Glatiramer

Spis treści

Glatiramer to substancja czynna stosowana w leczeniu rzutowych postaci stwardnienia rozsianego. Działa poprzez wpływ na układ odpornościowy, pomagając zmniejszyć częstość rzutów choroby. Lek dostępny jest w postaci roztworu do wstrzykiwań i jest przeznaczony do regularnego, podskórnego stosowania u osób dorosłych.

Jak działa glatiramer?

Glatiramer należy do grupy leków immunostymulujących, które oddziałują na układ odpornościowy organizmu. Jest wykorzystywany przede wszystkim u osób z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego. Jego działanie polega na modyfikacji odpowiedzi immunologicznej, co pomaga zmniejszyć częstość występowania rzutów choroby¹²³⁴⁵.

Dostępne postacie i dawki glatirameru

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 20 mg/ml – podawany podskórnie, jedna ampułko-strzykawka zawiera 20 mg glatirameru octanu⁶⁷
Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 40 mg/ml – podawany podskórnie, jedna ampułko-strzykawka zawiera 40 mg glatirameru octanu⁸⁹¹⁰

Glatiramer występuje wyłącznie w postaci roztworu do wstrzykiwań i nie jest dostępny w połączeniu z innymi substancjami czynnymi.

Wskazania do stosowania glatirameru

Leczenie rzutowych postaci stwardnienia rozsianego (MS) u osób dorosłych¹²³⁴⁵

Dawkowanie glatirameru

Najczęściej stosowane schematy dawkowania to:

20 mg raz dziennie podskórnie
40 mg trzy razy w tygodniu podskórnie (z przerwą co najmniej 48 godzin między dawkami)

Dawkowanie ustala lekarz indywidualnie, w zależności od potrzeb pacjenta¹¹¹²¹³¹⁴¹⁵.

Kiedy nie stosować glatirameru?

Nadwrażliwość (uczulenie) na glatiramer lub jakąkolwiek substancję pomocniczą leku¹⁶¹⁷¹⁸¹⁹²⁰

Profil bezpieczeństwa glatirameru

Brak danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią – decyzję o leczeniu podejmuje lekarz
Nie wykazano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn
Nie ma informacji o interakcjach z alkoholem, jednak nadmierne spożycie alkoholu może zwiększać ryzyko działań niepożądanych
Stosowanie u osób starszych oraz z niewydolnością nerek lub wątroby wymaga ostrożności i kontroli lekarza²¹²²²³²⁴²⁵

Przedawkowanie glatirameru

W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki glatirameru zwykle nie obserwuje się innych objawów niż te, które mogą wystąpić przy prawidłowym stosowaniu leku. W razie podejrzenia przedawkowania należy zgłosić się do lekarza, który zdecyduje o dalszym postępowaniu²⁶²⁷²⁸²⁹³⁰.

Interakcje z innymi lekami

Nie wykazano istotnych interakcji z innymi lekami stosowanymi w leczeniu stwardnienia rozsianego
Jednoczesne stosowanie z kortykosteroidami może zwiększać częstość reakcji w miejscu wstrzyknięcia
Nie zaleca się łączenia z lekami, które silnie wiążą się z białkami osocza bez nadzoru lekarza³¹³²³³³⁴³⁵

Najczęstsze działania niepożądane glatirameru

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (zaczerwienienie, ból, świąd, obrzęk)
Uczucie gorąca, ból w klatce piersiowej, duszność
Kołatanie serca lub szybkie bicie serca
Rzadziej mogą wystąpić reakcje alergiczne i objawy grypopodobne³⁶³⁷³⁸³⁹⁴⁰

Mechanizm działania glatirameru

Mechanizm działania glatirameru nie jest do końca wyjaśniony. Uważa się, że substancja ta moduluje aktywność układu odpornościowego, co pomaga ograniczyć procesy zapalne w układzie nerwowym związane ze stwardnieniem rozsianym⁴¹⁴²⁴³⁴⁴⁴⁵.

Stosowanie glatirameru w ciąży

Bezpieczeństwo stosowania glatirameru u kobiet w ciąży nie zostało w pełni potwierdzone, dlatego decyzję o leczeniu w tym okresie podejmuje lekarz²¹²²²³²⁴²⁵.

Stosowanie glatirameru u dzieci

Nie zaleca się stosowania glatirameru u dzieci i młodzieży, ponieważ nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności tej substancji w tej grupie wiekowej⁴⁶⁴⁷⁴⁸⁴⁹⁵⁰.

Stosowanie glatirameru u kierowców

Nie wykazano, aby glatiramer wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn²¹²²²³²⁴²⁵.

Glatiramer – porównanie substancji czynnych

Glatiramer, fingolimod i natalizumab to leki stosowane w stwardnieniu rozsianym, różniące się mechanizmem działania, bezpieczeństwem w ciąży i zastosowaniem u dzieci. Porównywane substancje czynne – p…

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Copaxone, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 mg octanu glatirameru*, co odpowiada 18 mg glatirameru w postaci zasady na ampułko-strzykawkę. * Octan glatirameru jest solą octanową syntetycznych polipeptydów, zawierającą cztery naturalnie występujące aminokwasy: kwas L-glutaminowy, L-alaninę, L-tyrozynę i L-lizynę w zakresach stosunków molowych, odpowiednio: 0,129-0,153; 0,392-0,462; 0,086-0,100 oraz 0,300-0,374. Średnia masa cząsteczkowa octanu glatirameru mieści się w zakresie 5000 – 9000 daltonów. Ze względu na jego złożoność kompozycyjną nie można w pełni scharakteryzować żadnego specyficznego polipeptydu, w tym pod względem sekwencji aminokwasów, jakkolwiek końcowy skład octanu glatirameru nie jest całkowicie przypadkowy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Przezroczysty roztwór, bez widocznych strąceń. Roztwór do wstrzykiwań o pH 5,5 – 7,0 i osmolarności około 265 mOsmol/L.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Copaxone jest wskazany w leczeniu pacjentów z postaciami rzutowymi stwardnienia rozsianego [ang. relapsing forms of multiple sclerosis (MS)] (patrz punkt 5.1 w celu uzyskania ważnych informacji na temat grupy pacjentów, dla której skuteczność została potwierdzona). Produkt leczniczy Copaxone nie jest wskazany u pacjentów z pierwotnie lub wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Copaxone powinno być nadzorowane przez lekarza neurologa lub lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Zalecane dawkowanie u osób dorosłych wynosi 20 mg octanu glatirameru (jedna ampułko-strzykawka), podawanych we wstrzyknięciu podskórnym, raz na dobę. Obecnie nie jest wiadomo, jak długo pacjent powinien być leczony. Decyzję o długotrwałym stosowaniu produktu lekarz prowadzący powinien podjąć indywidualnie. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Copaxone u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Copaxone u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności octanu glatirameru u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Dawkowanie
Jednakże ograniczone opublikowane dane sugerują, że profil bezpieczeństwa u młodzieży w wieku od 12 do 18 lat przyjmującej codziennie produkt leczniczy Copaxone 20 mg podawany podskórnie jest podobny do obserwowanego u osób dorosłych. Brak jest wystarczających informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego Copaxone u dzieci w wieku poniżej 12 lat koniecznych do opracowania zaleceń jego stosowania. Dlatego produkt leczniczy Copaxone nie powinien być stosowany w tej grupie pacjentów. Sposób podawania Copaxone jest podawany podskórnie. Należy udzielić pacjentom szkolenia w zakresie technik samodzielnego wstrzykiwania produktu leczniczego. Fachowy personel medyczny powinien nadzorować pierwsze samodzielne wstrzyknięcie produktu leczniczego oraz obserwować pacjenta przez okres 30 minut po wstrzyknięciu. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia miejscowego podrażnienia lub bólu należy wybierać za każdym razem inne miejsce wstrzyknięcia.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Dawkowanie
Miejscami, w które pacjent powinien samodzielnie dokonywać wstrzyknięć są brzuch, ramiona, biodra oraz uda. Jeśli pacjent chciałby wykonać wstrzyknięcie za pomocą wstrzykiwacza, może zastosować urządzenie CSYNC. Urządzenie CSYNC jest automatycznym wstrzykiwaczem zatwierdzonym do stosowania z ampułko-strzykawkami Copaxone i nie został przetestowany z innymi ampułko-strzykawkami. Wstrzykiwacz CSYNC powinien być stosowany zgodnie z zaleceniami podanymi przez producenta urządzenia.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Copaxone jest przeciwwskazany w następujących przypadkach: nadwrażliwość na substancję czynną (octan glatirameru) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Copaxone należy podawać jedynie podskórnie. Produktu leczniczego Copaxone nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Lekarz powinien wytłumaczyć pacjentowi, że w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu produktu leczniczego Copaxone u pacjenta mogą wystąpić następujące reakcje: rozszerzenie naczyń (uderzenie krwi), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatania serca lub częstoskurcz (patrz punkt 4.8). Większość tych objawów trwa krótko i ustępuje samoistnie bez następstw. Jeżeli wystąpią ciężkie działania niepożądane, pacjent powinien natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Copaxone i skontaktować się z lekarzem. Leczenie objawowe może być zastosowane, jeżeli zadecyduje o tym lekarz. Nie ma dowodów na to, że szczególne grupy pacjentów są bardziej narażone na wystąpienie wymienionych powyżej reakcji.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niemniej jednak, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Copaxone pacjentom, u których wcześniej występowały zaburzenia ze strony serca. Należy tych pacjentów regularnie obserwować podczas leczenia. W rzadkich przypadkach zgłaszano drgawki i(lub) reakcje anafilaktoidalne lub alergiczne. W rzadkich przypadkach mogą wystąpić poważne reakcje nadwrażliwości (np. skurcz oskrzeli, reakcja anafilaktyczna lub pokrzywka). Gdyby takie reakcje miały duże nasilenie, należy zastosować odpowiednie leczenie i przerwać podawanie produktu leczniczego Copaxone. W surowicy krwi pacjentów, otrzymujących długotrwale codzienne wstrzyknięcia produktu leczniczego Copaxone, wykryto przeciwciała reagujące z octanem glatirameru. Maksymalne ich stężenie stwierdzano po leczeniu przez średnio 3-4 miesiące. Następnie stężenie to zmniejszało się i pozostawało na poziomie nieco większym niż początkowo.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie ma dowodów na to, że przeciwciała reagujące z octanem glatirameru są przeciwciałami neutralizującymi lub, że ich powstawanie może wpływać na skuteczność kliniczną produktu leczniczego Copaxone. Należy kontrolować czynność nerek u pacjentów z tej grupy w okresie podawania im produktu leczniczego Copaxone. Wprawdzie nie ma dowodów na odkładanie się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych u zwierząt lub u pacjentów, jednak nie można tego wykluczyć. Zaobserwowano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby (w tym zapalenie wątroby z żółtaczką, niewydolność wątroby oraz pojedyncze przypadki przeszczepu wątroby). Uszkodzenie wątroby występowało od kilku dni do kilku lat po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Copaxone. Większość przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby ustępowała po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W niektórych przypadkach reakcje te wystąpiły przy występowaniu takich okoliczności jak nadmierne spożycie alkoholu, istniejące lub przebyte uszkodzenie wątroby oraz stosowanie innego potencjalnie hepatotoksycznego leczenia. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występuje uszkodzenie wątroby oraz poinstruować pacjenta, o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią objawy uszkodzenia wątroby. W przypadku istotnego klinicznie uszkodzenia wątroby należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Copaxone.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczególnych badań nad interakcjami pomiędzy produktem leczniczym Copaxone a innymi produktami. Obserwacje pochodzące z istniejących badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wskazują na występowanie istotnych interakcji pomiędzy produktem leczniczym Copaxone a lekami powszechnie stosowanymi u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, w tym jednocześnie przyjmowanych kortykosteroidów przez okres do 28 dni. Z badań in vitro wynika, że octan glatirameru we krwi jest w znacznym stopniu związany z białkami osocza, lecz fenytoina lub karbamazepina nie wypierają octanu glatirameru z tych połączeń a octan glatirameru nie wypiera tych substancji. Niemniej jednak, należy ściśle kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie te produkty, z uwagi na to, że teoretycznie produkt leczniczy Copaxone może wpływać na dystrybucję produktów wiążących się z białkami osocza.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (od 300 do 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują na ryzyko wystąpienia wad rozwojowych ani działania szkodliwego na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli to konieczne, można rozważyć stosowanie produktu leczniczego Copaxone podczas ciąży. Karmienie piersi? Właściwości fizykochemiczne i niewielkie wchłanianie po podaniu doustnym wskazują, że ekspozycja noworodków i (lub) niemowląt na octan glatirameru poprzez mleko kobiece jest nieistotna. Nieinterwencyjne retrospektywne badanie z udziałem 60 niemowląt karmionych piersią przez matki, które stosowały octan glatirameru, w porównaniu z 60 niemowlętami matek, które nie stosowały żadnej terapii modyfikującej przebieg choroby oraz ograniczone dane u ludzi uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały negatywnego wpływu octanu glatirameru.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produkt leczniczy Copaxone można stosować podczas karmienia piersią.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane We wszystkich badaniach klinicznych, reakcje w miejscu wstrzyknięcia były najczęstszymi reakcjami zgłaszanymi przez większość pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Copaxone. W badaniach z grupą kontrolną liczba pacjentów zgłaszających te reakcje co najmniej raz, była większa wśród pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Copaxone (70%) w porównaniu do grupy placebo (37%). Do najczęstszych reakcji miejscowych, które były zgłaszane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu, należały: rumień, ból, stwardnienie tkanek, świąd, obrzęk, zapalenie, nadwrażliwość oraz rzadkie przypadki lipoatrofii i martwicy skóry. Bezpośrednio po wstrzyknięciu opisywano reakcję związaną z wystąpieniem co najmniej jednego z wymienionych objawów: rozszerzenie naczyń (uderzenia gorąca), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatanie serca lub częstoskurcz (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcja taka może wystąpić w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu produktu leczniczego Copaxone. Wystąpienie przynajmniej jednego składnika tej reakcji bezpośrednio po wstrzyknięciu zgłaszało co najmniej raz 31% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Copaxone w porównaniu do 13% w grupie placebo. Działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu są opisane w poniższej tabeli. Dane z badań klinicznych uzyskano z czterech kluczowych, badań klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z całkowitą liczbą 512 pacjentów leczonych produktem leczniczym Copaxone i 509 pacjentów przyjmujących placebo przez okres do 36 miesięcy. Trzy badania dotyczące postaci nawracającej stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis – RRMS) obejmowały ogółem 269 pacjentów leczonych produktem Copaxone oraz 271 pacjentów przyjmujących placebo przez okres do 35 miesięcy.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Czwarte badanie dotyczyło pacjentów, u których wystąpił pierwszy kliniczny epizod i zostali oni zaliczeni do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego (ang. clinically definite multiple sclerosis – CDMS) i obejmowało 243 pacjentów leczonych produktem leczniczym Copaxone i 238 pacjentów przyjmujących placebo przez okres do 36 miesięcy.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania produktu leczniczego Copaxone (do 300 mg octanu glatirameru). Nie stwierdzono w tych przypadkach żadnych innych działań niepożądanych niż wymienione w punkcie 4.8. Postępowanie W razie przedawkowania należy obserwować pacjentów i zastosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, inne leki immunostymulujące. kod ATC: L03AX13 Mechanizm działania Mechanizm dzięki któremu octan glatirameru wywiera działanie terapeutyczne w rzutowych postaciach stwardnienia rozsianego nie jest w pełni wyjaśniony ale przypuszcza się, że obejmuje modulację procesów immunologicznych. Badania na zwierzętach i pacjentach ze stwardnieniem rozsianym wskazują na to, że octan glatirameru oddziałuje na komórki wrodzonego układu immunologicznego, w tym na monocyty, komórki dendrytyczne i komórki B, które z kolei modulują funkcje adaptacyjne komórek B i T, pobudzając wydzielanie cytokin przeciwzapalnych i regulacyjnych. Nie wiadomo czy działanie lecznicze spowodowane jest przez opisane powyżej efekty komórkowe, ponieważ patofizjologia stwardnienia rozsianego nie została jeszcze w pełni poznana.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Rzutowo – remisyjna postać stwardnienia rozsianego: Ogółem 269 pacjentów było leczonych produktem Copaxone w trzech badaniach z grupą kontrolną. Pierwsze badanie, trwało dwa lata, i brało w nim udział 50 pacjentów (Copaxone: n=25; placebo: n=25) z postacią rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis) zdiagnozowaną według wtedy obowiązujących standardowych kryteriów; oraz u których wystąpiły co najmniej dwa napady zaburzeń neurologicznych (zaostrzenia) w okresie poprzedzających dwóch lat. Drugie badanie miało te same kryteria włączenia i brało w nim udział 251 pacjentów, leczonych przez okres do 35 miesięcy (Copaxone: n=125; placebo: n=126). Trzecie badanie trwało 9 miesięcy, brało w nim udział 239 pacjentów, (Copaxone: n=119; placebo: n=120) i zastosowano w nim podobne kryteria włączenia jak w badaniu pierwszym i drugim wraz z dodatkowym kryterium, gdzie pacjenci musieli mieć co najmniej jedną zmianę, która ulega wzmocnieniu gadolinem w wyniku badania metodą rezonansu magnetycznego (ang.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Magnetic Resonance Imaging, MRI). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, którzy przyjmowali produkt Copaxone, stwierdzono znamienne zmniejszenie liczby nawrotów w porównaniu do grupy placebo. W najbardziej liczebnym badaniu z grupą kontrolną wskaźnik nawrotów zmniejszył się o 32%: z 1,98 w grupie placebo do 1,34 w grupie octanu glatirameru. Dostępne są dane o stosowaniu produktu Copaxone przez okres do dwunastu lat w grupie 103 pacjentów. Wykazano korzystne działanie produktu Copaxone w porównaniu do placebo pod względem wyników badania metodą rezonansu magnetycznego (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI) u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis). Copaxone 20 mg/ml: W kontrolowanym badaniu 9001/9001E, z udziałem 251 pacjentów, których obserwowano przez okres do 35 miesięcy (w tym przedłużona faza zaślepiona 9001E z badania 9001), skumulowany odsetek pacjentów, u których wystąpił 3-miesięczny potwierdzony postęp niesprawności, wynosił 29,4% w przypadku placebo i 23,2% w przypadku pacjentów leczonych produktem leczniczym Copaxone (p=0,199).
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie ma dowodów na to, że produkt Copaxone ma wpływ na czas trwania lub nasilenie nawrotu. Obecnie nie ma danych wskazujących na celowość stosowania produktu Copaxone u pacjentów z postacią pierwotnie lub wtórnie postępującą. Pojedynczy kliniczny epizod sugerujący stwardnienie rozsiane: Jedno badanie z grupą kontrolną obejmujące 481 pacjentów (Copaxone: n=243; placebo: n=238) zostało przeprowadzone u pacjentów ze zdefiniowaną, pojedynczą, jednoogniskową manifestacją neurologiczną i obrazem w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) wysoce sugerującymi występowanie stwardnienia rozsianego (wystąpienie co najmniej dwóch zmian w mózgu widocznych w obrazie rezonansu magnetycznego (MRI) T2-zależnych, o średnicy powyżej 6 mm). Jakakolwiek inna choroba niż stwardnienie rozsiane, która mogłaby lepiej wyjaśnić objawy przedmiotowe i podmiotowe występujące u pacjenta musiała zostać wykluczona.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W otwartej fazie leczenia poprzedzonej okresem kontrolowanym placebo: Pacjenci, którzy albo zgłaszali objawy stwardnienia rozsianego albo nie zgłaszali objawów przez trzy lata, niezależnie od tego, które z powyższych pojawiło się jako pierwsze, zostali przydzieleni do leczenia substancją czynną w fazie otwartej przez dodatkowe dwa lata stosowania, jednak nie przekraczając maksymalnego czasu trwania terapii, tj. 5 lat. Spośród 243 pacjentów początkowo losowo przydzielonych do podawania produktu Copaxone, 198 kontynuowało leczenie produktem Copaxone w otwartej fazie. Spośród 238 pacjentów początkowo otrzymujących placebo, 211 włączono do leczenia produktem Copaxone w otwartej fazie. W okresie 3 lat w badaniu z grupą kontrolną, stosowanie produktu Copaxone opóźniało rozwój choroby od pierwszego klinicznego epizodu do wystąpienia klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego (CDMS) według kryteriów Posera w statystycznie znamienny i klinicznie znaczący sposób, odpowiadający obniżeniu ryzyka o 45% (współczynnik ryzyka = 0,55; przedział ufności =95% [0,40; 0,77], wartość p=0,0005).
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła postać CDMS wynosił 43% dla grupy kontrolnej i 25% dla pacjentów, którzy przyjmowali produkt Copaxone. Korzystne rezultaty leczenia produktem Copaxone w stosunku do placebo zostały również wykazane w dwóch drugorzędowych punktach końcowych opartych na obrazowaniu MRI tj. liczba nowych zmian T2-zależnych i pula zmian T2-zależnych. Analiza post-hoc w podgrupach była przeprowadzona u pacjentów z różną wstępną charakterystyką, w celu określenia populacji wysokiego ryzyka wystąpienia drugiego rzutu. Dla pacjentów u których wstępnie stwierdzono w badaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) obecność przynajmniej jednej zmiany T1-zależnej ulegającej wzmocnieniu gadolinem i 9 lub więcej zmian T2, potwierdzono wystąpienie postaci CDMS u 50% pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 28% pacjentów przyjmujących produkt Copaxone w ciągu 2,4 lat.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, u których wstępnie stwierdzono obecność 9 lub więcej zmian T2 wystąpienie postaci CDMS potwierdzono u 45% pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 26% pacjentów przyjmujących produkt Copaxone w ciągu 2,4 lat. Jednakże wpływ wczesnego leczenia produktem Copaxone w długim okresie rozwoju choroby nie jest znany nawet w tej podgrupie bardzo wysokiego ryzyka, ponieważ badanie było głównie ukierunkowane na ocenę czasu po jakim wystąpił drugi rzut choroby. W jakimkolwiek przypadku prowadzenie leczenia powinno być wzięte pod uwagę jedynie dla pacjentów z grupy określonej jako wysokiego ryzyka. Efekt zaobserwowany w fazie kontrolowanej placebo utrzymywał się również w okresie długoterminowej obserwacji do 5 lat. Czas progresji od pierwszego zdarzenia klinicznego do konwersji do CDMS został wydłużony w przypadku wcześniejszego zastosowania terapii produktem Copaxone w porównaniu do leczenia opóźnionego, odzwierciedlając 41% redukcję ryzyka z wcześniejszym versus z późniejszym leczeniem (wskaźnik ryzyka: 0,59; 95% CI [0,44; 0,80], wartość p = 0,0005).
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek pacjentów z progresją w grupie opóźnionego rozpoczęcia był większy (49,6%), w porównaniu do tych w grupie wcześniejszego rozpoczęcia leczenia (32,9%). W ciągu całego okresu badania odnotowano powtarzalny, korzystniejszy wpływ wczesnego leczenia, w porównaniu z leczeniem opóźnionym, na zannualizowaną liczbę: zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 54%; p<0,0001), nowych zmian w obrazach T2-zależnych (zmniejszenie o 42%, p<0,0001) oraz nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (zmniejszenie o 52%, p<0,0001). Obserwowano również korzystniejsze działanie wczesnego leczenia, w porównaniu z leczeniem opóźnionym, przejawiające się zmniejszeniem łącznej liczby nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 46%; p=0,001), objętości nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (średnia różnica -0,06 ml; p<0,001), a także łącznej liczby nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (zmniejszenie o 46%, p<0,001) w ciągu całego okresu badania.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie 5 lat nie odnotowano znaczących różnic pomiędzy kohortami wczesnego rozpoczęcia leczenia i opóźnionego rozpoczęcia leczenia, dotyczących zarówno objętości zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych jak i atrofii mózgu. Niemniej jednak, analiza ze wstawieniem ostatnio obserwowanej wartości (z uwzględnieniem ekspozycji na leczenie) wykazała korzystniejszy wpływ wczesnego leczenia octanem glatirameru, przejawiający się zmniejszeniem atrofii mózgu (średnia różnica zmiany procentowej w objętości mózgu wynosiła 0,28%; p=0,0209).
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań nad właściwościami farmakokinetycznymi octanu glatirameru u ludzi. Dane z badań in vitro oraz ograniczone dane z badań z udziałem zdrowych ochotników wskazują na to, że po podaniu octanu glatirameru podskórnie, substancja czynna produktu jest szybko wchłaniana a duża część dawki jest szybko rozkładana do mniejszych fragmentów już w tkance podskórnej.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego, toksycznego wpływu na rozrodczość, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, oprócz informacji zawartych w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego. Ze względu na brak danych o właściwościach farmakokinetycznych u ludzi nie można ustalić stosunku marginesów bezpieczeństwa stosowania produktu po ekspozycji u ludzi i zwierząt. U małej liczby szczurów i małp, którym podawano produkt przez okres co najmniej 6 miesięcy, stwierdzono występowanie złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych. W badaniu na szczurach, którym podawano octan glatirameru przez okres 2 lat, nie stwierdzono cech złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Opisywano reakcje anafilaktyczne po wstrzyknięciu octanu glatirameru uczulonym zwierzętom (świnki morskie lub myszy). Nie wiadomo, czy to stwierdzenie ma znaczenie dla ludzi. Po wielokrotnym podawaniu zwierzętom często stwierdzano działanie toksyczne w miejscu wstrzyknięcia. U szczurów obserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa urodzonego przez matki leczone, podczas ciąży i podczas laktacji, dawkami podskórnymi ≥ 6 mg/kg mc. na dobę (2,83-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka dla dorosłego o masie ciała 60 kg w mg/m2) w porównaniu do kontroli. Nie zaobserwowano żadnych innych znaczących skutków dla wzrostu i rozwoju behawioralnego potomstwa.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać ampułko-strzykawki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Jeśli ampułko-strzykawki nie mogą być przechowywane w lodówce, jednorazowo można je przechowywać w temperaturze 15°C – 25°C do 1 miesiąca. Po tym okresie 1 miesiąca, jeśli ampułko-strzykawki Copaxone 20 mg/ml nie zostały zużyte i wciąż znajdują się w oryginalnym opakowaniu, należy je ponownie przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka zawierająca Copaxone, roztwór do wstrzykiwań z bezbarwnego szkła typu I z polipropylenu lub polistyrenu, z korkiem z gumy bromobutylowej, z zamocowaną igłą. Każda ampułko-strzykawka jest pakowana oddzielnie w blister PVC. Copaxone dostępny jest w opakowaniach zawierających 7, 28 lub 30 ampułko-strzykawek, zawierających 1 ml roztworu do wstrzykiwań lub opakowaniu zbiorczym zawierającym 90 (3 opakowania po 30) ampułko-strzykawek zawierających 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Copaxone, 40 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 mg octanu glatirameru*, co odpowiada 36 mg glatirameru w postaci zasady na ampułko-strzykawkę. * Octan glatirameru (Glatirameri acetas) jest solą octanową syntetycznych polipeptydów, zawierającą cztery naturalnie występujące aminokwasy: kwas L-glutaminowy, L-alaninę, L-tyrozynę i L-lizynę w zakresach stosunków molowych, odpowiednio: 0,129-0,153; 0,392-0,462; 0,086-0,100 oraz 0,300-0,374. Średnia masa cząsteczkowa octanu glatirameru mieści się w zakresie 5000 – 9000 daltonów. Ze względu na jego złożoność kompozycyjną nie można w pełni scharakteryzować żadnego specyficznego polipeptydu, w tym pod względem sekwencji aminokwasów, jakkolwiek końcowy skład octanu glatirameru nie jest całkowicie przypadkowy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Przezroczysty roztwór, bez widocznych strąceń. Roztwór do wstrzykiwań o pH 5,5 – 7,0 i osmolarności około 300 mOsmol/L.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Copaxone jest wskazany w leczeniu pacjentów z postaciami rzutowymi stwardnienia rozsianego [ang. relapsing forms of multiple sclerosis (MS)] (patrz punkt 5.1 w celu uzyskania ważnych informacji na temat grupy pacjentów, dla której skuteczność została potwierdzona). Produkt leczniczy Copaxone nie jest wskazany u pacjentów z pierwotnie lub wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Copaxone powinno być nadzorowane przez lekarza neurologa lub lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Zalecane dawkowanie u osób dorosłych wynosi 40 mg octanu glatirameru (jedna ampułko-strzykawka), podawanych we wstrzyknięciu podskórnym trzy razy w tygodniu w odstępach co najmniej 48 godzin. Obecnie nie jest wiadomo, jak długo pacjent powinien być leczony. Decyzję o długotrwałym stosowaniu produktu lekarz prowadzący powinien podjąć indywidualnie. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Copaxone u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Copaxone u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności octanu glatirameru u dzieci i młodzieży. Brak jest wystarczających informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego Copaxone podawanego trzy razy w tygodniu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat koniecznych do opracowania zaleceń jego stosowania. Dlatego produkt leczniczy Copaxone podawany trzy razy w tygodniu nie powinien być stosowany w tej grupie pacjentów. Sposób podawania Produkt leczniczy Copaxone jest podawany podskórnie. Należy udzielić pacjentom szkolenia w zakresie technik samodzielnego wstrzykiwania produktu. Fachowy personel medyczny powinien nadzorować pierwsze samodzielne wstrzyknięcie produktu leczniczego oraz obserwować pacjenta przez okres 30 minut po wstrzyknięciu. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia miejscowego podrażnienia lub bólu należy wybierać za każdym razem inne miejsce wstrzyknięcia.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dawkowanie
Miejscami, w które pacjent powinien samodzielnie dokonywać wstrzyknięć są brzuch, ramiona, biodra oraz uda. Jeśli pacjent chciałby wykonać wstrzyknięcie za pomocą wstrzykiwacza, może zastosować urządzenie CSYNC. Urządzenie CSYNC jest automatycznym wstrzykiwaczem zatwierdzonym do stosowania z ampułko-strzykawkami Copaxone i nie został przetestowany z innymi ampułko-strzykawkami. Wstrzykiwacz CSYNC powinien być stosowany zgodnie z zaleceniami podanymi przez producenta urządzenia.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Copaxone jest przeciwwskazany w następujących przypadkach: nadwrażliwość na substancję czynną (octan glatirameru) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Copaxone należy podawać jedynie podskórnie. Produktu leczniczego Copaxone nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Lekarz powinien wytłumaczyć pacjentowi, że w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu produktu leczniczego Copaxone u pacjenta może wystąpić reakcja z co najmniej jednym z następujących objawów: rozszerzenie naczyń (uderzenie krwi), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatania serca lub częstoskurcz (patrz punkt 4.8). Większość tych objawów trwa krótko i ustępuje samoistnie bez następstw. Jeżeli wystąpią ciężkie działania niepożądane, pacjent powinien natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym Copaxone i skontaktować się z lekarzem. Leczenie objawowe może być zastosowane, jeżeli zadecyduje o tym lekarz. Brak dowodów na to, że szczególne grupy pacjentów są bardziej narażone na wystąpienie wymienionych powyżej reakcji.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niemniej jednak, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Copaxone pacjentom, u których wcześniej występowały zaburzenia ze strony serca. Należy tych pacjentów regularnie obserwować podczas leczenia. W rzadkich przypadkach zgłaszano drgawki i (lub) reakcje anafilaktoidalne lub alergiczne. W rzadkich przypadkach mogą wystąpić poważne reakcje nadwrażliwości (np. skurcz oskrzeli, reakcja anafilaktyczna lub pokrzywka). Gdyby takie reakcje miały duże nasilenie, należy zastosować odpowiednie leczenie i przerwać podawanie produktu leczniczego Copaxone. W surowicy krwi pacjentów, otrzymujących długotrwale codzienne wstrzyknięcia produktu leczniczego Copaxone, wykryto przeciwciała reagujące z octanem glatirameru. Maksymalne ich stężenie stwierdzano po leczeniu przez średnio 3-4 miesiące. Następnie stężenie to zmniejszało się i pozostawało na poziomie nieco większym niż początkowo.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Brak dowodów na to, że przeciwciała reagujące z octanem glatirameru są przeciwciałami neutralizującymi lub, że ich powstawanie może wpływać na skuteczność kliniczną produktu leczniczego Copaxone. Należy kontrolować czynność nerek u pacjentów z tej grupy w okresie podawania im produktu leczniczego Copaxone. Wprawdzie nie ma dowodów na odkładanie się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych u pacjentów, jednak nie można tego wykluczyć. Zaobserwowano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby (w tym zapalenie wątroby z żółtaczką, niewydolność wątroby oraz pojedyncze przypadki przeszczepu wątroby). Uszkodzenie wątroby występowało od kilku dni do kilku lat po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Copaxone. Większość przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby ustępowała po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W niektórych przypadkach reakcje te wystąpiły przy występowaniu takich okoliczności jak nadmierne spożycie alkoholu, istniejące lub przebyte uszkodzenie wątroby oraz stosowanie innego potencjalnie hepatotoksycznego leczenia. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występuje uszkodzenie wątroby oraz poinstruować pacjenta, o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią objawy uszkodzenia wątroby. W przypadku istotnego klinicznie uszkodzenia wątroby należy rozważyć przerwanie stosowania produktu leczniczego Copaxone.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczególnych badań nad interakcjami pomiędzy produktem leczniczym Copaxone a innymi produktami. Brak danych na temat interakcji z interferonem-beta. U pacjentów przyjmujących jednocześnie glikokortykosteroidy stwierdzono zwiększenie częstości reakcji w miejscu wstrzyknięcia produktu leczniczego Copaxone. Z badań in vitro wynika, że octan glatirameru we krwi jest w znacznym stopniu związany z białkami osocza, lecz fenytoina lub karbamazepina nie wypierają octanu glatirameru z tych połączeń a octan glatirameru nie wypiera tych substancji. Niemniej jednak, należy ściśle kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie te produkty, z uwagi na to, że teoretycznie produkt leczniczy Copaxone może wpływać na dystrybucję produktów wiążących się z białkami osocza.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (od 300 do 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują na ryzyko wystąpienia wad rozwojowych ani działania szkodliwego na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli to konieczne, można rozważyć stosowanie produktu leczniczego Copaxone podczas ciąży. Karmienie piersi? Właściwości fizykochemiczne i niewielkie wchłanianie po podaniu doustnym wskazują, że ekspozycja noworodków i (lub) niemowląt na octan glatirameru poprzez mleko kobiece jest nieistotna. Nieinterwencyjne retrospektywne badanie z udziałem 60 niemowląt karmionych piersią przez matki, które stosowały octan glatirameru, w porównaniu z 60 niemowlętami matek, które nie stosowały żadnej terapii modyfikującej przebieg choroby oraz ograniczone dane u ludzi uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały negatywnego wpływu octanu glatirameru.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produkt leczniczy Copaxone można stosować podczas karmienia piersią.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Większość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Copaxone zgromadzono w zastosowaniu produktu leczniczego Copaxone 20 mg/ml podawanego we wstrzyknięciu podskórnym raz na dobę. Niniejszy punkt przedstawia zgromadzone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, uzyskane w czterech kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem produktu leczniczego Copaxone 20 mg/ml podawanego raz na dobę i w jednym kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem produktu leczniczego Copaxone 40 mg/ml podawanego trzy razy w tygodniu. Nie przeprowadzono w tym samym badaniu bezpośredniego porównania bezpieczeństwa stosowania między produktem leczniczym Copaxone 20 mg/ml (podawanym codziennie) a 40 mg/ml (podawanym trzy razy w tygodniu). Produkt leczniczy Copaxone 20 mg/ml (podawany raz na dobę) We wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Copaxone 20 mg/ml, reakcje w miejscu wstrzyknięcia były najczęstszymi reakcjami zgłaszanymi przez większość pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Copaxone.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniach z grupą kontrolną liczba pacjentów zgłaszających te reakcje co najmniej raz, była większa wśród pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Copaxone 20 mg/ml (70%) w porównaniu do grupy placebo (37%). Do najczęstszych reakcji miejscowych, które były częściej zgłaszane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Copaxone 20 mg/ml w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo należały: rumień, ból, stwardnienie tkanek, świąd, obrzęk, zapalenie i nadwrażliwość. Bezpośrednio po wstrzyknięciu opisywano reakcję związaną z wystąpieniem co najmniej jednego z wymienionych objawów: rozszerzenie naczyń (uderzenia gorąca), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatanie serca lub częstoskurcz (patrz punkt 4.4). Reakcja taka może wystąpić w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu produktu leczniczego Copaxone.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Wystąpienie przynajmniej jednego składnika tej reakcji bezpośrednio po wstrzyknięciu zgłaszało co najmniej raz 31% pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Copaxone 20 mg/ml w porównaniu do 13% w grupie placebo. Działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu są opisane w poniższej tabeli. Dane z badań klinicznych uzyskano z czterech kluczowych, badań klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z całkowitą liczbą 512 pacjentów leczonych produktem leczniczym Copaxone 20 mg na dobę i 509 pacjentów przyjmujących placebo przez okres do 36 miesięcy. Trzy badania dotyczące postaci nawracającej stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis – RRMS) obejmowały ogółem 269 pacjentów leczonych produktem leczniczym Copaxone 20 mg na dobę oraz 271 pacjentów przyjmujących placebo przez okres do 35 miesięcy.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Czwarte badanie dotyczyło pacjentów, u których wystąpił pierwszy kliniczny epizod i zostali oni zaliczeni do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego (ang. clinically definite multiple sclerosis – CDMS) i obejmowało 243 pacjentów leczonych produktem leczniczym Copaxone 20 mg na dobę i 238 pacjentów przyjmujących placebo przez okres do 36 miesięcy. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania produktu leczniczego Copaxone (do 30 0 mg octanu glatirameru). Nie stwierdzono w tych przypadkach żadnych innych działań niepożądanych niż wymienione w punkcie 4.8. Postępowanie W razie przedawkowania należy obserwować pacjentów i zastosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, inne leki immunostymulujące, kod ATC: L03AX13 Mechanizm działania Mechanizm, dzięki któremu octan glatirameru wywiera działanie terapeutyczne w rzutowych postaciach stwardnienia rozsianego nie jest w pełni wyjaśniony ale przypuszcza się, że obejmuje modulację procesów immunologicznych. Badania na zwierzętach i pacjentach ze stwardnieniem rozsianym wskazują na to, że octan glatirameru oddziałuje na komórki wrodzonego układu immunologicznego, w tym na monocyty, komórki dendrytyczne i komórki B, które z kolei modulują funkcje adaptacyjne komórek B i T, pobudzając wydzielanie cytokin przeciwzapalnych i regulacyjnych. Nie wiadomo czy działanie lecznicze spowodowane jest przez opisane powyżej efekty komórkowe, ponieważ patofizjologia stwardnienia rozsianego nie została jeszcze w pełni poznana.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Rzutowo – remisyjna postać stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS): Dowody potwierdzające skuteczność produktu Copaxone 40 mg/ml podawanego we wstrzyknięciu podskórnym trzy razy w tygodniu w zmniejszeniu częstości nawrotów wywodzą się z jednego kontrolowanego placebo badania trwającego 12 miesięcy. W kluczowym badaniu klinicznym rzutowo – remisyjna postać stwardnienia rozsianego charakteryzowała się wystąpieniem co najmniej jednego udokumentowanego rzutu w ciągu ostatnich 12 miesięcy, co najmniej dwóch udokumentowanych rzutów w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub jednego udokumentowanego rzutu w okresie pomiędzy ostatnimi 12 a 24 miesiącami z przynajmniej jedną udokumentowaną zmianą, która ulega wzmocnieniu gadolinem w obrazach T1-zależnych w badaniu metodą rezonansu magnetycznego wykonanym w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita liczba potwierdzonych rzutów.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe wyniki stwierdzone metodą rezonansu magnetycznego stanowiły skumulowana liczba nowych/powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych oraz skumulowana liczba zmian ulegających wzmocnieniu w obrazach T1-zależnych, w obydwu przypadkach mierzone w miesiącach 6 i 12. Łącznie 1 404 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grup otrzymujących Copaxone 40 mg/ml (n=943) lub placebo (n=461). Obie leczone grupy były porównywalne pod względem wyjściowych danych demograficznych, charakterystyki stwardnienia rozsianego i parametrów badania metodą rezonansu magnetycznego. Pacjenci mieli w medianie 2,0 nawrotów w okresie 2 lat przed badaniem przesiewowym. W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, u pacjentów leczonych produktem Copaxone 40 mg/ml podawanym trzy razy w tygodniu wystąpiło znaczące i statystycznie istotne zmniejszenie w obrębie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych, co odpowiada efektowi leczenia produktem Copaxone 20 mg/ml podawanym codziennie.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Poniższa tabela przedstawia wartości pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych dotyczących populacji z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT): Punkt końcowy: Roczny wskaźnik rzutów (ARR) – Skorygowana uśredniona wartość szacunkowa: 0,331, Wartość p Copaxone (40 mg/ml) (N=943): 0,505, Bezwzględna różnica ryzyka (95% przedziały ufności): -0,174 [-0,2841 do -0,0639] Skumulowana liczba nowych/ powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w miesiącach 6 i 12 – Skorygowana uśredniona wartość szacunkowa: 3,650, Wartość p Copaxone (40 mg/ml) (N=943): 5,592, Wskaźnik częstości (95% przedziały ufności): 0,653 [0,546 do 0,780] Skumulowana liczba zmian ulegających wzmocnieniu w obrazach T1-zależnych w miesiącach 6 i 12 – Skorygowana uśredniona wartość szacunkowa: 0,905, Wartość p Copaxone (40 mg/ml) (N=943): 1,639, Wskaźnik częstości (95% przedziały ufności): 0,552 [0,436 do 0,699] * Bezwzględna różnica ryzyka jest zdefiniowana jako różnica pomiędzy skorygowanym średnim rocznym wskaźnikiem rzutów (ang.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
annualized relapse rate, ARR) octanu glatirameru 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu i skorygowanym średnim ARR w grupie placebo. ** Wskaźnik częstości (ang. rate ratio) jest zdefiniowany jako stosunek pomiędzy skorygowaną uśrednioną wartością dotyczącą octanu glatirameru 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu oraz placebo. Nie przeprowadzono w tym samym badaniu bezpośredniego porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania między produktem Copaxone 20 mg/ml (podawanym codziennie) a 40 mg/ml (podawanym trzy razy w tygodniu). Copaxone 40 mg/ml: odsetek pacjentów z 3-miesięcznym potwierdzonym postępem niesprawności (ang. confirmed disability progression – CDP) był badanym punktem końcowym w 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo (GALA). 3-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności (CDP) doświadczyło odpowiednio 3% pacjentów z grupy kontrolnej i 3,5% z grupy leczonej Copaxone (iloraz szans, OR [przedział ufności =95%]: 1,182 [0,661, 2,117]) (p=0,5726).
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie z przedłużoną fazą otwartą badania (do 7 lat), czas do 6-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności (CDP) stanowił badany punkt końcowy. Współczynnik ryzyka (HR) [przedział ufności =95%] dla kohorty z zamiarem leczenia (intent-to-treat) porównując grupę z wcześniej rozpoczętym leczeniem z użyciem Copaxone do grupy z później rozpoczętym leczeniem wynosił 0,892 [0,688, 1,157] (p=0.3898). Obecnie nie ma danych wskazujących na celowość stosowania produktu Copaxone u pacjentów z postacią pierwotnie lub wtórnie postępującą (ang. primary/secondary progressive multiple sclerosis).
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań nad właściwościami farmakokinetycznymi octanu glatirameru u ludzi. Dane z badań in vitro oraz ograniczone dane z badań z udziałem zdrowych ochotników wskazują na to, że po podaniu octanu glatirameru podskórnie, substancja czynna produktu jest szybko wchłaniana a duża część dawki jest szybko rozkładana do mniejszych fragmentów już w tkance podskórnej.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego, toksycznego wpływu na rozrodczość, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, oprócz informacji zawartych w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego. Ze względu na brak danych o właściwościach farmakokinetycznych u ludzi nie można ustalić stosunku marginesów bezpieczeństwa stosowania produktu po ekspozycji u ludzi i zwierząt. U małej liczby szczurów i małp, którym podawano produkt przez okres co najmniej 6 miesięcy, stwierdzono występowanie złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych. W badaniu na szczurach, którym podawano octan glatirameru przez okres 2 lat, nie stwierdzono cech złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Opisywano reakcje anafilaktyczne po wstrzyknięciu octanu glatirameru uczulonym zwierzętom (świnki morskie lub myszy). Nie wiadomo, czy to stwierdzenie ma znaczenie dla ludzi. Po wielokrotnym podawaniu zwierzętom często stwierdzano działanie toksyczne w miejscu wstrzyknięcia. U szczurów obserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa urodzonego przez matki leczone, podczas ciąży i podczas laktacji, dawkami podskórnymi ≥ 6 mg/kg mc. na dobę (2,83-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka dla dorosłego o masie ciała 60 kg w mg/m2) w porównaniu do kontroli. Nie zaobserwowano żadnych innych znaczących skutków dla wzrostu i rozwoju behawioralnego potomstwa.
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać ampułko-strzykawki w oryginalnym opakowaniu (tekturowe pudełko) w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Jeśli ampułko-strzykawki nie mogą być przechowywane w lodówce, jednorazowo można je przechowywać w temperaturze pomiędzy 15°C – 25°C do 1 miesiąca. Po tym okresie 1 miesiąca, jeśli ampułko-strzykawki Copaxone nie zostały zużyte i wciąż znajdują się w oryginalnym opakowaniu, należy je ponownie przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).
CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka z bezbarwnego szkła typu I, z tłokiem z polipropylenu lub polistyrenu, z korkiem z gumy bromobutylowej, z zamocowaną igłą. Ampułko-strzykawka umieszczona w blistrze PVC w tekturowym pudełku. Produkt leczniczy Copaxone 40 mg/ml dostępny jest w opakowaniach zawierających 3, 12 lub 36 ampułko-strzykawek, zawierających 1 ml roztworu do wstrzykiwań lub w opakowaniu zbiorczym zawierającym 36 (3 opakowania po 12) ampułko-strzykawek zawierających 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Remurel, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna ampułko-strzykawka (1 ml) roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 mg glatirameru octanu *, co odpowiada 18 mg glatirameru w postaci zasady. * Glatirameru octan jest solą octanową syntetycznych polipeptydów, zawiera cztery naturalnie występujące aminokwasy: kwas L-glutaminowy, L-alanina, L-tyrozyna i L-lizyna, w zakresach stosunków molowych odpowiednio: 0,129 – 0,153, 0,392 – 0,462, 0,086 – 0,100 i 0,300 – 0,374. Średnia masa cząsteczkowa glatirameru octanu mieści się w przedziale 5000 – 9000 daltonów. Ze względu na złożoność składu, nie można szczegółowo określić specyficznego polipeptydu pod względem sekwencji aminokwasów, mimo że końcowy skład glatirameru octanu nie jest całkowicie losowy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przejrzysty roztwór, bezbarwny do jasnożółtego lub brązowawego, bez widocznych cząstek. Wartość pH roztworu do wstrzykiwań wynosi od 5,5 do 7,0, a osmolarność około 265 mOsmol/l.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Glatirameru octan jest wskazany do stosowania w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (ang. multiple sclerosis, MS) (patrz punkt 5.1 – Ważne informacje dotyczące grup pacjentów, w których skuteczność leczenia została udowodniona). Glatirameru octan nie jest wskazany w postaciach pierwotnie lub wtórnie postępujących stwardnienia rozsianego.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie glatirameru octanem powinno być nadzorowane przez neurologa lub lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Zalecane dawkowanie u dorosłych to 20 mg glatirameru octanu (jedna ampułko-strzykawka) podawane we wstrzyknięciu podskórnym raz na dobę. Obecnie nie wiadomo, jak długo pacjent powinien być leczony. Decyzję o długotrwałym leczeniu lekarz prowadzący powinien podjąć indywidualnie. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania glatirameru octanu u dzieci i młodzieży nie zostały określone. Ograniczone opublikowane dane sugerują, że profil bezpieczeństwa u młodzieży w wieku od 12 do 18 lat, otrzymującej glatirameru octan 20 mg codziennie we wstrzyknięciu podskórnym, jest podobny do obserwowanego u osób dorosłych.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Brak wystarczających informacji dotyczących stosowania glatirameru octanu u dzieci poniżej 12 lat, umożliwiających sformułowanie zaleceń jego stosowania, dlatego nie należy stosować glatirameru octanu w tej grupie pacjentów. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Nie prowadzono badań dotyczących stosowania glatirameru octanu u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek: Nie prowadzono badań dotyczących stosowania glatirameru octanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Glatirameru octan podaje się podskórnie. Pacjentom należy udzielić instrukcji dotyczących technik samodzielnego wykonywania wstrzyknięć leku. Personel medyczny powinien nadzorować pierwsze samodzielne wstrzyknięcie i obserwować pacjenta przez 30 minut po wstrzyknięciu. Należy zmieniać miejsce każdego wstrzyknięcia w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa podrażnienia lub bólu w miejscu podania.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie
Odpowiednimi miejscami do samodzielnego wykonywania wstrzyknięć są brzuch, ramiona, biodra i uda. Dostępny jest autowstrzykiwacz Autoxon w razie, gdy pacjent chce dokonywać samodzielnie iniekcji wstrzykiwaczem. Autoxon jest autowstrzykiwaczem przeznaczonym do stosowania z produktem Remurel w ampułko-strzykawkach i nie został przetestowany do użycia z innymi ampułko-strzykawkami. Autoxon powinien być stosowany zgodnie z instrukcją stosowania udostępnioną przez producenta.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Glatirameru octan jest przeciwwskazany w następujących przypadkach: Nadwrażliwość na substancję czynną (glatirameru octan) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Glatirameru octan należy podawać wyłącznie podskórnie. Glatirameru octanu nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Lekarz powinien wytłumaczyć pacjentowi, że w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu glatirameru octanu może wystąpić reakcja w postaci co najmniej jednego z następujących objawów: rozszerzenie naczyń krwionośnych (zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatanie serca lub tachykardia (patrz punkt 4.8). Większość tych objawów jest krótkotrwała i ustępuje samoistnie bez jakichkolwiek następstw. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, pacjent musi natychmiast przerwać stosowanie glatirameru octanu i skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub lekarzem pogotowia ratunkowego. Leczenie objawowe powinno być wdrożone zgodnie z decyzją lekarza.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Brak dowodów wskazujących na to, że szczególne grupy pacjentów są bardziej narażone na ryzyko wystąpienia tych reakcji. Mimo to, należy zachować ostrożność podczas podawania glatirameru octanu pacjentom, u których występowały wcześniej zaburzenia serca. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować stan zdrowia tych pacjentów. Rzadko opisywano drgawki i (lub) reakcje anafilaktoidalne lub alergiczne. Mogą, choć rzadko, wystąpić poważne reakcje nadwrażliwości (np. skurcz oskrzeli, anafilaksja lub pokrzywka). Jeżeli reakcje te są ciężkie, należy wdrożyć odpowiednie leczenie i przerwać stosowanie glatirameru octanu. Przeciwciała reagujące z glatirameru octanem były wykrywane w surowicach pacjentów leczonych długotrwale codziennymi wstrzyknięciami produktu leczniczego Remurel. Maksymalne stężenia tych przeciwciał występowały średnio po 3-4 miesiącach leczenia, a następnie zmniejszały się i osiągały stałą wartość nieco większą od wartości początkowej.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie ma dowodów na to, że przeciwciała reagujące z glatirameru octanem działają neutralizująco ani na to, że ich powstawanie może wpływać na skuteczność kliniczną glatirameru octanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy kontrolować czynność nerek podczas leczenia glatirameru octanem. Wprawdzie nie ma dowodów na odkładanie się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych, ale nie można wykluczyć takiej możliwości. Obserwowano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby (w tym zapalenie wątroby z żółtaczką, niewydolność wątroby, a w pojedynczych przypadkach przeszczep wątroby). Uszkodzenie wątroby występowało od kilku dni do kilku lat po rozpoczęciu leczenia octanem glatirameru. Większość przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby ustępowała po przerwaniu leczenia. W niektórych przypadkach reakcje te występowały w obecności nadmiernego spożycia alkoholu, istniejącego lub przebytego uszkodzenia wątroby oraz stosowania innych potencjalnie hepatotoksycznych leków.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy regularnie monitorować pod kątem objawów uszkodzenia wątroby i poinstruować, aby w razie wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby natychmiast zgłosili się do lekarza. W przypadku klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby należy rozważyć przerwanie stosowania octanu glatirameru.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji glatirameru octanu z innymi produktami leczniczymi. Obserwacje oparte na dotychczas przeprowadzonych badaniach klinicznych i danych zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, nie wskazują na występowanie znaczących interakcji glatirameru octanu z innymi lekami stosowanymi powszechnie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, włącznie z kortykosteroidami podawanymi równocześnie przez okres do 28 dni. Badania in vitro sugerują, że glatirameru octan we krwi jest w dużym stopniu związany z białkami osocza, ale nie jest wypierany z tych połączeń przez fenytoinę lub karbamazepinę, ani nie wypiera fenytoiny lub karbamazepiny z połączeń z białkami.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje
Niemniej jednak, ponieważ teoretycznie glatirameru octan może wpływać na dystrybucję substancji związanych z białkami osocza, należy uważnie kontrolować równoczesne stosowanie produktów leczniczych o takich właściwościach.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Aktualne dane dotyczące kobiet w ciąży wskazują, że glatirameru octan nie wywołuje wad rozwojowych ani nie działa toksycznie na płód lub noworodka. Dotychczas nie ma istotnych danych dotyczących epidemiologii. Jako środek ostrożności, pożądane jest unikanie glatirameru octanu podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Właściwości fizykochemiczne i niewielkie wchłanianie po podaniu doustnym wskazują, że ekspozycja noworodków i (lub) niemowląt na octan glatirameru poprzez mleko kobiece jest nieistotna. Nieinterwencyjne retrospektywne badanie z udziałem 60 niemowląt karmionych piersią przez matki, które stosowały octan glatirameru, w porównaniu z 60 niemowlętami matek, które nie stosowały żadnej terapii modyfikującej przebieg choroby oraz ograniczone dane u ludzi uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały negatywnego wpływu octanu glatirameru.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Glatirameru octan może być stosowany podczas karmienia piersią.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu glatirameru octanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane We wszystkich badaniach klinicznych, najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zgłaszane przez większość pacjentów otrzymujących glatirameru octan. W badaniach kontrolowanych odsetek pacjentów, którzy zgłaszali tego typu reakcje co najmniej raz, był większy w grupie leczonej glatirameru octanem (70%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (37%). W badaniach klinicznych i doświadczeniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, najczęściej zgłaszanymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia były: rumień, ból, stwardnienie tkanki podskórnej, świąd, obrzęk, zapalenie, nadwrażliwość, a w rzadkich przypadkach zanik tkanki tłuszczowej i martwica skóry. Opisano reakcję występującą bezpośrednio po wstrzyknięciu, obejmującą co najmniej jeden z wymienionych objawów: rozszerzenie naczyń krwionośnych (zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatanie serca lub tachykardia (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcja ta może wystąpić w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu glatirameru octanu. Wystąpienie co najmniej jednego składnika tej reakcji bezpośrednio po wstrzyknięciu zgłaszało co najmniej raz u 31% pacjentów otrzymujących glatirameru octan w porównaniu z 13% pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu, są przedstawione w tabeli poniżej. Dane z badań klinicznych pochodzą z czterech podstawowych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, pod kontrolą placebo, w których brało udział ogółem 512 pacjentów leczonych glatirameru octanem i 509 pacjentów otrzymujących placebo maksymalnie przez 36 miesięcy. Trzy badania w postaci rzutowo-remisyjnej stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting MS, RRMS) obejmowały w sumie 269 pacjentów leczonych glatirameru octanem i 271 pacjentów otrzymujących placebo maksymalnie przez 35 miesięcy.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Czwarte badanie dotyczyło pacjentów, u których wystąpił pierwszy klinicznie jawny epizod choroby i zostali oni zaliczeni do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego (ang. clinically definite MS, CDMS); obejmowało ono 243 pacjentów leczonych glatirameru octanem i 238 pacjentów otrzymujących placebo maksymalnie przez 36 miesięcy.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Opisano kilka przypadków przedawkowania glatirameru octanu (maksymalnie 300 mg glatirameru octanu). Przypadki te nie wiązały się z żadnymi innymi działaniami niepożądanymi niż wymienione w punkcie 4.8. Postępowanie W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjentów oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunostymulujące, inne leki immunostymulujące. Kod ATC: L03AX13 Mechanizm działania Mechanizm działania glatirameru octanu u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego nie jest do końca wyjaśniony, ale uważa się, że działanie to polega na modulacji procesów immunologicznych. Badania na zwierzętach i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym sugerują, że glatirameru octan wpływa na komórki wrodzonych mechanizmów układu odpornościowego, w tym monocyty, komórki dendrytyczne oraz limfocyty B, które w rezultacie modulują funkcje adaptacyjne limfocytów B i T, włączając wydzielanie cytokin przeciwzapalnych i regulacyjnych. Ponieważ patofizjologia stwardnienia rozsianego jest tylko częściowo poznana, nie wiadomo czy powyżej opisane mechanizmy komórkowe są odpowiedzialne za działanie terapeutyczne.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Postać rzutowo-remisyjna stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS) Ogółem 269 pacjentów poddano leczeniu glatirameru octanem w trzech badaniach kontrolowanych. Pierwsze badanie trwało dwa lata i obejmowało 50 pacjentów (grupa otrzymująca glatirameru octan n=25, grupa placebo n=25), u których rozpoznano postać rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego zgodnie z obowiązującymi wówczas standardowymi kryteriami diagnostycznymi, oraz u których wystąpiły co najmniej dwa rzuty zaburzeń neurologicznych (zaostrzeń choroby) w ciągu poprzednich dwóch lat. W drugim badaniu zastosowano takie same kryteria włączenia i uczestniczyło w nim 251 pacjentów leczonych maksymalnie przez 35 miesięcy (grupa otrzymująca glatirameru octan n=125, placebo n=126).
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Trzecie badanie trwało dziewięć miesięcy i obejmowało 239 pacjentów (grupa otrzymująca glatirameru octan n=119, placebo n=120), z podobnymi kryteriami włączenia, jak w badaniu pierwszym i drugim, oraz dodatkowym kryterium, którym była obecność w obrazach rezonansu magnetycznego (MRI) co najmniej jednej zmiany ulegającej wzmocnieniu gadolinem. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym otrzymujących glatirameru octan obserwowano znaczące zmniejszenie liczby rzutów choroby w porównaniu z placebo. W największym badaniu kontrolowanym częstość rzutów zmniejszyła się o 32%, z 1,98 w grupie placebo do 1,34 w grupie otrzymującej glatirameru octan. Dostępne są dane dotyczące ekspozycji na glatirameru octan przez okres do 12 lat u 103 pacjentów. Wykazano korzystne działanie glatirameru octanu w porównaniu z placebo, w odniesieniu do parametrów badania metodą rezonansu magnetycznego mających znaczenie w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Glatirameru octan 20 mg/ml: W kontrolowanym badaniu 9001/9001E, z udziałem 251 pacjentów, których obserwowano przez okres do 35 miesięcy (w tym przedłużona faza zaślepiona 9001E z badania 9001), skumulowany odsetek pacjentów, u których wystąpił 3-miesięczny potwierdzony postęp niesprawności, wynosił 29,4% w przypadku placebo i 23,2% w przypadku pacjentów leczonych glatirameru octanem (p=0,199). Nie ma dowodów, że leczenie glatirameru octanem wpływa na czas trwania lub nasilenie rzutu choroby. Obecnie nie ma danych uzasadniających stosowanie glatirameru octanu u pacjentów z pierwotnie lub wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego. Pojedynczy epizod kliniczny sugerujący stwardnienie rozsiane Jedno badanie kontrolowane placebo, obejmujące 481 pacjentów (glatirameru octan n=243; placebo: n=238), zostało przeprowadzone u pacjentów z dokładnie zdefiniowaną, pojedynczą, jednoogniskową manifestacją neurologiczną i obrazem w badaniu metodą rezonansu magnetycznego, które z dużym prawdopodobieństwem wskazywały na stwardnienie rozsiane (obecność co najmniej dwóch zmian w mózgu, widocznych w obrazach T2-zależnych rezonansu magnetycznego, o średnicy powyżej 6 mm).
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Jakakolwiek inna choroba niż stwardnienie rozsiane, która mogłaby lepiej wyjaśnić objawy przedmiotowe i podmiotowe występujące u pacjenta, musiała zostać wykluczona. Po okresie leczenia pod kontrolą placebo następowała faza otwartej próby. Pacjenci, którzy albo zgłaszali objawy stwardnienia rozsianego, albo nie zgłaszali objawów przez trzy lata, niezależnie od tego, które z powyższych pojawiło się jako pierwsze, zostali przydzieleni do leczenia aktywnym lekiem w fazie otwartej próby przez dodatkowe dwa lata, jednak nie przekraczając maksymalnego czasu trwania całego leczenia, tj. 5 lat. Spośród 243 pacjentów początkowo losowo przydzielonych do grupy otrzymującej glatirameru octan, 198 kontynuowało leczenie glatirameru octanem w otwartej fazie badania. Spośród 238 pacjentów początkowo losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo, 211 włączono do leczenia glatirameru octanem w otwartej fazie.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W okresie badania prowadzonego pod kontrolą placebo, który trwał do trzech lat, stosowanie glatirameru octanu opóźniało postęp choroby od pierwszego epizodu klinicznego do wystąpienia klinicznie jawnego stwardnienia rozsianego (CDMS) według kryteriów Posera w statystycznie znamienny i klinicznie znaczący sposób, odpowiadający obniżeniu ryzyka o 45% (współczynnik ryzyka = 0,55; 95% przedział ufności [CI] [0,40; 0,77], wartość p=0,0005). Odsetek pacjentów, u których rozwinęło się CDMS wynosił 43% dla grupy placebo i 25% dla pacjentów otrzymujących glatirameru octan. Korzystny wpływ leczenia glatirameru octanem w porównaniu z placebo wykazano również w dwóch drugorzędowych punktach końcowych opartych na wynikach MRI (liczba nowych zmian T2-zależnych i objętość zmian T2-zależnych). Analizy post-hoc w podgrupach przeprowadzono u pacjentów z różną charakterystyką początkową w celu określenia populacji o dużym ryzyku wystąpienia drugiego rzutu.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów, u których w początkowym badaniu MRI stwierdzono obecność przynajmniej jednej zmiany T1-zależnej ulegającej wzmocnieniu gadolinem i 9 lub więcej zmian T2-zależnych, rozwój CDMS potwierdzono u 50% pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 28% pacjentów przyjmujących glatirameru octan w ciągu 2,4 lat. W przypadku pacjentów, u których początkowo wykryto obecność 9 lub więcej zmian T2-zależnych, rozwój CDMS potwierdzono u 45% pacjentów przyjmujących placebo w porównaniu do 26% pacjentów przyjmujących glatirameru octan w ciągu 2,4 lat. Niemniej jednak wpływ wczesnego leczenia glatirameru octanem na rozwój choroby w perspektywie długookresowej nie jest znany nawet w opisanych podgrupach wysokiego ryzyka, ponieważ badanie było głównie ukierunkowane na ocenę czasu po jakim wystąpił drugi rzut choroby. W każdym razie, podjęcie leczenia należy rozważyć jedynie u pacjentów zaliczanych do grupy wysokiego ryzyka.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Efekt zaobserwowany w fazie kontrolowanej placebo utrzymywał się również w okresie długoterminowej obserwacji trwającej do 5 lat. Czas progresji od pierwszego zdarzenia klinicznego do CDMS był dłuższy w przypadku wcześniejszego leczenia glatirameru octanem w porównaniu z leczeniem opóźnionym, co pokazuje 41% zmniejszenie ryzyka w związku z leczeniem wcześniejszym w porównaniu z późniejszym (współczynnik ryzyka: 0,59; 95% CI [0,44; 0,80], wartość p = 0,0005). Odsetek pacjentów z progresją choroby w grupie opóźnionego rozpoczęcia leczenia był większy (49,6%), w porównaniu z pacjentami z grupy wcześniejszego rozpoczęcia leczenia (32,9%). W ciągu całego okresu badania odnotowano stałą przewagę wczesnego leczenia w porównaniu z leczeniem opóźnionym w odniesieniu do rocznej liczby zmian: nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 54%; p<0,0001), nowych zmian w obrazach T2-zależnych (zmniejszenie o 42%, p<0,0001) oraz nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (zmniejszenie o 52%, p<0,0001).
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowano również korzystniejsze działanie wczesnego leczenia w porównaniu z leczeniem opóźnionym, polegające na zmniejszeniu całkowitej liczby nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (zmniejszenie o 46%; p=0,001), objętości nowych zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (średnia różnica -0,06 ml; p<0,001), a także łącznej liczby nowych zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych (zmniejszenie o 46%, p<0,001) w ciągu całego okresu badania. W okresie 5 lat nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy kohortami z wczesnym i opóźnionym rozpoczęciem leczenia, pod względem zarówno objętości zmian hipointensywnych w obrazach T1-zależnych, jak i zaniku mózgu. Niemniej jednak, analiza zmian zanikowych mózgu ze wstawieniem ostatnio obserwowanej wartości (z uwzględnieniem ekspozycji na leczenie) wykazała spadek przewagi wczesnego leczenia glatirameru octanem (średnia różnica zmiany procentowej w objętości mózgu wynosiła 0,28%; p=0,0209).
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Remurel jest hybrydowym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje dostępne są w wykazie produktów MRI, pod adresem: http://mri.medagencies.org/Human/.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań nad właściwościami farmakokinetycznymi octanu glatirameru u ludzi. Dane z badań in vitro oraz ograniczone dane z badań z udziałem zdrowych ochotników wskazują na to, że po podaniu glatirameru octanu podskórnie substancja czynna jest szybko wchłaniana, a duża część dawki jest szybko rozkładana do mniejszych fragmentów już w tkance podskórnej.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, poza opisywanym w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego. Ze względu na brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u ludzi, nie można ustalić stosunku marginesów bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u ludzi, w odniesieniu do zwierząt. Odkładanie się kompleksów immunologicznych opisano u niewielkiej liczby szczurów i małp leczonych co najmniej 6 miesięcy. W trwającym 2 lata badaniu na szczurach, nie obserwowano odkładania się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych. Zanotowano występowanie anafilaksji po podaniu produktu zwierzętom uczulonym (świnkom morskim lub myszom). Znaczenie tego faktu u ludzi nie jest znane.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie toksyczne w miejscu podania było często stwierdzane po wielokrotnym podawaniu produktu zwierzętom. U szczurów obserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa urodzonego przez matki leczone, podczas ciąży i podczas laktacji, dawkami podskórnymi ≥ 6 mg/kg mc. na dobę (2,83-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka dla dorosłego o masie ciała 60 kg w mg/m2) w porównaniu do kontroli. Nie zaobserwowano żadnych innych znaczących skutków dla wzrostu i rozwoju behawioralnego potomstwa.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w opakowaniu oryginalnym w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Jeśli nie ma możliwości przechowywania ampułko-strzykawek w lodówce, jednorazowo można je przechowywać w temperaturze od 15°C do 25°C do 1 miesiąca. Po okresie 1 miesiąca, jeśli ampułko-strzykawki z glatirameru octanem nie zostały zużyte i nadal znajdują się w opakowaniu oryginalnym, należy je przechowywać w lodówce (2°C do 8°C). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka z bezbarwnego szkła typu I z zamocowaną igłą, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej, który pełni również funkcję tłoka.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Każda ampułko-strzykawka jest umieszczona na tacce z PVC, w tekturowym pudełku. Objętość roztworu w strzykawce wynosi 1 ml. 7 ampułko-strzykawek 28 ampułko-strzykawek 30 ampułko-strzykawek 90 ampułko-strzykawek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tylko do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Remurel, 40 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna ampułko-strzykawka (1 ml) roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 mg glatirameru octanu*, co odpowiada 36 mg glatirameru. * Glatirameru octan (Glatirameri acetas) jest solą octanową syntetycznych polipeptydów zawierających cztery naturalnie występujące aminokwasy: kwas L-glutaminowy, L-alaninę, L-tyrozynę oraz L-lizynę w zakresie ułamka molowego wynoszącego odpowiednio 0,129-0,153, 0,392-0,462, 0,086-0,100 oraz 0,300-0,374. Średnia masa cząsteczkowa glatirameru octanu mieści się w zakresie 5 000-9 000 daltonów. Ze względu na złożoność składu nie można w pełni scharakteryzować żadnego specyficznego polipeptydu, w tym pod względem sekwencji aminokwasów, jakkolwiek końcowy skład octanu glatirameru nie jest całkowicie przypadkowy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przejrzysty, bezbarwny do jasnożółtego lub brązowawego roztwór, bez widocznych cząstek. Wartość pH roztworu do wstrzykiwań wynosi od 5,5 do 7,0, a osmolarność około 300 mOsmol/l.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Glatirameru octan jest wskazany do stosowania w leczeniu rzutowych postaci stwardnienia rozsianego (ang. multiple sclerosis, MS) (patrz punkt 5.1 w celu uzyskania ważnych informacji dotyczących grup pacjentów, u których skuteczność leczenia została ustalona). Glatirameru octan nie jest wskazany w pierwotnie lub wtórnie postępujących postaciach stwardnienia rozsianego.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie glatirameru octanem powinno być nadzorowane przez neurologa lub lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Zalecane dawkowanie u dorosłych to 40 mg glatirameru octanu (jedna ampułko-strzykawka) podawane we wstrzyknięciu podskórnym trzy razy w tygodniu, w odstępie co najmniej 48 godzin pomiędzy podaniami. Obecnie nie jest wiadomo, jak długo pacjent powinien być leczony. Decyzję o długotrwałym leczeniu lekarz prowadzący powinien podjąć indywidualnie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Nie prowadzono badań dotyczących stosowania glatirameru octanu u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek: Nie prowadzono badań dotyczących stosowania glatirameru octanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania glatirameru octanu u dzieci i młodzieży nie zostały określone.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dawkowanie
U dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie ma dostępnych wystarczających informacji dotyczących stosowania glatirameru octanu w dawce 40 mg/ml trzy razy w tygodniu, umożliwiających sformułowanie zaleceń jego stosowania. Dlatego w tej grupie pacjentów nie należy stosować glatirameru octanu w dawce 40 mg/ml trzy razy w tygodniu. Sposób podawania Glatirameru octan podaje się podskórnie. Pacjentom należy udzielić instrukcji dotyczących technik samodzielnego wykonywania wstrzyknięć leku. Personel medyczny powinien nadzorować pierwsze samodzielne wstrzyknięcie i obserwować pacjenta przez 30 minut po wstrzyknięciu. Należy zmieniać miejsce każdego wstrzyknięcia w celu zmniejszenia prawdopodobieństwa podrażnienia lub bólu w miejscu podania. Odpowiednimi miejscami do samodzielnego wykonywania wstrzyknięć są brzuch, ramiona, biodra i uda. Dostępny jest autowstrzykiwacz Autoxon w razie, gdy pacjent chce dokonywać samodzielnie iniekcji wstrzykiwaczem.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dawkowanie
Autoxon jest autowstrzykiwaczem przeznaczonym do stosowania z produktem Remurel w ampułko-strzykawkach i nie został przetestowany do użycia z innymi ampułko-strzykawkami. Autoxon powinien być stosowany zgodnie z instrukcją stosowania udostępnioną przez producenta.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Remurel jest przeciwwskazany w następujących przypadkach: Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Glatirameru octan należy podawać wyłącznie podskórnie. Glatirameru octanu nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Lekarz prowadzący powinien wytłumaczyć pacjentowi, że w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu glatirameru octanu może wystąpić reakcja w postaci co najmniej jednego z następujących objawów: rozszerzenie naczyń krwionośnych (zaczerwienienie skóry), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatanie serca lub tachykardia (patrz punkt 4.8). Większość tych objawów jest krótkotrwała i ustępuje samoistnie bez jakichkolwiek następstw. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych pacjent musi natychmiast przerwać stosowanie glatirameru octanu i skontaktować się z lekarzem prowadzącym lub lekarzem pogotowia ratunkowego. Leczenie objawowe może zostać wdrożone zgodnie z decyzją lekarza. Brak dowodów wskazujących na to, że szczególne grupy pacjentów są bardziej narażone na ryzyko wystąpienia tych reakcji.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Mimo to należy zachować ostrożność podczas podawania glatirameru octanu pacjentom, u których występowały wcześniej zaburzenia serca. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować stan zdrowia tych pacjentów. Rzadko opisywano drgawki i (lub) reakcje anafilaktoidalne lub alergiczne. Rzadko mogą wystąpić poważne reakcje nadwrażliwości (np. skurcz oskrzeli, anafilaksja lub pokrzywka). Jeżeli reakcje są ciężkie, należy wdrożyć odpowiednie leczenie i przerwać stosowanie glatirameru octanu. Przeciwciała reagujące z glatirameru octanem były wykrywane w surowicy pacjentów podczas codziennego długotrwałego leczenia glatirameru octanem. Maksymalne stężenia tych przeciwciał występowały średnio po 3-4 miesiącach, a następnie zmniejszały się i osiągały stałą wartość nieco większą od wartości początkowej. Nie ma dowodów na to, że te przeciwciała reagujące z glatirameru octanem działają neutralizująco ani na to, że ich powstawanie może wpływać na skuteczność kliniczną glatirameru octanu.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy kontrolować czynność nerek podczas leczenia glatirameru octanem. Wprawdzie nie ma dowodów na odkładanie się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych, ale nie można wykluczyć takiej możliwości. Po wprowadzeniu glatirameru octanu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby (w tym zapalenie wątroby z żółtaczką, niewydolność wątroby oraz pojedyncze przypadki przeszczepu wątroby). Uszkodzenie wątroby występowało od kilku dni do kilku lat po rozpoczęciu leczenia glatiramerem octanu. Większość przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby ustępowała po przerwaniu leczenia. W niektórych przypadkach reakcje te występowały w obecności nadmiernego spożycia alkoholu, istniejącego lub przebytego uszkodzenia wątroby oraz stosowania innego potencjalnie hepatotoksycznego leczenia.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występuje uszkodzenie wątroby oraz poinstruować pacjenta, o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią objawy uszkodzenia wątroby. W przypadku istotnego klinicznie uszkodzenia wątroby należy rozważyć przerwanie stosowania glatirameru octanu.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie oceniano interakcji glatirameru octanu z innymi produktami leczniczymi. Brak danych dotyczących interakcji z interferonem beta. Obserwowano zwiększoną częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów otrzymujących jednocześnie glatirameru octan i kortykosteroidy. Badania in vitro sugerują, że glatirameru octan we krwi jest w dużym stopniu związany z białkami osocza, ale nie jest wypierany z tych połączeń przez fenytoinę lub karbamazepinę, ani nie wypiera fenytoiny lub karbamazepiny z połączeń z białkami. Niemniej jednak, ponieważ teoretycznie glatirameru octan może wpływać na dystrybucję substancji związanych z białkami osocza, należy uważać na równoczesne stosowanie produktów leczniczych o takich właściwościach.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Aktualne dane dotyczące stosowania glatirameru octanu w dawce 20 mg/ml u kobiet w ciąży wskazują, że glatirameru octan nie wywołuje wad rozwojowych ani nie działa toksycznie na płód lub noworodka. Dane dotyczące stosowania glatirameru octanu w dawce 40 mg/ml są zgodne z tymi wynikami. Do chwili obecnej nie są dostępne żadne dane epidemiologiczne. Jako środek ostrożności, zalecane jest unikanie stosowania glatirameru octanu podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Właściwości fizykochemiczne i niewielkie wchłanianie po podaniu doustnym wskazują, że ekspozycja noworodków i (lub) niemowląt na octan glatirameru poprzez mleko kobiece jest nieistotna.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nieinterwencyjne retrospektywne badanie z udziałem 60 niemowląt karmionych piersią przez matki, które stosowały octan glatirameru, w porównaniu z 60 niemowlętami matek, które nie stosowały żadnej terapii modyfikującej przebieg choroby oraz ograniczone dane u ludzi uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały negatywnego wpływu octanu glatirameru. Produkt leczniczy Remurel może być stosowany podczas karmienia piersią.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Większość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania glatirameru octanu zgromadzono podczas stosowania glatirameru octanu w dawce 20 mg/ml podawanego podskórnie raz na dobę. W tym punkcie przedstawiono dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania zgromadzone z czterech badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem glatirameru octanu w dawce 20 mg/ml podawanym raz na dobę oraz z jednego badania kontrolowanego placebo z zastosowaniem glatirameru octanu w dawce 40 mg/ml podawanym trzy razy w tygodniu. Nie przeprowadzono bezpośredniego porównania bezpieczeństwa stosowania pomiędzy glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml (podawanym raz na dobę) a glatirameru octanem w dawce 40 mg/ml (podawanym trzy razy w tygodniu) w tym samym badaniu. Glatirameru octan 20 mg/ml (podawany raz na dobę) We wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem glatirameru octanu w dawce 20 mg/ml najczęściej zgłaszanymi przez większość pacjentów obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniach kontrolowanych odsetek pacjentów, którzy zgłaszali tego typu reakcje co najmniej raz, był większy w grupie leczonej glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml (70%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (37%). Najczęściej zgłaszanymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia, które były zgłaszane z większą częstością w grupie leczonej glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml w porównaniu z grupą otrzymującą placebo były: rumień, ból, stwardnienie tkanki podskórnej, świąd, obrzęk, zapalenie i nadwrażliwość. Reakcja w postaci co najmniej jednego lub więcej z następujących objawów: rozszerzenie naczyń krwionośnych, (uderzenia gorąca), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatanie serca lub tachykardia, została opisana jako natychmiastowa reakcja po wstrzyknięciu (patrz punkt 4.4). Reakcja ta może wystąpić w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu glatirameru octanu.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Wystąpienie co najmniej jednego objawu tej natychmiastowej reakcji po wstrzyknięciu zgłaszano co najmniej raz u 31% pacjentów otrzymujących glatirameru octan w porównaniu z 13% pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu są przedstawione w tabeli poniżej. Dane pochodzą z czterech podstawowych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą, z kontrolą placebo, w których brało udział 512 pacjentów leczonych glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml i 509 pacjentów otrzymujących placebo maksymalnie przez 36 miesięcy. Trzy badania w postaci rzutowo-remisyjnej stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting MS, RRMS) obejmowały w sumie 269 pacjentów leczonych glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml i 271 pacjentów otrzymujących placebo maksymalnie przez 35 miesięcy.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Czwarte badanie dotyczyło pacjentów, u których wystąpił pierwszy klinicznie jawny epizod choroby i zostali oni zaliczeni do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego (ang. clinically definite MS, CDMS); obejmowało ono 243 pacjentów leczonych glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml i 238 pacjentów otrzymujących placebo maksymalnie przez 36 miesięcy. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie, grypa Zapalenie oskrzeli, zapalenie żołądka i jelit, opryszczka zwykła Herpes simplex, zapalenie ucha środkowego, nieżyt nosa, ropień okołozębowy, kandydoza pochwy* Ropień, zapalenie tkanki podskórnej, czyrak, półpasiec, odmiedniczkowe zapalenie nerek Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Łagodny nowotwór skóry, nowotwór Rak skóry Zaburzenia krwi i układu chłonnego Powiększenie węzłów chłonnych* Leukocytoza, leukopenia, powiększenie śledziony, małopłytkowość, nieprawidłowy obraz leukocytów Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Zaburzenia endokrynologiczne Wole, nadczynność tarczycy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Brak łaknienia (Anoreksja), zwiększenie masy ciała* Nietolerancja alkoholu, dna moczanowa, hiperlipidemia, zwiększone stężenie sodu we krwi, zmniejszenie stężenia ferrytyny we krwi Zaburzenia psychiczne Lęk*, depresja Nerwowość Nietypowe sny, stany splątania, euforia, omamy, wrogość, mania, zaburzenia osobowości, próby samobójcze Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy Zaburzenia smaku, wzmożone napięcie mięśniowe, migrena, zaburzenia mowy, omdlenie, drżenie* Zespół cieśni nadgarstka, zaburzenia poznawcze, drgawki, dysgrafia, dysleksja, dystonia, zaburzenia ruchowe, mioklonie, zapalenie nerwu, blokada nerwowo-mięśniowa, oczopląs, porażenie, porażenie nerwu strzałkowego, osłupienie, ubytek pola widzenia Zaburzenia oka Podwójne widzenie, zaburzenia oka* Zaćma, uszkodzenia rogówki, wrażenie suchego oka, krwawienie w obrębie gałki ocznej, opadanie powieki, rozszerzenie źrenic, zanik nerwu wzrokowego Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenie ucha Zaburzenia serca Kołatanie serca*, tachykardia (częstoskurcz)* Skurcze dodatkowe serca, bradykardia zatokowa, napadowa tachykardia Zaburzenia naczyniowe Rozszerzenie naczyń* Żylaki Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność* Kaszel, sezonowy nieżyt nosa Bezdech, krwawienie z nosa, hiperwentylacja, skurcz krtani, zaburzenia płuca, uczucie dławienia Zaburzenia żołądka i jelit Nudności* Choroby odbytu i odbytnicy, zaparcia, próchnica zębów, niestrawność, trudności z połykaniem, nietrzymanie stolca, wymioty* Zapalenie okrężnicy, polip okrężnicy, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, odbijanie z cofaniem się treści żołądkowej, owrzodzenie przełyku, zapalenie ozębnej, krwawienie z odbytu, powiększenie ślinianki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby Kamica żółciowa, powiększenie wątroby Toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie wątroby Niewydolność wątroby** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka* Wylewy krwawe podskórne, nadmierne pocenie się, świąd, zaburzenia skóry*, pokrzywka Obrzęk naczynioruchowy, kontaktowe zapalenie skóry, rumień guzowaty, guzek skórny Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów, ból pleców* Ból karku Zapalenie stawów, zapalenie kaletek maziowych, ból boku, zanik mięśni, zapalenie kości i stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nagłe parcie na mocz, częstomocz, zatrzymanie moczu Krwiomocz, kamica nerkowa, zaburzenia dróg moczowych, nieprawidłowe wyniki badań moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Obrzmienie piersi, zaburzenia wzwodu, opadanie narządów miednicy, priapizm, zaburzenia gruczołu krokowego, nieprawidłowy rozmaz cytologiczny, zaburzenia jąder, krwawienie z pochwy, zaburzenia sromu i pochwy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Osłabienie, ból w klatce piersiowej*, reakcje w miejscu wstrzyknięcia*§, ból* Dreszcze*, obrzęk twarzy*, zanik w miejscu wstrzyknięcia♣, reakcje miejscowe*, obrzęki obwodowe, obrzęk, gorączka Torbiel, objawy tzw.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane
„dnia następnego”, hipotermia, natychmiastowa reakcja po wstrzyknięciu, zapalenie, martwica w miejscu wstrzyknięcia, zaburzenia błon śluzowych Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Zespół poszczepienny * Częstość występowania o ponad 2% (>2/100) większa w grupie leczonej glatirameru octanem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Działania niepożądane bez symbolu * oznaczają różnicę mniej niż lub równą 2%. ** Odnotowano nieliczne przypadki przeszczepu wątroby § Określenie „reakcje w miejscu wstrzyknięcia” (różnego rodzaju) obejmuje wszystkie zdarzenia niepożądane występujące w miejscu wstrzyknięcia z wyjątkiem zaniku w miejscu wstrzyknięcia i martwicy w miejscu wstrzyknięcia, które są przedstawione osobno w tabeli. ♣ Obejmuje określenia związane z miejscowym zanikiem tkanki tłuszczowej w miejscach wstrzyknięcia. W czwartym badaniu wymienionym powyżej, po okresie z kontrolą placebo prowadzono dalsze leczenie metodą jawnej próby.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Nie zaobserwowano zmian znanego profilu ryzyka glatirameru octanu w dawce 20 mg/ml podczas leczenia jawnego trwającego do 5 lat. Rzadkie przypadki reakcji anafilaktoidalnych (≥1/10 000 do <1/1 000) zostały odebrane od pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych glatirameru octanem w niekontrolowanych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu glatirameru octanu do obrotu. Glatirameru octan 40 mg/ml (podawany trzy razy w tygodniu) Bezpieczeństwo stosowania glatirameru octanu w dawce 40 mg/ml oceniono na podstawie badania klinicznego z podwójnie ślepą próbą, pod kontrolą placebo, w których brało udział ogółem 943 pacjentów z RRMS leczonych glatirameru octanem w dawce 40 mg/ml trzy razy w tygodniu i 461 pacjentów otrzymujących placebo przez 12 miesięcy. Ogólnie, rodzaj działań niepożądanych leku obserwowanych u pacjentów leczonych glatirameru octanem w dawce 40 mg/ml podawanym trzy razy w tygodniu był podobny do tego już znanego i opisanego dla glatirameru octanu w dawce 20 mg/ml podawanego raz na dobę.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane
W szczególności, niepożądane reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ang. injection site reactions, ISRs) i natychmiastowe reakcje po wstrzyknięciu (ang. immediate post-injection reactions, IPIRs) zgłaszano ze zmniejszoną częstością dla glatirameru octanu w dawce 40 mg/ml podawanego trzy razy w tygodniu, niż w przypadku glatirameru octanu w dawce 20 mg/ml podawanego raz na dobę (odpowiednio 35,5% w porównaniu do 70% dla ISRs oraz 7,8% w porównaniu do 31% dla IPIRs). U 36% pacjentów otrzymujących glatirameru octan w dawce 40 mg/ml zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia w porównaniu do 5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. U 8% pacjentów otrzymujących glatirameru octan w dawce 40 mg/ml zgłaszano natychmiastowe reakcje po wstrzyknięciu w porównaniu do 2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Kilka swoistych działań niepożądanych zostało wymienionych poniżej: Reakcje anafilaktyczne obserwowano rzadko (≥1/10 000, <1/1 000) u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml w niekontrolowanych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu. Reakcje te zgłaszano u 0,3% pacjentów otrzymujących glatirameru octan w dawce 40 mg/ml (niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100). Nie zgłaszano martwicy w miejscu wstrzyknięcia. Rumień skóry i ból w kończynach, nieopisane dla glatirameru octanu w dawce 20 mg/ml, zgłaszano u 2,1% pacjentów otrzymujących glatirameru octan w dawce 40 mg/ml (często: ≥1/100 do <1/10). Polekowe uszkodzenie wątroby oraz toksyczne zapalenie wątroby, zostały zgłoszone przez jednego pacjenta (0,1%) otrzymującego glatirameru octan w dawce 40 mg/ml (niezbyt często: ≥1/1 000 do <1/100).
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49- 21-301, fax: +48 22 49- 21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Opisano kilka przypadków przedawkowania glatirameru octanu (maksymalnie 300 mg glatirameru octanu). Przypadki te nie wiązały się z żadnymi działaniami niepożądanymi innymi, niż wymienione w punkcie 4.8. Sposób postępowania W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjentów oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki immunostymulujące, kod ATC: L03AX13 Mechanizm działania Mechanizm działania glatirameru octanu u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego nie jest do końca wyjaśniony, ale uważa się jednak, że działanie to polega na modyfikacji procesów immunologicznych. Badania na zwierzętach i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym sugerują, że glatirameru octan wpływa na komórki wrodzonych mechanizmów układu odpornościowego, w tym monocyty, komórki dendryczne oraz komórki typu B, które w rezultacie modulują funkcje adaptacyjne limfocytów B i T wyzwalając wydzielanie cytokin przeciwzapalnych i regulacyjnych. Ponieważ patofizjologia stwardnienia rozsianego jest tylko częściowo poznana, nie wiadomo, czy powyżej opisane mechanizmy komórkowe są odpowiedzialne za działanie terapeutyczne. Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Postać rzutowo-remisyjna stwardnienia rozsianego (ang.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS) Dowody potwierdzające skuteczność podawania glatirameru octanu w dawce 40 mg/ml we wstrzyknięciu podawanym podskórnie trzy razy w tygodniu w celu zmniejszenia częstości rzutów pochodzą z 12-miesięcznego badania pod kontrolą placebo. W podstawowym badaniu klinicznym postać rzutowo-remisyjna stwardnienia rozsianego charakteryzowała się co najmniej jednym udokumentowanym rzutem w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub co najmniej dwoma udokumentowanymi rzutami w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub jednym udokumentowanym rzutem w ciągu ostatnich 12 i 24 miesięcy z co najmniej jedną T1-zależną zmianą ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazowaniu rezonansu magnetycznego przeprowadzono w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Głównym kryterium oceny było całkowita liczba potwierdzonych rzutów.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe wyniki MRI obejmowały skumulowaną liczbę nowych lub powiększających się T2-zależnych zmian oraz skumulowaną liczbę zwiększających się zmian w ważonych obrazach T1-zależnych, mierzonych w miesiącach 6 i 12. Łącznie 1404 pacjentów przydzielono losowo w proporcji 2:1 do grup otrzymujących albo octan glatirameru w dawce 40 mg/ml (n=943) lub placebo (n=461). Obie leczone grupy były porównywalne pod względem wyjściowej charakterystyki demograficznej, cech stwardnienia rozsianego i parametrów MRI. Pacjenci wykazywali medianę 2,0 rzutu w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym. W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, u pacjentów leczonych glatirameru octanem w dawce 40 mg/ml trzy razy w tygodniu doszło do istotnego i statystycznie znaczącego zmniejszenia pierwotnych i wtórnych punktów końcowych, które są zgodne z efektem leczenia glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml podawanego raz na dobę.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Poniższa tabela przedstawia wartości dla pierwotnych i wtórnych punktów końcowych dla populacji pacjentów zakwalifikowanych do leczenia: Punkt końcowy Glatirameru octan (40 mg/ml) (N=943) Placebo (N=461) Wartość p Częstości występowania rzutów choroby w ciągu roku (ARR) 0,331 0,505 p<0,0001 Bezwzględna różnica ryzyka* (95% przedziały ufności) -0,174 [-0,2841 do – 0,0639] Skumulowana liczba nowych/powiększających się T2-zależnych zmian w miesiącach 6 i 12 3,650 5,592 p<0,0001 Współczynnik częstości** (95% przedziały ufności) 0,653 [0,546 do 0,780] Skumulowana liczba wzmocnionych T1-zależnych ważonych obrazów w miesiącach 6 i 12 0,905 1,639 p<0,0001 Współczynnik częstości** (95% przedziały ufności) 0,552 [0,436 do 0,699] * Bezwzględna różnica ryzyka jest definiowana jako różnica między skorygowaną średnią ARR glatirameru octanu w dawce 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu a skorygowaną średnią ARR placebo.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
** Współczynnik częstości jest definiowany jako stosunek glatirameru octanu w dawce 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu do skorygowanych średnich współczynników placebo. Nie przeprowadzono bezpośredniego porównania skuteczności stosowania pomiędzy glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml (podawanym raz na dobę) a glatirameru octanem w dawce 40 mg/ml (podawanym trzy razy w tygodniu) w tym samym badaniu. Octan glatirameru 40 mg/ml: odsetek pacjentów z 3-miesięcznym potwierdzonym postępem niesprawności (ang. confirmed disability progression – CDP) był badanym punktem końcowym w 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo (GALA). 3-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności (CDP) doświadczyło odpowiednio 3% pacjentów z grupy kontrolnej i 3,5% z grupy leczonej glatiramerem (iloraz szans, OR [przedział ufności =95%]: 1,182 [0,661, 2,117]) (p=0,5726).
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie z przedłużoną fazą otwartą badania (do 7 lat), czas do 6-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności (CDP) stanowił badany punkt końcowy. Współczynnik ryzyka (HR) [przedział ufności =95%] dla kohorty z zamiarem leczenia (intent-to-treat) porównując grupę z wcześniej rozpoczętym leczeniem z użyciem glatirameru do grupy z później rozpoczętym leczeniem wynosił 0,892 [0,688, 1,157] (p=0.3898). Obecnie nie ma danych dotyczących stosowania glatirameru octanu u pacjentów z postacią choroby pierwotnie lub wtórnie postępującą. Produkt leczniczy Remurel jest hybrydowym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje dostępne są w wykazie produktów MRI, pod adresem: http://mri.medagencies.org/Human/. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań nad właściwościami farmakokinetycznymi u ludzi.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dane z badań in vitro oraz ograniczone dane z badań z udziałem zdrowych ochotników wskazują na to, że po podaniu glatirameru octanu podskórnie substancja czynna jest szybko wchłaniana, a duża część dawki jest szybko rozkładana do mniejszych fragmentów już w tkance podskórnej. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka, poza opisywanym w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego. Ze względu na brak danych o właściwościach farmakokinetycznych u ludzi nie można ustalić stosunku marginesów bezpieczeństwa stosowania produktu po ekspozycji u ludzi i zwierząt.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Odkładanie się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych opisano u niewielkiej liczby szczurów i małp leczonych co najmniej 6 miesięcy. W trwającym 2 lata badaniu na szczurach nie obserwowano odkładania się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych. Zanotowano występowanie anafilaksji po podaniu produktu zwierzętom wcześniej uczulonym (świnkom morskim lub myszom). Znaczenie tego faktu u ludzi nie jest znane. Działanie toksyczne w miejscu podania było często stwierdzane po wielokrotnym podawaniu produktu zwierzętom. U szczurów obserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa urodzonego przez matki leczone, podczas ciąży i podczas laktacji, dawkami podskórnymi ≥ 6 mg/kg mc. na dobę (2,83-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka dla dorosłego o masie ciała 60 kg w mg/m2) w porównaniu do kontroli. Nie zaobserwowano żadnych innych znaczących skutków dla wzrostu i rozwoju behawioralnego potomstwa.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki immunostymulujące, kod ATC: L03AX13 Mechanizm działania Mechanizm działania glatirameru octanu u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego nie jest do końca wyjaśniony, ale uważa się jednak, że działanie to polega na modyfikacji procesów immunologicznych. Badania na zwierzętach i u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym sugerują, że glatirameru octan wpływa na komórki wrodzonych mechanizmów układu odpornościowego, w tym monocyty, komórki dendryczne oraz komórki typu B, które w rezultacie modulują funkcje adaptacyjne limfocytów B i T wyzwalając wydzielanie cytokin przeciwzapalnych i regulacyjnych. Ponieważ patofizjologia stwardnienia rozsianego jest tylko częściowo poznana, nie wiadomo, czy powyżej opisane mechanizmy komórkowe są odpowiedzialne za działanie terapeutyczne. Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Postać rzutowo-remisyjna stwardnienia rozsianego (ang.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS) Dowody potwierdzające skuteczność podawania glatirameru octanu w dawce 40 mg/ml we wstrzyknięciu podawanym podskórnie trzy razy w tygodniu w celu zmniejszenia częstości rzutów pochodzą z 12-miesięcznego badania pod kontrolą placebo. W podstawowym badaniu klinicznym postać rzutowo-remisyjna stwardnienia rozsianego charakteryzowała się co najmniej jednym udokumentowanym rzutem w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub co najmniej dwoma udokumentowanymi rzutami w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub jednym udokumentowanym rzutem w ciągu ostatnich 12 i 24 miesięcy z co najmniej jedną T1-zależną zmianą ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazowaniu rezonansu magnetycznego przeprowadzono w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Głównym kryterium oceny było całkowita liczba potwierdzonych rzutów.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Drugorzędowe wyniki MRI obejmowały skumulowaną liczbę nowych lub powiększających się T2-zależnych zmian oraz skumulowaną liczbę zwiększających się zmian w ważonych obrazach T1-zależnych, mierzonych w miesiącach 6 i 12. Łącznie 1404 pacjentów przydzielono losowo w proporcji 2:1 do grup otrzymujących albo octan glatirameru w dawce 40 mg/ml (n=943) lub placebo (n=461). Obie leczone grupy były porównywalne pod względem wyjściowej charakterystyki demograficznej, cech stwardnienia rozsianego i parametrów MRI. Pacjenci wykazywali medianę 2,0 rzutu w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym. W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, u pacjentów leczonych glatirameru octanem w dawce 40 mg/ml trzy razy w tygodniu doszło do istotnego i statystycznie znaczącego zmniejszenia pierwotnych i wtórnych punktów końcowych, które są zgodne z efektem leczenia glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml podawanego raz na dobę.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Poniższa tabela przedstawia wartości dla pierwotnych i wtórnych punktów końcowych dla populacji pacjentów zakwalifikowanych do leczenia: Punkt końcowy Glatirameru octan (40 mg/ml) (N=943) Placebo (N=461) Wartość p Częstości występowania rzutów choroby w ciągu roku (ARR) 0,331 0,505 p<0,0001 Bezwzględna różnica ryzyka* (95% przedziały ufności) -0,174 [-0,2841 do – 0,0639] Skumulowana liczba nowych/powiększających się T2-zależnych zmian w miesiącach 6 i 12 3,650 5,592 p<0,0001 Współczynnik częstości** (95% przedziały ufności) 0,653 [0,546 do 0,780] Skumulowana liczba wzmocnionych T1-zależnych ważonych obrazów w miesiącach 6 i 12 0,905 1,639 p<0,0001 Współczynnik częstości** (95% przedziały ufności) 0,552 [0,436 do 0,699] * Bezwzględna różnica ryzyka jest definiowana jako różnica między skorygowaną średnią ARR glatirameru octanu w dawce 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu a skorygowaną średnią ARR placebo.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
** Współczynnik częstości jest definiowany jako stosunek glatirameru octanu w dawce 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu do skorygowanych średnich współczynników placebo. Nie przeprowadzono bezpośredniego porównania skuteczności stosowania pomiędzy glatirameru octanem w dawce 20 mg/ml (podawanym raz na dobę) a glatirameru octanem w dawce 40 mg/ml (podawanym trzy razy w tygodniu) w tym samym badaniu. Octan glatirameru 40 mg/ml: odsetek pacjentów z 3-miesięcznym potwierdzonym postępem niesprawności (ang. confirmed disability progression – CDP) był badanym punktem końcowym w 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo (GALA). 3-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności (CDP) doświadczyło odpowiednio 3% pacjentów z grupy kontrolnej i 3,5% z grupy leczonej glatiramerem (iloraz szans, OR [przedział ufności =95%]: 1,182 [0,661, 2,117]) (p=0,5726).
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Łącznie z przedłużoną fazą otwartą badania (do 7 lat), czas do 6-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności (CDP) stanowił badany punkt końcowy. Współczynnik ryzyka (HR) [przedział ufności =95%] dla kohorty z zamiarem leczenia (intent-to-treat) porównując grupę z wcześniej rozpoczętym leczeniem z użyciem glatirameru do grupy z później rozpoczętym leczeniem wynosił 0,892 [0,688, 1,157] (p=0.3898). Obecnie nie ma danych dotyczących stosowania glatirameru octanu u pacjentów z postacią choroby pierwotnie lub wtórnie postępującą. Produkt leczniczy Remurel jest hybrydowym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje dostępne są w wykazie produktów MRI, pod adresem: http://mri.medagencies.org/Human/. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań nad właściwościami farmakokinetycznymi u ludzi.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dane z badań in vitro oraz ograniczone dane z badań z udziałem zdrowych ochotników wskazują na to, że po podaniu glatirameru octanu podskórnie substancja czynna jest szybko wchłaniana, a duża część dawki jest szybko rozkładana do mniejszych fragmentów już w tkance podskórnej. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka, poza opisywanym w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego. Ze względu na brak danych o właściwościach farmakokinetycznych u ludzi nie można ustalić stosunku marginesów bezpieczeństwa stosowania produktu po ekspozycji u ludzi i zwierząt.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Odkładanie się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych opisano u niewielkiej liczby szczurów i małp leczonych co najmniej 6 miesięcy. W trwającym 2 lata badaniu na szczurach nie obserwowano odkładania się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych. Zanotowano występowanie anafilaksji po podaniu produktu zwierzętom wcześniej uczulonym (świnkom morskim lub myszom). Znaczenie tego faktu u ludzi nie jest znane. Działanie toksyczne w miejscu podania było często stwierdzane po wielokrotnym podawaniu produktu zwierzętom. U szczurów obserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa urodzonego przez matki leczone, podczas ciąży i podczas laktacji, dawkami podskórnymi ≥ 6 mg/kg mc. na dobę (2,83-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka dla dorosłego o masie ciała 60 kg w mg/m2) w porównaniu do kontroli. Nie zaobserwowano żadnych innych znaczących skutków dla wzrostu i rozwoju behawioralnego potomstwa.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka, poza opisywanym w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego. Ze względu na brak danych o właściwościach farmakokinetycznych u ludzi nie można ustalić stosunku marginesów bezpieczeństwa stosowania produktu po ekspozycji u ludzi i zwierząt. Odkładanie się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych opisano u niewielkiej liczby szczurów i małp leczonych co najmniej 6 miesięcy. W trwającym 2 lata badaniu na szczurach nie obserwowano odkładania się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych. Zanotowano występowanie anafilaksji po podaniu produktu zwierzętom wcześniej uczulonym (świnkom morskim lub myszom).
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Znaczenie tego faktu u ludzi nie jest znane. Działanie toksyczne w miejscu podania było często stwierdzane po wielokrotnym podawaniu produktu zwierzętom. U szczurów obserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa urodzonego przez matki leczone, podczas ciąży i podczas laktacji, dawkami podskórnymi ≥ 6 mg/kg mc. na dobę (2,83-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka dla dorosłego o masie ciała 60 kg w mg/m2) w porównaniu do kontroli. Nie zaobserwowano żadnych innych znaczących skutków dla wzrostu i rozwoju behawioralnego potomstwa.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Jeśli nie ma możliwości przechowywania ampułko-strzykawek w lodówce, jednorazowo można je przechowywać w temperaturze od 15°C do 25°C do 1 miesiąca. Po okresie 1 miesiąca, jeśli ampułko-strzykawki z glatirameru octanem nie zostały zużyte i nadal znajdują się w opakowaniu oryginalnym, należy je przechowywać w lodówce (2°C do 8°C). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka z bezbarwnego szkła typu I z zamocowaną igłą (igła chroniona osłonką), zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej, który pełni również funkcję tłoka.
CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Tłok jest wkręcony w gumowy korek. Każda ampułko-strzykawka jest umieszczona na tacce z PVC. Całość w tekturowym pudełku. Objętość roztworu w strzykawce wynosi 1,0 ml. 3 ampułko-strzykawki 12 ampułko-strzykawek 36 ampułko-strzykawek Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tylko do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z krajowymi przepisami.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glatiramer acetate Teva, 40 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 40 mg glatirameru octanu*, co odpowiada 36 mg glatirameru zasady na ampułko-strzykawkę. * Octan glatirameru jest solą octanową syntetycznych polipeptydów, zawierającą cztery naturalnie występujące aminokwasy: kwas L-glutaminowy, L-alaninę, L-tyrozynę i L-lizynę w zakresach stosunków molowych, odpowiednio: 0,129-0,153; 0,392-0,462; 0,086-0,100 oraz 0,300-0,374. Średnia masa cząsteczkowa octanu glatirameru mieści się w zakresie 5000 – 9000 daltonów. Ze względu na jego złożoność kompozycyjną, nie można w pełni scharakteryzować żadnego specyficznego polipeptydu, w tym pod względem sekwencji aminokwasów, jednak końcowy skład octanu glatirameru nie jest całkowicie przypadkowy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty roztwór Roztwór do wstrzykiwań o pH 5,5 – 7,0 i osmolarności około 300 mOsmol/L
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glatiramer acetate Teva jest wskazany w leczeniu pacjentów z postaciami rzutowymi stwardnienia rozsianego (ang. relapsing forms of multiple sclerosis [MS]) (patrz punkt 5.1 w celu uzyskania ważnych informacji na temat grupy pacjentów, dla której skuteczność została potwierdzona). Produkt Glatiramer acetate Teva nie jest wskazany u pacjentów z pierwotnie lub wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Glatiramer acetate Teva powinno być nadzorowane przez lekarza neurologa lub lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Zalecane dawkowanie u osób dorosłych wynosi 40 mg octanu glatirameru (jedna ampułko-strzykawka), podawane we wstrzyknięciu podskórnym trzy razy w tygodniu w odstępach co najmniej 48 godzin. Obecnie nie jest wiadomo, jak długo należy leczyć pacjenta. Decyzję o długotrwałym stosowaniu produktu lekarz prowadzący powinien podjąć indywidualnie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek: Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących stosowania octanu glatirameru u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku: Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących stosowania octanu glatirameru u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności octanu glatirameru u dzieci i młodzieży. Brak jest wystarczających informacji dotyczących stosowania octanu glatirameru u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, koniecznych do opracowania zaleceń jego stosowania. Dlatego octanu glatirameru nie powinien być stosowany w tej grupie pacjentów. Sposób podawania Produkt leczniczy Glatiramer acetate Teva podaje się podskórnie. Pacjentów należy przeszkolić w zakresie techniki samodzielnego wstrzykiwania. Personel medyczny powinien nadzorować pierwsze samodzielne wstrzyknięcie oraz obserwować pacjenta przez okres 30 minut po wstrzyknięciu. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia miejscowego podrażnienia lub bólu należy wybierać za każdym razem inne miejsce wstrzyknięcia. Miejscami, w które pacjent powinien samodzielnie dokonywać wstrzyknięć, są brzuch, ramiona, biodra oraz uda.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dawkowanie
Produkt leczniczy Glatiramer acetate Teva jest przeznaczony do jednorazowego użycia. Jeśli pacjent chciałby wykonać wstrzyknięcie za pomocą wstrzykiwacza, może zastosować urządzenie CSYNC. Urządzenie CSYNC jest automatycznym wstrzykiwaczem zatwierdzonym do stosowania z ampułko-strzykawkami Glatiramer acetate Teva i nie został przetestowany z innymi ampułko-strzykawkami. Wstrzykiwacz CSYNC powinien być stosowany zgodnie z zaleceniami podanymi przez producenta urządzenia.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Glatiramer acetate Teva należy podawać jedynie podskórnie. Produktu Glatiramer acetate Teva nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Lekarz prowadzący powinien objaśnić pacjentowi, że w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu octanu glatirameru mogą wystąpić następujące reakcje: rozszerzenie naczyń krwionośnych (uderzenie gorąca), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatania serca lub częstoskurcz (patrz punkt 4.8). Większość tych objawów trwa krótko i ustępuje samoistnie bez następstw. Jeżeli wystąpią ciężkie działania niepożądane, pacjent powinien natychmiast przerwać leczenie octanem glatirameru i skontaktować się z lekarzem prowadzącym. Może być zastosowane leczenie objawowe, jeżeli zadecyduje o tym lekarz. Nie ma dowodów na to, że szczególne grupy pacjentów są bardziej narażone na wystąpienie wymienionych powyżej reakcji.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niemniej, należy zachować ostrożność podczas podawania octanu glatirameru pacjentom, u których wcześniej występowały zaburzenia ze strony serca. Należy tych pacjentów regularnie obserwować podczas leczenia. W rzadkich przypadkach zgłaszano drgawki i (lub) reakcje anafilaktoidalne lub alergiczne. W rzadkich przypadkach mogą wystąpić poważne reakcje nadwrażliwości (np. skurcz oskrzeli, reakcja anafilaktyczna lub pokrzywka). Gdyby takie reakcje miały duże nasilenie, należy zastosować odpowiednie leczenie i przerwać podawanie produktu Glatiramer acetate Teva. W surowicy krwi pacjentów otrzymujących długotrwale codzienne wstrzyknięcia octanu glatirameru wykryto przeciwciała reagujące z octanem glatirameru. Maksymalne ich miano stwierdzano po leczeniu przez średnio 3-4 miesiące. Następnie miano zmniejszało się i pozostawało na poziomie nieco wyższym niż początkowo.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Nie ma dowodów na to, że przeciwciała reagujące z octanem glatirameru są przeciwciałami neutralizującymi ani, że ich powstawanie może wpływać na skuteczność kliniczną octanu glatirameru. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, czynność nerek powinna być kontrolowana w okresie podawania octanu glatirameru. Wprawdzie nie ma dowodów na odkładanie się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych u pacjentów, jednak nie można tego wykluczyć. Zaobserwowano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby (w tym zapalenie wątroby z żółtaczką, niewydolność wątroby oraz pojedyncze przypadki przeszczepu wątroby). Uszkodzenie wątroby występowało od kilku dni do kilku lat po rozpoczęciu leczenia octanem glatirameru. Większość przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby ustępowała po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W niektórych przypadkach reakcje te wystąpiły przy występowaniu takich okoliczności jak nadmierne spożycie alkoholu, istniejące lub przebyte uszkodzenie wątroby oraz stosowanie innego potencjalnie hepatotoksycznego leczenia. Należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem uszkodzenia wątroby oraz poinformować ich, aby natychmiast zwrócili się o pomoc lekarską w przypadku wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby. W przypadku istotnego klinicznie uszkodzenia wątroby należy rozważyć przetrwanie stosowania octanu glatirameru.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczególnych badań interakcji między octanem glatirameru a innymi produktami leczniczymi. Obserwacje pochodzące z istniejących badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wskazują na występowanie istotnych interakcji między octanem glatirameru a lekami powszechnie stosowanymi u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, w tym jednocześnie przyjmowanymi kortykosteroidami przez okres do 28 dni. Z badań in vitro wynika, że octan glatirameru we krwi jest w znacznym stopniu związany z białkami osocza, lecz fenytoina lub karbamazepina nie wypierają go z tych połączeń ani same nie są przez niego wypierane. Niemniej jednak, należy ściśle kontrolować pacjentów przyjmujących jednocześnie te produkty lecznicze, z uwagi na to, że teoretycznie octan glatirameru może wpływać na dystrybucję substancji wiążących się z białkami osocza.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Aktualne dane dotyczące kobiet w ciąży wskazują, że octan glatirameru nie wywołuje wad rozwojowych ani nie działa toksycznie na płód/noworodka. Dotychczas brak jest istotnych danych epidemiologicznych. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania octanu glatirameru podczas ciąży, chyba że korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Właściwości fizykochemiczne i niewielkie wchłanianie po podaniu doustnym wskazują, że ekspozycja noworodków i (lub) niemowląt na octan glatirameru poprzez mleko ludzkie jest nieistotna. Nieinterwencyjne retrospektywne badanie z udziałem 60 niemowląt karmionych piersią przez matki, które stosowały octan glatirameru, w porównaniu z 60 niemowlętami matek, które nie stosowały żadnej terapii modyfikującej przebieg choroby oraz ograniczone dane u ludzi uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały negatywnego wpływu octanu glatirameru.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produkt leczniczy Glatiramer acetate Teva może być stosowany podczas karmienia piersią.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Większość danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania octanu glatirameru zgromadzono przy zastosowaniu octanu glatirameru 20 mg/ml podawanego we wstrzyknięciu podskórnym raz na dobę. Niniejszy punkt przedstawia zgromadzone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, uzyskane w czterech kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem octanu glatirameru 20 mg/ml podawanego raz na dobę i w jednym kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem octanu glatirameru 40 mg/ml podawanego trzy razy w tygodniu. Nie przeprowadzono w tym samym badaniu bezpośredniego porównania bezpieczeństwa stosowania między octanem glatirameru 20 mg/ml (podawanym codziennie) a 40 mg/ml (podawanym trzy razy w tygodniu). Octan glatirameru 20 mg/ml (podawany raz na dobę) We wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem octanu glatirameru 20 mg/ml, reakcje w miejscu wstrzyknięcia były najczęstszymi reakcjami zgłaszanymi przez większość pacjentów przyjmujących octan glatirameru.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniach z grupą kontrolną liczba pacjentów zgłaszających te reakcje co najmniej raz była większa wśród pacjentów przyjmujących octan glatirameru 20 mg/ml (70%) w porównaniu do grupy placebo (37%). Do najczęstszych reakcji miejscowych, które były częściej zgłaszane u pacjentów przyjmujących octan glatirameru 20 mg/ml w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo, należały: rumień, ból, stwardnienie tkanek, świąd, obrzęk, zapalenie i nadwrażliwość. Bezpośrednio po wstrzyknięciu opisywano reakcję związaną z wystąpieniem co najmniej jednego z wymienionych objawów: rozszerzenie naczyń (uderzenia gorąca), ból w klatce piersiowej, duszność, kołatanie serca lub częstoskurcz (patrz punkt 4.4). Reakcja taka może wystąpić w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu octanu glatirameru. Wystąpienie przynajmniej jednej składowej tej reakcji bezpośrednio po wstrzyknięciu zgłaszało co najmniej raz 31% pacjentów przyjmujących octan glatirameru 20 mg/ml w porównaniu do 13% w grupie placebo.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane
Działanie niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych i doświadczeniu po wprowadzeniu produktu do obrotu są opisane w poniższej tabeli. Dane z badań klinicznych uzyskano z czterech kluczowych badań klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z całkowitą liczbą 512 pacjentów leczonych octanem glatirameru 20 mg/dobę i 509 pacjentów przyjmujących placebo przez okres do 36 miesięcy. Trzy badania dotyczące postaci nawracającej stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis – RRMS) obejmowały ogółem 269 pacjentów leczonych octanem glatirameru 20 mg/dobę oraz 271 pacjentów przyjmujących placebo przez okres do 35 miesięcy. Czwarte badanie dotyczyło pacjentów, u których wystąpił pierwszy kliniczny epizod i zostali oni zaliczeni do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia klinicznie jawnej postaci stwardnienia rozsianego (ang.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane
clinically definite multiple sclerosis – CDMS) i obejmowało 243 pacjentów leczonych octanem glatirameru 20 mg/dobę i 238 pacjentów przyjmujących placebo przez okres do 36 miesięcy. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania octanu glatirameru (do 300 mg octanu glatirameru). Nie stwierdzono w tych przypadkach żadnych innych działań niepożądanych, niż wymienione w punkcie 4.8. Postępowanie W razie przedawkowania należy obserwować pacjentów i zastosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, inne leki immunostymulujące, kod ATC: L03AX13 Mechanizm działania Mechanizm, dzięki któremu octanu glatirameru wywiera działanie terapeutyczne w rzutowych postaciach stwardnienia rozsianego nie jest w pełni wyjaśnione ale przypuszcza się, że obejmuje modulację procesów immunologicznych. Badania na zwierzętach oraz na pacjentach ze stwardnieniem rozsianym wskazują na to, że octan glatirameru oddziałuje na komórki wrodzonego układu immunologicznego, w tym na monocyty, komórki dendrytyczne i komórki B, które z kolei modulują funkcje adaptacyjne komórek B i T, pobudzając wydzielanie cytokin przeciwzapalnych i regulacyjnych. Nie wiadomo, czy działanie lecznicze spowodowane jest przez opisane powyżej efekty komórkowe, ponieważ patofizjologia stwardnienia rozsianego nie została jeszcze w pełni poznana.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Rzutowo – remisyjna postać stwardnienia rozsianego. Dowody potwierdzające skuteczność octanu glatirameru 40 mg/ml podawanego we wstrzyknięciu podskórnym trzy razy w tygodniu w zmniejszeniu częstości nawrotów wywodzą się z jednego kontrolowanego placebo badania trwającego 12 miesięcy. W kluczowym badaniu klinicznym rzutowo – remisyjna postać stwardnienia rozsianego charakteryzowała się wystąpieniem co najmniej jednego udokumentowanego rzutu w ciągu ostatnich 12 miesięcy, co najmniej dwóch udokumentowanych rzutów w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub jednego udokumentowanego rzutu w okresie pomiędzy ostatnimi 12 a 24 miesiącami z przynajmniej jedną udokumentowaną zmianą, która ulega wzmocnieniu gadolinem w obrazach T1-zależnych w badaniu metodą rezonansu magnetycznego wykonanym w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita liczba potwierdzonych rzutów.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe wyniki stwierdzone metodą rezonansu magnetycznego stanowiły skumulowana liczba nowych/powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych oraz skumulowana liczba zmian ulegających wzmocnieniu w obrazach T1-zależnych, w obydwu przypadkach mierzone w miesiącach 6 i 12. Łącznie 1 404 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grup otrzymujących octan glatirameru 40 mg/ml (n=943) lub placebo (n=461). Obie leczone grupy były porównywalne pod względem wyjściowych danych demograficznych, charakterystyki stwardnienia rozsianego i parametrów badania metodą rezonansu magnetycznego. Pacjenci mieli w medianie 2,0 nawrotów w okresie 2 lat przed badaniem przesiewowym. W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, u pacjentów leczonych octanem glatirameru 40 mg/ml podawanym trzy razy w tygodniu wystąpiło znaczące i statystycznie istotne zmniejszenie w obrębie pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych, co odpowiada efektowi leczenia octanem glatirameru 20 mg/ml podawanym codziennie.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Poniższa tabela przedstawia wartości pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych dotyczących populacji przewidzianej do leczenia (intent-to-treat): Punkt końcowy Skorygowana uśredniona wartość szacunkowa Wartość p octan glatirameru (40 mg/ml) (N=943) Placebo (N=461) Roczny wskaźnik rzutów (ARR) 0,331 0,505 p<0,0001 Bezwzględna różnica ryzyka* (95% przedziały ufności) -0,174 [-0,2841 do -0,0639] Skumulowana liczba nowych/powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w miesiącach 6 i 12 3,650 5,592 p<0,0001 Wskaźnik częstości** (95% przedziały ufności) 0,653 [0,546 do 0, 780] Skumulowana liczba zmian ulegających wzmocnieniu w obrazach T1-zależnych 0,905 1,639 p<0,0001 w miesiącach 6 i 12 Wskaźnik częstości** (95% przedziały ufności) 0,552 [0,436 do 0, 699] * Bezwzględna różnica ryzyka jest zdefiniowana jako różnica pomiędzy skorygowanym średnim ARR (ang.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
annualized relapse rate) octanu glatirameru 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu i skorygowanym średnim ARR w grupie placebo. ** Wskaźnik częstości (ang. rate ratio) jest zdefiniowany jako stosunek pomiędzy skorygowaną uśrednioną wartością dotyczącą octanu glatirameru 40 mg podawanego trzy razy w tygodniu oraz placebo. Nie przeprowadzono w tym samym badaniu bezpośredniego porównania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania między octanem glatirameru 20 mg/ml (podawanym codziennie) a 40 mg/ml (podawanym trzy razy w tygodniu). Octan glatirameru 40 mg/ml: odsetek pacjentów z 3-miesięcznym potwierdzonym postępem niesprawności (ang. confirmed disability progression – CDP) był badanym punktem końcowym w 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo (GALA). 3-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności (CDP) doświadczyło odpowiednio 3% pacjentów z grupy kontrolnej i 3,5% z grupy leczonej octanem glatirameru (iloraz szans, OR [przedział ufności =95%]: 1,182 [0,661, 2,117]) (p=0,5726).
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie z przedłużoną fazą otwartą badania (do 7 lat), czas do 6-miesięcznego potwierdzonego postępu niesprawności (CDP) stanowił badany punkt końcowy. Współczynnik ryzyka (HR) [przedział ufności =95%] dla kohorty z zamiarem leczenia (intent-to-treat), porównując grupę z wcześniej rozpoczętym leczeniem z użyciem octanu glatirameru do grupy z później rozpoczętym leczeniem, wynosił 0,892 [0,688, 1,157] (p=0,3898). Obecnie nie ma danych wskazujących na celowość stosowania octanu glatirameru u pacjentów z postacią pierwotnie lub wtórnie postępującą (ang. primary/secondary progressive multiple sclerosis).
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań nad właściwościami farmakokinetycznymi octanu glatirameru u ludzi. Dane z badań in vitro oraz ograniczone dane z badań z udziałem zdrowych ochotników wskazują na to, że po podaniu octanu glatirameru podskórnie, substancja czynna produktu jest szybko wchłaniana, a duża część dawki jest szybko rozkładana do mniejszych fragmentów już w tkance podskórnej.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, działania rakotwórczego, toksycznego wpływu na rozrodczość, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, oprócz informacji zawartych w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego. Ze względu na brak danych o właściwościach farmakokinetycznych u ludzi, nie można ustalić stosunku marginesów bezpieczeństwa po ekspozycji u ludzi i zwierząt. U małej liczby szczurów i małp, którym podawano produkt przez okres co najmniej 6 miesięcy, stwierdzono występowanie złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych. W badaniu na szczurach, którym podawano octan glatirameru przez okres 2 lat, nie stwierdzono cech złogów kompleksów odpornościowych w kłębuszkach nerkowych.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Opisywano reakcje anafilaktyczne po wstrzyknięciu octanu glatirameru uczulonym zwierzętom (świnki morskie lub myszy). Nie wiadomo, czy to stwierdzenie ma znaczenie dla ludzi. Po wielokrotnym podawaniu zwierzętom często stwierdzano działanie toksyczne w miejscu wstrzyknięcia. U szczurów obserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa urodzonego przez matki leczone podczas ciąży i podczas laktacji dawkami podskórnymi ≥ 6 mg/kg mc./dobę (2,83-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka dla dorosłego o masie ciała 60 kg w mg/m2) w porównaniu do kontroli. Nie zaobserwowano żadnych innych znaczących skutków dla wzrostu i rozwoju behawioralnego potomstwa.
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać ampułko-strzykawki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2° C – 8° C). Nie zamrażać. Jeśli ampułko-strzykawki nie mogą być przechowywane w lodówce, jednorazowo można je przechowywać w temperaturze pomiędzy 15°C – 25° C do 1 miesiąca. Po tym okresie 1 miesiąca, jeśli ampułko-strzykawki nie zostały zużyte i wciąż znajdują się w oryginalnym opakowaniu, muszą być ponownie umieszczone i przechowywane w lodówce (2° C – 8°C).
CHPL leku Glatiramer acetate Teva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka z bezbarwnego szkła typu I, z tłokiem z polipropylenu lub polistyrenu, z korkiem z gumy bromobutylowej, z zamocowaną igłą i osłonką na igłę. Każda ampułko-strzykawka umieszczona w blistrze PVC oraz tekturowym pudełku. Produkt leczniczy Glatiramer acetat e Teva dostępny jest w opakowaniach po 3 lub 12 ampułko-strzykawek zawierających 1 ml roztworu do wstrzykiwań lub w opakowaniu zbiorczym zawierającym 36 (3 opakowania po 12) ampułko-strzykawek zawierających 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,25 mg zawiera 0,25 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,5 mg zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm składająca się z nieprzezroczystej części zewnętrznej i wewnętrznej w kolorze kości słoniowej; z promieniście ułożonym nadrukiem czarnym tuszem „FTY0.25 mg” na części zewnętrznej oraz czarną opaską na wewnętrznej części kapsułki. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm, składająca się z dwóch cylindrycznych części: jasnożółtej nieprzezroczystej części zewnętrznej i białej nieprzezroczystej części wewnętrznej; z nadrukiem czarnym tuszem “FTY0.5 mg” na części zewnętrznej oraz dwiema opaskami wykonanymi żółtym tuszem na wewnętrznej części kapsułki.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Gilenya jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych: – Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1). lub – Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2-zależnych w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka fingolimodu to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: – Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. – Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg. Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: – jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; – ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; – ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w badaniach rejestracyjnych u pacjentów w stwardnieniu rozsianym.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Na podstawie klinicznych badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Gilenya nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie. Produkt leczniczy Gilenya można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dawkowanie
Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Zespół niedoboru odporności. – Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). – Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). – Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. – Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). – Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4) – Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przeciwwskazania
– Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4) – Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc  500 msec (patrz punkt 4.4). – Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6). – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo; zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Gilenya. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia fingolimodem mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt leczniczy Gilenya nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków antyarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Gilenya jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ rozpoczynanie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Gilenya. Jeśli leczenie zmniejszające częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu dawki produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10 9 /l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x10 9 /l. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie produktu leczniczego Gilenya na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. Należy poinformować pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy zakończyć podawanie produktu Gilenya i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV- ang. varicella zoster virus ).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego kursu szczepionki przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy ) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy obecności zakażenia JCV. Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.8). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów nie powinien on być stosowany (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego Gilenya. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie produktem Gilenya można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania produktu leczniczego Gilenya, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem leku do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya. W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania na układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV 1 ) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome ) W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie produktem leczniczym Gilenya należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na produkt leczniczy Gilenya należy uwzględnić jego okres półtrwania w fazie eliminacji i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie produktem leczniczym Gilenya może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Gilenya zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza). Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy monitorować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia produktem Gilenya, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie również do dzieci i młodzieży. W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując produkt leczniczy Gilenya dzieciom i młodzieży: – Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. – W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta- 1a. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież” w punkcie 4.8). – U dzieci i młodzieży leczonych produktem Gilenya notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny. – Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz „Zakażenia” wyżej). – Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkt 4.8 i 5.1).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. – Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki antyarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe. Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Interakcje
Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: – Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogię Fallota – Anomalie rozwojowe nerek – Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3). Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Gilenya nie powinny karmić piersią. Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fingolimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stsowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często: Grypa Zapalenie zatok
Często: Zakażenia herpeswirusami Zapalenie oskrzeliŁupież pstry
Niezbyt często: Zapalenie płuc
Częstość nieznana: Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)** Zakażenia kryptokokowe**
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często: Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często: Czerniak złośliwy****
Rzadko: Chłoniak***Rak kolczystokomórkowy****
Bardzo rzadko: Mięsak Kaposiego****
Częstość nieznana: Rak z komórek Merkla***
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: Limfopenia Leukopenia
Niezbyt często: Małopłytkowość
Częstość nieznana: Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna*** Obrzęki obwodowe***
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia***
Zaburzenia psychiczne
Często: Depresja
Niezbyt często: Obniżenie nastroju
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: Ból głowy
Często: Zawroty głowy Migrena
Niezbyt często: Drgawki
Rzadko: Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)*
Częstość nieznana: Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem***
Zaburzenia oka
Często: Nieostre widzenie
Niezbyt często: Obrzęk plamki
Zaburzenia serca
Często: BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy
Bardzo rzadko: Inwersja załamka T***
Zaburzenia naczyniowe
Często: Nadciśnienie

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często: Kaszel
Często: Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: Biegunka
Niezbyt często: Nudności***
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana: Ostra niewydolność wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: Wyprysk ŁysienieŚwiąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: Ból pleców
Często: Ból mięśniBól stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: Osłabienie
Badania diagnostyczne
Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT),aminotransferazy asparaginianowej (AST))
Często: Zmniejszenie masy ciała***Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi
Częstość nieznana: Zmniejszenie liczby neutrofili
* Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4).*** Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa**** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniachklinicznych.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Stosowanie produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu 0,5 mg fingolimodu. U pacjentów stosujących 0,5 mg fingolimodu częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony 0,5 mg fingolimodu otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z produktem leczniczym Gilenya jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie 0,5 mg fingolimodu było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym Gilenya zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych 0,5 mg fingolimodu wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM, ang. acute disseminated encephalomyelitis ). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Układ oddechowy Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV 1 – ang. forced expiratory volume ) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – ang. diffusion capacity for carbon monoxide ), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV 1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4. Działania na układ oddechowy). Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz także punkt 4.4. Nowotwory złośliwe). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy produktu leczniczego Gilenya utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo- komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na produkt leczniczy Gilenya, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedawkowanie
Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA27 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem fosforanu sfingozyny 1 (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem 1 fosforanu sfingozyny 1, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznwego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów. Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang. inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K + channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV 1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta- agonistów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawek fingolimodu 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco- nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS – ang. relapsing-remitting multiple sclerosis ). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu produktu leczniczego Gilenya. Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,18** 0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach 70%** 46%
Odsetek z postępem niesprawności 17% 24%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,70 (0,52, 0,96)*
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 920 pacjentów (n=331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy pozostali na leczeniu dawką 0,5 mg, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (n=358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo) z RRMS (badanie D2309, FREEDOMS 2). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5. Tabela 2 Badanie D2309 (FREEDOMS 2): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,21** 0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po24 miesiącach 71,5%** 52,7%
Odsetek z postępem niesprawności 25% 29%
potwierdzonym po 3 miesiącach†
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,83 (0,61; 1,12)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 µg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 3. Nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów końcowych badania. Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Interferon beta- 1a, 30 μg
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,16** 0,33
Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach 83%** 71%
Odsetek z postępem niesprawności 6% 8%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,71 (0,42; 1,21)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 12. Miesiącu 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózguw ciągu 12 miesięcy -0,2 (-0,3)** -0,4 (0,5)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach* p<0,01, **p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1aWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów, jednak 3 pacjentów z tej grupy nie otrzymało leczenia (n=356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg i 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%). Pomiędzy miesiącem 12. a 24. ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności. Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat, z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 leczonych fingolimodem, 108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 µg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na tydzień). Mediany wartości dotyczących charakterystyki wyjściowej wyniosły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a). Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod0,25 mg lub 0,5 mg Interferon beta-1a 30 µg
Kliniczne punkty końcowe N=107 N=107#
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,122** 0,675
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach 85,7** 38,8
Punkty końcowe w badaniu MRI
Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych n=106 n=102
Skorygowana średnia 4,393** 9,269
Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegającychwzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24. n=106 n=101
Skorygowana średnia 0,436** 1,282
Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24. n=96 n=89
Średnia najmniejszych kwadratów -0,48* -0,80
# Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z badania. Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny bezpieczeństwa.* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a.Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (t max wynosi12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w C max lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. C max fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego produkt leczniczy Gilenya może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200  260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowany głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy , a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [ 14 C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3  2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w C max fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) C max fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6- krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadajacej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania na młodych osobnikach zwierząt Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropylobetadeks Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Etanol, bezwodny Alkohol izopropylowy Alkohol butylowy Glikol propylenowy (E1520) Woda oczyszczona Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Dimetikon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde 2 lata Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7, 28 lub 98 kapsułek twardych. Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych w opakowniu podręcznym lub opakowania zbiorcze zawierające 84 (3 opakowania po 28) kapsułki twarde w opakowaniu podręcznym. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,25 mg zawiera 0,25 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,5 mg zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm składająca się z nieprzezroczystej części zewnętrznej i wewnętrznej w kolorze kości słoniowej; z promieniście ułożonym nadrukiem czarnym tuszem „FTY0.25 mg” na części zewnętrznej oraz czarną opaską na wewnętrznej części kapsułki. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm, składająca się z dwóch cylindrycznych części: jasnożółtej nieprzezroczystej części zewnętrznej i białej nieprzezroczystej części wewnętrznej; z nadrukiem czarnym tuszem “FTY0.5 mg” na części zewnętrznej oraz dwiema opaskami wykonanymi żółtym tuszem na wewnętrznej części kapsułki.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Gilenya jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych: – Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1). lub – Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2-zależnych w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka fingolimodu to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: – Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. – Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg. Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dawkowanie
Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: – jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; – ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; – ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w badaniach rejestracyjnych u pacjentów w stwardnieniu rozsianym.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dawkowanie
Na podstawie klinicznych badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Gilenya nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie. Produkt leczniczy Gilenya można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dawkowanie
Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Zespół niedoboru odporności. – Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). – Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). – Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. – Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). – Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4) – Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przeciwwskazania
– Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4) – Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc  500 msec (patrz punkt 4.4). – Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6). – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo; zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Gilenya. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia fingolimodem mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt leczniczy Gilenya nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków antyarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Gilenya jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ rozpoczynanie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Gilenya. Jeśli leczenie zmniejszające częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu dawki produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10 9 /l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x10 9 /l. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie produktu leczniczego Gilenya na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. Należy poinformować pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy zakończyć podawanie produktu Gilenya i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV- ang. varicella zoster virus ).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego kursu szczepionki przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy ) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy obecności zakażenia JCV. Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.8). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów nie powinien on być stosowany (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego Gilenya. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie produktem Gilenya można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania produktu leczniczego Gilenya, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem leku do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya. W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Działania na układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV 1 ) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome ) W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie produktem leczniczym Gilenya należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na produkt leczniczy Gilenya należy uwzględnić jego okres półtrwania w fazie eliminacji i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie produktem leczniczym Gilenya może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Gilenya zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza). Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy monitorować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia produktem Gilenya, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie również do dzieci i młodzieży. W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując produkt leczniczy Gilenya dzieciom i młodzieży: – Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. – W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta- 1a. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież” w punkcie 4.8). – U dzieci i młodzieży leczonych produktem Gilenya notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny. – Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz „Zakażenia” wyżej). – Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkt 4.8 i 5.1).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Specjalne środki ostrozności
Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. – Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Interakcje
Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki antyarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Interakcje
Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe. Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Interakcje
Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: – Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogię Fallota – Anomalie rozwojowe nerek – Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3). Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Gilenya nie powinny karmić piersią. Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fingolimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stsowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często: Grypa Zapalenie zatok
Często: Zakażenia herpeswirusami Zapalenie oskrzeliŁupież pstry
Niezbyt często: Zapalenie płuc
Częstość nieznana: Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)** Zakażenia kryptokokowe**
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często: Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często: Czerniak złośliwy****
Rzadko: Chłoniak***Rak kolczystokomórkowy****
Bardzo rzadko: Mięsak Kaposiego****
Częstość nieznana: Rak z komórek Merkla***
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często: Limfopenia Leukopenia
Niezbyt często: Małopłytkowość
Częstość nieznana: Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna*** Obrzęki obwodowe***
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia***
Zaburzenia psychiczne
Często: Depresja
Niezbyt często: Obniżenie nastroju
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często: Ból głowy
Często: Zawroty głowy Migrena
Niezbyt często: Drgawki
Rzadko: Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)*
Częstość nieznana: Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem***
Zaburzenia oka
Często: Nieostre widzenie
Niezbyt często: Obrzęk plamki
Zaburzenia serca
Często: BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy
Bardzo rzadko: Inwersja załamka T***
Zaburzenia naczyniowe
Często: Nadciśnienie

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często: Kaszel
Często: Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często: Biegunka
Niezbyt często: Nudności***
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana: Ostra niewydolność wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często: Wyprysk ŁysienieŚwiąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często: Ból pleców
Często: Ból mięśniBól stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często: Osłabienie
Badania diagnostyczne
Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT),aminotransferazy asparaginianowej (AST))
Często: Zmniejszenie masy ciała***Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi
Częstość nieznana: Zmniejszenie liczby neutrofili
* Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4).*** Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa**** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniachklinicznych.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Stosowanie produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu 0,5 mg fingolimodu. U pacjentów stosujących 0,5 mg fingolimodu częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony 0,5 mg fingolimodu otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z produktem leczniczym Gilenya jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie 0,5 mg fingolimodu było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym Gilenya zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych 0,5 mg fingolimodu wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM, ang. acute disseminated encephalomyelitis ). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Układ oddechowy Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV 1 – ang. forced expiratory volume ) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – ang. diffusion capacity for carbon monoxide ), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV 1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4. Działania na układ oddechowy). Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz także punkt 4.4. Nowotwory złośliwe). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy produktu leczniczego Gilenya utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo- komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedawkowanie
Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na produkt leczniczy Gilenya, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedawkowanie
Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA27 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem fosforanu sfingozyny 1 (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem 1 fosforanu sfingozyny 1, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznwego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów. Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang. inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K + channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV 1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta- agonistów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawek fingolimodu 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco- nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS – ang. relapsing-remitting multiple sclerosis ). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu produktu leczniczego Gilenya. Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,18** 0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach 70%** 46%
Odsetek z postępem niesprawności 17% 24%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,70 (0,52, 0,96)*
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy 0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu 0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy -0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 920 pacjentów (n=331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy pozostali na leczeniu dawką 0,5 mg, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (n=358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo) z RRMS (badanie D2309, FREEDOMS 2). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5. Tabela 2 Badanie D2309 (FREEDOMS 2): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,21** 0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po24 miesiącach 71,5%** 52,7%
Odsetek z postępem niesprawności 25% 29%
potwierdzonym po 3 miesiącach†
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,83 (0,61; 1,12)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy 0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 µg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 3. Nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów końcowych badania. Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod 0,5 mg Interferon beta- 1a, 30 μg
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,16** 0,33
Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach 83%** 71%
Odsetek z postępem niesprawności 6% 8%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,71 (0,42; 1,21)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy 0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 12. Miesiącu 0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózguw ciągu 12 miesięcy -0,2 (-0,3)** -0,4 (0,5)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach* p<0,01, **p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1aWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów, jednak 3 pacjentów z tej grupy nie otrzymało leczenia (n=356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg i 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%). Pomiędzy miesiącem 12. a 24. ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności. Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat, z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 leczonych fingolimodem, 108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 µg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na tydzień). Mediany wartości dotyczących charakterystyki wyjściowej wyniosły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a). Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod0,25 mg lub 0,5 mg Interferon beta-1a 30 µg
Kliniczne punkty końcowe N=107 N=107#
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) 0,122** 0,675
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach 85,7** 38,8
Punkty końcowe w badaniu MRI
Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych n=106 n=102
Skorygowana średnia 4,393** 9,269
Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegającychwzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24. n=106 n=101
Skorygowana średnia 0,436** 1,282
Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24. n=96 n=89
Średnia najmniejszych kwadratów -0,48* -0,80
# Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z badania. Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny bezpieczeństwa.* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a.Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (t max wynosi12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w C max lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. C max fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego produkt leczniczy Gilenya może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200  260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowany głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy , a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [ 14 C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3  2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w C max fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) C max fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6- krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadajacej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania na młodych osobnikach zwierząt Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropylobetadeks Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Etanol, bezwodny Alkohol izopropylowy Alkohol butylowy Glikol propylenowy (E1520) Woda oczyszczona Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Dimetikon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dane farmaceutyczne
6.3 Okres ważności Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde 2 lata Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7, 28 lub 98 kapsułek twardych. Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych w opakowniu podręcznym lub opakowania zbiorcze zawierające 84 (3 opakowania po 28) kapsułki twarde w opakowaniu podręcznym. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tysabri 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 20 mg natalizumabu. Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) roztwór do infuzji zawiera około 2,6 mg/ml natalizumabu. Natalizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem przeciwko integrynie α4 wytwarzanym w mysich liniach komórkowych metodą rekombinacji DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 2,3 mmola (czyli 52 mg) sodu (więcej informacji, patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Roztwór bezbarwny, przezroczysty do lekko opalizującego.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tysabri jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis , RRMS) o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów:  Pacjenci z wysoce aktywną chorobą mimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (ang. disease modifying therapy , DMT) (informacje dotyczące odstępstw od tej zasady oraz przerw w leczeniu, mających na celu eliminację leku z organizmu, patrz punkty 4.4 i 5.1) lub  Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką RRMS, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (ang.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Wskazania do stosowania
Magnetic Resonance Imaging , MRI) mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2 w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonanym badaniem MRI.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć i kontynuować bez przerwy pod kontrolą lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób neurologicznych, w ośrodkach z bezpośrednim dostępem do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Pacjenci leczeni tym produktem leczniczym muszą otrzymać kartę ostrzegawczą pacjenta i zostać poinformowani o zagrożeniach związanych z leczeniem tym produktem leczniczym (patrz również: ulotka dla pacjenta). Po 2 latach leczenia pacjentów należy ponownie poinformować o zagrożeniach, szczególnie o zwiększonym ryzyku postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML), oraz poinstruować pacjentów i ich opiekunów o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych PML. Należy zapewnić środki do leczenia reakcji nadwrażliwości i dostęp do badania MRI. Niektórzy pacjenci mogli otrzymywać w przeszłości immunosupresyjne produkty lecznicze (np.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Dawkowanie
mitoksantron, cyklofosfamid, azatioprynę). Te produkty lecznicze mogą wywoływać przedłużony stan immunosupresji nawet po zaprzestaniu ich podawania. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia, lekarz musi potwierdzić brak upośledzenia odporności u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Produkt Tysabri 300 mg jest podawany we wlewie dożylnym raz na 4 tygodnie. Kontynuację leczenia należy ostrożnie ponownie rozważyć u pacjentów, u których korzyści terapeutyczne nie trwały dłużej niż 6 miesięcy. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności natalizumabu po 2 latach uzyskano z kontrolowanych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Kontynuację leczenia dłużej niż 2 lata można rozważać jedynie po dokonaniu ponownej oceny potencjalnych korzyści i ryzyka. Pacjentów należy ponownie poinformować o czynnikach ryzyka PML, takich jak czas trwania leczenia, stosowanie leków immunosupresyjnych przed otrzymaniem tego produktu leczniczego i obecność przeciwciał przeciwko wirusowi Johna Cunninghama (JCV) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Dawkowanie
Ponowne podanie Nie ustalono skuteczności po ponownym podaniu produktu (bezpieczeństwo stosowania, patrz punkt 4.4). Populacje specjalne Pacjenci w podeszłym wieku Stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, gdyż brak danych dotyczących tej populacji. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzający czynność nerek lub wątroby. Mechanizm eliminacji i wyniki populacyjnych badań farmakokinetyki sugerują, że zmiana dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby nie byłaby konieczna. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podania dożylnego. Instrukcja dotycząca rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Dawkowanie
Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) roztwór należy podawać przez około 1 godzinę. Należy obserwować pacjentów w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych nadwrażliwości w trakcie infuzji i przez 1 godzinę po zakończeniu wlewu. Po pierwszych 12 dawkach dożylnych produktu Tysabri należy kontynuować obserwację pacjentów w trakcie wlewu. Jeżeli u pacjenta nie wystąpią żadne reakcje na wlew, obserwację po podaniu dawki można skrócić lub zrezygnować z obserwacji, zależnie od oceny klinicznej. Pacjentów rozpoczynających ponownie leczenie natalizumabem po ≥ 6 miesięcznej przerwie należy obserwować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji nadwrażliwości w trakcie wlewu i przez 1 godzinę po jego zakończeniu. Dotyczy to pierwszych 12 wlewów dożylnych po ponownym rozpoczęciu terapii. Produktu Tysabri 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzeniem odporności (obejmującym pacjentów aktualnie leczonych lekami immunosupresyjnymi lub z upośledzoną odpornością spowodowaną poprzednio stosowaną terapią) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi modyfikującymi przebieg choroby. Potwierdzone aktywne złośliwe procesy nowotworowe, z wyjątkiem pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym skóry.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Stosowanie tego produktu leczniczego wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia PML – oportunistycznego zakażenia wywoływanego przez wirusa JC, które może doprowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności. Z uwagi na zwiększone ryzyko PML, lekarz specjalista i pacjent powinni ponownie indywidualnie rozważyć korzyści i ryzyko leczenia. Pacjenci powinni być regularnie monitorowani przez cały czas trwania leczenia. Pacjentom i ich opiekunom należy wyjaśnić, na jakie wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe PML powinni zwracać uwagę. Wirus JC powoduje także neuronopatię komórek ziarnistych (ang. granule cell neuronopathy , GCN), którą zgłaszano u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy JCV GCN są podobne do objawów PML (tj. zespół móżdżkowy). Następujące czynniki ryzyka są związane ze zwiększonym ryzykiem PML:  Obecność przeciwciał anty-JCV.  Czas trwania leczenia, szczególnie dłużej niż 2 lata. Po 2 latach wszystkich pacjentów należy ponownie poinformować o ryzyku wystąpienia PML związanym z leczeniem tym produktem leczniczym.  Stosowanie leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV mają zwiększone ryzyko wystąpienia PML w porównaniu z pacjentami bez przeciwciał anty-JCV. U pacjentów, u których występują wszystkie trzy czynniki ryzyka PML (tj. dodatni wynik na obecność przeciwciał anty-JCV oraz leczenie tym produktem leczniczym ponad 2 lata oraz wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych), ryzyko PML jest znacząco większe.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów leczonych natalizumabem z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV, którzy nie przyjmowali wcześniej leków immunosupresyjnych, poziom odpowiedzi związanej z przeciwciałami anty-JCV (wskaźnik) koreluje z poziomem ryzyka wystąpienia PML. U pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV wydłużenie odstępu między dawkami produktu Tysabri (średni odstęp między dawkami około 6 tygodni) koreluje z mniejszym ryzykiem PML w porównaniu z dawkowaniem zatwierdzonym. W przypadku stosowania schematu dawkowania z wydłużonym odstępem między dawkami należy zachować ostrożność, ponieważ skuteczność stosowania takiego schematu dawkowania nie została określona oraz powiązany z nim stosunek korzyści do ryzyka jest obecnie nieznany (patrz punkt 5.1, Podawanie dożylne co 6 tygodni (Q6W) ).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji, patrz materiały edukacyjne: Informacje dla lekarza dotyczące postępowania z pacjentami ze stwardnieniem rozsianym leczonymi produktem Tysabri. (Informacje dla lekarza). Pacjenci, u których ryzyko tego leczenia ocenia się jako duże, mogą je kontynuować tylko wtedy, jeżeli korzyści przeważają nad ryzykiem. Oszacowanie ryzyka PML w różnych grupach pacjentów przedstawiono w dokumencie: Informacje dla lekarza. Badanie na obecność przeciwciał anty-JCV Badanie na obecność przeciwciał anty-JCV pomoże w oszacowaniu ryzyka leczenia tym produktem leczniczym. Zaleca się przeprowadzenie testu na obecność przeciwciał anty-JCV w surowicy przed rozpoczęciem leczenia oraz u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy o nieznanym statusie tych przeciwciał. U pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV może jednak nadal występować ryzyko PML z powodów takich jak nowa infekcja JCV, wahania poziomu przeciwciał lub fałszywie ujemny wynik badania.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się powtarzanie testu u pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV co 6 miesięcy. U pacjentów z niskim wskaźnikiem przeciwciał, którzy nie przyjmowali wcześniej leków immunosupresyjnych, zaleca się po dwóch latach leczenia powtarzanie testu co 6 miesięcy. Test (ELISA) na obecność przeciwciał anty-JCV nie może posłużyć do zdiagnozowania PML. Plazmafereza (wymiana osocza, PLEX) oraz dożylne podanie immunoglobulin (iv. Ig) mogą znacząco wpływać na interpretację wyniku badania surowicy na obecność przeciwciał anty-JCV. Nie należy badać pacjenta na obecność przeciwciał anty-JCV przez 2 tygodnie od plazmaferezy ze względu na usunięcie przeciwciał z surowicy lub przez 6 miesięcy od dożylnego podania immunoglobulin (6 miesięcy = 5 okresów półtrwania immunoglobulin). W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat badań na obecność przeciwciał, patrz dokument: Informacje dla lekarza.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Przesiewowe badania MRI w kierunku PML Przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym wymagany jest wynik ostatnio wykonanego (zwykle z okresu ostatnich 3 miesięcy) badania MRI, jako obraz odniesienia, a następnie powtarzanie tego badania co najmniej raz w roku. W przypadku pacjentów z większym ryzykiem wystąpienia PML, należy rozważyć częstsze badania MRI (np. co 3-6 miesięcy), z zastosowaniem skróconej sekwencji. Do takich pacjentów należą:  pacjenci z wszystkimi trzema czynnikami ryzyka PML (tj. z obecnością przeciwciał anty-JCV oraz stosujący leczenie tym produktem leczniczym od ponad 2 lat oraz wcześniej stosujący leki immunosupresyjne), lub  pacjenci z wysokim wskaźnikiem przeciwciał anty-JCV, leczeni tym produktem leczniczym od ponad 2 lat i którzy wcześniej nie otrzymywali leków immunosupresyjnych.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Z dostępnych danych wynika, że ryzyko rozwoju PML jest małe przy wskaźniku ≤0,9 i znacząco zwiększa się dla wartości powyżej 1,5 u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym przez dłużej niż 2 lata (więcej informacji patrz: Informacje dla lekarza). Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania natalizumabu, kiedy zastąpiono nim leczenie produktami leczniczymi o działaniu immunosupresyjnym modyfikującymi przebieg choroby. Nie wiadomo, czy u pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby na to leczenie, występuje zwiększone ryzyko PML. Dlatego tych pacjentów należy monitorować częściej (to znaczy z częstością podobną, jak w przypadku pacjentów, u których zmieniono leczenie z immunosupresyjnych produktów leczniczych na natalizumab).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
PML należy brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u każdego pacjenta z SM stosującego produkt Tysabri, jeśli wystąpią objawy neurologiczne i (lub) nowe zmiany w mózgu, uwidocznione w badaniu MRI. Zgłaszano przypadki bezobjawowego PML stwierdzonego na podstawie MRI i dodatniego wyniku badania na obecność wirusa JC w płynie mózgowo-rdzeniowym. Dalsze rekomendacje dla lekarzy dotyczące zarządzania ryzykiem wystąpienia PML u pacjentów leczonych natalizumabem znaleźć można w dokumencie: Informacje dla lekarza. W przypadku podejrzenia PML lub JCV GCN należy wstrzymać dalsze podawanie leku do czasu wykluczenia PML. Lekarz powinien ocenić stan pacjenta i określić, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną. W potwierdzonych przypadkach lekarz powinien stwierdzić, czy objawy są typowe dla stwardnienia rozsianego, czy wskazują na możliwe rozpoznanie PML lub JCV GCN.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wątpliwości należy rozważyć dalszą diagnostykę, w tym badanie MRI, najlepiej z podaniem kontrastu (dla porównania z wynikiem wyjściowego MRI sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC oraz powtórne badanie neurologiczne, tak jak opisano w Informacjach dla lekarza (patrz: Wskazówki edukacyjne). Po wykluczeniu przez lekarza PML i (lub) JCV GCN (jeśli to konieczne, przez powtórzenie badań klinicznych, obrazowych i laboratoryjnych, gdy nadal istnieje podejrzenie kliniczne) można wznowić leczenie. Lekarz powinien być szczególnie wyczulony na objawy sugerujące PML lub JCV GCN, których pacjent może nie dostrzegać (np. objawy zaburzenia funkcji poznawczych, objawy psychiatryczne lub zespół móżdżkowy). Pacjentom należy również doradzić, aby poinformowali o swoim leczeniu partnera lub opiekunów, gdyż mogą oni zauważyć objawy, których obecności pacjent nie jest świadomy.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) następującej po zaprzestaniu leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów, którzy w momencie przerwania leczenia nie wykazywali objawów sugerujących PML. Pacjenci i lekarze przez około 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia produktem Tysabri powinni kontynuować monitorowanie zgodnie z przyjętym protokołem i nadal zwracać uwagę na każdy nowy przedmiotowy czy podmiotowy objaw sugerujący PML. Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, podawanie natalizumabu trzeba przerwać na stałe. Po normalizacji czynności układu immunologicznego u pacjentów z upośledzeniem odporności i z PML obserwowano poprawę stanu. Na podstawie retrospektywnej analizy danych od pacjentów leczonych natalizumabem uzyskanych od czasu jego dopuszczenia do obrotu, nie stwierdzono różnicy pod względem odsetka 2-letniego przeżycia po rozpoznaniu PML między pacjentami, u których zastosowano i u których nie zastosowano PLEX.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Więcej informacji na temat leczenia PML zawiera dokument: Informacje dla lekarza. PML i IRIS (zespół zapalnej rekonstytucji immunologicznej) Zespół IRIS występuje u prawie wszystkich pacjentów z PML leczonych tym produktem leczniczym po odstawieniu lub usunięciu tego produktu leczniczego z ustroju. Uważa się, że zespół IRIS jest wynikiem przywrócenia czynności układu immunologicznego u pacjentów z PML, co może prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych oraz do zgonu. Należy obserwować rozwój zespołu IRIS oraz wdrożyć odpowiednie leczenie towarzyszącego zapalenia w trakcie powrotu do zdrowia po PML (więcej informacji, patrz dokument: Informacje dla lekarza). Zakażenia, w tym inne zakażenie oportunistyczne Podczas stosowania tego produktu leczniczego występowały inne zakażenia oportunistyczne, głównie u pacjentów z chorobą Crohna i z upośledzeniem odporności lub z istotną chorobą współistniejącą.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Aktualnie nie można jednak wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów bez tych współistniejących chorób. Zakażenia oportunistyczne wykryto również u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, u których stosowano ten produkt leczniczy w monoterapii (patrz punkt 4.8). To leczenie zwiększa ryzyko wystąpienia zapalenia mózgu i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanych wirusem opryszczki pospolitej i wirusem ospy wietrznej-półpaśca. Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym stosujących to leczenie (patrz punkt 4.8) odnotowano takie ciężkie, zagrażające życiu i niekiedy śmiertelne przypadki. Jeśli wystąpi opryszczkowe zapalenie mózgu lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, należy przerwać podawanie produktu i wdrożyć odpowiednie leczenie opryszczkowego zapalenia mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Ostra martwica siatkówki (ang.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
acute retinal necrosis , ARN) to rzadko występujące, piorunujące zakażenie wirusowe siatkówki, wywoływane przez wirusy z grupy herpes (np. wirus ospy wietrznej i półpaśca). ARN obserwowano u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy. ARN może prowadzić do ślepoty. Pacjentów zgłaszających objawy, takie jak zmniejszona ostrość widzenia, zaczerwienienie i ból oka, należy skierować na badanie siatkówki w kierunku ARN. W przypadku klinicznego potwierdzenia ARN u tych pacjentów należy rozważyć zakończenie leczenia tym produktem leczniczym. Lekarze przepisujący lek powinni mieć świadomość możliwości wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas leczenia i powinni uwzględnić je w rozpoznaniu różnicowym zakażeń występujących u pacjentów leczonych natalizumabem. W razie podejrzewania zakażenia oportunistycznego należy wstrzymać podawanie tego produktu leczniczego do czasu przeprowadzenia dalszych badań i wykluczenia takiego zakażenia.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta otrzymującego ten produkt leczniczy rozwinie się zakażenie oportunistyczne, podawanie tego produktu leczniczego musi zostać przerwane na stałe. Wskazówki edukacyjne Wszyscy lekarze, którzy zamierzają przepisywać ten produkt leczniczy muszą zapoznać się z Informacjami dla lekarza. Lekarze muszą przedyskutować z pacjentami korzyści i ryzyko związane z leczeniem natalizumabem i wydać pacjentom kartę ostrzegawczą pacjenta. Pacjentów należy poinstruować, że jeśli wystąpią zakażenia, powinni powiadomić lekarza, iż są leczeni tym produktem leczniczym. Pacjenci powinni zostać poinformowani przez lekarza, jak ważne jest nieprzerywanie przyjmowania leku, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia (patrz punkt: nadwrażliwość). Nadwrażliwość Podawanie tego produktu leczniczego wiązało się z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym ciężkich reakcji systemowych (patrz punkt 4.8). Reakcje te występowały zwykle w trakcie infuzji lub do 1 godziny po jej zakończeniu.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko nadwrażliwości było większe podczas początkowych infuzji oraz u pacjentów, którzy zostali poddani powtórnemu leczeniu po początkowym krótkotrwałym podawaniu (jedna lub dwie infuzje) i dłuższym okresie bez leczenia (trzy miesiące lub więcej). Należy jednak uwzględnić możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości podczas każdej infuzji. Należy obserwować pacjentów w trakcie infuzji i przez 1 godzinę po jej zakończeniu (patrz punkt 4.8). Należy zapewnić dostępność środków potrzebnych do leczenia reakcji nadwrażliwości. Należy przerwać podawanie tego produktu i rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli wystąpią pierwsze objawy przedmiotowe lub podmiotowe nadwrażliwości. Leczenie natalizumabem musi zostać przerwane na stałe u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości. Skojarzone podawanie leków immunosupresyjnych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tego produktu leczniczego w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi i przeciwnowotworowymi nie zostały w pełni ustalone.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jednoczesne stosowanie tych leków z tym produktem leczniczym może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i z tego względu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych III fazy, dotyczących stosowania natalizumabu w infuzji dożylnej w stwardnieniu rozsianym, leczenie skojarzone nawrotów kortykosteroidami podawanymi w krótkich cyklach nie było związane z większą częstością zakażeń. Kortykosteroidy w połączeniu z tym produktem leczniczym można stosować w krótkich cyklach. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulujące Pacjenci, u których stosowano w przeszłości immunosupresyjne produkty lecznicze, należą do grupy zwiększonego ryzyka PML. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego po zastąpieniu nim produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo, czy u pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby na ten produkt leczniczy, występuje zwiększone ryzyko PML. Dlatego tych pacjentów należy monitorować częściej (to znaczy z częstością podobną, jak w przypadku pacjentów, u których zmieniono immunosupresyjne produkty lecznicze na ten produkt leczniczy, patrz: Przesiewowe badania MRI w kierunku PML). Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych wcześniej produktami immunosupresyjnymi, aby zapewnić wystarczający czas do powrotu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Przed rozpoczęciem leczenia lekarze muszą ocenić indywidualnie u każdego pacjenta stan upośledzenia odporności (patrz punkt 4.3). Zmieniając leczenie z innego produktu leczniczego o działaniu immunosupresyjnym modyfikującego przebieg choroby na ten produkt leczniczy należy wziąć pod uwagę okres półtrwania oraz sposób działania stosowanego dotychczas produktu leczniczego, aby uniknąć addytywnych skutków działania na układ odpornościowy oraz jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi (w tym oznaczenia limfocytów), aby upewnić się, że działanie na układ odpornościowy poprzedniego leczenia ustąpiło (np. cytopenia). Pacjentów można przestawić bezpośrednio z leczenia interferonem-beta lub octanem glatirameru na podawanie natalizumabu, jeśli nie wystąpiły istotne zaburzenia związane z leczeniem, np. neutropenia ani limfopenia. W przypadku zmiany leczenia z fumaranu dimetylu, przerwa w leczeniu, mająca na celu eliminację leku z organizmu, powinna być na tyle długa, aby przed rozpoczęciem leczenia liczba limfocytów wróciła do normy. Po zakończeniu leczenia fingolimodem liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w okresie 1 do 2 miesięcy. Przerwa w leczeniu, mająca na celu eliminację leku z organizmu, powinna być na tyle długa, aby przed rozpoczęciem leczenia liczba limfocytów wróciła do normy. Teriflunomid jest wolno eliminowany z osocza.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nie zastosuje się procedury przyspieszonej eliminacji, klirens osoczowy teriflunomidu wynosi od kilku miesięcy do 2 lat. Zalecane jest zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji, opisanej w Charakterystyce Produktu Leczniczego teriflunomidu lub, alternatywnie, przerwy w leczeniu, mającej na celu eliminację leku z organizmu, nie krótszej niż 3,5 miesiąca. Ze względu na potencjalne jednoczesne działanie obu produktów na układ odpornościowy, należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia z teriflunomidu na ten produkt leczniczy. Alemtuzumab wykazuje rozległe i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ rzeczywisty czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia tym produktem leczniczym po zakończeniu leczenia alemtuzumabem, chyba że korzyści wynikające z leczenia dla indywidualnego pacjenta jednoznacznie przewyższają ryzyko.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Immunogenność Zaostrzenia choroby lub zdarzenia związane z infuzją produktu mogą wskazywać na rozwój przeciwciał przeciw natalizumabowi. W takiej sytuacji należy ocenić obecność przeciwciał i w przypadku dodatniego wyniku testu potwierdzającego po co najmniej 6 tygodniach, leczenie należy przerwać, ponieważ obecność przetrwałych przeciwciał wiąże się ze znacznym zmniejszeniem skuteczności tego produktu leczniczego i zwiększoną częstością występowania reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Ponieważ u pacjentów, którzy początkowo zostali poddani krótkotrwałemu działaniu tego produktu leczniczego, a następnie przez dłuższy czas nie byli nim leczeni, występuje większe ryzyko wytworzenia się przeciwciał przeciwko natalizumabowi i (lub) rozwoju nadwrażliwości po ponownym podaniu dawki, należy zbadać ich na obecność przeciwciał.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli wynik dodatni utrzyma się w teście potwierdzającym po co najmniej 6 tygodniach, pacjent nie powinien otrzymywać dalszego leczenia natalizumabem (patrz punkt 5.1). Oddziaływania na wątrobę Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano spontaniczne ciężkie działania niepożądane dotyczące uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Uszkodzenia te mogą wystąpić w każdym momencie leczenia, nawet po przyjęciu pierwszej dawki. W niektórych przypadkach działania te powtórzyły się, gdy leczenie zostało wznowione. U niektórych pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów wątrobowych w wywiadzie, podczas leczenia zaobserwowano pogorszenie wyników tych testów. Pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani pod względem zaburzenia czynności wątroby i poinstruowani o konieczności skontaktowania się ze swoim lekarzem, gdy zaobserwują objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby, takie jak żółtaczka lub wymioty.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadkach znacznego uszkodzenia wątroby, należy zaprzestać podawania tego produktu leczniczego. Małopłytkowość Podczas stosowania natalizumabu zgłaszano przypadki małopłytkowości, w tym immunologiczną plamicę małopłytkową (ang. immune thrombocytopenic purpura , ITP). Opóźnienie w rozpoznaniu i leczeniu małopłytkowości może mieć poważne i zagrażające życiu następstwa. Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy nietypowego lub długotrwałego krwawienia, wybroczyny lub samoistne siniaczenie. W razie stwierdzenia małopłytkowości należy rozważyć przerwanie leczenia produktem natalizumab. Przerywanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu podawania natalizumabu lekarz musi mieć świadomość, że natalizumab utrzymuje się we krwi i jego działania farmakodynamiczne (np. zwiększenie ilości limfocytów) trwają przez około 12 tygodni po podaniu ostatniej dawki.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Rozpoczęcie w tym okresie leczenia innymi lekami będzie w rzeczywistości stanowiło leczenie skojarzone z natalizumabem. W badaniach klinicznych podawanie produktów leczniczych, takich jak interferon i octan glatirameru, w tym okresie nie wiązało się z mniejszym bezpieczeństwem. Dane dotyczące jednoczesnej ekspozycji na leki immunosupresyjne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym nie są dostępne. Zastosowanie tych produktów leczniczych wcześnie po przerwaniu leczenia natalizumabem może spowodować addycję działania immunosupresyjnego. Należy to starannie rozważyć w poszczególnych przypadkach; wskazane może być zachowanie okresu przerwy, w celu eliminacji natalizumabu z ustroju. Stosowanie w badaniach klinicznych krótkich cykli steroidów do leczenia nawrotów nie wiązało się z większą liczbą zakażeń.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zawartość sodu Przed rozcieńczeniem, ten produkt leczniczy zawiera 52 mg sodu na fiolkę produktu leczniczego, co odpowiada 2,6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Natalizumab jest przeciwwskazany w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (patrz punkt 4.3). Szczepienia W randomizowanym otwartym badaniu 60 pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym, którzy otrzymywali ten produkt leczniczy przez 6 miesięcy, nie było znaczącej różnicy w porównaniu do nieleczonej grupy kontrolnej w zakresie odpowiedzi humoralnej na antygen przypominający (szczepionka tężcowa) i obserwowano jedynie nieznacznie wolniejszą i zmniejszoną odpowiedź humoralną na neoantygen ( keyhole limpet haemocyanin ). Nie badano żywych szczepionek.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli kobieta leczona tym produktem leczniczym zajdzie w ciążę, należy rozważyć przerwanie leczenia. Ocena stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu leczniczego w okresie ciąży powinna uwzględniać stan kliniczny pacjentki oraz możliwy nawrót aktywności choroby po odstawieniu tego produktu leczniczego. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane pochodzące z badań klinicznych, prospektywnego rejestru ciąż, przypadków po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz dostępnego piśmiennictwa nie wskazują, aby ekspozycja na natalizumab miała wpływ na wynik ciąży. Zamknięty prospektywny rejestr ciąż dotyczący produktu Tysabri obejmował 355 przypadków ciąż z dostępnym wynikiem ciąży. Liczba żywych urodzeń wynosiła 316, z czego w 29 przypadkach zgłoszono zaburzenia rozwojowe. Szesnaście z tych 29 przypadków uznano za ciężkie zaburzenia rozwojowe.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Częstość występowania zaburzeń odpowiada częstości występowania zgłaszanej w innych rejestrach ciąż u kobiet z SM. Nie ma dowodów wskazujących na konkretny wzorzec zaburzeń rozwojowych związanych z tym produktem leczniczym. Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania natalizumabu u kobiet w ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano małopłytkowość i niedokrwistość u niemowląt, których matki przyjmowały natalizumab w okresie ciąży. Zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi i stężenia hemoglobiny u noworodków, których matki leczono natalizumabem w okresie ciąży. Ten lek może być stosowany w okresie ciąży tylko w razie wyraźnej potrzeby. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania natalizumabu, należy rozważyć przerwanie stosowania natalizumabu. Karmienie piersią Natalizumab przenika do mleka ludzkiego. Wpływ natalizumabu na organizm noworodków/dzieci jest nieznany. Podczas leczenia natalizumabem należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność W jednym badaniu wykazano zmniejszenie płodności samic świnek morskich, którym podawano dawki przekraczające dawki stosowane u ludzi; natalizumab nie wpływał na płodność samców. Przy stosowaniu zalecanej maksymalnej dawki leku mało prawdopodobne jest, aby natalizumab wpływał na płodność u ludzi.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tysabri wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu tego produktu leczniczego mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach kontrolowanych placebo obejmujących 1617 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych natalizumabem przez maksymalnie 2 lata (placebo: 1135), działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 5,8% pacjentów leczonych natalizumabem (placebo: 4,8%). W okresie 2 lat trwania badań działania niepożądane leku zgłosiło 43,5% pacjentów leczonych natalizumabem (placebo: 39,6%). W badaniach klinicznych obejmujących 6786 pacjentów leczonych natalizumabem (podawanym we wlewie dożylnym i wstrzyknięciu podskórnym) najczęstszymi działaniami niepożądanymi, związanymi ze stosowaniem natalizumabu, były: ból głowy (32%), zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (27%), zmęczenie (23%), zakażenie dróg moczowych (16%), nudności (15%), ból stawów (14%) oraz zawroty głowy (11%).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. Działania wymieniono pod następującymi nagłówkami w ramach systemu klasyfikacji układów i narządów: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane

System klasyfikacji układów inarządów MedDRA Częstość działań niepożądanych
Bardzoczęsto Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła Zakażenie dróg moczowych Zakażenie herpeswirusem Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Półpasiec oczny Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane przez herpeswirusy Neuronopatia komórek ziarnistych wywołana JCVMartwicza herpetycznaretinopatia
Zaburzenia układu immunologiczneg o Nadwrażliwość Reakcja anafilaktyczna Zespół zapalnejrekonstytucji immunologicznej
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Niedokrwistość Małopłytkowość Immunologiczna plamica małopłytkowa (ITP)Eozynofilia Niedokrwistość hemolityczna Jądrzaste krwinki czerwone
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Hiperbilirubinemia Uszkodzenie wątroby

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane

Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Obecność przeciwciałswoistych dla leku Immunologiczna plamica małopłytkową
Urazy, zatrucia ipowikłania pozabiegach Reakcja związana zinfuzją
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Duszność
Zaburzeniażołądka i jelit Nudności Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Gorączka Dreszcze Reakcja w miejscu podania infuzjiReakcja w miejscu wstrzyknięcia Obrzęk twarzy
Zaburzenia skóryi tkankipodskórnej ŚwiądWysypkaPokrzywka Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia naczyniowe Uderzeniagorąca
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej Ból stawów

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją (ang. infusion-related reaction, IRR) W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zdarzenie związane z infuzją zdefiniowano jako działanie niepożądane występujące w trakcie infuzji lub w ciągu 1 godziny po jej zakończeniu. Zdarzenia te występowały u 23,1% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych natalizumabem (placebo: 18,7%). Zdarzenia występujące częściej w grupie leczonej natalizumabem w porównaniu do grupy placebo obejmowały zawroty głowy, nudności, pokrzywkę i dreszcze. Reakcje nadwrażliwości W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym reakcje nadwrażliwości wystąpiły maksymalnie u 4% pacjentów. Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne występowały u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących ten produkt leczniczy.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Reakcje nadwrażliwości zwykle występowały w trakcie infuzji lub w okresie 1 godziny po jej zakończeniu (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o reakcjach nadwrażliwości, które występowały z jednym lub więcej spośród następujących objawów towarzyszących: hipotonią, nadciśnieniem tętniczym, bólem w klatce piersiowej, uczuciem dyskomfortu w klatce piersiowej, dusznością i obrzękiem naczynioruchowym, oprócz bardziej typowych objawów, takich jak wysypka i pokrzywka. Immunogenność U 10% pacjentów przeciwciała przeciw natalizumabowi wykryto w dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Przetrwałe przeciwciała przeciwko natalizumabowi (jeden dodatni wynik testu odtwarzalny podczas ponownego testu co najmniej 6 tygodni później) rozwinęły się u 6% pacjentów. Przeciwciała wykryto w jednym tylko oznaczeniu dodatkowo u 4% pacjentów.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Obecność przetrwałych przeciwciał wiązała się z istotnym zmniejszeniem skuteczności natalizumabu i zwiększoną ilością reakcji nadwrażliwości. Dodatkowe reakcje związane z infuzją u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami obejmowały drżenia, nudności, wymioty i uderzenia gorąca (patrz punkt 4.4). Jeśli po około 6 miesiącach leczenia podejrzewa się obecność przetrwałych przeciwciał, na podstawie zmniejszonej skuteczności lub występowania zdarzeń związanych z infuzją produktu, można je oznaczyć i potwierdzić, wykonując drugi test 6 tygodni po uzyskaniu pierwszego dodatniego wyniku oznaczenia. Biorąc pod uwagę możliwość zmniejszenia skuteczności leku i zwiększenia częstości reakcji nadwrażliwości lub reakcji związanych z infuzją u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami leczenie należy przerwać.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Zakażenia, w tym postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) i zakażenia oportunistyczne W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym częstość zakażeń wynosiła około 1,5 na pacjentorok w grupie pacjentów leczonych natalizumabem oraz otrzymujących placebo. Rodzaj zakażeń był w zasadzie podobny w grupach natalizumabu i placebo. W badaniu klinicznym pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zgłoszono przypadek biegunki spowodowanej Cryptosporidium . W innych badaniach klinicznych obserwowano przypadki innych zakażeń oportunistycznych, z których część była zakończona zgonem. Większość pacjentów nie przerwała leczenia natalizumabem w trakcie zakażenia i po zastosowaniu odpowiedniego leczenia zakażenie to ustąpiło. W badaniach klinicznych, zakażenia herpeswirusem (wirus Varicella zoster , wirus Herpes simplex ) wystąpiły nieznacznie częściej u pacjentów leczonych natalizumabem niż u pacjentów przyjmujących placebo.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym przyjmujących natalizumab po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki poważnych, groźnych dla życia, a niekiedy śmiertelnych zdarzeń spowodowanych wirusem opryszczki pospolitej i wirusem ospy wietrznej-półpaśca. Okres leczenia natalizumabem przed wystąpieniem choroby wynosił od kilku miesięcy do kilku lat (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy zgłaszano rzadkie przypadki ARN. Niektóre z nich dotyczyły pacjentów z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego (CNS) herpeswirusami (np. zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołanym przez herpeswirusy). Ciężkie przypadki ARN, dotyczące jednego lub obu oczu, u niektórych pacjentów spowodowały ślepotę. Leczenie, które zastosowano w tych przypadkach, obejmowało leczenie przeciwwirusowe oraz, niekiedy, leczenie operacyjne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano przypadki PML w badaniach klinicznych, w badaniach obserwacyjnych po wprowadzeniu produktu do obrotu i w ramach biernej obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. PML zwykle prowadzi do ciężkiej niesprawności lub zgonu (patrz punkt 4.4). Zgłaszano także przypadki JCV GCN po wprowadzeniu produktu Tysabri do obrotu. Objawy JCV GCN są podobne do objawów PML. Oddziaływania na wątrobę Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszane były spontaniczne ciężkie przypadki uszkodzeń wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia (patrz punkt 4.4). Niedokrwistość i niedokrwistość hemolityczna U pacjentów leczonych tym produktem leczniczym w obserwacyjnych badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie, ciężkie przypadki niedokrwistości i niedokrwistości hemolitycznej.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Nowotwory złośliwe Po dwóch latach leczenia nie obserwowano różnic w częstości występowania ani rodzaju nowotworów złośliwych pomiędzy pacjentami przyjmującymi natalizumab a grupą przyjmującą placebo. Jednakże wymagana jest obserwacja pacjentów przyjmujących lek przez dłuższy czas, aby wykluczyć wpływ natalizumabu na występowanie nowotworów złośliwych (patrz punkt 4.3). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych W dwuletnim kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z SM, leczenie natalizumabem wiązało się ze zwiększeniem liczby krążących limfocytów, monocytów, eozynofilów, bazofilów i jądrowych postaci krwinek czerwonych. Nie obserwowano zwiększenia liczby neutrofilów. Zwiększenie liczby limfocytów, monocytów, eozynofilów i bazofilów, w porównaniu do stanu wyjściowego, mieściło się w zakresie od 35% do 140% dla poszczególnych rodzajów komórek, jednak średnie ilości komórek pozostały w zakresie prawidłowym, po podaniu dożylnym.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Podczas leczenia dożylną postacią tego produktu leczniczego wykazano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny (średnie zmniejszenie o 0,6 g/dl), hematokrytu (średnie zmniejszenie o 2%) i erytrocytów (średnie zmniejszenie o 0,1 x 10 6 /l). Wszystkie zmiany w parametrach hematologicznych powróciły do wartości sprzed leczenia zwykle w okresie 16 tygodni po zastosowaniu ostatniej dawki tego produktu leczniczego. Ponadto, zmianom nie towarzyszyły objawy kliniczne. Istnieją doniesienia z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu o wystąpieniu eozynofilii (liczba eozynofilów > 1500/m 3 ) bez objawów klinicznych. W przypadkach, w których przerywano leczenie, zwiększona liczba eozynofilów powracała do normy. Małopłytkowość Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano niezbyt często małopłytkowość i immunologiczną plamicę małopłytkową (ITP).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Działania niepożądane
Dzieci i młodzież Występowanie ciężkich działań niepożądanych oceniono u 621 dzieci i młodzieży z SM, włączonych do metaanalizy (patrz również punkt 5.1). Opierając się na tych danych, nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów. W metaanalizie odnotowano jeden przypadek opryszczkowego zapalenia opon mózgowych. Nie stwierdzono przypadków PML w metaanalizie, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki PML u dzieci i młodzieży leczonych natalizumabem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w dawkach większych niż 300 mg. Nie określono maksymalnej ilości natalizumabu, którą można bezpiecznie podać. Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania natalizumabu. Leczenie obejmuje przerwanie stosowania produktu leczniczego i w razie potrzeby terapię wspomagającą.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA23. Działanie farmakodynamiczne Natalizumab jest selektywnym inhibitorem cząsteczek adhezyjnych wiążącym się z podjednostką α4 integryny ludzkiej, która ulega znacznej ekspresji na powierzchni wszystkich leukocytów, z wyjątkiem neutrofili. Natalizumab wiąże się swoiście z integryną α4β1, blokując interakcję z jej receptorem, cząsteczką adhezji międzykomórkowej naczyń 1 (VCAM-1) i ligandami – osteopontyną oraz alternatywnie uformowaną domeną fibronektyny – segmentem łączącym 1 (CS-1). Natalizumab blokuje interakcję integryny α4β7 z adresyną – cząsteczką adhezyjną błon śluzowych 1 (MadCAM-1). Zakłócenie tych interakcji molekularnych zapobiega przenikaniu limfocytów jednojądrowych przez śródbłonek do zapalnej tkanki śródmiąższowej.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dalszy mechanizm działania natalizumabu może obejmować supresję reakcji zapalnych toczących się w zmienionych chorobowo tkankach w wyniku hamowania interakcji pomiędzy leukocytami wykazującymi ekspresję α4 z ich ligandami w macierzy pozakomórkowej i komórkach śródmiąższowych. W ten sposób natalizumab może działać supresyjnie na proces zapalny trwający w miejscu objętym chorobą i hamować dalszą rekrutację komórek zapalnych w tkance objętej zapaleniem. Uważa się, że zmiany w stwardnieniu rozsianym występują po przeniknięciu aktywowanych limfocytów T przez barierę krew-mózg. Migracja leukocytów przez barierę krew-mózg obejmuje interakcję pomiędzy cząsteczkami adhezyjnymi na powierzchni komórek zapalnych i komórek śródbłonka ściany naczynia. Interakcja pomiędzy integryną α4β1 i jej cząsteczkami docelowymi stanowi ważny składnik patologicznego procesu zapalnego w mózgu i przerwanie tych interakcji prowadzi do zmniejszenia zapalenia.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W prawidłowych warunkach cząsteczka VCAM-1 nie występuje w przestrzeni śródmiąższowej mózgu. Jednakże w obecności cytokin prozapalnych dochodzi do nadmiernej ekspresji VCAM-1 na komórkach śródbłonka i prawdopodobnie na komórkach glejowych znajdujących się w pobliżu miejsca zapalenia. W przypadku zapalenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w przebiegu stwardnienia rozsianego interakcje pomiędzy α4β1 i VCAM-1, CS-1 i osteopontyną pośredniczą w silnym przyleganiu i migracji leukocytów do przestrzeni śródmiąższowej mózgu, mogąc w ten sposób podtrzymywać kaskadę zapalną w OUN. Zablokowanie interakcji molekularnych pomiędzy α4β1 i elementami docelowymi zmniejsza aktywność zapalną w mózgu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i hamuje dalszą rekrutację komórek odpornościowych do tkanki zapalnej, zmniejszając w ten sposób tworzenie lub powiększanie się ognisk chorobowych w stwardnieniu rozsianym.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna Badanie kliniczne AFFIRM Skuteczność monoterapii była przedmiotem oceny w jednym dwuletnim, randomizowanym badaniu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (badanie AFFIRM) obejmującym pacjentów z RRMS, u których wystąpił co najmniej 1 kliniczny nawrót w roku poprzedzającym włączenie do badania oraz którzy osiągnęli punktację 0 do 5 w Rozszerzonej Skali Niesprawności (ang. Expanded Disability Status Scale , EDSS) według Kurtzkego. Mediana wieku wynosiła 37 lat, mediana trwania choroby – 5 lat. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do grupy leczenia produktem Tysabri 300 mg (n = 627) lub placebo (n = 315) podawanych co 4 tygodnie do maksymalnie 30 infuzji. Oceny neurologiczne były wykonywane co 12 tygodni oraz w przypadku podejrzewania nawrotu. Każdego roku wykonywano badania MRI w poszukiwaniu zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (Gd) oraz zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cechy i wyniki badania przedstawiono w tabeli 2.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Badanie kliniczne AFFIRM: Główne cechy i wyniki
Schemat Monoterapia; randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, w grupach równoległych przez 120 tygodni
Pacjenci RRMS (kryteria McDonalda)
Leczenie Placebo / Natalizumab 300 mg dożylnie, co 4 tygodnie
Punkt końcowy po jednym roku Częstość nawrotów
Punkt końcowy po dwóch latach Postęp choroby na skali EDSS
Drugorzędowe punkty końcowe Zmienne pochodne od częstości nawrotów/ zmienne pochodne od MRI
Pacjenci Placebo Natalizumab
Zrandomizowani 315 627
Którzy ukończyli 1 rok badania 296 609
Którzy ukończyli 2 lata badania 285 589
Wiek w latach, mediana (zakres) 37 (19-50) 36 (18-50)
Historia stwardnienia rozsianego w latach, mediana (zakres) 6,0 (0-33) 5,0 (0-34)
Czas od rozpoznania w latach, mediana (zakres) 2,0 (0-23) 2,0 (0-24)
Nawroty w poprzednich 12 miesiącach: mediana (zakres) 1,0 (0-5) 1,0 (0-12)
Wartość wyjściowa na skali EDSS,mediana (zakres) 2 (0-6,0) 2 (0-6,0)
WYNIKI
Częstość nawrotów w stosunkurocznym
Po jednym roku (główny punkt końcowy) 0,805 0,261
Po dwóch latach 0,733 0,235
Jeden rok Wskaźnik częstości 0,33 CI95% 0,26; 0,41
Dwa lata Wskaźnik częstości 0,32 CI95% 0,26; 0,40
Odsetek pacjentów bez nawrotów
Po jednym roku 53% 76%
Po dwóch latach 41% 67%
Niesprawność
Odsetek pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby1 (potwierdzenie po 12 tygodniach;wynik pierwotny) 29% 17%
Współczynnik ryzyka 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p<0,001
Odsetek pacjentów, u którychnastąpiła progresja choroby1 (potwierdzenie po 24 tygodniach) 23% 11%
Współczynnik ryzyka 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p<0,001

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Badanie kliniczne AFFIRM: Główne cechy i wyniki
MRI (0-2 lata)
Mediana % zmiany objętości zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych +8,8% -9,4% (p<0,001)
Średnia liczba nowych lub nowopowiększonych zmian hiperintensywnych w obrazachT2-zależnych 11,0 1,9 (p<0,001)
Średnia liczba zmian hiperintensywnych w obrazach T1-zależnych 4,6 1,1 (p<0,001)
Średnia liczba zmian ulegającychwzmocnieniu przez Gd 1,2 0,1 (p<0,001)
1 Progresja niesprawności została zdefiniowana jako wzrost o co najmniej 1,0 punkt na skali EDSS od wartości wyjściowej EDSS >=1,0 utrzymujący się przez 12 lub 24 tygodnie lub wzrost o co najmniej 1,5 punktu na skali EDSS od wartościwyjściowej EDSS =0 utrzymujący się przez 12 lub 24 tygodnie.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W podgrupie pacjentów, u których istniało wskazanie do leczenia szybko nasilającej się RRMS (pacjenci z 2 lub więcej nawrotami oraz 1 lub większą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu przez Gd), uśredniona w stosunku rocznym częstość nawrotów wynosiła 0,282 w grupie leczonej natalizumabem (n= 148) i 1,455 w grupie placebo (n= 61) (p <0,001). Współczynnik ryzyka dla progresji niesprawności wynosił 0,36 (95% CI: 0,17; 0,76) p=0,008. Wyniki te uzyskano z analizy post hoc i należy je interpretować ostrożnie. Nie są dostępne żadne informacje o nasileniu nawrotów przed włączeniem pacjentów do badania. Badanie obserwacyjne produktu leczniczego Tysabri (ang. Tysabri Observational Program, TOP) Analiza cząstkowa danych (do maja 2015 roku), pochodzących z trwającego wieloośrodkowego, jednoramiennego badania obserwacyjnego (Tysabri Observational Program, TOP) IV fazy, (n = 5770) wykazała trwałe, znaczące zmniejszenie uśrednionej w stosunku rocznym częstości nawrotów (p < 0,0001) u pacjentów, u których zmieniono leczenie z interferonu-beta (n = 3255) lub octanu glatirameru (n = 1384) na produkt Tysabri.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia punktacja w skali EDSS pozostawała stabilna przez 5 lat. Zgodnie z obserwacjami dotyczącymi skuteczności u pacjentów zmieniających interferon- beta lub octan glatirameru na produkt Tysabri, u pacjentów, u których zmieniono leczenie z fingolimodu (n = 147) na ten produkt leczniczy, obserwowano znaczące zmniejszenie uśrednionej w stosunku rocznym częstości nawrotów (ang. annualized relapse rate, ARR), która pozostała stabilna przez 2 lata, oraz podobną średnią punktację w skali EDSS w okresie od rozpoczęcia do 2. roku leczenia. Interpretując te dane należy uwzględnić jednak ograniczoną wielkość grupy oraz krótszą ekspozycję na natalizumab w tej podgrupie pacjentów. Dzieci i młodzież Po wprowadzeniu produktu do obrotu przeprowadzono metaanalizę dotyczącą danych pochodzących od 621 pacjentów, dzieci i młodzieży z SM, otrzymujących natalizumab (średnia wieku 17 lat, przedział wiekowy od 7 do 18 lat, 91% w wieku ≥14 lat).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obrębie przeprowadzonej analizy u niewielkiej podgrupy pacjentów z dostępnymi danymi sprzed leczenia (158 z 621 pacjentów) wykazano zmniejszenie wskaźnika ARR z 1,466 (95% CI 1,337; 1,604) przed leczeniem na 0,110 (95% CI 0,094; 0,128). Schemat z wydłużonym odstępem między dawkami We wstępnie zdefiniowanej, retrospektywnej analizie pochodzących ze Stanów Zjednoczonych pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV leczonych produktem Tysabri podawanym dożylnie (rejestr TOUCH) porównywano ryzyko PML zidentyfikowane w ciągu ostatnich 18 miesięcy ekspozycji między pacjentami leczonymi wg zatwierdzonego schematu dawkowania a pacjentami leczonymi w schemacie z wydłużonym odstępem między dawkami (ang. extended interval dosing , EID, przy czym średnie odstępy między dawkami wynosiły około 6 tygodni). Większość (85%) pacjentów leczonych wg schematu EID otrzymywała zatwierdzone dawkowanie przez ≥1 rok przed zmianą dawkowania na schemat EID.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie wykazano klinicznie i statystycznie istotne mniejsze ryzyko PML u pacjentów leczonych w schemacie EID (współczynnik ryzyka = 0,06, współczynnik ryzyka = 0,01 do 0,22, 95% CI). Przeprowadzono modelowanie skuteczności u pacjentów, którzy zmienili dawkowanie na schemat z większym odstępem między dawkami po upływie ≥1 roku stosowania zatwierdzonego schematu dawkowania tego produktu leczniczego podawanego dożylnie i u których w ciągu roku poprzedzającego tę zmianę nie wystąpił nawrót. Dostępne obecnie wyniki farmakokinetyczno- farmakodynamicznego modelowania statystycznego oraz symulacje wskazują, że ryzyko nawrotu aktywności SM u pacjentów, którzy przeszli na schemat dawkowania z wydłużonym odstępem między dawkami, może być większe, jeśli odstęp pomiędzy podaniem kolejnych dawek wynosi ≥7 tygodni. Nie zakończono żadnych prospektywnych badań klinicznych, które mogłyby potwierdzić te hipotezy.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie ustalono skuteczności podawania natalizumabu w schemacie dawkowania EID, zatem stosunek korzyści do ryzyka takiej terapii jest nieznany (patrz Podawanie dożylne co 6 tygodni (Q6W) ). Podawanie dożylne co 6 tygodni (Q6W) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania oceniono w prospektywnym, randomizowanym, interwencyjnym, kontrolowanym, otwartym, zaślepionym dla badaczy, międzynarodowym badaniu III fazy (NOVA, 101MS329) z udziałem pacjentów z RRMS zakwalifikowanych według kryteriów McDonalda z 2017 r. otrzymujących natalizumab dawkowany dożylnie co 6 tygodni. Celem badania było oszacowanie różnicy w skuteczności między schematem dawkowania co 6 tygodni (Q6W) i co 4 tygodnie (Q4W). W badaniu zrandomizowano 499 pacjentów w wieku 18–60 lat, z oceną w skali EDSS ≤ 5,5 podczas badania przesiewowego, którzy przez co najmniej 1 rok otrzymywali leczenie natalizumabem podawanym dożylnie w schemacie Q4W i byli klinicznie stabilni (brak nawrotu w ciągu ostatnich 12 miesięcy, brak zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w obrazach T1- zależnych podczas badania przesiewowego).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W ramach badania oceniano pacjentów, którzy zmienili schemat dawkowania na Q6W po co najmniej 1 roku leczenia natalizumabem podawanym dożylnie w schemacie Q4W, w odniesieniu do pacjentów kontynuujących leczenie dożylne w schemacie Q4W. Wyjściowe podgrupy demograficzne wyróżnione ze względu na wiek, płeć, czas trwania leczenia natalizumabem, kraj, masę ciała, obecność przeciwciał anty-JCV oraz liczbę nawrotów w ciągu roku poprzedzającego podanie pierwszej dawki, liczbę nawrotów podczas leczenia natalizumabem, liczbę wcześniejszych terapii DMT oraz rodzaj wcześniejszych terapii DMT w obu badanych grupach, leczonych według schematu dawkowania Q6W i Q4W, były podobne.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3. Badanie kliniczne NOVA: Główne cechy i wyniki
Schemat Monoterapia; prospektywne, randomizowane, interwencyjne, kontrolowane, otwarte, zaślepione dla badaczy, międzynarodowe badanie IIIb fazy
Pacjenci RRMS (kryteria McDonalda)
Podawanie leku (część 1.) Natalizumab Q4W300 mg dożylnie Natalizumab Q6W300 mg dożylnie
Zrandomizowani 248 251
WYNIKI
Populacja mITTa w części 1. w 72. tygodniu 242 247

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Nowe/nowo powiększone (N/NP) zmiany w obrazach T2-zależnych od początku badania do 72. tygodniaPacjenci z liczbą zmian = 0 189 (78,1%) 202 (81,8%)
= 1 7 (3,6%) 5 (2,0%)
= 2 1 (0,5%) 2 (0,8%)
= 3 0 0
= 4 0 0
≥ 5 0 2* (0,8%)
brak danych 45 (18,6%) 36 (14,6%)
Skorygowana średnia liczba N/NP zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych (główny punkt końcowy)*95% CIb,c 0,05(0,01; 0,22) 0,20(0,07; 0,63)
p = 0,0755
Odsetek pacjentów, u których wystąpiły N/NP zmiany w obrazachT2-zależnych 4,1% 4,3%
Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zmiany hipointensywne w obrazach T1-zależnych 0,8% 1,2%
Odsetek pacjentów, u którychwystąpiły zmiany ulegające wzmocnieniu przez Gd 0,4% 0,4%
Skorygowana częstość nawrotów w ciągu roku 0,00010 0,00013
Odsetek pacjentów bez nawrotów** 97,6% 96,9%
Odsetek pacjentów bezpotwierdzonego pogorszenia wyniku EDSS po 24 tygodniach 92% 90%
a Populacja mITT obejmująca wszystkich zrandomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku (natalizumab SID [schemat ze standardowym odstępem między dawkami] lub natalizumab EID [schemat z wydłużonym odstępem między dawkami]) i mieli co najmniej 1 wynik po rozpoczęciu badania w następujących ocenach skuteczności klinicznej: ocena skuteczności za pomocą badań MRI, nawroty, skala EDSS, 9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, CGI.b Oszacowana za pomocą regresji ujemnej dwumianowej, w której klasyfikacją jest leczenie, a zmienne towarzyszące to początkowa masa ciała (≤80 w por. z >80 kg), czas trwania leczenia natalizumabem w punkcie początkowym (≤3 w por. z >3 lata) oraz region (Ameryka Północna, Wielka Brytania, Europa i Izrael oraz Australia).c Zaobserwowane zmiany są uwzględnione w analizie niezależnie od zdarzeń równoczesnych, a wartości brakujące w związku ze skutecznością lub bezpieczeństwem (6 pacjentów przeszło na schemat dawkowania Q4W, a po jednym pacjencie w schematach Q6W i Q4W przerwało leczenie) są wyliczone na podstawie najgorszego przypadku u pacjentów leczonych podczas tej samej wizyty w tej samej leczonej grupie albo w inny sposób przez szereg imputacji.* Różnicę w liczbie N/NP zmian między dwiema leczonymi grupami spowodowała wysoka liczba zmian występujących u dwóch pacjentów w grupie ze schematem dawkowania Q6W – u jednego z tych pacjentów zmiany wystąpiły trzy miesiące po przerwaniu leczenia, a u drugiego pacjenta w 72. tygodniu rozpoznano bezobjawowy przypadek PML.** Nawroty – nawroty kliniczne oceniono na podstawie nowych lub nawracających objawówneurologicznych niezwiązanych z gorączką ani zakażeniem, trwających co najmniej 24 godziny.

CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po wielokrotnym podaniu dożylnym dawki 300 mg natalizumabu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym średnie maksymalne obserwowane stężenie w surowicy wynosiło 110 ± 52 μg/ml. Średnie minimalne stężenia natalizumabu w stanie stacjonarnym w okresie dawkowania mieściły się w zakresie od 23 μg/ml do 29 μg/ml w schemacie dawkowania Q4W. W dowolnym momencie średnie minimalne stężenia w schemacie Q6W były o około 60% do 70% niższe niż w przypadku stosowania schematu Q4W. Przewidywany czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego wyniósł 24 tygodnie. Populacyjna analiza farmakokinetyczna uwzględnia 12 badań i obejmuje 1781 pacjentów otrzymujących dawki od 1 do 6 mg/kg oraz stałe dawki 150/300 mg. Dystrybucja Mediana objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 5,96 l (4,59–6,38 l, 95% przedział ufności).
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Szacunkowa mediana klirensu liniowego w populacji wynosiła 6,1 ml/h (5,75–6,33 ml/h, 95% przedział ufności), a szacowana mediana okresu półtrwania wynosiła 28,2 dnia. Przedział 95 percentyla końcowego okresu półtrwania wynosił od 11,6 do 46,2 dnia. W populacji 1781 pacjentów zbadano także wpływ na farmakokinetykę leku wybranych współzmiennych, w tym masy ciała, wieku, płci, obecności przeciwciał przeciwko natalizumabowi oraz postaci leku. Wykazano, że na dyspozycję leku wpływały jedynie masa ciała, obecność przeciwciał przeciwko natalizumabowi oraz postać leku zastosowana w badaniach II fazy. Klirens natalizumabu zwiększał się mniej niż proporcjonalnie do masy ciała – zmiana masy ciała o +/- 43% powodowała zmianę klirensu zaledwie od 33% do 30%. Obecność przetrwałych przeciwciał przeciwko natalizumabowi zwiększała klirens natalizumabu około 2,45-krotnie, co jest zgodne ze zmniejszonymi stężeniami natalizumabu w surowicy obserwowanymi u pacjentów z przetrwałym dodatnim oznaczeniem przeciwciał.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono właściwości farmakokinetycznych natalizumabu u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań właściwości farmakokinetycznych natalizumabu u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań właściwości farmakokinetycznych natalizumabu u pacjentów z niewydolnością wątroby.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zgodnie z aktywnością farmakologiczną natalizumabu obserwowano zmianę migracji limfocytów, ponieważ zwiększa się ilość krwinek białych; podobnie w większości badań in vivo obserwowano zwiększenie masy śledziony. Opisane zmiany były odwracalne i nie miały żadnych niepożądanych następstw toksykologicznych. W badaniach wykonanych na myszach podawanie natalizumabu nie zwiększało wzrostu i przerzutów komórek czerniaka złośliwego i guzów w białaczce limfoblastycznej. Nie obserwowano działania klastogennego i mutagennego natalizumabu w teście Amesa ani w teście aberracji chromosomów ludzkich.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Natalizumab nie wpływał in vitro na testy proliferacji komórek guza z dodatnią integryną α4 lub testy toksyczności komórkowej. W jednym badaniu wykazano zmniejszenie płodności samic świnek morskich, którym podawano dawki przekraczające dawki stosowane u ludzi; natalizumab nie wpływał na płodność samców. Wpływ natalizumabu na płodność oceniano w 5 badaniach: 3 badaniach świnek morskich i 2 badaniach małp Cynomolgus . Badania te wykazały brak dowodów na działanie teratogenne oraz wpływ na wzrost potomstwa. W jednym badaniu świnek morskich stwierdzono zmniejszone przeżycie młodego. W badaniu prowadzonym u małp liczba poronień była dwukrotnie większa w grupie leczonej natalizumabem w dawce 30 mg/kg w porównaniu do odpowiednio dobranej grupy kontrolnej. Taka wysoka częstość poronień w leczonych grupach uzyskana w pierwszej kohorcie nie była obserwowana w drugiej kohorcie. W żadnym innym badaniu nie wykazano wpływu na częstość poronień.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie prowadzone u ciężarnych małp Cynomolgus wykazało zmiany płodu związane ze stosowaniem natalizumabu, obejmujące łagodną niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie masy śledziony oraz zmniejszenie masy wątroby i grasicy. Zmiany te były związane ze zwiększoną pozaszpikową hematopoezą śledzionową, atrofią grasicy i zmniejszoną hematopoezą wątrobową. Ponadto liczba płytek krwi była zmniejszona u potomstwa matek leczonych natalizumabem do okresu porodu, jednak u tych młodych nie wykazano niedokrwistości. Wszystkie zmiany obserwowano po dawkach przekraczających dawki stosowane u ludzi. Zmiany ustępowały po wydaleniu natalizumabu z organizmu. U małp Cynomolgus leczonych natalizumabem do czasu porodu wykryto niewielkie stężenia leku w mleku niektórych samic.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu fosforan jednozasadowy, jednowodny Sodu fosforan dwuzasadowy, siedmiowodny Sodu chlorek Polisorbat 80 (E 433) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego Tysabri 300 mg, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolka nieotwarta 4 lata Roztwór rozcieńczony Zaleca się zastosowanie leku niezwłocznie po rozcieńczeniu w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu. Jeśli lek nie został użyty bezpośrednio po przygotowaniu, rozcieńczony roztwór należy przechowywać w temperaturze od 2˚C do 8˚C i podać w infuzji w ciągu 8 godzin po rozcieńczeniu. Zapewnienie odpowiednich okresów i warunków przechowywania po sporządzeniu roztworu należy do obowiązków osoby podającej lek. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C do 8˚C). Nie zamrażać.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Dane farmaceutyczne
Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 15 ml koncentratu w fiolce (szkło typu I) z korkiem (guma chlorobutylowa) i kapslem (aluminiowy) oraz zrywaną nakrywką. Opakowanie zawiera jedną fiolkę w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Sposób użycia:  Przed rozcieńczeniem i podaniem obejrzeć fiolkę, czy płyn nie zawiera cząstek stałych. Nie wolno używać fiolki, jeśli widoczne są cząstki stałe i (lub) płyn w fiolce nie jest bezbarwny, przezroczysty lub lekko opalizujący.  Podczas przygotowywania roztworu do infuzji dożylnej (iv.) należy używać aseptycznej techniki. Zdjąć zrywaną nakrywkę z fiolki. Wsunąć igłę strzykawki do fiolki przez środkową część gumowego korka i pobrać 15 ml koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Dane farmaceutyczne
 Dodać 15 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji do 100 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (9 mg/ml). Delikatnie odwrócić pojemnik z roztworem w celu całkowitego wymieszania zawartości. Nie wstrząsać.  Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi lub rozcieńczalnikami.  Przed podaniem skontrolować wzrokowo rozcieńczony produkt leczniczy w kierunku obecności cząstek stałych lub zmiany zabarwienia. Nie używać, jeśli wystąpiła zmiana zabarwienia lub obecne są cząstki stałe.  Rozcieńczony produkt leczniczy należy użyć tak szybko, jak to możliwe, i w ciągu 8 godzin od rozcieńczenia. Jeśli rozcieńczony produkt leczniczy jest przechowywany w temperaturze od 2˚C do 8˚C (nie zamrażać), odczekać do ogrzania roztworu do temperatury pokojowej przed infuzją.  Rozcieńczony roztwór należy podawać w infuzji dożylnej przez 1 godzinę z szybkością około 2 ml/min.
CHPL leku Tysabri, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg
Dane farmaceutyczne
 Po zakończeniu infuzji przepłukać linię dożylną 0,9% (9 mg/ml) roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań.  Każda fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użycia.  Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tysabri 150 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 150 mg natalizumabu. Natalizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem przeciwko integrynie α4 wytwarzanym w mysich liniach komórkowych metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Roztwór bezbarwny do lekko żółtego, lekko opalizujący do opalizującego.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tysabri jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis , RRMS) o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów:  pacjenci z wysoce aktywną chorobą mimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (ang. disease modifying therapy , DMT) (informacje dotyczące odstępstw od tej zasady oraz przerw w leczeniu, mających na celu eliminację leku z organizmu, patrz punkty 4.4 i 5.1) lub  pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką RRMS, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (ang.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Wskazania do stosowania
Magnetic Resonance Imaging , MRI) mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2 w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonanym badaniem MRI.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć i kontynuować bez przerwy pod kontrolą lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób neurologicznych, w ośrodkach z bezpośrednim dostępem do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Leczenie w warunkach domowych nie jest zalecane. Leczenie będzie podawane przez fachowy personel medyczny, a pacjentów należy monitorować pod kątem wczesnych objawów przedmiotowych i podmiotowych postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML). Pacjenci leczeni tym produktem leczniczym muszą otrzymać kartę ostrzegawczą pacjenta i zostać poinformowani o zagrożeniach związanych z leczeniem tym produktem leczniczym (patrz również: ulotka dla pacjenta). Po 2 latach leczenia pacjentów należy ponownie poinformować o zagrożeniach, szczególnie o zwiększonym ryzyku PML, oraz poinstruować pacjentów i ich opiekunów o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych PML.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Dawkowanie
Należy zapewnić środki do leczenia reakcji nadwrażliwości i dostęp do badania MRI. Dane dotyczące postaci leku podawanej podskórnie u pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej produktu Tysabri, są ograniczone (patrz punkt 4.4). Niektórzy pacjenci mogli otrzymywać w przeszłości immunosupresyjne produkty lecznicze (np. mitoksantron, cyklofosfamid, azatioprynę). Te produkty lecznicze mogą wywoływać przedłużony stan immunosupresji nawet po zaprzestaniu ich podawania. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia, lekarz musi potwierdzić brak upośledzenia odporności u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka do podania podskórnego to 300 mg co 4 tygodnie. Ponieważ każda ampułko- strzykawka zawiera 150 mg natalizumabu, pacjentowi należy podać dwie ampułko-strzykawki. Kontynuację leczenia należy ostrożnie ponownie rozważyć u pacjentów, u których korzyści terapeutyczne nie trwały dłużej niż 6 miesięcy.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Dawkowanie
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności natalizumabu (w infuzji dożylnej) po 2 latach uzyskano z kontrolowanych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Kontynuację leczenia dłużej niż 2 lata można rozważać jedynie po dokonaniu ponownej oceny potencjalnych korzyści i ryzyka. Pacjentów należy ponownie poinformować o czynnikach ryzyka PML, takich jak czas trwania leczenia, stosowanie leków immunosupresyjnych przed otrzymaniem produktu leczniczego i obecność przeciwciał przeciwko wirusowi Johna Cunninghama (JCV) (patrz punkt 4.4). Ponowne podanie Nie ustalono skuteczności po ponownym podaniu produktu (bezpieczeństwo stosowania, patrz punkt 4.4). Każda zmiana drogi podania produktu leczniczego powinna być dokonywana po 4 tygodniach od podania poprzedniej dawki. Populacje specjalne Pacjenci w podeszłym wieku Stosowanie tego produktu leczniczego nie jest zalecane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, gdyż brak danych dotyczących tej populacji.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzający czynność nerek lub wątroby. Mechanizm eliminacji i wyniki populacyjnych badań farmakokinetyki sugerują, że zmiana dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby nie byłaby konieczna. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.1. Sposób podawania Wstrzyknięcie podskórne podawane przez fachowy personel medyczny. Należy podać dwie ampułko-strzykawki we wstrzyknięciu (łączna dawka 300 mg), jedną po drugiej bez większego odstępu czasu między wstrzyknięciami. Drugie wstrzyknięcie należy wykonać nie później niż 30 minut po pierwszym. Wstrzyknięcia podskórne należy wykonywać w udo, brzuch lub tylną część ramienia.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Dawkowanie
Nie wstrzykiwać leku w miejsce, gdzie skóra jest podrażniona, bolesna, zaczerwieniona lub występuje siniak, zakażenie czy blizna. Podczas wyjmowania ampułko-strzykawki z miejsca wstrzyknięcia należy puścić tłok i wyciągnąć igłę prosto ze skóry. Puszczenie tłoka umożliwi osłonięcie igły osłoną zabezpieczającą igłę. Drugie wstrzyknięcie należy wykonać w odległości większej niż 3 cm od miejsca wykonania pierwszego wstrzyknięcia (patrz instrukcje podawania na końcu ulotki dołączonej do opakowania). Pacjentów należy obserwować podczas wstrzyknięć podskórnych oraz przez 1 godzinę po ich wykonaniu pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji związanych ze wstrzyknięciem, w tym nadwrażliwości. Podając pierwsze 6 dawek natalizumabu, pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej natalizumabu, należy obserwować podczas wstrzyknięcia oraz przez 1 godzinę po jego wykonaniu pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji związanych ze wstrzyknięciem, w tym nadwrażliwości.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów aktualnie leczonych natalizumabem, którzy otrzymali już co najmniej 6 dawek, niezależnie od drogi podania pierwszych 6 dawek natalizumabu, 1-godzinną obserwację po wstrzyknięciu można skrócić lub jej zaniechać dla kolejnych wstrzyknięć podskórnych na podstawie oceny klinicznej, jeśli u pacjentów nie występowały żadne reakcje związane ze wstrzyknięciem. Tysabri 150 mg, roztwór do wstrzyknięć w ampułko-strzykawce, nie jest przeznaczony do podawania we wlewie dożylnym i należy go podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzeniem odporności (obejmującym pacjentów aktualnie leczonych lekami immunosupresyjnymi lub z upośledzoną odpornością spowodowaną poprzednio stosowaną terapią) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Leczenie skojarzone z innymi produktami leczniczymi modyfikującymi przebieg choroby. Potwierdzone aktywne złośliwe procesy nowotworowe, z wyjątkiem pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym skóry.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Stosowanie tego produktu leczniczego wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia PML – oportunistycznego zakażenia wywoływanego przez wirusa JC, które może doprowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności. Z uwagi na zwiększone ryzyko PML, lekarz specjalista i pacjent powinni ponownie indywidualnie rozważyć korzyści i ryzyko leczenia. Pacjenci powinni być regularnie monitorowani przez cały czas trwania leczenia. Pacjentom i ich opiekunom należy wyjaśnić, na jakie wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe PML powinni zwracać uwagę. Wirus JC powoduje także neuronopatię komórek ziarnistych (ang. granule cell neuronopathy , GCN), którą zgłaszano u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Objawy JCV GCN są podobne do objawów PML (tj. zespół móżdżkowy). Następujące czynniki ryzyka są związane ze zwiększonym ryzykiem PML:  Obecność przeciwciał anty-JCV.  Czas trwania leczenia, szczególnie dłużej niż 2 lata. Po 2 latach wszystkich pacjentów należy ponownie poinformować o ryzyku wystąpienia PML związanym z leczeniem tym produktem leczniczym.  Stosowanie leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV mają zwiększone ryzyko wystąpienia PML w porównaniu z pacjentami bez przeciwciał anty-JCV. U pacjentów, u których występują wszystkie trzy czynniki ryzyka PML (tj. dodatni wynik na obecność przeciwciał anty-JCV oraz leczenie tym produktem leczniczym ponad 2 lata oraz wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych), ryzyko PML jest znacząco większe.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów leczonych natalizumabem z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV, którzy nie przyjmowali wcześniej leków immunosupresyjnych, poziom odpowiedzi związanej z przeciwciałami anty-JCV (wskaźnik) koreluje z poziomem ryzyka wystąpienia PML. U pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV wydłużenie odstępu między dawkami natalizumabu (średni odstęp między dawkami około 6 tygodni) koreluje z mniejszym ryzykiem PML w porównaniu z dawkowaniem zatwierdzonym. W przypadku stosowania schematu dawkowania z wydłużonym odstępem między dawkami należy zachować ostrożność, ponieważ skuteczność stosowania takiego schematu dawkowania nie została określona oraz powiązany z nim stosunek korzyści do ryzyka jest obecnie nieznany (patrz punkt 5.1). Zmniejszenie ryzyka wystąpienia PML jest oparte na danych odnoszących się do podania drogą dożylną.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności takiego schematu z wydłużonym odstępem między dawkami dla podania drogą podskórną. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na ten temat, patrz: Informacje dla lekarza dotyczące postępowania z pacjentami ze stwardnieniem rozsianym leczonymi produktem Tysabri (Informacje dla lekarza). Pacjenci, u których ryzyko tego leczenia ocenia się jako duże, mogą je kontynuować tylko wtedy, jeżeli korzyści przeważają nad ryzykiem. Oszacowanie ryzyka PML w różnych grupach pacjentów przedstawiono w dokumencie: Informacje dla lekarza. Badanie na obecność przeciwciał anty-JCV Badanie na obecność przeciwciał anty-JCV pomoże w oszacowaniu ryzyka leczenia tym produktem leczniczym. Zaleca się przeprowadzenie testu na obecność przeciwciał anty-JCV w surowicy przed rozpoczęciem leczenia oraz u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy o nieznanym statusie tych przeciwciał.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV może jednak nadal występować ryzyko PML z powodów takich jak nowa infekcja JCV, wahania poziomu przeciwciał lub fałszywie ujemny wynik badania. Zaleca się powtarzanie testu u pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV co 6 miesięcy. U pacjentów z niskim wskaźnikiem przeciwciał, którzy nie przyjmowali wcześniej leków immunosupresyjnych, zaleca się po dwóch latach leczenia powtarzanie testu co 6 miesięcy. Test (ELISA) na obecność przeciwciał anty-JCV nie może posłużyć do zdiagnozowania PML. Plazmafereza (wymiana osocza, PLEX) oraz dożylne podanie immunoglobulin (iv. Ig) mogą znacząco wpływać na interpretację wyniku badania surowicy na obecność przeciwciał anty-JCV. Nie należy badać pacjenta na obecność przeciwciał anty-JCV przez 2 tygodnie od plazmaferezy ze względu na usunięcie przeciwciał z surowicy lub przez 6 miesięcy od dożylnego podania immunoglobulin (6 miesięcy = 5 okresów półtrwania immunoglobulin).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat badań na obecność przeciwciał, patrz; Informacje dla lekarza. Przesiewowe badania MRI w kierunku PML Przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym wymagane jest niedawno wykonane (zwykle z okresu ostatnich 3 miesięcy) badanie MRI, jako obraz odniesienia, a następnie powtarzanie tego badania co najmniej raz w roku. W przypadku pacjentów z większym ryzykiem wystąpienia PML należy rozważyć częstsze badania MRI (np. co 3-6 miesięcy), z zastosowaniem skróconej sekwencji. Do takich pacjentów należą:  pacjenci z wszystkimi trzema czynnikami ryzyka PML (tj. z obecnością przeciwciał anty-JCV oraz stosujący leczenie tym produktem leczniczym od ponad 2 lat oraz wcześniej stosujący leki immunosupresyjne), lub  pacjenci z wysokim wskaźnikiem przeciwciał anty-JCV, leczeni tym produktem leczniczym od ponad 2 lat i którzy wcześniej nie otrzymywali leków immunosupresyjnych.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Z dostępnych danych wynika, że ryzyko rozwoju PML jest niskie przy wskaźniku ≤0,9 i znacząco wzrasta dla wartości powyżej 1,5 u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym przez dłużej niż 2 lata (więcej informacji, patrz: Informacje dla lekarza). Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego, kiedy zastąpiono nim leczenie produktami leczniczymi o działaniu immunosupresyjnym modyfikującymi przebieg choroby. Nie wiadomo, czy u pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby na to leczenie, występuje zwiększone ryzyko PML. Dlatego tych pacjentów należy monitorować częściej (to znaczy z częstością podobną, jak w przypadku pacjentów, u których zmieniono leczenie z immunosupresyjnych produktów leczniczych na ten produkt leczniczy).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
PML należy brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u każdego pacjenta z SM stosującego natalizumab, jeśli wystąpią objawy neurologiczne i (lub) nowe zmiany w mózgu, uwidocznione w badaniu MRI. Zgłaszano przypadki bezobjawowego PML stwierdzonego na podstawie MRI i dodatniego wyniku badania na obecność wirusa JC w płynie mózgowo-rdzeniowym. Dalsze rekomendacje dla lekarzy dotyczące zarządzania ryzykiem wystąpienia PML u pacjentów leczonych natalizumabem znaleźć można w dokumencie: Informacje dla lekarza. W przypadku podejrzenia PML lub JCV GCN należy wstrzymać dalsze podawanie leku do czasu wykluczenia PML. Lekarz powinien ocenić stan pacjenta i określić, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną. W potwierdzonych przypadkach lekarz powinien stwierdzić, czy objawy są typowe dla stwardnienia rozsianego, czy wskazują na możliwe rozpoznanie PML lub JCV GCN.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wątpliwości należy rozważyć dalszą diagnostykę, w tym badanie MRI, najlepiej z podaniem kontrastu (dla porównania z wynikiem wyjściowego MRI sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC oraz powtórne badanie neurologiczne, tak jak opisano w Informacjach dla lekarza (patrz: Wskazówki edukacyjne). Po wykluczeniu przez lekarza PML i (lub) JCV GCN (jeśli to konieczne, przez powtórzenie badań klinicznych, obrazowych i laboratoryjnych, gdy nadal istnieje podejrzenie kliniczne) można wznowić leczenie. Lekarz powinien być szczególnie wyczulony na objawy sugerujące PML lub JCV GCN, których pacjent może nie dostrzegać (np. objawy zaburzenia funkcji poznawczych, objawy psychiatryczne lub zespół móżdżkowy). Pacjentom należy również doradzić, aby poinformowali o swoim leczeniu partnera lub opiekunów, gdyż mogą oni zauważyć objawy, których obecności pacjent nie jest świadomy.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) następującej po zaprzestaniu leczenia tym produktem leczniczym u pacjentów, którzy w momencie przerwania leczenia nie wykazywali objawów sugerujących na PML. Pacjenci i lekarze przez około 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia produktem Tysabri powinni kontynuować monitorowanie zgodnie z przyjętym protokołem i nadal zwracać uwagę na każdy nowy przedmiotowy czy podmiotowy objaw sugerujący PML. Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, podawanie tego produktu leczniczego trzeba przerwać na stałe. Po normalizacji czynności układu immunologicznego u pacjentów z upośledzeniem odporności i z PML obserwowano poprawę stanu zdrowia. Na podstawie retrospektywnej analizy danych od pacjentów leczonych natalizumabem uzyskanych od czasu jego dopuszczenia do obrotu, nie stwierdzono różnicy pod względem odsetka 2-letniego przeżycia po rozpoznaniu PML między pacjentami, u których zastosowano i u których nie zastosowano PLEX.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Więcej informacji na temat leczenia PML zawiera dokument: Informacje dla lekarza. PML i IRIS (zespół zapalnej rekonstytucji immunologicznej) Zespół IRIS występuje u prawie wszystkich pacjentów z PML leczonych tym produktem leczniczym po odstawieniu lub usunięciu tego produktu leczniczego z ustroju. Uważa się, że zespół IRIS jest wynikiem przywrócenia czynności układu immunologicznego u pacjentów z PML, co może prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych oraz do zgonu. Należy obserwować rozwój zespołu IRIS oraz wdrożyć odpowiednie leczenie towarzyszącego zapalenia w trakcie powrotu do zdrowia po PML (więcej informacji, patrz: Informacje dla lekarza). Zakażenia, w tym inne zakażenie oportunistyczne Podczas stosowania tego produktu leczniczego występowały inne zakażenia oportunistyczne, głównie u pacjentów z chorobą Crohna i z upośledzeniem odporności lub z istotną chorobą współistniejącą.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Aktualnie nie można jednak wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów bez tych współistniejących chorób. Zakażenia oportunistyczne wykryto również u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, u których stosowano ten produkt leczniczy w monoterapii (patrz punkt 4.8). To leczenie zwiększa ryzyko wystąpienia zapalenia mózgu i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanych wirusem opryszczki pospolitej i wirusem ospy wietrznej-półpaśca. Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym stosujących to leczenie (patrz punkt 4.8) odnotowano takie ciężkie, zagrażające życiu i niekiedy śmiertelne przypadki. Jeśli wystąpi opryszczkowe zapalenie mózgu lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, należy przerwać podawanie produktu i wdrożyć odpowiednie leczenie opryszczkowego zapalenia mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Ostra martwica siatkówki (ang.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
acute retinal necrosis, ARN) to rzadko występujące, piorunujące zakażenie wirusowe siatkówki, wywoływane przez wirusy z grupy herpes (np. wirus ospy wietrznej i półpaśca). ARN obserwowano u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy. ARN może prowadzić do ślepoty. Pacjentów zgłaszających objawy, takie jak zmniejszona ostrość widzenia, zaczerwienienie i ból oka, należy skierować na badanie siatkówki w kierunku ARN. W przypadku klinicznego potwierdzenia ARN u tych pacjentów należy rozważyć zakończenie leczenia tym produktem leczniczym. Lekarze przepisujący lek powinni mieć świadomość możliwości wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas leczenia i powinni uwzględnić je w rozpoznaniu różnicowym zakażeń występujących u pacjentów leczonych produktem Tysabri. W razie podejrzewania zakażenia oportunistycznego należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego do czasu przeprowadzenia dalszych badań i wykluczenia takiego zakażenia.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta otrzymującego ten produkt leczniczy rozwinie się zakażenie oportunistyczne, podawanie tego produktu leczniczego musi zostać przerwane na stałe. Wskazówki edukacyjne Wszyscy lekarze, którzy zamierzają przepisywać ten produkt leczniczy muszą zapoznać się z Informacjami dla lekarza. Lekarze muszą przedyskutować z pacjentami korzyści i ryzyko związane z leczeniem natalizumabem i wydać pacjentom kartę ostrzegawczą pacjenta. Pacjentów należy poinstruować, że jeśli wystąpią zakażenia, powinni powiadomić lekarza, iż są leczeni tym produktem leczniczym. Pacjenci powinni zostać poinformowani przez lekarza, jak ważne jest nieprzerywanie przyjmowania leku, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia (patrz punkt: nadwrażliwość). Nadwrażliwość Podawanie tego produktu leczniczego wiązało się z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym ciężkich reakcji systemowych w przypadku podania we wlewie dożylnym (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje te występowały zwykle w trakcie podawania lub do 1 godziny po jego zakończeniu. Ryzyko nadwrażliwości było większe podczas początkowych infuzji oraz u pacjentów, którzy zostali poddani powtórnemu leczeniu po początkowym krótkotrwałym podawaniu (jedna lub dwie infuzje) i dłuższym okresie bez leczenia (trzy miesiące lub więcej). Należy jednak uwzględniać możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości podczas każdego podania. Należy obserwować pacjentów w trakcie wstrzyknięć podskórnych i przez 1 godzinę po ich wykonaniu (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zapewnić dostępność środków potrzebnych do leczenia reakcji nadwrażliwości. Należy przerwać podawanie tego produktu leczniczego i rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli wystąpią pierwsze objawy przedmiotowe lub podmiotowe nadwrażliwości. Leczenie natalizumabem musi zostać przerwane na stałe u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane dotyczące postaci leku podawanej podskórnie u pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej produktu Tysabri, są ograniczone (patrz punkt 5.1). Skojarzone podawanie leków immunosupresyjnych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność tego produktu leczniczego w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi i przeciwnowotworowymi nie zostały w pełni ustalone. Jednoczesne stosowanie tych leków z tym produktem leczniczym może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i z tego względu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych III fazy, dotyczących stosowania natalizumabu w infuzji dożylnej w stwardnieniu rozsianym, leczenie skojarzone nawrotów krótkimi cyklami stosowania kortykosteroidów nie było związane z większą częstością zakażeń. Można stosować krótkie cykle kortykosteroidów w połączeniu z tym produktem leczniczym.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulujące Pacjenci, u których stosowano w przeszłości immunosupresyjne produkty lecznicze, należą do grupy zwiększonego ryzyka PML. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego po zastąpieniu nim produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby. Nie wiadomo, czy u pacjentów, u których zmieniono leczenie z produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby na ten produkt leczniczy, występuje zwiększone ryzyko PML. Dlatego tych pacjentów należy monitorować częściej (to znaczy z częstością podobną jak w przypadku pacjentów, u których zmieniono immunosupresyjne produkty lecznicze na ten produkt leczniczy, patrz: Przesiewowe badania MRI w kierunku PML).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych wcześniej produktami immunosupresyjnymi, aby zapewnić wystarczający czas do powrotu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Przed rozpoczęciem leczenia lekarze muszą ocenić indywidualnie u każdego pacjenta stan upośledzenia odporności (patrz punkt 4.3). Zmieniając leczenie z innego produktu leczniczego o działaniu immunosupresyjnym modyfikującego przebieg choroby na ten produkt leczniczy należy wziąć pod uwagę okres półtrwania oraz sposób działania stosowanego dotychczas produktu leczniczego, aby uniknąć addytywnych skutków działania na układ odpornościowy oraz jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi (w tym oznaczenia limfocytów), aby upewnić się, że działanie na układ odpornościowy poprzedniego leczenia (np. cytopenia) ustąpiło.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów można przestawić bezpośrednio z leczenia interferonem-beta lub octanem glatirameru na podawanie natalizumabu, jeśli nie wystąpiły istotne zaburzenia związane z leczeniem, np. neutropenia ani limfopenia. W przypadku zmiany leczenia z fumaranu dimetylu, przerwa w leczeniu, mająca na celu eliminację leku z organizmu, powinna być na tyle długa, aby przed rozpoczęciem leczenia liczba limfocytów wróciła do normy. Po zakończeniu leczenia fingolimodem liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w okresie 1 do 2 miesięcy. Przerwa w leczeniu, mająca na celu eliminację leku z organizmu, powinna być na tyle długa, aby przed rozpoczęciem leczenia liczba limfocytów wróciła do normy. Teriflunomid jest wolno eliminowany z osocza. Jeśli nie zastosuje się procedury przyspieszonej eliminacji, klirens osoczowy teriflunomidu wynosi od kilku miesięcy do 2 lat.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Zalecane jest zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji, opisanej w Charakterystyce Produktu Leczniczego teriflunomidu lub, alternatywnie, przerwy w leczeniu, mającej na celu eliminację leku z organizmu, nie krótszej niż 3,5 miesiąca. Ze względu na potencjalne jednoczesne działanie obu produktów na układ odpornościowy, należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia z teriflunomidu na ten produkt leczniczy. Alemtuzumab wykazuje rozległe i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ rzeczywisty czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia tym produktem leczniczym po zakończeniu leczenia alemtuzumabem, chyba że korzyści wynikające z leczenia dla indywidualnego pacjenta jednoznacznie przewyższają ryzyko. Immunogenność Zaostrzenia choroby lub zdarzenia związane ze wstrzyknięciem mogą wskazywać na rozwój przeciwciał przeciw natalizumabowi.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
W takiej sytuacji należy ocenić obecność przeciwciał i w przypadku dodatniego wyniku testu potwierdzającego po co najmniej 6 tygodniach, leczenie należy przerwać, ponieważ obecność przetrwałych przeciwciał wiąże się ze znacznym zmniejszeniem skuteczności tego produktu leczniczego i zwiększoną częstością występowania reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8). Ponieważ u pacjentów, którzy początkowo zostali poddani krótkotrwałemu działaniu tego produktu leczniczego, a następnie przez dłuższy czas nie byli nim leczeni, występuje większe ryzyko wytworzenia się przeciwciał przeciwko natalizumabowi i (lub) rozwoju nadwrażliwości po ponownym podaniu dawki, należy zbadać ich na obecność przeciwciał. Jeżeli wynik dodatni utrzyma się w teście potwierdzającym po co najmniej 6 tygodniach, pacjent nie powinien otrzymywać dalszego leczenia natalizumabem (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Oddziaływania na wątrobę Po wprowadzeniu produktu na rynek zgłaszano spontanicznie ciężkie działania niepożądane dotyczące uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Uszkodzenia te mogą wystąpić w każdym momencie leczenia, nawet po przyjęciu pierwszej dawki. W niektórych przypadkach działania te powtórzyły się, gdy leczenie zostało wznowione. U niektórych pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów wątrobowych w wywiadzie, podczas leczenia zaobserwowano pogorszenie wyników tych testów. Pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani pod kątem zaburzenia czynności wątroby i poinstruowani o konieczności skontaktowania się ze swoim lekarzem, gdy zaobserwują objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby, takie jak żółtaczka lub wymioty. W razie znacznego uszkodzenia wątroby, należy zaprzestać podawania tego produktu leczniczego. Małopłytkowość Podczas stosowania natalizumabu zgłaszano przypadki małopłytkowości, w tym immunologiczną plamicę małopłytkową (ang.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
immune thrombocytopenic purpura , ITP). Opóźnienie w rozpoznaniu i leczeniu małopłytkowości może mieć poważne i zagrażające życiu następstwa. Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy nietypowego lub długotrwałego krwawienia, wybroczyny lub samoistne siniaczenie. W razie stwierdzenia małopłytkowości należy rozważyć przerwanie leczenia produktem natalizumab. Przerywanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu podawania natalizumabu lekarz musi mieć świadomość, że natalizumab utrzymuje się we krwi i jego działania farmakodynamiczne (np. zwiększenie ilości limfocytów) trwają przez około 12 tygodni po podaniu ostatniej dawki. Rozpoczęcie w tym okresie leczenia innymi lekami będzie w rzeczywistości stanowiło leczenie skojarzone z natalizumabem. W badaniach klinicznych podawanie produktów leczniczych, takich jak interferon i octan glatirameru, w tym okresie nie wiązało się z mniejszym bezpieczeństwem.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane dotyczące jednoczesnej ekspozycji na leki immunosupresyjne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym nie są dostępne. Zastosowanie tych produktów leczniczych wcześnie po przerwaniu leczenia natalizumabem może spowodować addycję działania immunosupresyjnego. Należy to starannie rozważyć w poszczególnych przypadkach; wskazane może być zachowanie okresu przerwy, w celu eliminacji natalizumabu z ustroju. Stosowanie w badaniach klinicznych krótkich cykli steroidów do leczenia nawrotów nie wiązało się z większą liczbą zakażeń. Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę (300 mg natalizumabu), to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Natalizumab jest przeciwwskazany w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (patrz punkt 4.3). Szczepienia W randomizowanym otwartym badaniu 60 pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym, którzy otrzymywali ten produkt leczniczy przez 6 miesięcy, nie było znaczącej różnicy w porównaniu do nieleczonej grupy kontrolnej w zakresie odpowiedzi humoralnej na antygen przypominający (szczepionka tężcowa) i obserwowano jedynie nieznacznie wolniejszą i zmniejszoną odpowiedź humoralną na neoantygen (ang. keyhole limpet haemocyanin ). Nie badano żywych szczepionek.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli kobieta leczona tym produktem leczniczym zajdzie w ciążę, należy rozważyć przerwanie leczenia. Ocena stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego produktu leczniczego w okresie ciąży powinna uwzględniać stan kliniczny pacjentki oraz możliwy nawrót aktywności choroby po odstawieniu tego produktu leczniczego. Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane pochodzące z badań klinicznych, prospektywnego rejestru ciąż, przypadków po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz dostępnego piśmiennictwa nie wskazują, aby ekspozycja na ten produkt leczniczy miała wpływ na wynik ciąży. Zamknięty prospektywny rejestr ciąż dotyczący produktu Tysabri obejmował 355 przypadków ciąż z dostępnym wynikiem ciąży. Liczba żywych urodzeń wynosiła 316, z czego w 29 przypadkach zgłoszono zaburzenia rozwojowe. Szesnaście z tych 29 przypadków uznano za ciężkie zaburzenia rozwojowe.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Częstość występowania zaburzeń odpowiada częstości występowania zgłaszanej w innych rejestrach ciąż u kobiet z SM. Nie ma dowodów wskazujących na konkretny wzorzec zaburzeń rozwojowych związanych z tym produktem leczniczym. Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania natalizumabu u kobiet w ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano małopłytkowość i niedokrwistość u niemowląt, których matki przyjmowały natalizumab w okresie ciąży. Zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi i stężenia hemoglobiny u noworodków, których matki leczono natalizumabem w okresie ciąży. Ten lek może być stosowany w okresie ciąży tylko w razie wyraźnej potrzeby. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania natalizumabu, należy rozważyć przerwanie stosowania natalizumabu. Karmienie piersią Natalizumab przenika do mleka ludzkiego. Wpływ natalizumabu na organizm noworodków/dzieci jest nieznany. Podczas leczenia natalizumabem należy przerwać karmienie piersią.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność W jednym badaniu wykazano zmniejszenie płodności samic świnek morskich, którym podawano dawki przekraczające dawki stosowane u ludzi; natalizumab nie wpływał na płodność samców. Przy stosowaniu zalecanej maksymalnej dawki leku mało prawdopodobne jest, aby natalizumab wpływał na płodność u ludzi.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Tysabri wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu natalizumabu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Zaobserwowany profil bezpieczeństwa stosowania natalizumabu podskórnie był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa natalizumabu podawanego dożylnie, z wyjątkiem bólu w miejscu wstrzyknięcia. W przypadku pacjentów przyjmujących natalizumab 300 mg co 4 tygodnie podskórnie ogólna częstość występowania bólu w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 4% (3/71), co odpowiada kategorii „często”. W badaniach kontrolowanych placebo obejmujących 1617 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych natalizumabem (w infuzji dożylnej) przez maksymalnie 2 lata (placebo: 1135), działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 5,8% pacjentów leczonych natalizumabem (placebo: 4,8%). W okresie 2 lat trwania badań działania niepożądane leku zgłosiło 43,5% pacjentów leczonych natalizumabem (placebo: 39,6%).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych obejmujących 6786 pacjentów leczonych natalizumabem (podawanym w infuzji dożylnej i wstrzyknięciu podskórnym) najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem natalizumabu były: ból głowy (32%), zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (27%), zmęczenie (23%), zakażenie dróg moczowych (16%), nudności (15%), ból stawów (14%) oraz zawroty głowy (11%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych, badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. Działania wymienione są pod następującymi nagłówkami w ramach systemu klasyfikacji układów i narządów: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (> 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działanie niepożądane
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
System Częstość działań niepożądanych
klasyfikacjiukładów i narządów Bardzoczęsto Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana
MedDRA

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła Zakażenie dróg moczowych Zakażenie herpeswirusem Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Półpasiec oczny Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane przez herpeswirusy Neuronopatia komórek ziarnistych wywołana JCVMartwicza herpetycznaretinopatia
Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość Reakcja anafilaktyczna Zespół zapalnejrekonstytucji immunologicznej
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Niedokrwistość Małopłytkowość Immunologiczna plamicamałopłytkowa (ITP) Eozynofilia Niedokrwistość hemolityczna Jądrzaste krwinki czerwone
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych Hiperbilirubinemia Uszkodzenie wątroby
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Obecność przeciwciałswoistych dla leku
Urazy, zatrucia ipowikłania pozabiegach Reakcja związana zinfuzją
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Duszność
Zaburzeniażołądka i jelit Nudności Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie Gorączka Dreszcze Reakcja w miejscu podania infuzjiReakcja wmiejscu wstrzyknięcia Obrzęk twarzy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Wysypka Pokrzywka Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia naczyniowe Uderzeniagorąca
Zaburzenia układunerwowego Zawroty głowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej Ból stawów

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości Reakcje nadwrażliwości zwykle występowały w ciągu godziny po podskórnych wstrzyknięciach. Liczba pacjentów poddanych analizie w badaniach DELIVER i REFINE była mała (patrz odpowiednio punkty 5.1). W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym przyjmujących dożylnie natalizumab reakcje nadwrażliwości wystąpiły maksymalnie u 4% pacjentów. Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne występowały u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących ten produkt leczniczy. Reakcje nadwrażliwości zwykle występowały w trakcie infuzji lub w okresie 1 godziny po jej zakończeniu (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o reakcjach nadwrażliwości, które występowały z jednym lub więcej spośród następujących objawów towarzyszących: hipotonią, nadciśnieniem tętniczym, bólem w klatce piersiowej, uczuciem dyskomfortu w klatce piersiowej, dusznością i obrzękiem naczynioruchowym, oprócz bardziej typowych objawów, takich jak wysypka i pokrzywka.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
Immunogenność U 10% pacjentów przeciwciała przeciw natalizumabowi wykryto w dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym przyjmujących dożylnie natalizumab. Przetrwałe przeciwciała przeciwko natalizumabowi (jeden dodatni wynik testu odtwarzalny podczas ponownego testu co najmniej 6 tygodni później) rozwinęły się u 6% pacjentów. Przeciwciała wykryto w jednym tylko oznaczeniu dodatkowo u 4% pacjentów. Obecność przetrwałych przeciwciał wiązała się z istotnym zmniejszeniem skuteczności natalizumabu i zwiększoną ilością reakcji nadwrażliwości. Dodatkowe reakcje związane z infuzją u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami obejmowały drżenia, nudności, wymioty i uderzenia gorąca (patrz punkt 4.4). W 32-tygodniowym badaniu DELIVER z udziałem pacjentów z SM, którzy nie przyjmowali wcześniej natalizumabu, przetrwałe przeciwciała przeciwko natalizumabowi rozwinęły się u jednego (4%) z 26 pacjentów, którzy przyjmowali natalizumab podskórnie.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
Przeciwciała wykryto jednorazowo u kolejnych 5 pacjentów (19%). W 60-tygodniowym badaniu REFINE z udziałem pacjentów z SM u żadnego z pacjentów, którzy zmienili leczenie z dożylnego podawania natalizumabu na podawanie podskórne (136 pacjentów), nie stwierdzono wykrywalnego stężenia przeciwciał przeciwko lekowi (ADA) podczas badania (patrz punkt 5.1). Jeśli po około 6 miesiącach leczenia podejrzewa się obecność przetrwałych przeciwciał, na podstawie zmniejszonej skuteczności lub występowania zdarzeń związanych z infuzją produktu, można je oznaczyć i potwierdzić, wykonując drugi test 6 tygodni po uzyskaniu pierwszego dodatniego wyniku oznaczenia. Biorąc pod uwagę możliwość zmniejszenia skuteczności leku i zwiększenia częstości reakcji nadwrażliwości lub reakcji związanych z infuzją u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami leczenie należy przerwać.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
Zakażenia, w tym postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) i zakażenia oportunistyczne W dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym częstość zakażeń wynosiła około 1,5 na pacjentorok w grupie pacjentów leczonych natalizumabem (dożylnie) oraz otrzymujących placebo. Rodzaj zakażeń był w zasadzie podobny w grupach natalizumabu i placebo. W badaniu klinicznym pacjentów ze stwardnieniem rozsianym zgłoszono przypadek biegunki spowodowanej Cryptosporidium . W innych badaniach klinicznych obserwowano przypadki innych zakażeń oportunistycznych, z których część była zakończona zgonem. Większość pacjentów nie przerwała leczenia natalizumabem w trakcie zakażenia i po zastosowaniu odpowiedniego leczenia zakażenie to ustąpiło. W badaniach klinicznych (podanie dożylne) zakażenia herpeswirusem (wirus Varicella zoster , wirus Herpes simplex ) wystąpiły nieznacznie częściej u pacjentów leczonych natalizumabem niż u pacjentów przyjmujących placebo.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym przyjmujących natalizumab po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki poważnych, groźnych dla życia, a niekiedy śmiertelnych zdarzeń spowodowanych wirusem opryszczki pospolitej i wirusem ospy wietrznej-półpaśca. Okres leczenia natalizumabem przed wystąpieniem choroby wynosił od kilku miesięcy do kilku lat (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów przyjmujących ten produkt leczniczy zgłaszano rzadkie przypadki ARN. Niektóre z nich dotyczyły pacjentów z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego (CNS) herpeswirusami (np. zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołanym przez herpeswirusy). Ciężkie przypadki ARN, dotyczące jednego lub obu oczu, u niektórych pacjentów spowodowały ślepotę. Leczenie, które zastosowano w tych przypadkach, obejmowało leczenie przeciwwirusowe oraz, niekiedy, leczenie operacyjne (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano przypadki PML w badaniach klinicznych, w badaniach obserwacyjnych po wprowadzeniu produktu do obrotu i w ramach biernej obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. PML zwykle prowadzi do ciężkiej niesprawności lub zgonu (patrz punkt 4.4). Zgłaszano także przypadki JCV GCN po wprowadzeniu tego produktu leczniczego do obrotu. Objawy JCV GCN są podobne do objawów PML. Oddziaływania na wątrobę Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszane były spontaniczne ciężkie przypadki uszkodzeń wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia (patrz punkt 4.4). Niedokrwistość i niedokrwistość hemolityczna U pacjentów leczonych natalizumabem w obserwacyjnych badaniach po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie, ciężkie przypadki niedokrwistości i niedokrwistości hemolitycznej.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
Nowotwory złośliwe Po dwóch latach leczenia nie obserwowano różnic w częstości występowania ani rodzaju nowotworów złośliwych pomiędzy pacjentami przyjmującymi natalizumab a grupą przyjmującą placebo. Jednakże wymagana jest obserwacja pacjentów przyjmujących lek przez dłuższy czas, aby wykluczyć wpływ natalizumabu na występowanie nowotworów złośliwych (patrz punkt 4.3). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych W dwuletnim kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym pacjentów z SM, leczenie natalizumabem wiązało się ze zwiększeniem liczby krążących limfocytów, monocytów, eozynofilów, bazofilów i jądrowych postaci krwinek czerwonych. Nie obserwowano zwiększenia liczby neutrofilów. Zwiększenie liczby limfocytów, monocytów, eozynofilów i bazofilów, w porównaniu do stanu wyjściowego, mieściło się w zakresie od 35% do 140% dla poszczególnych rodzajów komórek, jednak średnie liczby komórek pozostały w zakresie prawidłowym po podaniu dożylnym.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
Podczas leczenia tym produktem leczniczym wykazano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny (średnie zmniejszenie o 0,6 g/dl), hematokrytu (średnie zmniejszenie o 2%) i erytrocytów (średnie zmniejszenie o 0,1 x 10 6 /l). Wszystkie zmiany w parametrach hematologicznych powróciły do wartości sprzed leczenia zwykle w okresie 16 tygodni po zastosowaniu ostatniej dawki tego produktu leczniczego. Ponadto, zmianom nie towarzyszyły objawy kliniczne. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu o wystąpieniu eozynofilii (liczba eozynofilów >1500/m 3 ) bez objawów klinicznych. W przypadkach, w których przerywano leczenie, liczba eozynofilów powracała do normy. Małopłytkowość Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano niezbyt często małopłytkowość i immunologiczną plamicę małopłytkową (ITP). Dzieci i młodzież Występowanie ciężkich działań niepożądanych oceniono u 621 dzieci i młodzieży z SM, włączonych do metaanalizy (patrz również punkt 5.1).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Działania niepożądane
Opierając się na tych danych, nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów. W metaanalizie odnotowano jeden przypadek opryszczkowego zapalenia opon mózgowych. Nie stwierdzono przypadków PML w metaanalizie, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki PML u dzieci i młodzieży leczonych natalizumabem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w dawkach większych niż 300 mg. Nie określono maksymalnej ilości natalizumabu, którą można bezpiecznie podać. Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania natalizumabu. Leczenie obejmuje przerwanie stosowania produktu leczniczego i w razie potrzeby terapię wspomagającą.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA23. Działanie farmakodynamiczne Natalizumab jest selektywnym inhibitorem cząsteczek adhezyjnych wiążącym się z podjednostką α4 integryny ludzkiej, która ulega znacznej ekspresji na powierzchni wszystkich leukocytów, z wyjątkiem neutrofili. Natalizumab wiąże się swoiście z integryną α4β1, blokując interakcję z jej receptorem, cząsteczką adhezji międzykomórkowej naczyń 1 (VCAM-1) i ligandami – osteopontyną oraz alternatywnie uformowaną domeną fibronektyny – segmentem łączącym 1 (CS-1). Natalizumab blokuje interakcję integryny α4β7 z adresyną – cząsteczką adhezyjną błon śluzowych 1 (MadCAM-1). Zakłócenie tych interakcji molekularnych zapobiega przenikaniu limfocytów jednojądrowych przez śródbłonek do zapalnej tkanki śródmiąższowej.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dalszy mechanizm działania natalizumabu może obejmować supresję reakcji zapalnych toczących się w zmienionych chorobowo tkankach w wyniku hamowania interakcji pomiędzy leukocytami wykazującymi ekspresję α4 z ich ligandami w macierzy pozakomórkowej i komórkach śródmiąższowych. W ten sposób natalizumab może działać supresyjnie na proces zapalny trwający w miejscu objętym chorobą i hamować dalszą rekrutację komórek zapalnych w tkance objętej zapaleniem. Uważa się, że zmiany w stwardnieniu rozsianym występują po przeniknięciu aktywowanych limfocytów T przez barierę krew-mózg. Migracja leukocytów przez barierę krew-mózg obejmuje interakcję pomiędzy cząsteczkami adhezyjnymi na powierzchni komórek zapalnych i komórek śródbłonka ściany naczynia. Interakcja pomiędzy integryną α4β1 i jej cząsteczkami docelowymi stanowi ważny składnik patologicznego procesu zapalnego w mózgu i przerwanie tych interakcji prowadzi do zmniejszenia zapalenia.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W prawidłowych warunkach cząsteczka VCAM-1 nie występuje w przestrzeni śródmiąższowej mózgu. Jednakże w obecności cytokin prozapalnych dochodzi do nadmiernej ekspresji VCAM-1 na komórkach śródbłonka i prawdopodobnie na komórkach glejowych znajdujących się w pobliżu miejsca zapalenia. W przypadku zapalenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w przebiegu stwardnienia rozsianego interakcje pomiędzy α4β1 i VCAM-1, CS-1 i osteopontyną pośredniczą w silnym przyleganiu i migracji leukocytów do przestrzeni śródmiąższowej mózgu, mogąc w ten sposób podtrzymywać kaskadę zapalną w OUN. Zablokowanie interakcji molekularnych pomiędzy α4β1 i elementami docelowymi zmniejsza aktywność zapalną w mózgu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i hamuje dalszą rekrutację komórek odpornościowych do tkanki zapalnej, zmniejszając w ten sposób tworzenie lub powiększanie się ognisk chorobowych w stwardnieniu rozsianym.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Na podstawie związków PK/wiązania z integryną α4β1 ustalonych w zaktualizowanym modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznym szacuje się, że EC50 natalizumabu wiążącego się z integryną α4β1 wynosi 2,04 mg/l w oparciu o populacyjny model farmakokinetyczny i farmakodynamiczny. Nie stwierdzono różnicy w wiązaniu z integryną α4β1 po podawaniu natalizumabu 300 mg co 4 tygodnie podskórnie lub dożylnie. Średnia PD (wysycenie alfa-4 na limfocytach jednojądrzastych) dla schematów podawania dożylnego Q6W i Q4W była podobna, z różnicą procentową średniego wysycenia alfa-4 w zakresie od 9% do 16%. Skuteczność kliniczna Z uwagi na podobieństwa w zakresie farmakokinetyki i farmakodynamiki między podaniem dożylnym a podaniem podskórnym przedstawiono dane dotyczące skuteczności odnoszące się do infuzji dożylnej, jak również dane od pacjentów przyjmujących lek we wstrzyknięciach podskórnych.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie kliniczne AFFIRM Skuteczność monoterapii podawanej w infuzji dożylnej była przedmiotem oceny w jednym dwuletnim, randomizowanym badaniu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (badanie AFFIRM) obejmującym pacjentów z RRMS, u których wystąpił co najmniej 1 kliniczny nawrót w roku poprzedzającym włączenie do badania oraz którzy osiągnęli punktację 0 do 5 w Rozszerzonej Skali Niesprawności (ang. Expanded Disability Status Scale ,EDSS) według Kurtzkego. Mediana wieku wynosiła 37 lat, mediana trwania choroby – 5 lat. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 2:1 do grupy leczenia natalizumabem 300 mg (n = 627) lub placebo (n = 315) podawanych co 4 tygodnie do maksymalnie 30 infuzji. Oceny neurologiczne były wykonywane co 12 tygodni oraz w przypadku podejrzewania nawrotu. Każdego roku wykonywano badania MRI w poszukiwaniu zmian w obrazach T1-zależnych po wzmocnieniu gadolinem (Gd) oraz zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cechy i wyniki badania przedstawiono w tabeli 2.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Badanie kliniczne AFFIRM: Główne cechy i wyniki
Schemat Monoterapia; randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, w grupachrównoległych przez 120 tygodni
Pacjenci RRMS (kryteria McDonalda)
Leczenie Placebo / Natalizumab 300 mg dożylnie, co 4 tygodnie
Punkt końcowy po jednym roku Częstość nawrotów
Punkt końcowy po dwóch latach Postęp choroby na skali EDSS
Drugorzędowe punkty końcowe Zmienne pochodne od częstości nawrotów/ zmienne pochodne od MRI
Pacjenci Placebo Natalizumab
Zrandomizowani 315 627
Którzy ukończyli 1 rok badania 296 609
Którzy ukończyli 2 lata badania 285 589
Wiek w latach, mediana (zakres) 37 (19-50) 36 (18-50)

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Badanie kliniczne AFFIRM: Główne cechy i wyniki
Historia stwardnienia rozsianego w latach, mediana (zakres) 6,0 (0-33) 5,0 (0-34)
Czas od rozpoznania w latach, mediana (zakres) 2,0 (0-23) 2,0 (0-24)
Nawroty w poprzednich 12miesiącach: mediana (zakres) 1,0 (0-5) 1,0 (0-12)
Wartość wyjściowa na skali EDSS, mediana (zakres) 2 (0-6,0) 2 (0-6,0)
WYNIKI
Częstość nawrotów w stosunkurocznym
Po jednym roku (główny punkt końcowy) 0,805 0,261
Po dwóch latach 0,733 0,235
Jeden rok Wskaźnik częstości 0,33 CI95% 0,26; 0,41
Dwa lata Wskaźnik częstości 0,32 CI95% 0,26; 0,40
Odsetek pacjentów bez nawrotów
Po jednym roku 53% 76%
Po dwóch latach 41% 67%
Niesprawność
Odsetek pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby1 (potwierdzenie po 12 tygodniach;wynik pierwotny) 29% 17%
Współczynnik ryzyka 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p<0,001
Odsetek pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby1(potwierdzenie po 24 tygodniach) 23% 11%
Współczynnik ryzyka 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p<0,001
MRI (0-2 lata)
Mediana % zmiany objętości zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych +8,8% -9,4% (p<0,001)
Średnia liczba nowych lub nowopowiększonych zmian hiperintensywnych w obrazachT2-zależnych 11,0 1,9 (p<0,001)
Średnia liczba zmian hiperintensywnych w obrazach T1-zależnych 4,6 1,1 (p<0,001)
Średnia liczba zmian ulegającychwzmocnieniu przez Gd 1,2 0,1 (p<0,001)
1 Progresja niesprawności została zdefiniowana jako wzrost o co najmniej 1,0 punkt na skali EDSS od wartościwyjściowej EDSS >=1,0 utrzymujący się przez 12 lub 24 tygodnie lub wzrost o co najmniej 1,5 punktu na skali EDSS od wartości wyjściowej EDSS =0 utrzymujący się przez 12 lub 24 tygodnie.

CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W podgrupie pacjentów, u których istniało wskazanie do leczenia szybko nasilającej się RRMS (pacjenci z 2 lub więcej nawrotami oraz 1 lub większą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu przez Gd), uśredniona w stosunku rocznym częstość nawrotów wynosiła 0,282 w grupie leczonej natalizumabem (n= 148) i 1,455 w grupie placebo (n= 61) (p <0,001). Współczynnik ryzyka dla progresji niesprawności wynosił 0,36 (95% CI: 0,17; 0,76) p=0,008. Wyniki te uzyskano z analizy post hoc i należy je interpretować ostrożnie. Nie są dostępne żadne informacje o nasileniu nawrotów przed włączeniem pacjentów do badania. Badanie obserwacyjne produktu leczniczego Tysabri (ang. Tysabri Observational Program, TOP) Analiza cząstkowa danych (do maja 2015 roku), pochodzących z trwającego wieloośrodkowego, jednoramiennego badania obserwacyjnego (Tysabri Observational Program, TOP) IV fazy, (n = 5770) wykazała trwałe, znaczące zmniejszenie uśrednionej w stosunku rocznym częstości nawrotów (p< 0,0001) u pacjentów, u których zmieniono leczenie z interferonu-beta (n = 3255) lub octanu glatirameru (n = 1384) na produkt Tysabri.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia punktacja w skali EDSS pozostawała stabilna przez 5 lat. Zgodnie z obserwacjami dotyczącymi skuteczności u pacjentów zmieniających interferon- beta lub octan glatirameru na produkt Tysabri, u pacjentów, u których zmieniono leczenie z fingolimodu (n = 147) na ten produkt leczniczy, obserwowano znaczące zmniejszenie uśrednionej w stosunku rocznym częstości nawrotów (ang. annualized relapse rate , ARR), która pozostała stabilna przez 2 lata, oraz podobną średnią punktację w skali EDSS w okresie od rozpoczęcia do 2. roku leczenia. Interpretując te dane należy uwzględnić jednak ograniczoną wielkość grupy oraz krótszą ekspozycję na natalizumab w tej podgrupie pacjentów. Dzieci i młodzież Po wprowadzeniu produktu do obrotu przeprowadzono metaanalizę dotyczącą danych pochodzących od 621 pacjentów, dzieci i młodzieży z SM, otrzymujących natalizumab (średnia wieku 17 lat, przedział wiekowy od 7 do 18 lat, 91% w wieku ≥14 lat).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W obrębie przeprowadzonej analizy u niewielkiej podgrupy pacjentów z dostępnymi danymi sprzed leczenia (158 z 621 pacjentów) wykazano zmniejszenie wskaźnika ARR z 1,466 (95% CI 1,337; 1,604) przed leczeniem na 0,110 (95% CI 0,094; 0,128). Schemat z wydłużonym odstępem między dawkami We wstępnie zdefiniowanej, retrospektywnej analizie pochodzących ze Stanów Zjednoczonych pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV leczonych produktem Tysabri podawanym dożylnie (rejestr TOUCH) porównywano ryzyko PML zidentyfikowane w ciągu ostatnich 18 miesięcy ekspozycji między pacjentami leczonymi wg zatwierdzonego schematu dawkowania a pacjentami leczonymi w schemacie z wydłużonym odstępem między dawkami (ang. extended interval dosing , EID, przy czym średnie odstępy między dawkami wynosiły około 6 tygodni). Większość (85%) pacjentów leczonych wg schematu EID otrzymywała zatwierdzone dawkowanie przez ≥1 rok przed zmianą dawkowania na schemat EID.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie wykazano klinicznie i statystycznie istotne mniejsze ryzyko PML u pacjentów leczonych w schemacie EID (współczynnik ryzyka = 0,06, współczynnik ryzyka = 0,01 do 0,22, 95% CI). Nie ustalono skuteczności podawania tego produktu leczniczego w schemacie dawkowania EID, zatem stosunek korzyści do ryzyka terapii w schemacie EID jest nieznany (patrz punkt 4.4). Przeprowadzono modelowanie skuteczności u pacjentów, którzy zmienili dawkowanie na schemat z większym odstępem między dawkami po upływie ≥1 roku stosowania zatwierdzonego schematu dawkowania tego produktu leczniczego podawanego dożylnie i u których w ciągu roku poprzedzającego tę zmianę nie wystąpił nawrót. Dostępne obecnie wyniki farmakokinetyczno- farmakodynamicznego modelowania statystycznego oraz symulacje wskazują, że ryzyko nawrotu aktywności SM u pacjentów, którzy przeszli na schemat dawkowania z wydłużonym odstępem między dawkami, może być większe, jeśli odstęp pomiędzy podaniem kolejnych dawek wynosi ≥7 tygodni.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zakończono żadnych prospektywnych badań klinicznych, które mogłyby potwierdzić te hipotezy. Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności takiego schematu z wydłużonym odstępem między dawkami dla podania drogą podskórną. Badanie kliniczne REFINE ( postać leku do podawania podskórnego, populacja, która otrzymała leczenie wstępne natalizumabem [w infuzji dożylnej] przez minimum 12 miesięcy ) Stosowanie leku w postaci przeznaczonej do podawania podskórnego oceniono w prowadzonym przez okres 60 tygodni w grupach równoległych randomizowanym, zaślepionym badaniu II fazy (REFINE) bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i skuteczności kilku schematów dawkowania natalizumabu (300 mg dożylnie co 4 tygodnie, 300 mg podskórnie co 4 tygodnie, 300 mg dożylnie co 12 tygodni, 300 mg podskórnie co 12 tygodni, 150 mg dożylnie co 12 tygodni i 150 mg podskórnie co 12 tygodni) u dorosłych pacjentów (n = 290) z RRMS.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali natalizumab przez co najmniej 12 miesięcy i przez co najmniej 12 miesięcy przed randomizacją nie wystąpił u nich nawrót. Głównym celem tego badania było sprawdzenie wpływu kilku schematów dawkowania natalizumabu na aktywność choroby oraz bezpieczeństwo pacjentów z RRMS. Głównym punktem końcowym w tym badaniu była łączna liczba pojedynczych aktywnych zmian (ang. combined unique active , CUA) w MRI (suma nowych zmian Gd+ w MRI oraz nowych lub nowo powiększających się zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych niepowiązanych z Gd+ w obrazach T1-zależnych). Średnia liczba CUA w grupie przyjmującej 300 mg podskórnie co 4 tygodnie była mała (0,02) i porównywalna do tej w grupie przyjmującej 300 mg dożylnie co 4 tygodnie (0,23). Liczba CUA w każdej grupie otrzymującej leczenie co 12 tygodni była znacząco większa od tej w każdej grupie otrzymującej leczenie co 4 tygodnie, co było przyczyną przedwczesnego zakończenia leczenia w każdej grupie otrzymującej leczenie co 12 tygodni.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ze względu na eksploracyjny charakter tego badania, nie dokonano żadnych formalnych porównań pod względem skuteczności. Badanie kliniczne DELIVER (postać leku do podawania podskórnego, populacja, która wcześniej nie przyjmowała natalizumabu) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania natalizumabu w postaci przeznaczonej do podawania podskórnego oceniano w populacji pacjentów z SM, którzy wcześniej nie przyjmowali natalizumabu, w randomizowanym, otwartym badaniu I fazy (DELIVER) mającym na celu ustalenie dawki optymalnej. Dwunastu pacjentów z RRMS oraz 14 pacjentów z wtórnym postępującym stwardnienie rozsianym zostało włączonych do grup otrzymujących leczenie podskórnie. Głównym celem badania było porównanie farmakokinetyki (PK) i farmakodynamiki (PD) pojedynczej 300 mg dawki natalizumabu podanej podskórnie lub domięśniowo z 300 mg dawką natalizumabu podaną w infuzji dożylnej u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (SM).
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cele drugorzędowe obejmowały badanie bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i immunogenności wielokrotnych dawek natalizumabu podawanych podskórnie lub domięśniowo. Eksploracyjnym punktem końcowym tego badania była m.in. liczba nowych zmian Gd+ w MRI mózgu od początku badania do 32. tygodnia. Po punkcie początkowym nie stwierdzono żadnych zmian Gd+ u żadnego z pacjentów przyjmujących natalizumab bez względu na stadium choroby (RRMS lub wtórne postępujące SM), przydzieloną drogę podania czy obecność zmian Gd+ w punkcie początkowym. W populacjach z RRMS i wtórnym postępującym SM u 2 pacjentów w grupie otrzymującej natalizumab 300 mg podskórnie wystąpił nawrót wobec 3 pacjentów w grupie otrzymującej natalizumab 300 mg w infuzji dożylnej. Małe wielkości próby oraz zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza uniemożliwiają dokonanie miarodajnych porównań danych dotyczących skuteczności między grupami.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka natalizumabu po podaniu podskórnym była badana w 2 badaniach. Badanie DELIVER było randomizowanym, otwartym badaniem I fazy, mającym ma celu ustalenie dawki optymalnej, oceniającym farmakokinetykę natalizumabu podawanego podskórnie i domięśniowo pacjentom z SM (RRMS lub wtórnym postępującym SM) (n = 76) (opis badania REFINE, patrz punkt 5.1). Przeprowadzono aktualizację populacyjnej analizy farmakokinetycznej uwzględniającej 11 badań (z zastosowaniem natalizumabu podawanego podskórnie i dożylnie), jak również dane z seryjnych, standardowo stosowanych oznaczeń farmakokinetycznych. Objęła ona ponad 1286 pacjentów otrzymujących dawki od 1 do 6 mg/kg oraz stałe dawki 150/300 mg. Wchłanianie Wchłanianie z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnoustrojowego po podaniu podskórnym opisano za pomocą wchłaniania pierwszego rzędu z szacowanym na podstawie modelu 3-godzinnym opóźnieniem. Nie zidentyfikowano żadnych współzmiennych.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Biodostępność natalizumabu po podaniu podskórnym, oszacowana na podstawie uaktualnionej populacyjnej analizy farmakokinetycznej, wynosiła 84%. Po podskórnym podaniu natalizumabu 300 mg szczytowe wartości (Cmax) uzyskano po około 1 tygodniu (tmax: 5,8 dni; przedział od 2 do 7,9 dni. W przypadku pacjentów z RRMS średnia wartość Cmax wynosiła 35,44 μg/ml (przedział od 22,0 do 47,8 μg/ml), co stanowi 33% szczytowych wartości uzyskanych po podaniu dożylnym. Wielokrotne dawki 300 mg podawane podskórnie co 4 tygodnie skutkowały uzyskaniem C trough, które było porównywalne do tego uzyskanego po dożylnym podaniu dawki 300 mg co 4 tygodnie. Przewidziany czas do uzyskania stanu stacjonarnego wynosił około 24 tygodni. W przypadku zarówno dożylnego, jak i podskórnego podania natalizumabu (co 4 tygodnie) uzyskane wartości C trough skutkowały porównywalnym wiązaniem z integryną α4β1.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Zarówno podanie drogą dożylną, jak i podanie drogą podskórną charakteryzowało się takimi samymi parametrami PK dotyczącymi losów leku w organizmie (CL, V ss oraz t ½ ) i takimi samymi zbiorami współzmiennych w uaktualnionej populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Mediana objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 5,58 l (5,25–5,92 l, 95% przedział ufności). Eliminacja Szacunkowa mediana klirensu liniowego w populacji wynosiła 6,21 ml/h (5,60–6,70 ml/h, 95% przedział ufności), a szacowana mediana okresu półtrwania wynosiła 26,8 dnia. Przedział 95 percentyla końcowego okresu półtrwania wynosił od 11,6 do 46,2 dnia. W populacji 1286 pacjentów zbadano także wpływ na farmakokinetykę leku wybranych współzmiennych, w tym masy ciała, wieku, płci, obecności przeciwciał przeciwko natalizumabowi oraz postaci leku. Wykazano, że na dyspozycję leku wpływały jedynie masa ciała, obecność przeciwciał przeciwko natalizumabowi oraz postać leku zastosowana w badaniach II fazy.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens natalizumabu zwiększał się mniej niż proporcjonalnie do masy ciała, tak że zmiana masy ciała o +/- 43% powodowała zmianę klirensu zaledwie od 38% do 36%. Obecność przetrwałych przeciwciał przeciwko natalizumabowi zwiększała klirens natalizumabu około 2,54-krotnie, co jest zgodne ze zmniejszonymi stężeniami natalizumabu w surowicy obserwowanymi u pacjentów z przetrwałym dodatnim oznaczeniem przeciwciał.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zgodnie z aktywnością farmakologiczną natalizumabu obserwowano zmianę migracji limfocytów, ponieważ zwiększa się liczba krwinek białych; podobnie w większości badań in vivo obserwowano zwiększenie masy śledziony. Opisane zmiany były przemijające i nie miały niepożądanych następstw toksykologicznych. W badaniach wykonanych na myszach podawanie natalizumabu nie zwiększało wzrostu i przerzutów komórek czerniaka złośliwego ani guzów w białaczce limfoblastycznej. Nie obserwowano działania klastogennego ani mutagennego natalizumabu w teście Amesa, ani w teście aberracji chromosomów ludzkich.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Natalizumab nie wpływał in vitro na testy proliferacji komórek guza z dodatnią integryną α4 ani na testy toksyczności komórkowej. W jednym badaniu wykazano zmniejszenie płodności samic świnek morskich, którym podawano dawki przekraczające dawki stosowane u ludzi; natalizumab nie wpływał na płodność samców. Wpływ natalizumabu na płodność oceniano w 5 badaniach: 3 badaniach świnek morskich i 2 badaniach małp Cynomolgus . Badania te nie wykazały dowodów na działanie teratogenne oraz wpływ na wzrost potomstwa. W jednym badaniu świnek morskich stwierdzono zmniejszone przeżycie młodego. W badaniu prowadzonym u małp liczba poronień była dwukrotnie większa w grupie leczonej natalizumabem w dawce 30 mg/kg w porównaniu do odpowiednio dobranej grupy kontrolnej. Taka wysoka częstość poronień w leczonych grupach uzyskana w pierwszej kohorcie nie była obserwowana w drugiej kohorcie. W żadnym innym badaniu nie wykazano wpływu na częstość poronień.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie prowadzone u ciężarnych małp Cynomolgus wykazało zmiany u płodu związane ze stosowaniem natalizumabu, obejmujące łagodną niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenie masy śledziony oraz zmniejszenie masy wątroby i grasicy. Zmiany te były związane ze zwiększoną pozaszpikową hematopoezą śledzionową, atrofią grasicy i zmniejszoną hematopoezą wątrobową. Ponadto liczba płytek krwi była zmniejszona u potomstwa matek leczonych natalizumabem do okresu porodu, jednak u tych młodych nie wykazano niedokrwistości. Wszystkie zmiany obserwowano po dawkach przekraczających dawki stosowane u ludzi. Zmiany ustępowały po wydaleniu natalizumabu z organizmu. U małp Cynomolgus leczonych natalizumabem do czasu porodu wykryto niewielkie stężenia leku w mleku niektórych samic.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu fosforan jednozasadowy, jednowodny Sodu fosforan dwuzasadowy, siedmiowodny Sodu chlorek Polisorbat 80 (E 433) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Ampułko-strzykawki (ang. pre-filled syringes , PFS) można przechowywać w ich oryginalnych opakowaniach przez maksymalnie 24 godziny w temperaturze pokojowej (do 25˚C). Nie wolno ponownie umieszczać PFS w lodówce. Nie używać zewnętrznych źródeł ciepła, takich jak gorąca woda, do ogrzania PFS.
CHPL leku Tysabri, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każda PFS składa się ze szklanej (szkło typu 1A) ampułko-strzykawki z gumowym korkiem oraz termoplastyczną, sztywną nasadką na igłę, i zawiera 1 ml roztworu. Do strzykawki przymocowana jest igła o rozmiarze 27 G. Każda PFS jest wyposażona w system osłony zabezpieczającej igłę, który automatycznie zakryje odsłoniętą igłę po całkowitym wciśnięciu tłoka. Opakowanie zawiera dwie PFS w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

Produkty

Brak produktów z tym składnikiem.

Poradniki

Ośrodkowy układ nerwowy, Na receptę
Jakie są nowe leki na stwardnienie rozsiane?
Sclerosis multiples, czyli stwardnienie rozsiane (SM), to przewlekła choroba immunologiczna, która wywołuje postępujące zmiany degeneracyjne w ośrodkowym układzie…

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często:	Grypa Zapalenie zatok
Często:	Zakażenia herpeswirusami Zapalenie oskrzeliŁupież pstry
Niezbyt często:	Zapalenie płuc
Częstość nieznana:	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Zakażenia kryptokokowe
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często:	Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często:	Czerniak złośliwy****
Rzadko:	Chłoniak*Rak kolczystokomórkowy**
Bardzo rzadko:	Mięsak Kaposiego****
Częstość nieznana:	Rak z komórek Merkla***
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Limfopenia Leukopenia
Niezbyt często:	Małopłytkowość
Częstość nieznana:	Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna* Obrzęki obwodowe*
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana:	Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia***
Zaburzenia psychiczne
Często:	Depresja
Niezbyt często:	Obniżenie nastroju
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy
Często:	Zawroty głowy Migrena
Niezbyt często:	Drgawki
Rzadko:	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)*
Częstość nieznana:	Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem***
Zaburzenia oka
Często:	Nieostre widzenie
Niezbyt często:	Obrzęk plamki
Zaburzenia serca
Często:	BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy
Bardzo rzadko:	Inwersja załamka T***
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Nadciśnienie

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często:	Kaszel
Często:	Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka
Niezbyt często:	Nudności***
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana:	Ostra niewydolność wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	Wyprysk ŁysienieŚwiąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Ból pleców
Często:	Ból mięśniBól stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często:	Osłabienie
Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT),aminotransferazy asparaginianowej (AST))
Często:	Zmniejszenie masy ciała***Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi
Częstość nieznana:	Zmniejszenie liczby neutrofili
* Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych. PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4).* Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa**** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniachklinicznych.

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,18**	0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach	70%**	46%
Odsetek z postępem niesprawności	17%	24%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,70 (0,52, 0,96)*
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy	0,0 (2,5)**	5,0 (9,8)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu	0,0 (0,2)**	0,0 (1,1)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy	-0,7 (-0,8)**	-1,0 (-1,3)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

	Fingolimod 0,5 mg	Interferon beta- 1a, 30 μg
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,16**	0,33
Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach	83%**	71%
Odsetek z postępem niesprawności	6%	8%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,71 (0,42; 1,21)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy	0,0 (1,7)*	1,0 (2,6)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 12. Miesiącu	0,0 (0,2)**	0,0 (0,5)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózguw ciągu 12 miesięcy	-0,2 (-0,3)**	-0,4 (0,5)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach* p<0,01, **p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1aWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

	Fingolimod0,25 mg lub 0,5 mg	Interferon beta-1a 30 µg
Kliniczne punkty końcowe	N=107	N=107#
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,122**	0,675
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach	85,7**	38,8
Punkty końcowe w badaniu MRI
Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych	n=106	n=102
Skorygowana średnia	4,393**	9,269
Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegającychwzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24.	n=106	n=101
Skorygowana średnia	0,436**	1,282
Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24.	n=96	n=89
Średnia najmniejszych kwadratów	-0,48*	-0,80
# Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z badania. Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny bezpieczeństwa.* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a.Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.

System klasyfikacji układów inarządów MedDRA	Częstość działań niepożądanych
Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła Zakażenie dróg moczowych	Zakażenie herpeswirusem	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia	Półpasiec oczny	Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane przez herpeswirusy Neuronopatia komórek ziarnistych wywołana JCVMartwicza herpetycznaretinopatia
Zaburzenia układu immunologiczneg o		Nadwrażliwość	Reakcja anafilaktyczna Zespół zapalnejrekonstytucji immunologicznej
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego		Niedokrwistość	Małopłytkowość Immunologiczna plamica małopłytkowa (ITP)Eozynofilia	Niedokrwistość hemolityczna Jądrzaste krwinki czerwone
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Hiperbilirubinemia	Uszkodzenie wątroby

Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Obecność przeciwciałswoistych dla leku			Immunologiczna plamica małopłytkową
Urazy, zatrucia ipowikłania pozabiegach	Reakcja związana zinfuzją
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia		Duszność
Zaburzeniażołądka i jelit	Nudności	Wymioty
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Gorączka Dreszcze Reakcja w miejscu podania infuzjiReakcja w miejscu wstrzyknięcia	Obrzęk twarzy
Zaburzenia skóryi tkankipodskórnej		ŚwiądWysypkaPokrzywka		Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia naczyniowe		Uderzeniagorąca
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej	Ból stawów

Tabela 2. Badanie kliniczne AFFIRM: Główne cechy i wyniki
Schemat	Monoterapia; randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, w grupach równoległych przez 120 tygodni
Pacjenci	RRMS (kryteria McDonalda)
Leczenie	Placebo / Natalizumab 300 mg dożylnie, co 4 tygodnie
Punkt końcowy po jednym roku	Częstość nawrotów
Punkt końcowy po dwóch latach	Postęp choroby na skali EDSS
Drugorzędowe punkty końcowe	Zmienne pochodne od częstości nawrotów/ zmienne pochodne od MRI
Pacjenci	Placebo	Natalizumab
Zrandomizowani	315	627
Którzy ukończyli 1 rok badania	296	609
Którzy ukończyli 2 lata badania	285	589

Wiek w latach, mediana (zakres)	37 (19-50)	36 (18-50)
Historia stwardnienia rozsianego w latach, mediana (zakres)	6,0 (0-33)	5,0 (0-34)
Czas od rozpoznania w latach, mediana (zakres)	2,0 (0-23)	2,0 (0-24)
Nawroty w poprzednich 12 miesiącach: mediana (zakres)	1,0 (0-5)	1,0 (0-12)
Wartość wyjściowa na skali EDSS,mediana (zakres)	2 (0-6,0)	2 (0-6,0)

WYNIKI
Częstość nawrotów w stosunkurocznym
Po jednym roku (główny punkt końcowy)	0,805	0,261
Po dwóch latach	0,733	0,235
Jeden rok	Wskaźnik częstości 0,33 CI95% 0,26; 0,41
Dwa lata	Wskaźnik częstości 0,32 CI95% 0,26; 0,40
Odsetek pacjentów bez nawrotów
Po jednym roku	53%	76%
Po dwóch latach	41%	67%

Niesprawność
Odsetek pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby1 (potwierdzenie po 12 tygodniach;wynik pierwotny)	29%	17%
	Współczynnik ryzyka 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p<0,001
Odsetek pacjentów, u którychnastąpiła progresja choroby1 (potwierdzenie po 24 tygodniach)	23%	11%
	Współczynnik ryzyka 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p<0,001

Tabela 2. Badanie kliniczne AFFIRM: Główne cechy i wyniki
MRI (0-2 lata)
Mediana % zmiany objętości zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych	+8,8%	-9,4% (p<0,001)
Średnia liczba nowych lub nowopowiększonych zmian hiperintensywnych w obrazachT2-zależnych	11,0	1,9 (p<0,001)
Średnia liczba zmian hiperintensywnych w obrazach T1-zależnych	4,6	1,1 (p<0,001)
Średnia liczba zmian ulegającychwzmocnieniu przez Gd	1,2	0,1 (p<0,001)
1 Progresja niesprawności została zdefiniowana jako wzrost o co najmniej 1,0 punkt na skali EDSS od wartości wyjściowej EDSS >=1,0 utrzymujący się przez 12 lub 24 tygodnie lub wzrost o co najmniej 1,5 punktu na skali EDSS od wartościwyjściowej EDSS =0 utrzymujący się przez 12 lub 24 tygodnie.

Tabela 3. Badanie kliniczne NOVA: Główne cechy i wyniki
Schemat	Monoterapia; prospektywne, randomizowane, interwencyjne, kontrolowane, otwarte, zaślepione dla badaczy, międzynarodowe badanie IIIb fazy
Pacjenci	RRMS (kryteria McDonalda)
Podawanie leku (część 1.)	Natalizumab Q4W300 mg dożylnie	Natalizumab Q6W300 mg dożylnie
Zrandomizowani	248	251
WYNIKI
Populacja mITTa w części 1. w 72. tygodniu	242	247

Nowe/nowo powiększone (N/NP) zmiany w obrazach T2-zależnych od początku badania do 72. tygodniaPacjenci z liczbą zmian = 0	189 (78,1%)	202 (81,8%)
= 1	7 (3,6%)	5 (2,0%)
= 2	1 (0,5%)	2 (0,8%)
= 3	0	0
= 4	0	0
≥ 5	0	2* (0,8%)
brak danych	45 (18,6%)	36 (14,6%)
Skorygowana średnia liczba N/NP zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych (główny punkt końcowy)*95% CIb,c	0,05(0,01; 0,22)	0,20(0,07; 0,63)
p = 0,0755
Odsetek pacjentów, u których wystąpiły N/NP zmiany w obrazachT2-zależnych	4,1%	4,3%
Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zmiany hipointensywne w obrazach T1-zależnych	0,8%	1,2%
Odsetek pacjentów, u którychwystąpiły zmiany ulegające wzmocnieniu przez Gd	0,4%	0,4%
Skorygowana częstość nawrotów w ciągu roku	0,00010	0,00013
Odsetek pacjentów bez nawrotów**	97,6%	96,9%
Odsetek pacjentów bezpotwierdzonego pogorszenia wyniku EDSS po 24 tygodniach	92%	90%
a Populacja mITT obejmująca wszystkich zrandomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego leku (natalizumab SID [schemat ze standardowym odstępem między dawkami] lub natalizumab EID [schemat z wydłużonym odstępem między dawkami]) i mieli co najmniej 1 wynik po rozpoczęciu badania w następujących ocenach skuteczności klinicznej: ocena skuteczności za pomocą badań MRI, nawroty, skala EDSS, 9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, CGI.b Oszacowana za pomocą regresji ujemnej dwumianowej, w której klasyfikacją jest leczenie, a zmienne towarzyszące to początkowa masa ciała (≤80 w por. z >80 kg), czas trwania leczenia natalizumabem w punkcie początkowym (≤3 w por. z >3 lata) oraz region (Ameryka Północna, Wielka Brytania, Europa i Izrael oraz Australia).c Zaobserwowane zmiany są uwzględnione w analizie niezależnie od zdarzeń równoczesnych, a wartości brakujące w związku ze skutecznością lub bezpieczeństwem (6 pacjentów przeszło na schemat dawkowania Q4W, a po jednym pacjencie w schematach Q6W i Q4W przerwało leczenie) są wyliczone na podstawie najgorszego przypadku u pacjentów leczonych podczas tej samej wizyty w tej samej leczonej grupie albo w inny sposób przez szereg imputacji.* Różnicę w liczbie N/NP zmian między dwiema leczonymi grupami spowodowała wysoka liczba zmian występujących u dwóch pacjentów w grupie ze schematem dawkowania Q6W – u jednego z tych pacjentów zmiany wystąpiły trzy miesiące po przerwaniu leczenia, a u drugiego pacjenta w 72. tygodniu rozpoznano bezobjawowy przypadek PML.** Nawroty – nawroty kliniczne oceniono na podstawie nowych lub nawracających objawówneurologicznych niezwiązanych z gorączką ani zakażeniem, trwających co najmniej 24 godziny.

System	Częstość działań niepożądanych
klasyfikacjiukładów i narządów	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
MedDRA

Glatiramer

Spis treści

Jak działa glatiramer?

Dostępne postacie i dawki glatirameru

Wskazania do stosowania glatirameru

Dawkowanie glatirameru

Kiedy nie stosować glatirameru?

Profil bezpieczeństwa glatirameru

Przedawkowanie glatirameru

Interakcje z innymi lekami

Najczęstsze działania niepożądane glatirameru

Mechanizm działania glatirameru

Stosowanie glatirameru w ciąży

Stosowanie glatirameru u dzieci

Stosowanie glatirameru u kierowców

Glatiramer – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlInterakcje

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlPrzedawkowanie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlInterakcje

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlPrzedawkowanie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Copaxone, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 40 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Remurel, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów