%) pogorszenie w porównaniu do okresu przed leczeniem. Nie obserwowano postępu choroby w kierunku marskości. Częstość pojawiania się mutacji YMDD wirusa HBV i jego wpływ na odpowiedź na leczenie Monoterapia lamiwudyną powoduje powstawanie mutacji YMDD wirusa HBV u około 24% pacjentów po roku leczenia, wzrastając do 67%po 4 latach leczenia. Rozwój mutacji YMDD wirusa HBV jest związany ze zmniejszoną odpowiedzią na leczenie u niektórych pacjentów, potwierdzaną wzrostem miana HBV DNA i aktywności AlAT w stosunku do wcześniejszego okresu leczenia, progresją symptomów i objawów choroby zapalenia wątroby i (lub) pogorszeniem zmian martwiczo-zapalnych w wątrobie.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Biorąc pod uwagę ryzyko pojawiania się mutacji YMDD wirusa HBV, utrzymywanie stosowania lamiwudyny w monoterapii nie jest odpowiednie u pacjentów z wykrywalnym HBV DNA w surowicy w 24. tygodniu lub po 24 tygodniach leczenia. (patrz punkt 4.4). W badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z p.z.w. B i mutantem YMDD wirusa HBV i z wyrównaną chorobą wątroby(NUC20904), ze zmniejszoną wirusologiczną i biochemiczną odpowiedzią na leczenie lamiwudyną (n=95), dołączenie adefowiru dipiwoksylu 10mg raz dziennie do podawanej lamiwudyny 100mg przez 52 tygodnie powodowało średnie obniżenie HBV DNA o 4,6 log 10 kopii/ml w porównaniu do średniego wzrostu o 0,3 log 10 kopii/ml u tych pacjentów, którzy otrzymywali samą lamiwudynę. Normalizacja aktywności AlAT wystąpiła u 31% (14/45) pacjentów otrzymujących połączone leczenie w porównaniu do otrzymujących samą lamiwudynę 6% (3/47).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zahamowanie replikacji wirusa było zachowane (kontynuacja badania NUC20917) za pomocą złożonego leczenia w trakcie drugiego roku leczenia do 104 tygodnia, a pacjenci wykazywali dalszą poprawę odpowiedzi wirusologicznej i biochemicznej. W badaniu retrospektywnym w celu oceny czynników związanych z przełomem w zakresie HBV DNA, 159 pacjentów z Azji, z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczono lamiwudyną i obserwowano przeciętnie przez okres prawie 30 miesięcy. Pacjenci ze stężeniem HBV DNA przekraczającym 200 kopii/ml po 6 miesiącach (24 tygodnie) leczenia lamiwudyną mieli 60% ryzyko rozwinięcia mutacji YMDD w porównaniu z 8% pacjentów z HBV DNA poniżej 200 kopii/ml w 24 tygodniu leczenia lamiwudyną. Ryzyko rozwinięcia mutacji YMDD u pacjentów ze stężeniem HBV DNA przekraczającym1000 kopii/ml po 6 miesiącach (24 tygodnie) leczenia lamiwudyną wynosiło 63% w porównaniu z 13% pacjentów z HBV DNA poniżej 1000 kopii/ml w 24 tygodniu leczenia lamiwudyną (NUCB3009 i NUCB3018).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenia u pacjentów z nie wyrównaną chorobą wątroby Prowadzenie badań kontrolowanych placebo u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby uważane jest za niewłaściwe i badania nie zostały przeprowadzone. W badaniach niekontrolowanych, w których lamiwudyna była podawana przed i w trakcie transplantacji wątroby wykazano skuteczną supresję HBV DNA i normalizację aktywności AlAT. Gdy leczenie lamiwudyną było kontynuowane po transplantacji, stwierdzano zmniejszenie odrzutów przeszczepów spowodowane HBV, zwiększoną utratę antygenu HBsAg i częstość jednorocznego przeżycia na poziomie 76-100%. Jak przewidywano w wyniku jednoczesnego leczenia immunosupresyjnego częstość mutantów YMDD wirusa HBV po 52 tygodniach leczenia była w grupie pacjentów po transplantacji wątroby większa (36% – 64%) w porównaniu z populacją pacjentów z CHB i z prawidłową czynnością układu immunologicznego (14% – 32%).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Czterdziestu pacjentów (HBeAg z ujemnym wynikiem HBeAg lub z dodatnim wynikiem HBeAg) zarówno z niewyrównaną chorobą wątroby jak i nawrotem replikacji wirusa HBV po transplantacji wątroby i także obecnym mutantem YMDD zostało włączonych do ramienia otwartego badania NUC20904. Dodanie 10mg adefowiru dipiwoksylu raz na dobę do podawanej lamiwudyny 100 mg przez 52 tygodnie powodowało przeciętnie zmniejszenie HBV DNA o 4,6 log 10 kopii/ml. Obserwowano także poprawę czynności wątroby po roku leczenia. Ten stopień zahamowania replikacji wirusa był zachowany (kontynuacja badania NUC20917) za pomocą złożonego leczenia w trakcie drugiego roku leczenia do 104 tygodnia, a u większości pacjentów wystąpiła poprawa wskaźników czynności wątroby oraz w dalszym ciągu uzyskiwano u nich korzyści kliniczne. Doświadczenia u pacjentów z CHB i zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby Lamiwudyna była podawana (średnio przez okres 32 miesięcy) pacjentom z wyrównanym przewlekłym zapaleniem wątroby typu B w badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 651 pacjentów i histologicznie potwierdzonym włóknieniem lub marskością wątroby znacząco redukując częstość ogólnego postępu choroby (34/436, 7,8% dla lamiwudyny w porównaniu do 38/215, 17,7% dla grupy placebo, p = 0,001) demonstrowaną przez znaczącą redukcję odsetka pacjentów mających wzrost wskaźnika Child-Pugh (15/436, 3,4% w porównaniu do 19/215, 8,8% p = 0,023) lub rozwój raka wątrobowo-komórkowego (17/436, 3,9% w porównaniu do 16/215, 7,4% p = 0,047).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość ogólnego postępu choroby wątroby w grupie lamiwudyny była wyższa wśród pacjentów z wykrywalną mutacją YMDD wirusa HBV(23/209, 11%) w porównaniu do tych bez wykrywalnych mutacji w YMDD wirusa HBV(11/221, 5%). Jednakże postęp choroby u pacjentów z mutacją YMDD w grupie lamiwudyny był niższy niż progresja choroby w grupie placebo (odpowiednio 23/209, 11% w porównaniu do 38/214, 18%). Serokonwersja w układzie HBeAg wystąpiła u 47% (118/252) pacjentów leczonych lamiwudyną oraz 93% (320/345) otrzymujących lamiwudynę miało ujemny HBV DNA (metoda oznaczania VERSANT bDNA próg oznaczalności <0,7 MEq/ml) podczas badania. Doświadczenia u dzieci i młodzieży Lamiwudyna była podawana dzieciom i młodzieży z wyrównanym CHB w badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 286 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Populacja pacjentów obejmowała głównie dzieci z minimalnym zapaleniem wątroby typu B. Dawkę 3 mg/kg mc.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

raz na dobę (do dawki maksymalnej 100 mg na dobę) podawano dzieciom w wieku od 2 do 11 lat, a dawkę 100 mg na dobę podawano młodzieży w wieku 12 lat i powyżej. Ta dawka powinna być dodatkowo sprecyzowana. Różnice w częstości serokonwersji w układzie HBeAg (zanik HBeAg i utrata HBV DNA z pojawieniem się HBeAb) między grupą placebo i grupą otrzymującą lamiwudynę nie były istotne statystycznie w tej populacji pacjentów (częstość po roku wynosiła 13 % (12/95) dla grupy placebo w porównaniu do 22 % (42/191) dla lamiwudyny; p = 0,057). Częstość występowania mutacji YMDD wirusa HBV była podobna do tej obserwowanej u dorosłych i wynosiła od 19% w 52 tygodniu do 45% u pacjentów leczonych ciągle przez 24 miesiące.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lamiwudyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego i jej biodostępność po podaniu doustnym u dorosłych zazwyczaj wynosi od 80 do 85%. Po podaniu doustnym średni czas t max do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy C max wynosi ok. 1 godz. W zakresie dawek terapeutycznych tj. 100 mg raz na dobę C max wynosi 1,1-1,5  g/ml, a stężenie minimalne 0,015-0,020  g/ml. Podawanie lamiwudyny jednocześnie z przyjmowanym posiłkiem powodowało wydłużenie t max i zmniejszenie C max (do 47%). Jednakże nie wpływało to na stopień wchłaniania (określony na podstawie AUC) lamiwudyny i dlatego też lamiwudyna może być przyjmowana niezależnie od posiłków. Dystrybucja Z badań nad podawaniem produktu dożylnie wynika, że średnia objętość dystrybucji wynosi 1,3 l/kg mc. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w niewielkim stopniu wiąże się z albuminami osocza.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ograniczone dane wskazują, że lamiwudyna przenika do ośrodkowego układu nerwowego i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR do stężenia lamiwudyny w surowicy w 2-4 godz. po podaniu doustnym wynosił około 0,12. Metabolizm Lamiwudyna wydalana jest głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych z lamiwudyną jest małe, co spowodowane jest jej niewielkim (5-10%) metabolizmem w wątrobie i nieznacznym wiązaniem się z białkami osocza. Wydalanie Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,3 l/h/kg mc. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. Większość lamiwudyny jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem w wyniku przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania (układ transportu kationów organicznych). Na klirens nerkowy przypada około 70% wydalanej lamiwudyny.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazały, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek. Konieczne jest zmniejszenie dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega zmianie w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Nieliczne badania przeprowadzone u pacjentów poddanych transplantacji wątroby wykazują, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają istotnie na farmakokinetykę lamiwudyny, jeżeli nie towarzyszy jej zaburzenie czynności nerek. U pacjentów w podeszłym wieku profil farmakokinetyczny lamiwudyny sugeruje, że normalny proces starzenia się organizmu z towarzysząca mu niewydolnością nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lamiwudynę, z wyjątkiem pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie bardzo dużych dawek lamiwudyny w badaniach toksyczności ostrej u zwierząt nie powodowało żadnej istotnej toksyczności narządowej. Po zastosowaniu największych dawek obserwowano niewielki wpływ na wskaźniki czynności nerek i wątroby i sporadyczne przypadki zmniejszenia masy wątroby. Obserwowano także zmniejszenie liczby erytrocytów i neutrofilów, co najprawdopodobniej ma znaczenie kliniczne. W przeprowadzonych badaniach klinicznych tego typu zmiany występowały z małą częstością. Lamiwudyna nie wykazywała działania mutagennego w przeprowadzonych testach bakteryjnych, ale podobnie jak i inne analogi nukleozydowe wykazywała działanie w cytogenetycznych badaniach in vitro i w badaniach na komórkach chłoniaka myszy. W badaniach in vivo lamiwudyna w dawkach, które dawały stężenie w osoczu krwi około 60-70 razy większe, niż przewidywane stężenia kliniczne nie wykazywała działania genotoksycznego.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponieważ działania mutagennego lamiwudyny in vitro nie można było potwierdzić w badaniach in vivo, można przyjąć, że lamiwudyna nie stanowi ryzyka genotoksycznego dla pacjentów poddawanych leczeniu. Badania rozrodczości przeprowadzone u zwierzat nie wykazały teratogenności i nie wykazały wpływu na płodność samców i samic. Lamiwudyna powoduje śmiertelność zarodków podawana ciężarnym samicom królików, u których narażenie ogólnoustrojowe jest porównywalne do tych osiąganych u człowieka, ale nie u szczurów nawet przy bardzo dużym narażeniu ogólnoustrojowym. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości przeprowadzane u szczurów i myszy nie wykazały rakotwórczego działania lamiwudyny.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza (20% w/v) Metylu parahydroksybenzoesan (E 218) Propylu parahydroksybenzoesan (E 216) Kwas cytrynowy (bezwodny) Glikol propylenowy (E1520) Sodu cytrynian Sztuczny aromat truskawkowy Sztuczny aromat bananowy Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu: 1 miesiąc. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełka tekturowe zawierają 240 ml roztworu doustnego lamiwudyny w nieprzezroczystej, białej butelce z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Opakowanie zawiera także polietylenowy łącznik do połączenia z butelką oraz aplikator, o pojemności 10 ml, do podania doustnego, składający się z polipropylenowego cylindra z podziałką mililitrową i z polietylenowego tłoka.

CHPL leku Zeffix, roztwór doustny, 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Aplikator do podania doustnego dołączono w celu dokładnego odmierzenia przepisanej dawki roztworu doustnego. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zeffix, 100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Barwy łososiowej, powlekane, kształtu kapsułki, dwuwypukłe, o wymiarach w przybliżeniu 11 mm x 5 mm i wyciśniętym napisem „GX CG5” po jednej stronie.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zeffix jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u dorosłych:  z wyrównaną chorobą wątroby z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT) i histologicznym potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego w wątrobie i (lub) zwłóknienia. Rozpoczęcie leczenia lamiwudyną powinno być rozważane wyłącznie wtedy, gdy zastosowanie innego leku przeciwwirusowego o wyższej barierze genetycznej wystąpienia oporności nie jest dostępne lub właściwe (patrz punkt 5.1).  z niewyrównaną chorobą wątroby w skojarzeniu z innym lekiem nie wykazującym krzyżowej oporności na lamiwudynę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Zeffix powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką produktu Zeffix jest 100 mg raz na dobę. U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lamiwudynę należy zawsze stosować w skojarzeniu z drugim lekiem, bez krzyżowej oporności na lamiwudynę, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności oraz w celu uzyskania szybkiego zahamowania replikacji wirusa. Czas trwania leczenia Optymalny czas trwania leczenia jest nieznany.  U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B(przewlekłym WZWB, ang. CHB, chronic hepatitis B) bez marskości leczenie powinno być prowadzone przynajmniej 6-12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBeAg (zanik HbeAg, zanik miana HBV DNA z wykryciem HBeAb), aby ograniczyć ryzyko nawrotu wirusologicznego lub do serokonwersji HBsAg lub utraty skuteczności (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować miana HBV DNA i aktywność AlAT w surowicy, w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego.  U pacjentów z przewlekłym WZWB z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (wirus z mutacją w regionie poprzedzającym gen kodujący białko rdzeniowe – region pre-core ), bez marskości, leczenie należy kontynuować przynajmniej do wystąpienia serokonwersji HBs lub do wystąpienia dowodów utraty skuteczności. W przypadku przedłużonego leczenia, zalecana jest ponowna ocena w regularnych odstępach czasu, w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal właściwe dla danego pacjenta.  U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lub marskością wątroby i u otrzymujących przeszczep wątroby nie zaleca się przerywania leczenia. (patrz punkt 5.1). W przypadku przerwania podawania lamiwudyny, pacjenci powinni być okresowo monitorowani w celu wykrycia nawrotu zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Oporność kliniczna U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, zarówno z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, jak i z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, rozwój zmutowanych HBV z mutacją YMDD (tyrozyna-metionina-asparaginian–asparaginian) może powodować zmniejszoną odpowiedź terapeutyczną na lamiwudynę, na którą wskazuje zwiększenie HBV DNA i AlAT w porównaniu z poprzednio oznaczanymi w trakcie leczenia. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności u pacjentów leczonych lamiwudyną w monoterapii należy w oparciu o wytyczne terapeutyczne rozważyć zmianę na lek bez krzyżowej oporności na lamiwudynę lub dodanie alternatywnego leku bez krzyżowej oporności na lamiwudynę, jeśli HBV DNA w surowicy pozostaje wykrywalny w 24. tygodniu lub po 24 tygodniach leczenia (patrz punkt 5.1). Do leczenia pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i aktualnie otrzymujących lamiwudynę lub u których planuje się leczenie lamiwudyną albo leczenie skojarzone lamiwudyna-zydowudyna, powinna być utrzymana dawka lamiwudyny zalecana w przypadku zakażenia HIV (zazwyczaj 150 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi).

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Stężenie lamiwudyny w surowicy (AUC) zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego. Dlatego u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min dawkowanie należy zmniejszyć. W przypadku konieczności zastosowania dawki mniejszej niż 100 mg należy zastosować Zeffix, roztwór doustny (patrz Tabela 1 poniżej). Tabela 1: Dawkowanie produktu Zeffix u pacjentów ze zmniejszonym klirensem nerkowym.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny ml/min	Pierwsza dawka produktu Zeffix roztwór doustny*	Dawka podtrzymująca raz na dobę
30 do <50	20 ml (100 mg)	10 ml (50 mg)
15 do <30	20 ml (100 mg)	5 ml (25 mg)
5 do <15	7 ml (35 mg)	3 ml (15 mg)
<5	7 ml (35 mg)	2 ml (10 mg)

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

*Zeffix, roztwór doustny zawiera 5 mg lamiwudyny w 1 ml. Wyniki badań pacjentów poddawanych okresowej hemodializie (≤4 godz. dializy 2-3 razy w tygodniu) wskazują, że po początkowym zmniejszeniu dawki lamiwudyny dokonanej w zależności od wartości klirensu kreatyniny, dalsza zmiana dawkowania nie jest konieczna podczas trwania dializy. Zaburzenia czynności wątroby Wyniki badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z krańcową niewydolnością wątroby oczekujących na transplantację, wskazują, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę lamiwudyny. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że nie jest konieczne dostosowanie dawki lamiwudyny u pacjentów z niewydolnością wątroby, jeżeli nie towarzyszy jej niewydolność nerek. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku normalny proces starzenia się organizmu z towarzyszącą mu niewydolnością nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lamiwudynę, z wyjątkiem pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zeffix u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.4 i 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Zeffix można przyjmować niezależnie od posiłków.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaostrzenie zapalenia wątroby Zaostrzenie w trakcie leczenia Samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów aktywność AlAT w surowicy może się zwiększać w trakcie zmniejszania się stężenia HBV DNA w surowicy. U pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby razem ze zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy na ogół nie występuje zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani objawy dekompensacji czynności wątroby. Podczas długotrwałego leczenia została wyodrębniona subpopulacja wirusa HBV o zmniejszonej wrażliwości na lamiwudynę (mutacja YMDD wirusa HBV).

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów powstanie mutacji YMDD wirusa HBV może powodować zaostrzenie zapalenia wątroby, głównie stwierdzane na podstawie zwiększenia aktywności AlAT i nawrotu replikacji HBV DNA (patrz punkt 4.2). U pacjentów z mutacją YMDD wirusa HBV, należy w oparciu o wytyczne terapeutyczne rozważyć zmianę na lek bez krzyżowej oporności na lamiwudynę lub dodanie alternatywnego leku bez krzyżowej oporności na lamiwudynę (patrz punkt 5.1). Zaostrzenia po przerwaniu leczenia Zaostrzenie zapalenia wątroby obserwowano u pacjentów, którzy zaprzestali stosowania leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B, i zwykle jest ono wykrywane na podstawie zwiększenie aktywności AlAT oraz ponownego pojawienia się HBV DNA w surowicy krwi. W kontrolowanych badaniach III fazy z obserwacją po okresie leczenia, bez stosowania aktywnego leku, częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT (więcej niż 3-krotnie powyżej wartości początkowej) po leczeniu, była większa u pacjentów leczonych lamiwudyną (21%) w porównaniu do otrzymujących placebo (8%).

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże odsetek pacjentów, u których po leczeniu zwiększona aktywność AlAT była związana ze zwiększonym stężeniem bilirubiny, był mały i podobny w obu badanych grupach (patrz tabela 3, w punkcie 5.1). U pacjentów leczonych lamiwudyną większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT po leczeniu występowała między 8. i 12. tygodniem po jego zakończeniu. Większość tych zdarzeń samoograniczała się, jednak w niektórych przypadkach doszło do zgonu. W przypadku przerwania leczenia produktem Zeffix u pacjentów należy okresowo kontrolować stan kliniczny i wykonywać testy czynności wątroby (aktywność AlAT i stężenie bilirubiny w surowicy) przez co najmniej 4 miesiące, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zaostrzenie u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby U biorców narządów i pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby aktywna replikacja wirusa stanowi większe ryzyko.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z powodu krańcowej czynności wątroby u tych pacjentów, reaktywacja zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną lub w przypadku braku skuteczności leczenia może doprowadzić do ciężkiej, a nawet zakończonej zgonem niewyrównanej choroby wątroby. U takich pacjentów należy monitorować parametry kliniczne, wirusologiczne i serologiczne związane z zapaleniem wątroby typu B, czynność wątroby i nerek, odpowiedź przeciwwirusową podczas leczenia (przynajmniej raz na miesiąc), a jeżeli leczenie jest przerwane z jakiegokolwiek powodu, przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Do monitorowanych parametrów laboratoryjnych należą (jako minimum) aktywność AlAT w surowicy, stężenie bilirubiny, albumin, azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny i ocena wiremii: antygeny i przeciwciała HBV, a jeżeli to możliwe, to także miano HBV DNA w surowicy.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z objawami niewydolności wątroby w czasie leczenia lub po zakończeniu leczenia powinni być częściej monitorowani niż jest to standardowo zalecane. Brak wystarczających danych potwierdzających korzyści ze wznowienia leczenia lamiwudyną u pacjentów, u których wystąpiły objawy nawrotu zapalenia wątroby po zakończonym leczeniu. Zaburzenia czynności mitochondriów W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metaboliczne (zwiększenie stężenia lipazy). Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania).

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia neurologiczne mogą być przemijające lub trwałe. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Dzieci i młodzież Lamiwudyna była podawana dzieciom (w wieku 2 lat i starszym) i młodzieży z wyrównanym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Jednakże z powodu ograniczonych danych podawanie lamiwudyny w tej grupie pacjentów nie jest obecnie zalecane (patrz punkt 5.1). Zapalenia wątroby typu Delta lub typu C Nie określono skuteczności lamiwudyny u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu Delta lub typu C i zaleca się ostrożność.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie immunosupresyjne Istnieją jedynie ograniczone dane na temat stosowania lamiwudyny u pacjentów HBeAg ujemnych (mutant pre-core) oraz u otrzymujących jednocześnie leczenie immunosupresyjne, w tym chemioterapię. U tych pacjentów lamiwudynę należy stosować ostrożnie. Monitorowanie leczenia W trakcie leczenia produktu Zeffix pacjent powinien być regularnie monitorowany. Co 3 miesiące należy oznaczyć aktywność AlAT i stężenie HBV DNA, a co 6 miesięcy stężenie HBeAg u pacjentów z dodatnim wynikiem HBeAg. Współistniejące zakażenie wirusem HIV Do leczenia pacjentów zakażonych wirusem HIV aktualnie otrzymujących lamiwudynę lub u których planuje się leczenie lamiwudyną albo leczenie skojarzone lamiwudyna-zydowudyna, powinna być utrzymana dawka lamiwudyny zalecana w przypadku zakażenia wirusem HIV (zazwyczaj 150 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi).

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów zakażonych wirusem HIV nie wymagających leczenia przeciwretrowirusowego, istnieje ryzyko wystąpienia mutacji wirusa HIV podczas stosowania samej lamiwudyny w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B. Przenoszenie wirusa zapalenia wątroby typu B Istnieją ograniczone dane na temat przenoszenia wirusa zapalenia wątroby typu B z matki na płód u kobiet w okresie ciąży leczonych lamiwudyną. Należy stosować zalecane standardowe procedury dotyczące szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B u niemowląt. Pacjentów należy poinformować, że nie dowiedziono, aby leczenie lamiwudyną zmniejszało ryzyko przenoszenia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby; dlatego nadal należy stosować odpowiednie środki ostrożności zapobiegające przenoszeniu zakażenia. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Produktu leczniczego Zeffix nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych lamiwudyny jest niewielkie z powodu ograniczonego metabolizmu i niewielkiego wiązania się z białkami osocza oraz prawie całkowitego wydalania przez nerki lamiwudyny w niezmienionej postaci. Lamiwudyna jest w większości wydalana poprzez układ aktywnego transportu kationów organicznych. Możliwość interakcji z innymi, jednocześnie stosowanymi lekami, należy brać pod uwagę szczególnie w przypadku leków, które są również głównie wydalane poprzez aktywny transport kationów organicznych, np. trimetoprimu. Inne leki (np. ranitydyna, cymetydyna) są wydalane jedynie częściowo w tym mechanizmie i dlatego nie wykazują interakcji z lamiwudyną.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Nie wydaje się, aby substancje wydalane głównie w wyniku transportu anionów organicznych, bądź w wyniku przesączania kłębuszkowego stanowiły ryzyko wystąpienia istotnych interakcji z lamiwudyną. Podawanie trimetoprimu i sulfametoksazolu w dawce 160 mg/800 mg powoduje zwiększenie stężenia lamiwudyny w surowicy o około 40%. Lamiwudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę trimetoprimu i sulfametoksazolu. Jednak dopóki u pacjenta nie wystąpią objawy zaburzenia czynności nerek, dopóty nie jest konieczne dostosowanie dawkowania lamiwudyny. Obserwowano umiarkowane (28%) zwiększenie stężenia maksymalnego (C max ) zydowudyny w przypadku jednoczesnego jej podawania z lamiwudyną, jednakże ogólna ekspozycja (AUC) nie była istotnie zwiększona. Zydowudyna nie wykazywała wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny (patrz punkt 5.2). Lamiwudyna nie wykazuje interakcji farmakokinetycznych z  -interferonem, gdy oba leki są stosowane jednocześnie.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Nie obserwowano klinicznie istotnych niepożądanych interakcji u pacjentów przyjmujących lamiwudynę jednocześnie ze zwykle stosowanymi lekami immunosupresyjnymi (np. cyklosporyną A). Jednakże formalne badania dotyczące interakcji nie były przeprowadzane. Emtrycytabina Ze względu na podobieństwo, produktu leczniczego Zeffix nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Ponadto produktu leczniczego Zeffix nie należy stosować z innymi lekami zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4). Kladrybina In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Sorbitol Podanie roztworu sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) jednocześnie z pojedynczą dawką 300 mg (dawka dobowa stosowana u dorosłych z zakażeniem HIV) lamiwudyny w postaci roztworu doustnego spowodowało u dorosłych zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na lamiwudynę (AUC  ) o 14%, 32% i 36% oraz wartości C max lamiwudyny o 28%, 52% i 55%. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego, długotrwałego stosowania produktu Zeffix z lekami zawierającymi sorbitol lub inne poliole o działaniu osmotycznym lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze określanie miana HBV, jeśli nie można uniknąć długotrwałego skojarzonego podawania.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach dotyczące lamiwudyny wykazały zwiększenie liczby przypadków wczesnego obumarcia zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Zaobserwowano przenikanie lamiwudyny przez łożysko u ludzi. Na podstawie dostępnych danych z rejestru stosowania leków przeciwretrowirusowych w okresie ciąży u ludzi (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry) opisujących ponad 1000 obserwacji dotyczących przebiegu ciąż u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w pierwszym trymestrze i ponad 1000 obserwacji u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w drugim i trzecim trymestrze wskazuje, że lek nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Mniej niż 1% tych kobiet była leczona z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu B, podczas gdy większość była leczona z powodu zakażenia HIV z zastosowaniem większych dawek i jednoczesnym podawaniem innych leków.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zeffix może być stosowany w czasie ciąży, jeśli jest to klinicznie konieczne. U pacjentek leczonych lamiwudyną, które następnie zaszły w ciążę, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną. Karmienie piersią Na podstawie obserwacji ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu zakażenia HIV, osoczowe stężenia lamiwudyny u karmionych piersią osesków matek leczonych z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (mniej niż 4% stężeń w surowicy matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych, gdy karmione piersią niemowlęta osiągają 24 tydzień życia. Całkowita ilość lamiwudyny połknięta przez karmione piersią niemowlę jest bardzo mała i dlatego może prowadzić do ekspozycji wywołującej suboptymalne działanie przeciwwirusowe. WZW B u matki nie jest przeciwwskazaniem do karmienia piersią, jeżeli u noworodka zostało zastosowane właściwe postępowanie przeciw WZW B przy urodzeniu, a nie ma dowodów na to, że małe stężenia lamiwudyny w mleku kobiecym wywołują działania niepożądane u karmionych piersią niemowląt.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego karmienie piersią może być rozważane u kobiet zdolnych do karmienia, leczonych lamiwudyną z powodu zakażenia HBV, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka, oraz korzyści z leczenia dla kobiety. W przypadku przeniesienia zakażenia HBV, pomimo zastosowanych odpowiednich środków zapobiegawczych, należy rozważyć przerwanie karmienia piersią, aby zmniejszyć ryzyko powstawania u dziecka mutantów opornych na lamiwudynę. Płodność Badania dotyczące rozrodczości przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3). Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia lamiwudyną obserwowano zmęczenie i złe samopoczucie. Należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych lamiwudyny podejmując decyzję dotyczącą zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Występowanie działań niepożądanych i nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (z wyjątkiem zwiększenia aktywności AlAT i CK, patrz poniżej) było podobne w grupie placebo i u pacjentów leczonych lamiwudyną. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: złe samopoczucie i zmęczenie, zakażenia dróg oddechowych, dyskomfort w obrębie gardła i migdałków, bóle głowy, dyskomfort i bóle brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane są wymienione poniżej w zależności od układów i narządów oraz częstości występowania. Kryteria częstości są przypisane jedynie do tych działań niepożądanych, które uznano za co najmniej prawdopodobnie związane przyczynowo ze stosowaniem lamiwudyny.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania są określone jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Kryteria częstości przypisane poniżej do działań niepożądanych oparte są głównie na doświadczeniu z badań klinicznych, w których uczestniczyło 1171 pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B otrzymujących lamiwudynę w dawce 100 mg.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Nie znana	Trombocytopenia

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo rzadko	Kwasica mleczanowa
Zaburzenia układu immunologicznego:
Rzadko	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często	Zwiększenie aktywności AlAT (patrz punkt 4.4)
Zaostrzenie zapalenia wątroby, wykrywane głównie jako zwiększenie aktywności AlAT, zgłaszano zarówno w czasie podawania lamiwudyny, jak i po jej odstawieniu. Większość przypadków była samoograniczająca się, aczkolwiek w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano zgony(patrz punkt 4.4).
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Zwiększenie aktywności CK
Często	Choroby mięśni, w tym bóle i kurcze mięśniowe*
Nieznana	Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

*W badaniach III fazy częstość obserwowana w grupie otrzymującej lamiwudynę była nie większa niż w grupie placebo. Dzieci i młodzież Na podstawie ograniczonych danych dotyczących dzieci w wieku od 2 do 17 lat nie zidentyfikowano nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, w porównaniu do dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów U pacjentów z zakażeniem wirusem HIV stwierdzono przypadki zapalenia trzustki i obwodowej neuropatii (lub parestezji). U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B nie obserwowano różnic w częstości występowania tych działań niepożądanych pomiędzy grupą pacjentów leczonych lamiwudyną i grupą pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie obserwowano charakterystycznych objawów przedmiotowych i podmiotowych w wyniku ostrego przedawkowania lamiwudyny, poza tymi, które wymieniono jako działania niepożądane. Jeżeli nastąpi przedawkowanie, należy obserwować pacjenta i w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie objawowe. Ponieważ lamiwudyna ulega dializie, można zastosować ciągłą hemodializę, mimo że nie badano jeszcze tej metody leczenia przedawkowania lamiwudyny.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe działające ogólnie, nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy; Kod ATC: J05AF05. Mechanizm działania Lamiwudyna jest lekiem przeciwwirusowym, który jest aktywny wobec wirusa zapalenia wątroby typu B, zarówno w badaniach przeprowadzonych na liniach komórkowych, jak i u doświadczalnie zakażonych zwierząt. Lamiwudyna jest metabolizowana, zarówno przez zakażone wirusem, jak i niezakażone komórki, do trójfosforanu (TP), który jest aktywną pochodną związku macierzystego. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania trójfosforanu lamiwudyny w hepatocytach wynosi 17-19 godz. in vitro . Trójfosforan lamiwudyny działa jako substrat dla wirusowej polimerazy HBV. Dalsze tworzenie się wirusowego DNA jest blokowane przez włączenie trójfosforanu lamiwudyny do łańcucha i wynikające z tego zakończenie jego powstawania. Trójfosforan lamiwudyny nie wpływa na prawidłowy metabolizm komórkowy dezoksynukleotydów.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jest on również tylko słabym inhibitorem  i  polimeraz DNA ssaków. Ponadto trójfosforan lamiwudyny ma niewielki wpływ na zawartość komórkowego DNA ssaków. W ocenie potencjalnego wpływu na strukturę mitochondriów, zawartość i funkcje DNA, lamiwudyna nie wykazuje istotnego działania toksycznego. W bardzo małym stopniu lamiwudyna powoduje zmniejszenie zawartości mitochondrialnego DNA, nie jest na stałe włączana do mitochondrialnego DNA i nie działa jako inhibitor  -polimerazy mitochondrialnego DNA. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Doświadczenia u pacjentów z HBeAg dodatnim i przewlekłym zapaleniem wątroby typu B oraz z wyrównaną chorobą wątroby W kontrolowanych badaniach klinicznych, trwające 1 rok leczenie lamiwudyną istotnie hamowało replikację HBV DNA [u 34-57% pacjentów stwierdzano wartości poniżej progu wykrywalności (metoda hybrydyzacji w roztworze Abbot Genostics LLOD < 1,6pg/ml)], normalizowało aktywność AlAT (u 40-72% pacjentów), wywoływało serokonwersję HBeAg (zanik HBeAg i utratę HBV DNA (oznaczane konwencjonalną metodą) z obecnością HBeAb u 16-18% pacjentów), poprawiało histologię (u 38-52% pacjentów stwierdzano obniżenie ≥ 2 punkty w skali Knodell Histology Activity Index [HAI]), zmniejszało postęp w kierunku włóknienia (u 3-17% pacjentów) i postęp w kierunku marskości.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których w kontrolowanych badaniach klinicznych po roku leczenia nie wystąpiła serokonwersja w układzie HBeAg, byli następnie leczeni przez dwa lata lamiwudyną co prowadziło do dalszej poprawy w zakresie włóknienia przęsłowego. U pacjentów z mutacją YMDD wirusa HBV 41/82 (50%) pacjentów uzyskało poprawę zmian zapalnych w wątrobie i 40/56 (71%) pacjentów bez mutacji YMDD wirusa HBV uzyskało poprawę. Poprawę w zakresie włóknienia przęsłowego uzyskano u 19/30 (63%) pacjentów bez mutacji YMDD wirusa i u 22/44 (50%) z mutacją YMDD wirusa HBV. Pogorszenie w zakresie zmian zapalnych w wątrobie w porównaniu do okresu przed leczeniem nastąpiło u 13% (11/82) pacjentów z mutacją YMDD wirusa i u pięciu procent (3/56) pacjentów bez mutacji YMDD wirusa HBV. Postęp w kierunku marskości wątroby wystąpił u 4/68 (6%) pacjentów z mutacja YMDD wirusa HBV, podczas gdy u żadnego pacjenta bez mutacji YMDD wirusa HBV nie obserwowano postępu choroby w kierunku marskości.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przedłużone leczenie w badaniu przeprowadzonym w Azji (NUCB3018), częstość serokonwersji w układzie HBeAg i częstość normalizacji aktywności AlAT pod koniec 5-letniego okresu leczenia wyniosła odpowiednio 48% (28/58) i 47% (15/32). Wzrost serokonwersji HBeAg występował u pacjentow z podwyższoną aktywnością AlAT; u 77% (20/26) pacjentów z początkową aktywnością AlAT  2 x górna granica normy stwierdzono serokonwersję. Pod koniec 5 lat obserwacji u wszystkich pacjentów wartości HBV DNA były poniżej progu wykrywalności lub niższe niż przed leczeniem. Dalsze wyniki z badania nad mutacją YMDD są zamieszczone w Tabeli 2. Tabela 2: (Badanie azjatyckie) NUCB3018: skuteczność pod koniec 5 roku w w aspekcie obecności mutacji YMDD

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci, % (n.)
Status mutacji YMDD	YMDD	Brak YMDD
Serokonwersja HBeAg
Wszyscy pacjenci	38 (15/40)	72 (13/18)
Pacjenci z początkowym	9 (1/11)	33 (2/6)
AlAT 1 x GGN2
Pacjenci z początkowym	60 (9/15)	100 (11/11)
AlAT >2 x GGN
Niewykrywalne miano HBV
DNA
Początkowe3	5 (2/40)	6 (1/18)
Tydzień 2604
Ujemne	8 (2/25)	0
Dodatnie < początkowe	92 (23/25)	100 (4/4)
Dodatnie > początkowe	0	0
Normalizacja AlAT
Początkowe
Norma	28 (11/40)	33 (6/18)
Powyżej normy	73 (29/40)	67 (12/18)
Tydzień 260
Norma	46 (13/28)	50 (2/4)
Powyżej normy < początkowe	21 (6/28)	0
Powyżej normy > początkowe	32 (9/28)	50 (2/4)

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Pacjenci określeni jako mający mutanta YMDD wirusa HBV to ci , którzy w dowolnym punkcie czasowym w ciągu roku mieli stwierdzane ≥5% mutantów YMDD wirusa HBV czasie 5-letniej obserwacji. 2. Powyżej górnej granicy normy 3. Metodą hybrydyzacji firmy Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/ml) 4. Metoda Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml) Dane porównawcze dotyczące mutacji YMDD były także dostępne dla oceny histologicznej, ale tylko do trzech lat. U pacjentów z mutacją YMDD 18/39 (46%) pacjentów uzyskało poprawę zmian martwiczo-zapalnych i 9/39(23%) pogorszenie. Wśród pacjentów bez mutacji YMDD, 20/27(74%) uzyskało poprawę zmian martwiczo-zapalnych, a u 2/27 (7%) wystąpiło pogorszenie. Po uzyskaniu serokonwersji HBeAg, odpowiedź serologiczna i remisja kliniczna były ogólnie trwałe po zaprzestaniu podawania lamiwudyny. Jednakże nawrót może nastąpić po uzyskanej serokonwersji HBeAg.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W długoterminowym badaniu „follow-up” pacjentów z uprzednią serokonwersją, u których zaprzestano podawania lamiwudyny, późny nawrót wirologiczny wystąpił u 39% badanych. Dlatego też po serokonwersji HBeAg pacjenci powinni być okresowo kontrolowani, aby określić czy serokonwersja i odpowiedź kliniczna utrzymuje się. U pacjentów, którzy nie utrzymują trwałej odpowiedzi serologicznej, należy rozważyć konieczność ponownego leczenia zarówno lamiwudyną lub innym przeciwwirusowym lekiem dla uzyskania klinicznej kontroli wirusa HBV. U pacjentów obserwowanych do 16 tygodni po zakończeniu rocznego leczenia, zwiększenie aktywności AlAT po leczeniu było obserwowane częściej u pacjentów, którzy otrzymywali lamiwudynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Porównanie zwiększenia aktywności AlAT między 52 a 68 tygodniem u pacjentów, u których zaprzestano podawania lamiwudyny w 52 tygodniu i pacjentom otrzymującym placebo w okresie leczenia w tym samym badaniu przedstawia tabela 3.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy mieli wzrost aktywności AlAT w połączeniu ze wzrostem bilirubiny po zakończonym leczeniu był niski i podobny w obu grupach otrzymujących zarówno placebo jak i lamiwudynę. Tabela 3: Zwiększenie aktywności AlAT po leczeniu w dwóch kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych, bez aktywnego leczenia

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości nieprawidłowe	Pacjenci ze zwiększoną aktywnością AlAT / Pacjenci pod obserwacją*
Lamiwudyna	Placebo
AlAT 2 x wartości początkowe	37/137 (27%)	22/116 (19%)
AlAT 3 x wartości początkowe †	29/137 (21%)	9/116 (8%)
AlAT 2 x wartości początkowe i bezwzględne AlAT > 500 j.m./l	21/137 (15%)	8/116 (7%)
AlAT 2 x wartości początkowe; i bilirubina >2 x GGN i 2 x wartości początkowe	1/137 (0,7%)	1/116 (0,9%)

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Każdy pacjent może występować w jednej lub więcej kategoriach. † Porównanie do 3 stopnia toksyczności zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami WHO GGN = Górna granica normy. Doświadczenia u pacjentów HBeAg ujemnych z CHB Wstępne dane wskazują, że skuteczność lamiwudyny u pacjentów HBeAg ujemnych z CHB jest podobna do grupy pacjentów z HBeAg dodatnim gdzie 71% uzyskało zmniejszenie HBV DNA poniżej progu wykrywalności, 67% powrót do normy aktywności AlAT i 38% poprawę w skali Knodell HAI po roku leczenia. Gdy lamiwudyna została odstawiona, u większości pacjentów (70%) wystąpił nawrót replikacji wirusa. Dane są dostępne z przedłużonego badania u pacjentów z HBeAg ujemnych (NUCB3017) leczonych lamiwudyną. Po dwóch latach leczenia w tym badaniu, powrót do normy aktywności AlAT i HBV DNA poniżej progu wykrywalności uzyskano odpowiednio u 30/69 (43%) i 32/68 (47%) pacjentów i poprawę zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodell HAI u 18/49 (37%).

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów bez mutacji YMDD wirusa HBV, 14/22 (64%) pacjentów uzyskało poprawę wskaźnika zmian martwiczo-zapalnych i 1/22 (5%) pogorszenie w porównaniu z okresem przed leczeniem. U pacjentów z obecnym mutantem wirusa 4/26(15%) uzyskało poprawę wskaźnika zmian martwiczo zapalnych i 8/26 (31%) pogorszenie w porównaniu do okresu przed leczeniem. Nie obserwowano postępu choroby w kierunku marskości. Częstość pojawiania się mutacji YMDD wirusa HBV i jego wpływ na odpowiedź na leczenie Monoterapia lamiwudyną powoduje powstawanie mutacji YMDD wirusa HBV u około 24% pacjentów po roku leczenia, wzrastając do 67% po 4 latach leczenia. Rozwój mutacji YMDD wirusa HBV jest związany ze zmniejszoną odpowiedzią na leczenie u niektórych pacjentów, potwierdzaną wzrostem miana HBV DNA i aktywności AlAT w stosunku do wcześniejszego okresu leczenia, progresją symptomów i objawów choroby zapalenia wątroby i (lub) pogorszeniem zmian martwiczo-zapalnych w wątrobie.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Biorąc pod uwagę ryzyko pojawiania się mutacji YMDD wirusa HBV, utrzymywanie stosowania lamiwudyny w monoterapii nie jest odpowiednie u pacjentów z wykrywalnym HBV DNA w surowicy w 24. tygodniu lub po 24 tygodniach leczenia. (patrz punkt 4.4). W badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z p.z.w. B i mutantem YMDD wirusa HBV i z wyrównaną chorobą wątroby(NUC20904), ze zmniejszoną wirusologiczną i biochemiczną odpowiedzią na leczenie lamiwudyną (n=95), dołączenie adefowiru dipiwoksylu 10mg raz dziennie do podawanej lamiwudyny 100mg przez 52 tygodnie powodowało średnie obniżenie HBV DNA o 4,6 log 10 kopii/ml w porównaniu do średniego wzrostu o 0,3 log 10 kopii/ml u tych pacjentów, którzy otrzymywali samą lamiwudynę. Normalizacja aktywności AlAT wystąpiła u 31% (14/45) pacjentów otrzymujących połączone leczenie w porównaniu do otrzymujących samą lamiwudynę 6% (3/47).

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zahamowanie replikacji wirusa było zachowane (kontynuacja badania NUC20917) za pomocą złożonego leczenia w trakcie drugiego roku leczenia do 104 tygodnia, a pacjenci wykazywali dalszą poprawę odpowiedzi wirusologicznej i biochemicznej. W badaniu retrospektywnym w celu oceny czynników związanych z przełomem w zakresie HBV DNA, 159 pacjentów z Azji, z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczono lamiwudyną i obserwowano przeciętnie przez okres prawie 30 miesięcy. Pacjenci ze stężeniem HBV DNA przekraczającym 200 kopii/ml po 6 miesiącach (24 tygodnie) leczenia lamiwudyną mieli 60% ryzyko rozwinięcia mutacji YMDD w porównaniu z 8% pacjentów z HBV DNA poniżej 200 kopii/ml w 24 tygodniu leczenia lamiwudyną. Ryzyko rozwinięcia mutacji YMDD u pacjentów ze stężeniem HBV DNA przekraczającym 1000 kopii/ml po 6 miesiącach (24 tygodnie) leczenia lamiwudyną wynosiło 63% w porównaniu z 13% pacjentów z HBV DNA poniżej 1000 kopii/ml w 24 tygodniu leczenia lamiwudyną (NUCB3009 i NUCB3018).

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenia u pacjentów z nie wyrównaną chorobą wątroby Prowadzenie badań kontrolowanych placebo u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby uważane jest za niewłaściwe i badania nie zostały przeprowadzone. W badaniach niekontrolowanych, w których lamiwudyna była podawana przed i w trakcie transplantacji wątroby wykazano skuteczną supresję HBV DNA i normalizację aktywności AlAT. Gdy leczenie lamiwudyną było kontynuowane po transplantacji, stwierdzano zmniejszenie odrzutów przeszczepów spowodowane HBV, zwiększoną utratę antygenu HBsAg i częstość jednorocznego przeżycia na poziomie 76-100%. Jak przewidywano w wyniku jednoczesnego leczenia immunosupresyjnego częstość mutantów YMDD wirusa HBV po 52 tygodniach leczenia była w grupie pacjentów po transplantacji wątroby większa (36% – 64%) w porównaniu z populacją pacjentów z CHB i z prawidłową czynnością układu immunologicznego (14% – 32%).

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czterdziestu pacjentów (HBeAg z ujemnym wynikiem HBeAg lub z dodatnim wynikiem HBeAg) zarówno z niewyrównaną chorobą wątroby, jak i nawrotem replikacji wirusa HBV po transplantacji wątroby i także obecnym mutantem YMDD zostało włączonych do ramienia otwartego badania NUC20904. Dodanie 10 mg adefowiru dipiwoksylu raz na dobę do podawanej lamiwudyny 100 mg przez 52 tygodnie powodowało przeciętnie zmniejszenie HBV DNA o 4,6 log 10 kopii/ml. Obserwowano także poprawę czynności wątroby po roku leczenia. Ten stopień zahamowania replikacji wirusa był zachowany (kontynuacja badania NUC20917) za pomocą złożonego leczenia w trakcie drugiego roku leczenia do 104 tygodnia, a u większości pacjentów wystąpiła poprawa wskaźników czynności wątroby oraz w dalszym ciągu uzyskiwano u nich korzyści kliniczne.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenia u pacjentów z CHB i zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby Lamiwudyna była podawana (średnio przez okres 32 miesięcy) pacjentom z wyrównanym przewlekłym zapaleniem wątroby typu B w badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 651 pacjentów i histologicznie potwierdzonym włóknieniem lub marskością wątroby znacząco redukując częstość ogólnego postępu choroby (34/436, 7,8% dla lamiwudyny w porównaniu do 38/215, 17,7% dla grupy placebo, p = 0,001) demonstrowaną przez znaczącą redukcję odsetka pacjentów mających wzrost wskaźnika Child –Pugh (15/436, 3,4% w porównaniu do 19/215, 8,8% p = 0,023) lub rozwój raka wątrobowo-komórkowego (17/436, 3,9% w porównaniu do 16/215, 7,4% p = 0,047). Częstość ogólnego postępu choroby wątroby w grupie lamiwudyny była wyższa wśród pacjentów z wykrywalną mutacją YMDD wirusa HBV(23/209, 11%) w porównaniu do tych bez wykrywalnych mutacji YMDD wirusa HBV (11/221, 5%).

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże postęp choroby u pacjentów z mutacją YMDD w grupie lamiwudyny był niższy niż progresja choroby w grupie placebo (odpowiednio 23/209, 11% w porównaniu do 38/214, 18%). Serokonwersja w układzie HBeAg wystąpiła u 47% (118/252) pacjentów leczonych lamiwudyną oraz 93% (320/345) otrzymujących lamiwudynę miało ujemny HBV DNA (metoda oznaczania VERSANT bDNA próg oznaczalności < 0,7 MEq/ml) podczas badania. Doświadczenia u dzieci i młodzieży Lamiwudyna była podawana dzieciom i młodzieży z wyrównanym CHB w badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 286 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat. Populacja pacjentów obejmowała głównie dzieci z minimalnym zapaleniem wątroby typu B. Dawkę 3 mg/kg mc. raz na dobę (do dawki maksymalnej 100 mg na dobę) podawano dzieciom w wieku od 2 do 11 lat, a dawkę 100 mg na dobę podawano młodzieży w wieku 12 lat i powyżej. Ta dawka powinna być dodatkowo sprecyzowana.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnice w częstości serokonwersji w układzie HBeAg (zanik HBeAg i utrata HBV DNA z pojawieniem się HBeAb) między grupą placebo i grupą otrzymującą lamiwudynę nie były istotne statystycznie w tej populacji pacjentów (częstość po roku wynosiła 13 % (12/95) dla grupy placebo w porównaniu do 22 % (42/191) dla lamiwudyny; p = 0,057). Częstość występowania mutacji YMDD wirusa HBV była podobna do tej obserwowanej u dorosłych i wynosiła od 19% w 52 tygodniu do 45% u pacjentów leczonych ciągle przez 24 miesiące.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lamiwudyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego i jej biodostępność po podaniu doustnym u dorosłych zazwyczaj wynosi od 80 do 85%. Po podaniu doustnym średni czas t max do uzyskania maksymalnego stężenia w surowicy C max wynosi ok. 1 godz. W zakresie dawek terapeutycznych, tj. 100 mg raz na dobę C max wynosi 1,1-1,5  g/ml, a stężenie minimalne 0,015-0,020  g/ml. Podawanie lamiwudyny jednocześnie z przyjmowanym posiłkiem powodowało wydłużenie t max i zmniejszenie C max (do 47%). Jednakże nie wpływało to na stopień wchłaniania (określony na podstawie AUC) lamiwudyny i dlatego też lamiwudyna może być przyjmowana niezależnie od posiłków. Dystrybucja Z badań nad podawaniem produktu dożylnie wynika, że średnia objętość dystrybucji wynosi 1,3 l/kg mc. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w niewielkim stopniu wiąże się z albuminami osocza.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ograniczone dane wskazują, że lamiwudyna przenika do ośrodkowego układu nerwowego i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR do stężenia lamiwudyny w surowicy w 2-4 godz. po podaniu doustnym wynosił około 0,12. Metabolizm Lamiwudyna wydalana jest głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych z lamiwudyną jest małe, co spowodowane jest jej niewielkim (5-10%) metabolizmem w wątrobie i nieznacznym wiązaniem się z białkami osocza. Wydalanie Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,3 l/h/kg mc. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. Większość lamiwudyny jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem w wyniku przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania (układ transportu kationów organicznych). Na klirens nerkowy przypada około 70% wydalanej lamiwudyny.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazały, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek. Konieczne jest zmniejszenie dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega zmianie w przypadku zaburzeń czynności wątroby. Nieliczne badania przeprowadzone u pacjentów poddanych transplantacji wątroby wykazują, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają istotnie na farmakokinetykę lamiwudyny, jeżeli nie towarzyszy jej zaburzenie czynności nerek. U pacjentów w podeszłym wieku profil farmakokinetyczny lamiwudyny sugeruje, że normalny proces starzenia się organizmu z towarzyszącą mu niewydolnością nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lamiwudynę, z wyjątkiem pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podawanie bardzo dużych dawek lamiwudyny w badaniach toksyczności ostrej u zwierząt nie powodowało żadnej istotnej toksyczności narządowej. Po zastosowaniu największych dawek obserwowano niewielki wpływ na wskaźniki czynności nerek i wątroby i sporadyczne przypadki zmniejszenia masy wątroby. Obserwowano także zmniejszenie liczby erytrocytów i neutrofilów, co najprawdopodobniej ma znaczenie kliniczne. W przeprowadzonych badaniach klinicznych tego typu zmiany występowały z małą częstością. Lamiwudyna nie wykazywała działania mutagennego w przeprowadzonych testach bakteryjnych, ale podobnie jak i inne analogi nukleozydowe wykazywała działanie w cytogenetycznych badaniach in vitro i w badaniach na komórkach chłoniaka myszy. W badaniach in vivo lamiwudyna w dawkach, które dawały stężenie w osoczu krwi około 60-70 razy większe, niż przewidywane stężenia kliniczne nie wykazywała działania genotoksycznego.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponieważ działania mutagennego lamiwudyny in vitro nie można było potwierdzić w badaniach in vivo, można przyjąć, że lamiwudyna nie stanowi ryzyka genotoksycznego dla pacjentów poddawanych leczeniu. Badania rozrodczości przeprowadzone u zwierzat nie wykazały teratogenności i nie wykazały wpływu na płodność samców i samic. Lamiwudyna powoduje śmiertelność zarodków podawana ciężarnym samicom królików, u których narażenie ogólnoustrojowe jest porównywalne do tych osiąganych u człowieka, ale nie u szczurów nawet przy bardzo dużym narażeniu ogólnoustrojowym. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości przeprowadzane u szczurów i myszy nie wykazały rakotwórczego działania lamiwudyny.

CHPL leku Zeffix, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Tytanu dwutlenek Makrogol 400 Polisorbat 80 Syntetyczne tlenki żelaza żółty i czerwony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pudełka zawierają 28 lub 84 tabletek powlekanych w blistrach z podwójnej folii, pokrytych polichlorkiem winylu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg abakawiru w postaci siarczanu abakawiru, 150 mg lamiwudyny oraz 300 mg zydowudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 300 mg/150 mg/300 mg zawiera 2,7 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Niebiesko-zielone tabletki powlekane w kształcie kapsułek z wytłoczonym napisem „GX LL1” po jednej stronie.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Trizivir jest zalecany w leczeniu dorosłych zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ten produkt złożony zastępuje trzy składniki (abakawir, lamiwudynę i zydowudynę) podawane w postaci oddzielnych produktów w podobnych dawkach. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od osobnego podawania abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w ciągu pierwszych 6-8 tygodni (patrz punkt 4.4). Wybierając produkt złożony, należy uwzględnić nie tylko kryterium przestrzegania przez pacjenta zalecanego reżimu leczenia, ale przede wszystkim przewidywaną skuteczność leczenia oraz ryzyko wynikające z zastosowania każdego z trzech analogów nukleozydów. Korzystne działanie produktu Trizivir wykazano głównie na podstawie wyników badań przeprowadzonych u pacjentów dotychczas nie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi lub u pacjentów z niezaawansowaną chorobą, leczonych niezbyt intensywnie produktami przeciwretrowirusowymi.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Wskazania do stosowania

W przypadku pacjentów z dużym mianem wirusa (>100 000 kopii/ml) wybór terapii wymaga szczególnej rozwagi (patrz punkt 5.1). Ogólnie, supresja wirusologiczna przy zastosowaniu schematu złożonego z trzech leków nukleozydowych może być mniejsza od uzyskanego przy zastosowaniu innych terapii wielolekowych, szczególnie tych zawierających wzmocnione inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. W związku z tym zastosowanie produktu Trizivir należy brać pod uwagę jedynie w szczególnych okolicznościach (np. współistniejące zakażenie prątkami gruźlicy). Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA- B*5701.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Terapia produktem Trizivir powinna być zlecana przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zalecana dawka produktu Trizivir u dorosłych pacjentów (18 lat lub powyżej) to jedna tabletka dwa razy na dobę. Trizivir może być przyjmowany na czczo lub w trakcie posiłków. W przypadku, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki jednej z substancji czynnych produktu Trizivir, dostępne są oddzielne produkty abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Podczas gdy w przypadku stosowania abakawiru nie zachodzi konieczność zmiany dawki u pacjentów z niewydolnością nerek, stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u tych pacjentów, na skutek zmniejszenia się klirensu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Dawkowanie

W związku z koniecznością redukcji dawek tych leków, zaleca się stosowanie abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych produktów u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min). Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków. Produktu Trizivir nie należy stosować u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (patrz punkt 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu Trizivir, chyba że oceni się, że jest to konieczne. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe obserwowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki produktu Trizivir u pacjentów powyżej 65 lat. Ze względu na powszechne w tej grupie wiekowej upośledzenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Trizivir u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Modyfikacja dawki u pacjentów z objawami niepożądanymi dotyczącymi układu krwiotwórczego W przypadku obniżenia poziomu hemoglobiny poniżej 9 g/dl lub 5,59 mmol/l lub w przypadku neutropenii poniżej 1,0 x 10 9 /l może być konieczna modyfikacja dawki produktu (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ze względu na to, że nie jest możliwa modyfikacja dawki podczas stosowania produktu Trizivir, abakawir, lamiwudynę i zydowudynę należy zastosować w postaci oddzielnych produktów.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Dawkowanie

Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z tych leków.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8. Pacjenci w końcowym stadium choroby nerek. Ze względu na substancję czynną – zydowudynę, Trizivir jest przeciwwskazany u pacjentów z neutropenią (<0,75 x 10 9 /l) lub z nieprawidłowym, obniżonym poziomem hemoglobiny (<7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W tym rozdziale uwzględnione zostały specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny. Nie ma dodatkowych środków ostrożności, ani ostrzeżeń specjalnych dotyczących produktu złożonego Trizivir. Reakcje nadwrażliwości (patrz także punkt 4.8) Stosowanie abakawiru związane jest z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (ang. hypersensitivity reactions, HSR) (patrz punkt 4.8) charakteryzujących się wystąpieniem gorączki i (lub) wysypki oraz innych objawów wskazujących na zmiany wielonarządowe. Obserwowano reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie wdrożono odpowiedniego postępowania. Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże, reakcje nadwrażliwości na abakawir były zgłaszane z mniejszą częstością u pacjentów, którzy nie są nosicielami tych alleli. Z tego względu należy przestrzegać następujących zaleceń:  Status nosicielstwa HLA-B*5701 musi zawsze być udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia.  Nigdy nie należy rozpoczynać leczenia produktem Trizivir u pacjentów, u których występuje HLA-B*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701 i u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir (np. Kivexa, Ziagen, Triumeq).  Należy natychmiast przerwać leczenie produktem Trizivir, nawet u pacjentów bez alleli HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie przerwania leczenia produktem Trizivir po wystąpieniu nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia zagrażającej życiu reakcji.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

 Po przerwaniu leczenia produktem Trizivir z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Trizivir ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir (np. Kivexa, Ziagen, Triumeq).  Ponowne rozpoczęcie stosowania produktów zawierających abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja początkowa i może wystąpić zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon.  Aby uniknąć ponownego podania abakawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki produktu Trizivir. Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości na abakawir Reakcje nadwrażliwości na abakawir dobrze scharakteryzowano podczas badań klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia. Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, które obserwowano w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir, są opisane szczegółowo w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych); są to między innymi objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit. Objawy dotyczące reakcji nadwrażliwości nasilają się podczas trwania leczenia i mogą zagrażać życiu. Te objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Rzadko, u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych). Ponowne rozpoczęcie podawania abakawiru u tych pacjentów powinno odbywać się w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna. Kwasica mleczanowa Podczas stosowania zydowudyny zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej, zazwyczaj związanej z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów we krwi), obejmują lekkie objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utratę apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Jeśli wystąpią objawy nadmiaru mleczanów we krwi i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, lub szybkiego zwiększenia aktywności aminotransferaz, leczenie zydowudyną należy przerwać. Należy zachować ostrożność podczas podawania zydowudyny każdemu pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (obejmującymi przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Szczególnie narażeni mogą być pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipoatrofia Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, która ma związek z toksycznością mitochondrialną. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją. Utrata tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może nie być odwracalna po zmianie na leczenie nie zawierające zydowudyny.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę (Combivir i Trizivir). W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy zastosować leczenie alternatywne. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Niepożądane reakcje hematologiczne Można oczekiwać, że u chorych leczonych zydowudyną wystąpi niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Występują one częściej przy wyższych dawkach zydowudyny (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z niską rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie w zaawansowanym stadium zakażenia HIV. U pacjentów leczonych produktem Trizivir należy starannie monitorować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.3). Hematologiczne objawy niepożądane nie występują zwykle przed upływem 4-6 tygodnia leczenia. U pacjentów z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV zaleca się zwykle wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. U chorych we wczesnym stadium zakażenia HIV hematologiczne objawy niepożądane występują rzadko. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowo może być konieczna zmiana dawki zydowudyny, jeżeli podczas leczenia produktem Trizivir u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub supresja szpiku lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny <9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,0 x 10 9 /l (patrz punkt 4.2). Jeżeli odpowiednie dobranie dawki produktu Trizivir nie będzie możliwe, wówczas należy zastosować zydowudynę, abakawir i lamiwudynę jako oddzielne produkty. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zapalenie trzustki Notowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki u pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie produktu Trizivir należy natychmiast przerwać, jeśli objawy kliniczne lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Choroby wątroby Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu zakażenia HBV są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego Zeffix. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Trizivir nie została określona u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami. Nie zaleca się stosowania produktu Trizivir u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów. Jeżeli leczenie produktem Trizivir pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Zeffix). U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Jednoczesne zastosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież W związku z brakiem wystarczających danych, nie zaleca się stosowania produktu Trizivir u dzieci i młodzieży. W tej grupie pacjentów reakcje nadwrażliwości są szczególnie trudne do zidentyfikowania. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy pouczyć o tym, że ani Trizivir, ani żaden inny lek przeciwretrowirusowy nie powoduje wyleczenia z zakażenia wirusem HIV oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia wirusem HIV. Dlatego też pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Zdarzenia sercowo-naczyniowe Mimo że dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wykazują niespójne wyniki, kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym, przepisując produkt Trizivir, należy podjąć działania w celu zminimalizowania wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii). Ponadto w przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, należy rozważyć alternatywne opcje leczenia w stosunku do schematu leczenia zawierającego abakawir. Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, przyjmujących produkt Trizivir, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥50 ml/min. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie produktu Trizivir i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pacjentów. Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia żołądkowo- jelitowe i zaburzenia czynności wątroby). Pacjentów przyjmujących produkt Trizivir, u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30-49 ml/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy zastosowaniu produktu Trizivir.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie produktu Trizivir i ustalić schemat leczenia opierając się o jego poszczególne składniki. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie ma dotychczas wystarczających danych odnośnie skuteczności i bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania produktu Trizivir z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (ang. non- nucleoside reverse transcriptase inhibitors , NNRTI) lub inhibitorami proteazy (ang. protease inhibitors , PI) (patrz punkt 5.1). Produktu leczniczego Trizivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę. Należy unikać stosowania stawudyny z zydowudyną w tym samym czasie (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Trizivir zawiera abakawir, lamiwudynę i zydowudynę, dlatego podczas jego stosowania mogą wystąpić wszelkiego rodzaju interakcje typowe dla każdej z tych substancji. Badania kliniczne wykazały, że nie ma istotnych klinicznie interakcji pomiędzy abakawirem, lamiwudyną i zydowudyną. Abakawir jest metabolizowany przez enzymy glukuronylotransferazy UDP (UGT – UDP- glucuronyltransferase) oraz przez dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne podawanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT lub ze związkami eliminowanymi przez dehydrogenazę alkoholową może zmieniać narażenie na abakawir. Zydowudyna jest przede wszystkim metabolizowana przez enzymy UGT; jednoczesne podanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT może zmienić narażenie na zydowudynę. Lamiwudyna jest usuwana z organizmu przez nerki.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

Aktywne wydzielanie lamiwudyny do moczu w nerkach odbywa się pod wpływem nośników kationów organicznych (OCTs – organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT może zwiększać narażenie na lamiwudynę. Abakawir, lamiwudyna i zydowudyna nie są znacząco metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P 450 (takich jak CYP 3A4, CYP 2C9 i CYP 2D6), ani nie mogą pobudzać tego układu enzymów. Lamiwudyna i zydowudyna nie hamują enzymów cytochromu P 450 . Abakawir wykazuje ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP 3A4. Badania in vitro wykazały, że abakawir nie hamuje enzymów CYP 2C9 ani CYP 2D6 oraz że może hamować cytochrom P 450 1A1 (CYP 1A1). Dlatego też możliwość interakcji z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem enzymów P 450 jest nieznaczna.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Poniższa lista interakcji nie może być uznana za wyczerpującą, ale jest reprezentatywna dla badanych grup leków.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

Leki według grupy terapeutycznej	InterakcjeZmiana średnichgeometrycznych (%) (Możliwy mechanizm)	Zalecenia dotyczące podawania skojarzonego
PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE
Dydanozyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu.
Dydanozyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Dydanozyna/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Stawudyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Jednoczesne stosowanienie jest zalecane.
Stawudyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Stawudyna/Zydowudyna	Antagonizm in vitro pomiędzy stawudyną i zydowudynądotyczący aktywności przeciw HIV może powodować

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

	zmniejszenie skuteczności obu leków.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Atowakwon/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie klinicznenie jest znane.
Atowakwon/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Atowakwon/Zydowudyna (750 dwa razy na dobę z posiłkiem/200 mg trzy razy nadobę)	Zydowudyna AUC 33%Atowakwon AUC 
Klarytromycyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Oddzielne podanie produktu Combivir i klarytromycyny w odstępie przynajmniej 2 godzin.
Klarytromycyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Klarytromycyna/Zydowudyna(500 mg dwa razy nadobę/100 mg co 4 godziny)	Zydowudyna AUC 12%
Trimetoprim/sulfometoksazol(Ko-trimoksazol)/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Nie ma potrzeby dostosowania dawki produktu Trizivir, chyba że pacjent ma niewydolność nerek (patrz punkt 4.2).W razie zalecenia jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem pacjenci powinni być klinicznie obserwowani. Duże dawkitrimetoprimu/sulfametoksazolu do leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy nie były badane i należy unikać ichstosowania.
Trimetoprim/sulfometoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w dawce pojedynczej)	Lamiwudyna: AUC 40%Trimetoprim: AUC Sulfometoksazol: AUC (Zahamowanie aktywnościnośnika kationów organicznych)
Trimetoprim/sulfometoksazol(Ko-trimoksazol)/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Flukonazol/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Flukonazol/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Flukonazol/Zydowudyna (400 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę)	Zydowudyna AUC 74%(inhibicja UGT)
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków. Możliwe nieznaczne zwiększenie stężenia abakawiruw osoczu, na drodze indukcji UGT.	Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

Ryfampicyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.	Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.
Ryfampicyna/Zydowudyna(600 mg raz na dobę/200 mg trzy razy nadobę)	Zydowudyna AUC 48%(indukcja UGT)
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Dane niewystarczające do określenia zaleceń

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

	Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu na drodze indukcji UGT.	dotyczących zmiany dawkowania.
Fenobarbital/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Fenobarbital/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu na drodze indukcji UGT.
Fenytoina/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu na drodze indukcji UGT.	Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania.Należy obserwować stężenie fenytoiny.
Fenytoina/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Fenytoina/Zydowudyna	Fenytoina AUC 
Kwas walproinowy/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).
Kwas walproinowy/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Kwas walproinowy/Zydowudyna (250 mg lub 500 mg trzy razy na dobę/100 mg trzy razy na dobę)	Zydowudyna AUC 80% (inhibicja UGT)
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONISTA HISTAMINOWEGO RECEPTORAH2)
Ranitydyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Nie ma potrzeby dostosowania dawki.
Ranitydyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych.
Ranitydyna/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Cymetydyna/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Nie ma potrzeby dostosowania dawki.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

Cymetydyna/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Cymetydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationóworganicznych.
Cymetydyna/Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
LEKI CYTOTOKSYCZNE
Kladrybina/lamiwudyna	Nie badano interakcji.In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudynyz kladrybiną.	Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
OPIOIDY
Metadon/Abakawir(40 do 90 mg raz na dobę przez 14 dni/600 mg w dawce pojedynczej, następnie 600 mg dwa razy na dobę przez14 dni)	Abakawir: AUC Cmax 35%Metadon: CL/F 22%	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celuwychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8).U większości pacjentów, konieczność dostosowania dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być potrzebne ponowne dostosowanie dawkimetadonu
Metadon/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Metadon/Zydowudyna(30 do 90 mg raz na dobę/200 mg co 4 godziny)	Zydowudyna AUC 43% Metadon AUC 
RETINOIDY
Składniki retinoidów(np. izotretynoina)/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.Możliwe interakcje spowodowane wspólną	Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczącychdostosowania dawki.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

	drogą eliminacji przez dehydrogenazę alkoholową.
Składniki retinoidów(np. izotretynoina)/Lamiwudyna Brak badań dotyczących interakcji.	Nie ma badań interakcji leków.
Składniki retinoidów (np. izotretynoina) /Zydowudyna	Nie ma badań interakcji leków.
LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO
Probenecyd/Abakawir	Nie ma badań interakcji leków.	Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celuwychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrzpunkt 4.8).
Probenecyd/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Probenecyd/Zydowudyna(500 mg cztery razy na dobę/2 mg/kg mc. trzy razy na dobę)	Zydowudyna AUC106%(inhibicja UGT)
INNE
Etanol/Abakawir(0,7 g/kg w dawce pojedynczej/600 mg w dawce pojedynczej)	Abakawir: AUC 41% Etanol: AUC (inhibicja dehydrogenazy alkoholowej)	Nie ma potrzeby dostosowania dawki.
Etanol/Lamiwudyna	Nie ma badań interakcji leków.
Etanol/Zydowudyna	Nie ma badań interakcjileków.
Roztwór sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) / lamiwudyna	Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mgLamiwudyna:AUC  14%; 32%; 36%Cmax  28%; 52%, 55%.	Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Trizivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol).Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałegopodawania skojarzonego.
Riocyguat i abakawir	Riocyguat W warunkach in vitro abakawir hamuje enzym CYP 1A1. Jednoczesne podanie pojedynczejdawki riocyguatu (0,5 mg) pacjentom zakażonym	Może być konieczne zmniejszenie dawki riocyguatu. W celu sprawdzenia zaleceń dotyczących dawkowania riocyguatu, należy zapoznać sięinformacją o tym leku.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

HIV, przyjmującym w skojarzeniu abakawir, dolutegrawir i lamiwudynę (w dawce600 mg/50 mg/300 mg raz na dobę), powodowało około 3-krotne zwiększenie AUC(0-∞) riocyguatu, w porównaniu do historycznych wartości AUC(0-∞) riocyguatu, zgłaszanych u osóbzdrowych.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

Skróty:  = zwiększenie;  =zmniejszenie;  = brak znaczącej zmiany; AUC=pole pod krzywą stężenia do czasu; Cmax=stężenie maksymalne; CL/F=klirens po podaniu doustnym Zaostrzenie niedokrwistości spowodowanej rybawiryną notowano wtedy, gdy zydowudyna była częścią schematu stosowanego do leczenia HIV, chociaż dokładny mechanizm nie został wyjaśniony. Jednoczesne stosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.4) Należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w złożonym schemacie leczenia przeciwretrowirusowego, jeżeli taki już został rozpoczęty. Byłoby to szczególnie istotne u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niedokrwistość wywołana przez zydowudynę. Równoczesne leczenie, szczególnie leczenie ostrych stanów chorobowych, z zastosowaniem produktów leczniczych o potencjalnym działaniu mielosupresyjnym (np.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Interakcje

pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może również zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny (patrz punkt 4.8). W przypadku konieczności jednoczesnego podawania produktu Trizivir i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważnie monitorować czynność nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub kilku leków. Ograniczone dane z badań klinicznych nie wykazują istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych zydowudyny w przypadku jej jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem (patrz powyższa informacja o interakcjach, odnosząca się do lamiwudyny i ko-trimoksazolu), pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w profilaktyce.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Aktualnie wykazano znaczne zmniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód po zastosowaniu zydowudyny u kobiet ciężarnych oraz później u noworodka. Nie ma informacji dotyczących stosowania produktu Trizivir w okresie ciąży. Pewna ilość danych dotyczących skojarzonego stosowania u kobiet w ciąży poszczególnych substancji czynnych abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny, wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 300 wyników dotyczących narażenia w pierwszym trymestrze).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Duża ilość danych dotyczących kobiet w ciąży przyjmujących lamiwudynę lub zydowudynę wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 3000 wyników dotyczących narażenia na każdą z substancji, z czego 2000 wyników obejmowało jednoczesne narażenie na lamiwudynę i zydowudynę). Pewna ilość danych (ponad 600 wyników z pierwszego trymestru) wskazuje na brak toksyczności abakawiru wywołującej wady rozwojowe. Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą powyżej dość dużą ilość dostępnych danych. Substancje czynne produktu Trizivir mogą hamować replikację DNA komórkowego. Zydowudyna była karcynogenem przezłożyskowym w jednym badaniu na zwierzętach, a na modelach zwierzęcych wykazano rakotwórczość abakawiru (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktem leczniczym zawierającym lamiwudynę, takim jak produkt Trizivir, które w trakcie leczenia zaszły w ciążę, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu stosowania lamiwudyny. Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir również przenika do mleka u ludzi. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobiecie zakażonej HIV, średnie stężenie zydowudyny było podobne w mleku matki i w osoczu. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano, że ani abakawir, ani lamiwudyna, ani zydowudyna nie mają wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Wykazano, że zydowudyna nie wpływa na liczbę, morfologię lub ruchliwość plemników u mężczyzn.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Trizivir na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów i obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz możliwe działania niepożądane produktu Trizivir.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zgłaszano reakcje niepożądane abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w przypadku stosowania oddzielnego lub w skojarzeniu, w terapii zakażenia wirusem HIV. Ponieważ Trizivir zawiera abakawir, lamiwudynę i zydowudynę, można się spodziewać wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z wszystkimi trzema substancjami. Tabelaryczna lista reakcji niepożądanych opisywanych dla poszczególnych substancji czynnych Zgłoszone reakcje niepożądane dotyczące abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny zostały przedstawione w Tabeli 1. Zostały one wymienione poniżej według klasyfikacji układów, narządów których dotyczą i częstości występowania. Częstość jest określona następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Należy jednak zachować ostrożność w przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych objawów w celu wyeliminowania możliwości reakcji nadwrażliwości. Tabela 1: Reakcje niepożądane opisywane dla poszczególnych substancji czynnych produktu Trizivir.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Abakawir	Lamiwudyna	Zydowudyna
WAŻNE: informacje dotyczące nadwrażliwości na abakawir, patrz poniżej w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych, Reakcje nadwrażliwości na abakawir.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
	Niezbyt czesto: neutropenia, niedokrwistość (czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: aplazja układu czerwonokrwinkowego	Często: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia Niezbyt często: pancytopenia z hipoplazją szpiku kostnego oraz trombocytopeniaRzadko: czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego Bardzo rzadko: niedokrwistośćaplastyczna
Zaburzenia układu immunologicznego
Często: reakcja nadwrażliwości
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często: jadłowstręt Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa	Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa	Rzadko: kwasica metaboliczna pod nieobecność hipoksemii, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne
		Rzadko: niepokój, depresja
Zaburzenia układu nerwowego
Często: bóle głowy	Często: bóle głowy, bezsennośćBardzo rzadko: neuropatia obwodowa (parestezje)	Bardzo często: bóle głowy Czesto: zawroty głowy Rzadko: drgawki, zaburzenia postrzegania, bezsenność,parestezje, senność
Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego
		Rzadko: kardiomiopatia
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
	Często: kaszel, objawy ze strony nosa	Niezbyt często: dusznośćRzadko: kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit
Często: nudności, wymioty, biegunkaRzadko: zapalenie trzustki	Często: nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka Rzadko: zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy	Bardzo często: nudności Często: wymioty, bóle brzucha i biegunkaNiezbyt często: wzdęciaRzadko: zapalenie trzustki,dyspepsja, przebarwienia błony śluzowej, zaburzenia smaku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
	Niezbyt często: przemijające	Często: zwiększenie

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

	zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT),Rzadko: zapalenie wątroby	aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny we krwiRzadko: choroby wątroby, takie jak ciężka hepatomegaliaze stłuszczeniem
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: wysypka (bez objawów ogólnych) Bardzo rzadko: martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa- Johnsona i rumieńwielopostaciowy	Często: wysypka, łysienie	Niezbyt często: wysypka i świądRzadko: pokrzywka, przebarwienia paznokci i skóry, potliwość
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
	Często: bóle stawowe, choroby mięśniRzadko: rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych	Często: bóle mięśniNiezbyt często: miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
		Rzadko: częstomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
		Rzadko: ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: gorączka, letarg, zmęczenie	Często: gorączka, zmęczenie, złe samopoczucie	Często: złe samopoczucie Niezbyt często: gorączka, uogólnione bóle i osłabienie Rzadko: dreszcze, bóle w klatcepiersiowej i zespół objawów grypopodobnych

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Wiele z wymienionych w tabeli reakcji niepożądanych występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów nadwrażliwych na abakawir. Z tego powodu pacjentów z jakimkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4). Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość na abakawir Objawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości są zaznaczone pogrubioną czcionką. Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednak występowały reakcje bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawy ogólnoustrojowe, takie jak ospałość i złe samopoczucie.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Skóra	Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa)
Układ pokarmowy	Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie jamy

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

ustnej

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Układ oddechowy	Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa
Różne	Gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia neurologiczne ipsychiczne	Bóle głowy, parestezje
Zaburzenia hematologiczne	Limfopenia
Wątroba i trzustka	Podwyższone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe	Bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej
Zaburzenia urologiczne	Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem leczenia abakawirem, oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Reakcje niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego związane z zydowudyną Niedokrwistość, neutropenia i leukopenia występują częściej podczas stosowania leku w wyższych dawkach (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV (zwłaszcza jeśli już przed zastosowaniem terapii notowano zmniejszoną rezerwę szpikową) oraz zwłaszcza u pacjentów z mianem komórek CD4 poniżej 100/mm 3 . W takim przypadku może okazać się niezbędna redukcja dawek leku lub przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Niedokrwistość może wymagać przetoczenia krwi. Częstość występowania neutropenii była wyższa u tych pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia leczenia zydowudyną liczba neutrofili oraz stężenia hemoglobiny i witaminy B 12 w surowicy były niskie. Kwasica mleczanowa Podczas stosowania zydowudyny obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone śmiercią, zazwyczaj związane z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Lipoatrofia Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej, w szczególności w obrębie twarzy, kończyn i pośladków. Pacjentów przyjmujących Trizivir należy często badać i przeprowadzać wywiad w celu wykrycia objawów lipoatrofii. W razie stwierdzenia rozwoju lipoatrofii, nie należy kontynuować leczenia produktem Trizivir (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększać się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reakcji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące przedawkowania produktu Trizivir są ograniczone. Nie odnotowano żadnych specyficznych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu abakawiru, zydowudyny lub lamiwudyny, z wyjątkiem tych, które są wymieniane jako reakcje niepożądane. W przypadku przedawkowania należy obserwować, czy nie wystąpią u pacjenta objawy zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności należy wdrożyć standardowe leczenie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, zastosowanie ciągłej hemodializy może okazać się skuteczne w przypadku jej przedawkowania, nie zostało to jednak zbadane. Wydaje się, że hemodializa i dializa otrzewnowa mają ograniczony wpływ na eliminację zydowudyny, ale wzmagają one eliminację jej glukuronidowego metabolitu. Nie wiadomo, czy abakawir może zostać usunięty z organizmu w wyniku dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna Złożone produkty lecznicze przeciwwirusowe stosowane ogólnie w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC: J05AR04. Mechanizm działania Abakawir, lamiwudyna i zydowudyna są nuklezydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy i silnymi selektywnymi inhibitorami replikacji wirusa HIV-1 i HIV-2. Wszystkie trzy substancje są kolejno metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do odpowiednich 5’-trójfosforanów (TP). Trójfosforan lamiwudyny i trójfosforan karbowiru (aktywna trójfosforanowa postać abakawiru) i trójfosforan zydowudyny stanowią substraty i są zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV. Niemniej jednak głównym mechanizmem ich działania przeciwwirusowego jest włączanie się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zakończenia replikacji. Trójfosforany abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny wykazują znacząco mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną, a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna i newirapina). W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną, a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: dydanozyna i interferon-alfa). Przeciwwirusowe działanie abakawiru w hodowlach komórkowych nie było antagonizowane, gdy lek był stosowany w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): dydanozyną, emtrycytabiną, stawudyną lub tenofowirem, nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) newirapiną lub inhibitorem proteazy (PI) amprenawirem. Oporność in vitro Oporność HIV-1 na lamiwudynę jest związana ze zmianą M184I, lub częściej, M184V w łańcuchu aminokwasów w pobliżu aktywnego miejsca odwrotnej transkryptazy wirusowej.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporne na abakawir szczepy wirusa HIV-1 wyizolowano in vitro i są one związane ze specyficznymi genotypowymi zmianami w regionie kodonu (kodony M184V, K65R, L74V i Y115F) odwrotnej transkryptazy (RT). Oporność na abakawir rozwija się stosunkowo powoli in vitro wymagając wielokrotnych mutacji dla klinicznie istotnego zwiększenia w EC 50 w porównaniu do dzikiego szczepu wirusa. Oporność in vivo (pacjenci wcześniej nieleczeni) Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych schematami przeciwwirusowymi zawierającymi lamiwudynę. Większość pacjentów doświadczających niepowodzenia klinicznego w schemacie zawierającym abakawir w rejestracyjnych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Combivir (połączenie stałych dawek lamiwudyny i zydowudyny) wykazała albo brak zmian związanych z NRTI w stosunku do wyjściowych (15%) lub tylko selekcję M184V albo M184I (78%).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita częstość selekcji dla M184V albo M184I była wysoka (85%), a selekcji L74V, K65R i Y115F nie obserwowano (patrz Tabela). Pojawiały się również mutacje analogów tymidyny (TAM), które są selekcjonowane przez zydowudynę (8%).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	Abakawir + Combivir
Liczba pacjentów	282
Liczba niepowodzeń wirusologicznych	43
Liczba genotypów “On-Therapy”	40 (100%)
K65R	0
L74V	0
Y115F	0
M184V/I	34 (85%)
TAMs1	3 (8%)

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Liczba pacjentów z  1mutacją analogów tymidyny (TAM). TAM mogły być selekcjonowane, kiedy analogi tymidyny były kojarzone z abakawirem. W jednej metaanalizie ośmiu badań klinicznych TAM nie były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir bez zydowudyny (0/127), ale były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir i Combivir (3/40, 8%). Dodatkowo, selekcja L74V i K65R była zmniejszona podczas podawania z ZDV (K65R: bez ZDV: 13.127, 10%; z ZDV: 1/86, 1%; L74V: bez ZDV: 51/127, 40%; z ZDV: 2/86, 2%). Oporność in vivo (pacjenci uprzednio leczeni) Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych schematami przeciwwirusowymi zawierającymi lamiwudynę i powodują wysoki poziom oporności na lamiwudynę. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Podobnie, obecność TAM przynosi zwiększenie oporności na ZDV. Znaczące klinicznie zmniejszenie wrażliwości na abakawir wykazano w szczepach wyizolowanych od leczonych wcześniej pacjentów z niekontrolowanym namnażaniem wirusów opornych na inne inhibitory nukleozydów. W metaanalizie pięciu badań klinicznych, w których abakawir był dodany w celu zintensyfikowania leczenia, u 123 spośród 166 pacjentów (74%) występowała mutacja M184V/I, u 50 (30%) – T215Y/F, u 45 (27%) – M41L, u 30 (18%) – K70R, a u 25 (15%) – D67N.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie występowała mutacja K65R, a mutacje L74V i Y115F były niezbyt częste (  3%). Modelowanie regresją logarytmiczną prognostycznej wartości genotypu [dostosowanej do wartości początkowej HIV-1 RNA (vRNA) w osoczu, liczby komórek CD4+, liczby i czasu trwania wcześniejszych kuracji przeciwretrowirusowych] wykazało, że występowanie 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na NRTI była związana ze zmniejszoną odpowiedzią w 4. tygodniu (p=0,015) lub 4 albo więcej mutacji średnio w 24. tygodniu (p  0,012). Dodatkowo wprowadzenie aminokwasu na pozycji 69 lub mutacja Q151M, zazwyczaj znajdowana w powiązaniu z A62V, V751, F77L i Y116F, powoduje wysoki poziom oporności na abakawir.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Początkowa mutacja odwrotnej transkryptazy	Tydzień 4.(n = 166)
n	Średnia zmiana vRNA(log10 c/ml)	Odsetek z<400 kopii/ml v. RNA
Brak	15	-0,96	40%
Tylko M184V	75	-0,74	64%
Dowolna pojedyncza mutacja NRTI	82	-0,72	65%
Dowolne dwie mutacje związane z NRTI	22	-0,82	32%
Dowolne trzy mutacje związane z NRTI	19	-0,30	5%
Cztery lub więcej mutacji związanych z NRTI	28	-0,07	11%

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność fenotypowa i oporność krzyżowa Aby wystąpiła oporność fenotypowa na abakawir konieczna jest mutacja M184V z przynajmniej jedną, inną mutacją wyselekcjonowaną przez abakawir, lub M184V z mnogimi TAM. Fenotypowa oporność krzyżowa na inne NRTI z mutacją wyłącznie M184V lub M184I jest ograniczona. Zydowudyna, didanozyna, stawudyna i tenofowir zachowują swoje działanie przeciwretrowirusowe na takie odmiany HIV-1. Występowanie mutacji M184V razem z K65R zwiększa krzyżową oporność na abakawir i tenofowir, didanozynę i lamiwudynę, a M184V z L74V zwiększa krzyżową oporność na abakawir, didanozynę i lamiwudynę. Występowanie mutacji M184V razem z Y115F zwiększa krzyżową oporność na abakawir i lamiwudynę. Właściwe stosowanie abakawiru powinno uwzględniać aktualnie zalecane algorytmy oporności. Krzyżowa oporność na abakawir lamiwudynę lub zydowudynę i leki przeciwwirusowe innych klas (tj. inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) jest mało prawdopodobna.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dotychczas przeprowadzono jedno randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą i kontrolowane placebo, porównujące działania podawanych w skojarzeniu abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny z podawanymi w skojarzeniu indynawirem, lamiwudyną i zydowudyną u pacjentów uprzednio nieleczonych. Ze względu na dużą liczbę przypadków przedwczesnego przerwania terapii (42% pacjentów zakończyło terapię randomizowaną przed 48. tygodniem), nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków, biorąc pod uwagę równoważne warunki prowadzenia terapii w 48. tygodniu. Pomimo, że w schematach leczenia zawierających abakawir lub indynawir odnotowano podobne działanie przeciwwirusowe, wyrażone jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym mianem wirusa [≤ 400 kopii/ml; w grupie wszystkich pacjentów włączonych do leczenia (ITT) wynosił 47% do 49%; w grupie pacjentów, którzy zakończyli leczenie (AT): 86% do 94% dla skojarzeń zawierających odpowiednio abakawir i indynawir, wyniki przemawiają na korzyść skojarzeń zawierających indynawir, zwłaszcza w podgrupie pacjentów z wysokim mianem wirusa (wartość początkowa >100 000 kopii/ml; ITT, 46% do 55%; AT, 84% do 93%, odpowiednio dla abakawiru i indynawiru).

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym (1:1:1), podwójnie zaślepionym, kontrolowanym, placebo badaniu ACT5095 przeprowadzonym z udziałem 1147 wcześniej nie leczonych, dorosłych pacjentów, porównywano 3 schematy leczenia: zydowudyna (ZDV), lamiwudyna (3TC), abakawir (ABC), efawirenz (EFV) vs. ZDV/3TC/EFV vs. ZDV/3TC/ABC. Po upływie połowy 32 tygodniowego badania wykazano, że terapia trójnukleotydowa ZDV/3TC/ABC jest mniej skuteczna od pozostałych dwóch, niezależnie od początkowego poziomu wiremii (< lub > od 100 000 kopii/ml), przy czym 26% przypadków z grupy ZDV/3TC/ABC, 16% z grupy ZDV/3TC/EFV i 13% z grupy stosującej schemat czterolekowy oceniono jako niepowodzenie wirusologiczne (RNA HIV >200 kopii/ml). W 48 tygodniu leczenia odsetek pacjentów z RNA HIV <50 kopii/ml wynosił w schematach ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV i ZDV/3TC/ABC/EFV odpowiednio 63%, 80% i 86%. Komisja ds.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

monitorowania danych dotyczących bezpieczeństwa wstrzymała na tym etapie badania grupy ZDV/3TC/ABC z powodu wysokiego odsetka pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym. Pozostałe grupy kontynuowały badanie w formie zaślepionej. Po upływie połowy 144-tygodniowego badania terapię u 25% pacjentów z grupy ZDV/3TC/ABC/EFV i 26% pacjentów z grupy ZDV/3TC/EFV oceniono jako niepowodzenie wirusologicznie. Nie było znaczącej różnicy w czasie do wystąpienia pierwszego niepowodzenia wirusologicznego (p=0,73, log-rank test) pomiędzy tymi dwiema grupami. W badaniu tym dodanie ABC do ZDV/3TC/EFV nie zwiększało skuteczności w sposób znaczący.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

		ZDV/3TC/ABC	ZDV/3TC/EFV	ZDV/3TC/ABC/EFV
niepowodzenie wirusologiczne (HIVRNA >200 kopii/ml)	32 tygodnie	26%	16%	13%
144 tygodnie	–	26%	25%
powodzenie wirusologiczne (48 tyg. HIV RNA < 50kopii/ml)		63%	80%	86%

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym obecnie niewielkim, otwartym badaniu pilotażowym prowadzonym wśród dotychczas nie leczonych produktami przeciwretrowirusowymi pacjentów, u których stosowano w skojarzeniu abakawir, lamiwudynę, zydowudynę oraz efawirenz, liczba pacjentów z niewykrywalnym mianem wirusa (<400 kopii/ml) wynosiła około 90%, w tym u 80% pacjentów odnotowano <50 kopii/ml po 24 tygodniach terapii. Nie ma obecnie informacji dotyczących stosowania produktu Trizivir u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych, u pacjentów, u których inne rodzaje terapii okazały się nieskuteczne oraz u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby (<50 komórek CD 4 /mm 3 ). Stopień korzyści wynikających z zastosowania takiego skojarzenia leków nukleozydowych u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych uzależniony będzie od rodzaju i czasu trwania dotychczasowej terapii, która może prowadzić do wyselekcjonowania szczepów wirusa HIV-1, wykazujących krzyżową oporność na abakawir, lamiwudynę lub zydowudynę.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dotychczas nie ma wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Trizivir w skojarzeniu z NNRTI lub PI.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Abakawir, lamiwudyna i zydowudyna wchłaniają się szybko i dobrze z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w postaci doustnej u pacjentów dorosłych wynosi odpowiednio około 83%, 80-85% i 60-70%. W badaniu farmakokinetyki przeprowadzonym wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, parametry farmakokinetyczne abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w stanie równowagi były podobne jak w przypadku zastosowania produktu Trizivir lub podania w skojarzeniu lamiwudyny z zydowudyną w jednej tabletce oraz abakawiru. Parametry te były też podobne do uzyskanych w badaniu biorównoważności produktu Trizivir przeprowadzonym u zdrowych ochotników. W badaniu biorównoważności porównano produkt Trizivir z pojedynczymi produktami zawierającymi 300 mg abakawiru, 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny przyjmowanymi jednocześnie. Badano także wpływ pokarmu na szybkość i stopień wchłaniania.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano biorównoważność produktu Trizivir w stosunku do pojedynczych produktów zawierających 300 mg abakawiru, 150 mg lamiwudyny i 300 mg zydowudyny w zakresie parametrów AUC 0-  i C max . Pokarm zmniejszał szybkość wchłaniania po podaniu produktu Trizivir – niewielkie zmniejszenie C max (średnio 18-32%) oraz wydłużenie t max (o około 1 godzinę), ale stopień wchłaniania (AUC 0-  ) nie ulegał zmianie. Te zmiany nie zostały uznane za istotne klinicznie i nie zachodzi potrzeba stosowania ograniczeń w przyjmowaniu pokarmów podczas podawania produktu Trizivir. W dawkach terapeutycznych u pacjentów (jedna tabletka produktu Trizivir dwa razy na dobę), średnie C max w stanie stacjonarnym abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny w osoczu wynosi odpowiednio 3,49  g  h/ml (45%), 1,33  g  h/ml (33%) i 1,56  g  h/ml (83%). Odpowiednie wartości C min dla abakawiru nie mogły być ustalone, a wynoszą 0,14  g/ml (70%) dla lamiwudyny i 0,01  g/ml (64%) dla zydowudyny.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie AUC dla abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny między kolejnymi dawkami podawanymi co 12 godzin wynoszą odpowiednio 6,39  g  h/ml (31%), 5,73  g  h/ml (31%) i 1,50  g  h/ml (47%). Niewielkie zwiększenie C max zydowudyny (28%) obserwowano podczas jej podawania jednocześnie z lamiwudyną, niemniej jednak całkowita ekspozycja (AUC) nie ulegała istotnej zmianie. Zydowudyna nie wpływa na farmakokinetykę lamiwudyny. Obserwowano wpływ abakawiru na zydowudynę (obniżenie C max o 20%) i na lamiwudynę (obniżenie C max o 35%). Dystrybucja Badania po podaniu dożylnym wykazały, że średnia objętość dystrybucji abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 0,8, 1,3 i 1,6 l/kg. Lamiwudyna w dawkach wyższych niż terapeutyczne charakteryzuje się farmakokinetyką liniową i w małym stopniu wiąże się z głównymi białkami osocza, albuminami (<36% albumin surowicy w warunkach in vitro ). Wiązanie zydowudyny z białkami osocza wynosi 34% do 38%.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania dotyczące wiązania z białkami osocza w warunkach in vitro wskazują, że abakawir w stężeniach terapeutycznych wiąże się jedynie w niewielkim lub umiarkowanym stopniu z białkami ludzkiego osocza (~49%). Wskazuje to na niskie prawdopodobieństwo interakcji z innymi lekami w mechanizmie wypierania z połączeń z białkami osocza. Interakcje dotyczące wypierania z miejsc wiązania nie zostały określone dla produktu Trizivir. Dane wskazują, że abakawir, lamiwudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek PMR/surowica stężeń lamiwudyny i zydowudyny po upływie 2-4 godzin od ich doustnego podania, wynosił odpowiednio 0,12 i 0,5. Rzeczywista wielkość przenikania lamiwudyny do OUN i jej wpływ na skuteczność kliniczną nie są znane. Badania dotyczące abakawiru wykazały, że stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu mieści się w przedziale 30-44%.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podczas podawania 600 mg abakawiru dwa razy na dobę obserwowane wartości stężeń maksymalnych były 9-krotnie wyższe niż wartość IC 50 abakawiru i wynosiły 0,08  g/ml lub 0,26  M. Metabolizm Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu jak i w moczu, jest 5'-glukuronid, który stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Jako metabolit zydowudyny podawanej dożylnie zidentyfikowano 3’-amino-3'-deoksytymidynę (AMT). Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i mechanizmu glukuronidacji, w którym powstaje kwas 5’-karboksylowy i 5’-glukuronid, stanowiące około 66% dawki wydalanej z moczem. Eliminacja Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym klirensem nerkowym (>70%) zachodzącym z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek. Zmniejszenie dawek jest wymagane u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤30 ml/min (patrz punkt 4.2). W badaniach zydowudyny podawanej dożylnie stwierdzono, że średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz średniego klirensu ogólnoustrojowego wynosiły odpowiednio 1,1 godziny i 1,6 l/h/kg.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy zydowudyny określono na około 0,34 l/h/kg, co wskazuje na znaczny udział w wydalaniu przez nerki przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. Stężenie zydowudyny w osoczu wzrasta u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Średni okres półtrwania abakawiru w osoczu wynosi około 1,5 godz. Po wielokrotnym podaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji leku. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów głównie z moczem. Metabolity i abakawir w postaci nie zmienionej wydalane z moczem stanowią około 83% podanej dawki abakawiru, pozostała część jest wydalana z kałem. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Dane farmakokinetyczne uzyskano oddzielnie dla abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z nielicznych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z marskością wątroby wynika, że w przypadku niewydolności wątroby może dojść do kumulacji zydowudyny ze względu na zmniejszenie glukuronidacji. Dane uzyskane w populacji pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzenia czynności wątroby. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru przebadano u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg abakawiru; mediana (zakres) wartości AUC wyniosła 24,1 (10,4 do 54,8) μg·h/ml. Analiza wyników pokazała, że następowało zwiększenie AUC abakawiru średnio (90% CI) 1,89-krotne [1,32; 2,70], i zwiększenie okresu półtrwania w fazie eliminacji średnio (90% CI) 1,58-krotne [1,22; 2,04].

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawek abakawiru u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby, ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na abakawir w tej grupie pacjentów. Na podstawie danych dotyczących abakawiru i zydowudyny, nie zaleca się stosowania produktu Trizivir u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Stwierdzono, że okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 5 do 7 godzin. Wartość średnia klirensu ogólnoustrojowego lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym udziałem klirensu nerkowego (>70%), zachodzącego w mechanizmie organicznego transportu kationowego. Badania przeprowadzone w grupie pacjentów z zaburzeniem czynności nerek pokazują, że zaburzenie to wpływa na proces eliminacji lamiwudyny.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania przeprowadzone z zydowudyną podawaną dożylnie wykazują, że średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosi 1,1 godziny, oraz że klirens ogólnoustrojowy wynosi 1,6 l/h/kg. Klirens nerkowy zydowudyny szacuje się na 0,34 l/h/kg, co wskazuje na eliminację leku poprzez przesączanie kłębuszkowe i aktywny transport kanalikowy w nerkach. Stężenia zydowudyny są podwyższone u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci nie zmienionej z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, w związku z tym nie jest konieczna redukcja dawek u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min) może być konieczna modyfikacja dawek lamiwudyny i zydowudyny.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu w takim przypadku wskazane jest stosowanie abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny jako odrębnych produktów. Trizivir jest przeciwwskazany u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie są dostępne wyniki badań dotyczące stosowania skojarzonej terapii abakawirem, lamiwudyną i zydowudyną u zwierząt. Klinicznie istotnymi toksycznymi działaniami tych trzech produktów leczniczych są: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia. Działanie mutagenne i rakotwórcze Ani abakawir, ani lamiwudyna czy zydowudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak inne analogi nukleozydów, hamują replikację komórkowego DNA w testach przeprowadzanych in vitro na komórkach ssaków, takich jak test na komórkach chłoniaka u myszy. W przeprowadzonych badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała genotoksyczności w dawkach, po których jej stężenie w osoczu przekracza ponad 40-50-krotnie stężenia kliniczne. W testach mikrojądrowych, przeprowadzonych na myszach i szczurach po wielokrotnym podaniu doustnej dawki zydowudyna wykazuje działanie klastogenne.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W limfocytach krwi obwodowej pacjentów chorych na AIDS leczonych zydowudyną, obserwowano także zwiększoną liczbę uszkodzeń chromosomów. Badanie pilotażowe wykazało, że zydowudyna jest włączana do jądrowego DNA leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet ciężarnych, przyjmujących zydowudynę w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w zapobieganiu przeniesienia wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów krwi pępowinowej noworodków matek leczonych zydowudyną. Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; ekspozycja była równoważna z uzyskiwaną u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie tych leków utrzymuje się znacznie wyższy poziom włączania analogów nukleozydów do DNA w wielu narządach płodu oraz że występuje w nich więcej skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane. Abakawir ma słabą zdolność powodowania uszkodzeń chromosomów w zastosowanych wysokich stężeniach zarówno w testach in vitro jak i in vivo i dlatego potencjalne ryzyko u ludzi musi być rozważone w porównaniu do oczekiwanych korzyści z leczenia. Nie było wykonywane badanie dotyczące działania rakotwórczego abakawiru, lamiwudyny i zydowudyny podawanych w skojarzeniu. W badaniach długoterminowych dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie stwierdzono działania rakotwórczego lamiwudyny. W badaniach rakotwórczości zydowudyny po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, stwierdzono późny rozwój nowotworów wywodzących się z nabłonka pochwy. Następne wykonane badanie rakotwórczości dotyczyło podania dopochwowego i potwierdziło hipotezę, że powstawanie nowotworów wywodzących się z nabłonka pochwy było wynikiem miejscowego narażenia nabłonka pochwy u gryzoni na wysokie stężenia niezmetabolizowanej zydowudyny w moczu.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono innych rodzajów nowotworów związanych z podawaniem zydowudyny u żadnej z płci u żadnego z gatunków zwierząt. Dodatkowo przeprowadzono dwa badania na myszach dotyczące rakotwórczości po podaniu przez łożysko. W pierwszym badaniu, przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Raka w USA, zydowudyna w najwyższych tolerowanych dawkach była podawana ciężarnym myszom pomiędzy 12. a 18. dniem ciąży. U rocznego potomstwa poddanego w okresie płodowym działaniu najwyższych dawek leku (420 mg/kg masy ciała), stwierdzono wzrost częstości występowania nowotworów płuc, wątroby oraz narządów rozrodczych u samic. W drugim badaniu przeprowadzonym na myszach podawano zydowudynę w dawkach do 40 mg/kg mc. przez 24 miesiące, ekspozycję na lek rozpoczynając w okresie płodowym, od 10 dnia ciąży. Wyniki badania wskazują, że następował jedynie późny rozwój nowotworów wywodzących się z nabłonka pochwy, obserwowany z podobną częstością i w podobnym czasie jak w standardowych badaniach rakotwórczości leku po podaniu doustnym.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Drugie badanie nie wykazało zatem, że zydowudyna działa rakotwórczo po podaniu przez łożysko. Podsumowując, ze względu na wykazane w pierwszym badaniu zwiększenie częstości występowania nowotworów po podaniu przez łożysko, należy brać pod uwagę potencjalne ryzyko takiego działania w porównaniu do spodziewanych korzyści terapeutycznych. Badania rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach, którym podawano abakawir doustnie wykazały zwiększenie częstości występowania złośliwych i niezłośliwych nowotworów. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków i w gruczole tarczowym u samców szczurów oraz w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i w tkance podskórnej u samic. Większość tych nowotworów występowała po najwyższych dawkach abakawiru 330 mg/kg mc./dobę u myszy i 600 mg/kg mc./dobę u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór napletka, który występował po dawce 110 mg/kg mc. u myszy.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ogólnoustrojowa ekspozycja u myszy i szczurów, która nie wywoływała tych działań była od 3 do 7 razy większa, niż występująca u ludzi podczas leczenia. Chociaż kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane, dane te sugerują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi. Toksyczność powtarzanych dawek W badaniach toksyczności abakawir powodował zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Nie ma danych z badań klinicznych, że abakawir jest hepatotoksyczny. Ponadto nie obserwowano u ludzi autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie. Obserwowano lekkie zmiany degeneracyjne w mięśniu sercowym myszy i szczurów po podawaniu abakawiru przez 2 lata. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek była od 7 do 24 razy większa niż ta, której można się spodziewać u ludzi. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało określone.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność dotycząca reprodukcji Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lamiwudyny, były jednak sygnały o większej częstości występowania martwych płodów w badaniu na królikach, u których narażenie ogólnoustrojowe było stosunkowo niskie, w porównaniu z uzyskiwanym u ludzi. Nie stwierdzono takiego działania u szczurów, nawet przy wysokim narażeniu ogólnoustrojowym. Zydowudyna miała podobne działanie u obu gatunków zwierząt, ale tylko przy bardzo wysokim narażeniu ogólnoustrojowym. Dawki zydowudyny toksyczne dla matki, podawane szczurom w okresie organogenezy, powodowały zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych. Przy niższych dawkach leku nie obserwowano jednak zaburzeń w rozwoju płodów. Abakawir wykazuje toksyczne działanie na rozwijający się zarodek oraz płód u szczurów, ale nie wykazuje takiej toksyczności u królików.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obejmuje ona zmniejszenie masy ciała płodu, obrzęk płodu oraz wzrost częstości występowania zmian szkieletowych (wad rozwojowych szkieletu) i wczesnych wewnątrzmacicznych zgonów płodu oraz zwiększenie liczby martwych urodzeń. Nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków odnośnie teratogennego działania abakawiru ze względu na toksyczność w okresie zarodkowo-płodowym. Badania wpływu na płodność u szczurów wykazały, że abakawir nie wykazuje takiego działania u samców i samic. Podobnie, ani lamiwudyna ani zydowudyna nie wykazują żadnego wpływu na płodność. Nie wykazano wpływu zydowudyny na liczbę, morfologię oraz ruchliwość plemników u mężczyzn.

CHPL leku Trizivir, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg + 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: celuloza mikrokrystaliczna, karboksymetyloskrobia sodowa (typ A), magnezu stearynian. Otoczka tabletki: Opadry Green 03B11434 zawierający: hypromelozę, tytanu dwutlenek, glikol polietylenowy, lak aluminiowy indygokarminy, żelaza tlenek żółty. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki Trizivir są dostępne w opakowaniach zawierających 60 tabletek w nieprzezroczystych blistrach PCTFE/PVC-Al lub zabezpieczonych przed dziećmi blistrach PVC/PCTFE/PVC-Al/Papier lub w butelkach HDPE zawierających 60 tabletek, z zamknięciem zabezpieczonym przed dziećmi. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kivexa 600 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 300 mg lamiwudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka 600 mg/300 mg zawiera 1,7 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110) i 2,31 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Pomarańczowe tabletki powlekane w kształcie kapsułek, z wytłoczonym napisem GS FC2 po jednej stronie.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Kivexa jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia abakawirem powinno się przeprowadzić badanie obecności alleli HLA- B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA- B*5701.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być zlecana przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Zalecana dawka produktu Kivexa to jedna tabletka raz na dobę. Dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg Produktu Kivexa nie należy stosować u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg, ponieważ tabletka zawiera ustaloną dawkę, która nie może być zmniejszona. Kivexa jest produktem złożonym i nie należy go przepisywać pacjentom, u których jest konieczne dostosowywanie dawek poszczególnych składników. Dostępne są oddzielne produkty abakawiru lub lamiwudyny w przypadku konieczności przerwania leczenia lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych. W takim przypadku lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie są obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Ze względu na związane z wiekiem zmiany, takie jak osłabienie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, w tej grupie wiekowej zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością. Zaburzenia czynności nerek Produkt Kivexa nie jest zalecany do leczenia pacjentów z klirensem kreatyniny  30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego produkt Kivexa nie jest zalecany do czasu przeprowadzenia właściwej oceny.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dawkowanie

U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) zalecana jest ścisła kontrola, obejmująca, jeżeli to możliwe, kontrolę stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kivexa u dzieci o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Kivexa można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Patrz punkty 4.4 i 4.8.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W tym rozdziale uwzględnione zostały specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny. Nie ma dodatkowych środków ostrożności, ani ostrzeżeń specjalnych dotyczących produktu Kivexa. Reakcje nadwrażliwości (patrz także punkt 4.8) Stosowanie abakawiru związane jest z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (ang. hypersensitivity reactions, HSR) (patrz punkt 4.8) charakteryzujących się wystąpieniem gorączki i (lub) wysypki oraz innych objawów wskazujących na zmiany wielonarządowe. Obserwowano reakcje nadwrażliwości po zastosowaniu abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie wdrożono odpowiedniego postępowania. Ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednakże, reakcje nadwrażliwości na abakawir były zgłaszane z mniejszą częstością u pacjentów, którzy nie są nosicielami tych alleli. Z tego względu należy przestrzegać następujących zaleceń:  Status nosicielstwa HLA-B*5701 musi zawsze być udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia.  Nigdy nie należy rozpoczynać leczenia produktem Kivexa u pacjentów, u których występuje HLA-B*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701 i u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir (np. Ziagen, Trizivir, Triumeq).  Należy natychmiast przerwać leczenie produktem Kivexa, nawet u pacjentów bez alleli HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Opóźnienie przerwania leczenia produktem Kivexa po wystąpieniu nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia zagrażającej życiu reakcji.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

 Po przerwaniu leczenia produktem Kivexa z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości, pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu Kivexa ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir (np. Ziagen, Trizivir, Triumeq).  Ponowne rozpoczęcie stosowania produktów zawierających abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości na abakawir może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja początkowa i może wystąpić zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon.  Aby uniknąć ponownego podania abakawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabletki produktu Kivexa.  Opis kliniczny reakcji nadwrażliwości na abakawir Reakcje nadwrażliwości na abakawir dobrze scharakteryzowano podczas badań klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy zwykle występowały w ciągu pierwszych sześciu tygodni (mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia. Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i (lub) wysypkę. Inne objawy przedmiotowe i podmiotowe, które obserwowano w przebiegu reakcji nadwrażliwości na abakawir, są opisane szczegółowo w punkcie 4.8 (Opis wybranych działań niepożądanych); są to między innymi objawy ze strony układu oddechowego i objawy żołądkowo-jelitowe. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit. Objawy dotyczące reakcji nadwrażliwości nasilają się podczas trwania leczenia i mogą zagrażać życiu. Objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Rzadko, u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godzin po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem (patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych). Ponowne rozpoczęcie podawania abakawiru u tych pacjentów powinno odbywać się w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zapalenie trzustki Notowano przypadki zapalenia trzustki, jednak związek przyczynowy z lamiwudyną lub abakawirem nie jest jasny. Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego – Leczenie trzema nukleozydami: notowano duży stopień nieskuteczności wirusologicznej i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy abakawir z lamiwudyną był podawany raz na dobę w skojarzeniu z fumaranem dizoproksylu tenofowiru. – Ryzyko niepowodzenia wirusologicznego podczas stosowania produktu Kivexa mogłoby być większe niż w przypadku stosowania innych opcji leczenia (patrz punkt 5.1). Choroby wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Kivexa u pacjentów z istotnymi chorobami wątroby.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania produktu Kivexa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z uprzednio występującymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Pacjenci z jednoczesnym przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem reakcji niepożądanych ze strony wątroby.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów. Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych produktów zawierających lamiwudynę, które są wskazane w leczeniu HBV. Jeżeli leczenie produktem Kivexa pacjentów jednocześnie zakażonych HBV zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby (patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych produktów zawierających lamiwudynę, które są wskazane w leczeniu HBV).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i takie zdarzenia mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy pouczyć o tym, że ani Kivexa, ani żaden inny lek przeciwretrowirusowy nie powoduje wyleczenia z zakażenia wirusem HIV, oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia wirusem HIV. Dlatego też pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Zdarzenia sercowo-naczyniowe Mimo że dostępne dane z badań klinicznych i obserwacyjnych abakawiru wykazują niespójne wyniki, kilka badań sugeruje zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zwłaszcza zawału mięśnia sercowego) u pacjentów leczonych abakawirem. W związku z tym, przepisując produkt Kivexa, należy podjąć działania w celu zminimalizowania wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii). Ponadto w przypadku leczenia pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, należy rozważyć alternatywne opcje leczenia w stosunku do schematu leczenia zawierającego abakawir. Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, przyjmujących produkt Kivexa, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie produktu Kivexa i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 ml/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pacjentów. Mogą wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną (takie jak zaburzenia żołądkowo- jelitowe i zaburzenia czynności wątroby). Pacjentów przyjmujących produkt Kivexa, u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30- 49 ml/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy zastosowaniu produktu Kivexa.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie produktu Kivexa i ustalić schemat leczenia opierając się o jego poszczególne składniki. Interakcje z lekami Produktu leczniczego Kivexa nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę. Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Kivexa zawiera barwnik azowy – żółcień pomarańczową, który może powodować reakcje alergiczne. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Kivexa zawiera abakawir i lamiwudynę, dlatego podczas jego stosowania mogą wystąpić wszelkiego rodzaju interakcje typowe dla tych substancji. Badania kliniczne nie wykazały istotnych klinicznie interakcji pomiędzy abakawirem i lamiwudyną. Abakawir jest metabolizowany przez enzymy glukuronylotransferazy UDP (UGT – UDP- glucuronyltransferase) oraz przez dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne podawanie środków wzmagających lub hamujących enzymy UGT lub ze związkami eliminowanymi przez dehydrogenazę alkoholową może zmieniać narażenie na abakawir. Lamiwudyna jest usuwana z organizmu przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny do moczu w nerkach odbywa się pod wpływem nośników kationów organicznych (OCTs – organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT może zwiększać narażenie na lamiwudynę.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

Abakawir i lamiwudyna nie są znacząco metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P450 (takich jak CYP 3A4, CYP 2C9 i CYP 2D6), ani nie mogą pobudzać tego układu enzymów. Lamiwudyna nie hamuje enzymów cytochromu P450. Abakawir wykazuje ograniczone możliwości hamowania procesów metabolicznych z udziałem enzymu CYP 3A4. Badania in vitro wykazały, że abakawir nie hamuje enzymów CYP 2C9 ani CYP 2D6 oraz że może hamować cytochrom P450 1A1 (CYP 1A1). Dlatego też jest małe potencjalne ryzyko interakcji z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydami i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie z udziałem enzymów P450. Produktu Kivexa nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4). Poniższa lista interakcji nie może być uznana za wyczerpującą, ale jest reprezentatywna dla badanych grup leków.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

Leki wg grupy terapeutycznej	InterakcjaZmiany średnich geometrycznych (%)(Możliwy mechanizm)	Zalecenia dotyczące podawania skojarzonego
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Dydanozyna i abakawir	Nie badano interakcji.	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
Dydanozyna i lamiwudyna	Nie badano interakcji.
Zydowudyna i abakawir	Nie badano interakcji.
Zydowudyna i lamiwudyna Zydowudyna: 300 mg w dawce pojedynczejLamiwudyna: 150 mg w dawce pojedynczej	Lamiwudyna: AUC Zydowudyna: AUC 
Emtrycytabina i lamiwudyna	Nie badano interakcji.	Ze względu na podobieństwa, produktu Kivexa nie należy stosować jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimijak emtrycytabina.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Trimetoprim z sulfametoksazolem (ko-trimoksazol) i abakawir	Nie badano interakcji.	Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu Kivexa.Jeśli wskazane jest jednoczesne stosowanie ko- trimoksazolu, należy obserwować u pacjenta objawy kliniczne.Stosowanie dużych dawek trimetoprimuz sulfametoksazolemw leczeniu zapalenia płuc wywołanego Pneumocystis jirovecii (PCP) oraz toksoplazmozy nie zostało zbadane, więc należy gounikać.
Trimetoprim + sulfametoksazol (ko-trimoksazol) i lamiwudyna (160 mg + 800 mg raz na dobę przez 5 dni i 300 mg w dawce pojedynczej)	Lamiwudyna: AUC 40%Trimetoprim: AUC Sulfametoksazol : AUC 
	(hamowanie aktywności nośników kationów organicznych)
LEKI PRZECIWPRĄTKOWE
Ryfampicyna i abakawir	Nie badano interakcji.	Brak wystarczających
	Możliwe nieznaczne	danych do sformułowania
	zwiększenie stężenia	zaleceń dotyczących
	abakawiru w osoczu w	modyfikacji dawki.
	wyniku indukcji UGT.
Ryfampicyna i lamiwudyna	Nie badano interakcji.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

Leki wg grupy terapeutycznej	InterakcjaZmiany średnich geometrycznych (%)(Możliwy mechanizm)	Zalecenia dotyczące podawania skojarzonego
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital i abakawir	Nie badano interakcji.Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu, wwyniku indukcji UGT.	Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.
Fenobarbital i lamiwudyna	Nie badano interakcji.
Fenytoina i abakawir	Nie badano interakcji. Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia abakawiru w osoczu, indukcjiwyniku UGT.	Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.Należy obserwować stężenie fenytoiny.
Fenytoina i lamiwudyna	Nie badano interakcji leków.
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONIŚCI RECEPTORA HISTAMINOWEGOH2)
Ranitydyna i abakawir	Nie badano interakcji.	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
Ranitydyna i lamiwudyna	Nie badano interakcji.Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych.
Cymetydyna i abakawir	Nie badano interakcji.	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
Cymetydyna i lamiwudyna	Nie badano interakcji.Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne.Cymetydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych.
LEKI CYTOTOKSYCZNE
Kladrybina i lamiwudyna	Nie badano interakcji.In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny,co w warunkach klinicznych może prowadzić do utratyskuteczności kladrybiny	Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jestzalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

	stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudynyz kladrybiną.
OPIOIDY
Metadon i abakawir(40 do 90 mg raz na dobę przez 14 dni i 600 mg w dawce pojedynczej,następnie 600 mg dwa razy na dobę przez 14 dni)	Abakawir: AUC Cmax 35%Metadon: CL/F 22%	Nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu Kivexa.U większości pacjentów, konieczność modyfikacji dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być konieczne ponowne dobranie dawki metadonu.
Metadon i lamiwudyna	Nie badano interakcji.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

RETINOIDY
Retinoidy (np. izotretynoina) i abakawir	Nie badano interakcji.Możliwe interakcje wynikające ze wspólnej drogi eliminacji przez dehydrogenazę alkoholową.	Brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki.
Retinoidy (np. izotretynoina) i lamiwudynaBrak badań dotyczących interakcji.	Nie badano interakcji.
RÓŻNE
Etanol i abakawir(0,7 g/kg mc. w dawce pojedynczeji 600 mg w dawce pojedynczej)	Abakawir: AUC 41% Etanol: AUC (hamowanie dehydrogenazy alkoholowej)	Nie ma konieczności modyfikacji dawki.
Etanol i lamiwudyna	Nie badano interakcji.
Roztwór sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) / lamiwudyna	Pojedyncza dawka lamiwudyny w postaci roztworu doustnego 300 mgLamiwudyna:AUC  14%; 32%; 36%Cmax  28%; 52%, 55%.	Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Kivexa z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1, w sytuacjach, gdy nie można uniknąćdługotrwałego podawania

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

		skojarzonego.
Riocyguat i abakawir	Riocyguat W warunkach in vitro abakawir hamuje enzym CYP 1A1. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki riocyguatu (0,5 mg) pacjentom zakażonym HIV, przyjmującym w skojarzeniu abakawir, dolutegrawir i lamiwudynę (w dawce600 mg/50 mg/300 mg raz na dobę), powodowało około 3- krotne zwiększenie AUC(0-∞) riocyguatu, w porównaniu do historycznych wartości AUC(0-∞) riocyguatu,zgłaszanych u osób zdrowych.	Może być konieczne zmniejszenie dawki riocyguatu. W celu sprawdzenia zaleceń dotyczących dawkowania riocyguatu, należy zapoznać się informacją o tym leku.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Interakcje

Skróty:  = zwiększenie;  = zmniejszenie;  = brak znaczącej zmiany; AUC = pole pod krzywą stężenia do czasu; C max = stężenie maksymalne; CL/F = klirens po podaniu doustnym Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem abakawiru wykazano toksyczne działanie na rozwijające się zarodki i płody u szczurów, ale nie u królików. W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem lamiwudyny wykazano zwiększenie częstości wczesnych śmierci zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Substancje czynne produktu Kivexa mogą hamować replikację DNA komórkowego, a abakawir wykazywał działanie rakotwórcze w modelach zwierzęcych (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. U ludzi wykazano przenikanie abakawiru i lamiwudyny przez łożysko.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w ciąży leczonych abakawirem, w tym u ponad 800, u których stosowano abakawir w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad tysiąca, u których stosowano abakawir w drugim i trzecim trymestrze, nie wykazano wpływu na występowanie wad rozwojowych u płodu ani toksyczności dla płodu/noworodka. U kobiet w ciąży, u których stosowano lamiwudynę, w tym u ponad 1000 w pierwszym trymestrze ciąży i u ponad 1000 w drugim i trzecim trymestrze, nie wykazano wpływu na występowanie wad rozwojowych u płodu ani toksyczności dla płodu/noworodka. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Kivexa w czasie ciąży, ale z powyższych danych wynika, że ryzyko wpływu na występowanie wad rozwojowych płodu u ludzi jest znikome. U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktem leczniczym zawierającym lamiwudynę, takim jak produkt Kivexa, które w trakcie leczenia zaszły w ciążę, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu stosowania lamiwudyny.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaburzenia mitochondrialne W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir przenika również do mleka u ludzi. Na podstawie danych od ponad 200 par matka-dziecko leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy niemowląt karmionych piersią przez matki leczone z powodu HIV są bardzo małe (<4% stężenia w surowicy matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów niewykrywalnych, kiedy dzieci karmione piersią osiągają wiek 24 tygodni. Nie ma danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano, że ani abakawir, ani lamiwudyna nie mają wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów i obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz możliwe działania niepożądane produktu Kivexa.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane odnotowane dla produktu Kivexa były zgodne ze znanymi profilami bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny podawanych w postaci oddzielnych produktów. W przypadku wielu z nich nie ma całkowitej pewności co do tego, czy były związane z substancjami czynnymi, z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w terapii zakażenia wirusem HIV, czy też są one wynikiem przebiegu samego procesu chorobowego. Wiele z reakcji niepożądanych wymienionych w tabeli poniżej występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów nadwrażliwych na abakawir. Z tego powodu pacjentów z jakimkolwiek z tych objawów należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane uznane za mające co najmniej możliwy związek z przyjmowaniem abakawiru lub lamiwudyny są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do  1/10), niezbyt często (>1/1000 do  1/100), rzadko (>1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Układy narządów	Abakawir	Lamiwudyna
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niezbyt często: neutropeniai niedokrwistość (obydwie czasami ciężkie), trombocytopenia,Bardzo rzadko: aplazja układu czerwonokrwinkowego
Zaburzenia układu immunologicznego	Często: nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często: brak łaknienia Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa	Bardzo rzadko: kwasicamleczanowa
Zaburzenia układu nerwowego	Często: ból głowy	Często: ból głowy, bezsenność, Bardzo rzadko: obwodowa neuropatia (lub parestezje)
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia		Często: kaszel, objawy ze stronynosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Często: nudności, wymioty, biegunkaRzadko: odnotowano zapalenie trzustki, ale związek przyczynowy z abakawirem jest niepewny	Często: nudności, wymioty, bóle brzucha lub skurcze, biegunka Rzadko: zwiększenie aktywności amylazy w surowicy.Notowano przypadki zapalenia trzustki.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Niezbyt często: przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) Rzadko: zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: wysypka (bez objawów ogólnych) Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka	Często: wysypka, łysienieRzadko: obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe, tkanki łącznej i kości		Często: bóle stawów, choroby mięśniRzadko: rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza)
Objawy ogólne i stany w miejscu podania	Często: gorączka, letarg, zmęczenie	Często: ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, gorączka

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość na abakawir Objawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych, albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości są zaznaczone pogrubioną czcionką. Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i (lub) wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednak występowały reakcje bez wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawy ogólnoustrojowe, takie jak ospałość i złe samopoczucie.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Skóra	Wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa)
Układ pokarmowy	Nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie jamy ustnej
Układ oddechowy	Duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa
Różne	Gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia neurologiczne i psychiczne	Bóle głowy, parestezje
Zaburzenia hematologiczne	Limfopenia
Wątroba i trzustka	Podwyższone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe	Bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej
Zaburzenia urologiczne	Zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godzin. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem leczenia abakawirem, oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dawkowania raz na dobę u dzieci i młodzieży pochodzą z badania ARROW (COL105677), w którym 669 zakażonych HIV-1 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 12 miesięcy do ≤ 17 lat) otrzymywało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). W obrębie tej grupy, 104 zakażonych HIV-1 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 25 kg otrzymywało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną w postaci produktu Kivexa podawanego raz na dobę. Nie zaobserwowano dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży stosujących dawkowanie raz lub dwa razy na dobę w porównaniu do populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano żadnych specyficznych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu abakawiru lub lamiwudyny, z wyjątkiem tych, które są wymieniane jako objawy niepożądane. W przypadku przedawkowania należy obserwować, czy nie wystąpią u pacjenta objawy zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności należy wdrożyć standardowe leczenie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, zastosowanie hemodializy może okazać się skuteczne w przypadku jej przedawkowania, nie zostało to jednak zbadane. Nie wiadomo, czy abakawir może zostać usunięty z organizmu w wyniku dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze przeciwwirusowe do stosowania ogólnego w leczeniu zakażeń HIV, kod ATC: J05AR02. Mechanizm działania Abakawir i lamiwudyna są nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors , NRTI) i silnymi, selektywnymi inhibitorami replikacji HIV-1 i HIV-2 (LAV2 i EHO). Zarówno abakawir i lamiwudyna są kolejno metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do odpowiednich 5’-trójfosforanów (TP). Trójfosforan lamiwudyny i trójfosforan karbowiru (aktywna trójfosforanowa postać abakawiru) stanowią substraty i są zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy wirusa HIV. Niemniej jednak głównym mechanizmem ich działania przeciwwirusowego jest włączanie się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zakończenia replikacji.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trójfosforany abakawiru i lamiwudyny wykazują znacząco mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza. W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: dydanozyna, newirapina i zydowudyna). Przeciwwirusowe działanie abakawiru w hodowlach komórkowych nie było antagonizowane, gdy lek był stosowany w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): dydanozyną, emtrycytabiną, stawudyną, tenofowirem lub zydowudyną, nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) newirapiną lub inhibitorem proteazy (PI) amprenawirem. Działanie przeciwwirusowe in vitro Wykazano, że tak abakawir, jak i lamiwudyna hamują replikację laboratoryjnych i wyodrębnionych klinicznie szczepów HIV w wielu rodzajach komórek, w tym w liniach przekształconych komórek T, w liniach pochodnych monocytów (makrofagów) oraz w pierwotnych hodowlach aktywowanych limfocytów krwi obwodowej (PBLs, ang.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

peripheral blood lymphocytes) i monocytów (makrofagów). Stężenie leku konieczne do zmniejszenia replikacji wirusowej o 50% (EC 50 ) lub stężenie hamujące 50% (IC 50 ) zmieniały się w zależności od wirusa i rodzaju komórki żywiciela. Średnie EC 50 abakawiru w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 zawierało się w zakresie od 1,4 do 5,8  M. Mediany lub średnie wartości EC 50 lamiwudyny w stosunku do szczepów laboratoryjnych HIV-1 zawierały się w zakresie od 0,007 do 2,3  M. Średnie EC 50 w stosunku do laboratoryjnych szczepów HIV-2 (LAV2 i EHO) abakawiru zawierały się w zakresie od 1,57 do 7,5  M, a lamiwudyny – od 0,16 do 0,51  M. Wartości EC 50 abakawiru w stosunku do grupy M podtypów (A-G) HIV-1 zawierało się w zakresie od 0,002 do 1,179  M, w stosunku do grupy O – od 0,022 do 1,21  M, a w stosunku do izolatów HIV-2 – od 0,024 do 0,49  M.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości EC 50 lamiwudyny w stosunku do podtypów (A-G) HIV-1 zawierało się w zakresie od 0,001 do 0,170  M, w stosunku do grupy O – od 0,030 do 0,160  M, a w stosunku do izolatów HIV-2 – od 0,002 do 0,120  M w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Próbki HIV-1 pobrane przed leczeniem od wcześniej nieleczonych pacjentów, bez substytucji aminokwasowych związanych z opornością, zostały poddane ocenie z zastosowaniem albo testu wielocyklowego Virco Antivirogram™ (n=92 z COL40263), albo testu jednocyklowego Monogram Biosciences PhenoSense™ (n=138 z ESS30009). Uzyskano z nich mediany wartości EC 50 abakawiru odpowiednio 0,912  M (zakres: 0,493 do 5,017  M) i 1,26  M (zakres 0,72 do 1,91  M) oraz mediany wartości EC 50 lamiwudyny odpowiednio 0,429  M (zakres: 0,200 do 2,007  M) i 2,38  M (1,37 do 3,68  M).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trzech badaniach przeprowadzono fenotypowe analizy wrażliwości szczepów wyodrębnionych klinicznie od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo z podtypami nie-B grupy M HIV-1. W każdym z badań obserwowano, że wszystkie wirusy były w pełni wrażliwe tak na abakawir, jak i na lamiwudynę; w jednym badaniu występowały 104 wyodrębnione szczepy, które zawierały podtypy A i A1 (n=26), C (n=1), D (n=66), oraz krążące formy rekombinowane (CRFs, ang. circulating recombinant forms) AD (n=9), CD (n=1), oraz złożone rekombinanty międzypodtypowe (ang: complex inter-subtype recombinant)_cpx (n=1), w drugim badaniu występowało 18 wyodrębnionych szczepów, zawierających podtyp G (n=14) i CRF AG (n=4) z Nigerii oraz trzecie badanie sześciu wyodrębnionych szczepów (n=4 CRF AG, n=1 A i n=1 nieokreślony) z Abidżanu (Wybrzeże Kości Słoniowej).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy HIV-1 (CRF01 AE, n=12; CRF02 AG n=12 i Podtyp C lub CRF AC, n=13), wyodrębnione od 37 nieleczonych pacjentów z Afryki i z Azji, były wrażliwe na abakawir (krotność zmiany IC 50 <2,5) i na lamiwudynę (krotność zmiany IC 50 <3,0), z wyjątkiem dwóch szczepów CRF02 AG z krotnością zmiany 2,9 i 3,4 dla abakawiru. Szczepy grupy O wyodrębnione od pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo, badane na działanie lamiwudyny, były wysoce wrażliwe. W kulturach komórkowych wykazano działanie przeciwwirusowe abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną przeciw wyodrębnionym szczepom podtypu nie-B i szczepom HIV-2 z równoważnym działaniem przeciwwirusowym jak dla wyodrębnionych szczepów podtypu B. Oporność Oporność in vivo Oporne na abakawir szczepy HIV-1 zostały wyodrębnione in vitro w dzikim szczepie HIV-1 (HXB2) i są związane ze specyficznymi zmianami genetycznymi w regionie kodującym odwrotnej transkryptazy RT (kodony M184V, K65R, L74V i Y115).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Selekcjonowanie dla mutacji M184V występowało w pierwszej kolejności i skutkowało dwukrotnym zwiększeniem IC 50 . Dalsze pasażowanie w warunkach zwiększanego stężenia leku powodowało selekcjonowanie podwójnych mutantów RT 65R/184V i 74V/184V lub potrójnego mutanta RT 74V/115Y/184V. Dwie mutacje powodowały 7-8-krotną zmianę wrażliwości na abakawir, a złożenie trzech mutacji było potrzebne do wywołania ponad 8-krotnej zmiany wrażliwości. Pasażowanie z opornym na zydowudynę wyodrębnionym klinicznie szczepem RTMC, również selekcjonowało mutację 184V. Oporność HIV-1 na lamiwudynę jest związana ze zmianą M184I lub częściej M184V w łańcuchu aminokwasów w pobliżu aktywnego miejsca odwrotnej transkryptazy wirusowej. Pasażowanie HIV-1 (HXB2) z jednoczesnym zwiększaniem stężenia 3TC, wywołuje powstawanie wirusów wysoce (>100 do >500-krotne) opornych na lamiwudynę i dochodzi do szybkiego selekcjonowania mutacji RT M184I lub V.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość IC 50 dla dzikiego wirusa HXB2 wynosi 0,24 do 0,6  M, podczas gdy IC 50 dla HXB2 zawierającego M184V wynosi >100 do 500  M. Leczenie przeciwwirusowe w zależności od oporności genotypowej lub fenotypowej Oporność in vivo (pacjenci wcześniej nieleczeni) Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych schematami przeciwwirusowymi zawierającymi lamiwudynę. W szczepach wyizolowanych od większości pacjentów leczonych przeciwwirusowo bez powodzenia w schemacie zawierającym abakawir, wykazano w podstawowych badaniach klinicznych albo brak zmian związanych z NRTI w porównaniu do wartości początkowych (45%), albo wyselekcjonowanie tylko mutacji M184V lub M184I (45%). Całkowita częstość wyselekcjonowania mutacji M184V lub M184I była wysoka (54%), a mniej częsta była selekcja mutacji L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%) (patrz poniższa tabela).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że dołączenie zydowudyny do schematu leczenia zmniejszało częstość selekcjonowania L74V i K65R podczas stosowania abakawiru (z zydowudyną: 0/40, bez zydowudyny: 15/192, 8%).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie	Abakawir+Combivir1	Abakawir +lamiwudyna +NNRTI	Abakawir +lamiwudyna + PI (lub PI/rytonawir)	Razem
Liczba pacjentów	282	1094	909	2285
Liczbaniepowodzeń wirusologicznych	43	90	158	306
Liczbagenotypów“On-Therapy”	40 (100%)	51 (100%)2	141 (100%)	232 (100%)
K65R	0	1 (2%)	2 (1%)	3 (1%)
L74V	0	9 (18%)	3 (2%)	12 (5%)
Y115F	0	2 (4%)	0	2 (1%)
M184V/I	34 (85%)	22 (43%)	70 (50%)	126 (54%)
TAM3	3 (8%)	2 (4%)	4 (3%)	9 (4%)

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1. Combivir jest połączeniem stałych dawek lamiwudyny i zydowudyny. 2. W tym 3 niepowodzenia wirusologiczne i 4 niepotwierdzone niepowodzenia wirusologiczne. 3. Liczba pacjentów z  1 mutacją analogów tymidyny (TAM). TAM mogły być selekcjonowane kiedy analogi tymidyny były kojarzone z abakawirem. W jednej metaanalizie ośmiu badań klinicznych TAM nie były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir bez zydowudyny (0/127), ale były selekcjonowane przez schematy zawierające abakawir i tymidynowe analogi zydowudyny (22/86, 26%). Oporność in vivo (pacjenci uprzednio leczeni) Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych schematami przeciwwirusowymi zawierającymi lamiwudynę i powodują wysoki poziom oporności na lamiwudynę. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Znaczące klinicznie zmniejszenie wrażliwości na abakawir wykazano w szczepach wyizolowanych od leczonych wcześniej pacjentów z niekontrolowanym namnażaniem wirusów opornych na inne inhibitory nukleozydów. W metaanalizie pięciu badań klinicznych, w których abakawir był dodany w celu zintensyfikowania leczenia, u 123 spośród 166 pacjentów (74%) występowała mutacja M184V/I, u 50 (30%) – T215Y/F, u 45 (27%) – M41L, u 30 (18%) – K70R, a u 25 (15%) – D67N. Nie występowała mutacja K65R, a mutacje L74V i Y115F były niezbyt częste (  3%).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Modelowanie regresją logarytmiczną prognostycznej wartości genotypu [dostosowanej do wartości początkowej HIV-1 RNA (vRNA) w osoczu, liczby komórek CD4+, liczby i czasu trwania wcześniejszych kuracji przeciwretrowirusowych] wykazało, że występowanie 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na NRTI była związana ze zmniejszoną odpowiedzią w 4. tygodniu (p=0,015) lub 4 albo więcej mutacji średnio w 24. tygodniu (p  0,012). Dodatkowo wprowadzenie aminokwasu na pozycji 69 lub mutacja Q151M, zazwyczaj znajdowana w powiązaniu z A62V, V751, F77L i Y116F, powoduje wysoki poziom oporności na abakawir.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Początkowa mutacja odwrotnej transkryptazy	Tydzień 4.(n = 166)
n	Średnia zmiana vRNA(log10 c/ml)	Odsetek z<400 kopii/ml v. RNA
Brak	15	-0,96	40%
Tylko M184V	75	-0,74	64%
Dowolna pojedyncza mutacja NRTI	82	-0,72	65%
Dowolne dwie mutacje związane z NRTI	22	-0,82	32%
Dowolne trzy mutacje związane z NRTI	19	-0,30	5%
Cztery lub więcej mutacji związanych z NRTI	28	-0,07	11%

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność fenotypowa i oporność krzyżowa Aby wystąpiła oporność fenotypowa na abakawir konieczna jest mutacja M184V z przynajmniej jedną, inną mutacją wyselekcjonowaną przez abakawir, lub M184V z mnogimi TAM. Fenotypowa oporność krzyżowa na inne NRTI z mutacją wyłącznie M184V lub M184I jest ograniczona. Zydowudyna, dydanozyna, stawudyna i tenofowir zachowują swoje działanie przeciwretrowirusowe na takie odmiany HIV-1. Występowanie mutacji M184V razem z K65R zwiększa krzyżową oporność na abakawir i tenofowir, dydanozynę i lamiwudynę, a M184V z L74V zwiększa krzyżową oporność na abakawir, dydanozynę i lamiwudynę. Występowanie mutacji M184V razem z Y115F zwiększa krzyżową oporność na abakawir i lamiwudynę. Łatwo dostępne algorytmy interpretacji genotypowej oporności na leki i dostępne komercyjnie testy wrażliwości określiły kliniczne punkty odcięcia dla zmniejszonego działania abakawiru i lamiwudyny, jako odrębnych leków.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Można przewidzieć skuteczność, częściową skuteczność lub oporność na podstawie bezpośredniego pomiaru wrażliwości albo przez oszacowanie fenotypu oporności HIV1 na podstawie genotypu wirusowego. Właściwe zastosowanie abakawiru i lamiwudyny może być wskazywane za pomocą tych aktualnie zalecanych algorytmów oporności. Krzyżowa oporność na abakawir lub lamiwudynę i leki przeciwwirusowe innych klas (tj. inhibitory proteazy lub nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy) jest mało prawdopodobna. Doświadczenie kliniczne Doświadczenie kliniczne z abakawirem i lamiwudyną, stosowanymi w skojarzeniu raz na dobę, opiera się głównie na czterech badaniach u pacjentów wcześniej nieleczonych CNA30021, EPZ104057 (badanie HEAT), ACTG5202 i CNA109586 (badanie ASSERT) oraz na dwóch badaniach u pacjentów wcześniej leczonych CAL30001 i ESS30008.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo Skojarzenie lamiwudyny i abakawiru podawanych w jednej dawce dobowej zostało ocenione w 48-tygodniowym wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu, z podwójnie ślepą próbą (CNA 30021) u 770 dorosłych zakażonych wirusem HIV, dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo. Zakażenie wirusem HIV pierwotnie przebiegało u nich bezobjawowo (grupa A wg CDC). Zostali oni randomizowani do grupy otrzymującej abakawir (ABC) 600 mg raz na dobę lub 300 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z lamiwudyną 300 mg raz na dobę i efawirenzem 600 mg raz na dobę. Wyniki podsumowano w tabeli poniżej. Wynik skuteczności w 48. tygodniu w badaniu CNA30021 w stosunku do wartości początkowych w grupach HIV-1 RNA i CD4 (ITTe TLOVR pacjenci wcześniej nieleczeni ART)

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ABC raz na dobę+ 3TC + EFV (n=384)	ABC 2 razy na dobę+ 3TC + EFV (n=386)
Populacja ITT-E Analiza TLOVR	Odsetek z HIV-1 RNA <50 kopii/ml
Wszyscy pacjenci	253/384 (66%)	261/386 (68%)
Grupa początkowego RNA<100 000 kopii/ml	141/217 (65%)	145/217 (67%)
Grupa początkowego RNA>=100 000 kopii/ml	112/167 (67%)	116/169 (69%)
Grupa początkowegoCD4<50	3/6 (50%)	4/6 (67%)
Grupa początkowegoCD4 50-100	21/40 (53%)	23/37 (62%)
Grupa początkowegoCD4 101-200	57/85 (67%)	43/67 (64%)
Grupa początkowegoCD4 201-350	101/143 (71%)	114/170 (67%)
Grupa początkowegoCD4 >350	71/109 (65%)	76/105 (72%)
zmniejszenie HIV-1 RNA o 1 log lub do <50 kopii/mlWszyscy pacjenci	372/384 (97%)	373/386 (97%)

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobną skuteczność kliniczną (wartość estymowana dla różnicy schematów leczenia – 1,7, 95% CI -8,4; 4,9) stwierdzono w obydwu schematach leczenia. Mogą zostać wyciągnięte wnioski, że w 95% przedziale ufności rzeczywista różnica w przewadze nie jest większa niż 8,4% podczas dawkowania dwa razy na dobę. Potencjalne różnice są zbyt małe, aby wyciągnąć ogólny wniosek, że abakawir podawany raz na dobę ma nie mniejszą skuteczność, niż abakawir podawany dwa razy na dobę. Występowała także, ogółem niska częstość niepowodzeń wirusologicznych (miano wirusa  50 kopii/ml) w obydwu leczonych grupach: otrzymujących lek raz i dwa razy na dobę (odpowiednio 10% i 8%). W małej liczbie próbek analizy genotypowej występowała tendencja w kierunku zwiększonej częstości mutacji związanej z lekami NRTI podczas dawkowania raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem abakawiru dwa razy na dobę. Nie można na tej podstawie wyciągnąć jednoznacznych wniosków ze względu na małą liczbę danych w tym badaniu.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z niektórych badań porównawczych z produktem Kivexa są sprzeczne, to znaczy HEAT, ACTG5202 i ASSERT. Wieloośrodkowe badanie EPZ104057 (badanie HEAT) trwało 96 tygodni, było randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo. Podstawowym celem była ocena względnej skuteczności abakawiru z lamiwudyną (ABC/3TC; 600 mg/300 mg) i tenofowir z emtrycytabiną (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), każdego z leków podawanego raz na dobę w skojarzeniu z lopinawirem z rytonawirem (LOPV/r, 800 mg/200 mg) u dorosłych pacjentów zakażonych HIV, wcześniej nieleczonych. Zasadnicza analiza skuteczności została przeprowadzona w 48. tygodniu, z kontynuacją badania do 96. tygodnia, i wykazała co najmniej równoważność terapii. Podsumowanie wyników znajduje się poniżej. Odpowiedź wirusologiczna na podstawie HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml Analiza populacji ITT narażonej na lek, typu M=F, w tym zmiana leczenia

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź wirusologiczna	ABC/3TC +LPV/r(N = 343)	TDF/FTC + LPV/r (N = 345)
Tydzień 48	Tydzień 96	Tydzień 48	Tydzień 96
Odpowiedź całkowita (podzielona wg początkowego HIV-1 RNA)	231/343 (68%)	205/343 (60%)	232/345 (67%)	200/345 (58%)
Odpowiedź w grupie z początkowymHIV-1 RNA <100 000 kopii/ml	134/188(71%)	118/188(63%)	141/205(69%)	119/205(58%)
Odpowiedź w grupie z początkowymHIV-1 RNA 100 000 kopii/ml	97/155 (63%)	87/155 (56%)	91/140 (65%)	81/140 (58%)

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obydwu schematach leczenia obserwowano podobną odpowiedź wirusologiczną (estymacja punktowa dla różnicy leczenia w 48 tygodniu: 0,39%, 95% CI: -6,63; 7,40). Badanie ACTG 5202 było wieloośrodkowym porównawczym randomizowanym badaniem, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby z podawaniem abakawiru z lamiwudyną lub emtrycytabiny z tenofowirem w skojarzeniu z podawaniem w próbie otwartej efawirenzu lub atazanawiru z rytonawirem w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1, wcześniej nieleczonych. Przed włączeniem do badania pacjenci byli podzieleni według zawartości HIV-1 RNA w osoczu <100 000 lub ≥100 000 kopii/ml. Pośrednia analiza z ACTG 5202 wykazała, że stosowanie abakawiru z lamiwudyną powiązane było ze statystycznie znamiennym, większym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego niż stosowanie emtrycytabiny z tenofowirem (definiowane jako wiremia >1000 kopii/ml w lub po 16. tygodniu i przed 24.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniem lub HIV-1 RNA >200 kopii/ml w lub po 24 tygodniach) u pacjentów z poziomem wiremii przed włączeniem do badania≥100 000 kopii/ml (szacowany wskaźnik ryzyka: 2,33; 95% CI: 1,46; 3,72, p = 0,0003). (DSMB, ang. Data Safety Monitoring Board) zaleca rozważenie zmiany w sposobie leczenia wszystkich pacjentów w grupie o wysokim mianie wirusa, z powodu zauważonych różnic w skuteczności. Pacjenci z grupy o niskiej wiremii początkowej pozostali w badaniu, a ich leczenie pozostało niejawne („zaślepione”). Analiza danych uzyskanych od pacjentów z grupy o niskiej wiremii wykazała w podstawowych terapiach nukleozydowych brak widocznych różnic w odsetkach pacjentów bez niepowodzenia wirusologicznego w 96. tygodniu. Wyniki są przedstawione poniżej: – 88,3% leczonych ABC/3TC i 90,3% leczonych TDF/FTC w skojarzeniu z atazanawirem z rytonawirem jako trzecim lekiem, różnica leczenia -2,0% (95% CI -7,5%; 3,4%), – 87,4% leczonych ABC/3TC i 89,2% leczonych TDF/FTC w skojarzeniu z efawirenzem jako trzecim lekiem, różnica leczenia -1,8% (95% CI -7,5%; 3,9%).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniu CNA109586 (badanie ASSERT) abakawiru z lamiwudyną (ABC/3TC; 600 mg/300 mg) i tenofowiru z emtrycytabiną (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), każdy z leków stosowano raz na dobę w skojarzeniu z efawirenzem (EFV, 600 mg) u dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo, u których nie występował HLA-B*5701. Podsumowanie wyników wirusologicznych znajduje się w poniższej tabeli. Odpowiedź wirusologiczna w 48. tygodniu, <50 kopii/ml oceniana w analizie TLOVR, w populacji ITT narażonych na lek

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ABC/3TC + EFV (N = 192)	TDF/FTC + EFV (N = 193)
Odpowiedź całkowita	114/192 (59%)	137/193 (71%)
Odpowiedź w grupie z początkowym HIV-1 RNA <100 000 kopii/ml	61/95 (64%)	62/83 (75%)
Odpowiedź w grupie z początkowym HIV-1RNA 100 000 kopii/ml	53/97 (55%)	75/110 (68%)

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 48. tygodniu obserwowano mniejszą częstość odpowiedzi wirusologicznej dla ABC/3TC w porównaniu do TDF/FTC (estymacja punktowa dla różnicy leczenia: 11,6%; 95% CI : 2,2; 21,1). Pacjenci uprzednio leczeni przeciwretrowirusowo Dane z dwóch badań, CAL30001 I ESS30008 wykazały, że u pacjentów wcześniej leczonych produktem leczniczym Kivexa raz na dobę, ma on podobną skuteczność wirusologiczną jak abakawir 300 mg dwa razy na dobę z lamiwudyną 300 mg raz na dobę lub 150 mg dwa razy na dobę. W badaniu CAL 300001, 182 pacjentów uprzednio leczonych przeciwwirusowo bez powodzenia zostało randomizowanych i otrzymało leczenie albo produktem Kivexa raz na dobę albo abakawirem dwa razy na dobę oraz lamiwudyną 300 mg raz na dobę razem z tenofowirem i IP lub NNRTI przez 48 tygodni. Obserwowano podobną redukcję RNA HIV-1, mierzoną jako różnicę średniego i początkowego pola pod krzywą, wskazującą na to, że grupa otrzymująca produkt Kivexa była nie gorsza (non-inferior) niż grupa otrzymująca abakawir z lamiwudyną dwa razy na dobę (odpowiednio: AAUCMB, -1,65 log 10 kopii/ml versus -1,83 log 10 kopii/ml; 95% CI -0,13, 0,38).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów z RNA HIV-1  50 kopii/ml (50% versus 47%) i  400 kopii/ml (54% versus 57%) w 48 tygodniu był także podobny w obu grupach (populacja ITT). Jednakże ze względu na fakt, że były tylko umiarkowane doświadczenia u zakwalifikowanych do badania pacjentów oraz występowały w grupach różne początkowe miana wirusa, wyniki badania należy interpretować z dużą ostrożnością. W badaniu ESS30008, 260 pacjentów z supresją wirusa, leczonych pierwotnie według schematu zawierającego abakawir 300 mg i lamiwudynę 150 mg, obydwa podawane dwa razy na dobę z IP lub NNRTI, zostali randomizowani do grupy z kontynuacją tego schematu lub zmieniali leczenie na produkt Kivexa i IP lub NNRTI przez 48 tygodni. Wyniki w 48. tygodniu wskazują, że w grupie otrzymującej produkt Kivexa obserwowano podobną (nie mniejszą) odpowiedź wirusologiczną jak w grupie otrzymującej abakawir i lamiwudynę, na podstawie odsetka pacjentów z RNA HIV-1  50 kopii/ml (odpowiednio 90% i 85%, 95% CI 2,7;13,5).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik czułości genotypowej (GSS, ang. genotypic sensitivity score) nie został określony przez MAH dla skojarzenia abakawiru i lamiwudyny. Odsetki pacjentów wcześniej leczonych w badaniu CAL30001 z HIV-1 RNA <50 kopii/ml w 48. tygodniu, w zależności od wyniku czułości genotypowej w zoptymalizowanej terapii tła (OBT, ang. optimised background therapy) zostały zestawione w tabeli. Został również oceniony wpływ na odpowiedź głównych mutacji zdefiniowanych przez IAS-USA dla abakawiru lub lamiwudyny oraz początkowych mutacji związanych z opornością na wiele NRT. Wartość GSS uzyskano z raportów Monogram, w których wrażliwy wirus miał przypisane wartości ‘1-4’ zależnie od liczby leków w terapii, a wirus o zmniejszonej wrażliwości miał przypisaną wartość ‘0’. Wyniki czułości genotypowej nie były określone dla wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w ramionach badania z abakawirem stosowanym raz na dobę i dwa razy na dobę w CAL30001 w podobnym odsetku mieli wyniki <2 lub ≥ 2 i z powodzeniem uzyskiwali supresję wirusa <50 kopii/ml w 48. tygodniu. Odsetek pacjentów w CAL30001 z <50 kopii /ml w 48. tygodniu według wyniku czułości genotypowej w OBT i liczby mutacji początkowych

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ABC + 3TC (stałe skojarzenie dawek raz na dobę) (n=94)Liczba mutacji początkowych1	ABC 2 razy na dobę + 3TC raz na dobę(n=88)
Wynik czułości genotypowejw OBT	Wszystkie	0-1	2-5	6+	Wszystkie
2	10/24 (42%)	3/24 (13%)	7/24 (29%)	0	12/26 (46%)
>2	29/56 (52%)	21/56 (38%)	8/56 (14%)	0	27/56 (48%)
Nieznany	8/14 (57%)	6/14 (43%)	2/14 (14%)	0	2/6 (33%)
Wszystkie	47/94 (50%)	30/94 (32%)	17/94 (18%)	0	41/88 (47%)

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 główne mutacje zdefiniowane przez IAS-USA dla abakawiru lub lamiwudyny oraz mutacje związane z opornością na wiele NRTI W badaniach CNA109586 (ASSERT) i CNA30021 u pacjentów wcześniej nieleczonych, dane genotypowe zostały uzyskane podczas badania przesiewowego lub przed rozpoczęciem leczenia, tylko od części pacjentów, jak również od tych pacjentów, którzy spełnili kryteria dla niepowodzenia leczenia. W poniższej tabeli zestawiono dane od części pacjentów dostępne w CNA30021, ale należy je interpretować ostrożnie. Wskaźniki wrażliwości na leki były przydzielone dla genotypów wirusowych od każdego z pacjentów z zastosowaniem algorytmu ANRS 2009 oporności genotypowej HIV-1 na leki. Każdy z leków, na który wirus był wrażliwy otrzymywał wskaźnik 1, a leki, dla których algorytm ANRS przewidywał oporność, miały przypisywaną wartość „0”. Odsetek pacjentów w badaniu CNA30021 z <50 kopii/ml w 48. tygodniu według wyniku czułości genotypowej (GSS) w OBT i liczby początkowych mutacji

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ABC raz na dobę + 3TC raz na dobę + EFV raz na dobę (N=384)Liczba początkowych mutacji1	ABC 2 razy na dobę + 3TC raz na dobę + EFVraz na dobę (N=386)
Wynik czułości genotypowejw OBT	Wszystkie	0-1	2-5	6+	Wszystkie
2	2/6 (33%)	2/6 (33%)	0	0	3/6 (50%)
>2	58/119 (49%)	57/119 (48%)	1/119 (<1%)	0	57/114 (50%)
Wszystkie	60/125 (48%)	59/125 (47%)	1/125 (<1%)	0	60/120 (50%)

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Główne mutacje zdefiniowane przez IAS-USA (grudzień 2009) dla abakawiru lub lamiwudyny. Dzieci i młodzież Porównanie dawkowania abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną obejmujące schematy dawkowania raz na dobę i dwa razy na dobę, przeprowadzono w trakcie randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania u zakażonych HIV pacjentów z populacji dzieci i młodzieży. Do badania ARROW (COL 105677) włączono 1206 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat i zastosowano dawki w przeliczeniu na masę ciała, zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (leczenie przeciwretrowirusowe zakażeń HIV u niemowląt i dzieci, 2006). Po 36 tygodniach stosowania schematu dawkowania obejmującego abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, 669 kwalifikujących się pacjentów zostało przydzielonych losowo do grupy kontynuującej leczenie abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną według schematu dawkowania dwa razy na dobę lub grupy, w której zmieniono dawkowanie na stosowanie raz na dobę, przez co najmniej 96 tygodni.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obrębie tej grupy, 104 pacjentów o masie ciała co najmniej 25 kg otrzymywało 600 mg abakawiru w skojarzeniu z 300 mg lamiwudyny w postaci produktu Kivexa podawanego raz na dobę, z medianą czasu ekspozycji wynoszącą 596 dni. Spośród 669 pacjentów zrandomizowanych w tym badaniu (w wieku od 12 miesięcy do ≤ 17 lat), wykazano nie mniejszą skuteczność leczenia w grupie, w której zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę jak w grupie stosującej abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, zgodnie z określonym marginesem równoważności -12%, dla pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci osiągnięcia <80 kopii/ml w tygodniu 48, jak i w tygodniu 96 (drugorzędowy punkt końcowy) oraz dla pozostałych badanych stężeń progowych (<200 kopii/ml, <400 kopii/ml, <1000 kopii/ml), których wszystkie wyniki znalazły się w marginesie równoważności.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup w zakresie różnorodności grup stosujących schemat raz na dobę versus dwa razy na dobę, wykazała brak istotnego wpływu płci, wieku lub miana wirusa w momencie randomizacji. Wyniki potwierdziły równoważność niezależnie od sposobu analizowania danych. U 104 pacjentów otrzymujących produkt Kivexa, w tym pacjentów o masie ciała pomiędzy 40 kg i 25 kg, supresja wirusa była podobna.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Tabletka złożona z abakawiru i lamiwudyny (FDC) wykazała biorównoważność z lamiwudyną i abakawirem podawanymi oddzielnie. Zostało to wykazane w badaniu z podaniem jednej dawki, w 3 różnych połączeniach FDC (na czczo) versus 2 × 300 mg tabletki abakawiru i 2 × 150 mg tabletki lamiwudyny (na czczo) versus FDC podawane z dietą bogatotłuszczową u zdrowych ochotników (n = 30). Po podaniu na czczo nie obserwowano znaczących różnic przedłużonego wchłaniania, co określono na podstawie pomiaru pola pod krzywą stężenie leku w osoczu – czas (AUC) i maksymalnego stężenia (C max ) każdego ze składników. Nie obserwowano także znaczącego wpływu pożywienia w przypadku podawania FDC na czczo i po posiłku. Wyniki tych badań wskazują, że FDC może być podawane niezależnie od posiłków. Właściwości farmakokinetyczne abakawiru i lamiwudyny są opisane poniżej. Wchłanianie Abakawir i lamiwudyna wchłaniają się szybko i dobrze z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowita biodostępność abakawiru i lamiwudyny w postaci doustnej u dorosłych wynosi odpowiednio około 83% i 80-85%. Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku (t max ) wynosi odpowiednio dla abakawiru i lamiwudyny około 1,5 godziny i 1,0 godzinę. Po podaniu pojedynczej dawki 600 mg abakawiru średnie (CV) C max wynosi 4,26  g/ml (28%) i średnie (CV) AUC  wynosi 11,95  g•h/ml (21%). Po podaniu wielokrotnych dawek doustnych lamiwudyny 300 mg raz na dobę przez 7 dni średnie (CV) w stanie stacjonarnym C max wynosi 2,04  g/ml (26%) i średnie (CV) AUC 24 wynosi 8,87  g•h/ml (21%). Dystrybucja Badania po podaniu dożylnym wykazały, że średnia objętość dystrybucji abakawiru i lamiwudyny wynosi odpowiednio 0,8 i 1,3 l/kg. Badania wiązania z białkami osocza in vitro wskazują, że abakawir w stężeniu terapeutycznym wiąże się słabo lub umiarkowanie z białkami osocza u ludzi (~49%).

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lamiwudyna w dawkach wyższych niż terapeutyczne charakteryzuje się farmakokinetyką liniową i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza (<36%) w warunkach in vitro . Wskazuje to na niskie prawdopodobieństwo interakcji z innymi lekami w mechanizmie wypierania z połączeń z białkami osocza. Dane wskazują, że abakawir i lamiwudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Badania dotyczące abakawiru wykazały, że stosunek AUC w PMR do AUC w osoczu mieści się w przedziale 30-44%. Podczas podawania 600 mg abakawiru dwa razy na dobę obserwowane wartości stężeń maksymalnych były 9-krotnie wyższe niż wartość IC 50 abakawiru i wynosiły 0,08  g/ml lub 0,26  M. Średni stosunek stężenia lamiwudyny w PMR i w surowicy po upływie 2-4 godzin od ich doustnego podania, wynosił około 12%. Rzeczywista wielkość przenikania lamiwudyny do OUN i jej wpływ na skuteczność kliniczną nie są znane.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Biotransformacja Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci nie zmienionej przez nerki. Metabolizm leku u ludzi odbywa się głównie z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i mechanizmu glukuronidacji, w którym powstaje kwas 5’-karboksylowy i 5’-glukuronid, stanowiące około 66% dawki. Te metabolity są wydalane z moczem. Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci nie zmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5-10%). Eliminacja Średni okres półtrwania abakawiru w osoczu wynosi około 1,5 godz. Po wielokrotnym podaniu doustnym abakawiru w dawce 300 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono znaczącej kumulacji leku. Eliminacja abakawiru odbywa się poprzez metabolizm wątrobowy, a następnie wydalanie metabolitów głównie z moczem.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolity i abakawir w postaci niezmienionej wydalane z moczem stanowią około 83% podanej dawki abakawiru, pozostała część jest wydalana z kałem. Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przewagą klirensu nerkowego (>70%) zachodzącego z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu Kivexa u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, ponieważ nie ma możliwości koniecznego dostosowania dawki (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa W badaniu przeprowadzonym u 20 pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących abakawir 300 mg dwa razy na dobę i tylko jedną dawką 300 mg przyjętą 24 godziny przed okresem pobierania próbek, średnia geometryczna końcowego wewnątrzkomórkowego okresu półtrwania trójfosforanu karbowiru w stanie stacjonarnym wynosiła 20,6 godziny w porównaniu do średniej geometrycznej okresu półtrwania abakawiru w osoczu wynoszącej 2,6 godziny.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W skrzyżowanym badaniu u 27 pacjentów zakażonych HIV, wewnątrzkomórkowe narażenie na karbowir-TP było większe podczas podawania abakawiru w dawce 600 mg raz na dobę (AUC 24,ss + 32%, C max24,ss + 99% i C trough + 18%) niż podczas dawkowania 300 mg dwa razy na dobę. U pacjentów otrzymujących 300 mg lamiwudyny raz na dobę, wewnątrzkomórkowy końcowy okres półtrwania trójfosforanu lamiwudyny oraz okres półtrwania lamiwudyny w osoczu były podobne (odpowiednio 16-19 godzin oraz 18-19 godzin). W skrzyżowanym badaniu u 60 zdrowych ochotników, wartości wewnątrzkomórkowych parametrów farmakokinetycznych lamiwudyny-TP były podobne (AUC 24,ss i C max24,ss ) lub mniejsze (C trough – 24%) dla lamiwudyny w dawce 300 mg podawanej raz na dobę w porównaniu do lamiwudyny dawkowanej 150 mg dwa razy na dobę. Ogólnie, wyniki te uzasadniają stosowanie 300 mg lamiwudyny i 600 mg abakawiru raz na dobę w leczeniu pacjentów zakażonych HIV.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo tego połączenia podawanego raz na dobę wykazano w podstawowym badaniu klinicznym (CNA30021, patrz: Doświadczenia kliniczne). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Dane farmakokinetyczne uzyskano osobno dla abakawiru i lamiwudyny. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Farmakokinetykę abakawiru przebadano u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) otrzymujących pojedynczą dawkę 600 mg abakawiru; mediana (zakres) wartości AUC wyniosła 24,1 (10,4 do 54,8) μg·h/ml. Analiza wyników pokazała, że następowało zwiększenie AUC abakawiru średnio (90% CI) 1,89-krotne [1,32; 2,70] i zwiększenie okresu półtrwania w fazie eliminacji średnio (90% CI) 1,58-krotne [1,22; 2,04]. Nie ma jednoznacznych zaleceń dotyczących zmniejszenia dawek abakawiru u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na znaczną zmienność ekspozycji na abakawir w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Na podstawie danych dotyczących abakawiru, nie zaleca się stosowania produktu Kivexa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Dane farmakokinetyczne uzyskano osobno dla abakawiru i lamiwudyny. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie, a około 2% podanej dawki leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Farmakokinetyka abakawiru u pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Badania z lamiwudyną wykazały, że stężenie w osoczu (AUC) zwiększa się u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek z powodu zmniejszonego klirensu.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zaleca się stosowania produktu Kivexa u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, ponieważ nie ma możliwości koniecznego dostosowania dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dzieci Abakawir jest szybko i dobrze wchłaniany u dzieci po podaniu w postaci doustnej. Z badań farmakokinetycznych u dzieci wynika, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC 24 równoważną uzyskanej po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej w postaciach zarówno roztworu doustnego, jak i tabletek według schematu dawkowania dwa razy na dobę. Całkowita biodostępność lamiwudyny (około 58 do 66%) była zmniejszona i bardziej zróżnicowana u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Jednakże, badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży z zastosowaniem tabletek wykazały, że dawkowanie raz na dobę pozwala osiągnąć wartość AUC 24 równoważną uzyskanej po zastosowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej według schematu dawkowania dwa razy na dobę.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z wyjątkiem negatywnego wyniku in vivo testu mikrojądrowego u szczurów, nie są dostępne wyniki badań dotyczące stosowania skojarzonej terapii abakawirem i lamiwudyną u zwierząt. Działanie mutagenne i rakotwórcze Ani abakawir, ani lamiwudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak inne analogi nukleozydów, hamują one replikację DNA komórkowego in vitro na komórkach ssaków, takich jak test na komórkach chłoniaka u myszy. Wyniki in vivo testu mikrojądrowego u szczurów, u których zastosowano abakawir w połączeniu z lamiwudyną były negatywne. W przeprowadzonych badaniach in vivo lamiwudyna nie wykazywała genotoksyczności w dawkach, po których jej stężenie w osoczu przekracza ponad 40-50-krotnie stężenia kliniczne. Abakawir ma słabą zdolność powodowania uszkodzeń chromosomów w zastosowanych wysokich stężeniach zarówno w testach in vitro jak i in vivo.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie było wykonywane badanie dotyczące działania rakotwórczego abakawiru i lamiwudyny podawanych w skojarzeniu. W badaniach długoterminowych dotyczących rakotwórczości po podaniu doustnym, przeprowadzonych na myszach i szczurach, nie stwierdzono działania rakotwórczego lamiwudyny. Badania rakotwórczości przeprowadzone na myszach i szczurach, którym podawano abakawir doustnie wykazały zwiększenie częstości występowania złośliwych i niezłośliwych nowotworów. Nowotwory złośliwe występowały w gruczołach napletka u samców i w gruczołach łechtaczki u samic obu gatunków i w gruczole tarczowym u samców szczurów oraz w wątrobie, pęcherzu moczowym, węzłach chłonnych i w tkance podskórnej u samic. Większość tych nowotworów występowała po najwyższych dawkach abakawiru 330 mg/kg mc./dobę u myszy i 600 mg/kg mc./dobę u szczurów. Wyjątkiem był nowotwór napletka, który występował po dawce 110 mg/kg mc. u myszy.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ogólnoustrojowa ekspozycja u myszy i szczurów, która nie wywoływała tych działań była od 3 do 7 razy większa, niż występująca u ludzi podczas leczenia. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, dane te sugerują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem działań rakotwórczych u ludzi. Toksyczność powtarzanych dawek W badaniach toksyczności abakawir powodował zwiększenie masy wątroby u szczurów i małp. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Nie ma danych z badań klinicznych, że abakawir jest hepatotoksyczny. Ponadto nie obserwowano u ludzi autoindukcji metabolizmu abakawiru ani indukcji metabolizmu innych produktów leczniczych metabolizowanych w wątrobie. Obserwowano lekkie zmiany degeneracyjne w mięśniu sercowym myszy i szczurów po podawaniu abakawiru przez 2 lata. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lek była od 7 do 24 razy większa niż ta, której można się spodziewać u ludzi. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało określone.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność dotycząca rozrodczości W badaniach wpływu toksyczności leków na rozrodczość zwierząt wykazano, że lamiwudyna i abakawir przenikają przez łożysko. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego lamiwudyny, były jednak sygnały o większej częstości występowania martwych płodów w badaniu na królikach, u których narażenie ogólnoustrojowe było stosunkowo niskie, w porównaniu z uzyskiwanym u ludzi. Nie stwierdzono takiego działania u szczurów, nawet przy wysokim narażeniu ogólnoustrojowym. Abakawir wykazuje toksyczne działanie na rozwijający się zarodek oraz płód u szczurów, ale nie wykazuje takiej toksyczności u królików. Obejmuje ona zmniejszenie masy ciała płodu, obrzęk płodu oraz wzrost częstości występowania zmian szkieletowych (wad rozwojowych szkieletu) i wczesnych wewnątrzmacicznych zgonów płodu oraz zwiększenie liczby martwych urodzeń.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków odnośnie teratogennego działania abakawiru ze względu na toksyczność w okresie zarodkowo-płodowym. Badania wpływu na płodność u szczurów wykazały, że abakawir nie wykazuje takiego działania u samców i samic.

CHPL leku Kivexa, tabletki powlekane, 600 mg + 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki magnezu stearynian celuloza mikrokrystaliczna karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Opadry Orange YS-1-13065-A zawierający: hypromelozę tytanu dwutlenek makrogol 400 polisorbat 80 żółcień pomarańczową FCF (E110) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 tabletek w nieprzezroczystych blistrach (PVC/PVDC/Aluminium/papier) zabezpieczonych przed dostępem dzieci. Opakowanie zbiorcze zawierające 90 (3 opakowania po 30) tabletek w nieprzezroczystych blistrach (PVC/PVDC/Aluminium/papier) zabezpieczonych przed dostępem dzieci. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lazivir, 150 mg + 300 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg lamiwudyny (Lamivudinum) i 300 mg zydowudyny (Zidovudinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Lazivir to okrągłe, dwuwypukłe, tabletki powlekane o barwie różowej, z rowkiem dzielącym.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Lazivir jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Lazivir powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Lazivir można przyjmować na czczo lub w trakcie posiłków. W celu zapewnienia podania pełnej dawki leku, tabletki należy połykać w całości (nierozkruszone). Jeśli pacjent nie jest w stanie połykać całych tabletek, można je rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie podać całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli i młodzież o masie ciała co najmniej 30 kg: zalecana doustna dawka produktu leczniczego Lazivir to 1 tabletka dwa razy na dobę. Dzieci o masie ciała od 21 kg do 30 kg: zalecaną doustną dawką produktu leczniczego Lazivir jest pół tabletki rano i cała tabletka wieczorem. Dzieci o masie ciała od 14 kg do 21 kg: zalecaną doustną dawką produktu leczniczego Lazivir jest pół tabletki dwa razy na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Dawkowanie

Sposób dawkowania u dzieci o masie ciała 14-30 kg oparty jest głównie na modelowaniu farmakokinetycznym ustalonym na podstawie danych z badań klinicznych z użyciem pojedynczych składników lamiwudyny i zydowudyny. Ze względu na możliwość wystąpienia nadmiernej ekspozycji farmakokinetycznej na zydowudynę należy zapewnić ścisłe kontrolowanie tych pacjentów. Jeśli u pacjentów o masie ciała od 21-30 kg wystąpi brak tolerancji żołądkowo-jelitowej, można zastosować alternatywny schemat dawkowania: pół tabletki 3 razy na dobę, w celu poprawy tolerancji. Nie należy stosować produktu leczniczego Lazivir w tabletkach u dzieci o masie ciała poniżej 14 kg ze względu na brak możliwości dostosowania dawki w odniesieniu do masy ciała dziecka. U tych pacjentów lamiwudynę i zydowudynę należy podawać jako oddzielne produkty, zgodnie z zalecanym dawkowanie dotyczącym tych produktów. Dla tych pacjentów i dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, dostępne są roztwory doustne lamiwudyny i zydowudyny.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Dawkowanie

W przypadkach, gdy zachodzi konieczność przerwania stosowania jednego ze składników produktu lub zmniejszenia dawki jednego z nich, można zastosować oddzielne produkty lamiwudyny lub zydowudyny, dostępne w postaci tabletek lub kapsułek i roztworu doustnego. Zaburzenie czynności nerek. Stężenia lamiwudyny i zydowudyny są zwiększone u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek na skutek zmniejszenia klirensu. Dlatego też u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min), w przypadku konieczności zmiany dawkowania, nie zaleca się stosowania produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną. Zalecane jest wówczas podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych produktów. Lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zaburzenie czynności wątroby. Ograniczone dane dotyczące stosowania zydowudyny u pacjentów z marskością wątroby wskazują na możliwość kumulacji leku w organizmie ze względu na zmniejszoną glukuronidację.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Dawkowanie

Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega znaczącym zmianom w przypadku zaburzenia czynności wątroby. Jednak może zajść konieczność zmiany dawkowania zydowudyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, dlatego zaleca się podawanie im lamiwudyny i zydowudyny w postaci oddzielnych produktów. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zmiana dawkowania u pacjentów z hematologicznymi objawami niepożądanymi Zmiana dawkowania zydowudyny może być konieczna w przypadku, gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się poniżej 9,0 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się poniżej 1,0 × 109/l (patrz punkt 4.3 i 4.4). Ponieważ dostosowanie dawki produktu leczniczego Lazivir nie jest wówczas możliwe, zalecane jest podawanie lamiwudyny i zydowudyny jako oddzielnych produktów.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Dawkowanie

Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zydowudyna jest przeciwwskazana u pacjentów z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych (<0,75 × 109/l) lub z niskim poziomem hemoglobiny (<7,5 g/dl lub 4,65 mmol/l). Z tego powodu produkt leczniczy Lazivir jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. W tym punkcie zawarte są specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszące się zarówno do lamiwudyny, jak i zydowudyny. Nie ma dodatkowych specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności odnoszących się do produktu złożonego Lazivir. Zaleca się, aby podawać oddzielnie produkty lamiwudyny i zydowudyny w przypadkach, kiedy zachodzi konieczność dostosowywania dawek (patrz punkt 4.2). W tych przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Należy unikać stosowania stawudyny z zydowudyną w tym samym czasie (patrz punkt 4.5). Zakażenia oportunistyczne.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących Lazivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania związane z zakażeniem HIV. Dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażenia HIV. Przenoszenie zakażenia HIV. Pacjentów należy poinformować, że nie wykazano, aby leczenie lekami przeciwretrowirusowymi, w tym leczenie produktem Lazivir, zmniejszało zagrożenie przeniesienia zakażenia HIV poprzez kontakty seksualne lub poprzez zakażoną krew. Należy stosować właściwe środki ostrożności. Niepożądane reakcje hematologiczne. Można oczekiwać, że u chorych leczonych zydowudyną wystąpi niedokrwistość, neutropenia oraz leukopenia (zwykle wtórna do neutropenii). Występują one częściej przy wyższych dawkach zydowudyny (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z niską rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie w zaawansowanym stadium zakażenia HIV.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lazivir należy starannie monitorować parametry hematologiczne (patrz punkt 4.3). Hematologiczne objawy niepożądane nie występują zwykle przed upływem 4-6 tygodnia leczenia. U pacjentów z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV zaleca się zwykle wykonywanie badań krwi przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu. U chorych we wczesnym stadium zakażenia HIV hematologiczne objawy niepożądane występują rzadko. Badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta. Dodatkowo może być konieczna zmiana dawkowania zydowudyny, jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Lazivir u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub supresja szpiku lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny <9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych <1,0 × 109/l (patrz punkt 4.2).

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli odpowiednie dobranie dawki produktu Lazivir nie będzie możliwe, wówczas należy zastosować zydowudynę i lamiwudynę jako oddzielne produkty. Lekarze powinni zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z leków. Zapalenie trzustki. Notowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki u pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie produktu leczniczego Lazivir należy natychmiast przerwać, jeśli objawy kliniczne lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Kwasica mleczanowa: kwasicę mleczanową, zwykle związaną z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, notowano w czasie stosowania analogów nukleozydów. Wczesne objawy (objawowy nadmiar mleczanów), w tym łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha), niespecyficzne osłabienie, utrata apetytu, zmniejszenie masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] lub objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne).

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Specjalne środki ostrozności

Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów jakiemukolwiek pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innym znanym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni alfa interferonem i rybawiryną mogą stanowić grupę specjalnego ryzyka. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Zaburzenia mitochondrialne.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Specjalne środki ostrozności

W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych lokalnych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Lipodystrofia. Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Odległe następstwa tych zmian nie są obecnie znane. Wiedza o ich mechanizmach jest niekompletna. Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy (PI) i między nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) a lipoatrofią jest hipotetyczny.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Specjalne środki ostrozności

Zwiększone ryzyko lipodystrofii jest związane z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek i z czynnikami związanymi z lekami, takimi jak długość prowadzonego leczenia przeciwretrowirusowego i związanymi z nim zaburzeniami metabolicznymi. Badanie kliniczne powinno także obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy także zwrócić uwagę na pomiar na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz punkt 4.8). Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie już występujących objawów.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Specjalne środki ostrozności

Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Choroby wątroby. Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego lamiwudynę.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Specjalne środki ostrozności

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania zydowudyny nie została określona u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów. Jeżeli leczenie produktem Lazivir pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV przez 4 miesiące, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Jednoczesne zastosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.5). Martwica kości. Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Specjalne środki ostrozności

combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się o poradę lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Produktu leczniczego Lazivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę. Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Produkt leczniczy Lazivir zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Lazivir zawiera zydowudynę i lamiwudynę i dlatego jakiekolwiek interakcje dotyczące każdego z tych leków mogą wystąpić także podczas stosowania produktu leczniczego Lazivir. W badaniach klinicznych wykazano, że nie występują istotne klinicznie interakcje między lamiwudyną i zydowudyną. Zydowudyna jest metabolizowana głównie przez enzymy UGT; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT może zmieniać narażenie na zydowudynę. Lamiwudyna jest wydalana przez nerki. Aktywne wydzielanie nerkowe lamiwudyny do moczu dobywa się przy udziale nośników kationów organicznych (ang.: OCTs – organic cation transporters); jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT lub z lekami nefrotoksycznymi może zwiększać narażenie na lamiwudynę.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Interakcje

Lamiwudyna i zydowudyna nie są w istotnym stopniu metabolizowane z udziałem enzymów cytochromu P450 (takich jak CYP3A4, CYP2C9 lub CYP2D6) ani nie wywołują zahamowania albo indukcji tych układów enzymatycznych. Dlatego mało prawdopodobne są interakcje z przeciwretrowirusowymi inhibitorami proteazy, nienukleozydowymi i innymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez główne enzymy P450. Badania interakcji były wykonywane tylko u dorosłych. Poniższej listy nie należy uważać za wyczerpującą, ale reprezentatywną dla badanych grup leków. Leki według grupy terapeutycznej Interakcja Zmiana średnich geometrycznych (%) (możliwy mechanizm) Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE Dydanozyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Dydanozyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Stawudyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Jednoczesne podawanie nie jest zalecane.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Interakcje

Stawudyna/Zydowudyna Antagonizm in vitro dotyczący aktywności przeciw HIV może powodować zmniejszenie skuteczności obu leków. LEKI PRZECIWZAKAŹNE Atowakwon/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Atowakwon/Zydowudyna (750 mg dwa razy na dobę z posiłkami/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑33% Atowakwon AUC ↔ Klarytromycyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Oddzielne podanie produktu Lazivir i klarytromycyny w odstępie przynajmniej 2 godzin. Klarytromycyna/Zydowudyna (500 mg dwa razy na dobę/100 mg co 4 godziny) Zydowudyna AUC ↓12% Trimetoprim/sulfametoksazol (Ko-trimoksazol)/Lamiwudyna (160 mg/800 mg raz na dobę przez 5 dni/300 mg w dawce pojedynczej) Lamiwudyna: AUC ↑40% Trimetoprym: AUC ↔ Sulfametoksazol: AUC ↔ (Zahamowanie aktywności nośnika kationów organicznych) Nie ma potrzeby dostosowania dawki, chyba że pacjent ma niewydolność nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Interakcje

W razie zalecenia jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem pacjenci powinni być klinicznie obserwowani. Duże dawki trimetoprimu z sulfametoksazolem do leczenia zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy nie były badane i należy unikać ich stosowania. LEKI PRZECIWGRZYBICZE Flukonazol/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Flukonazol/Zydowudyna (400 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑74% (hamowanie UGT) LEKI PRZECIWPRĄTKOWE Ryfampicyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania. Ryfampicyna/Zydowudyna (600 mg raz na dobę/200 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↓48% (indukcja UGT) LEKI PRZECIWDRGAWKOWE Fenobarbital/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Interakcje

Dane niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących zmiany dawkowania. Fenobarbital/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Możliwe nieznaczne zmniejszenie stężenia zydowudyny w osoczu na drodze indukcji UGT. Fenytoina/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Należy obserwować stężenie fenytoiny. Fenytoina/Zydowudyna Fenytoina AUC ↑↓ Kwas walproinowy/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Kwas walproinowy/Zydowudyna (250 mg lub 500 mg trzy razy na dobę/100 mg trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑80% (hamowanie UGT) LEKI PRZECIWHISTAMINOWE (ANTAGONISTA HISTAMINOWEGO RECEPTORA H 1) Ranitydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne. Ranitydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowania dawki. Ranitydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. Cymetydyna/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Klinicznie znaczące interakcje mało prawdopodobne. Cymetydyna tylko częściowo eliminowana przez nerkowy układ nośników kationów organicznych. Nie ma konieczności dostosowania dawki. Cymetydyna/Zydowudyna Nie ma badań interakcji leków. LEKI CYTOTOKSYCZNE Kladrybina/Lamiwudyna Nie badano interakcji. In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). OPIOIDY Metadon/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Interakcje

Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów, konieczność dostosowania dawki metadonu mało prawdopodobna; niekiedy może być konieczne ponowne dostosowanie dawki metadonu. Metadon/Zydowudyna (30 do 90 mg raz na dobę/200 mg co 4 godziny) Zydowudyna AUC ↑43% Metadon AUC ↔ LEKI ZWIĘKSZAJĄCE WYDALANIE KWASU MOCZOWEGO Probenecyd/Lamiwudyna Nie ma badań interakcji leków. Dostępne jedynie ograniczone dane, znaczenie kliniczne nie jest znane. Należy obserwować w celu wychwycenia objawów toksyczności zydowudyny (patrz punkt 4.8). Probenecyd/Zydowudyna (500 mg cztery razy na dobę/2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) Zydowudyna AUC ↑106% (hamowanie UGT) Skróty: = zwiększenie; = zmniejszenie; = brak znaczącej zmiany; AUC = powierzchnia pod krzywą stężenia w czasie.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Interakcje

Zaostrzenie niedokrwistości spowodowanej rybawiryną notowano wtedy, gdy zydowudyna była częścią schematu stosowanego do leczenia HIV, chociaż dokładny mechanizm nie został wyjaśniony. Jednoczesne stosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zastąpienie zydowudyny w złożonym schemacie ART, jeżeli taki już został rozpoczęty. Byłoby to szczególnie istotne u pacjentów, u których wcześniej wystąpiła niedokrwistość wywołana przez zydowudynę. Równoczesne leczenie, szczególnie leczenie ostrych stanów chorobowych, z zastosowaniem produktów leczniczych o potencjalnym działaniu nekrotycznym lub mielosupresyjnym (np. pentamidyny podawanej ogólnie, dapsonu, pirymetaminy, ko-trimoksazolu, amfoterycyny, flucytozyny, gancyklowiru, interferonu, winkrystyny, winblastyny i doksorubicyny), może również zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych zydowudyny.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Interakcje

W przypadku konieczności jednoczesnego podawania produktu Lazivir i któregokolwiek z tych leków należy szczególnie uważać na monitorowanie czynności nerek i parametry hematologiczne, a w razie konieczności zmniejszyć dawki jednego lub kilku leków. Ograniczone dane z badań klinicznych nie wykazują istotnego zwiększenia ryzyka działań niepożądanych zydowudyny w przypadku jej jednoczesnego podawania z ko-trimoksazolem (patrz powyżej informacja o interakcjach, odnosząca się do lamiwudyny i ko-trimoksazolu), pentamidyną w postaci aerozolu, pirymetaminą i acyklowirem w dawkach stosowanych w profilaktyce.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża. Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Aktualnie wykazano zmniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód po zastosowaniu zydowudyny u kobiet ciężarnych oraz później u noworodka. Duża liczba danych dotyczących stosowania lamiwudyny lub zydowudyny u kobiet w ciąży wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe (ponad 3000 wyników dotyczących narażenia na każdy z leków w pierwszym trymestrze, z których ponad 2000 dotyczy narażenia na lamiwudynę i zydowudynę w skojarzeniu). Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę wspomnianą powyżej dużą liczbę danych.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Substancja czynna produktu Lazivir może hamować replikację DNA komórkowego. W jednym badaniu na zwierzętach zydowudyna była karcinogenem przezłożyskowym (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. U pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, takimi jak Lazivir, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia nawrotu zapalenia wątroby po zaprzestaniu stosowania lamiwudyny. Zaburzenia mitochondrialne. W warunkach in vitro i in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna są wydzielane do mleka kobiecego w stężeniach podobnych do występujących w surowicy. Z reguły zaleca się, aby matki zakażone wirusem HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią, aby uniknąć przeniesienia zakażenia HIV. Płodność. W badaniach prowadzonych na samcach i samicach szczurów nie wykazano wpływu zydowudyny ani lamiwudyny na osłabienie płodności. Brak danych dotyczących wpływu na płodność u kobiet. Nie wykazano wpływu zydowudyny na liczbę, budowę czy ruchliwość plemników u mężczyzn.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Reakcje niepożądane obserwowano w trakcie leczenia pacjentów z HIV, zarówno podczas oddzielnego stosowania lamiwudyny i zydowudyny, jak i w leczeniu skojarzonym. W większości przypadków nie jest jasne, czy objawy te zależały bezpośrednio od lamiwudyny, zydowudyny lub innych leków, czy też były konsekwencją przebiegu samej choroby. Ponieważ Lazivir zawiera lamiwudynę i zydowudynę, rodzaj i ciężkość objawów niepożądanych, których można spodziewać się podczas jego stosowania, powinny być typowe dla obu zawartych w nim składników. Nie ma doniesień o zwiększaniu się toksyczności lamiwudyny i zydowudyny podczas ich jednoczesnego podawania. U pacjentów leczonych analogami nukleozydów obserwowano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, które zazwyczaj związane były z ciężkim powiększeniem i stłuszczeniem wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Działania niepożądane

Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym utratą podskórnej tkanki tłuszczowej w obwodowych częściach ciała i w twarzy, zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej wewnątrzbrzusznej i narządowej, przerostem piersi i gromadzeniem się tkanki tłuszczowej na karku („bawoli kark”). Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe jest związane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i nadmiar mleczanów (patrz punkt. 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Działania niepożądane

Zgłaszano również przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Istnieją nieliczne doświadczenia na temat przedawkowania produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną. Nie określono charakterystycznych objawów podmiotowych i przedmiotowych po ostrym przedawkowaniu zydowudyny lub lamiwudyny poza tymi, które wymieniono w punkcie dotyczącym działań niepożądanych. Nie było przypadków zgonów i wszyscy pacjenci powracali do zdrowia. W przypadku przedawkowania leku należy obserwować, czy u pacjenta nie wystąpią objawy toksyczności (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności zastosować rutynowe postępowanie objawowe. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w przypadku jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, chociaż taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany. Hemodializa i dializa otrzewnowa mają niewielki wpływ na wydalanie zydowudyny, natomiast zwiększają wydalanie jej metabolitu glukuronidowego.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Przedawkowanie

W celu uzyskania szczegółowych informacji lekarz powinien zapoznać się z informacjami dotyczącymi lamiwudyny i zydowudyny.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń HIV, produkty złożone, kod ATC: J05AR01. Lamiwudyna i zydowudyna są analogami nukleozydów, które wykazują działanie przeciwko wirusowi HIV. Ponadto lamiwudyna wykazuje działanie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Obydwa leki są przekształcane wewnątrzkomórkowo do ich aktywnych pochodnych odpowiednio 5’-trójfosforanu (TP) lamiwudyny i 5’-TP zydowudyny. Główny mechanizm ich działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Lamiwudyna-TP i zydowudyna-TP hamują selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro; lamiwudyna wykazuje także działanie przeciwko opornym na zydowudynę wyizolowanym z materiału klinicznego wirusom HIV. Lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną wykazuje w hodowlach komórkowych synergiczne działanie przeciwko wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro. Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny, jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego, pomimo wystąpienia mutacji M184V, zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydowych leków przeciwretrowirusowych. Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują <4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę i zalcytabinę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Właściwości farmakodynamiczne

Testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych. Lamiwudyna wykazuje in vitro niską cytotoksyczność w stosunku do limfocytów krwi obwodowej, do linii komórkowych limfocytów i monocyto-makrofagowych i w stosunku do różnych komórek macierzystych szpiku. Oporność w stosunku do analogów tymidyny (jednym z nich jest zydowudyna) została dobrze określona i jest wywołana przez stopniową kumulację, aż do sześciu specyficznych mutacji kodonów 41, 67, 70, 210, 215 i 219 odwrotnej transkryptazy HIV. Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidyny poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub przez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu mutacji. Same mutacje analogów tymidyny nie powodują dużego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia następnie zastosowanie jakiegokolwiek innego inhibitora odwrotnej transkryptazy.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Właściwości farmakodynamiczne

Dwa rodzaje oporności wielolekowej, pierwszy cechujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV i drugi, obejmujący mutację T69S wraz z wstawieniem 6 par zasad w tej samej pozycji, powodują fenotypową oporność w stosunku do AZT, jak również w stosunku do innych dopuszczonych do obrotu nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Każdy z tych dwu rodzajów mutacji oporności wielonukleozydowej poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lamiwudyna i zydowudyna są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego. Biodostępność lamiwudyny po podaniu doustnym u dorosłych mieści się zazwyczaj w przedziale 80-85%, a zydowudyny w przedziale 60-70%. W badaniu biorównoważności porównano produkt złożony lamiwudyny z zydowudyną, z podawanymi jednocześnie w tabletkach: lamiwudyną w dawce 150 mg i zydowudyną w dawce 300 mg. Badano także wpływ pokarmu na szybkość wchłaniania leku. Stwierdzono, że produkt złożony lamiwudyny z zydowudyną, podany na czczo, wykazuje biorównoważność w stosunku do lamiwudyny 150 mg i zydowudyny 300 mg podawanych w oddzielnych tabletkach. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną zdrowym ochotnikom średnie (CV) wartości Cmax lamiwudyny i zydowudyny wynosiły odpowiednio 1,6 µg/ml (32%) oraz 2,0 µg/ml (40%) i odpowiadające wartości AUC wynosiły odpowiednio 6,1 µg h/ml (20%) i 2,4 µg h/ml (29%).

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia wartość tmax lamiwudyny i zydowudyny wynosiła odpowiednio 0,75 (0,50-2,00) godziny i 0,50 (0,25-2,00) godziny. Po podaniu produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną z pokarmem, wchłanianie lamiwudyny i zydowudyny (wyrażone wartościami AUC∞) oraz wyliczone okresy półtrwania były podobne jak po podaniu na czczo, chociaż szybkość wchłaniania (wyrażona wartościami Cmax i tmax) była mniejsza. Opierając się na tych danych można zalecać podawanie produktu Lazivir niezależnie od posiłków. Podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu nie ma prawdopodobnie wpływu na farmaceutyczną jakość leku i nie jest spodziewane zaburzenie działania klinicznego. Wniosek ten jest oparty na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych z założeniem, że pacjent rozkrusza i przyjmuje 100% tabletki, a następnie natychmiast ją połyka.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Z badań nad dożylnym podawaniem lamiwudyny i zydowudyny wynika, że średnia objętość dystrybucji dla lamiwudyny i zydowudyny wynosi odpowiednio 1,3 l/kg i 1,6 l/kg. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i w ograniczonym stopniu wiąże się z albuminami osocza (<36% albumin surowicy in vitro). Zydowudyna wiąże się z białkami osocza w zakresie od 34% do 38%. Nie oczekuje się występowania interakcji produktu złożonego lamiwudyny z zydowudyną w wyniku wypierania z miejsc wiązania z białkami osocza. Wyniki badań wskazują, że lamiwudyna i zydowudyna przenikają do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny i zydowudyny po 2-4 godzinach od podania doustnego wynosiły odpowiednio około 0,12 i 0,5. Faktyczny zakres przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego związek ze skutecznością kliniczną nie jest znany.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Metabolizm ma niewielki udział w procesach eliminacji lamiwudyny. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu w wątrobie (5-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest 5′-glukuronid, który stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Jako metabolit zydowudyny podawanej dożylnie zidentyfikowano 3’-amino-3′-deoksytymidynę (AMT). Wydalanie Obserwowany okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 5 do 7 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg, z przeważającym klirensem nerkowym (>70%) zachodzącym z udziałem aktywnego transportu kationowego. W badaniach u pacjentów z niewydolnością nerek wykazano, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Właściwości farmakokinetyczne

Zmniejszenie dawek jest konieczne u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤50 ml/min (patrz punkt 4.2). W badaniach zydowudyny podawanej dożylnie stwierdzono, że średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej oraz średniego klirensu ogólnoustrojowego wynosiły odpowiednio 1,1 godziny i 1,6 l/h/kg. Klirens nerkowy zydowudyny określono na około 0,34 l/h/kg, co wskazuje na znaczny udział w wydalaniu przez nerki przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalika. Stężenie zydowudyny w osoczu zwiększa się u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek. Farmakokinetyka u dzieci U dzieci powyżej 5.-6. miesiąca życia, profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do występującego u dorosłych. Zydowudyna jest dobrze wchłaniana z jelita we wszystkich zakresach dawek stosowanych u dzieci i dorosłych, a biodostępność wynosiła 60-74% z wartością średnią 65%. Po podaniu zydowudyny (w postaci roztworu) w dawce 120 mg/m2 pc. i 180 mg/m2 pc.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Właściwości farmakokinetyczne

CSSmax wynosiło odpowiednio 4,45 µM (1,19 µg/ml) i 7,7 µM (2,06 µg/ml). Podawanie u dzieci dawki 180 mg/m2 pc. cztery razy na dobę powodowało podobne narażenie układowe (dobowe AUC 40,0 h µM lub 10,7 h µg/ml) jak dawki 200 mg u dorosłych sześć razy na dobę (40,7 h µM lub 10,9 h µg/ml). U sześciorga dzieci w wieku od 2 do 13 lat, zakażonych wirusem HIV, otrzymujących 120 mg/m2 pc. zydowudyny trzy razy na dobę, a następnie po zmianie dawki 180 mg/m2 pc. dwa razy na dobę oceniano parametry farmakokinetyczne zydowudyny w osoczu. Narażenie układowe (dobowe AUC i Cmax) w osoczu w schemacie dawkowania dwa razy na dobę okazało się być równoważne do podawania tej samej dawki dobowej w schemacie dawkowania trzy razy na dobę [Bergshoeff, 2004]. Farmakokinetyka lamiwudyny u dzieci zasadniczo jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych. Jednak całkowita biodostępność (około 55%-65%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto wartości klirensu ogólnoustrojowego były większe u dzieci młodszych i zmniejszały się z wiekiem, osiągając u dzieci w wieku 12 lat wartości takie, jak u dorosłych. Z powodu tych różnic zalecana dawka lamiwudyny u dzieci w wieku powyżej 3. miesiąca życia, o masie ciała mniejszej niż 30 kg wynosi 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dawka ta zapewnia osiągnięcie średniej wartości AUC0-12 w przedziale od 3800 do 5300 ng·h/ml. Ostatnio uzyskane dane wskazują, że stopień narażenia u dzieci w wieku <6 lat może być zmniejszony o około 30% w porównaniu do innych grup wiekowych. Są oczekiwane dalsze dane odnoszące się do tego zagadnienia. Obecnie dostępne dane nie wskazują na to, że lamiwudyna jest mniej skuteczna w tej grupie wiekowej. Farmakokinetyka w ciąży Właściwości farmakokinetyczne zydowudyny i lamiwudyny u kobiet w ciąży były podobne do obserwowanych u kobiet niebędących w ciąży.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Klinicznie znaczącymi skutkami skojarzonego podawania lamiwudyny i zydowudyny były: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia. Mutagenność i rakotwórczość Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna nie wykazują działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak i inne analogi nukleozydów, wykazują aktywność w testach w badaniach in vitro na komórkach ssaków, np. chłoniaka mysiego. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w surowicy są 40-50 razy wyższe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Zydowudyna wykazuje po wielokrotnym podawaniu doustnym uszkadzający wpływ na chromosomy w teście mikrojądrowym u myszy. Limfocyty krwi obwodowej u pacjentów z AIDS otrzymujących zydowudynę wykazują zwiększoną liczbę uszkodzeń chromosomów.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie pilotażowe wykazało, że zydowudyna jest włączana do jądrowego DNA leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet ciężarnych przyjmujących zydowudynę w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w celu zapobieżenia przeniesienia wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów krwi pępowinowej noworodków matek leczonych zydowudyną. Badanie przezłożyskowej genotoksyczności przeprowadzone u małp porównywało samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny; stopień narażenia na te leki odpowiadał występującemu u ludzi. W badaniu tym wykazano, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy poziom włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu i wykazano większą liczbę skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie jest znane. Nie badano potencjału rakotwórczego skojarzenia lamiwudyny z zydowudyną.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas długotrwałego, doustnego podawania lamiwudyny w badaniach na szczurach i myszach nie wykazano żadnego działania rakotwórczego. W badaniach rakotwórczości zydowudyny podawanej doustnie myszom i szczurom obserwowano występowanie późnych nowotworów nabłonkowych pochwy. Przeprowadzane następnie wewnątrzpochwowe badania rakotwórczości potwierdziły hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałego narażenia nabłonka pochwy gryzoni na wysokie stężenia niezmetabolizowanej zydowudyny w moczu. Nie stwierdzono innych nowotworów związanych z działaniem zydowudyny niezależnie od płci jak i gatunku. Dodatkowo przeprowadzono dwa przezłożyskowe badania rakotwórczości u myszy. W jednym badaniu przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Raka w Stanach Zjednoczonych zydowudyna była podawana ciężarnym myszom do maksymalnej tolerowanej dawki dobowej, od 12. do 18. dnia ciąży.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W okresie roku po porodzie występowała zwiększona częstość nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego u potomstwa narażonego na najwyższe poziomy dawek (420 mg/kg masy ciała). W drugim badaniu myszom podawano zydowudynę od 10. dnia ciąży w okresie prenatalnym w dawce do 40 mg kg/mc. przez 24 miesiące. Zmiany zależne od podawanej substancji były ograniczone do późno występujących nowotworów nabłonkowych pochwy, które były obserwowane z podobną częstością i w tym samym czasie jak w standardowych badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym. To drugie badanie nie dostarczyło dowodów, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, jednakże dane te wskazują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem rakotwórczości u ludzi.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksycznego wpływu lamiwudyny na reprodukcję wykazano dowody zwiększania liczby wczesnych śmierci płodów u królików przy względnie małym narażeniu układowym, porównywalnym z uzyskiwanym u człowieka, ale nie u szczurów, nawet jeśli występowało u nich bardzo duże narażenie układowe. Zydowudyna miała podobne działanie na oba gatunki, ale tylko przy bardzo dużej ekspozycji układowej. Lamiwudyna nie była teratogenna w badaniach na zwierzętach. Zydowudyna podawana szczurom w okresie organogenezy w dawkach toksycznych dla matek, powodowała zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych. Po zastosowaniu niższych dawek zydowudyny nie obserwowano występowania wad wrodzonych.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Kroskarmeloza sodowa Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Sodu stearylofumaran Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Makrogol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik z HDPE o pojemności 75 ml, z zakrętką PP z odrywanym pierścieniem gwarancyjnym i ze środkiem pochłaniającym wilgoć, umieszczony w tekturowym pudełku. W opakowaniu znajduje się 60 tabletek powlekanych. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania W celu ochrony produktu leczniczego przed dostępem dzieci, zakrętka pojemnika zaopatrzona jest w pierścień gwarancyjny i mechanizm blokady odkręcania.

CHPL leku o rpl_id: 100236461

Dane farmaceutyczne

Należy postępować zgodnie z poniższymi rysunkami w celu prawidłowego otwarcia opakowania: WCISNĄĆ MOCNO ZAKRĘTKĘ WCIŚNIĘTĄ ZAKRĘTKĘ PRZEKRĘCIĆ O PÓŁ OBROTU Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Epivir 10 mg/ml, roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu doustnego zawiera 10 mg lamiwudyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda dawka 15 ml zawiera 3 g sacharozy (20% w/v) Metylu parahydroksybenzoesan Propylu parahydroksybenzoesan Każda dawka 15 ml zawiera 300 mg glikolu propylenowego. Każda dawka 15 ml zawiera 39 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Przejrzysty, bezbarwny lub jasnożółty roztwór.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Epivir jest wskazany jako część skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) u dorosłych i dzieci.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Epivir powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem HIV. Epivir może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Produkt Epivir jest dostępny również w postaci tabletek dla pacjentów o masie ciała co najmniej 14 kg (patrz punkt 4.4). Pacjenci, u których zmienia się leczenie lamiwudyną w postaci tabletek na leczenie lamiwudyną w postaci roztworu doustnego, powinni stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania właściwych dla danej postaci farmaceutycznej (patrz punkt 5.2). Jeśli pacjent nie jest w stanie połknąć tabletki, może ją rozkruszyć i dodać do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu lub płynu, a następnie przyjąć całą porcję bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 5.2). Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg): Zalecana dawka preparatu Epivir wynosi 300 mg na dobę.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Może być ona przyjmowana albo jako 150 mg (15 ml) dwa razy na dobę lub 300 mg (30 ml) raz na dobę (patrz punkt 4.4). Dzieci (o masie ciała mniejszej niż 25 kg) : Dzieci w wieku od 1 roku: z alecana dawka wynosi 0,5 ml/kg mc. (5 mg/kg mc.) dwa razy na dobę lub 1 ml/kg mc. (10 mg/kg mc.) raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dzieci w wieku od 3 miesięcy do 1 roku: zalecana dawka wynosi 0,5 ml/kg mc. (5 mg/kg mc.) dwa razy na dobę. Jeśli schemat dawkowania dwa razy na dobę nie jest odpowiedni, można rozważyć dawkowanie raz na dobę (10 mg/kg mc. na dobę). Należy wziąć pod uwagę, że dane dotyczące schematu dawkowania raz na dobę są bardzo ograniczone w tej populacji (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy: Dostępne dane są ograniczone i nie są wystarczające do podania specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej (patrz punkt. 5.2).

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci zmieniający dawkowanie ze schematu dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę powinni przyjąć dawkę zalecaną raz na dobę (jak opisano powyżej) po około 12 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki według schematu dwa razy na dobę, a następnie kontynuować dawkowanie raz na dobę (jak opisano powyżej) w przybliżeniu co 24 godziny. W razie powrotu do dawkowania dwa razy na dobę, pacjenci powinni przyjąć zalecaną dawkę według schematu dwa razy na dobę po około 24 godzinach od ostatniej dawki przyjętej według schematu raz na dobę. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Brak szczegółowych danych, jednakże zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie wiekowej, ze względu na zmiany związane z wiekiem, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych. Zaburzenie czynności nerek: Stężenie lamiwudyny zwiększa się u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dawkowanie leku powinno więc być skorygowane (patrz: tabele). Zalecane dawkowanie: Dorośli, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg):

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)	Pierwsza dawka	Dawka podtrzymująca
 50	300 mg (30 ml)lub150 mg (15 ml)	300 mg (30 ml) raz na dobęlub150 mg (15 ml) dwa razy na dobę
30 do <50	150 mg (15 ml)	150 mg (15 ml) raz na dobę
15 do <30	150 mg (15 ml)	100 mg (10 ml) raz na dobę
5 do <15	150 mg (15 ml)	50 mg (5 ml) raz na dobę
<5	50 mg (5 ml)	25 mg (2,5 ml) raz na dobę

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Nie ma dostępnych danych na temat stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniem czynności nerek. Opierając się na założeniu, że klirens kreatyniny i klirens lamiwudyny u dorosłych i u dzieci są skorelowane, zaleca się zmniejszenie dawki leku u dzieci z zaburzoną czynnością nerek, w zależności od klirensu kreatyniny, w takiej samej proporcji, jak u dorosłych. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego o mocy 10 mg/ml może być najbardziej odpowiedni do podawania zalecanych dawek u dzieci z zaburzeniami czynności nerek w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Zalecane dawkowanie: Dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała mniejszej niż 25 kg:

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)	Pierwsza dawka	Dawka podtrzymująca
 50	10 mg/kg mc.lub5 mg/kg mc.	10 mg/kg mc. raz na dobęlub5 mg/kg mc. dwa razy na dobę

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

30 do <50	5 mg/kg mc.	5 mg/kg mc. raz na dobę
15 do <30	5 mg/kg mc.	3,3 mg/kg mc. raz na dobę
5 do <15	5 mg/kg mc.	1,6 mg/kg mc. raz na dobę
<5	1,6 mg/kg mc.	0,9 mg/kg mc. raz na dobę

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby: Dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że farmakokinetyka lamiwudyny nie ulega istotnym zmianom w przypadku zaburzonej czynności wątroby. Opierając się na tych wynikach można stwierdzić, że nie jest konieczna zmiana dawkowania lamiwudyny u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, chyba że wystąpi niewydolność nerek.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania preparatu Epivir w monoterapii. Zaburzenie czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek końcowy okres półtrwania lamiwudyny zwiększa się na skutek zmniejszenia klirensu, dlatego dawkę należy wówczas dostosować (patrz punkt. 4.2). Terapia trzema nukleozydami: Odnotowano przypadki nieskuteczności wirusologicznej o wysokim poziomie i nagłej oporności we wczesnym stadium, kiedy lamiwudyna była skojarzona z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i abakawirem jak również z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i didanozyną w dawkowaniu jeden raz na dobę. Zakażenia oportunistyczne: U pacjentów przyjmujących Epivir lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się oportunistyczne zakażenia oraz inne powikłania związane z zakażeniem wirusem HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób związanych z zakażeniem wirusem HIV.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie trzustki: Notowano rzadkie przypadki zapalenia trzustki. Jednak nie jest jasne, czy spowodowane to było przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie preparatu Epivir należy natychmiast przerwać, jeśli kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego: Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Masa ciała i parametry metaboliczne: Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

combination antiretroviral therapy, CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Choroby wątroby: Jeżeli lamiwudyna jest stosowana jednocześnie w leczeniu zakażenia wirusem HIV i HBV, dodatkowe informacje dotyczące stosowania lamiwudyny w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B są dostępne w Charakterystyce Produktu Leczniczego Zeffix. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych preparatów. Jeżeli leczenie preparatem Epivir u pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynnościowych wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre zaostrzenie zapalenia wątroby (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Zeffix).

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynnościowych wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy koniecznie rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze: Pacjenci z cukrzycą powinni być poinformowani, że każda dawka (150 mg=15 ml) zawiera 3 g sacharozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować tego leku. Epivir zawiera parahydroksybenzoesan metylu i parahydroksybenzoesan propylu. Mogą one powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera 39 mg sodu w 15 ml, co odpowiada 1,95% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu dla osoby dorosłej. Dzieci i młodzież: W badaniu przeprowadzonym u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1, badanie ARROW) odnotowano mniejszą częstość osiągania supresji wirusologicznej i częściej występującą oporność wirusa u dzieci otrzymujących Epivir w postaci roztworu doustnego w porównaniu do pacjentów otrzymujących produkt w postaci tabletek. Jeśli to możliwe, u dzieci należy stosować schemat dawkowania uwzględniający wyłącznie produkt w postaci tabletek. Produkt Epivir w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z lekami zawierającymi sorbitol należy podawać jedynie wtedy, gdy nie można zastosować schematu dawkowania uwzględniającego produkt wyłącznie w postaci tabletek, a korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem, w tym mniejszej supresji wirusa. Podczas podawania produktu Epivir z długotrwale stosowanymi lekami zawierającymi sorbitol (np.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ziagen w postaci roztworu doustnego), należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1. Chociaż nie było to badane, tego samego działania należy spodziewać się w przypadku innych działających osmotycznie polioli lub alkoholi cukrowych (np. ksylitolu, mannitolu, laktytolu, maltytolu (patrz punkt 4.5)). Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z innymi lekami: Produktu leczniczego Epivir nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych jest małe, co wynika z ograniczonego metabolizmu i niewielkiego wiązania z białkami i prawie całkowitego klirensu nerkowego. Podawanie 160 mg trimetoprymu z 800 mg sulfametoksazolu powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę z powodu interakcji z jednym ze składników – trimetoprymem; sulfametoksazol jest składnikiem, który nie wchodzi w interakcje. Nie wymaga to jednak dostosowania dawkowania lamiwudyny, chyba że u pacjenta występuje zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.2). Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprymu ani sulfametoksazolu. Podczas jednoczesnego podawania ko-trimoksazolu należy prowadzić kliniczną obserwację pacjenta.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Interakcje

Należy unikać podawania lamiwudyny z ko-trimoksazolem w dużych dawkach w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy. Możliwość interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie należy brać pod uwagę szczególnie wtedy, kiedy główną drogą eliminacji jest aktywne wydalanie przez nerki, szczególnie w wyniku transportu aktywnego kationów, jak to ma miejsce w przypadku np. trimetoprymu. Inne leki (np. ranitydyna, cymetydyna) są wydalane tylko częściowo w tym mechanizmie i nie wykazują interakcji z lamiwudyną. Analogi nukleozydów (np. didanozyna), podobnie jak zydowudyna, nie są wydalane w tym mechanizmie i dlatego jest mało prawdopodobne, aby występowały interakcje z lamiwudyną. Obserwowano umiarkowane zwiększenie C max zydowudyny (28%) podczas skojarzonego podawania z lamiwudyną, natomiast całkowita ekspozycja leku (AUC) nie ulegała znaczącym zmianom. Zydowudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Interakcje

Ze względu na podobieństwa, nie należy podawać produktu Epivir równocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Ponadto produktu Epivir nie należy przyjmować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę (patrz punkt 4.4). In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). W metabolizmie lamiwudyny nie bierze udziału CYP3A, dlatego interakcje z lekami metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny (np. PI) są mało prawdopodobne. Podanie roztworu sorbitolu (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) jednocześnie z pojedynczą dawką 300 mg lamiwudyny w postaci roztworu doustnego spowodowało u dorosłych zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na lamiwudynę (AUC  ) o 14%, 32% i 36% oraz wartości C max lamiwudyny o 28%, 52% i 55%.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Interakcje

Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego skojarzonego stosowania produktu Epivir z produktami leczniczymi zawierającymi sorbitol lub inne osmotycznie działające poliole lub alkohole cukrowe (np. ksylitol, mannitol, laktytol, maltytol). Należy rozważyć częstsze oznaczanie miana HIV-1 w sytuacjach, gdy nie można uniknąć długotrwałego podawania skojarzonego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Ogólnie, podejmując decyzję o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Badania lamiwudyny na zwierzętach wykazały zwiększenie liczby przypadków wczesnego obumarcia zarodków u królików, ale nie u szczurów (patrz punkt 5.3). Zaobserwowano przenikanie lamiwudyny przez łożysko u ludzi. Ponad 1000 obserwacji dotyczących przebiegu ciąż u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w pierwszym trymestrze i ponad 1000 obserwacji u kobiet, które przyjmowały lamiwudynę w drugim i trzecim trymestrze wskazuje, że lek nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Produkt Epivir może być stosowany w okresie ciąży, jeśli jest to klinicznie uzasadnione.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie tych danych ryzyko wad rozwojowych u ludzi jest bardzo mało prawdopodobne. U pacjentek ze współistniejącym zapaleniem wątroby, leczonych lamiwudyną, które następnie zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną. Zaburzenia mitochondrialne: W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Po podaniu doustnym lamiwudyna przenika do mleka matek i osiąga stężenia podobne do występujących w surowicy. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w osoczu dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

tydzień życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej trzech miesięcy. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że lamiwudyna nie wpływała na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Odnotowano następujące działania niepożądane podczas leczenia preparatem Epivir pacjentów zakażonych wirusem HIV. Działania niepożądane uważane jako przynajmniej możliwie związane z leczeniem są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: Neutropenia i niedokrwistość (obie czasami ciężkie), trombocytopenia Bardzo rzadko: Czysta aplazja układu czerwonokrwinkowego.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko : Kwasica mleczanowa Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, bezsenność Bardzo rzadko: Obwodowa neuropatia (lub parestezje) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Kaszel, objawy ze strony nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, wymioty, bóle brzucha lub skurcze brzucha, biegunka Rzadko: Zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy w surowicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT) Rzadko: Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, łysienie Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle stawów, choroby mięśni Rzadko: Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Zmęczenie, złe samopoczucie, gorączka.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). U zakażonych wirusem HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej); jednakże czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).(patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz rozdział 4.4). Dzieci i młodzież Spośród 1206 pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat włączonych do badania ARROW (COL 105677), 669 przyjmowało abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę lub dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano dodatkowych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z populacji dzieci i młodzieży stosujących dawkowanie raz lub dwa razy na dobę w porównaniu do populacji dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Po podawaniu lamiwudyny w bardzo dużych dawkach w badaniach toksyczności ostrej u zwierząt nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. Nie obserwowano charakterystycznych objawów przedmiotowych i podmiotowych w wyniku ostrego przedawkowania lamiwudyny, poza tymi, które wymieniono jako działania niepożądane. W przypadku przedawkowania leku należy obserwować pacjenta i w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Ponieważ lamiwudyna może być usuwana z organizmu za pomocą dializy, w leczeniu jej przedawkowania można zastosować ciągłą hemodializę, mimo że taki sposób postępowania po przedawkowaniu nie był badany.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi nukleozydów, kod ATC: J05A F05. Mechanizm działania Lamiwudyna jest analogiem nukleozydów, który wykazuje aktywność przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) i wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). Jest przekształcana wewnątrzkomórkowo do aktywnej pochodnej 5’-trójfosforanu lamiwudyny. Główny mechanizm jej działania polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Trójfosforan hamuje selektywnie replikację wirusa HIV-1 i HIV-2 in vitro ; wykazuje również działanie przeciwko opornym na zydowudynę wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego . W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi (objęte badaniami: abakawir, dydanozyna, newirapina i zydowudyna).

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę jest związana z powstaniem mutacji M184V polegającej na zamianie aminokwasów w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta powstaje zarówno in vitro, jak i u zakażonych wirusem HIV-1 pacjentów poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zawierającej lamiwudynę. Mutanty M184V wykazują znacznie zmniejszoną wrażliwość na lamiwudynę i zmniejszoną zdolność replikacji wirusa in vitro . Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy oporne na zydowudynę mogą stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporności na lamiwudynę. Kliniczne znaczenie wyników tych badań nie zostało jednak dobrze określone. Dane z badań in vitro zmierzają w kierunku świadczącym, że kontynuacja stosowania lamiwudyny jako sposobu leczenia przeciwretrowirusowego pomimo wystąpienia mutacji M184V zapewnia szczątkową aktywność przeciwretrowirusową (prawdopodobnie z powodu osłabionej żywotności wirusowej).

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kliniczne znaczenie tych doniesień nie zostało określone. Bardzo ograniczona liczba danych klinicznych uniemożliwia wyciągnięcie wiarygodnych wniosków w tej kwestii. Niemniej jednak należy preferować rozpoczęcie stosowania aktywnych NRTI niż utrzymywanie leczenia lamiwudyną. Dlatego też utrzymywanie leczenia lamiwudyną pomimo wystąpienia mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadku braku dostępnych innych aktywnych NRTI. Oporność krzyżowa spowodowana przez zmutowane szczepy M184V RT jest ograniczona w obrębie grupy analogów nukleozydów leków przeciwretrowirusowych. Zydowudyna i stawudyna utrzymują swoje przeciwretrowirusowe działanie na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1. Abakawir zachowuje swoje działanie przeciwretrowirusowe na oporne na lamiwudynę wirusy HIV-1 mające tylko mutacje M184V. Mutanty M184V RT wykazują <4 krotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę; kliniczne znaczenie tych odkryć nie jest znane.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Testy wrażliwości in vitro nie zostały wystandaryzowane i wyniki ich mogą się zmieniać w zależności od czynników metodologicznych. Lamiwudyna wykazuje in vitro niską cytotoksyczność w stosunku do limfocytów krwi obwodowej, do linii komórkowych limfocytów i monocyto-makrofagowych i w stosunku do różnych komórek macierzystych szpiku . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych, lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje zmniejszenie miana wirusa HIV-1 i zwiększenie liczby komórek CD 4 . Punkty końcowe badań klinicznych wskazują, że lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje znaczące zmniejszenie ryzyka postępu choroby i śmiertelności. Dowody z badań klinicznych pokazują, że lamiwudyna z zydowudyną opóźniają powstawanie szczepów opornych na zydowudynę u osób uprzednio nie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Lamiwudyna jest szeroko stosowana jako składnik przeciwretrowirusowego leczenia, w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi lekami z tej samej grupy (NRTI) lub z innych grup (PI, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy). Dane z badań klinicznych u dzieci i młodzieży otrzymujących lamiwudynę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (abakawirem, newirapiną/efawirenzem lub zydowudyną) wykazały, że profil oporności zaobserwowany u dzieci i młodzieży jest podobny do występującego u dorosłych, pod względem wykrytych substytucji genotypowych i częstości względnej. W badaniach klinicznych u dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci roztworu doustnego jednocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego zaobserwowano częstsze rozwijanie się oporności wirusa w porównaniu do dzieci otrzymujących produkt w postaci tabletek (patrz opis doświadczeń klinicznych zebranych w populacji dzieci i młodzieży (badanie ARROW) i punkt 5.2).

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zestawy wielolekowe przeciwretrowirusowej terapii zawierające lamiwudynę, jak wykazano, są skuteczne zarówno u pacjentów, u których dotychczas nie stosowano leków przeciwretrowirusowych, jak i u pacjentów, u których występują zmutowane wirusy M184V. Zależność pomiędzy wrażliwością in vitro wirusa HIV na lamiwudynę, a kliniczną odpowiedzią na terapię zawierającą lamiwudynę jest aktualnie badana. Lamiwudyna w dawce 100 mg raz na dobę, jak wykazano, wykazuje skuteczne działanie w leczeniu pacjentów dorosłych z przewlekłym zakażeniem wątroby wirusem HBV (szczegóły badań klinicznych patrz Informacja dotycząca preparatu Zeffix). Jednakże w przypadku leczenia zakażenia HIV tylko dawka lamiwudyny 300 mg na dobę (w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi) wykazuje skuteczność. Nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych dotyczących lamiwudyny u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem HIV i wirusem HBV.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkowanie jeden raz na dobę (300 mg jeden raz na dobę): badania kliniczne nie wykazały różnic między schematem dawkowania preparatu Epivir raz na dobę a dwa razy na dobę. Wyniki tych badań pochodzą od pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, głównie obejmowały one pacjentów z bezobjawowym zakażeniem wirusem HIV (Stopień A wg CDC). Dzieci i młodzież Randomizowane porównanie dawkowania abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną obejmujące schematy dawkowania raz na dobę i dwa razy na dobę przeprowadzono w trakcie randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania u pacjentów zakażonych HIV z populacji dzieci i młodzieży. Do badania ARROW (COL 105677) włączono 1206 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży w wieku od 3 miesięcy do 17 lat i zastosowano dawki w przeliczeniu na masę ciała zgodnie z zaleceniami zawartymi w wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (leczenie przeciwretrowirusowe zakażeń HIV u niemowląt i dzieci, 2006).

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 36 tygodniach stosowania schematu dawkowania obejmującego abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, 669 kwalifikujących się pacjentów zostało zrandomizowanych do grupy kontynuującej leczenie abakawirem w skojarzeniu z lamiwudyną według schematu dawkowania dwa razy na dobę lub grupy, w której zmieniono dawkowanie na raz na dobę przez co najmniej 96 tygodni. W tym badaniu klinicznym nie uzyskano danych dotyczących dzieci w pierwszym roku życia. Wyniki przedstawiono w tabeli poniżej: Odpowiedź wirusologiczna na podstawie stężenia HIV-1 RNA w osoczu mniejszego niż 80 kopii/ml w tygodniu 48 i tygodniu 96, po zastosowaniu abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę w porównaniu ze stosowaniem dwa razy na dobę u pacjentów zrandomizowanych w badaniu ARROW (analiza obserwacyjna)

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Dwa razy na dobęN (%)	Raz na dobęN (%)
Tydzień 0 (po ≥ 36 tygodniach leczenia)
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL	250/331 (76)	237/335 (71)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę)	-4,8% (95% CI -11,5% to +1,9%), p=0,16
Tydzień 48
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL	242/331 (73)	236/330 (72)

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę)	-1,6% (95% CI -8,4% to +5,2%), p=0,65
Tydzień 96
HIV-1 RNA w osoczu<80 kopii/mL	234/326 (72)	230/331 (69)
Różnica ryzyka (raz na dobę-dwa razy na dobę)	-2,3% (95% CI -9,3% to +4,7%), p=0,52

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu farmakokinetycznym (PENTA 15) u czworga uczestników z kontrolowaną wiremią w wieku poniżej 12 miesięcy zmieniono schemat dawkowania z abakawiru w skojarzeniu z lamiwudyną podawanego w postaci roztworu doustnego dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę. U trzech z nich miano wirusa było niewykrywalne, a u jednej stężenie HIV-RNA w osoczu wynosiło 900 kopii/ml w tygodniu 48. U żadnego z nich nie zaobserwowano żadnych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa. Wykazano nie mniejszą skuteczność leczenia w grupie, w której zastosowano abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną raz na dobę, jak w grupie stosującej abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną dwa razy na dobę, zgodnie z określonym marginesem równoważności -12%, w zakresie osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego, <80 kopii/ml w tygodniu 48, jak i w tygodniu 96 (drugorzędowy punkt końcowy) oraz dla pozostałych wyników badanych stężeń progowych (<200 kopii/ml, <400 kopii/ml, <1000 kopii/ml), których wszystkie wyniki zmieściły się w marginesie równoważności.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup w zakresie różnorodności grup stosujących schemat raz na dobę versus dwa razy na dobę, wykazała brak istotnego wpływu płci, wieku lub miana wirusa w momencie randomizacji. Wyniki potwierdziły równoważność niezależnie od sposobu analizowania danych. W momencie randomizacji do grup z dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę (Tydzień 0), u pacjentów, którzy otrzymywali produkt w postaci tabletek, wystąpił większy odsetek supresji wirusa, niż u tych, którzy otrzymywali którykolwiek produkt w postaci roztworu doustnego w dowolnym momencie badania. Różnice te zaobserwowano w każdej z grup wiekowych objętych badaniem. Różnice stopnia supresji pomiędzy produktami w postaci tabletek a produktami w postaci roztworów doustnych utrzymały się do tygodnia 96, przy dawkowaniu raz na dobę.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów w badaniu ARROW otrzymujących abakawir w skojarzeniu z lamiwudyną, randomizowanych do grup z dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę, z mianem HIV-1 RNA w osoczu < 80 kopii/ml: analiza w podgrupach w zależności od zastosowanej postaci farmaceutycznej

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Dwa razy na dobę Miano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%)	Raz na dobęMiano HIV-1 RNAw osoczu < 80 kopii/ml:n/N (%)
Tydzień 0 (po 36 tygodniach leczenia)
Schemat dawkowania z zastosowaniem któregokolwiek roztworu doustnego w dowolnym momencie badania	14/26 (54)	15/30 (50)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania	236/305 (77)	222/305 (73)
Tydzień 96
Schemat dawkowania z zastosowaniemktóregokolwiek roztworu doustnego w dowolnym momencie badania	13/26 (50)	17/30 (57)
Schemat dawkowania z zastosowaniem tabletek przez cały okres badania	221/300 (74)	213/301 (71)

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analizy oporności genotypowej przeprowadzono na próbach z mianem HIV-1 RNA w osoczu > 1000 kopii/ml. Więcej przypadków oporności wykryto w grupie pacjentów, którzy otrzymali lamiwudynę w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego, w porównaniu do tych, który otrzymali podobne dawki w postaci tabletek. Jest to zgodne z mniejszą częstością supresji wirusa obserwowaną u tych pacjentów.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Lamiwudyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego, a biodostępność po podaniu doustnym u dorosłych zazwyczaj wynosi między 80-85%. Po podaniu doustnym średni czas (t max ) do wystąpienia maksymalnego stężenia w surowicy (C max ) wynosi około 1 godziny. W oparciu o dane pochodzące z badań przeprowadzonych u zdrowych ochotników, przy dawkach terapeutycznych 150 mg dwa razy na dobę, średnie C max i C min lamiwudyny w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 1,2  g/ml (24%) i 0,09  g/ml (27%). Średnie AUC, w okresie między dawkami co 12 godzin wynosiło 4,7  g  h/ml (18%). W zakresie dawek terapeutycznych 300 mg raz na dobę, średnie C max i C min w stanie stacjonarnym oraz AUC w czasie 24 godzin wynosiły odpowiednio 2,0  g/ml (26%), 0,04  g/ml (34%) i 8,9  .ghּ/ml (21%). Przyjmowanie lamiwudyny z pokarmem powoduje wydłużenie t max i obniżenie C max (zmniejszenie o 47%).

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże nie obserwowano (na podstawie AUC) wydłużenia czasu wchłaniania lamiwudyny. Nie oczekuje się, aby podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu miało wpływ na jakość farmaceutyczną, a tym samym na działanie kliniczne. Wniosek ten oparty jest na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych przy założeniu, że pacjent rozkrusza i przenosi do mieszaniny 100% tabletki i przyjmuje ją natychmiast po sporządzeniu. Podawanie jednoczesne z zydowudyną powoduje o 13% zwiększenie ekspozycji na zydowudynę i o 28% zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu krwi. Nie uważa się, aby miało to znaczący wpływ na bezpieczeństwo pacjenta i w związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawkowania. Dystrybucja Z badań dotyczących dożylnego podawania leku wynika, że średnia objętość dystrybucji wynosi 1,3 l/kg mc. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny wynosi około 0,32 l/h/kg mc.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odbywa się on głównie przez nerki (  70%) w wyniku aktywnego wydzielania przez kanaliki nerkowe. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie terapeutycznych dawek leku i w niewielkim stopniu wiąże się z głównymi białkami osocza, albuminami (  16%-36% albumin w surowicy w badaniach in vitro ). Nieliczne dane wskazują, że lamiwudyna przenika do ośrodkowego układu nerwowego i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny po 2-4 godzinach po podaniu doustnym wynosi około 0,12. Rzeczywisty zakres penetracji oraz związek z kliniczną skutecznością nie jest znany. Metabolizm Okres półtrwania lamiwudyny w osoczu po podaniu doustnym wynosi 18 do 19 godzin, a postać aktywna, wewnątrzkomórkowy trójfosforan lamiwudyny ma wydłużony końcowy okres półtrwania w komórce (16 do 19 godzin).

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U 60 zdrowych dorosłych ochotników wykazano, że dawka preparatu Epivir 300 mg podawana raz na dobę jest w stanie stacjonarnym farmakokinetycznie równoważna dawce preparatu Epivir 150 mg podawanej 2 razy na dobę po uwzględnieniu AUC 24 i C max wewnątrzkomórkowego trójfosforanu. Lamiwudyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolizmu jest małe z powodu niewielkiego metabolizmu wątrobowego (5%-10%) i słabego wiązania z białkami osocza. Eliminacja Wyniki badań przeprowadzonych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazują, że zaburzenie czynności nerek wpływa na wydalanie lamiwudyny. Zalecany schemat dawkowania dla pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min jest przedstawiony w punkcie dotyczącym dawkowania (patrz punkt. 4.2). Interakcja z trimetoprymem, składnikiem ko-trimoksazolu, powoduje 40% wzrost ekspozycji na lamiwudynę w dawkach terapeutycznych.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie wymaga to jednak dostosowywania dawek leku, chyba że u pacjenta wystąpią także zaburzenia czynności nerek (patrz punkty. 4.5 i 4.2). Podawanie ko- trimoksazolu z lamiwudyną u pacjentów z niewydolnością nerek wymaga starannej oceny. Specjalne grupy pacjentów Dzieci: całkowita biodostępność lamiwudyny (około 58-66%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat. U dzieci, podanie lamiwudyny w tabletkach w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci tabletek skutkowało większymi wartościami AUC ∞ i C max lamiwudyny znajdującej się w osoczu, niż po podaniu lamiwudyny w postaci roztworu doustnego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w postaci roztworu doustnego. U dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci roztworu doustnego zgodnie z zalecanym schematem dawkowania stwierdzono ekspozycję na lamiwudynę znajdującą się w osoczu w zakresie wartości obserwowanych u dorosłych.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U dzieci otrzymujących lamiwudynę w postaci tabletek doustnych zgodnie z zalecanym schematem dawkowania stwierdzono większą ekspozycję na lamiwudynę znajdującą się w osoczu niż u dzieci otrzymujących roztwór doustny, ponieważ w postaci tabletek doustnych przyjmowane są większe dawki w mg/kg mc.. i tabletki doustne mają większą biodostępność (patrz punkt 4.2). Badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży z zastosowaniem zarówno roztworu doustnego, jak i tabletek wykazały, że stosowanie raz na dobę skutkuje równoważnymi wartościami AUC 0-24 do dawkowania dwa razy na dobę, przy zachowaniu tej samej całkowitej dawki dobowej. Dane farmakokinetyczne u dzieci w wieku poniżej 3 miesiąca życia są ograniczone. U noworodków w pierwszym tygodniu życia klirens lamiwudyny po podaniu doustnym był zmniejszony w porównaniu ze starszymi dziećmi i prawdopodobnie jest to spowodowane niedojrzałością nerek i zmiennym stopniem wchłaniania.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Tak więc w celu osiągnięcia podobnej ekspozycji na lek, jaka występuje u dorosłych i u starszych dzieci, odpowiednia dawka dla noworodków wynosi 4 mg/kg mc./dobę. Ocena przesączania kłębuszkowego wskazuje, że dla osiągnięcia podobnej ekspozycji na lek u dorosłych i u dzieci odpowiednia dawka u dzieci w wieku 6 tygodni życia i starszych powinna wynosić 8 mg/kg mc./dobę. Dane farmakokinetyczne uzyskano z trzech badań farmakokinetycznych (PENTA 13, PENTA 15 i podbadanie ARROW PK), do których włączono dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane przedstawiono w tabeli poniżej. Podsumowanie wartości AUC (0-24) (µg.h/ml) lamiwudyny znajdującej się w osoczu w stanie stacjonarnym oraz statystyczne porównania schematów doustnego podawania raz na dobę i dwa razy na dobę w przeprowadzonych badaniach.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Badanie	Grupa wiekowa	Lamiwudyna 8 mg/kg raz na dobęśrednia geometryczna (95% Cl)	Lamiwudyna 4 mg/kg dwa razy na dobę średnia geometryczna (95% Cl)	Porówanie dawkowania raz na dobę versus dwa razy na dobę Współczynnk średnich GLS(90% Cl)
ARROW PK	3 do 12 lat	13,0	12,0	1,09
podbadanie	(N=35)	(11,4; 14,9)	(10,7; 13,4)	(0,979; 1,20)
część 1
PENTA 13	2 do 12 lat	9,80	8,88	1,12
	(N=19)	(8,64; 11,1)	(7,67; 10,3)	(1,03; 1,21)

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

PENTA 15	3 do 36 miesięcy	8,66	9,48	0,91
	(N=17)	(7,46; 10,1)	(7,89; 11,40)	(0,79; 1,06)

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu PENTA 15, średnia geometryczna wartości AUC (0-24) (95% CI) lamiwudyny znajdującej się w osoczu u czterech osób w wieku poniżej 12 lat, u których zmieniono schemat dawkowania z dwa razy na dobę na dawkowanie raz na dobę (patrz punkt 5.1) wyniosła 10,31 (6,26; 17,0) µg.h/ml przy dawkowaniu raz na dobę oraz 9,24 (4,66; 18,3) µg.h/ml przy podawaniu dwa razy na dobę. Ciąża: Po podaniu doustnym właściwości farmakokinetyczne lamiwudyny w późnym okresie ciąży były podobne, jak u kobiet nie będących w ciąży. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych u zwierząt, którym podawano duże dawki lamiwudyny, nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. W przypadku stosowania największych dawek obserwowano niewielki wpływ na czynność nerek i wątroby, w tym sporadycznie zmniejszenie masy wątroby. Istotnym klinicznie objawem było zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i neutropenia.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Lamiwudyna nie wykazuje działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak inne analogi nukleozydów, wykazuje aktywność w testach cytogenetycznych in vitro i w testach wywoływania chłoniaka u myszy. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w osoczu są około 40-50 razy większe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych. Działanie mutagenne lamiwudyny nie zostało potwierdzone w testach in vivo , stąd należy wnioskować, że lamiwudyna nie powinna stanowić ryzyka mutagennego u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu. W badaniu genotoksyczności przezłożyskowej przeprowadzonym u małp porównywano samą zydowudynę i skojarzenie zydowudyny z lamiwudyną przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi. Badanie wykazało, że płody poddane ekspozycji odpowiedniego połączenia lekowego in utero mają zwiększony stopień włączania analogu nukleozydowego do DNA wielu narządów płodu oraz występują u nich częściej skrócenia telomerów, niż u płodów poddanych ekspozycji samej zydowudyny.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości u szczurów i myszy wskazują na brak potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi. Badania dotyczące płodności przeprowadzone u szczurów wykazały, że lamiwudyna nie wpływa na płodność samców i samic.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych u zwierząt, którym podawano duże dawki lamiwudyny, nie wykazano toksycznego wpływu na narządy wewnętrzne. W przypadku stosowania największych dawek obserwowano niewielki wpływ na czynność nerek i wątroby, w tym sporadycznie zmniejszenie masy wątroby. Istotnym klinicznie objawem było zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i neutropenia. Lamiwudyna nie wykazuje działania mutagennego w testach bakteryjnych, ale podobnie jak inne analogi nukleozydów, wykazuje aktywność w testach cytogenetycznych in vitro i w testach wywoływania chłoniaka u myszy. Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego in vivo w dawkach, po których stężenia leku w osoczu są około 40-50 razy większe niż te, które występują podczas stosowania dawek leczniczych.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie mutagenne lamiwudyny nie zostało potwierdzone w testach in vivo , stąd należy wnioskować, że lamiwudyna nie powinna stanowić ryzyka mutagennego u pacjentów poddawanych takiemu leczeniu. W badaniu genotoksyczności przezłożyskowej przeprowadzonym u małp porównywano samą zydowudynę i skojarzenie zydowudyny z lamiwudyną przy ekspozycji, jaka występuje u ludzi. Badanie wykazało, że płody poddane ekspozycji odpowiedniego połączenia lekowego in utero mają zwiększony stopień włączania analogu nukleozydowego do DNA wielu narządów płodu oraz występują u nich częściej skrócenia telomerów, niż u płodów poddanych ekspozycji samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie tych wyników nie jest znane. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczości u szczurów i myszy wskazują na brak potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi. Badania dotyczące płodności przeprowadzone u szczurów wykazały, że lamiwudyna nie wpływa na płodność samców i samic.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza 20% w/v (3 g /15 ml) Metylu parahydroksybenzoesan Propylu parahydroksybenzoesan Kwas cytrynowy bezwodny Glikol propylenowy Sodu cytrynian Sztuczna substancja smakowa i zapachowa truskawkowa Sztuczna substancja smakowa i zapachowa bananowa Woda oczyszczona 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 2 lata Wyrzucić roztwór doustny miesiąc po pierwszym otwarciu. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Kartoniki zawierające 240 ml roztworu doustnego w białej butelce z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Opakowanie zawiera również polietylenowy łącznik do strzykawki oraz strzykawkę dozującą do podawania doustnego o pojemności 10 ml składającą się z polipropylenowego cylindra (z podziałką w ml) oraz polietylenowego tłoka.

CHPL leku Epivir, roztwór doustny, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Strzykawka dozująca do podania doustnego jest dołączona w celu dokładnego odmierzania przepisanej dawki roztworu doustnego. Instrukcja użycia znajduje się w opakowaniu. 6.6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane Baraclude 1 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 0,5 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego). Baraclude 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 1 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda 0,5 mg tabletka powlekana zawiera 120,5 mg laktozy. Każda 1 mg tabletka powlekana zawiera 241 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane Tabletka ma kolor biały do białawego i kształt trójkątny z napisem “BMS” wytłoczonym na jednej stronie i „1611” na drugiej. Baraclude 1 mg tabletki powlekane Tabletka ma kolor różowy i kształt trójkątny z napisem “BMS” wytłoczonym na jednej stronie i „1612” na drugiej.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Baraclude wskazany jest do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) (patrz punkt 5.1) u osób dorosłych z:  wyrównaną czynnością wątroby, stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) i histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i (lub) zwłóknieniem wątroby;  niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkt 4.4). Zarówno w przypadku wyrównanej czynności wątroby, jak i niewyrównanej czynności wątroby, wskazanie to opiera się na danych z badań klinicznych u pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów z zakażeniem HBV i dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. W przypadku pacjentów, u których leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B lamiwudyną nie przyniosło efektów, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Baraclude jest także wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV u nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z wyrównaną czynnością wątroby, u których stwierdzono czynną replikacją wirusa oraz trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy lub histologicznie potwierdzony, umiarkowany do ciężkiego, stan zapalny i (lub) zwłóknienie wątroby. W zakresie decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza doświadczonego w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Wyrównana czynność wątroby Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów: zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 0,5 mg raz na dobę, podawana przed posiłkiem lub po posiłku. Pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną (tzn. ze stwierdzoną wiremią w czasie leczenia lamiwudyną lub występowaniem mutacji warunkujących oporność na lamiwudynę [LVDr]) (patrz punkty 4.4 i 5.1): zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). Jeśli występują mutacje LVDr, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Niewyrównana czynność wątroby U dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby zalecana dawka wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną, patrz punkty 4.4 i 5.1. Czas trwania leczenia Nie jest znany optymalny czas leczenia. Można rozważyć zaprzestanie terapii w następujących przypadkach:  u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do 12 miesięcy po uzyskaniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 – 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs, lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia (patrz punkt 4.4),  u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

W przypadku leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę mającą na celu potwierdzenie, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta. Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby. Dzieci i młodzież W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania u dzieci i młodzieży dostępny jest Baraclude w postaci roztworu doustnego lub Baraclude w postaci tabletek powlekanych 0,5 mg. Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusologicznej w przypadku kontynuowania leczenia należy rozważyć w zestawieniu z zagrożeniami związanymi z przedłużonym leczeniem, w tym także pojawieniem się opornego wirusa zapalenia wątroby typu B.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby spowodowaną przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, a przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z tą chorobą i ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Dzieciom i młodzieży o masie ciała co najmniej 32,6 kg należy podawać dobową dawkę w postaci jednej tabletki 0,5 mg lub 10 ml (0,5 mg) roztworu doustnego, niezależnie od posiłków. U pacjentów o masie ciała poniżej 32,6 kg należy stosować roztwór doustny. Czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży Nie jest znany optymalny czas leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki u dzieci i młodzieży zaprzestanie leczenia można rozważyć w następujących przypadkach:  u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po serokonwersji HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 – 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs bądź do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy (patrz punkt 4.4).  u dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia. Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku w zależności od wieku. Dawkę należy dostosować do wydolności nerek pacjenta (patrz dawkowanie w przypadku niewydolności nerek punkt 5.2). Płeć i rasa: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci i rasy. Niewydolność nerek: klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny (patrz punkt 5.2). Zaleca się modyfikację dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej produktu Baraclude roztwór doustny zgodnie z tabelą. Zamiennie, w przypadku gdy roztwór doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować zwiększając odstępy pomiędzy kolejnymi podaniami, także patrz tabela. Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)	Dawkowanie produktu Baraclude*
Nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów	Brak odpowiedzina lamiwudynę lub niewyrównana czynność wątroby
≥ 50	0,5 mg raz na dobę	1 mg raz na dobę
30 – 49	0,25 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 48 godzin	0,5 mg raz na dobę
10 – 29	0,15 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 72 godziny	0,3 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 48 godzin
< 10Hemodializa lubCAPD**	0,05 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 5 do 7 dni	0,1 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 72 godziny

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

* w przypadku dawek < 0,5 mg, zalecany jest roztwór doustny Baraclude. ** w dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy. Niewydolność wątroby: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Sposób podawania Baraclude należy stosować doustnie.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewydolność nerek: u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się zmianę dawkowania (patrz punkt 4.2). Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną. Zaostrzenie zapalenia wątroby: stosunkowo często w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stwierdza się spontaniczne zaostrzenia charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić w surowicy zwiększenie aktywności AlAT i zmniejszenie miana DNA HBV (patrz punkt 4.8). U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio po 4 – 5 tygodniach.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wraz z takim zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy z reguły nie zwiększa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie nasila dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko wystąpienia objawów dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego należy ich ściśle obserwować w czasie leczenia. Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B opisywano także u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samo ograniczający się. Jednak opisywano ciężkie zaostrzenia, także kończące się zgonem. Wśród pacjentów, którzy nie byli leczeni wcześniej analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23 – 24 tygodni.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (patrz punkt 4.8). Przez okres przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. Jeśli konieczne, należy ponownie wprowadzić leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg Child- Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą mieć także zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu należy dokładnie monitorować objawy kliniczne i wskaźniki laboratoryjne w tej grupie pacjentów (patrz również punkty 4.8 i 5.1). Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby: podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna (mleczanowa) o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W ciężkich przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować. W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz, będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od ich podwyższenia mającego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną: mutacje polimerazy HBV, kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U małego odsetka pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę jest większe prawdopodobieństwo rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nie odpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną, a także należy wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. Z tego powodu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież: Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log 10 j.m./ml (patrz punkt 5.1). Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia. Biorcy przeszczepów wątroby: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia entekawirem (patrz punkt 5.2). Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci równocześnie zakażeni ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV) i HBV, nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego: nie badano entekawiru u zakażonych HIV i HBV pacjentów, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności na HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano u pacjentów z zakażeniem HIV, nie poddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART) (patrz punkt 5.1). Z tego powodu nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymują HAART. Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV, otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe: entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV, u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg, z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są dane dotyczące tych pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (< 200 komórek/mm 3 ). Ogólnie: należy pouczyć pacjentów, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Laktoza: każda 0,5 mg dobowa dawka tego produktu leczniczego zawiera 120,5 mg laktozy, a każda 1 mg dobowa dawka zawiera 241 mg laktozy. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego. Dla tych pacjentów dostępny jest roztwór doustny Baraclude niezawierający laktozy.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ entekawir wydalany jest głównie przez nerki (patrz punkt 5.2), jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które osłabiają czynność nerek lub konkurują w aktywnym wydzielaniu kanalikowym, może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu każdego z tych produktów leczniczych. Poza lamiwudyną, dipiwoksylem adefowiru i fumaranem dizoproksylu tenofowiru nie badano efektów jednoczesnego podawania entekawiru z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki lub wpływającymi na czynność nerek. Należy ściśle monitorować występowanie działań niepożądanych w przypadku podawania entekawiru z tymi produktami leczniczymi. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy entekawirem a lamiwudyną, adefowirem lub tenofowirem. Entekawir nie jest substratem, nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów zależnych od cytochromu P450 (CYP450) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

Z tego względu mało prawdopodobne jest wystąpienie interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP450. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym. Biorąc pod uwagę, iż potencjalne zagrożenia dla rozwoju płodów nie są znane, zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania entekawiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję produktu leczniczego stosowanego w dużych dawkach (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Baraclude nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych dotyczących wpływu entekawiru na przenoszenie zakażenia HBV z matki na noworodka. Dlatego też należy przestrzegać zalecanych procedur mających na celu zapobiegnięcie zakażeniu noworodka wirusem HBV. Karmienie piersią. Nie wiadomo czy entekawir przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie entekawiru do mleka (szczegóły, patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Podczas leczenia produktem Baraclude należy przerwać karmienie piersią. Płodność. Badania toksykologiczne u zwierząt otrzymujących entekawir nie wykazały zaburzenia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy, zmęczenie oraz senność, to często występujące objawy niepożądane, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, najczęściej stwierdzane, niezależnie od ciężkości, działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, to: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Obserwowano również zaostrzenia zapalenia wątroby w czasie i po zaprzestaniu leczenia entekawirem (patrz punkt 4.4 i c. Opis wybranych działań niepożądanych). b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na wynikach z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu i czterech badań klinicznych, z zastosowaniem podwójnej ślepej próby, w których 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywało entekawir (n = 862) lub lamiwudynę (n = 858) przez okres do 107 tygodni (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów, z dodatnim lub ujemnym wynikiem HBeAg i medianą leczenia wynoszącą 53 tygodnie), entekawiru w dawce 1 mg na dobę (183 nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną pacjentów i medianą leczenia wynoszącą 69 tygodni) i lamiwudyny, obejmujące także wyniki badań laboratoryjnych, były porównywalne w tych badaniach. Działania niepożądane, których możliwy związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko: reakcje anafilaktoidalne Zaburzenia psychiczne: często: bezsenność Zaburzenia układu nerwowego: często: bóle głowy, zawroty głowy, senność Zaburzenia żołądka i jelit: często: wymioty, biegunka, nudności, dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często: zwiększenie aktywności aminotransferaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej : niezbyt często: wysypka, łysienie Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często: zmęczenie Notowano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek (patrz punkt 4.4). Leczenie trwające ponad 48 tygodni: dalsze leczenie entekawirem przez okres, którego mediana wynosiła 96 tygodni, nie dostarczyła nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. c.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych: w badaniach klinicznych u 5% pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczała wartość początkową. U mniej niż 1% aktywność AlAT przekraczała ponad 2 -krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało ponad 2-krotnie górną granicę normy (GGN) i ponad 2- krotnie wartość początkową. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów, aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową obserwowano u 2% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 11% pacjentów, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm 3 u mniej niż 1% pacjentów. W badaniach klinicznych u 4% pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową, a u mniej niż 1% zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową wystąpiło u 2% chorych, zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową stwierdzono u 18%, a zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm 3 u mniej niż 1% pacjentów. Zaostrzenia w czasie leczenia: w badaniach obejmujących pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów u 2% leczonych entekawirem i 4% leczonych lamiwudyną w trakcie leczenia obserwowano zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową. W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną u 2% leczonych entekawirem i 11% leczonych lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2- krotnie wartość początkową. U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystapienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4 – 5 tygodni.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

U większości zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii ≥ 2 log 10 /ml, które występowało w czasie zwiększenia sięaktywności AlAT lub poprzedzało je. W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Zaostrzenia po zakończeniu leczenia: u pacjentów, którzy zakończyli leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym także entekawirem, opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). W badaniach obejmujących osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów, u 6% chorych otrzymujących entekawir i 10% otrzymujących lamiwudynę stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia [przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia (minimalna wartość początkowa lub ostatnia oznaczona w czasie leczenia)].

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir, mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT to 23 – 24 tygodnie. W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg. W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir i u żadnego otrzymującego lamiwudynę. Jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów. W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa. d.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat opierają się na dwóch badaniach klinicznych z udziałem osób z przewlekłym zakażeniem HBV; jednym badaniu fazy 2 oceniającym farmakokinetykę (badanie 028) i jednym badaniu fazy 3 (badanie 189). W badaniach tych uczestniczy 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, leczonych entekawirem przez okres, którego mediana wynosi 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży, które otrzymywały leczenie entekawirem, były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u osób dorosłych (patrz a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa oraz punkt 5.1) z następującym wyjątkiem u dzieci i młodzieży:  bardzo częste działania niepożądane: neutropenia. e.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Inne szczególne grupy pacjentów Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby: profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg/dobę (n = 89) (badanie 048). Biorąc pod uwagę działania niepożądane podane w punkcie b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych, u pacjentów leczonych entekawirem przez 48 tygodni stwierdzono wystąpienie jednego, dodatkowego działania niepożądanego [zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%)]. Skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów, tak jak oczekiwano w tej populacji, były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego (ang. hepatocellular carcinoma – HCC) w badaniu wynosił 12% (12/102).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ciężkie zdarzenia niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością w badaniu wynoszącą 69%. Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: w 48. tygodniu pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby, leczeni entekawirem nie mieli zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. 1% pacjentów miał zwiększoną aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10%, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm3 u 20%.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Doświadczenia z udziałem pacjentów równocześnie zakażonych HIV: profil bezpieczeństwa entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV i HBV, otrzymujących HAART (ang. highly active antiretroviral therapy – wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV (patrz punkt 4.4). Płeć i wiek: nie stwierdza się istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (  25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (  5% pacjentów powyżej 65 lat). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem entekawiru u pacjentów jest ograniczone. Nie obserwowano niespodziewanych działań niepożądanych u zdrowych osób otrzymujących entekawir w dawce do 20 mg/dobę przez okres do 14 dni, ani u osób zdrowych, którzy otrzymali do 40 mg jednorazowo. Jeśli dojdzie do przedawkowania, należy obserwować, czy u pacjenta występują objawy działania toksycznego i w razie konieczności stosować właściwe leczenie wspomagające.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AF10 Mechanizm działania: entekawir, analog guanozyny, wykazujący aktywność hamującą polimerazę HBV, ulega fosforylacji do aktywnej postaci trifosforanu (TP), której wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynosi 15 godzin. Przez konkurowanie z naturalnym substratem – trifosforanem deoksyguanozyny, entekawir-TP hamuje trzy aktywności polimerazy wirusowej: (1) inicjacja polimerazy HBV, (2) odwrotna transkrypcja ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA i (3) synteza dodatniej nici DNA HBV. Stała K i entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA HBV wynosi 0,0012 μM. Entekawir-TP jest słabym inhibitorem komórkowej polimerazy DNA α, β i δ ze stałą K i wynoszącą od 18 do 40 µM.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto narażenie na duże dawki entekawiru nie ma istotnego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (K i > 160 µM). Aktywność przeciwwirusowa: entekawir hamuje syntezę DNA HBV (redukcja o 50%, EC 50 ) w stężeniu 0,004 µM w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. Mediana EC 50 entekawiru w odniesieniu do HBV z mutacjami oporności na lamiwudynę (LVDr) (rtL180M i rtM204V) wynosi 0,026 µM (zakres 0,010 – 0,059 µM). Wirusy rekombinowane, zawierające podstawienia rtN236T lub rtA181V warunkujące oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir. Analiza działania hamującego entekawiru na zestaw szczepów HIV-1, wyizolowanych z hodowli laboratoryjnych i od hospitalizowanych pacjentów, z zastosowaniem różnych komórek i warunków oznaczenia, wykazała, że wartości EC 50 zmieniają się od 0,026 do > 10 µM. Najmniejsze wartości EC 50 obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kulturach komórkowych entekawir w stężeniach mikromolowych, wybrany do substytucji M184I, potwierdził działanie hamujące w dużych stężeniach. Szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazał utratę wrażliwości na entekawir (patrz punkt 4.4). W złożonych badaniach HBV przeprowadzonych w hodowlach komórkowych, abakawir, dydanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna, w szerokim zakresie stężeń nie wykazywały działania antagonistycznego w stosunku do aktywności entekawiru przeciw HBV. W badaniach działania przeciwko wirusowi HIV, entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał w hodowlach komórkowych działania antagonistycznego w stosunku do tych sześciu produktów leczniczych z grupy NRTI (nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy) lub emtrycytabiny. Oporność w hodowlach komórkowych: wirusy LVDr, zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy, wykazują 8-krotnie mniejszą wrażliwość na entekawir w porównaniu do dzikiego typu wirusa.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasów warunkujących rozwój ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 zmniejsza wrażliwość na entekawir w hodowlach komórkowych. Substytucje stwierdzone w wirusach wyizolowanych z materiału klinicznego [rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i (lub) rtM250I, L lub V] dodatkowo zmniejszają wrażliwość na entekawir od 16- do 741-krotnie w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Szczepy oporne na lamiwudynę z rtL180M i rtM204V w połączeniu z substytucją aminokwasową w pozycji rtA181C wykazują 16- do 122-krotne zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na entekawir. Substytucje warunkujące ETVr w pozostałych pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają tylko niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir. Nie obserwowano ich w przypadku braku substytucji powodujących LVDr w więcej niż 1000 sekwencjonowanych próbek pobranych od pacjentów.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność jest powodowana przez zmniejszenie wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV, a oporny HBV wykazuje zmniejszoną zdolność replikacji w hodowlach komórkowych. Doświadczenia kliniczne: korzyści wynikające z 48 tygodniowego leczenia wykazano w oparciu o analizę histologiczną, wirusologiczną i serologiczną w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1633 dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, dowiedzioną replikacją wirusa i wyrównaną czynnością wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność entekawiru oceniano także w aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym u 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby i w badaniu klinicznym u 68 pacjentów zakażonych jednocześnie HBV i HIV. W badaniach u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby poprawę histologiczną definiowano jako obniżenie wartości początkowej o dwa lub więcej punktów w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź na leczenie pacjentów z wartością początkową w skali włóknienia Knodella równą 4 (marskość) była porównywalna z ogólną odpowiedzią w zakresie wszystkich parametrów uwzględnianych w ocenie skuteczność leczenia (pacjenci mieli wyrównaną czynność wątroby). Wysoka początkowa aktywność procesu martwiczo zapalnego w skali Knodella (> 10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami. Początkowe aktywności AlAT były ≥ 2-krotnie od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤ 9,0 log 10 kopii/ml były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień – miano DNA HBV < 400 kopii/ml) u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni nukleozydami, z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Niezależnie od początkowych parametrów u większości pacjentów stwierdzono histologiczną oraz wirusologiczną odpowiedź na leczenie.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenia u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami, z wyrównaną czynnością wątroby W tabeli przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją, porównujących po 48 tygodniach skuteczność leczenia entekawirem (ETV) i lamiwudyną (LVD) u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (022) i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (027).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci uprzednio nieleczeni nukleozydami
Dodatni wynik oznaczeniaHBeAg (badanie 022)	Ujemny wynik oznaczeniaHBeAg (badanie 027)
ETV 0,5 mgraz na dobę	LVD100 mg razna dobę	ETV 0,5 mgraz na dobę	LVD100 mg razna dobę
n	314a	314a	296a	287a
Poprawa histologicznab	72%*	62%	70%*	61%
Poprawa w skali włóknienia wg Ishaka	39%	35%	36%	38%
Pogorszenie w skali włóknienia wg Ishaka	8%	10%	12%	15%
n	354	355	325	313
Zmniejszenie liczby kopii(log10 kopii/ml)c	-6,86*	-5,39	-5,04*	-4,53
DNA HBV niewykrywalne(< 300 kopii/ml metodą PCR)c	67%*	36%	90%*	72%
normalizacja AlAT (w granicachnormy)	68%*	60%	78%*	71%
Serokonwersja HBeAg	21%	18%

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*wartość p w porównaniu z lamiwudyną < 0,05 a pacjenci, u których wykonano początkową ocenę histologiczną (początkowa ocena zmian martwiczo-zapalnych wg skali Knodella ≥ 2) b pierwszorzędowy punkt końcowy badania c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopii/ml) Doświadczenia u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, z wyrównaną czynnością wątroby W tabeli przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją, oceniających po 48 tygodniach wyniki leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną (026), wśród których 85% w momencie rozpoczęcia leczenia wykazywało w genomie wirusa mutacje LVDr. Pacjenci otrzymywali lamiwudynę na początku badania. Następnie, bez okresu wypłukania leku ani okresu równoczesnego stosowania obu leków, zmieniono leczenie na entekawir w dawce 1 mg raz na dobę (n = 141) lub kontynuowano leczenie lamiwudyną w dawce 100 mg raz na dobę (n = 145).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną
Dodatni wynik oznaczenia HBeAg (badanie 026)
ETV 1,0 mg raz na dobę	LVD 100 mg raz na dobę
n	124a	116a
Poprawa histologicznab	55%*	28%
Poprawa w skali włóknienia wg Ishaka	34%*	16%
Pogorszenie w skali włóknienia wg Ishaka	11%	26%
n	141	145
Zmniejszenie liczby kopii(log10 kopii/ml)c	-5,11*	-0,48
DNA HBV niewykrywalne(< 300 kopii/ml metodą PCR)c	19%*	1%
normalizacja AlAT (w granicachnormy)	61%*	15%
Serokonwersja HBeAg	8%	3%

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* wartość p w porównaniu z lamiwudyną < 0,05 a pacjenci, u których wykonano początkową ocenę histologiczną (początkowa ocena zmian martwiczo-zapalnych wg skali Knodella ≥ 2) b pierwszorzędowy punkt końcowy badania c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopii/ml) Wyniki leczenia dłuższego niż 48 tygodni Leczenie zakończono w 48. tygodniu lub w drugim roku leczenia, po osiągnięciu określonych wcześniej kryteriów odpowiedzi klinicznej. Kryteria odpowiedzi klinicznej to: supresja wiremii HBV (DNA HBV < 0,7 MEq/ml w odniesieniu do bDNA) i utrata HBeAg (u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg) lub AlAT poniżej 1,25 górnej granicy normy (u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg). Chorych, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną, obserwowano jeszcze przez 24 tygodnie po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy spełnili kryteria wirusologiczne odpowiedzi klinicznej lecz nie spełnili kryteriów serologicznych lub biochemicznych, kontynuowano leczenie w warunkach zaślepienia próby. Tym, którzy nie spełnili kryteriów wirusologicznych odpowiedzi klinicznej proponowano leczenie alternatywne. Pacjenci uprzednio nieleczeni analogami nukleozydów Po przedłużeniu do 96 tygodni leczenia entekawirem pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 022) (n = 354) uzyskano w sumie odpowiedź kliniczną: u 80% chorych obniżyło się miano DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR, u 87% nastąpiła normalizacja AlAT, u 31% nastąpiła serokonwersja HBeAg i u 2% serokonwersja HBsAg (5% zaniku HBsAg). W przypadku lamiwudyny (n = 355) sumarycznie uzyskano następujące wyniki: miano DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR u 39%, normalizacja AlAT u 79%, serokonwersja HBeAg u 26% i serokonwersja HBsAg u 2% (utrata HBsAg u 3%).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie zakończenia leczenia, wśród pacjentów, u których prowadzono leczenie dłużej niż 52 tygodnie (mediana 96 tygodni) u 81% z 243 leczonych entekawirem i u 39% ze 164 leczonych lamiwudyną liczba kopii HBV DNA wynosiła < 300 kopii/ml oceniana metodą PCR, podczas gdy normalizację AlAT (wartość w granicach normy) uzyskano u 79% leczonych entekawirem i 68% leczonych lamiwudyną. Wśród pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 027) leczonych do 96 tygodni entekawirem (n = 325) lub lamiwudyną (n = 313) uzyskano następującą sumaryczną odpowiedź kliniczną: obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR odpowiednio u 94% i 77%, zaś normalizację AlAT u 89% i 84% badanych. Spośród 26 chorych leczonych entekawirem i 28 leczonych lamiwudyną ponad 52 tygodnie (mediana 96 tygodni) w momencie zakończenia leczenia obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR uzyskano odpowiednio u 96% i 64%, zaś normalizację AlAT (aktywność w granicach normy) u 27% i 21% badanych.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trwałą odpowiedź kliniczną (pacjenci spełniający określone protokołem kryteria odpowiedzi klinicznej) ocenianą w czasie 24 tygodniowej obserwacji po leczeniu uzyskano w badaniu 022 u 75% (83/111) leczonych entekawirem i 73% (68/93) leczonych lamiwudyną, natomiast w badaniu 027 u 46% (131/286) leczonych entekawirem i 31% (79/253) leczonych lamiwudyną. Po 48 tygodniach obserwacji od zakończenia leczenia u przeważającej części pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg obserwowano zanik odpowiedzi na leczenie. Wyniki biopsji wątroby: u 57 uprzednio nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów z badań podstawowych 022 (dodatni wynik oznaczenia HBeAg) oraz 027 (ujemny wynik oznaczenia HBeAg), biorących udział długoterminowym badaniu z powtórnym udziałem badanych, oceniono histologicznie wątrobę po długotrwałym leczeniu.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dobowa dawka entekawiru wynosiła 0,5 mg w badaniach podstawowych (średni czas podawania 85 tygodni) i 1 mg w badaniu z powtórnym udziałem badanych (średni czas podawania 177 tygodni); 51 pacjentów uczestniczących w badaniu z powtórnym udziałem badanych otrzymywało początkowo również lamiwudynę (mediana czasu podawania 29 tygodni). Wśród tych pacjentów u 55 spośród 57 (96%) stwierdzono, wcześniej zdefiniowaną (patrz tekst powyżej), poprawę w badaniu histologicznym, a 50 spośród 57 (87%) miało ≥ 1-punktowe zmniejszenie włóknienia wg skali Ishaka. Wśród pacjentów z początkowym wskaźnikiem włóknienia ≥ 2 wg Ishaka, 25 na 43 (58%) miało ≥ 2-punktowe zmniejszenie. Wszyscy pacjenci (10 na10) z zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby na początku leczenia (4, 5 lub 6 w skali włóknienia wg Ishaka) miało ≥ 1-punktowe zmniejszenie (mediana zmniejszenia od wartości początkowej wynosiła 1,5 punktu).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie biopsji po długotrwałym leczeniu, wszyscy pacjenci mieli HBV DNA < 300 kopii/ml, a u 49 na 57 (86%) aktywność AlAT w surowicy była ≤ GGN. U wszystkich 57 pacjentów dodatni pozostał wynik HBsAg. Brak odpowiedzi na lamiwudynę Wśród pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 026), leczonych entekawirem przez okres do 96 tygodni (n = 141), skumulowana odpowiedź na leczenie wystąpiła u 30% pacjentów dla kryterium miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR, u 85% oceniając normalizację AlAT i u 17% oceniając serokonwersję HBeAg. Spośród 77 pacjentów leczonych entekawirem ponad 52 tygodnie (mediana 96 tygodni) w momencie zakończenia leczenia obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR uzyskano u 40%, a normalizację AlAT (wartość w granicach normy) u 81% chorych. Wiek i płeć Nie stwierdzono różnic w skuteczności entekawiru w zależności od płci (≈ 25% kobiet w badaniach klinicznych) lub wieku (≈ 5% pacjentów > 65 roku życia).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długoterminowe badanie obserwacyjne Badanie 080 było randomizowanym, otwartym badaniem obserwacyjnym fazy 4. oceniającym długoterminowe ryzyko leczenia entekawirem (ETV, n = 6216) lub inną standardową terapią nukleozydową stosowaną w leczeniu HBV (nie-ETV) (n = 6162) przez okres do 10 lat, u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Głównymi klinicznymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu była ogólna liczba nowotworów złośliwych (zdarzenie obejmujące HCC i złośliwe nowotwory inne niż HCC), progresja choroby wątroby związana z HBV, złośliwe nowotwory inne niż HCC, HCC oraz zgony, w tym zgony związane z chorobą wątroby. W badaniu tym ETV nie był związany ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych w porównaniu ze stosowaniem schematów leczenia bez ETV (nie-ETV), co oceniono na podstawie złożonego punktu końcowego obejmującego wszystkie nowotwory złośliwe (ETV n = 331, nie-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8–1,1]) lub indywidualnego punktu końcowego dla nowotworów złośliwych innych niż HCC (ETV n = 95, nie- ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgłoszona liczba zdarzeń związanych z progresją choroby wątroby spowodowaną zakażeniem HBV i liczba przypadków HCC były porównywalne w grupie otrzymującej ETV i grupie nie-ETV. Najczęściej zgłaszanym nowotworem złośliwym w grupie ETV i nie-ETV był HCC, a następnymi nowotwory przewodu pokarmowego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: w badaniu 048, 191 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV, z dodatnim lub ujemnym HBeAg i objawami niewyrównanej czynności wątroby, definiowanej jako wartość wskaźnika CTP 7 lub więcej, otrzymywało entekawir w dawce 1 mg na dobę lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg raz na dobę. Pacjenci albo nie byli wcześniej leczeni albo byli leczeni (wykluczając wcześniejsze leczenie entekawirem, dipiwoksylem adefowiru lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru). Na początku leczenia średnia wartość wskaźnika CTP wynosiła 8,59, a 26% pacjentów miało kategorię C wg CTP. Średnia wartość wskaźnika MELD (ang.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Model for End Stage Liver Disease – model dla schyłkowej choroby wątroby) na początku leczenia wynosiła 16,23. Na początku leczenia średnia wartość HBV DNA w surowicy oznaczona metodą PCR wynosiła 7,83 log 10 kopii/ml, średnia aktywność AlAT w surowicy 100 jednostek/l; 54% pacjentów było HBeAg dodatnich, a 35% pacjentów miało substytucję LVDr. Entekawir miał przewagę nad dipiwoksylem adefowiru w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była średnia zmiana wartości HBV DNA w surowicy, badanego metodą PCR, w 24 tygodniu w stosunku do wartości początkowej. Wyniki wybranych punktów końcowych badania w 24. i 48. tygodniu zebrano w tabeli.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tydzień 24.	Tydzień 48.
	ETV1 mgraz na dobę	Dipiwoksyl adefowiru 10 mgraz na dobę	ETV1 mgraz na dobę	Dipiwoksyl adefowiru 10 mgraz na dobę
n	100	91	100	91
HBV DNAa
Odsetek pacjentów z wartością HBV DNA nieoznaczalną (<300 kopii/ml)b	49%*	16%	57%*	20%
Średnia zmiana HBV DNA w stosunku do wartości początkowej (log10 kopii/ml)c	-4,48*	-3,40	-4,66	-3,90
CTP – wskaźnik bez zmian lubpolepszenieb,d	66%	71%	61%	67%
MELDŚrednia zmiana w stosunku do wartości początkowejc,e	-2,0	-0,9	-2,6	-1,7
Utrata HBsAgb	1%	0	5%	0
Normalizacja:f
AlAT (≤1 X GGN)b	46/78 (59%)*	28/71 (39%)	49/78 (63%)*	33/71 (46%)
Albuminy (≥1 X DGN)b	20/82 (24%)	14/69 (20%)	32/82 (39%)	20/69 (29%)
Bilirubina (≤1 X GGN)b	12/75 (16%)	10/65 (15%)	15/75 (20%)	18/65 (28%)
Czas protrombinowy (≤1 X GGN)b	9/95 (9%)	6/82 (7%)	8/95 (8%)	7/82 (9%)

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Test Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 kopii/ml). b NC=F (pacjent, który nie zakończył badania=niepowodzenie), oznacza przerwanie leczenia przed tygodniem, w którym wykonywano badania kontrolne, w tym przyczyny przerwania, takie jak zgon, brak skuteczności, zdarzenia niepożądane, nieprzestrzeganie zaleceń lub utrata z obserwacji, są traktowane jako niepowodzenia (np. HBV DNA ≥ 300 kopii/ml). c NC=M (pacjent, który nie zakończył badania=utrata z obserwacji) d Definiowane jako obniżenie lub brak zmiany kategorii w stosunku do początkowej wg CTP. e Średnia wartość początkowa MELD wynosiła 17,1 dla ETV i 15,3 dla dipiwoksylu adefowiru. f W mianowniku – liczba pacjentów z wartościami początkowymi poza granicą normy. * p<0,05 GGL=górna granica normy, DGN=dolna granica normy. Czas wystąpienia HCC lub zgonu (którekolwiek wystąpiło wcześniej) był porównywalny w obu grupach badanych: skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił odpowiednio 23% (23/102) i 33% (29/89) u pacjentów leczonych entekawirem i dipiwoksylem adefowiru, a skumulowany procent HCC w badaniu wynosił odpowiednio 12% (12/102) i 20% (18/89) u pacjentów leczonych entekawirem i dipiwoksylem adefowiru.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z substytucją LVDr na początku leczenia, odsetek pacjentów z wartością HBV DNA<300 kopii/ml wynosił 44% w grupie entekawiru i 20% w grupie adefowiru w 24. tygodniu i 50% w grupie entekawiru i 17% w grupie adefowiru w 48. tygodniu. Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV, otrzymujący jednocześnie HAART: badanie 038 objęło 67 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg oraz 1 pacjenta z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z jednoczesnym zakażeniem HIV. Uczestniczyli w nim pacjenci ze stabilnym i kontrolowanym przebiegiem zakażenia HIV (HIV RNA < 400 kopii/ml), u których doszło do nawrotu wiremii HBV w trakcie leczenia HAART zawierającego lamiwudynę. Schemat HAART nie zawierał emtrycytabiny ani fumaranu dizoproksylu tenofowiru. W chwili rozpoczęcia badania w grupie leczonej entekawirem mediana okresu wcześniejszego leczenia lamiwudyną wynosiła 4,8 roku, a mediana liczby komórek CD4 494/mm 3 (tylko u 5 osób liczba CD4 wynosiła <200 komórek/mm 3 ).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U chorych kontynuowano leczenie lamiwudyną, dodatkowo otrzymywali oni entekawir w dawce 1 mg raz na dobę (n = 51) lub placebo (n = 17) przez 24 tygodnie, a następnie w ciągu kolejnych 24 tygodni wszyscy otrzymywali entekawir. W 24. tygodniu zmniejszenie liczby kopii HBV było znamiennie większe wśród pacjentów otrzymujących entekawir (-3,65 vs wzrost o 0,11 log 10 kopii/ml). U pacjentów leczonych entekawirem w 48. tygodniu badania obniżenie miana DNA HBV wynosiło -4,20 log 10 kopii/ml, normalizację AlAT uzyskano u 37% chorych, którzy początkowo mieli nieprawidłową aktywność tego enzymu, a u żadnego z chorych nie uzyskano serokonwersji HBeAg. Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV, nieotrzymujący jednocześnie HAART: nie badano entekawiru u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. U pacjentów otrzymujących entekawir w monoterapii bez HAART, zakażonych HIV i HBV, stwierdzono zmniejszenie ilości HIV RNA.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pewnych przypadkach doszło do selekcji szczepu M184V HIV, co może mieć wpływ na wybór schematu HAART, który pacjent otrzyma w przyszłości. Ze względu na możliwy rozwój oporności HIV, nie należy stosować entekawiru w takim przypadku (patrz punkt 4.4). Biorcy przeszczepów wątroby: bezpieczeństwo stosowania i skuteczność entekawiru stosowanego w dawce 1 mg raz na dobę oceniano w badaniu bez grupy kontrolnej u 65 pacjentów po przeszczepieniu wątroby z powodu powikłań przewlekłego zakażenia HBV, u których wartość HBV DNA w momencie przeszczepienia wynosiła <172 IU/ml (około 1000 kopii/ml). Populacja badana w 82% składała się z mężczyzn, w 39% z rasy kaukaskiej i 37% z rasy azjatyckiej, a średni wiek wynosił 49 lat; u 89% pacjentów wynik HBeAg był ujemny w momencie przeszczepienia. Z 61 pacjentów, u których możliwa była ocena skuteczności (otrzymywali entekawir przez co najmniej 1 miesiąc), 60 otrzymywało także immunoglobulinę przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBIg) w ramach schematu profilaktyki po przeszczepieniu.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z tych 60 pacjentów 49 otrzymywało terapię HBIg przez ponad 6 miesięcy. W 72. tygodniu po przeszczepieniu, w żadnym z 55 obserwowanych przypadków nie zanotowano nawrotu wirusologicznego HBV [zdefiniowany jako wartość HBV DNA ≥50 IU/ml (około 300 kopii/ml)], nie zgłoszono również nawrotu wirusologicznego u pozostałych 6 pacjentów, u których dokonano oceny w tym czasie. U wszystkich 61 pacjentów po przeszczepieniu nastąpił zanik HBsAg, a 2 z nich uzyskało później dodatni wynik HBsAg pomimo utrzymywania niewykrywalnego poziomu HBV DNA (<6 IU/ml). Częstość i charakter zdarzeń niepożądanych w tym badaniu były zgodne z przewidywanymi u pacjentów po przeszczepieniu wątroby oraz ze znanym profilem bezpieczeństwa entekawiru. Dzieci i młodzież: Badanie 189 ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania entekawiru u 180 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B, wyrównaną czynnością wątroby oraz zwiększoną aktywnością AlAT.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom losowo przydzielano (2:1) zaślepione leczenie entekawirem w dawce 0,015 mg/kg mc do 0,5 mg/dobę (N = 120) lub placebo (N = 60). Randomizacja była stratyfikowana według grupy wiekowej (2 do 6 lat; >6 do 12 lat oraz >12 do <18 lat). Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby HBV były porównywalne pomiędzy 2 ramionami leczenia oraz pomiędzy grupami wiekowymi. Średnia wartość miana DNA HBV w chwili rozpoczęcia badania wynosiła 8,1 log 10 j.m./ml, a średnia aktywność AlAT 103 jednostek/l w badanej populacji. Wyniki głównych punktów końcowych oceny skuteczności w 48. i 96. tygodniu przedstawiono w tabeli poniżej.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Entekawir	Placebo*
	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.
n	120	120	60
HBV DNA < 50 j.m./ml iserokonwersja HBeAga	24,2%	35,8%	3,3%
HBV DNA < 50 j.m./mla	49,2%	64,2%	3,3%
serokonwersja HBeAga	24,2%	36,7%	10,0%
normalizacja aktywności AlATa	67,5%	81,7%	23,3%
HBV DNA < 50 j.m./mlaPoczątkowe miano HBV DNA < 8 log10 j.m./ml Początkowe miano HBVDNA ≥ 8 log10 j.m./ml	82,6% (38/46)	82,6% (38/46)	6,5% (2/31)
28,4% (21/74)	52,7% (39/74)	0% (0/29)

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC=F (pacjent, który nie zakończył badania=niepowodzenie) * Pacjentów przydzielonych losowo do placebo, u których nie wystąpiła serokonwersja HBe przed 48. tygodniem, na drugi rok badania, przeniesiono do otwartego ramienia entekawiru: z tego względu porównanie danych z doboru losowego dostępne jest tylko z okresu 48 tygodni. Oceny oporności u dzieci i młodzieży dokonano na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z grupy dzieci i młodzieży nieleczonych wcześniej nukleozydami, z przewlekłym zakażeniem HBV i dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, biorących udział w dwóch badaniach klinicznych (028 i 189). Dwa badania kliniczne dostarczają danych dotyczących oporności u 183 pacjentów leczonych i monitorowanych w 1. roku i u 180 pacjentów leczonych i monitorowanych w 2. roku. Oceny genotypowe wykonywano u wszystkich pacjentów z dostępnymi próbkami, u których wystąpił przełom wirusologiczny w ciągu 96 tygodni lub z mianem DNA HBV ≥ 50 j.m./ml w 48. lub 96. tygodniu. W czasie 2.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

roku oporność genotypową na ETV wykryto u 2 pacjentów (skumulowane prawdopodobieństwo oporności 1,1% w czasie 2. roku. Oporność kliniczna u dorosłych: monitorowano rozwój oporności u biorących udział w badaniach klinicznych pacjentów, leczonych początkowo entekawirem w dawce 0,5 mg (pacjenci wcześniej nieleczeni nukleozydami) lub 1,0 mg (pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną) z oznaczaniem DNA HBV metodą PCR w 24. lub po 24. tygodniu leczenia. W czasie 240 tygodni w badaniu u pacjentów wcześniej nieleczonych nukleozydami genotypowe dowody na substytucje ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 i (lub) rtM250 stwierdzono u 3 pacjentów leczonych entekawirem, u 2 z nich doszło do przełomu wirusologicznego (patrz tabela). Substytucje te stwierdzono tylko w przypadku występowania substytucji LVDr (rtM204V i rtL180M).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Występowanie genotypowej oporności na entekawir w ciągu 5 lat w badaniach u pacjentów wcześniej nieleczonych nukleozydami
	Rok 1.	Rok 2.	Rok 3.a	Rok 4.a	Rok 5.a
Pacjenci leczeni z monitorowaniemrozwoju opornościb	663	278	149	121	108
Liczba pacjentów w kolejnych latach z:
– wystąpieniem genotypowejETVrc	1	1	1	0	0
– genotypową ETVrc z przełomem wirusologicznymd	1	0	1	0	0
Skumulowaneprawdopodobieństwo:
– wystąpienia genotypowej ETVrc	0,2%	0,5%	1,2%	1,2%	1,2%

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

– genotypowej ETVrc z przełomem wirusologicznymd

0,2%

0,2%

0,8%

0,8%

0,8%

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wyniki odzwierciedlają stosowanie entekawiru w dawce 1 mg u 147 ze 149 pacjentów w 3. roku leczenia i u wszystkich pacjentów w 4. i 5. roku oraz stosowanie leczenia skojarzonego entekawirem z lamiwudyną przez okres o medianie wynoszącej 20 tygodni (w następstwie długotrwałego leczenia entekawirem) u 130 ze 149 pacjentów w 3. roku i przez 1 tydzień u 1 ze 121 pacjentów w 4. roku w badaniu „rollover”. b Obejmuje pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar DNA HBV metodą PCR w 24. tygodniu badania lub pomiędzy 24. i 58. tygodniem (1. rok badania), pomiędzy 58. i 102. tygodniem (2. rok badania), pomiędzy 102. i 156. tygodniem (3. rok badania), pomiędzy 156. i 204. tygodniem (4. rok badania) lub pomiędzy 204. i 252. tygodniem (5. rok badania). c Pacjenci, u których wystąpiły również substytucje LVDr. d Zwiększenie ≥1 log 10 powyżej najniższej wartości DNA HBV, oznaczonej metodą PCR, potwierdzone w kolejnym oznaczeniu lub w końcowym punkcie obserwacji.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku leczenia stwierdzono substytucje ETVr (poza substytucjami LVDr w pozycjach rtM204V/I ± rtL180M) w wirusach wyizolowanych od 10 ze 187 (5%) pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, leczonych entekawirem i u których monitorowano rozwój oporności. Wskazuje to, że wcześniejsze leczenie lamiwudyną może selekcjonować substytucje warunkujące oporność i że mogą one występować z niewielką częstością przed rozpoczęciem leczenia entekawirem. Do 240. tygodnia u 3 z 10 pacjentów stwierdzono przełom wirusologiczny (≥1 log 10 zwiększenie powyżej najniższej wartości). Występowanie oporności na entekawir w badaniach u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną do 240. tygodnia zebrano w tabeli.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Genotypowa oporność na entekawir w ciągu 5 lat w badaniach u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną
	Rok 1.	Rok 2.	Rok 3.a	Rok 4.a	Rok 5.a
Pacjenci leczeni z monitorowaniemrozwoju opornościb	187	146	80	52	33
Liczba pacjentów w kolejnych latach z:
– wystąpieniem genotypowejETVrc	11	12	16	6	2
– genotypową ETVrc z przełomem wirusologicznymd	2e	14e	13e	9e	1e
Skumulowaneprawdopodobieństwo:
– wystąpienia genotypowej ETVrc	6,2%	15%	36,3%	46,6%	51,45%
– genotypowej ETVrc z przełomem wirusologicznymd	1,1%e	10,7% e	27% e	41,3% e	43,6% e

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wyniki odzwierciedlają stosowanie entekawiru w skojarzeniu z lamiwudyną (po którym następowała długotrwała terapia entekawirem) przez 13 tygodni (mediana) u 48 z 80 pacjentów w 3. roku leczenia, przez 38 tygodni (mediana) u 10 z 52 pacjentów w 4. roku leczenia i przez 16 tygodni u jednego 33 pacjentów w 5. roku leczenia w badaniu „rollover”. b Obejmuje pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar DNA HBV metodą PCR w 24. tygodniu badania lub pomiędzy 24. i 58. tygodniem (1. rok badania), pomiędzy 58. i 102. tygodniem (2. rok badania), pomiędzy 102. i 156. tygodniem (3. rok badania), pomiędzy 156. i 204. tygodniem (4. rok badania) lub pomiędzy 204. i 252. tygodniem (5. rok badania). c Pacjenci u których wystąpiły również substytucje LVDr. d Zwiększenie ≥1 log 10 powyżej najniższej wartości DNA HBV, oznaczonej metodą PCR, potwierdzone w kolejnym oznaczeniu lub w końcowym punkcie obserwacji. e pojawienie się ETVr jakimkolwiek roku; przełom wirusologiczny w określonym roku.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną z początkową wartością HBV DNA <10 7 log 10 kopii/ml, 64% (9/14) uzyskało w 48. tygodniu wartość HBV DNA <300 kopii/ml. U tych 14 pacjentów współczynnik oporności genotypowej na entekawir był niższy (skumulowane prawdopodobieństwo 18,8% w okresie 5 lat obserwacji) niż w całkowitej populacji w badaniu (patrz tabela). Także u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, którzy w 24 tygodniu uzyskali wartość HBV DNA <10 4 log 10 kopii/ml, oznaczoną metodą PCR, współczynnik oporności był niższy niż u tych, którzy nie osiągnęli tej wartości [5-letnie skumulowane prawdopodobieństwo odpowiednio 17,6% (n=50) wobec 60,5% (n=135)]. Zintegrowana analiza badań klinicznych fazy 2. i 3.: Po zatwierdzeniu w zintegrowanej analizie danych dotyczących oporności na entekawir pochodzących z 17 badań klinicznych fazy 2. i 3.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

stwierdzono, że pojawiająca się oporność na entekawir związana z substytucją w pozycji rtA181C została wykryta u 5 z 1461 pacjentów podczas leczenia entekawirem. Substytucję tę wykryto tylko w obecności substytucji w pozycjach rtL180M i rtM204V związanych z opornością na lamiwudynę.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: entekawir wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C max ) 0,5-1,5 godziny od podania. Do tej pory nie określono całkowitej biodostępności leku. W oparciu o ocenę ilości leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem, biodostępność oszacowano na nie mniej niż 70%. W szerokim zakresie dawkowania podczas podawania dawek wielokrotnych od 0,1 do 1 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost C max i pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC). Stan równowagi uzyskuje się w ciągu 6-10 dni dawkowania 1 raz na dobę z około 2-krotną kumulacją C max i C min w stanie równowagi wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml w przypadku dawki 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/ml w przypadku dawki 1 mg. U zdrowych ochotników wykazano biorównoważność tabletek oraz roztworu doustnego, tak więc obie postaci farmaceutyczne można stosować zamiennie.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie 0,5 mg entekawiru ze standardowym wysokotłuszczowym posiłkiem (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powoduje nieznaczne opóźnienie wchłaniania (1-1,5 godz. po posiłku wobec 0,75 godz. na czczo), zmniejszenie C max o 44-46% i zmniejszenie AUC o 18-20%. Zmniejszenie C max i AUC uważa się za nieistotne klinicznie u pacjentów uprzednio nieotrzymujących analogów nukleozydów, ale u chorych nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną może to wpływać na skuteczność leku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja: oszacowana objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą objętość wody w organizmie. W badaniach in vitro stwierdzono, że około 13% leku wiąże się z białkami osocza. Metabolizm: entekawir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymu CYP450. Po podaniu entekawiru znakowanego C 14 nie stwierdzono sprzężonych metabolitów utlenionych lub acetylowanych, jedynie niewielkie ilości metabolitów II fazy, glukuronidów i siarczanów.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja: entekawir jest wydalany głównie przez nerki. W stanie stacjonarnym zwrotne wchłanianie leku z moczu wyniosło około 75% podanej dawki. Klirens nerkowy nie zależy od dawki i mieści się w granicach 360-471 ml/min, co sugeruje, że entekawir przenika do moczu zarówno podczas przesączania kłębuszkowego, jak i w procesie wydzielania kanalikowego. Po osiągnięciu C max stężenie entekawiru w osoczu obniża się w sposób dwuwykładniczy z końcowym kresem półtrwania w fazie wydalania wynoszącym około 128-149 godzin. Stwierdzony wskaźnik kumulacji leku w trakcie dawkowania raz na dobę wynosi około 2, co sugeruje, że okres półtrwania podczas efektywnej kumulacji wynosi około 24 godziny. Niewydolność wątroby: parametry farmakokinetyczne u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością tego narządu. Niewydolność nerek: klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W czasie 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 13% podanej dawki, w trakcie ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CAPD) 0,3%. Parametry farmakokinetyczne entekawiru po podaniu jednorazowej dawki 1 mg u osób bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B przedstawiono w poniższej tabeli. Zmniejszenie początkowego klirensu kreatyniny (ml/min)

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak	Małe	Umiarkowane	Ciężkie	Ciężkie,	Ciężkie,
> 80	> 50; ≤ 80	30-50	20-< 30	leczeniehemodializą	leczenie CAPD
(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 4)
Cmax (ng/ml) 8,1	10,4	10,5	15,3	15,4	16,6
(CV%) (30,7)	(37,2)	(22,7)	(33,8)	(56,4)	(29,7)
AUC(0-T) 27,9	51,5	69,5	145,7	233,9	221,8
(ng·h /ml)(CV) (25,6)	(22,8)	(22,7)	(31,5)	(28,4)	(11,6)
CLR 383,2	197,9	135,6	40,3	Nie	Nie
(ml/min) (101,8) (SD)CLT/F 588,1	(78,1)309,2	(31,6)226,3	(10,1)100,6	dotyczy50,6	dotyczy35,7
(ml/min) (153,7)	(62,6)	(60,1)	(29,1)	(16,5)	(19,6)

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(SD) Po przeszczepieniu wątroby: narażenie na entekawir u pacjentów zakażonych HBV po przebytym przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę A lub takrolimus (n = 9) w ustalonych dawkach, było około dwukrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek. U tych pacjentów do wyższego narażenia na entekawir przyczyniały się zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Płeć: AUC było o 14% wyższe u kobiet niż u mężczyzn, co wynikało z różnic w czynności nerek i masie ciała. Po dostosowaniu według klirensu kreatyniny i masy ciała, nie stwierdzano istotnych różnic w stopniu narażenia pomiędzy mężczyznami i kobietami. Pacjenci w podeszłym wieku: wpływ wieku na farmakokinetykę entekawiru oceniano porównując osoby w podeszłym wieku od 65 do 83 lat (średni wiek kobiet 69 lat, mężczyzn 74 lata) i młode w wieku od 20 do 40 lat (średni wiek kobiet 29 lat, mężczyzn 25 lat).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC było o 29% wyższe u osób w podeszłym wieku, co wynikało głównie z różnic klirensu kreatyniny i masy ciała. Po ich uwzględnieniu AUC u osób w podeszłym wieku było o 12,5% wyższe niż u młodych. Badanie w populacji osób w wieku od 16 do 75 lat wykazało, że sam wiek nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Rasa: badanie farmakokinetyki w różnych populacjach nie wykazało, że rasa jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Jednak wniosek ten można odnosić jedynie do osób rasy białej i żółtej, z uwagi na zbyt małą liczbę przedstawicieli innych ras. Dzieci i młodzież: farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano (badanie 028) u 24 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 18 lat z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i z wyrównaną czynnością wątroby, nieotrzymujących wcześniej analogów nukleozydów.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na entekawir wśród pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, przyjmujących entekawir raz na dobę w dawkach 0,015 mg/kg mc. do dawki maksymalnej 0,5 mg, była zbliżona do ekspozycji osiągniętej u osób dorosłych otrzymujących dawki 0,5 mg raz na dobę. Wartości Cmax, AUC(0-24) i Cmin u tych pacjentów wynosiły odpowiednio 6,31 ng/ml, 18,33 ng∙h/ml i 0,28 ng/ml.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych na psach po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Dawki niewywołujące tego działania odpowiadały narażeniu 19- i 10-krotnie przekraczającemu narażenie występujące u ludzi (odpowiednio 0,5 i 1 mg). Zaburzeń tych nie obserwowano po podaniu dawek wielokrotnych w badaniach na innych gatunkach zwierząt, w tym na małpach, którym podawano entekawir codziennie przez rok, uzyskując narażenie ponad 100-krotnie lub więcej przekraczające narażenie występujące u ludzi. W badaniach toksykologicznych, dotyczących rozrodczości, w których podawano szczurom entekawir przez okres do 4 tygodni, nie stwierdzano obniżonej płodności u samców ani u samic przy wysokim stopniu narażenia na działanie leku.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką, przeprowadzonych u gryzoni oraz u psów, stwierdzano zmiany w obrębie jąder (degenerację nasieniowodów), jeśli narażenie przekraczało ≥ 26-krotnie narażenie występujące u ludzi. W badaniu na małpach przez okres 1 roku nie wykazano żadnych zmian w jądrach. Gdy entekawir podawano ciężarnym samicom szczurów i królików, w dawce przekraczającej 21-krotnie narażenie wyatępujące u ludzi, nie obserwowano objawów embriotoksyczności ani działania toksycznego na przebieg ciąży. U szczurów, gdy narażenie było większe, obserwowano objawy toksyczności u ciężarnych samic, toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszenie masy ciała, wady ogona i kręgów, zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki) oraz dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików, gdy narażenie było większe, opisywano objawy toksycznego działania na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszone kostnienie (kość gnykowa) i zwiększoną częstość występowania 13. żebra. W badaniu około- i pourodzeniowym u szczurów nie obserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa. W innym badaniu, gdy entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano, że wystepuje zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem. U młodych szczurów, które otrzymywały entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), lecz nie podczas podawania leku przy wartościach AUC ≥ 92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Biorąc pod uwagę margines ekspozycji, obserwacja ta nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzano genotoksyczności w testach mikrobiologicznych mutagenności Ames'a, w testach mutacji genetycznych na komórkach ssaków i w testach transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego. Wyniki badań mikrojądrowych i naprawy DNA u szczurów także były negatywne. W stężeniu znacznie przekraczającym stężenie osiągane klinicznie entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów. Dwuletnie badania rakotwórczości: u samców myszy obserwowano zwiększoną częstość nowotworów płuc, gdy narażenie ponad 4- i 2-krotnie przewyższało narażenie występujące u ludzi (dawki odpowiednio 0,5 mg i 1 mg). Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów. Nie stwierdzono tego u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowe zjawisko w powstaniu nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzne.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zwiększoną częstość innych nowotworów, w tym glejaków mózgu u samic i samców szczurów, raka wątroby u samców myszy, łagodnych guzów naczyniowych u samic myszy i gruczolaków oraz raków wątroby u samic szczurów obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie na lek było duże przez całe życie zwierzęcia. Jednak nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian. Nie jest znane znaczenie tych obserwacji dla ludzi. Dane kliniczne, patrz punkt 5.1 .

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Krospowidon Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Otoczka tabletki: Tytanu dwutlenek Hypromeloza Makrogol 400 Polisorbat 80 (E433) Baraclude 1 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Krospowidon Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Otoczka tabletki: Tytanu dwutlenek Hypromeloza Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Butelki Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde pudełko zawiera albo:  30 x 1 tabletka powlekana; 3 blistry po 10 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze, albo  90 x 1 tabletka powlekana; 9 blistrów po 10 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze. Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi zawiera 30 tabletek powlekanych. Każde pudełko zawiera jedną butelkę. Nie wszystkie wielkości i rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane Baraclude 1 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 0,5 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego). Baraclude 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 1 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda 0,5 mg tabletka powlekana zawiera 120,5 mg laktozy. Każda 1 mg tabletka powlekana zawiera 241 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane Tabletka ma kolor biały do białawego i kształt trójkątny z napisem “BMS” wytłoczonym na jednej stronie i „1611” na drugiej. Baraclude 1 mg tabletki powlekane Tabletka ma kolor różowy i kształt trójkątny z napisem “BMS” wytłoczonym na jednej stronie i „1612” na drugiej.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Baraclude wskazany jest do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) (patrz punkt 5.1) u osób dorosłych z:  wyrównaną czynnością wątroby, stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) i histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i (lub) zwłóknieniem wątroby;  niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkt 4.4). Zarówno w przypadku wyrównanej czynności wątroby, jak i niewyrównanej czynności wątroby, wskazanie to opiera się na danych z badań klinicznych u pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów z zakażeniem HBV i dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. W przypadku pacjentów, u których leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B lamiwudyną nie przyniosło efektów, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Baraclude jest także wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV u nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z wyrównaną czynnością wątroby, u których stwierdzono czynną replikacją wirusa oraz trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy lub histologicznie potwierdzony, umiarkowany do ciężkiego, stan zapalny i (lub) zwłóknienie wątroby. W zakresie decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza doświadczonego w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie Wyrównana czynność wątroby Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów: zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 0,5 mg raz na dobę, podawana przed posiłkiem lub po posiłku. Pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną (tzn. ze stwierdzoną wiremią w czasie leczenia lamiwudyną lub występowaniem mutacji warunkujących oporność na lamiwudynę [LVDr]) (patrz punkty 4.4 i 5.1): zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). Jeśli występują mutacje LVDr, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Niewyrównana czynność wątroby U dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby zalecana dawka wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną, patrz punkty 4.4 i 5.1. Czas trwania leczenia Nie jest znany optymalny czas leczenia. Można rozważyć zaprzestanie terapii w następujących przypadkach:  u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do 12 miesięcy po uzyskaniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 – 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs, lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia (patrz punkt 4.4),  u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

W przypadku leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę mającą na celu potwierdzenie, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta. Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby. Dzieci i młodzież W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania u dzieci i młodzieży dostępny jest Baraclude w postaci roztworu doustnego lub Baraclude w postaci tabletek powlekanych 0,5 mg. Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusologicznej w przypadku kontynuowania leczenia należy rozważyć w zestawieniu z zagrożeniami związanymi z przedłużonym leczeniem, w tym także pojawieniem się opornego wirusa zapalenia wątroby typu B.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby spowodowaną przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, a przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z tą chorobą i ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Dzieciom i młodzieży o masie ciała co najmniej 32,6 kg należy podawać dobową dawkę w postaci jednej tabletki 0,5 mg lub 10 ml (0,5 mg) roztworu doustnego, niezależnie od posiłków. U pacjentów o masie ciała poniżej 32,6 kg należy stosować roztwór doustny. Czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży Nie jest znany optymalny czas leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki u dzieci i młodzieży zaprzestanie leczenia można rozważyć w następujących przypadkach:  u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po serokonwersji HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 – 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs bądź do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy (patrz punkt 4.4).  u dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia. Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku w zależności od wieku. Dawkę należy dostosować do wydolności nerek pacjenta (patrz dawkowanie w przypadku niewydolności nerek punkt 5.2). Płeć i rasa: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci i rasy. Niewydolność nerek: klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny (patrz punkt 5.2). Zaleca się modyfikację dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej produktu Baraclude roztwór doustny zgodnie z tabelą. Zamiennie, w przypadku gdy roztwór doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować zwiększając odstępy pomiędzy kolejnymi podaniami, także patrz tabela. Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)	Dawkowanie produktu Baraclude*
Nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów	Brak odpowiedzina lamiwudynę lub niewyrównana czynność wątroby
≥ 50	0,5 mg raz na dobę	1 mg raz na dobę
30 – 49	0,25 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 48 godzin	0,5 mg raz na dobę
10 – 29	0,15 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 72 godziny	0,3 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 48 godzin
< 10Hemodializa lubCAPD**	0,05 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 5 do 7 dni	0,1 mg raz na dobę* lub0,5 mg co 72 godziny

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

* w przypadku dawek < 0,5 mg, zalecany jest roztwór doustny Baraclude. ** w dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy. Niewydolność wątroby: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Sposób podawania Baraclude należy stosować doustnie.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewydolność nerek: u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się zmianę dawkowania (patrz punkt 4.2). Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną. Zaostrzenie zapalenia wątroby: stosunkowo często w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stwierdza się spontaniczne zaostrzenia charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić w surowicy zwiększenie aktywności AlAT i zmniejszenie miana DNA HBV (patrz punkt 4.8). U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio po 4 – 5 tygodniach.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wraz z takim zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy z reguły nie zwiększa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie nasila dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko wystąpienia objawów dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego należy ich ściśle obserwować w czasie leczenia. Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B opisywano także u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samo ograniczający się. Jednak opisywano ciężkie zaostrzenia, także kończące się zgonem. Wśród pacjentów, którzy nie byli leczeni wcześniej analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23 – 24 tygodni.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

W większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (patrz punkt 4.8). Przez okres przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. Jeśli konieczne, należy ponownie wprowadzić leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg Child- Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą mieć także zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu należy dokładnie monitorować objawy kliniczne i wskaźniki laboratoryjne w tej grupie pacjentów (patrz również punkty 4.8 i 5.1). Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby: podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna (mleczanowa) o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

W ciężkich przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować. W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz, będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od ich podwyższenia mającego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną: mutacje polimerazy HBV, kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U małego odsetka pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę jest większe prawdopodobieństwo rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nie odpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną, a także należy wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. Z tego powodu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież: Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log 10 j.m./ml (patrz punkt 5.1). Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia. Biorcy przeszczepów wątroby: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia entekawirem (patrz punkt 5.2). Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci równocześnie zakażeni ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV) i HBV, nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego: nie badano entekawiru u zakażonych HIV i HBV pacjentów, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności na HIV stwierdzono w przypadkach, gdy entekawir stosowano u pacjentów z zakażeniem HIV, nie poddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART) (patrz punkt 5.1). Z tego powodu nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymują HAART. Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV, otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe: entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV, u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg, z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są dane dotyczące tych pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (< 200 komórek/mm 3 ). Ogólnie: należy pouczyć pacjentów, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Laktoza: każda 0,5 mg dobowa dawka tego produktu leczniczego zawiera 120,5 mg laktozy, a każda 1 mg dobowa dawka zawiera 241 mg laktozy. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego. Dla tych pacjentów dostępny jest roztwór doustny Baraclude niezawierający laktozy.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ entekawir wydalany jest głównie przez nerki (patrz punkt 5.2), jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które osłabiają czynność nerek lub konkurują w aktywnym wydzielaniu kanalikowym, może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu każdego z tych produktów leczniczych. Poza lamiwudyną, dipiwoksylem adefowiru i fumaranem dizoproksylu tenofowiru nie badano efektów jednoczesnego podawania entekawiru z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki lub wpływającymi na czynność nerek. Należy ściśle monitorować występowanie działań niepożądanych w przypadku podawania entekawiru z tymi produktami leczniczymi. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy entekawirem a lamiwudyną, adefowirem lub tenofowirem. Entekawir nie jest substratem, nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów zależnych od cytochromu P450 (CYP450) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Interakcje

Z tego względu mało prawdopodobne jest wystąpienie interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP450. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym. Biorąc pod uwagę, iż potencjalne zagrożenia dla rozwoju płodów nie są znane, zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania entekawiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję produktu leczniczego stosowanego w dużych dawkach (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Baraclude nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych dotyczących wpływu entekawiru na przenoszenie zakażenia HBV z matki na noworodka. Dlatego też należy przestrzegać zalecanych procedur mających na celu zapobiegnięcie zakażeniu noworodka wirusem HBV. Karmienie piersią. Nie wiadomo czy entekawir przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie entekawiru do mleka (szczegóły, patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Podczas leczenia produktem Baraclude należy przerwać karmienie piersią. Płodność. Badania toksykologiczne u zwierząt otrzymujących entekawir nie wykazały zaburzenia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy, zmęczenie oraz senność, to często występujące objawy niepożądane, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, najczęściej stwierdzane, niezależnie od ciężkości, działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, to: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Obserwowano również zaostrzenia zapalenia wątroby w czasie i po zaprzestaniu leczenia entekawirem (patrz punkt 4.4 i c. Opis wybranych działań niepożądanych). b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na wynikach z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu i czterech badań klinicznych, z zastosowaniem podwójnej ślepej próby, w których 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywało entekawir (n = 862) lub lamiwudynę (n = 858) przez okres do 107 tygodni (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów, z dodatnim lub ujemnym wynikiem HBeAg i medianą leczenia wynoszącą 53 tygodnie), entekawiru w dawce 1 mg na dobę (183 nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną pacjentów i medianą leczenia wynoszącą 69 tygodni) i lamiwudyny, obejmujące także wyniki badań laboratoryjnych, były porównywalne w tych badaniach. Działania niepożądane, których możliwy związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko: reakcje anafilaktoidalne Zaburzenia psychiczne: często: bezsenność Zaburzenia układu nerwowego: często: bóle głowy, zawroty głowy, senność Zaburzenia żołądka i jelit: często: wymioty, biegunka, nudności, dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często: zwiększenie aktywności aminotransferaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej : niezbyt często: wysypka, łysienie Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często: zmęczenie Notowano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek (patrz punkt 4.4). Leczenie trwające ponad 48 tygodni: dalsze leczenie entekawirem przez okres, którego mediana wynosiła 96 tygodni, nie dostarczyła nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. c.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych: w badaniach klinicznych u 5% pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczała wartość początkową. U mniej niż 1% aktywność AlAT przekraczała ponad 2 -krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało ponad 2-krotnie górną granicę normy (GGN) i ponad 2- krotnie wartość początkową. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów, aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową obserwowano u 2% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 11% pacjentów, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm 3 u mniej niż 1% pacjentów. W badaniach klinicznych u 4% pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową, a u mniej niż 1% zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową wystąpiło u 2% chorych, zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową stwierdzono u 18%, a zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm 3 u mniej niż 1% pacjentów. Zaostrzenia w czasie leczenia: w badaniach obejmujących pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów u 2% leczonych entekawirem i 4% leczonych lamiwudyną w trakcie leczenia obserwowano zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową. W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną u 2% leczonych entekawirem i 11% leczonych lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2- krotnie wartość początkową. U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystapienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4 – 5 tygodni.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

U większości zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii ≥ 2 log 10 /ml, które występowało w czasie zwiększenia sięaktywności AlAT lub poprzedzało je. W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Zaostrzenia po zakończeniu leczenia: u pacjentów, którzy zakończyli leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym także entekawirem, opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). W badaniach obejmujących osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów, u 6% chorych otrzymujących entekawir i 10% otrzymujących lamiwudynę stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia [przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia (minimalna wartość początkowa lub ostatnia oznaczona w czasie leczenia)].

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir, mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT to 23 – 24 tygodnie. W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg. W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir i u żadnego otrzymującego lamiwudynę. Jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów. W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa. d.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat opierają się na dwóch badaniach klinicznych z udziałem osób z przewlekłym zakażeniem HBV; jednym badaniu fazy 2 oceniającym farmakokinetykę (badanie 028) i jednym badaniu fazy 3 (badanie 189). W badaniach tych uczestniczy 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, leczonych entekawirem przez okres, którego mediana wynosi 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży, które otrzymywały leczenie entekawirem, były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u osób dorosłych (patrz a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa oraz punkt 5.1) z następującym wyjątkiem u dzieci i młodzieży:  bardzo częste działania niepożądane: neutropenia. e.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Inne szczególne grupy pacjentów Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby: profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg/dobę (n = 89) (badanie 048). Biorąc pod uwagę działania niepożądane podane w punkcie b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych, u pacjentów leczonych entekawirem przez 48 tygodni stwierdzono wystąpienie jednego, dodatkowego działania niepożądanego [zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%)]. Skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów, tak jak oczekiwano w tej populacji, były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego (ang. hepatocellular carcinoma – HCC) w badaniu wynosił 12% (12/102).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Ciężkie zdarzenia niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością w badaniu wynoszącą 69%. Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: w 48. tygodniu pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby, leczeni entekawirem nie mieli zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. 1% pacjentów miał zwiększoną aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10%, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm3 u 20%.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Doświadczenia z udziałem pacjentów równocześnie zakażonych HIV: profil bezpieczeństwa entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV i HBV, otrzymujących HAART (ang. highly active antiretroviral therapy – wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV (patrz punkt 4.4). Płeć i wiek: nie stwierdza się istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (  25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (  5% pacjentów powyżej 65 lat). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem entekawiru u pacjentów jest ograniczone. Nie obserwowano niespodziewanych działań niepożądanych u zdrowych osób otrzymujących entekawir w dawce do 20 mg/dobę przez okres do 14 dni, ani u osób zdrowych, którzy otrzymali do 40 mg jednorazowo. Jeśli dojdzie do przedawkowania, należy obserwować, czy u pacjenta występują objawy działania toksycznego i w razie konieczności stosować właściwe leczenie wspomagające.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AF10 Mechanizm działania: entekawir, analog guanozyny, wykazujący aktywność hamującą polimerazę HBV, ulega fosforylacji do aktywnej postaci trifosforanu (TP), której wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynosi 15 godzin. Przez konkurowanie z naturalnym substratem – trifosforanem deoksyguanozyny, entekawir-TP hamuje trzy aktywności polimerazy wirusowej: (1) inicjacja polimerazy HBV, (2) odwrotna transkrypcja ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA i (3) synteza dodatniej nici DNA HBV. Stała K i entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA HBV wynosi 0,0012 μM. Entekawir-TP jest słabym inhibitorem komórkowej polimerazy DNA α, β i δ ze stałą K i wynoszącą od 18 do 40 µM.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto narażenie na duże dawki entekawiru nie ma istotnego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (K i > 160 µM). Aktywność przeciwwirusowa: entekawir hamuje syntezę DNA HBV (redukcja o 50%, EC 50 ) w stężeniu 0,004 µM w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. Mediana EC 50 entekawiru w odniesieniu do HBV z mutacjami oporności na lamiwudynę (LVDr) (rtL180M i rtM204V) wynosi 0,026 µM (zakres 0,010 – 0,059 µM). Wirusy rekombinowane, zawierające podstawienia rtN236T lub rtA181V warunkujące oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir. Analiza działania hamującego entekawiru na zestaw szczepów HIV-1, wyizolowanych z hodowli laboratoryjnych i od hospitalizowanych pacjentów, z zastosowaniem różnych komórek i warunków oznaczenia, wykazała, że wartości EC 50 zmieniają się od 0,026 do > 10 µM. Najmniejsze wartości EC 50 obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kulturach komórkowych entekawir w stężeniach mikromolowych, wybrany do substytucji M184I, potwierdził działanie hamujące w dużych stężeniach. Szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazał utratę wrażliwości na entekawir (patrz punkt 4.4). W złożonych badaniach HBV przeprowadzonych w hodowlach komórkowych, abakawir, dydanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna, w szerokim zakresie stężeń nie wykazywały działania antagonistycznego w stosunku do aktywności entekawiru przeciw HBV. W badaniach działania przeciwko wirusowi HIV, entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał w hodowlach komórkowych działania antagonistycznego w stosunku do tych sześciu produktów leczniczych z grupy NRTI (nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy) lub emtrycytabiny. Oporność w hodowlach komórkowych: wirusy LVDr, zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy, wykazują 8-krotnie mniejszą wrażliwość na entekawir w porównaniu do dzikiego typu wirusa.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasów warunkujących rozwój ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 zmniejsza wrażliwość na entekawir w hodowlach komórkowych. Substytucje stwierdzone w wirusach wyizolowanych z materiału klinicznego [rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i (lub) rtM250I, L lub V] dodatkowo zmniejszają wrażliwość na entekawir od 16- do 741-krotnie w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Szczepy oporne na lamiwudynę z rtL180M i rtM204V w połączeniu z substytucją aminokwasową w pozycji rtA181C wykazują 16- do 122-krotne zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na entekawir. Substytucje warunkujące ETVr w pozostałych pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają tylko niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir. Nie obserwowano ich w przypadku braku substytucji powodujących LVDr w więcej niż 1000 sekwencjonowanych próbek pobranych od pacjentów.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność jest powodowana przez zmniejszenie wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV, a oporny HBV wykazuje zmniejszoną zdolność replikacji w hodowlach komórkowych. Doświadczenia kliniczne: korzyści wynikające z 48 tygodniowego leczenia wykazano w oparciu o analizę histologiczną, wirusologiczną i serologiczną w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1633 dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, dowiedzioną replikacją wirusa i wyrównaną czynnością wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność entekawiru oceniano także w aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym u 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby i w badaniu klinicznym u 68 pacjentów zakażonych jednocześnie HBV i HIV. W badaniach u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby poprawę histologiczną definiowano jako obniżenie wartości początkowej o dwa lub więcej punktów w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź na leczenie pacjentów z wartością początkową w skali włóknienia Knodella równą 4 (marskość) była porównywalna z ogólną odpowiedzią w zakresie wszystkich parametrów uwzględnianych w ocenie skuteczność leczenia (pacjenci mieli wyrównaną czynność wątroby). Wysoka początkowa aktywność procesu martwiczo zapalnego w skali Knodella (> 10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami. Początkowe aktywności AlAT były ≥ 2-krotnie od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤ 9,0 log 10 kopii/ml były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień – miano DNA HBV < 400 kopii/ml) u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni nukleozydami, z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Niezależnie od początkowych parametrów u większości pacjentów stwierdzono histologiczną oraz wirusologiczną odpowiedź na leczenie.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenia u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami, z wyrównaną czynnością wątroby W tabeli przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją, porównujących po 48 tygodniach skuteczność leczenia entekawirem (ETV) i lamiwudyną (LVD) u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (022) i ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (027).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci uprzednio nieleczeni nukleozydami
Dodatni wynik oznaczeniaHBeAg (badanie 022)	Ujemny wynik oznaczeniaHBeAg (badanie 027)
ETV 0,5 mgraz na dobę	LVD100 mg razna dobę	ETV 0,5 mgraz na dobę	LVD100 mg razna dobę
n	314a	314a	296a	287a
Poprawa histologicznab	72%*	62%	70%*	61%
Poprawa w skali włóknienia wg Ishaka	39%	35%	36%	38%
Pogorszenie w skali włóknienia wg Ishaka	8%	10%	12%	15%
n	354	355	325	313
Zmniejszenie liczby kopii(log10 kopii/ml)c	-6,86*	-5,39	-5,04*	-4,53
DNA HBV niewykrywalne(< 300 kopii/ml metodą PCR)c	67%*	36%	90%*	72%
normalizacja AlAT (w granicachnormy)	68%*	60%	78%*	71%
Serokonwersja HBeAg	21%	18%

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*wartość p w porównaniu z lamiwudyną < 0,05 a pacjenci, u których wykonano początkową ocenę histologiczną (początkowa ocena zmian martwiczo-zapalnych wg skali Knodella ≥ 2) b pierwszorzędowy punkt końcowy badania c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopii/ml) Doświadczenia u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, z wyrównaną czynnością wątroby W tabeli przedstawiono wyniki badań przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją, oceniających po 48 tygodniach wyniki leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną (026), wśród których 85% w momencie rozpoczęcia leczenia wykazywało w genomie wirusa mutacje LVDr. Pacjenci otrzymywali lamiwudynę na początku badania. Następnie, bez okresu wypłukania leku ani okresu równoczesnego stosowania obu leków, zmieniono leczenie na entekawir w dawce 1 mg raz na dobę (n = 141) lub kontynuowano leczenie lamiwudyną w dawce 100 mg raz na dobę (n = 145).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną
Dodatni wynik oznaczenia HBeAg (badanie 026)
ETV 1,0 mg raz na dobę	LVD 100 mg raz na dobę
n	124a	116a
Poprawa histologicznab	55%*	28%
Poprawa w skali włóknienia wg Ishaka	34%*	16%
Pogorszenie w skali włóknienia wg Ishaka	11%	26%
n	141	145
Zmniejszenie liczby kopii(log10 kopii/ml)c	-5,11*	-0,48
DNA HBV niewykrywalne(< 300 kopii/ml metodą PCR)c	19%*	1%
normalizacja AlAT (w granicachnormy)	61%*	15%
Serokonwersja HBeAg	8%	3%

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* wartość p w porównaniu z lamiwudyną < 0,05 a pacjenci, u których wykonano początkową ocenę histologiczną (początkowa ocena zmian martwiczo-zapalnych wg skali Knodella ≥ 2) b pierwszorzędowy punkt końcowy badania c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 kopii/ml) Wyniki leczenia dłuższego niż 48 tygodni Leczenie zakończono w 48. tygodniu lub w drugim roku leczenia, po osiągnięciu określonych wcześniej kryteriów odpowiedzi klinicznej. Kryteria odpowiedzi klinicznej to: supresja wiremii HBV (DNA HBV < 0,7 MEq/ml w odniesieniu do bDNA) i utrata HBeAg (u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg) lub AlAT poniżej 1,25 górnej granicy normy (u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg). Chorych, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną, obserwowano jeszcze przez 24 tygodnie po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy spełnili kryteria wirusologiczne odpowiedzi klinicznej lecz nie spełnili kryteriów serologicznych lub biochemicznych, kontynuowano leczenie w warunkach zaślepienia próby. Tym, którzy nie spełnili kryteriów wirusologicznych odpowiedzi klinicznej proponowano leczenie alternatywne. Pacjenci uprzednio nieleczeni analogami nukleozydów Po przedłużeniu do 96 tygodni leczenia entekawirem pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 022) (n = 354) uzyskano w sumie odpowiedź kliniczną: u 80% chorych obniżyło się miano DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR, u 87% nastąpiła normalizacja AlAT, u 31% nastąpiła serokonwersja HBeAg i u 2% serokonwersja HBsAg (5% zaniku HBsAg). W przypadku lamiwudyny (n = 355) sumarycznie uzyskano następujące wyniki: miano DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR u 39%, normalizacja AlAT u 79%, serokonwersja HBeAg u 26% i serokonwersja HBsAg u 2% (utrata HBsAg u 3%).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie zakończenia leczenia, wśród pacjentów, u których prowadzono leczenie dłużej niż 52 tygodnie (mediana 96 tygodni) u 81% z 243 leczonych entekawirem i u 39% ze 164 leczonych lamiwudyną liczba kopii HBV DNA wynosiła < 300 kopii/ml oceniana metodą PCR, podczas gdy normalizację AlAT (wartość w granicach normy) uzyskano u 79% leczonych entekawirem i 68% leczonych lamiwudyną. Wśród pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 027) leczonych do 96 tygodni entekawirem (n = 325) lub lamiwudyną (n = 313) uzyskano następującą sumaryczną odpowiedź kliniczną: obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR odpowiednio u 94% i 77%, zaś normalizację AlAT u 89% i 84% badanych. Spośród 26 chorych leczonych entekawirem i 28 leczonych lamiwudyną ponad 52 tygodnie (mediana 96 tygodni) w momencie zakończenia leczenia obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR uzyskano odpowiednio u 96% i 64%, zaś normalizację AlAT (aktywność w granicach normy) u 27% i 21% badanych.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trwałą odpowiedź kliniczną (pacjenci spełniający określone protokołem kryteria odpowiedzi klinicznej) ocenianą w czasie 24 tygodniowej obserwacji po leczeniu uzyskano w badaniu 022 u 75% (83/111) leczonych entekawirem i 73% (68/93) leczonych lamiwudyną, natomiast w badaniu 027 u 46% (131/286) leczonych entekawirem i 31% (79/253) leczonych lamiwudyną. Po 48 tygodniach obserwacji od zakończenia leczenia u przeważającej części pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg obserwowano zanik odpowiedzi na leczenie. Wyniki biopsji wątroby: u 57 uprzednio nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów z badań podstawowych 022 (dodatni wynik oznaczenia HBeAg) oraz 027 (ujemny wynik oznaczenia HBeAg), biorących udział długoterminowym badaniu z powtórnym udziałem badanych, oceniono histologicznie wątrobę po długotrwałym leczeniu.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dobowa dawka entekawiru wynosiła 0,5 mg w badaniach podstawowych (średni czas podawania 85 tygodni) i 1 mg w badaniu z powtórnym udziałem badanych (średni czas podawania 177 tygodni); 51 pacjentów uczestniczących w badaniu z powtórnym udziałem badanych otrzymywało początkowo również lamiwudynę (mediana czasu podawania 29 tygodni). Wśród tych pacjentów u 55 spośród 57 (96%) stwierdzono, wcześniej zdefiniowaną (patrz tekst powyżej), poprawę w badaniu histologicznym, a 50 spośród 57 (87%) miało ≥ 1-punktowe zmniejszenie włóknienia wg skali Ishaka. Wśród pacjentów z początkowym wskaźnikiem włóknienia ≥ 2 wg Ishaka, 25 na 43 (58%) miało ≥ 2-punktowe zmniejszenie. Wszyscy pacjenci (10 na10) z zaawansowanym włóknieniem lub marskością wątroby na początku leczenia (4, 5 lub 6 w skali włóknienia wg Ishaka) miało ≥ 1-punktowe zmniejszenie (mediana zmniejszenia od wartości początkowej wynosiła 1,5 punktu).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie biopsji po długotrwałym leczeniu, wszyscy pacjenci mieli HBV DNA < 300 kopii/ml, a u 49 na 57 (86%) aktywność AlAT w surowicy była ≤ GGN. U wszystkich 57 pacjentów dodatni pozostał wynik HBsAg. Brak odpowiedzi na lamiwudynę Wśród pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg (badanie 026), leczonych entekawirem przez okres do 96 tygodni (n = 141), skumulowana odpowiedź na leczenie wystąpiła u 30% pacjentów dla kryterium miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR, u 85% oceniając normalizację AlAT i u 17% oceniając serokonwersję HBeAg. Spośród 77 pacjentów leczonych entekawirem ponad 52 tygodnie (mediana 96 tygodni) w momencie zakończenia leczenia obniżenie miana DNA HBV < 300 kopii/ml oceniane metodą PCR uzyskano u 40%, a normalizację AlAT (wartość w granicach normy) u 81% chorych. Wiek i płeć Nie stwierdzono różnic w skuteczności entekawiru w zależności od płci (≈ 25% kobiet w badaniach klinicznych) lub wieku (≈ 5% pacjentów > 65 roku życia).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długoterminowe badanie obserwacyjne Badanie 080 było randomizowanym, otwartym badaniem obserwacyjnym fazy 4. oceniającym długoterminowe ryzyko leczenia entekawirem (ETV, n = 6216) lub inną standardową terapią nukleozydową stosowaną w leczeniu HBV (nie-ETV) (n = 6162) przez okres do 10 lat, u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Głównymi klinicznymi punktami końcowymi ocenianymi w badaniu była ogólna liczba nowotworów złośliwych (zdarzenie obejmujące HCC i złośliwe nowotwory inne niż HCC), progresja choroby wątroby związana z HBV, złośliwe nowotwory inne niż HCC, HCC oraz zgony, w tym zgony związane z chorobą wątroby. W badaniu tym ETV nie był związany ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych w porównaniu ze stosowaniem schematów leczenia bez ETV (nie-ETV), co oceniono na podstawie złożonego punktu końcowego obejmującego wszystkie nowotwory złośliwe (ETV n = 331, nie-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8–1,1]) lub indywidualnego punktu końcowego dla nowotworów złośliwych innych niż HCC (ETV n = 95, nie- ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgłoszona liczba zdarzeń związanych z progresją choroby wątroby spowodowaną zakażeniem HBV i liczba przypadków HCC były porównywalne w grupie otrzymującej ETV i grupie nie-ETV. Najczęściej zgłaszanym nowotworem złośliwym w grupie ETV i nie-ETV był HCC, a następnymi nowotwory przewodu pokarmowego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: w badaniu 048, 191 pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV, z dodatnim lub ujemnym HBeAg i objawami niewyrównanej czynności wątroby, definiowanej jako wartość wskaźnika CTP 7 lub więcej, otrzymywało entekawir w dawce 1 mg na dobę lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg raz na dobę. Pacjenci albo nie byli wcześniej leczeni albo byli leczeni (wykluczając wcześniejsze leczenie entekawirem, dipiwoksylem adefowiru lub fumaranem dizoproksylu tenofowiru). Na początku leczenia średnia wartość wskaźnika CTP wynosiła 8,59, a 26% pacjentów miało kategorię C wg CTP. Średnia wartość wskaźnika MELD (ang.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Model for End Stage Liver Disease – model dla schyłkowej choroby wątroby) na początku leczenia wynosiła 16,23. Na początku leczenia średnia wartość HBV DNA w surowicy oznaczona metodą PCR wynosiła 7,83 log 10 kopii/ml, średnia aktywność AlAT w surowicy 100 jednostek/l; 54% pacjentów było HBeAg dodatnich, a 35% pacjentów miało substytucję LVDr. Entekawir miał przewagę nad dipiwoksylem adefowiru w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była średnia zmiana wartości HBV DNA w surowicy, badanego metodą PCR, w 24 tygodniu w stosunku do wartości początkowej. Wyniki wybranych punktów końcowych badania w 24. i 48. tygodniu zebrano w tabeli.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tydzień 24.	Tydzień 48.
	ETV1 mgraz na dobę	Dipiwoksyl adefowiru 10 mgraz na dobę	ETV1 mgraz na dobę	Dipiwoksyl adefowiru 10 mgraz na dobę
n	100	91	100	91
HBV DNAa
Odsetek pacjentów z wartością HBV DNA nieoznaczalną (<300 kopii/ml)b	49%*	16%	57%*	20%
Średnia zmiana HBV DNA w stosunku do wartości początkowej (log10 kopii/ml)c	-4,48*	-3,40	-4,66	-3,90
CTP – wskaźnik bez zmian lubpolepszenieb,d	66%	71%	61%	67%
MELDŚrednia zmiana w stosunku do wartości początkowejc,e	-2,0	-0,9	-2,6	-1,7
Utrata HBsAgb	1%	0	5%	0
Normalizacja:f
AlAT (≤1 X GGN)b	46/78 (59%)*	28/71 (39%)	49/78 (63%)*	33/71 (46%)
Albuminy (≥1 X DGN)b	20/82 (24%)	14/69 (20%)	32/82 (39%)	20/69 (29%)
Bilirubina (≤1 X GGN)b	12/75 (16%)	10/65 (15%)	15/75 (20%)	18/65 (28%)
Czas protrombinowy (≤1 X GGN)b	9/95 (9%)	6/82 (7%)	8/95 (8%)	7/82 (9%)

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Test Roche COBAS Amplicor PCR (LLOQ = 300 kopii/ml). b NC=F (pacjent, który nie zakończył badania=niepowodzenie), oznacza przerwanie leczenia przed tygodniem, w którym wykonywano badania kontrolne, w tym przyczyny przerwania, takie jak zgon, brak skuteczności, zdarzenia niepożądane, nieprzestrzeganie zaleceń lub utrata z obserwacji, są traktowane jako niepowodzenia (np. HBV DNA ≥ 300 kopii/ml). c NC=M (pacjent, który nie zakończył badania=utrata z obserwacji) d Definiowane jako obniżenie lub brak zmiany kategorii w stosunku do początkowej wg CTP. e Średnia wartość początkowa MELD wynosiła 17,1 dla ETV i 15,3 dla dipiwoksylu adefowiru. f W mianowniku – liczba pacjentów z wartościami początkowymi poza granicą normy. * p<0,05 GGL=górna granica normy, DGN=dolna granica normy. Czas wystąpienia HCC lub zgonu (którekolwiek wystąpiło wcześniej) był porównywalny w obu grupach badanych: skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił odpowiednio 23% (23/102) i 33% (29/89) u pacjentów leczonych entekawirem i dipiwoksylem adefowiru, a skumulowany procent HCC w badaniu wynosił odpowiednio 12% (12/102) i 20% (18/89) u pacjentów leczonych entekawirem i dipiwoksylem adefowiru.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z substytucją LVDr na początku leczenia, odsetek pacjentów z wartością HBV DNA<300 kopii/ml wynosił 44% w grupie entekawiru i 20% w grupie adefowiru w 24. tygodniu i 50% w grupie entekawiru i 17% w grupie adefowiru w 48. tygodniu. Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV, otrzymujący jednocześnie HAART: badanie 038 objęło 67 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg oraz 1 pacjenta z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg z jednoczesnym zakażeniem HIV. Uczestniczyli w nim pacjenci ze stabilnym i kontrolowanym przebiegiem zakażenia HIV (HIV RNA < 400 kopii/ml), u których doszło do nawrotu wiremii HBV w trakcie leczenia HAART zawierającego lamiwudynę. Schemat HAART nie zawierał emtrycytabiny ani fumaranu dizoproksylu tenofowiru. W chwili rozpoczęcia badania w grupie leczonej entekawirem mediana okresu wcześniejszego leczenia lamiwudyną wynosiła 4,8 roku, a mediana liczby komórek CD4 494/mm 3 (tylko u 5 osób liczba CD4 wynosiła <200 komórek/mm 3 ).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U chorych kontynuowano leczenie lamiwudyną, dodatkowo otrzymywali oni entekawir w dawce 1 mg raz na dobę (n = 51) lub placebo (n = 17) przez 24 tygodnie, a następnie w ciągu kolejnych 24 tygodni wszyscy otrzymywali entekawir. W 24. tygodniu zmniejszenie liczby kopii HBV było znamiennie większe wśród pacjentów otrzymujących entekawir (-3,65 vs wzrost o 0,11 log 10 kopii/ml). U pacjentów leczonych entekawirem w 48. tygodniu badania obniżenie miana DNA HBV wynosiło -4,20 log 10 kopii/ml, normalizację AlAT uzyskano u 37% chorych, którzy początkowo mieli nieprawidłową aktywność tego enzymu, a u żadnego z chorych nie uzyskano serokonwersji HBeAg. Pacjenci zakażeni jednocześnie HIV i HBV, nieotrzymujący jednocześnie HAART: nie badano entekawiru u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. U pacjentów otrzymujących entekawir w monoterapii bez HAART, zakażonych HIV i HBV, stwierdzono zmniejszenie ilości HIV RNA.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pewnych przypadkach doszło do selekcji szczepu M184V HIV, co może mieć wpływ na wybór schematu HAART, który pacjent otrzyma w przyszłości. Ze względu na możliwy rozwój oporności HIV, nie należy stosować entekawiru w takim przypadku (patrz punkt 4.4). Biorcy przeszczepów wątroby: bezpieczeństwo stosowania i skuteczność entekawiru stosowanego w dawce 1 mg raz na dobę oceniano w badaniu bez grupy kontrolnej u 65 pacjentów po przeszczepieniu wątroby z powodu powikłań przewlekłego zakażenia HBV, u których wartość HBV DNA w momencie przeszczepienia wynosiła <172 IU/ml (około 1000 kopii/ml). Populacja badana w 82% składała się z mężczyzn, w 39% z rasy kaukaskiej i 37% z rasy azjatyckiej, a średni wiek wynosił 49 lat; u 89% pacjentów wynik HBeAg był ujemny w momencie przeszczepienia. Z 61 pacjentów, u których możliwa była ocena skuteczności (otrzymywali entekawir przez co najmniej 1 miesiąc), 60 otrzymywało także immunoglobulinę przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBIg) w ramach schematu profilaktyki po przeszczepieniu.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z tych 60 pacjentów 49 otrzymywało terapię HBIg przez ponad 6 miesięcy. W 72. tygodniu po przeszczepieniu, w żadnym z 55 obserwowanych przypadków nie zanotowano nawrotu wirusologicznego HBV [zdefiniowany jako wartość HBV DNA ≥50 IU/ml (około 300 kopii/ml)], nie zgłoszono również nawrotu wirusologicznego u pozostałych 6 pacjentów, u których dokonano oceny w tym czasie. U wszystkich 61 pacjentów po przeszczepieniu nastąpił zanik HBsAg, a 2 z nich uzyskało później dodatni wynik HBsAg pomimo utrzymywania niewykrywalnego poziomu HBV DNA (<6 IU/ml). Częstość i charakter zdarzeń niepożądanych w tym badaniu były zgodne z przewidywanymi u pacjentów po przeszczepieniu wątroby oraz ze znanym profilem bezpieczeństwa entekawiru. Dzieci i młodzież: Badanie 189 ma na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania entekawiru u 180 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B, wyrównaną czynnością wątroby oraz zwiększoną aktywnością AlAT.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom losowo przydzielano (2:1) zaślepione leczenie entekawirem w dawce 0,015 mg/kg mc do 0,5 mg/dobę (N = 120) lub placebo (N = 60). Randomizacja była stratyfikowana według grupy wiekowej (2 do 6 lat; >6 do 12 lat oraz >12 do <18 lat). Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby HBV były porównywalne pomiędzy 2 ramionami leczenia oraz pomiędzy grupami wiekowymi. Średnia wartość miana DNA HBV w chwili rozpoczęcia badania wynosiła 8,1 log 10 j.m./ml, a średnia aktywność AlAT 103 jednostek/l w badanej populacji. Wyniki głównych punktów końcowych oceny skuteczności w 48. i 96. tygodniu przedstawiono w tabeli poniżej.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Entekawir	Placebo*
	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.
n	120	120	60
HBV DNA < 50 j.m./ml iserokonwersja HBeAga	24,2%	35,8%	3,3%
HBV DNA < 50 j.m./mla	49,2%	64,2%	3,3%
serokonwersja HBeAga	24,2%	36,7%	10,0%
normalizacja aktywności AlATa	67,5%	81,7%	23,3%
HBV DNA < 50 j.m./mlaPoczątkowe miano HBV DNA < 8 log10 j.m./ml Początkowe miano HBVDNA ≥ 8 log10 j.m./ml	82,6% (38/46)	82,6% (38/46)	6,5% (2/31)
28,4% (21/74)	52,7% (39/74)	0% (0/29)

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a NC=F (pacjent, który nie zakończył badania=niepowodzenie) * Pacjentów przydzielonych losowo do placebo, u których nie wystąpiła serokonwersja HBe przed 48. tygodniem, na drugi rok badania, przeniesiono do otwartego ramienia entekawiru: z tego względu porównanie danych z doboru losowego dostępne jest tylko z okresu 48 tygodni. Oceny oporności u dzieci i młodzieży dokonano na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z grupy dzieci i młodzieży nieleczonych wcześniej nukleozydami, z przewlekłym zakażeniem HBV i dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, biorących udział w dwóch badaniach klinicznych (028 i 189). Dwa badania kliniczne dostarczają danych dotyczących oporności u 183 pacjentów leczonych i monitorowanych w 1. roku i u 180 pacjentów leczonych i monitorowanych w 2. roku. Oceny genotypowe wykonywano u wszystkich pacjentów z dostępnymi próbkami, u których wystąpił przełom wirusologiczny w ciągu 96 tygodni lub z mianem DNA HBV ≥ 50 j.m./ml w 48. lub 96. tygodniu. W czasie 2.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

roku oporność genotypową na ETV wykryto u 2 pacjentów (skumulowane prawdopodobieństwo oporności 1,1% w czasie 2. roku. Oporność kliniczna u dorosłych: monitorowano rozwój oporności u biorących udział w badaniach klinicznych pacjentów, leczonych początkowo entekawirem w dawce 0,5 mg (pacjenci wcześniej nieleczeni nukleozydami) lub 1,0 mg (pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną) z oznaczaniem DNA HBV metodą PCR w 24. lub po 24. tygodniu leczenia. W czasie 240 tygodni w badaniu u pacjentów wcześniej nieleczonych nukleozydami genotypowe dowody na substytucje ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 i (lub) rtM250 stwierdzono u 3 pacjentów leczonych entekawirem, u 2 z nich doszło do przełomu wirusologicznego (patrz tabela). Substytucje te stwierdzono tylko w przypadku występowania substytucji LVDr (rtM204V i rtL180M).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Występowanie genotypowej oporności na entekawir w ciągu 5 lat w badaniach u pacjentów wcześniej nieleczonych nukleozydami
	Rok 1.	Rok 2.	Rok 3.a	Rok 4.a	Rok 5.a
Pacjenci leczeni z monitorowaniemrozwoju opornościb	663	278	149	121	108
Liczba pacjentów w kolejnych latach z:
– wystąpieniem genotypowejETVrc	1	1	1	0	0
– genotypową ETVrc z przełomem wirusologicznymd	1	0	1	0	0
Skumulowaneprawdopodobieństwo:
– wystąpienia genotypowej ETVrc	0,2%	0,5%	1,2%	1,2%	1,2%

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

– genotypowej ETVrc z przełomem wirusologicznymd

0,2%

0,2%

0,8%

0,8%

0,8%

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wyniki odzwierciedlają stosowanie entekawiru w dawce 1 mg u 147 ze 149 pacjentów w 3. roku leczenia i u wszystkich pacjentów w 4. i 5. roku oraz stosowanie leczenia skojarzonego entekawirem z lamiwudyną przez okres o medianie wynoszącej 20 tygodni (w następstwie długotrwałego leczenia entekawirem) u 130 ze 149 pacjentów w 3. roku i przez 1 tydzień u 1 ze 121 pacjentów w 4. roku w badaniu „rollover”. b Obejmuje pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar DNA HBV metodą PCR w 24. tygodniu badania lub pomiędzy 24. i 58. tygodniem (1. rok badania), pomiędzy 58. i 102. tygodniem (2. rok badania), pomiędzy 102. i 156. tygodniem (3. rok badania), pomiędzy 156. i 204. tygodniem (4. rok badania) lub pomiędzy 204. i 252. tygodniem (5. rok badania). c Pacjenci, u których wystąpiły również substytucje LVDr. d Zwiększenie ≥1 log 10 powyżej najniższej wartości DNA HBV, oznaczonej metodą PCR, potwierdzone w kolejnym oznaczeniu lub w końcowym punkcie obserwacji.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku leczenia stwierdzono substytucje ETVr (poza substytucjami LVDr w pozycjach rtM204V/I ± rtL180M) w wirusach wyizolowanych od 10 ze 187 (5%) pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, leczonych entekawirem i u których monitorowano rozwój oporności. Wskazuje to, że wcześniejsze leczenie lamiwudyną może selekcjonować substytucje warunkujące oporność i że mogą one występować z niewielką częstością przed rozpoczęciem leczenia entekawirem. Do 240. tygodnia u 3 z 10 pacjentów stwierdzono przełom wirusologiczny (≥1 log 10 zwiększenie powyżej najniższej wartości). Występowanie oporności na entekawir w badaniach u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną do 240. tygodnia zebrano w tabeli.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Genotypowa oporność na entekawir w ciągu 5 lat w badaniach u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną
	Rok 1.	Rok 2.	Rok 3.a	Rok 4.a	Rok 5.a
Pacjenci leczeni z monitorowaniemrozwoju opornościb	187	146	80	52	33
Liczba pacjentów w kolejnych latach z:
– wystąpieniem genotypowejETVrc	11	12	16	6	2
– genotypową ETVrc z przełomem wirusologicznymd	2e	14e	13e	9e	1e
Skumulowaneprawdopodobieństwo:
– wystąpienia genotypowej ETVrc	6,2%	15%	36,3%	46,6%	51,45%
– genotypowej ETVrc z przełomem wirusologicznymd	1,1%e	10,7% e	27% e	41,3% e	43,6% e

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wyniki odzwierciedlają stosowanie entekawiru w skojarzeniu z lamiwudyną (po którym następowała długotrwała terapia entekawirem) przez 13 tygodni (mediana) u 48 z 80 pacjentów w 3. roku leczenia, przez 38 tygodni (mediana) u 10 z 52 pacjentów w 4. roku leczenia i przez 16 tygodni u jednego 33 pacjentów w 5. roku leczenia w badaniu „rollover”. b Obejmuje pacjentów, u których wykonano co najmniej jeden pomiar DNA HBV metodą PCR w 24. tygodniu badania lub pomiędzy 24. i 58. tygodniem (1. rok badania), pomiędzy 58. i 102. tygodniem (2. rok badania), pomiędzy 102. i 156. tygodniem (3. rok badania), pomiędzy 156. i 204. tygodniem (4. rok badania) lub pomiędzy 204. i 252. tygodniem (5. rok badania). c Pacjenci u których wystąpiły również substytucje LVDr. d Zwiększenie ≥1 log 10 powyżej najniższej wartości DNA HBV, oznaczonej metodą PCR, potwierdzone w kolejnym oznaczeniu lub w końcowym punkcie obserwacji. e pojawienie się ETVr jakimkolwiek roku; przełom wirusologiczny w określonym roku.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną z początkową wartością HBV DNA <10 7 log 10 kopii/ml, 64% (9/14) uzyskało w 48. tygodniu wartość HBV DNA <300 kopii/ml. U tych 14 pacjentów współczynnik oporności genotypowej na entekawir był niższy (skumulowane prawdopodobieństwo 18,8% w okresie 5 lat obserwacji) niż w całkowitej populacji w badaniu (patrz tabela). Także u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, którzy w 24 tygodniu uzyskali wartość HBV DNA <10 4 log 10 kopii/ml, oznaczoną metodą PCR, współczynnik oporności był niższy niż u tych, którzy nie osiągnęli tej wartości [5-letnie skumulowane prawdopodobieństwo odpowiednio 17,6% (n=50) wobec 60,5% (n=135)]. Zintegrowana analiza badań klinicznych fazy 2. i 3.: Po zatwierdzeniu w zintegrowanej analizie danych dotyczących oporności na entekawir pochodzących z 17 badań klinicznych fazy 2. i 3.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

stwierdzono, że pojawiająca się oporność na entekawir związana z substytucją w pozycji rtA181C została wykryta u 5 z 1461 pacjentów podczas leczenia entekawirem. Substytucję tę wykryto tylko w obecności substytucji w pozycjach rtL180M i rtM204V związanych z opornością na lamiwudynę.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: entekawir wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C max ) 0,5-1,5 godziny od podania. Do tej pory nie określono całkowitej biodostępności leku. W oparciu o ocenę ilości leku wydalanego w postaci niezmienionej z moczem, biodostępność oszacowano na nie mniej niż 70%. W szerokim zakresie dawkowania podczas podawania dawek wielokrotnych od 0,1 do 1 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost C max i pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC). Stan równowagi uzyskuje się w ciągu 6-10 dni dawkowania 1 raz na dobę z około 2-krotną kumulacją C max i C min w stanie równowagi wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/ml w przypadku dawki 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/ml w przypadku dawki 1 mg. U zdrowych ochotników wykazano biorównoważność tabletek oraz roztworu doustnego, tak więc obie postaci farmaceutyczne można stosować zamiennie.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie 0,5 mg entekawiru ze standardowym wysokotłuszczowym posiłkiem (945 kcal, 54,6 g tłuszczu) lub lekkim posiłkiem (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powoduje nieznaczne opóźnienie wchłaniania (1-1,5 godz. po posiłku wobec 0,75 godz. na czczo), zmniejszenie C max o 44-46% i zmniejszenie AUC o 18-20%. Zmniejszenie C max i AUC uważa się za nieistotne klinicznie u pacjentów uprzednio nieotrzymujących analogów nukleozydów, ale u chorych nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną może to wpływać na skuteczność leku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja: oszacowana objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą objętość wody w organizmie. W badaniach in vitro stwierdzono, że około 13% leku wiąże się z białkami osocza. Metabolizm: entekawir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymu CYP450. Po podaniu entekawiru znakowanego C 14 nie stwierdzono sprzężonych metabolitów utlenionych lub acetylowanych, jedynie niewielkie ilości metabolitów II fazy, glukuronidów i siarczanów.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja: entekawir jest wydalany głównie przez nerki. W stanie stacjonarnym zwrotne wchłanianie leku z moczu wyniosło około 75% podanej dawki. Klirens nerkowy nie zależy od dawki i mieści się w granicach 360-471 ml/min, co sugeruje, że entekawir przenika do moczu zarówno podczas przesączania kłębuszkowego, jak i w procesie wydzielania kanalikowego. Po osiągnięciu C max stężenie entekawiru w osoczu obniża się w sposób dwuwykładniczy z końcowym kresem półtrwania w fazie wydalania wynoszącym około 128-149 godzin. Stwierdzony wskaźnik kumulacji leku w trakcie dawkowania raz na dobę wynosi około 2, co sugeruje, że okres półtrwania podczas efektywnej kumulacji wynosi około 24 godziny. Niewydolność wątroby: parametry farmakokinetyczne u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby były zbliżone do parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością tego narządu. Niewydolność nerek: klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W czasie 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 13% podanej dawki, w trakcie ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CAPD) 0,3%. Parametry farmakokinetyczne entekawiru po podaniu jednorazowej dawki 1 mg u osób bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B przedstawiono w poniższej tabeli. Zmniejszenie początkowego klirensu kreatyniny (ml/min)

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak	Małe	Umiarkowane	Ciężkie	Ciężkie,	Ciężkie,
> 80	> 50; ≤ 80	30-50	20-< 30	leczeniehemodializą	leczenie CAPD
(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 6)	(n = 4)
Cmax (ng/ml) 8,1	10,4	10,5	15,3	15,4	16,6
(CV%) (30,7)	(37,2)	(22,7)	(33,8)	(56,4)	(29,7)
AUC(0-T) 27,9	51,5	69,5	145,7	233,9	221,8
(ng·h /ml)(CV) (25,6)	(22,8)	(22,7)	(31,5)	(28,4)	(11,6)
CLR 383,2	197,9	135,6	40,3	Nie	Nie
(ml/min) (101,8) (SD)CLT/F 588,1	(78,1)309,2	(31,6)226,3	(10,1)100,6	dotyczy50,6	dotyczy35,7
(ml/min) (153,7)	(62,6)	(60,1)	(29,1)	(16,5)	(19,6)

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(SD) Po przeszczepieniu wątroby: narażenie na entekawir u pacjentów zakażonych HBV po przebytym przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę A lub takrolimus (n = 9) w ustalonych dawkach, było około dwukrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek. U tych pacjentów do wyższego narażenia na entekawir przyczyniały się zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Płeć: AUC było o 14% wyższe u kobiet niż u mężczyzn, co wynikało z różnic w czynności nerek i masie ciała. Po dostosowaniu według klirensu kreatyniny i masy ciała, nie stwierdzano istotnych różnic w stopniu narażenia pomiędzy mężczyznami i kobietami. Pacjenci w podeszłym wieku: wpływ wieku na farmakokinetykę entekawiru oceniano porównując osoby w podeszłym wieku od 65 do 83 lat (średni wiek kobiet 69 lat, mężczyzn 74 lata) i młode w wieku od 20 do 40 lat (średni wiek kobiet 29 lat, mężczyzn 25 lat).

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC było o 29% wyższe u osób w podeszłym wieku, co wynikało głównie z różnic klirensu kreatyniny i masy ciała. Po ich uwzględnieniu AUC u osób w podeszłym wieku było o 12,5% wyższe niż u młodych. Badanie w populacji osób w wieku od 16 do 75 lat wykazało, że sam wiek nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Rasa: badanie farmakokinetyki w różnych populacjach nie wykazało, że rasa jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru. Jednak wniosek ten można odnosić jedynie do osób rasy białej i żółtej, z uwagi na zbyt małą liczbę przedstawicieli innych ras. Dzieci i młodzież: farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano (badanie 028) u 24 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do < 18 lat z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i z wyrównaną czynnością wątroby, nieotrzymujących wcześniej analogów nukleozydów.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na entekawir wśród pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, przyjmujących entekawir raz na dobę w dawkach 0,015 mg/kg mc. do dawki maksymalnej 0,5 mg, była zbliżona do ekspozycji osiągniętej u osób dorosłych otrzymujących dawki 0,5 mg raz na dobę. Wartości Cmax, AUC(0-24) i Cmin u tych pacjentów wynosiły odpowiednio 6,31 ng/ml, 18,33 ng∙h/ml i 0,28 ng/ml.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych na psach po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Dawki niewywołujące tego działania odpowiadały narażeniu 19- i 10-krotnie przekraczającemu narażenie występujące u ludzi (odpowiednio 0,5 i 1 mg). Zaburzeń tych nie obserwowano po podaniu dawek wielokrotnych w badaniach na innych gatunkach zwierząt, w tym na małpach, którym podawano entekawir codziennie przez rok, uzyskując narażenie ponad 100-krotnie lub więcej przekraczające narażenie występujące u ludzi. W badaniach toksykologicznych, dotyczących rozrodczości, w których podawano szczurom entekawir przez okres do 4 tygodni, nie stwierdzano obniżonej płodności u samców ani u samic przy wysokim stopniu narażenia na działanie leku.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką, przeprowadzonych u gryzoni oraz u psów, stwierdzano zmiany w obrębie jąder (degenerację nasieniowodów), jeśli narażenie przekraczało ≥ 26-krotnie narażenie występujące u ludzi. W badaniu na małpach przez okres 1 roku nie wykazano żadnych zmian w jądrach. Gdy entekawir podawano ciężarnym samicom szczurów i królików, w dawce przekraczającej 21-krotnie narażenie wyatępujące u ludzi, nie obserwowano objawów embriotoksyczności ani działania toksycznego na przebieg ciąży. U szczurów, gdy narażenie było większe, obserwowano objawy toksyczności u ciężarnych samic, toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszenie masy ciała, wady ogona i kręgów, zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki) oraz dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików, gdy narażenie było większe, opisywano objawy toksycznego działania na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszone kostnienie (kość gnykowa) i zwiększoną częstość występowania 13. żebra. W badaniu około- i pourodzeniowym u szczurów nie obserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa. W innym badaniu, gdy entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano, że wystepuje zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem. U młodych szczurów, które otrzymywały entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), lecz nie podczas podawania leku przy wartościach AUC ≥ 92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Biorąc pod uwagę margines ekspozycji, obserwacja ta nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzano genotoksyczności w testach mikrobiologicznych mutagenności Ames'a, w testach mutacji genetycznych na komórkach ssaków i w testach transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego. Wyniki badań mikrojądrowych i naprawy DNA u szczurów także były negatywne. W stężeniu znacznie przekraczającym stężenie osiągane klinicznie entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów. Dwuletnie badania rakotwórczości: u samców myszy obserwowano zwiększoną częstość nowotworów płuc, gdy narażenie ponad 4- i 2-krotnie przewyższało narażenie występujące u ludzi (dawki odpowiednio 0,5 mg i 1 mg). Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów. Nie stwierdzono tego u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowe zjawisko w powstaniu nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzne.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zwiększoną częstość innych nowotworów, w tym glejaków mózgu u samic i samców szczurów, raka wątroby u samców myszy, łagodnych guzów naczyniowych u samic myszy i gruczolaków oraz raków wątroby u samic szczurów obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie na lek było duże przez całe życie zwierzęcia. Jednak nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian. Nie jest znane znaczenie tych obserwacji dla ludzi. Dane kliniczne, patrz punkt 5.1 .

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Baraclude 0,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Krospowidon Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Otoczka tabletki: Tytanu dwutlenek Hypromeloza Makrogol 400 Polisorbat 80 (E433) Baraclude 1 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki: Krospowidon Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Otoczka tabletki: Tytanu dwutlenek Hypromeloza Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Butelki Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

CHPL leku Baraclude, tabletki powlekane, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde pudełko zawiera albo:  30 x 1 tabletka powlekana; 3 blistry po 10 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze, albo  90 x 1 tabletka powlekana; 9 blistrów po 10 x 1 tabletka powlekana w perforowanych blistrach Al/Al podzielonych na dawki pojedyncze. Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi zawiera 30 tabletek powlekanych. Każde pudełko zawiera jedną butelkę. Nie wszystkie wielkości i rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Baraclude 0,05 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 0,05 mg entekawiru (w postaci entekawiru jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu maltitol 380 mg/ml metylu hydroksybenzoesan 1,5 mg/ml propylu hydroksybenzoesan 0,18 mg/ml sód 0,3 mg/ml Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny Przezroczysty roztwór, bezbarwny do bladożółtego.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Baraclude wskazany jest do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) (patrz punkt 5.1) u osób dorosłych z:  wyrównaną czynnością wątroby, stwierdzoną czynną replikacją wirusa, trwale podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) i histologicznie potwierdzonym czynnym stanem zapalnym i (lub) zwłóknieniem wątroby;  niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkt 4.4). Zarówno w przypadku wyrównanej czynności wątroby, jak i niewyrównanej czynności wątroby, wskazanie to opiera się na danych z badań klinicznych u pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów z zakażeniem HBV i dodatnim lub ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. W przypadku pacjentów, u których leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B lamiwudyną nie przyniosło efektów, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Baraclude jest także wskazany w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV u nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z wyrównaną czynnością wątroby, u których stwierdzono czynną replikacją wirusa oraz trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy lub histologicznie potwierdzony, umiarkowany do ciężkiego, stan zapalny i (lub) zwłóknienie wątroby. W zakresie decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży, patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza doświadczonego w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Po zażyciu dawki leku zaleca się przepłukanie wodą łyżki miarowej służącej do odmierzania dawki. Dawkowanie Wyrównana czynność wątroby Pacjenci nieleczeni uprzednio analogami nukleozydów: zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 0,5 mg raz na dobę, podawana przed posiłkiem lub po posiłku. Pacjenci nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną (tzn. ze stwierdzoną wiremią w czasie leczenia lamiwudyną lub występowaniem mutacji warunkujących oporność na lamiwudynę [LVDr]) (patrz punkty 4.4 i 5.1): zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli występują mutacje LVDr, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii (patrz punkt 4.4). Niewyrównana czynność wątroby U dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby zalecana dawka wynosi 1 mg raz na dobę i należy ją podawać na czczo (ponad 2 godziny przed posiłkiem i ponad 2 godziny po posiłku) (patrz punkt 5.2). Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, nie odpowiadający na leczenie lamiwudyną, patrz punkty 4.4 i 5.1. Czas trwania leczenia Nie jest znany optymalny czas leczenia. Można rozważyć zaprzestanie terapii w następujących przypadkach:  u dorosłych pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do 12 miesięcy po uzyskaniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i DNA HBV oraz pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 – 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs, lub do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia (patrz punkt 4.4),  u dorosłych pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przynajmniej do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularną ocenę mającą na celu potwierdzenie, że wybrany sposób leczenia jest nadal odpowiedni dla danego pacjenta. Nie zaleca się zaprzestania leczenia u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby. Dzieci i młodzież Decyzja o leczeniu dzieci i młodzieży powinna być oparta na dokładnym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta, z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci i młodzieży, w tym informacji z początkowego badania histologicznego. Korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusologicznej w przypadku kontynuowania leczenia należy rozważyć w zestawieniu z zagrożeniami związanymi z przedłużonym leczeniem, w tym także pojawieniem się opornego wirusa zapalenia wątroby typu B. Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale podwyższona przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z wyrównaną czynnością wątroby spowodowaną przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, a przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z tą chrobą i ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Zalecaną dawkę raz na dobę u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 10 kg przedstawiono w poniższej tabeli. Pacjenci mogą otrzymywać lek niezależnie od posiłków. Roztwór doustny należy stosować u pacjentów o masie ciała poniżej 32,6 kg. Dzieciom i młodzieży o masie ciała co najmniej 32,6 kg należy podawać 10 ml (0,5 mg) roztworu doustnego lub jedną tabletkę 0,5 mg raz na dobę.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Dawkowanie u nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów dzieci i młodzieży wwieku 2 do <18 lat
Masa ciałaa	Zalecana dawka przyjmowanego raz na dobęroztworu doustnegob
10,0 – 14,1 kg	4,0 ml
14,2 – 15,8 kg	4,5 ml
15,9 – 17,4 kg	5,0 ml
17,5 – 19,1 kg	5,5 ml
19,2 – 20,8 kg	6,0 ml
20,9 – 22,5 kg	6,5 ml
22,6 – 24,1 kg	7,0 ml
24,2 – 25,8 kg	7,5 ml
25,9 – 27,5 kg	8,0 ml
27,6 – 29,1 kg	8,5 ml
29,2 – 30,8 kg	9,0 ml
30,9 – 32,5 kg	9,5 ml
Co najmniej 32,6 kgb	10,0 ml

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

a Masę ciała należy zaokrąglić do najbliższej 0,1 kg. b Dzieci o masie ciała co najmniej 32,6 kg powinny otrzymać 10,0 ml (0,5 mg) roztworu doustnego lub jedną tabletkę 0,5 mg raz na dobę. Czas trwania leczenia u dzieci i młodzieży Nie jest znany optymalny czas leczenia. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki u dzieci i młodzieży zaprzestanie leczenia można rozważyć w następujących przypadkach:  u dzieci i młodzieży z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić przez co najmniej 12 miesięcy po osiągnięciu niewykrywalnego stężenia DNA HBV oraz po serokonwersji HBeAg (zanik HBeAg i pojawienie się przeciwciał anty-HBe w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępie przynajmniej 3 – 6 miesięcy) lub do uzyskania serokonwersji HBs bądź do stwierdzenia zaniku skuteczności leczenia. Po zaprzestaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miano DNA HBV w surowicy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

 u dzieci i młodzieży z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg leczenie należy prowadzić do uzyskania serokonwersji HBs lub do zaniku skuteczności leczenia. Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania leku w zależności od wieku. Dawkę należy dostosować do wydolności nerek pacjenta (patrz dawkowanie w przypadku niewydolności nerek punkt 5.2). Płeć i rasa: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania w zależności od płci i rasy. Niewydolność nerek: klirens entekawiru zmniejsza się wraz z klirensem kreatyniny (patrz punkt 5.2). Zaleca się modyfikację dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD). Zaleca się zmniejszenie dawki dobowej produktu Baraclude roztwór doustny zgodnie z tabelą.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Zamiennie, w przypadku gdy roztwór doustny jest niedostępny, dawkę można dostosować zwiększając odstępy pomiędzy kolejnymi podaniami, także patrz tabela. Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)	Dawkowanie produktu Baraclude
Nie leczeni uprzednio analogami nukleozydów	Brak odpowiedzina lamiwudynę lub niewyrównana czynność wątroby
≥ 50	0,5 mg raz na dobę	1 mg raz na dobę
30 – 49	0,25 mg raz na dobęlub0,5 mg co 48 godzin	0,5 mg raz na dobę
10 – 29	0,15 mg raz na dobęlub0,5 mg co 72 godziny	0,3 mg raz na dobęlub0,5 mg co 48 godzin
< 10Hemodializa lub CAPD**	0,05 mg raz na dobęlub0,5 mg co 5 do 7 dni	0,1 mg raz na dobęlub0,5 mg co 72 godziny

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Dawkowanie

** w dniu hemodializy entekawir należy podawać po zabiegu hemodializy. Niewydolność wątroby: nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z niewydolnością wątroby. Sposób podawania Baraclude należy przyjmować doustnie.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewydolność nerek: u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek zaleca się zmianę dawkowania (patrz punkt 4.2). Propozycję zmian dawkowania określono ekstrapolując ograniczoną liczbę wyników, a ich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności nie oceniano klinicznie. Z tego powodu należy ściśle kontrolować odpowiedź wirusologiczną. Zaostrzenie zapalenia wątroby: stosunkowo często w przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B stwierdza się spontaniczne zaostrzenia, charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów może wystąpić w surowicy zwiększenie aktywności AlAT i zmniejszenie miana DNA HBV (patrz punkt 4.8). U osób leczonych entekawirem zaostrzenia w czasie leczenia występują średnio po 4 – 5 tygodniach.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby wraz z takim zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy z reguły nie zwiększa się stężenie bilirubiny w surowicy ani nie nasila dekompensacja czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko wystąpienia objawów dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest większe, dlatego należy ich ściśle obserwować w czasie leczenia. Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B opisywano także u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.2). Zaostrzenia po zakończeniu leczenia wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samoograniczający się. Jednak opisywano ciężkie zaostrzenia także kończące się zgonem. Wśród pacjentów, którzy nie byli leczeni wcześniej analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosił 23 – 24 tygodni.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W większości przypadków zaostrzenia dotyczyły pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (patrz punkt 4.8). Przez okres przynajmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B należy kontrolować stan kliniczny pacjenta i wyniki badań laboratoryjnych. Jeśli konieczne, należy ponownie wprowadzić leczenie przeciwwirusowe zapalenia wątroby typu B. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby: u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby (bez względu na przyczynę), szczególnie u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu C wg Child- Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby mogą mieć także zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej i szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Z tego powodu należy dokładnie monitorować objawy kliniczne i wskaźniki laboratoryjne w tej grupie pacjentów (patrz również punkty 4.8 i 5.1). Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby: podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano przypadki, czasami zakończone zgonem, występowania kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego zjawiska nie można wykluczyć. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, gdy wystąpi gwałtowny wzrost aktywności aminotransferaz, postępujące powiększenie wątroby lub kwasica metaboliczna (mleczanowa) o nieznanej etiologii. Łagodne objawy pokarmowe, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W ciężkich przypadkach, czasami kończących się śmiercią, występowało zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność przepisując analogi nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjentów tych należy ściśle obserwować. W celu odróżnienia zwiększenia aktywności aminotransferaz, będącego wynikiem odpowiedzi na leczenie, od ich podwyższenia mającego związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną: mutacje polimerazy HBV, kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr).

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U małego odsetka pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę jest większe prawdopodobieństwo rozwoju oporności na podawany później entekawir niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%. W populacji nie odpowiadającej na leczenie lamiwudyną należy często monitorować odpowiedź wirusologiczną, a także należy wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację leczenia (patrz punkty 4.5 i 5.1).

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii. Stwierdzona wcześniej oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę jest związana ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może spowodować poważne komplikacje podstawowej choroby wątroby. Z tego powodu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast podawania entekawiru w monoterapii.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież: Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log 10 j.m./ml (patrz punkt 5.1). Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka (np. oporność). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości leczenia. Biorcy przeszczepów wątroby: u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy uważnie monitorować czynność nerek przed leczeniem i w czasie leczenia entekawirem (patrz punkt 5.2). Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D: brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci równocześnie zakażeni ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV) i HBV, nieotrzymujący jednocześnie leczenia przeciwretrowirusowego: nie badano entekawiru u zakażonych HIV i HBV pacjentów, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. Wystąpienie oporności na HIV stwierdzono w przypadkach gdy entekawir stosowano u pacjentów z zakażeniem HIV, nie poddawanych wysoce aktywnej terapii przeciwwirusowej (HAART) (patrz punkt 5.1). Z tego powodu nie należy stosować leczenia entekawirem u pacjentów zakażonych HIV i HBV, którzy nie otrzymują HAART. Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV, otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwretrowirusowe: entekawir badano u 68 dorosłych zakażonych HIV i HBV, u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Brak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg, z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ograniczone są dane dotyczące tych pacjentów z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (< 200 komórek/mm 3 ). Ogólnie: należy pouczyć pacjentów, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejszało ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby, dlatego też należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Maltitol: Baraclude roztwór doustny zawiera maltitol. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, nie należy stosować tego produktu leczniczego. Baraclude w postaci tabletek nie zawiera maltitolu i może być przyjmowany przez pacjentów z nietolerancją fruktozy. Parahydroksybenzoesany: Baraclude roztwór doustny zawiera konserwanty – metylu hydroksybenzoesan i propylu hydroksybenzoesan, które mogą wywoływać reakcje uczuleniowe (ich objawy mogą występować z opóźnieniem).

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Sód: Każdy ml produktu leczniczego zawiera 0,015 mmola (lub 0,3 mg) sodu.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ entekawir wydalany jest głównie przez nerki (patrz punkt 5.2), jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które osłabiają czynność nerek lub konkurują w aktywnym wydzielaniu kanalikowym, może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu każdego z tych produktów leczniczych. Poza lamiwudyną, dipiwoksylem adefowiru i fumaranem dizoproksylu tenofowiru nie badano efektów jednoczesnego podawania entekawiru z produktami leczniczymi wydalanymi przez nerki lub wpływającymi na czynność nerek. Należy ściśle monitorować występowanie działań niepożądanych w przypadku podawania entekawiru z tymi produktami leczniczymi. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy entekawirem a lamiwudyną, adefowirem lub tenofowirem. Entekawir nie jest substratem, nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów zależnych od cytochromu P450 (CYP450) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Interakcje

Z tego względu mało prawdopodobne jest wystąpienie interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP450. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym. Biorąc pod uwagę, iż potencjalne zagrożenia dla rozwoju płodów nie są znane, zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ciąża. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania entekawiru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję produktu leczniczego stosowanego w dużych dawkach (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Baraclude nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Brak danych dotyczących wpływu entekawiru na przenoszenie zakażenia HBV z matki na noworodka. Dlatego też należy przestrzegać zalecanych procedur mających na celu zapobiegnięcie zakażeniu noworodka wirusem HBV. Karmienie piersią. Nie wiadomo czy entekawir przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie entekawiru do mleka (szczegóły, patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Podczas leczenia produktem Baraclude należy przerwać karmienie piersią. Płodność. Badania toksykologiczne u zwierząt otrzymujących entekawir nie wykazały zaburzenia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy, zmęczenie oraz senność, to często występujące objawy niepożądane, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, najczęściej stwierdzane, niezależnie od ciężkości, działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, to: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%). Obserwowano również zaostrzenia zapalenia wątroby w czasie i po zaprzestaniu leczenia entekawirem (patrz punkt 4.4 i c. Opis wybranych działań niepożądanych). b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na wynikach z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu i czterech badań klinicznych, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w których 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby otrzymywało entekawir (n = 862) lub lamiwudynę (n = 858) przez okres do 107 tygodni (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów, z dodatnim lub ujemnym wynikiem HBeAg i medianą leczenia wynoszącą 53 tygodnie), entekawiru w dawce 1 mg na dobę (183 nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną pacjentów i medianą leczenia wynoszącą 69 tygodni) i lamiwudyny, obejmujące także wyniki badań laboratoryjnych, były porównywalne w tych badaniach. Działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem był co najmniej możliwy, zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko: reakcje anafilaktoidalne Zaburzenia psychiczne: często: bezsenność Zaburzenia układu nerwowego: często: bóle głowy, zawroty głowy, senność Zaburzenia żołądka i jelit: często: wymioty, biegunka, nudności, dyspepsja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często: zwiększenie aktywności aminotransferaz Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej : niezbyt często: wysypka, łysienie Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: często: zmęczenie Notowano przypadki kwasicy mleczanowej, często związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek (patrz punkt 4.4). Leczenie trwające ponad 48 tygodni: dalsze leczenie entekawirem przez okres, którego mediana wynosiła 96 tygodni, nie dostarczyła nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. c.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych: w badaniach klinicznych u 5% pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczała wartość początkową. U mniej niż 1% aktywność AlAT przekraczała ponad 2 -krotnie wartość początkową, a stężenie bilirubiny całkowitej przekraczało ponad 2-krotnie górną granicę normy (GGN) i ponad 2- krotnie wartość początkową. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów, aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową obserwowano u 2% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczającą wartość początkową u 11% pacjentów, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm 3 u mniej niż 1% pacjentów. W badaniach klinicznych u 4% pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową, a u mniej niż 1% zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową wystąpiło u 2% chorych, zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową stwierdzono u 18%, a zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm 3 u mniej niż 1% pacjentów. Zaostrzenia w czasie leczenia: w badaniach obejmujących pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów u 2% leczonych entekawirem i 4% leczonych lamiwudyną w trakcie leczenia obserwowano zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową. W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną u 2% leczonych entekawirem i 11% leczonych lamiwudyną stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2- krotnie wartość początkową. U pacjentów leczonych entekawirem mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT w trakcie leczenia wynosiła 4. – 5. tygodni.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

U większości zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii ≥ 2 log 10 /ml, które występowało w czasie zwiększenia się aktywności AlAT lub poprzedzało je. W trakcie leczenia zaleca się okresową kontrolę funkcji wątroby. Zaostrzenia po zakończeniu leczenia: u pacjentów, którzy zakończyli leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym także entekawirem, opisywano ostre nasilenie zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). W badaniach obejmujących osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów, u 6% chorych otrzymujących entekawir i 10% otrzymujących lamiwudynę stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia [przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia (minimalna wartość początkowa lub ostatnia oznaczona w czasie leczenia)].

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir, mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT to 23 – 24 tygodnie. W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg. W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir i u żadnego otrzymującego lamiwudynę. Jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów. W badaniach klinicznych leczenie entekawirem przerywano, jeśli uzyskano określoną wcześniej odpowiedź. Jeśli terapia zostanie przerwana niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, to częstość występowania zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia może być wyższa. d.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat opierają się na dwóch badaniach klinicznych z udziałem osób z przewlekłym zakażeniem HBV; jednym badaniu fazy 2 oceniającym farmakokinetykę (badanie 028) i jednym badaniu fazy 3 (badanie 189). W badaniach tych uczestniczy 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, leczonych entekawirem przez okres, którego mediana wynosi 99 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży, które otrzymywały leczenie entekawirem, były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych entekawiru u osób dorosłych (patrz a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa oraz punkt 5.1) z następującym wyjątkiem u dzieci i młodzieży:  bardzo częste działania niepożądane: neutropenia. e.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Inne szczególne grupy pacjentów Doświadczenie u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby: profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg/dobę (n = 89) (badanie 048). Biorąc pod uwagę działania niepożądane podane w punkcie b. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych, u pacjentów leczonych entekawirem przez 48 tygodni stwierdzono wystąpienie jednego, dodatkowego działania niepożądanego [zmniejszenie stężenia wodoroweglanów we krwi (2%)]. Skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów, tak jak oczekiwano w tej populacji, były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego (ang. hepatocellular carcinoma – HCC) w badaniu wynosił 12% (12/102).

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Ciężkie zdarzenia niepożądane były głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością w badaniu wynoszącą 69%. Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg CTP na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: w 48. tygodniu pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby, leczeni entekawirem nie mieli zwiększonej aktywności AlAT ponad 10-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. 1% pacjentów miał zwiększoną aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej. Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl stwierdzono u 30% pacjentów, aktywność lipazy ponad 3-krotnie większą niż wartość początkowa u 10%, a liczbę płytek poniżej 50 000/mm3 u 20%.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Doświadczenia z udziałem pacjentów równocześnie zakażonych HIV: profil bezpieczeństwa entekawiru określony na podstawie obserwacji ograniczonej liczby pacjentów zakażonych HIV i HBV, otrzymujących HAART (ang. highly active antiretroviral therapy – wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV (patrz punkt 4.4). Płeć i wiek: nie stwierdza się istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (  25% kobiet w badaniach klinicznych) i wieku (  5% pacjentów powyżej 65 lat). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem entekawiru u pacjentów jest ograniczone. Nie obserwowano niespodziewanych działań niepożądanych u zdrowych osób otrzymujących entekawir w dawce do 20 mg/dobę przez okres do 14 dni, ani u osób zdrowych, którzy otrzymali do 40 mg jednorazowo. Jeśli dojdzie do przedawkowania, należy obserwować, czy u pacjenta występują objawy działania toksycznego i w razie konieczności stosować właściwe leczenie wspomagające.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AF10 Mechanizm działania: entekawir, analog guanozyny, wykazujący aktywność hamującą polimerazę HBV, ulega fosforylacji do aktywnej postaci trifosforanu (TP), której wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynosi 15 godzin. Przez konkurowanie z naturalnym substratem – trifosforanem deoksyguanozyny, entekawir-TP hamuje trzy aktywności polimerazy wirusowej: (1) inicjacja polimerazy HBV, (2) odwrotna transkrypcja ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA i (3) synteza dodatniej nici DNA HBV. Stała K i entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA HBV wynosi 0,0012 μM. Entekawir-TP jest słabym inhibitorem komórkowej polimerazy DNA α, β i δ ze stałą K i wynoszącą od 18 do 40 µM.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto narażenie na duże dawki entekawiru nie ma istotnego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (K i > 160 µM). Aktywność przeciwwirusowa: entekawir hamuje syntezę DNA HBV (redukcja o 50%, EC 50 ) w stężeniu 0,004 µM w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem HBV. Mediana EC 50 entekawiru w odniesieniu do HBV z mutacjami oporności na lamiwudynę (LVDr) (rtL180M i rtM204V) wynosi 0,026 µM (zakres 0,010 – 0,059 µM). Wirusy rekombinowane, zawierające podstawienia rtN236T lub rtA181V warunkujące oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir. Analiza działania hamującego entekawiru na zestaw szczepów HIV-1, wyizolowanych z hodowli laboratoryjnych i od hospitalizowanych pacjentów, z zastosowaniem różnych komórek i warunków oznaczenia, wykazała, że wartości EC 50 zmieniają się od 0,026 do > 10 µM. Najmniejsze wartości EC 50 obserwowano, kiedy w próbce stosowano zmniejszoną ilość wirusa.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W kulturach komórkowych entekawir w stężeniach mikromolowych, wybrany do substytucji M184I, potwierdził działanie hamujące w dużych stężeniach. Szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazał utratę wrażliwości na entekawir (patrz punkt 4.4). W złożonych badaniach HBV, przeprowadzonych w hodowlach komórkowych, abakawir, dydanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna w szerokim zakresie stężeń, nie wykazywały działania antagonistycznego w stosunku do aktywności entekawiru przeciw HBV. W badaniach działania przeciwko wirusowi HIV, entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał w hodowlach komórkowych działania antagonistycznego w stosunku do tych sześciu produktów leczniczych z grupy NRTI (nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy) lub emtrycytabiny. Oporność w hodowlach komórkowych: wirusy LVDr, zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy, wykazują 8-krotnie mniejszą wrażliwość na entekawir w porównaniu do dzikiego typu wirusa.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasów warunkujących rozwój ETVr w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 zmniejsza wrażliwość na entekawir w hodowlach komórkowych. Substytucje stwierdzone w wirusach wyizolowanych z materiału klinicznego [rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S, rtS202 C, G lub I i (lub) rtM250I, L lub V] dodatkowo zmniejszają wrażliwość na entekawir od 16- do 741-krotnie w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Szczepy oporne na lamiwudynę z rtL180M i rtM204V w połączeniu z substytucją aminokwasową w pozycji rtA181C wykazują 16- do 122-krotne zmniejszenie wrażliwości fenotypowej na entekawir. Substytucje warunkujące ETVr w pozostałych pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają tylko niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir. Nie obserwowano ich w przypadku braku substytucji powodujących LVDr w więcej niż 1000 sekwencjonowanych próbek pobranych od pacjentów.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność jest powodowana przez zmniejszenie wiązania inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą HBV, a oporny HBV wykazuje zmniejszoną zdolność replikacji w hodowlach komórkowych. Doświadczenia kliniczne: korzyści wynikające z 48 tygodniowego leczenia wykazano w oparciu o analizę histologiczną, wirusologiczną i serologiczną w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1633 dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, dowiedzioną replikacją wirusa i wyrównaną czynnością wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność entekawiru oceniano także w aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym u 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby i w badaniu klinicznym u 68 pacjentów zakażonych jednocześnie HBV i HIV. W badaniach u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby poprawę histologiczną definiowano jako obniżenie wartości początkowej o dwa lub więcej punktów w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w skali Knodella.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź na leczenie pacjentów z wartością początkową w skali włóknienia Knodella równą 4 (marskość) była porównywalna z ogólną odpowiedzią w zakresie wszystkich parametrów uwzględnianych w ocenie skuteczność leczenia (pacjenci mieli wyrównaną czynność wątroby). Wysoka początkowa aktywność procesu martwiczo zapalnego w skali Knodella (> 10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami. Początkowe wartości ALAT były ≥ 2-krotnie od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤ 9,0 log 10 kopii/ml były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień – miano DNA HBV < 400 kopii/ml) u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni nukleozydami, z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg. Niezależnie od początkowych parametrów, u większości pacjentów stwierdzono histologiczną oraz wirusologiczną odpowiedź na leczenie.

CHPL leku Baraclude, roztwór doustny, 0,05 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne