Iwakaftor – stosowanie w ciąży

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kalydeco 75 mg tabletki powlekane Kalydeco 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kalydeco 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 83,6 mg laktozy jednowodnej. Kalydeco 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 167,2 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Kalydeco 75 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z czarnym nadrukiem „V 75” na jednej stronie i gładka na drugiej stronie (12,7 mm × 6,8 mm o zmodyfikowanym kształcie tabletki).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kalydeco 150 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z czarnym nadrukiem „V 150” na jednej stronie i gładka na drugiej stronie (16,5 mm × 8,4 mm o zmodyfikowanym kształcie tabletki).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kalydeco w postaci tabletek jest wskazany do stosowania:  w monoterapii u dorosłych, młodzieży i dzieci z mukowiscydozą ( ang.: Cystic Fibrosis , CF) w wieku 6 lat i starszych oraz o masie ciała 25 kg i większej, z mutacją R117H genu CFTR lub jedną z następujących mutacji bramkowania (klasy III) genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R (patrz punkty 4.4 i 5.1).  w schemacie leczenia skojarzonego z tabletkami zawierającymi tezakaftor i iwakaftor w leczeniu dorosłych, młodzieży i dzieci z mukowiscydozą (CF) w wieku 6 lat i starszych, którzy są homozygotami pod względem mutacji F508del lub którzy są heterozygotami pod względem mutacji F508del i mają jedną z następujących mutacji genu CFTR : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T .

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

 w schemacie leczenia skojarzonego z tabletkami zawierającymi iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w leczeniu dorosłych, młodzieży i dzieci z mukowiscydozą w wieku 6 lat i starszych, którzy mają co najmniej jedną mutację F508del w genie CFRT (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kalydeco powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody, w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji genu CFTR (patrz punkt 4.1). Należy określić fazę wariantu poliT zidentyfikowanego z mutacją R117H zgodnie z lokalnymi zaleceniami klinicznymi. Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych podano w Tabeli 1. Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Wiek, masa ciała	Dawka poranna	Dawka wieczorna
Iwakaftor w monoterapii
6 lat i powyżej,≥25 kg	Jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru	Jedna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem
6 lat do <12 lat,<30 kg	Jedna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftorui 75 mg iwakaftoru	Jedna tabletka zawierająca75 mg iwakaftoru
6 lat do <12 lat,≥30 kg	Jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftorui 150 mg iwakaftoru	Jedna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru
12 lat i powyżej	Jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftorui 150 mg iwakaftoru	Jedna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
6 lat do <12 lat,<30 kg	Dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru	Jedna tabletka zawierająca75 mg iwakaftoru
6 lat do <12 lat,≥30 kg	Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru,50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru	Jedna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru
12 lat i powyżej	Dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru,50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru	Jedna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz: Sposób podawania). Pominięcie dawki Jeśli minęło 6 godzin lub mniej od pominięcia porannej lub wieczornej dawki, pacjenta należy pouczyć, że powinno się przyjąć ją jak najszybciej, a następnie przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od planowanego czasu przyjęcia dawki, należy poinformować pacjenta, aby poczekał do czasu następnej planowej dawki. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Kalydeco w schemacie leczenia skojarzonego nie powinni przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki któregokolwiek produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A W przypadku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A dawkę iwakaftoru należy dostosować, jak podano w Tabeli 2. Odstępy między dawkami należy modyfikować zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją (patrz punkty 4.4 i 4.5). Tabela 2.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Wiek, masaciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
Iwakaftor w monoterapii
6 lat i powyżej,≥25 kg	Jedna poranna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru raz na dobę. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna poranna tabletka zawierająca150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w odstępach około 3- do4-dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem
6 lat do <12 lat,<30 kg	Naprzemiennie codziennie:Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna poranna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu,w odstępach około 3- do 4-dniowych. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 lat do <12 lat,≥30 kg	Naprzemiennie codziennie:150 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu,w odstępach około 3- do 4-dniowych. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
12 lat i powyżej	Naprzemiennie codziennie:150 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu,w odstępach około 3- do 4-dniowych. Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
6 lat do <12 lat,<30 kg	Naprzemiennie codziennie:75 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru.	Dwie poranne tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru dwa razy w tygodniu, w odstępach około 3- do 4-dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

– jedna poranna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru pierwszego dnia – jedna poranna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru drugiego dnia – jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru pierwszego dnia – jedna poranna tabletka zawierająca – jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru pierwszego dnia – jedna poranna tabletka zawierająca – dwie poranne tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru pierwszego dnia – jedna poranna tabletka zawierająca

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Wiek, masaciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
6 lat do <12 lat,≥30 kg	Naprzemiennie codziennie:150 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru.	Dwie poranne tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru dwa razyw tygodniu, w odstępach około 3- do4-dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
12 lat i powyżej	Naprzemiennie codziennie:150 mg iwakaftoru drugiego dniaBez dawki wieczornej iwakaftoru.	Dwie poranne tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru dwa razyw tygodniu, w odstępach około 3- do4-dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

– dwie poranne tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru pierwszego dnia – jedna poranna tabletka zawierająca – dwie poranne tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru pierwszego dnia – jedna poranna tabletka zawierająca Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku leczonych iwakaftorem (w monoterapii lub w schemacie leczenia skojarzonego). Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) dawkę iwakaftoru należy dostosować, jak podano w Tabeli 3 (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Wiek, masaciała	Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
Iwakaftor w monoterapii
6 lat ipowyżej,≥25 kg	Jedna tabletka zawierająca 150 mgiwakaftoru raz na dobę, rano.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna poranna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru co drugi dzień lub rzadziej, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem
6 lat do<12 lat,<30 kg	Jedna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę, rano.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna poranna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftorui 75 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 lat do<12 lat,≥30 kg	Jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę, rano.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
12 lat ipowyżej	Jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę, rano.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna poranna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
6 lat do<12 lat,<30 kg	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Następnie kontynuować naprzemiennedawkowanie wg dnia 1. i dnia 2.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie należy stosować.
6 lat do<12 lat,≥30 kg	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Następnie kontynuować naprzemiennedawkowanie wg dnia 1. i dnia 2.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie należy stosować.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

 Dzień 1.: dwie tabletki zawierające 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru rano  Dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 37,5 mg iwakaftoru, 25 mg tezakaftoru i 50 mg eleksakaftoru rano  Dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru rano  Dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru rano

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

12 lat ipowyżej

Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Następnie kontynuować naprzemienne dawkowanie wg dnia 1 i dnia 2.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

Nie należy stosować.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

 Dzień 1.: dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru rano  Dzień 2.: jedna tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru rano Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwakaftoru w monoterapii u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca ani u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy urodzonych przedwcześnie (poniżej 37. tygodnia ciąży), ani w skojarzeniu z tezakaftorem i iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 6 lat, ani w skojarzeniu z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku poniżej 6 lat z mutacją R117H genu CFTR . Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku 6 lat i starszych przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych klinicznych uzasadniających inne metody podawania. Tabletki iwakaftoru należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. W trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W badaniach 770-102, 770-103, 770-111 i 770-110 uczestniczyli jedynie pacjenci z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania (klasy III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R , mutacją G970R lub mutacją R117H co najmniej jednego allelu genu CFTR (patrz punkt 5.1). Do badania 770-111 włączono czterech pacjentów z mutacją G970R . U trzech z czterech pacjentów zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie wynosiła <5 mmol/l i u tych pacjentów po 8 tygodniach leczenia nie wykazano istotnej klinicznie poprawy w zakresie wartości FEV 1 (natężona pierwszosekundowa objętość wydechowa, ang. forced expiratory volume exhaled in the first second ). Niemożliwe było określenie skuteczności klinicznej u pacjentów z mutacją G970R genu CFTR (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki badania skuteczności pochodzące z badania klinicznego II fazy z udziałem pacjentów z mukowiscydozą, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR, nie wykazały statystycznie istotnej różnicy parametru FEV 1 w trakcie 16 tygodni stosowania iwakaftoru, w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii u tych pacjentów. W mniejszym zakresie potwierdzono pozytywny wpływ iwakaftoru u pacjentów z mutacją R117H-7T związaną z chorobą o łagodniejszym przebiegu w badaniu 770-110 (patrz punkt 5.1). Iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem, nie należy przepisywać pacjentom chorym na mukowiscydozę będącym heterozygotami pod względem mutacji F508del i mającym drugą mutację genu CFTR niewymienioną w punkcie 4.1.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby U pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym) i stosować produkt leczniczy tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. W przypadku stosowania produktu leczniczego u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). U pacjentów z mukowiscydozą umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) występuje często.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów leczonych iwakaftorem w monoterapii oraz w schematach skojarzonych zawierających tezakaftor i iwakaftor lub iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz. U pacjentów przyjmujących iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Z tego względu przed rozpoczęciem stosowania iwakaftoru, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach, zaleca się wykonanie u wszystkich pacjentów oznaczeń aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej. U wszystkich pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz należy rozważyć częstsze wykonywanie testów czynności wątroby. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (np.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

u pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii lub w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Takich pacjentów nie należy leczyć iwakaftorem w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem (patrz Tabela 3 w punkcie 4.2 oraz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w wieku 6 lat i starszych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Taki schemat leczenia należy rozważyć tylko wtedy, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna i oczekuje się, że korzyści przewyższą ryzyko. W przypadku stosowania produkt leczniczy należy przyjmować ostrożnie w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 3 w punkcie 4.2 oraz punkty 4.8 i 5.2). Depresja U pacjentów otrzymujących iwakaftor, głównie w schemacie leczenia skojarzonego z tezakaftorem i iwakaftorem lub iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem, zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Zaburzenia czynności nerek Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie produktu u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z cyklosporyną lub takrolimusem, patrz punkt 4.5. Wysypki Częstość występowania wysypki, w związku przyjmowaniem iwakaftoru stosowanego w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor, była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest właściwe. Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Ekspozycja na iwakaftor znacząco się zmniejsza podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A, co w rezultacie może prowadzić do utraty skuteczności iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Ekspozycja na iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Dawkę iwakaftoru należy dostosować podczas jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2 i punkt 4.5). Dzieci i młodzież Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki/zaćmy bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci i młodzieży leczonych iwakaftorem, w monoterapii lub w schematach leczenia skojarzonego zawierających iwakaftor. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem iwakaftorem.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie iwakaftorem, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5. Jest on słabym inhibitorem CYP3A i glikoproteiny P (P-gp) oraz potencjalnym inhibitorem CYP2C9. W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem P-gp. Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę iwakaftoru Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, zmniejszało ekspozycję na iwakaftor (AUC) o 89% i zmniejszało ekspozycję na hydroksymetyloiwakaftor (M1) w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania iwakaftoru z umiarkowanymi i słabymi induktorami CYP3A. Inhibitory CYP3A Iwakaftor jest wrażliwym substratem CYP3A.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, zwiększało ekspozycję na iwakaftor (mierzoną jako pole powierzchni pod krzywą [AUC]) 8,5-krotnie i zwiększało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2 i punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, zwiększało ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie i zwiększało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. U pacjentów stosujących jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A, takie jak flukonazol, erytromycyna i werapamil, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2 i punkt 4.4).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor. W trakcie leczenia iwakaftorem należy unikać posiłków lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2). Możliwość interakcji iwakaftoru z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3. Iwakaftor i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na wysoką przenikalność właściwą temu związkowi i małe prawdopodobieństwo jego wydalenia w stanie niezmienionym, nie należy się spodziewać, aby jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniło ekspozycję na iwakaftor i M1-IVA, jak również nie należy oczekiwać, by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Cyprofloksacyna Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z cyprofloksacyną nie wpływało na ekspozycję na iwakaftor.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowania dawki iwakaftoru podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną. Produkty lecznicze, na które wpływa iwakaftor Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami CYP2C9, P-gp i (lub) CYP3A, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Substraty CYP2C9 Iwakaftor może hamować CYP2C9. Z tego względu w trakcie stosowania iwakaftoru jednocześnie z warfaryną zaleca się kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, w przypadku których może dojść do zwiększenia ekspozycji, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności. Digoksyna i inne substraty P-gp Równoczesne podawanie z digoksyną, będącą substratem P-gp wrażliwym na zmiany jej aktywności, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia ekspozycji na digoksynę.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez iwakaftor. Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność oraz odpowiednio monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus lub takrolimus. Substraty CYP3A Jednoczesne podawanie midazolamu (doustne), czułego substratu CYP3A, zwiększało ekspozycję na midazolam 1,5-krotnie, co potwierdzałoby słabe działanie hamujące iwakaftoru na CYP3A. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki substratów CYP3A, takich jak midazolam, alprazolam, diazepam lub triazolam, gdy są one jednocześnie stosowane z iwakaftorem.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania iwakaftoru z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen/progesteron. Wykazano, że nie wywiera on istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania dawkowania doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania iwakaftoru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania iwakaftoru w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że iwakaftor przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie iwakaftoru, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu iwakaftoru na płodność u ludzi. Iwakaftor miał wpływ na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Iwakaftor wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Iwakaftor może powodować zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Dlatego pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących działań niepożądanych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, otrzymujących iwakaftor, należą: ból głowy (23,9%), ból jamy ustnej i gardła (22,0%), zakażenie górnych dróg oddechowych (22,0%), niedrożność nosa (20,2%), ból brzucha (15,6%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (14,7%), biegunka (12,8%), zawroty głowy (9,2%), wysypka (12,8%) oraz bakterie w plwocinie (12,8%). Zwiększona aktywność aminotransferaz wystąpiła u 12,8% pacjentów otrzymujących iwakaftor wobec 11,5% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: niedrożność nosa (26,5%), zakażenie górnych dróg oddechowych (23,5%), zwiększona aktywność aminotransferaz (14,7%), wysypka (11,8%) oraz bakterie w plwocinie (11,8%).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane obejmowały ból brzucha (0,9%) oraz zwiększoną aktywność aminotransferaz (1,8%) u pacjentów otrzymujących iwakaftor, a ciężkie działania niepożądane w postaci wysypki zgłaszano u 1,5% pacjentów w wieku 12 lat i starszych otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w schemacie leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących iwakaftor w monoterapii w badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo i niekontrolowanych). W badaniach tych czas ekspozycji na iwakaftor wynosił od 16 do 144 tygodni. Dodatkowe działania niepożądane obserwowane podczas stosowania iwakaftoru w schemacie zawierającym tezakaftor i iwakaftor i (lub) iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor również wymieniono w tabeli 4.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4. Działania niepożądane

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych	bardzo często
Zapalenie jamy nosowo-gardłowej	bardzo często
Grypa†	często
Zapalenie błony śluzowej nosa	często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipoglikemia†	często
Zaburzenia psychiczne	Depresja	nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	bardzo często
Zawroty głowy	bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Ból ucha	często
Uczucie dyskomfortu w uchu	często
Szumy w uszach	często
Przekrwienie błony bębenkowej	często
Zaburzenia czynności układu przedsionkowego	często
Niedrożność przewodu słuchowego	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból jamy ustnej i gardła	bardzo często
Niedrożność nosa	bardzo często
Zaburzenia oddychania†	często
Wodnisty katar†	często
Niedrożność zatok	często
Zaczerwienienie gardła	często
Świszczący oddech†	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha	bardzo często
Biegunka	bardzo często
Ból w nadbrzuszu†	często
Wzdęcia†	często
Nudności*	często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz	bardzo często

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej†	bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazyasparaginianowej†	często
Uszkodzenie wątroby^	nieznana
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej^	nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	bardzo często
Trądzik†	często
Świąd†	często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Guzy piersi	często
Zapalenie piersi	niezbyt często
Ginekomastia	niezbyt często
Zaburzenia brodawek sutkowych	niezbyt często
Ból brodawki sutkowej	niezbyt często
Badania diagnostyczne	Bakterie w plwocinie	bardzo często
Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi†	często
Zwiększone ciśnienie krwi†	niezbyt często

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

* Działania niepożądane oraz częstość występowania zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym tezakaftor i iwakaftor. † Działania niepożądane oraz częstość występowania zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor. ^ W danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby (zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia bilirubiny całkowitej) w czasie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu u pacjenta z wcześniej istniejącą marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym. Na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W 48-tygodniowych badaniach klinicznych 770-102 i 770-103, kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów w wieku 6 lat i starszych, w których oceniano stosowanie iwakaftoru w monoterapii, częstości występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiły odpowiednio 3,7%, 3,7% oraz 8,3% w grupie pacjentów otrzymujących iwakaftor oraz 1,0%, 1,9% oraz 8,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Dwóch pacjentów, jeden z grupy placebo oraz jeden otrzymujący iwakaftor, trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz, w obu przypadkach >8 × GGN. U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor nie stwierdzono zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 × GGN związanego ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących iwakaftor, w większości przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz do 5-krotnej wartości GGN, zmiany ustępowały samoistnie, bez konieczności przerwania leczenia. Podawanie iwakaftoru było przerywane u większości pacjentów, u których zwiększenie aktywności aminotransferaz było większe niż 5-krotna wartość GGN. We wszystkich przypadkach przerwania podawania ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz, a następnie wznowienia leczenia, z powodzeniem powrócono do podawania iwakaftoru (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych placebo badaniach III fazy (trwających do 24 tygodni) z zastosowaniem tezakaftoru i iwakaftoru częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła 0,2%, 1,0% i 3,4% u pacjentów otrzymujących tezakaftor i iwakaftor oraz 0,4%, 1,0%, i 3,4% u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Jeden pacjent (0,2%) otrzymujący leczenie i 2 pacjentów (0,4%) otrzymujących placebo trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem tezakaftoru i iwakaftoru nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN. W kontrolowanym placebo badaniu III fazy, trwającym 24 tygodni z zastosowaniem iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru wartości te wynosiły 1,5%, 2,5% i 7,9% u pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 1,0%, 1,5% i 5,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększenia aktywności aminotransferaz wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 4,0% u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Wysypki W badaniu 445-102 częstość występowania wysypki (np. wysypka, wysypka ze świądem) wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 6,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Wysypka miała zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego. Częstość występowania wysypki według płci wynosiła 5,8% u mężczyzn i 16,3% u kobiet otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 4,8% u mężczyzn i 8,3% u kobiet otrzymujących placebo. Wśród pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor częstość występowania wysypki u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne wynosiła 20,5% i 13,6% u kobiet niestosujących hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnej aktywności fosfokinazy kreatynowej >5 × GGN wynosiła 10,4% u pacjentów otrzymujących iwafaktor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 5,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Zaobserwowane przypadki zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej były na ogół przemijające i bezobjawowe, a wiele z nich było poprzedzonych wysiłkiem fizycznym. Żaden z pacjentów otrzymujących iwafaktor, tezakaftor i eleksakaftor nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej. Zwiększone ciśnienie krwi W badaniu 445-102 maksymalne zwiększenie średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w stosunku do wartości początkowej wynosiło odpowiednio 3,5 mmHg i 1,9 mmHg u pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor (wartość początkowa ciśnienia skurczowego: 113 mmHg i wartość początkowa ciśnienia rozkurczowego: 69 mmHg) oraz 0,9 mmHg i 0,5 mmHg u pacjentów otrzymujących placebo (wartość początkowa ciśnienia skurczowego: 114 mmHg i wartość początkowa ciśnienia rozkurczowego: 70 mmHg).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których co najmniej dwukrotnie wystąpiło ciśnienie skurczowe >140 mmHg lub rozkurczowe >90 mmHg, wynosił odpowiednio 5,0% i 3,0% w grupie pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w porównaniu z odpowiednio 3,5% i 3,5% w grupie pacjentów leczonych placebo. Dzieci i młodzież Iwakaftor w monoterapii Bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru w monoterapii oceniano przez 24 tygodnie u 43 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy (z czego 7 pacjentów było w wieku poniżej 4 miesięcy), 34 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat, 61 pacjentów w wieku od 6 do mniej niż 12 lat oraz 94 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat. Profil bezpieczeństwa iwakaftoru (w monoterapii lub w schematach leczenia skojarzonego) jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży i jest także podobny u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) obserwowana w badaniach 770-103, 770-111 i 770-110 (pacjenci w wieku od 6 lat do poniżej 12 lat), badaniu 770- 108 (pacjenci w wieku 2 lat do poniżej 6 lat) i badaniu 770-124 (pacjenci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy) podano w Tabeli 5. W badaniach kontrolowanych placebo częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz była podobna w grupie leczonej iwakaftorem (15,0%) i w grupie placebo (14,6%). Maksymalne stężenia w wynikach testów czynności wątroby były ogółem większe u dzieci i młodzieży niż u starszych pacjentów. We wszystkich populacjach zwiększone wyniki testów czynności wątroby powróciły do wartości początkowych po przerwaniu leczenia, a w niemal wszystkich przypadkach przerwania leczenia ze względu na zwiększenie aktywności aminotransferaz, a następnie wznowienia leczenia, z powodzeniem powrócono do podawania iwakaftoru (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Obserwowano przypadki sugerujące wystąpienie objawów po ponownym podaniu. W badaniu 770-108 u jednego pacjenta trwale przerwano podawanie iwakaftoru. W badaniu 770-124, w kohorcie pacjentów w wieku od 1 do poniżej 4 miesięcy, u pacjenta w wieku 1 miesiąca (14,3%) zaobserwowano wartości aktywności aminotransferaz AlAT >8 × GGN i AspAT >3 do ≤5 × GGN, co prowadziło do przerwania leczenia iwakaftorem (informacje na temat postępowania w przypadku zwiększonej aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.4). Tabela 5. Zwiększenie aktywności aminotransferaz u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do <12 lat leczonych iwakaftorem w monoterapii

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Grupa wiekowa	liczba	% pacjentów>3 × GGN	% pacjentów>5 × GGN	% pacjentów>8 × GGN
6 do <12 lat	40	15,0% (6)	2,5% (1)	2,5% (1)
2 do <6 lat	34	14,7% (5)	14,7% (5)	14,7% (5)
12 do <24 miesięcy	18	27,8% (5)	11,1% (2)	11,1% (2)
1 do <12 miesięcy	24	8,3% (2)	4,2% (1)	4,2% (1)

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym tezakaftor i iwakaftor Bezpieczeństwo stosowania tezakaftoru i iwakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano u 124 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Nie oceniano schematu leczenia tezakaftorem w dawce 100 mg i iwakaftorem w dawce 150 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 150 mg w badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, o masie ciała wynoszącej 30 do poniżej 40 kg. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży i jest także podobny u dorosłych pacjentów. W 24-tygodniowym, otwartym badaniu fazy III z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 661-113, część B, n = 70) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,4%, 4,3% i 10,0%.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

U żadnego z pacjentów otrzymujących tezakaftor i iwakaftor nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i u żadnego z pacjentów nie doszło do przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz. W jednym przypadku przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz, ale z powodzeniem powrócono do podawania tezakaftoru i iwakaftoru (informacje na temat postępowania w przypadku zwiększonej aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.4). Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor Bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano w badaniach 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 i 445-111 u 228 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

W badaniu 445-106 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,5% i 10,6%. U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i u żadnego z pacjentów nie doszło do przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,7% i 8,0%. U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i u żadnego z pacjentów nie doszło do przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Wysypk a W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat u 15 (20,0%) pacjentów wystąpił co najmniej jeden przypadek wysypki, z czego 4 (9,8%) stanowiły dziewczynki, a 11 (32,4%) chłopcy. Zmętnienie soczewki U jednego pacjenta wystąpiło zdarzenie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania iwakaftoru. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, włącznie z monitorowaniem parametrów czynności życiowych, przeprowadzaniem testów czynności wątroby i obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX02 Mechanizm działania Iwakaftor wzmacnia działanie białka CFTR, tj. in vitro iwakaftor zwiększa światło kanału CFTR, zwiększając w ten sposób transport jonów chlorkowych w przypadku występowania określonych mutacji bramkowania (wymienionych w punkcie 4.1) powodujących zmniejszenie, w porównaniu do prawidłowego białka CFTR, prawdopodobieństwa otwarcia kanału. Iwakaftor zwiększał również prawdopodobieństwo otwarcia kanału przy mutacji R117H genu CFTR , przy której istnieje małe prawdopodobieństwo otwarcia kanału (zmniejszenie światła kanału jonowego), jak również zmniejszenie amplitudy przepływu przez kanał (przewodność). Mutacja G970R powoduje nieprawidłowości splicingu, co skutkuje niewielką ilością lub brakiem białka CFTR na powierzchni komórki.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Może to wyjaśniać wyniki obserwowane u pacjentów z tą mutacją w badaniu 770-111 (patrz „Działanie farmakodynamiczne” i „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”). Odpowiedzi obserwowane in vitro dla pojedynczych kanałów metodą „patch clamp” z wykorzystaniem błon z komórek gryzoni wykazujących ekspresję białka CFTR z mutacjami niekoniecznie korelują z odpowiedzią farmakodynamiczną obserwowaną in vivo (np. stężenie jonów chlorkowych w pocie) lub korzyściami klinicznymi. Dokładny mechanizm wzmocnienia przez iwakaftor działania niezmutowanego białka CFTR i niektórych zmutowanych postaci tego białka w zakresie zwiększenia światła kanałów jonowych nie został dokładnie poznany. Działanie farmakodynamiczne Iwakaftor w monoterapii W badaniach 770-102 i 770-103 z udziałem pacjentów z mutacją G551D jednego allelu genu CFTR iwakaftor prowadził do szybkiego (15 dni), znacznego (średnia zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w 24.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w porównaniu do początku badania wynosiła odpowiednio -48 mmol/l [95% CI: -51, -45] oraz -54 mmol/l [95% CI: -62, -47]) i trwałego (utrzymującego się przez 48 tygodni) zmniejszenia stężenia jonów chlorkowych w pocie. W części 1 badania 770-111 z udziałem pacjentów z mutacjami bramkowania genu CFTR innymi niż G551D leczenie iwakaftorem prowadziło do szybkiej (15 dni) oraz znaczącej średniej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do wartości początkowej, wynoszącej -49 mmol/l (95% CI: – 57, -41) w czasie 8 tygodni leczenia. Jednak u pacjentów z mutacją G970R – CFTR średnia (SD) bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorowych w pocie w tygodniu 8. wyniosła -6,25 (6,55) mmol/l. W drugiej części badania uzyskano wyniki podobne do wyników z pierwszej części. Oznaczane w czasie wizyty kontrolnej po 4 tygodniach (4 tygodnie od zakończenia podawania iwakaftoru) średnie stężenia jonów chlorkowych w pocie pacjentów należących do każdej z grup wykazywały tendencję do powrotu do wartości obserwowanych przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 770-110 z udziałem pacjentów z mukowiscydozą w wieku 6 lat lub starszych z mutacją R117H genu CFTR średnia zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie, od stanu początkowego do 24. tygodnia leczenia, wyniosła -24 mmol/l (95% CI: -28, -20). W analizie podgrup według wieku różnica między grupami leczenia wynosiła -21,87 mmol/l (95% CI: -26,46; -17,28) u pacjentów w wieku 18 lat i starszych oraz -27,63 mmol/l (95% CI: -37,16; -18,10) u pacjentów w wieku od 6 do 11 lat. Do badania włączono dwóch pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym tezakaftor i iwakaftor W badaniu 661-106 (z udziałem pacjentów będących homozygotami pod względem mutacji F508del ) różnica średniej zmiany bezwzględnej stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. między iwakaftorem w skojarzeniu z produktem złożonym zawierającym tezakaftor i iwakaftor a placebo wynosiła -10,1 mmol/l (95% CI: -11,4; -8,8).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 661-108 (z udziałem pacjentów będących heterozygotami pod względem mutacji F508del i z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR) różnica średniej zmiany bezwzględnej stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. wynosiła -9,5 mmol/l (95% CI: -11,7; -7,3) między iwakaftorem w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym tezakaftor i iwakaftor a placebo oraz -4,5 mmol/l (95% CI: -6,7; -2,3) między iwakaftorem a placebo. W badaniu 661-115 (z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat będących homozygotami lub heterozygotami pod względem mutacji F508del i z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. w populacji leczonej wynosiła –12,3 mmol/l (95% CI: –15,3; –9,3) w grupie otrzymującej tezakaftor i iwakaftor.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor W badaniu 445-102 (z udziałem pacjentów z mutacją F508del w jednym allelu, u których w drugim allelu znajduje się mutacja przewidująca brak wytwarzania białka CFTR lub wytwarzanie białka CFTR nietransportującego jonów chlorkowych i niereagującego na iwakaftor oraz tezakaftor i iwakaftor w skojarzeniu (mutacja związana z minimalną funkcją), w warunkach in vitro ) różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor i grupą placebo w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie wynosiła -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3). W badaniu 445-103 (z udziałem pacjentów będących homozygotami pod względem mutacji F508del ) różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor a grupą otrzymującą tezakaftor i iwakaftor w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 4.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wynosiła -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1, -40,1). W badaniu 445-104 (z udziałem pacjentów będących heterozygotami z mutacją F508del i mutacją związaną z defektem bramkowania lub resztkową aktywnością CFTR w drugim allelu) różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor a grupą kontrolną (grupa otrzymująca iwakaftor w monoterapii lub grupa otrzymująca tezakaftor i iwakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem), w odniesieniu do średniej bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie, od początku badania do tygodnia 8. wynosiła -23,1 mmol/l (95% CI: -26,1, -20,1). W badaniu 445-106 (z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji związanej z minimalną funkcją) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania (n = 62) do tygodnia 24. włącznie (n = 60) wynosiła -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2) * .

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 12. włącznie (n = 59) wynosiła -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1). * Nie od wszystkich uczestników uwzględnionych w analizach były dostępne dane dla każdej wizyty kontrolnej, zwłaszcza począwszy od 16. tygodnia. Możliwość zbierania danych w 24. tygodniu była utrudniona przez pandemię COVID-19. Pandemia miała mniejszy wpływ na dane z 12. tygodnia. W badaniu 445-116 (z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji związanej z minimalną funkcją) średnia różnica między grupą otrzymującą iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem a grupą otrzymującą placebo pod względem bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku do 24. tygodnia włącznie wynosiła -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Iwakaftor w monoterapii Badania 770-102 i 770-103: badania u pacjentów z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania G551D Skuteczność iwakaftoru oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z placebo w grupie kontrolnej, z udziałem klinicznie stabilnych pacjentów z mukowiscydozą z mutacją G551D genu CFTR w co najmniej jednym allelu, u których wartość natężonej pierwszosekundowej objętości wydechowej FEV 1 była ≥40% wartości należnej. W obu badaniach pacjenci zostali przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej co 12 godzin iwakaftor w dawce 150 mg lub placebo, podawane razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze przez 48 tygodni, jako leczenie dodatkowe do zaleconej terapii mukowiscydozy (np. tobramycyna, dornaza alfa). Stosowanie inhalacji z hipertonicznego roztworu chlorku sodu było niedozwolone.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 770-102 ocenie poddano 161 pacjentów w wieku 12 lat lub starszych; 122 (75,8%) pacjentów miało mutację F508del w drugim allelu. Na początku badania pacjenci w grupie otrzymującej placebo stosowali pewne produkty lecznicze z większą częstością niż pacjenci w grupie otrzymującej iwakaftor. Do tych produktów leczniczych należały: dornaza alfa (73,1% vs. 65,1%), salbutamol (53,8% vs. 42,2%), tobramycyna (44,9% vs. 33,7%) i salmeterol z flutykazonem (41,0% vs. 27,7%). Na początku badania średnia wartość FEV 1 wynosiła 63,6% wartości należnej (zakres od 31,6% do 98,2%), a średni wiek wynosił 26 lat (zakres: od 12 do 53 lat). W badaniu 770-103 ocenie poddano 52 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat w czasie badań przesiewowych, ze średnią (SD) masą ciała 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) pacjentów miało mutację F508del w drugim allelu.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badania średnia wartość FEV 1 wynosiła 84,2% wartości należnej (zakres od 44,0% do 133,8%), a średni wiek wynosił 9 lat (zakres od 6 do 12 lat); u 8 (30,8%) pacjentów z grupy otrzymującej placebo i 4 (15,4%) pacjentów z grupy otrzymującej iwakaftor wartość FEV 1 wynosiła mniej niż 70% wartości należnej na początku badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w obydwu badaniach była wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia leczenia. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 10,6 punktów procentowych (8,6; 12,6) w badaniu 770-102 i 12,5 punktów procentowych (6,6; 18,3) w badaniu 770-103.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej względnej zmiany (95% CI) FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 17,1% (13,9; 20,2) w badaniu 770-102 i 15,8% (8,4; 23,2) w badaniu 770-103. Wartość średnia zmiany FEV 1 (l) od początku badania do 24. tygodnia wynosiła 0,37 l w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,01 l w grupie placebo w badaniu 770-102 oraz 0,30 l w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,07 l w grupie placebo w badaniu 770-103. W obu badaniach poprawa FEV 1 następowała szybko (dzień 15) i utrzymywała się przez 48 tygodni. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 11,9 punktów procentowych (5,9; 17,9) u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat w badaniu 770-102.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo, dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 6,9 punktów procentowych (-3,8; 17,6) u pacjentów z wartością należną FEV 1 powyżej 90% w badaniu 770-103. Wyniki dla klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6. Wpływ iwakaftoru na pozostałe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniach 770- 102 i 770-103

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 770-102	Badanie 770-103
Punkt końcowy	Różnica dla zastosowanych terapiia(95% CI)	Wartość p	Różnica dla zastosowanych terapiia(95% CI)	Wartość p
Wartość średnia bezwzględnej zmiany punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-Rb, w stosunku do początku badania (punkty)c
W 24. tygodniu	8,1	<0,0001	6,1	0,1092
	(4,7; 11,4)		(-1,4; 13,5)
W 48. tygodniu	8,6	<0,0001	5,1	0,1354
	(5,3; 11,9)		(-1,6; 11,8)
Względne ryzyko nasilenia objawów ze strony układu oddechowego
W 24. tygodniu	0,40d	0,0016	NA	NA
W 48. tygodniu	0,46d	0,0012	NA	NA
Wartość średnia bezwzględnej zmiany masy ciała w stosunku do początku badania (kg)
W 24. tygodniu	2,8	<0,0001	1,9	0,0004
	(1,8; 3,7)		(0,9; 2,9)
W 48. tygodniu	2,7	0,0001	2,8	0,0002
	(1,3; 4,1)		(1,3; 4,2)
Wartość średnia bezwzględnej zmiany indeksu BMI (kg/m2) w stosunku do początku badania
W 24. tygodniu	0,94	<0,0001	0,81	0,0008
	(0,62; 1,26)		(0,34; 1,28)
W 48. tygodniu	0,93	<0,0001	1,09	0,0003
	(0,48; 1,38)		(0,51; 1,67)
Średnia wartość zmiany od początku badania wyrażona wskaźnikiem z-score
Współczynnik z-score dla	0,33	0,0260	0,39	<0,0001
stosunku masy ciała i	(0,04, 0,62)		(0,24; 0,53)
wieku w 48.e tygodniu
Współczynnik z-score dla	0,33	0,0490	0,45	<0,0001
stosunku BMI i wieku w	(0,002; 0,65)		(0,26; 0,65)
48.e tygodniu

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; NA: nie analizowano ze względu na małą częstość zdarzeń a Różnica dla zastosowanych terapii = efekt podawania iwakaftoru – efekt placebo b CFQ-R: poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy stanowi właściwy dla choroby wskaźnik związanej ze stanem zdrowia jakości życia pacjenta z mukowiscydozą. c Dane z badania 770-102 otrzymano na podstawie połączonych danych z kwestionariuszy CFQ-R dla dorosłych i młodzieży oraz kwestionariuszy CFQ-R dla dzieci w wieku od 12 do 13 lat; dane z badania 770-103 otrzymano na podstawie danych z kwestionariuszy CFQ-R dla dzieci w wieku od 6 do 11 lat. d Współczynnik ryzyka dla czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia zmian płucnych e U pacjentów w wieku poniżej 20 lat (wg kryteriów kart rozwoju dzieci CDC Growth Charts ). Badanie 770-111: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania innymi niż G551D Badanie 770-111 było dwuczęściowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, badaniem III fazy w układzie naprzemiennym (część 1), po którym następowało 16- tygodniowe, otwarte przedłużenie badania (część 2).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Celem badania było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania iwakaftoru u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, z mukowiscydozą z mutacją G970R lub mutacjami bramkowania genu CFTR innymi niż G551D ( G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P lub G1349D ). W 1 części badania pacjenci zostali przydzieleni losowo w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej przez 8 tygodni co 12 godzin 150 mg iwakaftoru lub placebo, z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Leczenie to było stosowane w dodatku do zalecanego leczenia mukowiscydozy, naprzemiennie z drugim rodzajem leczenia, które zostało włączone w kolejnym 8-tygodniowym okresie, po 4- do 8- tygodniowym okresie eliminacji leku z organizmu. Niedozwolone było wziewne stosowanie hipertonicznego roztworu chlorku sodu. W drugiej części badania wszyscy pacjenci otrzymywali iwakaftor dodatkowo przez 16 tygodni, zgodnie z zaleceniami z części pierwszej badania.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów przydzielonych losowo w części pierwszej do leczenia placebo/iwakaftor czas trwania ciągłego leczenia iwakaftorem wynosił 24 tygodnie, natomiast u pacjentów przydzielonych losowo w części pierwszej do leczenia iwakaftor/placebo czas ten wynosił 16 tygodni. Do badania włączono trzydziestu dziewięciu pacjentów (średni wiek 23 lata) z wartością początkową FEV 1 ≥40% wartości należnej (średnia wartość FEV 1 była równa 78% wartości należnej [zakres: 43% do 119%]). U sześćdziesięciu dwóch procent pacjentów (24 z 39) stwierdzono występowanie mutacji F508del – CFTR drugiego allelu. Łącznie 36 pacjentów kontynuowało leczenie w ramach drugiej części (18 w każdym cyklu leczenia). W pierwszej części badania 770-111 wartość średnia FEV 1 , wyrażona jako procent wartości należnej w punkcie początkowym u pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 79,3%, podczas gdy u pacjentów leczonych iwakaftorem ta wartość wynosiła 76,4%.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólna średnia wartość po punkcie początkowym wynosiła odpowiednio 76,0% oraz 83,7%. Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej, od punktu początkowego do 8. tygodnia (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 7,5% w grupie otrzymującej w tym okresie iwakaftor oraz -3,2% w grupie otrzymującej w tym okresie placebo. Obserwowana różnica (95% CI) pomiędzy leczeniem iwakaftorem i placebo wynosiła 10,7% (7,3, 14,1) ( P <0,0001). Działanie iwakaftoru w całej populacji biorącej udział w badaniu 770-111 (w tym drugorzędowe punkty końcowe, bezwzględna zmiana wartości BMI w ciągu 8 tygodni leczenia oraz bezwzględna zmiana oceny punktowej objawów ze strony układu oddechowego w kwestionariuszu CFQ-R w ciągu 8 tygodni leczenia) i w grupach utworzonych na podstawie obecności konkretnych mutacji (wartość bezwzględna zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie oraz wartości FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej w tygodniu 8.) przedstawiono w tabeli 7.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie klinicznej (procent wartości należnej FEV 1 ) i farmakodynamicznej (stężenie jonów chlorkowych w pocie) odpowiedzi na iwakaftor nie można określić skuteczności u pacjentów z mutacją G970R. Tabela 7. Wpływ iwakaftoru na zmienne skuteczności w całej populacji oraz dla poszczególnych mutacji genu CFTR

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezwzględna zmiana FEV1 wyrażona jako procent wartości należnej	Współczynnik BMI (kg/m2)	Objawy ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R(punkty)
W ciągu 8 tygodni	Tydzień 8.	W ciągu 8 tygodni
Wszyscy pacjenci (N=39)Wyniki przedstawione jako średnia (95% CI) zmiana w stosunku do wartości początkowej u pacjentów leczonych iwakaftorem w porównaniu do otrzymujących placebo:
10,7 (7,3, 14,1)	0,66 (0,34, 0,99)	9,6 (4,5, 14,7)
Pacjenci pogrupowani na podstawie rodzaju mutacji (n)Wyniki pokazane jako średnia (minimum, maksimum) zmiana w stosunku do wartości początkowej u pacjentów leczonych iwakaftorem w tygodniu 8.*:
Mutacja (n)	Bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie (mmol/l)	Bezwzględna zmiana FEV1 wyrażona jako procent wartościnależnej (punkty procentowe)
Tydzień 8	Tydzień 8
G1244E (5)	-55 (-75, -34)	8 (-1, 18)
G1349D (2)	-80 (-82, -79)	20 (3, 36)
G178R (5)G551S (2)	-53 (-65, -35)-68†	8 (-1, 18)3†
G970R# (4)	-6 (-16, -2)	3 (-1, 5)
S1251N (8)	-54 (-84, -7)	9 (-20, 21)
S1255P (2)	-78 (-82, -74)	3 (-1, 8)
S549N (6)	-74 (-93, -53)	11 (-2, 20)
S549R (4)	-61†† (-71, -54)	5 (-3, 13)

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Nie przeprowadzono analizy statystycznej ze względu na niewielką liczbę pacjentów z poszczególnymi mutacjami. † Odpowiada wynikom uzyskanym u jednego pacjenta z mutacją G551S w 8. tygodniu po rozpoczęciu leczenia. †† n=3 w analizie bezwzględnej zmiany zawartości jonów chlorkowych w pocie. # Powoduje nieprawidłowości splicingu, co skutkuje niewielką ilością lub brakiem białka CFTR na powierzchni komórki. W drugiej części badania 770-111 wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pacjenci przydzieleni losowo do leczenia iwakaftor/placebo w pierwszej części badania) wynosiła po 16 tygodniach ciągłego leczenia iwakaftorem 10,4% (13,2%). Podczas wizyty kontrolnej, 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iwakaftorem, wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej z 16 tygodnia drugiej części badania wynosiła -5,9% (9,4%).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów przydzielonych losowo do leczenia placebo/iwakaftor w pierwszej części badania po dodatkowych 16 tygodniach leczenia iwakaftorem nastąpiła dalsza zmiana średniej wartości FEV 1 (SD), wyrażonej jako procent wartości należnej, o 3,3% (9,3%). Podczas wizyty kontrolnej, 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iwakaftorem, wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej, z 16. tygodnia drugiej części badania wynosiła -7,4% (5,5%). Badanie 770-104: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacją F508del genu CFTR Badanie 770-104 (część A) to 16-tygodniowe badanie kliniczne II fazy, z randomizacją w stosunku 4:1, przeprowadzone metodą grup równoległych z podwójnie ślepą próbą i z placebo w grupie kontrolnej, w którym iwakaftor podawano (150 mg co 12 godzin) 140 pacjentom z mukowiscydozą w wieku 12 lat i starszych, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR , z FEV 1 ≥40% wartości należnej.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pierwszorzędowy punkt końcowy) od początku badania do 16. tygodnia wynosiła 1,5 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i -0,2 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 1,7 punktu procentowego (95% CI: -0,6; 4,1). Różnica ta nie była statystycznie istotna ( P = 0,15). Badanie 770-105: badanie otwarte stanowiące przedłużenie badania głównego W badaniu 770-105 pacjenci, którzy ukończyli kontrolowane placebo badania 770-102 i 770-103, zostali poddani leczeniu iwakaftorem, podczas gdy pacjenci leczeni iwakaftorem w dalszym ciągu go otrzymywali przez co najmniej 96 tygodni, tj. czas leczenia iwakaftorem nie był krótszy niż 96 tygodni u pacjentów z grupy otrzymującej placebo/iwakaftor oraz nie był krótszy niż 144 tygodnie u pacjentów z grupy otrzymującej iwakaftor/iwakaftor.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu czterdziestu czterech (144) pacjentów z badania 770-102 zostało włączonych do badania 770-105: 67 pacjentów do grupy placebo/iwakaftor oraz 77 do grupy iwakaftor/iwakaftor. Czterdziestu ośmiu (48) pacjentów z badania 770-103 zostało włączonych do badania 770-105: 22 pacjentów do grupy placebo/iwakaftor oraz 26 do grupy iwakaftor/iwakaftor. W tabeli 8 przedstawiono wyniki wartości średnich (SD) bezwzględnej zmiany FEV 1, wyrażonej jako procent wartości należnej, dla obu grup pacjentów. Dla pacjentów należących do grupy placebo/iwakaftor przyjęto wartość początkową FEV 1 , wyrażoną jako procent wartości należnej, równą wartości przyjętej w badaniu 770-105, natomiast dla pacjentów należących do grupy iwakaftor/iwakaftor przyjęto wartość początkową równą wartości z badań 770-102 i 770-103. Tabela 8. Wpływ iwakaftoru na należną wartość FEV 1 wyrażoną w procentach w badaniu 770-105

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oryginalne badanie i leczona grupa	Czas trwania leczeniaiwakaftorem (tygodnie)	Zmiana bezwzględna FEV1 w stosunku dowartości początkowej, wyrażona jako procent wartości należnej (punkty procentowe)
		N	Średnia (SD)
Badanie 770-102
Iwakaftor	48*	77	9,4 (8,3)
	144	72	9,4 (10,8)
Placebo	0*	67	-1,2 (7,8)†
	96	55	9,5 (11,2)
Badanie 770-103
Iwakaftor	48*	26	10,2 (15,7)
	144	25	10,3 (12,4)
Placebo	0*	22	-0,6 (10,1)†
	96	21	10,5 (11,5)

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Leczenie w czasie zaślepionego, kontrolowanego, 48-tygodniowego badania III fazy. † Zmiana po 48 tygodniach leczenia placebo w stosunku do punktu początkowego z poprzedniego badania . Porównanie średniej (SD) bezwzględnej wartości zmiany, wyrażonej jako procent wartości należnej FEV 1 , w stosunku do wartości początkowej z badania 770-105 u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor (n = 72), którzy zostali włączeni z badania 770-102, wykazało, że średnia (SD) bezwzględna wartość zmiany wyrażonej jako procent wartości należnej FEV 1 wynosiła 0,0% (9,05). Natomiast u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor (n = 25) włączonych z badania 770-103 wartość ta wynosiła 0,6% (9,1). Pokazuje to, że u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor poprawa w zakresie wartości FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej, obserwowana w 48. tygodniu badania początkowego (od dnia 0 do tygodnia 48.) utrzymała się do 144. tygodnia. Nie obserwowano dalszej poprawy w badaniu 770-105 (od 48. do 144. tygodnia).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów należących do grupy placebo/iwakaftor włączonych z badania 770-102, częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku była większa w początkowym badaniu, gdy pacjenci otrzymywali placebo (1,34 przypadków na rok) niż w kolejnym badaniu 770-105, w którym pacjenci zostali włączeni do grupy otrzymującej iwakaftor (0,48 przypadków rocznie w okresie od 1 dnia do 48. tygodnia oraz 0,67 przypadków na rok w tygodniach od 48 do 96). U pacjentów należących do grupy iwakaftor/iwakaftor, włączonych z badania 770-102, częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku wynosiła 0,57 przypadków na rok w okresie od 1. dnia do 48. tygodnia, gdy pacjenci otrzymywali iwakaftor. Po włączeniu pacjentów do badania 770-105 częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku wyniosła 0,91 przypadków na rok w okresie od 1. dnia do 48. tygodnia oraz 0,77 przypadków na rok w tygodniach od 48 do 96.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy zostali włączeni z badania 770-103, liczba działań była ogólnie mała. Badanie 770-110: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacją R117H genu CFTR W badaniu 770-110 ocenie poddano 69 pacjentów w wieku 6 lat lub starszych, spośród których u 53 (76,8%) pacjentów występowała mutacja F508del w drugim allelu. Potwierdzono występowanie wariantu poliT mutacji R117H w allelu 5T u 38 pacjentów oraz w allelu 7T u 16 pacjentów. Na początku badania średnia wartość FEV 1 wynosiła 73% wartości należnej (zakres od 32,5% do 105,5%), a średni wiek wynosił 31 lat (zakres: od 6 do 68 lat). Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pierwszorzędowy punkt końcowy) od początku badania do 24. tygodnia wynosiła 2,57 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,46 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 2,1 punktu procentowego (95% CI: -1,1; 5,4).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaplanowana analiza podgrup została przeprowadzona wśród pacjentów w wieku 18 lat i starszych (26 pacjentów w grupie otrzymującej placebo i 24 pacjentów w grupie otrzymującej iwakaftor). Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej do 24. tygodnia wynosiła 4,5 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i -0,46 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 5,0 punktów procentowych (95% CI: 1,1; 8,8). W analizie podgrupy pacjentów z potwierdzonym wariantem genetycznym R117H-5T różnica zmiany bezwzględnej wartości średniej FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej od początku badania do 24. tygodnia pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor a grupą placebo wynosiła 5,3% (95% CI: 1,3; 9,3). U pacjentów z potwierdzonym wariantem genetycznym R117H-7T różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 0,2% (95% CI: -8,1; 8,5).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeśli chodzi o drugorzędowe zmienne oceny skuteczności, nie zaobserwowano różnic między leczeniem iwakaftorem i placebo w zakresie wartości bezwzględnej zmiany indeksu BMI od początku badania do 24. tygodnia ani czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia zmian płucnych. Zaobserwowano różnice pomiędzy grupami leczenia w zakresie bezwzględnej zmiany punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R do 24. tygodnia (różnica leczenia iwakaftorem wobec placebo wynosiła 8,4 [95% CI: 2,2; 14,6] punktu) oraz średniej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania (patrz Działanie farmakodynamiczne). Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym tezakaftor i iwakaftor lub iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym tezakaftor i iwakaftor u pacjentów w wieku 12 lat i starszych chorych na mukowiscydozę oceniano w dwóch badaniach klinicznych: w 24-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u 504 pacjentów będących homozygotami pod względem mutacji F508del (badanie 661-106) oraz w trwającym 8 tygodni, randomizowanym, kontrolowanym placebo i iwakaftorem badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w układzie naprzemiennym, obejmującym 2 okresy i 3 opcje leczenia, z udziałem 244 pacjentów będących heterozygotami pod względem mutacji F508del z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR (badanie 661-108) .

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność schematu leczenia skojarzonego dodatkowo oceniono w obu populacjach pacjentów w trwającym 96 tygodni, długotrwałym badaniu otwartym z powtórnym udziałem badanych stanowiącym przedłużenie badania głównego (badanie 661-110). Dodatkowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego produktu złożonego zawierającego tezakaftor i iwakaftor. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor u pacjentów w wieku 12 lat i starszych wykazano w trzech randomizowanych badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo (pacjenci heterozygotyczni z mutacją F508del i mutacją związaną z minimalną funkcją w drugim allelu, n = 403) i z czynnym lekiem porównawczym (pacjenci homozygotyczni z mutacją F508del , n = 107, lub heterozygotyczni z mutacją F508del i mutacją bramkowania bądź mutacją związaną z resztkową aktywnością CFTR w drugim allelu, n = 258), które trwały odpowiednio 24 (badanie 445-102), 4 (badanie 445-103) i 8 tygodni (badanie 445-104).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci ze wszystkich badań mogli przejść do długotrwałych badań otwartych z powtórnym udziałem badanych, stanowiących przedłużenie badania głównego (badanie 445-105 lub badanie 445-110). Dodatkowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor. Dzieci i młodzież Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego tezakaftor i iwakaftor Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku 8,6 roku) oceniano w 8–tygodniowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu III fazy (badanie 661-115) z udziałem 67 pacjentów, którzy zostali przydzieleni losowo w stosunku 4:1 do grupy otrzymującej iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym tezakaftor i iwakaftor lub do grupy zaślepionej.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czterdziestu dwóch pacjentów było homozygotycznych pod względem mutacji F508del (F/F), a 12 było heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i występowała u nich druga mutacja związana z resztkową aktywnością CFTR (F/RF). Pacjenci mogli przejść do 96-tygodniowego badania otwartego z powtórnym udziałem badanych, stanowiącego przedłużenie badania głównego (badanie 661-116 część A) . Dodatkowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego produktu złożonego zawierającego tezakaftor i iwakaftor. Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor Parametry farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (n = 66) oraz u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat (n = 75) mających co najmniej jedną mutację F508del oceniano w dwóch trwających 24 tygodnie badaniach otwartych (badanie 445-106 i badanie 445-116).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów z mukowiscydozą są podobne. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 150 mg zdrowym ochotnikom po spożyciu posiłku średnie (±SD) wartości AUC i C max wynosiły odpowiednio 10,60 (5,26) µg∙h/ml i 0,768 (0,233) µg/ml. Po podawaniu dawek co 12 godzin stężenie iwakaftoru w osoczu osiągało stan stacjonarny w ciągu 3 do 5 dni, ze współczynnikiem kumulacji od 2,2 do 2,9. Wchłanianie Po podaniu doustnym dawek wielokrotnych ekspozycja na iwakaftor zazwyczaj zwiększała się wraz ze wzrostem podawanej dawki w zakresie od 25 mg co 12 godzin do 450 mg co 12 godzin. Jeśli iwakaftor jest podawany z posiłkiem zawierającym tłuszcze, ekspozycja na iwakaftor zwiększa się około 2,5- do 4-krotnie. W przypadku jednoczesnego podawania z tezakaftorem i eleksakaftorem zwiększenie wartości AUC było podobne (odpowiednio około 3-krotnie lub 2,5- do 4-krotnie).

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego iwakaftor, w monoterapii lub w schematach skojarzonych zawierających tezakaftor i iwakaftor lub iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor, należy przyjmować razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Mediana (zakres) wartości t max po spożyciu posiłku wynosi około 4,0 (3,0; 6,0) godziny. Iwakaftor w postaci granulatu (saszetki 2 × 75 mg) charakteryzował się podobną biodostępnością jak tabletka o mocy 150 mg, przy podaniu z posiłkiem zawierającym tłuszcze zdrowym, dorosłym osobom. Stosunek geometrycznych średnich oznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% CI) dla granulatu w stosunku do tabletek wynosił 0,951 (0,839, 1,08) dla AUC 0-∞ oraz 0,918 (0,750, 1,12) dla C max . Wpływ pokarmu na wchłanianie iwakaftoru jest podobny dla obu postaci produktu, tj. dla granulatu i tabletek. Dystrybucja Iwakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą. Iwakaftor nie wiąże się z ludzkimi erytrocytami.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podawaniu doustnym iwakaftoru w dawce 150 mg co 12 godzin po posiłku przez 7 dni u zdrowych ochotników średnia wartość (±SD) pozornej objętości dystrybucji wynosiła 353 l (122). Metabolizm Iwakaftor jest intensywnie metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1 i M6. M1 posiada około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. M6 posiada mniej niż 1/50 siły działania iwakaftoru i nie uważa się, aby był farmakologicznie czynny. Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki iwakaftoru, tezakaftoru lub eleksakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oczekuje się, że działanie u pacjentów o homozygotycznym genotypie CYP3A4*22 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących tych pacjentów. Eliminacja Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników większość dawki iwakaftoru (87,8%) eliminowana była z kałem po uprzedniej biotransformacji. Główne metabolity M1 i M6 stanowiły około 65% całkowitej dawki eliminowanej, z której 22% stanowił M1, a 43% M6. W nieznacznym stopniu iwakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił około 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki po spożyciu posiłku. Pozorny klirens (CL/F) iwakaftoru był podobny u zdrowych osób i pacjentów z mukowiscydozą. Średni (±SD) pozorny klirens po jednorazowym podaniu dawki 150 mg wynosił 17,3 (8,4) l/h u zdrowych osób. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka iwakaftoru jest zwykle zależna liniowo od czasu i dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 250 mg.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg iwakaftoru u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7–9 punktów), stężenie C max iwakaftoru było podobne (średnia [±SD] 0,735 [0,331] µg/ml), natomiast wartość AUC 0-∞ zwiększa się w przybliżeniu 2-krotnie (średnia [±SD] 16,80 [6,14] µg∙h/ml), w porównaniu do osób zdrowych z takiej samej grupy demograficznej. Symulacje mające na celu prognozę ekspozycji na iwakaftor w stanie stacjonarnym wykazały, że w przypadku zmniejszenia dawki ze 150 mg co 12 godzin do 150 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości C min w stanie stacjonarnym są porównywalne z wartościami otrzymanymi u pacjentów dorosłych bez zaburzeń czynności wątroby przyjmujących dawkę 150 mg co 12 godzin.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7– 9 punktów) stwierdzano zwiększenie wartości AUC iwakaftoru o około 50% po podawaniu wielokrotnych dawek tezakaftoru i iwakaftoru albo iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru przez 10 dni. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, 10–15 punktów) na parametry farmakokinetyczne iwakaftoru. Stopień zwiększenia ekspozycji u tych pacjentów nie jest znany, lecz należy się spodziewać, że będzie większy niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Wskazówki dotyczące właściwego stosowania i modyfikacji dawki znajdują się w Tabeli 3 w punkcie 4.2. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę iwakaftoru u osób z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu oceniającym farmakokinetykę iwakaftoru stosowanego w monoterapii u ludzi iwakaftor i jego metabolity jedynie w minimalnym stopniu usuwane były z moczem (stwierdzono obecność jedynie 6,6% całkowitej dawki radioaktywności w moczu). Ilość iwakaftoru wydalanego z moczem w postaci niezmienionej była pomijalna (mniej niż 0,01% po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg). W przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek nie ma potrzeby dostosowania dawki. Należy zachować ostrożność podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Rasa Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę iwakaftoru u pacjentów rasy białej (n = 379) i innej niż biała (n = 29) w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Płeć Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru są podobne u mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru nie uczestniczyła wystarczająca liczba pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, by możliwe było określenie, czy w ich przypadku parametry farmakokinetyczne są podobne do obserwowanych u młodszych osób dorosłych, czy też odmienne. Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru w skojarzeniu z tezakaftorem u pacjentów w podeszłym wieku (65–72 lat) są porównywalne do obserwowanych u młodszych osób dorosłych. Dzieci i młodzież Przewidywaną ekspozycję na iwakaftor, określoną na podstawie obserwacji stężeń iwakaftoru w badaniach fazy II oraz III, obliczoną na podstawie analizy kompartmentowej, przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 9. Tabela 9. Średnia (SD) ekspozycja na iwakaftor w poszczególnych grupach wiekowych

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Grupa wiekowa	Dawka	Cmin, ss (µg/ml)	AUC0-12h , ss(µg∙h/ml)
od 1 miesiąca do poniżej2 miesięcy (≥3 kg)⁎	13,4 mg co 24 godziny	0,300 (0,221)†	5,84 (2,98)†
od 2 miesięcy do poniżej 4 miesięcy (≥3 kg)⁎	13,4 mg co 12 godzin	0,406 (0,266)†	6,45 (3,43)†
od 4 miesięcy do poniżej6 miesięcy (≥5 kg)⁎	25 mg co 12 godzin	0,371 (0,183)	6,48 (2,52)
od 6 miesięcy do poniżej12 miesięcy (≥5 kg do <7 kg)‡	25 mg co 12 godzin	0,336	5,41
od 6 miesięcy do poniżej12 miesięcy (7 kg do <14 kg)	50 mg co 12 godzin	0,508 (0,252)	9,14 (4,20)
od 12 miesięcy do poniżej 24 miesięcy (7 kg do <14 kg)	50 mg co 12 godzin	0,440 (0,212)	9,05 (3,05)
od 12 miesięcy do poniżej24 miesięcy (≥14 kg do <25 kg)	75 mg co 12 godzin	0,451 (0,125)	9,60 (1,80)
od 2 do 5 lat (<14 kg)	50 mg co 12 godzin	0,577 (0,317)	10,50 (4,26)
od 2 do 5 lat (≥14 kg do <25 kg)	75 mg co 12 godzin	0,629 (0,296)	11,30 (3,82)
od 6 do 11 lat§ (≥14 kg do <25 kg)	75 mg co 12 godzin	0,641 (0,329)	10,76 (4,47)
od 6 do 11 lat§ (≥25 kg)	150 mg co 12 godzin	0,958 (0,546)	15,30 (7,34)
od 12 do 17 lat	150 mg co 12 godzin	0,564 (0,242)	9,24 (3,42)
Dorośli (≥18 lat)	150 mg co 12 godzin	0,701 (0,317)	10,70 (4,10)

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

* W przypadku pacjentów w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy wiek ciążowy w momencie urodzenia wynosił ≥37 tygodni. † Ekspozycja u dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy została przewidziana na podstawie symulacji z zastosowaniem modelu farmakokinetycznego opartego o fizjologię wykorzystującego dane otrzymane w tej grupie wiekowej. ‡ Wartości w oparciu o dane uzyskane u jednego pacjenta; odchylenia standardowego nie podano. § Ekspozycja u dzieci w wieku od 6 do 11 lat została przewidziana na podstawie symulacji z zastosowaniem modelu farmakokinetycznego populacji wykorzystującego dane otrzymane w tej grupie wiekowej.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ciąża i płodność Stosowanie iwakaftoru wiązało się z niewielkim zmniejszeniem masy pęcherzyków nasiennych, ze zmniejszeniem ogólnego wskaźnika płodności oraz liczby ciąż u samic kojarzonych z samcami poddawanymi leczeniu oraz z istotnym zmniejszeniem liczby powstających ciałek żółtych i miejsc implantacji, a także późniejszym zmniejszeniem średniej liczebności miotu oraz średniej liczby żywych embrionów przypadających na miot u samic poddawanych leczeniu. Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

no-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach płodności był równy około 4-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii u dorosłych ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD). U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie iwakaftoru przez barierę łożyskową. Rozwój około- i pourodzeniowy Iwakaftor powodował zmniejszenie wskaźników przeżywalności i laktacji, jak również zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa była równa około 3-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii u dorosłych ludzi przy dawce MRHD. Badania na młodych zwierzętach U młodych szczurów, którym od 7. do 35.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dnia po urodzeniu podawano dawki iwakaftoru, po których narażenie było 0,22-krotnie większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych iwakaftorem od 7. do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na iwakaftor poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, oraz 7-tygodniowych szczurów lub 3,5- do 5-miesięcznych psów leczonych iwakaftorem. Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Octano-bursztynian hypromelozy Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan (E487) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (PEG 3350) Talk Indygotyna, lak aluminiowy (E132) Wosk Carnauba Tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Amonowy wodorotlenek, stężony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii termoformowalnej (polichlorotrifluoroetylen [PCTFE]/folia) lub butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem z zabezpieczeniem przed otwarciem przez dzieci, foliową membraną zgrzewaną indukcyjnie oraz z sitem molekularnym służącym jako pochłaniacz wilgoci.

CHPL leku Kalydeco, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Kalydeco 75 mg tabletki powlekane Dostępne są następujące wielkości opakowań:  Blistry w kartonikach zawierające 28 tabletek powlekanych Kalydeco 150 mg tabletki powlekane Dostępne są następujące wielkości opakowań:  Blistry w kartonikach zawierające 28 tabletek powlekanych  Blistry zawierające 56 tabletek powlekanych  Butelka zawierająca 56 tabletek powlekanych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orkambi 100 mg/125 mg tabletki powlekane Orkambi 200 mg/125 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Orkambi 100 mg/125 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 125 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 200 mg/125 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 125 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Orkambi 100 mg/125 mg tabletki powlekane Różowe, owalne tabletki (o wymiarach 14 × 7,6 × 4,9 mm ) z wykonanym czarnym tuszem nadrukiem „1V125” na jednej stronie. Orkambi 200 mg/125 mg tabletki powlekane Różowe, owalne tabletki (o wymiarach 14 × 8,4 × 6,8 mm ) z wykonanym czarnym tuszem nadrukiem „2V125” na jednej stronie.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Tabletki Orkambi wskazane są w leczeniu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis, CF) u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR ) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Orkambi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu CF. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować dokładną i sprawdzoną metodę oznaczania genotypu w celu potwierdzenia obecności mutacji F508del na obydwu allelach genu CFTR . Dawkowanie Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 6 lat i starszych

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Dawkowanie

Wiek	Moc	Dawka (co 12 godzin)
Rano	Wieczorem
6 do <12 lat	lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg	2 tabletki	2 tabletki
12 lat i starsi	lumakaftor 200 mg/iwakaftor 125 mg	2 tabletki	2 tabletki

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Dawkowanie

Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu tygodnia. Ten produkt leczniczy należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze należy spożyć tuż przed przyjęciem dawki lub tuż po jej przyjęciu (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki Jeżeli od czasu, kiedy powinna zostać przyjęta pominięta dawka, upłynęło mniej niż 6 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Jeżeli upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjenta należy pouczyć, aby poczekał do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących produkt Orkambi, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Dawkowanie

Jeżeli jednak rozpoczyna się leczenie u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, przez pierwszy tydzień leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej tabletki na dobę, aby umożliwić efekt indukcji lumakaftoru w jego stanie stacjonarnym. Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz Tabela 2). Tabela 2. Rozpoczęcie leczenia u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Dawkowanie

Wiek	Moc	1. tydzieńleczenia	Od 2. tygodnia
6 do <12 lat	lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg		Począwszy od
1 tabletka	8. doby należy
12 lat i starsi	lumakaftor 200 mg/iwakaftor 125 mg	na dobę	stosować zalecaną
	dawkę dobową

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Dawkowanie

Jeżeli nastąpiła przerwa w leczeniu trwająca dłużej niż tydzień, a następnie wznawia się leczenie w trakcie przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A, przez pierwszy tydzień po wznowieniu leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej tabletki na dobę (patrz Tabela 2). Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Dawkowanie

Brak doświadczenia w stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu, po rozważeniu ryzyka i korzyści z leczenia, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt Orkambi należy ostrożnie stosować w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz Tabela 3). Tabela 3. Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Dawkowanie

Wiek	Moc	Całkowita dawka dobowa
Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie(klasa C w skali Childa- Pugha)
Rano	Wieczorem	Rano	Wieczorem
6 do <12lat	lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg	2 tabletki	1 tabletka	1 tabletkalub rzadziej*	1 tabletkalub rzadziej*
12 lat istarsi	lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Dawkowanie

* Odstępy między dawkami należy modyfikować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji; częstość podawania można zmniejszyć zarówno w przypadku dawki porannej, jak i dawki wieczornej. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orkambi u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Pacjenci nie powinni żuć, przełamywać ani rozpuszczać tabletek.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem nie jest skuteczny u pacjentów z CF z mutacją F508del na jednym allelu oraz z mutacją na drugim allelu, która może prowadzić do braku wytwarzania CFTR lub która in vitro prowadzi do braku odpowiedzi na podawanie iwakaftoru (patrz punkt 5.1). Pacjenci z CF z mutacją genu CFTR powodującą zmniejszenie światła kanału jonowego (klasy III) Nie przeprowadzono badań lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF z mutacją genu CFTR na jednym allelu powodującą zmniejszenie światła kanału jonowego (klasy III), niezależnie od obecności mutacji F508del na drugim allelu. Ponieważ ekspozycja na iwakaftor ulega istotnemu zmniejszeniu w przypadku leczenia skojarzonego z lumakaftorem, lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem nie należy stosować u tych pacjentów.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Działania niepożądane ze strony układu oddechowego Działania niepożądane ze strony układu oddechowego (np. uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, duszność, skurcz oskrzeli i nieprawidłowe oddychanie) częściej występowały w trakcie rozpoczynania stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Poważne objawy ze strony układu oddechowego częściej występowały u pacjentów, u których procent wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second , ppFEV 1 ) wynosił <40 i mogły prowadzić do przerwania stosowania produktu leczniczego. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z FEV 1 <40 jest ograniczone i zaleca się dodatkowe monitorowanie takich pacjentów podczas rozpoczynania leczenia (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano także przejściowy spadek wartości FEV 1 .

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak doświadczenia we wdrażaniu leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony płuc i nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony płuc. Wpływ na ciśnienie tętnicze U niektórych pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano podwyższone ciśnienie tętnicze. Podczas leczenia wszystkich pacjentów należy okresowo badać ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaawansowanym stadium choroby wątroby U pacjentów z CF mogą występować nieprawidłowości w czynności wątroby, w tym zaawansowana choroba wątroby. U pacjentów z CF oraz zaawansowaną chorobą wątroby zgłaszano pogorszenie czynności wątroby. U pacjentów z CF i istniejącą wcześniej marskością wątroby wraz z nadciśnieniem wrotnym otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem zgłaszano dekompensację czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby, i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Jeżeli lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem stosowany jest u takich pacjentów, należy ich poddać ścisłej obserwacji po rozpoczęciu leczenia, a dawkę należy zmniejszyć (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych U pacjentów z CF otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem często zgłaszano podwyższoną aktywność aminotransferaz. W niektórych przypadkach wzrost aktywności aminotransferaz związany był z jednoczesnym wzrostem całkowitego stężenia bilirubiny w osoczu. Podwyższoną aktywność aminotransferaz obserwowano częściej u dzieci niż u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ nie można wykluczyć związku z uszkodzeniem wątroby, zaleca się przeprowadzenie oceny wyników testów czynnościowych wątroby (aminotransferaza alaninowa (AlAT), aminotransferaza asparaginowa (AspAT) i bilirubina) przed rozpoczęciem stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia, a w trakcie dalszego leczenia raz na rok. U pacjentów z podwyższoną aktywnością AlAT, AspAT lub stężeniem bilirubiny w wywiadzie należy rozważyć częstsze przeprowadzanie testów czynnościowych wątroby. W przypadku istotnego wzrostu aktywności AlAT lub AspAT, niezależnie od stwierdzenia podwyższonego stężenia bilirubiny (AlAT lub AspAT >5 × GGN (górna granica normy), lub AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN i (lub) żółtaczka kliniczna) należy przerwać leczenie skojarzone lumakaftorem i iwakaftorem i przeprowadzać częste badania laboratoryjne aż do normalizacji wyników.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy dokładnie zbadać możliwe przyczyny, a pacjentów bardzo dokładnie obserwować pod kątem objawów progresji klinicznej. Po normalizacji aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności sprawdzania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Substraty CYP3A Lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z czułymi substratami CYP3A lub substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Hormonalne środki antykoncepcyjne, w tym środki podawane doustnie, w postaci wstrzyknięć, przez skórę i w postaci implantów, w razie jednoczesnego stosowania z produktem Orkambi, nie są uznawane za skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A Iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Orkambi z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego [ Hypericum perforatum ]) (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Zaleca się zachowanie ostrożności, stosując lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2. i 5.2).

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci i młodzieży leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem oraz iwakaftorem w monoterapii. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego zagrożenia związanego ze stosowaniem iwakaftoru (patrz punkt 5.3). U dzieci i młodzieży, u których rozpoczyna się stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem zaleca się przeprowadzanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. Pacjenci po przeszczepieniu narządu Nie przeprowadzono badań lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.5.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Biorąc pod uwagę ekspozycję oraz zalecane dawki, uważa się, że profil interakcji jest taki sam dla wszystkich mocy i postaci farmaceutycznych. Stosowany w monoterapii lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A, natomiast iwakaftor w monoterapii jest słabym inhibitorem CYP3A. Inne produkty lecznicze potencjalnie mogą wpływać na działania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku ich jednoczesnego stosowania, jak również lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może potencjalnie wpływać na działanie innych produktów leczniczych. Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na działanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem Inhibitory CYP3A Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, nie wpływało na ekspozycję na lumakaftor, ale zwiększało 4,3-krotnie ekspozycję na iwakaftor.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Interakcje

Ze względu na działanie indukcyjne lumakaftoru na CYP3A, w jego stanie stacjonarnym, ekspozycja netto na iwakaftor w przypadku jednoczesnego podawania z inhibitorem CYP3A nie powinna przekroczyć wartości ekspozycji, gdy iwakaftor podawany jest w monoterapii, w zatwierdzonym dla monoterapii dawkowaniu 150 mg co 12 godzin. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A4. Jeżeli jednak rozpoczyna się stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, dawkę należy dostosować (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania z umiarkowanie silnymi i słabymi inhibitorami CYP3A. Induktory CYP3A Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, w minimalnym stopniu wpływało na wartość ekspozycji na lumakaftor, lecz zmniejszało ekspozycję (AUC) na iwakaftor o 57%.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Interakcje

Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania z umiarkowanie silnymi i słabymi induktorami CYP3A. Potencjalny wpływ lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem na działanie innych produktów leczniczych Substraty CYP3A Lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A. Stosowany w monoterapii iwakaftor jest słabym inhibitorem CYP3A. Spodziewanym efektem netto stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem jest silna indukcja CYP3A. Z tego względu jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z substratami CYP3A może zmniejszać ekspozycję na te substraty (patrz punkt 4.4). Substraty P-gp Badania in vitro wskazywały, że lumakaftor może potencjalnie zarówno hamować, jak i indukować P-gp. Ponadto badanie kliniczne z zastosowaniem iwakaftoru w monoterapii wykazało, że iwakaftor jest słabym inhibitorem P-gp.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Interakcje

Dlatego jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z substratami P-gp (np. digoksyną) może wpływać na ekspozycję na te substraty. Substraty CYP2B6 i CYP2C Nie przeprowadzono badań in vivo interakcji z substratami CYP2B6 oraz CYP2C. Badania in vitro wskazują, że lumakaftor może potencjalnie indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, oraz CYP2C19, chociaż in vitro obserwowano również hamowanie CYP2C8 i CYP2C9. Ponadto badania in vitro wskazują, że iwakaftor może hamować CYP2C9. Z tego względu jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na substraty CYP2C8 i CYP2C9 (zwiększenie lub zmniejszenie), zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2C19 oraz istotnie zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2B6. Potencjalne interakcje lumakaftoru stosowanego w skojarzeniu z iwakaftorem z transporterami Badania in vitro wykazały, że lumakaftor jest substratem białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein , BCRP).

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu Orkambi z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami BCRP może zwiększać stężenie lumakaftoru w osoczu. Lumakaftor jest inhibitorem nośnika anionów organicznych (ang. organic anion transporter , OAT) 1 oraz 3. Lumakaftor i iwakaftor są inhibitorami BCRP. Jednoczesne podawanie produktu Orkambi z produktami leczniczymi będącymi substratami OAT1/3 oraz BCRP może zwiększać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu. Lumakaftor i iwakaftor nie są inhibitorami OATP1B1, OATP1B3 ani nośników kationów organicznych (ang. organic cation transporter , OCT) 1 oraz 2. Iwakaftor nie jest inhibitorem OAT1 ani OAT3. Interakcje potwierdzone i inne potencjalnie istotne interakcje W Tabeli 4 zamieszczono informacje dotyczące potwierdzonego lub spodziewanego wpływu lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem na inne produkty lecznicze, lub wpływu innych produktów leczniczych na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Interakcje

Informacje przedstawione w Tabeli 4 pochodzą głównie z badań in vitro . Podstawą do określenia zaleceń zawartych w Tabeli 4 w kolumnie „Uwagi kliniczne” były badania interakcji, znaczenie w praktyce klinicznej lub spodziewane interakcje wynikające z mechanizmów eliminacji. Jako pierwsze wymieniono interakcje o największym znaczeniu w praktyce klinicznej. Tabela 4. Interakcje potwierdzone i inne potencjalnie istotne interakcje – zalecenia dotyczące dawkowania podczas stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Interakcje

Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
Jednocześnie stosowane produkty lecznicze o największym znaczeniu w praktyce klinicznej
Leki przeciwalergiczne:
montelukast	↔ LUM, IWA

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Interakcje

Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
	↓ montelukast Ze względu na indukcjęCYP3A/2C8/2C9przez LUM	Nie zaleca się dostosowywania dawki montelukastu. W uzasadnionych przypadkach w czasie jednoczesnego podawania z lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem należy odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta.Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na montelukast, co może zmniejszać jego skuteczność.
feksofenadyna	↔ LUM, IWA
↑ lub ↓ feksofenadyna Ze względu na potencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki feksofenadyny. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na feksofenadynę.
Antybiotyki:
klarytromycyna, telitromycyna	↔ LUM↑ IWAZe względu na hamowanie CYP3A przez klarytromycynę, telitromycynę	Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, jeżeli podawanie klarytromycyny lub telitromycyny rozpoczyna się u pacjentów aktualnie przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem.
↓ klarytromycyna, telitromycynaZe względu na indukcję CYP3A przez LUM	Rozpoczynając stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów aktualnie przyjmujących klarytromycynę lub telitromycynę, dawkę lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem w pierwszym tygodniu leczenia należy zmniejszyć do jednej tabletki na dobę.Należy rozważyć leczenie alternatywne dla wymienionych antybiotyków, takie jak azytromycyna. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na klarytromycynę i telitromycynę, co może zmniejszać ich skuteczność.
erytromycyna	↔ LUM↑ IWAZe względu na hamowanie CYP3A przez erytromycynę	Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku jednoczesnego podawaniaz erytromycyną.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Interakcje

Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
	↓ erytromycyna Ze względu naindukcję CYP3A przez LUM	Należy rozważyć leczenie alternatywne dla erytromycyny, takie jak azytromycyna. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na erytromycynę, co może zmniejszać jej skuteczność.
Leki przeciwdrgawkowe:
karbamazepina, fenobarbital, fenytoina	↔ LUM↓ IWAZe względu na indukcję CYP3A przez wymienione leki przeciwdrgawkowe
↓ karbamazepina, fenobarbital, fenytoina Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami przeciwdrgawkowymi. Ekspozycja na iwakaftor i leki przeciwdrgawkowe może ulec istotnemu zmniejszeniu, co może zmniejszyć skuteczność obydwu substancji czynnych.
Leki przeciwgrzybicze:
itrakonazol*, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol	↔ LUM↑ IWAZe względu na hamowanie CYP3A przez wymienione leki przeciwgrzybicze	Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, jeżeli podawanie wymienionych leków przeciwgrzybiczych rozpoczyna sięu pacjentów aktualnie przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem.
↓ itrakonazol, ketokonazol, worykonazol Ze względu naindukcję CYP3A przez LUM	Rozpoczynając stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów aktualnie przyjmujących wymienione leki przeciwgrzybicze, dawkę lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem w pierwszym tygodniu leczenia należy zmniejszyć do jednej tabletki na dobę.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Interakcje

Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
	↓ pozakonazol Ze względu naindukcję UGT przez LUM	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami przeciwgrzybiczymi. Jeżeli stosowanie wymienionych leków jest konieczne, pacjentów należy bardzo dokładnie monitorować w celu wykrycia możliwych zakażeń grzybiczych występujących mimo leczenia przeciwgrzybiczego. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione przeciwgrzybicze produkty lecznicze, co może zmniejszać ich skuteczność.
flukonazol	↔ LUM↑ IWAZe względu na hamowanie CYP3A przez flukonazol	Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku jednoczesnego podawaniaz flukonazolem.
	↓ flukonazol Ze względu naindukcję przez LUM; flukonazol jest usuwany głównie przez nerki w postaci niezmienionej, obserwowano jednak niewielkie zmniejszenie ekspozycji na flukonazol podczas stosowania silnych induktorów.	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki flukonazolu. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na flukonazol,co może zmniejszać jego skuteczność.
Leki przeciwzapalne:
ibuprofen	↔ LUM, IWA
↓ ibuprofen Ze względu na indukcjęCYP3A/2C8/2C9przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki ibuprofenu. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na ibuprofen, co może zmniejszać jego skuteczność.
Antybiotyki przeciwprątkowe:

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Interakcje

Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
ryfabutyna, ryfampicyna*, ryfapentyna	↔ LUM↓ IWAZe względu na indukcję CYP3A przez antybiotyki przeciwprątkowe
↓ ryfabutyna Ze względu naindukcję CYP3A przez LUM	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi antybiotykami przeciwprątkowymi. Ekspozycja naiwakaftor może ulec zmniejszeniu, co może zmniejszać skuteczność lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem.Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki ryfabutyny. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na ryfabutynę, co może zmniejszać jej skuteczność.
↔ ryfampicyna, ryfapentyna
Benzodiazepiny:
midazolam, triazolam	↔ LUM, IWA
↓ midazolam, triazolamZe względu na indukcję CYP3A przez LUM	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi benzodiazepinami.Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem będzie zmniejszał ekspozycję na midazolam i triazolam, co zmniejszy ich skuteczność.
Hormonalne środki antykoncepcyjne:
etynyloestradiol, noretyndron i inne progestageny	↓ etynyloestradiol, noretyndron i inne progestagenyZ powodu indukcji CYP3A/UGT przez LUM	W przypadku jednoczesnego stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych z lumakaftorem w skojarzeniuz iwakaftorem, w tym środków podawanych doustnie, w postaci wstrzyknięć, przez skórę i w postaci implantów, nie należy traktować ich jako skutecznej metody antykoncepcji.Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne, co może zmniejszać ich skuteczność.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Interakcje

Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
Leki immunosupresyjne:
cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus (stosowane po przeszczepie narządu)	↔ LUM, IWA
↓ cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami immunosupresyjnymi. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem będzie zmniejszał ekspozycję na wymienione leki immunosupresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. Nie przeprowadzono badań stosowania lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów po przeszczepie narządu.
Inhibitory pompy protonowej:
ezomeprazol, lanzoprazol, omeprazol	↔ LUM, IWA
↓ ezomeprazol, lanzoprazol, omeprazolZe względu na indukcję CYP3A/2C19 przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych inhibitorów pompy protonowej. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione inhibitory pompy protonowej, co może zmniejszać ich skuteczność.
Leki ziołowe:
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)	↔ LUM↓ IWAZe względu na indukcję CYP3A przez ziele dziurawca zwyczajnego	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z zielem dziurawca zwyczajnego.Ekspozycja na iwakaftor może ulec zmniejszeniu, co może zmniejszać skuteczność lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem.
Inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze mające znaczenie w praktyce klinicznej
Leki przeciwarytmiczne:
digoksyna	↔ LUM, IWA
	↑ lub ↓ digoksyna Ze względu napotencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp	Stężenie digoksyny w surowicy należy kontrolować, a dawkę należy stopniowo zwiększać, aż do osiągnięcia pożądanego działania klinicznego. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na digoksynę.
Leki przeciwzakrzepowe:

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Interakcje

Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
dabigatran	↔ LUM, IWA
↑ lub ↓ dabigatran Ze względu napotencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp	W przypadku jednoczesnego podawania z lumakaftorem w skojarzeniuz iwakaftorem uzasadnione jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki dabigatranu. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na dabigatran.
warfaryna	↔ LUM, IWA
↑ lub ↓ warfaryna Ze względu napotencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie CYP2C9 przez LUM	Należy kontrolować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie warfarynyz lumakaftorem w skojarzeniuz iwakaftorem. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na warfarynę.
Leki przeciwdepresyjne:
cytalopram, escytalopram, sertralina	↔ LUM, IWA
↓ cytalopram, escytalopram, sertralinaZe względu na indukcję CYP3A/2C19 przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych leków przeciwdepresyjnych. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione leki przeciwdepresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność.
bupropion	↔ LUM, IWA
↓ bupropionZe względu na indukcję CYP2B6 przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych leków przeciwdepresyjnych. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione leki przeciwdepresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność.
Kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym:
	↔ LUM, IWA

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Interakcje

Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
metyloprednizolon, prednizon	↓ metyloprednizolon, prednizonZe względu na indukcję CYP3A przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych kortykosteroidówo działaniu ogólnoustrojowym. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na metyloprednizolon i prednizon, co może zmniejszać ich skuteczność.
Antagoniści receptora H2:
ranitydyna	↔ LUM, IVA
↑ lub ↓ ranitydyna Ze względu na potencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki ranitydyny. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na ranitydynę.
Doustne leki przeciwcukrzycowe:
repaglinid	↔ LUM, IWA
↓ repaglinid Ze względu naindukcję CYP3A/2C8 przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki repaglinidu. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na repaglinid,co może zmniejszać jego skuteczność.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Interakcje

Uwagi: ↑ = wzrost stężenia, ↓ = zmniejszenie stężenia, ↔ = brak zmian; LUM = lumakaftor; IWA = iwakaftor. * Na podstawie badań klinicznych interakcji. Wszystkie inne prezentowanie interakcje są interakcjami przewidywanymi Fałszywie dodatnie wyniki badań moczu na obecność THC U pacjentów otrzymujących produkt Orkambi odnotowywano przypadki fałszywie dodatnich wyników badań przesiewowych moczu na obecność tetrahydrokannabinolu (ang. tetrahydro- cannabinol , THC). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnej metody do potwierdzenia wyników. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach lumakaftoru i iwakaftoru nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój płodu i reprodukcję, natomiast działanie obserwowano jedynie przy zastosowaniu dawek iwakaftoru szkodliwych dla matki (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności pożądane jest, aby unikać stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny matki wymaga podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że iwakaftor i lumakaftor przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych dotyczących wpływu lumakaftoru i (lub) iwakaftoru na płodność u ludzi. Lumakaftor nie wpływał na płodność i wskaźniki reprodukcyjne u samców i samic szczurów. Iwakaftor upośledzał płodność i wpływał na wskaźniki reprodukcyjne u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Iwakaftor, który jest jedną z substancji czynnych produktu Orkambi, wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Iwakaftor może powodować zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których w trakcie przyjmowania produktu Orkambi wystąpią zawroty głowy, należy poradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu, aż objawy ustąpią.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: duszność(14,0%) , biegunka (11,0%) oraz nudności (10,2%) . Ciężkie działania niepożądane obejmowały objawy ze strony wątroby i dróg żółciowych, np. zwiększoną aktywność aminotransferaz (0,5%), cholestatyczne zapalenie wątroby (0,3%) oraz encefalopatię wątrobową (0,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 5 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane w trakcie 24-tygodniowych, kontrolowanych placebo badań klinicznych fazy III (badania 809-103 i 809-104) z udziałem pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz w trakcie 24-tygodniowego, kontrolowanego placebo badania z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 809-109), z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR . Działania niepożądane wymienione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane podczas leczenia wyłącznie iwakaftorem również wymieniono w Tabeli 5. Działania niepożądane uszeregowano zgodnie z klasyfikacją częstości występowania MedDRA: bardzo często ( ≥ 1/10), często ( ≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz iwakaftor w monoterapii

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	bardzo często	Zapalenie jamy nosowej i gardła*
często	Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa
Zaburzenia psychiczne	nieznana	Depresja
Zaburzenia naczyniowe	niezbyt często	Nadciśnienie tętnicze
	bardzo często	Ból głowy, zawroty głowy*

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układunerwowego	niezbyt często	Encefalopatia wątrobowa†
Zaburzenia ucha i błędnika	często	Ból ucha*, uczucie dyskomfortu w uchu*, szumy w uszach*, przekrwienie błony bębenkowej*, zaburzenia czynności układu przedsionkowego*
niezbyt często	Niedrożność przewodu słuchowego*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	bardzo często	Niedrożność nosa, duszność, mokry kaszel, wzmożone wydzielanie plwociny
często	Nieprawidłowe oddychanie, ból jamy ustneji gardła, niedrożność zatok*, wyciek wodnisty z nosa, zaczerwienienie gardła*, skurcz oskrzeli
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	Ból brzucha*, ból w nadbrzuszu, biegunka, nudności
często	Wzdęcia, wymioty
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	często	Podwyższona aktywność aminotransferaz wątrobowych
niezbyt często	Cholestatyczne zapalenie wątroby‡
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często	Wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	często	Nieregularne krwawienia miesiączkowe, bóle menstruacyjne, krwotok maciczny, guzy piersi*
niezbyt często	Obfite krwawienie miesiączkowe, brak miesiączki, krwawienia miesięczne występujące częściej niż fizjologicznie, zapalenie piersi*, ginekomastia*, zaburzenia brodaweksutkowych*, ból brodawki sutkowej*, rzadko występujące krwawienia miesięczne
Badania diagnostyczne	bardzo często	Bakterie w plwocinie*
często	Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowejwe krwi
niezbyt często	Podwyższone ciśnienie tętnicze

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Działania niepożądane

*Działania niepożądane oraz częstości obserwowane u pacjentów w badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru w monoterapii. † 1 pacjent z 738 ‡ 2 pacjentów z 738 Dane dotyczące bezpieczeństwa, pochodzące od 1029 pacjentów w wieku 12 lat i starszych, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR , otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem dodatkowo przez okres do 96 tygodni w ramach długoterminowego uzupełniającego badania bezpieczeństwa i skuteczności leku (badanie 809-105) były podobne jak w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (patrz punkt 5.1). Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 0,8%, 2,0%, i 5,2% oraz 0,5%, 1,9%, i 5,1% odpowiednio w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz w grupie placebo.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z aktywnością aminotransferaz wynosiła 5,1% i 4,6% odpowiednio w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem i u pacjentów otrzymujących placebo. U siedmiu pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony wątroby, którym towarzyszył wzrost aktywności aminotransferaz, z czego w 3 przypadkach obserwowano jednoczesny wzrost całkowitego stężenia bilirubiny. Po przerwaniu stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem parametry czynnościowe wątroby u wszystkich pacjentów powróciły do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia lub uległy znaczącej poprawie (patrz punkt 4.4). Spośród 7 pacjentów z marskością wątroby w chwili rozpoczęcia leczenia i (lub) nadciśnieniem wrotnym, którzy otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w ramach badań fazy III kontrolowanych placebo, pogorszenie czynności wątroby, któremu towarzyszyły: wzrost aktywności AlAT, AspAT, wzrost stężenia bilirubiny oraz encefalopatia wątrobowa, obserwowano u jednego pacjenta.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Zdarzenie to wystąpiło w ciągu 5 dni od rozpoczęcia stosowania leku i ustąpiło po przerwaniu podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z CF z istniejącą wcześniej marskością wątroby wraz z nadciśnieniem wrotnym otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki dekompensacji czynności wątroby, w tym niewydolności wątroby prowadzącej do zgonu (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane ze strony układu oddechowego W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego (np. uczucia dyskomfortu w klatce piersiowej, duszności, skurczu oskrzeli i nieprawidłowego oddychania) wynosiła 26,3% w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w porównaniu do 17,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania tych działań niepożądanych była większa u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia mieli niższą FEV 1 .

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Działania niepożądane

W przybliżeniu 3/4 tych zdarzeń rozpoczynało się w trakcie pierwszego tygodnia leczenia i u większości pacjentów objawy ustąpiły bez konieczności przerywania stosowania leku. W większości były to działania niepożądane łagodne lub umiarkowane, nieciężkie i nie spowodowały przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy IIIb (badanie 809-011 [część B]) w grupie 46 pacjentów w wieku 12 lat i starszych z zaawansowaną chorobą płuc (ppFEV 1 < 40) (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 29,1 [zakres od 18,3 do 42,0]), częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego wynosiła 65,2%. W podgrupie 28 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od pełnej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (2 tabletki co 12 godzin), częstość występowania działań niepożądanych wynosiła 71,4%, natomiast u 18 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od zmniejszonej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (1 tabletka co 12 godzin w okresie do 2 tygodni, następnie zwiększenie do pełnej dawki), częstość występowania działań niepożądanych wynosiła 55,6%.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Spośród pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od pełnej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, u jednego pacjenta wystąpiło ciężkie działanie niepożądane ze strony układu oddechowego, u trzech pacjentów dawka została później zmniejszona, a u trzech pacjentów przerwano leczenie. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od połowy dawki, nie obserwowano ciężkich działań niepożądanych ze strony układu oddechowego, nie zmniejszono dawki ani nie przerwano leczenia (patrz punkt 4.4). Zaburzenia miesiączkowania W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania złożonych zaburzeń miesiączkowania (brak miesiączki, bóle menstruacyjne, obfite krwawienia miesiączkowe, nieregularne krwawienia miesiączkowe, krwotok maciczny, rzadko występujące krwawienia miesiączkowe oraz krwawienia występujące częściej niż fizjologicznie) wynosiła 9,9% w grupie pacjentek otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 1,7% u kobiet otrzymujących placebo.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Te zaburzenia miesiączkowania występowały częściej w podgrupie pacjentek przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne (25,0%) w porównaniu do pacjentek niestosujących antykoncepcji hormonalnej (3,5%) (patrz punkt 4.5). Działania te w większości były łagodne lub umiarkowane i nieciężkie. U pacjentek otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, 2/3 tych zdarzeń ustąpiły, a mediana czasu ich trwania wynosiła 10 dni. Podwyższone ciśnienie tętnicze W trakcie badań 809-103 i 809-104 działania niepożądane związane z podwyższonym ciśnieniem tętniczym (np. nadciśnienie tętnicze, podwyższone ciśnienie tętnicze) były obserwowane u 0,9% (7/738) pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem. Takich działań niepożądanych nie odnotowano w grupie placebo. U pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem (średnie wartości ciśnienia na początku badania: 114 mmHg ciśnienie skurczowe oraz 69 mmHg ciśnienie rozkurczowe) maksymalny wzrost ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości na początku badania wynosił 3,1 mmHg oraz 1,8 mmHg, odpowiednio dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących placebo (średnie wartości ciśnienia na początku badania: 114 mmHg ciśnienie skurczowe oraz 69 mmHg ciśnienie rozkurczowe) maksymalny wzrost ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości na początku badania wynosił 0,9 mmHg oraz 0,9 mmHg, odpowiednio dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. Odsetek pacjentów, u których co najmniej podczas dwóch pomiarów stwierdzono wartość ciśnienia skurczowego >140 mmHg lub ciśnienia rozkurczowego >90 mmHg, wynosił odpowiednio 3,4% oraz 1,5% w grupie leczonej iwakaftorem w skojarzeniu z lumakaftorem, w porównaniu do 1,6% oraz 0,5% w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano u 46 pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 2 lat (badanie 809-122), 60 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat badanie 809-115), 161 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badania 809-011 i 809-109) oraz u 194 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, z CF z homozygotyczną mutacją F508del , którzy otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w ramach badań klinicznych.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat wzięli udział w badaniach 809-103 i 809-104. Ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży na ogół pokrywa się z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów. W populacjach obejmujących dzieci i młodzież zgłaszane są nieliczne wybrane działania niepożądane. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania pochodzące z trwającego 96 tygodni uzupełniającego badania przedłużonego (badanie 809-116) z udziałem 57 pacjentów w wieku 2 lat i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR były zasadniczo zgodne z wynikami trwającego 24 tygodnie badania poprzedzającego prowadzonego u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat (badanie 809-115) oraz danymi o bezpieczeństwie dotyczącymi pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania pochodzące z trwającego 96 tygodni uzupełniającego badania przedłużonego z udziałem 239 pacjentów w wieku 6 lat i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR (badanie 809-110) były zasadniczo zgodne z wynikami trwających 24 tygodnie badań poprzedzających prowadzonych u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badania 809-011 i 809-109).

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III z udziałem 58 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 809-011) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 5,3%, 8,8%, i 19,3%. U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny > 2 × GGN. Poza jednym pacjentem, u którego przerwano stosowanie leku, u wszystkich pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz dawkowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem kontynuowano lub z powodzeniem wznowiono po przerwaniu. W trakcie 24-tygodniowego, kontrolowanego placebo badania klinicznego fazy III z udziałem 204 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 809-109) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 1,0%, 4,9%, i 12,6% u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 2,0%, 3,0% i 7,9% u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Działania niepożądane

U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny > 2 × GGN. U dwóch pacjentów z grupy otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz u dwóch pacjentów z grupy otrzymującej placebo przerwano leczenie z powodu podwyższonej aktywności aminotransferaz. Działania niepożądane ze strony układu oddechowego W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III (badanie 809-011) z udziałem 58 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 91,4) częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego wynosiła 6,9% (4/58). W trakcie 24-tygodniowego, kontrolowanego placebo badania klinicznego fazy III (badanie 809-109) z udziałem pacjentów w wieku 6 do poniżej 12 lat (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 89,8) częstość występowania objawów ze strony układu oddechowego wynosiła 18,4% u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 12,9% u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Podczas serii badań spirometrycznych wykonywanych na początku leczenia zaobserwowano spadek wartości ppFEV 1 po podaniu dawki. Bezwzględna zmiana wartości po upływie od 4 do 6 godzin po podaniu leku w stosunku do stanu przed podaniem wynosiła -7,7 w dniu 1. i -1,3 w dniu 15. u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. W 16. tygodniu wartość ppFEV 1 przestała spadać po podaniu leku. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje specjalne antidotum w przypadku przedawkowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Leczenie przedawkowania polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego obejmującego monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Działania niepożądane, które wystąpiły z częstotliwością większą o ≥5%, po zastosowaniu dawek wyższych niż terapeutyczne, w porównaniu do okresu stosowania dawek terapeutycznych, to ból głowy, uogólniona wysypka oraz zwiększona aktywność aminotransferaz.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach układu oddechowego; kod ATC: R07AX30. Mechanizm działania Białko CFTR tworzy kanał chlorkowy i obecne jest na powierzchni komórek nabłonkowych wielu narządów. Mutacja F508del wpływa na białko CFTR na wiele sposobów, przede wszystkim zaburzając przetwarzanie białek i transport komórkowy, co prowadzi do zmniejszenia ilości białka CFTR na powierzchni komórki. Białko F508del-CFTR, które w niewielkiej ilości dociera do powierzchni komórki, charakteryzuje się niewielkim prawdopodobieństwem otwarcia kanału (upośledzone bramkowanie kanału). Lumakaftor jest substancją korygującą białko CFTR, która działa bezpośrednio na białko F508del-CFTR, usprawniając przetwarzanie i transport komórkowy białka, dzięki czemu zwiększa się ilość funkcjonalnego białka CFTR na powierzchni komórki.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iwakaftor jest substancją wzmacniającą działanie białka CFTR, która nasila transport jonów chlorkowych poprzez zwiększenie prawdopodobieństwa otwarcia kanału (lub bramkowania) tworzonego przez białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania lumakaftoru i iwakaftoru jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, czego skutkiem jest zwiększony transport jonów chlorkowych. Dokładne mechanizmy, za pomocą których lumakaftor usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka F508del-CFTR, a iwakaftor wzmacnia działanie białka F508del-CFTR, nie zostały poznane. Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu klinicznym fazy II kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą oceniano zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w odpowiedzi na podanie lumakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym 10 pacjentów (z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR ) ukończyło leczenie obejmujące podawanie lumakaftoru w monoterapii w dawce 400 mg co 12 godzin przez 28 dni, a następnie dodanie do schematu iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godzin przez kolejne 28 dni. Natomiast 25 pacjentów (z homozygotyczną i heterozygotyczną mutacją F508del ) ukończyło badanie, otrzymując placebo. Różnica pomiędzy monoterapią lumakaftorem w dawce 400 mg co 12 godzin a placebo, oceniana jako średnia wartość zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 28. dnia była statystycznie istotna i wynosiła -8,2 mmol/l (95% CI: -14, -2). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą lumakaftor w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, podawanym co 12 godzin, a grupą placebo, oceniana jako średnia wartość zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 56. dnia była statystycznie istotna i wynosiła -11 mmol/l (95% CI: -18, -4).

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 809-109 (patrz punkt „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”) z udziałem pacjentów z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR w wieku 6 do poniżej 12 lat różnica między grupami leczenia (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów) w stężeniu jonów chlorkowych w pocie dla wartości bezwzględnej zmiany w 24. tygodniu w porównaniu z placebo wynosiła -24,9 mmol/l (nominalna wartość p < 0,0001). Różnica między grupami leczenia (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów) dla średniej wartości bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w dniu 15. i w tygodniu 4. w porównaniu z placebo wynosiła 20,8 mmol/l (95% CI: -23,4, -18,2; nominalna wartość p < 0,0001). Zmiany FEV 1 W badaniu klinicznym fazy II kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą oceniano również zmiany ppFEV 1 w odpowiedzi na podanie lumakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy monoterapią lumakaftorem w dawce 400 mg co 12 godzin a placebo, oceniana jako średnia wartość bezwzględnej zmiany ppFEV 1 , wynosiła -4,6% (95% CI: -9,6, 0,4) od początku badania do 28. dnia, 4,2% (95% CI: –1,3, 9,7) od początku badania do 56. dnia oraz 7,7% (95% CI: 2,6, 12,8; istotne statystycznie) od 28. do 56. dnia (po dołączeniu iwakaftoru do monoterapii lumakaftorem). Zmniejszenie częstości akcji serca W trakcie 24-tygodniowych badań klinicznych fazy III kontrolowanych placebo maksymalne zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 6 uderzeń na minutę, w porównaniu do wartości na początku badania, obserwowano w 1. oraz 15. dniu, około 4 do 6 godzin po podaniu. Po 15. dniu nie monitorowano częstości akcji serca po podaniu produktu leczniczego w tych badaniach. Od 4. tygodnia w grupie pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem zmiana średniej częstości akcji serca przed podaniem produktu leczniczego wynosiła od 1 do 2 uderzeń na minutę poniżej wartości na początku badania.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których częstość akcji serca podczas leczenia wynosiła <50 uderzeń na minutę, wynosił 11% w grupie pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem, w porównaniu do 4,9% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Elektrofizjologia serca W szczegółowym badaniu klinicznym QT, w którym oceniano podawanie lumakaftoru 600 mg raz na dobę + iwakaftoru 250 mg co 12 godzin oraz lumakaftoru 1000 mg raz na dobę + iwakaftoru 450 mg co 12 godzin, nie obserwowano żadnych znaczących zmian w długości odstępu QTc ani w ciśnieniu tętniczym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne z udziałem pacjentów z CF w wieku 12 lat i starszych, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR Skuteczność lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, z udziałem 1108 klinicznie stabilnych pacjentów z CF, w których 737 pacjentów randomizowano do grup otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów w obydwóch badaniach klinicznych randomizowano w stosunku 1:1:1, odpowiednio do grupy otrzymującej lumakaftor w dawce 600 mg raz na dobę oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin, lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin lub placebo. Pacjenci przyjmowali badany lek razem w posiłkiem zawierającym tłuszcze, przez 24 tygodnie, oprócz przepisanego im leczenia CF (np. leki rozszerzające oskrzela, antybiotyki wziewne, dornaza alfa i hipertoniczny roztwór soli). Pacjenci biorący udział w tych badaniach kwalifikowali się do badania przedłużonego z zastosowaniem ślepej próby. W badaniu 809-103 oceniano 549 pacjentów z CF, w wieku 12 lat i starszych (średnia wieku 25,1 lat) z ppFEV 1 w chwili włączania do badania pomiędzy 40 a 90 (średnia wartość ppFEV 1 60,7 na początku badania [zakres od 31,1 do 94,0]).

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 809-104 oceniano 559 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (średnia wieku 25,0 lat) z ppFEV 1 w chwili włączania do badania pomiędzy 40 a 90 (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 60,5 [zakres od 31,3 do 99,8]). Z badania wykluczano pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono zakażenia mikroorganizmami takimi jak Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa lub Mycobacterium abscessus lub u których stwierdzono 3 lub więcej nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby (AlAT, AspAT, AP, GGT ≥3 razy GGN lub całkowite stężenie bilirubiny ≥2 razy GGN). Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w obydwu badaniach była wartość bezwzględnej zmiany ppFEV 1 , od początku badania do 24. tygodnia. Inne zmienne w ocenie skuteczności to względna zmiana ppFEV 1 w porównaniu do początku badania, bezwzględna zmiana wskaźnika masy ciała (BMI) w porównaniu do początku badania, bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R, odsetek pacjentów, u których względna zmiana ppFEV 1 od początku badania do 24.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia wynosiła ≥5%, oraz liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (w tym zaostrzenia wymagające hospitalizacji lub dożylnej antybiotykoterapii), do 24. tygodnia. W obydwu badaniach klinicznych stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 (patrz Tabela 6). Średnia poprawa wartości ppFEV 1 następowała szybko (15. dzień) i utrzymywała się przez 24 tygodnie. W 15. dniu różnica pomiędzy grupą otrzymująca lumakaftor w dawce 400 mg/iwakaftor w dawce 250 mg, co 12 godzin, a grupą placebo, oceniana jako średnia wartość bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV 1 , w porównaniu do początku badania, wynosiła 2,51 punktu procentowego w analizie zbiorczej dla badań 809-103 i 809-104 (p < 0,0001). Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, stopnia ciężkości choroby, płci oraz regionu geograficznego.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badań klinicznych lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem fazy III włączono 81 pacjentów z ppFEV 1 na początku badania <40. W tej podgrupie pacjentów różnica pomiędzy grupami leczenia była porównywalna do tej, jaką obserwowano u pacjentów z ppFEV 1 ≥40. W 24. tygodniu różnica pomiędzy grupą otrzymującą lumakaftor w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin, a grupą placebo, dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV 1 w porównaniu do początku badania, w analizie zbiorczej dla badań 809-103 i 809-104, wynosiła 3,39 punktu procentowego (p=0,0382) w przypadku pacjentów z wartością ppFEV 1 <40 oraz 2,47 punktu procentowego (p < 0,0001) w przypadku pacjentów z wartością ppFEV 1 ≥40. Tabela 6. Podsumowanie pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych wyników badania 809-103 i badania 809-104*

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 809-103	Badanie 809-104	Analiza zbiorcza (badanie 809-103 ibadanie 809-104)
Placeb o (n=184)	LUM 400 mgco 12 godz./IWA 250 mgco 12 godz. (n=182)	Placebo (n=187)	LUM 400 mgco 12 godz./IWA 250 mgco 12 godz. (n=187)	Placebo (n=371)	LUM 400 mgco 12 godz./IWA 250 mgco 12 godz. (n=369)
Bezwzględ na zmiana wartości ppFEV1 w24. tygodn iu (punkty procentow e)	Różnica pomiędz y grupamileczenia	–	2,41 (p=0,0003)†	–	2,65 (p=0,0011)†	–	2,55 (p<0,0001)
Zmiana w obrębie grupyleczenia	-0,73(p=0,2168)	1,68 (p=0,0051)	-0,02 (p=0,97 30)	2,63 (p<0,0001)	-0,39 (p<0,34 94)	2,16 (p<0,0001)
Względna zmiana wartości ppFEV1 w24. tygodn iu (%)	Różnica pomiędz y grupamileczenia	–	4,15 (p=0,0028)†	–	4,69 (p=0,0009)†	–	4,4 (p<0,0001)
Zmiana w obrębie grupy leczenia	-0,85(p=0,3 934)	3,3 (p=0,0011)	0,16 (p=0,87 93)	4,85 (p<0,0001)	-0,34 (p=0,63 75)	4,1 (p<0,0001)
Bezwzględ na zmiana wskaźnika masy ciała (BMI) w24. tygodn iu (kg/m2)	Różnica pomiędz y grupamileczenia	–	0,13 (p=0,1938)	–	0,36 (p=0,0001)†	–	0,24 (p=0,0004)
Zmiana w obrębie grupy leczenia	0,19 (p=0,0 065)	0,32 (p<0,0001)	0,07 (p=0,28 92)	0,43 (p<0,0001)	0,13 (p=0,00 66)	0,37 (p<0,0001)

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 809-103	Badanie 809-104	Analiza zbiorcza (badanie 809-103 ibadanie 809-104)
Placeb o (n=184)	LUM 400 mgco 12 godz./IWA 250 mgco 12 godz. (n=182)	Placebo (n=187)	LUM 400 mgco 12 godz./IWA 250 mgco 12 godz. (n=187)	Placebo (n=371)	LUM 400 mgco 12 godz./IWA 250 mgco 12 godz. (n=369)
Bezwzględ na zmiana punktowe j oceny objawów ze strony układu oddechow ego według kwestiona riusza CFQ-R w24. tygodn iu (punkty)	Różnica pomiędz y grupami leczenia	–	1,5 (p=0,3569)	–	2,9 (p=0,0736)	–	2,2 (p=0,0512)
Zmiana w obrębie grupy leczenia	1,1 (p=0,3 423)	2,6 (p=0,0295)	2,8 (p=0,01 52)	5,7 (p<0,0001)	1,9 (p=0,02 13)	4,1 (p<0,0001)
Odsetek pacjentów ze względną zmianą ppFEV1 w24. tygodniu ≥5%	%	25%	32%	26%	41%	26%	37%
Iloraz szans	–	1,43 (p=0,1208)	–	1,90 (p=0,0032)	–	1,66 (p=0,0013)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc do 24.tygodnia	liczba zdarzeń (odsetek/48 tyg.)	112(1,07)	73 (0,71)	139(1,18)	79 (0,67)	251(1,14)	152 (0,70)
Iloraz wskaźni ków	–	0,66 (p=0,0169)	–	0,57 (p=0,0002)	–	0,61 (p<0,0001)

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*W każdym badaniu przeprowadzono analizę hierarchiczną w obrębie każdej grupy otrzymującej aktywne leczenie, dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych, w odniesieniu do grupy placebo, dla każdego etapu, p≤0,0250, dla wszystkich poprzednich badań zastosowanie miał ten sam poziom ufności dla stwierdzenia istotności statystycznej. † Wskazuje istotność statystyczną potwierdzoną analizą hierarchiczną. W 24. tygodniu odsetek pacjentów, u których nie wystąpiły zaostrzenia objawów ze strony płuc, był istotnie wyższy u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w porównaniu do grupy placebo. W analizie zbiorczej iloraz wskaźników zaostrzeń do 24. tygodnia, u osób otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (lumakaftor w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin; n=369), wynosił 0,61 (p<0,0001), co odpowiada redukcji względnej o 38% w porównaniu do placebo.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość zdarzeń, w ujęciu rocznym obejmującym 48 tygodni, wynosiła 0,70 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 1,14 w grupie otrzymującej placebo. Stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem istotnie zmniejszało ryzyko zaostrzeń wymagających hospitalizacji o 61% w porównaniu do placebo (iloraz wskaźników=0,39, p<0,0001; częstość zdarzeń/48 tygodni wynosiła 0,17 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,45 w grupie placebo) oraz zmniejszało liczbę zaostrzeń wymagających antybiotykoterapii dożylnej o 56% (iloraz wskaźników=0,44, p<0,0001; częstość zdarzeń/48 tygodni wynosiła 0,25 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,58 w grupie placebo). Wyniki te nie zostały uznane za statystycznie istotne, co potwierdziła analiza hierarchiczna dla pojedynczych badań.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie uzupełniające dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności długoterminowej Badanie 809-105 było wieloośrodkowym uzupełniającym badaniem przedłużonym fazy III, prowadzonym metodą grup równoległych, z udziałem pacjentów z CF, w tym pacjentów w wieku 12 lat i starszych będących uczestnikami badań 809-103 i 809-104. To badanie przedłużone zostało zaprojektowane do oceny bezpieczeństwa i skuteczności podczas długoterminowego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Spośród 1108 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu 809-103 i 809-104, niezależnie od przydzielonej grupy leczenia, u 1029 (93%) podawano produkt i stosowano leczenie aktywne w badaniu 809-105 (lumakaftor w dawce 600 mg raz na dobę oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin lub lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin) przez dodatkowy okres do 96 tygodni (tj. całkowity okres wyniósł do 120 tygodni).

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowa analiza skuteczności tego przedłużonego badania objęła dane uzyskane do 72. tygodnia badania 809-105, natomiast analiza wrażliwości została przeprowadzona na podstawie danych uzyskanych do 96. tygodnia badania 809-105. U pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 809-103 lub 809-104 efekt leczenia utrzymywał się przez okres dodatkowych 96 tygodni badania 809-105, przy czym za wartość odniesienia przyjęto wartość początkową. W przypadku pacjentów, u których zmieniono terapię z placebo na substancję czynną, obserwowano zmiany podobne do obserwowanych u pacjentów, którzy w badaniu 809-103 lub 809-104 otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (patrz Tabela 6). Wyniki badania 809-105 zostały przedstawione na Rycinie 1 oraz w Tabeli 7.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana bezwzględnej wartości ppFEV 1 , średnie obliczone metodą najmniejszych kwadratów (95% CI) Rycina 1. Bezwzględna zmiana wartości należnej FEV 1 w czasie każdej z wizyt od punktu początkowego†

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wart.pocz d tydz. tydz. tydz. tydz. kont. kont. kont. kont.	kont.	kont.	kont.	kont.	kont.	kont.
15 4 8 16 24 d15 tydz. 8 tydz. 16 tydz. 24	tydz. 36	tydz.48	tydz. 60	tydz.72	tydz. 84	tydz. 96

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wizyta

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lumakaftor 400 mg co 12 godzin, iwakaftor 250 mg co 12 godzin Placebo/lumakaftor 400 mg co 12 godzin, iwakaftor 250 mg co 12 godzin Placebo † Z badań 809-103, 809-104 oraz 809-105. Tabela 7. Długoterminowy wpływ stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 809-105*

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo zmienione na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin(n=176)**	Lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg, co 12 godzin(n=369)†
Wartość początkowai końcowa	Średnia(SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	Wartośćp	Średnia(SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	Wartość p
Wartość początkowa ppFEV1‡	60,2(14,7)			60,5(14,1)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od wartości początkowej (punkty procentowe)
72. tydzień przedłużenia		(n=134) 1,5(0,2; 2,9)	0,0254		(n=273) 0,5(-0,4; 1,5)	0,2806
96. tydzień przedłużenia		(n=75)0,8(-0,8; 2,3)	0,3495		(n=147) 0,5(-0,7; 1,6)	0,4231
Względna zmiana wartości ppFEV1 od wartości początkowej (%)
72. tydzień przedłużenia		(n=134) 2,6(0,2; 5,0)	0,0332		(n=273) 1,4(-0,3; 3,2)	0,1074
96. tydzień przedłużenia		(n=75)1,1(-1,7; 3,9)	0,4415		(n=147) 1,2(-0,8; 3,3)	0,2372
Wartość początkowa BMI (kg/m2)‡	20,9(2,8)			21,5(3,0)
Bezwzględna zmiana wartości BMI od wartości początkowej (kg/m2)
72. tydzień przedłużenia		(n=145) 0,62(0,45; 0,79)	<0,0001		(n=289) 0,69(0,56; 0,81)	<0,0001
96. tydzień przedłużenia		(n=80)0,76(0,56; 0,97)	<0,0001		(n=155)0,96(0,81; 1,11)	<0,0001
Wartość początkowa punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariuszaCFQ-R (punkty)‡	70,4(18,5)			68,3(18,0)
Bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego wedługkwestionariusza CFQ-R (punkty)
72. tydzień przedłużenia		(n=135) 3,3(0,7; 5,9)	0,0124		(n=269) 5,7(3,8; 7,5)	<0,0001
96. tydzień przedłużenia		(n=81)0,5(-2,7; 3,6)	0,7665		(n=165)3,5(1,3; 5,8)	0,0018

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo zmienione na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin(n=176)**	Lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg, co 12 godzin(n=369)†
Wartość początkowai końcowa	Średnia(SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	Wartośćp	Średnia(SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	Wartość p
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (zdarzeń)** † ***
Liczba zdarzeń na pacjentorok (95% CI) (odsetek/48 tygodni)		0,69(0,56; 0,85)			0,65(0,56; 0,75)
Liczba zdarzeń wymagających hospitalizacji na pacjentorok (95% CI) (odsetek/48 tygodni)		0,30(0,22; 0,40)			0,24(0,19; 0,29)
Liczba zdarzeń wymagających podania dożylnego antybiotyku na pacjentorok (95% CI) (odsetek/48 tygodni)		0,37(0,29; 0,49)			0,32(0,26; 0,38)

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* W sumie 82% pacjentów (421 z 516 zakwalifikowanych) ukończyło 72. tydzień tego badania; 42% pacjentów ukończyło 96. tydzień. Większość pacjentów przerwała udział w badaniu ze względów innych niż bezpieczeństwo. ** W przypadku pacjentów kontynuujących leczenie z badań 809-103 i 809-104 (zmiana z placebo na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem) całkowita ekspozycja wyniosła do 96 tygodni. Podawanie lumakaftoru w dawce 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg co 12 godzin jest zgodne z zalecanym dawkowaniem. *** Odsetek przypadków na pacjentorok został przeliczony na rok na podstawie danych z 48 tygodni † W przypadku pacjentów kontynuujących leczenie z badań 809-103 i 809-104 (pozostający w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem) całkowita ekspozycja wyniosła do 120 tygodni. Podawanie lumakaftoru w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin, jest zgodne z zalecanym dawkowaniem.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Wartością początkową była wartość początkowa w badaniu 809-105 dla grupy zmieniającej leczenie z placebo na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin. Za wartość początkową dla grupy otrzymującej lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin, przyjęto wartość początkową dla badań 809-103 i 809-104. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR Badanie 809-102 było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy II, kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 125 pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych, z wartością ppFEV 1 od 40 do 90 włącznie, z mutacją F508del na jednym allelu, oraz z mutacją na drugim allelu, która może prowadzić do braku wytwarzania białka CFTR, lub która in vitro prowadzi do braku odpowiedzi na podawanie iwakaftoru.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali albo lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (n=62) albo placebo (n=63), oprócz przepisanego im leczenia CF. Pierwszorzędowym punktem końcowym była poprawa czynności płuc, mierzona jako średnia wartość bezwzględnej zmiany ppFEV 1 od początku badania do 56. dnia. Stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem nie prowadziło do znacznej poprawy ppFEV 1 z uwzględnieniem placebo u pacjentów z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR (różnica pomiędzy grupami leczenia 0,60 [p=0,5978]) i do braku jakiejkolwiek znaczącej poprawy wskaźnika masy ciała (BMI) lub masy ciała (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania kliniczne z udziałem pacjentów z CF w wieku od 6 do poniżej 12 lat, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR Badanie 809-109 było trwającym 24 tygodnie, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym fazy III z udziałem 204 pacjentów z CF w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku 8,8 roku).

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 809-109 oceniano pacjentów ze wskaźnikiem klirensu płuc (LCI 2,5 ) ≥7,5 podczas początkowej wizyty przesiewowej (średni wskaźnik LCI 2,5 10,28 na początku badania [zakres: 6,55 do 16,38]) i ppFEV 1 ≥70 podczas wizyty przesiewowej (średnia wartość ppFEV 1 89,8 na początku badania [zakres: 48,6 do 119,6]). Oprócz zaleconego leczenia CF pacjenci otrzymywali lumakaftor w dawce 200 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg co 12 godzin (n=103) lub placebo (n=101). Z badania wykluczano pacjentów, u których stwierdzano 2 lub więcej nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby (AlAT, AspAT, AP, GGT ≥3 razy GGN) lub AlAT bądź AspAT >5 × GGN, lub całkowite stężenie bilirubiny >2 razy GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była wartość bezwzględnej zmiany LCI 2,5 od początku badania do 24. tygodnia. Główne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do dnia 15. oraz w 4. i 24.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu (patrz Działanie farmakodynamiczne), bezwzględną zmianę wskaźnika BMI od początku badania do 24. tygodnia, bezwzględną zmianę punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do 24. tygodnia. Wyniki te przedstawiono w Tabeli 8 poniżej: Tabela 8. Zestawienie pierwszorzędowych i głównych drugorzędowych punktów końcowych w badaniu 809-109

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (n=101)	200 mg lumakaftoru+ 250 mg iwakaftoru co 12 godz.(n=103)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Bezwzględna zmiana wskaźnika klirensu płuc (LCI2,5) od początkubadania do 24. tygodnia	Różnica między grupami leczenia	–	-1,09 (p<0,0001)
Zmiana wewnątrzgrupowa	0,08 (p=0,5390)	-1,01 (p<0,0001)
Główne drugorzędowe punkty końcowe*
Bezwzględna zmiana wskaźnika BMI w24. tygodniu (kg/m2)	Różnica między grupami leczenia	–	0,11 (p=0,2522)
Zmiana wewnątrzgrupowa	0,27(p=0,0002)	0,38(p<0,0001)
Bezwzględna zmiana ocenypunktowej wg CFQ-R do24. tygodnia	Różnica międzygrupami leczenia	–	2,5(p=0,0628)
Zmiana wewnątrzgrupowa	3,0(p=0,0035)	5,5(p<0,0001)

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Badanie obejmowało główne drugorzędowe punkty końcowe i inne drugorzędowe punkty końcowe. Oceniano także procent wartości należnej FEV 1 (ppFEV 1 ) jako klinicznie istotny inny drugorzędowy punkt końcowy. U pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem różnica między grupami leczenia dla średniej wartości zmiany bezwzględnej ppFEV 1 od początku badania do 24. tygodnia wynosiła 2,4 (p = 0,0182). Pacjenci z mukowiscydozą w wieku co najmniej 6 lat uczestniczący w badaniach 809-011 i 809-109 zostali włączeni do wieloośrodkowego uzupełniającego badania przedłużonego fazy III (badanie 809-110). To badanie przedłużone zostało zaprojektowane do oceny bezpieczeństwa i skuteczności podczas długoterminowego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Spośród 262 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu 809-011 lub 809-109, niezależnie od przydzielonej grupy leczenia, u 239 (91%) podawano produkt i stosowano leczenie aktywne w badaniu przedłużonym (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat otrzymywali lumakaftor w dawce 200 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin; pacjenci w wieku ≥12 otrzymywali lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin) przez dodatkowy okres do 96 tygodni (tj.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

całkowity okres wyniósł do 120 tygodni) (patrz punkt 4.8). Drugorzędowe wyniki oceny skuteczności oraz częstość zdarzeń zaostrzenia objawów ze strony płuc na pacjentorok przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9. Długotrwały wpływ stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 809-110

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość początkowai końcowa	Zmiana placebo na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem(P-L/I) (n = 96)*	Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem – lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem(L/I-L/I) (n = 143)*
Średnia (SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI)	Średnia (SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI)
	n = 101		n = 128
Wartość początkowa wskaźnika LCI2,5‡**	10,26 (2,24)		10,24 (2,42)
Bezwzględna zmiana wskaźnika LCI2,5 od początku badania
96. tydzień przedłużenia		(n = 69)-0,86(-1,33; -0,38)		(n = 88)-0,85(-1,25; -0,45)
	n = 101		n = 161
Wartość początkowa BMI (kg/m2)‡	16,55 (1,96)		16,56 (1,77)
Bezwzględna zmiana wartości BMI od wartości początkowej (kg/m2)
96. tydzień przedłużenia		(n = 83)2,04(1,77; 2,31)		(n = 130)1,78(1,56; 1,99)
	n = 78		n = 135
Wartość początkowa punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariuszaCFQ-R‡ (punkty)	77,1(15,5)		78,5(14,3)
Bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (punkty)
96. tydzień przedłużenia		(n = 65)6,6(3,1; 10,0)		(n = 108)7,4(4,8; 10,0)

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość początkowai końcowa	Zmiana placebo na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem(P-L/I) (n = 96)*	Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem – lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem(L/I-L/I) (n = 143)*
Średnia (SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI)	Średnia (SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (zdarzeń) (FAS i ROS w badaniu 809-109)†
Liczba zdarzeń na pacjentorok (95% CI)		n = 960,30(0,21; 0,43)		n = 1030,45(0,33; 0,61)

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Uczestnicy otrzymujący placebo w badaniu 809-109 (n = 96), u których w badaniu przedłużonym rozpoczęto aktywne leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem (P-L/I). Uczestnicy otrzymujący lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w dowolnym z badań poprzedzających [badanie 809-011 (n = 49) lub badanie 809-109 (n = 94)], którzy w dalszym ciągu otrzymywali aktywne leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu przedłużonym (L/I- L/I). ‡ Początkiem badania dla obu grup (P-L/I i L/I-L/I) był początek badania 809-011 i 809-109 (badania poprzedzającego), a odpowiednia wartość n odnosi się do populacji objętej analizą w badaniu poprzedzającym. ** Badanie cząstkowe dotyczące oceny wskaźnika LCI obejmowało 117 uczestników z grupy L/I-L/I i 96 uczestników z grupy P-L/I. † FAS = pełna populacja objęta analizą (ang.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

full analysis set ) (n = 103) obejmuje uczestników, którzy otrzymywali L/I w badaniu 809-109 i badaniu 809-110, ocenianych w łącznym okresie badania z zastosowaniem L/I; ROS = populacja zmiany leczenia (ang . rollover set ) (n = 96) obejmuje uczestników, którzy otrzymywali placebo w badaniu 809-109 i L/I w badaniu 809-110, ocenianych w okresie obecnego badania 809-110. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Orkambi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mukowiscydozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja (AUC) na lumakaftor jest w przybliżeniu 2-krotnie wyższa u zdrowych, dorosłych ochotników, w porównaniu do ekspozycji u pacjentów z CF. Ekspozycja na iwakaftor jest podobna u zdrowych, dorosłych ochotników i u pacjentów z CF. Po zastosowaniu dawkowania dwa razy na dobę, lumakaftor i iwakaftor osiągały w osoczu u zdrowych osób stężenia w stanie stacjonarnym po około 7. dniach leczenia, ze współczynnikiem akumulacji dla lumakaftoru wynoszącym około 1,9. Ekspozycja na iwakaftor w stanie stacjonarnym jest niższa, niż w 1. dniu, ze względu na działanie indukcyjne lumakaftoru na CYP3A (patrz punkt 4.5). Po podaniu doustnym lumakaftoru w dawce 400 mg co 12 godz. oraz iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godz. po posiłku, średnia wartość (±SD) AUC 0-12h oraz C max w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 198 (64,8)  g∙h/ml oraz 25,0 (7,96)  g/ml dla lumakaftoru i odpowiednio 3,66 (2,25)  g∙h/ml oraz 0,602 (0.304)  g/ml dla iwakaftoru.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym iwakaftoru w dawce 150 mg co 12 godzin, po posiłku, średnia wartość (±SD) AUC 0-12h i C max w stanie stacjonarnym, wynosiła odpowiednio 9,08 (3,20)  g∙h/ml oraz 1,12 (0,319)  g/ml. Wchłanianie Po wielokrotnym podaniu doustnym lumakaftoru ekspozycja na lumakaftor ogólnie zwiększała się proporcjonalnie do dawki, w zakresie od 50 mg do 1000 mg, co 24 godziny. Ekspozycja na lumakaftor zwiększała się w przybliżeniu 2,0-krotnie, jeżeli podawany był z posiłkiem zawierającym tłuszcze, w porównaniu do podania na czczo. Mediana (zakres) T max lumakaftoru wynosi około 4,0 godzin (2,0; 9,0) przy podaniu po posiłku. Po wielokrotnym podaniu doustnym iwakaftoru w skojarzeniu z lumakaftorem ekspozycja na iwakaftor ogólnie zwiększała się wraz z dawką, w zakresie od 150 mg do 250 mg, co 12 godzin. U zdrowych ochotników ekspozycja na iwakaftor podawany w skojarzeniu z lumakaftorem zwiększała się w przybliżeniu 3-krotnie, jeżeli podawany był z posiłkiem zawierającym tłuszcze.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem należy podawać razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Mediana (zakres) T max iwakaftoru wynosi około 4,0 godziny (2,0; 6,0) w przypadku podania po posiłku. Dystrybucja Lumakaftor jest w około 99% wiązany przez białka osocza, głownie przez albuminę. Po podaniu doustnym po posiłku 400 mg co 12 godzin u pacjentów z CF typową pozorną objętość dystrybucji dla centralnego i tkankowego kompartmentu (procentowy współczynnik zmienności [CV]) szacowano odpowiednio na 23,5 l (48,7%) i 33,3 l (30,5%). Iwakaftor jest w około 99% wiązany przez białka osocza, głownie przez α-1-kwaśną glikoproteinę i albuminę. Po podaniu doustnym iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godzin w skojarzeniu z lumakaftorem, typową pozorną objętość dystrybucji dla centralnego i tkankowego kompartmentu (CV) szacowano odpowiednio na 95,0 l (53,9%) i 201 l (26,6%). Z badań in vitro wynika, że lumakaftor jest substratem białka oporności raka sutka (BCRP).

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Lumakaftor nie jest intensywnie metabolizowany u ludzi, a większość lumakaftoru wydalana jest w postaci niezmienionej z kałem. Dane pochodzące z badań in vitro i in vivo wskazują, że lumakaftor jest metabolizowany głównie na drodze oksydacji i glukuronidacji. Iwakaftor jest intensywnie metabolizowany u ludzi. Dane pochodzące z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1 i M6. M1 ma około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. M6 ma mniej niż 1/50 siły działania iwakaftoru i nie uważa się, aby był farmakologicznie czynny. Eliminacja Po podaniu doustnym większość dawki lumakaftoru (51%) wydalana jest w postaci niezmienionej z kałem. W pomijalnym stopniu lumakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 26 godzin.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Typowy pozorny klirens (CL/F) lumakaftoru u pacjentów z CF szacowano na 2,38 l/godz. (29,4%). Po podaniu doustnym iwakaftoru w monoterapii większość dawki (87,8%) wydalana jest z kałem, po uprzedniej biotransformacji. W pomijalnym stopniu iwakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. U zdrowych osób okres półtrwania iwakaftoru, podawanego w skojarzeniu z lumakaftorem, wynosi około 9 godzin. Typowy pozorny klirens (CL/F) iwakaftoru podawanego w skojarzeniu z lumakaftorem pacjentom z CF szacowano na 25,1 l/godz. (40,5%). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Po podawaniu dawek wielokrotnych lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem przez 10 dni u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7–9 punktów) wartość ekspozycji wzrastała (AUC 0-12h o około 50% a C max o około 30%), w porównaniu do osób zdrowych z takiej samej grupy demograficznej.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha, 5–6 punktów) na farmakokinetykę lumakaftoru podawanego w skojarzeniu z iwakaftorem, jednak przypuszcza się, że ekspozycja wzrośnie o mniej niż 50%. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, 10–15 punktów), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4, i 4.8). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu farmakokinetyki lumakaftoru w monoterapii u ludzi tylko w minimalnym stopniu lumakaftor i jego metabolity wydalane były z moczem (jedynie 8,6% całkowitej radioaktywności odzyskano z moczu, z czego 0,18% odpowiadało postaci niezmienionej).

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu farmakokinetyki iwakaftoru w monoterapii u ludzi tylko w minimalnym stopniu iwakaftor i jego metabolity wydalane były z moczem (jedynie 6,6% całkowitej radioaktywności odzyskano z moczu). Analiza farmakokinetyki populacyjnej klirensu wobec klirensu kreatyniny nie wskazuje na trend zmian u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Płeć Wpływ płci pacjenta na farmakokinetykę lumakaftoru oceniano na podstawie danych dotyczących farmakokinetyki populacyjnej, pochodzących z badań klinicznych lumakaftoru podawanego w skojarzeniu z iwakaftorem. Wyniki wskazują na brak klinicznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych lumakaftoru czy iwakaftoru pomiędzy mężczyznami i kobietami. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć pacjenta.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Jak wynika z analiz farmakokinetyki populacyjnej, ekspozycja jest podobna w przypadku pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży, co przedstawiono w Tabeli 10: Tabela 10. Średnia (SD) ekspozycja na lumakaftor i iwakaftor według grup wiekowych

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Grupa wiekowa	Dawka	Średnia(SD)ekspozycja na lumakaftorAUCss (μg∙h/ml)	Średnia (SD)ekspozycja naiwakaftor AUCss (μg∙h/ml)
Pacjenci w wieku od 6 do<12 lat	200 mg lumakaftoru + 250 mg iwakaftoru co 12 godzin	203 (57,4)	5,26 (3,08)
Pacjenci w wieku od 12 do<18 lat	400 mg lumakaftoru + 250 mg iwakaftoru co 12 godzin	241 (61,4)	3,90 (1,56)
Pacjenci w wieku 18 lat i starsi	400 mg lumakaftoru + 250 mg iwakaftoru co 12 godzin	198 (64,8)	3,66 (2,25)

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Lumakaftor Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających potencjalne działanie fototoksyczne lumakaftoru, jednak analiza dostępnych danych nieklinicznych i klinicznych wskazuje na brak właściwości fototoksycznych. Iwakaftor W badaniach po podaniu wielokrotnym działania obserwowano jedynie w przypadku ekspozycji na tyle przekraczającej maksymalną ekspozycję u człowieka na iwakaftor podawany jako produkt Orkambi (>25-, >45-, i >35-krotnie odpowiednio u myszy, szczurów i psów), że wskazuje to na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Farmakologia bezpieczeństwa Iwakaftor powodował zależne od stężenia hamowanie przepływu prądu jonowego przez kanał hERG (kanał potasowy przewodzący prąd Ikr), z wartością IC 15 wynoszącą 5,5 µM, w porównaniu do wartości C max (1,5 µM) dla iwakaftoru osiąganej w trakcie podawania dawek leczniczych lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Jednak nie zaobserwowano zależnego od iwakaftoru wydłużenia odstępu QT w badaniu na psach z wykorzystaniem telemetrii po podaniu pojedynczych dawek do 60 mg/kg oraz z wykorzystaniem pomiarów EKG w trakcie wielokrotnego podawania dawek do 60 mg/kg/dobę przez okres do 1 roku (wartość C max po 365 dniach = 36,2 do 47,6 μM). Iwakaftor powodował zależne od dawki, ale przemijające podwyższenie parametrów ciśnienia tętniczego u psów, po doustnym podaniu pojedynczych dawek do 60 mg/kg mc. (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ciąża i płodność Iwakaftor nie wykazywał właściwości teratogennych po podaniu doustnym ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy płodu, w dawkach, których efektem była ekspozycja przekraczająca odpowiednio 7-krotnie (ekspozycja na iwakaftor i jego metabolit) oraz 46-krotnie ekspozycję na iwakaftor u człowieka po zastosowaniu dawki leczniczej lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic szczurów iwakaftor powodował zmniejszenie masy płodu, zwiększał częstość występowania zespołu żebra szyjnego, niedorozwoju żeber, falistości żeber i nieprawidłowości budowy mostka, w tym fuzji. Znaczenie tych obserwacji dla człowieka nie jest znane. Iwakaftor wpływał na płodność i na wskaźniki reprodukcyjne u samców i samic szczurów (u samic przed ciążą i na początku ciąży), przy dawkowaniu 200 mg/kg/dobę (co odpowiada ekspozycji przekraczającej odpowiednio około 11 i 7 razy ekspozycję po zastosowaniu maksymalnej dawki terapeutycznej iwakaftoru jako składnika produktu Orkambi u ludzi, na podstawie sumy wartości AUC iwakaftoru i jego metabolitów otrzymanych na drodze ekstrapolacji 90-dniowych ekspozycji przy dawkowaniu 150 mg/kg/dobę, w 6-miesięcznych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz ekspozycji w 17.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dniu ciąży w ramach pilotowego badania dotyczącego rozwoju płodowo-zarodkowego, przeprowadzonych na tym gatunku). Nie obserwowano żadnego wpływu na płodność u samców i samic ani na wskaźniki reprodukcyjne przy dawkowaniu 100 mg/kg/dobę (co odpowiada ekspozycji przekraczającej odpowiednio około 8 i 5 razy ekspozycję po zastosowaniu maksymalnej dawki terapeutycznej iwakaftoru jako składnika produktu Orkambi u ludzi, na podstawie sumy wartości AUC iwakaftoru i jego metabolitów otrzymanych na drodze ekstrapolacji 90-dniowych ekspozycji przy dawkowaniu 100 mg/kg/dobę, w 6-miesięcznych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz ekspozycji w 17. dniu ciąży w ramach badania dotyczącego rozwoju zarodkowo- płodowego, przeprowadzonych na tym gatunku). U ciężarnych samic szczurów i królików obserwowano przenikanie iwakaftoru przez barierę łożyskową.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozwój przed- i pourodzeniowy Iwakaftor nie powodował wad rozwojowych u potomstwa ciężarnych samic szczurów, którym lek podawano doustnie w dawkach 100 mg/kg mc./dobę w okresie ciąży, w trakcie porodu, aż do odstawienia od mleka matki (dając ekspozycję około 4-krotnie wyższą od tej, uzyskanej po podaniu maksymalnej, zalecanej u ludzi dawki iwakaftoru będącego składnikiem produktu leczniczego Orkambi, na podstawie sumarycznej wartości AUC iwakaftoru i jego metabolitów). Podawanie dawek większych niż 100 mg/kg/dobę prowadziło do zmniejszenia wskaźników przeżywalności i laktacji odpowiednio do 92% i 98% wartości kontrolnych, jak również do zmniejszenia masy ciała młodych. Młode zwierzęta Przypadki wystąpienia zaćmy obserwowano u młodych szczurów, którym podawano iwakaftor w dawkach 0,32-krotnie przekraczających zalecaną dawkę maksymalną u ludzi w oparciu o ogólnoustrojową ekspozycję na iwakaftor i jego metabolity, w przypadku jednoczesnego stosowania z lumakaftorem jako produkt Orkambi.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przypadki zaćmy nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych w okresie organogenezy płodu, u młodych szczurów narażonych w pewnym stopniu poprzez spożywanie mleka przed odstawieniem od mleka matki ani też w badaniach iwakaftoru dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym. Potencjalne znaczenie tych obserwacji dla człowieka nie jest znane. Lumakaftor i iwakaftor Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, w których lumakaftor podawano jednocześnie z iwakaftorem, nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka w postaci potencjalnego addytywnego lub synergistycznego działania toksycznego.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hypromelozy octanobursztynian Powidon (K30) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk Karmina (E120) Błękit brylantowy FCF (E133) Indygokarmin (E132) Tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Amoniaku roztwór, stężony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Orkambi 100 mg/125 mg tabletki powlekane 3 lata Orkambi 200 mg/125 mg tabletki powlekane 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE)/poli(chlorku winylu) (PVC) z pokrywającą folią aluminiową, pokrytą warstwą papieru.

CHPL leku Orkambi, tabletki powlekane, 200 mg + 125 mg

Dane farmaceutyczne

Orkambi 100 mg/125 mg tabletki powlekane Opakowanie zawierające 112 (4 opakowania po 28) tabletek powlekanych. Orkambi 200 mg/125 mg tabletki powlekane Opakowanie zbiorcze zawierające 112 (4 opakowania po 28) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kalydeco 13,4 mg granulat w saszetce Kalydeco 25 mg granulat w saszetce Kalydeco 50 mg granulat w saszetce Kalydeco 59,5 mg granulat w saszetce Kalydeco 75 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kalydeco 13,4 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 13,4 mg iwakaftoru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 19,7 mg laktozy jednowodnej. Kalydeco 25 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 25 mg iwakaftoru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 36,6 mg laktozy jednowodnej. Kalydeco 50 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 50 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 73,2 mg laktozy jednowodnej. Kalydeco 59,5 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 59,5 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 87,3 mg laktozy jednowodnej.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kalydeco 75 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 109,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat w saszetce (granulat) Białe lub prawie białe granulki o średnicy około 2 mm.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kalydeco w postaci granulatu jest wskazany do stosowania:  w monoterapii u niemowląt w wieku co najmniej 1 miesiąca, małych dzieci i dzieci z mukowiscydozą ( ang.: Cystic Fibrosis , CF) o masie ciała od 3 kg do mniej niż 25 kg, z mutacją R117H genu CFTR lub jedną z następujących mutacji bramkowania genu CFTR (klasy III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R (patrz punkty 4.4 i 5.1);  w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w leczeniu mukowiscydozy u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat, którzy mają co najmniej jedną mutację F508del w genie CFTR (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kalydeco powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody, w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji co najmniej jednego allelu genu CFTR (patrz punkt 4.1). Należy określić fazę wariantu poliT zidentyfikowanego z mutacją R117H zgodnie z lokalnymi zaleceniami klinicznymi. Dawkowanie Zalecenia dotyczące dawkowania podano w tabeli 1. Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Wiek	Masa ciała	Dawka poranna	Dawka wieczorna
Iwakaftor w monoterapii
1 miesiąc doponiżej 2 miesięcy	≥3 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 13,4 mgiwakaftoru	Bez dawki wieczornej
2 miesiące doponiżej 4 miesięcy	≥3 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 13,4 mgiwakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 13,4 mgiwakaftoru
4 miesiące doponiżej 6 miesięcy	≥5 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru
6 miesięcy i powyżej	≥5 kg do <7 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mgiwakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mgiwakaftoru
≥7 kg do <14 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mgiwakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mgiwakaftoru
≥14 kg do<25 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mgiwakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mgiwakaftoru
≥25 kg	W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z ChPL produktu Kalydeco w postaci tabletek
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Wiek	Masa ciała	Dawka poranna	Dawka wieczorna
Iwakaftor w monoterapii
2 lata do poniżej 6 lat	10 kg do <14 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mgiwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru
≥14 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mgiwakaftoru, 50 mgtezakaftoru i 100 mgeleksakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz: Sposób podawania). Pominięcie dawki Jeśli minęło 6 godzin lub mniej od pominięcia porannej lub wieczornej dawki, pacjenta należy pouczyć, że powinno się przyjąć ją jak najszybciej, a następnie przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od planowanego czasu przyjęcia dawki, należy poinformować pacjenta, aby poczekał do czasu następnej planowej dawki. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Kalydeco w schemacie leczenia skojarzonego nie powinni przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki któregokolwiek produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A W przypadku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A dawkę iwakaftoru należy dostosować, jak podano w tabeli 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Tabela 2.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Wiek, masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
Iwakaftor w monoterapii
1 miesiąc do poniżej 6 miesięcy	Nie zaleca się stosowania.	Nie zaleca się stosowania.
6 miesięcy i powyżej,≥5 kg do <7 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej,≥7 kg do <14 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca50 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej,≥14 kg do <25 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca75 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Wiek, masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
2 lata do poniżej 6 lat,10 kg do <14 kg	Naprzemiennie każdego dnia:Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru dwa razy w tygodniu, w odstępach około 3- do 4- dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
2 lata do poniżej 6 lat,≥14 kg	Naprzemiennie każdego dnia:Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru dwa razy w tygodniu, w odstępach około 3- do 4- dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

 jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru pierwszego dnia  jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru drugiego dnia  jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru pierwszego dnia  jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru drugiego dnia Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 6 miesięcy i starszych z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się leczenia iwakaftorem pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy z zaburzeniami czynności wątroby w jakimkolwiek stopniu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) dawkę iwakaftoru należy dostosować, jak podano w tabeli 3 (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Wiek, masa ciała	Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
Iwakaftor w monoterapii
1 miesiąc do poniżej 6 miesięcy	Nie zaleca się stosowania.	Nie zaleca się stosowania.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Wiek, masa ciała	Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
6 miesięcy i powyżej,≥5 kg do <7 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej,≥7 kg do <14 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej,≥14 kg do <25 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Wiek, masa ciała	Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
2 lata do poniżej 6 lat,10 kg do <14 kg	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Powyższy schemat dawkowania należy powtarzać w każdym tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie należy stosować.
2 lata do poniżej 6 lat,≥14 kg	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Powyższy schemat dawkowania należy powtarzać w każdym tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie należy stosować.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

 Dni 1.-3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru każdego dnia  Dzień 4: bez dawki  Dni 5.-6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru każdego dnia  Dzień 7.: bez dawki  Dni 1.-3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru każdego dnia  Dzień 4: bez dawki  Dni 5.-6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru każdego dnia  Dzień 7.: bez dawki Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwakaftoru w monoterapii u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca ani u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy urodzonych przedwcześnie (przed 37. tygodniem wieku ciążowego), ani w skojarzeniu z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Dawkowanie

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku poniżej 6 lat z mutacją R117H genu CFTR . Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku 6 lat i starszych przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Granulat z saszetki należy wymieszać z 5 ml odpowiedniego dla wieku, miękkiego pokarmu lub płynu, a następnie natychmiast spożyć w całości. Jedzenie lub płyn powinny mieć temperaturę pokojową lub niższą. Jeżeli mieszanina nie została spożyta natychmiast, należy ją spożyć w okresie jednej godziny, ponieważ wykazano jej trwałość w tym czasie. Bezpośrednio przed przyjęciem lub po przyjęciu produktu leczniczego należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierające tłuszcze. W trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W badaniach 770-102, 770-103, 770-111 i 770-108 uczestniczyli jedynie pacjenci z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania (klasy III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N , S549R lub mutacją G970R co najmniej jednego allelu genu CFTR (patrz punkt 5.1). W mniejszym zakresie potwierdzono pozytywny wpływ iwakaftoru u pacjentów z mutacją R117H-7T związaną z chorobą o łagodniejszym przebiegu w badaniu 770-110 (patrz punkt 5.1). Do badania 770-111 włączono czterech pacjentów z mutacją G970R . U trzech z czterech pacjentów zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie wynosiła <5 mmol/l i u tych pacjentów po 8 tygodniach leczenia nie wykazano istotnej klinicznie poprawy w zakresie wartości FEV 1 (natężona pierwszosekundowa objętość wydechowa, ang. forced expiratory volume exhaled in the first second ). Niemożliwe było określenie skuteczności klinicznej u pacjentów z mutacją G970R genu CFTR (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki badania skuteczności pochodzące z badania klinicznego II fazy z udziałem pacjentów z mukowiscydozą, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR, nie wykazały statystycznie istotnej różnicy parametru FEV 1 w trakcie 16 tygodni stosowania iwakaftoru, w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii u tych pacjentów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby U pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym) i stosować produkt leczniczy tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania produktu leczniczego u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). U pacjentów z mukowiscydozą umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) występuje często. U niektórych pacjentów leczonych iwakaftorem w monoterapii oraz w schematach skojarzonych zawierających iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz. U pacjentów przyjmujących iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Z tego względu przed rozpoczęciem stosowania iwakaftoru, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach, zaleca się wykonanie u wszystkich pacjentów oznaczeń aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze wykonywanie testów czynności wątroby. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (np. u pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy z zaburzeniami czynności wątroby w jakimkolwiek stopniu.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii u pacjentów w wieku 6 miesięcy i starszych o masie ciała poniżej 25 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni iwakaftorem w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem (patrz Tabela 3 w punkcie 4.2 oraz punkty 4.8 i 5.2). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Taki schemat leczenia należy rozważyć tylko wtedy, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna i oczekuje się, że korzyści przewyższą ryzyko. W przypadku stosowania produkt leczniczy należy przyjmować ostrożnie w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 3 w punkcie 4.2 oraz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Depresja U pacjentów otrzymujących iwakaftor, głównie w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem, zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Zaburzenia czynności nerek Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie produktu u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z cyklosporyną lub takrolimusem, patrz punkt 4.5. Wysypki Częstość występowania wysypki, w związku przyjmowaniem iwakaftoru stosowanego w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor, była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor i hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest właściwe. Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Ekspozycja na iwakaftor znacząco się zmniejsza podczas jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A, co w rezultacie może prowadzić do utraty skuteczności iwakaftoru. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Ekspozycja na iwakaftor zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A należy dostosować dawkę iwakaftoru (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkt 4.5).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii u dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy przyjmujących silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A. Dzieci i młodzież Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki/zaćmy bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci i młodzieży leczonych iwakaftorem, w monoterapii lub w schematach leczenia skojarzonego zawierających iwakaftor. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem. U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie iwakaftorem, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5. Jest on słabym inhibitorem CYP3A i glikoproteiny P (P-gp) oraz potencjalnym inhibitorem CYP2C9. W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem P-gp. Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę iwakaftoru Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, zmniejszało ekspozycję na iwakaftor (AUC) o 89% i zmniejszało ekspozycję na hydroksymetyloiwakaftor (M1) w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania iwakaftoru z umiarkowanymi i słabymi induktorami CYP3A. Inhibitory CYP3A Iwakaftor jest wrażliwym substratem CYP3A.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, zwiększało ekspozycję na iwakaftor (mierzoną jako pole powierzchni pod krzywą [AUC]) 8,5-krotnie i zwiększało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. Jednoczesne stosowanie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, zwiększało ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie i zwiększało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna, jak również jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, takimi jak flukonazol, erytromycyna i werapamil, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Leczenia iwakaftorem w monoterapii nie zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A u pacjentów w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2 i punkt 4.4).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor. W trakcie leczenia iwakaftorem należy unikać posiłków lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2). Możliwość interakcji iwakaftoru z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3. Iwakaftor i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na wysoką przenikalność właściwą temu związkowi i małe prawdopodobieństwo jego wydalenia w stanie niezmienionym, nie należy się spodziewać, aby jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniło ekspozycję na iwakaftor i M1-IVA, jak również nie należy oczekiwać, by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Cyprofloksacyna Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z cyprofloksacyną nie wpływało na ekspozycję na iwakaftor.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowania dawki iwakaftoru podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną. Produkty lecznicze, na które wpływa iwakaftor Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami CYP2C9, P-gp i (lub) CYP3A, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Substraty CYP2C9 Iwakaftor może hamować CYP2C9. Z tego względu w trakcie stosowania iwakaftoru jednocześnie z warfaryną zaleca się kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, w przypadku których może dojść do zwiększenia ekspozycji, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności. Digoksyna i inne substraty P-gp Równoczesne podawanie z digoksyną, będącą substratem P-gp wrażliwym na zmiany jej aktywności, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia ekspozycji na digoksynę.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Interakcje

Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez iwakaftor. Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami CYP3A i (lub) P- gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność oraz odpowiednio monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus lub takrolimus. Substraty CYP3A Jednoczesne podawanie midazolamu (doustne), czułego substratu CYP3A, zwiększało ekspozycję na midazolam 1,5-krotnie, co potwierdzałoby słabe działanie hamujące iwakaftoru na CYP3A. Nie jest wymagane dostosowywanie dawki substratów CYP3A, takich jak midazolam, alprazolam, diazepam lub triazolam, gdy są one jednocześnie stosowane z iwakaftorem.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Interakcje

Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania iwakaftoru z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen/progesteron. Wykazano, że nie wywiera on istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania dawkowania doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania iwakaftoru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania iwakaftoru w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że iwakaftor przenika do mleka ludzkiego.Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie iwakaftoru, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu iwakaftoru na płodność u ludzi. Iwakaftor miał wpływ na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Iwakaftor wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Iwakaftor może powodować zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Dlatego pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących działań niepożądanych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, otrzymujących iwakaftor, należą: ból głowy (23,9%), ból jamy ustnej i gardła (22,0%), zakażenie górnych dróg oddechowych (22,0%), niedrożność nosa (20,2%), ból brzucha (15,6%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (14,7%), biegunka (12,8%), zawroty głowy (9,2%), wysypka (12,8%) oraz bakterie w plwocinie (12,8%). Zwiększona aktywność aminotransferaz wystąpiła u 12,8% pacjentów otrzymujących iwakaftor wobec 11,5% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były niedrożność nosa (26,5%), zakażenie górnych dróg oddechowych (23,5%), zwiększona aktywność aminotransferaz (14,7%), wysypka (11,8%) oraz bakterie w plwocinie (11,8%).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane obejmowały ból brzucha (0,9%) oraz zwiększoną aktywność aminotransferaz (1,8%) u pacjentów otrzymujących iwakaftor, a ciężkie działania niepożądane w postaci wysypki zgłaszano u 1,5% pacjentów w wieku 12 lat i starszych otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w schemacie leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących iwakaftor w badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo i niekontrolowanych). W badaniach tych czas ekspozycji na iwakaftor wynosił od 16 do 144 tygodni. Częstość występowania działań niepożądanych została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4. Działania niepożądane

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych	bardzo często
Zapalenie jamy nosowo- gardłowej	bardzo często
Grypa*	często
Zapalenie błony śluzowej nosa	często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipoglikemia*	często
Zaburzenia psychiczne	Depresja	nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	bardzo często
Zawroty głowy	bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Ból ucha	często
Uczucie dyskomfortu w uchu	często
Szumy w uszach	często
Przekrwienie błony bębenkowej	często
Zaburzenia czynnościukładu przedsionkowego	często
Niedrożność przewodu słuchowego	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból jamy ustnej i gardła	bardzo często
Niedrożność nosa	bardzo często
Zaburzenia oddychania*	często
Wodnisty katar*	często
Niedrożność zatok	często
Zaczerwienienie gardła	często
Świszczący oddech*	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha	bardzo często
Biegunka	bardzo często
Ból w nadbrzuszu*	często
Wzdęcia*	często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz	bardzo często
Zwiększona aktywnośćaminotransferazy alaninowej*	bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej*	często
Uszkodzenie wątroby†	nieznana
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej†	nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	bardzo często
Trądzik*	często
Świąd*	często

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Guzy piersi	często
Zapalenie piersi	niezbyt często
Ginekomastia	niezbyt często
Zaburzenia brodawek sutkowych	niezbyt często
Ból brodawki sutkowej	niezbyt często
Badania diagnostyczne	Bakterie w plwocinie	bardzo często
Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi*	często
Zwiększone ciśnienie krwi*	niezbyt często

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

* Działania niepożądane oraz częstość występowania zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor. † W danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby (zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia bilirubiny całkowitej) w czasie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu u pacjenta z wcześniej istniejącą marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym. Na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości. Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W 48-tygodniowych badaniach klinicznych 770-102 i 770-103, kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów w wieku 6 lat i starszych, częstości występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiły odpowiednio 3,7%, 3,7% oraz 8,3% w grupie pacjentów otrzymujących iwakaftor oraz 1,0%, 1,9% oraz 8,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Dwóch pacjentów, jeden z grupy placebo oraz jeden otrzymujący iwakaftor, trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz, w obu przypadkach >8 × GGN. U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor nie stwierdzono zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 × GGN związanego ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN. U pacjentów otrzymujących iwakaftor, w większości przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz do 5-krotnej wartości GGN, zmiany ustępowały samoistnie, bez konieczności przerwania leczenia. Podawanie iwakaftoru było przerywane u większości pacjentów, u których zwiększenie aktywności aminotransferaz było większe niż 5-krotna wartość GGN. We wszystkich przypadkach przerwania podawania ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz, a następnie wznowienia leczenia, z powodzeniem powrócono do podawania iwakaftoru (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

W kontrolowanych placebo badaniach III fazy (trwających do 24 tygodni) z zastosowaniem tezakaftoru i iwakaftoru częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła 0,2%, 1,0% i 3,4% u pacjentów otrzymujących tezakaftor i iwakaftor oraz 0,4%, 1,0%, i 3,4% u pacjentów otrzymujących placebo. Jeden pacjent (0,2%) otrzymujący leczenie i 2 pacjentów (0,4%) otrzymujących placebo trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem tezakaftoru i iwakaftoru nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN. W kontrolowanym placebo badaniu III fazy (trwającym 24 tygodni) z zastosowaniem iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru wartości te wynosiły 1,5%, 2,5% i 7,9% u pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 1,0%, 1,5% i 5,5% u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększenia aktywności aminotransferaz wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 4,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz w przypadku schematu leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor (patrz punkt 4.4). Wysypki W badaniu 445-102 częstość występowania wysypki (np. wysypka, wysypka ze świądem) wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 6,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Wysypka miała zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego. Częstość występowania wysypki według płci wynosiła 5,8% u mężczyzn i 16,3% u kobiet otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 4,8% u mężczyzn i 8,3% u kobiet otrzymujących placebo.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor częstość występowania wysypki u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne wynosiła 20,5% oraz 13,6% u kobiet niestosujących hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.4). Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnej aktywności fosfokinazy kreatynowej >5 × GGN wynosiła 10,4% u pacjentów otrzymujących iwafaktor, tezakaftor i eleksakaftor i 5,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Zaobserwowane przypadki zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej były na ogół przemijające i bezobjawowe, a wiele z nich było poprzedzonych wysiłkiem fizycznym. Żaden z pacjentów otrzymujących iwafaktor, tezakaftor i eleksakaftor nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Zwiększone ciśnienie krwi W badaniu 445-102 maksymalne zwiększenie średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w stosunku do wartości początkowej wynosiło odpowiednio 3,5 mmHg i 1,9 mmHg u pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor (wartość początkowa ciśnienia skurczowego: 113 mmHg i wartość początkowa ciśnienia rozkurczowego: 69 mmHg) oraz 0,9 mmHg i 0,5 mmHg u pacjentów otrzymujących placebo (wartość początkowa ciśnienia skurczowego: 114 mmHg i wartość początkowa ciśnienia rozkurczowego: 70 mmHg). Odsetek pacjentów, u których co najmniej dwukrotnie wystąpiło ciśnienie skurczowe >140 mmHg lub rozkurczowe >90 mmHg wynosił odpowiednio 5,0% i 3,0% w grupie pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w porównaniu z odpowiednio 3,5% i 3,5% w grupie pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Iwakaftor w monoterapii Bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru w monoterapii oceniano przez 24 tygodnie u 43 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy (z czego 7 pacjentów było w wieku poniżej 4 miesięcy), 34 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat, 61 pacjentów w wieku od 6 do mniej niż 12 lat oraz 94 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży w wieku 1 miesiąca i starszych i jest także podobny u dorosłych pacjentów. Częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) obserwowana w badaniach 770-103, 770-111 i 770-110 (pacjenci w wieku od 6 lat do poniżej 12 lat), badaniu 770- 108 (pacjenci w wieku 2 lat do poniżej 6 lat) i badaniu 770-124 (pacjenci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy) podano w Tabeli 5.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniach z kontrolą placebo częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz była podobna w grupie leczonej iwakaftorem (15,0%) i w grupie placebo (14,6%). Maksymalne stężenia w wynikach testów czynności wątroby były ogółem większe u dzieci i młodzieży niż u starszych pacjentów. We wszystkich populacjach zwiększone wyniki testów czynności wątroby powróciły do wartości początkowych po przerwaniu leczenia, a w niemal wszystkich przypadkach przerwania leczenia ze względu na zwiększenie aktywności aminotransferaz, a następnie wznowienia leczenia z powodzeniem powrócono do podawania iwakaftoru (patrz punkt 4.4). Obserwowano przypadki sugerujące wystąpienie objawów po ponownym podaniu. W badaniu 770-108 u jednego pacjenta trwale przerwano podawanie iwakaftoru. W badaniu 770-124, w kohorcie pacjentów w wieku od 1 do poniżej 4 miesięcy, u pacjenta w wieku 1 miesiąca (14,3%) zaobserwowano wartości aktywności aminotransferaz AlAT >8 × GGN i AspAT >3 do ≤5 × GGN, co prowadziło do przerwania leczenia iwakaftorem (informacje na temat postępowania w przypadku zwiększonej aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Tabela 5. Zwiększenie aktywności aminotransferaz u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do <12 lat leczonych iwakaftorem w monoterapii

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

	liczba	% pacjentów>3 × GGN	% pacjentów>5 × GGN	% pacjentów>8 × GGN
6 do <12 lat	40	15,0% (6)	2,5% (1)	2,5% (1)
2 do <6 lat	34	14,7% (5)	14,7% (5)	14,7% (5)
12 do <24 miesięcy	18	27,8% (5)	11,1% (2)	11,1% (2)
1 do <12 miesięcy	24	8,3% (2)	4,2% (1)	4,2% (1)

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym tezakaftor i iwakaftor Bezpieczeństwo stosowania tezakaftoru i iwakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano u 124 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Nie oceniano schematu leczenia tezakaftorem w dawce 100 mg i iwakaftorem w dawce 150 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 150 mg w badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, o masie ciała wynoszącej 30 do poniżej 40 kg. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży i jest także podobny u dorosłych pacjentów. W 24-tygodniowym, otwartym badaniu fazy III z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 661-113, część B, n = 70) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,4%, 4,3% i 10,0%.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

U żadnego z pacjentów otrzymujących tezakaftor i iwakaftor nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i u żadnego z pacjentów nie doszło do przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz. W jednym przypadku przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz, ale z powodzeniem powrócono do podawania tezakaftoru i iwakaftoru (informacje na temat postępowania w przypadku zwiększonej aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.4). Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor Bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano w badaniach 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 i 445-111 u 228 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu 445-106 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,5% i 10,6%. U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i u żadnego z pacjentów nie doszło do przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,7% i 8,0%. U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i u żadnego z pacjentów nie doszło do przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Działania niepożądane

Wysypk a W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat u 15 (20,0%) pacjentów wystąpił co najmniej jeden przypadek wysypki, z czego 4 (9,8%) stanowiły dziewczynki, a 11 (32,4%) chłopcy. Zmętnienie soczewki U jednego pacjenta wystąpiło zdarzenie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania iwakaftoru. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, włącznie z monitorowaniem parametrów czynności życiowych, przeprowadzaniem testów czynności wątroby i obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX02 Mechanizm działania Iwakaftor wzmacnia działanie białka CFTR, tj. in vitro iwakaftor zwiększa światło kanału CFTR, zwiększając w ten sposób transport jonów chlorkowych w przypadku występowania określonych mutacji bramkowania (wymienionych w punkcie 4.1) powodujących zmniejszenie, w porównaniu do prawidłowego białka CFTR, prawdopodobieństwa otwarcia kanału. Iwakaftor zwiększał również prawdopodobieństwo otwarcia kanału przy mutacji R117H genu CFTR , przy której istnieje małe prawdopodobieństwo otwarcia kanału (zmniejszenie światła kanału jonowego), jak również zmniejszenie amplitudy przepływu przez kanał (przewodność). Mutacja G970R powoduje nieprawidłowości splicingu, co skutkuje niewielką ilością lub brakiem białka CFTR na powierzchni komórki.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Może to wyjaśniać wyniki obserwowane u pacjentów z tą mutacją w badaniu 770-111 (patrz „Działanie farmakodynamiczne” i „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”). Odpowiedzi obserwowane in vitro dla pojedynczych kanałów metodą „patch clamp” z wykorzystaniem błon z komórek gryzoni wykazujących ekspresję białka CFTR z mutacjami niekoniecznie korelują z odpowiedzią farmakodynamiczną obserwowaną in vivo (np. stężenie jonów chlorkowych w pocie) lub korzyściami klinicznymi. Dokładny mechanizm wzmocnienia przez iwakaftor działania niezmutowanego białka CFTR i niektórych zmutowanych postaci tego białka w zakresie zwiększenia światła kanałów jonowych nie został dokładnie poznany. Działanie farmakodynamiczne Iwakaftor w monoterapii W badaniach 770-102 i 770-103 z udziałem pacjentów z mutacją G551D jednego allelu genu CFTR iwakaftor prowadził do szybkiego (15 dni), znacznego (średnia zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w 24.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w porównaniu do początku badania wynosiła odpowiednio -48 mmol/l [95% CI: -51, -45] oraz -54 mmol/l [95% CI: -62, -47]) i trwałego (utrzymującego się przez 48 tygodni) zmniejszenia stężenia jonów chlorkowych w pocie. W części 1 badania 770-111 z udziałem pacjentów z mutacjami bramkowania genu CFTR innymi niż G551D leczenie iwakaftorem prowadziło do szybkiej (15 dni) oraz znaczącej średniej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do wartości początkowej, wynoszącej -49 mmol/l (95% CI: – 57, -41) w czasie 8 tygodni leczenia. Jednak u pacjentów z mutacją G970R – CFTR średnia (SD) bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorowych w pocie w tygodniu 8. wyniosła -6,25 (6,55) mmol/l. W drugiej części badania uzyskano wyniki podobne do wyników z pierwszej części. Oznaczane w czasie wizyty kontrolnej po 4 tygodniach (4 tygodnie od zakończenia podawania iwakaftoru) średnie stężenia jonów chlorkowych w pocie pacjentów należących do każdej z grup wykazywały tendencję do powrotu do wartości obserwowanych przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 770-110 z udziałem pacjentów z mukowiscydozą w wieku 6 lat lub starszych z mutacją R117H genu CFTR średnia zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie, od stanu początkowego do 24. tygodnia leczenia, wyniosła -24 mmol/l (95% CI: -28, -20). W analizie podgrup według wieku różnica między grupami leczenia wynosiła -21,87 mmol/l (95% CI: -26,46; -17,28) u pacjentów w wieku 18 lat i starszych oraz -27,63 mmol/l (95% CI: -37,16; -18,10) u pacjentów w wieku od 6 do 11 lat. Do badania włączono dwóch pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. W badaniu 770-108 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat, z mutacją bramkowania na co najmniej jednym allelu genu CFTR , którym podawano 50 mg lub 75 mg iwakaftoru dwa razy na dobę, średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do stanu początkowego wyniosła -47 mmol/l (95% CI -58, -36) w 24. tygodniu leczenia.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 770-124, w którym uczestniczyli pacjenci z mukowiscydozą w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy, średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do stanu początkowego wyniosła -62,0 mmol/l (95% CI: -71,6; -52,4) w 24. tygodniu. Wyniki w kohorcie pacjentów w wieku od 12 miesięcy do poniżej 24 miesięcy, w kohorcie pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 miesięcy, oraz w kohorcie pacjentów w wieku od 4 miesięcy do poniżej 6 miesięcy były spójne. Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji związanej z minimalną funkcją średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie wynosiła -57,9 mmol/l (95% CI: -61,3; -54,6).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Iwakaftor w monoterapii Badania 770-102 i 770-103: badania u pacjentów z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania G551D Skuteczność iwakaftoru oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z placebo w grupie kontrolnej, z udziałem klinicznie stabilnych pacjentów z mukowiscydozą z mutacją G551D genu CFTR w co najmniej jednym allelu, u których wartość natężonej pierwszosekundowej objętości wydechowej FEV 1 była ≥40% wartości należnej. W obu badaniach pacjenci zostali przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej co 12 godzin iwakaftor w dawce 150 mg lub placebo, podawane razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze przez 48 tygodni, jako leczenie dodatkowe do zaleconej terapii mukowiscydozy (np. tobramycyna, dornaza alfa). Stosowanie inhalacji z hipertonicznego roztworu chlorku sodu było niedozwolone.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 770-102 ocenie poddano 161 pacjentów w wieku 12 lat lub starszych; 122 (75,8%) pacjentów miało mutację F508del w drugim allelu. Na początku badania pacjenci w grupie otrzymującej placebo stosowali pewne produkty lecznicze z większą częstością niż pacjenci w grupie otrzymującej iwakaftor. Do tych produktów leczniczych należały: dornaza alfa (73,1% vs. 65,1%), salbutamol (53,8% vs. 42,2%), tobramycyna (44,9% vs. 33,7%) i salmeterol z flutykazonem (41,0% vs. 27,7%). Na początku badania średnia wartość FEV 1 wynosiła 63,6% wartości należnej (zakres od 31,6% do 98,2%), a średni wiek wynosił 26 lat (zakres: od 12 do 53 lat). W badaniu 770-103 ocenie poddano 52 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat w czasie badań przesiewowych, ze średnią (SD) masą ciała 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) pacjentów miało mutację F508del w drugim allelu.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badania średnia wartość FEV 1 wynosiła 84,2% wartości należnej (zakres od 44,0% do 133,8%), a średni wiek wynosił 9 lat (zakres od 6 do 12 lat); u 8 (30,8%) pacjentów z grupy otrzymującej placebo i 4 (15,4%) pacjentów z grupy otrzymującej iwakaftor wartość FEV 1 wynosiła mniej niż 70% wartości należnej na początku badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w obydwu badaniach była wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia leczenia. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 10,6 punktów procentowych (8,6; 12,6) w badaniu 770-102 i 12,5 punktów procentowych (6,6; 18,3) w badaniu 770-103.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej względnej zmiany (95% CI) FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 17,1% (13,9; 20,2) w badaniu 770-102 i 15,8% (8,4; 23,2) w badaniu 770-103. Wartość średnia zmiany FEV 1 (l) od początku badania do 24. tygodnia wynosiła 0,37 l w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,01 l w grupie placebo w badaniu 770-102 oraz 0,30 l w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,07 l w grupie placebo w badaniu 770-103. W obu badaniach poprawa FEV 1 następowała szybko (dzień 15) i utrzymywała się przez 48 tygodni. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 11,9 punktów procentowych (5,9; 17,9) u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat w badaniu 770-102.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo, dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 6,9 punktów procentowych (-3,8; 17,6) u pacjentów z wartością należną FEV 1 powyżej 90% w badaniu 770-103. Wyniki dla klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6. Wpływ iwakaftoru na pozostałe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniach 770-102 i 770-103

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 770-102	Badanie 770-103
Punkt końcowy	Różnica dla zastosowanych terapiia(95% CI)	Wartość p	Różnica dla zastosowanych terapiia(95% CI)	Wartość p
Wartość średnia bezwzględnej zmiany punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-Rb, w stosunku do początku badania (punkty)c
W 24. tygodniu	8,1	<0,0001	6,1	0,1092
	(4,7; 11,4)		(-1,4; 13,5)
W 48. tygodniu	8,6	<0,0001	5,1	0,1354
	(5,3; 11,9)		(-1,6; 11,8)
Względne ryzyko nasilenia objawów ze strony układu oddechowego
W 24. tygodniu	0,40d	0,0016	NA	NA
W 48. tygodniu	0,46d	0,0012	NA	NA
Wartość średnia bezwzględnej zmiany masy ciała w stosunku do początku badania (kg)
W 24. tygodniu	2,8	<0,0001	1,9	0,0004
	(1,8; 3,7)		(0,9; 2,9)
W 48. tygodniu	2,7	0,0001	2,8	0,0002
	(1,3; 4,1)		(1,3; 4,2)
Wartość średnia bezwzględnej zmiany indeksu BMI (kg/m2) w stosunku do początku badania
W 24. tygodniu	0,94	<0,0001	0,81	0,0008
	(0,62; 1,26)		(0,34; 1,28)
W 48. tygodniu	0,93	<0,0001	1,09	0,0003
	(0,48; 1,38)		(0,51; 1,67)
Średnia wartość zmiany od początku badania wyrażona wskaźnikiem z-score
Współczynnik z-score dla	0,33	0,0260	0,39	<0,0001
stosunku masy ciała i	(0,04, 0,62)		(0,24; 0,53)
wieku w 48.e tygodniu
Współczynnik z-score dla	0,33	0,0490	0,45	<0,0001
stosunku BMI i wieku w	(0,002; 0,65)		(0,26; 0,65)
48.e tygodniu

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; NA: nie analizowano ze względu na małą częstość zdarzeń a Różnica dla zastosowanych terapii = efekt podawania iwakaftoru – efekt placebo b CFQ-R: poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy stanowi właściwy dla choroby wskaźnik związanej ze stanem zdrowia jakości życia pacjenta z mukowiscydozą. c Dane z badania 770-102 otrzymano na podstawie połączonych danych z kwestionariuszy CFQ-R dla dorosłych i młodzieży oraz kwestionariuszy CFQ-R dla dzieci w wieku od 12 do 13 lat; dane z badania 770-103 otrzymano na podstawie danych z kwestionariuszy CFQ-R dla dzieci w wieku od 6 do 11 lat. d Współczynnik ryzyka dla czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia zmian płucnych e U pacjentów w wieku poniżej 20 lat (wg kryteriów kart rozwoju dzieci CDC Growth Charts ). Badanie 770-111: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania innymi niż G551D Badanie 770-111 było dwuczęściowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, badaniem III fazy w układzie naprzemiennym (część 1), po którym następowało 16- tygodniowe, otwarte przedłużenie badania (część 2).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Celem badania było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania iwakaftoru u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, z mukowiscydozą z mutacją G970R lub mutacjami bramkowania genu CFTR innymi niż G551D ( G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P lub G1349D ). W 1 części badania pacjenci zostali przydzieleni losowo w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej przez 8 tygodni co 12 godzin 150 mg iwakaftoru lub placebo, z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Leczenie to było stosowane w dodatku do zalecanego leczenia mukowiscydozy, naprzemiennie z drugim rodzajem leczenia, które zostało włączone w kolejnym 8-tygodniowym okresie, po 4- do 8- tygodniowym okresie eliminacji leku z organizmu. Niedozwolone było wziewne stosowanie hipertonicznego roztworu chlorku sodu. W drugiej części badania wszyscy pacjenci otrzymywali iwakaftor dodatkowo przez 16 tygodni, zgodnie z zaleceniami z części pierwszej badania.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów przydzielonych losowo w części pierwszej do leczenia placebo/iwakaftor czas trwania ciągłego leczenia iwakaftorem wynosił 24 tygodnie, natomiast u pacjentów przydzielonych losowo w części pierwszej do leczenia iwakaftor/placebo czas ten wynosił 16 tygodni. Do badania włączono trzydziestu dziewięciu pacjentów (średni wiek 23 lata) z wartością początkową FEV 1 ≥40% wartości należnej (średnia wartość FEV 1 była równa 78% wartości należnej [zakres: 43% do 119%]). U sześćdziesięciu dwóch procent pacjentów (24 z 39) stwierdzono występowanie mutacji F508del – CFTR drugiego allelu. Łącznie 36 pacjentów kontynuowało leczenie w ramach drugiej części (18 w każdym cyklu leczenia). W pierwszej części badania 770-111 wartość średnia FEV 1 , wyrażona jako procent wartości należnej w punkcie początkowym u pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 79,3%, podczas gdy u pacjentów leczonych iwakaftorem ta wartość wynosiła 76,4%.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólna średnia wartość po punkcie początkowym wynosiła odpowiednio 76,0% oraz 83,7%. Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej, od punktu początkowego do 8. tygodnia (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 7,5% w grupie otrzymującej w tym okresie iwakaftor oraz -3,2% w grupie otrzymującej w tym okresie placebo. Obserwowana różnica (95% CI) pomiędzy leczeniem iwakaftorem i placebo wynosiła 10,7% (7,3, 14,1) ( P <0,0001). Działanie iwakaftoru w całej populacji biorącej udział w badaniu 770-111 (w tym drugorzędowe punkty końcowe, bezwzględna zmiana wartości BMI w ciągu 8 tygodni leczenia oraz bezwzględna zmiana oceny punktowej objawów ze strony układu oddechowego w kwestionariuszu CFQ-R w ciągu 8 tygodni leczenia) i w grupach utworzonych na podstawie obecności konkretnych mutacji (wartość bezwzględna zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie oraz wartości FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej w tygodniu 8.) przedstawiono w tabeli 7.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie klinicznej (procent wartości należnej FEV 1 ) i farmakodynamicznej (stężenie jonów chlorkowych w pocie) odpowiedzi na iwakaftor nie można określić skuteczności u pacjentów z mutacją G970R. Tabela 7. Wpływ iwakaftoru na zmienne skuteczności w całej populacji oraz dla poszczególnych mutacji genu CFTR

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezwzględna zmiana FEV1 wyrażona jako procentwartości należnej	Współczynnik BMI (kg/m2)	Objawy ze strony układuoddechowego według kwestionariusza CFQ-R (punkty)
W ciągu 8 tygodni	Tydzień 8	W ciągu 8 tygodni
Wszyscy pacjenci (N=39)Wyniki przedstawione jako średnia (95% CI) zmiana w stosunku do wartości początkowej u pacjentów leczonych iwakaftorem w porównaniu do otrzymujących placebo:
10,7 (7,3, 14,1)	0,66 (0,34, 0,99)	9,6 (4,5, 14,7)
Pacjenci pogrupowani na podstawie rodzaju mutacji (n)Wyniki pokazane jako średnia (minimum, maksimum) zmiana w stosunku do wartości początkowej u pacjentów leczonych iwakaftorem w tygodniu 8.*:
Mutacja (n)	Bezwzględna zmiana stężeniajonów chlorkowych w pocie(mmol/l)	Bezwzględna zmiana FEV1 wyrażona jako procent wartości należnej(punkty procentowe)
Tydzień 8	Tydzień 8
G1244E (5)G1349D (2)G178R (5)G551S (2)G970R# (4)S1251N (8)S1255P (2)S549N (6)S549R (4)	-55 (-75, -34)-80 (-82, -79)-53 (-65, -35)-68†-6 (-16, -2)-54 (-84, -7)-78 (-82, -74)-74 (-93, -53)-61†† (-71, -54)	8 (-1, 18)20 (3, 36)8 (-1, 18)3†3 (-1, 5)9 (-20, 21)3 (-1, 8)11 (-2, 20)5 (-3, 13)

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Nie przeprowadzono analizy statystycznej ze względu na niewielką liczbę pacjentów z poszczególnymi mutacjami. † Odpowiada wynikom uzyskanym u jednego pacjenta z mutacją G551S w 8. tygodniu po rozpoczęciu leczenia. †† n = 3 w analizie bezwzględnej zmiany zawartości jonów chlorkowych w pocie. # Powoduje nieprawidłowości splicingu, co skutkuje niewielką ilością lub brakiem białka CFTR na powierzchni komórki. W drugiej części badania 770-111 wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pacjenci przydzieleni losowo do leczenia iwakaftor/placebo w pierwszej części badania) wynosiła po 16 tygodniach ciągłego leczenia iwakaftorem 10,4% (13,2%). Podczas wizyty kontrolnej, 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iwakaftorem, wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej z 16 tygodnia drugiej części badania wynosiła -5,9% (9,4%).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów przydzielonych losowo do leczenia placebo/iwakaftor w pierwszej części badania po dodatkowych 16 tygodniach leczenia iwakaftorem nastąpiła dalsza zmiana średniej wartości FEV 1 (SD), wyrażonej jako procent wartości należnej, o 3,3% (9,3%). Podczas wizyty kontrolnej, 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iwakaftorem, wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej, z 16. tygodnia drugiej części badania wynosiła -7,4% (5,5%). Badanie 770-104: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacją F508del genu CFTR Badanie 770-104 (część A) to 16-tygodniowe badanie kliniczne II fazy, z randomizacją w stosunku 4:1, przeprowadzone metodą grup równoległych z podwójnie ślepą próbą i z placebo w grupie kontrolnej, w którym iwakaftor podawano (150 mg co 12 godzin) 140 pacjentom z mukowiscydozą w wieku 12 lat i starszych, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR , z FEV 1 ≥40% wartości należnej.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pierwszorzędowy punkt końcowy) od początku badania do 16. tygodnia wynosiła 1,5 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i -0,2 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 1,7 punktu procentowego (95% CI -0,6; 4,1). Różnica ta nie była statystycznie istotna ( P = 0,15). Badanie 770-105: badanie otwarte stanowiące przedłużenie badania głównego W badaniu 770-105 pacjenci, którzy ukończyli kontrolowane placebo badania 770-102 i 770-103, zostali poddani leczeniu iwakaftorem, podczas gdy pacjenci leczeni iwakaftorem w dalszym ciągu go otrzymywali przez co najmniej 96 tygodni, tj. czas leczenia iwakaftorem nie był krótszy niż 96 tygodni u pacjentów z grupy otrzymującej placebo/iwakaftor oraz nie był krótszy niż 144 tygodnie u pacjentów z grupy otrzymującej iwakaftor/iwakaftor.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu czterdziestu czterech (144) pacjentów z badania 770-102 zostało włączonych do badania 770-105: 67 pacjentów do grupy placebo/iwakaftor oraz 77 do grupy iwakaftor/iwakaftor. Czterdziestu ośmiu (48) pacjentów z badania 770-103 zostało włączonych do badania 770-105: 22 pacjentów do grupy placebo/iwakaftor oraz 26 do grupy iwakaftor/iwakaftor. W tabeli 8 przedstawiono wyniki wartości średnich (SD) bezwzględnej zmiany FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej, dla obu grup pacjentów. Dla pacjentów należących do grupy placebo/ iwakaftor przyjęto wartość początkową FEV 1 , wyrażoną jako procent wartości należnej, równą wartości przyjętej w badaniu 770-105, natomiast dla pacjentów należących do grupy iwakaftor/iwakaftor przyjęto wartość początkową równą wartości z badań 770-102 i 770-103. Tabela 8. Wpływ iwakaftoru na należną wartość FEV 1 wyrażoną w procentach w badaniu 770-105

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oryginalne badanie i leczona grupa	Czas trwania leczenia iwakaftorem (tygodnie)	Zmiana bezwzględna FEV1 w stosunku dowartości początkowej, wyrażona jako procent wartości należnej (punkty procentowe)
N	Średnia (SD)
Badanie 770-102
Iwakaftor	48*	77	9,4 (8,3)
144	72	9,4 (10,8)
Placebo	0*	67	-1,2 (7,8)†
96	55	9,5 (11,2)
Badanie 770-103
Iwakaftor	48*	26	10,2 (15,7)
144	25	10,3 (12,4)
Placebo	0*	22	-0,6 (10,1)†
96	21	10,5 (11,5)

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Leczenie w czasie zaślepionego, kontrolowanego, 48-tygodniowego badania III fazy. † Zmiana po 48 tygodniach leczenia placebo w stosunku do punktu początkowego z poprzedniego badania . Porównanie średniej (SD) bezwzględnej wartości zmiany, wyrażonej jako procent wartości należnej FEV 1 , w stosunku do wartości początkowej z badania 770-105 u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor (n=72), którzy zostali włączeni z badania 770-102, wykazało, że średnia (SD) bezwzględna wartość zmiany wyrażonej jako procent wartości należnej FEV 1 wynosiła 0,0% (9,05). Natomiast u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor (n=25) włączonych z badania 770-103 wartość ta wynosiła 0,6% (9,1). Pokazuje to, że u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor poprawa w zakresie wartości FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej, obserwowana w 48 tygodniu badania początkowego (od dnia 0 do tygodnia 48.) utrzymała się do 144. tygodnia. Nie obserwowano dalszej poprawy w badaniu 770-105 (od 48. do 144. tygodnia).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów należących do grupy placebo/iwakaftor włączonych z badania 770-102 częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku była większa w początkowym badaniu, gdy pacjenci otrzymywali placebo (1,34 przypadków na rok) niż w kolejnym badaniu 770-105, w którym pacjenci zostali włączeni do grupy otrzymującej iwakaftor (0,48 przypadków rocznie w okresie od 1 dnia do 48. tygodnia oraz 0,67 przypadków na rok w tygodniach od 48 do 96). U pacjentów należących do grupy iwakaftor/iwakaftor, włączonych z badania 770-102, częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku wynosiła 0,57 przypadków na rok w okresie od 1. dnia do 48. tygodnia, gdy pacjenci otrzymywali iwakaftor. Po włączeniu pacjentów do badania 770-105 częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku wyniosła 0,91 przypadków na rok w okresie od 1. dnia do 48. tygodnia oraz 0,77 przypadków na rok w tygodniach od 48 do 96.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy zostali włączeni z badania 770-103, liczba działań była ogólnie mała. Badanie 770-110: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacją R117H genu CFTR W badaniu 770-110 ocenie poddano 69 pacjentów w wieku 6 lat lub starszych, spośród których u 53 (76,8%) pacjentów występowała mutacja F508del w drugim allelu. Potwierdzono występowanie wariantu poliT mutacji R117H w allelu 5T u 38 pacjentów oraz w allelu 7T u 16 pacjentów. Na początku badania średnia wartość FEV 1 wynosiła 73% wartości należnej (zakres od 32,5% do 105,5%), a średni wiek wynosił 31 lat (zakres: od 6 do 68 lat). Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pierwszorzędowy punkt końcowy) od początku badania do 24. tygodnia wynosiła 2,57 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,46 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 2,1 punktu procentowego (95% CI: -1,1; 5,4).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaplanowana analiza podgrup została przeprowadzona wśród pacjentów w wieku 18 lat i starszych (26 pacjentów w grupie otrzymującej placebo i 24 pacjentów w grupie otrzymującej iwakaftor). Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej do 24. tygodnia wynosiła 4,5 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i -0,46 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 5,0 punktów procentowych (95% CI: 1,1; 8,8). W analizie podgrupy pacjentów z potwierdzonym wariantem genetycznym R117H-5T różnica zmiany bezwzględnej wartości średniej FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej od początku badania do 24. tygodnia pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor a grupą placebo wynosiła 5,3% (95% CI: 1,3; 9,3). U pacjentów z potwierdzonym wariantem genetycznym R117H-7T różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 0,2% (95% CI: -8,1; 8,5).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeśli chodzi o drugorzędowe zmienne oceny skuteczności, nie zaobserwowano różnic między leczeniem iwakaftorem i placebo w zakresie wartości bezwzględnej zmiany indeksu BMI od początku badania do 24. tygodnia ani czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia zmian płucnych. Zaobserwowano różnice pomiędzy grupami leczenia w zakresie bezwzględnej zmiany punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R do 24. tygodnia (różnica leczenia iwakaftorem wobec placebo wynosiła 8,4 [95% CI: 2,2; 14,6] punktu) oraz średniej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania (patrz Działanie farmakodynamiczne). Badanie 770-108: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą w wieku od 2 do mniej niż 6 lat z mutacją G551D lub z mutacją bramkowania inną niż G551D Profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo i skuteczność iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą w wieku od 2 do mniej niż 6 lat, z mutacjami genu CFTR G551D , G1244E , G1349D , G178R , G551S , S1251N , S1255P , S549N lub S549R zostały określone w czasie 24-tygodniowego niekontrolowanego badania dotyczącego iwakaftoru (pacjenci o masie ciała poniżej 14 kg otrzymywali iwakaftor w dawce 50 mg, natomiast pacjenci o masie ciała nie mniejszej niż 14 kg otrzymywali iwakaftor w dawce 75 mg).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawki iwakaftoru były podawane doustnie co 12 godzin z posiłkami zawierającymi tłuszcz jako dodatek do stosowanego sposobu leczenia mukowiscydozy. W badaniu 770-108 uczestniczyli pacjenci w wieku od 2 do mniej niż 6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata). Dwudziestu sześciu z 34 pacjentów włączonych do badania (76,5%) miało genotyp CFTR G551D/F508del , a tylko u 2 pacjentów występowały mutacje inne niż G551D ( S549N ). Średnie (SD) stężenie jonów chlorkowych na początku badania (n=25) wynosiło 97,88 mmol/l (14,00). Średnie (SD) stężenie elastazy 1 w kale na początku badania (n=27) wynosiło 28 µg/g (95). Pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa został poddany ocenie w 24. tygodniu (patrz punkt 4.8). Do drugorzędowych oraz eksploracyjnych punktów końcowych, które poddano analizie, należała bezwzględna zmiana w stosunku do wartości początkowej stężenia jonów chlorkowych w pocie po 24 tygodniach leczenia, bezwzględna zmiana w stosunku do wartości początkowej masy ciała, indeksu BMI (ang.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

body mass index) oraz wzrostu (w oparciu o wartości z-score dla masy ciała, wskaźnika BMI oraz wzrostu) po 24 tygodniach leczenia oraz wskaźniki czynności trzustki, takie jak stężenie elastazy 1 w kale. Dane dotyczące wartości FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej (eksploracyjny punkt końcowy) były dostępne w przypadku 3 pacjentów z grupy leczonej iwakaftorem w dawce 50 mg oraz 17 pacjentów z grupy leczonej iwakaftorem w dawce 75 mg. Wartość średnia (SD) całkowitej (połączone dane dla obu grup pacjentów przyjmujących iwakaftor w różnych dawkach) zmiany wartości wskaźnika BMI w stosunku do wartości początkowej w 4. tygodniu wyniosła 0,32 kg/m 2 (0,54), a średnia (SD) wartość całkowita zmiany korygowanego do wieku wskaźnika z-score wyniosła 0,37 (0,42). Średnia (SD) wartość zmiany wskaźnika z-score dla wzrostu, korygowanego do wieku wyniosła -0,01 (0,33). Średnia (SD) ogólna zmiana stężenia elastazy 1 w kale (n=27) wyniosła 99,8 µg/g (138,4).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześciu pacjentów, u których początkowe stężenie wynosiło poniżej 200 μg/g, w 24. tygodniu osiągnęło stężenie ≥200 μg/g. Średnia (SD) całkowita zmiana procentowej wartości należnej FEV 1 od punktu początkowego do 24. tygodnia (eksploracyjny punkt końcowy) wyniosła 1,8 (17,81). Badanie 770-124: badanie z udziałem dzieci z mukowiscydozą w wieku poniżej 24 miesięcy Farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy oceniano w 24-tygodniowym (tylko część B), otwartym, jednoramiennym badaniu, do którego włączono 19 pacjentów w wieku od 12 miesięcy do poniżej 24 miesięcy (średnia wieku na początku badania: 15,2 miesiąca), 11 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 miesięcy, 6 pacjentów w wieku 4 miesięcy do poniżej 6 miesięcy i 7 pacjentów (część A/B) w wieku 1 miesiąca do poniżej 4 miesięcy. Pacjenci otrzymywali iwakaftor odpowiednio do wieku i masy ciała.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wieku na początku badania dla poszczególnych kohort wynosiła odpowiednio 15,2 miesiąca, 9,0 miesiąca, 4,5 miesiąca i 1,9 miesiąca. Pierwszorzędowy punkt końcowy w części B i części A/B stanowiło bezpieczeństwo w 24. tygodniu. Ocena farmakokinetyki oraz bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 24. tygodnia (patrz Działanie farmakodynamiczne) stanowiły drugorzędowe punkty końcowe. Trzeciorzędowe punkty końcowe obejmowały miary oceny skuteczności, takie jak stężenie elastazy 1 w kale oraz parametry wzrostu. W tabeli 9 przedstawiono wartości średnie (SD) współczynników z-score dla stosunku masy ciała i wieku, długości ciała i wieku oraz masy ciała i długości ciała u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy z dostępnymi wartościami początkowymi i z tygodnia 24. Tabela 9. Wpływ iwakaftoru na parametry wzrostu u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy z dostępnymi wartościami początkowymi i z tygodnia 24

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Liczba pacjentów	Początek badania	Bezwzględna zmianaw 24. tygodniu
Średnia(SD)	Mediana[min.; max.]	Średnia(SD)	Mediana[min.; max.]
Współczynnik z-score	41	0,00	0,07	0,45	0,30
dla stosunku masy ciała		(0,94)	[-1,93; 1,79]	(0,64)	[-0,54; 2,66]
i wieku
Współczynnik z-score	40	0,03	0,03	0,44	0,52
dla stosunku długości		(1,11)	[-1,99; 2,79]	(0,92)	[-1,81; 3,38]
ciała i wieku
Współczynnik z-score	40	0,07	0,14	0,32	0,32
dla stosunku masy ciała		(1.02)	[-1,72; 2,16]	(0,99)	[-2,04; 2,22]
i długości ciała

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy, spośród 24 pacjentów, u których stwierdzono niewydolność trzustki na początku badania (definiowaną jako stężenie elastazy 1 w kale <200 µg/g), u 14 występowały wartości stężenia elastazy 1 w kale powyżej 200 µg/g w tygodniu 24. W całej populacji w części B i części A/B mediana (min., maks.) wartości stężenia elastazy 1 w kale (μg/g) wynosiła 55,5 (7,5; 500,0) na początku badania. Mediana (min., maks.) bezwzględnej zmiany wartości stężenia elastazy 1 w kale od punktu początkowego (n = 40) do tygodnia 24. (n = 33) wynosiła 126,0 (-23,0, 423,5). Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor u pacjentów w wieku 12 lat i starszych wykazano w trzech randomizowanych badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo (pacjenci heterozygotyczni z mutacją F508del i mutacją związaną z minimalną funkcją w drugim allelu, n = 403) i z czynnym lekiem porównawczym (pacjenci homozygotyczni z mutacją F508del , n = 107, lub heterozygotyczni z mutacją F508del i mutacją bramkowania bądź mutacją związaną z resztkową aktywnością CFTR w drugim allelu, n = 258), które trwały odpowiednio 24, 4 i 8 tygodni.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci ze wszystkich badań mogli przejść do długotrwałych badań otwartych z powtórnym udziałem badanych stanowiących przedłużenie badania głównego (badanie 445-105 lub badanie 445-110). Dodatkowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor. Dzieci i młodzież Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor Parametry farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (n = 66) oraz u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat (n = 75) mających co najmniej jedną mutację F508del oceniano w dwóch trwających 24 tygodnie badaniach otwartych (odpowiednio badanie 445-106 i badanie 445-111). Dodatkowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów z mukowiscydozą są podobne. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 150 mg zdrowym ochotnikom po spożyciu posiłku średnie (±SD) wartości AUC i C max wynosiły odpowiednio 10,60 (5,26) µg∙h/ml i 0,768 (0,233) µg/ml. Po podawaniu dawek co 12 godzin stężenie iwakaftoru w osoczu osiągało stan stacjonarny w ciągu 3 do 5 dni, ze współczynnikiem kumulacji od 2,2 do 2,9. Wchłanianie Po podaniu doustnym dawek wielokrotnych ekspozycja na iwakaftor zazwyczaj zwiększała się wraz ze wzrostem podawanej dawki w zakresie od 25 mg co 12 godzin do 450 mg co 12 godzin. Jeśli iwakaftor jest podawany z posiłkiem zawierającym tłuszcze, ekspozycja na iwakaftor zwiększa się około 2,5- do 4-krotnie. W przypadku jednoczesnego podawania z tezakaftorem i eleksakaftorem zwiększenie wartości AUC było podobne (odpowiednio około 3-krotnie lub 2,5- do 4-krotnie).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego iwakaftor, w monoterapii lub w schemacie skojarzonym zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor, należy przyjmować razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Mediana (zakres) wartości t max po spożyciu posiłku wynosi około 4,0 (3,0; 6,0) godziny. Iwakaftor w postaci granulatu (saszetki 2 × 75 mg) charakteryzował się podobną biodostępnością jak tabletka o mocy 150 mg, przy podaniu z posiłkiem zawierającym tłuszcze zdrowym, dorosłym osobom. Stosunek geometrycznych średnich oznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% CI) dla granulatu w stosunku do tabletek wynosił 0,951 (0,839, 1,08) dla AUC 0-∞ oraz 0,918 (0,750, 1,12) dla C max . Wpływ pokarmu na wchłanianie iwakaftoru jest podobny dla obu postaci produktu, tj. dla granulatu i tabletek. Dystrybucja Iwakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą. Iwakaftor nie wiąże się z ludzkimi erytrocytami.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podawaniu doustnym iwakaftoru w dawce 150 mg co 12 godzin po posiłku przez 7 dni u zdrowych ochotników średnia wartość (±SD) pozornej objętości dystrybucji wynosiła 353 l (122). Metabolizm Iwakaftor jest intensywnie metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1 i M6. M1 posiada około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. M6 posiada mniej niż 1/50 siły działania iwakaftoru i nie uważa się, aby był farmakologicznie czynny. Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oczekuje się, że działanie u pacjentów o homozygotycznym genotypie CYP3A4*22 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących tych pacjentów. Eliminacja Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników większość dawki iwakaftoru (87,8%) eliminowana była z kałem po uprzedniej biotransformacji. Główne metabolity M1 i M6 stanowiły około 65% całkowitej dawki eliminowanej, z której 22% stanowił M1, a 43% M6. W nieznacznym stopniu iwakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił około 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki po spożyciu posiłku. Pozorny klirens (CL/F) iwakaftoru był podobny u zdrowych osób i pacjentów z mukowiscydozą. Średni (±SD) pozorny klirens po jednorazowym podaniu dawki 150 mg wynosił 17,3 (8,4) l/h u zdrowych osób. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka iwakaftoru jest zwykle zależna liniowo od czasu i dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 250 mg.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg iwakaftoru u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7–9 punktów), stężenie C max iwakaftoru było podobne (średnia [±SD] 0,735 [0,331] µg/ml), natomiast wartość AUC 0-∞ zwiększa się w przybliżeniu 2-krotnie (średnia [±SD] 16,80 [6,14] µg∙h/ml), w porównaniu do osób zdrowych z takiej samej grupy demograficznej. Symulacje mające na celu prognozę ekspozycji na iwakaftor w stanie stacjonarnym wykazały, że w przypadku zmniejszenia dawki ze 150 mg co 12 godzin do 150 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości C min w stanie stacjonarnym są porównywalne z wartościami otrzymanymi u pacjentów dorosłych bez zaburzeń czynności wątroby przyjmujących dawkę 150 mg co 12 godzin.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7 do 9 punktów) stwierdzano zwiększenie wartości AUC iwakaftoru o około 50% po podawaniu wielokrotnych dawek iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru przez 10 dni. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, 10 do 15 punktów) na parametry farmakokinetyczne iwakaftoru lub w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Stopień zwiększenia ekspozycji u tych pacjentów nie jest znany, lecz należy się spodziewać, że będzie większy niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Wskazówki dotyczące właściwego stosowania i modyfikacji dawki znajdują się w Tabeli 3 w punkcie 4.2. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę iwakaftoru u osób z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu oceniającym farmakokinetykę u ludzi iwakaftor i jego metabolity jedynie w minimalnym stopniu usuwane były z moczem (stwierdzono obecność jedynie 6,6% całkowitej dawki radioaktywności w moczu). Ilość iwakaftoru wydalanego z moczem w postaci niezmienionej była pomijalna (mniej niż 0,01% po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg). W przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek nie ma potrzeby dostosowania dawki. Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Rasa Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę iwakaftoru u pacjentów rasy białej (n = 379) i innej niż biała (n = 29) w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Płeć Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru są podobne u mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru w monoterapii nie uczestniczyła wystarczająca liczba pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, by możliwe było określenie, czy w ich przypadku parametry farmakokinetyczne są podobne do obserwowanych u młodszych osób dorosłych, czy też odmienne. Dzieci i młodzież Przewidywaną ekspozycję na iwakaftor, określoną na podstawie obserwacji stężeń iwakaftoru w badaniach fazy II oraz III, obliczoną na podstawie analizy kompartmentowej, przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 10. Tabela 10. Średnia (SD) ekspozycja na iwakaftor w poszczególnych grupach wiekowych

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Grupa wiekowa	Dawka	Cmin, ss(ng/ml)	AUC0-12h , ss(ng∙h/ml)
od 1 miesiąca do poniżej 2 miesięcy(≥3 kg)⁎	13,4 mg co 24 godziny	0,300 (0,221)†	5,84 (2,98)†
od 2 miesięcy do poniżej 4 miesięcy(≥3 kg)⁎	13,4 mg co 12 godzin	0,406 (0,266)†	6,45 (3,43)†
od 4 miesięcy do poniżej 6 miesięcy(≥5 kg)⁎	25 mg co 12 godzin	0,371(0,183)	6,48 (2,52)
od 6 miesięcy do poniżej 12 miesięcy (≥5 kg do <7 kg) ‡	25 mg co 12 godzin	0,336	5,41
od 6 miesięcy do poniżej 12 miesięcy(7 kg do <14 kg)	50 mg co 12 godzin	0,508(0,252)	9,14 (4,20)
od 12 miesięcy do poniżej 24 miesięcy (7 kg do <14 kg)	50 mg co 12 godzin	0,440(0,212)	9,05 (3,05)
od 12 miesięcy do poniżej 24 miesięcy(≥14 kg do <25 kg)	75 mg co 12 godzin	0,451(0,125)	9,60 (1,80)
od 2 do 5 lat(<14 kg)	50 mg co 12 godzin	0,5770,317)	10,50 (4,260
od 2 do 5 lat(≥14 kg do <25 kg)	75 mg co 12 godzin	0,629(0,296)	11,30 (3,82)
od 6 do 11 lat†(≥14 kg do <25 kg)	75 mg co 12 godzin	0,641(0,329)	10,76 (4,47)
od 6 do 11 lat†(≥25 kg)	150 mg co 12 godzin	0,958(0,546)	15,30 (7,34)
od 12 do 17 lat	150 mg co 12 godzin	0,564(0,242)	9,24 (3,42)
Dorośli (≥18 lat)	150 mg co 12 godzin	0,701(0,317)	10,70 (4,10)

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

* W przypadku pacjentów w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy wiek ciążowy w momencie urodzenia wynosił ≥37 tygodni. † Ekspozycja u dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy została przewidziana na podstawie symulacji z zastosowaniem modelu farmakokinetycznego opartego o fizjologię wykorzystującego dane otrzymane w tej grupie wiekowej. ‡ Wartości w oparciu o dane uzyskane u jednego pacjenta; odchylenia standardowego nie podano. § Ekspozycja u dzieci w wieku od 6 do 11 lat została przewidziana na podstawie symulacji z zastosowaniem modelu farmakokinetycznego populacji wykorzystującego dane otrzymane w tej grupie wiekowej.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ciąża i płodność Stosowanie iwakaftoru wiązało się z niewielkim zmniejszeniem masy pęcherzyków nasiennych, ze zmniejszeniem ogólnego wskaźnika płodności oraz liczby ciąż u samic kojarzonych z samcami poddawanymi leczeniu oraz z istotnym zmniejszeniem liczby powstających ciałek żółtych i miejsc implantacji, a także późniejszym zmniejszeniem średniej liczebności miotu oraz średniej liczby żywych embrionów przypadających na miot u samic poddawanych leczeniu. Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

no-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach płodności był równy około 4-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii u dorosłych ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD). U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie iwakaftoru przez barierę łożyskową. Rozwój około- i pourodzeniowy Iwakaftor powodował zmniejszenie wskaźników przeżywalności i laktacji, jak również zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa była równa około 3-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii u dorosłych ludzi przy dawce MRHD. Badania na młodych zwierzętach U młodych szczurów, którym od 7. do 35.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dnia po urodzeniu podawano dawki iwakaftoru, po których narażenie było 0,22-krotnie większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych iwakaftorem od 7. do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na iwakaftor poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, oraz 7-tygodniowych szczurów lub 3,5- do 5-miesięcznych psów leczonych iwakaftorem. Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Octano-bursztynian hypromelozy Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Mannitol Sukraloza Sodu laurylosiarczan (E487) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. Po wymieszaniu wykazano trwałość mieszaniny przez jedną godzinę. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zorientowana dwuosiowo saszetka wykonana z materiału politereftalan etylenu/polietylen/folia/polietylen (BOPET/PE/folia/PE). Kalydeco 13,4 mg granulat w saszetce, Kalydeco 25 mg granulat w saszetce, Kalydeco 50 mg granulat w saszetce i Kalydeco 75 mg granulat w saszetce Opakowanie zawierające 56 saszetek (4 pojedyncze torebki z 14 saszetkami w każdej z torebek) Kalydeco 13,4 mg granulat w saszetce, Kalydeco 59,5 mg granulat w saszetce i Kalydeco 75 mg granulat w saszetce Opakowanie zawierające 28 saszetek (4 pojedyncze torebki z 7 saszetkami w każdej z torebek) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kalydeco 13,4 mg granulat w saszetce Kalydeco 25 mg granulat w saszetce Kalydeco 50 mg granulat w saszetce Kalydeco 59,5 mg granulat w saszetce Kalydeco 75 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kalydeco 13,4 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 13,4 mg iwakaftoru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 19,7 mg laktozy jednowodnej. Kalydeco 25 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 25 mg iwakaftoru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 36,6 mg laktozy jednowodnej. Kalydeco 50 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 50 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 73,2 mg laktozy jednowodnej. Kalydeco 59,5 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 59,5 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 87,3 mg laktozy jednowodnej.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Kalydeco 75 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg iwakaftoru ( ivacaftorum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda saszetka zawiera 109,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat w saszetce (granulat) Białe lub prawie białe granulki o średnicy około 2 mm.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kalydeco w postaci granulatu jest wskazany do stosowania:  w monoterapii u niemowląt w wieku co najmniej 1 miesiąca, małych dzieci i dzieci z mukowiscydozą ( ang.: Cystic Fibrosis , CF) o masie ciała od 3 kg do mniej niż 25 kg, z mutacją R117H genu CFTR lub jedną z następujących mutacji bramkowania genu CFTR (klasy III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R (patrz punkty 4.4 i 5.1);  w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w leczeniu mukowiscydozy u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat, którzy mają co najmniej jedną mutację F508del w genie CFTR (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kalydeco powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody, w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji co najmniej jednego allelu genu CFTR (patrz punkt 4.1). Należy określić fazę wariantu poliT zidentyfikowanego z mutacją R117H zgodnie z lokalnymi zaleceniami klinicznymi. Dawkowanie Zalecenia dotyczące dawkowania podano w tabeli 1. Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Dawkowanie

Wiek	Masa ciała	Dawka poranna	Dawka wieczorna
Iwakaftor w monoterapii
1 miesiąc doponiżej 2 miesięcy	≥3 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 13,4 mgiwakaftoru	Bez dawki wieczornej
2 miesiące doponiżej 4 miesięcy	≥3 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 13,4 mgiwakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 13,4 mgiwakaftoru
4 miesiące doponiżej 6 miesięcy	≥5 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru
6 miesięcy i powyżej	≥5 kg do <7 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mgiwakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mgiwakaftoru
≥7 kg do <14 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mgiwakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mgiwakaftoru
≥14 kg do<25 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mgiwakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mgiwakaftoru
≥25 kg	W celu uzyskania dalszych informacji należy zapoznać się z ChPL produktu Kalydeco w postaci tabletek
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Dawkowanie

Wiek	Masa ciała	Dawka poranna	Dawka wieczorna
Iwakaftor w monoterapii
2 lata do poniżej 6 lat	10 kg do <14 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mgiwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru
≥14 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mgiwakaftoru, 50 mgtezakaftoru i 100 mgeleksakaftoru	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Dawkowanie

Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz: Sposób podawania). Pominięcie dawki Jeśli minęło 6 godzin lub mniej od pominięcia porannej lub wieczornej dawki, pacjenta należy pouczyć, że powinno się przyjąć ją jak najszybciej, a następnie przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od planowanego czasu przyjęcia dawki, należy poinformować pacjenta, aby poczekał do czasu następnej planowej dawki. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Kalydeco w schemacie leczenia skojarzonego nie powinni przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki któregokolwiek produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A W przypadku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A dawkę iwakaftoru należy dostosować, jak podano w tabeli 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Tabela 2.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Dawkowanie

Wiek, masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
Iwakaftor w monoterapii
1 miesiąc do poniżej 6 miesięcy	Nie zaleca się stosowania.	Nie zaleca się stosowania.
6 miesięcy i powyżej,≥5 kg do <7 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej,≥7 kg do <14 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca50 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej,≥14 kg do <25 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca75 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Dawkowanie

Wiek, masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
2 lata do poniżej 6 lat,10 kg do <14 kg	Naprzemiennie każdego dnia:Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru dwa razy w tygodniu, w odstępach około 3- do 4- dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
2 lata do poniżej 6 lat,≥14 kg	Naprzemiennie każdego dnia:Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru dwa razy w tygodniu, w odstępach około 3- do 4- dniowych.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Dawkowanie

 jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru pierwszego dnia  jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 59,5 mg iwakaftoru drugiego dnia  jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru pierwszego dnia  jedna poranna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru drugiego dnia Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 6 miesięcy i starszych z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się leczenia iwakaftorem pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy z zaburzeniami czynności wątroby w jakimkolwiek stopniu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) dawkę iwakaftoru należy dostosować, jak podano w tabeli 3 (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Dawkowanie

Wiek, masa ciała	Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
Iwakaftor w monoterapii
1 miesiąc do poniżej 6 miesięcy	Nie zaleca się stosowania.	Nie zaleca się stosowania.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Dawkowanie

Wiek, masa ciała	Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
6 miesięcy i powyżej,≥5 kg do <7 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej,≥7 kg do <14 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna saszetka granulatu zawierająca 50 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.
6 miesięcy i powyżej,≥14 kg do <25 kg	Jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru raz na dobę.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania, jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru co drugi dzień, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Dawkowanie

Wiek, masa ciała	Umiarkowane (klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skali Childa-Pugha)
Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem
2 lata do poniżej 6 lat,10 kg do <14 kg	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Powyższy schemat dawkowania należy powtarzać w każdym tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie należy stosować.
2 lata do poniżej 6 lat,≥14 kg	Nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.W przypadku stosowania dawkę należy dostosować w następujący sposób:Powyższy schemat dawkowania należy powtarzać w każdym tygodniu.Bez dawki wieczornej iwakaftoru.	Nie należy stosować.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Dawkowanie

 Dni 1.-3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru każdego dnia  Dzień 4: bez dawki  Dni 5.-6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru każdego dnia  Dzień 7.: bez dawki  Dni 1.-3.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru każdego dnia  Dzień 4: bez dawki  Dni 5.-6.: jedna saszetka granulatu zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru każdego dnia  Dzień 7.: bez dawki Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwakaftoru w monoterapii u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca ani u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy urodzonych przedwcześnie (przed 37. tygodniem wieku ciążowego), ani w skojarzeniu z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Dawkowanie

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku poniżej 6 lat z mutacją R117H genu CFTR . Dostępne dane dotyczące pacjentów w wieku 6 lat i starszych przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Granulat z saszetki należy wymieszać z 5 ml odpowiedniego dla wieku, miękkiego pokarmu lub płynu, a następnie natychmiast spożyć w całości. Jedzenie lub płyn powinny mieć temperaturę pokojową lub niższą. Jeżeli mieszanina nie została spożyta natychmiast, należy ją spożyć w okresie jednej godziny, ponieważ wykazano jej trwałość w tym czasie. Bezpośrednio przed przyjęciem lub po przyjęciu produktu leczniczego należy spożyć posiłek lub przekąskę zawierające tłuszcze. W trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W badaniach 770-102, 770-103, 770-111 i 770-108 uczestniczyli jedynie pacjenci z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania (klasy III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N , S549R lub mutacją G970R co najmniej jednego allelu genu CFTR (patrz punkt 5.1). W mniejszym zakresie potwierdzono pozytywny wpływ iwakaftoru u pacjentów z mutacją R117H-7T związaną z chorobą o łagodniejszym przebiegu w badaniu 770-110 (patrz punkt 5.1). Do badania 770-111 włączono czterech pacjentów z mutacją G970R . U trzech z czterech pacjentów zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie wynosiła <5 mmol/l i u tych pacjentów po 8 tygodniach leczenia nie wykazano istotnej klinicznie poprawy w zakresie wartości FEV 1 (natężona pierwszosekundowa objętość wydechowa, ang. forced expiratory volume exhaled in the first second ). Niemożliwe było określenie skuteczności klinicznej u pacjentów z mutacją G970R genu CFTR (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki badania skuteczności pochodzące z badania klinicznego II fazy z udziałem pacjentów z mukowiscydozą, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR, nie wykazały statystycznie istotnej różnicy parametru FEV 1 w trakcie 16 tygodni stosowania iwakaftoru, w porównaniu do placebo (patrz punkt 5.1). Z tego względu nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii u tych pacjentów. Zwiększenie aktywności aminotransferaz i uszkodzenie wątroby U pacjenta z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym zgłoszono niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu, gdy otrzymywał on iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z wcześniej istniejącą zaawansowaną chorobą wątroby (np. marskością, nadciśnieniem wrotnym) i stosować produkt leczniczy tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania produktu leczniczego u takich pacjentów należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). U pacjentów z mukowiscydozą umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]) występuje często. U niektórych pacjentów leczonych iwakaftorem w monoterapii oraz w schematach skojarzonych zawierających iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz. U pacjentów przyjmujących iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem zwiększenie to czasami wiązało się z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej. Z tego względu przed rozpoczęciem stosowania iwakaftoru, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach, zaleca się wykonanie u wszystkich pacjentów oznaczeń aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) oraz stężenia bilirubiny całkowitej.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła choroba wątroby lub zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze wykonywanie testów czynności wątroby. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (np. u pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości. Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy z zaburzeniami czynności wątroby w jakimkolwiek stopniu.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii u pacjentów w wieku 6 miesięcy i starszych o masie ciała poniżej 25 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie powinni być leczeni iwakaftorem w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem (patrz Tabela 3 w punkcie 4.2 oraz punkty 4.8 i 5.2). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Taki schemat leczenia należy rozważyć tylko wtedy, gdy istnieje wyraźna potrzeba medyczna i oczekuje się, że korzyści przewyższą ryzyko. W przypadku stosowania produkt leczniczy należy przyjmować ostrożnie w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 3 w punkcie 4.2 oraz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Depresja U pacjentów otrzymujących iwakaftor, głównie w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem, zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów. Zaburzenia czynności nerek Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie produktu u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z cyklosporyną lub takrolimusem, patrz punkt 4.5. Wysypki Częstość występowania wysypki, w związku przyjmowaniem iwakaftoru stosowanego w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor, była większa u kobiet niż u mężczyzn, szczególnie u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie można wykluczyć roli hormonalnych środków antykoncepcyjnych w występowaniu wysypki. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne, u których wystąpi wysypka, należy rozważyć przerwanie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor i hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Po ustąpieniu wysypki należy rozważyć, czy wznowienie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor bez hormonalnych środków antykoncepcyjnych jest właściwe. Jeśli nie dojdzie do nawrotu wysypki, można rozważyć wznowienie stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.8). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Ekspozycja na iwakaftor znacząco się zmniejsza podczas jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A, co w rezultacie może prowadzić do utraty skuteczności iwakaftoru. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Ekspozycja na iwakaftor zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A należy dostosować dawkę iwakaftoru (patrz tabela 2 w punkcie 4.2 i punkt 4.5).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania iwakaftoru w monoterapii u dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy przyjmujących silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A. Dzieci i młodzież Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki/zaćmy bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci i młodzieży leczonych iwakaftorem, w monoterapii lub w schematach leczenia skojarzonego zawierających iwakaftor. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem. U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie iwakaftorem, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na saszetkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5. Jest on słabym inhibitorem CYP3A i glikoproteiny P (P-gp) oraz potencjalnym inhibitorem CYP2C9. W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem P-gp. Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę iwakaftoru Induktory CYP3A Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, zmniejszało ekspozycję na iwakaftor (AUC) o 89% i zmniejszało ekspozycję na hydroksymetyloiwakaftor (M1) w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania iwakaftoru z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania iwakaftoru z umiarkowanymi i słabymi induktorami CYP3A. Inhibitory CYP3A Iwakaftor jest wrażliwym substratem CYP3A.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, zwiększało ekspozycję na iwakaftor (mierzoną jako pole powierzchni pod krzywą [AUC]) 8,5-krotnie i zwiększało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. Jednoczesne stosowanie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, zwiększało ekspozycję na iwakaftor 3-krotnie i zwiększało ekspozycję na M1 w mniejszym stopniu niż na iwakaftor. W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna, jak również jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, takimi jak flukonazol, erytromycyna i werapamil, zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru. Leczenia iwakaftorem w monoterapii nie zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A u pacjentów w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy (patrz Tabela 2 w punkcie 4.2 i punkt 4.4).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor. W trakcie leczenia iwakaftorem należy unikać posiłków lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2). Możliwość interakcji iwakaftoru z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3. Iwakaftor i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na wysoką przenikalność właściwą temu związkowi i małe prawdopodobieństwo jego wydalenia w stanie niezmienionym, nie należy się spodziewać, aby jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniło ekspozycję na iwakaftor i M1-IVA, jak również nie należy oczekiwać, by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Cyprofloksacyna Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z cyprofloksacyną nie wpływało na ekspozycję na iwakaftor.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowania dawki iwakaftoru podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną. Produkty lecznicze, na które wpływa iwakaftor Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami CYP2C9, P-gp i (lub) CYP3A, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Substraty CYP2C9 Iwakaftor może hamować CYP2C9. Z tego względu w trakcie stosowania iwakaftoru jednocześnie z warfaryną zaleca się kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, w przypadku których może dojść do zwiększenia ekspozycji, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności. Digoksyna i inne substraty P-gp Równoczesne podawanie z digoksyną, będącą substratem P-gp wrażliwym na zmiany jej aktywności, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia ekspozycji na digoksynę.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Interakcje

Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez iwakaftor. Podawanie iwakaftoru może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami CYP3A i (lub) P- gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność oraz odpowiednio monitorować stan pacjenta podczas jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus lub takrolimus. Substraty CYP3A Jednoczesne podawanie midazolamu (doustne), czułego substratu CYP3A, zwiększało ekspozycję na midazolam 1,5-krotnie, co potwierdzałoby słabe działanie hamujące iwakaftoru na CYP3A. Nie jest wymagane dostosowywanie dawki substratów CYP3A, takich jak midazolam, alprazolam, diazepam lub triazolam, gdy są one jednocześnie stosowane z iwakaftorem.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Interakcje

Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania iwakaftoru z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen/progesteron. Wykazano, że nie wywiera on istotnego wpływu na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Z tego względu nie ma konieczności dostosowania dawkowania doustnych środków antykoncepcyjnych. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania iwakaftoru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania iwakaftoru w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że iwakaftor przenika do mleka ludzkiego.Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie iwakaftoru, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu iwakaftoru na płodność u ludzi. Iwakaftor miał wpływ na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Iwakaftor wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Iwakaftor może powodować zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Dlatego pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących działań niepożądanych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, otrzymujących iwakaftor, należą: ból głowy (23,9%), ból jamy ustnej i gardła (22,0%), zakażenie górnych dróg oddechowych (22,0%), niedrożność nosa (20,2%), ból brzucha (15,6%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (14,7%), biegunka (12,8%), zawroty głowy (9,2%), wysypka (12,8%) oraz bakterie w plwocinie (12,8%). Zwiększona aktywność aminotransferaz wystąpiła u 12,8% pacjentów otrzymujących iwakaftor wobec 11,5% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były niedrożność nosa (26,5%), zakażenie górnych dróg oddechowych (23,5%), zwiększona aktywność aminotransferaz (14,7%), wysypka (11,8%) oraz bakterie w plwocinie (11,8%).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane obejmowały ból brzucha (0,9%) oraz zwiększoną aktywność aminotransferaz (1,8%) u pacjentów otrzymujących iwakaftor, a ciężkie działania niepożądane w postaci wysypki zgłaszano u 1,5% pacjentów w wieku 12 lat i starszych otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w schemacie leczenia skojarzonego (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów otrzymujących iwakaftor w badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo i niekontrolowanych). W badaniach tych czas ekspozycji na iwakaftor wynosił od 16 do 144 tygodni. Częstość występowania działań niepożądanych została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4. Działania niepożądane

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych	bardzo często
Zapalenie jamy nosowo- gardłowej	bardzo często
Grypa*	często
Zapalenie błony śluzowej nosa	często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipoglikemia*	często
Zaburzenia psychiczne	Depresja	nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	bardzo często
Zawroty głowy	bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Ból ucha	często
Uczucie dyskomfortu w uchu	często
Szumy w uszach	często
Przekrwienie błony bębenkowej	często
Zaburzenia czynnościukładu przedsionkowego	często
Niedrożność przewodu słuchowego	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból jamy ustnej i gardła	bardzo często
Niedrożność nosa	bardzo często
Zaburzenia oddychania*	często
Wodnisty katar*	często
Niedrożność zatok	często
Zaczerwienienie gardła	często
Świszczący oddech*	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha	bardzo często
Biegunka	bardzo często
Ból w nadbrzuszu*	często
Wzdęcia*	często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz	bardzo często
Zwiększona aktywnośćaminotransferazy alaninowej*	bardzo często
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej*	często
Uszkodzenie wątroby†	nieznana
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej†	nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	bardzo często
Trądzik*	często
Świąd*	często

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Guzy piersi	często
Zapalenie piersi	niezbyt często
Ginekomastia	niezbyt często
Zaburzenia brodawek sutkowych	niezbyt często
Ból brodawki sutkowej	niezbyt często
Badania diagnostyczne	Bakterie w plwocinie	bardzo często
Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi*	często
Zwiększone ciśnienie krwi*	niezbyt często

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

* Działania niepożądane oraz częstość występowania zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor. † W danych zgromadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby (zwiększenia aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia bilirubiny całkowitej) w czasie stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu u pacjenta z wcześniej istniejącą marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym. Na podstawie dostępnych danych nie można określić częstości. Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W 48-tygodniowych badaniach klinicznych 770-102 i 770-103, kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów w wieku 6 lat i starszych, częstości występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiły odpowiednio 3,7%, 3,7% oraz 8,3% w grupie pacjentów otrzymujących iwakaftor oraz 1,0%, 1,9% oraz 8,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

Dwóch pacjentów, jeden z grupy placebo oraz jeden otrzymujący iwakaftor, trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz, w obu przypadkach >8 × GGN. U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor nie stwierdzono zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 × GGN związanego ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN. U pacjentów otrzymujących iwakaftor, w większości przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz do 5-krotnej wartości GGN, zmiany ustępowały samoistnie, bez konieczności przerwania leczenia. Podawanie iwakaftoru było przerywane u większości pacjentów, u których zwiększenie aktywności aminotransferaz było większe niż 5-krotna wartość GGN. We wszystkich przypadkach przerwania podawania ze względu na zwiększoną aktywność aminotransferaz, a następnie wznowienia leczenia, z powodzeniem powrócono do podawania iwakaftoru (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

W kontrolowanych placebo badaniach III fazy (trwających do 24 tygodni) z zastosowaniem tezakaftoru i iwakaftoru częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 lub >3 × GGN wynosiła 0,2%, 1,0% i 3,4% u pacjentów otrzymujących tezakaftor i iwakaftor oraz 0,4%, 1,0%, i 3,4% u pacjentów otrzymujących placebo. Jeden pacjent (0,2%) otrzymujący leczenie i 2 pacjentów (0,4%) otrzymujących placebo trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz. U żadnego z pacjentów leczonych skojarzeniem tezakaftoru i iwakaftoru nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 × GGN. W kontrolowanym placebo badaniu III fazy (trwającym 24 tygodni) z zastosowaniem iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru wartości te wynosiły 1,5%, 2,5% i 7,9% u pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 1,0%, 1,5% i 5,5% u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych w postaci zwiększenia aktywności aminotransferaz wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 4,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz w przypadku schematu leczenia skojarzonego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor (patrz punkt 4.4). Wysypki W badaniu 445-102 częstość występowania wysypki (np. wysypka, wysypka ze świądem) wynosiła 10,9% u pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 6,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Wysypka miała zwykle nasilenie łagodne do umiarkowanego. Częstość występowania wysypki według płci wynosiła 5,8% u mężczyzn i 16,3% u kobiet otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor oraz 4,8% u mężczyzn i 8,3% u kobiet otrzymujących placebo.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor częstość występowania wysypki u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne wynosiła 20,5% oraz 13,6% u kobiet niestosujących hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.4). Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej W badaniu 445-102 częstość występowania maksymalnej aktywności fosfokinazy kreatynowej >5 × GGN wynosiła 10,4% u pacjentów otrzymujących iwafaktor, tezakaftor i eleksakaftor i 5,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Zaobserwowane przypadki zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej były na ogół przemijające i bezobjawowe, a wiele z nich było poprzedzonych wysiłkiem fizycznym. Żaden z pacjentów otrzymujących iwafaktor, tezakaftor i eleksakaftor nie przerwał leczenia z powodu zwiększenia aktywności fosfokinazy kreatynowej.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

Zwiększone ciśnienie krwi W badaniu 445-102 maksymalne zwiększenie średniego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w stosunku do wartości początkowej wynosiło odpowiednio 3,5 mmHg i 1,9 mmHg u pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor (wartość początkowa ciśnienia skurczowego: 113 mmHg i wartość początkowa ciśnienia rozkurczowego: 69 mmHg) oraz 0,9 mmHg i 0,5 mmHg u pacjentów otrzymujących placebo (wartość początkowa ciśnienia skurczowego: 114 mmHg i wartość początkowa ciśnienia rozkurczowego: 70 mmHg). Odsetek pacjentów, u których co najmniej dwukrotnie wystąpiło ciśnienie skurczowe >140 mmHg lub rozkurczowe >90 mmHg wynosił odpowiednio 5,0% i 3,0% w grupie pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w porównaniu z odpowiednio 3,5% i 3,5% w grupie pacjentów leczonych placebo.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Iwakaftor w monoterapii Bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru w monoterapii oceniano przez 24 tygodnie u 43 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy (z czego 7 pacjentów było w wieku poniżej 4 miesięcy), 34 pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat, 61 pacjentów w wieku od 6 do mniej niż 12 lat oraz 94 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży w wieku 1 miesiąca i starszych i jest także podobny u dorosłych pacjentów. Częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) obserwowana w badaniach 770-103, 770-111 i 770-110 (pacjenci w wieku od 6 lat do poniżej 12 lat), badaniu 770- 108 (pacjenci w wieku 2 lat do poniżej 6 lat) i badaniu 770-124 (pacjenci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy) podano w Tabeli 5.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

W badaniach z kontrolą placebo częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz była podobna w grupie leczonej iwakaftorem (15,0%) i w grupie placebo (14,6%). Maksymalne stężenia w wynikach testów czynności wątroby były ogółem większe u dzieci i młodzieży niż u starszych pacjentów. We wszystkich populacjach zwiększone wyniki testów czynności wątroby powróciły do wartości początkowych po przerwaniu leczenia, a w niemal wszystkich przypadkach przerwania leczenia ze względu na zwiększenie aktywności aminotransferaz, a następnie wznowienia leczenia z powodzeniem powrócono do podawania iwakaftoru (patrz punkt 4.4). Obserwowano przypadki sugerujące wystąpienie objawów po ponownym podaniu. W badaniu 770-108 u jednego pacjenta trwale przerwano podawanie iwakaftoru. W badaniu 770-124, w kohorcie pacjentów w wieku od 1 do poniżej 4 miesięcy, u pacjenta w wieku 1 miesiąca (14,3%) zaobserwowano wartości aktywności aminotransferaz AlAT >8 × GGN i AspAT >3 do ≤5 × GGN, co prowadziło do przerwania leczenia iwakaftorem (informacje na temat postępowania w przypadku zwiększonej aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

Tabela 5. Zwiększenie aktywności aminotransferaz u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do <12 lat leczonych iwakaftorem w monoterapii

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

	liczba	% pacjentów>3 × GGN	% pacjentów>5 × GGN	% pacjentów>8 × GGN
6 do <12 lat	40	15,0% (6)	2,5% (1)	2,5% (1)
2 do <6 lat	34	14,7% (5)	14,7% (5)	14,7% (5)
12 do <24 miesięcy	18	27,8% (5)	11,1% (2)	11,1% (2)
1 do <12 miesięcy	24	8,3% (2)	4,2% (1)	4,2% (1)

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym tezakaftor i iwakaftor Bezpieczeństwo stosowania tezakaftoru i iwakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano u 124 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Nie oceniano schematu leczenia tezakaftorem w dawce 100 mg i iwakaftorem w dawce 150 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 150 mg w badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, o masie ciała wynoszącej 30 do poniżej 40 kg. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży i jest także podobny u dorosłych pacjentów. W 24-tygodniowym, otwartym badaniu fazy III z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 661-113, część B, n = 70) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,4%, 4,3% i 10,0%.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

U żadnego z pacjentów otrzymujących tezakaftor i iwakaftor nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i u żadnego z pacjentów nie doszło do przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz. W jednym przypadku przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz, ale z powodzeniem powrócono do podawania tezakaftoru i iwakaftoru (informacje na temat postępowania w przypadku zwiększonej aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.4). Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor Bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano w badaniach 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 i 445-111 u 228 pacjentów w wieku od 2 do poniżej 18 lat. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny w grupie dzieci i młodzieży oraz u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

W badaniu 445-106 z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 0,0%, 1,5% i 10,6%. U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i u żadnego z pacjentów nie doszło do przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4). W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła odpowiednio 1,3%, 2,7% i 8,0%. U żadnego z pacjentów otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 × GGN związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 × GGN i u żadnego z pacjentów nie doszło do przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Działania niepożądane

Wysypk a W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat u 15 (20,0%) pacjentów wystąpił co najmniej jeden przypadek wysypki, z czego 4 (9,8%) stanowiły dziewczynki, a 11 (32,4%) chłopcy. Zmętnienie soczewki U jednego pacjenta wystąpiło zdarzenie niepożądane w postaci zmętnienia soczewki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania iwakaftoru. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, włącznie z monitorowaniem parametrów czynności życiowych, przeprowadzaniem testów czynności wątroby i obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX02 Mechanizm działania Iwakaftor wzmacnia działanie białka CFTR, tj. in vitro iwakaftor zwiększa światło kanału CFTR, zwiększając w ten sposób transport jonów chlorkowych w przypadku występowania określonych mutacji bramkowania (wymienionych w punkcie 4.1) powodujących zmniejszenie, w porównaniu do prawidłowego białka CFTR, prawdopodobieństwa otwarcia kanału. Iwakaftor zwiększał również prawdopodobieństwo otwarcia kanału przy mutacji R117H genu CFTR , przy której istnieje małe prawdopodobieństwo otwarcia kanału (zmniejszenie światła kanału jonowego), jak również zmniejszenie amplitudy przepływu przez kanał (przewodność). Mutacja G970R powoduje nieprawidłowości splicingu, co skutkuje niewielką ilością lub brakiem białka CFTR na powierzchni komórki.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Może to wyjaśniać wyniki obserwowane u pacjentów z tą mutacją w badaniu 770-111 (patrz „Działanie farmakodynamiczne” i „Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania”). Odpowiedzi obserwowane in vitro dla pojedynczych kanałów metodą „patch clamp” z wykorzystaniem błon z komórek gryzoni wykazujących ekspresję białka CFTR z mutacjami niekoniecznie korelują z odpowiedzią farmakodynamiczną obserwowaną in vivo (np. stężenie jonów chlorkowych w pocie) lub korzyściami klinicznymi. Dokładny mechanizm wzmocnienia przez iwakaftor działania niezmutowanego białka CFTR i niektórych zmutowanych postaci tego białka w zakresie zwiększenia światła kanałów jonowych nie został dokładnie poznany. Działanie farmakodynamiczne Iwakaftor w monoterapii W badaniach 770-102 i 770-103 z udziałem pacjentów z mutacją G551D jednego allelu genu CFTR iwakaftor prowadził do szybkiego (15 dni), znacznego (średnia zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w 24.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu w porównaniu do początku badania wynosiła odpowiednio -48 mmol/l [95% CI: -51, -45] oraz -54 mmol/l [95% CI: -62, -47]) i trwałego (utrzymującego się przez 48 tygodni) zmniejszenia stężenia jonów chlorkowych w pocie. W części 1 badania 770-111 z udziałem pacjentów z mutacjami bramkowania genu CFTR innymi niż G551D leczenie iwakaftorem prowadziło do szybkiej (15 dni) oraz znaczącej średniej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do wartości początkowej, wynoszącej -49 mmol/l (95% CI: – 57, -41) w czasie 8 tygodni leczenia. Jednak u pacjentów z mutacją G970R – CFTR średnia (SD) bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorowych w pocie w tygodniu 8. wyniosła -6,25 (6,55) mmol/l. W drugiej części badania uzyskano wyniki podobne do wyników z pierwszej części. Oznaczane w czasie wizyty kontrolnej po 4 tygodniach (4 tygodnie od zakończenia podawania iwakaftoru) średnie stężenia jonów chlorkowych w pocie pacjentów należących do każdej z grup wykazywały tendencję do powrotu do wartości obserwowanych przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 770-110 z udziałem pacjentów z mukowiscydozą w wieku 6 lat lub starszych z mutacją R117H genu CFTR średnia zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie, od stanu początkowego do 24. tygodnia leczenia, wyniosła -24 mmol/l (95% CI: -28, -20). W analizie podgrup według wieku różnica między grupami leczenia wynosiła -21,87 mmol/l (95% CI: -26,46; -17,28) u pacjentów w wieku 18 lat i starszych oraz -27,63 mmol/l (95% CI: -37,16; -18,10) u pacjentów w wieku od 6 do 11 lat. Do badania włączono dwóch pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. W badaniu 770-108 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 6 lat, z mutacją bramkowania na co najmniej jednym allelu genu CFTR , którym podawano 50 mg lub 75 mg iwakaftoru dwa razy na dobę, średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do stanu początkowego wyniosła -47 mmol/l (95% CI -58, -36) w 24. tygodniu leczenia.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 770-124, w którym uczestniczyli pacjenci z mukowiscydozą w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy, średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do stanu początkowego wyniosła -62,0 mmol/l (95% CI: -71,6; -52,4) w 24. tygodniu. Wyniki w kohorcie pacjentów w wieku od 12 miesięcy do poniżej 24 miesięcy, w kohorcie pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 miesięcy, oraz w kohorcie pacjentów w wieku od 4 miesięcy do poniżej 6 miesięcy były spójne. Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor W badaniu 445-111 z udziałem pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością mutacji związanej z minimalną funkcją średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie wynosiła -57,9 mmol/l (95% CI: -61,3; -54,6).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Iwakaftor w monoterapii Badania 770-102 i 770-103: badania u pacjentów z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania G551D Skuteczność iwakaftoru oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z placebo w grupie kontrolnej, z udziałem klinicznie stabilnych pacjentów z mukowiscydozą z mutacją G551D genu CFTR w co najmniej jednym allelu, u których wartość natężonej pierwszosekundowej objętości wydechowej FEV 1 była ≥40% wartości należnej. W obu badaniach pacjenci zostali przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej co 12 godzin iwakaftor w dawce 150 mg lub placebo, podawane razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze przez 48 tygodni, jako leczenie dodatkowe do zaleconej terapii mukowiscydozy (np. tobramycyna, dornaza alfa). Stosowanie inhalacji z hipertonicznego roztworu chlorku sodu było niedozwolone.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 770-102 ocenie poddano 161 pacjentów w wieku 12 lat lub starszych; 122 (75,8%) pacjentów miało mutację F508del w drugim allelu. Na początku badania pacjenci w grupie otrzymującej placebo stosowali pewne produkty lecznicze z większą częstością niż pacjenci w grupie otrzymującej iwakaftor. Do tych produktów leczniczych należały: dornaza alfa (73,1% vs. 65,1%), salbutamol (53,8% vs. 42,2%), tobramycyna (44,9% vs. 33,7%) i salmeterol z flutykazonem (41,0% vs. 27,7%). Na początku badania średnia wartość FEV 1 wynosiła 63,6% wartości należnej (zakres od 31,6% do 98,2%), a średni wiek wynosił 26 lat (zakres: od 12 do 53 lat). W badaniu 770-103 ocenie poddano 52 pacjentów w wieku od 6 do 11 lat w czasie badań przesiewowych, ze średnią (SD) masą ciała 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) pacjentów miało mutację F508del w drugim allelu.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badania średnia wartość FEV 1 wynosiła 84,2% wartości należnej (zakres od 44,0% do 133,8%), a średni wiek wynosił 9 lat (zakres od 6 do 12 lat); u 8 (30,8%) pacjentów z grupy otrzymującej placebo i 4 (15,4%) pacjentów z grupy otrzymującej iwakaftor wartość FEV 1 wynosiła mniej niż 70% wartości należnej na początku badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w obydwu badaniach była wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia leczenia. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 10,6 punktów procentowych (8,6; 12,6) w badaniu 770-102 i 12,5 punktów procentowych (6,6; 18,3) w badaniu 770-103.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej względnej zmiany (95% CI) FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 17,1% (13,9; 20,2) w badaniu 770-102 i 15,8% (8,4; 23,2) w badaniu 770-103. Wartość średnia zmiany FEV 1 (l) od początku badania do 24. tygodnia wynosiła 0,37 l w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,01 l w grupie placebo w badaniu 770-102 oraz 0,30 l w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,07 l w grupie placebo w badaniu 770-103. W obu badaniach poprawa FEV 1 następowała szybko (dzień 15) i utrzymywała się przez 48 tygodni. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 11,9 punktów procentowych (5,9; 17,9) u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat w badaniu 770-102.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo, dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej, od początku badania do 24. tygodnia, wynosiła 6,9 punktów procentowych (-3,8; 17,6) u pacjentów z wartością należną FEV 1 powyżej 90% w badaniu 770-103. Wyniki dla klinicznie istotnych drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6. Wpływ iwakaftoru na pozostałe punkty końcowe oceny skuteczności w badaniach 770-102 i 770-103

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 770-102	Badanie 770-103
Punkt końcowy	Różnica dla zastosowanych terapiia(95% CI)	Wartość p	Różnica dla zastosowanych terapiia(95% CI)	Wartość p
Wartość średnia bezwzględnej zmiany punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-Rb, w stosunku do początku badania (punkty)c
W 24. tygodniu	8,1	<0,0001	6,1	0,1092
	(4,7; 11,4)		(-1,4; 13,5)
W 48. tygodniu	8,6	<0,0001	5,1	0,1354
	(5,3; 11,9)		(-1,6; 11,8)
Względne ryzyko nasilenia objawów ze strony układu oddechowego
W 24. tygodniu	0,40d	0,0016	NA	NA
W 48. tygodniu	0,46d	0,0012	NA	NA
Wartość średnia bezwzględnej zmiany masy ciała w stosunku do początku badania (kg)
W 24. tygodniu	2,8	<0,0001	1,9	0,0004
	(1,8; 3,7)		(0,9; 2,9)
W 48. tygodniu	2,7	0,0001	2,8	0,0002
	(1,3; 4,1)		(1,3; 4,2)
Wartość średnia bezwzględnej zmiany indeksu BMI (kg/m2) w stosunku do początku badania
W 24. tygodniu	0,94	<0,0001	0,81	0,0008
	(0,62; 1,26)		(0,34; 1,28)
W 48. tygodniu	0,93	<0,0001	1,09	0,0003
	(0,48; 1,38)		(0,51; 1,67)
Średnia wartość zmiany od początku badania wyrażona wskaźnikiem z-score
Współczynnik z-score dla	0,33	0,0260	0,39	<0,0001
stosunku masy ciała i	(0,04, 0,62)		(0,24; 0,53)
wieku w 48.e tygodniu
Współczynnik z-score dla	0,33	0,0490	0,45	<0,0001
stosunku BMI i wieku w	(0,002; 0,65)		(0,26; 0,65)
48.e tygodniu

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; NA: nie analizowano ze względu na małą częstość zdarzeń a Różnica dla zastosowanych terapii = efekt podawania iwakaftoru – efekt placebo b CFQ-R: poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy stanowi właściwy dla choroby wskaźnik związanej ze stanem zdrowia jakości życia pacjenta z mukowiscydozą. c Dane z badania 770-102 otrzymano na podstawie połączonych danych z kwestionariuszy CFQ-R dla dorosłych i młodzieży oraz kwestionariuszy CFQ-R dla dzieci w wieku od 12 do 13 lat; dane z badania 770-103 otrzymano na podstawie danych z kwestionariuszy CFQ-R dla dzieci w wieku od 6 do 11 lat. d Współczynnik ryzyka dla czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia zmian płucnych e U pacjentów w wieku poniżej 20 lat (wg kryteriów kart rozwoju dzieci CDC Growth Charts ). Badanie 770-111: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacjami bramkowania innymi niż G551D Badanie 770-111 było dwuczęściowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, badaniem III fazy w układzie naprzemiennym (część 1), po którym następowało 16- tygodniowe, otwarte przedłużenie badania (część 2).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Celem badania było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania iwakaftoru u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, z mukowiscydozą z mutacją G970R lub mutacjami bramkowania genu CFTR innymi niż G551D ( G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P lub G1349D ). W 1 części badania pacjenci zostali przydzieleni losowo w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej przez 8 tygodni co 12 godzin 150 mg iwakaftoru lub placebo, z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Leczenie to było stosowane w dodatku do zalecanego leczenia mukowiscydozy, naprzemiennie z drugim rodzajem leczenia, które zostało włączone w kolejnym 8-tygodniowym okresie, po 4- do 8- tygodniowym okresie eliminacji leku z organizmu. Niedozwolone było wziewne stosowanie hipertonicznego roztworu chlorku sodu. W drugiej części badania wszyscy pacjenci otrzymywali iwakaftor dodatkowo przez 16 tygodni, zgodnie z zaleceniami z części pierwszej badania.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów przydzielonych losowo w części pierwszej do leczenia placebo/iwakaftor czas trwania ciągłego leczenia iwakaftorem wynosił 24 tygodnie, natomiast u pacjentów przydzielonych losowo w części pierwszej do leczenia iwakaftor/placebo czas ten wynosił 16 tygodni. Do badania włączono trzydziestu dziewięciu pacjentów (średni wiek 23 lata) z wartością początkową FEV 1 ≥40% wartości należnej (średnia wartość FEV 1 była równa 78% wartości należnej [zakres: 43% do 119%]). U sześćdziesięciu dwóch procent pacjentów (24 z 39) stwierdzono występowanie mutacji F508del – CFTR drugiego allelu. Łącznie 36 pacjentów kontynuowało leczenie w ramach drugiej części (18 w każdym cyklu leczenia). W pierwszej części badania 770-111 wartość średnia FEV 1 , wyrażona jako procent wartości należnej w punkcie początkowym u pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 79,3%, podczas gdy u pacjentów leczonych iwakaftorem ta wartość wynosiła 76,4%.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólna średnia wartość po punkcie początkowym wynosiła odpowiednio 76,0% oraz 83,7%. Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej, od punktu początkowego do 8. tygodnia (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 7,5% w grupie otrzymującej w tym okresie iwakaftor oraz -3,2% w grupie otrzymującej w tym okresie placebo. Obserwowana różnica (95% CI) pomiędzy leczeniem iwakaftorem i placebo wynosiła 10,7% (7,3, 14,1) ( P <0,0001). Działanie iwakaftoru w całej populacji biorącej udział w badaniu 770-111 (w tym drugorzędowe punkty końcowe, bezwzględna zmiana wartości BMI w ciągu 8 tygodni leczenia oraz bezwzględna zmiana oceny punktowej objawów ze strony układu oddechowego w kwestionariuszu CFQ-R w ciągu 8 tygodni leczenia) i w grupach utworzonych na podstawie obecności konkretnych mutacji (wartość bezwzględna zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie oraz wartości FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej w tygodniu 8.) przedstawiono w tabeli 7.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie klinicznej (procent wartości należnej FEV 1 ) i farmakodynamicznej (stężenie jonów chlorkowych w pocie) odpowiedzi na iwakaftor nie można określić skuteczności u pacjentów z mutacją G970R. Tabela 7. Wpływ iwakaftoru na zmienne skuteczności w całej populacji oraz dla poszczególnych mutacji genu CFTR

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezwzględna zmiana FEV1 wyrażona jako procentwartości należnej	Współczynnik BMI (kg/m2)	Objawy ze strony układuoddechowego według kwestionariusza CFQ-R (punkty)
W ciągu 8 tygodni	Tydzień 8	W ciągu 8 tygodni
Wszyscy pacjenci (N=39)Wyniki przedstawione jako średnia (95% CI) zmiana w stosunku do wartości początkowej u pacjentów leczonych iwakaftorem w porównaniu do otrzymujących placebo:
10,7 (7,3, 14,1)	0,66 (0,34, 0,99)	9,6 (4,5, 14,7)
Pacjenci pogrupowani na podstawie rodzaju mutacji (n)Wyniki pokazane jako średnia (minimum, maksimum) zmiana w stosunku do wartości początkowej u pacjentów leczonych iwakaftorem w tygodniu 8.*:
Mutacja (n)	Bezwzględna zmiana stężeniajonów chlorkowych w pocie(mmol/l)	Bezwzględna zmiana FEV1 wyrażona jako procent wartości należnej(punkty procentowe)
Tydzień 8	Tydzień 8
G1244E (5)G1349D (2)G178R (5)G551S (2)G970R# (4)S1251N (8)S1255P (2)S549N (6)S549R (4)	-55 (-75, -34)-80 (-82, -79)-53 (-65, -35)-68†-6 (-16, -2)-54 (-84, -7)-78 (-82, -74)-74 (-93, -53)-61†† (-71, -54)	8 (-1, 18)20 (3, 36)8 (-1, 18)3†3 (-1, 5)9 (-20, 21)3 (-1, 8)11 (-2, 20)5 (-3, 13)

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Nie przeprowadzono analizy statystycznej ze względu na niewielką liczbę pacjentów z poszczególnymi mutacjami. † Odpowiada wynikom uzyskanym u jednego pacjenta z mutacją G551S w 8. tygodniu po rozpoczęciu leczenia. †† n = 3 w analizie bezwzględnej zmiany zawartości jonów chlorkowych w pocie. # Powoduje nieprawidłowości splicingu, co skutkuje niewielką ilością lub brakiem białka CFTR na powierzchni komórki. W drugiej części badania 770-111 wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pacjenci przydzieleni losowo do leczenia iwakaftor/placebo w pierwszej części badania) wynosiła po 16 tygodniach ciągłego leczenia iwakaftorem 10,4% (13,2%). Podczas wizyty kontrolnej, 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iwakaftorem, wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej z 16 tygodnia drugiej części badania wynosiła -5,9% (9,4%).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów przydzielonych losowo do leczenia placebo/iwakaftor w pierwszej części badania po dodatkowych 16 tygodniach leczenia iwakaftorem nastąpiła dalsza zmiana średniej wartości FEV 1 (SD), wyrażonej jako procent wartości należnej, o 3,3% (9,3%). Podczas wizyty kontrolnej, 4 tygodnie po zakończeniu leczenia iwakaftorem, wartość średnia (SD) bezwzględnej zmiany FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej, z 16. tygodnia drugiej części badania wynosiła -7,4% (5,5%). Badanie 770-104: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacją F508del genu CFTR Badanie 770-104 (część A) to 16-tygodniowe badanie kliniczne II fazy, z randomizacją w stosunku 4:1, przeprowadzone metodą grup równoległych z podwójnie ślepą próbą i z placebo w grupie kontrolnej, w którym iwakaftor podawano (150 mg co 12 godzin) 140 pacjentom z mukowiscydozą w wieku 12 lat i starszych, homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR , z FEV 1 ≥40% wartości należnej.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pierwszorzędowy punkt końcowy) od początku badania do 16. tygodnia wynosiła 1,5 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i -0,2 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 1,7 punktu procentowego (95% CI -0,6; 4,1). Różnica ta nie była statystycznie istotna ( P = 0,15). Badanie 770-105: badanie otwarte stanowiące przedłużenie badania głównego W badaniu 770-105 pacjenci, którzy ukończyli kontrolowane placebo badania 770-102 i 770-103, zostali poddani leczeniu iwakaftorem, podczas gdy pacjenci leczeni iwakaftorem w dalszym ciągu go otrzymywali przez co najmniej 96 tygodni, tj. czas leczenia iwakaftorem nie był krótszy niż 96 tygodni u pacjentów z grupy otrzymującej placebo/iwakaftor oraz nie był krótszy niż 144 tygodnie u pacjentów z grupy otrzymującej iwakaftor/iwakaftor.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu czterdziestu czterech (144) pacjentów z badania 770-102 zostało włączonych do badania 770-105: 67 pacjentów do grupy placebo/iwakaftor oraz 77 do grupy iwakaftor/iwakaftor. Czterdziestu ośmiu (48) pacjentów z badania 770-103 zostało włączonych do badania 770-105: 22 pacjentów do grupy placebo/iwakaftor oraz 26 do grupy iwakaftor/iwakaftor. W tabeli 8 przedstawiono wyniki wartości średnich (SD) bezwzględnej zmiany FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej, dla obu grup pacjentów. Dla pacjentów należących do grupy placebo/ iwakaftor przyjęto wartość początkową FEV 1 , wyrażoną jako procent wartości należnej, równą wartości przyjętej w badaniu 770-105, natomiast dla pacjentów należących do grupy iwakaftor/iwakaftor przyjęto wartość początkową równą wartości z badań 770-102 i 770-103. Tabela 8. Wpływ iwakaftoru na należną wartość FEV 1 wyrażoną w procentach w badaniu 770-105

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oryginalne badanie i leczona grupa	Czas trwania leczenia iwakaftorem (tygodnie)	Zmiana bezwzględna FEV1 w stosunku dowartości początkowej, wyrażona jako procent wartości należnej (punkty procentowe)
N	Średnia (SD)
Badanie 770-102
Iwakaftor	48*	77	9,4 (8,3)
144	72	9,4 (10,8)
Placebo	0*	67	-1,2 (7,8)†
96	55	9,5 (11,2)
Badanie 770-103
Iwakaftor	48*	26	10,2 (15,7)
144	25	10,3 (12,4)
Placebo	0*	22	-0,6 (10,1)†
96	21	10,5 (11,5)

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Leczenie w czasie zaślepionego, kontrolowanego, 48-tygodniowego badania III fazy. † Zmiana po 48 tygodniach leczenia placebo w stosunku do punktu początkowego z poprzedniego badania . Porównanie średniej (SD) bezwzględnej wartości zmiany, wyrażonej jako procent wartości należnej FEV 1 , w stosunku do wartości początkowej z badania 770-105 u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor (n=72), którzy zostali włączeni z badania 770-102, wykazało, że średnia (SD) bezwzględna wartość zmiany wyrażonej jako procent wartości należnej FEV 1 wynosiła 0,0% (9,05). Natomiast u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor (n=25) włączonych z badania 770-103 wartość ta wynosiła 0,6% (9,1). Pokazuje to, że u pacjentów z grupy iwakaftor/iwakaftor poprawa w zakresie wartości FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej, obserwowana w 48 tygodniu badania początkowego (od dnia 0 do tygodnia 48.) utrzymała się do 144. tygodnia. Nie obserwowano dalszej poprawy w badaniu 770-105 (od 48. do 144. tygodnia).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów należących do grupy placebo/iwakaftor włączonych z badania 770-102 częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku była większa w początkowym badaniu, gdy pacjenci otrzymywali placebo (1,34 przypadków na rok) niż w kolejnym badaniu 770-105, w którym pacjenci zostali włączeni do grupy otrzymującej iwakaftor (0,48 przypadków rocznie w okresie od 1 dnia do 48. tygodnia oraz 0,67 przypadków na rok w tygodniach od 48 do 96). U pacjentów należących do grupy iwakaftor/iwakaftor, włączonych z badania 770-102, częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku wynosiła 0,57 przypadków na rok w okresie od 1. dnia do 48. tygodnia, gdy pacjenci otrzymywali iwakaftor. Po włączeniu pacjentów do badania 770-105 częstość występowania zaostrzeń zmian płucnych w ciągu roku wyniosła 0,91 przypadków na rok w okresie od 1. dnia do 48. tygodnia oraz 0,77 przypadków na rok w tygodniach od 48 do 96.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy zostali włączeni z badania 770-103, liczba działań była ogólnie mała. Badanie 770-110: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą z mutacją R117H genu CFTR W badaniu 770-110 ocenie poddano 69 pacjentów w wieku 6 lat lub starszych, spośród których u 53 (76,8%) pacjentów występowała mutacja F508del w drugim allelu. Potwierdzono występowanie wariantu poliT mutacji R117H w allelu 5T u 38 pacjentów oraz w allelu 7T u 16 pacjentów. Na początku badania średnia wartość FEV 1 wynosiła 73% wartości należnej (zakres od 32,5% do 105,5%), a średni wiek wynosił 31 lat (zakres: od 6 do 68 lat). Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej (pierwszorzędowy punkt końcowy) od początku badania do 24. tygodnia wynosiła 2,57 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i 0,46 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 2,1 punktu procentowego (95% CI: -1,1; 5,4).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaplanowana analiza podgrup została przeprowadzona wśród pacjentów w wieku 18 lat i starszych (26 pacjentów w grupie otrzymującej placebo i 24 pacjentów w grupie otrzymującej iwakaftor). Wartość średnia bezwzględnej zmiany FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej do 24. tygodnia wynosiła 4,5 punktu procentowego w grupie otrzymującej iwakaftor i -0,46 punktu procentowego w grupie placebo. Szacowana różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 5,0 punktów procentowych (95% CI: 1,1; 8,8). W analizie podgrupy pacjentów z potwierdzonym wariantem genetycznym R117H-5T różnica zmiany bezwzględnej wartości średniej FEV 1 wyrażonej jako procent wartości należnej od początku badania do 24. tygodnia pomiędzy grupą otrzymującą iwakaftor a grupą placebo wynosiła 5,3% (95% CI: 1,3; 9,3). U pacjentów z potwierdzonym wariantem genetycznym R117H-7T różnica pomiędzy grupami otrzymującymi iwakaftor i placebo wynosiła 0,2% (95% CI: -8,1; 8,5).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeśli chodzi o drugorzędowe zmienne oceny skuteczności, nie zaobserwowano różnic między leczeniem iwakaftorem i placebo w zakresie wartości bezwzględnej zmiany indeksu BMI od początku badania do 24. tygodnia ani czasu do wystąpienia pierwszego zaostrzenia zmian płucnych. Zaobserwowano różnice pomiędzy grupami leczenia w zakresie bezwzględnej zmiany punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R do 24. tygodnia (różnica leczenia iwakaftorem wobec placebo wynosiła 8,4 [95% CI: 2,2; 14,6] punktu) oraz średniej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania (patrz Działanie farmakodynamiczne). Badanie 770-108: badanie z udziałem pacjentów z mukowiscydozą w wieku od 2 do mniej niż 6 lat z mutacją G551D lub z mutacją bramkowania inną niż G551D Profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo i skuteczność iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą w wieku od 2 do mniej niż 6 lat, z mutacjami genu CFTR G551D , G1244E , G1349D , G178R , G551S , S1251N , S1255P , S549N lub S549R zostały określone w czasie 24-tygodniowego niekontrolowanego badania dotyczącego iwakaftoru (pacjenci o masie ciała poniżej 14 kg otrzymywali iwakaftor w dawce 50 mg, natomiast pacjenci o masie ciała nie mniejszej niż 14 kg otrzymywali iwakaftor w dawce 75 mg).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawki iwakaftoru były podawane doustnie co 12 godzin z posiłkami zawierającymi tłuszcz jako dodatek do stosowanego sposobu leczenia mukowiscydozy. W badaniu 770-108 uczestniczyli pacjenci w wieku od 2 do mniej niż 6 lat (średnia wieku wynosiła 3 lata). Dwudziestu sześciu z 34 pacjentów włączonych do badania (76,5%) miało genotyp CFTR G551D/F508del , a tylko u 2 pacjentów występowały mutacje inne niż G551D ( S549N ). Średnie (SD) stężenie jonów chlorkowych na początku badania (n=25) wynosiło 97,88 mmol/l (14,00). Średnie (SD) stężenie elastazy 1 w kale na początku badania (n=27) wynosiło 28 µg/g (95). Pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa został poddany ocenie w 24. tygodniu (patrz punkt 4.8). Do drugorzędowych oraz eksploracyjnych punktów końcowych, które poddano analizie, należała bezwzględna zmiana w stosunku do wartości początkowej stężenia jonów chlorkowych w pocie po 24 tygodniach leczenia, bezwzględna zmiana w stosunku do wartości początkowej masy ciała, indeksu BMI (ang.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

body mass index) oraz wzrostu (w oparciu o wartości z-score dla masy ciała, wskaźnika BMI oraz wzrostu) po 24 tygodniach leczenia oraz wskaźniki czynności trzustki, takie jak stężenie elastazy 1 w kale. Dane dotyczące wartości FEV 1 , wyrażonej jako procent wartości należnej (eksploracyjny punkt końcowy) były dostępne w przypadku 3 pacjentów z grupy leczonej iwakaftorem w dawce 50 mg oraz 17 pacjentów z grupy leczonej iwakaftorem w dawce 75 mg. Wartość średnia (SD) całkowitej (połączone dane dla obu grup pacjentów przyjmujących iwakaftor w różnych dawkach) zmiany wartości wskaźnika BMI w stosunku do wartości początkowej w 4. tygodniu wyniosła 0,32 kg/m 2 (0,54), a średnia (SD) wartość całkowita zmiany korygowanego do wieku wskaźnika z-score wyniosła 0,37 (0,42). Średnia (SD) wartość zmiany wskaźnika z-score dla wzrostu, korygowanego do wieku wyniosła -0,01 (0,33). Średnia (SD) ogólna zmiana stężenia elastazy 1 w kale (n=27) wyniosła 99,8 µg/g (138,4).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześciu pacjentów, u których początkowe stężenie wynosiło poniżej 200 μg/g, w 24. tygodniu osiągnęło stężenie ≥200 μg/g. Średnia (SD) całkowita zmiana procentowej wartości należnej FEV 1 od punktu początkowego do 24. tygodnia (eksploracyjny punkt końcowy) wyniosła 1,8 (17,81). Badanie 770-124: badanie z udziałem dzieci z mukowiscydozą w wieku poniżej 24 miesięcy Farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy oceniano w 24-tygodniowym (tylko część B), otwartym, jednoramiennym badaniu, do którego włączono 19 pacjentów w wieku od 12 miesięcy do poniżej 24 miesięcy (średnia wieku na początku badania: 15,2 miesiąca), 11 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 miesięcy, 6 pacjentów w wieku 4 miesięcy do poniżej 6 miesięcy i 7 pacjentów (część A/B) w wieku 1 miesiąca do poniżej 4 miesięcy. Pacjenci otrzymywali iwakaftor odpowiednio do wieku i masy ciała.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wieku na początku badania dla poszczególnych kohort wynosiła odpowiednio 15,2 miesiąca, 9,0 miesiąca, 4,5 miesiąca i 1,9 miesiąca. Pierwszorzędowy punkt końcowy w części B i części A/B stanowiło bezpieczeństwo w 24. tygodniu. Ocena farmakokinetyki oraz bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 24. tygodnia (patrz Działanie farmakodynamiczne) stanowiły drugorzędowe punkty końcowe. Trzeciorzędowe punkty końcowe obejmowały miary oceny skuteczności, takie jak stężenie elastazy 1 w kale oraz parametry wzrostu. W tabeli 9 przedstawiono wartości średnie (SD) współczynników z-score dla stosunku masy ciała i wieku, długości ciała i wieku oraz masy ciała i długości ciała u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy z dostępnymi wartościami początkowymi i z tygodnia 24. Tabela 9. Wpływ iwakaftoru na parametry wzrostu u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy z dostępnymi wartościami początkowymi i z tygodnia 24

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Liczba pacjentów	Początek badania	Bezwzględna zmianaw 24. tygodniu
Średnia(SD)	Mediana[min.; max.]	Średnia(SD)	Mediana[min.; max.]
Współczynnik z-score	41	0,00	0,07	0,45	0,30
dla stosunku masy ciała		(0,94)	[-1,93; 1,79]	(0,64)	[-0,54; 2,66]
i wieku
Współczynnik z-score	40	0,03	0,03	0,44	0,52
dla stosunku długości		(1,11)	[-1,99; 2,79]	(0,92)	[-1,81; 3,38]
ciała i wieku
Współczynnik z-score	40	0,07	0,14	0,32	0,32
dla stosunku masy ciała		(1.02)	[-1,72; 2,16]	(0,99)	[-2,04; 2,22]
i długości ciała

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 24 miesięcy, spośród 24 pacjentów, u których stwierdzono niewydolność trzustki na początku badania (definiowaną jako stężenie elastazy 1 w kale <200 µg/g), u 14 występowały wartości stężenia elastazy 1 w kale powyżej 200 µg/g w tygodniu 24. W całej populacji w części B i części A/B mediana (min., maks.) wartości stężenia elastazy 1 w kale (μg/g) wynosiła 55,5 (7,5; 500,0) na początku badania. Mediana (min., maks.) bezwzględnej zmiany wartości stężenia elastazy 1 w kale od punktu początkowego (n = 40) do tygodnia 24. (n = 33) wynosiła 126,0 (-23,0, 423,5). Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania iwakaftoru w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor u pacjentów w wieku 12 lat i starszych wykazano w trzech randomizowanych badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo (pacjenci heterozygotyczni z mutacją F508del i mutacją związaną z minimalną funkcją w drugim allelu, n = 403) i z czynnym lekiem porównawczym (pacjenci homozygotyczni z mutacją F508del , n = 107, lub heterozygotyczni z mutacją F508del i mutacją bramkowania bądź mutacją związaną z resztkową aktywnością CFTR w drugim allelu, n = 258), które trwały odpowiednio 24, 4 i 8 tygodni.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci ze wszystkich badań mogli przejść do długotrwałych badań otwartych z powtórnym udziałem badanych stanowiących przedłużenie badania głównego (badanie 445-105 lub badanie 445-110). Dodatkowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor. Dzieci i młodzież Iwakaftor w schemacie leczenia skojarzonego zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor Parametry farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (n = 66) oraz u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat (n = 75) mających co najmniej jedną mutację F508del oceniano w dwóch trwających 24 tygodnie badaniach otwartych (odpowiednio badanie 445-106 i badanie 445-111). Dodatkowe informacje można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego zawierającego iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów z mukowiscydozą są podobne. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 150 mg zdrowym ochotnikom po spożyciu posiłku średnie (±SD) wartości AUC i C max wynosiły odpowiednio 10,60 (5,26) µg∙h/ml i 0,768 (0,233) µg/ml. Po podawaniu dawek co 12 godzin stężenie iwakaftoru w osoczu osiągało stan stacjonarny w ciągu 3 do 5 dni, ze współczynnikiem kumulacji od 2,2 do 2,9. Wchłanianie Po podaniu doustnym dawek wielokrotnych ekspozycja na iwakaftor zazwyczaj zwiększała się wraz ze wzrostem podawanej dawki w zakresie od 25 mg co 12 godzin do 450 mg co 12 godzin. Jeśli iwakaftor jest podawany z posiłkiem zawierającym tłuszcze, ekspozycja na iwakaftor zwiększa się około 2,5- do 4-krotnie. W przypadku jednoczesnego podawania z tezakaftorem i eleksakaftorem zwiększenie wartości AUC było podobne (odpowiednio około 3-krotnie lub 2,5- do 4-krotnie).

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego iwakaftor, w monoterapii lub w schemacie skojarzonym zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor, należy przyjmować razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Mediana (zakres) wartości t max po spożyciu posiłku wynosi około 4,0 (3,0; 6,0) godziny. Iwakaftor w postaci granulatu (saszetki 2 × 75 mg) charakteryzował się podobną biodostępnością jak tabletka o mocy 150 mg, przy podaniu z posiłkiem zawierającym tłuszcze zdrowym, dorosłym osobom. Stosunek geometrycznych średnich oznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% CI) dla granulatu w stosunku do tabletek wynosił 0,951 (0,839, 1,08) dla AUC 0-∞ oraz 0,918 (0,750, 1,12) dla C max . Wpływ pokarmu na wchłanianie iwakaftoru jest podobny dla obu postaci produktu, tj. dla granulatu i tabletek. Dystrybucja Iwakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą. Iwakaftor nie wiąże się z ludzkimi erytrocytami.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podawaniu doustnym iwakaftoru w dawce 150 mg co 12 godzin po posiłku przez 7 dni u zdrowych ochotników średnia wartość (±SD) pozornej objętości dystrybucji wynosiła 353 l (122). Metabolizm Iwakaftor jest intensywnie metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1 i M6. M1 posiada około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. M6 posiada mniej niż 1/50 siły działania iwakaftoru i nie uważa się, aby był farmakologicznie czynny. Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Oczekuje się, że działanie u pacjentów o homozygotycznym genotypie CYP3A4*22 będzie silniejsze, nie ma jednak danych dotyczących tych pacjentów. Eliminacja Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników większość dawki iwakaftoru (87,8%) eliminowana była z kałem po uprzedniej biotransformacji. Główne metabolity M1 i M6 stanowiły około 65% całkowitej dawki eliminowanej, z której 22% stanowił M1, a 43% M6. W nieznacznym stopniu iwakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił około 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki po spożyciu posiłku. Pozorny klirens (CL/F) iwakaftoru był podobny u zdrowych osób i pacjentów z mukowiscydozą. Średni (±SD) pozorny klirens po jednorazowym podaniu dawki 150 mg wynosił 17,3 (8,4) l/h u zdrowych osób. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka iwakaftoru jest zwykle zależna liniowo od czasu i dawki, w zakresie dawek od 25 mg do 250 mg.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg iwakaftoru u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7–9 punktów), stężenie C max iwakaftoru było podobne (średnia [±SD] 0,735 [0,331] µg/ml), natomiast wartość AUC 0-∞ zwiększa się w przybliżeniu 2-krotnie (średnia [±SD] 16,80 [6,14] µg∙h/ml), w porównaniu do osób zdrowych z takiej samej grupy demograficznej. Symulacje mające na celu prognozę ekspozycji na iwakaftor w stanie stacjonarnym wykazały, że w przypadku zmniejszenia dawki ze 150 mg co 12 godzin do 150 mg raz na dobę u pacjentów dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości C min w stanie stacjonarnym są porównywalne z wartościami otrzymanymi u pacjentów dorosłych bez zaburzeń czynności wątroby przyjmujących dawkę 150 mg co 12 godzin.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7 do 9 punktów) stwierdzano zwiększenie wartości AUC iwakaftoru o około 50% po podawaniu wielokrotnych dawek iwakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru przez 10 dni. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, 10 do 15 punktów) na parametry farmakokinetyczne iwakaftoru lub w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem. Stopień zwiększenia ekspozycji u tych pacjentów nie jest znany, lecz należy się spodziewać, że będzie większy niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Wskazówki dotyczące właściwego stosowania i modyfikacji dawki znajdują się w Tabeli 3 w punkcie 4.2. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę iwakaftoru u osób z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu oceniającym farmakokinetykę u ludzi iwakaftor i jego metabolity jedynie w minimalnym stopniu usuwane były z moczem (stwierdzono obecność jedynie 6,6% całkowitej dawki radioaktywności w moczu). Ilość iwakaftoru wydalanego z moczem w postaci niezmienionej była pomijalna (mniej niż 0,01% po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg). W przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek nie ma potrzeby dostosowania dawki. Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania iwakaftoru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Rasa Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę iwakaftoru u pacjentów rasy białej (n = 379) i innej niż biała (n = 29) w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Płeć Parametry farmakokinetyczne iwakaftoru są podobne u mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru w monoterapii nie uczestniczyła wystarczająca liczba pacjentów w wieku co najmniej 65 lat, by możliwe było określenie, czy w ich przypadku parametry farmakokinetyczne są podobne do obserwowanych u młodszych osób dorosłych, czy też odmienne. Dzieci i młodzież Przewidywaną ekspozycję na iwakaftor, określoną na podstawie obserwacji stężeń iwakaftoru w badaniach fazy II oraz III, obliczoną na podstawie analizy kompartmentowej, przedstawiono dla poszczególnych grup wiekowych w tabeli 10. Tabela 10. Średnia (SD) ekspozycja na iwakaftor w poszczególnych grupach wiekowych

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Grupa wiekowa	Dawka	Cmin, ss(ng/ml)	AUC0-12h , ss(ng∙h/ml)
od 1 miesiąca do poniżej 2 miesięcy(≥3 kg)⁎	13,4 mg co 24 godziny	0,300 (0,221)†	5,84 (2,98)†
od 2 miesięcy do poniżej 4 miesięcy(≥3 kg)⁎	13,4 mg co 12 godzin	0,406 (0,266)†	6,45 (3,43)†
od 4 miesięcy do poniżej 6 miesięcy(≥5 kg)⁎	25 mg co 12 godzin	0,371(0,183)	6,48 (2,52)
od 6 miesięcy do poniżej 12 miesięcy (≥5 kg do <7 kg) ‡	25 mg co 12 godzin	0,336	5,41
od 6 miesięcy do poniżej 12 miesięcy(7 kg do <14 kg)	50 mg co 12 godzin	0,508(0,252)	9,14 (4,20)
od 12 miesięcy do poniżej 24 miesięcy (7 kg do <14 kg)	50 mg co 12 godzin	0,440(0,212)	9,05 (3,05)
od 12 miesięcy do poniżej 24 miesięcy(≥14 kg do <25 kg)	75 mg co 12 godzin	0,451(0,125)	9,60 (1,80)
od 2 do 5 lat(<14 kg)	50 mg co 12 godzin	0,5770,317)	10,50 (4,260
od 2 do 5 lat(≥14 kg do <25 kg)	75 mg co 12 godzin	0,629(0,296)	11,30 (3,82)
od 6 do 11 lat†(≥14 kg do <25 kg)	75 mg co 12 godzin	0,641(0,329)	10,76 (4,47)
od 6 do 11 lat†(≥25 kg)	150 mg co 12 godzin	0,958(0,546)	15,30 (7,34)
od 12 do 17 lat	150 mg co 12 godzin	0,564(0,242)	9,24 (3,42)
Dorośli (≥18 lat)	150 mg co 12 godzin	0,701(0,317)	10,70 (4,10)

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

* W przypadku pacjentów w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy wiek ciążowy w momencie urodzenia wynosił ≥37 tygodni. † Ekspozycja u dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy została przewidziana na podstawie symulacji z zastosowaniem modelu farmakokinetycznego opartego o fizjologię wykorzystującego dane otrzymane w tej grupie wiekowej. ‡ Wartości w oparciu o dane uzyskane u jednego pacjenta; odchylenia standardowego nie podano. § Ekspozycja u dzieci w wieku od 6 do 11 lat została przewidziana na podstawie symulacji z zastosowaniem modelu farmakokinetycznego populacji wykorzystującego dane otrzymane w tej grupie wiekowej.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ciąża i płodność Stosowanie iwakaftoru wiązało się z niewielkim zmniejszeniem masy pęcherzyków nasiennych, ze zmniejszeniem ogólnego wskaźnika płodności oraz liczby ciąż u samic kojarzonych z samcami poddawanymi leczeniu oraz z istotnym zmniejszeniem liczby powstających ciałek żółtych i miejsc implantacji, a także późniejszym zmniejszeniem średniej liczebności miotu oraz średniej liczby żywych embrionów przypadających na miot u samic poddawanych leczeniu. Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

no-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach płodności był równy około 4-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii u dorosłych ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD). U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie iwakaftoru przez barierę łożyskową. Rozwój około- i pourodzeniowy Iwakaftor powodował zmniejszenie wskaźników przeżywalności i laktacji, jak również zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa była równa około 3-krotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii u dorosłych ludzi przy dawce MRHD. Badania na młodych zwierzętach U młodych szczurów, którym od 7. do 35.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dnia po urodzeniu podawano dawki iwakaftoru, po których narażenie było 0,22-krotnie większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania iwakaftoru w monoterapii obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych iwakaftorem od 7. do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na iwakaftor poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, oraz 7-tygodniowych szczurów lub 3,5- do 5-miesięcznych psów leczonych iwakaftorem. Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Krzemionka koloidalna bezwodna Kroskarmeloza sodowa Octano-bursztynian hypromelozy Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Mannitol Sukraloza Sodu laurylosiarczan (E487) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. Po wymieszaniu wykazano trwałość mieszaniny przez jedną godzinę. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zorientowana dwuosiowo saszetka wykonana z materiału politereftalan etylenu/polietylen/folia/polietylen (BOPET/PE/folia/PE). Kalydeco 13,4 mg granulat w saszetce, Kalydeco 25 mg granulat w saszetce, Kalydeco 50 mg granulat w saszetce i Kalydeco 75 mg granulat w saszetce Opakowanie zawierające 56 saszetek (4 pojedyncze torebki z 14 saszetkami w każdej z torebek) Kalydeco 13,4 mg granulat w saszetce, Kalydeco 59,5 mg granulat w saszetce i Kalydeco 75 mg granulat w saszetce Opakowanie zawierające 28 saszetek (4 pojedyncze torebki z 7 saszetkami w każdej z torebek) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Kalydeco, granulat w saszetce, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 50 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 75 mg iwakaftoru (ivacaftorum) . Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 100 mg tezakaftoru (tezacaftorum) i 150 mg iwakaftoru (ivacaftorum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane Biała tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V50” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 12,70 mm × 6,78 mm). Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane Żółta tabletka w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „V100” na jednej stronie i gładka po drugiej stronie (wymiary 15,9 mm × 8,5 mm).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Symkevi jest wskazany do stosowania w schemacie leczenia skojarzonego z iwakaftorem w postaci tabletek w leczeniu pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku co najmniej 6 lat, którzy są homozygotyczni pod względem mutacji F508del lub którzy są heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i mają jedną z następujących mutacji genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR ): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T .

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Symkevi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu mukowiscydozy. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, należy przeprowadzić genotypowanie z wykorzystaniem dokładnej i sprawdzonej metody w celu potwierdzenia obecności wskazanej mutacji. Dawkowanie Dorośli, młodzież i dzieci w wieku co najmniej 6 lat powinni otrzymywać dawkę leku zgodnie z tabelą 1.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania dla pacjentów w wieku co najmniej 6 lat
Wiek, masa ciała	Rano(1 tabletka)	Wieczorem(1 tabletka)
6 do < 12 lat, masa ciała < 30 kg	50 mg tezakaftoru/75 mg iwakaftoru	75 mg iwakaftoru
6 do < 12 lat, masa ciała ≥ 30 kg	100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru	150 mg iwakaftoru
≥ 12 lat	100 mg tezakaftoru/150 mg iwakaftoru	150 mg iwakaftoru

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

Dawkę poranną i wieczorną należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze (patrz „Sposób podawania”). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło nie więcej niż 6 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i kontynuować stosowanie produktu według dotychczasowego schematu. Jeśli od pominięcia dawki porannej lub wieczornej minęło więcej niż 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następną zaplanowaną dawkę można przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki dowolnej z tabletek. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. Podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna, werapamil) lub silnymi inhibitorami CYP3A (np.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 2 (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowaniaz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek, masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
6 do < 12 lat,< 30 kg	Naprzemiennie każdego dnia rano:iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia.Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu, w przybliżeniu co 3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
6 do < 12 lat,≥ 30 kg	Naprzemiennie każdego dnia rano:150 mg iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia.	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w przybliżeniu co3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
	Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

– jedna tabletka zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia – jedna tabletka zawierająca 75 mg – jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia – jedna tabletka zawierająca

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowaniaz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A
Wiek, masa ciała	Umiarkowane inhibitory CYP3A	Silne inhibitory CYP3A
12 lat i powyżej	Naprzemiennie każdego dnia rano:150 mg iwakaftoru następnego dnia.Tabletki należy podawać naprzemiennie każdego dnia.	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru dwa razyw tygodniu, w przybliżeniu co3 do 4 dni.Nie podawać dawki wieczornej.
	Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

– jedna tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę pierwszego dnia – jedna tabletka zawierająca Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i farmakokinetykę produktu leczniczego Symkevi oceniano u ograniczonej liczby pacjentów w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, patrz tabela 3. Brak doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania produktu u tych pacjentów, chyba że korzyści wynikające ze stosowania przewyższają ryzyko.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

W takich przypadkach należy stosować produkt leczniczy Symkevi w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby
Wiek, masa ciała	Umiarkowane (klasa B w skaliChilda-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do < 12 lat,< 30 kg	Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

Tabela 3. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku stosowania u pacjentówz zaburzeniami czynności wątroby
Wiek, masa ciała	Umiarkowane (klasa B w skaliChilda-Pugha)	Ciężkie (klasa C w skaliChilda-Pugha)
6 do < 12 lat,≥ 30 kg	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.
12 lat i powyżej	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę.Nie podawać dawki wieczornej.	Jedna tabletka poranna zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru raz na dobę lub rzadziej.Odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji na produkt leczniczy.Nie podawać dawki wieczornej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Symkevi u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkty 4.8 i 5.1). Sposób podawania Do podania doustnego. Pacjentów należy pouczyć, aby połykali tabletki w całości. Tabletek nie należy żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ brak aktualnych danych klinicznych uzasadniających inne sposoby podawania. Zarówno tabletki produktu leczniczego Symkevi, jak i tabletki iwakaftoru należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze, takim jak pokarmy zalecane w standardowych wytycznych dotyczących odżywiania (patrz punkt 5.2). W trakcie leczenia należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego Symkevi nie należy przepisywać pacjentom chorym na mukowiscydozę, którzy są heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i mają drugą mutację genu CFTR niewymienioną w punkcie 4.1. Zwiększona aktywność aminotransferaz i uszkodzenie wątroby Dekompensację czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepu i zgonu, zgłaszano u pacjentów z mukowiscydozą z istniejącą wcześniej marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym podczas leczenia innymi schematami z modulatorami CFTR . Tezakaftor z iwakaftorem (TEZ/IVA) podawany w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli produkt leczniczy TEZ/IVA jest stosowany u tych pacjentów, należy ich ściśle monitorować po rozpoczęciu leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Przypadki podwyższonej aktywności aminotransferaz są częste u pacjentów chorych na mukowiscydozę i obserwowano je u niektórych pacjentów leczonych produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, a także iwakaftorem w monoterapii. W związku z tym zaleca się przeprowadzanie testów czynności wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, co trzy miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia i raz do roku w kolejnych latach. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie czynności wątroby. W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz (np. u pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT >5 × GGN [górna granica normy] bądź z aktywnością AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny > 2 × GGN) należy przerwać podawanie produktu leczniczego i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do ustąpienia tych nieprawidłowości.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zmniejszeniu się aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA/TEZ zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci po przeszczepie narządu Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie produktu u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z cyklosporyną lub takrolimusem — patrz punkt

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Induktory CYP3A Ekspozycja na tezakaftor i iwakaftor może być zmniejszona podczas jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Inhibitory CYP3A Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru (patrz punkt 4.5 oraz tabela 2 w punkcie 4.2). Dzieci i młodzież Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych zgodnie ze schematami zawierającymi iwakaftor. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia (patrz punkt 5.3). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze wpływające na farmakokinetykę tezakaftoru i iwakaftoru Induktory CYP3A Tezakaftor i iwakaftor są substratami CYP3A (iwakaftor jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru. Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, istotnie (o 89%) zmniejszało ekspozycję na iwakaftor (pole pod krzywą — ang. area under the curve , AUC).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

Można się również spodziewać, że ekspozycja na tezakaftor będzie istotnie zmniejszać się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A. Przykładami silnych induktorów CYP3A są ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ). Inhibitory CYP3A Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, powodowało zwiększenie ekspozycji na tezakaftor (mierzonej na podstawie AUC) o 4 razy i zwiększenie AUC iwakaftoru o 15,6 raza. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi (patrz tabela 2 w punkcie 4.2). Przykładami silnych inhibitorów CYP3A są ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

Wyniki modelowania farmakokinetycznego opartego na badaniach fizjologicznych sugerowały, że jednoczesne stosowanie z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP3A, może około dwukrotnie zwiększać ekspozycję na tezakaftor (AUC). Jednoczesne stosowanie flukonazolu spowodowało trzykrotne zwiększenie AUC iwakaftoru. Podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę produktu leczniczego Symkevi i iwakaftoru (patrz tabela 2 w punkcie 4.2). Przykładami umiarkowanych inhibitorów CYP3A są flukonazol, erytromycyna i werapamil. Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej składników umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor i tezakaftor. Dlatego w trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

Możliwość interakcji skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru z transporterami W badaniach in vitro wykazano, że tezakaftor jest substratem dla transportera wychwytu OATP1B1 (polipeptyd transportujący aniony organiczne, ang. organic anion transport polypeptide ) oraz transporterów wypływu glikoproteiny P (ang. P-glycoprotein , P-gp) i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Tezakaftor nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na tezakaftor ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2- TEZ (metabolit tezakaftoru) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp z produktem leczniczym Symkevi.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

W badaniach in vitro wykazano, że iwakaftor nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp. Iwakaftor i jego metabolity są substratami BCRP w warunkach in vitro . Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na iwakaftor i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne. Cyprofloksacyna Jednoczesne stosowanie cyprofloksacyny nie wpływało na ekspozycję na iwakaftor lub tezakaftor. Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Symkevi podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną. Produkty lecznicze, na których farmakokinetykę wpływają tezakaftor i iwakaftor Substraty CYP2C9 Iwakaftor może hamować CYP2C9, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania warfaryny z produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem zaleca się monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

international normalised ratio , INR). Inne produkty lecznicze, których ekspozycja może się zwiększyć, to glimepiryd i glipizyd. Należy je stosować z zachowaniem ostrożności. CYP3A, digoksyna i inne substraty P-gp Substraty CYP3A Jednoczesne stosowanie midazolamu (doustne), wrażliwego substratu CYP3A, nie wpływało na ekspozycję na midazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki substratów CYP3A w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem. Digoksyna i inne substraty P-gp Jednoczesne podawanie z digoksyną, wrażliwym substratem P-gp, zwiększało ekspozycję na digoksynę o 1,3 raza. Jest to zgodne z obserwowanym słabym hamowaniem aktywności P-gp przez iwakaftor. Podawanie produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na produkty lecznicze będące wrażliwymi substratami P-gp, co może prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

W czasie jednoczesnego stosowania z digoksyną lub innym substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i prowadzić odpowiednie monitorowanie. Hormonalne środki antykoncepcyjne Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem razem z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen/progesteron. Wykazano, że skojarzenie to nie wywiera istotnego wpływu na ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne. Nie należy się spodziewać, by produkt leczniczy Symkevi i iwakaftor wpływały na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Substraty OATP1B1 Przeprowadzono badania dotyczące stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem razem z pitawastatyną, czyli substratem OATP1B.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Interakcje

Wykazano, że skojarzenie to nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na pitawastatynę (1,24-krotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki substratów OATP1B1 w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Symkevi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania tezakaftoru lub iwakaftoru u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania leczenia w okresie ciąży. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że tezakaftor i iwakaftor przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać stosowanie leczenia, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Tezakaftor Brak danych dotyczących wpływu tezakaftoru na płodność u ludzi. Tezakaftor w dawkach do 100 mg/kg mc./dobę nie wpływał na wskaźniki płodności ani zdolności reprodukcyjnych samców i samic szczura.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Iwakaftor Brak danych dotyczących wpływu iwakaftoru na płodność u ludzi. Iwakaftor wpływał na płodność u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, a także iwakaftor w monoterapii (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których wystąpiły zawroty głowy, należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, określonymi na podstawie badań klinicznych III fazy, były ból głowy (14% w porównaniu z 11% w przypadku placebo) oraz zapalenie nosa i gardła (12% w porównaniu z 10% w przypadku placebo). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 zestawiono działania niepożądane obserwowane podczas leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i podczas leczenia iwakaftorem w monoterapii w badaniach klinicznych. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Tabela 4. Działania niepożądane
Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Działania niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła*	bardzo często
Zapalenie błony śluzowej nosa	często
Zaburzenia psychiczne	Depresja	nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*, zawroty głowy*	bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układuprzedsionkowego	często
Niedrożność ucha	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa	bardzo często
Niedrożność zatok*, zaczerwienienie gardła	często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha, biegunka	bardzo często
Nudności*	często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz	bardzo często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	bardzo często
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi	Zmiana guzkowata w piersi	często
Zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawkisutkowej, ból w obrębie brodawki sutkowej	niezbyt często
Badania diagnostyczne	Obecność bakterii w plwocinie	bardzo często

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Działania niepożądane

*Działania niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem iwakaftoru i tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Dane na temat bezpieczeństwa pochodzące od 1042 osób dorosłych i 130 dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem przez okres dodatkowych 96 tygodni w dwóch badaniach z powtórnym udziałem badanych, dotyczących długookresowego bezpieczeństwa i skuteczności (odpowiednio badanie 661-110 i badanie 661-116 część A), były zgodne z danymi na temat bezpieczeństwa uzyskanymi w kontrolowanych placebo badaniach III fazy. Opis wybranych działań niepożądanych Zwiększona aktywność aminotransferaz W kontrolowanych placebo badaniach III fazy (trwających do 24 tygodni) z udziałem osób dorosłych częstość występowania maksymalnych wartości aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT) > 8, > 5 lub > 3 × GGN były podobne u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i u pacjentów otrzymujących placebo i wynosiła odpowiednio 0,2%, 1,0% oraz 3,4% w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi oraz 0,4%, 1,0% i 3,4% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Jeden pacjent (0,2%) otrzymujący leczenie i dwóch pacjentów (0,4%) otrzymujących placebo trwale przerwało leczenie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz. U żadnego z pacjentów leczonych produktem leczniczym Symkevi nie stwierdzono zwiększenia aktywności aminotransferaz > 3 × GGN związanego ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej > 2 × GGN. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano u 124 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat o masie ciała od 30 do < 40 kg nie badano stosowania dawki 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru. Profil bezpieczeństwa jest zasadniczo podobny u dzieci i młodzieży i jest także zgodny z profilem u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Podczas 24–tygodniowego, otwartego badania III fazy u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 661-113 część B, n=70) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 x GGN wynosiła odpowiednio 1,4%, 4,3% i 10,0%. U żadnego pacjenta, który był leczony produktem leczniczym Symkevi, nie wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x GGN związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej >2 x GGN ani nie odstawiono leczenia produktem leczniczym Symkevi z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz. U jednego pacjenta przerwano leczenie z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz, a następnie pomyślnie wznowiono leczenie produktem leczniczym Symkevi (postępowanie w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.4). Inne szczególne grupy pacjentów Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, w tym w odniesieniu do objawów ze strony układu oddechowego (np.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Działania niepożądane

uczucia dyskomfortu w klatce piersiowej, duszności i nieprawidłowości oddychania), był zasadniczo podobny w poszczególnych podgrupach pacjentów, w tym analizowanych według wieku, płci oraz początkowej procentowej wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second , ppFEV 1 ). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie są znane zagrożenia związane z przedawkowaniem produktu leczniczego Symkevi i nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie wspomagające, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX31 Mechanizm działania Tezakaftor jest wybiórczym korektorem CFTR, który wiąże się z pierwszą domeną obejmującą błonę (ang. first membrane spanning domain , MSD-1) białka CFTR. Tezakaftor ułatwia przetwarzanie i transport na poziomie komórkowym normalnych oraz wielu zmutowanych postaci białka CFTR (w tym F508del-CFTR), zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki, co prowadzi do zwiększenia transportu jonów chlorkowych w warunkach in vitro . Iwakaftor wzmacnia działanie białka CFTR, tj. zwiększa prawdopodobieństwo otwarcia się kanału CFTR na powierzchni komórki (wpływa na bramkowanie), zwiększając w ten sposób transport jonów chlorkowych. Aby iwakaftor mógł działać, białko CFTR musi być obecne na powierzchni komórki.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iwakaftor może wzmacniać działanie białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki dzięki tezakaftorowi, prowadząc do dodatkowego zwiększenia transportu jonów chlorkowych w porównaniu z dowolną z tych substancji czynnych podawanych w monoterapii. Substancje czynne w skojarzeniu działają na nieprawidłowe białko CFTR, zwiększając ilość i aktywność białka CFTR na powierzchni komórek i w następstwie zwiększając grubość warstwy płynu na powierzchni tkanek układu oddechowego oraz częstość ruchu rzęsek komórek ludzkiego nabłonka oskrzelowego w badaniach in vitro (ang. human bronchial epithelial cells , HBE) pochodzących od pacjentów chorych na mukowiscydozę, którzy są homozygotyczni pod względem mutacji F508del . Dokładne mechanizmy, dzięki którym tezakaftor usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka F508del-CFTR, a iwakaftor wzmacnia działanie białka F508del-CFTR, są nieznane.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu 661-106 (pacjenci homozygotyczni pod względem mutacji F508del ) różnica średniej zmiany bezwzględnej stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 24. włącznie między produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a placebo wynosiła -10,1 mmol/l (95% CI: -11,4; -8,8; nominalna wartość p < 0,0001*). W badaniu 661-108 (pacjenci heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR) różnica średniej zmiany bezwzględnej stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do tygodnia 8. włącznie wynosiła -9,5 mmol/l (95% CI: -11,7; -7,3; nominalna wartość p < 0,0001*) między produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a placebo oraz -4,5 mmol/l (95% CI: -6,7; -2,3; nominalna wartość p < 0,0001*) między iwakaftorem a placebo.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 661-115 (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat, homozygotyczni lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR) średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w trakcie leczenia od początku badania do tygodnia 8. wynosiła -12,3 mmol/l (95% CI: -15,3; -9,3; nominalna wartość p < 0,0001). W analizach podgrup u pacjentów z genotypem F/F średnia bezwzględna zmiana stężenia wynosiła -12,9 mmol/l (95% CI: -16,0; -9,9), a u pacjentów z genotypem F/RF średnia bezwzględna zmiana stężenia wynosiła -10,9 mmol/l (95% CI: -20,8; -0,9). *Nominalna wartość p określona w procedurze testów hierarchicznych. W badaniu 661-116 część A pacjenci (w wieku co najmniej 6 lat) pochodzili z badań 661-113 część B i 661-115. Zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie obserwowane w badaniu 661-113 część B oraz w badaniu 661-115 utrzymywały się przez 96 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 96. tygodniu średnia bezwzględna zmiana stężenia jonów chlorkowych w pocie w stosunku do wartości początkowej w poprzedzającym badaniu, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -16,2 mmol/l (95% CI: -21,9; -10,5) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B i -13,8 mmol/l (95% CI: -17,7; -9,9) u pacjentów pochodzących z badania 661-115. Badanie EKG Ani tezakaftor, ani iwakaftor nie powodują wydłużenia odstępu QTcF u zdrowych pacjentów przy trzykrotności dawki terapeutycznej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z tabletkami zawierającymi 150 mg iwakaftoru u pacjentów dorosłych i młodzieży chorych na mukowiscydozę wykazano w dwóch kontrolowanych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą (badanie 661-106 i 661-108) i jednym otwartym badaniu III fazy w fazie przedłużenia (badaniu 661-110).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 661-106 było trwającym 24 tygodnie, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Randomizacji poddano w sumie 504 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 26,3 lat), homozygotycznych pod względem mutacji F508del genu CFTR (randomizacja w stosunku 1:1: 248 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 256 pacjentów otrzymujących placebo). W czasie badań przesiewowych procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ppFEV 1 ) u pacjentów wynosiła od 40 do 90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 60,0% (zakres: 27,8% do 96,2%). Badanie 661-108 było randomizowanym, kontrolowanym placebo, trwającym 8 tygodni badaniem prowadzonym w układzie naprzemiennym metodą podwójnie ślepej próby w 2 okresach i z zastosowaniem 3 opcji leczenia.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacji poddano w sumie 244 pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (średnia wieku: 34,8 lat), heterozygotycznych pod względem mutacji F508del i z obecnością drugiej mutacji związanej z resztkową aktywnością CFTR. Uczestnicy otrzymywali sekwencje leczenia obejmujące produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, iwakaftor i placebo. W czasie badań przesiewowych wartość ppFEV 1 u pacjentów wynosiła od 40% do 90%. Średnia wartość ppFEV 1 na początku badania wynosiła 62,3% (zakres: 34,6% do 93,5%). U pacjentów w badaniach 661-106 i 661-108 kontynuowano standardowe leczenie mukowiscydozy w czasie trwania badania (np. leki rozszerzające oskrzela, wziewne antybiotyki, dornaza alfa i hipertoniczny roztwór soli) i kwalifikowali się oni do wzięcia udziału w 96-tygodniowym otwartym badaniu w fazie przedłużenia (badaniu 661-110). U pacjentów potwierdzono genotyp mutacji genu CFTR określonej w protokole i rozpoznanie mukowiscydozy.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z obecnością w wywiadzie kolonizacji przez drobnoustroje związane z szybszym pogarszaniem stanu płuc, takie jak Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa czy Mycobacterium abscessus , lub co najmniej dwoma nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby w czasie badań przesiewowych (aktywność AlAT, AspAT, AP, GGT ≥ 3 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 2 × GGN) bądź wynikami oznaczeń aktywności AspAT lub AlAT ≥ 5 × GGN byli wyłączani z udziału w obu badaniach. Badanie 661-106 W badaniu 661-106 leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem spowodowało statystycznie istotną poprawę ppFEV 1 (patrz tabela 5). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi (w skojarzeniu z iwakaftorem) i grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci średniej bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV 1 od początku badania do tygodnia 24.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

włącznie wynosiła 4,0 punkty procentowe (95% CI: 3,1; 4,8; p < 0,0001). Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 24 – tygodniowym okresie leczenia. Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, początkowej wartości ppFEV 1 , kolonizacji bakteriami z rodzaju Pseudomonas , jednoczesnego stosowania terapii wykorzystywanych w standardowym leczeniu mukowiscydozy oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 5.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 661-106)
Analiza	Statystyka	Placebo, N = 256	Produkt leczniczy Symkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 248
Pierwszorzędowy
ppFEV1Wartość na początku badania	n/N Średnia (SD)	256/25660,4 (15,7)	247/24859,6 (14,7)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	256/256-0,6 (-1,3; 0,0)	245/2483,4 (2,7; 4,0)
Bezwzględna zmianawartości od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty procentowe)**	Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)wartość p	4,0 (3,1; 4,8)p<0,0001*
Najważniejsze drugorzędowe
ppFEV1Wartość na początku badania	n/N Średnia (SD)	256/25660,4 (15,7)	247/24859,6 (14,7)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	256/256-0,5 (-1,7; 0,6)	245/2486,3 (5,1; 7,4)
Względna zmiana wartościod początku badania do tygodnia 24. włącznie (%)**	Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)wartość p	6,8 (5,3; 8,3)p<0,0001*
Zaostrzenia objawów ze strony płuc	Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n)/N Liczba zdarzeń (szacowanyodsetek zdarzeń rocznie†)	88/256122 (0,99)	62/24878 (0,64)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc od początkubadania do tygodnia 24. włącznie	Częstość względna (RR)(95% CI)wartość p	0,65 (0,48; 0,88)p=0,0054*

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (ang. full analysis set, FAS) (badanie 661-106)
Analiza	Statystyka	Placebo, N = 256	Produkt leczniczy Symkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 248
BMI
Wartość na początku badania	n/N Średnia (SD)	256/25621,12 (2,88)	248/24820,96 (2,95)
	n/N	245/256	237/248
	Wartość zmiany w obrębie	0,12 (0,03;	0,18 (0,08; 0,28)
	grupy oznaczona metodą	0,22)
	najmniejszych kwadratów
Bezwzględna zmiana od początku badania do tygodnia 24 (kg/m2)**	(95% CI)
Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów	0,06 (-0,08; 0,19)
	(95% CI)
	wartość p	p=0,4127#
Wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R Wartość na początkubadania	n/N Średnia (SD)	256/25669,9 16,6)	248/24870,1 (16,8)
Bezwzględna zmiana od początku badania do tygodnia 24. włącznie (punkty)**	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	256/256-0,1 (-1,6; 1,4)	246/2485,0 (3,5; 6,5)
Różnica między terapiami oznaczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)wartość p	5,1 (3,2; 7,0)Nominalna wartość p<0,0001±
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second); SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); BMI — wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Index); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised);**Model mieszany dla powtarzanych pomiarów z leczeniem, wizytą, interakcją leczenie-wizyta, płcią, grupą wiekową (<18, ≥18 lat) podczas badania przesiewowego, wartością początkową oraz interakcją pomiędzy wartością początkowej a wizytą przyjętymi jako efekty stałe.*Oznacza istotność statystyczną potwierdzoną w procedurze testów hierarchicznych.†Szacunkowy odsetek występowania zdarzenia na rok obliczono w odniesieniu do 48 tygodni na rok.#Wartość p nieistotna statystycznie.±Nominalna wartość p określona w procedurze testów hierarchicznych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem wiązało się z mniejszą częstością występowania w ciągu roku ciężkich zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających hospitalizacji lub dożylnej antybiotykoterapii (0,29) w porównaniu z placebo (0,54). Częstość względna (ang. rate ratio , RR) w porównaniu z placebo wynosiła 0,53 (95% CI: 0,34; 0,82; nominalna wartość p = 0,0042). Częstość występowania zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających dożylnej antybiotykoterapii była mniejsza w grupie terapeutycznej niż w grupie placebo (RR: 0,53 [95% CI: 0,34; 0,82]; nominalna wartość p = 0,0042). Częstość występowania zaostrzeń objawów ze strony płuc wymagających hospitalizacji była zbliżona w obu grupach terapeutycznych (RR: 0,78 [95% CI: 0,44; 1,36]; p = 0,3801). Wskaźnik BMI wzrósł w obu grupach terapeutycznych (produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem: 0,18 kg/m 2 ; placebo: 0,12 kg/m 2 ).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica między terapiami w zakresie średniej zmiany BMI od początku badania do tygodnia 24. wynosząca 0,06 kg/m 2 (95% CI: -0,08; 0,19) nie była statystycznie istotna ( p = 0,4127). W ocenie punktacji w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R (miara objawów ze strony układu oddechowego występujących u pacjentów chorych na mukowiscydozę, w tym kaszlu, wytwarzania plwociny i trudności w oddychaniu), odsetek pacjentów ze wzrostem wyniku o co najmniej 4 punkty od początku badania do tygodnia 24. (minimalna klinicznie istotna różnica) wynosił 51,1% w przypadku produktu leczniczego Symkevi i 35,7% w przypadku placebo. Badanie 661-108 U 244 pacjentów włączonych do badania 661-108 obecne były następujące wskazane mutacje związane z resztkową aktywnością białka CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 661-108 leczenie z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem powodowało statystycznie istotną poprawą ppFEV 1 (patrz tabela 6). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci średniej bezwzględnej zmiany ppFEV 1 od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni wynosiła 6,8 punktu procentowego (95% CI: 5,7; 7,8; p < 0,0001). Różnica w leczeniu wynosiła 4,7 punktu procentowego (95% CI: 3,7; 5,8; p < 0,0001) między grupą otrzymującą iwakaftor w monoterapii i grupą otrzymującą placebo oraz 2,1 punktu procentowego (95% CI: 1,2; 2,9) między pacjentami leczonymi produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem a pacjentami leczonym iwakaftorem w monoterapii. Średnią poprawę ppFEV 1 obserwowano w czasie pierwszej oceny w dniu 15. i utrzymywała się ona w 8-tygodniowym okresie leczenia.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, ciężkości choroby, płci, klasy mutacji, kolonizacji bakteriami z rodzaju Pseudomonas , jednoczesnego stosowania terapii wykorzystywanych w standardowym leczeniu mukowiscydozy oraz regionu geograficznego. Pierwszorzędowy i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe zestawiono w tabeli 6.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 661-108)
Analiza	Statystyka	Placebo N = 161	Iwakaftor N = 156	Produkt leczniczySymkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 161
ppFEV1 Wartość napoczątku badania	n/N Średnia (SD)	161/16162,2 (14,3)	156/15662,1 (14,6)	161/16162,1 (14,7)
	n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	160/161-0,3 (-1,2;0,6)	156/1564,4 (3,5;5,3)	159/1616,5 (5,6; 7,3)
Bezwzględna zmiana od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni (punkty procentowe)**	Różnica między terapiami w porównaniu z placebo oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)wartość p	nd.nd.	4,7 (3,7;5,8)p<0,0001*	6,8 (5,7; 7,8)p<0,0001*
Różnica między terapiami w por. z IVA oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	nd.	nd.	2,1 (1,2; 2,9)
Wyniki oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-RWartość na początku badania	n/N Średnia (SD)	161/16168,7 (18,3)	156/15667,9 (16,9)	161/16168,2 (17,5)
n/N Wartość zmiany w obrębie grupy oznaczonametodą najmniejszych kwadratów (95% CI)	160/161-1,0 (-2,9;1,0)	156/1568,7 (6,8;10,7)	161/16110,1 (8,2; 12,1)
Bezwzględna zmiana od początku badania do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni (punkty)**	Różnica między terapiami w porównaniu z placebo oznaczona metodą najmniejszych kwadratów (95% CI)wartość p	nd.nd.	9,7 (7,2;12,2)p<0,0001*	11,1 (8,7; 13,6)p<0,0001*
Różnica między terapiami w porównaniu z IVA oznaczona metodąnajmniejszych kwadratów (95% CI)	nd.	nd.	1,4 (-1,0; 3,9)

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Analiza pierwszorzędowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności, pełna grupa objęta analizą (FAS) (badanie 661-108)
Analiza	Statystyka	Placebo N = 161	Iwakaftor N = 156	Produkt leczniczySymkeviw skojarzeniuz iwakaftoremN = 161
ppFEV1 — procentowa wartość należna natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted Forced Expiratory Volume in 1 second); SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); nd. — nie dotyczy; IVA — iwakaftor (ang. ivacaftor); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised);**Model mieszany dla powtarzanych pomiarów z leczeniem, okresem i wartością początkowąppFEV1 przyjętymi jako efekty stałe.*Oznacza istotność statystyczną potwierdzoną w procedurze testów hierarchicznych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza w podgrupach pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności płuc (ppFEV 1 < 40) W badaniu 661-106 i 661-108 w sumie uczestniczyło 39 pacjentów leczonych produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, u których stwierdzono wartość ppFEV 1 < 40. W badaniu 661- 106 odnotowano na początku badania 23 pacjentów z ppFEV 1 < 40 wśród osób otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i 24 wśród osób otrzymujących placebo. Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą otrzymującą produkt leczniczy Symkevi i grupą otrzymującą placebo przez średnio do tygodnia 24 włącznie wynosiła w tej podgrupie 3,5 punktu procentowego (95% CI: 1,0; 6,1). W badaniu 661-108 odnotowano na początku badania 16 pacjentów z ppFEV 1 < 40 wśród osób otrzymujących produkt leczniczy Symkevi, 13 wśród osób otrzymujących iwakaftor i 15 wśród osób otrzymujących placebo.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia różnica bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symkevi i grupą otrzymującą placebo do końca uśrednionego okresu 4 i 8 tygodni wynosiła 4,4 punktu procentowego (95% CI: 1,1; 7,8). Średnia różnica między grupą otrzymującą iwakaftor i grupą otrzymującą placebo wynosiła 4,4 punktu procentowego (95% CI: 0,9; 7,9). Badanie 661-110 Badanie 661-110 było trwającym 96 tygodni, wieloośrodkowym, otwartym badaniem III fazy z powtórnym udziałem badanych mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów pochodzących z badań 661-106 (n = 462) i 661-108 (n = 227). W badaniu 661-110 skuteczność była drugorzędowym punktem końcowym, a w punktach końcowych oceny skuteczności nie zastosowano korekty dla porównań wielokrotnych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy otrzymywali placebo zarówno w badaniu 661-106, jak i w badaniu 661-108, a w badaniu 661-110 byli leczeni z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, stwierdzano poprawę wartości ppFEV 1 (badanie 661-106: zmiana w obrębie grupy = 2,1 [95% CI: 0,8; 3,3] punktu procentowego; badanie 661-108: zmiana w obrębie grupy = 4,1 [95% CI: 2,2; 6,0] punktu procentowego). U pacjentów, którzy w poprzedzających badaniach otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem i kontynuowali leczenie, wykazano niewielkie zmniejszenie wartości ppFEV 1 w badaniu w fazie przedłużenia. Mimo to wciąż obserwowano ogólnie pozytywną zmianę przez 120 tygodni i 104 tygodnie odpowiednio w przypadku badania 661-106 i badania 661-108. Podobną zależność obserwowano przy ocenie punktacji w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R, częstości zaostrzeń schorzeń płuc oraz wskaźnika BMI.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Młodzież w wieku 12 lat i starsza Pacjenci z grupy młodzieży uczestniczyli w badaniach razem z osobami dorosłymi. Młodzież z mukowiscydozą, która jest homozygotyczna pod względem mutacji F508del w genie CFTR (badanie 661-106) W badaniu 661-106 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 od wartości początkowej wynosiła 3,5 (0,6) punktu procentowego w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oraz -0,4 (0,6) punktu procentowego w grupie otrzymującej placebo. U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-106 i kontynuowali leczenie, w badaniu 661-110 wykazano utrzymującą się poprawę w zakresie ppFEV 1 w okresie 96 tygodni (zmiana wewnątrz grupy = 1,5 [1,6] punktu procentowego). U pacjentów wcześniej leczonych placebo, którzy otrzymali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-110, obserwowano zwiększenie o 0,9 (1,7) punktu procentowego.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 661-106 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości z dla BMI od wartości początkowej wynosiła -0,01(0,05) kg/m 2 w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,00 (0,05) kg/m 2 w grupie otrzymującej placebo. W badaniu 661-110 zmiana wartości z dla BMI u pacjentów otrzymujących produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem została utrzymana, a u pacjentów otrzymujących wcześniej placebo obserwowano zwiększenie wartości o 0,12 (0,07) kg/m 2 . Badanie prowadzone u pacjentów z grupy młodzieży z mukowiscydozą, która jest heterozygotyczna pod względem mutacji F508del i występuje u niej druga mutacja związana z resztkową aktywnością CFTR (badanie 661-108) W badaniu 661-108 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości ppFEV 1 od wartości początkowej wynosiła 11,7 (1,2) punktów procentowych w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 7,6 (1,2) punktów procentowych w grupie otrzymującej iwakaftor oraz -0,4 (1,2) punktu procentowego w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-108 i kontynuowali leczenie, w badaniu 661-110 wykazano utrzymującą się poprawę w zakresie ppFEV 1 w okresie 96 tygodni (zmiana wewnątrz grupy = 16,9 [4,0] punktu procentowego). U pacjentów wcześniej leczonych iwakaftorem lub placebo, którzy otrzymali produkt leczniczy Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 661-110, obserwowano, odpowiednio, zwiększenie o 4,1 (4,5) oraz 6,0 (3,5) punktów procentowych. W badaniu 661-108 średnia różnica (SE) bezwzględnej zmiany wartości z dla BMI od wartości początkowej wynosiła 0,24 (0,07) kg/m 2 w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem, 0,20 (0,07) kg/m 2 w grupie otrzymującej iwakaftor oraz 0,04 (0,07) kg/m 2 w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 661-110 zmiana wartości z dla BMI została utrzymana w grupie otrzymującej produkt Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem (0,29 [0,22] kg/m 2 ), w grupie otrzymującej iwakaftor (0,23 (0,27) kg/m 2 ) i w grupie placebo (0,23 (0,19) kg/m 2 ). Dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat Badanie 661-115 Badanie 661-115 było trwającym 8 tygodni, podwójnie zaślepionym, badaniem III fazy z udziałem 67 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku 8,6 lat), którzy zostali losowo przydzieleni w stosunku 4:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Symkevi lub do grupy zaślepionej. Grupa otrzymująca produkt leczniczy Symkevi obejmowała pacjentów, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji F508del (F/F) (n=42) lub heterozygotyczni pod względem mutacji F508del i występowała u nich druga mutacja związana z resztkową aktywnością CFTR (F/RF) (n=12).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zaślepionych grupach pacjenci przyjmowali placebo, jeśli byli homozygotyczni i mieli genotyp F/F (n=10), lub iwakaftor, jeśli byli heterozygotyczni i mieli genotyp F/RF (n=3). Pięćdziesięciu czterech pacjentów otrzymywało 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru w skojarzeniu z 75 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała <40 kg na początku badania) lub 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała ≥40 kg na początku badania), w odstępie 12 godzin. U pacjentów otrzymujących tezakaftor i iwakaftor przesiewowa wartość ppFEV 1 wynosiła ≥70% [średnia początkowa wartość ppFEV 1 wynosiła 86,5% (zakres: 57,9; 124,1%)], początkowa wartość LCI 2.5 wynosiła 9,56 (zakres: 6,95; 15,52), a masa ciała ≥15 kg. Pacjenci z nieprawidłową czynnością wątroby lub nerek byli wykluczeni z udziału w badaniu.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nieprawidłową czynność wątroby definiowano jako aktywność dowolnych dwóch lub więcej parametrów ≥3 x GGN spośród AlAT, AspAT, GGT, ALP; stężenie bilirubiny całkowitej ≥2 x GGN lub aktywność AlAT lub AspAT ≥5 x GGN. Nieprawidłową czynność nerek definiowano jako GFR ≤45 ml/min/1,73 m 2 obliczane według wzoru Counahana-Barratta. W badaniu 661-115 leczenie produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem prowadziło do statystycznie istotnego w obrębie grupy zmniejszenia wartości LCI 2.5 od początku badania do tygodnia 8. włącznie. Zmniejszenie wartości LCI 2.5 , zaobserwowane w tygodniu 2., utrzymywało się do tygodnia 8. włącznie. Podsumowanie pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych, patrz tabela 7. Parametry wzrostu, będące eksploracyjnymi punktami końcowymi, pozostawały stabilne przez 8 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Wpływ produktu leczniczego Symkevi na parametry skuteczności (badanie 661-115)
Parametr	Wartość początkowa Średnia (SD)N=54	Różnica bezwzględnado tygodnia 8. włącznie* Średnia (95% CI)N=54
Pierwszorzędowy punkt końcowy
LCI2.5	9,56 (2,06)	–0,51 (-0,74, –0,29)p <0,0001
Drugorzędowe i inne najważniejsze punktykońcowe
Wynik dla domeny oddechowej kwestionariusza CFQ-R (punkty)	84,6 (11,4)	2,3 (–0,1; 4,6)
ppFEV1	86,5 (12,9)	2,8 (1,0; 4,6)
SD — odchylenie standardowe (ang. Standard Deviation); CI — przedział ufności (ang. Confidence Interval); CFQ-R — poprawiony kwestionariusz dotyczący mukowiscydozy (ang. Cystic Fibrosis Questionnaire Revised); FEV1: natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. Forced Expiratory Volume in 1 second)* zmiana w obrębie grupy

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizach podgrup u pacjentów z genotypem F/F i F/RF średnia bezwzględna zmiana wartości LCI 2.5 w obrębie grupy wynosiła odpowiednio -0,39 (95% CI: -0,67; -0,10) i -0,92 (95% CI: -1,65; -0,20). Średnia zmiana wyniku dla domeny oddechowej kwestionariusza CFQ-R u pacjentów z genotypem F/F i F/RF w obrębie grupy wynosiła odpowiednio 1,4 punktu (95% CI: -1,9; 4,7) oraz 5,6 punktu (95% CI: -2,8; 13,9). W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat o masie ciała od 30 do <40 kg nie badano stosowania dawki 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru w skojarzeniu ze 150 mg iwakaftoru. Badanie 661-116 część A Badanie 661-116 część A było otwartym, wieloośrodkowym, trwającym 96 tygodni badaniem III fazy z powtórnym udziałem badanych, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności długotrwałego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku 6 lat i starszych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w badaniu 661-116 część A pochodzili z badań 661- 113 część B (n=64) i 661-115 (n=66). Badanie 661-113 było otwartym badaniem III fazy mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Średnie szacunkowe wartości oznaczone metodą najmniejszych kwadratów dla pacjentów pochodzących z badania 661-115 obliczono według danych pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tezakaftor i iwakaftor w poprzedzającym badaniu (n=53). Skuteczność była celem drugorzędowym części A badania. Zmiany obserwowane w poprzedzających badaniach utrzymywały się przez 96 tygodni leczenia produktem leczniczym Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem: W 96. tygodniu średnia bezwzględna zmiana wartości LCI 2.5 w stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,95 u pacjentów z badania 661-115 (95% CI: -1,38; -0,52).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia bezwzględna zmiana w wyniku w domenie objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-Rw stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła 6,0 punktów (95% CI: 1,1; 10,8) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B, a 6,4 punktu (95% CI: 3,5; 9,3) u pacjentów pochodzących z badania 661-115. Średnia bezwzględna zmiana wyniku z-score wskaźnika BMI w stosunku do wartości początkowej z poprzedzającego badania, oznaczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,07 (SD: 0,61) u pacjentów pochodzących z badania 661-113 część B, a 0,05 (SD: 0,52) u pacjentów pochodzących z badania 661-115. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mukowiscydozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka tezakaftoru i iwakaftoru u zdrowych dorosłych ochotników oraz u pacjentów chorych na mukowiscydozę jest podobna. W przypadku dawkowania tezakaftoru raz na dobę i iwakaftoru dwa razy na dobę u pacjentów chorych na mukowiscydozę stężenia tezakaftoru i iwakaftoru w osoczu osiągają stan stacjonarny odpowiednio w ciągu 8 dni oraz 3 do 5 dni po rozpoczęciu leczenia. W stanie stacjonarnym współczynnik kumulacji wynosi w przybliżeniu 2,3 dla tezakaftoru i 3,0 dla iwakaftoru. Ekspozycja na tezakaftor (podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem) zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki przy zwiększających się dawkach od 10 mg do 300 mg raz na dobę. Najważniejsze parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru w stanie stacjonarnym przedstawiono w tabeli 8.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 8. Wartości średnie (SD) parametrów farmakokinetycznych tezakaftoru i iwakaftoru w stanie stacjonarnym u pacjentów chorych na mukowiscydozę
	Substancjaczynna	Cmax(μg/ml)	t½ (h)	AUC0-24h lub AUC0-12h(μg∙h/ml)*
Tezakaftor 100 mg raz na dobę/iwakaftor 150 mg co 12 godzin	Tezakaftor	6,52(1,83)	156(52,7)	82,7 (23,3)
Iwakaftor	1,28(0,440)	9,3 (1,7)	10,9 (3,89)
*AUC0-24h w przypadku tezakaftoru i AUC0-12h w przypadku iwakaftoru

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Mediana (zakres) czasu do stężenia maksymalnego (t max ) tezakaftoru po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom po spożyciu posiłku wynosiła około 4 godzin (2 do 6 godzin). Mediana (zakres) wartości t max iwakaftoru po spożyciu posiłku wynosiła około 6 godzin (3 do 10 godzin). Wartość AUC tezakaftoru nie zmieniła się w przypadku podawania z pokarmami zawierającymi tłuszcze w porównaniu z podaniem na czczo. Wartość AUC iwakaftoru w przypadku podawania go w skojarzeniu z tezakaftorem zwiększyła się około trzykrotnie w przypadku podawania razem z pokarmami zawierającymi tłuszcze. Produkt leczniczy Symkevi i iwakaftor należy więc podawać razem z pokarmami zawierającymi tłuszcze. Dystrybucja Tezakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z albuminami. Iwakaftor wiąże się w około 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podawaniu doustnym tezakaftoru w dawce 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 150 mg co 12 godzin u pacjentów chorych na mukowiscydozę po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornej objętości dystrybucji tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła odpowiednio 271 (157) l i 206 (82,9) l. Ani w przypadku tezakaftoru, ani iwakaftoru nie obserwuje się preferencyjnego przenikania do ludzkich erytrocytów. Metabolizm Tezakaftor jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro sugerowały, że tezakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP3A5. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 100 mg tezakaftoru znakowanego izotopem 14 C zdrowym uczestnikom płci męskiej związki M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ były trzema głównymi metabolitami tezakaftoru obecnymi w krążeniu u ludzi, odpowiadając kolejno za 15%, 31% i 33% całkowitej radioaktywności.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym ekspozycja na każdy z metabolitów M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ jest w przybliżeniu 1,5 raza większa niż ekspozycja na tezakaftor. M1-TEZ ma podobną siłę działania do tezakaftoru i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2-TEZ jest dużo mniej czynny farmakologicznie niż tezakaftor lub M1-TEZ, a M5-TEZ nie jest uważany za farmakologicznie czynny. Inny mniej istotny metabolit obecny w krążeniu, M3-TEZ, powstaje w wyniku bezpośredniej glukuronidacji tezakaftoru. Iwakaftor także jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Dane z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP3A5. Dwoma, głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1-IVA i M6-IVA. M1-IVA ma około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. Nie uważa się, aby M6-IVA był farmakologicznie czynny.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na tezakaftor i iwakaftor jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4, który to wpływ nie jest klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki tezakaftoru lub iwakaftoru. Brak dostępnych danych na temat pacjentów z homozygotycznym genotypem CYP3A4*22. Eliminacja Po podawaniu doustnym tezakaftoru w dawce 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 150 mg co 12 godzin u pacjentów chorych na mukowiscydozę po spożyciu posiłku średnia (± SD) wartość pozornego klirensu tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła odpowiednio 1,31 (0,41) i 15,7 (6,38) l/h. Po podawaniu pacjentom chorym na mukowiscydozę tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w stanie stacjonarnym średnia (SD) okresu półtrwania w fazie końcowej tezakaftoru i iwakaftoru wynosiła w odpowiednio około 156 (52,7) godzin i 9,3 (1,7) godziny.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji metabolitów M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ była podobna do wartości obserwowanej w przypadku związku macierzystego. Średnia (SD) okresu półtrwania w fazie eliminacji metabolitów M1-IVA i M6-IVA wynosiła odpowiednio 11,3 (2,12) h i 14,4 (6,14) h. Po podaniu doustnym tezakaftoru znakowanego izotopem 14 C większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako metabolit M2-TEZ), a około 14% z moczem (w większości jako metabolit M2-TEZ), co dawało całkowity odzysk równy 86% w czasie do 21 dni po podaniu dawki. Mniej niż 1% podanej dawki było wydalane z moczem jako tezakaftor w niezmienionej postaci, co wskazuje, że wydalenie nerkowe nie jest główną drogą eliminacji tezakaftoru u ludzi. Po podaniu doustnym iwakaftoru w monoterapii większość dawki iwakaftoru (87,8%) była eliminowana z kałem po uprzedniej biotransformacji. W nieznacznym stopniu iwakaftor był wydalany z moczem w postaci niezmienionej.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po podawaniu wielokrotnych dawek tezakaftoru i iwakaftoru przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, od 7 do 9 punktów) stwierdzano zwiększenie wartości AUC o około 36% i C max o 10% w przypadku tezakaftoru oraz zwiększenie wartości AUC o 50% w przypadku iwakaftoru w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. Na podstawie tych wyników zaleca się zmodyfikowany schemat stosowania produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz tabela 3 w punkcie 4.2). Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, od 10 do 15 punktów) na farmakokinetykę tezakaftoru i iwakaftoru. Stopień zwiększenia ekspozycji u tych pacjentów nie jest znany, lecz należy się spodziewać, że będzie większy niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Symkevi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz tabela 3 w punkcie 4.2). Nie uważa się, by dostosowanie dawki było konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania tezakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. W badaniu oceniającym farmakokinetykę tezakaftoru podawanego w monoterapii u ludzi tezakaftor i jego metabolity w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (stwierdzono obecność jedynie 13,7% całkowitej dawki radioaktywności w moczu, a za 0,79% odpowiadał niezmieniony produkt leczniczy).

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu oceniającym farmakokinetykę iwakaftoru podawanego w monoterapii u ludzi iwakaftor i jego metabolity jedynie w minimalnym stopniu były usuwane z moczem (stwierdzono obecność jedynie 6,6% całkowitej dawki radioaktywności w moczu). W populacyjnej analizie farmakokinetyki dane uzyskane u 665 pacjentów przyjmujących tezakaftor lub tezakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniach klinicznych II/III fazy wskazywały, że łagodne zaburzenia czynności nerek [N=147; szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR), ustalony za pomocą wzoru MDRD (modyfikacja diety w chorobie nerek, ang. modification of diet in renal disease ) w zakresie 60 do ≤ 89 ml/min/1,73 m 2 ] oraz umiarkowane zaburzenia czynności nerek (N=7; eGFR w zakresie 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) nie wpływały istotnie na klirens tezakaftoru. Nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek. Płeć Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Bardzo ograniczone dane na temat farmakokinetyki wskazują na porównywalną ekspozycję na tezakaftor u pacjentów rasy białej (n = 652) i innej niż biała (n = 8). Rasa nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę iwakaftoru u pacjentów rasy białej (n = 379) i innej niż biała (n = 29) w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Osoby w podeszłym wieku Do udziału w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Symkevi w skojarzeniu z iwakaftorem nie włączano pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w podeszłym wieku (od 65 do 72 lat) są porównywalne do obserwowanych u młodszych osób dorosłych.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne tezakaftoru i iwakaftoru przedstawiono w tabeli 9. Nie badano farmakokinetyki skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 9. Średnia (SD) ekspozycja na tezakaftor i iwakaftor w poszczególnych grupach wiekowych
Grupa	Dawka	Średnia (SD)	Średnia (SD)	Średnia (SD)
wiekowa		AUC0-24h	AUC0-12h	M1-TEZ
		tezakaftoru	iwakaftoru	AUC0-24h (μg∙h/ml)
		(μg∙h/ml)	(μg∙h/ml)
6 do < 12 lat< 30 kg	TEZ 50 mg raz na dobę/ IVA 75 mg co 12 godzin	58,9 (17,5)	7,1 (1,95)	126 (30,0)
6 do < 12 lat≥ 30 kg*	TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin	107 (30,1)	11,8 (3,89)	193 (45,8)
Młodzież	TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin	97,1 (35,8)	11,4 (5,5)	146 (35,7)
Dorośli	TEZ 100 mg raz na dobę/ IVA 150 mg co 12 godzin	85,9 (28,0)	11,4 (4,14)	126 (34,9)
*Ekspozycja u pacjentów o masie ciała od ≥30 kg do <40 kg jest wartością przewidywaną na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetyki.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tezakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ciężarnych samic szczura obserwowano przenikanie tezakaftoru przez łożysko. Badania toksyczności u młodych szczurów narażonych w okresie od 7 do 35 dni po urodzeniu wykazały śmiertelność i umieralność nawet przy małych dawkach. Działania były zależne od dawki i na ogół bardziej nasilone, gdy dawkowanie tezakaftoru rozpoczęto wcześniej w okresie poporodowym. Ekspozycja u szczurów w okresie od 21. do 49. dnia po urodzeniu nie wykazała toksyczności przy największej dawce, która była w przybliżeniu dwukrotnie większa niż zamierzona ekspozycja u ludzi. Tezakaftor i jego metabolit, M1-TEZ, są substratami dla P-gp.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mniejsza aktywność P-gp w mózgu u młodszych szczurów prowadziła do większych stężeń tezakaftoru i M1- TEZ w mózgu. Wyniki te nie odnoszą się do wskazanej populacji dzieci w wieku od 6 do 11 lat, u której poziomy aktywności P-gp są równoważne z poziomami obserwowanymi u dorosłych. Iwakaftor Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Stosowanie iwakaftoru wiązało się z niewielkim zmniejszeniem masy pęcherzyków nasiennych, ze zmniejszeniem ogólnego wskaźnika płodności oraz liczby ciąż u samic kojarzonych z samcami poddawanymi leczeniu oraz z istotnym zmniejszeniem liczby powstających ciałek żółtych i miejsc implantacji, a następnie ze zmniejszeniem średniej liczebności miotu oraz średniej liczby żywych embrionów przypadających na miot u samic poddawanych leczeniu.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach płodności jest w przybliżeniu pięciokrotnie większy od ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania w postaci preparatu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru dorosłym ludziom przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD). W badaniu przed- i pourodzeniowym iwakaftor zmniejszał wskaźniki przeżywalności i laktacji, jak również powodował zmniejszenie masy ciała młodych. Wartość NOAEL w badaniach żywotności i wzrostu potomstwa jest równa w przybliżeniu czterokrotności ekspozycji ogólnoustrojowej na iwakaftor i jego metabolity w przypadku podawania w postaci skojarzenia tezakaftoru i iwakaftoru dorosłym ludziom w dawce MRHD. U ciężarnych samic szczura i królika obserwowano przenikanie iwakaftoru przez łożysko. Obserwowano przypadki wystąpienia zaćmy u młodych szczurów, którym od 7. do 35.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dnia po urodzeniu podawano dawki iwakaftoru 0,25 raza większe od MRHD określonej na podstawie ogólnoustrojowej ekspozycji na iwakaftor i jego metabolity w przypadku stosowania w postaci preparatu złożonego tezakaftoru i iwakaftoru. Przypadki takie nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych iwakaftorem od 7. do 17. dnia ciąży, młodych szczurów narażonych na iwakaftor poprzez spożywanie mleka do 20. dnia po urodzeniu, 7-tygodniowych szczurów ani u psów w wieku od 3,5 do 5 miesięcy leczonych iwakaftorem. Potencjalne znaczenie tych obserwacji u ludzi nie jest znane. Tezakaftor z iwakaftorem W badaniach toksyczności skojarzenia po podaniu wielokrotnym prowadzonych na szczurach i psach, w których jednocześnie stosowano tezakaftor i iwakaftor w celu oceny możliwości toksyczności addytywnej i (lub) synergistycznej nie stwierdzono nieoczekiwanych działań toksycznych ani interakcji.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromelozy octanobursztynian Sodu laurylosiarczan (E487) Hypromeloza 2910 (E464) Celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka tabletki (Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane) Hypromeloza 2910 (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Otoczka tabletki (Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane) Hypromeloza 2910 (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Symkevi 100 mg/150 mg tabletki powlekane 4 lata Symkevi 50 mg/75 mg tabletki powlekane 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Symkevi, tabletki powlekane, 100 mg + 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister wykonany z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i polichlorku winylu (PVC) z pokryciem z folii aluminiowej wzmocnionej papierem. Wielkości opakowań: 28 tabletek (4 blistry po 7 tabletek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orkambi 75 mg/94 mg granulat w saszetce Orkambi 100 mg/125 mg granulat w saszetce Orkambi 150 mg/188 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Orkambi 75 mg/94 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 94 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 100 mg/125 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 100 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 125 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 150 mg/188 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 150 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 188 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat Białe lub prawie białe granulki.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Orkambi w postaci granulatu wskazany jest w leczeniu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis, CF) u pacjentów w wieku 1 roku i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Orkambi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu CF. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować dokładną i sprawdzoną metodę oznaczania genotypu w celu potwierdzenia obecności mutacji F508del na obydwu allelach genu CFTR . Dawkowanie Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 1 roku i starszych

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Dawkowanie

Wiek	Masa ciała	Moc	Dawka (co 12 godzin)
Rano	Wieczore m
1 do <2 lat	7 kg do <9 kg	lumakaftor 75 mg/iwakaftor 94 mg	1 saszetka	1 saszetka
9 kg do <14 kg	lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg	1 saszetka	1 saszetka
≥14 kg	lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg	1 saszetka	1 saszetka
2 do 5 lat	<14 kg	lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg	1 saszetka	1 saszetka
≥14 kg	lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg	1 saszetka	1 saszetka
6 lat i starsi	Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Dawkowanie

Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu tygodnia. Ten produkt leczniczy należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze należy spożyć tuż przed przyjęciem dawki lub tuż po jej przyjęciu (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki Jeżeli od czasu, kiedy powinna zostać przyjęta pominięta dawka, upłynęło mniej niż 6 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Jeżeli upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjenta należy pouczyć, aby poczekał do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących produkt Orkambi, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Dawkowanie

Jeżeli jednak rozpoczyna się leczenie u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, przez pierwszy tydzień leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień, aby umożliwić efekt indukcji lumakaftoru w jego stanie stacjonarnym. Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz Tabela 2). Tabela 2. Rozpoczęcie leczenia u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Dawkowanie

Wiek	Masa ciała	Moc	1. tydzieńleczenia	od 2. tygodnia
1 do <2 lat	7 kg do<9 kg	lumakaftor 75 mg/iwakaftor 94 mg	1 saszetka co drugi dzieńtj. w dniu 1., 3., 5., 7.	W 8. dobie i w następnych dniach należy stosować pełną zalecaną dawkę dobową
9 kg do<14 kg	lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg
≥14 kg	lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg
2 do 5 lat	<14 kg	lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg
≥14 kg	lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg
6 lat istarsi	Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Dawkowanie

Jeżeli nastąpiła przerwa w leczeniu trwająca dłużej niż tydzień, a następnie wznawia się leczenie w trakcie przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A, przez pierwszy tydzień po ponownym rozpoczęciu leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień (patrz Tabela 2). Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Dawkowanie

Brak doświadczenia w stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu, po rozważeniu ryzyka i korzyści z leczenia, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt Orkambi należy ostrożnie stosować w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – patrz Tabela 3. Tabela 3. Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Dawkowanie

Wiek	Masa ciała	Moc	Umiarkowane(klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie(klasa C w skali Childa-Pugha)
Rano	Wieczorem	Rano	Wieczorem
1 do<2 lat	7 kg do <9 kg	lumakaftor 75 mgiwakaftor 94 mg	1 saszetka doustnego granulatu na dobę	1 saszetka doustnego granulatu co drugi dzień	1 saszetka doustnego granulatu na dobę lub rzadziej	Bez dawki
9 kg do <14 kg	lumakaftor 100 mgiwakaftor 125 mg
≥14 kg	lumakaftor 150 mgiwakaftor 188 mg
2 do 5 lat	<14 kg	lumakaftor 100 mgiwakaftor 125 mg
≥14 kg	lumakaftor 150 mgiwakaftor 188 mg

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Dawkowanie

* Odstępy między dawkami należy modyfikować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orkambi u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Całą zawartość każdej saszetki z granulatem należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu. Mieszaninę należy spożyć w całości. Miękkie pokarmy i płyny to m.in. puree z owoców lub warzyw, jogurty smakowe, mus jabłkowy, woda oraz mleko (w tym mleko kobiece i mleko modyfikowane dla niemowląt) lub soki. Pokarm lub płyn powinien mieć temperaturę pokojową lub niższą. Wykazano, że produkt jest stabilny przez jedną godzinę po wymieszaniu, a zatem powinien zostać przyjęty w tym czasie.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem nie jest skuteczny u pacjentów z CF z mutacją F508del na jednym allelu oraz z mutacją na drugim allelu, która może prowadzić do braku wytwarzania CFTR lub która in vitro prowadzi do braku odpowiedzi na podawanie iwakaftoru (patrz punkt 5.1). Pacjenci z CF z mutacją genu CFTR powodującą zmniejszenie światła kanału jonowego (klasy III) Nie przeprowadzono badań lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF z mutacją genu CFTR na jednym allelu, powodującą zmniejszenie światła kanału jonowego (klasy III), niezależnie od obecności mutacji F508del na drugim allelu. Ponieważ ekspozycja na iwakaftor ulega istotnemu zmniejszeniu w przypadku leczenia skojarzonego z lumakaftorem, lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem nie należy stosować u tych pacjentów.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Działania niepożądane ze strony układu oddechowego Działania niepożądane ze strony układu oddechowego (np. uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, duszność, skurcz oskrzeli i nieprawidłowe oddychanie) częściej występowały w trakcie rozpoczynania stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Poważne objawy ze strony układu oddechowego częściej występowały u pacjentów, u których procent wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second , ppFEV 1 ) wynosił <40 i mogły prowadzić do przerwania stosowania produktu leczniczego. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z FEV 1 <40 jest ograniczone i zaleca się dodatkowe monitorowanie takich pacjentów podczas rozpoczynania leczenia (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano także przejściowy spadek wartości FEV 1 .

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak doświadczenia we wdrażaniu leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony płuc i nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony płuc. Wpływ na ciśnienie tętnicze U niektórych pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano podwyższone ciśnienie tętnicze. Podczas leczenia wszystkich pacjentów należy okresowo badać ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaawansowanym stadium choroby wątroby U pacjentów z CF mogą występować nieprawidłowości w czynności wątroby, w tym zaawansowana choroba wątroby. U pacjentów z CF oraz zaawansowaną chorobą wątroby zgłaszano pogorszenie czynności wątroby. U pacjentów z CF i istniejącą wcześniej marskością wątroby wraz z nadciśnieniem wrotnym otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem zgłaszano dekompensację czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby, i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Jeżeli lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem stosowany jest u takich pacjentów, należy ich poddać ścisłej obserwacji po rozpoczęciu leczenia, a dawkę należy zmniejszyć (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych U pacjentów z CF otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem często zgłaszano podwyższoną aktywność aminotransferaz. W niektórych przypadkach wzrost aktywności aminotransferaz związany był z jednoczesnym wzrostem całkowitego stężenia bilirubiny w osoczu. Podwyższoną aktywność aminotransferaz obserwowano częściej u dzieci niż u pacjentów dorosłych. Wśród kohort dzieci i młodzieży w różnym wieku podwyższoną aktywność aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat niż u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ nie można wykluczyć związku z uszkodzeniem wątroby, zaleca się przeprowadzenie oceny wyników testów czynnościowych wątroby (aminotransferaza alaninowa (AlAT), aminotransferaza asparaginowa (AspAT) i bilirubina) przed rozpoczęciem stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, co 3 miesiące w trakcie pierwszego roku leczenia, a w trakcie dalszego leczenia raz na rok. U pacjentów z podwyższoną aktywnością AlAT, AspAT lub stężeniem bilirubiny w wywiadzie należy rozważyć częstsze przeprowadzanie testów czynnościowych wątroby. W przypadku istotnego wzrostu aktywności AlAT lub AspAT, niezależnie od stwierdzenia podwyższonego stężenia bilirubiny (AlAT lub AspAT >5 × GGN (górna granica normy), lub AlAT lub AspAT >3 × GGN przy stężeniu bilirubiny >2 × GGN i (lub) żółtaczka kliniczna) należy przerwać leczenie skojarzone lumakaftorem i iwakaftorem i przeprowadzać częste badania laboratoryjne aż do normalizacji wyników.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy dokładnie zbadać możliwe przyczyny, a pacjentów bardzo dokładnie obserwować pod kątem objawów progresji klinicznej. Po normalizacji aktywności aminotransferaz należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Depresja U pacjentów leczonych lumakaforem w skojarzeniu z iwakaftorem zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach zgłaszano zmniejszenie nasilenia objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności monitorowania, czy nie występuje obniżony nastrój, myśli samobójcze lub nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Substraty CYP3A Lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z czułymi substratami CYP3A lub substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Hormonalne środki antykoncepcyjne, w tym środki podawane doustnie, w postaci wstrzyknięć, przez skórę i w postaci implantów, w razie jednoczesnego stosowania z produktem Orkambi, nie są uznawane za skuteczną metodę zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A Iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Orkambi z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego [ Hypericum perforatum ]) (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek Zaleca się zachowanie ostrożności, stosując lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2. i 5.2).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaćma Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci i młodzieży leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem oraz iwakaftorem w monoterapii. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów i ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego zagrożenia związanego ze stosowaniem iwakaftoru (patrz punkt 5.3). U dzieci i młodzieży, u których rozpoczyna się stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem zaleca się przeprowadzanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. Pacjenci po przeszczepieniu narządu Nie przeprowadzono badań lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF po przebytym przeszczepie narządu. Z tego względu stosowanie u pacjentów po przeszczepie narządu nie jest zalecane. Interakcje z lekami immunosupresyjnymi, patrz punkt 4.5.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Biorąc pod uwagę ekspozycję oraz zalecane dawki, uważa się, że profil interakcji jest taki sam dla wszystkich mocy i postaci farmaceutycznych. Stosowany w monoterapii lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A, natomiast iwakaftor w monoterapii jest słabym inhibitorem CYP3A. Inne produkty lecznicze potencjalnie mogą wpływać na działania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku ich jednoczesnego stosowania, jak również lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może potencjalnie wpływać na działanie innych produktów leczniczych. Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na działanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem Inhibitory CYP3A Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A, nie wpływało na ekspozycję na lumakaftor, ale zwiększało 4,3-krotnie ekspozycję na iwakaftor.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Interakcje

Ze względu na działanie indukcyjne lumakaftoru na CYP3A, w stanie stacjonarnym, ekspozycja netto na iwakaftor w przypadku jednoczesnego podawania z inhibitorem CYP3A nie powinna przekroczyć wartości ekspozycji, gdy iwakaftor podawany jest w monoterapii, w zatwierdzonym dla monoterapii dawkowaniu 150 mg co 12 godzin. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A4. Jeżeli jednak rozpoczyna się stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, dawkę należy dostosować (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania z umiarkowanie silnymi i słabymi inhibitorami CYP3A. Induktory CYP3A Jednoczesne podawanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A, w minimalnym stopniu wpływało na wartość ekspozycji na lumakaftor, lecz zmniejszało ekspozycję (AUC) na iwakaftor o 57%.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Interakcje

Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie zaleca się dostosowywania dawki w przypadku stosowania z umiarkowanie silnymi i słabymi induktorami CYP3A. Potencjalny wpływ lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem na działanie innych produktów leczniczych Substraty CYP3A Lumakaftor jest silnym induktorem CYP3A. Stosowany w monoterapii iwakaftor jest słabym inhibitorem CYP3A. Spodziewanym efektem netto stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem jest silna indukcja CYP3A. Z tego względu jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z substratami CYP3A może zmniejszać ekspozycję na te substraty (patrz punkt 4.4). Substraty P-gp Badania in vitro wskazywały, że lumakaftor może potencjalnie zarówno hamować, jak i indukować P-gp. Ponadto badanie kliniczne z zastosowaniem iwakaftoru w monoterapii wykazało, że iwakaftor jest słabym inhibitorem P-gp.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Interakcje

Dlatego jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z substratami P-gp (np. digoksyną) może wpływać na ekspozycję na te substraty. Substraty CYP2B6 i CYP2C Nie przeprowadzono badań in vivo interakcji z substratami CYP2B6 oraz CYP2C. Badania in vitro wskazują, że lumakaftor może potencjalnie indukować CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, oraz CYP2C19, chociaż in vitro obserwowano również hamowanie CYP2C8 i CYP2C9. Ponadto badania in vitro wskazują, że iwakaftor może hamować CYP2C9. Z tego względu jednoczesne stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na substraty CYP2C8 i CYP2C9 (zwiększenie lub zmniejszenie), zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2C19 oraz istotnie zmniejszać ekspozycję na substraty CYP2B6. Potencjalne interakcje lumakaftoru stosowanego w skojarzeniu z iwakaftorem z transporterami Badania in vitro wykazały, że lumakaftor jest substratem białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein , BCRP).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu Orkambi z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami BCRP może zwiększać stężenie lumakaftoru w osoczu. Lumakaftor jest inhibitorem nośnika anionów organicznych (ang. organic anion transporter , OAT) 1 oraz 3. Lumakaftor i iwakaftor są inhibitorami BCRP. Jednoczesne podawanie produktu Orkambi z produktami leczniczymi będącymi substratami OAT1/3 oraz BCRP może zwiększać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu. Lumakaftor i iwakaftor nie są inhibitorami OATP1B1, OATP1B3 ani nośników kationów organicznych (ang. organic cation transporter , OCT) 1 oraz 2. Iwakaftor nie jest inhibitorem OAT1 ani OAT3. Interakcje potwierdzone i inne potencjalnie istotne interakcje W Tabeli 4 zamieszczono informacje dotyczące potwierdzonego lub spodziewanego wpływu lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem na inne produkty lecznicze, lub wpływu innych produktów leczniczych na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Interakcje

Informacje przedstawione w Tabeli 4 pochodzą głównie z badań in vitro . Podstawą do określenia zaleceń zawartych w Tabeli 4 w kolumnie „Uwagi kliniczne” były badania interakcji, znaczenie w praktyce klinicznej lub spodziewane interakcje wynikające z mechanizmów eliminacji. Jako pierwsze wymieniono interakcje o największym znaczeniu w praktyce klinicznej. Tabela 4. Interakcje potwierdzone i inne potencjalnie istotne interakcje – zalecenia dotyczące dawkowania podczas stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Interakcje

Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
Jednocześnie stosowane produkty lecznicze o największym znaczeniu w praktyce klinicznej
Leki przeciwalergiczne:
montelukast	↔ LUM, IWA
	↓ montelukast	Nie zaleca się dostosowywania dawki
Ze względu na	montelukastu. W uzasadnionych
indukcję	przypadkach w czasie jednoczesnego
CYP3A/2C8/2C9	podawania z lumakaftorem w skojarzeniu
przez LUM	z iwakaftorem należy odpowiednio
	monitorować stan kliniczny pacjenta.
	Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem
	może zmniejszać ekspozycję na
	montelukast, co może zmniejszać jego
	skuteczność.
feksofenadyna	↔ LUM, IWA
↑ lub ↓ feksofenadyna Ze względu na potencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki feksofenadyny. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na feksofenadynę.
Antybiotyki:
klarytromycyna, telitromycyna	↔ LUM↑ IWAZe względu na hamowanie CYP3A przez klarytromycynę, telitromycynę	Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, jeżeli podawanie klarytromycyny lub telitromycyny rozpoczyna się u pacjentów aktualnie przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem.
	↓ klarytromycyna, telitromycynaZe względu na indukcję CYP3A przez LUM	Rozpoczynając stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów aktualnie przyjmujących klarytromycynę lub telitromycynę, dawkę lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem w pierwszym tygodniu leczenia należy zmniejszyć do jednej tabletki na dobę.
		Należy rozważyć leczenie alternatywne dla wymienionych antybiotyków, takie jak azytromycyna. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na klarytromycynę i telitromycynę, co może zmniejszać ich skuteczność.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Interakcje

Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
erytromycyna	↔ LUM↑ IWAZe względu na hamowanie CYP3A przez erytromycynę	Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku jednoczesnego podawaniaz erytromycyną.
↓ erytromycyna Ze względu naindukcję CYP3A przez LUM	Należy rozważyć leczenie alternatywne dla erytromycyny, takie jak azytromycyna. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na erytromycynę, co może zmniejszać jej skuteczność.
Leki przeciwdrgawkowe:
karbamazepina, fenobarbital, fenytoina	↔ LUM↓ IWAZe względu na indukcję CYP3A przez wymienione leki przeciwdrgawkowe
↓ karbamazepina, fenobarbital, fenytoina Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami przeciwdrgawkowymi. Ekspozycja na iwakaftor i leki przeciwdrgawkowe może ulec istotnemu zmniejszeniu, co może zmniejszyć skuteczność obydwu substancji czynnych.
Leki przeciwgrzybicze:
itrakonazol*, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol	↔ LUM↑ IWAZe względu na hamowanie CYP3A przez wymienione leki przeciwgrzybicze	Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, jeżeli podawanie wymienionych leków przeciwgrzybiczych rozpoczyna sięu pacjentów aktualnie przyjmujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem.
↓ itrakonazol, ketokonazol, worykonazol Ze względu naindukcję CYP3A przez LUM	Rozpoczynając stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów aktualnie przyjmujących wymienione leki przeciwgrzybicze, dawkę lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem w pierwszym tygodniu leczenia należy zmniejszyć do jednej tabletki na dobę.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Interakcje

Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
	↓ pozakonazol Ze względu naindukcję UGT przez LUM	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami przeciwgrzybiczymi. Jeżeli stosowanie wymienionych leków jest konieczne, pacjentów należy bardzo dokładnie monitorować w celu wykrycia możliwych zakażeń grzybiczych występujących mimo leczenia przeciwgrzybiczego. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione przeciwgrzybicze produkty lecznicze, co może zmniejszać ich skuteczność.
flukonazol	↔ LUM↑ IWAZe względu na hamowanie CYP3A przez flukonazol	Nie zaleca się dostosowywania dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w przypadku jednoczesnego podawaniaz flukonazolem.
	↓ flukonazol Ze względu naindukcję przez LUM; flukonazol jest usuwany głównie przez nerki w postaci niezmienionej, obserwowano jednak niewielkie zmniejszenie ekspozycji na flukonazol podczas stosowania silnych induktorów.	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki flukonazolu. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na flukonazol,co może zmniejszać jego skuteczność.
Leki przeciwzapalne:
ibuprofen	↔ LUM, IWA
↓ ibuprofen Ze względu na indukcjęCYP3A/2C8/2C9przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki ibuprofenu. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na ibuprofen, co może zmniejszać jego skuteczność.
Antybiotyki przeciwprątkowe:

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Interakcje

Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
ryfabutyna, ryfampicyna*, ryfapentyna	↔ LUM↓ IWAZe względu na indukcję CYP3A przez antybiotyki przeciwprątkowe
↓ ryfabutyna Ze względu naindukcję CYP3A przez LUM	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi antybiotykami przeciwprątkowymi. Ekspozycja naiwakaftor może ulec zmniejszeniu, co może zmniejszać skuteczność lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem.Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki ryfabutyny. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na ryfabutynę, co może zmniejszać jej skuteczność.
↔ ryfampicyna, ryfapentyna
Benzodiazepiny:
midazolam, triazolam	↔ LUM, IWA
↓ midazolam, triazolamZe względu na indukcję CYP3A przez LUM	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi benzodiazepinami.Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem będzie zmniejszał ekspozycję na midazolam i triazolam, co zmniejszy ich skuteczność.
Hormonalne środki antykoncepcyjne:
etynyloestradiol, noretyndron i inne progestageny	↓ etynyloestradiol, noretyndron, i inne progestagenyZ powodu indukcji CYP3A/UGT by LUM	W przypadku jednoczesnego stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych z lumakaftorem w skojarzeniuz iwakaftorem, w tym środków podawanych doustnie, w postaci wstrzyknięć, przez skórę i w postaci implantów, nie należy traktować ich jako skutecznej metody antykoncepcji.Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne, co może zmniejszać ich skuteczność.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Interakcje

Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
Leki immunosupresyjne:
cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus (stosowane po przeszczepie narządu)	↔ LUM, IWA
↓ cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus, takrolimus Ze względu na indukcję CYP3A przez LUM	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z wymienionymi lekami immunosupresyjnymi. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem będzie zmniejszał ekspozycję na wymienione leki immunosupresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność. Nie przeprowadzono badań stosowania lumakaftoruw skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów po przeszczepie narządu.
Inhibitory pompy protonowej:
ezomeprazol, lanzoprazol, omeprazol	↔ LUM, IWA
↓ ezomeprazol, lanzoprazol, omeprazolZe względu na indukcję CYP3A/2C19 przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych inhibitorów pompy protonowej. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione inhibitory pompy protonowej, co może zmniejszać ich skuteczność.
Leki ziołowe:
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)	↔ LUM↓ IWAZe względu na indukcję CYP3A przez ziele dziurawca zwyczajnego	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem z zielem dziurawca zwyczajnego.Ekspozycja na iwakaftor może ulec zmniejszeniu, co może zmniejszać skuteczność lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem.
Inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze mające znaczenie w praktyce klinicznej
Leki przeciwarytmiczne:
digoksyna	↔ LUM, IWA
	↑ lub ↓ digoksyna Ze względu napotencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp	Stężenie digoksyny w surowicy należy kontrolować, a dawkę należy stopniowo zwiększać, aż do osiągnięcia pożądanego działania klinicznego. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na digoksynę.
Leki przeciwzakrzepowe:

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Interakcje

Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
dabigatran	↔ LUM, IWA
↑ lub ↓ dabigatran Ze względu napotencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp	W przypadku jednoczesnego podawania z lumakaftorem w skojarzeniuz iwakaftorem uzasadnione jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki dabigatranu. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na dabigatran.
warfaryna	↔ LUM, IWA
↑ lub ↓ warfaryna Ze względu napotencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie CYP2C9 przez LUM	Należy kontrolować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie warfarynyz lumakaftorem w skojarzeniuz iwakaftorem. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na warfarynę.
Leki przeciwdepresyjne:
cytalopram, escytalopram, sertralina	↔ LUM, IWA
↓ cytalopram, escytalopram, sertralinaZe względu na indukcję CYP3A/2C19 przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych leków przeciwdepresyjnych. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione leki przeciwdepresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność.
bupropion	↔ LUM, IWA
↓ bupropionZe względu na indukcję CYP2B6 przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych leków przeciwdepresyjnych. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na wymienione leki przeciwdepresyjne, co może zmniejszać ich skuteczność.
Kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym:
	↔ LUM, IWA

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Interakcje

Klasa jednocześnie stosowanego produktu leczniczego:Nazwa substancji czynnej	Działanie	Uwagi kliniczne
metyloprednizolon, prednizon	↓ metyloprednizolon, prednizonZe względu na indukcję CYP3A przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki wymienionych kortykosteroidówo działaniu ogólnoustrojowym. Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na metyloprednizolon i prednizon, co może zmniejszać ich skuteczność.
Antagoniści receptora H2:
ranitydyna	↔ LUM, IVA
↑ lub ↓ ranitydyna Ze względu na potencjalnie możliwą indukcję lub hamowanie P-gp	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne dostosowanie dawki ranitydyny. Lumakaftor w skojarzeniuz iwakaftorem może wpływać na ekspozycję na ranitydynę.
Doustne leki przeciwcukrzycowe:
repaglinid	↔ LUM, IWA
↓ repaglinid Ze względu naindukcję CYP3A/2C8 przez LUM	Aby osiągnąć pożądane działanie kliniczne, może być konieczne zastosowanie większej dawki repaglinidu. Lumakaftorw skojarzeniu z iwakaftorem może zmniejszać ekspozycję na repaglinid,co może zmniejszać jego skuteczność.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Interakcje

Uwagi: ↑ = wzrost stężenia, ↓ = zmniejszenie stężenia, ↔ = brak zmian; LUM = lumakaftor; IWA = iwakaftor. * Na podstawie badań klinicznych interakcji. Wszystkie inne prezentowanie interakcje są interakcjami przewidywanymi Fałszywie dodatnie wyniki badań moczu na obecność THC U pacjentów otrzymujących produkt Orkambi odnotowywano przypadki fałszywie dodatnich wyników badań przesiewowych moczu na obecność tetrahydrokannabinolu (ang. tetrahydro- cannabinol , THC). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnej metody do potwierdzenia wyników. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach lumakaftoru i iwakaftoru nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój płodu i reprodukcję, natomiast działanie obserwowano jedynie przy zastosowaniu dawek iwakaftoru szkodliwych dla matki (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności pożądane jest, aby unikać stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny matki wymaga podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że iwakaftor i lumakaftor przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych dotyczących wpływu lumakaftoru i (lub) iwakaftoru na płodność u ludzi. Lumakaftor nie wpływał na płodność i wskaźniki reprodukcyjne u samców i samic szczurów. Iwakaftor upośledzał płodność i wpływał na wskaźniki reprodukcyjne u samców i samic szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Iwakaftor, który jest jedną z substancji czynnych produktu Orkambi, wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Iwakaftor może powodować zawroty głowy (patrz punkt 4.8). Pacjentom, u których w trakcie przyjmowania produktu Orkambi wystąpią zawroty głowy, należy poradzić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu, aż objawy ustąpią.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: duszność (14,0%) , biegunka (11,0%) oraz nudności (10,2%) . Ciężkie działania niepożądane obejmowały objawy ze strony wątroby i dróg żółciowych, np. zwiększoną aktywność aminotransferaz (0,5%), cholestatyczne zapalenie wątroby (0,3%) oraz encefalopatię wątrobową (0,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane zidentyfikowane w trakcie 24-tygodniowych, kontrolowanych placebo badań klinicznych fazy III (badania 809-103 i 809-104) z udziałem pacjentów w wieku 12 lat i starszych oraz w trakcie 24-tygodniowego, kontrolowanego placebo badania z udziałem pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 809-109), z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR . Działania niepożądane wymienione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według częstości występowania.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane podczas leczenia wyłącznie iwakaftorem również wymieniono w Tabeli 5. Działania niepożądane uszeregowano zgodnie z klasyfikacją częstości występowania MedDRA: bardzo często ( ≥ 1/10), często ( ≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 5. Działania niepożądane u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz iwakaftor w monoterapii

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	bardzo często	Zapalenie jamy nosowej i gardła*
często	Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie błony śluzowej nosa
Zaburzenia psychiczne	nieznana	Depresja
Zaburzenia naczyniowe	niezbyt często	Nadciśnienie tętnicze
	bardzo często	Ból głowy, zawroty głowy*

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układunerwowego	niezbyt często	Encefalopatia wątrobowa†
Zaburzenia ucha i błędnika	często	Ból ucha*, uczucie dyskomfortu w uchu*, szumy w uszach*, przekrwienie błony bębenkowej*, zaburzenia czynności układu przedsionkowego*
niezbyt często	Niedrożność przewodu słuchowego*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	bardzo często	Niedrożność nosa, duszność, mokry kaszel, wzmożone wydzielanie plwociny
często	Nieprawidłowe oddychanie, ból jamy ustneji gardła, niedrożność zatok*, wyciek wodnisty z nosa, zaczerwienienie gardła*, skurczoskrzeli
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	Ból brzucha*, ból w nadbrzuszu, biegunka, nudności
często	Wzdęcia, wymioty
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	często	Podwyższona aktywność aminotransferaz wątrobowych
niezbyt często	Cholestatyczne zapalenie wątroby‡
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często	Wysypka
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	często	Nieregularne krwawienia miesiączkowe, bóle menstruacyjne, krwotok maciczny, guzypiersi*
niezbyt często	Obfite krwawienie miesiączkowe, brak miesiączki, krwawienia miesięczne występujące częściej niż fizjologicznie, zapalenie piersi*, ginekomastia*, zaburzenia brodawek sutkowych*, ból brodawkisutkowej*, rzadko występujące krwawienia miesięczne
Badania diagnostyczne	bardzo często	Bakterie w plwocinie*
często	Zwiększona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi
niezbyt często	Podwyższone ciśnienie tętnicze

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Działania niepożądane

*Działania niepożądane oraz częstości obserwowane u pacjentów w badaniach klinicznych dotyczących iwakaftoru w monoterapii. † 1 pacjent z 738 ‡ 2 pacjentów z 738 Dane dotyczące bezpieczeństwa, pochodzące od 1029 pacjentów w wieku 12 lat i starszych, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR , otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem dodatkowo przez okres do 96 tygodni w ramach długoterminowego uzupełniającego badania bezpieczeństwa i skuteczności leku (badanie 809-105) były podobne jak w 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo (patrz punkt 5.1). Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 0,8%, 2,0%, i 5,2% oraz 0,5%, 1,9%, i 5,1% odpowiednio w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz w grupie placebo.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych związanych z aktywnością aminotransferaz wynosiła 5,1% i 4,6% odpowiednio w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem i u pacjentów otrzymujących placebo. U siedmiu pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony wątroby, którym towarzyszył wzrost aktywności aminotransferaz, z czego w 3 przypadkach obserwowano jednoczesny wzrost całkowitego stężenia bilirubiny. Po przerwaniu stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem parametry czynnościowe wątroby u wszystkich pacjentów powróciły do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia lub uległy znaczącej poprawie (patrz punkt 4.4). Spośród 7 pacjentów z marskością wątroby w chwili rozpoczęcia leczenia i (lub) nadciśnieniem wrotnym, którzy otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w ramach badań fazy III kontrolowanych placebo, pogorszenie czynności wątroby, któremu towarzyszyły: wzrost aktywności AlAT, AspAT, wzrost stężenia bilirubiny oraz encefalopatia wątrobowa, obserwowano u jednego pacjenta.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Zdarzenie to wystąpiło w ciągu 5 dni od rozpoczęcia stosowania leku i ustąpiło po przerwaniu podawania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (patrz punkt 4.4). U pacjentów z CF z istniejącą wcześniej marskością wątroby wraz z nadciśnieniem wrotnym otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki dekompensacji czynności wątroby, w tym niewydolności wątroby prowadzącej do zgonu (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane ze strony układu oddechowego W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego (np. uczucia dyskomfortu w klatce piersiowej, duszności, skurczu oskrzeli i nieprawidłowego oddychania) wynosiła 26,3% w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w porównaniu do 17,0% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania tych działań niepożądanych była większa u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem leczenia mieli niższą FEV 1 .

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Działania niepożądane

W przybliżeniu 3/4 tych zdarzeń rozpoczynało się w trakcie pierwszego tygodnia leczenia i u większości pacjentów objawy ustąpiły bez konieczności przerywania stosowania leku. W większości były to działania niepożądane łagodne lub umiarkowane, nieciężkie i nie spowodowały przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy IIIb (badanie 809-011 [część B]) w grupie 46 pacjentów w wieku 12 lat i starszych z zaawansowaną chorobą płuc (ppFEV 1 < 40) (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 29,1 [zakres od 18,3 do 42,0]), częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego wynosiła 65,2%. W podgrupie 28 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od pełnej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (2 tabletki co 12 godzin), częstość występowania działań niepożądanych wynosiła 71,4%, natomiast u 18 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od zmniejszonej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem (1 tabletka co 12 godzin w okresie do 2 tygodni, następnie zwiększenie do pełnej dawki), częstość występowania działań niepożądanych wynosiła 55,6%.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Spośród pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od pełnej dawki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem, u jednego pacjenta wystąpiło ciężkie działanie niepożądane ze strony układu oddechowego, u trzech pacjentów dawka została później zmniejszona, a u trzech pacjentów przerwano leczenie. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od połowy dawki, nie obserwowano ciężkich działań niepożądanych ze strony układu oddechowego, nie zmniejszono dawki ani nie przerwano leczenia (patrz punkt 4.4). Zaburzenia miesiączkowania W trakcie badań 809-103 i 809-104 częstość występowania złożonych zaburzeń miesiączkowania (brak miesiączki, bóle menstruacyjne, obfite krwawienia miesiączkowe, nieregularne krwawienia miesiączkowe, krwotok maciczny, rzadko występujące krwawienia miesiączkowe oraz krwawienia występujące częściej niż fizjologicznie) wynosiła 9,9% w grupie pacjentek otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 1,7% u kobiet otrzymujących placebo.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Te zaburzenia miesiączkowania występowały częściej w podgrupie pacjentek przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne (25,0%) w porównaniu do pacjentek niestosujących antykoncepcji hormonalnej (3,5%) (patrz punkt 4.5). Działania te w większości były łagodne lub umiarkowane i nieciężkie. U pacjentek otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, 2/3 tych zdarzeń ustąpiły, a mediana czasu ich trwania wynosiła 10 dni. Podwyższone ciśnienie tętnicze W trakcie badań 809-103 i 809-104 działania niepożądane związane z podwyższonym ciśnieniem tętniczym (np. nadciśnienie tętnicze, podwyższone ciśnienie tętnicze) były obserwowane u 0,9% (7/738) pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem. Takich działań niepożądanych nie odnotowano w grupie placebo. U pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem (średnie wartości ciśnienia na początku badania: 114 mmHg ciśnienie skurczowe oraz 69 mmHg ciśnienie rozkurczowe) maksymalny wzrost ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości na początku badania wynosił 3,1 mmHg oraz 1,8 mmHg, odpowiednio dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących placebo (średnie wartości ciśnienia na początku badania: 114 mmHg ciśnienie skurczowe oraz 69 mmHg ciśnienie rozkurczowe) maksymalny wzrost ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości na początku badania wynosił 0,9 mmHg oraz 0,9 mmHg, odpowiednio dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. Odsetek pacjentów, u których co najmniej podczas dwóch pomiarów stwierdzono wartość ciśnienia skurczowego >140 mmHg lub ciśnienia rozkurczowego >90 mmHg, wynosił odpowiednio 3,4% oraz 1,5% w grupie leczonej iwakaftorem w skojarzeniu z lumakaftorem, w porównaniu do 1,6% oraz 0,5% w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem oceniano u 46 pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 2 lat (badanie 809-122), 60 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat (badanie 809-115), 161 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badania 809-011 i 809-109) oraz u 194 pacjentów w wieku od 12 do 17 lat, z CF z homozygotyczną mutacją F508del , którzy otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w ramach badań klinicznych.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w wieku od 12 do 17 lat wzięli udział w badaniach 809-103 i 809-104. Ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży na ogół pokrywa się z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów. Nieliczne wybrane działania niepożądane zgłaszane są zwłaszcza w populacji dzieci i młodzieży. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania pochodzące z trwającego 96 tygodni uzupełniającego badania przedłużonego z udziałem 57 pacjentów w wieku 2 lat i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR były zasadniczo zgodne z wynikami trwającego 24 tygodnie badania poprzedzającego prowadzonego u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat (badanie 809-115) oraz danymi o bezpieczeństwie dotyczącymi pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania pochodzące z trwającego 96 tygodni uzupełniającego badania przedłużonego z udziałem 239 pacjentów w wieku 6 lat i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR (badanie 809-110) były zasadniczo zgodne z wynikami trwających 24 tygodnie badań poprzedzających prowadzonych u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badania 809-011 i 809-109).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku do poniżej 12 lat Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III z udziałem 58 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 809-011) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 5,3%, 8,8%, i 19,3%. U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny > 2 × GGN. Poza jednym pacjentem, u którego przerwano stosowanie leku, u wszystkich pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz dawkowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem kontynuowano lub z powodzeniem wznowiono po przerwaniu. W trakcie 24-tygodniowego, kontrolowanego placebo badania klinicznego fazy III z udziałem 204 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (badanie 809-011) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 1,0%, 4,9%, i 12,6% u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 2,0%, 3,0% i 7,9% u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Działania niepożądane

U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny > 2 × GGN. U dwóch pacjentów z grupy otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz u dwóch pacjentów z grupy otrzymującej placebo przerwano leczenie z powodu podwyższonej aktywności aminotransferaz. W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III z udziałem 60 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat (badanie 809-115) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5, i >3 × GGN wynosiła 8,3% (5/60), 11,7% (7/60), i 15,0% (9/60). U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny > 2 × GGN. U trzech pacjentów przerwano leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem z powodu podwyższonej aktywności aminotransferaz. W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III z udziałem 46 pacjentów w wieku od 1 roku do poniżej 2 lat (badanie 809-122) częstość występowania maksymalnej aktywności aminotransferazy (AlAT lub AspAT) >8, >5 i >3 × GGN wynosiła 2,2% (1/46), 4,3%% (2/46), i 10,9% (5/46).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Działania niepożądane

U żadnego pacjenta nie stwierdzono całkowitego stężenia bilirubiny >2 × GGN. U jednego pacjenta przerwano leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem z powodu podwyższonej aktywności aminotransferaz. Działania niepożądane ze strony układu oddechowego W trakcie 24-tygodniowego, otwartego badania klinicznego fazy III (badanie 809-011) z udziałem 58 pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 91,4) częstość występowania działań niepożądanych ze strony układu oddechowego wynosiła 6,9% (4/58). W trakcie 24-tygodniowego, kontrolowanego placebo badania klinicznego fazy III (badanie 809-109) z udziałem pacjentów w wieku 6 do poniżej 12 lat (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 89,8) częstość występowania objawów ze strony układu oddechowego wynosiła 18,4% u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 12,9% u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Działania niepożądane

Podczas serii badań spirometrycznych wykonywanych na początku leczenia zaobserwowano spadek wartości ppFEV 1 po podaniu dawki. Bezwzględna zmiana wartości po upływie od 4 do 6 godzin po podaniu leku w stosunku do stanu przed podaniem wynosiła -7,7 w dniu 1. i -1,3 w dniu 15. u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem. W 16. tygodniu wartość ppFEV 1 przestała spadać po podaniu leku. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje specjalne antidotum w przypadku przedawkowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Leczenie przedawkowania polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego obejmującego monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Działania niepożądane, które wystąpiły z częstotliwością większą o ≥5%, po zastosowaniu dawek wyższych niż terapeutyczne, w porównaniu do okresu stosowania dawek terapeutycznych, to ból głowy, uogólniona wysypka oraz zwiększona aktywność aminotransferaz.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach układu oddechowego; kod ATC: R07AX30 Mechanizm działania Białko CFTR tworzy kanał chlorkowy i obecne jest na powierzchni komórek nabłonkowych wielu narządów. Mutacja F508del wpływa na białko CFTR na wiele sposobów, przede wszystkim zaburzając przetwarzanie białek i transport komórkowy, co prowadzi do zmniejszenia ilości białka CFTR na powierzchni komórki. Białko F508del-CFTR, które w niewielkiej ilości dociera do powierzchni komórki, charakteryzuje się niewielkim prawdopodobieństwem otwarcia kanału (upośledzone bramkowanie kanału). Lumakaftor jest substancją korygującą białko CFTR, która działa bezpośrednio na białko F508del-CFTR, usprawniając przetwarzanie i transport komórkowy białka, dzięki czemu zwiększa się ilość funkcjonalnego białka CFTR na powierzchni komórki.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Iwakaftor jest substancją wzmacniającą działanie białka CFTR, która nasila transport jonów chlorkowych poprzez zwiększenie prawdopodobieństwa otwarcia kanału (lub bramkowania) tworzonego przez białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania lumakaftoru i iwakaftoru jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka F508del-CFTR na powierzchni komórki, czego skutkiem jest zwiększony transport jonów chlorkowych. Dokładne mechanizmy, za pomocą których lumakaftor usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka F508del-CFTR, a iwakaftor wzmacnia działanie białka F508del-CFTR, nie zostały poznane. Działanie farmakodynamiczne Wpływ na stężenie jonów chlorkowych w pocie W badaniu klinicznym fazy II kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą oceniano zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w odpowiedzi na podanie lumakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym 10 pacjentów (z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR ) ukończyło leczenie obejmujące podawanie lumakaftoru w monoterapii w dawce 400 mg co 12 godzin przez 28 dni, a następnie dodanie do schematu iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godzin przez kolejne 28 dni. Natomiast 25 pacjentów (z homozygotyczną i heterozygotyczną mutacją F508del ) ukończyło badanie, otrzymując placebo. Różnica pomiędzy monoterapią lumakaftorem w dawce 400 mg co 12 godzin a placebo, oceniana jako średnia wartość zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 28. dnia była statystycznie istotna i wynosiła -8,2 mmol/l (95% CI: -14, -2). Różnica pomiędzy grupą otrzymującą lumakaftor w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, podawanym co 12 godzin, a grupą placebo, oceniana jako średnia wartość zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do 56. dnia była statystycznie istotna i wynosiła -11 mmol/l (95% CI: -18, -4).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 809-109 z udziałem pacjentów z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR w wieku od 6 do poniżej 12 lat różnica między grupami leczenia (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów) w stężeniu jonów chlorkowych w pocie dla wartości bezwzględnej zmiany w 24. tygodniu w porównaniu z placebo wynosiła -24,9 mmol/l (nominalna wartość p < 0,0001). Różnica między grupami leczenia (średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów) dla średniej wartości bezwzględnej zmiany stężenia jonów chlorkowych w pocie w dniu 15. i w tygodniu 4. w porównaniu z placebo wynosiła -20,8 mmol/l (95% CI: -23,4, -18,2; nominalna wartość p < 0,0001). W badaniu 809-115 z udziałem pacjentów z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR w wieku od 2 do 5 lat średnia wartość bezwzględnej zmiany w stężeniu jonów chlorkowych w pocie w obrębie grupy leczenia od wartości początkowej do 24. tygodnia wynosiła -31,7 mmol/l (95% CI: -35,7, -27,6).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo średnia wartość bezwzględnej zmiany w stężeniu jonów chlorkowych w pocie od 24. tygodnia do 26. tygodnia po dwutygodniowym okresie wymywania leku (w celu oceny odpowiedzi podczas przerwy w leczeniu) wzrosła o 33,0 mmol/l (95% CI: 28,9, 37.1; nominalna wartość p < 0,0001), co oznaczało powrót do wartości początkowych po usunięciu leku z organizmu. W 24. tygodniu u 16% dzieci stężenie jonów chlorkowych w pocie zmniejszyło się do wartości poniżej 60 mmol/l, a u żadnego dziecka wartość ta nie spadła poniżej 30 mmol/l. Badanie 809- 122 z udziałem pacjentów z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR w wieku od 1 roku do poniżej 2 lat wykazało, że leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem zmniejszało stężenie jonów chlorkowych w pocie w 4. tygodniu i działanie to utrzymywało się do 24. tygodnia. Średnia wartość bezwzględnej zmiany w stężeniu jonów chlorkowych w pocie od wartości początkowej wynosiła w 24. tygodniu -29,1 (13,5) mmol/l (95% CI: -34,8, -23,4).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo średnia wartość bezwzględnej zmiany w stężeniu jonów chlorkowych w pocie od 24. tygodnia do 26. tygodnia po dwutygodniowym okresie wymywania leku wynosiła 27 ,3 (11,1) mmol/l (95% CI: 22,3, 32,3). Zmiana ta oznaczała powrót do wartości początkowych po usunięciu leku z organizmu . Zmiany FEV 1 W badaniu klinicznym fazy II kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą oceniano również zmiany ppFEV 1 w odpowiedzi na podanie lumakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych. Różnica pomiędzy monoterapią lumakaftorem w dawce 400 mg co 12 godzin a placebo, oceniana jako średnia wartość bezwzględnej zmiany ppFEV 1 , wynosiła -4,6% (95% CI: -9,6, 0,4) od początku badania do 28. dnia, 4,2% (95% CI: –1,3, 9,7) od początku badania do 56. dnia oraz 7,7% (95% CI: 2,6, 12,8; istotne statystycznie) od 28. do 56. dnia (po dołączeniu iwakaftoru do monoterapii lumakaftorem).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie częstości akcji serca W trakcie 24-tygodniowych badań klinicznych fazy III kontrolowanych placebo maksymalne zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 6 uderzeń na minutę, w porównaniu do wartości na początku badania, obserwowano w 1. oraz 15. dniu, około 4 do 6 godzin po podaniu. Po 15. dniu nie monitorowano częstości akcji serca po podaniu produktu leczniczego w tych badaniach. Od 4. tygodnia w grupie pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem zmiana średniej częstości akcji serca przed podaniem produktu leczniczego wynosiła od 1 do 2 uderzeń na minutę poniżej wartości na początku badania. Odsetek pacjentów, u których częstość akcji serca podczas leczenia wynosiła <50 uderzeń na minutę, wynosił 11% w grupie pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem, w porównaniu do 4,9% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca W szczegółowym badaniu klinicznym QT, w którym oceniano lumakaftor 600 mg raz na dobę + iwakaftor 250 mg co 12 godzin oraz lumakaftor 1000 mg raz na dobę + iwakaftor 450 mg co 12 godzin, nie obserwowano żadnych znaczących zmian w długości odstępu QTc ani w ciśnieniu tętniczym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne z udziałem pacjentów z CF w wieku 12 lat i starszych, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR Skuteczność lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, z udziałem 1108 klinicznie stabilnych pacjentów z CF, w których 737 pacjentów randomizowano do grup otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów w obydwóch badaniach klinicznych randomizowano w stosunku 1:1:1, odpowiednio do grupy otrzymującej lumakaftor w dawce 600 mg raz na dobę oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin, lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin lub placebo. Pacjenci przyjmowali badany lek razem w posiłkiem zawierającym tłuszcze, przez 24 tygodnie, oprócz przepisanego im leczenia CF (np. leki rozszerzające oskrzela, antybiotyki wziewne, dornaza alfa i hipertoniczny roztwór soli). Pacjenci biorący udział w tych badaniach kwalifikowali się do badania przedłużonego z zastosowaniem ślepej próby. W badaniu 809-103 oceniano 549 pacjentów z CF, w wieku 12 lat i starszych (średnia wieku 25,1 lat) z ppFEV 1 w chwili włączania do badania pomiędzy 40 a 90 (średnia wartość ppFEV 1 60,7 na początku badania [zakres od 31,1 do 94,0]).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 809-104 oceniano 559 pacjentów w wieku 12 lat i starszych (średnia wieku 25,0 lat) z ppFEV 1 w chwili włączania do badania pomiędzy 40 a 90 (średnia wartość ppFEV 1 na początku badania 60,5 [zakres od 31,3 do 99,8]). Z badania wykluczano pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono zakażenia mikroorganizmami takimi jak Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa lub Mycobacterium abscessus lub u których stwierdzono 3 lub więcej nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby (AlAT, AspAT, AP, GGT ≥3 razy GGN lub całkowite stężenie bilirubiny ≥2 razy GGN). Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności w obydwu badaniach była wartość bezwzględnej zmiany ppFEV 1 , od początku badania do 24. tygodnia. Inne zmienne w ocenie skuteczności to względna zmiana ppFEV 1 w porównaniu do początku badania, bezwzględna zmiana wskaźnika masy ciała (BMI) w porównaniu do początku badania, bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R, odsetek pacjentów, u których względna zmiana ppFEV 1 od początku badania do 24.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia wynosiła ≥5%, oraz liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (w tym zaostrzenia wymagające hospitalizacji lub dożylnej antybiotykoterapii), do 24. tygodnia. W obydwu badaniach klinicznych stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem powodowało statystycznie istotną poprawę wartości ppFEV 1 (patrz Tabela 6). Średnia poprawa wartości ppFEV 1 następowała szybko (15. dzień) i utrzymywała się przez 24 tygodnie. W 15. dniu różnica pomiędzy grupą otrzymująca lumakaftor w dawce 400 mg/iwakaftor w dawce 250 mg, co 12 godzin, a grupą placebo, oceniana jako średnia wartość bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV 1 , w porównaniu do początku badania, wynosiła 2,51 punktu procentowego w analizie zbiorczej dla badań 809-103 i 809-104 (p < 0,0001). Poprawę wartości ppFEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, stopnia ciężkości choroby, płci oraz regionu geograficznego.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badań klinicznych lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem fazy III włączono 81 pacjentów z ppFEV 1 na początku badania <40. W tej podgrupie pacjentów różnica pomiędzy grupami leczenia była porównywalna do tej, jaką obserwowano u pacjentów z ppFEV 1 ≥40. W 24. tygodniu różnica pomiędzy grupą otrzymującą lumakaftor w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin, a grupą placebo, dla średniej wartości bezwzględnej zmiany (95% CI) ppFEV 1 w porównaniu do początku badania, w analizie zbiorczej dla badań 809-103 i 809-104, wynosiła 3,39 punktu procentowego (p=0,0382) w przypadku pacjentów z wartością ppFEV 1 <40 oraz 2,47 punktu procentowego (p < 0,0001) w przypadku pacjentów z wartością ppFEV 1 ≥40. Tabela 6. Podsumowanie pierwszorzędowych i najważniejszych drugorzędowych wyników badania 809-103 i badania 809-104*

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 809-103	Badanie 809-104	Analiza zbiorcza (badanie 809-103 ibadanie 809-104)
Placebo (n=184)	LUM400 mg co12 godz./ IWA250 mg co12 godz. (n=182)	Placebo (n=187)	LUM400 mg co12 godz./ IWA250 mg co12 godz. (n=187)	Placebo (n=371)	LUM400 mg co12 godz./ IWA250 mg co12 godz. (n=369)
Bezwzg lędna zmiana wartoś ci ppFEV 1 w24. tyg odniu (punkt yprocent owe)	Różnica pomiędz y grupamileczenia	–	2,41 (p=0,0003)†	–	2,65 (p=0,0011) †	–	2,55 (p<0,000 1)
Zmiana w obrębi e grupy leczenia	-0,73 (p=0,2168)	1,68 (p=0,0051)	-0,02 (p=0,9730)	2,63 (p<0,000 1)	-0,39 (p<0,3494)	2,16 (p<0,000 1)
Względ na zmiana wartoś ci ppFEV 1 w24. tyg odniu (%)	Różnica pomiędz y grupamileczenia	–	4,15 (p=0,0028)†	–	4,69 (p=0,0009)†	–	4,4 (p<0,000 1)
Zmiana w obrębi e grupy leczenia	-0,85 (p=0,3934)	3,3 (p=0,0011)	0,16 (p=0,8793)	4,85 (p<0,000 1)	-0,34 (p=0,6375)	4,1 (p<0,000 1)
Bezwzg lędna zmiana wskaźn ika masy ciała (BMI)w24. tyg odniu (kg/m2)	Różnica pomiędz y grupamileczenia	–	0,13 (p=0,1938)	–	0,36 (p=0,0001)†	–	0,24 (p=0,000 4)
Zmiana w obrębi e grupy leczenia	0,19 (p=0,0065)	0,32 (p<0,0001)	0,07 (p=0,2892)	0,43 (p<0,000 1)	0,13 (p=0,0066)	0,37 (p<0,000 1)

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie 809-103	Badanie 809-104	Analiza zbiorcza (badanie 809-103 ibadanie 809-104)
Placebo (n=184)	LUM400 mg co12 godz./ IWA250 mg co12 godz. (n=182)	Placebo (n=187)	LUM400 mg co12 godz./ IWA250 mg co12 godz. (n=187)	Placebo (n=371)	LUM400 mg co12 godz./ IWA250 mg co12 godz. (n=369)
Bezwzg lędna zmiana punkto wej oceny objawó w ze strony układu oddech owego według kwestio nariusz aCFQ-Rw24. tyg odniu (punkty)	Różnica pomiędz y grupamileczenia	–	1,5 (p=0,3569)	–	2,9 (p=0,073 6)	–	2,2 (p=0,051 2)
Zmiana w obrębi e grupy leczenia	1,1 (p=0,3423)	2,6 (p=0,0295)	2,8 (p=0,0152)	5,7 (p<0,000 1)	1,9 (p=0,0213)	4,1 (p<0,000 1)
Odsete k pacjent ów ze względ ną zmianą ppFEV 1 w24. tyg odniu≥5%	%	25%	32%	26%	41%	26%	37%
Iloraz szans	–	1,43 (p=0,1208)	–	1,90 (p=0,003 2)	–	1,66 (p=0,001 3)
Liczba zaostrz eń objawó w ze strony płuc do 24.tygodni a	liczba zdarzeń (odsetek/ 48 tyg.)	112 (1,07)	73 (0,71)	139 (1,18)	79 (0,67)	251 (1,14)	152(0,70)
Iloraz wskaźnik ów	–	0,66 (p=0,0169)	–	0,57 (p=0,000 2)	–	0,61 (p<0,000 1)

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*W każdym badaniu przeprowadzono analizę hierarchiczną w obrębie każdej grupy otrzymującej aktywne leczenie, dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych, w odniesieniu do grupy placebo, dla każdego etapu, p≤0,0250, dla wszystkich poprzednich badań zastosowanie miał ten sam poziom ufności dla stwierdzenia istotności statystycznej. † Wskazuje istotność statystyczną potwierdzoną analizą hierarchiczną. W 24. tygodniu odsetek pacjentów, u których nie wystąpiły zaostrzenia objawów ze strony płuc, był istotnie wyższy u pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w porównaniu do grupy placebo. W analizie zbiorczej iloraz wskaźników zaostrzeń do 24. tygodnia, u osób otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (lumakaftor w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin; n=369), wynosił 0,61 (p<0,0001), co odpowiada redukcji względnej o 38% w porównaniu do placebo.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość zdarzeń, w ujęciu rocznym obejmującym 48 tygodni, wynosiła 0,70 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 1,14 w grupie otrzymującej placebo. Stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem istotnie zmniejszało ryzyko zaostrzeń wymagających hospitalizacji o 61% w porównaniu do placebo (iloraz wskaźników =0,39, p<0,0001; częstość zdarzeń/48 tygodni wynosiła 0,17 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,45 w grupie placebo) oraz zmniejszało liczbę zaostrzeń wymagających antybiotykoterapii dożylnej o 56% (iloraz wskaźników=0,44, p<0,0001; częstość zdarzeń/48 tygodni wynosiła 0,25 w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem oraz 0,58 w grupie placebo). Wyniki te nie zostały uznane za statystycznie istotne, co potwierdziła analiza hierarchiczna dla pojedynczych badań.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie uzupełniające dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności długoterminowej Badanie 809-105 było wieloośrodkowym uzupełniającym badaniem przedłużonym fazy III, prowadzonym metodą grup równoległych, z udziałem pacjentów z CF, w tym pacjentów w wieku 12 lat i starszych będących uczestnikami badań 809-103 i 809-104. To badanie przedłużone zostało zaprojektowane do oceny bezpieczeństwa i skuteczności podczas długoterminowego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Spośród 1108 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu 809-103 i 809-104, niezależnie od przydzielonej grupy leczenia, u 1029 (93%) podawano produkt i stosowano leczenie aktywne w badaniu 809-105 (lumakaftor w dawce 600 mg raz na dobę oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin lub lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin) przez dodatkowy okres do 96 tygodni (tj. całkowity okres wyniósł do 120 tygodni).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowa analiza skuteczności tego przedłużonego badania objęła dane uzyskane do 72. tygodnia badania 809-105, natomiast analiza wrażliwości została przeprowadzona na podstawie danych uzyskanych do 96. tygodnia badania 809-105. U pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 809-103 lub 809-104 efekt leczenia utrzymywał się przez okres dodatkowych 96 tygodni badania 809-105, przy czym za wartość odniesienia przyjęto wartość początkową. W przypadku pacjentów, u których zmieniono terapię z placebo na substancję czynną, obserwowano zmiany podobne do obserwowanych u pacjentów, którzy w badaniu 809-103 lub 809-104 otrzymywali lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (patrz Tabela 6). Wyniki badania 809-105 zostały przedstawione na Rycinie 1 oraz w Tabeli 7. Wizyta Lumakaftor 400 mg co 12 godzin, iwakaftor 250 mg co 12 godzin Placebo/lumakaftor 400 mg co 12 godzin, iwakaftor 250 mg co 12 godzin Placebo 15 4 8 16 24 d15 tydz. 8 tydz. 16 tydz. 24 tydz.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

36 tydz.48 tydz. 60 tydz.72 tydz. 84 tydz. 96 kont. kont. kont. Wart.pocz d tydz. tydz. tydz. tydz. kont. kont. kont. kont. kont. kont. kont.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana bezwzględnej wartości ppFEV 1 , średnie obliczone metodą najmniejszych Rycina 1. Bezwzględna zmiana wartości należnej FEV 1 w czasie każdej z wizyt od punktu początkowego†. † Z badań 809-103, 809-104 oraz 809-105. Tabela 7. Długoterminowy wpływ stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 809-105*

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo zmienione na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniuz iwakaftorem 250 mgco 12 godzin (n=176)**	Lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniuz iwakaftorem 250 mg co 12 godzin(n=369)†
Wartość początkowa i końcowa	Średnia(SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI)	Wartośćp	Średnia(SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI)	Wartośćp
Wartość początkowa ppFEV1‡	60,2(14,7)			60,5(14,1)
Bezwzględna zmiana wartości ppFEV1 od wartości początkowej (punkty procentowe)
72. tydzień przedłużenia		(n=134) 1,5(0,2; 2,9)	0,0254		(n=273) 0,5(-0,4; 1,5)	0,2806
96. tydzień przedłużenia		(n=75)0,8(-0,8; 2,3)	0,3495		(n=147) 0,5(-0,7; 1,6)	0,4231
Względna zmiana wartości ppFEV1 od wartości początkowej (%)
72. tydzień przedłużenia		(n=134) 2,6(0,2; 5,0)	0,0332		(n=273) 1,4(-0,3; 3,2)	0,1074
96. tydzień przedłużenia		(n=75)1,1(-1,7; 3,9)	0,4415		(n=147) 1,2(-0,8; 3,3)	0,2372

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo zmienione na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniuz iwakaftorem 250 mg co 12 godzin (n=176)**	Lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniuz iwakaftorem 250 mg co 12 godzin(n=369)†
Wartość początkowa i końcowa	Średnia(SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI)	Wartośćp	Średnia(SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI)	Wartośćp
Wartość początkowa BMI(kg/m2)‡	20,9 (2,8)			21,5(3,0)
Bezwzględna zmiana wartości BMI od wartości początkowej (kg/m2)
72. tydzień przedłużenia		(n=145) 0,62(0,45; 0,79)	<0,0001		(n=289) 0,69(0,56; 0,81)	<0,0001
96. tydzień przedłużenia		(n=80)0,76(0,56; 0,97)	<0,0001		(n=155)0,96(0,81; 1,11)	<0,0001
Wartość początkowa punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariuszaCFQ-R (punkty)‡	70,4(18,5)			68,3(18,0)
Bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego wedługkwestionariusza CFQ-R (punkty)
72. tydzień przedłużenia		(n=135) 3,3(0,7; 5,9)	0,0124		(n=269) 5,7(3,8; 7,5)	<0,0001
96. tydzień przedłużenia		(n=81)0,5(-2,7; 3,6)	0,7665		(n=165)3,5(1,3; 5,8)	0,0018

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo zmienione na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniuz iwakaftorem 250 mg co 12 godzin (n=176)**	Lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniuz iwakaftorem 250 mg co 12 godzin(n=369)†
Wartość początkowa i końcowa	Średnia(SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI)	Wartośćp	Średnia(SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI)	Wartośćp
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (zdarzeń)** † ***
Liczba zdarzeń na pacjentorok (95% CI)(odsetek/48 tygodni)		0,69(0,56; 0,85)			0,65(0,56; 0,75)
Liczba zdarzeń wymagających hospitalizacji na pacjentorok (95% CI)(odsetek/48 tygodni)		0,30(0,22; 0,40)			0,24(0,19; 0,29)
Liczba zdarzeń wymagających podania dożylnego antybiotyku na pacjentorok (95% CI)(odsetek/48 tygodni)		0,37(0,29; 0,49)			0,32(0,26; 0,38)

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* W sumie 82% pacjentów (421 z 516 zakwalifikowanych) ukończyło 72. tydzień tego badania; 42% pacjentów ukończyło 96. tydzień. Większość pacjentów przerwała udział w badaniu ze względów innych niż bezpieczeństwo. ** W przypadku pacjentów kontynuujących leczenie z badań 809-103 i 809-104 (zmiana z placebo na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem) całkowita ekspozycja wyniosła do 96 tygodni. Podawanie lumakaftoru w dawce 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg co 12 godzin jest zgodne z zalecanym dawkowaniem. *** Odsetek przypadków na pacjentorok został przeliczony na rok na podstawie danych z 48 tygodni † W przypadku pacjentów kontynuujących leczenie z badań 809-103 i 809-104 (pozostający w grupie otrzymującej lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem) całkowita ekspozycja wyniosła do 120 tygodni. Podawanie lumakaftoru w dawce 400 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg, co 12 godzin, jest zgodne z zalecanym dawkowaniem.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Wartością początkową była wartość początkowa w badaniu 809-105 dla grupy zmieniającej leczenie z placebo na lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin. Za wartość początkową dla grupy otrzymującej lumakaftor 400 mg co 12 godzin w skojarzeniu z iwakaftorem 250 mg co 12 godzin, przyjęto wartość początkową dla badań 809-103 i 809-104. Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR Badanie 809-102 było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem fazy II, kontrolowanym placebo, z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 125 pacjentów z CF w wieku 18 lat i starszych, z wartością ppFEV 1 od 40 do 90 włącznie, z mutacją F508del na jednym allelu, oraz z mutacją na drugim allelu, która może prowadzić do braku wytwarzania białka CFTR, lub która in vitro prowadzi do braku odpowiedzi na podawanie iwakaftoru.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali albo lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem (n=62) albo placebo (n=63), oprócz przepisanego im leczenia CF. Pierwszorzędowym punktem końcowym była poprawa czynności płuc, mierzona jako średnia wartość bezwzględnej zmiany ppFEV 1 od początku badania do 56. dnia. Stosowanie lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem nie prowadziło do znacznej poprawy ppFEV 1 z uwzględnieniem placebo u pacjentów z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR (różnica pomiędzy grupami leczenia 0,60 [p=0,5978]) i do braku jakiejkolwiek znaczącej poprawy wskaźnika masy ciała (BMI) lub masy ciała (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania kliniczne z udziałem pacjentów z CF w wieku od 6 do poniżej 12 lat, z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR Badanie 809-109 było trwającym 24 tygodnie, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym fazy III z udziałem 204 pacjentów z CF w wieku od 6 do poniżej 12 lat (średnia wieku 8,8 roku).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 809-109 oceniano pacjentów ze wskaźnikiem klirensu płuc (LCI 2,5 ) ≥7,5 podczas początkowej wizyty przesiewowej (średni wskaźnik LCI 2,5 10,28 na początku badania [zakres: 6,55 do 16,38]) i ppFEV 1 ≥70 podczas wizyty przesiewowej (średnia wartość ppFEV 1 89,8 na początku badania [zakres: 48,6 do 119,6]). Oprócz zaleconego leczenia CF pacjenci otrzymywali lumakaftor w dawce 200 mg w skojarzeniu z iwakaftorem w dawce 250 mg co 12 godzin (n=103) lub placebo (n=101). Z badania wykluczano pacjentów, u których stwierdzano 2 lub więcej nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby (AlAT, AspAT, AP, GGT ≥3 razy GGN) lub AlAT bądź AspAT >5 × GGN, lub całkowite stężenie bilirubiny >2 razy GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była wartość bezwzględnej zmiany LCI 2,5 od początku badania do 24. tygodnia. Główne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę stężenia jonów chlorkowych w pocie od początku badania do dnia 15. oraz w 4. i 24.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu (patrz Działanie farmakodynamiczne), bezwzględną zmianę wskaźnika BMI od początku badania do 24. tygodnia, bezwzględną zmianę punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R od początku badania do 24. tygodnia. Wyniki te przedstawiono w Tabeli 8 poniżej: Tabela 8. Zestawienie pierwszorzędowych i głównych drugorzędowych punktów końcowych w badaniu 809-109

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (n=101)	200 mg lumakaftoru+ 250 mg iwakaftoru co 12 godz.(n=103)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Bezwzględna zmiana wskaźnika klirensu płuc (LCI2,5) od początku badania do 24. tygodnia	Różnica między grupami leczenia	–	-1,09 (p<0,0001)
Zmiana wewnątrzgrupowa	0,08 (p=0,5390)	-1,01 (p<0,0001)
Główne drugorzędowe punkty końcowe*
Bezwzględna zmiana wskaźnika BMI w24. tygodniu (kg/m2)	Różnica między grupami leczenia	–	0,11 (p=0,2522)
Zmianawewnątrzgrupowa	0,27 (p=0,0002)	0,38 (p<0,0001)
Bezwzględna zmiana ocenypunktowej wg CFQ-R do24. tygodnia	Różnica między grupami leczenia	–	2,5 (p=0,0628)
Zmiana wewnątrzgrupowa	3,0 (p=0,0035)	5,5 (p<0,0001)

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Badanie obejmowało główne drugorzędowe punkty końcowe i inne drugorzędowe punkty końcowe. Oceniano także procent wartości należnej FEV 1 (ppFEV 1 ) jako klinicznie istotny inny drugorzędowy punkt końcowy. U pacjentów otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem różnica między grupami leczenia dla średniej wartości zmiany bezwzględnej ppFEV 1 od początku badania do 24. tygodnia wynosiła 2,4 (p = 0,0182). Pacjenci z mukowiscydozą w wieku co najmniej 6 lat uczestniczący w badaniach 809-011 i 809-109 zostali włączeni do wieloośrodkowego uzupełniającego badania przedłużonego fazy III (badanie 809-110). To badanie przedłużone zostało zaprojektowane do oceny bezpieczeństwa i skuteczności podczas długoterminowego stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Spośród 262 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu 809-011 lub 809-109, niezależnie od przydzielonej grupy leczenia, u 239 (91%) podawano produkt i stosowano leczenie aktywne w badaniu przedłużonym (pacjenci w wieku od 6 do poniżej 12 lat otrzymywali lumakaftor w dawce 200 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin; pacjenci w wieku ≥12 otrzymywali lumakaftor w dawce 400 mg co 12 godzin oraz iwakaftor w dawce 250 mg co 12 godzin) przez dodatkowy okres do 96 tygodni (tj.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

całkowity okres wyniósł do 120 tygodni) (patrz punkt 4.8). Drugorzędowe wyniki oceny skuteczności oraz częstość zdarzeń zaostrzenia objawów ze strony płuc na pacjentorok przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9. Długotrwały wpływ stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu 809-110

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Zmiana placebo na lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem(P-L/I) (n = 96)*	Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem – lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem(L/I-L/I) (n = 143)*
Wartość początkowai końcowa	Średnia (SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI)	Średnia(SD)	Średnia obliczona metodą najmniejszychkwadratów (95% CI)
	n = 101		n = 128
Wartość początkowa wskaźnika LCI2,5‡**	10,26 (2,24)		10,24(2,42)
Bezwzględna zmiana wskaźnika LCI2,5 od początku badania
96. tydzień przedłużenia		(n = 69)-0,86(-1,33; -0,38)		(n = 88)-0,85(-1,25; -0,45)
	n = 101		n = 161
Wartość początkowa BMI (kg/m2)‡	16,55 (1,96)		16,56(1,77)
Bezwzględna zmiana wartości BMI od wartości początkowej (kg/m2)
96. tydzień przedłużenia		(n = 83)2,04(1,77; 2,31)		(n = 130)1,78(1,56; 1,99)
	n = 78		n = 135
Wartość początkowa punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego według kwestionariusza CFQ-R‡ (punkty)	77,1(15,5)		78,5(14,3)
Bezwzględna zmiana punktowej oceny objawów ze strony układu oddechowego wedługkwestionariusza CFQ-R (punkty)
96. tydzień przedłużenia		(n = 65)6,6(3,1; 10,0)		(n = 108)7,4(4,8; 10,0)
Liczba zaostrzeń objawów ze strony płuc (zdarzeń) (FAS i ROS w badaniu 809-109)†
Liczba zdarzeń na pacjentorok (95% CI)		n = 960,30(0,21; 0,43)		n = 1030,45(0,33; 0,61)

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Uczestnicy otrzymujący placebo w badaniu 809-011 (n = 96), u których w badaniu przedłużonym rozpoczęto aktywne leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem (P-L/I). Uczestnicy otrzymujący lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem w dowolnym z badań poprzedzających [badanie 809-011 (n = 49) lub badanie 809-109 (n = 94)], którzy w dalszym ciągu otrzymywali aktywne leczenie lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem w badaniu przedłużonym (L/I-L/I). ‡ Początkiem badania dla obu grup (P-L/I i L/I-L/I) był początek badania 809-011 i 809-109 (badania poprzedzającego), a odpowiednia wartość n odnosi się do populacji objętej analizą w badaniu poprzedzającym. ** Badanie cząstkowe dotyczące oceny wskaźnika LCI obejmowało 117 uczestników z grupy L/I-L/I i 96 uczestników z grupy P-L/I. † FAS = pełna populacja objęta analizą (ang.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

full analysis set ) (n = 103) obejmuje uczestników, którzy otrzymywali L/I w badaniu 809-109 i badaniu 809-110, ocenianych w łącznym okresie badania z zastosowaniem L/I; ROS = populacja zmiany leczenia (ang . rollover set ) (n = 96) obejmuje uczestników, którzy otrzymywali placebo w badaniu 809-109 i L/I w badaniu 809-110, ocenianych w okresie obecnego badania 809-110. Badanie 809-115: Badanie bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci w wieku od 2 do 5 lat z CF z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR W badaniu 809-115 oceniano 60 pacjentów w wieku od 2 do 5 lat na etapie badania przesiewowego (średni wiek w okresie początkowym 3,7 roku). Zgodnie z masą ciała podczas badań przesiewowych pacjenci otrzymywali granulat zmieszany z pokarmem co 12 godzin; pacjenci o masie ciała poniżej 14 kg (n = 19) otrzymywali granulat w dawce: lumakaftor 100 mg i iwakaftor 125 mg, a pacjenci o masie ciała 14 kg lub większej (n = 41), otrzymywali granulat w dawce: lumakaftor 150 mg i iwakaftor 188 mg, przez 24 tygodnie, dodatkowo do przepisanych terapii CF.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu oceny skutków przerwania leczenia pacjenci odbywali wizytę kontrolną dotyczącą bezpieczeństwa po 2-tygodniowym okresie wymywania leku. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały bezwzględną zmianę w stosunku do wartości początkowych w stężeniu jonów chlorkowych w pocie w 24. tygodniu oraz bezwzględną zmianę w stężeniu jonów chlorkowych w pocie od 24. tygodnia do 26. tygodnia (patrz Działanie farmakodynamiczne), jak również punkty końcowe wymienione w Tabeli 10. Znaczenie kliniczne wartości tych zmian u dzieci w wieku od 2 do 5 lat z mukowiscydozą nie zostało jednoznacznie określone podczas długotrwałego leczenia. Tabela 10. Zestawienie drugorzędowych punktów końcowych w badaniu 809-115

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe*	Lumakaftor/iwakaftor
Bezwzględna zmiana wskaźnika BMI od wartości początkowej	n = 570,2795% CI: 0,07, 0,47; p = 0,0091
Bezwzględna zmiana wskaźnika z-score dla stosunku BMI i wieku od wartości początkowej	n = 570,2995% CI: 0,14, 0,45; p = 0,0003
Bezwzględna zmiana masy ciała (kg) od wartości początkowej	n = 571,495% CI: 1,2, 1,7; p < 0,0001
Bezwzględna zmiana wskaźnika z-score dla stosunku masy ciała i wieku od wartości początkowej	n = 570,2695% CI: 0,15, 0,38; p < 0,0001
Bezwzględna zmiana wzrostu (cm) od wartości początkowej	n = 573,695% CI: 3,3, 3,9; p < 0,0001
Bezwzględna zmiana wskaźnika z-score dla stosunku wzrostu i wieku od wartości początkowej	n = 570,0995% CI: 0,02, 0,15; p = 0,0104
Bezwzględna zmiana poziomu elastazy-1 w kale (FE-1) (µg/g)** od wartości początkowej	n = 3552,695% CI: 22,5, 82,7; p = 0,0012

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe*	Lumakaftor/iwakaftor
Wskaźnik klirensu płuc LCI2,5	n = 17-0,5895% CI: -1,17, 0,02; p = 0,0559

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: wartości p w tabeli są nominalne. * Dla wymienionych punktów końcowych bezwzględna zmiana w stosunku do wartości początkowej oznacza średnią bezwzględną zmianę w 24. tygodniu w stosunku do wartości początkowej. ** U wszystkich pacjentów na początku badania występowała niewydolność trzustki. U trzech pacjentów z 48, u których wartości elastazy-1 w kale wynosiły < 100 µg/g w okresie początkowym uzyskano poziom ≥ 200 µg/g w 24. tygodniu. Badanie 809-122: Badanie bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci w wieku od 1 roku do poniżej 2 lat z CF z homozygotyczną mutacją F508del genu CFTR W badaniu 809-122 część B pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa i tolerancji oceniano u 46 pacjentów przez 24 tygodnie (średni wiek w okresie początkowym 18,1 miesiąca). Ocenianymi drugorzędowymi punktami końcowymi były farmakokinetyka i bezwzględna zmiana w stężeniu jonów chlorkowych w pocie w 24. tygodniu w stosunku do wartości początkowych (patrz Działanie farmakodynamiczne).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zależności od masy ciała podczas badania przesiewowego pacjentom podawano granulat wymieszany z pokarmem co 12 godzin przez 24 tygodnie w dawce zawierającej 75 mg lumakaftoru i 94 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała od 7 kg do <9 kg) lub 100 mg lumakaftoru i 125 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała od 9 kg do <14 kg) lub 150 mg lumakaftoru i 188 mg iwakaftoru (pacjenci o masie ciała ≥14 kg), dodatkowo do przepisanych terapii CF. W celu oceny skutków przerwania leczenia pacjenci odbywali wizytę kontrolną dotyczącą bezpieczeństwa po 2-tygodniowym okresie wymywania leku. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Orkambi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z mukowiscydozą (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja (AUC) na lumakaftor jest w przybliżeniu 2-krotnie wyższa u zdrowych, dorosłych ochotników, w porównaniu do ekspozycji u pacjentów z CF. Ekspozycja na iwakaftor jest podobna u zdrowych, dorosłych ochotników i u pacjentów z CF. Po zastosowaniu dawkowania dwa razy na dobę, lumakaftor i iwakaftor osiągały w osoczu u zdrowych osób stężenia w stanie stacjonarnym po około 7 dniach leczenia, ze współczynnikiem akumulacji dla lumakaftoru wynoszącym około 1,9. Ekspozycja na iwakaftor w stanie stacjonarnym jest niższa, niż w 1. dniu, ze względu na działanie indukcyjne lumakaftoru na CYP3A (patrz punkt 4.5). Po podaniu doustnym lumakaftoru w dawce 400 mg co 12 godz. oraz iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godz. po posiłku, średnia wartość (±SD) AUC 0-12h oraz C max w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 198 (64,8)  g∙h/ml oraz 25,0 (7,96)  g/ml dla lumakaftoru i odpowiednio 3,66 (2,25)  g∙h/ml oraz 0,602 (0.304)  g/ml dla iwakaftoru.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym iwakaftoru w dawce 150 mg co 12 godzin, po posiłku, średnia wartość (±SD) AUC 0-12h i C max w stanie stacjonarnym, wynosiła odpowiednio 9,08 (3,20)  g∙h/ml oraz 1,12 (0,319)  g/ml. Wchłanianie Po wielokrotnym podaniu doustnym lumakaftoru ekspozycja na lumakaftor ogólnie zwiększała się proporcjonalnie do dawki, w zakresie od 50 mg do 1000 mg, co 24 godziny. Ekspozycja na lumakaftor zwiększała się w przybliżeniu 2,0-krotnie, jeżeli podawany był z posiłkiem zawierającym tłuszcze, w porównaniu do podania na czczo. Mediana (zakres) T max lumakaftoru wynosi około 4,0 godzin (2,0; 9,0) przy podaniu po posiłku. Po wielokrotnym podaniu doustnym iwakaftoru w skojarzeniu z lumakaftorem ekspozycja na iwakaftor ogólnie zwiększała się wraz z dawką, w zakresie od 150 mg do 250 mg, co 12 godzin. U zdrowych ochotników ekspozycja na iwakaftor podawany w skojarzeniu z lumakaftorem zwiększała się w przybliżeniu 3-krotnie, jeżeli podawany był z posiłkiem zawierającym tłuszcze.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem należy podawać razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Mediana (zakres) T max iwakaftoru wynosi około 4,0 godziny (2,0; 6,0) w przypadku podania po posiłku. Dystrybucja Lumakaftor jest w około 99% wiązany przez białka osocza, głownie przez albuminę. Po podaniu doustnym po posiłku 400 mg co 12 godzin u pacjentów z CF typową pozorną objętość dystrybucji dla centralnego i tkankowego kompartmentu (procentowy współczynnik zmienności [CV]) szacowano odpowiednio na 23,5 l (48,7%) i 33,3 l (30,5%). Iwakaftor jest w około 99% wiązany przez białka osocza, głownie przez α-1-kwaśną glikoproteinę i albuminę. Po podaniu doustnym iwakaftoru w dawce 250 mg co 12 godzin w skojarzeniu z lumakaftorem, typową pozorną objętość dystrybucji dla centralnego i tkankowego kompartmentu (CV) szacowano odpowiednio na 95,0 l (53,9%) i 201 l (26,6%). Z badań in vitro wynika, że lumakaftor jest substratem białka oporności raka sutka (BCRP).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Lumakaftor nie jest intensywnie metabolizowany u ludzi, a większość lumakaftoru wydalana jest w postaci niezmienionej z kałem. Dane pochodzące z badań in vitro i in vivo wskazują, że lumakaftor jest metabolizowany głównie na drodze oksydacji i glukuronidacji. Iwakaftor jest intensywnie metabolizowany u ludzi. Dane pochodzące z badań in vitro i in vivo wskazują, że iwakaftor jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami iwakaftoru u ludzi są M1 i M6. M1 ma około 1/6 siły działania iwakaftoru i uważa się, że jest farmakologicznie czynny. M6 ma mniej niż 1/50 siły działania iwakaftoru i nie uważa się, aby był farmakologicznie czynny. Eliminacja Po podaniu doustnym większość dawki lumakaftoru (51%) wydalana jest w postaci niezmienionej z kałem. W pomijalnym stopniu lumakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. Pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 26 godzin.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Typowy pozorny klirens (CL/F) lumakaftoru u pacjentów z CF szacowano na 2,38 l/godz. (29,4%). Po podaniu doustnym iwakaftoru w monoterapii większość dawki (87,8%) wydalana jest z kałem, po uprzedniej biotransformacji. W pomijalnym stopniu iwakaftor wydalany był z moczem w postaci niezmienionej. U zdrowych osób okres półtrwania iwakaftoru, podawanego w skojarzeniu z lumakaftorem, wynosi około 9 godzin. Typowy pozorny klirens (CL/F) iwakaftoru podawanego w skojarzeniu z lumakaftorem pacjentom z CF szacowano na 25.1 l/godz. (40,5%). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Po podawaniu dawek wielokrotnych lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem przez 10 dni u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, 7–9 punktów) wartość ekspozycji wzrastała (AUC 0-12h o około 50% a C max o około 30%), w porównaniu do osób zdrowych z takiej samej grupy demograficznej.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha, 5–6 punktów) na farmakokinetykę lumakaftoru podawanego w skojarzeniu z iwakaftorem, jednak przypuszcza się, że ekspozycja wzrośnie o mniej niż 50%. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, 10–15 punktów), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4, i 4.8). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniu farmakokinetyki lumakaftoru w monoterapii u ludzi tylko w minimalnym stopniu lumakaftor i jego metabolity wydalane były z moczem (jedynie 8,6% całkowitej radioaktywności odzyskano z moczu, z czego 0,18% odpowiadało postaci niezmienionej).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu farmakokinetyki iwakaftoru w monoterapii u ludzi tylko w minimalnym stopniu iwakaftor i jego metabolity wydalane były z moczem (jedynie 6,6% całkowitej radioaktywności odzyskano z moczu). Analiza farmakokinetyki populacyjnej klirensu wobec klirensu kreatyniny nie wskazuje na trend zmian u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Płeć Wpływ płci pacjenta na farmakokinetykę lumakaftoru oceniano na podstawie danych dotyczących farmakokinetyki populacyjnej, pochodzących z badań klinicznych lumakaftoru podawanego w skojarzeniu z iwakaftorem. Wyniki wskazują na brak klinicznie istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych lumakaftoru czy iwakaftoru pomiędzy mężczyznami i kobietami. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć pacjenta.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Jak wynika z analiz farmakokinetyki populacyjnej, ekspozycja jest podobna w przypadku pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży, co przedstawiono w Tabeli 11 poniżej: Tabela 11. Średnia (SD) ekspozycja na lumakaftor i iwakaftor według grup wiekowych

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Grupa wiekowa	Masa ciała	Dawka	Średnia (SD) ekspozycja na lumakaftorAUCss (μg∙h/ml)	Średnia(SD)ekspozycja na iwakaftorAUCss (μg∙h/ml)
Pacjenci w wieku od 1 roku do <2 lat	7 kg do<9 kg n=1	Saszetka zawierająca75 mg lumakaftoru/ 94 mg iwakaftoruco 12 godzin	234	7,98
9 kg do<14 kg n=44	Saszetka zawierająca100 mg lumakaftoru/ 125 mg iwakaftoruco 12 godzin	191 (40,6)	5,35 (1,61)
≥14 kg n=1	Saszetka zawierająca150 mg lumakaftoru/ 188 mg iwakaftoruco 12 godzin	116	5,82
Pacjenci w wieku od 2 do 5 lat	<14 kg n=20	Saszetka zawierająca100 mg lumakaftoru/ 125 mg iwakaftoruco 12 godzin	180 (45,5)	5,92 (4,61)
≥14 kg n=42	Saszetka zawierająca	217 (48,6)	5,90 (1,93)

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

		150 mg lumakaftoru/ 188 mg iwakaftoruco 12 godzin
Pacjenci w wieku od 6 do<12 lat	– n=62	200 mg lumakaftoru/250 mg iwakaftoru co 12 godzin	203 (57,4)	5,26 (3,08)
Pacjenci w wieku od 12 do<18 lat	– n=98	400 mg lumakaftoru/250 mg iwakaftoru co 12 godzin	241 (61,4)	3,90 (1,56)
Pacjenci wwieku18 lat i starsi	– n=55	400 mg lumakaftoru/250 mg iwakaftoru co 12 godzin	198 (64,8)	3,66 (2,25)

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uwaga: ekspozycje pacjentów w wieku poniżej 18 lat pochodzą z populacyjnych analiz farmakokinetycznych. Ekspozycje dorosłych pacjentów pochodzą z analiz niekompartmentowych.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Lumakaftor Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających potencjalne działanie fototoksyczne lumakaftoru, jednak analiza dostępnych danych nieklinicznych i klinicznych wskazuje na brak właściwości fototoksycznych. Iwakaftor W badaniach po podaniu wielokrotnym działania obserwowano jedynie w przypadku ekspozycji na tyle przekraczającej maksymalną ekspozycję u człowieka na iwakaftor podawany jako produkt Orkambi (>25-, >45-, i >35-krotnie odpowiednio u myszy, szczurów i psów), że wskazuje to na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Farmakologia bezpieczeństwa Iwakaftor powodował zależne od stężenia hamowanie przepływu prądu jonowego przez kanał hERG (kanał potasowy przewodzący prąd Ikr), z wartością IC 15 wynoszącą 5,5 µM, w porównaniu do wartości C max (1,5 µM) dla iwakaftoru osiąganej w trakcie podawania dawek leczniczych lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Jednak nie zaobserwowano zależnego od iwakaftoru wydłużenia odstępu QT w badaniu na psach z wykorzystaniem telemetrii po podaniu pojedynczych dawek do 60 mg/kg oraz z wykorzystaniem pomiarów EKG w trakcie wielokrotnego podawania dawek do 60 mg/kg/dobę przez okres do 1 roku (wartość C max po 365 dniach = 36,2 do 47,6 μM). Iwakaftor powodował zależne od dawki, ale przemijające podwyższenie parametrów ciśnienia tętniczego u psów, po doustnym podaniu pojedynczych dawek do 60 mg/kg mc. (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ciąża i płodność Iwakaftor nie wykazywał właściwości teratogennych po podaniu doustnym ciężarnym szczurom i królikom w okresie organogenezy płodu, w dawkach, których efektem była ekspozycja przekraczająca odpowiednio 7-krotnie (ekspozycja na iwakaftor i jego metabolit) oraz 46-krotnie ekspozycję na iwakaftor u człowieka po zastosowaniu dawki leczniczej lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic szczurów iwakaftor powodował zmniejszenie masy płodu, zwiększał częstość występowania zespołu żebra szyjnego, niedorozwoju żeber, falistości żeber i nieprawidłowości budowy mostka, w tym fuzji. Znaczenie tych obserwacji dla człowieka nie jest znane. Iwakaftor wpływał na płodność i na wskaźniki reprodukcyjne u samców i samic szczurów (u samic przed ciążą i na początku ciąży), przy dawkowaniu 200 mg/kg/dobę (co odpowiada ekspozycji przekraczającej odpowiednio około 11 i 7 razy ekspozycję po zastosowaniu maksymalnej dawki terapeutycznej iwakaftoru jako składnika produktu Orkambi u ludzi, na podstawie sumy wartości AUC iwakaftoru i jego metabolitów otrzymanych na drodze ekstrapolacji 90-dniowych ekspozycji przy dawkowaniu 150 mg/kg/dobę, w 6-miesięcznych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz ekspozycji w 17.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dniu ciąży w ramach pilotowego badania dotyczącego rozwoju płodowo-zarodkowego, przeprowadzonych na tym gatunku). Nie obserwowano żadnego wpływu na płodność u samców i samic ani na wskaźniki reprodukcyjne przy dawkowaniu 100 mg/kg/dobę (co odpowiada ekspozycji przekraczającej odpowiednio około 8 i 5 razy ekspozycję po zastosowaniu maksymalnej dawki terapeutycznej iwakaftoru jako składnika produktu Orkambi u ludzi, na podstawie sumy wartości AUC iwakaftoru i jego metabolitów otrzymanych na drodze ekstrapolacji 90-dniowych ekspozycji przy dawkowaniu 100 mg/kg/dobę, w 6-miesięcznych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz ekspozycji w 17. dniu ciąży w ramach badania dotyczącego rozwoju zarodkowo- płodowego, przeprowadzonych na tym gatunku). U ciężarnych samic szczurów i królików obserwowano przenikanie iwakaftoru przez barierę łożyskową.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozwój przed- i pourodzeniowy Iwakaftor nie powodował wad rozwojowych u potomstwa ciężarnych samic szczurów, którym lek podawano doustnie w dawkach 100 mg/kg mc./dobę w okresie ciąży, w trakcie porodu, aż do odstawienia od mleka matki (dając ekspozycję około 4-krotnie wyższą od tej, uzyskanej po podaniu maksymalnej, zalecanej u ludzi dawki iwakaftoru będącego składnikiem produktu leczniczego Orkambi, na podstawie sumarycznej wartości AUC iwakaftoru i jego metabolitów). Podawanie dawek większych niż 100 mg/kg/dobę prowadziło do zmniejszenia wskaźników przeżywalności i laktacji odpowiednio do 92% i 98% wartości kontrolnych, jak również do zmniejszenia masy ciała młodych. Młode zwierzęta Przypadki wystąpienia zaćmy obserwowano u młodych szczurów, którym podawano iwakaftor w dawkach 0,32-krotnie przekraczających zalecaną dawkę maksymalną u ludzi w oparciu o ogólnoustrojową ekspozycję na iwakaftor i jego metabolity, w przypadku jednoczesnego stosowania z lumakaftorem jako produkt Orkambi.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przypadki zaćmy nie były obserwowane u płodów pochodzących od samic szczurów leczonych w okresie organogenezy płodu, u młodych szczurów narażonych w pewnym stopniu poprzez spożywanie mleka przed odstawieniem od mleka matki ani też w badaniach iwakaftoru dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym. Potencjalne znaczenie tych obserwacji dla człowieka nie jest znane. Lumakaftor i iwakaftor Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, w których lumakaftor podawano jednocześnie z iwakaftorem, nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka w postaci potencjalnego addytywnego lub synergistycznego działania toksycznego.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 100 mg + 125 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hypromelozy octanobursztynian Powidon (K30) Sodu laurylosiarczan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Wykazano, że po wymieszaniu mieszanina jest stabilna przez jedną godzinę. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Granulat Orkambi pakowany jest w saszetki z laminatu foliowego (zorientowany dwuosiowo politereftalan etylenu/polietylen/folia/polietylen [BOPET/PE/folia/PE]). Opakowanie zawierające 56 saszetek (4 torebki z 14 saszetkami w każdej torebce). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orkambi 75 mg/94 mg granulat w saszetce Orkambi 100 mg/125 mg granulat w saszetce Orkambi 150 mg/188 mg granulat w saszetce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Orkambi 75 mg/94 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 75 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 94 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 100 mg/125 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 100 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 125 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Orkambi 150 mg/188 mg granulat w saszetce Każda saszetka zawiera 150 mg lumakaftoru (lumacaftorum) oraz 188 mg iwakaftoru (ivacaftorum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat Białe lub prawie białe granulki.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Orkambi w postaci granulatu wskazany jest w leczeniu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis, CF) u pacjentów w wieku 1 roku i starszych z homozygotyczną mutacją F508del genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator , CFTR) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Orkambi powinien być przepisywany jedynie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu CF. Jeżeli genotyp pacjenta nie jest znany, przed rozpoczęciem leczenia należy zastosować dokładną i sprawdzoną metodę oznaczania genotypu w celu potwierdzenia obecności mutacji F508del na obydwu allelach genu CFTR . Dawkowanie Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 1 roku i starszych

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg

Dawkowanie

Wiek	Masa ciała	Moc	Dawka (co 12 godzin)
Rano	Wieczore m
1 do <2 lat	7 kg do <9 kg	lumakaftor 75 mg/iwakaftor 94 mg	1 saszetka	1 saszetka
9 kg do <14 kg	lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg	1 saszetka	1 saszetka
≥14 kg	lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg	1 saszetka	1 saszetka
2 do 5 lat	<14 kg	lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg	1 saszetka	1 saszetka
≥14 kg	lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg	1 saszetka	1 saszetka
6 lat i starsi	Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg

Dawkowanie

Leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu tygodnia. Ten produkt leczniczy należy przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Posiłek lub przekąskę zawierającą tłuszcze należy spożyć tuż przed przyjęciem dawki lub tuż po jej przyjęciu (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki Jeżeli od czasu, kiedy powinna zostać przyjęta pominięta dawka, upłynęło mniej niż 6 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć razem z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Jeżeli upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjenta należy pouczyć, aby poczekał do planowanego czasu przyjęcia kolejnej dawki. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów przyjmujących produkt Orkambi, u których rozpoczyna się stosowanie inhibitorów CYP3A.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg

Dawkowanie

Jeżeli jednak rozpoczyna się leczenie u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A, przez pierwszy tydzień leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień, aby umożliwić efekt indukcji lumakaftoru w jego stanie stacjonarnym. Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz Tabela 2). Tabela 2. Rozpoczęcie leczenia u pacjentów przyjmujących silne inhibitory CYP3A

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg

Dawkowanie

Wiek	Masa ciała	Moc	1. tydzieńleczenia	od 2. tygodnia
1 do <2 lat	7 kg do<9 kg	lumakaftor 75 mg/iwakaftor 94 mg	1 saszetka co drugi dzieńtj. w dniu 1., 3., 5., 7.	W 8. dobie i w następnych dniach należy stosować pełną zalecaną dawkę dobową
9 kg do<14 kg	lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg
≥14 kg	lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg
2 do 5 lat	<14 kg	lumakaftor 100 mg/iwakaftor 125 mg
≥14 kg	lumakaftor 150 mg/iwakaftor 188 mg
6 lat istarsi	Informacje: patrz ChPL dla produktu leczniczego Orkambi w tabletkach

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg

Dawkowanie

Jeżeli nastąpiła przerwa w leczeniu trwająca dłużej niż tydzień, a następnie wznawia się leczenie w trakcie przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A, przez pierwszy tydzień po ponownym rozpoczęciu leczenia należy zmniejszyć dawkę do jednej saszetki co drugi dzień (patrz Tabela 2). Po tym czasie leczenie należy kontynuować, stosując zalecaną dawkę dobową (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4. i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg

Dawkowanie

Brak doświadczenia w stosowaniu tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha), należy jednak spodziewać się wyższej ekspozycji w porównaniu do pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Z tego względu, po rozważeniu ryzyka i korzyści z leczenia, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt Orkambi należy ostrożnie stosować w zmniejszonej dawce (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Dostosowywanie dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – patrz Tabela 3. Tabela 3. Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki w przypadku pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg

Dawkowanie

Wiek	Masa ciała	Moc	Umiarkowane(klasa B w skali Childa-Pugha)	Ciężkie(klasa C w skali Childa-Pugha)
Rano	Wieczorem	Rano	Wieczorem
1 do<2 lat	7 kg do <9 kg	lumakaftor 75 mgiwakaftor 94 mg	1 saszetka doustnego granulatu na dobę	1 saszetka doustnego granulatu co drugi dzień	1 saszetka doustnego granulatu na dobę lub rzadziej	Bez dawki
9 kg do <14 kg	lumakaftor 100 mgiwakaftor 125 mg
≥14 kg	lumakaftor 150 mgiwakaftor 188 mg
2 do 5 lat	<14 kg	lumakaftor 100 mgiwakaftor 125 mg
≥14 kg	lumakaftor 150 mgiwakaftor 188 mg

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg

Dawkowanie

* Odstępy między dawkami należy modyfikować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orkambi u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Każda saszetka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Całą zawartość każdej saszetki z granulatem należy wymieszać z jedną łyżeczką (5 ml) odpowiedniego dla wieku miękkiego pokarmu lub płynu. Mieszaninę należy spożyć w całości. Miękkie pokarmy i płyny to m.in. puree z owoców lub warzyw, jogurty smakowe, mus jabłkowy, woda oraz mleko (w tym mleko kobiece i mleko modyfikowane dla niemowląt) lub soki. Pokarm lub płyn powinien mieć temperaturę pokojową lub niższą. Wykazano, że produkt jest stabilny przez jedną godzinę po wymieszaniu, a zatem powinien zostać przyjęty w tym czasie.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z CF z heterozygotyczną mutacją F508del genu CFTR Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem nie jest skuteczny u pacjentów z CF z mutacją F508del na jednym allelu oraz z mutacją na drugim allelu, która może prowadzić do braku wytwarzania CFTR lub która in vitro prowadzi do braku odpowiedzi na podawanie iwakaftoru (patrz punkt 5.1). Pacjenci z CF z mutacją genu CFTR powodującą zmniejszenie światła kanału jonowego (klasy III) Nie przeprowadzono badań lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z CF z mutacją genu CFTR na jednym allelu, powodującą zmniejszenie światła kanału jonowego (klasy III), niezależnie od obecności mutacji F508del na drugim allelu. Ponieważ ekspozycja na iwakaftor ulega istotnemu zmniejszeniu w przypadku leczenia skojarzonego z lumakaftorem, lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem nie należy stosować u tych pacjentów.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg

Specjalne środki ostrozności

Działania niepożądane ze strony układu oddechowego Działania niepożądane ze strony układu oddechowego (np. uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, duszność, skurcz oskrzeli i nieprawidłowe oddychanie) częściej występowały w trakcie rozpoczynania stosowania lumakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem. Poważne objawy ze strony układu oddechowego częściej występowały u pacjentów, u których procent wartości należnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (ang. percent predicted forced expiratory volume in 1 second , ppFEV 1 ) wynosił <40 i mogły prowadzić do przerwania stosowania produktu leczniczego. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z FEV 1 <40 jest ograniczone i zaleca się dodatkowe monitorowanie takich pacjentów podczas rozpoczynania leczenia (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano także przejściowy spadek wartości FEV 1 .

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak doświadczenia we wdrażaniu leczenia lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony płuc i nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów z zaostrzeniem objawów ze strony płuc. Wpływ na ciśnienie tętnicze U niektórych pacjentów leczonych lumakaftorem w skojarzeniu z iwakaftorem obserwowano podwyższone ciśnienie tętnicze. Podczas leczenia wszystkich pacjentów należy okresowo badać ciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8). Pacjenci z zaawansowanym stadium choroby wątroby U pacjentów z CF mogą występować nieprawidłowości w czynności wątroby, w tym zaawansowana choroba wątroby. U pacjentów z CF oraz zaawansowaną chorobą wątroby zgłaszano pogorszenie czynności wątroby. U pacjentów z CF i istniejącą wcześniej marskością wątroby wraz z nadciśnieniem wrotnym otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem zgłaszano dekompensację czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do zgonu.

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg

Specjalne środki ostrozności

Lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby, i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. Jeżeli lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem stosowany jest u takich pacjentów, należy ich poddać ścisłej obserwacji po rozpoczęciu leczenia, a dawkę należy zmniejszyć (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych U pacjentów z CF otrzymujących lumakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem często zgłaszano podwyższoną aktywność aminotransferaz. W niektórych przypadkach wzrost aktywności aminotransferaz związany był z jednoczesnym wzrostem całkowitego stężenia bilirubiny w osoczu. Podwyższoną aktywność aminotransferaz obserwowano częściej u dzieci niż u pacjentów dorosłych. Wśród kohort dzieci i młodzieży w różnym wieku podwyższoną aktywność aminotransferaz obserwowano częściej u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat niż u pacjentów w wieku od 6 do poniżej 12 lat (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Orkambi, granulat w saszetce, 150 mg + 188 mg

Specjalne środki ostrozności