Brygatynib – dawkowanie leku

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alunbrig 30 mg, tabletki powlekane Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Alunbrig 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg brygatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 56 mg laktozy jednowodnej. Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg brygatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 168 mg laktozy jednowodnej. Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 180 mg brygatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 336 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Alunbrig 30 mg, tabletki powlekane Okrągła, biała lub prawie biała tabletka powlekana o średnicy około 7 mm z wytłoczonym oznakowaniem „U3” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Owalna, biała lub prawie biała tabletka powlekana o długości około 15 mm z wytłoczonym oznakowaniem „U7” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane Owalna, biała lub prawie biała tabletka powlekana o długości około 19 mm z wytłoczonym oznakowaniem „U13” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Alunbrig jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (ALK, ang. anaplastic lymphoma kinase – kinaza chłoniaka anaplastycznego) zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), nieleczonych wcześniej inhibitorem ALK. Alunbrig jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym NDRP, leczonych wcześniej kryzotynibem.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Alunbrig należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu lekami przeciwnowotworowymi. Obecność ALK-dodatniego NDRP należy potwierdzić przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Alunbrig. Do wyodrębnienia pacjentów z ALK-dodatnim NDRP konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w kierunku ALK (patrz punkt 5.1). Ocenę ALK-dodatniego NDRP należy przeprowadzić w laboratorium z potwierdzonym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Alunbrig wynosi 90 mg raz na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie 180 mg raz na dobę. Jeśli leczenie produktem leczniczym Alunbrig zostanie przerwane na 14 dni lub dłużej z powodów innych niż działania niepożądane, leczenie należy wznowić w dawce 90 mg raz na dobę przez 7 dni, a następnie zwiększyć dawkę do dawki wcześniej tolerowanej.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Jeśli dawka zostanie pominięta lub wystąpią wymioty, nie należy podawać dodatkowej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć w planowanym czasie. Leczenie należy kontynuować dopóki obserwuje się korzyści kliniczne u pacjenta. Dostosowanie dawkowania Przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki może być konieczne w zależności od bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u poszczególnych pacjentów. Stopnie zmniejszania dawki produktu leczniczego Alunbrig przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1: Zalecane stopnie zmniejszania dawki produktu leczniczego Alunbrig

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Dawka	Stopnie zmniejszania dawki
Pierwszy	Drugi	Trzeci
90 mg raz na dobę (pierwsze 7 dni)	Zmniejszenie do 60 mg raz na dobę.	Całkowite odstawienie produktu leczniczego.	Nie dotyczy.
180 mg raz na dobę	Zmniejszenie do120 mg raz na dobę.	Zmniejszenie do90 mg raz na dobę.	Zmniejszenie do60 mg raz na dobę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Alunbrig należy całkowicie odstawić, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 60 mg raz na dobę. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Alunbrig w związku z wystąpieniem działań niepożądanych podano w Tabeli 2. Tabela 2: Zalecane dostosowanie dawki produktu leczniczego Alunbrig w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc (niezakaźne zapalenie płuc)	1. stopnia
2. stopnia
3. lub 4. stopnia

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

 Jeśli objawy wystąpią w ciągu pierwszych 7 dni leczenia, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie takiej samej dawki bez zwiększania jej do dawki 180 mg raz na dobę.  Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi po pierwszych 7 dniach leczenia, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie takiej samej dawki.  Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi ponownie, produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.  Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi w ciągu pierwszych 7 dni leczenia, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie produktu w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 bez zwiększania jej do dawki 180 mg raz na dobę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

 Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi po pierwszych 7 dniach leczenia, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego. Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1.  Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi ponownie, produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.  Produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Nadciśnienie tętnicze	Nadciśnienie tętnicze 3. stopnia (ciśnienieskurczowe ≥ 160 mmHg lubciśnienierozkurczowe ≥ 100 mmHg, wskazane leczenie, stosowanie więcej niż jednego leku przeciwnadciśnieniowego lub bardziej intensywnego leczenia niż wcześniej wskazane)	Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.
Nadciśnienie tętnicze 4. stopnia (powikłania zagrażające życiu – wskazane pilne leczenie)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

 Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia tętniczego do ≤ 1. stopnia (ciśnienie skurczowe < 140 mmHg i ciśnienie rozkurczowe < 90 mmHg), następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce.  Jeśli nadciśnienie tętnicze 3. stopnia wystąpi ponownie, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia do ≤ 1. stopnia, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia tętniczego do ≤ 1. stopnia (ciśnienie skurczowe < 140 mmHg i ciśnienie rozkurczowe < 90 mmHg), a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.  Jeśli nadciśnienie tętnicze 4. stopnia wystąpi ponownie, produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Bradykardia (częstość akcji serca poniżej 60uderzeń/min)	Objawowa bradykardia	60 uderzeń/min lub powyżej.60 uderzeń/min lub powyżej.
Bradykardia z następstwami zagrażającymi życiu, wskazane pilne leczenie	60 uderzeń/min lub powyżej, z częstością obserwacji zgodną ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

 Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca wynoszącej 60 uderzeń/min lub powyżej.  Jeśli zidentyfikowano i odstawiono równocześnie podawany inny produkt leczniczy o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub zmieniono jego dawkę, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wznowić w takiej samej dawce po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do  Jeśli nie zidentyfikowano równocześnie podawanego innego produktu leczniczego o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub jeśli nie przerwano ani nie zmieniono dawki takiego równocześnie podawanego innego produktu leczniczego, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do  Jeśli zidentyfikowano i odstawiono równocześnie podawany inny produkt leczniczy o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub zmieniono jego dawkę, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do  Jeśli nie zidentyfikowano równocześnie podawanego innego produktu leczniczego o znanym działaniu powodującym bradykardię, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy całkowicie przerwać.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

 W przypadku nawrotu produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK)	Zwiększenie aktywnościCPK 3. lub 4. stopnia(> 5,0 × GGN) w połączeniu z bólem lub osłabieniem mięśni stopnia ≥ 2.	do ≤ 1. stopnia (≤ 2,5 × GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce.4. stopnia wystąpi ponownie w połączeniu z bólem lub osłabieniem mięśni stopnia≥ 2., podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu zwiększonej aktywności CPK do ≤ 1. stopnia (≤ 2,5 × GGN) lub dostanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1.
Zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy	Zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 3. stopnia(> 2,0 × GGN)	dawce zgodnie z Tabelą 1.
Zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 4. stopnia(> 5,0 x GGN)	dawce zgodnie z Tabelą 1.
Hepato-toksyczność	Zwiększenie aktywnoścido ≥ 3. stopnia (> 5,0 × GGN) aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) ze stężeniem bilirubiny wynoszącym  2 × GGN
Zwiększenie aktywności ≥ 2. stopnia (> 3 × GGN) AlAT lub AspAT z jednoczesnym zwiększeniem stężenia całkowitej bilirubiny > 2 × GGN przy braku cholestazy lubhemolizy

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

 Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu zwiększonej aktywności CPK  Jeśli zwiększenie aktywności CPK 3. lub  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu aktywności do ≤ 1. stopnia (≤ 1,5 × GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce.  Jeśli zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 3. stopnia wystąpi ponownie, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu poprawy aktywności do ≤ 1. stopnia (≤ 1,5 × GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu aktywności lipazy lub amylazy do ≤ 1. stopnia (≤ 1,5 × GGN), a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu poprawy do stanu początkowego lub do aktywności enzymów wątrobowych mniejszej lub równej 3 × GGN, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

 Produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Hiperglikemia	W przypadku 3. stopnia (ponad 250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) lub większej	Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.
Zaburzenia widzenia	2. lub 3. stopnia	do 1. stopnia lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie zTabelą 1.
4. stopnia
Inne działania niepożądane	3. stopnia	Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.
4. stopnia	Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.
CPK = fosfokinaza kreatynowa; GGN = górna granica normy

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

 Jeśli nie można osiągnąć dostatecznej kontroli glikemii za pomocą optymalnego leczenia farmakologicznego, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu osiągnięcia dostatecznej kontroli glikemii. Po uzyskaniu poprawy podawanie produktu leczniczego Alunbrig można wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu  Produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce.  Jeśli zaburzenia widzenia 3. stopnia wystąpią ponownie, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

 Jeśli zaburzenia widzenia 4. stopnia wystąpią ponownie, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z *Stopień według Standardowych Kryteriów Terminologicznych Działań Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events ). wersja 4.0 (NCI CTCAE v. 4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Alunbrig u pacjentów w wieku 65 lat i starszych sugerują, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u pacjentów w wieku powyżej 85 lat.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Alunbrig. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 60 mg raz na dobę przez pierwszych 7 dni, a następnie podawanie dawki 120 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowa szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 30 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 60 mg raz na dobę przez pierwszych 7 dni, a następnie podawanie dawki 90 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy objąć ścisłą obserwacją w celu wykrycia nowych lub nasilenia się dotychczasowych objawów ze strony układu oddechowego, które mogą wskazywać na idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc /niezakaźne zapalenie płuc (np. duszność, kaszel itp.), w szczególności w pierwszym tygodniu leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Alunbrig u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Alunbrig jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości i popijać wodą. Alunbrig można przyjmować niezależnie od posiłków. Grejpfruty lub sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenia brygatynibu w osoczu i dlatego należy unikać ich spożywania (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane dotyczące płuc U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig mogą wystąpić ciężkie, zagrażające życiu i prowadzące do zgonu działania niepożądane dotyczące płuc, w tym przebiegające z objawami typowymi dla idiopatycznego śródmiąższowego zapalenia płuc /niezakaźnego zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Większość działań niepożądanych dotyczących płuc obserwowano w pierwszych 7 dniach leczenia. Działania niepożądane dotyczące płuc 1-2 stopnia ustępowały po przerwaniu leczenia lub po dostosowaniu dawki. Zwiększony odsetek takich działań niepożądanych dotyczących płuc wiązał się albo z zaawansowanym wiekiem pacjenta, albo z krótszą przerwą (mniej niż 7 dni) pomiędzy przyjęciem ostatniej dawki kryzotynibu a przyjęciem pierwszej dawki produktu leczniczego Alunbrig. Te czynniki należy uwzględnić podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Alunbrig.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc lub niezakaźnym polekowym zapaleniem płuc byli wyłączeni z udziału w zasadniczych badaniach klinicznych. U niektórych pacjentów niezakaźne zapalenie płuc występowało w późniejszym czasie podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia nowych lub nasilenia się dotychczasowych objawów ze strony układu oddechowego (np. duszność, kaszel itp.), w szczególności w pierwszym tygodniu leczenia. Objawy niezakaźnego zapalenia płuc u każdego pacjenta z nasileniem objawów ze strony układu oddechowego należy niezwłocznie zbadać. Jeśli podejrzewa się niezakaźne zapalenie płuc, należy wstrzymać podawanie dawek produktu leczniczego Alunbrig i ocenić pacjenta w zakresie innych przyczyn objawów (np. zator tętnicy płucnej, progresja nowotworu i zakaźne zapalenie płuc). Dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie tętnicze U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia produktem leczniczym Alunbrig należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi. Nadciśnienie tętnicze należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi kontrolowania ciśnienia krwi. Częstość pracy serca należy kontrolować częściej u pacjentów, którzy jednocześnie muszą przyjmować produkt leczniczy o znanym działaniu powodującym bradykardię. W przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego (≥ 3. stopnia), należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Alunbrig do czasu powrotu nadciśnienia tętniczego do 1. stopnia lub do stanu początkowego. Dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). Bradykardia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowała bradykardia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Alunbrig w skojarzeniu z innymi lekami o znanym działaniu powodującym bradykardię. Należy regularnie monitorować częstość pracy serca i ciśnienie tętnicze krwi. Jeśli pojawi się bradykardia objawowa, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Alunbrig i ocenić jednoczesne podawanie produktów leczniczych o znanym działaniu powodującym bradykardię. Po uzyskaniu powrotu dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). W przypadku bradykardii zagrażającej życiu, jeśli nie stwierdzono, że przyczyną jest inny, jednocześnie podawany lek, lub w przypadku nawrotu bradykardii należy przerwać leczenie produktem leczniczym Alunbrig (patrz punkt 4.2) . Zaburzenia widzenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowały działania niepożądane w postaci zaburzeń widzenia (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów dotyczących wzroku.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia nowych lub nasilenia się ciężkich objawów dotyczących wzroku należy rozważyć badanie okulistyczne i zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało zwiększenie aktywności CPK (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszelkich nieoczekiwanych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia. Podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig należy regularnie kontrolować aktywność CPK. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności CPK oraz ewentualnego współwystępowania bólu lub osłabienia mięśni, leczenie produktem leczniczym Alunbrig należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało zwiększenie aktywności amylazy i lipazy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia produktem leczniczym Alunbrig należy regularnie kontrolować aktywność lipazy i amylazy. W zależności od nasilenia nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, leczenie produktem leczniczym Alunbrig należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej) i stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby, w tym aktywność AspAT, AlAT i stężenie bilirubiny całkowitej, należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Alunbrig, a następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia. Następnie należy regularnie prowadzić monitorowanie. W zależności od nasilenia nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, leczenie należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiperglikemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało zwiększenie stężenia glukozy w surowicy. Stężenie glukozy w surowicy na czczo należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Alunbrig, a następnie okresowo je kontrolować. W razie konieczności należy rozpocząć podawanie lub dostosować dawkę leków hipoglikemizujących. Jeśli za pomocą optymalnego leczenia farmakologicznego nie można osiągnąć odpowiedniej kontroli hiperglikemii, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu osiągnięcia odpowiedniej kontroli glikemii. Po uzyskaniu poprawy podawanie produktu leczniczego Alunbrig można wznowić w mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Alunbrig z silnymi inhibitorami CYP3A.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, dawkę produktu leczniczego Alunbrig należy zmniejszyć ze 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg. Po odstawieniu silnego inhibitora CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego Alunbrig w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora CYP3A. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Alunbrig z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leków umiarkowanie indukujących CYP3A, dawkę produktu leczniczego Alunbrig można zwiększać o 30 mg co 7 dni w stosunku do dotychczas tolerowanej dawki produktu leczniczego Alunbrig, maksymalnie do dwukrotnej dawki produktu leczniczego Alunbrig, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Po odstawieniu leku umiarkowanie indukującego CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego Alunbrig w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A. Nadwrażliwość na światło i fotodermatoza U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowała nadwrażliwość na światło (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby unikali długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Alunbrig i przez co najmniej 5 dni po przerwaniu leczenia. Należy poinstruować pacjentów, aby podczas przebywania na zewnątrz nosili nakrycie głowy i odzież chroniącą skórę oraz stosowali krem z filtrem przeciwsłonecznym chroniącym przed szerokim spektrum promieniowania UVA/UVB i balsam do ust (SPF ≥ 30), w celu ochrony przed potencjalnymi oparzeniami słonecznymi. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości na światło (≥ 3.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

stopnia) należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Alunbrig do czasu poprawy do stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu. Dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). Płodność Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej niehormonalnej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tego produktu. Mężczyzn mających partnerki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alunbrig (patrz punkt 4.6). Laktoza Alunbrig zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki mogące zwiększyć stężenie brygatynibu w osoczu Inhibitory CYP3A W badaniach in vitro wykazano, że brygatynib jest substratem CYP3A4/5. U zdrowych ochotników podanie kilku dawek itrakonazolu, będącego silnym inhibitorem CYP3A, wynoszących 200 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z pojedynczą dawką 90 mg brygatynibu zwiększało wartość C max brygatynibu o 21%, wartość AUC 0-INF o 101% (2-krotnie), a wartość AUC 0-120 o 82% (< 2-krotnie) w porównaniu do brygatynibu w dawce 90 mg podanego w monoterapii. Należy unikać podawania produktu leczniczego Alunbrig jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A, w tym m.in. niektórymi lekami przeciwwirusowymi (np. indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir), antybiotykami makrolidowymi (np. klarytromycyna, telitromycyna, troleandomycyna), lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazol, worykonazol) i nefazodonem.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, dawkę produktu leczniczego Alunbrig należy zmniejszyć o około 50% (tj. ze 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg). Po odstawieniu silnego inhibitora CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego Alunbrig w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A. Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A (np. diltiazem i werapamil) mogą zwiększać wartość AUC brygatynibu o około 40%, jak ustalono na podstawie symulacji w fizjologicznym modelu farmakokinetycznym. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Alunbrig stosowanego w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją podczas stosowania produktu leczniczego Alunbrig w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Grejpfruty lub sok grejpfrutowy mogą również zwiększać stężenie brygatynibu w osoczu i dlatego należy unikać ich spożywania (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Inhibitory CYP2C8 W badaniach in vitro wykazano, że brygatynib jest substratem cytochromu CYP2C8. U zdrowych ochotników podanie kilku dawek gemfibrozylu, będącego silnym inhibitorem cytochromu CYP2C8, w dawce 600 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z pojedynczą dawką 90 mg brygatynibu zmniejszało wartość C max brygatynibu o 41%, wartość AUC 0-INF o 12%, a wartość AUC 0-120 o 15% w porównaniu do brygatynibu w dawce 90 mg podanego w monoterapii. Wpływ gemfibrozylu na farmakokinetykę brygatynibu nie jest klinicznie istotny, a mechanizm leżący u podłoża zmniejszenia narażenia na brygatynib nie jest znany. Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP2C8. Inhibitory P-gp i BCRP Brygatynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) w badaniach in vitro .

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę fakt, że brygatynib wykazuje dużą rozpuszczalność i dużą przepuszczalność, nie przewiduje się, aby hamowanie P-gp i BCRP powodowało klinicznie istotną zmianę ekspozycji ogólnoustrojowej na brygatynib. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Alunbrig podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp i BCRP. Leki mogące zmniejszyć stężenie brygatynibu w osoczu Induktory CYP3A U zdrowych ochotników podanie kilku dawek ryfampicyny, będącej silnym lekiem indukującym CYP3A, wynoszących 600 mg na dobę w skojarzeniu z pojedynczą dawką 180 mg brygatynibu zmniejszało wartość C max brygatynibu o 60%, wartość AUC 0-INF o 80% (5-krotnie), a wartość AUC 0-120 o 80% (5-krotnie) w porównaniu do brygatynibu w dawce 180 mg podanego w monoterapii. Należy unikać stosowania silnych leków indukujących CYP3A, w tym m.in. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny, ryfabutyny, fenobarbitalu i ziela dziurawca, w skojarzeniu z produktem leczniczym Alunbrig.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Umiarkowane leki indukujące CYP3A mogą zmniejszać wartość AUC brygatynibu o około 50%, jak ustalono na podstawie symulacji w fizjologicznym modelu farmakokinetycznym. Należy unikać stosowania umiarkowanych leków indukujących CYP3A, w tym m.in. efawirenzu, modafinilu, bozentanu, etrawiryny i nafcyliny, w skojarzeniu z produktem leczniczym Alunbrig. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leków umiarkowanie indukujących CYP3A, dawkę produktu leczniczego Alunbrig można zwiększać o 30 mg co 7 dni w stosunku do dotychczas tolerowanej dawki produktu leczniczego Alunbrig, maksymalnie do dwukrotnej dawki produktu leczniczego Alunbrig, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A. Po odstawieniu leku umiarkowanie indukującego CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego Alunbrig w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Leki, których stężenie w osoczu może być zmniejszone przez brygatynib Substraty CYP3A W badaniach in vitro w hepatocytach wykazano, że brygatynib jest lekiem indukującym CYP3A4. U pacjentów z nowotworem jednoczesne, wielokrotne podawanie dawek 180 mg produktu leczniczego Alunbrig na dobę z pojedynczą dawką doustną 3 mg midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A, powodowało zmniejszenie wartości C max midazolamu o 16%, AUC 0-INF o 26% i AUC 0-last o 30% w porównaniu do podawania samego midazolamu w dawce doustnej 3 mg. Brygatynib zmniejsza stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez cytochrom CYP3A. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Alunbrig z substratami cytochromu CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl, chinidyna, cyklosporyna, syrolimus, takrolimus), ponieważ ich skuteczność może być zmniejszona. Alunbrig może również indukować inne enzymy i transportery (np.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

CYP2C, P-gp) za pośrednictwem tego samego mechanizmu, który odpowiada za indukowanie cytochromu CYP3A (np. aktywacja receptora X pregnanu). Substraty transporterów Podawanie brygatynibu w skojarzeniu z substratami P-gp (np. digoksyna, dabigatran, kolchicyna, prawastatyna), BCRP (np. metotreksat, rozuwastatyna, sulfasalazyna), transporterem kationów organicznych 1 (OCT1), transporterami usuwania wielu leków i toksyn 1 (MATE1) i 2K (MATE2K) może zwiększać ich stężenia w osoczu. Pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją, jeśli Alunbrig jest podawany w skojarzeniu z substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyna, dabigatran, metotreksat).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności niezachodzenia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig, a mężczyzn należy poinformować o konieczności powstrzymania się od prokreacji podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania niehormonalnej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tego produktu. Mężczyzn mających partnerki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alunbrig. Ciąża Alunbrig może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest stosowany u kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Alunbrig u kobiet w ciąży. Produktu leczniczego Alunbrig nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu. Jeśli produkt leczniczy Alunbrig jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania produktu, należy poinformować ją o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Alunbrig przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych nie można wykluczyć potencjalnego przenikania do mleka ludzkiego. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig. Płodność Brak dostępnych danych z badań prowadzonych z udziałem ludzi dotyczących wpływu produktu leczniczego Alunbrig na płodność. Z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u samców zwierząt wynika, że Alunbrig może powodować zmniejszenie płodności u samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kliniczne znaczenie tych obserwacji dla płodności u ludzi nie jest znane.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Alunbrig wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ podczas stosowania produktu leczniczego Alunbrig u pacjentów mogą wystąpić zaburzenia widzenia, zawroty głowy lub zmęczenie.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 25%) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w zalecanym schemacie dawkowania były: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności CPK, hiperglikemia, zwiększenie aktywności lipazy, hiperinsulinemia, biegunka, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności amylazy, niedokrwistość, nudności, zmęczenie, hipofosfatemia, zmniejszenie liczby limfocytów, kaszel, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, wysypka, wydłużenie APTT, bóle mięśni, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, zmniejszona liczba krwinek białych, duszność i wymioty. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w zalecanym schemacie dawkowania, oprócz działań związanych z progresją nowotworu, były: zapalenie płuc, niezakaźne zapalenie płuc, duszność i gorączka.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję na Alunbrig w zalecanym schemacie dawkowania w trzech badaniach klinicznych: badaniu fazy III (ALTA 1L) obejmującym pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP nie leczonych wcześniej inhibitorem ALK (n = 136), badaniu fazy II (ALTA) obejmującym pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig z ALK-dodatnim NDRP, u których uprzednio doszło do progresji podczas leczenia kryzotynibem (n = 110), oraz rozszerzonym badaniu fazy I/II z eskalacją dawki obejmującym pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi (n = 28). Mediana czasu trwania ekspozycji u pacjentów otrzymujących Alunbrig w zalecanym schemacie dawkowania w tych badaniach wyniosła 21,8 miesiąca. Zgłaszane działania niepożądane przedstawiono w Tabeli 3 i są one uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów, preferowanego terminu i częstości występowania.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane przedstawiono w porządku malejącym według częstości występowania. Tabela 3: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig [według Standardowych Kryteriów Terminologicznych Działań Niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events , CTCAE) wersja 4.03] przy stosowaniu schematu 180 mg (N = 274)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoriaczęstości	Działania niepożądane†wszystkie stopnie	Działania niepożądane3.-4. stopnia
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie płuca,b Zakażenie górnych drógoddechowych
Często		Zapalenie płuca
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość Zmniejszenie liczby limfocytów Wydłużenie APTTZmniejszenie liczby białychkrwinekZmniejszenie liczby neutrofili	Zmniejszenie liczby limfocytów
Często	Zmniejszenie liczby płytekkrwi	Wydłużenie APTT Niedokrwistość
Niezbyt często		Zmniejszenie liczby neutrofili

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoriaczęstości	Działania niepożądane†wszystkie stopnie	Działania niepożądane3.-4. stopnia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hiperglikemia Hiperinsulinemiac Hipofosfatemia Hipomagnezemia Hiperkalcemia Hiponatremia HipokaliemiaZmniejszone łaknienie
Często		Hipofosfatemia Hiperglikemia Hiponatremia HipokaliemiaZmniejszone łaknienie
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowydNeuropatia obwodowae Zawroty głowy
Często	Zaburzenia pamięci Zaburzenia smaku	Ból głowydNeuropatia obwodowae
Niezbyt często		Zawroty głowy
Zaburzenia oka	Bardzo często	Zaburzenia widzeniaf
Często		Zaburzenia widzeniaf
Zaburzenia serca	Często	BradykardiagWydłużenie odstępu QT w zapisie EKGTachykardiah Kołatanie serca	Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG
Niezbyt często		Bradykardiag
Zaburzenianaczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętniczei	Nadciśnienie tętniczei
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel Dusznośćj
Często	Niezakaźne zapalenie płuck	Niezakaźne zapalenie płuck Dusznośćj

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoriaczęstości	Działania niepożądane†wszystkie stopnie	Działania niepożądane3.-4. stopnia
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Zwiększenie aktywności lipazyBiegunkaZwiększenie aktywności amylazyNudności Wymioty Ból brzuchal ZaparcieZapalenie jamy ustnejm	Zwiększenie aktywności lipazy
Często	Suchość w jamie ustnej NiestrawnośćWzdęcie z oddawaniem gazów	Zwiększenie aktywności amylazyNudności Ból brzuchalBiegunka
Niezbyt często	Zapalenie trzustki	WymiotyZapalenie jamy ustnejm NiestrawnośćZapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności AspATZwiększenie aktywnościAlATZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej
Często	Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwiHiperbilirubinemia	Zwiększenie aktywności AlAT Zwiększenie aktywności AspATZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej
Niezbytczęsto		Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypkan Świądo
Często	Suchość skóryReakcja nadwrażliwości na światłop	WysypkanReakcja nadwrażliwości na światłop
Niezbytczęsto		Suchość skóryŚwiądo
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Zwiększenie aktywności CPKwe krwiBól mięśniq Ból stawów	Zwiększenie aktywności CPKwe krwi
Często	Ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowejBól w kończynach Sztywność mięśniowo-szkieletowa
Niezbyt często		Ból w kończynachBól mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowejBól mięśniq

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoriaczęstości	Działania niepożądane†wszystkie stopnie	Działania niepożądane3.-4. stopnia
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Bardzo często	Zwiększenie stężenia kreatyni ny we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	ZmęczenierObrzęks Gorączka
Często	Ból w klatce piersiowej pochodzenia niekardiologicznego Dyskomfort w klatce piersiowejBól	Zmęczenier
Niezbyt często		Gorączka ObrzęksBól w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie stężeniacholesterolu we krwit Zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często		Zmniejszenie masy ciała
† Częstości działań niepożądanych leku związanych ze zmianami w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych i hematologicznych określono na podstawie częstości nieprawidłowych odchyleń w wynikach laboratoryjnych w stosunku do wartości początkowych.a Obejmuje atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, zachłystowe zapalenie płuc, kryptokokowe zapalenie płuc, zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie płucb Obejmuje zdarzenia 5. stopniac Bez podania stopniad Obejmuje bóle głowy, bóle głowy pochodzenia zatokowego, dyskomfort w obrębie głowy, migrenę, napięciowe bóle głowye Obejmuje parestezje, obwodową neuropatię czuciową, nieprawidłowe odczuwanie bodźców, przeczulicę, niedoczulicę, nerwoból, neuropatię obwodową, neurotoksyczność, obwodową neuropatię ruchową, polineuropatię, uczucie pieczenia, neuralgię poopryszczkowąf Obejmuje zmienioną percepcję głębi widzenia, zaćmę, nabytą ślepotę barw, podwójne widzenie, jaskrę, zwiększone ciśnienie śródgałkowe, obrzęk plamki żółtej, światłowstręt, fotopsję, obrzęk siatkówki, niewyraźne widzenie, zmniejszoną ostrość widzenia, ubytek pola widzenia, zaburzenia widzenia, odwarstwienie ciała szklistego, strąty ciała szklistego, zaniewidzenie jednooczne (amaurosis fugax)g Obejmuje bradykardię, bradykardię zatokowąh Obejmuje tachykardię zatokową, tachykardię, tachykardię przedsionkową, zwiększenie częstości akcji sercai Obejmuje wzrost ciśnienia tętniczego krwi, nadciśnienie rozkurczowe, nadciśnienie, nadciśnienie skurczowej Obejmuje duszność, duszność wysiłkowąk Obejmuje idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc, niezakaźne zapalenie płucl Obejmuje dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcia brzucha, bóle brzucha, bóle w podbrzuszu, bóle w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszum Obejmuje aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie aftowe, owrzodzenie jamy ustnej, pęcherz w jamie ustnejn Obejmuje trądzik różowaty, rumień, wysypkę złuszczającą, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową, wysypkę świądową, wysypkę krostkową, zapalenie skóry, uczuleniowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, uogólniony rumień, wysypkę pęcherzykową, pokrzywkę, wysypkę polekową, toksyczne wykwity skórneo Obejmuje świąd, świąd alergiczny, świąd uogólniony, świąd narządów płciowych, świąd sromu i pochwyp Obejmuje reakcję nadwrażliwości na światło, wielopostaciową wysypkę wywołaną przez światło, zapalenie skóry wywołane przez światło słoneczneq Obejmuje bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle mięśni, skurcze mięśni, napięcie mięśni, drgania mięśni, dyskomfort mięśniowo-szkieletowyr Obejmuje astenię, męczliwośćs Obejmuje obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk obwodowy, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk twarzy, uogólniony obrzęk, obrzęk obwodowy, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk warg, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk skóry, obrzęk powiekt Obejmuje zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, hipercholesterolemię

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące płuc W badaniu ALTA 1L u 2,9% pacjentów wystąpiło idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc /niezakaźne zapalenie płuc dowolnego stopnia we wczesnym okresie leczenia (w ciągu 8 dni), przy czym idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc /niezakaźne zapalenie płuc 3.-4. stopnia wystąpiło u 2,2% pacjentów. Żaden przypadek idiopatycznego śródmiąższowego zapalenia płuc /niezakaźnego zapalenia płuc nie zakończył się zgonem. Ponadto u 3,7% pacjentów wystąpiło niezakaźne zapalenie płuc w późniejszym okresie leczenia. W badaniu ALTA u 6,4% pacjentów wystąpiły działania niepożądane dotyczące płuc dowolnego stopnia, w tym idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc/ niezakaźne zapalenie płuc, zapalenie płuc i duszności, we wczesnym okresie leczenia (w ciągu 9 dni, mediana czasu do wystąpienia: 2 dni); u 2,7% pacjentów wystąpiły działania niepożądane 3.-4.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

stopnia dotyczące płuc, a u 1 pacjenta (0,5%) wystąpiło zapalenie płuc zakończone zgonem. Po wystąpieniu działań niepożądanych 1.-2. stopnia dotyczących płuc leczenie produktem leczniczym Alunbrig przerwano, a następnie wznowiono lub zmniejszono jego dawkę. Wczesne działania niepożądane dotyczące płuc wystąpiły również u pacjentów (N = 137) w badaniu ze zwiększaniem dawki (badanie 101), w tym trzy przypadki zakończone zgonem (niedotlenienie, zespół ostrej niewydolności oddechowej i zapalenie płuc). Ponadto u 2,3% pacjentów w badaniu ALTA wystąpiło niezakaźne zapalenie płuc w późniejszym okresie leczenia, u 2 pacjentów było to niezakaźne zapalenie płuc 3. stopnia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Wczesne działanie niepożądane dotyczące płuc zgłoszono u 10,1% pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w porównaniu do 3,1% pacjentów w wieku < 65 lat.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 30% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w grupie otrzymującej dawkę 180 mg, w tym u 11% było to nadciśnienie tętnicze 3. stopnia. Zmniejszenie dawki z powodu nadciśnienia nastąpiło u 1,5% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg. Średnie skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi u wszystkich pacjentów wzrastało z upływem czasu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Bradykardia Bradykardię zgłaszano u 8,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w dawce 180 mg. Częstość pracy serca poniżej 50 uderzeń na minutę (uderzeń/min) zgłaszano u 8,4% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia widzenia Działania niepożądane związane z zaburzeniami widzenia zgłaszano u 14% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w dawce 180 mg. Spośród nich zgłoszono 3 działania niepożądane 3. stopnia (1,1%), w tym obrzęk plamki i zaćmę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie dawki w przypadku zaburzeń widzenia wystąpiło u dwóch pacjentów (0,7%) w grupie otrzymującej dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Neuropatia obwodowa Działania niepożądane związane z neuropatią obwodową zgłaszano u 20% pacjentów leczonych w grupie otrzymującej dawkę 180 mg. Wszystkie działania niepożądane związane z neuropatią obwodową ustąpiły u 33% pacjentów. Mediana czasu trwania działań niepożądanych związanych z neuropatią obwodową wynosiła 6,6 miesiąca, a maksymalny czas trwania to 28,9 miesiąca. Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) W badaniu ALTA 1L i ALTA zwiększenie aktywności CPK zgłaszano u 64% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w dawce 180 mg. Częstość występowania zwiększenia aktywności CPK 3.-4. stopnia wynosiła 18%. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności CPK wynosiła 28 dni.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie dawki w przypadku zwiększenia aktywności CPK wystąpiło u 10% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych Zwiększenie aktywności amylazy i lipazy zgłaszano odpowiednio u 47% i 54% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w dawce 180 mg. W przypadku zwiększenia aktywności do 3. i 4. stopnia częstość występowania zwiększenia aktywności amylazy i lipazy wynosiła odpowiednio 7,7% i 15%. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności amylazy i zwiększenia aktywności lipazy wynosiła odpowiednio 16 dni i 29 dni. Zmniejszenie dawki w związku ze zwiększeniem aktywności lipazy i amylazy nastąpiło odpowiednio u 4,7% i 2,9% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT zgłaszano odpowiednio u 49% i 68% pacjentów leczonych produktem Alunbrig w dawce 180 mg.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

W przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT do 3. i 4. stopnia częstość wynosiła odpowiednio 4,7% i 3,6%. Zmniejszenie dawki w związku ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT nastąpiło u, odpowiednio, 0,7% i 1,1% pacjentów przyjmujących dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Hiperglikemia U 61% pacjentów wystąpiła hiperglikemia. Hiperglikemia 3. stopnia wystąpiła u 6,6% pacjentów. U żadnego pacjenta nie zmniejszono dawki z powodu hiperglikemii. Nadwrażliwość na światło i fotodermatoza Zbiorcza analiza z siedmiu badań klinicznych z danymi pochodzącymi od 804 pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w różnych schematach dawkowania wykazała, że nadwrażliwość na światło i fotodermatozę zgłaszano u 5,8% pacjentów, a reakcje 3,-4. stopnia wystąpiły u 0,7% pacjentów. Zmniejszenie dawki wystąpiło u 0,4% pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Alunbrig. W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta w zakresie działań niepożądanych (patrz punkt 4.8) i należy zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01ED04 Mechanizm działania Brygatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej skierowanym przeciwko ALK, rearanżacji c-ros onkogenu 1 (ROS1) i receptorowi insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R). Brygatynib hamował autofosforylację ALK i fosforylację za pośrednictwem ALK dalszego białka sygnałowego STAT3 w badaniach in vitro oraz in vivo . Brygatynib hamował proliferację in vitro linii komórkowych charakteryzujących się ekspresją białek fuzyjnych EML4-ALK i NPM-ALK i wykazywał zależne od dawki hamowanie wzrostu ksenoprzeszczepu EML4-ALK-dodatniego NDRP u myszy. Brygatynib hamował in vitro oraz in vivo żywotność komórek z ekspresją zmutowanych postaci EML4-ALK związanych z opornością na inhibitory ALK, w tym G1202R i L1196M.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca W badaniu 101 oceniano możliwość wydłużenia przez Alunbrig odstępu QT u 123 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi po podawaniu raz na dobę dawek brygatynibu wynoszących od 30 mg do 240 mg. Maksymalna średnia zmiana wartości QTcF (odstęp QT skorygowany zgodnie z metodą Fridericia) w stosunku do wartości początkowej była mniejsza niż 10 milisekund. Analiza ekspozycji QT sugerowała brak zależnego od stężenia wydłużenia skorygowanego odstępu QT (QTc). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ALTA 1L Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Alunbrig oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym (1:1) badaniu klinicznym (ALTA 1L) obejmującym 275 dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP, którzy uprzednio nie otrzymywali leczenia ukierunkowanego na ALK.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryteria kwalifikacji pozwalały na włączenie do badania pacjentów z rearanżacją ALK udokumentowaną na podstawie lokalnych testów diagnostycznych i stanem sprawności w skali ECOG wynoszącym 0-2. Pacjenci mogli mieć maksymalnie 1 stosowany schemat chemioterapii w przebiegu leczenia choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej. Do badania włączono pacjentów ze stabilnym stanem neurologicznym z leczonymi lub nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), włącznie z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych. Z udziału w badaniu wyłączono pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc lub z polekowym lub popromiennym zapaleniem płuc. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej Alunbrig w dawce 180 mg raz na dobę z 7-dniowym okresem początkowym w dawce 90 mg raz na dobę (N = 137) lub do grupy otrzymującej kryzotynib w dawce 250 mg doustnie dwa razy na dobę (N = 138).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacja była stratyfikowana względem przerzutów do mózgu (obecne, nieobecne) i uprzedniej chemioterapii w przebiegu leczenia choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej (tak, nie). Pacjentom w grupie otrzymującej kryzotynib, u których wystąpiła progresja choroby, zaproponowano przejście do grupy leczonej produktem leczniczym Alunbrig. Spośród wszystkich 121 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kryzotynib i przerwali przyjmowanie badanego leku do czasu przeprowadzenia końcowej analizy, 99 (82%) pacjentów otrzymało kolejne inhibitory kinazy tyrozynowej ALK (TKI). Osiemdziesięciu (66%) pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kryzotynib, otrzymywało następnie produkt Alunbrig, w tym 65 (54%) pacjentów, którzy zmienili grupę leczenia w trakcie udziału w badaniu. Głównym kryterium oceny był okres przeżycia bez progresji choroby (PFS) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych (ang.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors , RECIST wer. 1.1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej nieznającej przydzielonego leczenia (ang. Blinded Independent Review Committee , BIRC). Dodatkowe kryteria oceny analizowane przez BIRC obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnej (ang. objective response rate , ORR), czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR), czas do uzyskania odpowiedzi, odsetek chorych z kontrolą choroby, ORR dla zmian wewnątrzczaszkowych, PFS dla zmian wewnątrzczaszkowych i DOR dla zmian wewnątrzczaszkowych. Kryteria oceniane przez badacza obejmowały PFS i całkowite przeżycie. Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniu ALTA 1L były następujące: mediana wieku 59 lat (zakres: 27 do 89; 32% w wieku 65 lat i więcej), 59% rasy białej i 39% pochodzenia azjatyckiego, 55% kobiet, 39% z PS 0 wg ECOG i 56% z PS 1 wg ECOG, 58% nigdy nie paliło, 93% z chorobą w stadium IV, 96% z utkaniem gruczolakoraka, 30% z przerzutami do OUN przed leczeniem, 14% z uprzednią radioterapią mózgu i 27% z uprzednią chemioterapią.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lokalizacje przerzutów poza klatką piersiową obejmowały mózg (30% pacjentów), kości (31% pacjentów oraz wątrobę (20% pacjentów). Mediana względnej intensywności dawki wyniosła 97% dla produktu leczniczego Alunbrig i 99% dla kryzotynibu. W pierwszej analizie, przeprowadzonej po okresie obserwacji o medianie 11 miesięcy w grupie otrzymującej produkt Alunbrig, wykazano, że badanie ALTA 1L osiągnęło główny punkt końcowy, wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS w ocenie BIRC. W grupie otrzymującej produkt Alunbrig przeprowadzono określoną w protokole okresową analizę skuteczności z datą zamknięcia bazy danych 28 czerwca 2019 r. , po okresie obserwacji z medianą 24,9 miesiąca. Mediana PFS w ocenie BIRC w populacji ITT wynosiła 24 miesiące w grupie otrzymującej produkt Alunbrig i 11 miesięcy w grupie otrzymującej kryzotynib (HR = 0,49 [95% Cl (0,35; 0,68)], p < 0,0001).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poniżej przedstawiono wyniki końcowej, określonej w protokole analizy przeprowadzonej w grupie otrzymującej produkt Alunbrig z datą ostatniego kontaktu z ostatnim pacjentem 29 stycznia 2021 r., z medianą okresu obserwacji wynoszącą 40,4 miesiąca. Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu ALTA 1L (populacja ITT)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Alunbrig N = 137	Kryzotynib N = 138
Mediana okresu obserwacji (miesiące)a	40,4(zakres: 0,0–52,4)	15,2(zakres: 0,1–51,7)
Pierwszorzędowe parametry oceny skuteczności
PFS (BIRC)
Liczba pacjentów ze zdarzeniami, n (%)	73 (53,3%)	93 (67,4%)
Progresja choroby, n (%)	66 (48,2%)b	88 (63,8%)c
Zgon, n(%)	7 (5,1%)	5 (3,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	24,0 (18,5; 43,2)	11,1 (9,1; 13,0)
Hazard względny (95% CI)	0,48 (0,35; 0,66)
Wartość p (test logarytmiczny rang)d	< 0,0001
Drugorzędowe parametry oceny skuteczności
Potwierdzony wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (BIRC)
Pacjenci z odpowiedzią na leczenie, n (%) (CI 95%)	102 (74,5%)(66,3; 81,5)	86 (62,3%)(53,7; 70,4)
Wartość pd,e	0,0330
Odpowiedź całkowita, %	24,1%	13,0%
Odpowiedź częściowa, %	50,4%	49,3%
Potwierdzony czas trwania odpowiedzi (BIRC)
Mediana (miesiące) (95% CI)	33,2 (22,1; NE)	13,8 (10,4; 22,1)
Przeżycie całkowitef
Liczba zdarzeń, n (%)	41 (29,9%)	51 (37,0%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	NE (NE; NE)	NE (NE; NE)
Hazard względny (95% CI)	0,81 (0,53; 1,22)
Wartość p (test logarytmiczny rang)d	0,3311
Całkowite przeżycie po 36 miesiącach	70,7%	67,5%

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BIRC = niezależna komisja weryfikująca nieznająca przydzielonego leczenia; NE = niemożliwe do oszacowania CI = przedział ufności Wyniki podane w tej tabeli są oparte na końcowej analizie skuteczności z datą ostatniego kontaktu z ostatnim pacjentem 29 stycznia 2021 r. a Czas trwania obserwacji dla całego badania b Obejmuje 3 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu. c Obejmuje 9 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu. d Stratyfikowane względem obecności izolowanych przerzutów w OUN i uprzedniej chemioterapii w leczeniu choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej do, odpowiednio, testu logarytmicznego rang i testu Cochrana-Mantela-Haenszela e wg testu Cochrana-Mantela-Haenszela f Pacjentom w grupie kryzotynibu, u których wystąpiła progresja choroby, zaproponowano przejście do grupy leczonej produktem leczniczym Alunbrig. Rys. 1: Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby wg BIRC w badaniu ALTA 1L

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki podane na tym wykresie są oparte na końcowej analizie skuteczności z datą ostatniego kontaktu z ostatnim pacjentem 29 stycznia 2021 r. Dokonana przez BIRC ocena skuteczności względem zmian wewnątrzczaszkowych wg kryteriów RECIST w.1.1 u pacjentów z jakimikolwiek przerzutami do mózgu i pacjentów z mierzalnymi przerzutami do mózgu (≥ 10 mm w najdłuższej średnicy) w punkcie początkowym jest podsumowana w tabeli 5. Tabela 5: Dokonana przez BIRC ocena skuteczności względem zmian wewnątrzczaszkowych u pacjentów w badaniu ALTA 1L

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Pacjenci z mierzalnymi przerzutami do mózgu wpunkcie początkowym
Alunbrig N = 18	Kryzotynib N = 23
Odsetek potwierdzonych odpowiedzi obiektywnych zmian wewnątrzczaszkowych
Pacjenci z odpowiedzią na leczenie,n (%)(CI 95%)	14 (77,8%)(52,4; 93,6)	6 (26,1%)(10,2; 48,4)
Wartość pa,b	0,0014
Odpowiedź całkowita %	27,8%	0,0%
Odpowiedź częściowa %	50,0%	26,1%
Czas trwania potwierdzonej odpowiedzi wewnątrzczaszkowejc
Mediana (miesiące) (95% CI)	27,9 (5,7; NE)	9,2 (3,9; NE)
	Pacjenci z jakimikolwiek przerzutami do mózguw punkcie początkowym
Alunbrig N = 47	Kryzotynib N = 49
Odsetek potwierdzonych odpowiedzi obiektywnych zmian wewnątrzczaszkowych
Pacjenci z odpowiedzią na leczenie,n (%)(CI 95%)	31 (66,0%)(50,7; 79,1)	7 (14,3%)(5,9; 27,2)
Wartość pa,b	< 0,0001
Odpowiedź całkowita (%)	44,7%	2,0%
Odpowiedź częściowa (%)	21,3%	12,2%
Czas trwania potwierdzonej odpowiedzi wewnątrzczaszkowejc
Mediana (miesiące) (95% CI)	27,1 (16,9; 42,8)	9,2 (3,9; NE)
PFS zmian wewnątrzczaszkowychd
Liczba pacjentów ze zdarzeniami, n (%)	27 (57,4%)	35 (71,4%)
Progresja choroby, n (%)	27 (57,4%)e	32 (65,3%)f
Zgon, n(%)	0 (0,0%)	3 (6,1%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	24,0 (12,9; 30,8)	5,5 (3,7; 7,5)
Hazard względny (95% CI)	0,29 (0,17; 0,51)
Wartość p (test logarytmiczny rang)a	< 0,0001

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; NE = niemożliwe do oszacowania Wyniki podane w tej tabeli są oparte na końcowej analizie skuteczności z datą ostatniego kontaktu z ostatnim pacjentem 29 stycznia 2021 r. a Stratyfikowane względem uprzedniej chemioterapii w leczeniu choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej do, odpowiednio, testu logarytmicznego rang i testu Cochrana-Mantela-Haenszela b wg testu Cochrana-Mantela-Haenszela c Mierzony od daty pierwszej potwierdzonej odpowiedzi zmiany wewnątrzczaszkowej do daty progresji choroby wewnątrzczaszkowej (nowa zmiana wewnątrzczaszkowa, zwiększenie średnicy docelowej zmiany wewnątrzczaszkowej o ≥ 20% od wartości minimalnej lub jednoznaczna progresja niedocelowej zmiany wewnątrzczaszkowej), zgonu lub odcięcia danych. d Mierzony od daty randomizacji do daty progresji choroby wewnątrzczaszkowej (nowa zmiana wewnątrzczaszkowa, zwiększenie średnicy docelowej zmiany wewnątrzczaszkowej o ≥ 20% od wartości minimalnej lub jednoznaczna progresja innej zmiany wewnątrzczaszkowej), zgonu lub odcięcia danych.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e Obejmuje 1 pacjenta z paliatywną radioterapią mózgu. f Obejmuje 3 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu. ALTA Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Alunbrig oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym (1:1) badaniu klinicznym (ALTA) u 222 dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym ALK-dodatnim NDRP, u których progresja choroby wystąpiła w trakcie leczenia kryzotynibem. Kryteria kwalifikacji pozwalały na włączenie do badania pacjentów z rearanżacją ALK udokumentowaną na podstawie zwalidowanego badania, stanem sprawności ogólnej w skali ECOG wynoszącym 0-2 i przebytą chemioterapią. Dodatkowo do badania włączono pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) pod warunkiem, że byli oni neurologicznie stabilni i nie wymagali zwiększenia dawki kortykosteroidów. Z udziału w badaniu wyłączono pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc lub polekowym niezakaźnym zapaleniem płuc.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej Alunbrig w dawce 90 mg raz na dobę (schemat 90 mg, N = 112) lub do grupy otrzymującej przez pierwsze 7 dni Alunbrig w dawce 90 mg, a następnie w dawce 180 mg raz na dobę (schemat 180 mg, N = 110). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 22,9 miesiąca. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie przerzutów do mózgu (obecne, nieobecne) i najlepszej wcześniejszej odpowiedzi na leczenie kryzotynibem (pełna lub częściowa odpowiedź, jakakolwiek inna odpowiedź/nieznana). Głównym punktem końcowym był potwierdzony odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate , ORR) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors , RECIST wer. 1.1) w ocenie badacza. Dodatkowymi punktami końcowymi były: potwierdzony ORR oceniony przez niezależną komisję weryfikującą (ang.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Independent Review Committee , IRC); czas do wystąpienia odpowiedzi; przeżycie bez progresji choroby (ang. progression free survival , PFS); czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR); całkowity czas przeżycia; ORR dla zmian wewnątrzczaszkowych i DOR dla zmian wewnątrzczaszkowych w ocenie IRC. Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniu ALTA były następujące: mediana wieku wynosząca 54 lata (zakres od 18 do 82 lat, 23% pacjentów w wieku 65 lat lub starszych), 67% pacjentów rasy białej i 31% pacjentów rasy żółtej, 57% kobiet, 36% pacjentów z PS 0 według ECOG i 57% pacjentów z PS 1 według ECOG, 7% pacjentów z PS 2 według ECOG, 60% pacjentów nigdy nie paliło tytoniu, 35% pacjentów paliło tytoń w przeszłości, 5% pacjentów aktualnie paliło tytoń, 98% pacjentów było w IV stadium choroby, u 97% pacjentów występował gruczolakorak, a 74% pacjentów przeszło wcześniej chemioterapię.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do najczęstszych miejsc występowania przerzutów poza klatką piersiową należały: mózg - 69% (z czego 62% pacjentów zostało wcześniej poddanych radioterapii mózgu), kości - 39% i wątroba - 26%. Wyniki analizy badania ALTA dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 6. Krzywą Kaplana-Meiera (KM) dotyczącą PFS w ocenie badacza przedstawiono na Rysunku 2. Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu ALTA (populacja ITT)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr dotyczący skuteczności	Ocena badacza	Ocena IRC
Schemat90 mg*N = 112	Schemat180 mg†N = 110	Schemat90 mg*N = 112	Schemat180 mg†N = 110
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
(%)	46%	56%	51%	56%
CI‡	(35, 57)	(45, 67)	(41, 61)	(47, 66)
Czas do wystąpienia odpowiedzi
Mediana (w miesiącach)	1,8	1,9	1,8	1,9
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (w miesiącach)	12,0	13,8	16,4	15,7
95% przedział ufności	(9,2; 17,7)	(10,2; 19,3)	(7,4; 24,9)	(12,8; 21,8)
Przeżycie bez progresji
Mediana (w miesiącach)	9,2	15,6	9,2	16,7
95% przedział ufności	(7,4; 11,1)	(11,1; 21)	(7,4; 12,8)	(11,6; 21,4)
Całkowite przeżycie
Mediana (w miesiącach)	29,5	34,1	ND	ND
95% przedział ufności	(18,2; NE)	(27,7; NE)	ND	ND
Prawdopodobieństwo12-miesięcznego przeżycia (%)	70,3%	80,1%	ND	ND

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności, NE = brak możliwości oceny; ND = nie dotyczy *Schemat 90 mg raz na dobę † 180 mg raz na dobę z 7-dniowym początkowym okresem leczenia dawką 90 mg raz na dobę ‡ Przedział ufności dla ORR ocenianego przez badacza wynosi 97,5%, a dla ORR ocenianego przez IRC - 95% Rys. 2: Przeżycie bez systemowej progresji choroby w ocenie badacza: populacja ITT według grupy leczenia (ALTA) , , , , , + Dane cenzorowane

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez progresji choroby Czas (miesiące) Grupa leczenia: dawka 90 mg * dawka 180 mg †

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia Uwaga: przeżycie bez progresji choroby definiowano jako czas od rozpoczęcia leczenia do dnia, w którym po raz pierwszy stwierdzono progresję choroby lub do zgonu, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpiło wcześniej. *Schemat 90 mg raz na dobę † 180 mg raz na dobę z 7-dniowym początkowym okresem leczenia dawką 90 mg raz na dobę Wewnątrzczaszkowy ORR i czas trwania odpowiedzi śródczaszkowej u pacjentów w badaniu ALTA z mierzalnymi przerzutami do mózgu (≥ 10 mm w najdłuższej średnicy) na początku badania w ocenie IRC podsumowano w Tabeli 7. Tabela 7 Skuteczność śródczaszkowa u pacjentów z mierzalnymi przerzutami do mózgu w pomiarze początkowym w badaniu ALTA

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności oceniany przez IRC	Pacjenci z mierzalnymi przerzutami do mózguna wizycie początkowej
Schemat 90 mg*(N = 26)	Schemat 180 mg†(N = 18)
Wewnątrzczaszkowy odsetek odpowiedzi obiektywnych
(%)	50%	67%
95% przedział ufności	(30, 70)	(41, 87)
Częstość kontroli choroby wewnątrzczaszkowej
(%)	85%	83%
95% przedział ufności	(65, 96)	(59, 96)
Czas trwania odpowiedzi wewnątrzczaszkowej‡,
Mediana (w miesiącach)	9,4	16,6
95% przedział ufności	(3,7; 24,9)	(3.7, NE)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% CI = przedział ufności, NE = brak możliwości oceny *Schemat 90 mg raz na dobę † 180 mg raz na dobę z 7-dniowym początkowym okresem leczenia dawką 90 mg raz na dobę ‡ Do działań niepożądanych zalicza się wewnątrzczaszkową progresję choroby (nowe zmiany, zwiększenie średnicy docelowej zmiany wewnątrzczaszkowej o ≥ 20% od wartości minimalnej lub jednoznaczna progresja wewnątrzczaszkowych zmian niedocelowych) lub zgon. U pacjentów z dowolnymi przerzutami do mózgu na początku badania odsetek kontroli wewnątrzczaszkowej wynosił 77,8% (95% CI: 67,2–86,3) w grupie otrzymującej 90 mg (N = 81) i 85,1% (95% CI 75-92,3) w grupie otrzymującej 180 mg (N = 74). Badanie 101 W oddzielnym badaniu prowadzonym w celu ustalenia dawki u 25 pacjentów z ALK-dodatnim NDRP, u których wystąpiła progresja podczas leczenia kryzotynibem, podawano Alunbrig w dawce 180 mg raz na dobę z 7-dniowym okresem początkowym obejmującym leczenie dawką 90 mg raz na dobę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 19 spośród tych pacjentów w ocenie badacza wystąpił odsetek odpowiedzi obiektywnych (76%, 95% CI: 55, 91), a mediana czasu utrzymywania się odpowiedzi, ustalona za pomocą estymatora Kaplana-Meiera, u 19 pacjentów z odpowiedzią wynosiła 26,1 miesiąca (95% CI: 7,9; 26,1). Mediana PFS, ustalona za pomocą estymatora Kaplana-Meiera, wynosiła 16,3 miesiąca (95% CI: 9,2; NE), a prawdopodobieństwo 12-miesięcznego całkowitego przeżycia wynosiło 84,0% (95% CI: 62,8; 93,7). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Alunbrig we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka płuca (drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie W badaniu 101 po podaniu pacjentom pojedynczej dawki doustnej brygatynibu (30-240 mg) mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T max ) wynosiła 1-4 godziny od podania dawki. Po podaniu pojedynczej dawki i w stanie stacjonarnym ekspozycja ogólnoustrojowa była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 60-240 mg raz na dobę. Po podaniu wielokrotnym obserwowano niewielką kumulację leku (średnia geometryczna współczynnika kumulacji: od 1,9 do 2,4). Średnia geometryczna C max brygatynibu w stanie stacjonarnym dla dawek 90 mg i 180 mg raz na dobę wynosiła, odpowiednio, 552 i 1452 ng/ml, a odpowiadająca jej wartość AUC 0-  wynosiła, odpowiednio, 8165 i 20 276 ng/ml x godzinę. Brygatynib jest substratem transportera białek P-gp i BCRP. U zdrowych ochotników, w porównaniu z brakiem posiłku przez noc, posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu zmniejszał C max brygatynibu o 13% bez wpływu na wartość AUC.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brygatynib można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Dystrybucja Brygatynib w umiarkowanym stopniu (91%) wiązał się z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie nie było zależne od stężenia. Stosunek stężenia brygatynibu we krwi do stężenia brygatynibu w osoczu wynosi 0,69. U pacjentów otrzymujących brygatynib w dawce 180 mg raz na dobę średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji (V z/ F) brygatynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 307 l, co wskazuje na umiarkowany rozkład w tkankach. Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że brygatynib jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C8 i CYP3A4 oraz, w znacznie mniejszym stopniu, przez cytochrom CYP3A5. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 180 mg brygatynibu znakowanego [ 14 C] zdrowym ochotnikom dwa główne szlaki przemiany metabolicznej obejmowały N-demetylację i sprzęganie z cysteiną.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Łącznie w moczu i kale 48%, 27% i 9,1% dawki radioaktywnej było wydalane odpowiednio w postaci niezmienionego brygatynibu, N-demetylowanego brygatynibu (AP26123) i koniugatu cysteiny z brygatynibem. Brygatynib w niezmienionej postaci był głównym składnikiem radioaktywnym (92%) we krwi wraz z AP26123 (3,5%), głównym metabolitem obserwowanym również in vitro . U pacjentów, w stanie stacjonarnym, wartość AUC AP26123 w osoczu stanowiła < 10% ekspozycji na brygatynib. W testach kinazowych i komórkowych in vitro metabolit AP26123 hamował ALK około 3-krotnie słabiej niż brygatynib. Eliminacja U pacjentów otrzymujących brygatynib w dawce 180 mg raz na dobę średnia geometryczna pozornego klirensu po podaniu doustnym (CL/F) brygatynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 8,9 l/h, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosił 24 godziny. Brygatynib jest wydalany głównie z kałem.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U sześciu zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu doustnym pojedynczej dawki 180 mg brygatynibu znakowanego [ 14 C] 65% podanej dawki zaobserwowano w kale, a 25% podanej dawki - w moczu. Brygatynib w niezmienionej postaci stanowił, odpowiednio, 41% i 86% całkowitej radioaktywności w kale i moczu, a pozostałą część stanowiły metabolity. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę brygatynibu scharakteryzowano u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby (N = 9) i pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha, N = 6), umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, N = 6) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, N = 6). Farmakokinetyka brygatynibu była podobna u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby oraz u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC 0-INF frakcji niezwiązanej była o 37% większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) w porównaniu do zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka brygatynibu jest podobna u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 ml/min) na podstawie wyników analiz farmakokinetyki populacyjnej. W badaniu farmakokinetycznym wartość AUC 0-INF frakcji niezwiązanej była większa o 94% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min, N = 6) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min, N = 8) (patrz punkt 4.2). Rasa i płeć Analizy farmakokinetyczne w populacji wykazały, że rasa i płeć nie mają wpływu na farmakokinetykę brygatynibu.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek, masa ciała i stężenia albumin Analizy farmakokinetyczne w populacji wykazały, że masa ciała, wiek i stężenie albumin nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę brygatynibu.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania brygatynibu stwierdzono potencjalne działanie na układ oddechowy (zmieniona częstość oddechów, 1-2-krotność wartości C max dla człowieka), działanie na układ sercowo-naczyniowy (zmieniona częstość pracy serca i ciśnienie krwi, stanowi 0,5-krotność C max dla człowieka) oraz działanie na nerki (zmniejszenie czynności nerek; 1-2,5-krotność C max u człowieka), jednak nie wykazano żadnego potencjalnego wydłużenia odstępu QT ani wpływu na czynności neurologiczne. Działania niepożądane obserwowane u zwierząt przy poziomach narażenia podobnych do poziomów narażenia klinicznego, które mogą mieć znaczenie kliniczne, obejmowały: układ pokarmowy, szpik kostny, oczy, jądra, wątrobę, nerki, kości i serce.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania te były zasadniczo odwracalne w okresie rekonwalescencji bez podawania dawki leku; jednak działania na oczy i jądra stanowiły warty uwagi wyjątek w związku z brakiem następowania poprawy. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zmiany w płucach (pieniste makrofagi pęcherzykowe) obserwowano u małp po podaniu dawki stanowiącej ≥ 0,2-krotność wartości AUC u człowieka; jednak były one minimalne i podobne do tych, które stwierdzono u małp, które nie otrzymały dawki leku. Ponadto nie było klinicznych dowodów na występowanie zaburzeń oddechowych u tych małp. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego brygatynibu. Brygatynib nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście odwracania mutacji u bakterii (test Amesa) ani w teście aberracji chromosomowych komórek ssaków, jednak nieznacznie zwiększał liczbę mikrojąder w teście mikrojąderkowym szpiku kostnego szczurów.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mechanizm indukcji mikrojąder obejmował nieprawidłową segregację chromosomów (aneugenność), a nie działanie klastogenne na chromosomy. Działanie to obserwowano przy narażeniu stanowiącym w przybliżeniu pięciokrotność narażenia człowieka po podaniu dawki 180 mg raz na dobę. Brygatynib może powodować zaburzenia płodności u mężczyzn. W badaniach na zwierzętach z podaniem dawki wielokrotnej obserwowano toksyczny wpływ na jądra. U szczurów stwierdzano mniejszą masę jąder, pęcherzyków nasiennych i gruczołu krokowego oraz zwyrodnienie kanalików jąder. Działania te nie były odwracalne w okresie rekonwalescencji. U małp stwierdzono zmniejszone rozmiary jąder wraz z mikroskopowymi objawami zahamowania spermatogenezy. Działania te były odwracalne w okresie rekonwalescencji. Zasadniczo tego rodzaju działania na męskie narządy płciowe u szczurów i małp występowały przy ekspozycji ≥ 0,2-krotności wartości AUC obserwowanej u pacjentów otrzymujących dawkę 180 mg raz na dobę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności ogólnej u szczurów i małp nie obserwowano widocznych działań niepożądanych na żeńskie narządy rozrodcze. W badaniu rozwoju zarodka i płodu, w którym ciężarnym samicom szczura podawano codziennie dawki brygatynibu podczas organogenezy, zależne od dawki nieprawidłowości szkieletu obserwowano przy dawkach stanowiących około 0,7-krotność ekspozycji u ludzi według wartości AUC po podaniu dawki 180 mg raz na dobę. Obserwowano obumarcie płodów, zahamowanie wzrostu płodów i zmiany szkieletowe.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna hydrofobowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Talk Makrogol Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Alunbrig 30 mg, tabletki powlekane Okrągłe butelki z szeroką szyjką z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z dwuczęściową polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci z foliową uszczelką indukcyjną, zawierające 60 lub 120 tabletek powlekanych oraz jeden pojemnik z HDPE zawierający środek osuszający działający na zasadzie sita molekularnego.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Przezroczysty, formowany termicznie blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 28, 56 lub 112 tabletek powlekanych. Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Okrągłe butelki z szeroką szyjką z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z dwuczęściową polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci z foliową uszczelką indukcyjną, zawierające 7 lub 30 tabletek powlekanych, oraz jeden pojemnik z HDPE zawierający środek osuszający działający na zasadzie sita molekularnego. Przezroczysty, formowany termicznie blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 7 lub 28 tabletek powlekanych. Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane Okrągłe butelki z szeroką szyjką z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z dwuczęściową polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci z foliową uszczelką indukcyjną, zawierające 30 tabletek powlekanych, wraz z jednym pojemnikiem z HDPE zawierający środek osuszający działający na zasadzie sita molekularnego.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Przezroczysty, formowany termicznie blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 28 tabletek powlekanych. Opakowanie do rozpoczęcia leczenia produktem Alunbrig 90 mg i 180 mg, tabletki powlekane Każde opakowanie składa się z opakowania zewnętrznego z dwoma pudełkami wewnętrznymi zawierającymi:  Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Jeden przezroczysty, formowany termicznie blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 7 tabletek powlekanych.  Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane Trzy przezroczyste, formowane termicznie blistry z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 21 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy poinformować pacjentów o konieczności przechowywania pojemnika ze środkiem osuszającym w butelce i nie połykania go. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alunbrig 30 mg, tabletki powlekane Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Alunbrig 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg brygatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 56 mg laktozy jednowodnej. Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg brygatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 168 mg laktozy jednowodnej. Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 180 mg brygatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 336 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Alunbrig 30 mg, tabletki powlekane Okrągła, biała lub prawie biała tabletka powlekana o średnicy około 7 mm z wytłoczonym oznakowaniem „U3” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Owalna, biała lub prawie biała tabletka powlekana o długości około 15 mm z wytłoczonym oznakowaniem „U7” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane Owalna, biała lub prawie biała tabletka powlekana o długości około 19 mm z wytłoczonym oznakowaniem „U13” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Alunbrig jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (ALK, ang. anaplastic lymphoma kinase – kinaza chłoniaka anaplastycznego) zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), nieleczonych wcześniej inhibitorem ALK. Alunbrig jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym NDRP, leczonych wcześniej kryzotynibem.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Alunbrig należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu lekami przeciwnowotworowymi. Obecność ALK-dodatniego NDRP należy potwierdzić przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Alunbrig. Do wyodrębnienia pacjentów z ALK-dodatnim NDRP konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w kierunku ALK (patrz punkt 5.1). Ocenę ALK-dodatniego NDRP należy przeprowadzić w laboratorium z potwierdzonym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Alunbrig wynosi 90 mg raz na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie 180 mg raz na dobę. Jeśli leczenie produktem leczniczym Alunbrig zostanie przerwane na 14 dni lub dłużej z powodów innych niż działania niepożądane, leczenie należy wznowić w dawce 90 mg raz na dobę przez 7 dni, a następnie zwiększyć dawkę do dawki wcześniej tolerowanej.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Jeśli dawka zostanie pominięta lub wystąpią wymioty, nie należy podawać dodatkowej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć w planowanym czasie. Leczenie należy kontynuować dopóki obserwuje się korzyści kliniczne u pacjenta. Dostosowanie dawkowania Przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki może być konieczne w zależności od bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u poszczególnych pacjentów. Stopnie zmniejszania dawki produktu leczniczego Alunbrig przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1: Zalecane stopnie zmniejszania dawki produktu leczniczego Alunbrig

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Dawka	Stopnie zmniejszania dawki
Pierwszy	Drugi	Trzeci
90 mg raz na dobę (pierwsze 7 dni)	Zmniejszenie do 60 mg raz na dobę.	Całkowite odstawienie produktu leczniczego.	Nie dotyczy.
180 mg raz na dobę	Zmniejszenie do120 mg raz na dobę.	Zmniejszenie do90 mg raz na dobę.	Zmniejszenie do60 mg raz na dobę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Alunbrig należy całkowicie odstawić, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 60 mg raz na dobę. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Alunbrig w związku z wystąpieniem działań niepożądanych podano w Tabeli 2. Tabela 2: Zalecane dostosowanie dawki produktu leczniczego Alunbrig w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc (niezakaźne zapalenie płuc)	1. stopnia
2. stopnia
3. lub 4. stopnia

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

 Jeśli objawy wystąpią w ciągu pierwszych 7 dni leczenia, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie takiej samej dawki bez zwiększania jej do dawki 180 mg raz na dobę.  Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi po pierwszych 7 dniach leczenia, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie takiej samej dawki.  Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi ponownie, produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.  Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi w ciągu pierwszych 7 dni leczenia, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie produktu w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 bez zwiększania jej do dawki 180 mg raz na dobę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

 Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi po pierwszych 7 dniach leczenia, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego. Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1.  Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi ponownie, produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.  Produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Nadciśnienie tętnicze	Nadciśnienie tętnicze 3. stopnia (ciśnienieskurczowe ≥ 160 mmHg lubciśnienierozkurczowe ≥ 100 mmHg, wskazane leczenie, stosowanie więcej niż jednego leku przeciwnadciśnieniowego lub bardziej intensywnego leczenia niż wcześniej wskazane)	Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.
Nadciśnienie tętnicze 4. stopnia (powikłania zagrażające życiu – wskazane pilne leczenie)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

 Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia tętniczego do ≤ 1. stopnia (ciśnienie skurczowe < 140 mmHg i ciśnienie rozkurczowe < 90 mmHg), następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce.  Jeśli nadciśnienie tętnicze 3. stopnia wystąpi ponownie, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia do ≤ 1. stopnia, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia tętniczego do ≤ 1. stopnia (ciśnienie skurczowe < 140 mmHg i ciśnienie rozkurczowe < 90 mmHg), a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.  Jeśli nadciśnienie tętnicze 4. stopnia wystąpi ponownie, produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Bradykardia (częstość akcji serca poniżej 60uderzeń/min)	Objawowa bradykardia	60 uderzeń/min lub powyżej.60 uderzeń/min lub powyżej.
Bradykardia z następstwami zagrażającymi życiu, wskazane pilne leczenie	60 uderzeń/min lub powyżej, z częstością obserwacji zgodną ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

 Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca wynoszącej 60 uderzeń/min lub powyżej.  Jeśli zidentyfikowano i odstawiono równocześnie podawany inny produkt leczniczy o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub zmieniono jego dawkę, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wznowić w takiej samej dawce po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do  Jeśli nie zidentyfikowano równocześnie podawanego innego produktu leczniczego o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub jeśli nie przerwano ani nie zmieniono dawki takiego równocześnie podawanego innego produktu leczniczego, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do  Jeśli zidentyfikowano i odstawiono równocześnie podawany inny produkt leczniczy o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub zmieniono jego dawkę, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do  Jeśli nie zidentyfikowano równocześnie podawanego innego produktu leczniczego o znanym działaniu powodującym bradykardię, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy całkowicie przerwać.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

 W przypadku nawrotu produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK)	Zwiększenie aktywnościCPK 3. lub 4. stopnia(> 5,0 × GGN) w połączeniu z bólem lub osłabieniem mięśni stopnia ≥ 2.	do ≤ 1. stopnia (≤ 2,5 × GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce.4. stopnia wystąpi ponownie w połączeniu z bólem lub osłabieniem mięśni stopnia≥ 2., podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu zwiększonej aktywności CPK do ≤ 1. stopnia (≤ 2,5 × GGN) lub dostanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1.
Zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy	Zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 3. stopnia(> 2,0 × GGN)	dawce zgodnie z Tabelą 1.
Zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 4. stopnia(> 5,0 x GGN)	dawce zgodnie z Tabelą 1.
Hepato-toksyczność	Zwiększenie aktywnoścido ≥ 3. stopnia (> 5,0 × GGN) aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) ze stężeniem bilirubiny wynoszącym  2 × GGN
Zwiększenie aktywności ≥ 2. stopnia (> 3 × GGN) AlAT lub AspAT z jednoczesnym zwiększeniem stężenia całkowitej bilirubiny > 2 × GGN przy braku cholestazy lubhemolizy

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

 Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu zwiększonej aktywności CPK  Jeśli zwiększenie aktywności CPK 3. lub  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu aktywności do ≤ 1. stopnia (≤ 1,5 × GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce.  Jeśli zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 3. stopnia wystąpi ponownie, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu poprawy aktywności do ≤ 1. stopnia (≤ 1,5 × GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu aktywności lipazy lub amylazy do ≤ 1. stopnia (≤ 1,5 × GGN), a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu poprawy do stanu początkowego lub do aktywności enzymów wątrobowych mniejszej lub równej 3 × GGN, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

 Produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Hiperglikemia	W przypadku 3. stopnia (ponad 250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) lub większej	Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.
Zaburzenia widzenia	2. lub 3. stopnia	do 1. stopnia lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie zTabelą 1.
4. stopnia
Inne działania niepożądane	3. stopnia	Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.
4. stopnia	Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.
CPK = fosfokinaza kreatynowa; GGN = górna granica normy

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

 Jeśli nie można osiągnąć dostatecznej kontroli glikemii za pomocą optymalnego leczenia farmakologicznego, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu osiągnięcia dostatecznej kontroli glikemii. Po uzyskaniu poprawy podawanie produktu leczniczego Alunbrig można wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu  Produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce.  Jeśli zaburzenia widzenia 3. stopnia wystąpią ponownie, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

 Jeśli zaburzenia widzenia 4. stopnia wystąpią ponownie, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z *Stopień według Standardowych Kryteriów Terminologicznych Działań Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events ). wersja 4.0 (NCI CTCAE v. 4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Alunbrig u pacjentów w wieku 65 lat i starszych sugerują, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u pacjentów w wieku powyżej 85 lat.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Alunbrig. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 60 mg raz na dobę przez pierwszych 7 dni, a następnie podawanie dawki 120 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowa szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 30 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 60 mg raz na dobę przez pierwszych 7 dni, a następnie podawanie dawki 90 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy objąć ścisłą obserwacją w celu wykrycia nowych lub nasilenia się dotychczasowych objawów ze strony układu oddechowego, które mogą wskazywać na idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc /niezakaźne zapalenie płuc (np. duszność, kaszel itp.), w szczególności w pierwszym tygodniu leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Alunbrig u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Alunbrig jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości i popijać wodą. Alunbrig można przyjmować niezależnie od posiłków. Grejpfruty lub sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenia brygatynibu w osoczu i dlatego należy unikać ich spożywania (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane dotyczące płuc U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig mogą wystąpić ciężkie, zagrażające życiu i prowadzące do zgonu działania niepożądane dotyczące płuc, w tym przebiegające z objawami typowymi dla idiopatycznego śródmiąższowego zapalenia płuc /niezakaźnego zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Większość działań niepożądanych dotyczących płuc obserwowano w pierwszych 7 dniach leczenia. Działania niepożądane dotyczące płuc 1-2 stopnia ustępowały po przerwaniu leczenia lub po dostosowaniu dawki. Zwiększony odsetek takich działań niepożądanych dotyczących płuc wiązał się albo z zaawansowanym wiekiem pacjenta, albo z krótszą przerwą (mniej niż 7 dni) pomiędzy przyjęciem ostatniej dawki kryzotynibu a przyjęciem pierwszej dawki produktu leczniczego Alunbrig. Te czynniki należy uwzględnić podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Alunbrig.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc lub niezakaźnym polekowym zapaleniem płuc byli wyłączeni z udziału w zasadniczych badaniach klinicznych. U niektórych pacjentów niezakaźne zapalenie płuc występowało w późniejszym czasie podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia nowych lub nasilenia się dotychczasowych objawów ze strony układu oddechowego (np. duszność, kaszel itp.), w szczególności w pierwszym tygodniu leczenia. Objawy niezakaźnego zapalenia płuc u każdego pacjenta z nasileniem objawów ze strony układu oddechowego należy niezwłocznie zbadać. Jeśli podejrzewa się niezakaźne zapalenie płuc, należy wstrzymać podawanie dawek produktu leczniczego Alunbrig i ocenić pacjenta w zakresie innych przyczyn objawów (np. zator tętnicy płucnej, progresja nowotworu i zakaźne zapalenie płuc). Dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie tętnicze U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia produktem leczniczym Alunbrig należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi. Nadciśnienie tętnicze należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi kontrolowania ciśnienia krwi. Częstość pracy serca należy kontrolować częściej u pacjentów, którzy jednocześnie muszą przyjmować produkt leczniczy o znanym działaniu powodującym bradykardię. W przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego (≥ 3. stopnia), należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Alunbrig do czasu powrotu nadciśnienia tętniczego do 1. stopnia lub do stanu początkowego. Dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). Bradykardia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowała bradykardia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Alunbrig w skojarzeniu z innymi lekami o znanym działaniu powodującym bradykardię. Należy regularnie monitorować częstość pracy serca i ciśnienie tętnicze krwi. Jeśli pojawi się bradykardia objawowa, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Alunbrig i ocenić jednoczesne podawanie produktów leczniczych o znanym działaniu powodującym bradykardię. Po uzyskaniu powrotu dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). W przypadku bradykardii zagrażającej życiu, jeśli nie stwierdzono, że przyczyną jest inny, jednocześnie podawany lek, lub w przypadku nawrotu bradykardii należy przerwać leczenie produktem leczniczym Alunbrig (patrz punkt 4.2) . Zaburzenia widzenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowały działania niepożądane w postaci zaburzeń widzenia (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów dotyczących wzroku.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia nowych lub nasilenia się ciężkich objawów dotyczących wzroku należy rozważyć badanie okulistyczne i zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało zwiększenie aktywności CPK (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszelkich nieoczekiwanych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia. Podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig należy regularnie kontrolować aktywność CPK. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności CPK oraz ewentualnego współwystępowania bólu lub osłabienia mięśni, leczenie produktem leczniczym Alunbrig należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało zwiększenie aktywności amylazy i lipazy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia produktem leczniczym Alunbrig należy regularnie kontrolować aktywność lipazy i amylazy. W zależności od nasilenia nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, leczenie produktem leczniczym Alunbrig należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej) i stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby, w tym aktywność AspAT, AlAT i stężenie bilirubiny całkowitej, należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Alunbrig, a następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia. Następnie należy regularnie prowadzić monitorowanie. W zależności od nasilenia nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, leczenie należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiperglikemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało zwiększenie stężenia glukozy w surowicy. Stężenie glukozy w surowicy na czczo należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Alunbrig, a następnie okresowo je kontrolować. W razie konieczności należy rozpocząć podawanie lub dostosować dawkę leków hipoglikemizujących. Jeśli za pomocą optymalnego leczenia farmakologicznego nie można osiągnąć odpowiedniej kontroli hiperglikemii, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu osiągnięcia odpowiedniej kontroli glikemii. Po uzyskaniu poprawy podawanie produktu leczniczego Alunbrig można wznowić w mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Alunbrig z silnymi inhibitorami CYP3A.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, dawkę produktu leczniczego Alunbrig należy zmniejszyć ze 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg. Po odstawieniu silnego inhibitora CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego Alunbrig w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora CYP3A. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Alunbrig z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leków umiarkowanie indukujących CYP3A, dawkę produktu leczniczego Alunbrig można zwiększać o 30 mg co 7 dni w stosunku do dotychczas tolerowanej dawki produktu leczniczego Alunbrig, maksymalnie do dwukrotnej dawki produktu leczniczego Alunbrig, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Po odstawieniu leku umiarkowanie indukującego CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego Alunbrig w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A. Nadwrażliwość na światło i fotodermatoza U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowała nadwrażliwość na światło (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby unikali długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Alunbrig i przez co najmniej 5 dni po przerwaniu leczenia. Należy poinstruować pacjentów, aby podczas przebywania na zewnątrz nosili nakrycie głowy i odzież chroniącą skórę oraz stosowali krem z filtrem przeciwsłonecznym chroniącym przed szerokim spektrum promieniowania UVA/UVB i balsam do ust (SPF ≥ 30), w celu ochrony przed potencjalnymi oparzeniami słonecznymi. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości na światło (≥ 3.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

stopnia) należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Alunbrig do czasu poprawy do stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu. Dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). Płodność Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej niehormonalnej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tego produktu. Mężczyzn mających partnerki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alunbrig (patrz punkt 4.6). Laktoza Alunbrig zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki mogące zwiększyć stężenie brygatynibu w osoczu Inhibitory CYP3A W badaniach in vitro wykazano, że brygatynib jest substratem CYP3A4/5. U zdrowych ochotników podanie kilku dawek itrakonazolu, będącego silnym inhibitorem CYP3A, wynoszących 200 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z pojedynczą dawką 90 mg brygatynibu zwiększało wartość C max brygatynibu o 21%, wartość AUC 0-INF o 101% (2-krotnie), a wartość AUC 0-120 o 82% (< 2-krotnie) w porównaniu do brygatynibu w dawce 90 mg podanego w monoterapii. Należy unikać podawania produktu leczniczego Alunbrig jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A, w tym m.in. niektórymi lekami przeciwwirusowymi (np. indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir), antybiotykami makrolidowymi (np. klarytromycyna, telitromycyna, troleandomycyna), lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazol, worykonazol) i nefazodonem.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, dawkę produktu leczniczego Alunbrig należy zmniejszyć o około 50% (tj. ze 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg). Po odstawieniu silnego inhibitora CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego Alunbrig w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A. Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A (np. diltiazem i werapamil) mogą zwiększać wartość AUC brygatynibu o około 40%, jak ustalono na podstawie symulacji w fizjologicznym modelu farmakokinetycznym. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Alunbrig stosowanego w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją podczas stosowania produktu leczniczego Alunbrig w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Grejpfruty lub sok grejpfrutowy mogą również zwiększać stężenie brygatynibu w osoczu i dlatego należy unikać ich spożywania (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Inhibitory CYP2C8 W badaniach in vitro wykazano, że brygatynib jest substratem cytochromu CYP2C8. U zdrowych ochotników podanie kilku dawek gemfibrozylu, będącego silnym inhibitorem cytochromu CYP2C8, w dawce 600 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z pojedynczą dawką 90 mg brygatynibu zmniejszało wartość C max brygatynibu o 41%, wartość AUC 0-INF o 12%, a wartość AUC 0-120 o 15% w porównaniu do brygatynibu w dawce 90 mg podanego w monoterapii. Wpływ gemfibrozylu na farmakokinetykę brygatynibu nie jest klinicznie istotny, a mechanizm leżący u podłoża zmniejszenia narażenia na brygatynib nie jest znany. Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP2C8. Inhibitory P-gp i BCRP Brygatynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) w badaniach in vitro .

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę fakt, że brygatynib wykazuje dużą rozpuszczalność i dużą przepuszczalność, nie przewiduje się, aby hamowanie P-gp i BCRP powodowało klinicznie istotną zmianę ekspozycji ogólnoustrojowej na brygatynib. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Alunbrig podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp i BCRP. Leki mogące zmniejszyć stężenie brygatynibu w osoczu Induktory CYP3A U zdrowych ochotników podanie kilku dawek ryfampicyny, będącej silnym lekiem indukującym CYP3A, wynoszących 600 mg na dobę w skojarzeniu z pojedynczą dawką 180 mg brygatynibu zmniejszało wartość C max brygatynibu o 60%, wartość AUC 0-INF o 80% (5-krotnie), a wartość AUC 0-120 o 80% (5-krotnie) w porównaniu do brygatynibu w dawce 180 mg podanego w monoterapii. Należy unikać stosowania silnych leków indukujących CYP3A, w tym m.in. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny, ryfabutyny, fenobarbitalu i ziela dziurawca, w skojarzeniu z produktem leczniczym Alunbrig.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Umiarkowane leki indukujące CYP3A mogą zmniejszać wartość AUC brygatynibu o około 50%, jak ustalono na podstawie symulacji w fizjologicznym modelu farmakokinetycznym. Należy unikać stosowania umiarkowanych leków indukujących CYP3A, w tym m.in. efawirenzu, modafinilu, bozentanu, etrawiryny i nafcyliny, w skojarzeniu z produktem leczniczym Alunbrig. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leków umiarkowanie indukujących CYP3A, dawkę produktu leczniczego Alunbrig można zwiększać o 30 mg co 7 dni w stosunku do dotychczas tolerowanej dawki produktu leczniczego Alunbrig, maksymalnie do dwukrotnej dawki produktu leczniczego Alunbrig, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A. Po odstawieniu leku umiarkowanie indukującego CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego Alunbrig w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Leki, których stężenie w osoczu może być zmniejszone przez brygatynib Substraty CYP3A W badaniach in vitro w hepatocytach wykazano, że brygatynib jest lekiem indukującym CYP3A4. U pacjentów z nowotworem jednoczesne, wielokrotne podawanie dawek 180 mg produktu leczniczego Alunbrig na dobę z pojedynczą dawką doustną 3 mg midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A, powodowało zmniejszenie wartości C max midazolamu o 16%, AUC 0-INF o 26% i AUC 0-last o 30% w porównaniu do podawania samego midazolamu w dawce doustnej 3 mg. Brygatynib zmniejsza stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez cytochrom CYP3A. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Alunbrig z substratami cytochromu CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl, chinidyna, cyklosporyna, syrolimus, takrolimus), ponieważ ich skuteczność może być zmniejszona. Alunbrig może również indukować inne enzymy i transportery (np.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

CYP2C, P-gp) za pośrednictwem tego samego mechanizmu, który odpowiada za indukowanie cytochromu CYP3A (np. aktywacja receptora X pregnanu). Substraty transporterów Podawanie brygatynibu w skojarzeniu z substratami P-gp (np. digoksyna, dabigatran, kolchicyna, prawastatyna), BCRP (np. metotreksat, rozuwastatyna, sulfasalazyna), transporterem kationów organicznych 1 (OCT1), transporterami usuwania wielu leków i toksyn 1 (MATE1) i 2K (MATE2K) może zwiększać ich stężenia w osoczu. Pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją, jeśli Alunbrig jest podawany w skojarzeniu z substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyna, dabigatran, metotreksat).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności niezachodzenia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig, a mężczyzn należy poinformować o konieczności powstrzymania się od prokreacji podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania niehormonalnej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tego produktu. Mężczyzn mających partnerki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alunbrig. Ciąża Alunbrig może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest stosowany u kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Alunbrig u kobiet w ciąży. Produktu leczniczego Alunbrig nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu. Jeśli produkt leczniczy Alunbrig jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania produktu, należy poinformować ją o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Alunbrig przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych nie można wykluczyć potencjalnego przenikania do mleka ludzkiego. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig. Płodność Brak dostępnych danych z badań prowadzonych z udziałem ludzi dotyczących wpływu produktu leczniczego Alunbrig na płodność. Z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u samców zwierząt wynika, że Alunbrig może powodować zmniejszenie płodności u samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kliniczne znaczenie tych obserwacji dla płodności u ludzi nie jest znane.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Alunbrig wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ podczas stosowania produktu leczniczego Alunbrig u pacjentów mogą wystąpić zaburzenia widzenia, zawroty głowy lub zmęczenie.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 25%) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w zalecanym schemacie dawkowania były: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności CPK, hiperglikemia, zwiększenie aktywności lipazy, hiperinsulinemia, biegunka, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności amylazy, niedokrwistość, nudności, zmęczenie, hipofosfatemia, zmniejszenie liczby limfocytów, kaszel, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, wysypka, wydłużenie APTT, bóle mięśni, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, zmniejszona liczba krwinek białych, duszność i wymioty. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w zalecanym schemacie dawkowania, oprócz działań związanych z progresją nowotworu, były: zapalenie płuc, niezakaźne zapalenie płuc, duszność i gorączka.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję na Alunbrig w zalecanym schemacie dawkowania w trzech badaniach klinicznych: badaniu fazy III (ALTA 1L) obejmującym pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP nie leczonych wcześniej inhibitorem ALK (n = 136), badaniu fazy II (ALTA) obejmującym pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig z ALK-dodatnim NDRP, u których uprzednio doszło do progresji podczas leczenia kryzotynibem (n = 110), oraz rozszerzonym badaniu fazy I/II z eskalacją dawki obejmującym pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi (n = 28). Mediana czasu trwania ekspozycji u pacjentów otrzymujących Alunbrig w zalecanym schemacie dawkowania w tych badaniach wyniosła 21,8 miesiąca. Zgłaszane działania niepożądane przedstawiono w Tabeli 3 i są one uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów, preferowanego terminu i częstości występowania.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane przedstawiono w porządku malejącym według częstości występowania. Tabela 3: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig [według Standardowych Kryteriów Terminologicznych Działań Niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events , CTCAE) wersja 4.03] przy stosowaniu schematu 180 mg (N = 274)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoriaczęstości	Działania niepożądane†wszystkie stopnie	Działania niepożądane3.-4. stopnia
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie płuca,b Zakażenie górnych drógoddechowych
Często		Zapalenie płuca
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość Zmniejszenie liczby limfocytów Wydłużenie APTTZmniejszenie liczby białychkrwinekZmniejszenie liczby neutrofili	Zmniejszenie liczby limfocytów
Często	Zmniejszenie liczby płytekkrwi	Wydłużenie APTT Niedokrwistość
Niezbyt często		Zmniejszenie liczby neutrofili

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoriaczęstości	Działania niepożądane†wszystkie stopnie	Działania niepożądane3.-4. stopnia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hiperglikemia Hiperinsulinemiac Hipofosfatemia Hipomagnezemia Hiperkalcemia Hiponatremia HipokaliemiaZmniejszone łaknienie
Często		Hipofosfatemia Hiperglikemia Hiponatremia HipokaliemiaZmniejszone łaknienie
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowydNeuropatia obwodowae Zawroty głowy
Często	Zaburzenia pamięci Zaburzenia smaku	Ból głowydNeuropatia obwodowae
Niezbyt często		Zawroty głowy
Zaburzenia oka	Bardzo często	Zaburzenia widzeniaf
Często		Zaburzenia widzeniaf
Zaburzenia serca	Często	BradykardiagWydłużenie odstępu QT w zapisie EKGTachykardiah Kołatanie serca	Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG
Niezbyt często		Bradykardiag
Zaburzenianaczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętniczei	Nadciśnienie tętniczei
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel Dusznośćj
Często	Niezakaźne zapalenie płuck	Niezakaźne zapalenie płuck Dusznośćj

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoriaczęstości	Działania niepożądane†wszystkie stopnie	Działania niepożądane3.-4. stopnia
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Zwiększenie aktywności lipazyBiegunkaZwiększenie aktywności amylazyNudności Wymioty Ból brzuchal ZaparcieZapalenie jamy ustnejm	Zwiększenie aktywności lipazy
Często	Suchość w jamie ustnej NiestrawnośćWzdęcie z oddawaniem gazów	Zwiększenie aktywności amylazyNudności Ból brzuchalBiegunka
Niezbyt często	Zapalenie trzustki	WymiotyZapalenie jamy ustnejm NiestrawnośćZapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności AspATZwiększenie aktywnościAlATZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej
Często	Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwiHiperbilirubinemia	Zwiększenie aktywności AlAT Zwiększenie aktywności AspATZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej
Niezbytczęsto		Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypkan Świądo
Często	Suchość skóryReakcja nadwrażliwości na światłop	WysypkanReakcja nadwrażliwości na światłop
Niezbytczęsto		Suchość skóryŚwiądo
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Zwiększenie aktywności CPKwe krwiBól mięśniq Ból stawów	Zwiększenie aktywności CPKwe krwi
Często	Ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowejBól w kończynach Sztywność mięśniowo-szkieletowa
Niezbyt często		Ból w kończynachBól mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowejBól mięśniq

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoriaczęstości	Działania niepożądane†wszystkie stopnie	Działania niepożądane3.-4. stopnia
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Bardzo często	Zwiększenie stężenia kreatyni ny we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	ZmęczenierObrzęks Gorączka
Często	Ból w klatce piersiowej pochodzenia niekardiologicznego Dyskomfort w klatce piersiowejBól	Zmęczenier
Niezbyt często		Gorączka ObrzęksBól w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie stężeniacholesterolu we krwit Zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często		Zmniejszenie masy ciała
† Częstości działań niepożądanych leku związanych ze zmianami w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych i hematologicznych określono na podstawie częstości nieprawidłowych odchyleń w wynikach laboratoryjnych w stosunku do wartości początkowych.a Obejmuje atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, zachłystowe zapalenie płuc, kryptokokowe zapalenie płuc, zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie płucb Obejmuje zdarzenia 5. stopniac Bez podania stopniad Obejmuje bóle głowy, bóle głowy pochodzenia zatokowego, dyskomfort w obrębie głowy, migrenę, napięciowe bóle głowye Obejmuje parestezje, obwodową neuropatię czuciową, nieprawidłowe odczuwanie bodźców, przeczulicę, niedoczulicę, nerwoból, neuropatię obwodową, neurotoksyczność, obwodową neuropatię ruchową, polineuropatię, uczucie pieczenia, neuralgię poopryszczkowąf Obejmuje zmienioną percepcję głębi widzenia, zaćmę, nabytą ślepotę barw, podwójne widzenie, jaskrę, zwiększone ciśnienie śródgałkowe, obrzęk plamki żółtej, światłowstręt, fotopsję, obrzęk siatkówki, niewyraźne widzenie, zmniejszoną ostrość widzenia, ubytek pola widzenia, zaburzenia widzenia, odwarstwienie ciała szklistego, strąty ciała szklistego, zaniewidzenie jednooczne (amaurosis fugax)g Obejmuje bradykardię, bradykardię zatokowąh Obejmuje tachykardię zatokową, tachykardię, tachykardię przedsionkową, zwiększenie częstości akcji sercai Obejmuje wzrost ciśnienia tętniczego krwi, nadciśnienie rozkurczowe, nadciśnienie, nadciśnienie skurczowej Obejmuje duszność, duszność wysiłkowąk Obejmuje idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc, niezakaźne zapalenie płucl Obejmuje dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcia brzucha, bóle brzucha, bóle w podbrzuszu, bóle w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszum Obejmuje aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie aftowe, owrzodzenie jamy ustnej, pęcherz w jamie ustnejn Obejmuje trądzik różowaty, rumień, wysypkę złuszczającą, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową, wysypkę świądową, wysypkę krostkową, zapalenie skóry, uczuleniowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, uogólniony rumień, wysypkę pęcherzykową, pokrzywkę, wysypkę polekową, toksyczne wykwity skórneo Obejmuje świąd, świąd alergiczny, świąd uogólniony, świąd narządów płciowych, świąd sromu i pochwyp Obejmuje reakcję nadwrażliwości na światło, wielopostaciową wysypkę wywołaną przez światło, zapalenie skóry wywołane przez światło słoneczneq Obejmuje bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle mięśni, skurcze mięśni, napięcie mięśni, drgania mięśni, dyskomfort mięśniowo-szkieletowyr Obejmuje astenię, męczliwośćs Obejmuje obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk obwodowy, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk twarzy, uogólniony obrzęk, obrzęk obwodowy, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk warg, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk skóry, obrzęk powiekt Obejmuje zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, hipercholesterolemię

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące płuc W badaniu ALTA 1L u 2,9% pacjentów wystąpiło idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc /niezakaźne zapalenie płuc dowolnego stopnia we wczesnym okresie leczenia (w ciągu 8 dni), przy czym idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc /niezakaźne zapalenie płuc 3.-4. stopnia wystąpiło u 2,2% pacjentów. Żaden przypadek idiopatycznego śródmiąższowego zapalenia płuc /niezakaźnego zapalenia płuc nie zakończył się zgonem. Ponadto u 3,7% pacjentów wystąpiło niezakaźne zapalenie płuc w późniejszym okresie leczenia. W badaniu ALTA u 6,4% pacjentów wystąpiły działania niepożądane dotyczące płuc dowolnego stopnia, w tym idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc/ niezakaźne zapalenie płuc, zapalenie płuc i duszności, we wczesnym okresie leczenia (w ciągu 9 dni, mediana czasu do wystąpienia: 2 dni); u 2,7% pacjentów wystąpiły działania niepożądane 3.-4.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

stopnia dotyczące płuc, a u 1 pacjenta (0,5%) wystąpiło zapalenie płuc zakończone zgonem. Po wystąpieniu działań niepożądanych 1.-2. stopnia dotyczących płuc leczenie produktem leczniczym Alunbrig przerwano, a następnie wznowiono lub zmniejszono jego dawkę. Wczesne działania niepożądane dotyczące płuc wystąpiły również u pacjentów (N = 137) w badaniu ze zwiększaniem dawki (badanie 101), w tym trzy przypadki zakończone zgonem (niedotlenienie, zespół ostrej niewydolności oddechowej i zapalenie płuc). Ponadto u 2,3% pacjentów w badaniu ALTA wystąpiło niezakaźne zapalenie płuc w późniejszym okresie leczenia, u 2 pacjentów było to niezakaźne zapalenie płuc 3. stopnia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Wczesne działanie niepożądane dotyczące płuc zgłoszono u 10,1% pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w porównaniu do 3,1% pacjentów w wieku < 65 lat.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 30% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w grupie otrzymującej dawkę 180 mg, w tym u 11% było to nadciśnienie tętnicze 3. stopnia. Zmniejszenie dawki z powodu nadciśnienia nastąpiło u 1,5% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg. Średnie skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi u wszystkich pacjentów wzrastało z upływem czasu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Bradykardia Bradykardię zgłaszano u 8,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w dawce 180 mg. Częstość pracy serca poniżej 50 uderzeń na minutę (uderzeń/min) zgłaszano u 8,4% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia widzenia Działania niepożądane związane z zaburzeniami widzenia zgłaszano u 14% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w dawce 180 mg. Spośród nich zgłoszono 3 działania niepożądane 3. stopnia (1,1%), w tym obrzęk plamki i zaćmę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie dawki w przypadku zaburzeń widzenia wystąpiło u dwóch pacjentów (0,7%) w grupie otrzymującej dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Neuropatia obwodowa Działania niepożądane związane z neuropatią obwodową zgłaszano u 20% pacjentów leczonych w grupie otrzymującej dawkę 180 mg. Wszystkie działania niepożądane związane z neuropatią obwodową ustąpiły u 33% pacjentów. Mediana czasu trwania działań niepożądanych związanych z neuropatią obwodową wynosiła 6,6 miesiąca, a maksymalny czas trwania to 28,9 miesiąca. Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) W badaniu ALTA 1L i ALTA zwiększenie aktywności CPK zgłaszano u 64% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w dawce 180 mg. Częstość występowania zwiększenia aktywności CPK 3.-4. stopnia wynosiła 18%. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności CPK wynosiła 28 dni.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie dawki w przypadku zwiększenia aktywności CPK wystąpiło u 10% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych Zwiększenie aktywności amylazy i lipazy zgłaszano odpowiednio u 47% i 54% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w dawce 180 mg. W przypadku zwiększenia aktywności do 3. i 4. stopnia częstość występowania zwiększenia aktywności amylazy i lipazy wynosiła odpowiednio 7,7% i 15%. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności amylazy i zwiększenia aktywności lipazy wynosiła odpowiednio 16 dni i 29 dni. Zmniejszenie dawki w związku ze zwiększeniem aktywności lipazy i amylazy nastąpiło odpowiednio u 4,7% i 2,9% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT zgłaszano odpowiednio u 49% i 68% pacjentów leczonych produktem Alunbrig w dawce 180 mg.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

W przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT do 3. i 4. stopnia częstość wynosiła odpowiednio 4,7% i 3,6%. Zmniejszenie dawki w związku ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT nastąpiło u, odpowiednio, 0,7% i 1,1% pacjentów przyjmujących dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Hiperglikemia U 61% pacjentów wystąpiła hiperglikemia. Hiperglikemia 3. stopnia wystąpiła u 6,6% pacjentów. U żadnego pacjenta nie zmniejszono dawki z powodu hiperglikemii. Nadwrażliwość na światło i fotodermatoza Zbiorcza analiza z siedmiu badań klinicznych z danymi pochodzącymi od 804 pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w różnych schematach dawkowania wykazała, że nadwrażliwość na światło i fotodermatozę zgłaszano u 5,8% pacjentów, a reakcje 3,-4. stopnia wystąpiły u 0,7% pacjentów. Zmniejszenie dawki wystąpiło u 0,4% pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Alunbrig. W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta w zakresie działań niepożądanych (patrz punkt 4.8) i należy zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01ED04 Mechanizm działania Brygatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej skierowanym przeciwko ALK, rearanżacji c-ros onkogenu 1 (ROS1) i receptorowi insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R). Brygatynib hamował autofosforylację ALK i fosforylację za pośrednictwem ALK dalszego białka sygnałowego STAT3 w badaniach in vitro oraz in vivo . Brygatynib hamował proliferację in vitro linii komórkowych charakteryzujących się ekspresją białek fuzyjnych EML4-ALK i NPM-ALK i wykazywał zależne od dawki hamowanie wzrostu ksenoprzeszczepu EML4-ALK-dodatniego NDRP u myszy. Brygatynib hamował in vitro oraz in vivo żywotność komórek z ekspresją zmutowanych postaci EML4-ALK związanych z opornością na inhibitory ALK, w tym G1202R i L1196M.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca W badaniu 101 oceniano możliwość wydłużenia przez Alunbrig odstępu QT u 123 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi po podawaniu raz na dobę dawek brygatynibu wynoszących od 30 mg do 240 mg. Maksymalna średnia zmiana wartości QTcF (odstęp QT skorygowany zgodnie z metodą Fridericia) w stosunku do wartości początkowej była mniejsza niż 10 milisekund. Analiza ekspozycji QT sugerowała brak zależnego od stężenia wydłużenia skorygowanego odstępu QT (QTc). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ALTA 1L Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Alunbrig oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym (1:1) badaniu klinicznym (ALTA 1L) obejmującym 275 dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP, którzy uprzednio nie otrzymywali leczenia ukierunkowanego na ALK.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryteria kwalifikacji pozwalały na włączenie do badania pacjentów z rearanżacją ALK udokumentowaną na podstawie lokalnych testów diagnostycznych i stanem sprawności w skali ECOG wynoszącym 0-2. Pacjenci mogli mieć maksymalnie 1 stosowany schemat chemioterapii w przebiegu leczenia choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej. Do badania włączono pacjentów ze stabilnym stanem neurologicznym z leczonymi lub nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), włącznie z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych. Z udziału w badaniu wyłączono pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc lub z polekowym lub popromiennym zapaleniem płuc. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej Alunbrig w dawce 180 mg raz na dobę z 7-dniowym okresem początkowym w dawce 90 mg raz na dobę (N = 137) lub do grupy otrzymującej kryzotynib w dawce 250 mg doustnie dwa razy na dobę (N = 138).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacja była stratyfikowana względem przerzutów do mózgu (obecne, nieobecne) i uprzedniej chemioterapii w przebiegu leczenia choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej (tak, nie). Pacjentom w grupie otrzymującej kryzotynib, u których wystąpiła progresja choroby, zaproponowano przejście do grupy leczonej produktem leczniczym Alunbrig. Spośród wszystkich 121 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kryzotynib i przerwali przyjmowanie badanego leku do czasu przeprowadzenia końcowej analizy, 99 (82%) pacjentów otrzymało kolejne inhibitory kinazy tyrozynowej ALK (TKI). Osiemdziesięciu (66%) pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kryzotynib, otrzymywało następnie produkt Alunbrig, w tym 65 (54%) pacjentów, którzy zmienili grupę leczenia w trakcie udziału w badaniu. Głównym kryterium oceny był okres przeżycia bez progresji choroby (PFS) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych (ang.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors , RECIST wer. 1.1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej nieznającej przydzielonego leczenia (ang. Blinded Independent Review Committee , BIRC). Dodatkowe kryteria oceny analizowane przez BIRC obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnej (ang. objective response rate , ORR), czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR), czas do uzyskania odpowiedzi, odsetek chorych z kontrolą choroby, ORR dla zmian wewnątrzczaszkowych, PFS dla zmian wewnątrzczaszkowych i DOR dla zmian wewnątrzczaszkowych. Kryteria oceniane przez badacza obejmowały PFS i całkowite przeżycie. Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniu ALTA 1L były następujące: mediana wieku 59 lat (zakres: 27 do 89; 32% w wieku 65 lat i więcej), 59% rasy białej i 39% pochodzenia azjatyckiego, 55% kobiet, 39% z PS 0 wg ECOG i 56% z PS 1 wg ECOG, 58% nigdy nie paliło, 93% z chorobą w stadium IV, 96% z utkaniem gruczolakoraka, 30% z przerzutami do OUN przed leczeniem, 14% z uprzednią radioterapią mózgu i 27% z uprzednią chemioterapią.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lokalizacje przerzutów poza klatką piersiową obejmowały mózg (30% pacjentów), kości (31% pacjentów oraz wątrobę (20% pacjentów). Mediana względnej intensywności dawki wyniosła 97% dla produktu leczniczego Alunbrig i 99% dla kryzotynibu. W pierwszej analizie, przeprowadzonej po okresie obserwacji o medianie 11 miesięcy w grupie otrzymującej produkt Alunbrig, wykazano, że badanie ALTA 1L osiągnęło główny punkt końcowy, wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS w ocenie BIRC. W grupie otrzymującej produkt Alunbrig przeprowadzono określoną w protokole okresową analizę skuteczności z datą zamknięcia bazy danych 28 czerwca 2019 r. , po okresie obserwacji z medianą 24,9 miesiąca. Mediana PFS w ocenie BIRC w populacji ITT wynosiła 24 miesiące w grupie otrzymującej produkt Alunbrig i 11 miesięcy w grupie otrzymującej kryzotynib (HR = 0,49 [95% Cl (0,35; 0,68)], p < 0,0001).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poniżej przedstawiono wyniki końcowej, określonej w protokole analizy przeprowadzonej w grupie otrzymującej produkt Alunbrig z datą ostatniego kontaktu z ostatnim pacjentem 29 stycznia 2021 r., z medianą okresu obserwacji wynoszącą 40,4 miesiąca. Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu ALTA 1L (populacja ITT)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Alunbrig N = 137	Kryzotynib N = 138
Mediana okresu obserwacji (miesiące)a	40,4(zakres: 0,0–52,4)	15,2(zakres: 0,1–51,7)
Pierwszorzędowe parametry oceny skuteczności
PFS (BIRC)
Liczba pacjentów ze zdarzeniami, n (%)	73 (53,3%)	93 (67,4%)
Progresja choroby, n (%)	66 (48,2%)b	88 (63,8%)c
Zgon, n(%)	7 (5,1%)	5 (3,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	24,0 (18,5; 43,2)	11,1 (9,1; 13,0)
Hazard względny (95% CI)	0,48 (0,35; 0,66)
Wartość p (test logarytmiczny rang)d	< 0,0001
Drugorzędowe parametry oceny skuteczności
Potwierdzony wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (BIRC)
Pacjenci z odpowiedzią na leczenie, n (%) (CI 95%)	102 (74,5%)(66,3; 81,5)	86 (62,3%)(53,7; 70,4)
Wartość pd,e	0,0330
Odpowiedź całkowita, %	24,1%	13,0%
Odpowiedź częściowa, %	50,4%	49,3%
Potwierdzony czas trwania odpowiedzi (BIRC)
Mediana (miesiące) (95% CI)	33,2 (22,1; NE)	13,8 (10,4; 22,1)
Przeżycie całkowitef
Liczba zdarzeń, n (%)	41 (29,9%)	51 (37,0%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	NE (NE; NE)	NE (NE; NE)
Hazard względny (95% CI)	0,81 (0,53; 1,22)
Wartość p (test logarytmiczny rang)d	0,3311
Całkowite przeżycie po 36 miesiącach	70,7%	67,5%

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BIRC = niezależna komisja weryfikująca nieznająca przydzielonego leczenia; NE = niemożliwe do oszacowania CI = przedział ufności Wyniki podane w tej tabeli są oparte na końcowej analizie skuteczności z datą ostatniego kontaktu z ostatnim pacjentem 29 stycznia 2021 r. a Czas trwania obserwacji dla całego badania b Obejmuje 3 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu. c Obejmuje 9 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu. d Stratyfikowane względem obecności izolowanych przerzutów w OUN i uprzedniej chemioterapii w leczeniu choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej do, odpowiednio, testu logarytmicznego rang i testu Cochrana-Mantela-Haenszela e wg testu Cochrana-Mantela-Haenszela f Pacjentom w grupie kryzotynibu, u których wystąpiła progresja choroby, zaproponowano przejście do grupy leczonej produktem leczniczym Alunbrig. Rys. 1: Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby wg BIRC w badaniu ALTA 1L

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki podane na tym wykresie są oparte na końcowej analizie skuteczności z datą ostatniego kontaktu z ostatnim pacjentem 29 stycznia 2021 r. Dokonana przez BIRC ocena skuteczności względem zmian wewnątrzczaszkowych wg kryteriów RECIST w.1.1 u pacjentów z jakimikolwiek przerzutami do mózgu i pacjentów z mierzalnymi przerzutami do mózgu (≥ 10 mm w najdłuższej średnicy) w punkcie początkowym jest podsumowana w tabeli 5. Tabela 5: Dokonana przez BIRC ocena skuteczności względem zmian wewnątrzczaszkowych u pacjentów w badaniu ALTA 1L

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Pacjenci z mierzalnymi przerzutami do mózgu wpunkcie początkowym
Alunbrig N = 18	Kryzotynib N = 23
Odsetek potwierdzonych odpowiedzi obiektywnych zmian wewnątrzczaszkowych
Pacjenci z odpowiedzią na leczenie,n (%)(CI 95%)	14 (77,8%)(52,4; 93,6)	6 (26,1%)(10,2; 48,4)
Wartość pa,b	0,0014
Odpowiedź całkowita %	27,8%	0,0%
Odpowiedź częściowa %	50,0%	26,1%
Czas trwania potwierdzonej odpowiedzi wewnątrzczaszkowejc
Mediana (miesiące) (95% CI)	27,9 (5,7; NE)	9,2 (3,9; NE)
	Pacjenci z jakimikolwiek przerzutami do mózguw punkcie początkowym
Alunbrig N = 47	Kryzotynib N = 49
Odsetek potwierdzonych odpowiedzi obiektywnych zmian wewnątrzczaszkowych
Pacjenci z odpowiedzią na leczenie,n (%)(CI 95%)	31 (66,0%)(50,7; 79,1)	7 (14,3%)(5,9; 27,2)
Wartość pa,b	< 0,0001
Odpowiedź całkowita (%)	44,7%	2,0%
Odpowiedź częściowa (%)	21,3%	12,2%
Czas trwania potwierdzonej odpowiedzi wewnątrzczaszkowejc
Mediana (miesiące) (95% CI)	27,1 (16,9; 42,8)	9,2 (3,9; NE)
PFS zmian wewnątrzczaszkowychd
Liczba pacjentów ze zdarzeniami, n (%)	27 (57,4%)	35 (71,4%)
Progresja choroby, n (%)	27 (57,4%)e	32 (65,3%)f
Zgon, n(%)	0 (0,0%)	3 (6,1%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	24,0 (12,9; 30,8)	5,5 (3,7; 7,5)
Hazard względny (95% CI)	0,29 (0,17; 0,51)
Wartość p (test logarytmiczny rang)a	< 0,0001

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; NE = niemożliwe do oszacowania Wyniki podane w tej tabeli są oparte na końcowej analizie skuteczności z datą ostatniego kontaktu z ostatnim pacjentem 29 stycznia 2021 r. a Stratyfikowane względem uprzedniej chemioterapii w leczeniu choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej do, odpowiednio, testu logarytmicznego rang i testu Cochrana-Mantela-Haenszela b wg testu Cochrana-Mantela-Haenszela c Mierzony od daty pierwszej potwierdzonej odpowiedzi zmiany wewnątrzczaszkowej do daty progresji choroby wewnątrzczaszkowej (nowa zmiana wewnątrzczaszkowa, zwiększenie średnicy docelowej zmiany wewnątrzczaszkowej o ≥ 20% od wartości minimalnej lub jednoznaczna progresja niedocelowej zmiany wewnątrzczaszkowej), zgonu lub odcięcia danych. d Mierzony od daty randomizacji do daty progresji choroby wewnątrzczaszkowej (nowa zmiana wewnątrzczaszkowa, zwiększenie średnicy docelowej zmiany wewnątrzczaszkowej o ≥ 20% od wartości minimalnej lub jednoznaczna progresja innej zmiany wewnątrzczaszkowej), zgonu lub odcięcia danych.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e Obejmuje 1 pacjenta z paliatywną radioterapią mózgu. f Obejmuje 3 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu. ALTA Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Alunbrig oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym (1:1) badaniu klinicznym (ALTA) u 222 dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym ALK-dodatnim NDRP, u których progresja choroby wystąpiła w trakcie leczenia kryzotynibem. Kryteria kwalifikacji pozwalały na włączenie do badania pacjentów z rearanżacją ALK udokumentowaną na podstawie zwalidowanego badania, stanem sprawności ogólnej w skali ECOG wynoszącym 0-2 i przebytą chemioterapią. Dodatkowo do badania włączono pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) pod warunkiem, że byli oni neurologicznie stabilni i nie wymagali zwiększenia dawki kortykosteroidów. Z udziału w badaniu wyłączono pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc lub polekowym niezakaźnym zapaleniem płuc.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej Alunbrig w dawce 90 mg raz na dobę (schemat 90 mg, N = 112) lub do grupy otrzymującej przez pierwsze 7 dni Alunbrig w dawce 90 mg, a następnie w dawce 180 mg raz na dobę (schemat 180 mg, N = 110). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 22,9 miesiąca. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie przerzutów do mózgu (obecne, nieobecne) i najlepszej wcześniejszej odpowiedzi na leczenie kryzotynibem (pełna lub częściowa odpowiedź, jakakolwiek inna odpowiedź/nieznana). Głównym punktem końcowym był potwierdzony odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate , ORR) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors , RECIST wer. 1.1) w ocenie badacza. Dodatkowymi punktami końcowymi były: potwierdzony ORR oceniony przez niezależną komisję weryfikującą (ang.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Independent Review Committee , IRC); czas do wystąpienia odpowiedzi; przeżycie bez progresji choroby (ang. progression free survival , PFS); czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR); całkowity czas przeżycia; ORR dla zmian wewnątrzczaszkowych i DOR dla zmian wewnątrzczaszkowych w ocenie IRC. Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniu ALTA były następujące: mediana wieku wynosząca 54 lata (zakres od 18 do 82 lat, 23% pacjentów w wieku 65 lat lub starszych), 67% pacjentów rasy białej i 31% pacjentów rasy żółtej, 57% kobiet, 36% pacjentów z PS 0 według ECOG i 57% pacjentów z PS 1 według ECOG, 7% pacjentów z PS 2 według ECOG, 60% pacjentów nigdy nie paliło tytoniu, 35% pacjentów paliło tytoń w przeszłości, 5% pacjentów aktualnie paliło tytoń, 98% pacjentów było w IV stadium choroby, u 97% pacjentów występował gruczolakorak, a 74% pacjentów przeszło wcześniej chemioterapię.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do najczęstszych miejsc występowania przerzutów poza klatką piersiową należały: mózg - 69% (z czego 62% pacjentów zostało wcześniej poddanych radioterapii mózgu), kości - 39% i wątroba - 26%. Wyniki analizy badania ALTA dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 6. Krzywą Kaplana-Meiera (KM) dotyczącą PFS w ocenie badacza przedstawiono na Rysunku 2. Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu ALTA (populacja ITT)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr dotyczący skuteczności	Ocena badacza	Ocena IRC
Schemat90 mg*N = 112	Schemat180 mg†N = 110	Schemat90 mg*N = 112	Schemat180 mg†N = 110
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
(%)	46%	56%	51%	56%
CI‡	(35, 57)	(45, 67)	(41, 61)	(47, 66)
Czas do wystąpienia odpowiedzi
Mediana (w miesiącach)	1,8	1,9	1,8	1,9
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (w miesiącach)	12,0	13,8	16,4	15,7
95% przedział ufności	(9,2; 17,7)	(10,2; 19,3)	(7,4; 24,9)	(12,8; 21,8)
Przeżycie bez progresji
Mediana (w miesiącach)	9,2	15,6	9,2	16,7
95% przedział ufności	(7,4; 11,1)	(11,1; 21)	(7,4; 12,8)	(11,6; 21,4)
Całkowite przeżycie
Mediana (w miesiącach)	29,5	34,1	ND	ND
95% przedział ufności	(18,2; NE)	(27,7; NE)	ND	ND
Prawdopodobieństwo12-miesięcznego przeżycia (%)	70,3%	80,1%	ND	ND

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności, NE = brak możliwości oceny; ND = nie dotyczy *Schemat 90 mg raz na dobę † 180 mg raz na dobę z 7-dniowym początkowym okresem leczenia dawką 90 mg raz na dobę ‡ Przedział ufności dla ORR ocenianego przez badacza wynosi 97,5%, a dla ORR ocenianego przez IRC - 95% Rys. 2: Przeżycie bez systemowej progresji choroby w ocenie badacza: populacja ITT według grupy leczenia (ALTA) , , , , , + Dane cenzorowane

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez progresji choroby Czas (miesiące) Grupa leczenia: dawka 90 mg * dawka 180 mg †

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia Uwaga: przeżycie bez progresji choroby definiowano jako czas od rozpoczęcia leczenia do dnia, w którym po raz pierwszy stwierdzono progresję choroby lub do zgonu, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpiło wcześniej. *Schemat 90 mg raz na dobę † 180 mg raz na dobę z 7-dniowym początkowym okresem leczenia dawką 90 mg raz na dobę Wewnątrzczaszkowy ORR i czas trwania odpowiedzi śródczaszkowej u pacjentów w badaniu ALTA z mierzalnymi przerzutami do mózgu (≥ 10 mm w najdłuższej średnicy) na początku badania w ocenie IRC podsumowano w Tabeli 7. Tabela 7 Skuteczność śródczaszkowa u pacjentów z mierzalnymi przerzutami do mózgu w pomiarze początkowym w badaniu ALTA

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności oceniany przez IRC	Pacjenci z mierzalnymi przerzutami do mózguna wizycie początkowej
Schemat 90 mg*(N = 26)	Schemat 180 mg†(N = 18)
Wewnątrzczaszkowy odsetek odpowiedzi obiektywnych
(%)	50%	67%
95% przedział ufności	(30, 70)	(41, 87)
Częstość kontroli choroby wewnątrzczaszkowej
(%)	85%	83%
95% przedział ufności	(65, 96)	(59, 96)
Czas trwania odpowiedzi wewnątrzczaszkowej‡,
Mediana (w miesiącach)	9,4	16,6
95% przedział ufności	(3,7; 24,9)	(3.7, NE)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% CI = przedział ufności, NE = brak możliwości oceny *Schemat 90 mg raz na dobę † 180 mg raz na dobę z 7-dniowym początkowym okresem leczenia dawką 90 mg raz na dobę ‡ Do działań niepożądanych zalicza się wewnątrzczaszkową progresję choroby (nowe zmiany, zwiększenie średnicy docelowej zmiany wewnątrzczaszkowej o ≥ 20% od wartości minimalnej lub jednoznaczna progresja wewnątrzczaszkowych zmian niedocelowych) lub zgon. U pacjentów z dowolnymi przerzutami do mózgu na początku badania odsetek kontroli wewnątrzczaszkowej wynosił 77,8% (95% CI: 67,2–86,3) w grupie otrzymującej 90 mg (N = 81) i 85,1% (95% CI 75-92,3) w grupie otrzymującej 180 mg (N = 74). Badanie 101 W oddzielnym badaniu prowadzonym w celu ustalenia dawki u 25 pacjentów z ALK-dodatnim NDRP, u których wystąpiła progresja podczas leczenia kryzotynibem, podawano Alunbrig w dawce 180 mg raz na dobę z 7-dniowym okresem początkowym obejmującym leczenie dawką 90 mg raz na dobę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 19 spośród tych pacjentów w ocenie badacza wystąpił odsetek odpowiedzi obiektywnych (76%, 95% CI: 55, 91), a mediana czasu utrzymywania się odpowiedzi, ustalona za pomocą estymatora Kaplana-Meiera, u 19 pacjentów z odpowiedzią wynosiła 26,1 miesiąca (95% CI: 7,9; 26,1). Mediana PFS, ustalona za pomocą estymatora Kaplana-Meiera, wynosiła 16,3 miesiąca (95% CI: 9,2; NE), a prawdopodobieństwo 12-miesięcznego całkowitego przeżycia wynosiło 84,0% (95% CI: 62,8; 93,7). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Alunbrig we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka płuca (drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie W badaniu 101 po podaniu pacjentom pojedynczej dawki doustnej brygatynibu (30-240 mg) mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T max ) wynosiła 1-4 godziny od podania dawki. Po podaniu pojedynczej dawki i w stanie stacjonarnym ekspozycja ogólnoustrojowa była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 60-240 mg raz na dobę. Po podaniu wielokrotnym obserwowano niewielką kumulację leku (średnia geometryczna współczynnika kumulacji: od 1,9 do 2,4). Średnia geometryczna C max brygatynibu w stanie stacjonarnym dla dawek 90 mg i 180 mg raz na dobę wynosiła, odpowiednio, 552 i 1452 ng/ml, a odpowiadająca jej wartość AUC 0-  wynosiła, odpowiednio, 8165 i 20 276 ng/ml x godzinę. Brygatynib jest substratem transportera białek P-gp i BCRP. U zdrowych ochotników, w porównaniu z brakiem posiłku przez noc, posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu zmniejszał C max brygatynibu o 13% bez wpływu na wartość AUC.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brygatynib można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Dystrybucja Brygatynib w umiarkowanym stopniu (91%) wiązał się z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie nie było zależne od stężenia. Stosunek stężenia brygatynibu we krwi do stężenia brygatynibu w osoczu wynosi 0,69. U pacjentów otrzymujących brygatynib w dawce 180 mg raz na dobę średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji (V z/ F) brygatynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 307 l, co wskazuje na umiarkowany rozkład w tkankach. Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że brygatynib jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C8 i CYP3A4 oraz, w znacznie mniejszym stopniu, przez cytochrom CYP3A5. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 180 mg brygatynibu znakowanego [ 14 C] zdrowym ochotnikom dwa główne szlaki przemiany metabolicznej obejmowały N-demetylację i sprzęganie z cysteiną.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Łącznie w moczu i kale 48%, 27% i 9,1% dawki radioaktywnej było wydalane odpowiednio w postaci niezmienionego brygatynibu, N-demetylowanego brygatynibu (AP26123) i koniugatu cysteiny z brygatynibem. Brygatynib w niezmienionej postaci był głównym składnikiem radioaktywnym (92%) we krwi wraz z AP26123 (3,5%), głównym metabolitem obserwowanym również in vitro . U pacjentów, w stanie stacjonarnym, wartość AUC AP26123 w osoczu stanowiła < 10% ekspozycji na brygatynib. W testach kinazowych i komórkowych in vitro metabolit AP26123 hamował ALK około 3-krotnie słabiej niż brygatynib. Eliminacja U pacjentów otrzymujących brygatynib w dawce 180 mg raz na dobę średnia geometryczna pozornego klirensu po podaniu doustnym (CL/F) brygatynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 8,9 l/h, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosił 24 godziny. Brygatynib jest wydalany głównie z kałem.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U sześciu zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu doustnym pojedynczej dawki 180 mg brygatynibu znakowanego [ 14 C] 65% podanej dawki zaobserwowano w kale, a 25% podanej dawki - w moczu. Brygatynib w niezmienionej postaci stanowił, odpowiednio, 41% i 86% całkowitej radioaktywności w kale i moczu, a pozostałą część stanowiły metabolity. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę brygatynibu scharakteryzowano u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby (N = 9) i pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha, N = 6), umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, N = 6) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, N = 6). Farmakokinetyka brygatynibu była podobna u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby oraz u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC 0-INF frakcji niezwiązanej była o 37% większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) w porównaniu do zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka brygatynibu jest podobna u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 ml/min) na podstawie wyników analiz farmakokinetyki populacyjnej. W badaniu farmakokinetycznym wartość AUC 0-INF frakcji niezwiązanej była większa o 94% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min, N = 6) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min, N = 8) (patrz punkt 4.2). Rasa i płeć Analizy farmakokinetyczne w populacji wykazały, że rasa i płeć nie mają wpływu na farmakokinetykę brygatynibu.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek, masa ciała i stężenia albumin Analizy farmakokinetyczne w populacji wykazały, że masa ciała, wiek i stężenie albumin nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę brygatynibu.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania brygatynibu stwierdzono potencjalne działanie na układ oddechowy (zmieniona częstość oddechów, 1-2-krotność wartości C max dla człowieka), działanie na układ sercowo-naczyniowy (zmieniona częstość pracy serca i ciśnienie krwi, stanowi 0,5-krotność C max dla człowieka) oraz działanie na nerki (zmniejszenie czynności nerek; 1-2,5-krotność C max u człowieka), jednak nie wykazano żadnego potencjalnego wydłużenia odstępu QT ani wpływu na czynności neurologiczne. Działania niepożądane obserwowane u zwierząt przy poziomach narażenia podobnych do poziomów narażenia klinicznego, które mogą mieć znaczenie kliniczne, obejmowały: układ pokarmowy, szpik kostny, oczy, jądra, wątrobę, nerki, kości i serce.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania te były zasadniczo odwracalne w okresie rekonwalescencji bez podawania dawki leku; jednak działania na oczy i jądra stanowiły warty uwagi wyjątek w związku z brakiem następowania poprawy. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zmiany w płucach (pieniste makrofagi pęcherzykowe) obserwowano u małp po podaniu dawki stanowiącej ≥ 0,2-krotność wartości AUC u człowieka; jednak były one minimalne i podobne do tych, które stwierdzono u małp, które nie otrzymały dawki leku. Ponadto nie było klinicznych dowodów na występowanie zaburzeń oddechowych u tych małp. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego brygatynibu. Brygatynib nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście odwracania mutacji u bakterii (test Amesa) ani w teście aberracji chromosomowych komórek ssaków, jednak nieznacznie zwiększał liczbę mikrojąder w teście mikrojąderkowym szpiku kostnego szczurów.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mechanizm indukcji mikrojąder obejmował nieprawidłową segregację chromosomów (aneugenność), a nie działanie klastogenne na chromosomy. Działanie to obserwowano przy narażeniu stanowiącym w przybliżeniu pięciokrotność narażenia człowieka po podaniu dawki 180 mg raz na dobę. Brygatynib może powodować zaburzenia płodności u mężczyzn. W badaniach na zwierzętach z podaniem dawki wielokrotnej obserwowano toksyczny wpływ na jądra. U szczurów stwierdzano mniejszą masę jąder, pęcherzyków nasiennych i gruczołu krokowego oraz zwyrodnienie kanalików jąder. Działania te nie były odwracalne w okresie rekonwalescencji. U małp stwierdzono zmniejszone rozmiary jąder wraz z mikroskopowymi objawami zahamowania spermatogenezy. Działania te były odwracalne w okresie rekonwalescencji. Zasadniczo tego rodzaju działania na męskie narządy płciowe u szczurów i małp występowały przy ekspozycji ≥ 0,2-krotności wartości AUC obserwowanej u pacjentów otrzymujących dawkę 180 mg raz na dobę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności ogólnej u szczurów i małp nie obserwowano widocznych działań niepożądanych na żeńskie narządy rozrodcze. W badaniu rozwoju zarodka i płodu, w którym ciężarnym samicom szczura podawano codziennie dawki brygatynibu podczas organogenezy, zależne od dawki nieprawidłowości szkieletu obserwowano przy dawkach stanowiących około 0,7-krotność ekspozycji u ludzi według wartości AUC po podaniu dawki 180 mg raz na dobę. Obserwowano obumarcie płodów, zahamowanie wzrostu płodów i zmiany szkieletowe.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna hydrofobowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Talk Makrogol Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Alunbrig 30 mg, tabletki powlekane Okrągłe butelki z szeroką szyjką z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z dwuczęściową polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci z foliową uszczelką indukcyjną, zawierające 60 lub 120 tabletek powlekanych oraz jeden pojemnik z HDPE zawierający środek osuszający działający na zasadzie sita molekularnego.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dane farmaceutyczne

Przezroczysty, formowany termicznie blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 28, 56 lub 112 tabletek powlekanych. Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Okrągłe butelki z szeroką szyjką z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z dwuczęściową polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci z foliową uszczelką indukcyjną, zawierające 7 lub 30 tabletek powlekanych, oraz jeden pojemnik z HDPE zawierający środek osuszający działający na zasadzie sita molekularnego. Przezroczysty, formowany termicznie blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 7 lub 28 tabletek powlekanych. Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane Okrągłe butelki z szeroką szyjką z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z dwuczęściową polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci z foliową uszczelką indukcyjną, zawierające 30 tabletek powlekanych, wraz z jednym pojemnikiem z HDPE zawierający środek osuszający działający na zasadzie sita molekularnego.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dane farmaceutyczne

Przezroczysty, formowany termicznie blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 28 tabletek powlekanych. Opakowanie do rozpoczęcia leczenia produktem Alunbrig 90 mg i 180 mg, tabletki powlekane Każde opakowanie składa się z opakowania zewnętrznego z dwoma pudełkami wewnętrznymi zawierającymi:  Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Jeden przezroczysty, formowany termicznie blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 7 tabletek powlekanych.  Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane Trzy przezroczyste, formowane termicznie blistry z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 21 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy poinformować pacjentów o konieczności przechowywania pojemnika ze środkiem osuszającym w butelce i nie połykania go. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alunbrig 30 mg, tabletki powlekane Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Alunbrig 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg brygatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 56 mg laktozy jednowodnej. Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg brygatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 168 mg laktozy jednowodnej. Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 180 mg brygatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 336 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Alunbrig 30 mg, tabletki powlekane Okrągła, biała lub prawie biała tabletka powlekana o średnicy około 7 mm z wytłoczonym oznakowaniem „U3” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Owalna, biała lub prawie biała tabletka powlekana o długości około 15 mm z wytłoczonym oznakowaniem „U7” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane Owalna, biała lub prawie biała tabletka powlekana o długości około 19 mm z wytłoczonym oznakowaniem „U13” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Alunbrig jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (ALK, ang. anaplastic lymphoma kinase – kinaza chłoniaka anaplastycznego) zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), nieleczonych wcześniej inhibitorem ALK. Alunbrig jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym NDRP, leczonych wcześniej kryzotynibem.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Alunbrig należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu lekami przeciwnowotworowymi. Obecność ALK-dodatniego NDRP należy potwierdzić przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Alunbrig. Do wyodrębnienia pacjentów z ALK-dodatnim NDRP konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w kierunku ALK (patrz punkt 5.1). Ocenę ALK-dodatniego NDRP należy przeprowadzić w laboratorium z potwierdzonym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Alunbrig wynosi 90 mg raz na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie 180 mg raz na dobę. Jeśli leczenie produktem leczniczym Alunbrig zostanie przerwane na 14 dni lub dłużej z powodów innych niż działania niepożądane, leczenie należy wznowić w dawce 90 mg raz na dobę przez 7 dni, a następnie zwiększyć dawkę do dawki wcześniej tolerowanej.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

Jeśli dawka zostanie pominięta lub wystąpią wymioty, nie należy podawać dodatkowej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć w planowanym czasie. Leczenie należy kontynuować dopóki obserwuje się korzyści kliniczne u pacjenta. Dostosowanie dawkowania Przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki może być konieczne w zależności od bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u poszczególnych pacjentów. Stopnie zmniejszania dawki produktu leczniczego Alunbrig przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1: Zalecane stopnie zmniejszania dawki produktu leczniczego Alunbrig

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

Dawka	Stopnie zmniejszania dawki
Pierwszy	Drugi	Trzeci
90 mg raz na dobę (pierwsze 7 dni)	Zmniejszenie do 60 mg raz na dobę.	Całkowite odstawienie produktu leczniczego.	Nie dotyczy.
180 mg raz na dobę	Zmniejszenie do120 mg raz na dobę.	Zmniejszenie do90 mg raz na dobę.	Zmniejszenie do60 mg raz na dobę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

Alunbrig należy całkowicie odstawić, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 60 mg raz na dobę. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Alunbrig w związku z wystąpieniem działań niepożądanych podano w Tabeli 2. Tabela 2: Zalecane dostosowanie dawki produktu leczniczego Alunbrig w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc (niezakaźne zapalenie płuc)	1. stopnia
2. stopnia
3. lub 4. stopnia

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

 Jeśli objawy wystąpią w ciągu pierwszych 7 dni leczenia, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie takiej samej dawki bez zwiększania jej do dawki 180 mg raz na dobę.  Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi po pierwszych 7 dniach leczenia, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie takiej samej dawki.  Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi ponownie, produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.  Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi w ciągu pierwszych 7 dni leczenia, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie produktu w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 bez zwiększania jej do dawki 180 mg raz na dobę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

 Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi po pierwszych 7 dniach leczenia, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego. Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1.  Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi ponownie, produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.  Produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Nadciśnienie tętnicze	Nadciśnienie tętnicze 3. stopnia (ciśnienieskurczowe ≥ 160 mmHg lubciśnienierozkurczowe ≥ 100 mmHg, wskazane leczenie, stosowanie więcej niż jednego leku przeciwnadciśnieniowego lub bardziej intensywnego leczenia niż wcześniej wskazane)	Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.
Nadciśnienie tętnicze 4. stopnia (powikłania zagrażające życiu – wskazane pilne leczenie)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

 Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia tętniczego do ≤ 1. stopnia (ciśnienie skurczowe < 140 mmHg i ciśnienie rozkurczowe < 90 mmHg), następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce.  Jeśli nadciśnienie tętnicze 3. stopnia wystąpi ponownie, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia do ≤ 1. stopnia, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia tętniczego do ≤ 1. stopnia (ciśnienie skurczowe < 140 mmHg i ciśnienie rozkurczowe < 90 mmHg), a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.  Jeśli nadciśnienie tętnicze 4. stopnia wystąpi ponownie, produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Bradykardia (częstość akcji serca poniżej 60uderzeń/min)	Objawowa bradykardia	60 uderzeń/min lub powyżej.60 uderzeń/min lub powyżej.
Bradykardia z następstwami zagrażającymi życiu, wskazane pilne leczenie	60 uderzeń/min lub powyżej, z częstością obserwacji zgodną ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

 Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca wynoszącej 60 uderzeń/min lub powyżej.  Jeśli zidentyfikowano i odstawiono równocześnie podawany inny produkt leczniczy o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub zmieniono jego dawkę, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wznowić w takiej samej dawce po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do  Jeśli nie zidentyfikowano równocześnie podawanego innego produktu leczniczego o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub jeśli nie przerwano ani nie zmieniono dawki takiego równocześnie podawanego innego produktu leczniczego, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do  Jeśli zidentyfikowano i odstawiono równocześnie podawany inny produkt leczniczy o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub zmieniono jego dawkę, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do  Jeśli nie zidentyfikowano równocześnie podawanego innego produktu leczniczego o znanym działaniu powodującym bradykardię, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy całkowicie przerwać.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

 W przypadku nawrotu produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK)	Zwiększenie aktywnościCPK 3. lub 4. stopnia(> 5,0 × GGN) w połączeniu z bólem lub osłabieniem mięśni stopnia ≥ 2.	do ≤ 1. stopnia (≤ 2,5 × GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce.4. stopnia wystąpi ponownie w połączeniu z bólem lub osłabieniem mięśni stopnia≥ 2., podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu zwiększonej aktywności CPK do ≤ 1. stopnia (≤ 2,5 × GGN) lub dostanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1.
Zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy	Zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 3. stopnia(> 2,0 × GGN)	dawce zgodnie z Tabelą 1.
Zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 4. stopnia(> 5,0 x GGN)	dawce zgodnie z Tabelą 1.
Hepato-toksyczność	Zwiększenie aktywnoścido ≥ 3. stopnia (> 5,0 × GGN) aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) ze stężeniem bilirubiny wynoszącym  2 × GGN
Zwiększenie aktywności ≥ 2. stopnia (> 3 × GGN) AlAT lub AspAT z jednoczesnym zwiększeniem stężenia całkowitej bilirubiny > 2 × GGN przy braku cholestazy lubhemolizy

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

 Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu zwiększonej aktywności CPK  Jeśli zwiększenie aktywności CPK 3. lub  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu aktywności do ≤ 1. stopnia (≤ 1,5 × GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce.  Jeśli zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 3. stopnia wystąpi ponownie, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu poprawy aktywności do ≤ 1. stopnia (≤ 1,5 × GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu aktywności lipazy lub amylazy do ≤ 1. stopnia (≤ 1,5 × GGN), a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu poprawy do stanu początkowego lub do aktywności enzymów wątrobowych mniejszej lub równej 3 × GGN, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

 Produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Hiperglikemia	W przypadku 3. stopnia (ponad 250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) lub większej	Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.
Zaburzenia widzenia	2. lub 3. stopnia	do 1. stopnia lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie zTabelą 1.
4. stopnia
Inne działania niepożądane	3. stopnia	Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.
4. stopnia	Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.
CPK = fosfokinaza kreatynowa; GGN = górna granica normy

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

 Jeśli nie można osiągnąć dostatecznej kontroli glikemii za pomocą optymalnego leczenia farmakologicznego, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu osiągnięcia dostatecznej kontroli glikemii. Po uzyskaniu poprawy podawanie produktu leczniczego Alunbrig można wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu  Produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce.  Jeśli zaburzenia widzenia 3. stopnia wystąpią ponownie, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

 Jeśli zaburzenia widzenia 4. stopnia wystąpią ponownie, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z *Stopień według Standardowych Kryteriów Terminologicznych Działań Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events ). wersja 4.0 (NCI CTCAE v. 4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Alunbrig u pacjentów w wieku 65 lat i starszych sugerują, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u pacjentów w wieku powyżej 85 lat.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Alunbrig. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 60 mg raz na dobę przez pierwszych 7 dni, a następnie podawanie dawki 120 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowa szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 30 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 60 mg raz na dobę przez pierwszych 7 dni, a następnie podawanie dawki 90 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dawkowanie

Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy objąć ścisłą obserwacją w celu wykrycia nowych lub nasilenia się dotychczasowych objawów ze strony układu oddechowego, które mogą wskazywać na idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc /niezakaźne zapalenie płuc (np. duszność, kaszel itp.), w szczególności w pierwszym tygodniu leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Alunbrig u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Alunbrig jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości i popijać wodą. Alunbrig można przyjmować niezależnie od posiłków. Grejpfruty lub sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenia brygatynibu w osoczu i dlatego należy unikać ich spożywania (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane dotyczące płuc U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig mogą wystąpić ciężkie, zagrażające życiu i prowadzące do zgonu działania niepożądane dotyczące płuc, w tym przebiegające z objawami typowymi dla idiopatycznego śródmiąższowego zapalenia płuc /niezakaźnego zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Większość działań niepożądanych dotyczących płuc obserwowano w pierwszych 7 dniach leczenia. Działania niepożądane dotyczące płuc 1-2 stopnia ustępowały po przerwaniu leczenia lub po dostosowaniu dawki. Zwiększony odsetek takich działań niepożądanych dotyczących płuc wiązał się albo z zaawansowanym wiekiem pacjenta, albo z krótszą przerwą (mniej niż 7 dni) pomiędzy przyjęciem ostatniej dawki kryzotynibu a przyjęciem pierwszej dawki produktu leczniczego Alunbrig. Te czynniki należy uwzględnić podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Alunbrig.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc lub niezakaźnym polekowym zapaleniem płuc byli wyłączeni z udziału w zasadniczych badaniach klinicznych. U niektórych pacjentów niezakaźne zapalenie płuc występowało w późniejszym czasie podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia nowych lub nasilenia się dotychczasowych objawów ze strony układu oddechowego (np. duszność, kaszel itp.), w szczególności w pierwszym tygodniu leczenia. Objawy niezakaźnego zapalenia płuc u każdego pacjenta z nasileniem objawów ze strony układu oddechowego należy niezwłocznie zbadać. Jeśli podejrzewa się niezakaźne zapalenie płuc, należy wstrzymać podawanie dawek produktu leczniczego Alunbrig i ocenić pacjenta w zakresie innych przyczyn objawów (np. zator tętnicy płucnej, progresja nowotworu i zakaźne zapalenie płuc). Dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie tętnicze U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia produktem leczniczym Alunbrig należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi. Nadciśnienie tętnicze należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi kontrolowania ciśnienia krwi. Częstość pracy serca należy kontrolować częściej u pacjentów, którzy jednocześnie muszą przyjmować produkt leczniczy o znanym działaniu powodującym bradykardię. W przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego (≥ 3. stopnia), należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Alunbrig do czasu powrotu nadciśnienia tętniczego do 1. stopnia lub do stanu początkowego. Dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). Bradykardia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowała bradykardia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Alunbrig w skojarzeniu z innymi lekami o znanym działaniu powodującym bradykardię. Należy regularnie monitorować częstość pracy serca i ciśnienie tętnicze krwi. Jeśli pojawi się bradykardia objawowa, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Alunbrig i ocenić jednoczesne podawanie produktów leczniczych o znanym działaniu powodującym bradykardię. Po uzyskaniu powrotu dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). W przypadku bradykardii zagrażającej życiu, jeśli nie stwierdzono, że przyczyną jest inny, jednocześnie podawany lek, lub w przypadku nawrotu bradykardii należy przerwać leczenie produktem leczniczym Alunbrig (patrz punkt 4.2) . Zaburzenia widzenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowały działania niepożądane w postaci zaburzeń widzenia (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów dotyczących wzroku.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia nowych lub nasilenia się ciężkich objawów dotyczących wzroku należy rozważyć badanie okulistyczne i zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało zwiększenie aktywności CPK (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszelkich nieoczekiwanych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia. Podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig należy regularnie kontrolować aktywność CPK. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności CPK oraz ewentualnego współwystępowania bólu lub osłabienia mięśni, leczenie produktem leczniczym Alunbrig należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało zwiększenie aktywności amylazy i lipazy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia produktem leczniczym Alunbrig należy regularnie kontrolować aktywność lipazy i amylazy. W zależności od nasilenia nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, leczenie produktem leczniczym Alunbrig należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej) i stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby, w tym aktywność AspAT, AlAT i stężenie bilirubiny całkowitej, należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Alunbrig, a następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia. Następnie należy regularnie prowadzić monitorowanie. W zależności od nasilenia nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, leczenie należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiperglikemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało zwiększenie stężenia glukozy w surowicy. Stężenie glukozy w surowicy na czczo należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Alunbrig, a następnie okresowo je kontrolować. W razie konieczności należy rozpocząć podawanie lub dostosować dawkę leków hipoglikemizujących. Jeśli za pomocą optymalnego leczenia farmakologicznego nie można osiągnąć odpowiedniej kontroli hiperglikemii, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu osiągnięcia odpowiedniej kontroli glikemii. Po uzyskaniu poprawy podawanie produktu leczniczego Alunbrig można wznowić w mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Alunbrig z silnymi inhibitorami CYP3A.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, dawkę produktu leczniczego Alunbrig należy zmniejszyć ze 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg. Po odstawieniu silnego inhibitora CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego Alunbrig w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora CYP3A. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Alunbrig z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leków umiarkowanie indukujących CYP3A, dawkę produktu leczniczego Alunbrig można zwiększać o 30 mg co 7 dni w stosunku do dotychczas tolerowanej dawki produktu leczniczego Alunbrig, maksymalnie do dwukrotnej dawki produktu leczniczego Alunbrig, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Po odstawieniu leku umiarkowanie indukującego CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego Alunbrig w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A. Nadwrażliwość na światło i fotodermatoza U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowała nadwrażliwość na światło (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby unikali długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Alunbrig i przez co najmniej 5 dni po przerwaniu leczenia. Należy poinstruować pacjentów, aby podczas przebywania na zewnątrz nosili nakrycie głowy i odzież chroniącą skórę oraz stosowali krem z filtrem przeciwsłonecznym chroniącym przed szerokim spektrum promieniowania UVA/UVB i balsam do ust (SPF ≥ 30), w celu ochrony przed potencjalnymi oparzeniami słonecznymi. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości na światło (≥ 3.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

stopnia) należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Alunbrig do czasu poprawy do stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu. Dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). Płodność Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej niehormonalnej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tego produktu. Mężczyzn mających partnerki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alunbrig (patrz punkt 4.6). Laktoza Alunbrig zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki mogące zwiększyć stężenie brygatynibu w osoczu Inhibitory CYP3A W badaniach in vitro wykazano, że brygatynib jest substratem CYP3A4/5. U zdrowych ochotników podanie kilku dawek itrakonazolu, będącego silnym inhibitorem CYP3A, wynoszących 200 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z pojedynczą dawką 90 mg brygatynibu zwiększało wartość C max brygatynibu o 21%, wartość AUC 0-INF o 101% (2-krotnie), a wartość AUC 0-120 o 82% (< 2-krotnie) w porównaniu do brygatynibu w dawce 90 mg podanego w monoterapii. Należy unikać podawania produktu leczniczego Alunbrig jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A, w tym m.in. niektórymi lekami przeciwwirusowymi (np. indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir), antybiotykami makrolidowymi (np. klarytromycyna, telitromycyna, troleandomycyna), lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazol, worykonazol) i nefazodonem.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, dawkę produktu leczniczego Alunbrig należy zmniejszyć o około 50% (tj. ze 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg). Po odstawieniu silnego inhibitora CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego Alunbrig w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A. Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A (np. diltiazem i werapamil) mogą zwiększać wartość AUC brygatynibu o około 40%, jak ustalono na podstawie symulacji w fizjologicznym modelu farmakokinetycznym. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Alunbrig stosowanego w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją podczas stosowania produktu leczniczego Alunbrig w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Grejpfruty lub sok grejpfrutowy mogą również zwiększać stężenie brygatynibu w osoczu i dlatego należy unikać ich spożywania (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Interakcje

Inhibitory CYP2C8 W badaniach in vitro wykazano, że brygatynib jest substratem cytochromu CYP2C8. U zdrowych ochotników podanie kilku dawek gemfibrozylu, będącego silnym inhibitorem cytochromu CYP2C8, w dawce 600 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z pojedynczą dawką 90 mg brygatynibu zmniejszało wartość C max brygatynibu o 41%, wartość AUC 0-INF o 12%, a wartość AUC 0-120 o 15% w porównaniu do brygatynibu w dawce 90 mg podanego w monoterapii. Wpływ gemfibrozylu na farmakokinetykę brygatynibu nie jest klinicznie istotny, a mechanizm leżący u podłoża zmniejszenia narażenia na brygatynib nie jest znany. Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP2C8. Inhibitory P-gp i BCRP Brygatynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) w badaniach in vitro .

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę fakt, że brygatynib wykazuje dużą rozpuszczalność i dużą przepuszczalność, nie przewiduje się, aby hamowanie P-gp i BCRP powodowało klinicznie istotną zmianę ekspozycji ogólnoustrojowej na brygatynib. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Alunbrig podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp i BCRP. Leki mogące zmniejszyć stężenie brygatynibu w osoczu Induktory CYP3A U zdrowych ochotników podanie kilku dawek ryfampicyny, będącej silnym lekiem indukującym CYP3A, wynoszących 600 mg na dobę w skojarzeniu z pojedynczą dawką 180 mg brygatynibu zmniejszało wartość C max brygatynibu o 60%, wartość AUC 0-INF o 80% (5-krotnie), a wartość AUC 0-120 o 80% (5-krotnie) w porównaniu do brygatynibu w dawce 180 mg podanego w monoterapii. Należy unikać stosowania silnych leków indukujących CYP3A, w tym m.in. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny, ryfabutyny, fenobarbitalu i ziela dziurawca, w skojarzeniu z produktem leczniczym Alunbrig.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Interakcje

Umiarkowane leki indukujące CYP3A mogą zmniejszać wartość AUC brygatynibu o około 50%, jak ustalono na podstawie symulacji w fizjologicznym modelu farmakokinetycznym. Należy unikać stosowania umiarkowanych leków indukujących CYP3A, w tym m.in. efawirenzu, modafinilu, bozentanu, etrawiryny i nafcyliny, w skojarzeniu z produktem leczniczym Alunbrig. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leków umiarkowanie indukujących CYP3A, dawkę produktu leczniczego Alunbrig można zwiększać o 30 mg co 7 dni w stosunku do dotychczas tolerowanej dawki produktu leczniczego Alunbrig, maksymalnie do dwukrotnej dawki produktu leczniczego Alunbrig, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A. Po odstawieniu leku umiarkowanie indukującego CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego Alunbrig w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Interakcje

Leki, których stężenie w osoczu może być zmniejszone przez brygatynib Substraty CYP3A W badaniach in vitro w hepatocytach wykazano, że brygatynib jest lekiem indukującym CYP3A4. U pacjentów z nowotworem jednoczesne, wielokrotne podawanie dawek 180 mg produktu leczniczego Alunbrig na dobę z pojedynczą dawką doustną 3 mg midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A, powodowało zmniejszenie wartości C max midazolamu o 16%, AUC 0-INF o 26% i AUC 0-last o 30% w porównaniu do podawania samego midazolamu w dawce doustnej 3 mg. Brygatynib zmniejsza stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez cytochrom CYP3A. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Alunbrig z substratami cytochromu CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl, chinidyna, cyklosporyna, syrolimus, takrolimus), ponieważ ich skuteczność może być zmniejszona. Alunbrig może również indukować inne enzymy i transportery (np.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Interakcje

CYP2C, P-gp) za pośrednictwem tego samego mechanizmu, który odpowiada za indukowanie cytochromu CYP3A (np. aktywacja receptora X pregnanu). Substraty transporterów Podawanie brygatynibu w skojarzeniu z substratami P-gp (np. digoksyna, dabigatran, kolchicyna, prawastatyna), BCRP (np. metotreksat, rozuwastatyna, sulfasalazyna), transporterem kationów organicznych 1 (OCT1), transporterami usuwania wielu leków i toksyn 1 (MATE1) i 2K (MATE2K) może zwiększać ich stężenia w osoczu. Pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją, jeśli Alunbrig jest podawany w skojarzeniu z substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyna, dabigatran, metotreksat).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności niezachodzenia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig, a mężczyzn należy poinformować o konieczności powstrzymania się od prokreacji podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania niehormonalnej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tego produktu. Mężczyzn mających partnerki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alunbrig. Ciąża Alunbrig może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest stosowany u kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Alunbrig u kobiet w ciąży. Produktu leczniczego Alunbrig nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu. Jeśli produkt leczniczy Alunbrig jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania produktu, należy poinformować ją o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Alunbrig przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych nie można wykluczyć potencjalnego przenikania do mleka ludzkiego. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig. Płodność Brak dostępnych danych z badań prowadzonych z udziałem ludzi dotyczących wpływu produktu leczniczego Alunbrig na płodność. Z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u samców zwierząt wynika, że Alunbrig może powodować zmniejszenie płodności u samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kliniczne znaczenie tych obserwacji dla płodności u ludzi nie jest znane.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Alunbrig wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ podczas stosowania produktu leczniczego Alunbrig u pacjentów mogą wystąpić zaburzenia widzenia, zawroty głowy lub zmęczenie.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 25%) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w zalecanym schemacie dawkowania były: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności CPK, hiperglikemia, zwiększenie aktywności lipazy, hiperinsulinemia, biegunka, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności amylazy, niedokrwistość, nudności, zmęczenie, hipofosfatemia, zmniejszenie liczby limfocytów, kaszel, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, wysypka, wydłużenie APTT, bóle mięśni, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, zmniejszona liczba krwinek białych, duszność i wymioty. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w zalecanym schemacie dawkowania, oprócz działań związanych z progresją nowotworu, były: zapalenie płuc, niezakaźne zapalenie płuc, duszność i gorączka.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję na Alunbrig w zalecanym schemacie dawkowania w trzech badaniach klinicznych: badaniu fazy III (ALTA 1L) obejmującym pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP nie leczonych wcześniej inhibitorem ALK (n = 136), badaniu fazy II (ALTA) obejmującym pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig z ALK-dodatnim NDRP, u których uprzednio doszło do progresji podczas leczenia kryzotynibem (n = 110), oraz rozszerzonym badaniu fazy I/II z eskalacją dawki obejmującym pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi (n = 28). Mediana czasu trwania ekspozycji u pacjentów otrzymujących Alunbrig w zalecanym schemacie dawkowania w tych badaniach wyniosła 21,8 miesiąca. Zgłaszane działania niepożądane przedstawiono w Tabeli 3 i są one uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów, preferowanego terminu i częstości występowania.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane przedstawiono w porządku malejącym według częstości występowania. Tabela 3: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig [według Standardowych Kryteriów Terminologicznych Działań Niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events , CTCAE) wersja 4.03] przy stosowaniu schematu 180 mg (N = 274)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoriaczęstości	Działania niepożądane†wszystkie stopnie	Działania niepożądane3.-4. stopnia
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie płuca,b Zakażenie górnych drógoddechowych
Często		Zapalenie płuca
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość Zmniejszenie liczby limfocytów Wydłużenie APTTZmniejszenie liczby białychkrwinekZmniejszenie liczby neutrofili	Zmniejszenie liczby limfocytów
Często	Zmniejszenie liczby płytekkrwi	Wydłużenie APTT Niedokrwistość
Niezbyt często		Zmniejszenie liczby neutrofili

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoriaczęstości	Działania niepożądane†wszystkie stopnie	Działania niepożądane3.-4. stopnia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hiperglikemia Hiperinsulinemiac Hipofosfatemia Hipomagnezemia Hiperkalcemia Hiponatremia HipokaliemiaZmniejszone łaknienie
Często		Hipofosfatemia Hiperglikemia Hiponatremia HipokaliemiaZmniejszone łaknienie
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowydNeuropatia obwodowae Zawroty głowy
Często	Zaburzenia pamięci Zaburzenia smaku	Ból głowydNeuropatia obwodowae
Niezbyt często		Zawroty głowy
Zaburzenia oka	Bardzo często	Zaburzenia widzeniaf
Często		Zaburzenia widzeniaf
Zaburzenia serca	Często	BradykardiagWydłużenie odstępu QT w zapisie EKGTachykardiah Kołatanie serca	Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG
Niezbyt często		Bradykardiag
Zaburzenianaczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętniczei	Nadciśnienie tętniczei
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel Dusznośćj
Często	Niezakaźne zapalenie płuck	Niezakaźne zapalenie płuck Dusznośćj

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoriaczęstości	Działania niepożądane†wszystkie stopnie	Działania niepożądane3.-4. stopnia
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Zwiększenie aktywności lipazyBiegunkaZwiększenie aktywności amylazyNudności Wymioty Ból brzuchal ZaparcieZapalenie jamy ustnejm	Zwiększenie aktywności lipazy
Często	Suchość w jamie ustnej NiestrawnośćWzdęcie z oddawaniem gazów	Zwiększenie aktywności amylazyNudności Ból brzuchalBiegunka
Niezbyt często	Zapalenie trzustki	WymiotyZapalenie jamy ustnejm NiestrawnośćZapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności AspATZwiększenie aktywnościAlATZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej
Często	Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwiHiperbilirubinemia	Zwiększenie aktywności AlAT Zwiększenie aktywności AspATZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej
Niezbytczęsto		Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypkan Świądo
Często	Suchość skóryReakcja nadwrażliwości na światłop	WysypkanReakcja nadwrażliwości na światłop
Niezbytczęsto		Suchość skóryŚwiądo
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Zwiększenie aktywności CPKwe krwiBól mięśniq Ból stawów	Zwiększenie aktywności CPKwe krwi
Często	Ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowejBól w kończynach Sztywność mięśniowo-szkieletowa
Niezbyt często		Ból w kończynachBól mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowejBól mięśniq

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoriaczęstości	Działania niepożądane†wszystkie stopnie	Działania niepożądane3.-4. stopnia
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Bardzo często	Zwiększenie stężenia kreatyni ny we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	ZmęczenierObrzęks Gorączka
Często	Ból w klatce piersiowej pochodzenia niekardiologicznego Dyskomfort w klatce piersiowejBól	Zmęczenier
Niezbyt często		Gorączka ObrzęksBól w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie stężeniacholesterolu we krwit Zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często		Zmniejszenie masy ciała
† Częstości działań niepożądanych leku związanych ze zmianami w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych i hematologicznych określono na podstawie częstości nieprawidłowych odchyleń w wynikach laboratoryjnych w stosunku do wartości początkowych.a Obejmuje atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, zachłystowe zapalenie płuc, kryptokokowe zapalenie płuc, zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie płucb Obejmuje zdarzenia 5. stopniac Bez podania stopniad Obejmuje bóle głowy, bóle głowy pochodzenia zatokowego, dyskomfort w obrębie głowy, migrenę, napięciowe bóle głowye Obejmuje parestezje, obwodową neuropatię czuciową, nieprawidłowe odczuwanie bodźców, przeczulicę, niedoczulicę, nerwoból, neuropatię obwodową, neurotoksyczność, obwodową neuropatię ruchową, polineuropatię, uczucie pieczenia, neuralgię poopryszczkowąf Obejmuje zmienioną percepcję głębi widzenia, zaćmę, nabytą ślepotę barw, podwójne widzenie, jaskrę, zwiększone ciśnienie śródgałkowe, obrzęk plamki żółtej, światłowstręt, fotopsję, obrzęk siatkówki, niewyraźne widzenie, zmniejszoną ostrość widzenia, ubytek pola widzenia, zaburzenia widzenia, odwarstwienie ciała szklistego, strąty ciała szklistego, zaniewidzenie jednooczne (amaurosis fugax)g Obejmuje bradykardię, bradykardię zatokowąh Obejmuje tachykardię zatokową, tachykardię, tachykardię przedsionkową, zwiększenie częstości akcji sercai Obejmuje wzrost ciśnienia tętniczego krwi, nadciśnienie rozkurczowe, nadciśnienie, nadciśnienie skurczowej Obejmuje duszność, duszność wysiłkowąk Obejmuje idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc, niezakaźne zapalenie płucl Obejmuje dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcia brzucha, bóle brzucha, bóle w podbrzuszu, bóle w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszum Obejmuje aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie aftowe, owrzodzenie jamy ustnej, pęcherz w jamie ustnejn Obejmuje trądzik różowaty, rumień, wysypkę złuszczającą, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową, wysypkę świądową, wysypkę krostkową, zapalenie skóry, uczuleniowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, uogólniony rumień, wysypkę pęcherzykową, pokrzywkę, wysypkę polekową, toksyczne wykwity skórneo Obejmuje świąd, świąd alergiczny, świąd uogólniony, świąd narządów płciowych, świąd sromu i pochwyp Obejmuje reakcję nadwrażliwości na światło, wielopostaciową wysypkę wywołaną przez światło, zapalenie skóry wywołane przez światło słoneczneq Obejmuje bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle mięśni, skurcze mięśni, napięcie mięśni, drgania mięśni, dyskomfort mięśniowo-szkieletowyr Obejmuje astenię, męczliwośćs Obejmuje obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk obwodowy, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk twarzy, uogólniony obrzęk, obrzęk obwodowy, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk warg, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk skóry, obrzęk powiekt Obejmuje zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, hipercholesterolemię

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące płuc W badaniu ALTA 1L u 2,9% pacjentów wystąpiło idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc /niezakaźne zapalenie płuc dowolnego stopnia we wczesnym okresie leczenia (w ciągu 8 dni), przy czym idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc /niezakaźne zapalenie płuc 3.-4. stopnia wystąpiło u 2,2% pacjentów. Żaden przypadek idiopatycznego śródmiąższowego zapalenia płuc /niezakaźnego zapalenia płuc nie zakończył się zgonem. Ponadto u 3,7% pacjentów wystąpiło niezakaźne zapalenie płuc w późniejszym okresie leczenia. W badaniu ALTA u 6,4% pacjentów wystąpiły działania niepożądane dotyczące płuc dowolnego stopnia, w tym idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc/ niezakaźne zapalenie płuc, zapalenie płuc i duszności, we wczesnym okresie leczenia (w ciągu 9 dni, mediana czasu do wystąpienia: 2 dni); u 2,7% pacjentów wystąpiły działania niepożądane 3.-4.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

stopnia dotyczące płuc, a u 1 pacjenta (0,5%) wystąpiło zapalenie płuc zakończone zgonem. Po wystąpieniu działań niepożądanych 1.-2. stopnia dotyczących płuc leczenie produktem leczniczym Alunbrig przerwano, a następnie wznowiono lub zmniejszono jego dawkę. Wczesne działania niepożądane dotyczące płuc wystąpiły również u pacjentów (N = 137) w badaniu ze zwiększaniem dawki (badanie 101), w tym trzy przypadki zakończone zgonem (niedotlenienie, zespół ostrej niewydolności oddechowej i zapalenie płuc). Ponadto u 2,3% pacjentów w badaniu ALTA wystąpiło niezakaźne zapalenie płuc w późniejszym okresie leczenia, u 2 pacjentów było to niezakaźne zapalenie płuc 3. stopnia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Wczesne działanie niepożądane dotyczące płuc zgłoszono u 10,1% pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w porównaniu do 3,1% pacjentów w wieku < 65 lat.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 30% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w grupie otrzymującej dawkę 180 mg, w tym u 11% było to nadciśnienie tętnicze 3. stopnia. Zmniejszenie dawki z powodu nadciśnienia nastąpiło u 1,5% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg. Średnie skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi u wszystkich pacjentów wzrastało z upływem czasu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Bradykardia Bradykardię zgłaszano u 8,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w dawce 180 mg. Częstość pracy serca poniżej 50 uderzeń na minutę (uderzeń/min) zgłaszano u 8,4% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia widzenia Działania niepożądane związane z zaburzeniami widzenia zgłaszano u 14% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w dawce 180 mg. Spośród nich zgłoszono 3 działania niepożądane 3. stopnia (1,1%), w tym obrzęk plamki i zaćmę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie dawki w przypadku zaburzeń widzenia wystąpiło u dwóch pacjentów (0,7%) w grupie otrzymującej dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Neuropatia obwodowa Działania niepożądane związane z neuropatią obwodową zgłaszano u 20% pacjentów leczonych w grupie otrzymującej dawkę 180 mg. Wszystkie działania niepożądane związane z neuropatią obwodową ustąpiły u 33% pacjentów. Mediana czasu trwania działań niepożądanych związanych z neuropatią obwodową wynosiła 6,6 miesiąca, a maksymalny czas trwania to 28,9 miesiąca. Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) W badaniu ALTA 1L i ALTA zwiększenie aktywności CPK zgłaszano u 64% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w dawce 180 mg. Częstość występowania zwiększenia aktywności CPK 3.-4. stopnia wynosiła 18%. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności CPK wynosiła 28 dni.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie dawki w przypadku zwiększenia aktywności CPK wystąpiło u 10% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych Zwiększenie aktywności amylazy i lipazy zgłaszano odpowiednio u 47% i 54% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w dawce 180 mg. W przypadku zwiększenia aktywności do 3. i 4. stopnia częstość występowania zwiększenia aktywności amylazy i lipazy wynosiła odpowiednio 7,7% i 15%. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności amylazy i zwiększenia aktywności lipazy wynosiła odpowiednio 16 dni i 29 dni. Zmniejszenie dawki w związku ze zwiększeniem aktywności lipazy i amylazy nastąpiło odpowiednio u 4,7% i 2,9% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT zgłaszano odpowiednio u 49% i 68% pacjentów leczonych produktem Alunbrig w dawce 180 mg.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

W przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT do 3. i 4. stopnia częstość wynosiła odpowiednio 4,7% i 3,6%. Zmniejszenie dawki w związku ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT nastąpiło u, odpowiednio, 0,7% i 1,1% pacjentów przyjmujących dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Hiperglikemia U 61% pacjentów wystąpiła hiperglikemia. Hiperglikemia 3. stopnia wystąpiła u 6,6% pacjentów. U żadnego pacjenta nie zmniejszono dawki z powodu hiperglikemii. Nadwrażliwość na światło i fotodermatoza Zbiorcza analiza z siedmiu badań klinicznych z danymi pochodzącymi od 804 pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w różnych schematach dawkowania wykazała, że nadwrażliwość na światło i fotodermatozę zgłaszano u 5,8% pacjentów, a reakcje 3,-4. stopnia wystąpiły u 0,7% pacjentów. Zmniejszenie dawki wystąpiło u 0,4% pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Alunbrig. W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta w zakresie działań niepożądanych (patrz punkt 4.8) i należy zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01ED04 Mechanizm działania Brygatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej skierowanym przeciwko ALK, rearanżacji c-ros onkogenu 1 (ROS1) i receptorowi insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R). Brygatynib hamował autofosforylację ALK i fosforylację za pośrednictwem ALK dalszego białka sygnałowego STAT3 w badaniach in vitro oraz in vivo . Brygatynib hamował proliferację in vitro linii komórkowych charakteryzujących się ekspresją białek fuzyjnych EML4-ALK i NPM-ALK i wykazywał zależne od dawki hamowanie wzrostu ksenoprzeszczepu EML4-ALK-dodatniego NDRP u myszy. Brygatynib hamował in vitro oraz in vivo żywotność komórek z ekspresją zmutowanych postaci EML4-ALK związanych z opornością na inhibitory ALK, w tym G1202R i L1196M.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca W badaniu 101 oceniano możliwość wydłużenia przez Alunbrig odstępu QT u 123 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi po podawaniu raz na dobę dawek brygatynibu wynoszących od 30 mg do 240 mg. Maksymalna średnia zmiana wartości QTcF (odstęp QT skorygowany zgodnie z metodą Fridericia) w stosunku do wartości początkowej była mniejsza niż 10 milisekund. Analiza ekspozycji QT sugerowała brak zależnego od stężenia wydłużenia skorygowanego odstępu QT (QTc). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ALTA 1L Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Alunbrig oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym (1:1) badaniu klinicznym (ALTA 1L) obejmującym 275 dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP, którzy uprzednio nie otrzymywali leczenia ukierunkowanego na ALK.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryteria kwalifikacji pozwalały na włączenie do badania pacjentów z rearanżacją ALK udokumentowaną na podstawie lokalnych testów diagnostycznych i stanem sprawności w skali ECOG wynoszącym 0-2. Pacjenci mogli mieć maksymalnie 1 stosowany schemat chemioterapii w przebiegu leczenia choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej. Do badania włączono pacjentów ze stabilnym stanem neurologicznym z leczonymi lub nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), włącznie z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych. Z udziału w badaniu wyłączono pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc lub z polekowym lub popromiennym zapaleniem płuc. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej Alunbrig w dawce 180 mg raz na dobę z 7-dniowym okresem początkowym w dawce 90 mg raz na dobę (N = 137) lub do grupy otrzymującej kryzotynib w dawce 250 mg doustnie dwa razy na dobę (N = 138).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacja była stratyfikowana względem przerzutów do mózgu (obecne, nieobecne) i uprzedniej chemioterapii w przebiegu leczenia choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej (tak, nie). Pacjentom w grupie otrzymującej kryzotynib, u których wystąpiła progresja choroby, zaproponowano przejście do grupy leczonej produktem leczniczym Alunbrig. Spośród wszystkich 121 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kryzotynib i przerwali przyjmowanie badanego leku do czasu przeprowadzenia końcowej analizy, 99 (82%) pacjentów otrzymało kolejne inhibitory kinazy tyrozynowej ALK (TKI). Osiemdziesięciu (66%) pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kryzotynib, otrzymywało następnie produkt Alunbrig, w tym 65 (54%) pacjentów, którzy zmienili grupę leczenia w trakcie udziału w badaniu. Głównym kryterium oceny był okres przeżycia bez progresji choroby (PFS) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych (ang.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors , RECIST wer. 1.1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej nieznającej przydzielonego leczenia (ang. Blinded Independent Review Committee , BIRC). Dodatkowe kryteria oceny analizowane przez BIRC obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnej (ang. objective response rate , ORR), czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR), czas do uzyskania odpowiedzi, odsetek chorych z kontrolą choroby, ORR dla zmian wewnątrzczaszkowych, PFS dla zmian wewnątrzczaszkowych i DOR dla zmian wewnątrzczaszkowych. Kryteria oceniane przez badacza obejmowały PFS i całkowite przeżycie. Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniu ALTA 1L były następujące: mediana wieku 59 lat (zakres: 27 do 89; 32% w wieku 65 lat i więcej), 59% rasy białej i 39% pochodzenia azjatyckiego, 55% kobiet, 39% z PS 0 wg ECOG i 56% z PS 1 wg ECOG, 58% nigdy nie paliło, 93% z chorobą w stadium IV, 96% z utkaniem gruczolakoraka, 30% z przerzutami do OUN przed leczeniem, 14% z uprzednią radioterapią mózgu i 27% z uprzednią chemioterapią.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lokalizacje przerzutów poza klatką piersiową obejmowały mózg (30% pacjentów), kości (31% pacjentów oraz wątrobę (20% pacjentów). Mediana względnej intensywności dawki wyniosła 97% dla produktu leczniczego Alunbrig i 99% dla kryzotynibu. W pierwszej analizie, przeprowadzonej po okresie obserwacji o medianie 11 miesięcy w grupie otrzymującej produkt Alunbrig, wykazano, że badanie ALTA 1L osiągnęło główny punkt końcowy, wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS w ocenie BIRC. W grupie otrzymującej produkt Alunbrig przeprowadzono określoną w protokole okresową analizę skuteczności z datą zamknięcia bazy danych 28 czerwca 2019 r. , po okresie obserwacji z medianą 24,9 miesiąca. Mediana PFS w ocenie BIRC w populacji ITT wynosiła 24 miesiące w grupie otrzymującej produkt Alunbrig i 11 miesięcy w grupie otrzymującej kryzotynib (HR = 0,49 [95% Cl (0,35; 0,68)], p < 0,0001).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poniżej przedstawiono wyniki końcowej, określonej w protokole analizy przeprowadzonej w grupie otrzymującej produkt Alunbrig z datą ostatniego kontaktu z ostatnim pacjentem 29 stycznia 2021 r., z medianą okresu obserwacji wynoszącą 40,4 miesiąca. Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu ALTA 1L (populacja ITT)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Alunbrig N = 137	Kryzotynib N = 138
Mediana okresu obserwacji (miesiące)a	40,4(zakres: 0,0–52,4)	15,2(zakres: 0,1–51,7)
Pierwszorzędowe parametry oceny skuteczności
PFS (BIRC)
Liczba pacjentów ze zdarzeniami, n (%)	73 (53,3%)	93 (67,4%)
Progresja choroby, n (%)	66 (48,2%)b	88 (63,8%)c
Zgon, n(%)	7 (5,1%)	5 (3,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	24,0 (18,5; 43,2)	11,1 (9,1; 13,0)
Hazard względny (95% CI)	0,48 (0,35; 0,66)
Wartość p (test logarytmiczny rang)d	< 0,0001
Drugorzędowe parametry oceny skuteczności
Potwierdzony wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (BIRC)
Pacjenci z odpowiedzią na leczenie, n (%) (CI 95%)	102 (74,5%)(66,3; 81,5)	86 (62,3%)(53,7; 70,4)
Wartość pd,e	0,0330
Odpowiedź całkowita, %	24,1%	13,0%
Odpowiedź częściowa, %	50,4%	49,3%
Potwierdzony czas trwania odpowiedzi (BIRC)
Mediana (miesiące) (95% CI)	33,2 (22,1; NE)	13,8 (10,4; 22,1)
Przeżycie całkowitef
Liczba zdarzeń, n (%)	41 (29,9%)	51 (37,0%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	NE (NE; NE)	NE (NE; NE)
Hazard względny (95% CI)	0,81 (0,53; 1,22)
Wartość p (test logarytmiczny rang)d	0,3311
Całkowite przeżycie po 36 miesiącach	70,7%	67,5%

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BIRC = niezależna komisja weryfikująca nieznająca przydzielonego leczenia; NE = niemożliwe do oszacowania CI = przedział ufności Wyniki podane w tej tabeli są oparte na końcowej analizie skuteczności z datą ostatniego kontaktu z ostatnim pacjentem 29 stycznia 2021 r. a Czas trwania obserwacji dla całego badania b Obejmuje 3 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu. c Obejmuje 9 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu. d Stratyfikowane względem obecności izolowanych przerzutów w OUN i uprzedniej chemioterapii w leczeniu choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej do, odpowiednio, testu logarytmicznego rang i testu Cochrana-Mantela-Haenszela e wg testu Cochrana-Mantela-Haenszela f Pacjentom w grupie kryzotynibu, u których wystąpiła progresja choroby, zaproponowano przejście do grupy leczonej produktem leczniczym Alunbrig. Rys. 1: Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby wg BIRC w badaniu ALTA 1L

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki podane na tym wykresie są oparte na końcowej analizie skuteczności z datą ostatniego kontaktu z ostatnim pacjentem 29 stycznia 2021 r. Dokonana przez BIRC ocena skuteczności względem zmian wewnątrzczaszkowych wg kryteriów RECIST w.1.1 u pacjentów z jakimikolwiek przerzutami do mózgu i pacjentów z mierzalnymi przerzutami do mózgu (≥ 10 mm w najdłuższej średnicy) w punkcie początkowym jest podsumowana w tabeli 5. Tabela 5: Dokonana przez BIRC ocena skuteczności względem zmian wewnątrzczaszkowych u pacjentów w badaniu ALTA 1L

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Pacjenci z mierzalnymi przerzutami do mózgu wpunkcie początkowym
Alunbrig N = 18	Kryzotynib N = 23
Odsetek potwierdzonych odpowiedzi obiektywnych zmian wewnątrzczaszkowych
Pacjenci z odpowiedzią na leczenie,n (%)(CI 95%)	14 (77,8%)(52,4; 93,6)	6 (26,1%)(10,2; 48,4)
Wartość pa,b	0,0014
Odpowiedź całkowita %	27,8%	0,0%
Odpowiedź częściowa %	50,0%	26,1%
Czas trwania potwierdzonej odpowiedzi wewnątrzczaszkowejc
Mediana (miesiące) (95% CI)	27,9 (5,7; NE)	9,2 (3,9; NE)
	Pacjenci z jakimikolwiek przerzutami do mózguw punkcie początkowym
Alunbrig N = 47	Kryzotynib N = 49
Odsetek potwierdzonych odpowiedzi obiektywnych zmian wewnątrzczaszkowych
Pacjenci z odpowiedzią na leczenie,n (%)(CI 95%)	31 (66,0%)(50,7; 79,1)	7 (14,3%)(5,9; 27,2)
Wartość pa,b	< 0,0001
Odpowiedź całkowita (%)	44,7%	2,0%
Odpowiedź częściowa (%)	21,3%	12,2%
Czas trwania potwierdzonej odpowiedzi wewnątrzczaszkowejc
Mediana (miesiące) (95% CI)	27,1 (16,9; 42,8)	9,2 (3,9; NE)
PFS zmian wewnątrzczaszkowychd
Liczba pacjentów ze zdarzeniami, n (%)	27 (57,4%)	35 (71,4%)
Progresja choroby, n (%)	27 (57,4%)e	32 (65,3%)f
Zgon, n(%)	0 (0,0%)	3 (6,1%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	24,0 (12,9; 30,8)	5,5 (3,7; 7,5)
Hazard względny (95% CI)	0,29 (0,17; 0,51)
Wartość p (test logarytmiczny rang)a	< 0,0001

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; NE = niemożliwe do oszacowania Wyniki podane w tej tabeli są oparte na końcowej analizie skuteczności z datą ostatniego kontaktu z ostatnim pacjentem 29 stycznia 2021 r. a Stratyfikowane względem uprzedniej chemioterapii w leczeniu choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej do, odpowiednio, testu logarytmicznego rang i testu Cochrana-Mantela-Haenszela b wg testu Cochrana-Mantela-Haenszela c Mierzony od daty pierwszej potwierdzonej odpowiedzi zmiany wewnątrzczaszkowej do daty progresji choroby wewnątrzczaszkowej (nowa zmiana wewnątrzczaszkowa, zwiększenie średnicy docelowej zmiany wewnątrzczaszkowej o ≥ 20% od wartości minimalnej lub jednoznaczna progresja niedocelowej zmiany wewnątrzczaszkowej), zgonu lub odcięcia danych. d Mierzony od daty randomizacji do daty progresji choroby wewnątrzczaszkowej (nowa zmiana wewnątrzczaszkowa, zwiększenie średnicy docelowej zmiany wewnątrzczaszkowej o ≥ 20% od wartości minimalnej lub jednoznaczna progresja innej zmiany wewnątrzczaszkowej), zgonu lub odcięcia danych.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e Obejmuje 1 pacjenta z paliatywną radioterapią mózgu. f Obejmuje 3 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu. ALTA Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Alunbrig oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym (1:1) badaniu klinicznym (ALTA) u 222 dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym ALK-dodatnim NDRP, u których progresja choroby wystąpiła w trakcie leczenia kryzotynibem. Kryteria kwalifikacji pozwalały na włączenie do badania pacjentów z rearanżacją ALK udokumentowaną na podstawie zwalidowanego badania, stanem sprawności ogólnej w skali ECOG wynoszącym 0-2 i przebytą chemioterapią. Dodatkowo do badania włączono pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) pod warunkiem, że byli oni neurologicznie stabilni i nie wymagali zwiększenia dawki kortykosteroidów. Z udziału w badaniu wyłączono pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc lub polekowym niezakaźnym zapaleniem płuc.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej Alunbrig w dawce 90 mg raz na dobę (schemat 90 mg, N = 112) lub do grupy otrzymującej przez pierwsze 7 dni Alunbrig w dawce 90 mg, a następnie w dawce 180 mg raz na dobę (schemat 180 mg, N = 110). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 22,9 miesiąca. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie przerzutów do mózgu (obecne, nieobecne) i najlepszej wcześniejszej odpowiedzi na leczenie kryzotynibem (pełna lub częściowa odpowiedź, jakakolwiek inna odpowiedź/nieznana). Głównym punktem końcowym był potwierdzony odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate , ORR) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors , RECIST wer. 1.1) w ocenie badacza. Dodatkowymi punktami końcowymi były: potwierdzony ORR oceniony przez niezależną komisję weryfikującą (ang.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Independent Review Committee , IRC); czas do wystąpienia odpowiedzi; przeżycie bez progresji choroby (ang. progression free survival , PFS); czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR); całkowity czas przeżycia; ORR dla zmian wewnątrzczaszkowych i DOR dla zmian wewnątrzczaszkowych w ocenie IRC. Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniu ALTA były następujące: mediana wieku wynosząca 54 lata (zakres od 18 do 82 lat, 23% pacjentów w wieku 65 lat lub starszych), 67% pacjentów rasy białej i 31% pacjentów rasy żółtej, 57% kobiet, 36% pacjentów z PS 0 według ECOG i 57% pacjentów z PS 1 według ECOG, 7% pacjentów z PS 2 według ECOG, 60% pacjentów nigdy nie paliło tytoniu, 35% pacjentów paliło tytoń w przeszłości, 5% pacjentów aktualnie paliło tytoń, 98% pacjentów było w IV stadium choroby, u 97% pacjentów występował gruczolakorak, a 74% pacjentów przeszło wcześniej chemioterapię.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do najczęstszych miejsc występowania przerzutów poza klatką piersiową należały: mózg - 69% (z czego 62% pacjentów zostało wcześniej poddanych radioterapii mózgu), kości - 39% i wątroba - 26%. Wyniki analizy badania ALTA dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 6. Krzywą Kaplana-Meiera (KM) dotyczącą PFS w ocenie badacza przedstawiono na Rysunku 2. Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu ALTA (populacja ITT)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr dotyczący skuteczności	Ocena badacza	Ocena IRC
Schemat90 mg*N = 112	Schemat180 mg†N = 110	Schemat90 mg*N = 112	Schemat180 mg†N = 110
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
(%)	46%	56%	51%	56%
CI‡	(35, 57)	(45, 67)	(41, 61)	(47, 66)
Czas do wystąpienia odpowiedzi
Mediana (w miesiącach)	1,8	1,9	1,8	1,9
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (w miesiącach)	12,0	13,8	16,4	15,7
95% przedział ufności	(9,2; 17,7)	(10,2; 19,3)	(7,4; 24,9)	(12,8; 21,8)
Przeżycie bez progresji
Mediana (w miesiącach)	9,2	15,6	9,2	16,7
95% przedział ufności	(7,4; 11,1)	(11,1; 21)	(7,4; 12,8)	(11,6; 21,4)
Całkowite przeżycie
Mediana (w miesiącach)	29,5	34,1	ND	ND
95% przedział ufności	(18,2; NE)	(27,7; NE)	ND	ND
Prawdopodobieństwo12-miesięcznego przeżycia (%)	70,3%	80,1%	ND	ND

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności, NE = brak możliwości oceny; ND = nie dotyczy *Schemat 90 mg raz na dobę † 180 mg raz na dobę z 7-dniowym początkowym okresem leczenia dawką 90 mg raz na dobę ‡ Przedział ufności dla ORR ocenianego przez badacza wynosi 97,5%, a dla ORR ocenianego przez IRC - 95% Rys. 2: Przeżycie bez systemowej progresji choroby w ocenie badacza: populacja ITT według grupy leczenia (ALTA) , , , , , + Dane cenzorowane

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez progresji choroby Czas (miesiące) Grupa leczenia: dawka 90 mg * dawka 180 mg †

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia Uwaga: przeżycie bez progresji choroby definiowano jako czas od rozpoczęcia leczenia do dnia, w którym po raz pierwszy stwierdzono progresję choroby lub do zgonu, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpiło wcześniej. *Schemat 90 mg raz na dobę † 180 mg raz na dobę z 7-dniowym początkowym okresem leczenia dawką 90 mg raz na dobę Wewnątrzczaszkowy ORR i czas trwania odpowiedzi śródczaszkowej u pacjentów w badaniu ALTA z mierzalnymi przerzutami do mózgu (≥ 10 mm w najdłuższej średnicy) na początku badania w ocenie IRC podsumowano w Tabeli 7. Tabela 7 Skuteczność śródczaszkowa u pacjentów z mierzalnymi przerzutami do mózgu w pomiarze początkowym w badaniu ALTA

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności oceniany przez IRC	Pacjenci z mierzalnymi przerzutami do mózguna wizycie początkowej
Schemat 90 mg*(N = 26)	Schemat 180 mg†(N = 18)
Wewnątrzczaszkowy odsetek odpowiedzi obiektywnych
(%)	50%	67%
95% przedział ufności	(30, 70)	(41, 87)
Częstość kontroli choroby wewnątrzczaszkowej
(%)	85%	83%
95% przedział ufności	(65, 96)	(59, 96)
Czas trwania odpowiedzi wewnątrzczaszkowej‡,
Mediana (w miesiącach)	9,4	16,6
95% przedział ufności	(3,7; 24,9)	(3.7, NE)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% CI = przedział ufności, NE = brak możliwości oceny *Schemat 90 mg raz na dobę † 180 mg raz na dobę z 7-dniowym początkowym okresem leczenia dawką 90 mg raz na dobę ‡ Do działań niepożądanych zalicza się wewnątrzczaszkową progresję choroby (nowe zmiany, zwiększenie średnicy docelowej zmiany wewnątrzczaszkowej o ≥ 20% od wartości minimalnej lub jednoznaczna progresja wewnątrzczaszkowych zmian niedocelowych) lub zgon. U pacjentów z dowolnymi przerzutami do mózgu na początku badania odsetek kontroli wewnątrzczaszkowej wynosił 77,8% (95% CI: 67,2–86,3) w grupie otrzymującej 90 mg (N = 81) i 85,1% (95% CI 75-92,3) w grupie otrzymującej 180 mg (N = 74). Badanie 101 W oddzielnym badaniu prowadzonym w celu ustalenia dawki u 25 pacjentów z ALK-dodatnim NDRP, u których wystąpiła progresja podczas leczenia kryzotynibem, podawano Alunbrig w dawce 180 mg raz na dobę z 7-dniowym okresem początkowym obejmującym leczenie dawką 90 mg raz na dobę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 19 spośród tych pacjentów w ocenie badacza wystąpił odsetek odpowiedzi obiektywnych (76%, 95% CI: 55, 91), a mediana czasu utrzymywania się odpowiedzi, ustalona za pomocą estymatora Kaplana-Meiera, u 19 pacjentów z odpowiedzią wynosiła 26,1 miesiąca (95% CI: 7,9; 26,1). Mediana PFS, ustalona za pomocą estymatora Kaplana-Meiera, wynosiła 16,3 miesiąca (95% CI: 9,2; NE), a prawdopodobieństwo 12-miesięcznego całkowitego przeżycia wynosiło 84,0% (95% CI: 62,8; 93,7). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Alunbrig we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka płuca (drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie W badaniu 101 po podaniu pacjentom pojedynczej dawki doustnej brygatynibu (30-240 mg) mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T max ) wynosiła 1-4 godziny od podania dawki. Po podaniu pojedynczej dawki i w stanie stacjonarnym ekspozycja ogólnoustrojowa była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 60-240 mg raz na dobę. Po podaniu wielokrotnym obserwowano niewielką kumulację leku (średnia geometryczna współczynnika kumulacji: od 1,9 do 2,4). Średnia geometryczna C max brygatynibu w stanie stacjonarnym dla dawek 90 mg i 180 mg raz na dobę wynosiła, odpowiednio, 552 i 1452 ng/ml, a odpowiadająca jej wartość AUC 0-  wynosiła, odpowiednio, 8165 i 20 276 ng/ml x godzinę. Brygatynib jest substratem transportera białek P-gp i BCRP. U zdrowych ochotników, w porównaniu z brakiem posiłku przez noc, posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu zmniejszał C max brygatynibu o 13% bez wpływu na wartość AUC.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brygatynib można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Dystrybucja Brygatynib w umiarkowanym stopniu (91%) wiązał się z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie nie było zależne od stężenia. Stosunek stężenia brygatynibu we krwi do stężenia brygatynibu w osoczu wynosi 0,69. U pacjentów otrzymujących brygatynib w dawce 180 mg raz na dobę średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji (V z/ F) brygatynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 307 l, co wskazuje na umiarkowany rozkład w tkankach. Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że brygatynib jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C8 i CYP3A4 oraz, w znacznie mniejszym stopniu, przez cytochrom CYP3A5. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 180 mg brygatynibu znakowanego [ 14 C] zdrowym ochotnikom dwa główne szlaki przemiany metabolicznej obejmowały N-demetylację i sprzęganie z cysteiną.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Łącznie w moczu i kale 48%, 27% i 9,1% dawki radioaktywnej było wydalane odpowiednio w postaci niezmienionego brygatynibu, N-demetylowanego brygatynibu (AP26123) i koniugatu cysteiny z brygatynibem. Brygatynib w niezmienionej postaci był głównym składnikiem radioaktywnym (92%) we krwi wraz z AP26123 (3,5%), głównym metabolitem obserwowanym również in vitro . U pacjentów, w stanie stacjonarnym, wartość AUC AP26123 w osoczu stanowiła < 10% ekspozycji na brygatynib. W testach kinazowych i komórkowych in vitro metabolit AP26123 hamował ALK około 3-krotnie słabiej niż brygatynib. Eliminacja U pacjentów otrzymujących brygatynib w dawce 180 mg raz na dobę średnia geometryczna pozornego klirensu po podaniu doustnym (CL/F) brygatynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 8,9 l/h, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosił 24 godziny. Brygatynib jest wydalany głównie z kałem.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U sześciu zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu doustnym pojedynczej dawki 180 mg brygatynibu znakowanego [ 14 C] 65% podanej dawki zaobserwowano w kale, a 25% podanej dawki - w moczu. Brygatynib w niezmienionej postaci stanowił, odpowiednio, 41% i 86% całkowitej radioaktywności w kale i moczu, a pozostałą część stanowiły metabolity. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę brygatynibu scharakteryzowano u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby (N = 9) i pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha, N = 6), umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, N = 6) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, N = 6). Farmakokinetyka brygatynibu była podobna u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby oraz u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC 0-INF frakcji niezwiązanej była o 37% większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) w porównaniu do zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka brygatynibu jest podobna u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 ml/min) na podstawie wyników analiz farmakokinetyki populacyjnej. W badaniu farmakokinetycznym wartość AUC 0-INF frakcji niezwiązanej była większa o 94% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min, N = 6) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min, N = 8) (patrz punkt 4.2). Rasa i płeć Analizy farmakokinetyczne w populacji wykazały, że rasa i płeć nie mają wpływu na farmakokinetykę brygatynibu.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek, masa ciała i stężenia albumin Analizy farmakokinetyczne w populacji wykazały, że masa ciała, wiek i stężenie albumin nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę brygatynibu.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania brygatynibu stwierdzono potencjalne działanie na układ oddechowy (zmieniona częstość oddechów, 1-2-krotność wartości C max dla człowieka), działanie na układ sercowo-naczyniowy (zmieniona częstość pracy serca i ciśnienie krwi, stanowi 0,5-krotność C max dla człowieka) oraz działanie na nerki (zmniejszenie czynności nerek; 1-2,5-krotność C max u człowieka), jednak nie wykazano żadnego potencjalnego wydłużenia odstępu QT ani wpływu na czynności neurologiczne. Działania niepożądane obserwowane u zwierząt przy poziomach narażenia podobnych do poziomów narażenia klinicznego, które mogą mieć znaczenie kliniczne, obejmowały: układ pokarmowy, szpik kostny, oczy, jądra, wątrobę, nerki, kości i serce.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania te były zasadniczo odwracalne w okresie rekonwalescencji bez podawania dawki leku; jednak działania na oczy i jądra stanowiły warty uwagi wyjątek w związku z brakiem następowania poprawy. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zmiany w płucach (pieniste makrofagi pęcherzykowe) obserwowano u małp po podaniu dawki stanowiącej ≥ 0,2-krotność wartości AUC u człowieka; jednak były one minimalne i podobne do tych, które stwierdzono u małp, które nie otrzymały dawki leku. Ponadto nie było klinicznych dowodów na występowanie zaburzeń oddechowych u tych małp. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego brygatynibu. Brygatynib nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście odwracania mutacji u bakterii (test Amesa) ani w teście aberracji chromosomowych komórek ssaków, jednak nieznacznie zwiększał liczbę mikrojąder w teście mikrojąderkowym szpiku kostnego szczurów.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mechanizm indukcji mikrojąder obejmował nieprawidłową segregację chromosomów (aneugenność), a nie działanie klastogenne na chromosomy. Działanie to obserwowano przy narażeniu stanowiącym w przybliżeniu pięciokrotność narażenia człowieka po podaniu dawki 180 mg raz na dobę. Brygatynib może powodować zaburzenia płodności u mężczyzn. W badaniach na zwierzętach z podaniem dawki wielokrotnej obserwowano toksyczny wpływ na jądra. U szczurów stwierdzano mniejszą masę jąder, pęcherzyków nasiennych i gruczołu krokowego oraz zwyrodnienie kanalików jąder. Działania te nie były odwracalne w okresie rekonwalescencji. U małp stwierdzono zmniejszone rozmiary jąder wraz z mikroskopowymi objawami zahamowania spermatogenezy. Działania te były odwracalne w okresie rekonwalescencji. Zasadniczo tego rodzaju działania na męskie narządy płciowe u szczurów i małp występowały przy ekspozycji ≥ 0,2-krotności wartości AUC obserwowanej u pacjentów otrzymujących dawkę 180 mg raz na dobę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności ogólnej u szczurów i małp nie obserwowano widocznych działań niepożądanych na żeńskie narządy rozrodcze. W badaniu rozwoju zarodka i płodu, w którym ciężarnym samicom szczura podawano codziennie dawki brygatynibu podczas organogenezy, zależne od dawki nieprawidłowości szkieletu obserwowano przy dawkach stanowiących około 0,7-krotność ekspozycji u ludzi według wartości AUC po podaniu dawki 180 mg raz na dobę. Obserwowano obumarcie płodów, zahamowanie wzrostu płodów i zmiany szkieletowe.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna hydrofobowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Talk Makrogol Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Alunbrig 30 mg, tabletki powlekane Okrągłe butelki z szeroką szyjką z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z dwuczęściową polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci z foliową uszczelką indukcyjną, zawierające 60 lub 120 tabletek powlekanych oraz jeden pojemnik z HDPE zawierający środek osuszający działający na zasadzie sita molekularnego.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dane farmaceutyczne

Przezroczysty, formowany termicznie blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 28, 56 lub 112 tabletek powlekanych. Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Okrągłe butelki z szeroką szyjką z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z dwuczęściową polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci z foliową uszczelką indukcyjną, zawierające 7 lub 30 tabletek powlekanych, oraz jeden pojemnik z HDPE zawierający środek osuszający działający na zasadzie sita molekularnego. Przezroczysty, formowany termicznie blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 7 lub 28 tabletek powlekanych. Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane Okrągłe butelki z szeroką szyjką z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z dwuczęściową polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci z foliową uszczelką indukcyjną, zawierające 30 tabletek powlekanych, wraz z jednym pojemnikiem z HDPE zawierający środek osuszający działający na zasadzie sita molekularnego.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dane farmaceutyczne

Przezroczysty, formowany termicznie blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 28 tabletek powlekanych. Opakowanie do rozpoczęcia leczenia produktem Alunbrig 90 mg i 180 mg, tabletki powlekane Każde opakowanie składa się z opakowania zewnętrznego z dwoma pudełkami wewnętrznymi zawierającymi:  Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Jeden przezroczysty, formowany termicznie blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 7 tabletek powlekanych.  Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane Trzy przezroczyste, formowane termicznie blistry z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 21 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 180 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy poinformować pacjentów o konieczności przechowywania pojemnika ze środkiem osuszającym w butelce i nie połykania go. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alunbrig 30 mg, tabletki powlekane Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Alunbrig 30 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg brygatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 56 mg laktozy jednowodnej. Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg brygatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 168 mg laktozy jednowodnej. Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 180 mg brygatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 336 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Alunbrig 30 mg, tabletki powlekane Okrągła, biała lub prawie biała tabletka powlekana o średnicy około 7 mm z wytłoczonym oznakowaniem „U3” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Owalna, biała lub prawie biała tabletka powlekana o długości około 15 mm z wytłoczonym oznakowaniem „U7” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane Owalna, biała lub prawie biała tabletka powlekana o długości około 19 mm z wytłoczonym oznakowaniem „U13” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Alunbrig jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (ALK, ang. anaplastic lymphoma kinase – kinaza chłoniaka anaplastycznego) zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), nieleczonych wcześniej inhibitorem ALK. Alunbrig jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym NDRP, leczonych wcześniej kryzotynibem.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Alunbrig należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu lekami przeciwnowotworowymi. Obecność ALK-dodatniego NDRP należy potwierdzić przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Alunbrig. Do wyodrębnienia pacjentów z ALK-dodatnim NDRP konieczne jest wykonanie zwalidowanego testu w kierunku ALK (patrz punkt 5.1). Ocenę ALK-dodatniego NDRP należy przeprowadzić w laboratorium z potwierdzonym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Alunbrig wynosi 90 mg raz na dobę przez pierwsze 7 dni, następnie 180 mg raz na dobę. Jeśli leczenie produktem leczniczym Alunbrig zostanie przerwane na 14 dni lub dłużej z powodów innych niż działania niepożądane, leczenie należy wznowić w dawce 90 mg raz na dobę przez 7 dni, a następnie zwiększyć dawkę do dawki wcześniej tolerowanej.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

Jeśli dawka zostanie pominięta lub wystąpią wymioty, nie należy podawać dodatkowej dawki, a kolejną dawkę należy przyjąć w planowanym czasie. Leczenie należy kontynuować dopóki obserwuje się korzyści kliniczne u pacjenta. Dostosowanie dawkowania Przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki może być konieczne w zależności od bezpieczeństwa stosowania i tolerancji u poszczególnych pacjentów. Stopnie zmniejszania dawki produktu leczniczego Alunbrig przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1: Zalecane stopnie zmniejszania dawki produktu leczniczego Alunbrig

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

Dawka	Stopnie zmniejszania dawki
Pierwszy	Drugi	Trzeci
90 mg raz na dobę (pierwsze 7 dni)	Zmniejszenie do 60 mg raz na dobę.	Całkowite odstawienie produktu leczniczego.	Nie dotyczy.
180 mg raz na dobę	Zmniejszenie do120 mg raz na dobę.	Zmniejszenie do90 mg raz na dobę.	Zmniejszenie do60 mg raz na dobę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

Alunbrig należy całkowicie odstawić, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 60 mg raz na dobę. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Alunbrig w związku z wystąpieniem działań niepożądanych podano w Tabeli 2. Tabela 2: Zalecane dostosowanie dawki produktu leczniczego Alunbrig w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc (niezakaźne zapalenie płuc)	1. stopnia
2. stopnia
3. lub 4. stopnia

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

 Jeśli objawy wystąpią w ciągu pierwszych 7 dni leczenia, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie takiej samej dawki bez zwiększania jej do dawki 180 mg raz na dobę.  Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi po pierwszych 7 dniach leczenia, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie takiej samej dawki.  Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi ponownie, produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.  Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi w ciągu pierwszych 7 dni leczenia, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego, następnie wznowić podawanie produktu w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 bez zwiększania jej do dawki 180 mg raz na dobę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

 Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi po pierwszych 7 dniach leczenia, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu stanu zdrowia pacjenta do stanu początkowego. Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1.  Jeśli niezakaźne zapalenie płuc wystąpi ponownie, produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.  Produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Nadciśnienie tętnicze	Nadciśnienie tętnicze 3. stopnia (ciśnienieskurczowe ≥ 160 mmHg lubciśnienierozkurczowe ≥ 100 mmHg, wskazane leczenie, stosowanie więcej niż jednego leku przeciwnadciśnieniowego lub bardziej intensywnego leczenia niż wcześniej wskazane)	Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.
Nadciśnienie tętnicze 4. stopnia (powikłania zagrażające życiu – wskazane pilne leczenie)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

 Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia tętniczego do ≤ 1. stopnia (ciśnienie skurczowe < 140 mmHg i ciśnienie rozkurczowe < 90 mmHg), następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce.  Jeśli nadciśnienie tętnicze 3. stopnia wystąpi ponownie, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia do ≤ 1. stopnia, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu zmniejszenia nadciśnienia tętniczego do ≤ 1. stopnia (ciśnienie skurczowe < 140 mmHg i ciśnienie rozkurczowe < 90 mmHg), a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.  Jeśli nadciśnienie tętnicze 4. stopnia wystąpi ponownie, produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Bradykardia (częstość akcji serca poniżej 60uderzeń/min)	Objawowa bradykardia	60 uderzeń/min lub powyżej.60 uderzeń/min lub powyżej.
Bradykardia z następstwami zagrażającymi życiu, wskazane pilne leczenie	60 uderzeń/min lub powyżej, z częstością obserwacji zgodną ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

 Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca wynoszącej 60 uderzeń/min lub powyżej.  Jeśli zidentyfikowano i odstawiono równocześnie podawany inny produkt leczniczy o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub zmieniono jego dawkę, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wznowić w takiej samej dawce po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do  Jeśli nie zidentyfikowano równocześnie podawanego innego produktu leczniczego o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub jeśli nie przerwano ani nie zmieniono dawki takiego równocześnie podawanego innego produktu leczniczego, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do  Jeśli zidentyfikowano i odstawiono równocześnie podawany inny produkt leczniczy o znanym działaniu powodującym bradykardię, lub zmieniono jego dawkę, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 po nastąpieniu powrotu do bezobjawowej bradykardii lub spoczynkowej częstości pracy serca do  Jeśli nie zidentyfikowano równocześnie podawanego innego produktu leczniczego o znanym działaniu powodującym bradykardię, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy całkowicie przerwać.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

 W przypadku nawrotu produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK)	Zwiększenie aktywnościCPK 3. lub 4. stopnia(> 5,0 × GGN) w połączeniu z bólem lub osłabieniem mięśni stopnia ≥ 2.	do ≤ 1. stopnia (≤ 2,5 × GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce.4. stopnia wystąpi ponownie w połączeniu z bólem lub osłabieniem mięśni stopnia≥ 2., podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu zwiększonej aktywności CPK do ≤ 1. stopnia (≤ 2,5 × GGN) lub dostanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1.
Zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy	Zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 3. stopnia(> 2,0 × GGN)	dawce zgodnie z Tabelą 1.
Zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 4. stopnia(> 5,0 x GGN)	dawce zgodnie z Tabelą 1.
Hepato-toksyczność	Zwiększenie aktywnoścido ≥ 3. stopnia (> 5,0 × GGN) aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) ze stężeniem bilirubiny wynoszącym  2 × GGN
Zwiększenie aktywności ≥ 2. stopnia (> 3 × GGN) AlAT lub AspAT z jednoczesnym zwiększeniem stężenia całkowitej bilirubiny > 2 × GGN przy braku cholestazy lubhemolizy

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

 Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu zwiększonej aktywności CPK  Jeśli zwiększenie aktywności CPK 3. lub  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu aktywności do ≤ 1. stopnia (≤ 1,5 × GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce.  Jeśli zwiększenie aktywności lipazy lub amylazy 3. stopnia wystąpi ponownie, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu poprawy aktywności do ≤ 1. stopnia (≤ 1,5 × GGN) lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu aktywności lipazy lub amylazy do ≤ 1. stopnia (≤ 1,5 × GGN), a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu poprawy do stanu początkowego lub do aktywności enzymów wątrobowych mniejszej lub równej 3 × GGN, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

 Produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Dostosowanie dawki
Hiperglikemia	W przypadku 3. stopnia (ponad 250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) lub większej	Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.
Zaburzenia widzenia	2. lub 3. stopnia	do 1. stopnia lub do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie zTabelą 1.
4. stopnia
Inne działania niepożądane	3. stopnia	Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.
4. stopnia	Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić.
CPK = fosfokinaza kreatynowa; GGN = górna granica normy

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

 Jeśli nie można osiągnąć dostatecznej kontroli glikemii za pomocą optymalnego leczenia farmakologicznego, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu osiągnięcia dostatecznej kontroli glikemii. Po uzyskaniu poprawy podawanie produktu leczniczego Alunbrig można wznowić w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu  Produkt leczniczy Alunbrig należy całkowicie odstawić.  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w takiej samej dawce.  Jeśli zaburzenia widzenia 3. stopnia wystąpią ponownie, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z  Podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

 Jeśli zaburzenia widzenia 4. stopnia wystąpią ponownie, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu powrotu do stanu początkowego, a następnie wznowić podawanie w kolejnej mniejszej dawce zgodnie z *Stopień według Standardowych Kryteriów Terminologicznych Działań Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events ). wersja 4.0 (NCI CTCAE v. 4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Alunbrig u pacjentów w wieku 65 lat i starszych sugerują, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Brak dostępnych danych dotyczących stosowania u pacjentów w wieku powyżej 85 lat.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Alunbrig. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 60 mg raz na dobę przez pierwszych 7 dni, a następnie podawanie dawki 120 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowa szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 30 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 60 mg raz na dobę przez pierwszych 7 dni, a następnie podawanie dawki 90 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dawkowanie

Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy objąć ścisłą obserwacją w celu wykrycia nowych lub nasilenia się dotychczasowych objawów ze strony układu oddechowego, które mogą wskazywać na idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc /niezakaźne zapalenie płuc (np. duszność, kaszel itp.), w szczególności w pierwszym tygodniu leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Alunbrig u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Alunbrig jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości i popijać wodą. Alunbrig można przyjmować niezależnie od posiłków. Grejpfruty lub sok grejpfrutowy mogą zwiększać stężenia brygatynibu w osoczu i dlatego należy unikać ich spożywania (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane dotyczące płuc U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig mogą wystąpić ciężkie, zagrażające życiu i prowadzące do zgonu działania niepożądane dotyczące płuc, w tym przebiegające z objawami typowymi dla idiopatycznego śródmiąższowego zapalenia płuc /niezakaźnego zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Większość działań niepożądanych dotyczących płuc obserwowano w pierwszych 7 dniach leczenia. Działania niepożądane dotyczące płuc 1-2 stopnia ustępowały po przerwaniu leczenia lub po dostosowaniu dawki. Zwiększony odsetek takich działań niepożądanych dotyczących płuc wiązał się albo z zaawansowanym wiekiem pacjenta, albo z krótszą przerwą (mniej niż 7 dni) pomiędzy przyjęciem ostatniej dawki kryzotynibu a przyjęciem pierwszej dawki produktu leczniczego Alunbrig. Te czynniki należy uwzględnić podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Alunbrig.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc lub niezakaźnym polekowym zapaleniem płuc byli wyłączeni z udziału w zasadniczych badaniach klinicznych. U niektórych pacjentów niezakaźne zapalenie płuc występowało w późniejszym czasie podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia nowych lub nasilenia się dotychczasowych objawów ze strony układu oddechowego (np. duszność, kaszel itp.), w szczególności w pierwszym tygodniu leczenia. Objawy niezakaźnego zapalenia płuc u każdego pacjenta z nasileniem objawów ze strony układu oddechowego należy niezwłocznie zbadać. Jeśli podejrzewa się niezakaźne zapalenie płuc, należy wstrzymać podawanie dawek produktu leczniczego Alunbrig i ocenić pacjenta w zakresie innych przyczyn objawów (np. zator tętnicy płucnej, progresja nowotworu i zakaźne zapalenie płuc). Dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie tętnicze U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia produktem leczniczym Alunbrig należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi. Nadciśnienie tętnicze należy leczyć zgodnie ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi kontrolowania ciśnienia krwi. Częstość pracy serca należy kontrolować częściej u pacjentów, którzy jednocześnie muszą przyjmować produkt leczniczy o znanym działaniu powodującym bradykardię. W przypadku ciężkiego nadciśnienia tętniczego (≥ 3. stopnia), należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Alunbrig do czasu powrotu nadciśnienia tętniczego do 1. stopnia lub do stanu początkowego. Dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). Bradykardia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowała bradykardia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Alunbrig w skojarzeniu z innymi lekami o znanym działaniu powodującym bradykardię. Należy regularnie monitorować częstość pracy serca i ciśnienie tętnicze krwi. Jeśli pojawi się bradykardia objawowa, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Alunbrig i ocenić jednoczesne podawanie produktów leczniczych o znanym działaniu powodującym bradykardię. Po uzyskaniu powrotu dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). W przypadku bradykardii zagrażającej życiu, jeśli nie stwierdzono, że przyczyną jest inny, jednocześnie podawany lek, lub w przypadku nawrotu bradykardii należy przerwać leczenie produktem leczniczym Alunbrig (patrz punkt 4.2) . Zaburzenia widzenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowały działania niepożądane w postaci zaburzeń widzenia (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów dotyczących wzroku.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia nowych lub nasilenia się ciężkich objawów dotyczących wzroku należy rozważyć badanie okulistyczne i zmniejszenie dawki leku (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało zwiększenie aktywności CPK (patrz punkt 4.8). Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszelkich nieoczekiwanych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia. Podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig należy regularnie kontrolować aktywność CPK. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności CPK oraz ewentualnego współwystępowania bólu lub osłabienia mięśni, leczenie produktem leczniczym Alunbrig należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało zwiększenie aktywności amylazy i lipazy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia produktem leczniczym Alunbrig należy regularnie kontrolować aktywność lipazy i amylazy. W zależności od nasilenia nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, leczenie produktem leczniczym Alunbrig należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej) i stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8). Czynność wątroby, w tym aktywność AspAT, AlAT i stężenie bilirubiny całkowitej, należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Alunbrig, a następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia. Następnie należy regularnie prowadzić monitorowanie. W zależności od nasilenia nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, leczenie należy wstrzymać i odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiperglikemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowało zwiększenie stężenia glukozy w surowicy. Stężenie glukozy w surowicy na czczo należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Alunbrig, a następnie okresowo je kontrolować. W razie konieczności należy rozpocząć podawanie lub dostosować dawkę leków hipoglikemizujących. Jeśli za pomocą optymalnego leczenia farmakologicznego nie można osiągnąć odpowiedniej kontroli hiperglikemii, podawanie produktu leczniczego Alunbrig należy wstrzymać do czasu osiągnięcia odpowiedniej kontroli glikemii. Po uzyskaniu poprawy podawanie produktu leczniczego Alunbrig można wznowić w mniejszej dawce zgodnie z Tabelą 1 lub całkowicie go odstawić. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Alunbrig z silnymi inhibitorami CYP3A.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, dawkę produktu leczniczego Alunbrig należy zmniejszyć ze 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg. Po odstawieniu silnego inhibitora CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego Alunbrig w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora CYP3A. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Alunbrig z silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leków umiarkowanie indukujących CYP3A, dawkę produktu leczniczego Alunbrig można zwiększać o 30 mg co 7 dni w stosunku do dotychczas tolerowanej dawki produktu leczniczego Alunbrig, maksymalnie do dwukrotnej dawki produktu leczniczego Alunbrig, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Po odstawieniu leku umiarkowanie indukującego CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego Alunbrig w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A. Nadwrażliwość na światło i fotodermatoza U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig występowała nadwrażliwość na światło (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, aby unikali długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Alunbrig i przez co najmniej 5 dni po przerwaniu leczenia. Należy poinstruować pacjentów, aby podczas przebywania na zewnątrz nosili nakrycie głowy i odzież chroniącą skórę oraz stosowali krem z filtrem przeciwsłonecznym chroniącym przed szerokim spektrum promieniowania UVA/UVB i balsam do ust (SPF ≥ 30), w celu ochrony przed potencjalnymi oparzeniami słonecznymi. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości na światło (≥ 3.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Specjalne środki ostrozności

stopnia) należy wstrzymać stosowanie produktu leczniczego Alunbrig do czasu poprawy do stanu przed rozpoczęciem stosowania produktu. Dawkę należy odpowiednio dostosować (patrz punkt 4.2). Płodność Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej niehormonalnej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tego produktu. Mężczyzn mających partnerki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alunbrig (patrz punkt 4.6). Laktoza Alunbrig zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki mogące zwiększyć stężenie brygatynibu w osoczu Inhibitory CYP3A W badaniach in vitro wykazano, że brygatynib jest substratem CYP3A4/5. U zdrowych ochotników podanie kilku dawek itrakonazolu, będącego silnym inhibitorem CYP3A, wynoszących 200 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z pojedynczą dawką 90 mg brygatynibu zwiększało wartość C max brygatynibu o 21%, wartość AUC 0-INF o 101% (2-krotnie), a wartość AUC 0-120 o 82% (< 2-krotnie) w porównaniu do brygatynibu w dawce 90 mg podanego w monoterapii. Należy unikać podawania produktu leczniczego Alunbrig jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A, w tym m.in. niektórymi lekami przeciwwirusowymi (np. indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir), antybiotykami makrolidowymi (np. klarytromycyna, telitromycyna, troleandomycyna), lekami przeciwgrzybiczymi (np. ketokonazol, worykonazol) i nefazodonem.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, dawkę produktu leczniczego Alunbrig należy zmniejszyć o około 50% (tj. ze 180 mg do 90 mg lub z 90 mg do 60 mg). Po odstawieniu silnego inhibitora CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego Alunbrig w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A. Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A (np. diltiazem i werapamil) mogą zwiększać wartość AUC brygatynibu o około 40%, jak ustalono na podstawie symulacji w fizjologicznym modelu farmakokinetycznym. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Alunbrig stosowanego w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją podczas stosowania produktu leczniczego Alunbrig w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Grejpfruty lub sok grejpfrutowy mogą również zwiększać stężenie brygatynibu w osoczu i dlatego należy unikać ich spożywania (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Interakcje

Inhibitory CYP2C8 W badaniach in vitro wykazano, że brygatynib jest substratem cytochromu CYP2C8. U zdrowych ochotników podanie kilku dawek gemfibrozylu, będącego silnym inhibitorem cytochromu CYP2C8, w dawce 600 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z pojedynczą dawką 90 mg brygatynibu zmniejszało wartość C max brygatynibu o 41%, wartość AUC 0-INF o 12%, a wartość AUC 0-120 o 15% w porównaniu do brygatynibu w dawce 90 mg podanego w monoterapii. Wpływ gemfibrozylu na farmakokinetykę brygatynibu nie jest klinicznie istotny, a mechanizm leżący u podłoża zmniejszenia narażenia na brygatynib nie jest znany. Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP2C8. Inhibitory P-gp i BCRP Brygatynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) w badaniach in vitro .

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę fakt, że brygatynib wykazuje dużą rozpuszczalność i dużą przepuszczalność, nie przewiduje się, aby hamowanie P-gp i BCRP powodowało klinicznie istotną zmianę ekspozycji ogólnoustrojowej na brygatynib. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Alunbrig podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp i BCRP. Leki mogące zmniejszyć stężenie brygatynibu w osoczu Induktory CYP3A U zdrowych ochotników podanie kilku dawek ryfampicyny, będącej silnym lekiem indukującym CYP3A, wynoszących 600 mg na dobę w skojarzeniu z pojedynczą dawką 180 mg brygatynibu zmniejszało wartość C max brygatynibu o 60%, wartość AUC 0-INF o 80% (5-krotnie), a wartość AUC 0-120 o 80% (5-krotnie) w porównaniu do brygatynibu w dawce 180 mg podanego w monoterapii. Należy unikać stosowania silnych leków indukujących CYP3A, w tym m.in. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny, ryfabutyny, fenobarbitalu i ziela dziurawca, w skojarzeniu z produktem leczniczym Alunbrig.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Interakcje

Umiarkowane leki indukujące CYP3A mogą zmniejszać wartość AUC brygatynibu o około 50%, jak ustalono na podstawie symulacji w fizjologicznym modelu farmakokinetycznym. Należy unikać stosowania umiarkowanych leków indukujących CYP3A, w tym m.in. efawirenzu, modafinilu, bozentanu, etrawiryny i nafcyliny, w skojarzeniu z produktem leczniczym Alunbrig. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leków umiarkowanie indukujących CYP3A, dawkę produktu leczniczego Alunbrig można zwiększać o 30 mg co 7 dni w stosunku do dotychczas tolerowanej dawki produktu leczniczego Alunbrig, maksymalnie do dwukrotnej dawki produktu leczniczego Alunbrig, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A. Po odstawieniu leku umiarkowanie indukującego CYP3A należy wznowić podawanie produktu leczniczego Alunbrig w dawce, która była tolerowana przed rozpoczęciem podawania leku umiarkowanie indukującego CYP3A.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Interakcje

Leki, których stężenie w osoczu może być zmniejszone przez brygatynib Substraty CYP3A W badaniach in vitro w hepatocytach wykazano, że brygatynib jest lekiem indukującym CYP3A4. U pacjentów z nowotworem jednoczesne, wielokrotne podawanie dawek 180 mg produktu leczniczego Alunbrig na dobę z pojedynczą dawką doustną 3 mg midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A, powodowało zmniejszenie wartości C max midazolamu o 16%, AUC 0-INF o 26% i AUC 0-last o 30% w porównaniu do podawania samego midazolamu w dawce doustnej 3 mg. Brygatynib zmniejsza stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez cytochrom CYP3A. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Alunbrig z substratami cytochromu CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, fentanyl, chinidyna, cyklosporyna, syrolimus, takrolimus), ponieważ ich skuteczność może być zmniejszona. Alunbrig może również indukować inne enzymy i transportery (np.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Interakcje

CYP2C, P-gp) za pośrednictwem tego samego mechanizmu, który odpowiada za indukowanie cytochromu CYP3A (np. aktywacja receptora X pregnanu). Substraty transporterów Podawanie brygatynibu w skojarzeniu z substratami P-gp (np. digoksyna, dabigatran, kolchicyna, prawastatyna), BCRP (np. metotreksat, rozuwastatyna, sulfasalazyna), transporterem kationów organicznych 1 (OCT1), transporterami usuwania wielu leków i toksyn 1 (MATE1) i 2K (MATE2K) może zwiększać ich stężenia w osoczu. Pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją, jeśli Alunbrig jest podawany w skojarzeniu z substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyna, dabigatran, metotreksat).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności niezachodzenia w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig, a mężczyzn należy poinformować o konieczności powstrzymania się od prokreacji podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania niehormonalnej metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tego produktu. Mężczyzn mających partnerki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alunbrig. Ciąża Alunbrig może powodować uszkodzenie płodu, jeśli jest stosowany u kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Alunbrig u kobiet w ciąży. Produktu leczniczego Alunbrig nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu. Jeśli produkt leczniczy Alunbrig jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania produktu, należy poinformować ją o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Alunbrig przenika do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych nie można wykluczyć potencjalnego przenikania do mleka ludzkiego. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Alunbrig. Płodność Brak dostępnych danych z badań prowadzonych z udziałem ludzi dotyczących wpływu produktu leczniczego Alunbrig na płodność. Z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u samców zwierząt wynika, że Alunbrig może powodować zmniejszenie płodności u samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kliniczne znaczenie tych obserwacji dla płodności u ludzi nie jest znane.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Alunbrig wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ podczas stosowania produktu leczniczego Alunbrig u pacjentów mogą wystąpić zaburzenia widzenia, zawroty głowy lub zmęczenie.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 25%) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w zalecanym schemacie dawkowania były: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności CPK, hiperglikemia, zwiększenie aktywności lipazy, hiperinsulinemia, biegunka, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności amylazy, niedokrwistość, nudności, zmęczenie, hipofosfatemia, zmniejszenie liczby limfocytów, kaszel, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, wysypka, wydłużenie APTT, bóle mięśni, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, zmniejszona liczba krwinek białych, duszność i wymioty. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) obserwowanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w zalecanym schemacie dawkowania, oprócz działań związanych z progresją nowotworu, były: zapalenie płuc, niezakaźne zapalenie płuc, duszność i gorączka.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane opisane poniżej odzwierciedlają ekspozycję na Alunbrig w zalecanym schemacie dawkowania w trzech badaniach klinicznych: badaniu fazy III (ALTA 1L) obejmującym pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP nie leczonych wcześniej inhibitorem ALK (n = 136), badaniu fazy II (ALTA) obejmującym pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig z ALK-dodatnim NDRP, u których uprzednio doszło do progresji podczas leczenia kryzotynibem (n = 110), oraz rozszerzonym badaniu fazy I/II z eskalacją dawki obejmującym pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi (n = 28). Mediana czasu trwania ekspozycji u pacjentów otrzymujących Alunbrig w zalecanym schemacie dawkowania w tych badaniach wyniosła 21,8 miesiąca. Zgłaszane działania niepożądane przedstawiono w Tabeli 3 i są one uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów, preferowanego terminu i częstości występowania.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane przedstawiono w porządku malejącym według częstości występowania. Tabela 3: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig [według Standardowych Kryteriów Terminologicznych Działań Niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events , CTCAE) wersja 4.03] przy stosowaniu schematu 180 mg (N = 274)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoriaczęstości	Działania niepożądane†wszystkie stopnie	Działania niepożądane3.-4. stopnia
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie płuca,b Zakażenie górnych drógoddechowych
Często		Zapalenie płuca
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość Zmniejszenie liczby limfocytów Wydłużenie APTTZmniejszenie liczby białychkrwinekZmniejszenie liczby neutrofili	Zmniejszenie liczby limfocytów
Często	Zmniejszenie liczby płytekkrwi	Wydłużenie APTT Niedokrwistość
Niezbyt często		Zmniejszenie liczby neutrofili

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoriaczęstości	Działania niepożądane†wszystkie stopnie	Działania niepożądane3.-4. stopnia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hiperglikemia Hiperinsulinemiac Hipofosfatemia Hipomagnezemia Hiperkalcemia Hiponatremia HipokaliemiaZmniejszone łaknienie
Często		Hipofosfatemia Hiperglikemia Hiponatremia HipokaliemiaZmniejszone łaknienie
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowydNeuropatia obwodowae Zawroty głowy
Często	Zaburzenia pamięci Zaburzenia smaku	Ból głowydNeuropatia obwodowae
Niezbyt często		Zawroty głowy
Zaburzenia oka	Bardzo często	Zaburzenia widzeniaf
Często		Zaburzenia widzeniaf
Zaburzenia serca	Często	BradykardiagWydłużenie odstępu QT w zapisie EKGTachykardiah Kołatanie serca	Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG
Niezbyt często		Bradykardiag
Zaburzenianaczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętniczei	Nadciśnienie tętniczei
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel Dusznośćj
Często	Niezakaźne zapalenie płuck	Niezakaźne zapalenie płuck Dusznośćj

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoriaczęstości	Działania niepożądane†wszystkie stopnie	Działania niepożądane3.-4. stopnia
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Zwiększenie aktywności lipazyBiegunkaZwiększenie aktywności amylazyNudności Wymioty Ból brzuchal ZaparcieZapalenie jamy ustnejm	Zwiększenie aktywności lipazy
Często	Suchość w jamie ustnej NiestrawnośćWzdęcie z oddawaniem gazów	Zwiększenie aktywności amylazyNudności Ból brzuchalBiegunka
Niezbyt często	Zapalenie trzustki	WymiotyZapalenie jamy ustnejm NiestrawnośćZapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności AspATZwiększenie aktywnościAlATZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej
Często	Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwiHiperbilirubinemia	Zwiększenie aktywności AlAT Zwiększenie aktywności AspATZwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej
Niezbytczęsto		Hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypkan Świądo
Często	Suchość skóryReakcja nadwrażliwości na światłop	WysypkanReakcja nadwrażliwości na światłop
Niezbytczęsto		Suchość skóryŚwiądo
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Zwiększenie aktywności CPKwe krwiBól mięśniq Ból stawów	Zwiększenie aktywności CPKwe krwi
Często	Ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowejBól w kończynach Sztywność mięśniowo-szkieletowa
Niezbyt często		Ból w kończynachBól mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowejBól mięśniq

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoriaczęstości	Działania niepożądane†wszystkie stopnie	Działania niepożądane3.-4. stopnia
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Bardzo często	Zwiększenie stężenia kreatyni ny we krwi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	ZmęczenierObrzęks Gorączka
Często	Ból w klatce piersiowej pochodzenia niekardiologicznego Dyskomfort w klatce piersiowejBól	Zmęczenier
Niezbyt często		Gorączka ObrzęksBól w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie stężeniacholesterolu we krwit Zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często		Zmniejszenie masy ciała
† Częstości działań niepożądanych leku związanych ze zmianami w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych i hematologicznych określono na podstawie częstości nieprawidłowych odchyleń w wynikach laboratoryjnych w stosunku do wartości początkowych.a Obejmuje atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, zachłystowe zapalenie płuc, kryptokokowe zapalenie płuc, zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie płucb Obejmuje zdarzenia 5. stopniac Bez podania stopniad Obejmuje bóle głowy, bóle głowy pochodzenia zatokowego, dyskomfort w obrębie głowy, migrenę, napięciowe bóle głowye Obejmuje parestezje, obwodową neuropatię czuciową, nieprawidłowe odczuwanie bodźców, przeczulicę, niedoczulicę, nerwoból, neuropatię obwodową, neurotoksyczność, obwodową neuropatię ruchową, polineuropatię, uczucie pieczenia, neuralgię poopryszczkowąf Obejmuje zmienioną percepcję głębi widzenia, zaćmę, nabytą ślepotę barw, podwójne widzenie, jaskrę, zwiększone ciśnienie śródgałkowe, obrzęk plamki żółtej, światłowstręt, fotopsję, obrzęk siatkówki, niewyraźne widzenie, zmniejszoną ostrość widzenia, ubytek pola widzenia, zaburzenia widzenia, odwarstwienie ciała szklistego, strąty ciała szklistego, zaniewidzenie jednooczne (amaurosis fugax)g Obejmuje bradykardię, bradykardię zatokowąh Obejmuje tachykardię zatokową, tachykardię, tachykardię przedsionkową, zwiększenie częstości akcji sercai Obejmuje wzrost ciśnienia tętniczego krwi, nadciśnienie rozkurczowe, nadciśnienie, nadciśnienie skurczowej Obejmuje duszność, duszność wysiłkowąk Obejmuje idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc, niezakaźne zapalenie płucl Obejmuje dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcia brzucha, bóle brzucha, bóle w podbrzuszu, bóle w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszum Obejmuje aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie aftowe, owrzodzenie jamy ustnej, pęcherz w jamie ustnejn Obejmuje trądzik różowaty, rumień, wysypkę złuszczającą, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową, wysypkę świądową, wysypkę krostkową, zapalenie skóry, uczuleniowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, uogólniony rumień, wysypkę pęcherzykową, pokrzywkę, wysypkę polekową, toksyczne wykwity skórneo Obejmuje świąd, świąd alergiczny, świąd uogólniony, świąd narządów płciowych, świąd sromu i pochwyp Obejmuje reakcję nadwrażliwości na światło, wielopostaciową wysypkę wywołaną przez światło, zapalenie skóry wywołane przez światło słoneczneq Obejmuje bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle mięśni, skurcze mięśni, napięcie mięśni, drgania mięśni, dyskomfort mięśniowo-szkieletowyr Obejmuje astenię, męczliwośćs Obejmuje obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk obwodowy, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk twarzy, uogólniony obrzęk, obrzęk obwodowy, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk warg, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk skóry, obrzęk powiekt Obejmuje zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, hipercholesterolemię

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące płuc W badaniu ALTA 1L u 2,9% pacjentów wystąpiło idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc /niezakaźne zapalenie płuc dowolnego stopnia we wczesnym okresie leczenia (w ciągu 8 dni), przy czym idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc /niezakaźne zapalenie płuc 3.-4. stopnia wystąpiło u 2,2% pacjentów. Żaden przypadek idiopatycznego śródmiąższowego zapalenia płuc /niezakaźnego zapalenia płuc nie zakończył się zgonem. Ponadto u 3,7% pacjentów wystąpiło niezakaźne zapalenie płuc w późniejszym okresie leczenia. W badaniu ALTA u 6,4% pacjentów wystąpiły działania niepożądane dotyczące płuc dowolnego stopnia, w tym idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc/ niezakaźne zapalenie płuc, zapalenie płuc i duszności, we wczesnym okresie leczenia (w ciągu 9 dni, mediana czasu do wystąpienia: 2 dni); u 2,7% pacjentów wystąpiły działania niepożądane 3.-4.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Działania niepożądane

stopnia dotyczące płuc, a u 1 pacjenta (0,5%) wystąpiło zapalenie płuc zakończone zgonem. Po wystąpieniu działań niepożądanych 1.-2. stopnia dotyczących płuc leczenie produktem leczniczym Alunbrig przerwano, a następnie wznowiono lub zmniejszono jego dawkę. Wczesne działania niepożądane dotyczące płuc wystąpiły również u pacjentów (N = 137) w badaniu ze zwiększaniem dawki (badanie 101), w tym trzy przypadki zakończone zgonem (niedotlenienie, zespół ostrej niewydolności oddechowej i zapalenie płuc). Ponadto u 2,3% pacjentów w badaniu ALTA wystąpiło niezakaźne zapalenie płuc w późniejszym okresie leczenia, u 2 pacjentów było to niezakaźne zapalenie płuc 3. stopnia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Wczesne działanie niepożądane dotyczące płuc zgłoszono u 10,1% pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w porównaniu do 3,1% pacjentów w wieku < 65 lat.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Działania niepożądane

Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 30% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w grupie otrzymującej dawkę 180 mg, w tym u 11% było to nadciśnienie tętnicze 3. stopnia. Zmniejszenie dawki z powodu nadciśnienia nastąpiło u 1,5% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg. Średnie skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi u wszystkich pacjentów wzrastało z upływem czasu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Bradykardia Bradykardię zgłaszano u 8,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w dawce 180 mg. Częstość pracy serca poniżej 50 uderzeń na minutę (uderzeń/min) zgłaszano u 8,4% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia widzenia Działania niepożądane związane z zaburzeniami widzenia zgłaszano u 14% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w dawce 180 mg. Spośród nich zgłoszono 3 działania niepożądane 3. stopnia (1,1%), w tym obrzęk plamki i zaćmę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie dawki w przypadku zaburzeń widzenia wystąpiło u dwóch pacjentów (0,7%) w grupie otrzymującej dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Neuropatia obwodowa Działania niepożądane związane z neuropatią obwodową zgłaszano u 20% pacjentów leczonych w grupie otrzymującej dawkę 180 mg. Wszystkie działania niepożądane związane z neuropatią obwodową ustąpiły u 33% pacjentów. Mediana czasu trwania działań niepożądanych związanych z neuropatią obwodową wynosiła 6,6 miesiąca, a maksymalny czas trwania to 28,9 miesiąca. Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) W badaniu ALTA 1L i ALTA zwiększenie aktywności CPK zgłaszano u 64% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w dawce 180 mg. Częstość występowania zwiększenia aktywności CPK 3.-4. stopnia wynosiła 18%. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności CPK wynosiła 28 dni.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Działania niepożądane

Zmniejszenie dawki w przypadku zwiększenia aktywności CPK wystąpiło u 10% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych Zwiększenie aktywności amylazy i lipazy zgłaszano odpowiednio u 47% i 54% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w dawce 180 mg. W przypadku zwiększenia aktywności do 3. i 4. stopnia częstość występowania zwiększenia aktywności amylazy i lipazy wynosiła odpowiednio 7,7% i 15%. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności amylazy i zwiększenia aktywności lipazy wynosiła odpowiednio 16 dni i 29 dni. Zmniejszenie dawki w związku ze zwiększeniem aktywności lipazy i amylazy nastąpiło odpowiednio u 4,7% i 2,9% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT zgłaszano odpowiednio u 49% i 68% pacjentów leczonych produktem Alunbrig w dawce 180 mg.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Działania niepożądane

W przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT do 3. i 4. stopnia częstość wynosiła odpowiednio 4,7% i 3,6%. Zmniejszenie dawki w związku ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT nastąpiło u, odpowiednio, 0,7% i 1,1% pacjentów przyjmujących dawkę 180 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Hiperglikemia U 61% pacjentów wystąpiła hiperglikemia. Hiperglikemia 3. stopnia wystąpiła u 6,6% pacjentów. U żadnego pacjenta nie zmniejszono dawki z powodu hiperglikemii. Nadwrażliwość na światło i fotodermatoza Zbiorcza analiza z siedmiu badań klinicznych z danymi pochodzącymi od 804 pacjentów leczonych produktem leczniczym Alunbrig w różnych schematach dawkowania wykazała, że nadwrażliwość na światło i fotodermatozę zgłaszano u 5,8% pacjentów, a reakcje 3,-4. stopnia wystąpiły u 0,7% pacjentów. Zmniejszenie dawki wystąpiło u 0,4% pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Alunbrig. W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta w zakresie działań niepożądanych (patrz punkt 4.8) i należy zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01ED04 Mechanizm działania Brygatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej skierowanym przeciwko ALK, rearanżacji c-ros onkogenu 1 (ROS1) i receptorowi insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1R). Brygatynib hamował autofosforylację ALK i fosforylację za pośrednictwem ALK dalszego białka sygnałowego STAT3 w badaniach in vitro oraz in vivo . Brygatynib hamował proliferację in vitro linii komórkowych charakteryzujących się ekspresją białek fuzyjnych EML4-ALK i NPM-ALK i wykazywał zależne od dawki hamowanie wzrostu ksenoprzeszczepu EML4-ALK-dodatniego NDRP u myszy. Brygatynib hamował in vitro oraz in vivo żywotność komórek z ekspresją zmutowanych postaci EML4-ALK związanych z opornością na inhibitory ALK, w tym G1202R i L1196M.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca W badaniu 101 oceniano możliwość wydłużenia przez Alunbrig odstępu QT u 123 pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi po podawaniu raz na dobę dawek brygatynibu wynoszących od 30 mg do 240 mg. Maksymalna średnia zmiana wartości QTcF (odstęp QT skorygowany zgodnie z metodą Fridericia) w stosunku do wartości początkowej była mniejsza niż 10 milisekund. Analiza ekspozycji QT sugerowała brak zależnego od stężenia wydłużenia skorygowanego odstępu QT (QTc). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ALTA 1L Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Alunbrig oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym (1:1) badaniu klinicznym (ALTA 1L) obejmującym 275 dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP, którzy uprzednio nie otrzymywali leczenia ukierunkowanego na ALK.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryteria kwalifikacji pozwalały na włączenie do badania pacjentów z rearanżacją ALK udokumentowaną na podstawie lokalnych testów diagnostycznych i stanem sprawności w skali ECOG wynoszącym 0-2. Pacjenci mogli mieć maksymalnie 1 stosowany schemat chemioterapii w przebiegu leczenia choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej. Do badania włączono pacjentów ze stabilnym stanem neurologicznym z leczonymi lub nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), włącznie z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych. Z udziału w badaniu wyłączono pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc lub z polekowym lub popromiennym zapaleniem płuc. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej Alunbrig w dawce 180 mg raz na dobę z 7-dniowym okresem początkowym w dawce 90 mg raz na dobę (N = 137) lub do grupy otrzymującej kryzotynib w dawce 250 mg doustnie dwa razy na dobę (N = 138).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacja była stratyfikowana względem przerzutów do mózgu (obecne, nieobecne) i uprzedniej chemioterapii w przebiegu leczenia choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej (tak, nie). Pacjentom w grupie otrzymującej kryzotynib, u których wystąpiła progresja choroby, zaproponowano przejście do grupy leczonej produktem leczniczym Alunbrig. Spośród wszystkich 121 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kryzotynib i przerwali przyjmowanie badanego leku do czasu przeprowadzenia końcowej analizy, 99 (82%) pacjentów otrzymało kolejne inhibitory kinazy tyrozynowej ALK (TKI). Osiemdziesięciu (66%) pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej kryzotynib, otrzymywało następnie produkt Alunbrig, w tym 65 (54%) pacjentów, którzy zmienili grupę leczenia w trakcie udziału w badaniu. Głównym kryterium oceny był okres przeżycia bez progresji choroby (PFS) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych (ang.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors , RECIST wer. 1.1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej nieznającej przydzielonego leczenia (ang. Blinded Independent Review Committee , BIRC). Dodatkowe kryteria oceny analizowane przez BIRC obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnej (ang. objective response rate , ORR), czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR), czas do uzyskania odpowiedzi, odsetek chorych z kontrolą choroby, ORR dla zmian wewnątrzczaszkowych, PFS dla zmian wewnątrzczaszkowych i DOR dla zmian wewnątrzczaszkowych. Kryteria oceniane przez badacza obejmowały PFS i całkowite przeżycie. Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniu ALTA 1L były następujące: mediana wieku 59 lat (zakres: 27 do 89; 32% w wieku 65 lat i więcej), 59% rasy białej i 39% pochodzenia azjatyckiego, 55% kobiet, 39% z PS 0 wg ECOG i 56% z PS 1 wg ECOG, 58% nigdy nie paliło, 93% z chorobą w stadium IV, 96% z utkaniem gruczolakoraka, 30% z przerzutami do OUN przed leczeniem, 14% z uprzednią radioterapią mózgu i 27% z uprzednią chemioterapią.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lokalizacje przerzutów poza klatką piersiową obejmowały mózg (30% pacjentów), kości (31% pacjentów oraz wątrobę (20% pacjentów). Mediana względnej intensywności dawki wyniosła 97% dla produktu leczniczego Alunbrig i 99% dla kryzotynibu. W pierwszej analizie, przeprowadzonej po okresie obserwacji o medianie 11 miesięcy w grupie otrzymującej produkt Alunbrig, wykazano, że badanie ALTA 1L osiągnęło główny punkt końcowy, wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS w ocenie BIRC. W grupie otrzymującej produkt Alunbrig przeprowadzono określoną w protokole okresową analizę skuteczności z datą zamknięcia bazy danych 28 czerwca 2019 r. , po okresie obserwacji z medianą 24,9 miesiąca. Mediana PFS w ocenie BIRC w populacji ITT wynosiła 24 miesiące w grupie otrzymującej produkt Alunbrig i 11 miesięcy w grupie otrzymującej kryzotynib (HR = 0,49 [95% Cl (0,35; 0,68)], p < 0,0001).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poniżej przedstawiono wyniki końcowej, określonej w protokole analizy przeprowadzonej w grupie otrzymującej produkt Alunbrig z datą ostatniego kontaktu z ostatnim pacjentem 29 stycznia 2021 r., z medianą okresu obserwacji wynoszącą 40,4 miesiąca. Tabela 4: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu ALTA 1L (populacja ITT)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Alunbrig N = 137	Kryzotynib N = 138
Mediana okresu obserwacji (miesiące)a	40,4(zakres: 0,0–52,4)	15,2(zakres: 0,1–51,7)
Pierwszorzędowe parametry oceny skuteczności
PFS (BIRC)
Liczba pacjentów ze zdarzeniami, n (%)	73 (53,3%)	93 (67,4%)
Progresja choroby, n (%)	66 (48,2%)b	88 (63,8%)c
Zgon, n(%)	7 (5,1%)	5 (3,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	24,0 (18,5; 43,2)	11,1 (9,1; 13,0)
Hazard względny (95% CI)	0,48 (0,35; 0,66)
Wartość p (test logarytmiczny rang)d	< 0,0001
Drugorzędowe parametry oceny skuteczności
Potwierdzony wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (BIRC)
Pacjenci z odpowiedzią na leczenie, n (%) (CI 95%)	102 (74,5%)(66,3; 81,5)	86 (62,3%)(53,7; 70,4)
Wartość pd,e	0,0330
Odpowiedź całkowita, %	24,1%	13,0%
Odpowiedź częściowa, %	50,4%	49,3%
Potwierdzony czas trwania odpowiedzi (BIRC)
Mediana (miesiące) (95% CI)	33,2 (22,1; NE)	13,8 (10,4; 22,1)
Przeżycie całkowitef
Liczba zdarzeń, n (%)	41 (29,9%)	51 (37,0%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	NE (NE; NE)	NE (NE; NE)
Hazard względny (95% CI)	0,81 (0,53; 1,22)
Wartość p (test logarytmiczny rang)d	0,3311
Całkowite przeżycie po 36 miesiącach	70,7%	67,5%

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BIRC = niezależna komisja weryfikująca nieznająca przydzielonego leczenia; NE = niemożliwe do oszacowania CI = przedział ufności Wyniki podane w tej tabeli są oparte na końcowej analizie skuteczności z datą ostatniego kontaktu z ostatnim pacjentem 29 stycznia 2021 r. a Czas trwania obserwacji dla całego badania b Obejmuje 3 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu. c Obejmuje 9 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu. d Stratyfikowane względem obecności izolowanych przerzutów w OUN i uprzedniej chemioterapii w leczeniu choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej do, odpowiednio, testu logarytmicznego rang i testu Cochrana-Mantela-Haenszela e wg testu Cochrana-Mantela-Haenszela f Pacjentom w grupie kryzotynibu, u których wystąpiła progresja choroby, zaproponowano przejście do grupy leczonej produktem leczniczym Alunbrig. Rys. 1: Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby wg BIRC w badaniu ALTA 1L

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki podane na tym wykresie są oparte na końcowej analizie skuteczności z datą ostatniego kontaktu z ostatnim pacjentem 29 stycznia 2021 r. Dokonana przez BIRC ocena skuteczności względem zmian wewnątrzczaszkowych wg kryteriów RECIST w.1.1 u pacjentów z jakimikolwiek przerzutami do mózgu i pacjentów z mierzalnymi przerzutami do mózgu (≥ 10 mm w najdłuższej średnicy) w punkcie początkowym jest podsumowana w tabeli 5. Tabela 5: Dokonana przez BIRC ocena skuteczności względem zmian wewnątrzczaszkowych u pacjentów w badaniu ALTA 1L

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry skuteczności	Pacjenci z mierzalnymi przerzutami do mózgu wpunkcie początkowym
Alunbrig N = 18	Kryzotynib N = 23
Odsetek potwierdzonych odpowiedzi obiektywnych zmian wewnątrzczaszkowych
Pacjenci z odpowiedzią na leczenie,n (%)(CI 95%)	14 (77,8%)(52,4; 93,6)	6 (26,1%)(10,2; 48,4)
Wartość pa,b	0,0014
Odpowiedź całkowita %	27,8%	0,0%
Odpowiedź częściowa %	50,0%	26,1%
Czas trwania potwierdzonej odpowiedzi wewnątrzczaszkowejc
Mediana (miesiące) (95% CI)	27,9 (5,7; NE)	9,2 (3,9; NE)
	Pacjenci z jakimikolwiek przerzutami do mózguw punkcie początkowym
Alunbrig N = 47	Kryzotynib N = 49
Odsetek potwierdzonych odpowiedzi obiektywnych zmian wewnątrzczaszkowych
Pacjenci z odpowiedzią na leczenie,n (%)(CI 95%)	31 (66,0%)(50,7; 79,1)	7 (14,3%)(5,9; 27,2)
Wartość pa,b	< 0,0001
Odpowiedź całkowita (%)	44,7%	2,0%
Odpowiedź częściowa (%)	21,3%	12,2%
Czas trwania potwierdzonej odpowiedzi wewnątrzczaszkowejc
Mediana (miesiące) (95% CI)	27,1 (16,9; 42,8)	9,2 (3,9; NE)
PFS zmian wewnątrzczaszkowychd
Liczba pacjentów ze zdarzeniami, n (%)	27 (57,4%)	35 (71,4%)
Progresja choroby, n (%)	27 (57,4%)e	32 (65,3%)f
Zgon, n(%)	0 (0,0%)	3 (6,1%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	24,0 (12,9; 30,8)	5,5 (3,7; 7,5)
Hazard względny (95% CI)	0,29 (0,17; 0,51)
Wartość p (test logarytmiczny rang)a	< 0,0001

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; NE = niemożliwe do oszacowania Wyniki podane w tej tabeli są oparte na końcowej analizie skuteczności z datą ostatniego kontaktu z ostatnim pacjentem 29 stycznia 2021 r. a Stratyfikowane względem uprzedniej chemioterapii w leczeniu choroby miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej do, odpowiednio, testu logarytmicznego rang i testu Cochrana-Mantela-Haenszela b wg testu Cochrana-Mantela-Haenszela c Mierzony od daty pierwszej potwierdzonej odpowiedzi zmiany wewnątrzczaszkowej do daty progresji choroby wewnątrzczaszkowej (nowa zmiana wewnątrzczaszkowa, zwiększenie średnicy docelowej zmiany wewnątrzczaszkowej o ≥ 20% od wartości minimalnej lub jednoznaczna progresja niedocelowej zmiany wewnątrzczaszkowej), zgonu lub odcięcia danych. d Mierzony od daty randomizacji do daty progresji choroby wewnątrzczaszkowej (nowa zmiana wewnątrzczaszkowa, zwiększenie średnicy docelowej zmiany wewnątrzczaszkowej o ≥ 20% od wartości minimalnej lub jednoznaczna progresja innej zmiany wewnątrzczaszkowej), zgonu lub odcięcia danych.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e Obejmuje 1 pacjenta z paliatywną radioterapią mózgu. f Obejmuje 3 pacjentów z paliatywną radioterapią mózgu. ALTA Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Alunbrig oceniano w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym (1:1) badaniu klinicznym (ALTA) u 222 dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym ALK-dodatnim NDRP, u których progresja choroby wystąpiła w trakcie leczenia kryzotynibem. Kryteria kwalifikacji pozwalały na włączenie do badania pacjentów z rearanżacją ALK udokumentowaną na podstawie zwalidowanego badania, stanem sprawności ogólnej w skali ECOG wynoszącym 0-2 i przebytą chemioterapią. Dodatkowo do badania włączono pacjentów z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) pod warunkiem, że byli oni neurologicznie stabilni i nie wymagali zwiększenia dawki kortykosteroidów. Z udziału w badaniu wyłączono pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc lub polekowym niezakaźnym zapaleniem płuc.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej Alunbrig w dawce 90 mg raz na dobę (schemat 90 mg, N = 112) lub do grupy otrzymującej przez pierwsze 7 dni Alunbrig w dawce 90 mg, a następnie w dawce 180 mg raz na dobę (schemat 180 mg, N = 110). Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 22,9 miesiąca. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie przerzutów do mózgu (obecne, nieobecne) i najlepszej wcześniejszej odpowiedzi na leczenie kryzotynibem (pełna lub częściowa odpowiedź, jakakolwiek inna odpowiedź/nieznana). Głównym punktem końcowym był potwierdzony odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate , ORR) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors , RECIST wer. 1.1) w ocenie badacza. Dodatkowymi punktami końcowymi były: potwierdzony ORR oceniony przez niezależną komisję weryfikującą (ang.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Independent Review Committee , IRC); czas do wystąpienia odpowiedzi; przeżycie bez progresji choroby (ang. progression free survival , PFS); czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DOR); całkowity czas przeżycia; ORR dla zmian wewnątrzczaszkowych i DOR dla zmian wewnątrzczaszkowych w ocenie IRC. Początkowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniu ALTA były następujące: mediana wieku wynosząca 54 lata (zakres od 18 do 82 lat, 23% pacjentów w wieku 65 lat lub starszych), 67% pacjentów rasy białej i 31% pacjentów rasy żółtej, 57% kobiet, 36% pacjentów z PS 0 według ECOG i 57% pacjentów z PS 1 według ECOG, 7% pacjentów z PS 2 według ECOG, 60% pacjentów nigdy nie paliło tytoniu, 35% pacjentów paliło tytoń w przeszłości, 5% pacjentów aktualnie paliło tytoń, 98% pacjentów było w IV stadium choroby, u 97% pacjentów występował gruczolakorak, a 74% pacjentów przeszło wcześniej chemioterapię.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do najczęstszych miejsc występowania przerzutów poza klatką piersiową należały: mózg - 69% (z czego 62% pacjentów zostało wcześniej poddanych radioterapii mózgu), kości - 39% i wątroba - 26%. Wyniki analizy badania ALTA dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 6. Krzywą Kaplana-Meiera (KM) dotyczącą PFS w ocenie badacza przedstawiono na Rysunku 2. Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu ALTA (populacja ITT)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr dotyczący skuteczności	Ocena badacza	Ocena IRC
Schemat90 mg*N = 112	Schemat180 mg†N = 110	Schemat90 mg*N = 112	Schemat180 mg†N = 110
Odsetek obiektywnych odpowiedzi
(%)	46%	56%	51%	56%
CI‡	(35, 57)	(45, 67)	(41, 61)	(47, 66)
Czas do wystąpienia odpowiedzi
Mediana (w miesiącach)	1,8	1,9	1,8	1,9
Czas trwania odpowiedzi
Mediana (w miesiącach)	12,0	13,8	16,4	15,7
95% przedział ufności	(9,2; 17,7)	(10,2; 19,3)	(7,4; 24,9)	(12,8; 21,8)
Przeżycie bez progresji
Mediana (w miesiącach)	9,2	15,6	9,2	16,7
95% przedział ufności	(7,4; 11,1)	(11,1; 21)	(7,4; 12,8)	(11,6; 21,4)
Całkowite przeżycie
Mediana (w miesiącach)	29,5	34,1	ND	ND
95% przedział ufności	(18,2; NE)	(27,7; NE)	ND	ND
Prawdopodobieństwo12-miesięcznego przeżycia (%)	70,3%	80,1%	ND	ND

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności, NE = brak możliwości oceny; ND = nie dotyczy *Schemat 90 mg raz na dobę † 180 mg raz na dobę z 7-dniowym początkowym okresem leczenia dawką 90 mg raz na dobę ‡ Przedział ufności dla ORR ocenianego przez badacza wynosi 97,5%, a dla ORR ocenianego przez IRC - 95% Rys. 2: Przeżycie bez systemowej progresji choroby w ocenie badacza: populacja ITT według grupy leczenia (ALTA) , , , , , + Dane cenzorowane

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek przeżycia bez progresji choroby Czas (miesiące) Grupa leczenia: dawka 90 mg * dawka 180 mg †

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia Uwaga: przeżycie bez progresji choroby definiowano jako czas od rozpoczęcia leczenia do dnia, w którym po raz pierwszy stwierdzono progresję choroby lub do zgonu, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpiło wcześniej. *Schemat 90 mg raz na dobę † 180 mg raz na dobę z 7-dniowym początkowym okresem leczenia dawką 90 mg raz na dobę Wewnątrzczaszkowy ORR i czas trwania odpowiedzi śródczaszkowej u pacjentów w badaniu ALTA z mierzalnymi przerzutami do mózgu (≥ 10 mm w najdłuższej średnicy) na początku badania w ocenie IRC podsumowano w Tabeli 7. Tabela 7 Skuteczność śródczaszkowa u pacjentów z mierzalnymi przerzutami do mózgu w pomiarze początkowym w badaniu ALTA

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności oceniany przez IRC	Pacjenci z mierzalnymi przerzutami do mózguna wizycie początkowej
Schemat 90 mg*(N = 26)	Schemat 180 mg†(N = 18)
Wewnątrzczaszkowy odsetek odpowiedzi obiektywnych
(%)	50%	67%
95% przedział ufności	(30, 70)	(41, 87)
Częstość kontroli choroby wewnątrzczaszkowej
(%)	85%	83%
95% przedział ufności	(65, 96)	(59, 96)
Czas trwania odpowiedzi wewnątrzczaszkowej‡,
Mediana (w miesiącach)	9,4	16,6
95% przedział ufności	(3,7; 24,9)	(3.7, NE)

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

% CI = przedział ufności, NE = brak możliwości oceny *Schemat 90 mg raz na dobę † 180 mg raz na dobę z 7-dniowym początkowym okresem leczenia dawką 90 mg raz na dobę ‡ Do działań niepożądanych zalicza się wewnątrzczaszkową progresję choroby (nowe zmiany, zwiększenie średnicy docelowej zmiany wewnątrzczaszkowej o ≥ 20% od wartości minimalnej lub jednoznaczna progresja wewnątrzczaszkowych zmian niedocelowych) lub zgon. U pacjentów z dowolnymi przerzutami do mózgu na początku badania odsetek kontroli wewnątrzczaszkowej wynosił 77,8% (95% CI: 67,2–86,3) w grupie otrzymującej 90 mg (N = 81) i 85,1% (95% CI 75-92,3) w grupie otrzymującej 180 mg (N = 74). Badanie 101 W oddzielnym badaniu prowadzonym w celu ustalenia dawki u 25 pacjentów z ALK-dodatnim NDRP, u których wystąpiła progresja podczas leczenia kryzotynibem, podawano Alunbrig w dawce 180 mg raz na dobę z 7-dniowym okresem początkowym obejmującym leczenie dawką 90 mg raz na dobę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 19 spośród tych pacjentów w ocenie badacza wystąpił odsetek odpowiedzi obiektywnych (76%, 95% CI: 55, 91), a mediana czasu utrzymywania się odpowiedzi, ustalona za pomocą estymatora Kaplana-Meiera, u 19 pacjentów z odpowiedzią wynosiła 26,1 miesiąca (95% CI: 7,9; 26,1). Mediana PFS, ustalona za pomocą estymatora Kaplana-Meiera, wynosiła 16,3 miesiąca (95% CI: 9,2; NE), a prawdopodobieństwo 12-miesięcznego całkowitego przeżycia wynosiło 84,0% (95% CI: 62,8; 93,7). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Alunbrig we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka płuca (drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie W badaniu 101 po podaniu pacjentom pojedynczej dawki doustnej brygatynibu (30-240 mg) mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T max ) wynosiła 1-4 godziny od podania dawki. Po podaniu pojedynczej dawki i w stanie stacjonarnym ekspozycja ogólnoustrojowa była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 60-240 mg raz na dobę. Po podaniu wielokrotnym obserwowano niewielką kumulację leku (średnia geometryczna współczynnika kumulacji: od 1,9 do 2,4). Średnia geometryczna C max brygatynibu w stanie stacjonarnym dla dawek 90 mg i 180 mg raz na dobę wynosiła, odpowiednio, 552 i 1452 ng/ml, a odpowiadająca jej wartość AUC 0-  wynosiła, odpowiednio, 8165 i 20 276 ng/ml x godzinę. Brygatynib jest substratem transportera białek P-gp i BCRP. U zdrowych ochotników, w porównaniu z brakiem posiłku przez noc, posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu zmniejszał C max brygatynibu o 13% bez wpływu na wartość AUC.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brygatynib można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Dystrybucja Brygatynib w umiarkowanym stopniu (91%) wiązał się z białkami osocza ludzkiego, a wiązanie nie było zależne od stężenia. Stosunek stężenia brygatynibu we krwi do stężenia brygatynibu w osoczu wynosi 0,69. U pacjentów otrzymujących brygatynib w dawce 180 mg raz na dobę średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji (V z/ F) brygatynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 307 l, co wskazuje na umiarkowany rozkład w tkankach. Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że brygatynib jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C8 i CYP3A4 oraz, w znacznie mniejszym stopniu, przez cytochrom CYP3A5. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 180 mg brygatynibu znakowanego [ 14 C] zdrowym ochotnikom dwa główne szlaki przemiany metabolicznej obejmowały N-demetylację i sprzęganie z cysteiną.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Łącznie w moczu i kale 48%, 27% i 9,1% dawki radioaktywnej było wydalane odpowiednio w postaci niezmienionego brygatynibu, N-demetylowanego brygatynibu (AP26123) i koniugatu cysteiny z brygatynibem. Brygatynib w niezmienionej postaci był głównym składnikiem radioaktywnym (92%) we krwi wraz z AP26123 (3,5%), głównym metabolitem obserwowanym również in vitro . U pacjentów, w stanie stacjonarnym, wartość AUC AP26123 w osoczu stanowiła < 10% ekspozycji na brygatynib. W testach kinazowych i komórkowych in vitro metabolit AP26123 hamował ALK około 3-krotnie słabiej niż brygatynib. Eliminacja U pacjentów otrzymujących brygatynib w dawce 180 mg raz na dobę średnia geometryczna pozornego klirensu po podaniu doustnym (CL/F) brygatynibu w stanie stacjonarnym wynosiła 8,9 l/h, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynosił 24 godziny. Brygatynib jest wydalany głównie z kałem.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U sześciu zdrowych ochotników płci męskiej po podaniu doustnym pojedynczej dawki 180 mg brygatynibu znakowanego [ 14 C] 65% podanej dawki zaobserwowano w kale, a 25% podanej dawki - w moczu. Brygatynib w niezmienionej postaci stanowił, odpowiednio, 41% i 86% całkowitej radioaktywności w kale i moczu, a pozostałą część stanowiły metabolity. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę brygatynibu scharakteryzowano u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby (N = 9) i pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha, N = 6), umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha, N = 6) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, N = 6). Farmakokinetyka brygatynibu była podobna u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby oraz u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC 0-INF frakcji niezwiązanej była o 37% większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) w porównaniu do zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka brygatynibu jest podobna u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 ml/min) na podstawie wyników analiz farmakokinetyki populacyjnej. W badaniu farmakokinetycznym wartość AUC 0-INF frakcji niezwiązanej była większa o 94% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min, N = 6) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min, N = 8) (patrz punkt 4.2). Rasa i płeć Analizy farmakokinetyczne w populacji wykazały, że rasa i płeć nie mają wpływu na farmakokinetykę brygatynibu.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek, masa ciała i stężenia albumin Analizy farmakokinetyczne w populacji wykazały, że masa ciała, wiek i stężenie albumin nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę brygatynibu.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania brygatynibu stwierdzono potencjalne działanie na układ oddechowy (zmieniona częstość oddechów, 1-2-krotność wartości C max dla człowieka), działanie na układ sercowo-naczyniowy (zmieniona częstość pracy serca i ciśnienie krwi, stanowi 0,5-krotność C max dla człowieka) oraz działanie na nerki (zmniejszenie czynności nerek; 1-2,5-krotność C max u człowieka), jednak nie wykazano żadnego potencjalnego wydłużenia odstępu QT ani wpływu na czynności neurologiczne. Działania niepożądane obserwowane u zwierząt przy poziomach narażenia podobnych do poziomów narażenia klinicznego, które mogą mieć znaczenie kliniczne, obejmowały: układ pokarmowy, szpik kostny, oczy, jądra, wątrobę, nerki, kości i serce.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania te były zasadniczo odwracalne w okresie rekonwalescencji bez podawania dawki leku; jednak działania na oczy i jądra stanowiły warty uwagi wyjątek w związku z brakiem następowania poprawy. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zmiany w płucach (pieniste makrofagi pęcherzykowe) obserwowano u małp po podaniu dawki stanowiącej ≥ 0,2-krotność wartości AUC u człowieka; jednak były one minimalne i podobne do tych, które stwierdzono u małp, które nie otrzymały dawki leku. Ponadto nie było klinicznych dowodów na występowanie zaburzeń oddechowych u tych małp. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego brygatynibu. Brygatynib nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście odwracania mutacji u bakterii (test Amesa) ani w teście aberracji chromosomowych komórek ssaków, jednak nieznacznie zwiększał liczbę mikrojąder w teście mikrojąderkowym szpiku kostnego szczurów.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mechanizm indukcji mikrojąder obejmował nieprawidłową segregację chromosomów (aneugenność), a nie działanie klastogenne na chromosomy. Działanie to obserwowano przy narażeniu stanowiącym w przybliżeniu pięciokrotność narażenia człowieka po podaniu dawki 180 mg raz na dobę. Brygatynib może powodować zaburzenia płodności u mężczyzn. W badaniach na zwierzętach z podaniem dawki wielokrotnej obserwowano toksyczny wpływ na jądra. U szczurów stwierdzano mniejszą masę jąder, pęcherzyków nasiennych i gruczołu krokowego oraz zwyrodnienie kanalików jąder. Działania te nie były odwracalne w okresie rekonwalescencji. U małp stwierdzono zmniejszone rozmiary jąder wraz z mikroskopowymi objawami zahamowania spermatogenezy. Działania te były odwracalne w okresie rekonwalescencji. Zasadniczo tego rodzaju działania na męskie narządy płciowe u szczurów i małp występowały przy ekspozycji ≥ 0,2-krotności wartości AUC obserwowanej u pacjentów otrzymujących dawkę 180 mg raz na dobę.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności ogólnej u szczurów i małp nie obserwowano widocznych działań niepożądanych na żeńskie narządy rozrodcze. W badaniu rozwoju zarodka i płodu, w którym ciężarnym samicom szczura podawano codziennie dawki brygatynibu podczas organogenezy, zależne od dawki nieprawidłowości szkieletu obserwowano przy dawkach stanowiących około 0,7-krotność ekspozycji u ludzi według wartości AUC po podaniu dawki 180 mg raz na dobę. Obserwowano obumarcie płodów, zahamowanie wzrostu płodów i zmiany szkieletowe.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krzemionka koloidalna hydrofobowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Talk Makrogol Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Alunbrig 30 mg, tabletki powlekane Okrągłe butelki z szeroką szyjką z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z dwuczęściową polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci z foliową uszczelką indukcyjną, zawierające 60 lub 120 tabletek powlekanych oraz jeden pojemnik z HDPE zawierający środek osuszający działający na zasadzie sita molekularnego.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dane farmaceutyczne

Przezroczysty, formowany termicznie blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 28, 56 lub 112 tabletek powlekanych. Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Okrągłe butelki z szeroką szyjką z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z dwuczęściową polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci z foliową uszczelką indukcyjną, zawierające 7 lub 30 tabletek powlekanych, oraz jeden pojemnik z HDPE zawierający środek osuszający działający na zasadzie sita molekularnego. Przezroczysty, formowany termicznie blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 7 lub 28 tabletek powlekanych. Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane Okrągłe butelki z szeroką szyjką z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z dwuczęściową polipropylenową zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci z foliową uszczelką indukcyjną, zawierające 30 tabletek powlekanych, wraz z jednym pojemnikiem z HDPE zawierający środek osuszający działający na zasadzie sita molekularnego.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dane farmaceutyczne

Przezroczysty, formowany termicznie blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 28 tabletek powlekanych. Opakowanie do rozpoczęcia leczenia produktem Alunbrig 90 mg i 180 mg, tabletki powlekane Każde opakowanie składa się z opakowania zewnętrznego z dwoma pudełkami wewnętrznymi zawierającymi:  Alunbrig 90 mg, tabletki powlekane Jeden przezroczysty, formowany termicznie blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 7 tabletek powlekanych.  Alunbrig 180 mg, tabletki powlekane Trzy przezroczyste, formowane termicznie blistry z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) i termozgrzewalnej folii laminowanej papierem w tekturowym pudełku zawierającym 21 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Alunbrig, tabletki powlekane, 90 mg; 180 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy poinformować pacjentów o konieczności przechowywania pojemnika ze środkiem osuszającym w butelce i nie połykania go. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alecensa 150 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera chlorowodorek alektynibu w ilości odpowiadającej 150 mg alektynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 33,7 mg laktozy (jednowodnej) i 6 mg sodu (w postaci laurylosiarczanu sodu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Biała kapsułka twarda, o długości 19,2 mm, z czarnym nadrukiem „ALE” na wieczku i czarnym nadrukiem „150 mg” na drugiej części.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie adjuwantowe po resekcji niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) Produkt leczniczy Alecensa w monoterapii jest wskazany w leczeniu adjuwantowym po całkowitej resekcji guza u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (ALK – kinaza chłoniaka anaplastycznego) NDRP, u których występuje duże ryzyko wznowy (kryteria włączenia, patrz punkt 5.1). Leczenie zaawansowanego NDRP Produkt leczniczy Alecensa w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP. Produkt leczniczy Alecensa w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), wcześniej leczonych kryzotynibem.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Alecensa powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Do wyselekcjonowania pacjentów z ALK-dodatnim NDRP konieczne jest zastosowanie zatwierdzonego testu do oznaczania statusu kinazy ALK. Status ALK-dodatni NDRP powinien zostać potwierdzony przed rozpoczęciem leczenia produktem Alecensa. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Alecensa wynosi 600 mg (cztery kapsułki 150 mg) przyjmowane dwa razy na dobę podczas posiłku (całkowita dawka dobowa wynosi 1200 mg). U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh) należy stosować dawkę początkową 450 mg dwa razy na dobę podczas posiłku (całkowita dawka dobowa wynosi 900 mg). Czas trwania leczenia Leczenie adjuwantowe po resekcji NDRP Leczenie produktem leczniczym Alecensa powinno być prowadzone do czasu nawrotu choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub przez 2 lata.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie zaawansowanego NDRP Leczenie produktem leczniczym Alecensa powinno być prowadzone do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Opóźnienie przyjęcia lub pominięcie dawki W przypadku pominięcia planowej dawki produktu leczniczego Alecensa pacjent może ją przyjąć, o ile do momentu przyjęcia kolejnej dawki pozostało więcej niż 6 godzin. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch dawek w tym samym czasie, aby uzupełnić pominiętą dawkę. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu dawki produktu leczniczego Alecensa pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze. Dostosowanie dawki Wystąpienie zdarzeń niepożądanych może wymagać obniżenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub zakończenia leczenia produktem Alecensa. Dawkę produktu leczniczego Alecensa przyjmowanego dwa razy na dobę należy obniżać stopniowo po 150 mg w zależności od tolerancji leczenia.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem Alecensa powinno zostać trwale zakończone, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 300 mg dwa razy na dobę. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki przedstawiono w tabelach 1 i 2 poniżej. Tabela 1 Schemat redukcji dawki.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Schemat redukcji dawki	Wielkość dawki
Dawka	600 mg dwa razy na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	450 mg dwa razy na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	300 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku określonych działań niepożądanych leku (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Stopień wg CTCAE	Leczenie produktem leczniczym Alecensa
ILD/zapalenie płuc o dowolnym stopniu ciężkości	Natychmiast przerwać i trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Alecensa, jeśli nie zidentyfikowano innych potencjalnych przyczyn ILD/zapalenia płuc.
Zwiększenie aktywności AlAT lubAspAT > 5-krotne GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej  2-krotności GGN	Tymczasowo wstrzymać leczenie do momentuuzyskania wartości wyjściowych lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego ≤ 3-krotne

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Stopień wg CTCAE	Leczenie produktem leczniczym Alecensa
	GGN, a następnie wznowić leczenie stosujączmniejszoną dawkę (patrz Tabela 1).
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT> 3-krotne GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 2-krotnie od GGN z niewystępującą cholestazą i hemolizą	Trwale zakończyć leczenie produktemleczniczym Alecensa.
Bradykardiaa stopnia 2. lub 3. (objawowa, może być ciężka i istotna medycznie, wskazana interwencja medyczna)	Tymczasowo wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia bradykardii do stopnia  1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥ 60/min. Ocenić równocześnie przyjmowane produkty lecznicze o znanym wpływie na występowanie bradykardii, a także produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym.Jeśli zostanie zidentyfikowany równocześnie podawany produkt leczniczy wywołujący bradykardię, którego stosowanie zostanie przerwane lub dawka zostanie dostosowana, należy wznowić leczenie z użyciem dotychczasowej dawki do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia  1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥ 60/min.Jeśli nie zostanie zidentyfikowany równocześnie podawany produkt leczniczy wywołujący bradykardię, jego stosowanie nie zostanie przerwane lub jego dawka nie zostanie dostosowana, należy wznowić leczenie z użyciem zmniejszonej dawki (patrz tabela 1) do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia ≤ 1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥ 60/min.
Bradykardiaa stopnia 4. (powikłania zagrażające życiu, wskazana pilna interwencja)	Trwale zakończyć leczenie, jeśli nie zidentyfikowano równocześnie przyjmowanego produktu leczniczego odpowiedzialnego za wystąpienie działania niepożądanego.W przypadku zidentyfikowania równocześnie podawanego produktu leczniczego wywołującego bradykardię, którego stosowanie zostanie przerwane lub dawka zostanie dostosowana, wznowić leczenie z użyciem obniżonej dawki (patrz tabela 1) do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia  1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥ 60/min i prowadzić częste monitorowanie zależnie od wskazań klinicznych.W przypadku nawrotu objawów trwale zakończyćleczenie.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Stopień wg CTCAE	Leczenie produktem leczniczym Alecensa
Zwiększenie aktywności CK > 5-krotnościGGN	Tymczasowo wstrzymać leczenie do momentuuzyskania wartości wyjściowych lub CK < 2,5- krotności GGN, a następnie wznowić leczenie stosując taką samą dawkę
Zwiększenie aktywności CK > 10-krotności GGN lub drugi przypadek podwyższenia aktywności CK > 5-krotności GGN	Tymczasowo wstrzymać leczenie do momentu uzyskania wartości wyjściowych lub CK < 2,5- krotności GGN, a następnie wznowić leczeniestosując zmniejszoną dawkę (patrz Tabela 1)
Niedokrwistość hemolityczna ze stężeniemhemoglobiny < 10 g/dl (stopnia  2.)	Tymczasowo wstrzymać leczenie do ustąpieniaobjawów, a następnie wznowić leczenie stosujączmniejszoną dawkę (patrz Tabela 1).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; CK = kinaza fosfokreatynowa; CTCAE = wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (ang.NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events); ILD = śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease); GGN = górna granica normy a Częstość akcji serca poniżej 60 uderzeń na minutę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnym (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh) należy stosować dawkę początkową 450 mg dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa wynosi 900 mg) (patrz punkt 5.2). U wszystkich pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby zaleca się odpowiednie monitorowanie (np. parametrów czynności wątroby), patrz punkt 4.4.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Alecensa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Jednakże, jako że eliminacja alektynibu przez nerki jest znikoma, nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Alecensa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie wskazują, aby wymagane było dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów w wieku powyżej 80 lat. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Alecensa u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Skrajnie duża masa ciała (>130 kg) Chociaż symulacje dotyczące farmakokinetyki produktu leczniczego Alecensa nie wskazują na małą ekspozycję na lek u pacjentów ze skrajnie dużą masą ciała (tj. >130 kg), alektynib ulega intensywnej dystrybucji, a w badaniach klinicznych z alektynibem uczestniczyli pacjenci z masą ciała mieszczącą się w przedziale od 36,9 do 123 kg. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów z masą ciała powyżej 130 kg. Sposób podawania Produkt leczniczy Alecensa jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki twarde należy połykać w całości. Nie wolno ich otwierać ani rozpuszczać ich zawartości. Kapsułki muszą być przyjmowane podczas posiłku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na alektynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc W trakcie badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Alecensa obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów wskazujących na wystąpienie zapalenia płuc. Stosowanie produktu leczniczego Alecensa należy natychmiast wstrzymać u pacjentów z rozpoznaną śródmiąższową chorobą płuc/zapaleniem płuc oraz przerwać na stałe, jeśli nie zidentyfikowano innych potencjalnych przyczyn śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność W trakcie rejestracyjnych badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Alecensa, u pacjentów obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przekraczające 5-krotność GGN (górna granica normy), a także zwiększenie stężenia bilirubiny do poziomu przekraczającego ponad 3-krotnie GGN (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość tych zdarzeń miała miejsce w ciągu trzech pierwszych miesięcy leczenia. W rejestracyjnych badaniach klinicznych dotyczących produktu Alecensa zgłoszono, że u trzech pacjentów, u których miało miejsce zwiększenie aktywności AspAT/AlAT 3.-4. stopnia, wystąpiło polekowe uszkodzenie wątroby. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT przekraczające lub równe 3-krotności GGN i stężenie bilirubiny całkowitej większe lub równe 2- krotności GGN, przy prawidłowym poziomie fosfatazy zasadowej, wystąpiło u jednego pacjenta przyjmującego produkt leczniczy Alecensa w ramach badań klinicznych. Czynność wątroby należy monitorować, oznaczając między innymi aktywność AlAT i AspAT, a także stężenie bilirubiny całkowitej, w punkcie początkowym, następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia. Następnie, monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się okresowo, jako że zdarzenia mogą występować nawet po ponad 3 miesiącach.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania należy wykonywać częściej u pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz oraz stężenia bilirubiny. W zależności od stopnia nasilenia niepożądanego działania leku, leczenie produktem Alecensa należy wstrzymać, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce lub trwale przerwać zgodnie z opisem zamieszczonym w tabeli 2 (patrz punkt 4.2). Ból mięśni o dużym nasileniu i zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej (CK) W trakcie badań rejestracyjnych dotyczących produktu leczniczego Alecensa u pacjentów zgłaszano ból mięśni i ból mięśniowo-szkieletowy, w tym zdarzenia o 3. stopniu nasilenia (patrz punkt 4.8). W trakcie badań rejestracyjnych dotyczących produktu leczniczego Alecensa występował wzrost aktywności CK, w tym zdarzenia o 3. stopniu nasilenia (patrz punkt 4.8). Mediana czasu do wystąpienia zwiększonej aktywności CK ≥ 3. stopnia wynosiła 15 dni w badaniach klinicznych (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. Poziom CK powinien być mierzony co dwa tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi u pacjentów zgłaszających objawy. W zależności od stopnia podwyższenia aktywności CK, należy wstrzymać leczenie produktem Alecensa, a następnie wznowić leczenie stosując taką samą lub zmniejszoną dawkę (patrz punkt 4.2). Bradykardia Podczas stosowania produktu leczniczego Alecensa może wystąpić objawowa bradykardia (patrz punkt 4.8). Częstość akcji serca i ciśnienie krwi należy monitorować w oparciu o wskazania kliniczne. W przypadku wystąpienia bezobjawowej bradykardii nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta wystąpi objawowa bradykardia lub zdarzenia zagrażające życiu, należy ocenić stosowane równocześnie produkty lecznicze o znanym wpływie na występowanie bradykardii, a także produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym, a leczenie produktem Alecensa powinno zostać dostosowane zgodnie z opisem w tabeli 2 (patrz punkty 4.2 i 4.5 „Substraty glikoproteiny P oraz białka BCRP”).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedokrwistość hemolityczna Podczas stosowania produktu leczniczego Alecensa zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej (patrz punkt 4.8). Jeśli stężenie hemoglobiny wyniesie poniżej 10 g/dl i podejrzewa się występowanie niedokrwistości hemolitycznej, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Alecensa i wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Jeśli potwierdzi się występowanie niedokrwistości hemolitycznej, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce po ustąpieniu objawów opisanych w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2). Perforacja przewodu pokarmowego Zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka (np. z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, przerzutami do przewodu pokarmowego, jednoczesnym stosowaniem produktu leczniczego stwarzającego rozpoznane ryzyko perforacji przewodu pokarmowego) leczonych alektynibem. Należy rozważyć zakończenie podawania produktu leczniczego Alecensa pacjentom, u których wystąpi perforacja przewodu pokarmowego.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach perforacji przewodu pokarmowego i doradzić szybką konsultację z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Nadwrażliwość na światło Podczas podawania produktu leczniczego Alecensa obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości na światło słoneczne (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy poinformować o konieczności unikania długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne w okresie stosowania produktu leczniczego Alecensa, a także przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia. Pacjenci powinni również stosować krem przeciwsłoneczny z filtrem o szerokim spektrum ochrony przed promieniowaniem ultrafioletowym A (UVA)/B (UVB), a także balsam do ust (ang. sun protection factor, SPF ≥ 50) w celu zapobieżenia potencjalnemu wystąpieniu oparzeń słonecznych. Kobiety w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Alecensa może powodować uszkodzenie płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki, które są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alecensa (patrz punkty 4.5, 4.6 i 5.3). Nietolerancja laktozy Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinni go stosować pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, wrodzonym niedoborem laktazy lub nieprawidłowym wchłanianiem glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 48 mg sodu na dawkę dobową (1200 mg), co odpowiada 2,4% zalecanej przez WHO maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na alektynib Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że CYP3A4 jest głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie zarówno alektynibu jak i jego podstawowego czynnego metabolitu M4, a CYP3A odpowiada za 40  50% całkowitego metabolizmu wątrobowego. W warunkach in vitro metabolit M4 wykazuje zbliżoną moc działania i aktywność w odniesieniu do ALK. Induktory enzymu CYP3A Równoczesne podawanie raz na dobę doustnych dawek wielokrotnych 600 mg ryfampicyny, silnego induktora enzymu CYP3A, z pojedynczą dawką doustną 600 mg alektynibu spowodowało zmniejszenie C max i AUC inf alektynibu odpowiednio o 51% i 73% oraz zwiększenie C max i AUC inf M4 odpowiednio 2,20 i 1,79 razy. Wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4 był niewielki, powodując zmniejszenie C max i AUC inf odpowiednio o 4% i 18%.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4, nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Alecensa z induktorami enzymu CYP3A. Zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie silne induktory CYP3A (w tym między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutin, ryfampicynę i ziele dziurawca (Hypericum perforatum)). Inhibitory enzymu CYP3A Równoczesne podawanie dwa razy na dobę doustnych dawek wielokrotnych 400 mg posakonazolu, silnego inhibitora enzymu CYP3A, z pojedynczą dawką doustną 300 mg alektynibu spowodowało zwiększenie ekspozycji na alektynib C max i AUC inf wzrosły odpowiednio 1,18 i 1,75 razy oraz ograniczyło C max i AUC inf metabolitu M4 odpowiednio o 71% i 25%. Wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4 był niewielki, powodując zmniejszenie C max o 7% i zwiększenie AUC inf 1,36- razy.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4, nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Alecensa z inhibitorami enzymu CYP3A. Zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (w tym między innymi rytonawir, sakwinawir, telitromycynę, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon, grejpfruty lub gorzkie pomarańcze). Produkty lecznicze zwiększające pH treści żołądkowej Wielokrotne dawki esomeprazolu, inhibitora pompy protonowej podawanego w dawce 40 mg raz na dobę nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na łączną ekspozycję na alektynib oraz metabolit M4. Z tego powodu podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Alecensa z inhibitorami pompy protonowej i innymi produktami leczniczymi zwiększającymi pH treści żołądkowej (np. antagonistami receptora H2 lub lekami zobojętniającymi sok żołądkowy) nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Wpływ białek transportujących na dyspozycję alektynibu Metabolit M4 jest substratem glikoproteiny P ( P-gp). Jako że alektynib hamuje aktywność P-gp, nie oczekuje się, aby równoczesne podawanie z inhibitorami P-gp miało istotny wpływ na ekspozycję na metabolit M4. Wpływ alektynibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP W warunkach in vitro , alektynib oraz metabolit M4 wykazują słabą aktywność hamującą zależną od czasu w odniesieniu do enzymu CYP3A4, alektynib wykazuje słabą zdolność do indukcji aktywności enzymów CYP3A4 i CYP2B6 w stężeniach klinicznych. Wielokrotne podanie dawek 600 mg alektynibu nie miało wpływu na ekspozycję na midazolam (2 mg), czuły substrat enzymu CYP3A. Z tego powodu w przypadku podawanych równocześnie substratów CYP3A nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez CYP2B6 i PXR (receptor pregnanu X), poza wpływem na CYP3A4.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Skuteczność jednocześnie przyjmowanych doustnych środków antykoncepcyjnych może być ograniczona. Substraty glikoproteiny P W warunkach in vitro alektynib i jego główny aktywny metabolit M4 są inhibitorami nośnika wypływu P-gp. Z tego powodu alektynib i metabolit M4 mogą potencjalnie zwiększać stężenie w osoczu podawanych równocześnie substratów P-gp. Podczas równoczesnego podawania produktu Alecensa z substratami P-gp (np. digoksyną, eteksylanem dabigatranu, topotekanem, syrolimusem, ewerolimusem, nilotynibem i lapatynibem) zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania. Substraty białka oporności na raka piersi (BCRP) W warunkach in vitro alektynib i metabolit M4 są inhibitorami nośnika wypływu białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Z tego powodu alektynib i metabolit M4 mogą potencjalnie zwiększać stężenie w osoczu podawanych równocześnie substratów BCRP. Podczas równoczesnego podawania produktu Alecensa z substratami BCRP (np.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

metotreksatem, mitoksantronem, topotekanem i lapatynibem) zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności unikania zajścia w ciążę w trakcie leczenia produktem leczniczym Alecensa. Pacjentki, które są w wieku rozrodczym i przyjmują produkt leczniczy Alecensa, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alecensa (patrz punkt 4.4 i 4.5). Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania alektynibu przez kobiety w ciąży lub dane te są ograniczone. Ze względu na swój mechanizm działania alektynib może powodować uszkodzenie płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Pacjentki, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia lub w okresie 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alecensa, muszą skontaktować się z lekarzem i muszą zostać poinformowane o możliwości uszkodzenia płodu.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alektynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia. Matki należy poinformować o konieczności powstrzymania się od karmienia piersią podczas stosowania produktu leczniczego Alecensa. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach w celu oceny wpływu alektynibu na płodność. W ogólnych badaniach toksykologicznych nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do męskich i żeńskich narządów rozrodczych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Alecensa ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na możliwość wystąpienia u pacjentów objawowej bradykardii (np. omdleń, zawrotów głowy, niedociśnienia) lub zaburzeń widzenia podczas przyjmowania produktu leczniczego Alecensa (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane niżej dotyczą ekspozycji na produkt leczniczy Alecensa u 533 chorych na ALK- dodatniego resekcyjnego lub zaawansowanego NDRP. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Alecensa w zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę w rejestracyjnych badaniach klinicznych dotyczących leczenia adjuwantowego NDRP (BO40336, ALINA) lub leczenia zaawansowanego NDRP (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673). Więcej informacji o uczestnikach badań klinicznych, patrz punkt 5.1. W badaniu BO40336 (ALINA; N=128) mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Alecensa wyniosła 23,9 miesiąca. W badaniu BO28984 (ALEX; N=152) mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Alecensa wyniosła 28,1 miesięcy. W badaniach klinicznych fazy II (NP28761, NP28673; N=253) mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Alecensa wyniosła 11,2 miesięcy. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (ang.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

ADR) (≥ 20%) były zaparcia, ból mięśni, obrzęk, niedokrwistość, wysypka, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności AlAT i zwiększenie aktywności AspAT. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3 wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy Alecensa w badaniach klinicznych (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673). Działania niepożądane wymienione w tabeli 3 przedstawiono według klasyfikacji narządów i układów, przyporządkowując je do następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej klasy narządów i układów działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania i nasileniem.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej kategorii częstości występowania i ciężkości działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącego nasilenia. Tabela 3 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z produktem leczniczym Alecensa (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673; N=533)

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałania niepożądane (MedDRA)	Alecensa N=533
	Kategoria częstości występowania(wszystkie stopnie)	Kategoria częstości występowania(stopnie 3. i 4.)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość1)	Bardzo często	Często
Niedokrwistość hemolityczna2)	Często	-*
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku3)	Często	Niezbyt często
Zaburzenia oka
Zaburzenia widzenia4)	Często	-*
Zaburzenia serca
Bradykardia5)	Bardzo często	-*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc	Często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Niezbyt często
Wymioty	Bardzo często	Niezbyt często
Zaparcia	Bardzo często	Niezbyt często

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałania niepożądane (MedDRA)	AlecensaN=533
	Kategoria częstości występowania(wszystkie stopnie)	Kategoria częstości występowania(stopnie 3. i 4.)
Nudności	Bardzo często	Niezbyt często
Zapalenie jamy ustnej6)	Często	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności AspAT	Bardzo często	Często
Zwiększenie aktywności AlAT	Bardzo często	Często
Zwiększenie stężenia bilirubiny7)	Bardzo często	Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej	Bardzo często	Niezbyt często
Polekowe uszkodzenie wątroby8)	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka9)	Bardzo często	Często
Nadwrażliwość na światło	Często	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśni10)	Bardzo często	Niezbyt często
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej wekrwi	Bardzo często	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Ostre uszkodzenie nerek	Niezbyt często	Niezbyt często**
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Często	Niezbyt często**
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Obrzęk11)	Bardzo często	Niezbyt często
Badania
Zwiększenie masy ciała	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hiperurykemia12)	Często	-*

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

* Nie obserwowano przypadków działań niepożądanych stopnia 3.-4. ** W tym jedno zdarzenie 5. stopnia (obserwowane w leczeniu zaawansowanego NDRP). 1) obejmuje przypadki niedokrwistości, obniżenia poziomu hemoglobiny ora z niedokrwistości normocytowej normochromicznej. 2) przypadki zgłoszone w badaniu BO40336 (N=128). 3) obejmuje przypadki zaburzeń w odczuwaniu bodźców smakowych, obniżonej wrażliwości i zdolności rozpoznawania smaków oraz zaburzeń sma ku. 4) obejmuje przypadki niewyraźnego widzenia, zaburzenia widzenia, mętów w ciele szklistym, obniżonej ostrości wzroku, astenopii, podwójnego widzenia, światłowstrętu oraz fotopsji. 5) obejmuje przypadki bradykardii i bradykardii zatokowej. 6) obejmuje przypadki zapalenia jamy ustnej i owrzodzenia jamy ustnej. 7) obejmuje przypadki zwiększenia stężenia bilirubiny we krwi, hiperbilirubinemii, zwiększenia stężenia bilirubiny sprzężonej oraz zwiększenia stężenia bilirubiny niesprzężonej we krwi.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

8) obejmuje polekowe uszkodzenie wątroby według MedDRA zaobserwowane u dwóch pacjentów ora z przypadek zwiększenia aktywności AspAT i AlAT 4. stopnia zaobserwowany u jednego pacjenta, u którego wystąpiło udokumentowane polekowe uszkodzenie wątroby potwierdzone biopsją wątroby 9) obejmuje przypadki wysypki, wysypki grudkowo-plamistej, trądzikowego zapalenia skóry, rumienia, uogólnionej wysypki, wysypki grudkowej, wysypki świądowej, wysypki pla mistej, wysypki złuszczającej i wysypki rumieniowej. 10) obejmuje przypadki bólu mięśni, bólu mięśni szkieletowych oraz ból stawów. 11) obejmuje przypadki obrzęku obwodowego, obrzęku, obrzęku uogólnionego, obrzęku powiek, obrzęku okołooczodołowego, obrzęku twarzy, obrzęku umiejscowionego, opuchlizny obwodowej, opuchnięcia twarzy, opuchnięcia warg, opuchnięcia stawów i opuchnięcia powiek. 12) obejmuje przypadki hiperurykemii i zwiększenia stężenia kwasu moczowego we krwi.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych leku Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc W badaniach klinicznych u 1,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa występowała śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc; 0,4% tych przypadków miało nasilenie stopnia 3., a zakończenie leczenia z powodu śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc dotyczyło 0,9% pacjentów. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc stopnia 3. lub 4. nie były obserwowane u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Alecensa, natomiast były obserwowane u 2,0% pacjentów otrzymujących kryzotynib. Nie odnotowano przypadków śródmiąższowej choroby płuc zakończonej zgonem w żadnym z badań klinicznych. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów wskazujących na wystąpienie zapalenia płuc (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Hepatotoksyczność W badaniach klinicznych u trzech pacjentów występowało udokumentowane polekowe uszkodzenie wątroby (w tym u dwóch pacjentów ze zgłoszonym terminem polekowego uszkodzenia wątroby i u jednego pacjenta ze zgłoszonym zwiększeniem aktywności AspAT i AlAT stopnia 4., u którego polekowe uszkodzenie wątroby zostało udokumentowane w biopsji wątroby). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w ramach badań klinicznych obserwowano działania niepożądane w postaci zwiększenia aktywności AspAT oraz AlAT (odpowiednio u 22,7% i 20,1%). Większość tych zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. i 2., a zdarzenia stopnia ≥ 3. zaobserwowano odpowiednio u 3,0% i 3,2% pacjentów. Zasadniczo zdarzenia występowały w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia, zwykle miały charakter przemijający i ustępowały po czasowym przerwaniu leczenia produktem leczniczym Alecensa (odpowiednio u 2,3% i 3,6% pacjentów) lub po obniżeniu dawki (odpowiednio u 1,7% i 1,5% pacjentów).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

W przypadku 1,1% i 1,3% pacjentów zwiększenie aktywności odpowiednio AspAT i AlAT doprowadziło do zakończenia leczenia produktem leczniczym Alecensa. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. było obserwowane odpowiednio u 5% i 5% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Alecensa w porównaniu z odpowiednio 16% i 11% pacjentów otrzymujących kryzotynib w badaniu klinicznym III fazy BO28984. Zdarzenia niepożądane w postaci zwiększenia stężenia bilirubiny zaobserwowano u 25,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w badaniach klinicznych. Większość tych zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. i 2., a zdarzenia stopnia ≥3. zaobserwowano u 3,4% pacjentów. Zdarzenia zasadniczo występowały w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia, zwykle były przemijające i większość z nich ustępowała po modyfikacji dawki.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

U 7,7% pacjentów zwiększenie stężenia bilirubiny doprowadziło do modyfikacji dawki, a u 1,5% pacjentów zwiększenie stężenia bilirubiny doprowadziło do zakończenia leczenia produktem leczniczym Alecensa. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 zwiększenie stężenia bilirubiny stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 3,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Alecensa w porównaniu z brakiem takich zdarzeń wśród pacjentów otrzymujących kryzotynib. Równoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT do wartości większej lub równej trzykrotności GGN i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej do wartości większej lub równej dwukrotności GGN przy prawidłowej aktywności fosfatazy zasadowej wystąpiło u jednego pacjenta (0,2%) leczonego produktem leczniczym Alecensa w ramach badań klinicznych. U pacjentów należy monitorować czynność wątroby, wykonując między innymi oznaczenia AlAT, AspAT oraz bilirubiny całkowitej, zgodnie z opisem w punkcie 4.4.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych należy postępować zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2. Bradykardia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w ramach badań klinicznych obserwowano przypadki bradykardii (11,1%) stopnia 1. i 2. U żadnego pacjenta nie wystąpiły zdarzenia w stopniu nasilenia  3. W przypadku 102 spośród 521 pacjentów (19,6%) leczonych produktem leczniczym Alecensa, u których dostępne były wyniki seryjnych zapisów EKG, częstość akcji serca po podaniu dawki uległa obniżeniu poniżej 50 uderzeń na minutę. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 u 15% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa częstość akcji serca po podaniu dawki wyniosła mniej niż 50 uderzeń na minutę w porównaniu z 21% pacjentów leczonych kryzotynibem. W przypadku pacjentów, u których wystąpiła objawowa bradykardia, należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w punktach 4.2 i 4.4. Żaden przypadek bradykardii nie spowodował zakończenia leczenia produktem Alecensa.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Ból mięśni o dużym nasileniu i zwiększenie aktywności CK U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w ramach badań klinicznych obserwowano przypadki bólu mięśni (34,9%) w postaci bólu mięśni (24,0%), bólu stawów (16,1%) i bólu mięśniowo-szkieletowego (0,9%). Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. i 2., a u pięciu pacjentów (0,9%) wystąpiło zdarzenie stopnia 3. Modyfikacja dawki produktu leczniczego Alecensa w związku z tymi zdarzeniami niepożądanymi była konieczna w przypadku dziewięciu pacjentów (1,7%); nie doszło do zakończenia leczenia produktem Alecensa z powodu wystąpienia zdarzeń bólu mięśni. W trakcie badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Alecensa, zwiększenie aktywności CK wystąpiło u 55,6% z grupy 491 pacjentów, dla których dostępne były dane laboratoryjne dotyczące CK. Częstość występowania zwiększenia aktywności CK stopnia 3. lub wyższego wynosiła 5,5%. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności CK stopnia 3.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

lub wyższego wynosiła 15 dni w badaniach. Zmiana dawki leku ze względu na zwiększenie aktywności CK miała miejsce u 5,3% pacjentów; nie doszło do zakończenia leczenia produktem Alecensa z powodu zwiększenia aktywności CK. W badaniu klinicznym BO28984 zgłaszano silne bóle mięśni u jednego pacjenta (0,7 %) w ramieniu z alektynibem oraz u dwóch pacjentów (1,3%) w ramieniu z kryzotynibem. Zwiększenie aktywności CK stopnia 3. lub wyższego było zgłaszane u 3,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Alecensa i 3,3% pacjentów otrzymujących kryzotynib. Niedokrwistość hemolityczna Niedokrwistość hemolityczną obserwowano u 3,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w warunkach badania klinicznego. Przypadki te miały nasilenie stopnia 1. lub 2. (inne niż ciężkie) i nie doprowadziły do zakończenia leczenia (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu pokarmowego Do najczęściej występujących działań związanych z układem pokarmowym należały: zaparcia (38,6%), nudności (17,4%), biegunka (17,4%) i wymioty (12,0%). Większość tych zdarzeń miała przebieg łagodny lub umiarkowany. Zdarzenia stopnia 3. obserwowano w przypadku biegunki (0,9%), nudności (0,4%), wymiotów (0,2%) i zaparć (0,4%). Zdarzenia te nie doprowadziły do zakończenia leczenia lekiem Alecensa. Mediana czasu do wystąpienia zaparć, nudności, biegunki i (lub) wymiotów w badaniach klinicznych wynosiła 21 dni. Częstość występowania zdarzeń zmniejszyła się po pierwszym miesiącu leczenia. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 nudności, biegunka i zaparcia w 3. i 4. stopniu nasilenia wystąpiły u jednego pacjenta (0,7%) z grupy otrzymującej alektynib, a częstość występowania nudności, biegunki i wymiotów stopnia 3. i 4. w grupie kryzotynibu wyniosła odpowiednio 3,3%, 2,0% i 3,3%.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku pacjentów, u których doszło do przedawkowania, należy prowadzić uważne monitorowanie i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Nie istnieje swoiste antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Alecensa.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinaz białkowych; kod ATC: L01ED03. Mechanizm działania Alektynib to wysoce selektywny i silny inhibitor kinaz tyrozynowych ALK oraz RET (ang. Rearranged During Transfection ). W badaniach nieklinicznych hamowanie aktywności kinazy tyrozynowej ALK prowadziło do blokady zstępujących szlaków sygnałowych, w tym STAT 3 (ang. signal transducer and activator of transcription 3 ) i PI3K/AKT (ang. phosphoinositide 3- kinase/protein kinase B ), oraz indukcji śmierci komórek nowotworowych (apoptozy). W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano aktywność alektynibu w odniesieniu do form enzymu ALK zawierających mutacje, w tym mutacje odpowiadające za oporność na kryzotynib. W warunkach in vitro główny metabolit alektynibu (M4) wykazuje zbliżoną siłę działania i aktywność w odniesieniu do ALK.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie danych nieklinicznych ustalono, że alektynib nie jest substratem P-gp ani białka BCRP, będących nośnikami wypływu w barierze krew-mózg, a przez to może przenikać do ośrodkowego układu nerwowego i w nim pozostawać. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie adjuwantowe po resekcji ALK-dodatniego NDRP Skuteczność produktu leczniczego Alecensa w leczeniu adjuwantowym pacjentów z ALK-dodatnim NDRP po całkowitej resekcji guza ustalono w randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy o zasięgu globalnym (BO40336; ALINA). U pacjentów kwalifikujących się do badania musiał występować NDRP w stadium IB (guzy ≥ 4 cm) – stadium IIIA według klasyfikacji opracowanej przez Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC) Staging System, edycja 7, przy czym chorobę ALK-dodatnią stwierdzano na podstawie wykonywanego lokalnie testu na obecność ekspresji białka ALK posiadającego znak CE lub badano centralnie na obecność ekspresji białka ALK metodą immunohistochemiczną za pomocą zestawu Ventana ALK (D5F3).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poniższe kryteria włączenia określają pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy kwalifikują się do wskazania terapeutycznego i odzwierciedlają populację pacjentów z NDRP w stadium IB (guzy ≥ 4 cm) - IIIA zgodnie z kryteriami klasyfikacji UICC/AJCC edycja 7: Wielkość guza ≥4 cm; lub guzy dowolnej wielkości, z cechą N1 lub N2; lub guzy inwazyjne struktur klatki piersiowej (bezpośrednio naciekające opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, przeponę, nerw przełykowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie otrzewnowe, śródpiersie, serce, duże naczynia krwionośne, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgowy, ostrogę tchawicy); lub guzy, które obejmują oskrzela główne w odległości < 2 cm od ostrogi tchawicy ale bez jej zajęcia; lub nowotwory z niedodmą lub obturacyjnym zapaleniem płuc; lub nowotwory z oddzielnym guzkiem lub guzkami w tym samym płacie lub innym płacie ipsilateralnym co nowotwór pierwotny.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu nie uczestniczyli pacjenci z cechą N2 z guzami zajmującymi również śródpiersie, serce, duże naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgowy, ostrogę tchawicy lub z oddzielnym guzkiem lub guzkami nowotworowymi w innym płacie ipsilateralnym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1) do grupy leczonej produktem leczniczym Alecensa lub chemioterapią opartą na pochodnych platyny po uprzedniej resekcji guza. Randomizację poddano stratyfikacji na podstawie rasy (żółta lub inna niż żółta) i stadium choroby (IB, II i IIIA). Produkt leczniczy Alecensa podawano w zalecanej dawce doustnej wynoszącej 600 mg dwa razy na dobę łącznie przez 2 lata lub do czasu nawrotu choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Chemioterapię opartą na pochodnych platyny podawano dożylnie przez 4 cykle, z których każdy trwał 21 dni, według jednego z następujących schematów: Cisplatyna w dawce 75 mg/m 2 pc. w dniu 1.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

+ winorelbina w dawce 25 mg/m 2 pc. w dniach 1. i 8. Cisplatyna w dawce 75 mg/m 2 pc. w dniu 1. + gemcytabina w dawce 1250 mg/m 2 pc. w dniach 1. i 8. Cisplatyna w dawce 75 mg/m 2 pc. w dniu 1. + pemetreksed w dawce 500 mg/m 2 pc. w dniu 1. W przypadku nietolerancji schematu opartego na cisplatynie, zamiast cisplatyny podawano karboplatynę w powyższych kombinacjach w dawce pola pod krzywą dla wolnej karboplatyny w osoczu (AUC), wynoszącej 5 mg/ml/min lub 6 mg/ml/min. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolnego od choroby (ang. disease-free survival, DFS) w ocenie badacza. Czas DFS definiowano jako czas od daty randomizacji do daty wystąpienia jednego z następujących zdarzeń: pierwszego udokumentowanego nawrotu choroby, nowego pierwotnego NDRP lub zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło jako pierwsze. Drugorzędowymi i eksploracyjnymi punktami końcowymi były: przeżycie całkowite (ang.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

overall survival, OS) i czas do nawrotu choroby w OUN lub do zgonu (OUN-DFS). Do badania włączono 257 pacjentów: 130 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczonej produktem leczniczym Alecensa, a 127 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej chemioterapię. Ogółem mediana wieku wyniosła 56 lat (zakres: 26 do 87), a 24% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat; 52% pacjentów stanowiły kobiety, 56% pacjentów było rasy żółtej, 60% nigdy nie paliło papierosów, u 53% pacjentów stan sprawności według ECOG wyniósł 0, u 10% pacjentów było w stadium IB, 36% - w stadium II, a 54% - w stadium IIIA. Badanie ALINA wykazało statystycznie istotną poprawę DFS u pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi chemioterapię w populacji pacjentów z chorobą w stadium II-IIIA i w stadium IB (≥ 4 cm) - IIIA (populacja ITT). Dane dotyczące OS nie były końcowe w chwili przeprowadzania analizy DFS, przy czym łącznie zgłoszono 2,3% zgonów.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania obserwacji w celu obserwacji przeżycia wyniosła 27,8 miesiąca w grupie otrzymującej produkt leczniczy Alecensa i 28,4 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię. Wyniki skuteczności w odniesieniu do DFS podsumowano w Tabeli 4 i na Rycinie 1. Tabela 4 Wyniki dotyczące DFS w ocenie badacza w badaniu ALINA

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Stadium II-IIIA	Populacja ITT
Alecensa N=116	Chemioterapia N=115	Alecensa N=130	Chemioterapia N=127
Liczba zdarzeń DFS (%)	14 (12,1)	45 (39,1)	15 (11,5)	50 (39,4)
Mediana DFS, miesiące(95% CI)	NE(NE, NE)	44,4(27,8, NE)	NE(NE, NE)	41,3(28,5, NE)
Stratyfikowany HR(95% CI)*	0,24(0,13; 0,45)	0,24(0,13; 0,43)
Wartość p (logarytmicznytest rang)*	<0,0001	<0,0001

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DFS = przeżycie wolne od choroby; ITT = populacja zgodna z intencją leczenia; CI = przedział ufności; NE = niemożliwy do oszacowania; HR = współczynnik ryzyka * Poddany stratyfikacji z uwzględnieniem rasy w stadium choroby II-IIIA, poddany stratyfikacji z uwzględnieniem rasy i stadium choroby w stadium IB-IIIA. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca DFS w ocenie badacza w populacji ITT

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie zaawansowanego ALK-dodatniego NDRP Pacjenci wcześniej nieleczeni Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Alecensa oceniano w ogólnoświatowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy (BO28984, ALEX) z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z ALK-dodatnim NDRP. Przed randomizacją do badania wymagano, by próbki tkanek pobrane od wszystkich pacjentów zostały centralnie zbadane na obecność ekspresji białka ALK metodą immunohistochemiczną za pomocą zestawu Ventana anti- ALK (D5F3). Do tego badania III fazy włączono w sumie 303 pacjentów, z czego 151 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej kryzotynib, a 152 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej doustnie produkt Alecensa w zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę. Czynnikami stratyfikacji dla losowego przydziału do grup był stan sprawności wg ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) (0/1 w por.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z 2), rasa (żółta w porównaniu z inną niż żółta) oraz przerzuty do OUN na początku badania (tak lub nie). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wykazanie przewagi produktu leczniczego Alecensa nad kryzotynibem na podstawie oceny przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) dokonywanej przez badacza według kryteriów RECIST wersja 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ). Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w grupie otrzymującej produkt Alecensa to: mediana wieku 58 lat (54 lata w przypadku kryzotynibu), 55% kobiet (58% w grupie kryzotynibu), 55% pacjentów razy innej niż żółta (54% w grupie kryzotynibu), 61% pacjentów niepalących tytoniu w wywiadzie (65% w grupie kryzotynibu), 93% pacjentów ze stanem sprawności 0 lub 1 wg ECOG (93% w grupie kryzotynibu), 97% z chorobą w stadium IV (96% w grupie kryzotynibu), u 90% nowotwór sklasyfikowano jako rak gruczołowy (94% w grupie kryzotynibu), u 40% pacjentów występowały przerzuty do OUN na początku badania (38% w grupie kryzotynibu), a 17% pacjentów otrzymało wcześniej naświetlanie OUN (14% w grupie kryzotynibu).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy w pierwszej analizie, wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS w ocenie badacza. Dane dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 5., a na Rycinie 2. przedstawiono krzywą Kaplana-Meiera dla PFS ocenianego przez badacza. Tabela 5 Zestawienie wyników dotyczących skuteczności uzyskanych w badaniu BO28984 (ALEX)

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kryzotynib N=151	Alecensa N=152
Mediana czasu trwania obserwacji(miesiące)	17,6(zakres 0,3 – 27,0)	18,6(zakres 0,5 – 29,0)
Pierwszorzędowy parametr ocenyskuteczności
PFS (badacz)
Liczba pacjentów ze zdarzeniem n (%)	102 (68%)	62 (41%)
Mediana (miesią ce)	11,1	NE
[95% CI]	[9,1; 13,1]	[17,7; NE]
HR	0,47
[95% CI]	[0,34; 0,65]
Wartość p, test logarytmiczny rang,	p <0,0001
stratyfikowany
Drugorzędowe parametry oceny
skuteczności
PFS (IRC)*
Liczba pacjentów ze zdarzeniem n (%)	92 (61%)	63 (41%)
Mediana (miesiące)	10,4	25,7
[95% CI]	[7,7; 14,6]	[19,9; NE]
HR	0,50
[95% CI]	[0,36; 0,70]
Wartość p, test logarytmiczny rang,	p < 0,0001
stratyfikowany
Czas do progresji do OUN (IRC)*, ** Liczba pacjentów ze zdarzeniem n (%)	68 (45%)	18 (12%)
HR związany z przyczyną
[95% CI]	0,16
Wartość p, test logarytmiczny rang,stratyfikowany	[0,10; 0,28]p < 0,0001
12-miesięczna skumulowana częstość
występowania progresji do OUN (IRC)	41,4%	9,4%
[95% CI]	[33,2; 49,4]	[5,4; 14,7]
ORR (badacz)*, ***
Pacjenci z odpowiedzią n (%)	114 (75,5%)	126 (82,9%)
[95% CI]	[67,8; 82,.1]	[76,0; 88,5]
Przeżycie całkowite*
Liczba pacjentów ze zdarzeniem n (%)	40 (27%)	35 (23%)
Mediana (miesiące)	NE	NE
[95% CI]	[NE; NE]	[NE; NE]
HR	0,76
[95% CI]	[0,48; 1,20]

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kryzotynib N=151	Alecensa N=152
Czas trwania odpowiedzi (badacz)Mediana (miesiące)[95 % CI]	N=11411,1[7,9; 13,0]	N=126NE [NE; NE]
ORR ze strony OUN u pacjentów z	N=22	N=21
mierzalnymi przerzutami do OUN na
początku badaniaPa cjenci z odpowiedzią ze strony OUNn (%)	11 (50,0%)[28,2; 71,8]	17 (81,0%)[58,1; 94,6]
[95% CI]	1 (5%)	8 (38%)
CR ze strony OUN n (%)	5,5	17,3
DOR ze strony OUN, mediana	[2,1; 17,3]	[14,8; NE]
(miesiące)
[95% CI]
ORR ze strony OUN u pacjentów zmierza lnymi i niemierza lnymi przerzutami	N=58	N=64
do OUN na początku badania (IRC)
Pa cjenci z odpowiedzią ze strony OUN	15 (25,9%)	38 (59,4%)
n (%)	[15,3; 39,0]	[46,4; 71,5]
[95% CI]
CR ze strony OUN n (%)	5 (9%)	29 (45%)
	3,7	NE
DOR ze strony OUN, mediana	[3,2; 6,8]	[17,3; NE]
(miesiące)
[95% CI]

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe w hierarchicznym porządku badania ** Analiza konkurującego ryzyka progresji do OUN, progresji ogólnoustrojowej i zgonu jako zdarzeń konkurujących *** CR wystąpiła u 2 pacjentów z grupy kryzotynibu i 6 pacjentów z grupy alektynibu CI = przedział ufności (ang. confidence interval); OUN = ośrodkowy układ nerwowy; CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); DOR  czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); HR = współczynnik hazardu (ang. hazard ratio); IRC = niezależny komitet oceniający (ang. Independent Review Committee); NE = brak możliwości oszacowania (ang. not estimable); ORR  odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate); PFS = przeżycie bez progresji choroby (ang. progression free survival) Korzyść dotycząca PFS była spójna u pacjentów z przerzutami do OUN na początku badania (HR = 0,40, 95% CI: 0,25-0,64, mediana PFS dla produktu Alecensa = NE, 95% CI: 9,2-NE, mediana PFS dla kryzotynibu = 7,4 miesiąca, 95%CI: 6,6-9,6) i bez przerzutów do OUN na początku badania (HR = 0,51, 95% CI: 0,33-0,80, mediana PFS dla produktu Alecensa = NE, 95% CI: NE, NE, mediana PFS dla kryzotynibu = 14,8 miesiąca, 95% CI:10,8-20,3), wskazując na korzyści ze stosowania produktu Alecensa w porównaniu z kryzotynibem w obu podgrupach.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 Krzywe Kaplana Meiera przedstawiające PFS w ocenie badacza w badaniu BO28984 (ALEX)

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik hazardu dla progresji choroby lub zgonu, 0,47 (95% CI, Przeżycie bez progresji choroby (%) 0,34-0,65) p<0,0001 (logarytmiczny test rang) Alektynib Kryzotynib Dzień Miesiące Liczba pacjentów podlegających ryzyku Kryzotynib Alektynib Pacjenci leczeni wcześniej kryzotynibem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Alecensa u chorych na ALK- dodatniego NDRP leczonych wcześniej kryzotynibem oceniono w ramach dwóch badań klinicznych fazy I/II (NP28673 oraz NP28761). NP28673 Badanie NP28673 było wieloośrodkowym badaniem fazy I/II prowadzonym bez grupy kontrolnej u pacjentów z zaawansowanym, ALK-dodatnim NDRP, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia z użyciem kryzotynibu. Poza kryzotynibem pacjenci mogli być leczeni wcześniej z użyciem chemioterapii. Do udziału w fazie II badania włączono w sumie 138 pacjentów, którym podawano doustnie produkt leczniczy Alecensa w zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena skuteczności produktu leczniczego Alecensa w odniesieniu do odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) określanego przez centralną, niezależną komisję ekspertów (IRC) z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych RECIST, wer. 1.1 w całkowitej populacji (osoby, u których zastosowano lub nie zastosowano wcześniej chemioterapii cytotoksycznej). Dodatkowym pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena ORR określanego przez IRC z wykorzystaniem kryteriów RECIST w wer. 1.1 u pacjentów, u których zastosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną. Niższy przedział ufności dla szacunkowej wartości ORR powyżej wcześniej określonego progu 35% pozwoliłby uzyskać wynik istotny statystycznie. Dane demograficzne pacjentów były spójne z danymi populacji z ALK-dodatnim NDRP. Cechy demograficzne całkowitej populacji badania były następujące: 67% osób rasy kaukaskiej 26% osób rasy żółtej, 56% kobiet, mediana wieku 52 lata.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów (70%) nie paliła w przeszłości tytoniu. Stopień sprawności w punkcie początkowym wg skali ECOG wynosił 0 lub 1 u 90,6% pacjentów i 2 u 9,4% pacjentów. W momencie rozpoczęcia udziału w badaniu u 99% pacjentów występowała choroba w stadium IV, u 61% pacjentów stwierdzono przerzuty do mózgu, a w przypadku 96% pacjentów guzy zostały sklasyfikowane jako rak gruczołowy. Wśród pacjentów włączonych do udziału w badaniu u 20% doszło do progresji po wcześniejszym leczeniu wyłącznie kryzotynibem, a u 80% — po leczeniu kryzotynibem i co najmniej jednym schematem chemioterapii. Badanie NP28761 Badanie NP28761 było wieloośrodkowym jednoramiennym (prowadzonym bez grupy kontrolnej) badaniem fazy I/II u pacjentów z zaawansowanym, ALK-dodatnim NDRP, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia kryzotynibem. Poza kryzotynibem pacjenci mogli być leczeni wcześniej z użyciem chemioterapii.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do udziału w fazie II badania włączono w sumie 87 pacjentów, którym podawano doustnie produkt leczniczy Alecensa w zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena skuteczności produktu leczniczego Alecensa w odniesieniu do ORR określanego przez centralną IRC z wykorzystaniem kryteriów RECIST w wersji 1.1. Niższy przedział ufności dla szacunkowej wartości ORR powyżej wcześniej określonego progu 35% pozwoliłby uzyskać wynik istotny statystycznie. Dane demograficzne pacjentów były spójne z danymi populacji z ALK-dodatnim NDRP. Cechy demograficzne całkowitej populacji badania były następujące: 84% osób rasy kaukaskiej, 8% osób rasy żółtej, 55% kobiet. Mediana wieku wyniosła 54 lata. Większość pacjentów (62%) nie paliła w przeszłości tytoniu. Stopień sprawności w punkcie początkowym wg skali ECOG wynosił 0 lub1 u 89,7% pacjentów i 2 u 10,3% pacjentów.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie rozpoczęcia udziału w badaniu u 99% pacjentów występowała choroba w stadium IV, u 60% pacjentów stwierdzono przerzuty do mózgu, a w przypadku 94% pacjentów guzy zostały sklasyfikowane jako rak gruczołowy. Wśród pacjentów włączonych do udziału w badaniu u 26% doszło do progresji po wcześniejszym leczeniu wyłącznie kryzotynibem, a u 74% — po leczeniu kryzotynibem i co najmniej jednym schematem chemioterapii. Główne wyniki dotyczące skuteczności z badań NP28673 i NP28761 podsumowano w Tabeli 6. Podsumowanie zbiorczej analizy punktów końcowych dotyczących OUN przedstawiono w Tabeli 7. Tabela 6 Wyniki dotyczące skuteczności z badań NP28673 i NP28761

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	NP28673Alecensa 600 mgdwa razy na dobę	NP28761Alecensa 600 mgdwa razy na dobę
Mediana czasu trwania okresuobserwacji (miesiące)	21(za kres 1 – 30)	17(za kres 1 – 29)
Pierwszorzędowe parametry oceny skuteczności		n  67 b35 (52,2%)[39,7%, 64,6%]
ORR (IRC) w populacji RE Odpowiadający na leczenie (%) [95% CI]	n=122 a62 (50,8%)[41,6%, 60,0%]
ORR (IRC) u pacjentów wcześniej leczonych chemioterapiąOdpowiadający na leczenie (%) [95% CI]	n = 9643 (44,8%)[34,6%, 55,3%]
Drugorzędowe parametry oceny skuteczności
DOR (IRC)Liczba pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia (%) Mediana (miesiące)[95% CI]	n  6236 (58,1%)15,2[11,2;24,9]	n  3520 (57,1%)14,9[6,9; NE]
PFS (IRC)Liczba pacjentów, u którychwystąpiły zdarzenia (%)Media na czasu trwania (miesiące) [95% CI]	n = 13898 (71,0%)8,9[5,6; 12,8]	n  8758 (66,7 %)8,2[6,3;12,6]

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI  przedział ufności (ang. confidence interval); DOR = czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); IRC  niezależna komisja ekspertów (ang. independent reviewcommittee); NE = brak możliwości oszacowania (ang. not estimable); ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objectiveresponse ra te); PFS= czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression free survival); RE  możliwość oceny odpowiedzi (ang. response evaluable) a W przypadku 16 pacjentów wg opinii IRC w punkcie początkowym nie występowały mierzalne zmiany chorobowe i nie zostali oni uwzględnieni w populacji z możliwością oceny odpowiedzi. b W przypadku 20 pacjentów wg opinii IRC w punkcie początkowym nie występowały mierza lne zmiany chorobowe i nie zostali oni uwzględnieni w populacji z możliwością oceny odpowiedzi.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące ORR z badań NP28673 i NP28761 były zgodne między podgrupami cech pacjentów w punkcie początkowym, takimi jak wiek, płeć, rasa, stopień sprawności wg ECOG, występowanie przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i wcześniejsze stosowanie chemioterapii, w szczególności po uwzględnieniu niewielkiej liczby pacjentów w niektórych podgrupach. Tabela 7 Podsumowanie zbiorczej analizy punktów końcowych dotyczących OUN z badań NP28673 oraz NP28761

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry dot. OUN (NP28673 oraz NP28761)	Alecensa 600 mg dwa razy na dobę
Pacjenci z mierzalnymi zmianami chorobowymi w OUN wpunkcie początkowymORR dla OUN (IRC)Odpowiadający na leczenie (%)[95% CI]Odpowiedź całkowita Odpowiedź częściowaDOR dla OUN (IRC)Liczba pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia (%) Mediana (miesiące)[95%CI]	n = 5032 (64,0%)[49,2%, 77,1%]11 (22,0%)21 (42,0%)n=3218 (56,3%)11,1[7,6; NE]

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI  przedział ufności (ang. Confidence interval); DOR  czas trwania odpowiedzi (ang. Duration of response); IRC  niezależna komisja ekspertów (ang. Independent review committee); ORR  odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. Objective response rate); NE = brak możliwości oszacowania (ang. Not estima ble) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Alecensa we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka płuca (drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego) (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne alektynibu oraz jego głównego czynnego metabolitu (M4) zostały opisane u chorych na ALK-dodatniego NDRP oraz u osób zdrowych. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej, średnia geometryczna (wartość procentowa współczynnika zmienności) wartości C max , C min oraz AUC 0-12hr w stanie stacjonarnym dla alektynibu wyniosły odpowiednio 665 ng/ml (44,3%), 572 ng/ml (47,8%) i 7430 ng*godz./ml (45,7%). Średnia geometryczna wartości C max , C min oraz AUC 0-12hr w stanie stacjonarnym dla metabolitu M4 wyniosły odpowiednio 246 ng/ml (45,4%), 222 ng/ml (46,6%) i 2810 ng*godz./ml (45,9%). Wchłanianie Po podaniu doustnym chorym na ALK-dodatniego NDRP w dawce 600 mg na dobę podczas posiłku alektynib ulegał wchłanianiu, osiągając wartość T max po około 4–6 godzinach. Stan stabilny alektynibu jest osiągany w ciągu 7 dni ciągłego podawania 600 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Współczynnik kumulacji dla dawkowania 600 mg dwa razy na dobę wyniósł około 6-krotność. Populacyjna analiza farmakokinetyczna potwierdza proporcjonalność dawek alektynibu w zakresie 300–900 mg w przypadku podania w trakcie posiłku. Bezwzględna dostępność biologiczna alektynibu w postaci kapsułek wyniosła 36,9% (90% CI: 33,9%, 40,3%) podawanego w trakcie posiłku osobom zdrowym. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 600 mg w trakcie wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego posiłku ekspozycja na alektynib i metabolit M4 wzrosła około 3-krotnie w porównaniu z podaniem na czczo (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Alektynib i jego główny metabolit M4 są w wysokim stopniu związane z białkami ludzkiego osocza (> 99%), niezależnie od stężenia substancji aktywnej. W warunkach in vitro , w stężeniach istotnych klinicznie, stosunek stężenia alektynibu i metabolitu M4 we krwi do stężenia w osoczu wyniósł odpowiednio 2,64 oraz 2,50.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) alektynibu po podaniu dożylnym wyniosła 475 L, co wskazuje na silną dystrybucję leku do tkanek. Na podstawie danych z badań in vitro wykazano, że alektynib nie jest substratem P-gp. Alektynib i metabolit M4 nie są substratami BCRP ani polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion-transportingpolypeptide, OATP) 1B1/B3. Metabolizm W badaniach in vitro dotyczących metabolizmu wykazano, że enzym CYP3A4 jest głównym izoenzymem CYP, odpowiadającym za metabolizm alektynibu oraz jego podstawowego metabolitu M4. Szacuje się, że odpowiada on za 40–50% metabolizmu alektynibu. Wyniki z badania równowagi masy u ludzi (ang. mass balance study) wykazały, że alektynib oraz metabolit M4 były głównymi krążącymi cząsteczkami w osoczu i stanowiły 76% całkowitej radioaktywności osocza. Średnia geometryczna stosunku metabolitu do związku macierzystego w stanie stacjonarnym wynosi 0,399.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych uczestników stwierdzono obecność metabolitu M1b, będącego metabolitem o mniejszym znaczeniu w warunkach in vitro oraz w osoczu człowieka. Powstawanie metabolitu M1b i jego pomniejszego izomeru M1a prawdopodobnie katalizowane jest przez połączenie izoenzymów CYP (w tym izoenzymów innych niż CYP3A) i enzymów dehydrogenazy aldehydowej. Badania in vitro wskazują, że ani alektynib ani jego główny czynny metabolit (M4) nie hamują aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, ani CYP2D6 przy klinicznie istotnych stężeniach. Alektynib nie hamował aktywności OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 lub OCT2 przy klinicznie istotnych stężeniach in vitro . Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym uczestnikom pojedynczej dawki alektynibu znakowanego węglem 14 C większość radioaktywności była wydalana z kałem (średni odzysk na poziomie 97,8%) z minimalnym wydalaniem z moczem (średni odzysk 0,46%). Z kałem wydalane było 84% i 5,8% dawki w postaci odpowiednio niezmienionego alektynibu lub metabolitu M4.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej ustalono, że klirens pozorny (CL/F) alektynibu wynosił 81,9 L/godz. Średnia geometryczna szacunkowego okresu połowicznej eliminacji alektynibu wyniosła 32,5 godziny. Odpowiednie wartości dla metabolitu M4 wyniosły 217 L/godz. Oraz 30,7 godziny. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów Zaburzenie czynności nerek Z moczem w postaci niezmienionej wydalane są znikome ilości alektynibu oraz czynnego metabolitu M4 (< 0,2% dawki). W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną ustalono, że ekspozycja na alektynib i metabolit M4 były zbliżone u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki alektynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności wątroby Ponieważ eliminacja alektynibu zachodzi w głównej mierze w drodze metabolizmu wątrobowego, zaburzenie czynności wątroby może prowadzić do wzrostu stężenia alektynibu i (lub) jego głównego metabolitu M4 w osoczu. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że ekspozycja na alektynib i metabolit M4 były zbliżone u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i prawidłową czynnością wątroby. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg alektynibu pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh), C max alektynibu nie zmieniło się a AUC inf zwiększyło się 2,2 razy w porównaniu z dobranymi zdrowymi osobnikami.Stężenie C max i AUC inf metabolitu M4 zmniejszały się o odpowiednio 39% i 34%, a łączna ekspozycja na alektynib oraz M4 (AUC inf ) zwiększała się 1,8 razy u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z dobranymi zdrowymi osobnikami.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu dotyczącym zaburzeń czynności wątroby włączono również grupę z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) i w tej grupie obserwowano nieznacznie większą ekspozycję na alektynib w porównaniu z dobranymi zdrowymi osobnikami. Osoby z grupy Child-Pugh B nie wykazywały jednak nieprawidłowego stężenia bilirubiny, albuminy lub czasu protrombinowego, co wskazuje, że mogą nie być w pełni reprezentatywne dla osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby o obniżonej zdolności metabolicznej. Wpływ wieku, masy ciała, rasy i płci Wiek, masa ciała, rasa lub płeć nie mają klinicznie znaczącego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na alektynib i M4. Zakres masy ciała pacjentów włączonych do badań klinicznych wynosił 36,9-123 kg. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów ze skrajnie dużą masą ciała (>130 kg) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości mających na celu ustalenie potencjału rakotwórczego alektynibu. Mutagenność Alektynib nie był mutagenny w warunkach in vitro w teście odwrotnej mutacji bakteryjnej (Ames), jednak indukował nieznaczne zwiększenie liczby aberracji w teście cytogenetycznym in vitro z wykorzystaniem komórek płuca chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Lung, CHL) w wariancie z aktywacją metaboliczną, a także mikrojąder w teście mikrojądrowym z użyciem szpiku kostnego szczura. Mikrojądra powstawały na skutek nieprawidłowej segregacji chromosomów (aneugeniczność), a nie klastogennego działania w odniesieniu do chromosomów. Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach w celu oceny wpływu alektynibu na płodność. W ogólnych badaniach toksykologicznych nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do męskich i żeńskich narządów rozrodczych.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania zostały przeprowadzone u szczurów oraz małp po ekspozycji nieprzekraczającej odpowiednio 2,6- i 0,5-krotności ekspozycji u ludzi, mierzonej w postaci wartości AUC przy zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę. Teratogenność U ciężarnych samic szczura i królika, alektynib wykazywał działanie toksyczne na zarodek lub płód. Alektynib podawany samicom szczura w dawce odpowiadającej 4,5-krotności ekspozycji u ludzi na podstawie wartości AUC, powodował poronienia, a w dawce odpowiadającej 2,7-krotności ekspozycji u ludzi na podstawie AUC skutkował spowolnieniem wzrostu płodu i opóźnieniem kostnienia, a także niewielkimi nieprawidłowościami narządowymi. U samic królika, alektynib w dawce odpowiadającej 2,9-krotności ekspozycji u ludzi na podstawie AUC po dawce takiej jak zalecana, powodował poronienia, spowolnienie wzrostu płodu i zwiększoną częstość występowania zmian w budowie układu kostnego. Inne Alektynib pochłania promieniowanie ultrafioletowe (UV) w zakresie 200–400 nm.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W jego przypadku wykazano potencjał wywoływania reakcji fototoksycznych w teście w warunkach in vitro z wykorzystaniem hodowli mysich fibroblastów poddawanych działaniu promieniowania UVA. W badaniach toksykologicznych u szczurów i małp obejmujących podanie dawek wielokrotnych, przy klinicznie istotnej ekspozycji, narządami docelowymi były między innymi układ erytroidalny, przewód pokarmowy oraz układ wątrobowo-żółciowy. Obserwowano nieprawidłową morfologię erytrocytów po ekspozycji wynoszącej co najmniej 10–60% ekspozycji u ludzi po zalecanej dawce (określonego na podstawie wartości AUC). Po ekspozycji wynoszącej co najmniej 20–120% ekspozycji u ludzi po zalecanej dawce (określonego na podstawie wartości AUC) u obu gatunków obserwowano rozszerzenie strefy proliferacji w błonie śluzowej układu pokarmowego.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów i (lub) małp po ekspozycji wynoszącej co najmniej 20–30% ekspozycji u ludzi po zalecanej dawce (określonego na podstawie wartości AUC) obserwowano zwiększenie aktywności wątrobowej fosfatazy zasadowej (ALP) oraz stężenia bilirubiny bezpośredniej, a także wakuolizację/degenerację/martwicę nabłonka przewodów żółciowych oraz powiększenie/martwicę ogniskową hepatocytów. W przypadku ekspozycji istotnej klinicznie u małp obserwowano łagodne działanie hipotensyjne.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Karboksymetyloceluloza Otoczka kapsułki Hypromeloza Karagenian Potasu chlorek Tytanu dwutlenek (E171) Skrobia kukurydziana Wosk karnauba Tusz drukarski Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Lak glinowy indygotyny (E132) Wosk karnauba Szelak bielony Monooleinian glicerolu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelki Przechowywać w oryginalnym opakowaniu i w szczelnie zamkniętej butelce, w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry aluminium/aluminium (PA/Aluminium/PVC/Aluminium) zawierające 8 kapsułek twardych Wielkość opakowania: 224 kapsułki twarde (4 opakowania po 56 kapsułek).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Butelka HDPE z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci oraz środkiem osuszającym. Wielkość opakowania: 240 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XALKORI 200 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg kryzotynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Biała nieprzezroczysta i różowa nieprzezroczysta kapsułka twarda, z nadrukiem “Pfizer” na wieczku oraz “CRZ 200” na korpusie.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania XALKORI jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim (z obecną rearanżacją w genie kinazy chłoniaka anaplastycznego) niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ALK-positive NSCLC, ang. Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem XALKORI powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie ALK Przy kwalifikacji pacjentów do leczenia produktem XALKORI konieczne jest wykonanie dokładnego i zwalidowanego testu w kierunku ALK (informacje o testach wykorzystywanych w badaniach, patrz punkt 5.1). Ocenę ALK-dodatniego NSCLC należy przeprowadzić w laboratoriach z udowodnionym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania produktu XALKORI to 250 mg dwa razy na dobę (500 mg na dobę), przyjmowane w sposób ciągły. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Po wystąpieniu obiektywnej progresji choroby u niektórych pacjentów można rozważyć przedłużenie leczenia, ale nie wykazano dodatkowych korzyści.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

W przypadku pominięcia dawki, produkt należy przyjąć jak najszybciej. Jeżeli pozostało mniej niż 6 godzin do następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym czasie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dostosowanie dawki W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji konieczna może być przerwa w stosowaniu produktu i (lub) zmniejszenie dawki. Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę produktu XALKORI należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku, gdy konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki można ją zmodyfikować do 250 mg raz na dobę, po uwzględnieniu indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki po wystąpieniu hematologicznych i niehematologicznych działań toksycznych podano w Tabelach 1 i 2. Tabela 1. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Hematologiczne działania toksyczne a

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAEb	Leczenie produktem XALKORI
Stopień 3.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do tego samego schematu dawkowania
Stopień 4.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęc

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

a Z wyjątkiem limfopenii. b National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). c W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku nawrotu stopnia 4. Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Niehematologiczne działania toksyczne

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAEa	Leczenie produktem XALKORI
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubinycałkowitej stopnia ≤ 1.	Odstawić do uzyskania stopnia  1. lub wartości początkowej, wówczas powrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 2., 3. lub 4. z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (przy braku cholestazylub hemolizy)	Na stałe odstawić
Zapalenie płuc jakiegokolwiek stopniac	Na stałe odstawić
Wydłużenie odstępu QTc stopnia 3.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
Wydłużenie odstępu QTc stopnia 4.	Na stałe odstawić

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). b W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku kolejnego nawrotu stopnia 3. lub 4. c Niezwiązane z progresją NSCLC, inną chorobą płuc, zakażeniem lub efektem naświetlań. Odstawić XALKORI w przypadku podejrzenia zapalenia płuc, odstawić produkt na stałe w przypadku rozpoznania zapalenia płuc związanego z leczeniem. Zaburzenia czynności wątroby XALKORI nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z przeprowadzonych badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AspAT lub AlAT > 2,5 x górna granica normy (GGN) lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem XALKORI należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz Tabela 2 oraz punkt 4.8). Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Najniższe stężenia (ang. trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny większy niż 90 ml/min) w badaniach A i B. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek (patrz punkt 5.2). Z tego względu nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, pozwalającej stwierdzić, czy odpowiedź na produkt różni się u nich w porównaniu z grupą młodszych pacjentów. Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) było w wieku 65 lat lub starszych. Z 261 pacjentów w badaniu B, 30 (11%) było w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę ograniczoną ilość danych w tej podgrupie pacjentów, nie można opracować zaleceń dotyczących dawkowania, do czasu uzyskania dodatkowych danych. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego XALKORI u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Nie należy ich kruszyć, rozpuszczać lub otwierać. Można je przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, gdyż mogą one powodować zwiększenie stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać stosowania ziela dziurawca zwyczajnego, gdyż może zmniejszać stężenie kryzotynibu w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenia parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8). Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów stopnia 2., 3. i 4. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Zapalenie płuc W badaniach klinicznych stosowanie produktu XALKORI wiązało się z rozwojem ciężkiego, zagrażającego życiu lub prowadzącego do zgonu zapalenia płuc, które wystąpiło u 4 z 386 pacjentów (1%) w badaniach A i B. Wszystkie obserwowane przypadki choroby wystąpiły w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia zapalenia płuc produkt XALKORI należy odstawić. Należy wykluczyć inne przyczyny zapalenia płuc oraz odstawić na stałe produkt XALKORI u pacjentów z zapaleniem płuc związanym z leczeniem (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Obserwowano wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowej (np. Torsade de Pointes ) lub nagłego zgonu. Ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być większe u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne oraz u pacjentów z występującą chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitów (np. wtórnymi do biegunki i wymiotów). XALKORI należy podawać ostrożnie pacjentom z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub predyspozycją do wydłużenia odstępu QTc, lub którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania produktu XALKORI u tych pacjentów należy rozważyć okresowe monitorowanie elektrokardiogramów i elektrolitów. Zalecenia dotyczące pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia wystąpiły u pacjentów w badaniu A i B. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.8). Interakcje lekowe Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A4 oraz substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone. Brak danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z rozpoznaniem ALK-dodatniego NSCLC innego niż gruczolakorak.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Kliniczna korzyść może być mniejsza w tej podgrupie pacjentów, co należy wziąć pod uwagę przed podjęciem decyzji dotyczącej indywidualnego leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Substancje, które mogą zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A może zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 150 mg kryzotynibu i ketokonazolu (200 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie systemowej ekspozycji na kryzotynib, przy wartościach AUC inf i C max kryzotynibu około 3,2 raza i 1,4 raza większych, odpowiednio, niż podczas podawania kryzotynibu w monoterapii. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (niektóre inhibitory proteaz, jak atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir oraz niektóre azolowe leki przeciwgrzybicze, jak itrakonazol, ketokonazol i worykonazol, niektóre makrolidy, np. klarytromycyna, telitromycyna oraz troleandomycyna).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy mogą także zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu i należy ich unikać (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu inhibitorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym. Substancje, które mogą zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu z ryfampicyną (w dawce dobowej 600 mg), silnego induktora CYP3A4, powodowało 82% i 69% zmniejszenie, odpowiednio, AUC inf i C max kryzotynibu, w porównaniu z kryzotynibem podawanym w monoterapii. Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi induktorami CYP3A może zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutynę, ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu induktorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Substancje, których stężenia w osoczu mogą być zmienione przez kryzotynib Po podaniu 250 mg kryzotynibu przez 28 dni dwa razy na dobę u pacjentów z nowotworem, AUC doustnego midazolamu było 3,7 razy większe niż przy stosowaniu midazolamu w monoterapii, co sugeruje, że kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania kryzotynibu z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym alfentanylem, cyzaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Badanie in vitro na ludzkich hepatocytach wskazuje, że kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, z wyjątkiem CYP3A4].

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Warto podkreślić, że skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może ulec zmianie. Nie ustalono wpływu hamującego kryzotynibu na UGT, a szczególnie na UGT1A1. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z substratami UGT, takimi jak paracetamol, morfina lub irynotekan. Na podstawie badania in vitro oczekuje się, że kryzotynib będzie hamował P-gp występującą w jelitach. Z tego względu podawanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny oraz indukować działania niepożądane. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne podczas podawania kryzotynibu z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Interakcje farmakodynamiczne W badaniach klinicznych podczas stosowania kryzotynibu obserwowano wydłużenie odstępu QT. Z tego względu należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą indukować Torsades de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne, itp.). W przypadku skojarzonego leczenia tymi produktami leczniczymi należy monitorować odstęp QT (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano bradykardię, dlatego podczas stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi produktami zwalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, beta-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflokiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną) należy zachować ostrożność z powodu ryzyka bradykardii.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby w czasie stosowania produktu XALKORI unikały zachodzenia w ciążę. W czasie terapii i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Ciąża XALKORI może uszkadzać płód podczas podawania kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących stosowania kryzotynibu u kobiet w ciąży. Tego produktu leczniczego nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie przyjmowania kryzotynibu, oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kryzotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z powodu możliwości szkodliwego działania na niemowlę, należy poradzić matkom, aby w czasie przyjmowania produktu XALKORI unikały karmienia piersią (patrz punkt 5.3). Płodność Na podstawie nieklinicznych wyników dotyczących bezpieczeństwa ustalono, że produkt XALKORI może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn XALKORI wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI mogą wystąpić zaburzenia widzenia, zawroty głowy lub zmęczenie (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej pochodzą z obserwacji ekspozycji na produkt XALKORI u 386 pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim NSCLC, którzy brali udział w dwóch, jednoramiennych badaniach klinicznych (badania A i B). Pacjenci otrzymywali początkową dawkę doustną 250 mg dwa razy na dobę przyjmowaną w sposób ciągły. Dane porównawcze dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3 podano częstość występowania działań niepożądanych, często zgłaszanych u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI. Większość działań niepożądanych miało nasilenie stopnia 1. lub 2. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, niezależnie od stopnia nasilenia (> 20%) występującymi w obu badaniach, były zaburzenia widzenia, nudności, biegunka, wymioty, obrzęk, zaparcie i zmęczenie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

(≥ 3%) występującymi w obu badaniach, było zwiększenie aktywności AlAT oraz neutropenia. Potencjalnie ciężkie działania niepożądane, tj. zapalenie płuc oraz wydłużenie odstępu QT, opisano w punkcie 4.4. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych było konieczne u 6% pacjentów w badaniu A i u 15% pacjentów w badaniu B. Odsetki związanych z leczeniem działań niepożądanych prowadzących do stałego odstawienia produktu, wynosiły 2% w badaniu A i 4% w badaniu B. Uwaga: kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( > 1/1000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej kategorii częstości, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach A a i B a

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, n (%)	Częstość b	(n=386)
Wszystkichstopni	Stopnia3./4.
Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNeutropenia LeukopeniaLimfopenia Niedokrwistość	Bardzo często CzęstoCzęsto Często	39 (10)17 (4)9 (2)6 (2)	26 (7)2 (<1)8 (2)1 (<1)
Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaZmniejszenie apetytuHipofosfatemia	Bardzo często Często	73 (19)10 (3)	0 (0)6 (2)
Zaburzenia układu nerwowegoNeuropatiac Zawroty głowyZaburzenia smaku	Bardzo często Bardzo częstoBardzo często	44 (11)59 (15)51 (13)	2 (<1)0 (0)0 (0)
Zaburzenia okaZaburzenia widzeniac	Bardzo często	225 (58)	1 (<1)
Zaburzenia sercaBradykardiac	Często	14 (4)	0 (0)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaZapalenie płuc	Często	4 (1)	4 (1)d
Zaburzenia żołądka i jelitWymioty Nudności Biegunka ZaparcieZaburzenia przełykuc Niestrawność	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często	157 (41)208 (54)160 (42)111 (29)24 (6)19 (5)	3 (<1)2 (<1)2 (<1)0 (0)0 (0)0 (0)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypka	Często	35 (9)	0 (0)
Zaburzenia nerek i dróg moczowychTorbiel nerkie	Niezbyt często	2 (<1)	1 (<1)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaZmęczeniecObrzękc	Bardzo często Bardzo często	86 (22)104 (27)	6 (2)0 (0)
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności AlAT Wydłużenie odstępu QT w EKG Zwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi	Bardzo często Często Często Często	53 (14)4 (1)38 (10)9 (2)	20 (5)2 (<1)7 (2)0 (0)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

a W badaniu A zastosowano kryteria opisujace działania niepożądane NCI (NCI CTCAE, ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 3.0, a w badaniu B NCI CTCAE wersja 4.0. b W oparciu o największą częstość pomiędzy badaniem A i badaniem B. c Obejmuje przypadki zgłaszane w obrębie grup objawów: obrzęk (obrzęk, obrzęk obwodowy), zaburzenia przełyku (choroba refluksowa, bolesne przełykanie, ból przełyku, wrzód przełyku, zapalenie przełyku, refluks przełykowy, dysfagia, dyskomfort w nadbrzuszu), neuropatia (neuralgia, neuropatia obwodowa, parestezje, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo- ruchowa, zaburzenia czucia), zaburzenia widzenia (podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia, męty w ciele szklistym), bradykardia (bradykardia, bradykardia zatokowa) oraz zmęczenie (astenia, zmęczenie). d W tym 1 zdarzenie stopnia 5. e W tym złożone torbiele nerek.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Należy monitorować testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów 2., 3. i 4. stopnia. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia, w tym podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia oraz męty w ciele szklistym wystąpiły u 76 (61%) pacjentów z badaniu A i u 149 (57%) pacjentów w badaniu B.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia oceniono jako łagodne (96%), umiarkowane (3%) i ciężkie (<1%), mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 15 i 6 dni, odpowiednio, w badaniu A i B. Żaden z pacjentów w badaniach A i B nie wymagał zmniejszenia dawki lub odstawienia na stałe leczenia kryzotynibem z powodu zaburzeń widzenia; jednakże u 1 pacjenta w badaniu A i u 3 pacjentów w badaniu B czasowo przerwano leczenie. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.2). Wpływ na żołądek i jelita Nudności, biegunka, wymioty i zaparcie były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego, a ich nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Leczenie wspomagające działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego może obejmować standardowe leczenie przeciwwymiotne i (lub) przeciwbiegunkowe lub podawanie leków przeczyszczających.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Wpływ na układ nerwowy Neuropatia zdefiniowana w tabeli 3, głównie neuropatia obwodowa , wystąpiła u 11 (9%) pacjentów w badaniu A i 33 (13%) pacjentów w badaniu B, a jej nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Zawroty głowy i zaburzenia smaku zgłaszano również bardzo często w tych badaniach, ale nasilenie tych zdarzeń oceniono na stopień 1. lub 2. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności AlAT 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie aktywności 3. i 4. stopnia było generalnie bezobjawowe i ustępowało po odstawieniu produktu. Pacjenci zwykle powracali do przyjmowania produktu w mniejszej dawce bez nawrotu nieprawidłowości; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia produktu na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT do wartości > 3 x GGN i stężenia bilirubiny całkowitej do wartości > 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej stwierdzono u 1 z 375 (< 0,5%) pacjentów z obu badań, u których dostępne były możliwe do oceny dane laboratoryjne. Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby, w tym aktywność AlAT, AspAT i stężenie całkowitej bilirubiny, dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz na miesiąc oraz w przypadku wskazań klinicznych, przy czym przy zwiększeniu parametrów 2., 3. i 4. stopnia, testy kontrolne należy powtarzać częściej. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Nieprawidłowości hematologicznych testów laboratoryjnych W badaniu A zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi 3. lub 4. stopnia obserwowano u pacjentów z częstością < 3%, a zmniejszenie liczby neutrofilów i limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością, odpowiednio, 10% i 14%.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

W badaniu B zmniejszenie liczby leukocytów stopnia 3. lub 4. obserwowano u pacjentów z częstością 3%, zmniejszenie liczby neutrofilów stopnia 3. lub 4. z częstością 9%, zmniejszenie liczby limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością 14%, a zmniejszenie liczby płytek krwi 3. lub 4. stopnia z częstością < 1%. Należy monitorować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub infekcji konieczne jest częstsze powtarzanie badań. Zalecenia dotyczące pacjentów z nieprawidłowymi wynikami hematologicznych badań laboratoryjnych, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano przypadków przedawkowania produktu XALKORI. Leczenie przedawkowania obejmuje ogólne leczenie wspomagające. Nie ma antidotum dla produktu XALKORI.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej, kod ATC: L01XE16. Mechanizm działania Kryzotynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych (tj. fuzji ALK i wybranych mutacji ALK). Kryzotynib jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, ang. Hepatocyte Growth Factor Receptor, c-Met). Kryzotynib wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK i c- Met w testach biochemicznych, oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy, fenotypy w testach komórkowych. Kryzotynib wykazywał silną i selektywną aktywność hamującą wzrost, oraz indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) lub amplifikacja locus genu ALK lub MET.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryzotynib wykazywał skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych (ksenogenicznych) przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK. Skuteczność przeciwnowotworowa kryzotynibu zależała od dawki i była skorelowana z farmakodynamiczną inhibicją fosforylacji białek fuzyjnych ALK (w tym EML4- ALK i NPM-ALK) w guzach in vivo . Badania kliniczne Zastosowanie produktu XALKORI w monoterapii w leczeniu ALK-dodatniego zaawansowanego NSCLC badano w dwóch wieloośrodkowych badaniach z pojedynczym ramieniem tj. bez grupy kontrolnej (badanie A [A8081001] oraz B [A8081005]). Z grupy pacjentów włączonych do tych badań, pacjenci opisani poniżej otrzymywali wcześniej systemową terapię z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w obu badaniach był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR, ang.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objective Response Rate) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST, ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do odpowiedzi guza na leczenie (TTR, ang. Time to Tumour Response), czas trwania odpowiedzi (DR, ang. Duration of Response), wskaźnik kontroli choroby (DCR, ang. Disease Control Rate), przeżycie bez progresji choroby (PFS, ang. Progression-Free Survival) oraz całkowite przeżycie (OS, ang. Overall Survival). Dane porównawcze dotyczące skuteczności pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Pacjenci otrzymywali 250 mg kryzotynibu doustnie dwa razy na dobę. Dane demograficzne i charakterystykę choroby w badaniach A i B podano w Tabeli 4. Tabela 4. Dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniach A i B

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Badanie An=125	Badanie Bn=261
Płeć, n (%)
Mężczyźni	63 (50)	119 (46)
Kobiety	62 (50)	142 (54)
Wiek (lata), n (%)
Mediana (zakres)	51 (21-79)	52 (24-82)
<65 lat	107 (86)	231 (89)
>65 lat	18 (14)	30 (11)
Rasa, n (%)
Biała	76 (61)	152 (58)
Czarna	5 (4)	8 (3)
Azjaci	37 (30)	96 (37)
Inna	7 (6)	5 (2)
Palenie tytoniu, n (%)
Nigdy	90 (72)	176 (67)
W przeszłości	34 (27)	73 (28)
Obecnie	1 (1)	12 (5)
Stadium choroby
Miejscowo zaawansowana	7 (6)	21 (8)
Z przerzutami	118 (94)	240 (92)
Klasyfikacja histologiczna
Gruczolakorak	122 (98)	242 (93)
Rak olbrzymiokomórkowy	1 (1)	4 (2)
Rak płaskonabłonkowy	1 (1)	3 (1)
Gruczolakorak płaskonabłonkowy	0 (0)	3 (1)
Inne	1 (1)	9 (3)
Stan wydolności ECOG wyjściowo, n (%)
0	40 (32)	67 (26)
1	69 (55)	147 (56)
2 – 3a	16 (13)	47 (18)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uprzednia radioterapiaNie TakNie podano	51 (41)74 (59)0 (0)	107 (41)153 (59)1 (1)
Uprzednia terapia systemowa zaawansowanej choroby
Liczba schematów stosowanych w chorobie zaawansowanej i
(lub) z przerzutami
0	0 (0)	0 (0)
1	47 (38)	27 (10)
2	31 (25)	90 (35)
≥3	47 (38)	144 (55)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Obejmuje 1 pacjenta ze stanem wydolności ECOG 1 w czasie badań przesiewowych, ale ze stanem wydolności 3 w punkcie wyjściowym. W badaniu A wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano na podstawie szeregu testów klinicznych. Stu dwudziestu pięciu pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym NSCLC ALK-dodatnim było włączonych do badania A w czasie zaprzestania zbierania danych (ang. the time of data cutoff). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 42 tygodnie. W badaniu B wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano za pomocą testu Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. Dwustu sześćdziesięciu jeden pacjentów z uprzednio leczonym zaawansowanym NSCLC ALK- dodatnim z badania B analizowano w czasie zaprzestania zbierania danych. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 25 tygodni.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główne dane dotyczące skuteczności z badań A i B podano w Tabeli 5. Tabela 5: Wyniki badania A i B dotyczące skuteczności w ALK-dodatnim zaawansowanym NSCLC

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Badanie A (n=125)	Badanie B (n=261)
ORRa [% (95% CI)]	60% (51%, 69%)	53% (47%, 60%)
TTR [mediana (zakres)]	7,9 tygodnie (2,1 tygodnie,39,6 tygodnie)	6,1 tygodnie (4,9 tygodnie,30,4 tygodnie)
DRb [mediana (95% CI)]	48,1 tygodnie (35,7tygodnie, 64,1 tygodnie)	42,9 tygodnie (36,1tygodnie, 49,7 tygodnie)
DCRcpo 8 tygodniach (badanie A) [% (95% CI)]; po 6 tygodniach (badanie B) [% (95% CI)]	84% (77%, 90%)	85% (80%, 89%)
PFSb [mediana (95% CI)]	9,2 miesięcy (7,3 miesięcy,12,7 miesięcy)	8,5 miesięcy (6,5 miesięcy,9,9 miesięcy)
Mediana OS	Nieosiągnięta	Nieosiągnięta
Prawdopodobieństwo OS po 12 miesiącachb[% (95% CI)]	72% (63%, 80%)	61% (49%, 71%)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Niemożliwa była ocena odpowiedzi u 4 pacjentów w badaniu A i u 6 pacjentów w badaniu B. b Oszacowanie metodą Kaplan-Meier. c Odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilną chorobą wg definicji RECIST po 8 tygodniach (badanie A) lub po 6 tygodniach (badanie B). Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są dane od 29 możliwych do oceny pacjentów z histologicznym rozpoznaniem NSCLC innymi niż gruczolakorak w badaniach A i B. Częściowe odpowiedzi obserwowano u 10 z tych pacjentów z ORR 31%, który był mniejszy niż ORR obserwowany w badaniu A (60%) i badaniu B (53%). Porównanie ORR w tej podgrupie pacjentów z NSCLC leczonych standardową chemioterapią nie jest jeszcze dostępne (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i więcej, która pozwoliłaby stwierdzić, czy odpowiedź na leczenie różni się u nich w porównaniu z grupą osób młodszych.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) miało 65 lat i więcej. Z 261 pacjentów w badaniu B 30 (11%) miało 65 lat i więcej. W żadnym z badań nie brali udziału pacjenci w wieku 85 lat i starsi. Pacjenci z przerzutami do mózgu Do badania B włączono dwudziestu pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, których nie poddawano radioterapii, z czego u 17 możliwa była ocena odpowiedzi zarówno w obrębie mózgu (przerzutów do mózgu), jak i systemowej odpowiedzi guza. U ośmiu (47%) z tych 17 pacjentów odpowiedzi ze strony przerzutów były podobne lub lepsze od systemowej odpowiedzi guza, u 2 (25%) stwierdzono całkowitą odpowiedź ze strony przerzutów do mózgu. U dziewięciu (53%) z tych 17 pacjentów systemowa odpowiedź guza była lepsza niż ze strony przerzutów do mózgu, u 8 (89%) przerzuty do mózgu były stabilne w co najmniej 3 ocenach guza.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego XALKORI we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z NSCLC. Rak płuca znajduje się na liście chorób, w których uchylono obowiązek badania produktów leczniczych u dzieci i młodzieży, ponieważ choroba ta zazwyczaj nie występuje u dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego, w tym wyniki badania porównawczego wobec standardowej chemioterapii (pemetreksed lub docetaksel) we wskazaniu. Europejska Agencja Leków dokona co najmniej raz w roku przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo kryzotynib wchłania się osiągając maksymalne stężenia w czasie 4 do 6 godzin (mediana). Podczas podawania dwa razy na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 15 dni. Bezwzględną biodostępność kryzotynibu oceniono na 43% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 250 mg. Posiłki wysokotłuszczowe zmniejszały AUC inf i C max kryzotynibu o około 14% po podaniu pojedynczej dawki 250 mg zdrowym ochotnikom. Kryzotynib można podawać z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 2.1). Dystrybucja Geometryczna średnia objętość dystrybucji kryzotynibu wynosiła 1772 l po dożylnym podaniu dawki 50 mg, co wskazuje na intensywną dystrybucję produktu leczniczego z osocza do tkanek. Wiązanie kryzotynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi 91% i nie zależy od stężenia produktu leczniczego. Badania in vitro sugerują, że kryzotynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Badania in vitro wykazały, że CYP3A4/5 były głównymi enzymami zaangażowanymi w klirens metaboliczny kryzotynibu. Głównymi szlakami metabolicznymi u ludzi była oksydacja pierścienia piperydyny do laktamu kryzotynibu oraz O-dealkilacja, z następczą koniugacją fazy 2 O-dealkilowanych metabolitów. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że kryzotynib jest zależnym od czasu inhibitorem CYP3A (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wskazywały, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu inhibicji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6, są mało prawdopodobne. Badanie in vitro na hepatocytach ludzkich wskazało, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu indukcji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2 lub CYP3A, są mało prawdopodobne.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże nie można wykluczyć możliwości zależnej od kryzotynibu indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1] (patrz punkt 4.5). Eliminacja Po podaniu pojedynczych dawek kryzotynibu okres półtrwania leku w osoczu pacjentów wynosił 42 godziny. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu znakowanego radioaktywnie 63% i 22% podanej dawki stwierdzano, odpowiednio, w kale i moczu. Około 53% i 2,3% podanej dawki kryzotynibu pojawiało się w postaci niezmienionej, odpowiednio, w kale i moczu. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami transporterów Kryzotynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp) in vitro . Z tego względu kryzotynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są substratami P-gp (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kryzotynib w stężeniach terapeutycznych u ludzi nie hamuje wychwytu wątrobowego białek transportowych OATP1B1 lub OATP1B3 w warunkach in vitro . Z tego względu kliniczne interakcje międzylekowe, zachodzące w wyniku hamowania wychwytu wątrobowego produktów leczniczych, które są substratami dla tych transporterów, są mało prawdopodobne. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Niewydolność wątroby Kryzotynibu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT > 2,5 x GGN lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem całkowitej bilirubiny > 1,5 x GGN (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min). Najmniejsze stężenia (ang.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ponad 90 ml/min) w badaniach A i B. Nie są dostępne dane u pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek. Z tego względu nie można określić formalnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Po podawaniu 250 mg dwa razy na dobę C max i AUC τ kryzotynibu w stanie stacjonarnym u Azjatów były, odpowiednio, 1,57- (90% CI: 1,16-2,13) i 1,50- (90% CI: 1,10-2,04) raza większe niż u nie- Azjatów. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane w tej podgrupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1). Wpływ wieku na farmakokinetykę kryzotynibu nie był formalnie oceniany. Elektrofizjologia serca Potencjalne wydłużenie odstępu QT pod wpływem kryzotynibu oceniano u wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali kryzotynib w dawce 250 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykonywano seryjne zapisy EKG w trzech powtórzeniach po podaniu pojedynczej dawki oraz w stanie stacjonarnym w celu oceny wpływu kryzotynibu na odstępy QT. U czterech z 382 pacjentów (1,0%) stwierdzono QTcF (odstęp QT skorygowany metodą Fridericia) ≥ 500 ms, a u 15 z 364 pacjentów (4,1%) wydłużenie od wartości wyjściowej QTcF ≥ 60 ms, w automatycznej ocenie zapisu EKG z urządzenia. Analiza tendencji centralnej danych QTcF wykazała, że największa górna granica dwustronnego przedziału ufności (90% CI) dla QTcF wynosiła < 15 ms w punktach czasowych określonych w protokole. Analiza farmakokinetyczna/farmakodynamiczna sugerowała związek pomiędzy stężeniem kryzotynibu w osoczu a QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwających do 3 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym produktu leczniczego u szczurów i psów obserwowane efekty w głównych narządach docelowych dotyczyły układu pokarmowego (wymioty, zmiany stolca, zaparcie), układu krwiotwórczego (zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego), układu krążenia (mieszany blok kanałów jonowych, zwolnienie czynności serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie LVEDP, wydłużenie odstępów QRS i PR oraz osłabienie kurczliwości miokardium), oraz układu rozrodczego (degeneracja spermatocytów w jądrze w okresie pachytenu, martwica pojedynczych komórek w pęcherzykach jajnika). Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych, NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był albo subterapeutyczny, albo osiągał poziom do 5 razy przewyższający ekspozycję kliniczną u ludzi, na podstawie AUC.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Inne wyniki obejmowały wpływ na wątrobę (zwiększenie aktywności transaminaz) i funkcję siatkówki, oraz możliwość fosfolipidozy w wielu narządach bez skorelowanych działań toksycznych. Kryzotynib nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście odwrotnej mutacji u bakterii (Ames). Kryzotynib wykazywał aneugeniczność w teście mikrojądrowym in vitro w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz w teście abberacji chromosomów limfocytów ludzkich in vitro . Niewielki wzrost strukturalnych abberacji chromosomalnych w stężeniach cytotoksycznych obserwowano w ludzkich limfocytach. Na podstawie AUC stwierdzono, że poziom NOAEL dla aneugeniczności około 4-razy przewyższał kliniczną ekspozycję u ludzi. Nie prowadzono badań działania rakotwórczego kryzotynibu. Nie prowadzono specyficznych badań z kryzotynibem u zwierząt w celu oceny wpływu na płodność; jednakże na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów uważa się, że kryzotynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowany wpływ na układ rozrodczy męski obejmował degenerację spermatocytów w jądrach w stadium pachytenu u szczurów, otrzymujących ≥ 50 mg/kg/dobę przez 28 dni (ekspozycja około 2 razy przewyższająca kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Obserwowany wpływ na żeński układ rozrodczy obejmował martwicę pojedynczych komórek pęcherzyków jajnikowych szczurów otrzymujących dawkę 500 mg/kg/dobę przez 3 dni. Nie wykazano, aby kryzotynib wykazywał teratogenne działanie u ciężarnych szczurów lub królików. Utraty zarodka po implantacji zwiększały się po dawkach ≥ 50 mg/kg/dobę (przewyższających około 0,8 razy AUC w zalecanej dawce u ludzi) u szczurów, a zmniejszoną masę ciała płodów uznano za działanie niepożądane u szczurów i królików po dawkach, odpowiednio, 200 i 60 mg/kg/dobę (przewyższających 2 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U niedojrzałych szczurów obserwowano zmniejszone tworzenie kości w rosnących kościach długich po dawce kryzotynibu 150 mg/kg/dobę, podawanej raz na dobę przez 28 dni (przewyższającej około 7 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Inne działania toksyczne, budzące wątpliwości w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży, nie były oceniane u młodych zwierząt. Wyniki badania fototoksyczności in vitro wykazały, że kryzotynib może wykazywać potencjał fototoksyczny.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do oznakowania Szelak Glikol propylenowy Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki HDPE z zamknięciem z polipropylenu zawierające 60 kapsułek twardych. Blistry z folii PCV zawierające 10 kapsułek twardych. Każde pudełko zawiera 60 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XALKORI 250 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg kryzotynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Różowa nieprzezroczysta kapsułka twarda, z nadrukiem “Pfizer” na wieczku oraz “CRZ 250” na korpusie.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania XALKORI jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim (z obecną rearanżacją w genie kinazy chłoniaka anaplastycznego) niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ALK-positive NSCLC, ang. Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem XALKORI powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie ALK Przy kwalifikacji pacjentów do leczenia produktem XALKORI konieczne jest wykonanie dokładnego i zwalidowanego testu w kierunku ALK (informacje o testach wykorzystywanych w badaniach, patrz punkt 5.1). Ocenę ALK-dodatniego NSCLC należy przeprowadzić w laboratoriach z udowodnionym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania produktu XALKORI to 250 mg dwa razy na dobę (500 mg na dobę), przyjmowane w sposób ciągły. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Po wystąpieniu obiektywnej progresji choroby u niektórych pacjentów można rozważyć przedłużenie leczenia, ale nie wykazano dodatkowych korzyści.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

W przypadku pominięcia dawki, produkt należy przyjąć jak najszybciej. Jeżeli pozostało mniej niż 6 godzin do następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym czasie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dostosowanie dawki W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji konieczna może być przerwa w stosowaniu produktu i (lub) zmniejszenie dawki. Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę produktu XALKORI należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku, gdy konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki można ją zmodyfikować do 250 mg raz na dobę, po uwzględnieniu indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki po wystąpieniu hematologicznych i niehematologicznych działań toksycznych podano w Tabelach 1 i 2. Tabela 1. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Hematologiczne działania toksyczne a

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAEb	Leczenie produktem XALKORI
Stopień 3.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do tego samego schematu dawkowania
Stopień 4.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęc

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

a Z wyjątkiem limfopenii. b National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). c W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku nawrotu stopnia 4. Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Niehematologiczne działania toksyczne

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAEa	Leczenie produktem XALKORI
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubinycałkowitej stopnia ≤ 1.	Odstawić do uzyskania stopnia  1. lub wartości początkowej, wówczas powrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 2., 3. lub 4. z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (przy braku cholestazylub hemolizy)	Na stałe odstawić
Zapalenie płuc jakiegokolwiek stopniac	Na stałe odstawić
Wydłużenie odstępu QTc stopnia 3.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
Wydłużenie odstępu QTc stopnia 4.	Na stałe odstawić

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). b W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku kolejnego nawrotu stopnia 3. lub 4. c Niezwiązane z progresją NSCLC, inną chorobą płuc, zakażeniem lub efektem naświetlań. Odstawić XALKORI w przypadku podejrzenia zapalenia płuc, odstawić produkt na stałe w przypadku rozpoznania zapalenia płuc związanego z leczeniem. Zaburzenia czynności wątroby XALKORI nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z przeprowadzonych badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AspAT lub AlAT > 2,5 x górna granica normy (GGN) lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem XALKORI należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz Tabela 2 oraz punkt 4.8). Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Najniższe stężenia (ang. trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny większy niż 90 ml/min) w badaniach A i B. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek (patrz punkt 5.2). Z tego względu nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, pozwalającej stwierdzić, czy odpowiedź na produkt różni się u nich w porównaniu z grupą młodszych pacjentów. Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) było w wieku 65 lat lub starszych. Z 261 pacjentów w badaniu B, 30 (11%) było w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę ograniczoną ilość danych w tej podgrupie pacjentów, nie można opracować zaleceń dotyczących dawkowania, do czasu uzyskania dodatkowych danych. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego XALKORI u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Nie należy ich kruszyć, rozpuszczać lub otwierać. Można je przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, gdyż mogą one powodować zwiększenie stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać stosowania ziela dziurawca zwyczajnego, gdyż może zmniejszać stężenie kryzotynibu w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenia parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8). Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów stopnia 2., 3. i 4. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Zapalenie płuc W badaniach klinicznych stosowanie produktu XALKORI wiązało się z rozwojem ciężkiego, zagrażającego życiu lub prowadzącego do zgonu zapalenia płuc, które wystąpiło u 4 z 386 pacjentów (1%) w badaniach A i B. Wszystkie obserwowane przypadki choroby wystąpiły w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów, czy nie wystąpią u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia zapalenia płuc produkt XALKORI należy odstawić. Należy wykluczyć inne przyczyny zapalenia płuc oraz odstawić na stałe produkt XALKORI u pacjentów z zapaleniem płuc związanym z leczeniem (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Obserwowano wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowej (np. Torsade de Pointes ) lub nagłego zgonu. Ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być większe u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne oraz u pacjentów z występującą chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitów (np. wtórnymi do biegunki i wymiotów). XALKORI należy podawać ostrożnie pacjentom z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub predyspozycją do wydłużenia odstępu QTc, lub którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania produktu XALKORI u tych pacjentów należy rozważyć okresowe monitorowanie elektrokardiogramów i elektrolitów. Zalecenia dotyczące pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia wystąpiły u pacjentów w badaniu A i B. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.8). Interakcje lekowe Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A4 oraz substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone. Brak danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z rozpoznaniem ALK-dodatniego NSCLC innego niż gruczolakorak.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Kliniczna korzyść może być mniejsza w tej podgrupie pacjentów, co należy wziąć pod uwagę przed podjęciem decyzji dotyczącej indywidualnego leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Substancje, które mogą zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A może zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 150 mg kryzotynibu i ketokonazolu (200 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie systemowej ekspozycji na kryzotynib, przy wartościach AUC inf i C max kryzotynibu około 3,2 raza i 1,4 raza większych, odpowiednio, niż podczas podawania kryzotynibu w monoterapii. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (niektóre inhibitory proteaz, jak atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir oraz niektóre azolowe leki przeciwgrzybicze, jak itrakonazol, ketokonazol i worykonazol, niektóre makrolidy, np. klarytromycyna, telitromycyna oraz troleandomycyna).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Interakcje

Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy mogą także zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu i należy ich unikać (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu inhibitorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym. Substancje, które mogą zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu z ryfampicyną (w dawce dobowej 600 mg), silnego induktora CYP3A4, powodowało 82% i 69% zmniejszenie, odpowiednio, AUC inf i C max kryzotynibu, w porównaniu z kryzotynibem podawanym w monoterapii. Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi induktorami CYP3A może zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutynę, ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu induktorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Interakcje

Substancje, których stężenia w osoczu mogą być zmienione przez kryzotynib Po podaniu 250 mg kryzotynibu przez 28 dni dwa razy na dobę u pacjentów z nowotworem, AUC doustnego midazolamu było 3,7 razy większe niż przy stosowaniu midazolamu w monoterapii, co sugeruje, że kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania kryzotynibu z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym alfentanylem, cyzaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Badanie in vitro na ludzkich hepatocytach wskazuje, że kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, z wyjątkiem CYP3A4].

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Interakcje

Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Warto podkreślić, że skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może ulec zmianie. Nie ustalono wpływu hamującego kryzotynibu na UGT, a szczególnie na UGT1A1. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z substratami UGT, takimi jak paracetamol, morfina lub irynotekan. Na podstawie badania in vitro oczekuje się, że kryzotynib będzie hamował P-gp występującą w jelitach. Z tego względu podawanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny oraz indukować działania niepożądane. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne podczas podawania kryzotynibu z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Interakcje

Interakcje farmakodynamiczne W badaniach klinicznych podczas stosowania kryzotynibu obserwowano wydłużenie odstępu QT. Z tego względu należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą indukować Torsades de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne, itp.). W przypadku skojarzonego leczenia tymi produktami leczniczymi należy monitorować odstęp QT (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano bradykardię, dlatego podczas stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi produktami zwalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, beta-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflokiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną) należy zachować ostrożność z powodu ryzyka bradykardii.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby w czasie stosowania produktu XALKORI unikały zachodzenia w ciążę. W czasie terapii i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Ciąża XALKORI może uszkadzać płód podczas podawania kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących stosowania kryzotynibu u kobiet w ciąży. Tego produktu leczniczego nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie przyjmowania kryzotynibu, oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kryzotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z powodu możliwości szkodliwego działania na niemowlę, należy poradzić matkom, aby w czasie przyjmowania produktu XALKORI unikały karmienia piersią (patrz punkt 5.3). Płodność Na podstawie nieklinicznych wyników dotyczących bezpieczeństwa ustalono, że produkt XALKORI może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn XALKORI wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI mogą wystąpić zaburzenia widzenia, zawroty głowy lub zmęczenie (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej pochodzą z obserwacji ekspozycji na produkt XALKORI u 386 pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim NSCLC, którzy brali udział w dwóch, jednoramiennych badaniach klinicznych (badania A i B). Pacjenci otrzymywali początkową dawkę doustną 250 mg dwa razy na dobę przyjmowaną w sposób ciągły. Dane porównawcze dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3 podano częstość występowania działań niepożądanych, często zgłaszanych u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI. Większość działań niepożądanych miało nasilenie stopnia 1. lub 2. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, niezależnie od stopnia nasilenia (> 20%) występującymi w obu badaniach, były zaburzenia widzenia, nudności, biegunka, wymioty, obrzęk, zaparcie i zmęczenie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

(≥ 3%) występującymi w obu badaniach, było zwiększenie aktywności AlAT oraz neutropenia. Potencjalnie ciężkie działania niepożądane, tj. zapalenie płuc oraz wydłużenie odstępu QT, opisano w punkcie 4.4. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych było konieczne u 6% pacjentów w badaniu A i u 15% pacjentów w badaniu B. Odsetki związanych z leczeniem działań niepożądanych prowadzących do stałego odstawienia produktu, wynosiły 2% w badaniu A i 4% w badaniu B. Uwaga: kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( > 1/1000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej kategorii częstości, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach A a i B a

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, n (%)	Częstość b	(n=386)
Wszystkichstopni	Stopnia3./4.
Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNeutropenia LeukopeniaLimfopenia Niedokrwistość	Bardzo często CzęstoCzęsto Często	39 (10)17 (4)9 (2)6 (2)	26 (7)2 (<1)8 (2)1 (<1)
Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaZmniejszenie apetytuHipofosfatemia	Bardzo często Często	73 (19)10 (3)	0 (0)6 (2)
Zaburzenia układu nerwowegoNeuropatiac Zawroty głowyZaburzenia smaku	Bardzo często Bardzo częstoBardzo często	44 (11)59 (15)51 (13)	2 (<1)0 (0)0 (0)
Zaburzenia okaZaburzenia widzeniac	Bardzo często	225 (58)	1 (<1)
Zaburzenia sercaBradykardiac	Często	14 (4)	0 (0)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaZapalenie płuc	Często	4 (1)	4 (1)d
Zaburzenia żołądka i jelitWymioty Nudności Biegunka ZaparcieZaburzenia przełykuc Niestrawność	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często	157 (41)208 (54)160 (42)111 (29)24 (6)19 (5)	3 (<1)2 (<1)2 (<1)0 (0)0 (0)0 (0)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypka	Często	35 (9)	0 (0)
Zaburzenia nerek i dróg moczowychTorbiel nerkie	Niezbyt często	2 (<1)	1 (<1)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaZmęczeniecObrzękc	Bardzo często Bardzo często	86 (22)104 (27)	6 (2)0 (0)
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności AlAT Wydłużenie odstępu QT w EKG Zwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi	Bardzo często Często Często Często	53 (14)4 (1)38 (10)9 (2)	20 (5)2 (<1)7 (2)0 (0)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

a W badaniu A zastosowano kryteria opisujace działania niepożądane NCI (NCI CTCAE, ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 3.0, a w badaniu B NCI CTCAE wersja 4.0. b W oparciu o największą częstość pomiędzy badaniem A i badaniem B. c Obejmuje przypadki zgłaszane w obrębie grup objawów: obrzęk (obrzęk, obrzęk obwodowy), zaburzenia przełyku (choroba refluksowa, bolesne przełykanie, ból przełyku, wrzód przełyku, zapalenie przełyku, refluks przełykowy, dysfagia, dyskomfort w nadbrzuszu), neuropatia (neuralgia, neuropatia obwodowa, parestezje, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo- ruchowa, zaburzenia czucia), zaburzenia widzenia (podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia, męty w ciele szklistym), bradykardia (bradykardia, bradykardia zatokowa) oraz zmęczenie (astenia, zmęczenie). d W tym 1 zdarzenie stopnia 5. e W tym złożone torbiele nerek.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Należy monitorować testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów 2., 3. i 4. stopnia. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia, w tym podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia oraz męty w ciele szklistym wystąpiły u 76 (61%) pacjentów z badaniu A i u 149 (57%) pacjentów w badaniu B.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia oceniono jako łagodne (96%), umiarkowane (3%) i ciężkie (<1%), mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 15 i 6 dni, odpowiednio, w badaniu A i B. Żaden z pacjentów w badaniach A i B nie wymagał zmniejszenia dawki lub odstawienia na stałe leczenia kryzotynibem z powodu zaburzeń widzenia; jednakże u 1 pacjenta w badaniu A i u 3 pacjentów w badaniu B czasowo przerwano leczenie. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.2). Wpływ na żołądek i jelita Nudności, biegunka, wymioty i zaparcie były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego, a ich nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Leczenie wspomagające działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego może obejmować standardowe leczenie przeciwwymiotne i (lub) przeciwbiegunkowe lub podawanie leków przeczyszczających.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Wpływ na układ nerwowy Neuropatia zdefiniowana w tabeli 3, głównie neuropatia obwodowa , wystąpiła u 11 (9%) pacjentów w badaniu A i 33 (13%) pacjentów w badaniu B, a jej nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Zawroty głowy i zaburzenia smaku zgłaszano również bardzo często w tych badaniach, ale nasilenie tych zdarzeń oceniono na stopień 1. lub 2. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności AlAT 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie aktywności 3. i 4. stopnia było generalnie bezobjawowe i ustępowało po odstawieniu produktu. Pacjenci zwykle powracali do przyjmowania produktu w mniejszej dawce bez nawrotu nieprawidłowości; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia produktu na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT do wartości > 3 x GGN i stężenia bilirubiny całkowitej do wartości > 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej stwierdzono u 1 z 375 (< 0,5%) pacjentów z obu badań, u których dostępne były możliwe do oceny dane laboratoryjne. Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby, w tym aktywność AlAT, AspAT i stężenie całkowitej bilirubiny, dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz na miesiąc oraz w przypadku wskazań klinicznych, przy czym przy zwiększeniu parametrów 2., 3. i 4. stopnia, testy kontrolne należy powtarzać częściej. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Nieprawidłowości hematologicznych testów laboratoryjnych W badaniu A zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi 3. lub 4. stopnia obserwowano u pacjentów z częstością < 3%, a zmniejszenie liczby neutrofilów i limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością, odpowiednio, 10% i 14%.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

W badaniu B zmniejszenie liczby leukocytów stopnia 3. lub 4. obserwowano u pacjentów z częstością 3%, zmniejszenie liczby neutrofilów stopnia 3. lub 4. z częstością 9%, zmniejszenie liczby limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością 14%, a zmniejszenie liczby płytek krwi 3. lub 4. stopnia z częstością < 1%. Należy monitorować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub infekcji konieczne jest częstsze powtarzanie badań. Zalecenia dotyczące pacjentów z nieprawidłowymi wynikami hematologicznych badań laboratoryjnych, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano przypadków przedawkowania produktu XALKORI. Leczenie przedawkowania obejmuje ogólne leczenie wspomagające. Nie ma antidotum dla produktu XALKORI.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej, kod ATC: L01XE16. Mechanizm działania Kryzotynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych (tj. fuzji ALK i wybranych mutacji ALK). Kryzotynib jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, ang. Hepatocyte Growth Factor Receptor, c-Met). Kryzotynib wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK i c- Met w testach biochemicznych, oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy, fenotypy w testach komórkowych. Kryzotynib wykazywał silną i selektywną aktywność hamującą wzrost, oraz indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) lub amplifikacja locus genu ALK lub MET.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryzotynib wykazywał skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych (ksenogenicznych) przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK. Skuteczność przeciwnowotworowa kryzotynibu zależała od dawki i była skorelowana z farmakodynamiczną inhibicją fosforylacji białek fuzyjnych ALK (w tym EML4- ALK i NPM-ALK) w guzach in vivo . Badania kliniczne Zastosowanie produktu XALKORI w monoterapii w leczeniu ALK-dodatniego zaawansowanego NSCLC badano w dwóch wieloośrodkowych badaniach z pojedynczym ramieniem tj. bez grupy kontrolnej (badanie A [A8081001] oraz B [A8081005]). Z grupy pacjentów włączonych do tych badań, pacjenci opisani poniżej otrzymywali wcześniej systemową terapię z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w obu badaniach był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR, ang.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objective Response Rate) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST, ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do odpowiedzi guza na leczenie (TTR, ang. Time to Tumour Response), czas trwania odpowiedzi (DR, ang. Duration of Response), wskaźnik kontroli choroby (DCR, ang. Disease Control Rate), przeżycie bez progresji choroby (PFS, ang. Progression-Free Survival) oraz całkowite przeżycie (OS, ang. Overall Survival). Dane porównawcze dotyczące skuteczności pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Pacjenci otrzymywali 250 mg kryzotynibu doustnie dwa razy na dobę. Dane demograficzne i charakterystykę choroby w badaniach A i B podano w Tabeli 4. Tabela 4. Dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniach A i B

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Badanie An=125	Badanie Bn=261
Płeć, n (%)
Mężczyźni	63 (50)	119 (46)
Kobiety	62 (50)	142 (54)
Wiek (lata), n (%)
Mediana (zakres)	51 (21-79)	52 (24-82)
<65 lat	107 (86)	231 (89)
>65 lat	18 (14)	30 (11)
Rasa, n (%)
Biała	76 (61)	152 (58)
Czarna	5 (4)	8 (3)
Azjaci	37 (30)	96 (37)
Inna	7 (6)	5 (2)
Palenie tytoniu, n (%)
Nigdy	90 (72)	176 (67)
W przeszłości	34 (27)	73 (28)
Obecnie	1 (1)	12 (5)
Stadium choroby
Miejscowo zaawansowana	7 (6)	21 (8)
Z przerzutami	118 (94)	240 (92)
Klasyfikacja histologiczna
Gruczolakorak	122 (98)	242 (93)
Rak olbrzymiokomórkowy	1 (1)	4 (2)
Rak płaskonabłonkowy	1 (1)	3 (1)
Gruczolakorak płaskonabłonkowy	0 (0)	3 (1)
Inne	1 (1)	9 (3)
Stan wydolności ECOG wyjściowo, n (%)
0	40 (32)	67 (26)
1	69 (55)	147 (56)
2 – 3a	16 (13)	47 (18)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uprzednia radioterapiaNie TakNie podano	51 (41)74 (59)0 (0)	107 (41)153 (59)1 (1)
Uprzednia terapia systemowa zaawansowanej choroby
Liczba schematów stosowanych w chorobie zaawansowanej i
(lub) z przerzutami
0	0 (0)	0 (0)
1	47 (38)	27 (10)
2	31 (25)	90 (35)
≥3	47 (38)	144 (55)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Obejmuje 1 pacjenta ze stanem wydolności ECOG 1 w czasie badań przesiewowych, ale ze stanem wydolności 3 w punkcie wyjściowym. W badaniu A wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano na podstawie szeregu testów klinicznych. Stu dwudziestu pięciu pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym NSCLC ALK-dodatnim było włączonych do badania A w czasie zaprzestania zbierania danych (ang. the time of data cutoff). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 42 tygodnie. W badaniu B wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano za pomocą testu Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. Dwustu sześćdziesięciu jeden pacjentów z uprzednio leczonym zaawansowanym NSCLC ALK- dodatnim z badania B analizowano w czasie zaprzestania zbierania danych. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 25 tygodni.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główne dane dotyczące skuteczności z badań A i B podano w Tabeli 5. Tabela 5: Wyniki badania A i B dotyczące skuteczności w ALK-dodatnim zaawansowanym NSCLC

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Badanie A (n=125)	Badanie B (n=261)
ORRa [% (95% CI)]	60% (51%, 69%)	53% (47%, 60%)
TTR [mediana (zakres)]	7,9 tygodnie (2,1 tygodnie,39,6 tygodnie)	6,1 tygodnie (4,9 tygodnie,30,4 tygodnie)
DRb [mediana (95% CI)]	48,1 tygodnie (35,7tygodnie, 64,1 tygodnie)	42,9 tygodnie (36,1tygodnie, 49,7 tygodnie)
DCRcpo 8 tygodniach (badanie A) [% (95% CI)]; po 6 tygodniach (badanie B) [% (95% CI)]	84% (77%, 90%)	85% (80%, 89%)
PFSb [mediana (95% CI)]	9,2 miesięcy (7,3 miesięcy,12,7 miesięcy)	8,5 miesięcy (6,5 miesięcy,9,9 miesięcy)
Mediana OS	Nieosiągnięta	Nieosiągnięta
Prawdopodobieństwo OS po 12 miesiącachb[% (95% CI)]	72% (63%, 80%)	61% (49%, 71%)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Niemożliwa była ocena odpowiedzi u 4 pacjentów w badaniu A i u 6 pacjentów w badaniu B. b Oszacowanie metodą Kaplan-Meier. c Odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilną chorobą wg definicji RECIST po 8 tygodniach (badanie A) lub po 6 tygodniach (badanie B). Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są dane od 29 możliwych do oceny pacjentów z histologicznym rozpoznaniem NSCLC innymi niż gruczolakorak w badaniach A i B. Częściowe odpowiedzi obserwowano u 10 z tych pacjentów z ORR 31%, który był mniejszy niż ORR obserwowany w badaniu A (60%) i badaniu B (53%). Porównanie ORR w tej podgrupie pacjentów z NSCLC leczonych standardową chemioterapią nie jest jeszcze dostępne (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i więcej, która pozwoliłaby stwierdzić, czy odpowiedź na leczenie różni się u nich w porównaniu z grupą osób młodszych.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) miało 65 lat i więcej. Z 261 pacjentów w badaniu B 30 (11%) miało 65 lat i więcej. W żadnym z badań nie brali udziału pacjenci w wieku 85 lat i starsi. Pacjenci z przerzutami do mózgu Do badania B włączono dwudziestu pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, których nie poddawano radioterapii, z czego u 17 możliwa była ocena odpowiedzi zarówno w obrębie mózgu ( przerzutów do mózgu), jak i systemowej odpowiedzi guza. U ośmiu (47%) z tych 17 pacjentów odpowiedzi ze strony przerzutów były podobne lub lepsze od systemowej odpowiedzi guza, u 2 (25%) stwierdzono całkowitą odpowiedź ze strony przerzutów do mózgu. U dziewięciu (53%) z tych 17 pacjentów systemowa odpowiedź guza była lepsza niż ze strony przerzutów do mózgu, u 8 (89%) przerzuty do mózgu były stabilne w co najmniej 3 ocenach guza.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego XALKORI we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z NSCLC. Rak płuca znajduje się na liście chorób, w których uchylono obowiązek badania produktów leczniczych u dzieci i młodzieży, ponieważ choroba ta zazwyczaj nie występuje u dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego, w tym wyniki badania porównawczego wobec standardowej chemioterapii (pemetreksed lub docetaksel) we wskazaniu. Europejska Agencja Leków dokona co najmniej raz w roku przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo kryzotynib wchłania się osiągając maksymalne stężenia w czasie 4 do 6 godzin (mediana). Podczas podawania dwa razy na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 15 dni. Bezwzględną biodostępność kryzotynibu oceniono na 43% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 250 mg. Posiłki wysokotłuszczowe zmniejszały AUC inf i C max kryzotynibu o około 14% po podaniu pojedynczej dawki 250 mg zdrowym ochotnikom. Kryzotynib można podawać z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 2.1). Dystrybucja Geometryczna średnia objętość dystrybucji kryzotynibu wynosiła 1772 l po dożylnym podaniu dawki 50 mg, co wskazuje na intensywną dystrybucję produktu leczniczego z osocza do tkanek. Wiązanie kryzotynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi 91% i nie zależy od stężenia produktu leczniczego. Badania in vitro sugerują, że kryzotynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Badania in vitro wykazały, że CYP3A4/5 były głównymi enzymami zaangażowanymi w klirens metaboliczny kryzotynibu. Głównymi szlakami metabolicznymi u ludzi była oksydacja pierścienia piperydyny do laktamu kryzotynibu oraz O-dealkilacja, z następczą koniugacją fazy 2 O-dealkilowanych metabolitów. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że kryzotynib jest zależnym od czasu inhibitorem CYP3A (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wskazywały, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu inhibicji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6, są mało prawdopodobne. Badanie in vitro na hepatocytach ludzkich wskazało, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu indukcji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2 lub CYP3A, są mało prawdopodobne.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże nie można wykluczyć możliwości zależnej od kryzotynibu indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1] (patrz punkt 4.5). Eliminacja Po podaniu pojedynczych dawek kryzotynibu okres półtrwania leku w osoczu pacjentów wynosił 42 godziny. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu znakowanego radioaktywnie 63% i 22% podanej dawki stwierdzano, odpowiednio, w kale i moczu. Około 53% i 2,3% podanej dawki kryzotynibu pojawiało się w postaci niezmienionej, odpowiednio, w kale i moczu. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami transporterów Kryzotynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp) in vitro . Z tego względu kryzotynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są substratami P-gp (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kryzotynib w stężeniach terapeutycznych u ludzi nie hamuje wychwytu wątrobowego białek transportowych OATP1B1 lub OATP1B3 w warunkach in vitro . Z tego względu kliniczne interakcje międzylekowe, zachodzące w wyniku hamowania wychwytu wątrobowego produktów leczniczych, które są substratami dla tych transporterów, są mało prawdopodobne. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Niewydolność wątroby Kryzotynibu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT > 2,5 x GGN lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem całkowitej bilirubiny > 1,5 x GGN (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min). Najmniejsze stężenia (ang.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ponad 90 ml/min) w badaniach A i B. Nie są dostępne dane u pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek. Z tego względu nie można określić formalnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Po podawaniu 250 mg dwa razy na dobę C max i AUC τ kryzotynibu w stanie stacjonarnym u Azjatów były, odpowiednio, 1,57- (90% CI: 1,16-2,13) i 1,50- (90% CI: 1,10-2,04) raza większe niż u nie- Azjatów. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane w tej podgrupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1). Wpływ wieku na farmakokinetykę kryzotynibu nie był formalnie oceniany. Elektrofizjologia serca Potencjalne wydłużenie odstępu QT pod wpływem kryzotynibu oceniano u wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali kryzotynib w dawce 250 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykonywano seryjne zapisy EKG w trzech powtórzeniach po podaniu pojedynczej dawki oraz w stanie stacjonarnym w celu oceny wpływu kryzotynibu na odstępy QT. U czterech z 382 pacjentów (1,0%) stwierdzono QTcF (odstęp QT skorygowany metodą Fridericia) ≥ 500 ms, a u 15 z 364 pacjentów (4,1%) wydłużenie od wartości wyjściowej QTcF ≥ 60 ms, w automatycznej ocenie zapisu EKG z urządzenia. Analiza tendencji centralnej danych QTcF wykazała, że największa górna granica dwustronnego przedziału ufności (90% CI) dla QTcF wynosiła < 15 ms w punktach czasowych określonych w protokole. Analiza farmakokinetyczna/farmakodynamiczna sugerowała związek pomiędzy stężeniem kryzotynibu w osoczu a QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwających do 3 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym produktu leczniczego u szczurów i psów obserwowane efekty w głównych narządach docelowych dotyczyły układu pokarmowego (wymioty, zmiany stolca, zaparcie), układu krwiotwórczego (zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego), układu krążenia (mieszany blok kanałów jonowych, zwolnienie czynności serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie LVEDP, wydłużenie odstępów QRS i PR oraz osłabienie kurczliwości miokardium), oraz układu rozrodczego (degeneracja spermatocytów w jądrze w okresie pachytenu, martwica pojedynczych komórek w pęcherzykach jajnika). Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych, NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był albo subterapeutyczny, albo osiągał poziom do 5 razy przewyższający ekspozycję kliniczną u ludzi, na podstawie AUC.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Inne wyniki obejmowały wpływ na wątrobę (zwiększenie aktywności transaminaz) i funkcję siatkówki, oraz możliwość fosfolipidozy w wielu narządach bez skorelowanych działań toksycznych. Kryzotynib nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście odwrotnej mutacji u bakterii (Ames). Kryzotynib wykazywał aneugeniczność w teście mikrojądrowym in vitro w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz w teście abberacji chromosomów limfocytów ludzkich in vitro . Niewielki wzrost strukturalnych abberacji chromosomalnych w stężeniach cytotoksycznych obserwowano w ludzkich limfocytach. Na podstawie AUC stwierdzono, że poziom NOAEL dla aneugeniczności około 4-razy przewyższał kliniczną ekspozycję u ludzi. Nie prowadzono badań działania rakotwórczego kryzotynibu. Nie prowadzono specyficznych badań z kryzotynibem u zwierząt w celu oceny wpływu na płodność; jednakże na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów uważa się, że kryzotynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowany wpływ na układ rozrodczy męski obejmował degenerację spermatocytów w jądrach w stadium pachytenu u szczurów, otrzymujących ≥ 50 mg/kg/dobę przez 28 dni (ekspozycja około 2 razy przewyższająca kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Obserwowany wpływ na żeński układ rozrodczy obejmował martwicę pojedynczych komórek pęcherzyków jajnikowych szczurów otrzymujących dawkę 500 mg/kg/dobę przez 3 dni. Nie wykazano, aby kryzotynib wykazywał teratogenne działanie u ciężarnych szczurów lub królików. Utraty zarodka po implantacji zwiększały się po dawkach ≥ 50 mg/kg/dobę (przewyższających około 0,8 razy AUC w zalecanej dawce u ludzi) u szczurów, a zmniejszoną masę ciała płodów uznano za działanie niepożądane u szczurów i królików po dawkach, odpowiednio, 200 i 60 mg/kg/dobę (przewyższających 2 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U niedojrzałych szczurów obserwowano zmniejszone tworzenie kości w rosnących kościach długich po dawce kryzotynibu 150 mg/kg/dobę, podawanej raz na dobę przez 28 dni (przewyższającej około 7 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Inne działania toksyczne, budzące wątpliwości w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży, nie były oceniane u młodych zwierząt. Wyniki badania fototoksyczności in vitro wykazały, że kryzotynib może wykazywać potencjał fototoksyczny.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do oznakowania Szelak Glikol propylenowy Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki HDPE z zamknięciem z polipropylenu zawierające 60 kapsułek twardych. Blistry z folii PCV zawierające 10 kapsułek twardych. Każde pudełko zawiera 60 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.