Menu

Winflunina – profil bezpieczeństwa

Winflunina to substancja czynna stosowana w leczeniu nowotworów, która wymaga szczególnej ostrożności podczas stosowania. Profil bezpieczeństwa winfluniny jest złożony i zależy od stanu zdrowia pacjenta, wieku, czynności nerek i wątroby oraz innych czynników. Przed rozpoczęciem leczenia istotne jest poznanie potencjalnych zagrożeń i środków ostrożności, aby zminimalizować ryzyko poważnych działań niepożądanych.

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania winfluniny – dla kogo szczególna ostrożność?

Stosowanie winfluniny wymaga zachowania szczególnej ostrożności u osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, seniorów, a także kobiet w ciąży i karmiących piersią. Winflunina może powodować poważne działania niepożądane, zwłaszcza u osób z obniżoną odpornością lub chorobami serca¹²³⁴.

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania winfluniny u kobiet w ciąży, jednak badania na zwierzętach wykazały ryzyko uszkodzenia płodu i działania teratogenne. Dlatego winflunina nie powinna być stosowana w czasie ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne, a pacjentka powinna być świadoma ryzyka dla dziecka⁵. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas terapii, zalecane jest doradztwo genetyczne. Zarówno kobiety, jak i mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu⁶⁵.

Nie wiadomo, czy winflunina przenika do mleka kobiecego, ale ze względu na możliwość bardzo szkodliwego wpływu na niemowlę, karmienie piersią podczas leczenia jest przeciwwskazane⁷⁸.

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Winflunina może powodować uczucie zmęczenia i zawroty głowy, które mogą utrudniać koncentrację i szybkie reagowanie. W przypadku wystąpienia takich objawów nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn⁹.

Ważne dla pacjentów z chorobami nerek i wątroby:

Dawkowanie winfluniny musi być indywidualnie dostosowane u osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby²¹⁰¹¹.
W przypadku ciężkich zaburzeń wątroby lub bardzo niskiej wydolności nerek, stosowanie winfluniny może być przeciwwskazane lub wymagać znacznej redukcji dawki.
Regularne badania laboratoryjne są niezbędne do oceny bezpieczeństwa leczenia.
W razie wystąpienia działań niepożądanych dawka leku powinna być odpowiednio zmniejszona lub leczenie przerwane.

Interakcje z alkoholem

W dokumentacji źródłowej nie ma szczegółowych informacji dotyczących interakcji winfluniny z alkoholem. Jednak ze względu na ryzyko działań niepożądanych oraz wpływ winfluniny na wątrobę i układ nerwowy, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia¹¹.

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Winflunina może być stosowana u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek, ale wymaga to odpowiedniej modyfikacji dawki. U pacjentów z klirensem kreatyniny 40–60 mL/min dawka powinna być zmniejszona do 280 mg/m², a przy klirensie 20–40 mL/min do 250 mg/m²¹⁰³. W razie wystąpienia działań niepożądanych konieczne jest dalsze dostosowanie dawki lub odstawienie leku.

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni otrzymywać zmniejszone dawki winfluniny, zależnie od stopnia uszkodzenia wątroby. U osób z łagodnymi zaburzeniami dawka wynosi 250 mg/m², a przy umiarkowanych zaburzeniach – 200 mg/m²²¹¹. Winflunina nie była badana u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i w tych przypadkach jej stosowanie jest niewskazane.

Stosowanie winfluniny u seniorów

U osób w wieku powyżej 75 lat zaleca się stosowanie mniejszych dawek winfluniny: 280 mg/m² w wieku 75–79 lat oraz 250 mg/m² u osób powyżej 80 lat³¹². W razie wystąpienia działań niepożądanych dawkę należy dodatkowo zmniejszyć lub odstawić lek. U osób poniżej 75 lat nie ma konieczności modyfikacji dawki.

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Szczególną ostrożność należy zachować u osób:

z chorobami serca, zwłaszcza po zawale lub z dławicą piersiową w wywiadzie – winflunina może powodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca¹³¹⁴.
z zaburzeniami elektrolitowymi (niskie stężenie potasu) – mogą być bardziej narażone na działania niepożądane ze strony serca.
z ryzykiem wystąpienia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) – w przypadku pojawienia się objawów neurologicznych należy przerwać leczenie¹⁵.
z obniżoną odpornością – winflunina może powodować poważne zaburzenia krwi, takie jak neutropenia czy trombocytopenia⁴.
przyjmujących inne leki wydłużające odstęp QT lub silne inhibitory/induktory CYP3A4 – należy unikać takich połączeń ze względu na ryzyko interakcji¹⁶¹⁷.

Stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest zalecane, ponieważ nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej¹⁸.

Pamiętaj o najważniejszych zasadach bezpieczeństwa podczas leczenia winfluniną:

Zawsze informuj lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach, w tym o suplementach i preparatach ziołowych.
Unikaj jednoczesnego stosowania leków, które mogą wydłużać odstęp QT lub wpływać na metabolizm winfluniny.
Przestrzegaj zaleceń dotyczących diety i nawadniania, aby zminimalizować ryzyko zaparć i innych działań niepożądanych.
Nie karm piersią podczas terapii i stosuj skuteczną antykoncepcję, jeśli jesteś w wieku rozrodczym.
Regularnie wykonuj badania kontrolne zlecone przez lekarza.

Podsumowanie bezpieczeństwa stosowania winfluniny

Grupa pacjentów	Możliwość stosowania	Uwagi
Kobiety w ciąży	Nie zaleca się	Stosować tylko w sytuacjach bezwzględnie koniecznych, ryzyko dla płodu
Kobiety karmiące piersią	Przeciwwskazane	Ryzyko szkodliwego wpływu na dziecko
Osoby z zaburzeniami czynności nerek	Zachować ostrożność	Konieczność modyfikacji dawki zależnie od stopnia niewydolności
Osoby z zaburzeniami czynności wątroby	Zachować ostrożność	Konieczność modyfikacji dawki, przeciwwskazane w ciężkich zaburzeniach
Seniorzy (≥ 75 lat)	Można stosować	Dostosować dawkę, monitorować działania niepożądane
Prowadzenie pojazdów	Zachować ostrożność	Może powodować zmęczenie i zawroty głowy
Alkohol	Zachować ostrożność	Brak szczegółowych danych, unikać ze względu na możliwy wpływ na wątrobę i układ nerwowy
Dzieci i młodzież	Nie zaleca się	Brak danych dotyczących bezpieczeństwa
Choroby serca, zaburzenia elektrolitowe	Zachować szczególną ostrożność	Ryzyko zaburzeń rytmu serca, wydłużenie QT

Pytania i odpowiedzi

Czy winflunina jest bezpieczna dla kobiet w ciąży?

Nie, stosowanie winfluniny w ciąży jest niewskazane ze względu na ryzyko uszkodzenia płodu i działanie teratogenne⁵.

Czy podczas leczenia winfluniną można prowadzić samochód?

W trakcie leczenia winfluniną mogą wystąpić zmęczenie i zawroty głowy, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów¹⁰.

Czy winflunina może być stosowana u osób z niewydolnością nerek?

Tak, ale wymaga to modyfikacji dawki w zależności od stopnia niewydolności nerek³.

Czy winflunina może być stosowana u osób starszych?

Tak, ale u osób powyżej 75 lat należy zmniejszyć dawkę i monitorować działania niepożądane³¹³.

Czy można spożywać alkohol podczas leczenia winfluniną?

Brak szczegółowych danych, ale zaleca się unikanie alkoholu ze względu na ryzyko dodatkowych działań niepożądanych¹².

Najczęstsze działania niepożądane winfluniny

Neutropenia (obniżona liczba białych krwinek), co zwiększa podatność na infekcje⁴.
Zaparcia, czasem wymagające stosowania leków przeczyszczających²⁰.
Zmęczenie i osłabienie¹⁰.
Możliwe działania niepożądane ze strony serca (wydłużenie odstępu QT, niedokrwienie mięśnia sercowego)¹⁴.

Winflunina a interakcje lekowe

Winflunina może wchodzić w interakcje z innymi lekami, szczególnie tymi, które wpływają na enzym CYP3A4 lub wydłużają odstęp QT. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów (np. ketokonazol, rytonawir) i induktorów (np. ryfampicyna, dziurawiec) CYP3A4¹⁷¹⁸. Równoczesne stosowanie leków opioidowych zwiększa ryzyko zaparć²¹.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) podczas terapii winfluniną

U niektórych pacjentów leczonych winfluniną mogą wystąpić objawy neurologiczne takie jak ból głowy, zaburzenia widzenia, splątanie lub drgawki. W razie pojawienia się takich dolegliwości należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza, ponieważ mogą one świadczyć o rozwoju zespołu PRES, który zwykle ustępuje po przerwaniu leczenia¹⁶.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Winflunina to lek stosowany dożylnie w leczeniu zaawansowanego raka dróg moczowych. Dawkowanie tej substancji wymaga indywidualnego dostosowania do stanu zdrowia pacjenta, wieku oraz wydolności nerek i wątroby. Szczególne zasady obowiązują u osób starszych oraz pacjentów z zaburzeniami czynności narządów. Właściwe dawkowanie oraz regularne badania krwi są kluczowe dla skuteczności i bezpieczeństwa terapii winfluniną.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Winflunina jest lekiem stosowanym przede wszystkim w leczeniu nowotworów układu moczowego. Jak każdy lek, może wywoływać działania niepożądane, choć ich rodzaj i nasilenie zależą od wielu czynników, w tym drogi podania, dawki czy indywidualnej reakcji pacjenta. Najczęściej obserwowane są zaburzenia krwi, przewodu pokarmowego oraz ogólne osłabienie. Warto poznać najważniejsze możliwe skutki uboczne winfluniny i wiedzieć, na co zwrócić uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Winflunina to substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych nowotworów. Jej mechanizm działania polega na blokowaniu podziału komórek rakowych, co prowadzi do ich obumierania. Poznaj, jak winflunina działa w organizmie, jak jest przetwarzana oraz jakie wyniki dały badania przedkliniczne.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Winflunina, winkrystyna i winorelbina to leki należące do tej samej grupy – alkaloidów Vinca, stosowane w leczeniu nowotworów. Choć mają podobny mechanizm działania, różnią się zastosowaniami, drogą podania, bezpieczeństwem u różnych grup pacjentów oraz profilem działań niepożądanych. Poznaj kluczowe różnice i podobieństwa między tymi trzema substancjami, aby lepiej zrozumieć ich zastosowanie w terapii onkologicznej.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Winflunina to lek przeciwnowotworowy stosowany u dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem dróg moczowych. Choć skutecznie wspiera walkę z chorobą, jej użycie wymaga szczególnej ostrożności i nie jest wskazane dla wszystkich. Istnieje szereg sytuacji, w których winflunina jest całkowicie przeciwwskazana, a także przypadki, gdzie jej stosowanie wymaga indywidualnej oceny i ścisłego nadzoru medycznego. Poznaj kluczowe przeciwwskazania i dowiedz się, kiedy należy zachować szczególną ostrożność podczas terapii winfluniną.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Winflunina to substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych nowotworów u dorosłych. Jej bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały potwierdzone. Warto wiedzieć, dlaczego leki onkologiczne wymagają szczególnej ostrożności w przypadku młodszych pacjentów i jakie ograniczenia wynikają z braku danych dotyczących ich stosowania w tej grupie wiekowej.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Winflunina to substancja czynna stosowana w leczeniu nowotworów, która może wpływać na codzienne funkcjonowanie pacjentów. Jednym z istotnych aspektów jej stosowania jest bezpieczeństwo podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Poznaj, jak winflunina może oddziaływać na Twoją koncentrację i samopoczucie oraz na co warto zwrócić uwagę w trakcie terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ substancje czynne mogą wpływać na rozwijające się dziecko. Winflunina to lek przeciwnowotworowy, którego bezpieczeństwo użycia w tych okresach jest ograniczone i wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń. Poznaj kluczowe informacje dotyczące ryzyka oraz zalecenia związane ze stosowaniem winfluniny przez kobiety w ciąży i karmiące piersią.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Winflunina to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zaawansowanego raka dróg moczowych u dorosłych. Lek ten wykazuje silne działanie przeciwnowotworowe, szczególnie u pacjentów, u których nie powiodło się wcześniejsze leczenie pochodnymi platyny. Sprawdź, jakie są wskazania do stosowania winfluniny, dla kogo jest przeznaczona i na co zwrócić uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Winflunina to lek przeciwnowotworowy stosowany w postaci koncentratu do infuzji. Przedawkowanie tej substancji może prowadzić do poważnych zaburzeń w organizmie, zwłaszcza dotyczących układu krwiotwórczego. Brak jest specyficznej odtrutki, dlatego ważne jest szybkie wdrożenie odpowiedniego postępowania medycznego i ścisła kontrola pacjenta w warunkach szpitalnych.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Javlor 25 mg/mL koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden mL koncentratu zawiera 25 mg winfluniny (w postaci winfluniny wodorowinianu). Jedna fiolka 2 mL zawiera 50 mg winfluniny (w postaci winfluniny wodorowinianu). Jedna fiolka 4 mL zawiera 100 mg winfluniny (w postaci winfluniny wodorowinianu). Jedna fiolka 10 mL zawiera 250 mg winfluniny (w postaci winfluniny wodorowinianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego roztwór.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Javlor jest wskazany w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub z przerzutami rakiem przejściowokomórkowym dróg moczowych po niepowodzeniu wcześniejszej terapii pochodnymi platyny. Skuteczność i bezpieczeństwo winfluniny nie zostało określone u pacjentów ze stanem sprawności (PS) ≥ 2.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie winfluniną powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej i być ograniczone do ośrodków wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznej chemioterapii. Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy przeprowadzić pełne badanie morfologiczne krwi w celu oznaczenia bezwzględnej liczby neutrofilów (ang. absolute neutrophil count; ANC), płytek krwi i hemoglobiny jako, że neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość są często występującymi działaniami niepożądanymi po podaniu winfluniny. Dawkowanie Zalecana dawka to 320 mg/m² pc. winfluniny we wlewie dożylnym trwającym 20 minut, co 3 tygodnie. W przypadku kiedy stan sprawności (ang. performance status; PS) wg WHO/ECOG wynosi 1 lub PS wynosi 0 i wcześniej naświetlano miednicę, leczenie należy rozpocząć od dawki 280 mg/m² pc.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
W przypadku niewystępowania jakiejkolwiek toksyczności hematologicznej w pierwszym cyklu leczenia powodującej opóźnienie leczenia lub zmniejszenie dawki, dawkę można zwiększyć do 320 mg/m² pc., co 3 tygodnie w kolejnych cyklach. Zalecane równoczesne podawanie innych leków W celu zapobiegania zaparciu, zaleca się podawanie środków przeczyszczających i stosowanie odpowiedniej diety, w tym nawadniania doustnego od 1. do 5. lub 7. dnia po każdym podaniu winfluniny (patrz punkt 4.4). Opóźnienie lub przerwanie podawania dawki z powodu toksyczności Tabela 1: Opóźnienie podawania dawki w kolejnych cyklach z powodu toksyczności

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

Toksyczność Dzień 1. podawania podczas leczenia
Neutropenia (ANC < 1 000 /mm3)lubTrombocytopenia (płytki krwi < 100 000/mm3) ≥100 000/mm3) oraz dostosować dawkę w razie konieczności (patrz tabela 2)
Toksyczność narządowa: umiarkowana, ciężka lub zagrażająca życiu
Niedokrwienie mięśnia sercowego u pacjentów z zawałem serca lub dławicą piersiową w wywiadzie – Przerwać leczenie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
– Leczenie należy odroczyć do czasu uzyskania poprawy (ANC ≥ 1 000/mm 3 oraz płytki krwi – Jeśli poprawa nie nastąpiła w ciągu 2 tygodni, leczenie należy przerwać. – Leczenie należy odroczyć do czasu odzyskania umiarkowanej toksyczności lub jej braku, lub do uzyskania początkowego stanu pacjenta oraz w razie konieczności dostosować dawkę (patrz tabela 2) – Jeśli poprawa nie nastąpiła w ciągu 2 tygodni, leczenie należy przerwać. Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności Tabela 2: Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

Toksyczność Dostosowanie dawki
(NCI CTC v 2.0)* Początkowa dawka winfluniny 320 mg/m² Początkowa dawka winfluniny 280 mg/m²
Pierwsze zdarzenie 2. kolejne zdarzenie 3. kolejne zdarzenie Pierwsze zdarzenie 2. kolejne zdarzenie
Neutropenia stopnia 4. (ANC<500/mm³) > 7 dni 280 mg/m² 250 mg/m² Definitywne odstawienie leczenia 250 mg/m² Definitywne odstawienie leczenia
Gorączka neutropeniczna (ANC<1 000/mm³ i gorączka ≥ 38,5ºC)
Zapalenie błon śluzowych lub zaparcia stopnia 2. ≥ 5 dni lub ≥ stopnia 3.trwające dowolnie długo1
Inne rodzaje toksyczności stopnia ≥ 3. (ciężkie lub zagrażające życiu) (z wyjątkiem wymiotów lubnudności stopnia 3. 2)

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
*National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria Version 2.0 (NCI CTC v 2.0) 1. Według NCI CTC zaparcia stopnia 2. definiuje się jako wymagające środków przeczyszczających, stopnia 3. jako zaparcia wymagające ręcznego wypróżnienia lub lewatywy, stopnia 4. jako niedrożność lub toksyczne rozszerzenie okrężnicy. Zapalenie błony śluzowej stopnia 2. definiowane jest jako „umiarkowane”, stopnia 3. jako „ciężkie” i stopnia 4. jako „zagrażające życiu”. 2. Według NCI CTC nudności stopnia 3. definiuje się jako bez znaczenia na spożycie, wymagające podawania płynów dożylnie. Wymioty stopnia 3. definiuje się jako występujące ≥ 6 razy w ciągu 24 godzin przed leczeniem; lub wymagające podawania płynów dożylnie. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Badanie I fazy dotyczące farmakokinetyki oraz tolerancji u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zostało zakończone (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Farmakokinetyka winfluniny nie zmienia się u tych pacjentów, jednak zalecane dawki, związane głównie ze zmianami parametrów biologicznych wątroby (gamma-glutamylotransferazy (GGT), aminotransferazy, bilirubina), po podaniu winfluniny są następujące: – Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów: – z czasem protrombinowym > 70% prawidłowej wartości (PW) oraz wykazujących przynajmniej jedno z następujących kryteriów: [Górna Granica Normy (GGN) < bilirubina ≤ 1,5 x GGN i (lub) 1,5 x GGN < aminotransferazy ≤ 2,5 x GGN i (lub) GGN < GGT ≤ 5 x GGN] – z aminotransferazami ≤ 2,5 x GGN (< 5 x GGN wyłącznie w przypadku wystąpienia przerzutów do wątroby). – Zalecana dawka winfluniny wynosi 250 mg/m 2 pc. podawana raz na 3 tygodnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh stopnia A) lub u pacjentów z czasem protrombinowym ≥ 60% PW oraz 1,5 x GGN < bilirubiną ≤ 3 x GGN oraz wykazujących przynajmniej jedno z następujących kryteriów: [aminotransferazy > GGN i (lub) GGT > 5 x GGN].
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
– Zalecana dawka winfluniny wynosi 200 mg/m² pc. podawana raz na 3 tygodnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh stopnia B) lub u pacjentów z czasem protrombinowym ≥ 50% PW oraz stężeniem bilirubiny > 3 x GGN i z aminotransferazami > GGN oraz GGT > GGN. Winflunina nie była badana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh stopnia C), ani u pacjentów z czasem protrombinowym < 50% PW, ani u pacjentów ze stężeniem bilirubiny > 5 x GGN, ani z wyizolowanymi aminotransferazami > 2,5 x GGN (≥ 5 x GGN wyłącznie w przypadku wystąpienia przerzutów do wątroby) lub z aktywnością GGT > 15 x GGN. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W badaniach klinicznych, uczestniczyli pacjenci z CrCl (klirens kreatyniny) > 60 mL/min. Stosowano u nich zalecane dawki. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (40 mL/min ≤ CrCl ≤ 60 mL/min) zalecana dawka wynosi 280 mg/m² raz na 3 tygodnie.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (20 mL/min ≤ CrCl < 40 mL/min) zalecana dawka wynosi 250 mg/m² pc. raz na 3 tygodnie (patrz punkt 5.2). W przypadku wystąpienia toksyczności, w dalszych cyklach leczenia dawkę należy dostosować, jak podano w tabeli 3 poniżej. Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 75 lat) Nie ma potrzeby dostosowywania dawek u pacjentów w wieku poniżej 75 lat (patrz punkt 5.2). U pacjentów w wieku co najmniej 75 lat zaleca się następujące dostosowanie dawek: – u pacjentów w wieku co najmniej 75 lat, ale poniżej 80 lat, winfluninę podaje się w dawce 280 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie. – u pacjentów w wieku 80 lat i powyżej winfluninę podaje się w dawce 250 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie. W przypadku wystąpienia toksyczności, w dalszych cyklach leczenia dawkę należy dostosować, jak podano w tabeli 3 poniżej: Tabela 3: Dostosowanie dawki w zależności od toksyczności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub w podeszłym wieku

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

Toksyczność Dostosowanie dawki
(NCI CTC v 2.0)* Początkowa dawka winfluniny 280 mg/m² Początkowa dawkawinfluniny 250 mg/m²
Pierwsze zdarzenie 2. kolejne zdarzenie Pierwsze zdarzenie 2. kolejne zdarzenie
Neutropenia stopnia 4.(ANC<500/mm³) > 7 dni 250 mg/m² Definitywne odstawienie leczenia 225 mg/m² Definitywne odstawienie leczenia
Gorączka neutropeniczna(ANC<1 000/mm³ i gorączka ≥ 38,5ºC)
Zapalenie błon śluzowych lub zaparcia stopnia 2. ≥ 5 dni lub ≥ stopnia 3.trwające dowolnie długo1
Inne rodzaje toksyczności stopnia ≥ 3. (ciężkie lub zagrażające życiu) (z wyjątkiem wymiotów lubnudności stopnia 3. 2)

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
*National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria Version 2.0 (NCI CTC v 2.0) 1. Według NCI CTC zaparcia stopnia 2. definiuje się jako wymagające środków przeczyszczających, stopnia 3. jako zaparcia wymagające ręcznego wypróżnienia lub lewatywy, stopnia 4. jako niedrożność lub toksyczne rozszerzenie okrężnicy. Zapalenie błony śluzowej stopnia 2. definiowane jest jako „umiarkowane”, stopnia 3. jako „ciężkie” i stopnia 4. jako „zagrażające życiu”. 2. Według NCI CTC nudności stopnia 3. definiuje się jako bez znaczenia na spożycie, wymagające podawania płynów dożylnie. Wymioty stopnia 3. definiuje się jako występujące ≥ 6 razy w ciągu 24 godzin przed leczeniem; lub wymagające podawania płynów dożylnie. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu Javlor u dzieci. Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Javlor należy rozcieńczyć przed podaniem. Produkt służy wyłącznie do jednorazowego użycia.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Javlor NALEŻY podawać WYŁĄCZNIE dożylnie. Javlor należy podawać w 20 minutowym wlewie dożylnym. NIE należy podawać produktu Javlor w szybkim bolusie dożylnym. Produkt można podawać zarówno z wkłucia do żył obwodowych, jak i z dostępu centralnego. W przypadku podawania wlewu do żyły obwodowej, winflunina może powodować podrażnienie żyły (patrz punkt 4.4). W przypadku drobnych lub stwardniałych żył, obrzęku limfatycznego lub ostatnio wykonywanego nakłucia tej samej żyły, korzystniejsze może być podawanie produktu przy użyciu centralnego cewnika żylnego. Aby zapobiec wynaczynieniu, przed rozpoczęciem podawania wlewu, należy upewnić się, że igła została prawidłowo umieszczona w świetle żyły. W celu przepłukania żyły, po podaniu produktu Javlor w postaci rozcieńczonej, należy zawsze podać co najmniej taką samą objętość roztworu do infuzji 9 mg/mL (0,9%) chlorku sodu lub 50 mg/mL (5%) glukozy.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie
Szczegółowe informacje dotyczące podawania, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne alkaloidy Vinca lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ostatnio przebyte (w ostatnich 2 tygodniach) lub obecne ciężkie zakażenie. Początkowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1 500/mm³ dla pierwszego podania, początkowa ANC < 1 000/mm 3 dla kolejnych podań (patrz punkt 4.4). Płytki krwi < 100 000/mm³ (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność hematologiczna Często występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem winfluniną są: neutropenia, leukopenia, niedokrwistość oraz trombocytopenia. Przed każdym wlewem winfluniny należy wykonać badanie morfologiczne krwi w celu oznaczenia ANC, płytek krwi oraz poziomu hemoglobiny (patrz punkt 4.3). Rozpoczęcie podawania winfluniny jest przeciwwskazane w przypadku, gdy początkowa ANC < 1 500/mm 3 lub płytki krwi < 100 000/mm 3 . Kolejne podawanie winfluniny jest przeciwwskazane, w przypadku gdy początkowa ANC < 1 000/mm 3 lub płytki krwi < 100 000/ mm 3 . Zalecana dawka powinna być zredukowana u pacjentów z toksycznością hematologiczną (patrz punkt 4.2). Zaburzenia żołądka i jelit U 15,3% leczonych pacjentów występowały zaparcia stopnia ≥3. Według NCI CTC zaparcia stopnia 3. definiowane są jako zaparcia wymagające ręcznego wypróżnienia lub lewatywy. Zaparcia stopnia 4.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
definiuje się jako niedrożność lub toksyczne rozszerzenie okrężnicy. Zaparcia są odwracalne i można im zapobiec stosując odpowiednią dietę, w tym doustne nawadnianie, spożycie błonnika oraz poprzez stosowanie leków przeczyszczających takich jak pobudzająco-przeczyszczające lub rozwalniające stolec od 1. do 5. lub 7. dnia cyklu leczenia. Pacjentom, u których ryzyko wystąpienia zaparcia jest znaczne (równoczesne stosowanie opioidowych leków przeciwbólowych, rak otrzewnej, opór w jamie brzusznej, wcześniejsza duża operacja w obrębie jamy brzusznej), należy podawać od 1. do 7. dnia osmotyczne środki przeczyszczające raz na dobę, rano przed śniadaniem. W przypadku występowania zaparcia stopnia 2. definiowanego jako wymagające zastosowania środków przeczyszczających, przez 5 dni lub więcej lub stopnia ≥ 3. dowolnie długo, należy dostosować dawkę winfluniny (patrz punkt 4.2). W przypadku toksyczności żołądkowo-jelitowej stopnia ≥ 3.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
(z wyjątkiem wymiotów i nudności) lub zapalenia błon śluzowych (stopnia 2. przez 5 dni lub więcej lub stopnia ≥ 3. dowolnie długo), należy dostosować dawkę produktu. Stopień 2. definiowany jest jako „umiarkowany”, stopień 3. jako „ciężki”, a stopień 4. jako „zagrażający życiu” (patrz tabela 2 w punkcie 4.2). Zaburzenia serca U nielicznych pacjentów po podaniu winfluniny obserwowano wydłużenie odstępu QT. To działanie może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia arytmii komorowej, chociaż nie obserwowano arytmii komorowych po podaniu winfluniny. Niemniej jednak należy zachować ostrożność przy stosowaniu winfluniny u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia arytmii (np. zastoinowa niewydolność serca, wydłużanie odcinka QT w wywiadzie, niskie stężenie potasu) (patrz punkt 4.8). Równoczesne użycie dwóch lub więcej leków wydłużających odstęp QT/QTc jest niewskazane (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Podczas stosowania winfluniny szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów, u których wcześniej występował zawał mięśnia sercowego i (lub) niedokrwienie lub dławica piersiowa (patrz punkt 4.8). Mogą wystąpić epizody niedokrwienne mięśnia sercowego, w szczególności u pacjentów z współistniejącymi chorobami serca. Tak więc pacjenci otrzymujący Javlor powinni być starannie monitorowani przez lekarza na wypadek wystąpienia zaburzeń czynności serca. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie oraz dokładnie i regularnie określać stosunek korzyści leczenia do ryzyka. W przypadku wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego podawanie winfluniny należy przerwać. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) Po podaniu winfluniny obserwowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Typowe objawy kliniczne, występujące w różnym stopniu nasilenia to: objawy neurologiczne (ból głowy, splątanie, drgawki, zaburzenia widzenia), ogólnoustrojowe (nadciśnienie) oraz zaburzenia żołądka i jelit (nudności, wymioty). Radiologiczne oznaki to zmiany w istocie białej w tylnej części mózgu. U pacjentów, u których rozwijają się objawy PRES należy monitorować ciśnienie krwi. W celu potwierdzenia diagnozy zaleca się wykonać badanie obrazowe mózgu. Po przerwaniu leczenia objawy kliniczne i radiologiczne zazwyczaj szybko ustępują bez następstw. U pacjentów, u których rozwijają się neurologiczne objawy PRES należy przerwać leczenie winfluniną (patrz punkt 4.8). Hiponatremia W trakcie stosowania winfluniny obserwowano ciężką hiponatremię, w tym przypadki zespołu niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) (patrz punkt 4.8). Z tego powodu w trakcie leczenia winfluniną zaleca się systematyczną kontrolę stężenia sodu w surowicy.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia czynności wątroby Zalecaną dawkę należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Zalecaną dawkę należy zmniejszyć u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 75 lat) Zalecaną dawkę należy zmniejszyć u pacjentów w wieku 75 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Interakcje Podczas podawania winfluniny należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów lub silnych induktorów CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Podawanie Podanie dokanałowe może prowadzić do zgonu. Winflunina podawana we wlewie do żyły obwodowej może powodować podrażnienie żyły stopnia 1. (22% pacjentów, 14,1% cykli), stopnia 2. (11% pacjentów, 6,8% cykli) lub stopnia 3. (0,8% pacjentów, 0,2% cykli). Wszystkie przypadki cofały się szybko bez odstawienia leczenia. Należy przestrzegać instrukcji podawania opisanej w punkcie 6.6.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Antykoncepcja Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz 3 miesiące po ostatnim podaniu winfluniny (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wykazały, że winflunina nie ma właściwości induktora CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 ani właściwości inhibitora CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Badania in vitro wykazały, że winflunina jest substratem Pgp tak jak inne alkaloidy Vinca , lecz z mniejszym powinowactwem. Dlatego też ryzyko znaczących klinicznie interakcji powinno być niewielkie. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych u pacjentów, którym podawano winfluninę w skojarzeniu z cisplatyną, karboplatyną, kapecytabiną lub gemcytabiną. Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych u pacjentów, którym podawano winfluninę w skojarzeniu z doksorubicyną. Jakkolwiek, takie skojarzone stosowanie wiązało się ze szczególnie dużym ryzykiem toksyczności hematologicznej.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Badanie I fazy oceniające wpływ leczenia ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) na farmakokinetykę winfluniny wykazało, że równoczesne podawanie ketokonazolu (400 mg doustnie raz na dobę przez 8 dni) powodowało zwiększenie stężenia we krwi winfluniny i jej metabolitu 4Odeacetylo-winfluniny (DVFL) odpowiednio o 30% i 50%. Dlatego należy unikać skojarzonego stosowania winfluniny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak rytonawir, ketokonazol, itrakonazol i sok grejpfrutowy) lub silnymi induktorami (takimi jak ryfampicyna i ziele dziurawca zwyczajnego – Hypericum perforatum ), ponieważ mogą one zwiększać lub zmniejszać stężenia winfluniny i DVFL (patrz punkt 4.4 i 5.2). Równoczesne stosowanie winfluniny i innych produktów leczniczych wydłużających odstęp QT/QTc jest niewskazane (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje
Obserwowano interakcje farmakokinetyczne pomiędzy winfluniną i pegylowaną/liposomalną doksorubicyną, które prowadziły od 15% do 30% pozornego zwiększenia stężenia winfluniny oraz 2 do 3-krotnego pozornego zmniejszenia AUC doksorubicyny, podczas gdy stężenia metabolitu doksorubicynolu nie ulegały zmianie. Z badania in vitro wynika, że takie zmiany mogły być związane z adsorpcją winfluniny na liposomach i zmianą rozmieszczenia obydwu składników we krwi. Dlatego należy zachować ostrożność stosując tego typu skojarzenie leków. Badanie in vitro wykazało możliwość wystąpienia interakcji (nieznaczne spowolnienie metabolizmu winfluniny) z paklitakselem i docetakselem (substraty CYP3). Nie przeprowadzono jeszcze szczegółowych badań klinicznych dotyczących podawania winfluniny w skojarzeniu z tymi lekami. Równoczesne stosowanie opioidowych leków przeciwbólowych może zwiększać ryzyko zaparcia.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Zarówno mężczyźni jak i kobiety powinni stosować odpowiednie metody antykoncepcji przez trzy miesiące po zakończeniu terapii. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania winfluniny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały embriotoksyczność i teratogenność (patrz punkt 5.3). Na podstawie wyników badań na zwierzętach i działania farmakologicznego produktu leczniczego, istnieje potencjalne ryzyko rozwoju wad zarodka i płodu. Nie należy stosować winfluniny w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, powinna zostać poinformowana o ryzyku dla nienarodzonego dziecka i być dokładnie monitorowana. Należy rozważyć poradę genetyczną. Zaleca się również doradztwo genetyczne w przypadku pacjentek pragnących mieć dzieci po zakończeniu terapii. Karmienie piersią Nie wiadomo czy winflunina lub jej metabolity wydzielane są do mleka ludzkiego.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Ze względu na możliwość bardzo szkodliwego wpływu na niemowlęta, karmienie piersią podczas terapii winfluniną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Należy doradzić przechowanie próbki nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej niepłodności związanej z leczeniem winfluniną.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Javlor może powodować działania niepożądane takie jak zmęcznie (bardzo często) i zawroty głowy (często), które mogą wywierać niewielki lub umiarkowny wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, które wpływają na zdolność koncentracji i reagowania, nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem, zgłaszanymi w dwóch badaniach II fazy i jednym badaniu III fazy u pacjentów z rakiem przejściowokomórkowym dróg moczowych (450 pacjentów leczonych winfluniną) były zaburzenia hematologiczne, głównie neutropenia i niedokrwistość; zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zwłaszcza zaparcie, anoreksja, nudności, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/zapalenie błon śluzowych, wymioty, ból brzucha i biegunka oraz zaburzenia ogólne takie jak astenia/zmęczenie. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zaprezentowano poniżej wg Klasyfikacji Układów i Narządów, częstości występowania i stopnia nasilenia (NCI CTC wersja 2.0). Częstość działań niepożądanych przedstawiono wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4 Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z rakiem przejściowokomórkowym nabłonka dróg moczowych leczonych winfluniną

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Klasyfikacja Układów i Narządów Częstość Działania niepożądane Najcięższy Stopień NCI napacjenta (%)
Wszystkie stopnie Stopień 3-4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenie z neutropenią 2,4 2,4
Zakażenia (wirusowe, bakteryjne,grzybicze) 7,6 3,6
Niezbyt często Posocznica z neutropenią 0,2 0,2
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone Niezbyt często Ból guzaa 0,2 0,2
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Bardzo często Neutropenia 79,6 54,6
Leukopenia 84,5 45,2
Niedokrwistość 92,8 17,3
Trombocytopenia 53,5 4,9
Często Gorączka neutropeniczna 6,7 6,7
Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość 1,3 0,2

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często Zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego(SIADH)a 0.4 b 0.4 b
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Hiponatremia 39,8 11,7
Zmniejszony apetyt 34,2 2,7
Często Odwodnienie 4,4 2,0
Zaburzenia psychiczne Często Bezsenność 5,1 0,2
Zaburzenia układunerwowego Bardzo często Obwodowa neuropatiaczuciowa 11,3 0,9
Często Omdlenie 1,1 1,1
Ból głowy 6,2 0,7
Zawroty głowy 5,3 0,4
Nerwoból 4,4 0,4
Zaburzenie smaku 3,3 0
Neuropatia 1,3 0
Niezbyt często Obwodowa neuropatia ruchowa 0,4 0
Rzadko Zespół odwracalnej tylnej encefalopatiia 0,03b 0,03b
Zaburzenia oka Niezbyt często Zaburzenia widzenia 0,4 0
Zaburzenia ucha ibłędnika Często Ból uszu 1,1 0
Niezbyt często Zawroty głowy 0,9 0,4
Szumy uszne 0,9 0
Zaburzenia serca Często Tachykardia 1,8 0,2
Niezbyt często Niedokrwienie mięśnia sercowego 0,7 0,7
Zawał mięśnia sercowego 0,2 0,2
Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie 3,1 1,6
Zakrzepica żył 3,6 0,4
Zapalenie żył 2,4 0
Niedociśnienie 1,1 0,2
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Duszność 4,2 0,4
Kaszel 2,2 0
Niezbyt często Ostry zespół niewydolności oddechowej(ARDS) 0,2 0,2
Ból gardła i krtani 0,9 0
Zaburzenia żołądka ijelit Bardzo często Zaparcia 54,9 15,1
Ból brzucha 21,6 4,7
Wymioty 27,3 2,9
Nudności 40,9 2,9
Zapalenie błony śluzowej jamyustnej 27,1 2,7
Biegunka 12,9 0,9
Często Niedrożność jelit 2,7 2,2

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

Zaburzenia połykania 2,0 0,4
Zmiany w części policzkowej jamy ustnej 4,0 0,2
Niestrawność 5,1 0,2
Niezbyt często Bolesne połykanie 0,4 0,2
Zaburzenia żołądka 0,8 0
Zapalenie przełyku 0,4 0,2
Zmiany w obrębie dziąseł 0,7 0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie 28,9 NA
Często Wysypka 1,8 0
Pokrzywka 1,1 0
Świąd 1,1 0
Nadmierna potliwość 1,1 0
Niezbyt często Suchość skóry 0,9 0
Rumień 0,4 0
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśni 16,7 3,1
Często Osłabienie siły mięśniowej 1,8 0,7
Bóle stawów 7,1 0,4
Bóle pleców 4,9 0,4
Bóle szczęki 5,6 0
Bóle kończyn 2,4 0
Bóle kości 2,9 0
Bóle mięśniowo- szkieletowe 2,7 0,2
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często Niewydolnośćnerek 0,2 0,2
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Astenia/zmęczenie 55,3 15,8
Reakcje w miejscu podania 26,4 0,4
Gorączka 11,7 0,4
Często Ból w klatce piersiowej 4,7 0,9
Dreszcze 2,2 0,2
Ból 3,1 0,2
Obrzęk 1,1 0
Niezbyt często Wynaczynienie 0,7 0
Badania diagnostyczne Bardzo często Zmniejszenie masy ciała 24,0 0,4
Niezbyt często Podwyższenie aktywnościaminotransferaz 0,4 0
Zwiększenie masy ciała 0,2 0

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
a działania niepożądane raportowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu b częstość obliczona na podstawie badań klinicznych „non-TCCU” Działania niepożądane występujące we wszystkich wskazaniach Działania niepożądane występujące u pacjentów z rakiem przejściowokomórkowym dróg moczowych oraz u pacjentów z inną chorobą nowotworową niż opisana we wskazaniach i potencjalnie ciężkie lub działania niepożądane związane ze stosowaniem alkaloidów Vinca jako grupy leków są opisane poniżej: Zaburzenia krwi i układu chłonnego U 43,8% pacjentów wystąpiła neutropenia stopnia 3./4. Ciężka niedokrwistość i trombocytopenia występowały rzadziej (odpowiednio u 8,8 i 3,1%). U 5,2% pacjentów obserwowano gorączkę neutropeniczną zdefiniowaną jako ANC< 1 000/mm³ i gorączkę ≥38,5°C niewiadomego pochodzenia, bez udokumentowanej klinicznie i mikrobiologicznie infekcji (NCI CTC wersja 2.0). Zakażenie z neutropenią stopnia 3./4. obserwowano u 2,8% pacjentów.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
W sumie 8 pacjentów (0,6% leczonych pacjentów) zmarło w wyniku zakażenia będącego powikłaniem neutropenii. Zaburzenia żołądka i jelit Występowanie zaparć jest działaniem niepożądanym typowym dla akaloidów Vinca jako grupy leków: u 11,8% pacjentów leczonych winfluniną wystąpiły ciężkie zaparcia. U 1,9% pacjentów wystąpiła niedrożność jelit stopnia 3./4. odwracalna po interwencji lekarskiej. Zaparcia udaje się opanować poprzez odpowiednie działania medyczne (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Obwodowa neuropatia czuciowa wiąże się ze stosowaniem alkaloidów Vinca jako grupy leków. U 0,6% pacjentów obserwowano to działanie niepożądane w stopniu 3. Wszystkie przypadki ustąpiły w czasie trwania badania klinicznego. Rzadko raportowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (patrz punkt 4.4). Zaburzenia sercowo-naczyniowe Wpływ na serce jest znanym działaniem niepożądanym alkaloidów Vinca .
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Zawał mięśnia sercowego lub niedokrwienie występowało u 0,5% pacjentów, u większości których wcześniej występowały choroby sercowo-naczyniowe lub czynniki ich ryzyka. Jeden pacjent zmarł w wyniku zawału mięśnia sercowego, a drugi w wyniku nagłego zatrzymania krążenia i oddechu. U niewielkiej liczby pacjentów, po podaniu winfluniny obserwowano wydłużenie odstępu QT. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia U 3,2% pacjentów wystąpiła duszność, ale rzadko była ona ciężka (stopień 3/4: 1,2%). U jednego pacjenta leczonego winfluniną z powodu nowotworu o innym umiejscowieniu niż rak przejściowokomórkowy dróg moczowych zaobserwowano skurcz oskrzeli. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Głównym nasilonym działaniem niepożądanym związanym z przedawkowaniem winfluniny jest mielosupresja z ryzykiem ciężkiego zakażenia. Nie ma antidotum w przypadku przedawkowania winfluniny. W przypadku przedawkowania pacjent powinien znajdować się na specjalistycznym oddziale. Należy dokładnie monitorować funkcje życiowe. Należy także podjąć inne odpowiednie działania jak przetaczanie krwi, podawanie antybiotyków i czynników wzrostu.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, alkaloidy Vinca i ich analogi, kod ATC: L01CA05 Mechanizm działania Winflunina wiążąc się z tubuliną w miejscu lub blisko miejsc wiązania alkaloidów Vinca hamuje jej polimeryzację w mikrotubule, zaburza dynamikę mikrotubuli, powoduje postępujące hamowanie tworzenia wrzeciona mitotycznego i w efekcie zatrzymanie mitozy komórek oraz obumarcie komórki przez apoptozę. In vivo winflunina wykazuje silne działanie przeciwnowotworowe w stosunku do licznych modeli ludzkiego raka u myszy, zarówno w zakresie wydłużenia czasu przeżycia jak i zahamowania wzrostu nowotworu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Jedno badanie III fazy i dwa badania II fazy uzasadniają stosowanie produktu Javlor w leczeniu zaawansowanego lub z przerzutami raka przejściowokomórkowego dróg moczowych jako leczenia drugiej linii, po niepowodzeniu leczenia pochodnymi platyny.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W dwóch wieloośrodkowych otwartych, jednoramiennych badaniach klinicznych II fazy leczono winfluniną łącznie 202 pacjentów. W jednym wieloośrodkowym, otwartym, kontrolowanym badaniu klinicznym III fazy, 253 pacjentów randomizowano do leczenia winfluniną + BSC (best supportive care; najlepsze leczenie wspomagające) oraz 117 pacjentów do ramienia BSC. Mediana całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS) wynosiła 6,9 miesiąca (winflunina + BSC) wobec 4,6 miesiąca (BSC), ale różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej; wskaźnik ryzyka wyniósł 0,88 (95% CI 0,69, 1,12). Jednakże zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w wydłużeniu czasu przeżycia wolnego od progresji (progression free survival, PFS). Mediana PFS wyniosła 3 miesiące (winflunina + BSC) wobec 1,5 miesiąca (BSC) (p=0,0012).
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo, zaplanowana wcześniej analiza wieloczynnikowa populacji ITT wykazała, że winflunina miała statystycznie znamienny wpływ leczniczy (p=0,036) na przeżycie całkowite, przy uwzględnieniu czynników prognostycznych takich jak: PS, przerzuty do innych narządów, fosfataza alkaliczna, hemoglobina, napromienianie miednicy; wskaźnik ryzyka wyniósł 0,77 (95% CI 0,61, 0,98). Statystycznie znamienny wpływ (p=0,040) na całkowite przeżycie, zaobserwowano także wśród populacji pacjentów włączonych do badania zgodnie z protokołem (ang. eligible population), z której wykluczono 13 pacjentów z powodu mającego znaczenie kliniczne naruszenia protokołu badania w chwili włączenia – pacjenci ci nie byli uprawnieni do leczenia); wskaźnik ryzyka wyniósł 0,78 (95% CI 0,61, 0,99). Populacja ta (ang.eligible population) jest uważana za najodpowiedniejszą do analizy skuteczności jako, najbardziej podobna do populacji chorych, planowanych do leczenia.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność leczenia wykazano w obydwu grupach pacjentów z lub bez uprzedniego leczenia cisplatyną. W populacji pacjentów włączonych do badania zgodnie z protokołem (eligible population) analiza podgrup pod kątem czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS) w zależności od wcześniejszego użycia cisplatyny versus BSC wykazała HR (95% CI)=[0,64 (0,40 – 1,03); p=0,0821] w przypadku braku uprzedniego leczenia cisplatyną i HR (95% CI)=[0,80 (0,60 – 1,06); p=0,1263] w przypadku uprzedniego leczenia cisplatyną. Po uwzględnieniu czynników prognostycznych analiza OS w podgrupach pacjentów bez i z cisplatyną wykazała odpowiednio HR (95% CI)=[0,53(0,32 – 0,88); p=0,0143] i HR (95% CI)=[0,70 (0,53 – 0,94); p=0,0174]. W analizie podgrup z wcześniejszym użyciem cisplatyny versus BSC, pod kątem czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) zanotowano następujące rezultaty: HR (95% CI) = [0,55 (0,34 – 0,89); p=0,0129] przy braku uprzedniego leczenia cisplatyną i HR (95% CI)=[0,64 (0,48 – 0,85); p=0,0040] w przypadku uprzedniego leczenia cisplatyną.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po uwzględnieniu czynników prognostycznych analiza PFS w podgrupach pacjentów bez lub z uprzednim leczeniem cisplatyną wykazały odpowiednio HR (95% CI)= [0,51 (0,31 – 0,86); p=0,0111] i HR (95%CI) = [0,63 (0,48 – 0,84); p=0,0016]. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedłożenia wyników badań z produktem Javlor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka moczowodu i raka pęcherza moczowego oraz w leczeniu raka piersi (patrz punkt 4.2 Stosowanie u dzieci i młodzieży).
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Winflunina wykazuje farmakokinetykę liniową w zakresie stosowanych dawek (od 30 mg/m² do 400 mg/m²) u pacjentów z rakiem. Stężenie winfluniny we krwi (AUC), w znacznym stopniu koreluje z nasileniem leukopenii, neutropenii i zmęczenia. Dystrybucja Winflunina jest w umiarkowanym zakresie wiązana z białkami osocza (67,2±1,1%) w stosunku między osoczem i pełną krwią wynoszącym 0,80±0,12. Wiązanie z białkami dotyczy głównie lipoprotein o dużej gęstości i albumin osoczowych i jest niewysycające w zakresie stężeń winfluniny obserwowanych u pacjentów. Wiązanie z alfa-1 kwaśną glikoproteiną i płytkami krwi jest niewielkie (<5%). Objętość dystrybucji w fazie końcowej jest duża, wynosi 2422±676 litrów (około 35 L/kg), co sugeruje znaczne rozmieszczenie w tkankach.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm Wszystkie zidentyfikowane metabolity powstają przy udziale izoenzymu cytochromu CYP3A4, z wyjątkiem 4Odeacetylwinfluniny (DVFL), jedynego aktywnego metabolitu i głównego metabolitu we krwi, który powstaje przy udziale wielofunkcyjnych esteraz. Eliminacja Winflunina jest eliminowana w wyniku wielowykładnikowego zmniejszenia stężenia z okresem półtrwania w fazie końcowej (t ½ ) około 40 h. DVFL powstaje wolniej i jest wolniej eliminowana niż winflunina (t ½ około 120 h). Winflunina i jej metabolity wydalane są w kale (2/3) i moczu (1/3). W analizie populacyjnej farmakokinetyki u 372 pacjentów (656 profilów farmakokinetycznych), całkowity klirens z krwi wynosił 40 L/h z małą zmiennością między i wewnątrz-osobniczą (odpowiednio 25% i 8%, wyrażone jako współczynnik zmienności). Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie zaobserwowano zmiany farmakokinetyki winfluniny i DVFL u 25 pacjentów z różnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zostało to następnie potwierdzone w populacyjnej analizie farmakokinetyki (brak związku pomiędzy klirensem winfluniny i biologicznymi wskaźnikami zaburzeń czynności wątroby). Zaleca się jednak dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie I fazy dotyczące farmakokinetyki w 2 grupach pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zakwalifikowanych zgodnie z obliczonymi wartościami klirensu kreatyniny (CrCl): grupa 1 (n=13 pacjentów) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (40 mL/min ≤ CrCl≤ 60 mL/min) oraz grupa 2 (n=20 pacjentów) z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (20 mL/min ≤ CrCl < 40 mL/min). Wyniki tego farmakokinetycznego badania wykazały zmniejszenie klirensu winfluniny przy zmniejszonym CrCl.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Jest to dodatkowo potwierdzone w populacyjnej analizie farmakokinetyki (56 pacjentów z CrCl między 20 mL/min i 60 mL/min) wykazując, że na klirens winfluniny ma wpływ wartość klirensu kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta). Zaleca się dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 75 lat) U pacjentów w podeszłym wieku (n=46) przeprowadzono badanie farmakokinetyki I fazy. Dawki winfluniny dostosowano w 3 przedziałach wiekowych, jak pokazano poniżej:
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek Liczba pacjentów Dawka winfluniny (mg/m²)
[70 – 75[ 17 320
[75 – 80[ 15 280
≥ 80 14 250
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens winfluniny był znacznie zmniejszony u pacjentów w wieku ≥ 80 lat w porównaniu do grupy kontrolnej pacjentów w wieku młodszym < 70 lat. Farmakokinetyka winfluniny nie zmieniła się u pacjentów w wieku 70 ≤ wiek < 75 lat oraz 75 ≤ wiek < 80 lat. W oparciu zarówno o dane farmakokinetyczne jak i dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki w starszych grupach wiekowych: 75 ≤ wiek < 80 lat; i wiek ≥ 80 lat. W dalszych cyklach leczenia dawki należy dostosować w przypadku wystąpienia toksyczności (patrz punkt 4.2). Inne Zgodnie z populacyjną analizą farmakokinetyki, ani płeć ani stan sprawności pacjenta (punktacja ECOG) nie ma wpływu na klirens winfluniny, który jest wprost proporcjonalny do powierzchni ciała.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Techniki obrazowe, którymi badano rozmieszczenie radioaktywnej winfluniny u szczurów wykazały, że stężenia winfluniny w płucach, nerkach, wątrobie, gruczołach ślinowych i wydzielania wewnętrznego oraz przewodzie pokarmowym wzrastały szybciej niż we krwi. Badania niekliniczne wykazały występowanie umiarkowanej do ciężkiej neutropenii i umiarkowanej niedokrwistości, u wszystkich badanych gatunków. U psów i szczurów wystąpiła hepatotoksyczność (zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz i martwica komórek wątroby/zmiany komórek wątrobowych przy stosowaniu dużych dawek). Powyższe działania toksyczne były uzależnione od dawki i całkowicie lub częściowo odwracalne w ciągu miesiąca od odstawienia leczenia. Winflunina nie wywołuje neuropatii obwodowej u zwierząt.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Winflunina wykazuje właściwości klastogenne (indukuje złamania chromosomów) w teście mikrojądrowym w warunkach in vivo u szczurów jak i właściwości klastogenne i mutagenne w teście chłoniaka mysiego (bez aktywacji metabolicznej). Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego winfluniny. W badaniach reprodukcji, wykazano, że winflunina powoduje śmierć zarodków króliczych oraz jest teratogenna dla królików i szczurów. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów, winflunina spowodowała wady macicy i pochwy u 2 samic i niekorzystnie wpływała na parzenie się i (lub) implantację zarodka oraz znacznie zmniejszała liczbę poczęć.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 3 lata Rozcieńczony roztwór Określono chemiczną i fizyczną stabilność rozcieńczonego roztworu przed użyciem: – w worku z polietylenu lub z polichlorku winylu do 6 dni w lodówce (2ºC – 8ºC) bez dostępu światła lub do 24 godzin w temperaturze 25ºC bez dostępu światła – w zestawie do wlewu z polietylenu lub z polichlorku winylu, w temperaturze 25ºC, eksponowanym na światło – do 1 godziny. Z przyczyn mikrobiologicznych, produkt należy zużyć natychmiast po rozcieńczeniu. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Przechowywanie nie powinno trwać dłużej niż 24 godziny w 2ºC do 8ºC, jeśli rozcieńczenia nie wykonano w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z przezroczystego szkła typu I zamykane szarym butylowym bądź czarnym chlorobutylowym korkiem z aluminiowym uszczelnieniem i wieczkiem. Każda fiolka zawiera odpowiednio 2 mL (50 mg winfluniny), 4 mL (100 mg winfluniny) lub 10 mL (250 mg winfluniny) koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Wielkości opakowań: 1 i 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności dotyczące przygotowania i podania Winflunina jest cytotoksycznym produktem przeciwnowotworowym i, podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, należy zachowywać ostrożność podczas przygotowywania produktu Javlor do stosowania.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Należy przestrzegać procedur właściwego przygotowania do stosowania i usuwania leków przeciwnowotworowych. Wszelkie procedury przenoszenia wymagają ścisłego przestrzegania zasad aseptyki, szczególnie zalecane jest używanie boksu z laminarnym przepływem powietrza i wyciągiem. Javlor roztwór do infuzji może być wyłącznie przygotowywany i podawany przez personel odpowiednio wyszkolony w stosowaniu leków cytotoksycznych. Ciężarnym nie wolno przygotowywać i podawać produktu Javlor. Zaleca się stosowanie rękawic, okularów ochronnych oraz ubrania ochronnego. W przypadku kontaktu ze skórą, skórę należy natychmiast dokładnie umyć wodą i mydłem. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi, błony śluzowe należy dokładnie przepłukać wodą. Rozcieńczanie koncentratu Wymieszać objętość produktu Javlor (koncentratu) odpowiadającą obliczonej dawce winfluniny w 100 mL worku zawierającym roztwór do infuzji 9 mg/mL (0,9%) chlorku sodu. Można również użyć roztworu do infuzji 50 mg/mL (5%) glukozy.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Rozcieńczony roztwór należy chronić przed światłem do chwili podania (patrz punkt 6.3). Podawanie Javlor należy podawać WYŁĄCZNIE dożylnie. Javlor służy wyłacznie do jednorazowego użycia. Po rozcieńczeniu koncentratu, Javlor w postaci roztworu do infuzji należy podawać w następujący sposób:  Założyć dostęp żylny do podania (z worka) 500 mL 9 mg/mL (0,9%) roztworu do infuzji chlorku sodu lub 50 mg/mL (5%) roztworu do infuzji glukozy, do żyły najlepiej w górnej części przedramienia lub stosując centralny dostęp naczyniowy. Należy unikać żył grzbietu ręki i żył blisko stawów.  Wlew dożylny należy rozpocząć podając połowę objętości 500 mL worka 9 mg/mL (0,9%) roztworu do infuzji chlorku sodu lub 50 mg/mL (5%) roztworu do infuzji glukozy, tj. 250 mL, z dowolną prędkością przepływu aby przepłukać żyłę.  Podłączyć wlew produktu Javlor do bocznego portu zestawu do przetoczeń lub trójnika aby dodatkowo rozcieńczyć Javlor podczas podawania.
CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne
 Javlor w postaci roztworu powinien być podawany we wlewie przez ponad 20 minut.  Należy często oceniać drożność i przestrzegać środków ostrożności dotyczących wynaczynienia podczas wlewu  Po zakończeniu wlewu, podać pozostałą w worku objętość 250 mL 9 mg/mL (0,9%) roztworu do infuzji chlorku sodu lub 50 mg/mL (5%) roztworu do infuzji glukozy z prędkością 300 mL/h. W celu przepłukania żyły, po podaniu produktu Javlor należy zawsze podać przynajmniej taką samą objętość 9 mg/mL (0,9%) roztworu do infuzji chlorku sodu lub 50 mg/mL (5%) roztworu do infuzji glukozy. Usunięcie odpadów Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi cytotoksycznych produktów leczniczych.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vincristine Teva, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka 1 ml zawiera 1 mg winkrystyny siarczanu (Vincristini sulfas). Każda fiolka 2 ml zawiera 2 mg winkrystyny siarczanu (Vincristini sulfas). Każda fiolka 5 ml zawiera 5 mg winkrystyny siarczanu (Vincristini sulfas). 1 ml roztworu zawiera 1 mg winkrystyny siarczanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Klarowny, bezbarwny lub lekko żółty roztwór, wolny od cząstek innych niż pęcherzyki gazu. pH roztworu wynosi 3,5 – 5,5 a osmolalność około 600 mOsm/l.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vincristine Teva jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi w leczeniu: Ostrej białaczki limfocytowej Chłoniaków złośliwych, w tym ziarnicy złośliwej i chłoniaków nieziarniczych Szpiczaka mnogiego Nowotworów litych, w tym raka piersi (z przerzutami) i drobnokomórkowego raka płuca Mięsaka Ewinga, płodowego mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego, pierwotnych guzów neuroektodermalnych (takich jak rdzeniak zarodkowy czy nerwiak zarodkowy), guza Wilmsa i siatkówczaka Idiopatycznej plamicy małopłytkowej (ang. idiopathic thromocytopenic purpura – ITP). Pacjenci z ITP odporną na splenektomię i krótkoterminowe leczenie adrenokortykosteroidami mogą wykazywać odpowiedź na winkrystynę, jednakże ten produkt leczniczy nie jest zalecany jako terapia podstawowa w tej chorobie.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Wskazania do stosowania
Zalecane tygodniowe dawki winkrystyny podawane przez okres od 3 do 4 tygodni wywoływały trwałą remisję u niektórych pacjentów. Jednakże, jeśli odpowiedź na produkt leczniczy nie wystąpi u pacjenta po podaniu 3 do 6 dawek, jest mało prawdopodobne, aby kolejne dawki produktu leczniczego przyniosły jakiekolwiek korzyści terapeutyczne.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania WINKRYSTYNY SIARCZAN POWINIEN BYĆ PODAWANY WYŁĄCZNIE DOŻYLNIE. PODANIE INNĄ DROGĄ PROWADZI DO ZGONU. Patrz punkt 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Dawkowanie Należy zachować szczególną ostrożność podczas obliczania i podawania dawki, ponieważ przedawkowanie może mieć bardzo poważne następstwa, prowadząc nawet do zgonu. Podczas stosowania w monoterapii, kolejne dawki powinny być podawane w odstępach tygodniowych. W przypadku skojarzenia z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi, częstość dawkowania zależy od ustalonego protokołu. Zwykle stosowana dawka: Dorośli Zazwyczaj stosowana dawka dla dorosłych to: 1,4 mg/m2 (maksymalnie 2 mg) raz na tydzień. Należy zachować szczególną ostrożność podczas obliczania i podawania dawki siarczanu winkrystyny, ponieważ przedawkowanie może mieć bardzo poważne następstwa, prowadząc nawet do zgonu.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Dawkowanie
Dawki nie należy zwiększać ponad poziom zapewniający korzyści terapeutyczne. Zasadniczo, indywidualne dawki nie powinny przekraczać 2 mg. Przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego należy zbadać liczbę białych krwinek. Dzieci i młodzież Dzieci mogą tolerować większe dawki: Dla dzieci o masie ciała powyżej 10 kg, zazwyczaj stosowana dawka to 1,5-2,0 mg/m2 raz na tydzień. Dla dzieci o masie ciała 10 kg lub mniej, zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 0,05 mg/kg raz na tydzień. Ważne: U niemowląt dawkę oblicza się na podstawie indywidualnej masy ciała (nie na podstawie powierzchni ciała). Stosunek powierzchni ciała do masy ciała jest niekorzystny u niemowląt, a po chemioterapii ostrej białaczki mogą wystąpić wyraźne neurologiczne i wątrobowe działania niepożądane w porównaniu ze starszymi dziećmi. Pacjenci w podeszłym wieku Zwykle stosowane dawkowanie u osób dorosłych jest również odpowiednie u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub stężeniem bilirubiny bezpośredniej w surowicy powyżej 3 mg/100 ml (51 µmol/l), zaleca się zmniejszenie dawki siarczanu winkrystyny o 50%. Ze względu na metabolizm wątrobowy oraz wydalanie winkrystyny przez drogi żółciowe, zaleca się zmniejszenie dawek u pacjentów z żółtaczką mechaniczną lub innymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z chorobami wątroby powodującymi zmniejszone wydalanie żółci, mogą wystąpić nasilone działania niepożądane produktu leczniczego. W przypadkach ciężkiej neurotoksyczności, ze szczególnym uwzględnieniem niedowładu, nie należy podawać siarczanu winkrystyny. Jeżeli dolegliwości zmniejszą się po odstawieniu siarczanu winkrystyny, można wznowić leczenie, stosując 50% dawki. Sposób podawania Siarczan winkrystyny powinien być podawany wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu cytostatycznymi produktami leczniczymi.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Dawkowanie
Dooponowe podanie winkrystyny powoduje śmiertelną neurotoksyczność. Siarczan winkrystyny może być podawany dożylnie poprzez wlew lub szybkie wstrzyknięcie (bolus) trwające co najmniej 1 minutę w ciągłym wlewie. Uwaga: niezwykle istotne jest, aby igła znajdowała się we właściwej pozycji przed wstrzyknięciem jakiegokolwiek leku. Należy zwrócić szczególną uwagę, aby nie dopuścić do infiltracji tkanek podskórnych. Wynaczynienie podczas dożylnego podawania siarczanu winkrystyny może powodować znaczne podrażnienie (patrz punkt 4.4). Aby uniknąć podrażnienia naczyń, żyłę należy starannie przepłukać po zakończeniu podawania siarczanu winkrystyny.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Siarczan winkrystyny jest przeciwwskazany u pacjentów z: nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi (np. demielinizacyjną odmianą choroby Charcota, Mariego – Tootha); ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; zaparciami lub zagrażającą niedrożnością jelita, szczególnie u dzieci; radioterapią obejmującą wątrobę. Szczególną ostrożność należy zachować również w przypadku stanów wymienionych w punkcie 4.4.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Siarczan winkrystyny powinien być podawany wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu cytostatycznymi produktami leczniczymi. Strzykawki zawierające ten produkt leczniczy powinny być opatrzone napisem: „WINKRYSTYNA PRZEZNACZONA WYŁĄCZNIE DO PODAWANIA DOŻYLNEGO. PODANIE INNĄ DROGĄ MOŻE PROWADZIĆ DO ZGONU.” Przypadkowe podanie dooponowe W przypadku nieumyślnego dooponowego podania, konieczna jest natychmiastowa interwencja neurochirurgiczna, aby zapobiec postępującemu paraliżowi prowadzącemu do zgonu. U bardzo nielicznej grupy pacjentów udało się zapobiec zagrażającemu życiu paraliżowi i zgonowi następującemu wskutek paraliżu, jednakże wystąpiły wyniszczające następstwa neurologiczne, odwracalne w ograniczonym stopniu.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Opierając się na opublikowanych opisach postępowania w przypadkach, w których pacjentom udało się przeżyć, kiedy winkrystyna zostanie nieumyślnie podana drogą dooponową, należy niezwłocznie po wstrzyknięciu, zastosować następujące leczenie: Usunąć w sposób bezpieczny dla pacjenta jak największą możliwą ilość płynu mózgowo-rdzeniowego poprzez dostęp lędźwiowy. Wprowadzić cewnik nadtwardówkowy do przestrzeni podpajęczynówkowej poprzez przestrzeń międzykręgową powyżej początkowego dostępu lędźwiowego i przeprowadzić irygację płynu mózgowo-rdzeniowego roztworem Ringera z dodatkiem mleczanu. Należy postarać się o zamrożone świeże osocze i – jeśli jest dostępne – dodać 25 ml do każdego litra roztworu Ringera z dodatkiem mleczanu. Wprowadzić wewnątrzkomorowy drenaż lub cewnik (zabieg wykonuje neurochirurg) i kontynuować irygację płynu mózgowo-rdzeniowego przy jednoczesnym usuwaniu płynu przez dostęp lędźwiowy podłączony do zamkniętego systemu drenującego.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu należy podawać we wlewie ciągłym z szybkością 150 ml/h lub 75 ml/h, w przypadku dodawania zamrożonego świeżego osocza, zgodnie ze wskazówkami przedstawionymi powyżej. Szybkość wlewu należy dostosować tak, aby utrzymywać stężenie białek w płynie rdzeniowym na poziomie 150 mg/dl. Dodatkowo, stosowano następujące działania, które nie są jednak konieczne: Pacjentom podawano dożylnie kwas folinowy w formie szybkiego wstrzyknięcia (bolus) w dawce 100 mg, a następnie w postaci wlewu z szybkością 25 mg/h przez 24 godziny. Następnie stosowano szybkie wstrzyknięcia w dawce 25 mg co sześć godzin przez okres 1 tygodnia. Ponadto, dożylnie podawano kwas glutaminowy w dawce 10 g przez 24 godziny, a następnie doustnie w dawce 500 mg trzy razy na dobę przez okres jednego miesiąca. Stosowana była także pirydoksyna w dawce 50 mg co 8 godzin w formie wlewu dożylnego trwającego 30 minut. Znaczenie tych substancji w łagodzeniu neurotoksyczności nie zostało wyjaśnione.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Kontakt ze skórą i błonami śluzowymi Należy uważać, aby unikać kontaktu siarczanu winkrystyny z oczami. Kontakt taki może powodować ciężkie podrażnienie lub owrzodzenie rogówki (szczególnie, gdy produkt leczniczy podawany jest pod ciśnieniem). W przypadku, gdy dojdzie do kontaktu z oczami, należy natychmiast przepłukać oczy dużą ilością wody. Jeżeli podrażnienie utrzymuje się, pacjent powinien skonsultować się z lekarzem ogólnym lub okulistą. W razie przypadkowego kontaktu ze skórą, należy przepłukać skórę dużą ilością wody, następnie przemyć łagodnym mydłem i dokładnie spłukać wodą. Wynaczynienie Należy unikać wynaczynienia. W przypadku, gdy dojdzie do wynaczynienia, należy natychmiast wstrzymać wstrzykiwanie produktu leczniczego, a pozostałą dawkę wstrzyknąć do innej żyły. Miejscowe podanie hialuronidazy w dawce 250 j.m./ml (1 ml podskórnie w okolicy zmiany) oraz umiarkowane ogrzewanie miejsca, w którym doszło do wynaczynienia, może pomóc w rozprowadzeniu leku oraz ograniczyć dyskomfort i potencjalne zapalenie tkanki łącznej do minimum.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Na oddziale, na którym podawany jest siarczan winkrystyny, powinien być dostępny szpitalny zestaw na wypadek wynaczynienia leków cytostatycznych. Mielotoksyczność Ponieważ istnieje możliwość wystąpienia leukopenii, lekarz i pacjent powinni zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia zakażenia. W przypadku wystąpienia leukopenii, należy podjąć odpowiednie działania oraz starannie rozważyć termin podania kolejnej dawki siarczanu winkrystyny. Przed podaniem każdej dawki należy wykonać badanie morfologii krwi z rozmazem. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia leukopenii i trombocytopenii, konieczne jest dokładniejsze monitorowanie w przypadku pacjentów, u których wcześniejsze leczenie lub sama choroba doprowadziły do zahamowania czynności szpiku kostnego. Neurotoksyczność Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z istniejącymi zaburzeniami neurologicznymi.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Uważna obserwacja pacjenta jest konieczna w przypadku skojarzonego stosowania winkrystyny i leków o potencjalnie neurotoksycznym działaniu. Neurotoksyczne działanie siarczanu winkrystyny może się sumować z działaniem innych środków neurotoksycznych lub ulec nasileniu wskutek napromieniania rdzenia kręgowego lub chorób neurologicznych. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na neurotoksyczne działanie siarczanu winkrystyny. Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać stężenia winkrystyny we krwi i okres półtrwania winkrystyny w osoczu, oraz nasilać działania niepożądane, ponieważ winkrystyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Winkrystyny nie należy podawać pacjentom poddawanym radioterapii, jeśli pole promieniowania obejmuje wątrobę. Czynność wątroby i nerek, morfologię krwi i funkcje neurologiczne należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia oraz przed każdym cyklem leczenia.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia objawów zahamowania czynności szpiku kostnego następną dawkę należy podać dopiero po dokładnej ocenie obrazu klinicznego. To samo dotyczy wystąpienia objawów neurologicznych, ponieważ w przypadku kontynuacji leczenia mogą rozwinąć się ciężkie neuropatie. U pacjentów poddanych chemioterapii winkrystyną w skojarzeniu z przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi o stwierdzonym działaniu rakotwórczym doszło do powstania wtórnych nowotworów złośliwych. Nie ustalono, jaką rolę w rozwoju tych nowotworów odegrała winkrystyna. Zaleca się stosowanie środków profilaktycznych zapobiegających zaparciom, w tym zmodyfikowanej diety i środków przeczyszczających, a w szczególności laktulozy. Należy zachować ostrożność podczas podawania winkrystyny pacjentom z chorobą niedokrwienną serca. Ostre podwyższenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi może wystąpić w okresie indukcji remisji ostrej białaczki.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym, stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi powinno być często oznaczane w ciągu pierwszych 3–4 tygodni leczenia lub też należy podjąć stosowne działania w celu zapobieżenia wystąpieniu neuropatii wywołanej przez kwas moczowy. Kobiety i mężczyźni wykazujący aktywność seksualną podczas (i do 6 miesięcy po zakończeniu) leczenia powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz również punkt 4.6). Substancje pomocnicze Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytostatycznych. Ze względu na wzrost ryzyka zakrzepów w przypadku nowotworów złośliwych, często stosowane są leki przeciwzakrzepowe. Ze względu na duże zróżnicowanie międzyosobnicze krzepliwości w trakcie chorób oraz możliwość interakcji pomiędzy doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a chemioterapią przeciwnowotworową, jeżeli podjęta zostanie decyzja o podawaniu pacjentowi doustnych antagonistów witaminy K, należy zwiększyć częstotliwość monitorowania INR (ang. International Normalised Ratio – Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany). Inhibitory izoenzymów cytochromu P450 i P-glikoproteiny Alkaloidy barwinka różowego są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 i są substratami P-glikoproteiny. W związku z tym, mogą wystąpić zwiększone stężenia winkrystyny w osoczu, przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów CYP3A4 i P-glikoproteiny, takich jak np.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Interakcje
rytonawir, nelfinawir, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, cyklosporyna, nifedypina czy nefazodon. Jednoczesne podawanie itrakonazolu i winkrystyny wiązano z wcześniejszym wystąpieniem i (lub) nasilonymi działaniami niepożądanymi o charakterze nerwowo-mięśniowym, co było prawdopodobnie wynikiem hamowania metabolizmu winkrystyny. Nifedypina Należy zwrócić uwagę na możliwą interakcję pomiędzy siarczanem winkrystyny a blokerami kanału wapniowego, zwłaszcza nifedypiną. Jednoczesne podawanie siarczanu winkrystyny i nifedypiny może powodować zmniejszenie klirensu osoczowego siarczanu winkrystyny z ryzykiem zwiększenia toksyczności. Fenytoina i fosfenytoina Zgłaszano, że jednoczesne podawanie fenytoiny i przeciwnowotworowych chemioterapeutyków, między innymi winkrystyny, może powodować obniżenie stężenia fenytoiny we krwi i zwiększać działanie prodrgawkowe. Połączenie takie nie jest zalecane. Jeśli nie można go uniknąć, dawkę należy dostosować na podstawie oznaczeń stężenia we krwi.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Interakcje
Inne cytostatyczne produkty lecznicze Możliwe są interakcje farmakodynamiczne z innymi cytostatycznymi produktami leczniczymi: nasilenie działania terapeutycznego oraz toksycznego. Jednoczesne stosowanie winkrystyny i innych produktów leczniczych hamujących czynność szpiku kostnego, takich jak doksorubicyna (szczególnie w skojarzeniu z prednizonem) może nasilić działanie hamujące czynność szpiku kostnego. Asparaginaza/ izoniazyd i inne produkty lecznicze o działaniu neurotoksycznym Gdy winkrystyna jest stosowana w skojarzeniu z L-asparaginazą, winkrystynę należy podać 12-24 godziny przed podaniem L-asparaginazy, ponieważ zmniejszenie klirensu wątrobowego siarczanu winkrystyny może prowadzić do kumulacji hepatotoksyczności. Ze względu na neurotoksyczność siarczanu winkrystyny nie należy podawać jednocześnie innych potencjalnie neurotoksycznych produktów leczniczych, takich jak cyklosporyna i izoniazyd.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Interakcje
Szczepionki/ martwe wirusy Ponieważ normalna czynność układu immunologicznego może ulec zahamowaniu w wyniku leczenia winkrystyną, tworzenie przeciwciał przez organizm w odpowiedzi na szczepionkę może być ograniczone. Odstęp pomiędzy odstawieniem produktów leczniczych powodujących immunosupresję a odzyskaniem zdolności organizmu do normalnej reakcji na szczepionkę zależy od intensywności działania i rodzaju leku immunosupresyjnego, choroby podstawowej oraz innych czynników i wynosi szacunkowo od 3 miesięcy do 1 roku. Szczepionki/ żywe wirusy Ponieważ normalna czynność układu immunologicznego może ulec zahamowaniu w wyniku leczenia winkrystyną, jednoczesne podawanie szczepionki z żywymi wirusami może doprowadzić do nasilenia replikacji i działań niepożądanych szczepionki, a tworzenie przeciwciał przez organizm w odpowiedzi na szczepionkę może być ograniczone.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Interakcje
Tacy pacjenci mogą być szczepieni z zachowaniem najwyższej ostrożności, po wnikliwej ocenie stanu hematologicznego oraz za zgodą lekarza prowadzącego. Odstęp czasu pomiędzy odstawieniem leków powodujących immunosupresję a odzyskaniem zdolności organizmu do normalnej reakcji na szczepionkę zależy od intensywności działania i rodzaju immunosupresyjnego produktu leczniczego, choroby podstawowej oraz innych czynników i wynosi szacunkowo od 3 miesięcy do 1 roku. Chorzy na białaczkę w okresie remisji nie powinni przyjmować szczepionek z żywymi wirusami przez okres co najmniej 3 miesięcy od ostatniej chemioterapii. Digoksyna U pacjentów leczonych chemioterapią wchłanianie digoksyny może ulec zmniejszeniu. W związku z tym, u niektórych pacjentów może wystąpić osłabienie działania terapeutycznego digoksyny. Dlatego też zaleca się ostrożność w przypadku stosowania takiego połączenia oraz, w razie potrzeby, odpowiednie dostosowanie dawki digoksyny.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Interakcje
Mitomycyna C Mogą wystąpić ostre reakcje ze strony płuc. Radioterapia Radioterapia może nasilać obwodową neurotoksyczność winkrystyny. Cyklosporyna i takrolimus Może wystąpić nadmierne działanie immunosupresyjne wraz z ryzykiem wystąpienia limfoproliferacji. Inne W trakcie jednoczesnego podawania winkrystyny i czynników stymulujących powstawanie kolonii granulocytów (G-CSF, GM-CSF) zgłaszano częstsze przypadki wystąpienia atypowych neuropatii z uczuciem kłucia lub pieczenia w dystalnych częściach kończyn. U pacjentów z guzem Wilmsa opisywano przypadki wystąpienia ciężkiej toksyczności wątrobowej podczas jednoczesnego podawania winkrystyny i daktynomycyny. W skojarzeniu z bleomycyną, winkrystyna może powodować zespół Raynauda w sposób zależny od dawki.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania winkrystyny u pacjentek w ciąży są bardzo ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne i inne rodzaje toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach oraz właściwości farmakodynamiczne winkrystyny, nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego w trakcie ciąży, a szczególnie w pierwszym trymestrze. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia winkrystyną, pacjentka powinna zostać poinformowana o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Kobiety i mężczyźni wykazujący aktywność seksualną podczas (i do 6 miesięcy po zakończeniu) leczenia powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz również punkt 4.4). Pacjentki, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia, powinny zostać poinformowane o zagrożeniach dla rozwoju płodu i znajdować się pod ścisłą obserwacją. Winkrystyna może wykazywać działania genotoksyczne.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W związku z tym, należy rozważyć możliwość skorzystania z poradnictwa genetycznego przez pacjentki, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia winkrystyną, a także przez pacjentki, które planują urodzenie dziecka po zakończeniu terapii. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy winkrystyna przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia siarczanem winkrystyny. Płodność Leczenie winkrystyną może spowodować nieodwracalną bezpłodność. Odwracalność działania powodującego bezpłodność uzależniona jest od wieku pacjenta i podanej dawki leku. U mężczyzn leczonych złożoną chemioterapią z wykorzystaniem winkrystyny i prednizonu z cyklofosfamidem lub mechloretaminą i prokarbazyną, często obserwowano azoospermię. U kobiet leczonych chemioterapią z udziałem winkrystyny rzadziej zgłaszano zatrzymanie miesiączkowania. Pacjenci powinni zostać poinformowani o perspektywach dotyczących płodności w przyszłości.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Pacjentom płci męskiej należy zalecić rozważenie przechowywania nasienia.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na działania niepożądane (neurologiczne i żołądkowo-jelitowe), ten produkt leczniczy może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zasadniczo, działania niepożądane są odwracalne i zależne od dawki. Najważniejsze toksyczne działania winkrystyny związane są z ośrodkowym układem nerwowym (OUN). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są neurotoksyczność i łysienie. Najbardziej dotkliwe działania niepożądane mają pochodzenie nerwowo-mięśniowe. Działania niepożądane mogą być wyraźne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z powodu zmniejszonego metabolizmu i opóźnionego wydalania z żółcią. Działania niepożądane wymieniono według częstości, najczęstsze jako pierwsze, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się znaczeniem.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Związane z leczeniem nowotwory wtórne. U pacjentów leczonych winkrystyną w skojarzeniu z innymi cytostatykami o znanym działaniu rakotwórczym, dochodziło do rozwoju wtórnych nowotworów złośliwych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Przemijająca trombocytoza. Niezbyt często: Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, anemia, leukopenia i trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego Często: Nagłe wystąpienie duszności i skurczu oskrzeli, które mogą mieć przebieg ciężki i zagrażający życiu. Objawy te były obserwowane po podaniu alkaloidów barwinka (takich jak winkrystyna), szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania mitomycyny. Reakcja może wystąpić w ciągu kilku minut lub godzin po podaniu alkaloidu barwinka lub do dwóch tygodni po podaniu dawki mitomycyny.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Rzadko: Reakcje alergiczne, takie jak anafilaksja, wysypka i obrzęk, potencjalnie związane z leczeniem winkrystyną, były obserwowane u pacjentów leczonych chemioterapią wielolekową z udziałem winkrystyny. Zaburzenia układu nerwowego Toksyczność neurologiczna jest najbardziej poważnym działaniem niepożądanym winkrystyny. Neurotoksyczność zależy od dawki i wieku pacjenta. W wyniku neurotoksycznego działania, mogą wystąpić również zaparcia i niedrożność jelit (patrz „Zaburzenia żołądka i jelit”). Często: Najczęściej występującym neurotoksycznym działaniem niepożądanym jest neuropatia obwodowa (postać mieszana ruchowo-czuciowa), która występuje u prawie wszystkich pacjentów. Często, nerwowo-mięśniowe działania niepożądane pojawiają się w określonej kolejności. Na początku występują tylko zaburzenia czuciowe i parestezja. W dalszym toku leczenia występują nerwobóle (między innymi żuchwy i jąder), a następnie zaburzenia motoryczne.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Działania niepożądane
U pacjentów kontynuujących leczenie opisywano zniesienie odruchów głębokich, zespół opadającej stopy, słabość mięśni, ataksję i porażenia. Winkrystyna może wpłynąć na nerwy czaszkowe, prowadząc do niedowładu i (lub) porażenia poszczególnych mięśni kontrolowanych przez nerwy czaszkowe, bez jednoczesnego osłabienia innych mięśni. Niezbyt często: U kilku pacjentów otrzymujących siarczan winkrystyny wystąpiły drgawki, często w połączeniu z nadciśnieniem. U dzieci donoszono o kilku przypadkach drgawek, po których wystąpiła śpiączka. Winkrystyna wywołuje również toksyczność autonomicznego oraz ośrodkowego układu nerwowego, choć rzadziej niż neuropatię obwodową. Działania na OUN obejmują np. zaburzenia świadomości oraz zmiany psychiczne, takie jak depresja, pobudzenie, bezsenność, splątanie, psychozy i halucynacje. Częstość nieznana: Leukoencefalopatia. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Głuchota. Zaburzenia serca Niezbyt często: Choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Choroby naczyń wieńcowych i zawał mięśnia sercowego występowały u pacjentów leczonych chemioterapią z udziałem winkrystyny, którzy wcześniej poddawani byli radioterapii śródpiersiowej. Rzadko: Nadciśnienie tętnicze i niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Ciężki skurcz oskrzeli i duszność zgłaszano po leczeniu alkaloidami barwinka, w niektórych przypadkach w skojarzeniu z mitomycyną C. Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, wymioty, zaparcia i ból brzucha. Zaparcia mogą wystąpić w wyniku obstrukcji w górnym odcinku jelit, podczas gdy odbytnica jest pusta. Mogą wystąpić bóle brzucha o charakterze kolkowym. Niezbyt często: Osłabienie apetytu, utrata masy ciała, anoreksja, biegunka, niedrożność porażenna jelit. Niedrożność porażenna jelit może wystąpić szczególnie u małych dzieci. Rzadko: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, martwica i (lub) perforacja jelit. Bardzo rzadko: Zapalenie trzustki.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: Choroba zarostowa żył wątrobowych, szczególnie u dzieci. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Łysienie (odwracalne po odstawieniu winkrystyny). Zaburzenia nerek i dróg moczowych U pacjentów w podeszłym wieku przyjmowanie leków powodujących zatrzymanie moczu należy przerwać w krótkim okresie po rozpoczęciu podawania winkrystyny. Niezbyt często: Poliuria, dyzuria, zatrzymanie moczu w wyniku atonii pęcherza moczowego, hiperurykemia, nefropatia moczanowa. Rzadko: Zespół SIADH (ang. syndrome of inappropriate excretion of antidiuretic hormone, zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego). Zespół ten może być związany z neurotoksycznością produktu leczniczego, prawdopodobnie wskutek bezpośredniego działania na podwzgórze. U takich pacjentów występuje hiponatremia, w połączeniu z wydalaniem sodu z moczem, bez oznak zaburzeń ze strony nerek lub nadnerczy, niedociśnienia, odwodnienia, azotemii czy obrzęku.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Hiponatremię i utratę sodu poprzez nerki można skorygować poprzez ograniczenie płynów. Bardzo rzadko: Nietrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nieodwracalna bezpłodność po chemioterapii z udziałem winkrystyny występuje częściej u mężczyzn, niż u kobiet. Często: Azoospermię obserwowano u mężczyzn leczonych złożoną chemioterapią z udziałem winkrystyny i prednizonu z cyklofosfamidem lub mechloretaminą i prokarbazyną. Niezbyt często: Brak menstruacji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Niezbyt często: Gorączka, zapalenie żył, ból, zapalenie tkanki łącznej i martwica. Objawy te mogą wystąpić po podrażnieniu ściany naczynia lub wynaczynieniu w trakcie podawania produktu leczniczego. Rzadko: Ból głowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie winkrystyny prowadzi do wystąpienia opisanych powyżej działań niepożądanych w nasilonym stopniu. U dzieci w wieku poniżej 13 lat, podanie dawki dziesięciokrotnie większej od zalecanej doprowadziło do zgonu. W tej grupie pacjentów, ciężkie objawy mogą wystąpić po dawkach wynoszących od 3 do 4 mg/m2. U dorosłych pacjentów, ciężkich objawów należy spodziewać się po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 3 mg/m2 lub większej. Główne objawy kliniczne przedawkowania to ból brzucha, objawy neurotoksyczne takie jak arefleksja, zaburzenia czucia i motoryki, senność, trombocytopenia, leukopenia i porażenna niedrożność jelit. Środki zaradcze Nie jest znane antidotum dla siarczanu winkrystyny. Leczenie ma charakter objawowy i podtrzymujący. Po przedawkowaniu, konieczne jest uważne monitorowanie pacjenta. Należy rozważyć zastosowanie następujących środków: Uważne monitorowanie stężenia elektrolitów w surowicy oraz bilansu płynów.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Przedawkowanie
W przypadku wystąpienia objawów nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ADH), należy ograniczyć podaż płynów. Podawanie środka przeciwdrgawkowego przez co najmniej tydzień po przedawkowaniu. Stosowanie wlewów doodbytniczych w celu zapobieżenia niedrożności jelit. Monitorowanie układu krążenia. Monitorowanie obrazu krwi oraz podjęcie stosownych działań w przypadku zaobserwowania zahamowania czynności szpiku kostnego. Można zastosować folinian. Proponowany schemat dawkowania to 100 mg dożylnie co 3 godziny przez 24 godziny, a następnie co 6 godzin przez co najmniej 48 godzin. Ze względu na bardzo niewielką ilość produktu leczniczego podlegającą dializie, zastosowanie hemodializy w przypadku przedawkowania prawdopodobnie nie jest skuteczne.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakokinetyczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwnowotworowy, alkaloid barwinka różowego, kod ATC: L01C A02 Siarczan winkrystyny jest solą winkrystyny, alkaloidu wyizolowanego z barwinka różowego (Vinca rosea Linn). Alkaloidy barwinka to klasyczne „trucizny wrzeciona”, które wiążąc się z białkiem tworzącym mikrotubule – tubuliną, powodują zatrzymanie mitozy w stadium metafazy, poprzez zapobieganie polimeryzacji tubuliny oraz następującego po niej powstawania mikrotubul, jak również poprzez pobudzanie depolimeryzacji istniejących mikrotubul. Wpływ alkaloidów barwinka na ten proces ma charakter wielokierunkowy: poprzez wiązanie tubuliny w specyficznym miejscu, tworząc kompleks tubulinowo-alkaloidowy; poprzez wiązanie tubuliny w mikrotubulach w miejscu o wysokim powinowactwie i hamowanie dalszego wbudowywania tubuliny do istniejących mikrotubul; poprzez wiązanie z miejscem o niskim powinowactwie na ścianie mikrotubul, co powoduje oddzielanie protofilamentu.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Winkrystyna może wpływać również na inne systemy komórkowe, takie jak synteza RNA i DNA, cykliczny AMP, biosynteza lipidów i kalmodulino-zależna Ca2+ ATPaza.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po wstrzyknięciu dożylnym, winkrystyna jest szybko usuwana z surowicy. W ciągu 15-30 minut, ponad 90% produktu leczniczego jest dystrybuowane z surowicy do tkanek i innych składników krwi. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 8,4 ± 3,2 l/kg. Dwadzieścia minut po podaniu dożylnym, ponad 50% winkrystyny wiąże się ze składnikami krwi, szczególnie z płytkami, które zawierają duże stężenia tubuliny. Lek przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego po szybkim wstrzyknięciu w bardzo niewielkim stopniu. Jednakże, pomimo niskiego przenikania, winkrystyna może wywoływać działania niepożądane na ośrodkowy układ nerwowy. Metabolizm Winkrystyna jest prawdopodobnie metabolizowana w dużym stopniu w wątrobie przez enzymy mikrosomalne cytochromu P450, w tym CYP3A. Eliminacja Analiza osocza wskazuje, że schemat usuwania winkrystyny z osocza po szybkim wstrzyknięciu dożylnym można opisać najlepiej w oparciu o model trójfazowy.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania w fazie początkowej, środkowej i końcowej wynosi odpowiednio 5 minut, 2,3 godziny i 85 godzin (zakres od 19 do 155 godzin). Klirens osoczowy jest powolny, w związku z tym pomiędzy poszczególnymi okresami leczenia niezbędny jest odstęp co najmniej 1 tygodnia, aby uniknąć skumulowanej toksyczności. Największą rolę w wydalaniu odgrywa wątroba. Około 80% wstrzykniętej dawki wydalane jest z kałem, a 10% do 20% z moczem. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, metabolizm, a w konsekwencji również wydalanie winkrystyny są prawdopodobnie zmniejszone, co powoduje zwiększone ryzyko wystąpienia toksyczności. W razie potrzeby należy odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego (patrz punkty 4.2. i 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci obserwuje się większe zróżnicowanie między- i wewnątrzosobnicze parametrów farmakokinetycznych, takich jak klirens, objętość dystrybucji i okres półtrwania w fazie eliminacji.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens osoczowy u dzieci jest zasadniczo większy niż u dorosłych i u niemowląt, ale nie ma pewności, czy klirens winkrystyny maleje z wiekiem w okresie dzieciństwa.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach przedklinicznych wykazano teratogenne działanie winkrystyny. Ponadto, w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję na zwierzętach, zaobserwowano działania niepożądane na płodność oraz toksyczność dla płodu. W badaniach toksyczności przewlekłej, odnotowano działania niepożądane, z uwzględnieniem neurotoksyczności, zahamowania spermatogenezy, zahamowania czynności szpiku kostnego oraz toksycznych działań na układ pokarmowy. W testach genotoksyczności wykazano, że winkrystyna może potencjalnie powodować odchylenia chromosomowe, aneuploidię i poliploidię. Brak innych istotnych danych przedklinicznych.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas siarkowy (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Fiolka przed otwarciem: 24 miesiące Po rozcieńczeniu: Chemiczna i fizyczna stabilność roztworu gotowego do użycia, przygotowanego do wstrzyknięcia lub wlewu, została wykazana w okresie 48 godzin w temperaturze od 2 do 8°C lub w okresie 24 godzin, w temperaturze od 15 do 25°C, przy rozcieńczeniu w zakresie stężeń od 0,01 mg/ml do 0,1 mg/ml w 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu do infuzji lub w 50 mg/ml (5%) roztworu glukozy do infuzji. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór powinien zostać wykorzystany niezwłocznie.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast wykorzystany, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania roztworu gotowego do użycia ponosi użytkownik. Czas ten nie powinien zasadniczo przekroczyć 24 godzin w temperaturze od 2 do 8°C, o ile rozcieńczenie nie zostało przeprowadzone w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C – 8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwne fiolki ze szkła typu I z gumy bromobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i polipropylenowym zamknięciem typu „snap-cap”, zawierające 1 ml, 2 ml lub 5 ml roztworu, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Jedna fiolka zawierająca 1 ml roztworu. Jedna fiolka zawierająca 2 ml roztworu. Jedna fiolka zawierająca 5 ml roztworu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Sprawdzenie przed użyciem Do użytku nadaje się wyłącznie klarowny roztór bez widocznych cząstek. Produktu leczniczego nie należy używać w przypadku uszkodzenia opakowania. Przygotowywanie produktu leczniczego do stosowania i usuwanie pozostałości Roztwory leków cytotoksycznych przeznaczone do wstrzykiwania powinny być przygotowywane przez specjalnie przeszkolony personel, zaznajomiony ze stosowanymi lekami, w warunkach gwarantujących ochronę środowiska naturalnego, a w szczególności bezpieczeństwo pracowników mających kontakt z produktem leczniczym. Pracownice w ciąży nie powinny zajmować się przygotowywaniem winkrystyny. Należy unikać wszelkiego kontaktu z płynem. Roztwory powinny być przygotowywane w wydzielonym obszarze, w którym zakazane jest palenie tytoniu, picie i jedzenie. Przy przygotowywaniu produktu leczniczego, należy stosować techniki ściśle aseptyczne.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Niezbędne są zabezpieczenia w postaci rękawic, maseczki na twarz, okularów ochronnych i odzieży ochronnej. Zaleca się stosowanie nawiewu laminarnego (LAF) z pionowym kierunkiem przepływu. Produkt leczniczy należy podawać w rękawicach ochronnych. Podejmując decyzję o sposobie zagospodarowania odpadów, należy mieć na uwadze charakter produktu leczniczego. W przypadku, gdy dojdzie do kontaktu roztworu ze skórą, błonami śluzowymi lub oczami, należy natychmiast przepłukać narażone miejsce dużą ilością wody. Należy unikać wynaczynienia. W przypadku, gdy dojdzie do wynaczynienia, należy natychmiast wstrzymać wstrzykiwanie produktu leczniczego, a pozostałą dawkę wstrzyknąć do innej żyły. Miejscowe podanie hialuronidazy w dawce 250 j.m./ml (1 ml podskórnie w okolicy zmiany) oraz umiarkowane ogrzewanie miejsca, w którym doszło do wynaczynienia, może pomóc w rozprowadzeniu leku oraz ograniczyć dyskomfort i potencjalne zapalenie tkanki łącznej do minimum.
CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
W oddziale, w którym podawany jest siarczan winkrystyny, powinien być dostępny szpitalny zestaw na wypadek wynaczynienia leków cytostatycznych. Należy zachować ostrożność przy obchodzeniu się z wydalinami i wymiocinami. Pęknięte opakowania należy usuwać z zachowaniem takich samych środków ostrożności i traktować je jako skażone odpady. Skażone odpady należy usuwać poprzez spalanie w odpornych, odpowiednio oznakowanych pojemnikach. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NAVELBINE, 10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fiolka 1 ml zawiera 10 mg winorelbiny w postaci winianu winorelbiny (13,85 mg). Fiolka 5 ml zawiera 50 mg winorelbiny w postaci winianu winorelbiny (69,25 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Koncentrat może być bezbarwny lub bladożółty, pH od 3,3 do 3,8.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Winorelbina jest wskazana u dorosłych pacjentów w leczeniu: zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca jako monoterapia lub w skojarzeniu z inną chemioterapi? jako leczenie uzupełniające niedrobnokomórkowego raka płuca w skojarzeniu z chemioterapią bazującą na platynie zaawansowanego raka piersi jako monoterapia lub w skojarzeniu z innymi czynnikami.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego po sporządzeniu odpowiedniego rozcieńczenia. Podanie dordzeniowe jest przeciwwskazane. Instrukcje dotyczące przygotowania leku do stosowania patrz punkt 6.6. Koncentrat Navelbine należy rozcieńczyć w 20-50 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań i podawać we wlewie przez 6 do 10 minut. Po wlewie powinno nastąpić podanie przynajmniej 250 ml izotonicznego roztworu w celu przepłukania żyły. Niedrobnokomórkowy rak płuca oraz zaawansowany rak piersi: W monoterapii: zwykle dawka wynosi 25 do 30 mg/m2, powtarzana co tydzień. W terapii wielolekowej utrzymuje się zwykle stosowaną dawkę (25 do 30 mg/m2), zaś zmniejsza częstość podawania produktu, np. dzień 1. i 5. co 3 tygodnie lub dzień 1. i 8. co 3 tygodnie, zgodnie ze schematem leczenia.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku: Doświadczenie kliniczne nie wykazało istotnych różnic w przypadku stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku, lecz nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych osób. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na winorelbinę lub inne alkaloidy Vinca, albo na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Liczba neutrofilów < 1500 /mm3 lub ciężkie, trwające lub ostatnio przebyte zakażenie (w ciągu 2 tygodni). Liczba płytek krwi <100 000 /mm3. Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia: Produkt leczniczy Navelbine może być jedynie podawany pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w chemioterapii. W związku z tym, że hamowanie czynności układu krwiotwórczego stanowi główne ryzyko związane z zastosowaniem produktu Navelbine, musi być przeprowadzona ścisła kontrola morfologii krwi (oznaczenie stężenia hemoglobiny i liczby leukocytów, neutrofili i płytek krwi w dniu każdego nowego podania). Działaniem niepożądanym ograniczającym wielkość dawki jest głównie neutropenia. To działanie nie kumuluje się osiągając nadir między 7. i 14. dniem po podaniu i szybko przemija w ciągu 5 do 7 dni. W przypadku stwierdzenia liczby neutrofili krwi <1 500/mm3 i (lub) liczby płytek krwi <100 000/ należy odroczyć podanie leku do wystąpienia normalizacji. Jeżeli pacjent ma objawy infekcji, w celu jej potwierdzenia lub wykluczenia należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Środki ostrożności dotyczące stosowania: Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy przepisuje się ten produkt chorym z niedokrwienną chorobą serca (patrz punkt 4.8). Farmakokinetyka produktu Navelbine nie jest zmieniona u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W celu dostosowania dawki dla tej grupy pacjentów (patrz punkt 4.2). Jako że wydalanie przez nerki jest nieznaczne, redukowanie dawki produktu Navelbine u chorych z niewydolnością nerek nie jest uzasadnione – (patrz punkt 4.2). Produkt Navelbine nie powinien być stosowany jednocześnie z radioterapią, jeżeli wątroba znajduje się w polu napromieniania.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Ten produkt leczniczy jest w szczególności przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania ze szczepionką przeciwko żółtej febrze oraz nie zalecany z innymi szczepionkami zawierającymi osłabione żywe drobnoustroje. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania Navelbine i leków będących silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie Navelbine z fenytoiną (jak w przypadku wszystkich cytostatyków) i z itrakonazolem (jak w przypadku wszystkich alkaloidów Vinca) nie jest zalecane. Należy unikać przypadkowego dostania się leku do oka, ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia silnego podrażnienia, a nawet owrzodzenia rogówki w przypadku kontaktu z produktem. W razie dostania się leku do oka, należy je natychmiast obficie przemyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
Zgłaszano toksyczność płucną, w tym ciężki ostry skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) występujący po podaniu produktu Navelbine w dożylnej postaci farmaceutycznej. Średni czas do wystąpienia ARDS po podaniu winorelbiny wynosił tydzień (zakres od 3 do 8 dni). Wlew należy natychmiast przerwać u pacjentów, u których wystąpiła niewyjaśniona duszność lub u których występują oznaki toksyczności płucnej. U populacji osób zamieszkujących Japonię zgłaszano śródmiąższową chorobę płuc. Ta populacja powinna być poddana szczególnej obserwacji. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy, w przypadku chorób nowotworowych częste jest stosowanie leczenia przeciwzakrzepowego.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
Duża zmienność międzyosobnicza dotycząca czynności układu krzepnięcia podczas chorób i możliwość występowania interakcji między doustnymi produktami przeciwzakrzepowymi i chemioterapią przeciwnowotworową wymaga, w przypadku podjęcia decyzji o zastosowaniu doustnych produktów przeciwzakrzepowych, zwiększenia częstości wykonywania oznaczeń wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio). Jednoczesne użycie jest przeciwwskazane: Szczepionka przeciwko żółtej febrze, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia śmiertelnej, ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej (patrz punkt 4.3). Jednoczesne użycie nie jest zalecane: Szczepionki zawierające osłabione żywe drobnoustroje (za wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze) nie jest zalecane, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby ogólnoustrojowej z możliwością zgonu pacjenta. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów z istniejącą immunosupresją z powodu choroby podstawowej.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
Jeśli istnieje, należy stosować, szczepionkę inaktywowaną (Poliomyelitis – patrz punkt 4.4). Fenytoina: występuje ryzyko nasilenia drgawek z powodu zmniejszenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego fenytoiny czy ryzyko zwiększenia toksyczności lub zmniejszenia skuteczności winorelbiny z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę. Jednoczesne użycie, które powinno być starannie rozważone: Cyklosporyna, takrolimus: należy wziąć pod uwagę możliwość nasilonej immunosupresji z ryzykiem rozrostu limfatycznego. Interakcje swoiste dla alkaloidów Vinca Jednoczesne użycie nie jest wskazane: Itrakonazol: zwiększa neurotoksyczność alkaloidów Vinca, co jest spowodowane obniżeniem ich metabolizmu wątrobowego. Jednoczesne użycie, które musi być wzięte pod uwagę: Mitomycyna C: zwiększone ryzyko skurczu oskrzeli a także duszności, w rzadkich przypadkach obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
Alkaloidy Vinca znane są jako substraty dla glikoprotein P i w związku z brakiem odpowiednich badań należy podjąć środki ostrożności stosując produkt Navelbine z silnymi modulatorami transportu błonowego. Interakcje swoiste dla winorelbiny: Połączenie Navelbine z innymi produktami leczniczymi o znanej toksyczności w stosunku do szpiku kostnego może prowadzić do zaostrzenia działań niepożądanych będących wynikiem mielosupresji. W związku z faktem, że metabolizm Navelbine głównie przebiega z udziałem CYP 3A4, silne inhibitory tego izoenzymu (jak np. ketokonazol, itrakonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi a połączenie z silnymi induktorami tego izoenzymu (jak np. ryfampicyna, fenytoina) może powodować zmniejszenie stężenia winorelbiny we krwi. Nie ma wzajemnej farmakokinetycznej interakcji winorelbiny z cisplatyną podczas kilkunastu cykli leczenia.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Interakcje
Jednakże częstość występowania granulocytopenii towarzyszącej podaniu Navelbine razem z cisplatyną jest wyższa niż w wypadku Navelbine zastosowanej w monoterapii. Sugerowano zwiększoną częstość występowania neutropenii stopnia 3/4 w przypadku dożylnego podawania jednocześnie winorelbiny i lapatynibu, podczas jednego badania klinicznego fazy I. W badaniu tym, zalecana dawka dożylnej formy winorelbiny, w schemacie 3-tygodniowym, w dniu 1 i dniu 8 wynosiła 22,5 mg/m2 w połączeniu z dzienną dawką 1000 mg lapatynibu. Takie jednoczesne podanie powinno być stosowane z dużą ostrożnością.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania winorelbiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny i teratogenny wpływ na płód (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i działanie farmakologiczne produktu leczniczego uważa się, że istnieje ryzyko uszkodzenia płodów i zarodków. W związku z tym produktu Navelbine nie powinno się stosować w czasie ciąży, chyba że indywidualne spodziewane korzyści jasno przeważają potencjalne ryzyko. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia, pacjentkę należy poinformować o istniejącym ryzyku dla nienarodzonego dziecka i poddać uważnej obserwacji. Należy rozważyć możliwość udzielenia porady genetycznej. Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn W związku z potencjalną genotoksycznością winorelbiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia winorelbiną i przez siedem miesięcy po zakończeniu leczenia.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia winorelbiną i przez cztery miesiące po jego zakończeniu. Ze względu na genotoksyczność winorelbiny, pacjentów, którzy planują ojcostwo po zakończeniu leczenia, należy skierować do specjalisty w zakresie genetyki. Laktacja Nie wiadomo, czy produkt Navelbine przenika do mleka kobiecego. Przenikanie produktu Navelbine do mleka nie było badane na zwierzętach. Nie można wykluczyć ryzyka i dlatego należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem leczenia produktem Navelbine (patrz punkt 4.3). Płodność Mężczyźni leczeni produktem Navelbine nie powinni planować poczęcia dziecka w trakcie stosowania tego produktu leczniczego ani w ciągu 4 miesięcy po zakończeniu terapii. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o ewentualnej możliwości konserwacji nasienia z powodu możliwej nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia winorelbiną.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Opierając się na właściwościach farmakodynamicznych winorelbiny uważa się, że nie wpływa ona na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych winorelbiną, biorąc pod uwagę niektóre działania niepożądane tego produktu.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane uszeregowano według grup układów narządów zgodnie z konwencją MedDRA oraz ze względu na częstość występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do<1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Najczęściej występujące działania niepożądane to: zahamowanie czynności szpiku kostnego (z objawami neutropenii), niedokrwistość, zaburzenia neurologiczne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (z objawami nudności, wymiotów, zapaleń jamy ustnej i zaparć), przemijające zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych, łysienie, miejscowe zapalenia żył. Dodatkowe działania niepożądane zebrane poprzez zgłoszenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i z badań klinicznych zostały dodane zgodnie z klasyfikacją MedDRA z nieznaną częstością.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Szczegółowe informacje o działaniach niepożądanych Działania niepożądane zostały opisane według klasyfikacji WHO (stopień 1=G1; stopień 2=G2; stopień 3=G3; stopień 4=G4; stopień 1-4=G1-4; stopień 1-2=G1-2; stopień 3-4=G3-4). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: bakteryjne, wirusowe i grzybicze infekcje w różnej lokalizacji (układ oddechowy, wydalniczy, przewód pokarmowy) zwykle o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, poddające się zwykle leczeniu; Niezbyt często: posocznice o ciężkim przebiegu czasami wraz z niewydolnością narządową i inne posocznice; Bardzo rzadko: posocznica o skomplikowanym przebiegu czasami ze skutkiem śmiertelnym; Częstość nieznana: posocznica z objawami neutropenii; zakażenie w przebiegu neutropenii G3-4. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego z objawami głównie neutropenii (G3: 24,3%, G4: 27,8%).
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
To działanie nie kumuluje się i przemija w ciągu 5 do 7 dni, niedokrwistość (G3-4: 7,4%); Często: małopłytkowość (G3-4: 2,5%), lecz rzadko o ciężkim przebiegu; Częstość nieznana: gorączka neutropeniczna; pancytopenia; leukopenia G1-4. Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: systemowe reakcje alergiczne jak anafilaksja, wstrząs anafilaktyczny lub reakcje typu rzekomoanafilaktycznego. Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana: niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego (Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: ciężka hiponatremia. Częstość nieznana: anoreksja. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: zaburzenia neurologiczne (G3-4: 2,7%) ze zniesieniem głębokich odruchów; istnieją zgłoszenia o osłabieniu kończyn dolnych po długotrwałej chemioterapii. Częstość nieznana: parestezje o ciężkim przebiegu z objawami czuciowymi i motorycznymi występują rzadko.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Te działania niepożądane są zazwyczaj przemijające. Częstość nieznana: ból głowy; zawroty głowy; ataksja; zespół tylnej odwracalnej encefalopatii. Zaburzenia serca Rzadko: choroba niedokrwienna serca (dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, czasem prowadzący do śmierci). Bardzo rzadko: tachykardia, kołatanie serca i zaburzenia rytmu. Częstość nieznana: niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: nadciśnienie, niedociśnienie, zaczerwienienie i marznięcie kończyn. Rzadko: ostre niedociśnienie, zapaść. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność i skurcz oskrzeli po podaniu, zgłaszane zarówno w przypadku produktu Navelbine jak i innych leków z grupy alkaloidów Vinca. Rzadko: zgłaszano występowanie śródmiąższowej choroby płuc, czasem prowadzącej do śmierci. Częstość nieznana: kaszel G1-2; zespół ostrej niewydolności oddechowej, czasami prowadzący do zgonu; zatorowość płucna.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: zapalenie jamy ustnej (G1-4: 15% w monoterapii); nudności i wymioty (G1-2: 30,4% i G3-4: 2,2%). Zastosowanie leków przeciwwymiotnych zmniejsza zwykle nasilenie tych objawów; zaparcia (G3-4: 2,7%), które rzadko rozwijają się w porażenną niedrożność jelita w monoterapii (G3-4: 4,1%) i w leczeniu skojarzonym z innymi chemioterapeutykami; Często: biegunka o zwykle małym lub umiarkowanym nasileniu; Rzadko: porażenna niedrożność jelit, leczenie może być wznowione po odzyskaniu przez jelita normalnej motoryki; były również doniesienia o przypadkach zapalenia trzustki. Częstość nieznana: krwawienie z przewodu pokarmowego; ciężka biegunka; ból brzucha. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: przemijające zwiększenie wartości wyników testów wątrobowych (G 1-2), bez objawów klinicznych (AspAT w 27,6% i A1AT w 29,3%). Częstość nieznana: zaburzenia czynności wątroby.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: łysienie, zwykle o niewielkim nasileniu (G3-4: 4,1% w monoterapii). Rzadko: uogólnione reakcje skórne. Częstość nieznana: zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej; przebarwienia skóry (serpentynowa hiperpigmentacja nadżylna). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle stawowe, w tym bóle szczęk, bóle mięśniowe. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: w miejscu podania obserwowano następujące objawy: rumień, piekący ból, odbarwienie żył i miejscowe zapalenia żył (G 3-4: 3,7% w monoterapii). Często: osłabienie, zmęczenie, gorączka, różnie zlokalizowane bóle obejmujące bóle klatki piersiowej i bóle w obrębie guza. Rzadko: miejscowa martwica. Częstość występowania tych objawów niepożądanych zmniejsza prawidłowe umieszczenie igły lub cewnika w żyle oraz podawanie leku w szybkim wlewie (bolus) z następowym płukaniem żyły. Częstość nieznana: dreszcze G1-2.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Badania Częstość nieznana: utrata masy ciała; W przypadku produktu leczniczego Navelbine w postaci doustnej zgłaszano następujące dodatkowe działania niepożądane: zaburzenia neuromotoryczne, zaburzenia smaku, zaburzenia widzenia, bezsenność, zaburzenia połykania, zapalenie przełyku, zwiększenie masy ciała, bolesne oddawanie moczu, inne objawy ze strony układu moczowo-płciowego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie tym lekiem może manifestować się hipoplazją szpiku, czasami z towarzyszącą infekcją, gorączką i porażenną niedrożnością jelit. Postępowanie ratunkowe W takim przypadku lekarz powinien podjąć odpowiednie leczenie podtrzymujące w stopniu, jaki uzna za właściwe, z transfuzją krwi i zastosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania. Antidotum Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania produktu Navelbine.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, alkaloidy Vinca i analogiczne. Kod ATC L01CA04. Winorelbina jest cytostatycznym środkiem przeciwnowotworowym należącym do grupy pochodnych alkaloidów barwinka. W odróżnieniu od innych alkaloidów Vinca, katarantynowy fragment cząsteczki został zmodyfikowany strukturalnie. Punktem działania na poziomie molekularnym jest układ tubulina/mikrotubule. Winorelbina hamuje polimeryzację tubuliny. Działa głównie na mikrotubule mitotyczne, a na mikrotubule aksonalne działa wyłącznie w dużych stężeniach. Jej zdolność skręcania mikrotubuli jest mniejsza aniżeli winkrystyny. Produkt Navelbine zatrzymuje mitozę w fazie G2-M i powoduje śmierć komórki w interfazie lub w trakcie następnej mitozy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności produktu Navelbine u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki dwóch jednoramiennych badań II fazy, w których stosowano winorelbinę dożylnie u 33 i 46 pacjentów w wieku dziecięcym z nawracającymi guzami litymi, włączając mięśniakomięsak prążkowany, inne mięsaki tkanki miękkiej, mięsak Ewinga, tłuszczakomięsak, maziówczak, włókniakomięsak, nowotwór złośliwy centralnego układu nerwowego, kostniakomięsak, nerwiak niedojrzały, w dawkach od 30 do 33,75 mg/m2 D1 i D8 co 3 tygodnie lub raz na tydzień przez 6 kolejnych tygodni co 8 tygodni, wykazały nieznaczącą aktywność kliniczną. Toksyczność jest podobna do występującej u osób dorosłych (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Wartość stałej objętości dystrybucji była duża i osiągała 21,2 l/kg (zakres: 7,5-39,7 l/kg), i wykazywała rozległą dystrybucję tkankową. Stopień wiązania z białkami osocza jest słaby (13,5%). Jednakże winorelbina wiąże się silnie z komórkami krwi, a zwłaszcza z płytkami (78%). Znaczący wychwyt winorelbiny w płucach potwierdzony przez chirurgiczne biopsje wykazał średni stosunek stężeń tkanka/osocze na poziomie większym niż 300. Nie wykryto winorelbiny w ośrodkowym układzie nerwowym. Metabolizm Wszystkie metabolity winorelbiny są tworzone przez CYP3A4, izoformę cytochromu P450 oprócz 4-0-deacetylowinorelbiny, która jest tworzona przy pomocy karboksyloesteraz i jest jedynym oraz głównym metabolitem we krwi. Nie zaobserwowano żadnych wiązań (sprzężeń) glukuronidowych i sulfonowych. Eliminacja Końcowy okres półtrwania oszacowano na około 40 godzin.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens krwi jest wysoki, zbliżając się do wartości osiąganych przez krew przepływającą przez wątrobę i osiąga 0,72 l/godz./kg (zakres: 0,32-1,26 l/godz./kg). Wydalanie przez nerki jest małe (< 20% podanej dożylnie dawki) i składa się z kilku związków. Wydalanie w żółci jest dominującą drogą dla obydwu metabolitów i niezmienionej winorelbiny, która pozostaje głównym związkiem wydalonym. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby Wpływ niewydolności nerkowej na metabolizm winorelbiny nie został oszacowany. Jakkolwiek redukcja dawki w obecności niewydolności nerek nie jest wskazana, co można wytłumaczyć małym udziałem nerek w jej wydaleniu. Pierwsze badanie dotyczące wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę winorelbiny obejmowało pacjentów z niewydolnością wątroby spowodowaną przerzutami związanymi z rakiem piersi. Badanie to wykazało, że klirens winorelbiny uległ zmianie tylko wtedy, gdy 75% wątroby było objęte przerzutami.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku Badanie produktu Navelbine u pacjentów w podeszłym wieku (> 70) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazało, że wiek pacjentów nie miał wpływu na farmakokinetykę winorelbiny. Jednakże z racji tego, że starsi pacjenci są osłabieni należy zachować ostrożność podczas stosowania większych dawek (patrz punkt 4.2). Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Udokumentowano, że istnieje ścisła zależność pomiędzy ekspozycją winorelbiny we krwi a zmniejszeniem liczby leukocytów lub granulocytów (PMN).
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Winorelbina wywołuje uszkodzenia chromosomów, lecz nie ma działania mutagennego, co wykazano w teście Amesa. Przyjmuje się, że w przypadku Navelbine istnieje możliwość działania mutagennego u człowieka (aneuploidalność, poliploidalność). W badaniach na zwierzętach dotyczących toksycznego pływu na rozród wykazano, że winorelbina ma działanie letalne na embrion i płód, i jest teratogenna. W badaniach na psach otrzymujących maksymalnie tolerowane dawki nie wykazano wpływu hemodynamicznego; zaobserwowano tylko podobnie jak w badaniach innych alkaloidów Vinca kilka mniejszych nieznaczących zaburzeń związanych z repolaryzacją. W trakcie prowadzenia badań na naczelnych otrzymujących powtarzane przez 39 tygodni dożylne wlewy winorelbiny, nie stwierdzono toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie należy rozcieńczać roztworu produktu Navelbine roztworami zasadowymi (ryzyko wytrącenia). Produktu Navelbine stosowanego w schematach terapii wielolekowej nie należy mieszać z innymi lekami poza tymi wymienionymi w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata. Wykazano, że po rozpuszczeniu produktu Navelbine w chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań produkt Navelbine jest stabilny pod względem fizyko-chemicznym przez 1 dzień w temperaturze 20C +/- 5C w miejscu wystawionym na działanie światła, 40 dni w temperaturze 20C +/- 5C w miejscu chronionym od światła, 40 dni w lodówce (tj. 2C – 8C) w miejscu chronionym od światła w butelkach z neutralnego szkła, PVC (polichlorku winylu) lub polietylenu, albo w workach z octanu winylu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór powinien być zużyty natychmiast.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik jest odpowiedzialny za warunki i czas przechowywania sporządzonego roztworu i normalnie czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 – 8°C, chyba, że produkt został otwarty i rozcieńczony w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach pełnej aseptyki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C (w lodówce). Chronić od światła. Nie zamrażać. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki (1 ml lub 5 ml) z bezbarwnego szkła z korkiem z czarnej gumy chlorobutylowej lub z szarej gumy butylowej laminowanej żywicą fluorową D (ETFE), umocowanym szarym, aluminiowym wieczkiem z niebieską polipropylenową nakładką typu flip-off, w pudełku z polistyrenu (opakowanie pośrednie), w tekturowym pudełku.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Jedynie personel szpitala mający doświadczenie z pracą z lekami cytostatycznymi może zajmować się przygotowaniem i podawaniem produktu Navelbine. Aby uniemożliwić kontakt leku lub jego roztworu ze skórą i oczami personel powinien stosować fartuchy, okulary, rękawiczki i maski na twarz. W razie rozlania roztworu powinien on być natychmiast wytarty. Należy za wszelką cenę unikać kontaktu produktu z oczami. W razie przypadkowego przedostania się leku do oka, należy przemyć je obficie roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Po zakończeniu procedury wykorzystane powierzchnie np. blatu powinny być dokładnie wyczyszczone, a ręce i twarze personelu umyte. Nie ma niezgodności pomiędzy produktem Navelbine a butelką z neutralnego szkła, workami z PVC (polichlorku winylu), octanu winylu, polietylenu lub zestawem do infuzji z polichlorku winylu.
CHPL leku Navelbine, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wskazane jest podawanie produktu Navelbine we wlewie przez 6-10 minut po rozpuszczeniu w 20-50 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań. Po podaniu produktu należy obficie przepłukać żyłę 250 ml roztworu soli fizjologicznej. Przed rozpoczęciem wlewu produktu Navelbine niezmiernie ważne jest potwierdzenie, że igła jest prawidłowo umieszczona w żyle. Przedostanie się produktu Navelbine do otaczających tkanek może spowodować znaczne ich podrażnienie. W takim przypadku należy natychmiast przerwać wlew, przepłukać żyłę roztworem soli fizjologicznej, a pozostałą część produktu podać do innej żyły. W przypadku przedostania się produktu Navelbine poza żyłę do otaczających tkanek, w celu uniknięcia zapalenia żył natychmiast należy podać glikokortykosteroidy dożylnie. Po użyciu – fiolki i zestaw do wlewu powinny zostać zniszczone zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NAVELBINE, 20 mg, kapsułki miękkie NAVELBINE, 30 mg, kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka miękka zawiera 20 mg winorelbiny w postaci winorelbiny winianu. Każda kapsułka miękka zawiera 30 mg winorelbiny w postaci winorelbiny winianu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda dawka 20 mg i 30 mg zawiera etanol i sorbitol. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Navelbine 20mg kapsułki miękkie Każda kapsułka zawiera 5 mg etanolu (alkoholu) oraz 5,36 mg sorbitolu. Navelbine 30mg kapsułki miękkie Każda kapsułka zawiera 7,5 mg etanolu (alkoholu) oraz 8,11 mg sorbitolu. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka Navelbine, 20 mg, kapsułki miękkie: jasnobrązowe kapsułki z nadrukiem N20 Navelbine, 30 mg, kapsułki miękkie: różowe kapsułki z nadrukiem N30
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Winorelbina jest wskazana u dorosłych pacjentów w leczeniu: zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca jako monoterapia lub w skojarzeniu z inną chemioterapi? jako leczenie uzupełniające niedrobnokomórkowego raka płuca w skojarzeniu z chemioterapią bazującą na platynie zaawansowanego raka piersi jako monoterapia lub w skojarzeniu z innymi czynnikami.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii: Zalecane dawkowanie: Trzy pierwsze podania 60 mg/m2 powierzchni ciała powtarzane co tydzień. Kolejne podania: Po trzecim podaniu, zalecane jest zwiększenie dawki Navelbine do 80 mg/m2 na tydzień, poza przypadkami, kiedy podczas pierwszych trzech podań dawek po 60 mg/m2 liczba neutrofilów raz osiągnęła wartość poniżej 500/mm3 lub więcej niż raz 500-1000/mm3. Modyfikacja dawki W przypadku planowanych dawek po 80 mg/m2, jeżeli poziom neutrofilów wynosi mniej niż 500/mm3 lub więcej niż raz w granicach od 500 do 1000/mm3, podanie następnej dawki należy odroczyć do czasu uzyskania poprawy, a dawkę zmniejszyć z 80 mg/m2 do 60 mg/m2 na tydzień przez 3 kolejne podania. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy rozgryzać ani ssać. Zaleca się przyjmować kapsułki z niewielką ilością jedzenia.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne nie wykazuje istotnych różnic w odpowiedzi na terapię produktem Navelbine u pacjentów w podeszłym wieku, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych pacjentów w tej grupie wiekowej. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.1). Pacjenci z niewydolnością wątroby Produkt leczniczy Navelbine może być podawany w standardowej dawce 60 mg/m2/tydzień pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 x ULN oraz ALT i (lub) AST pomiędzy 1,5 i 2,5 x ULN). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby produkt Navelbine należy podawać w dawce 50 mg/m2/tydzień (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 x ULN, niezależnie od ALT i AST).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Dawkowanie
Ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących tej populacji konieczną do określenia właściwości farmakokinetycznych, skuteczności oraz bezpieczeństwa, produkt Navelbine jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością nerek Ze względu na niewielkie wydalanie przez nerki nie ma farmakokinetycznego uzasadnienia zmniejszenia dawki produktu Navelbine u tych pacjentów (patrz punkt 4.4, 5.2). Należy przestrzegać zaleceń dotyczących usuwania i przygotowania produktu Navelbine (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne alkaloidy Vinca, albo na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, Choroby mające znaczący wpływ na wchłanianie, Wcześniejsza duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego, Liczba neutrofilów <1500/mm3 lub ciężka, obecnie lub w niedalekiej przeszłości ostra infekcja (w ciągu ostatnich dwóch tygodni), Liczba płytek krwi < 10 0000/mm3, Laktacja (patrz punkt 4.6), Długotrwała terapia tlenowa, Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia Produkt leczniczy Navelbine powinien być przepisywany przez lekarza specjalistę, który ma doświadczenie w stosowaniu chemioterapii, a także posiada możliwość monitorowania leków cytotoksycznych. Roztwór wypełniający kapsułkę ma własności drażniące. Jeżeli pacjent przez przypadek rozgryzie lub ssie kapsułkę, należy niezwłocznie przepłukać jamę ustną wodą lub roztworem fizjologicznym soli. Nie należy połykać uszkodzonej lub przeciętej kapsułki, tylko zwrócić ją lekarzowi lub farmaceucie, aby została zniszczona we właściwy sposób. Jeśli dojdzie do kontaktu ze skórą, błonami śluzowymi lub okiem, należy natychmiast przemyć miejsce kontaktu wodą lub, co jest bardziej wskazane – roztworem fizjologicznym soli, ponieważ może powodować ich uszkodzenie. W razie wymiotów, które wystąpią w ciągu kilku godzin po podaniu leku, nigdy nie należy podawać powtórnie wcześniejszej dawki.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie wspomagające antagonistami 5HT3 (np. ondansetron, granisetron) powinno ograniczyć występowanie tych objawów (patrz punkt 4.5). Podczas stosowania produktu Navelbine doustnie nudności i (lub) wymioty występują częściej niż podczas stosowania dożylnego. Zaleca się profilaktykę lekami przeciwwymiotnymi. Podczas leczenia powinna być prowadzona ścisła kontrola morfologii krwi (w dniu przed każdym nowym podaniem produktu należy oznaczyć stężenia hemoglobiny, liczby leukocytów, neutrofilów i płytek). Jeżeli liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1500/mm3 i (lub) liczba płytek wynosi poniżej 100 000/mm3, należy odroczyć podanie produktu do czasu normalizacji. Przy zwiększeniu dawki z 60 do 80 mg/m2 na tydzień, po podaniu trzeciej dawki (patrz punkt 4.2). Jeżeli przy dawce 80 mg/m2 liczba neutrofilów wyniesie poniżej 500/mm3 lub więcej niż raz obniży się do wartości 500-1000/mm3, należy nie tylko opóźnić podanie następnej dawki, ale również zmniejszyć ją do 60 mg/m2 na tydzień.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Możliwe jest ponowne zwiększenie dawki z 60 do 80 mg/m2 na tydzień (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych wykazano, że jeśli dawkowanie rozpoczynano od 80 mg/m2, u kilku pacjentów, łącznie z tymi mało sprawnymi fizycznie, rozwinęła się ciężka neutropenia. Dlatego zaleca się, aby dawka początkowa wynosiła 60 mg/m2 i jeśli jest tolerowana, wzrastała do 80 mg/m2 tak jak opisano w punkcie 4.2. U pacjentów z objawami wskazującymi na infekcję należy bardzo szybko przeprowadzić rozpoznanie. Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania Należy szczególnie uważać, przepisując produkt leczniczy pacjentom: z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 4.8). mało sprawnym fizycznie. Produkt Navelbine nie powinien być stosowany równocześnie z radioterapią, jeżeli wątroba znajduje się w polu napromieniania. Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania ze szczepionką przeciwko żółtej febrze.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy stosować w skojarzeniu z innymi żywymi atenuowanymi szczepionkami. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania Navelbine i leków będących silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Nie należy jednocześnie podawać produktu Navelbine z fenytoiną (jak w przypadku wszystkich cytostatyków) ani z itrakonazolem (jak w przypadku wszystkich alkaloidów Vinca). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby badano poniższe schematy dawkowania produktu Navelbine podawanego doustnie: dawkę 60 mg/m2 otrzymywali pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 x ULN oraz ALT i (lub) AST od 1,5 do 2,5 x ULN); dawkę 50 mg/m2 otrzymywali pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 x ULN, niezależnie od poziomu ALT oraz AST). Bezpieczeństwo i farmakokinetyka winorelbiny nie ulegały zmianie w tej grupie pacjentów podczas stosowania badanego dawkowania.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie badano podawania doustnego produktu Navelbine u osób z ciężką niewydolnością wątroby z tego względu, że produkt jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 5.2). Ponieważ wydalanie drogą nerek jest niewielkie, nie jest uzasadnione zmniejszenie dawki produktu Navelbine u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względów farmakokinetycznych (patrz punkty 4.2, 5.2). Ten produkt leczniczy zawiera odpowiednio 5,36 mg lub 8,11 mg sorbitolu w każdej kapsułce. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych. Ten produkt leczniczy zawiera odpowiednio 5 mg lub 7,5 mg alkoholu (etanolu) w każdej kapsułce.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Ilość alkoholu (etanolu) w każdej kapsułce tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 1 ml piwa lub 1 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków. 5 Navelbine_20 mg-30 mg_kapsułki_SPC_genotoxity_20240103_final Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mml sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy, w przypadku chorób nowotworowych często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duża zmienność międzyosobnicza dotycząca czynności układu krzepnięcia podczas chorób i możliwość występowania interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i chemioterapią przeciwnowotworową wymaga, w przypadku podjęcia decyzji o zastosowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych, zwiększenia częstości wykonywania oznaczeń wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio). Jednoczesne użycie jest przeciwwskazane: Szczepionka przeciwko żółtej febrze: potencjalne ryzyko wystąpienia śmiertelnej, ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Interakcje
Jednoczesne użycie nie jest zalecane: Stosowanie szczepionek zawierających osłabione żywe drobnoustroje (za wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze) nie jest zalecane, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby ogólnoustrojowej z możliwością zgonu pacjenta. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów z istniejącą immunosupresją z powodu choroby podstawowej. Jeśli istnieje, należy stosować, szczepionkę inaktywowaną (Poliomyelitis). Fenytoina: Występuje ryzyko nasilenia drgawek z powodu zmniejszenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego fenytoiny czy zmniejszenia skuteczności winorelbiny z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę. Jednoczesne użycie, które powinno być starannie rozważone: Cyklosporyna, takrolimus: należy wziąć pod uwagę możliwość nasilonej immunosupresji z ryzykiem rozrostu tkanki limfatycznej.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Interakcje
Interakcje swoiste dla alkaloidów Vinca Jednoczesne użycie nie jest wskazane: Itrakonazol: zwiększa neurotoksyczność alkaloidów Vinca, co jest spowodowane nasileniem ich metabolizmu wątrobowego. Jednoczesne użycie, które musi być wzięte pod uwagę: Mitomycyna C: zwiększa ryzyko skurczu oskrzeli, a także duszności, w rzadkich przypadkach obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc. Alkaloidy Vinca znane są jako substraty dla glikoprotein P i w związku z brakiem odpowiednich badań należy podjąć środki ostrożności stosując produkt Navelbine z silnymi modulatorami tego transportera błonowego. Interakcje swoiste dla winorelbiny: Kojarzenie produktu Navelbine z innymi lekami o znanej toksyczności w stosunku do szpiku kostnego może prowadzić do zaostrzenia mielosupresji. Nie ma wzajemnej farmakokinetycznej interakcji winorelbiny z cisplatyną podczas wielu cykli leczenia.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Interakcje
Jednakże częstość występowania granulocytopenii towarzyszącej podaniu Navelbine razem z cisplatyną jest większa niż w przypadku produktu Navelbine stosowanego w monoterapii. Nie zaobserwowano klinicznie istotnej farmakokinetycznej interakcji produktu Navelbine z innymi chemioterapeutykami (np. paklitaksel, docetaksel, kapecytabina i cyklofosfamid podawany doustnie). W związku z faktem, że metabolizm Navelbine głównie przebiega z udziałem CYP 3A4, silne inhibitory tego izoenzymu (jak np. ketokonazol, itrakonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi, a kojarzenie z silnymi induktorami tego izoenzymu (jak np. ryfampicyna, fenytoina) może powodować zmniejszenie stężenia winorelbiny we krwi. Leki przeciwwymiotne takie jak antagoniści 5HT3 (np. ondansteron, granisteron) nie wpływają na farmakokinetykę produktu Navelbine (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Interakcje
Sugerowano zwiększoną częstość występowania neutropenii stopnia 3/4 w przypadku dożylnego podawania jednocześnie winorelbiny i lapatynibu podczas jednego badania klinicznego fazy I. W badaniu tym, zalecana dawka dożylnej formy winorelbiny, w schemacie 3-tygodniowym, w dniu 1 i dniu 8 wynosiła 22,5 mg/m2, w połączeniu z dzienną dawką 1000 mg lapatynibu. W przypadku takiego jednoczesnego podania należy zachować dużą ostrożność. Nie zaobserwowano, by równoczesne podanie produktu z jedzeniem powodowało zmianę farmakokinetyki winorelbiny.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania winorelbiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny i teratogenny wpływ na płód (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i działanie farmakologiczne produktu leczniczego uważa się, że istnieje ryzyko uszkodzenia płodów i zarodków. W związku z tym stosowanie produktu Navelbine jest przeciwwskazane w czasie ciąży, chyba że indywidualne spodziewane korzyści jasno przeważają potencjalne ryzyko. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia, pacjentkę należy poinformować o istniejącym ryzyku dla nienarodzonego dziecka i poddać ją uważnej obserwacji. Należy rozważyć możliwość udzielenia porady genetycznej. Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn W związku z potencjalną genotoksycznością winorelbiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia winorelbiną i przez siedem miesięcy po jego zakończeniu.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia winorelbiną i przez cztery miesiące po jego zakończeniu. Ze względu na genotoksyczność winorelbiny, pacjentów, którzy planują ojcostwo po zakończeniu leczenia, należy skierować do specjalisty w zakresie genetyki. Laktacja Nie wiadomo, czy winorelbina przenika do mleka kobiecego. Przenikanie winorelbiny do mleka nie było badane na zwierzętach. Nie można wykluczyć ryzyka i dlatego należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem leczenia produktem Navelbine (patrz punkt 4.3). Płodność Mężczyźni leczeni produktem Navelbine nie powinni planować poczęcia dziecka w trakcie stosowania tego produktu leczniczego ani w ciągu 4 miesięcy po zakończeniu terapii (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o ewentualnej możliwości konserwacji nasienia z powodu możliwej nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia winorelbiną.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Navelbine na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Opierając się jednak na właściwościach farmakodynamicznych winorelbiny uważa się, że nie wpływa ona na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych winorelbiną, biorąc pod uwagę niektóre działania niepożądane tego produktu. Jest mało prawdopodobne, by produkt Navelbine kapsułki miękkie upośledzał zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Niemniej jednak pacjenci powinni być poinformowani, że ich zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych może być ograniczona, szczególnie gdy równolegle stosuje się terapię osłonową, np. przy użyciu środków przeciwwymiotnych, które w sposób znaczący upośledzają pracę ośrodkowego układu nerwowego.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Przedstawiony przegląd częstości występowania działań niepożądanych został określony na podstawie badań klinicznych u 316 pacjentów (132 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, 184 pacjentów z rakiem piersi), którzy otrzymywali zalecaną dawkę produktu Navelbine (pierwsze trzy podania 60 mg/m2/tydzień, a następnie 80 mg/m2/tydzień). Działania niepożądane uszeregowano według grup układów i narządów zgodnie z konwencją MedDRA oraz ze względu na częstość występowania. Dodatkowe działania niepożądane zebrane poprzez zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu i z badań klinicznych zostały dodane zgodnie z klasyfikacją MedDRA z nieznaną częstością. Reakcje opisano przy użyciu Ogólnych Kryteriów Toksyczności NCI Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 Nieznana: Częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania Navelbine kapsułki miękkie przed wprowadzeniem produktu do obrotu: Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: zahamowanie czynności szpiku kostnego (z objawami neutropenii), niedokrwistość oraz małopłytkowość, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (z objawami nudności, wymioty, biegunka, zapalenia jamy ustnej i zaparcia).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Działania niepożądane
Często obserwowano również występowanie zmęczenia i gorączki. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania Navelbine kapsułki miękkie po wprowadzeniu produktu do obrotu: Produkt Navelbine stosowany jest w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami takimi jak cisplatyna lub kapecytabina. Najczęściej występujące działania niepożądane zapisane zgodnie z systemem klasyfikacji układów i narządów występujące po wprowadzeniu produktu do obrotu to: „Zaburzenia krwi i układu chłonnego”, „Zaburzenia metabolizmu i odżywiania” i „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”. Informacje te są zgodne z danymi zawartymi w punkcie „Przed wprowadzeniem produktu do obrotu”. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Bakteryjne, wirusowe lub grzybicze infekcje bez neutropenii w różnej lokalizacji G1-4: 12,7%; G3-4: 4,4% Często: Bakteryjne, wirusowe lub grzybicze infekcje jako wynik zahamowania czynności szpiku kostnego i (lub) upośledzenia systemu immunologicznego (infekcja w przebiegu neutropenii), zwykle poddające się leczeniu Infekcja w przebiegu neutropenii G3-4: 3,5% Nieznana: Posocznica neutropeniczna Posocznica z komplikacjami, czasem prowadząca do śmierci Ciężka posocznica czasami z niewydolnością innych narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Zahamowanie czynności szpiku kostnego z objawami głównie neutropenii G1-4: 71,5%; G3: 21,8%; G4: 25,9%, odwracalne i zależne od dawki Leukopenia G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6% Niedokrwistość G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8% Małopłytkowość G1-2: 10,8% Często: Neutropenia G4 w połączeniu z gorączką powyżej 38°C włączając gorączkę neutropeniczną: 2,8% Nieznana: Trompocytopenia G3-4 Pancytopenia Zaburzenia endokrynologiczne Nieznana: Niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego (Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Anoreksja: G1-2: 34.5%; G3-4: 4.1% Nieznana: Ciężka hiponatremia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność G1-2: 2,8% Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia neurosensoryczne G1-2: 11,1% ze zniesieniem głębokich odruchów kostno-stawowych, rzadko o ciężkim przebiegu Często: Zaburzenia neuromotoryczne G1-4: 9,2%; G3-4: 1,3% Ból głowy G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6% Zawroty głowy G1-4: 6%; G3-4: 0,6% Zaburzenia smaku: G1-2: 3,8% Niezbyt często: Ataksja stopnia 3: 0,3% Nieznana: Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii Zaburzenia oka Często: Zaburzenia widzenia G1-2: 1,3% Zaburzenia serca Niezbyt często: Niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca Nieznana: Zawał mięśnia sercowego u pacjentów z historią występowania chorób serca lub u pacjentów z czynnikami ryzyka.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Często: Nadciśnienie tętnicze G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3% Niedociśnienie tętnicze G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6% Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3% Kaszel: G1-2: 2,8% Nieznana: Zatorowość płucna Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności G1-4: 74,7%; G3-4 7,3% Wymioty G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%; leczenie wspomagające (np. podawane doustnie setrony) zmniejsza zwykle nasilenie nudności i wymiotów Biegunka G1-4: 49,7%; G3-4: 5,7% Zapalenie jamy ustnej G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9% Ból brzucha G1-4: 14,2% Zaparcia G1-4: 19%; G3-4: 0,9%; Właściwe może być zastosowanie środków przeczyszczających u pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia i (lub) u pacjentów poddawanych terapii skojarzonej z morfiną lub lekami morfinopodobnymi.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka G1-4: 11,7% Często: Zapalenie przełyku G1-3: 3,8%; G3: 0,3% Utrudnienie połykania: G1-2: 2,3% Niezbyt często: Porażenna niedrożność jelita G3-4: 0,9% (w wyjątkowych przypadkach śmiertelna). Leczenie może być wznowione po odzyskaniu przez jelita prawidłowej motoryki Nieznana: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zaburzenia czynności wątroby: G1-2: 1,3% Nieznana: Przemijające podwyższenie wyników badań czynności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Łysienie G1-2: 29,4% (zwykle o łagodnym charakterze) Często: Reakcje skórne G1-2: 5,7% Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból stawów, w tym ból szczęki Ból mięśni G1-4: 7%, G3-4 0,3% Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Bolesne oddawanie moczu G1-2: 1,6% Inne objawy ze strony układu moczowo-płciowego: G1-2: 1,9% Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie/złe samopoczucie G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5% Gorączka G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1% Często: Ból, w tym ból w obrębie guza G 1-4: 3,8%, G3-4 0,6% Dreszcze G1-2: 3,8% Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała G1-4: 25%, G3-4: 0,3% Często: Zwiększenie masy ciała G1-2: 1,3% W przypadku produktu leczniczego Navelbine w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zgłoszono następujące dodatkowe działania niepożądane: ogólnoustrojowe reakcje alergiczne, ciężkie parestezje, osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia rytmu serca, uderzenia gorąca, obwodowe uczucie zimna, zapaść, dławica piersiowa, skurcz oskrzeli, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie trzustki, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie może prowadzić do hipoplazji szpiku kostnego, czasami z towarzyszącą gorączką i infekcją, z porażenną niedrożnością jelita oraz zaburzeniami czynnością wątroby. Postępowanie ratunkowe Lekarz powinien podjąć odpowiednie leczenie podtrzymujące włącznie z transfuzją krwi i zastosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania w takim stopniu, jaki uzna za właściwy. Zaleca się ścisłą obserwację parametrów czynności wątroby. Antidotum Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania produktu Navelbine.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne: Grupa farmakoterapeutyczna: alkaloidy Vinca i analogiczne Kod ATC: L01CA04 Winorelbina jest cytostatycznym środkiem przeciwnowotworowym należącym do pochodnych alkaloidów barwinka. W odróżnieniu do innych alkaloidów Vinca, katarantynowy fragment cząsteczki został zmodyfikowany strukturalnie. Na poziomie molekularnym działa na dynamiczną równowagę tubuliny w aparacie mikrotubularnym komórki. Winorelbina hamuje polimeryzację tubuliny i wiąże głównie mikrotubule mitotyczne, a na mikrotubule aksonalne działa wyłącznie w dużych stężeniach. Jej zdolność skręcania mikrotubuli jest mniejsza niż winkrystyny. Produkt Navelbine hamuje mitozę w fazie G2-M i powoduje śmierć komórki w interfazie lub w trakcie następnej mitozy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nie zbadano bezpieczeństwa i skuteczności produktu Navelbine u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badań dwóch oddzielnych badań fazy II, w których stosowano winorelbinę dożylnie u 33 i 46 pacjentów w wieku dziecięcym z nawracającymi guzami litymi, włączając: mięśniakomięsak prążkowany, inne mięsaki tkanki miękkiej, mięsak Ewinga, tłuszczakomięsak, maziówczak, włókniakomięsak, nowotwór złośliwy ośrodkowego układu nerwowego, kostniakomięsak, nerwiak niedojrzały, w dawkach od 30 do 33,75 mg/m2 D1 i D8 co 3 tygodnie lub raz na tydzień przez 6 kolejnych tygodni co 8 tygodni, pokazują nieznaczącą aktywność kliniczną. Toksyczność jest podobna do występującej u osób dorosłych (punkt 4.2).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne były oceniane we krwi. Wchłanianie Po podaniu doustnym winorelbina jest bardzo szybko wchłaniana i po 1,5-3 godzinach (Tmax) osiąga maksymalne stężenie we krwi (Cmax.). Po podaniu dawki 80 mg/m2 wynosi ono 130 ng/mL. Całkowita biodostępność winorelbiny wynosi około 40% i nie zmienia się nawet w przypadku równoczesnego spożywania pokarmów. Winorelbina podawana doustnie w dawkach 60 i 80 mg/m2 osiąga stężenie we krwi porównywalne odpowiednio do dawek 25 i 30 mg/m2 postaci dożylnej. Zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi jest proporcjonalne do dawki aż do 100 mg/m2. Indywidualna reakcja na podaną dawkę jest podobna po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Dystrybucja Wartość stałej objętości dystrybucji jest duża i wynosi średnio 21,2 l/kg (w zakresie: 7,5–39,7 1/kg), co wskazuje na rozległą dystrybucję w tkankach.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania z białkami osocza jest słaby (13,5%); winorelbina silnie wiąże się natomiast z komórkami krwi, głównie z płytkami (78%). Znaczący wychwyt winorelbiny w płucach potwierdzony przez biopsje chirurgiczne wykazał do 300 razy większe stężenie w tkankach niż w surowicy. Winorelbina nie została znaleziona w ośrodkowym układzie nerwowym. Metabolizm Wszystkie metabolity winorelbiny powstają przy udziale CYP3A4, izoformę cytochromu P450, oprócz 4-O-deacetylowinorelbiny, która jest tworzona przy pomocy karboksyloesteraz i jest jedynym czynnym oraz głównym metabolitem występującym we krwi. Nie obserwowano połączeń (związków sprzężonych) glukuronidowych i sulfonowych. Eliminacja Średni okres półtrwania winorelbiny w fazie eliminacji wynosi około 40 godzin. Klirens we krwi jest wysoki, osiąga poziom przepływu krwi w wątrobie i wynosi 0,72 1/h/kg (w zakresie: 0,32-1,26 1/h/kg). Wydalanie przez nerki jest małe (<5% podanej dawki) i dotyczy głównie związku macierzystego.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wydalanie z żółcią jest dominującą drogą wydalania zarówno dla niezmienionej winorelbiny, która stanowi główny odzyskany składnik, jak i jej metabolitów. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby: Wpływ niewydolności nerkowej na farmakokinetykę winorelbiny nie został zbadany. Jednak nie zaleca się zmniejszania dawki w przypadku niewydolności nerek, ze względu na niewielkie wydalanie winorelbiny przez nerki. Farmakokinetyka nie uległa zmianie po podaniu winorelbiny doustnie w dawce 60 mg/m2 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 x ULN oraz ALT i (lub) AST od 1,5 do 2,5 x ULN) oraz w dawce 50 mg/m2 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina od 1,5 do 3 x ULN niezależnie od poziomu ALT i AST). Nie ma danych dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie należy stosować produktu Navelbine w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku: Badania przeprowadzone z winorelbiną stosowaną doustnie u pacjentów w podeszłym wieku (≥70 lat) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazały, że wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny. Jednakże, w związku z tym, że starsi pacjenci są osłabieni, należy zachować ostrożność podczas stosowania większych dawek podawanych doustnie (patrz punkt 4.2). Zależności między farmakokinetyczno – farmakodynamiczne Wykazano silny związek między zastosowaną dawką, a zmniejszeniem liczby leukocytów lub granulocytów (PMN).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Winorelbina wywołuje uszkodzenia chromosomów, lecz nie ma działania mutagennego, co wykazano w teście Amesa. Przyjmuje się, że w przypadku produktu Navelbine istnieje możliwość działania mutagennego u człowieka (aneuploidalność, poliploidalność). Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozród wykazały, że winorelbina ma działanie letalne na embrion i płód i jest teratogenna. U psów otrzymujących winorelbinę w maksymalnych tolerowanych dawkach nie obserwowano efektów hemodynamicznych; zaobserwowano tylko podobnie jak w badaniach innych alkaloidów Vinca kilka mniejszych, nieznaczących zaburzeń związanych z repolaryzacją. W badaniach u naczelnych otrzymujących powtarzane przez 39 tygodni dawki winorelbiny nie stwierdzono toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Etanol bezwodny Woda oczyszczona Glicerol Makrogol 400 Osłonka kapsułki dla 20 mg: Żelatyna, glicerol 85%, ANIDRISORB 85/70 (D-sorbitol i roztwór 1,4-sorbitanu), żelaza tlenek żółty (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), trójglicerydy o średniej długości łańcucha, mieszanina trójglicerydów o średniej długości łańcucha i PHOSAL 53 MCT (fosfatydylocholina, glicerydy, etanol). Osłonka kapsułki dla 30 mg: Żelatyna, glicerol 85%, ANIDRISORB 85/70 (D-sorbitol i roztwór 1,4-sorbitanu), żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), trójglicerydy o średniej długości łańcucha, mieszanina trójglicerydów o średniej długości łańcucha i PHOSAL 53 MCT (fosfatydylocholina, glicerydy, etanol). Tusz do nadruku: Kwas karminowy (E 120), sodu wodorotlenek, glinu chlorek sześciowodny, hypromeloza, glikol propylenowy, alkohol izopropylowy, woda oczyszczona.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 36 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C (w lodówce), w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Al zawierający jedną kapsułkę, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy wyłącznie do użytku wewnętrznego podawany doustnie. Ze względów bezpieczeństwa niezużytą kapsułkę należy zwrócić lekarzowi lub do apteki w celu zniszczenia zgodnie z normami dotyczącymi substancji cytotoksycznych. Sposób otwarcia systemu zabezpieczającego kapsułkę przed dziećmi: Uciąć blister wzdłuż zaznaczonej linii. Oderwać miękką folię plastikową. Wypchnąć kapsułkę z folii aluminiowej.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO NAVELBINE, 20 mg, kapsułki miękkie NAVELBINE, 30 mg, kapsułki miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka miękka zawiera 20 mg winorelbiny w postaci winorelbiny winianu. Każda kapsułka miękka zawiera 30 mg winorelbiny w postaci winorelbiny winianu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda dawka 20 mg i 30 mg zawiera etanol i sorbitol. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Navelbine 20mg kapsułki miękkie Każda kapsułka zawiera 5 mg etanolu (alkoholu) oraz 5,36 mg sorbitolu. Navelbine 30mg kapsułki miękkie Każda kapsułka zawiera 7,5 mg etanolu (alkoholu) oraz 8,11 mg sorbitolu. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka miękka Navelbine, 20 mg, kapsułki miękkie: jasnobrązowe kapsułki z nadrukiem N20 Navelbine, 30 mg, kapsułki miękkie: różowe kapsułki z nadrukiem N30
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Winorelbina jest wskazana u dorosłych pacjentów w leczeniu: zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca jako monoterapia lub w skojarzeniu z inną chemioterapi? jako leczenie uzupełniające niedrobnokomórkowego raka płuca w skojarzeniu z chemioterapią bazującą na platynie zaawansowanego raka piersi jako monoterapia lub w skojarzeniu z innymi czynnikami.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii: Zalecane dawkowanie: Trzy pierwsze podania 60 mg/m2 powierzchni ciała powtarzane co tydzień. Kolejne podania: Po trzecim podaniu, zalecane jest zwiększenie dawki Navelbine do 80 mg/m2 na tydzień, poza przypadkami, kiedy podczas pierwszych trzech podań dawek po 60 mg/m2 liczba neutrofilów raz osiągnęła wartość poniżej 500/mm3 lub więcej niż raz 500-1000/mm3. Modyfikacja dawki W przypadku planowanych dawek po 80 mg/m2, jeżeli poziom neutrofilów wynosi mniej niż 500/mm3 lub więcej niż raz w granicach od 500 do 1000/mm3, podanie następnej dawki należy odroczyć do czasu uzyskania poprawy, a dawkę zmniejszyć z 80 mg/m2 do 60 mg/m2 na tydzień przez 3 kolejne podania. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy rozgryzać ani ssać. Zaleca się przyjmować kapsułki z niewielką ilością jedzenia.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Dawkowanie
Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne nie wykazuje istotnych różnic w odpowiedzi na terapię produktem Navelbine u pacjentów w podeszłym wieku, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych pacjentów w tej grupie wiekowej. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.1). Pacjenci z niewydolnością wątroby Produkt leczniczy Navelbine może być podawany w standardowej dawce 60 mg/m2/tydzień pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 x ULN oraz ALT i (lub) AST pomiędzy 1,5 i 2,5 x ULN). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby produkt Navelbine należy podawać w dawce 50 mg/m2/tydzień (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 x ULN, niezależnie od ALT i AST).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Dawkowanie
Ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących tej populacji konieczną do określenia właściwości farmakokinetycznych, skuteczności oraz bezpieczeństwa, produkt Navelbine jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością nerek Ze względu na niewielkie wydalanie przez nerki nie ma farmakokinetycznego uzasadnienia zmniejszenia dawki produktu Navelbine u tych pacjentów (patrz punkt 4.4, 5.2). Należy przestrzegać zaleceń dotyczących usuwania i przygotowania produktu Navelbine (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne alkaloidy Vinca, albo na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, Choroby mające znaczący wpływ na wchłanianie, Wcześniejsza duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego, Liczba neutrofilów <1500/mm3 lub ciężka, obecnie lub w niedalekiej przeszłości ostra infekcja (w ciągu ostatnich dwóch tygodni), Liczba płytek krwi < 10 0000/mm3, Laktacja (patrz punkt 4.6), Długotrwała terapia tlenowa, Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia Produkt leczniczy Navelbine powinien być przepisywany przez lekarza specjalistę, który ma doświadczenie w stosowaniu chemioterapii, a także posiada możliwość monitorowania leków cytotoksycznych. Roztwór wypełniający kapsułkę ma własności drażniące. Jeżeli pacjent przez przypadek rozgryzie lub ssie kapsułkę, należy niezwłocznie przepłukać jamę ustną wodą lub roztworem fizjologicznym soli. Nie należy połykać uszkodzonej lub przeciętej kapsułki, tylko zwrócić ją lekarzowi lub farmaceucie, aby została zniszczona we właściwy sposób. Jeśli dojdzie do kontaktu ze skórą, błonami śluzowymi lub okiem, należy natychmiast przemyć miejsce kontaktu wodą lub, co jest bardziej wskazane – roztworem fizjologicznym soli, ponieważ może powodować ich uszkodzenie. W razie wymiotów, które wystąpią w ciągu kilku godzin po podaniu leku, nigdy nie należy podawać powtórnie wcześniejszej dawki.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie wspomagające antagonistami 5HT3 (np. ondansetron, granisetron) powinno ograniczyć występowanie tych objawów (patrz punkt 4.5). Podczas stosowania produktu Navelbine doustnie nudności i (lub) wymioty występują częściej niż podczas stosowania dożylnego. Zaleca się profilaktykę lekami przeciwwymiotnymi. Podczas leczenia powinna być prowadzona ścisła kontrola morfologii krwi (w dniu przed każdym nowym podaniem produktu należy oznaczyć stężenia hemoglobiny, liczby leukocytów, neutrofilów i płytek). Dawkowanie powinno być zależne od wyników morfologii. Jeżeli liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1500/mm3 i (lub) liczba płytek wynosi poniżej 100 000/mm3, należy odroczyć podanie produktu do czasu normalizacji. Przy zwiększeniu dawki z 60 do 80 mg/m2 na tydzień, po podaniu trzeciej dawki (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli przy dawce 80 mg/m2 liczba neutrofilów wyniesie poniżej 500/mm3 lub więcej niż raz obniży się do wartości 500-1000/mm3, należy nie tylko opóźnić podanie następnej dawki, ale również zmniejszyć ją do 60 mg/m2 na tydzień. Możliwe jest ponowne zwiększenie dawki z 60 do 80 mg/m2 na tydzień (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych wykazano, że jeśli dawkowanie rozpoczynano od 80 mg/m2, u kilku pacjentów, łącznie z tymi mało sprawnymi fizycznie, rozwinęła się ciężka neutropenia. Dlatego zaleca się, aby dawka początkowa wynosiła 60 mg/m2 i jeśli jest tolerowana, wzrastała do 80 mg/m2 tak jak opisano w punkcie 4.2. U pacjentów z objawami wskazującymi na infekcję należy bardzo szybko przeprowadzić rozpoznanie. Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania Należy szczególnie uważać, przepisując produkt leczniczy pacjentom: z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 4.8). mało sprawnym fizycznie.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt Navelbine nie powinien być stosowany równocześnie z radioterapią, jeżeli wątroba znajduje się w polu napromieniania. Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania ze szczepionką przeciwko żółtej febrze. Nie należy stosować w skojarzeniu z innymi żywymi atenuowanymi szczepionkami. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania Navelbine i leków będących silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Nie należy jednocześnie podawać produktu Navelbine z fenytoiną (jak w przypadku wszystkich cytostatyków) ani z itrakonazolem (jak w przypadku wszystkich alkaloidów Vinca). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby badano poniższe schematy dawkowania produktu Navelbine podawanego doustnie: dawkę 60 mg/m2 otrzymywali pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 x ULN oraz ALT i (lub) AST od 1,5 do 2,5 x ULN); dawkę 50 mg/m2 otrzymywali pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 x ULN, niezależnie od poziomu ALT oraz AST).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Bezpieczeństwo i farmakokinetyka winorelbiny nie ulegały zmianie w tej grupie pacjentów podczas stosowania badanego dawkowania. Nie badano podawania doustnego produktu Navelbine u osób z ciężką niewydolnością wątroby z tego względu, że produkt jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 5.2). Ponieważ wydalanie drogą nerek jest niewielkie, nie jest uzasadnione zmniejszenie dawki produktu Navelbine u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względów farmakokinetycznych (patrz punkty 4.2, 5.2). Ten produkt leczniczy zawiera odpowiednio 5,36 mg lub 8,11 mg sorbitolu w każdej kapsułce. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Ten produkt leczniczy zawiera odpowiednio 5 mg lub 7,5 mg alkoholu (etanolu) w każdej kapsułce. Ilość alkoholu (etanolu) w każdej kapsułce tego produktu leczniczego jest równoważna mniej niż 1 ml piwa lub 1 ml wina.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Specjalne środki ostrozności
Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy, w przypadku chorób nowotworowych często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duża zmienność międzyosobnicza dotycząca czynności układu krzepnięcia podczas chorób i możliwość występowania interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i chemioterapią przeciwnowotworową wymaga, w przypadku podjęcia decyzji o zastosowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych, zwiększenia częstości wykonywania oznaczeń wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio). Jednoczesne użycie jest przeciwwskazane: Szczepionka przeciwko żółtej febrze: potencjalne ryzyko wystąpienia śmiertelnej, ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Interakcje
Jednoczesne użycie nie jest zalecane: Stosowanie szczepionek zawierających osłabione żywe drobnoustroje (za wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze) nie jest zalecane, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby ogólnoustrojowej z możliwością zgonu pacjenta. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów z istniejącą immunosupresją z powodu choroby podstawowej. Jeśli istnieje, należy stosować, szczepionkę inaktywowaną (Poliomyelitis). Fenytoina: Występuje ryzyko nasilenia drgawek z powodu zmniejszenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego fenytoiny czy zmniejszenia skuteczności winorelbiny z powodu zwiększonego metabolizmu wątrobowego przez fenytoinę. Jednoczesne użycie, które powinno być starannie rozważone: Cyklosporyna, takrolimus: należy wziąć pod uwagę możliwość nasilonej immunosupresji z ryzykiem rozrostu tkanki limfatycznej.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Interakcje
Interakcje swoiste dla alkaloidów Vinca Jednoczesne użycie nie jest wskazane: Itrakonazol: zwiększa neurotoksyczność alkaloidów Vinca, co jest spowodowane nasileniem ich metabolizmu wątrobowego. Jednoczesne użycie, które musi być wzięte pod uwagę: Mitomycyna C: zwiększa ryzyko skurczu oskrzeli, a także duszności, w rzadkich przypadkach obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc. Alkaloidy Vinca znane są jako substraty dla glikoprotein P i w związku z brakiem odpowiednich badań należy podjąć środki ostrożności stosując produkt Navelbine z silnymi modulatorami tego transportera błonowego. Interakcje swoiste dla winorelbiny: Kojarzenie produktu Navelbine z innymi lekami o znanej toksyczności w stosunku do szpiku kostnego może prowadzić do zaostrzenia mielosupresji. Nie ma wzajemnej farmakokinetycznej interakcji winorelbiny z cisplatyną podczas wielu cykli leczenia.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Interakcje
Jednakże częstość występowania granulocytopenii towarzyszącej podaniu Navelbine razem z cisplatyną jest większa niż w przypadku produktu Navelbine stosowanego w monoterapii. Nie zaobserwowano klinicznie istotnej farmakokinetycznej interakcji produktu Navelbine z innymi chemioterapeutykami (np. paklitaksel, docetaksel, kapecytabina i cyklofosfamid podawany doustnie). W związku z faktem, że metabolizm Navelbine głównie przebiega z udziałem CYP 3A4, silne inhibitory tego izoenzymu (jak np. ketokonazol, itrakonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi, a kojarzenie z silnymi induktorami tego izoenzymu (jak np. ryfampicyna, fenytoina) może powodować zmniejszenie stężenia winorelbiny we krwi. Leki przeciwwymiotne takie jak antagoniści 5HT3 (np. ondansteron, granisteron) nie wpływają na farmakokinetykę produktu Navelbine (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Interakcje
Sugerowano zwiększoną częstość występowania neutropenii stopnia 3/4 w przypadku dożylnego podawania jednocześnie winorelbiny i lapatynibu podczas jednego badania klinicznego fazy I. W badaniu tym, zalecana dawka dożylnej formy winorelbiny, w schemacie 3-tygodniowym, w dniu 1 i dniu 8 wynosiła 22,5 mg/m2, w połączeniu z dzienną dawką 1000 mg lapatynibu. W przypadku takiego jednoczesnego podania należy zachować dużą ostrożność. Nie zaobserwowano, by równoczesne podanie produktu z jedzeniem powodowało zmianę farmakokinetyki winorelbiny.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania winorelbiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny i teratogenny wpływ na płód (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i działanie farmakologiczne produktu leczniczego uważa się, że istnieje ryzyko uszkodzenia płodów i zarodków. W związku z tym stosowanie produktu Navelbine jest przeciwwskazane w czasie ciąży, chyba że indywidualne spodziewane korzyści jasno przeważają potencjalne ryzyko. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia, pacjentkę należy poinformować o istniejącym ryzyku dla nienarodzonego dziecka i poddać ją uważnej obserwacji. Należy rozważyć możliwość udzielenia porady genetycznej. Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn W związku z potencjalną genotoksycznością winorelbiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia winorelbiną i przez siedem miesięcy po jego zakończeniu.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Mężczyźni powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia winorelbiną i przez cztery miesiące po jego zakończeniu. Ze względu na genotoksyczność winorelbiny, pacjentów, którzy planują ojcostwo po zakończeniu leczenia, należy skierować do specjalisty w zakresie genetyki. Laktacja Nie wiadomo, czy winorelbina przenika do mleka kobiecego. Przenikanie winorelbiny do mleka nie było badane na zwierzętach. Nie można wykluczyć ryzyka i dlatego należy zaprzestać karmienia piersią przed rozpoczęciem leczenia produktem Navelbine (patrz punkt 4.3). Płodność Mężczyźni leczeni produktem Navelbine nie powinni planować poczęcia dziecka w trakcie stosowania tego produktu leczniczego ani w ciągu 4 miesięcy po zakończeniu terapii (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o ewentualnej możliwości konserwacji nasienia z powodu możliwej nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia winorelbiną.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Navelbine na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Opierając się jednak na właściwościach farmakodynamicznych winorelbiny uważa się, że nie wpływa ona na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych winorelbiną, biorąc pod uwagę niektóre działania niepożądane tego produktu. Jest mało prawdopodobne, by produkt Navelbine kapsułki miękkie upośledzał zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Niemniej jednak pacjenci powinni być poinformowani, że ich zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych może być ograniczona, szczególnie gdy równolegle stosuje się terapię osłonową, np. przy użyciu środków przeciwwymiotnych, które w sposób znaczący upośledzają pracę ośrodkowego układu nerwowego.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Przedstawiony przegląd częstości występowania działań niepożądanych został określony na podstawie badań klinicznych u 316 pacjentów (132 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, 184 pacjentów z rakiem piersi), którzy otrzymywali zalecaną dawkę produktu Navelbine (pierwsze trzy podania 60 mg/m2/tydzień, a następnie 80 mg/m2/tydzień). Działania niepożądane uszeregowano według grup układów i narządów zgodnie z konwencją MedDRA oraz ze względu na częstość występowania. Dodatkowe działania niepożądane zebrane poprzez zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu i z badań klinicznych zostały dodane zgodnie z klasyfikacją MedDRA z nieznaną częstością. Reakcje opisano przy użyciu Ogólnych Kryteriów Toksyczności NCI Bardzo często ≥1/10 Często ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często ≥1/1000 do <1/100 Rzadko ≥1/10 000 do <1/1000 Bardzo rzadko <1/10 000 Nieznana: Częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania Navelbine kapsułki miękkie przed wprowadzeniu produktu do obrotu: Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: zahamowanie czynności szpiku kostnego (z objawami neutropenii), niedokrwistość oraz małopłytkowość, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (z objawami nudności, wymioty, biegunka, zapalenia jamy ustnej i zaparcia).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Działania niepożądane
Często obserwowano również występowanie zmęczenia i gorączki. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania Navelbine kapsułki miękkie po wprowadzeniu produktu do obrotu: Produkt Navelbine stosowany jest w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami takimi jak cisplatyna lub kapecytabina. Najczęściej występujące działania niepożądane zapisane zgodnie z systemem klasyfikacji układów i narządów występujące po wprowadzeniu produktu do obrotu to: „Zaburzenia krwi i układu chłonnego”, „Zaburzenia metabolizmu i odżywiania” i „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”. Informacje te są zgodne z danymi zawartymi w punkcie „Przed wprowadzeniem produktu do obrotu”. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Bakteryjne, wirusowe lub grzybicze infekcje bez neutropenii w różnej lokalizacji G1-4: 12,7%; G3-4: 4,4% Często: Bakteryjne, wirusowe lub grzybicze infekcje jako wynik zahamowania czynności szpiku kostnego i (lub) upośledzenia systemu immunologicznego (infekcja w przebiegu neutropenii), zwykle poddające się leczeniu Infekcja w przebiegu neutropenii G3-4: 3,5% Nieznana: Posocznica neutropeniczna Posocznica z komplikacjami, czasem prowadząca do śmierci Ciężka posocznica czasami z niewydolnością innych narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Zahamowanie czynności szpiku kostnego z objawami głównie neutropenii G1-4: 71,5%; G3: 21,8%; G4: 25,9%, odwracalne i zależne od dawki Leukopenia G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6% Niedokrwistość G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8% Małopłytkowość G1-2: 10,8% Często: Neutropenia G4 w połączeniu z gorączką powyżej 38°C włączając gorączkę neutropeniczną: 2,8% Nieznana: Trompocytopenia G3-4 Pancytopenia Zaburzenia endokrynologiczne Nieznana: Niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego (Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH)).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Anoreksja: G1-2: 34.5%; G3-4: 4.1% Nieznana: Ciężka hiponatremia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność G1-2: 2,8% Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia neurosensoryczne G1-2: 11,1% ze zniesieniem głębokich odruchów kostno-stawowych, rzadko o ciężkim przebiegu Często: Zaburzenia neuromotoryczne G1-4: 9,2%; G3-4: 1,3% Ból głowy G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6% Zawroty głowy G1-4: 6%; G3-4: 0,6% Zaburzenia smaku: G1-2: 3,8% Niezbyt często: Ataksja stopnia 3: 0,3% Nieznana: Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii Zaburzenia oka Często: Zaburzenia widzenia G1-2: 1,3% Zaburzenia serca Niezbyt często: Niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca Nieznana: Zawał mięśnia sercowego u pacjentów z historią występowania chorób serca lub u pacjentów z czynnikami ryzyka.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Często: Nadciśnienie tętnicze G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3% Niedociśnienie tętnicze G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6% Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3% Kaszel: G1-2: 2,8% Nieznana: Zatorowość płucna Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności G1-4: 74,7%; G3-4 7,3% Wymioty G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%; leczenie wspomagające (np. podawane doustnie setrony) zmniejsza zwykle nasilenie nudności i wymiotów Biegunka G1-4: 49,7%; G3-4: 5,7% Zapalenie jamy ustnej G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9% Ból brzucha G1-4: 14,2% Zaparcia G1-4: 19%; G3-4: 0,9%; Właściwe może być zastosowanie środków przeczyszczających u pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia i (lub) u pacjentów poddawanych terapii skojarzonej z morfiną lub lekami morfinopodobnymi.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka G1-4: 11,7% Często: Zapalenie przełyku G1-3: 3,8%; G3: 0,3% Utrudnienie połykania: G1-2: 2,3% Niezbyt często: Porażenna niedrożność jelita G3-4: 0,9% (w wyjątkowych przypadkach śmiertelna). Leczenie może być wznowione po odzyskaniu przez jelita prawidłowej motoryki Nieznana: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zaburzenia czynności wątroby: G1-2: 1,3% Nieznana: Przemijające podwyższenie wyników badań czynności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Łysienie G1-2: 29,4% (zwykle o łagodnym charakterze) Często: Reakcje skórne G1-2: 5,7% Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból stawów, w tym ból szczęki Ból mięśni G1-4: 7%, G3-4 0,3% Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Bolesne oddawanie moczu G1-2: 1,6% Inne objawy ze strony układu moczowo-płciowego: G1-2: 1,9% Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie/złe samopoczucie G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5% Gorączka G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1% Często: Ból, w tym ból w obrębie guza G 1-4: 3,8%, G3-4 0,6% Dreszcze G1-2: 3,8% Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała G1-4: 25%, G3-4: 0,3% Często: Zwiększenie masy ciała G1-2: 1,3% W przypadku produktu leczniczego Navelbine w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zgłoszono następujące dodatkowe działania niepożądane: ogólnoustrojowe reakcje alergiczne, ciężkie parestezje, osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia rytmu serca, uderzenia gorąca, obwodowe uczucie zimna, zapaść, dławica piersiowa, skurcz oskrzeli, śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie trzustki, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie 10 Navelbine_20 mg-30 mg_kapsułki_SPC_genotoxity_20240103_final Objawy Przedawkowanie może prowadzić do hipoplazji szpiku kostnego, czasami z towarzyszącą gorączką i infekcją, z porażenną niedrożnością jelita oraz zaburzeniami czynnością wątroby. Postępowanie ratunkowe Lekarz powinien podjąć odpowiednie leczenie podtrzymujące włącznie z transfuzją krwi i zastosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania w takim stopniu, jaki uzna za właściwy. Zaleca się ścisłą obserwację parametrów czynności wątroby. Antidotum Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania produktu Navelbine.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne: Grupa farmakoterapeutyczna: alkaloidy Vinca i analogiczne Kod ATC: L01CA04 Winorelbina jest cytostatycznym środkiem przeciwnowotworowym należącym do pochodnych alkaloidów barwinka. W odróżnieniu do innych alkaloidów Vinca, katarantynowy fragment cząsteczki został zmodyfikowany strukturalnie. Na poziomie molekularnym działa na dynamiczną równowagę tubuliny w aparacie mikrotubularnym komórki. Winorelbina hamuje polimeryzację tubuliny i wiąże głównie mikrotubule mitotyczne, a na mikrotubule aksonalne działa wyłącznie w dużych stężeniach. Jej zdolność skręcania mikrotubuli jest mniejsza niż winkrystyny. Produkt Navelbine hamuje mitozę w fazie G2-M i powoduje śmierć komórki w interfazie lub w trakcie następnej mitozy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nie zbadano bezpieczeństwa i skuteczności produktu Navelbine u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki badań dwóch oddzielnych badań fazy II, w których stosowano winorelbinę dożylnie u 33 i 46 pacjentów w wieku dziecięcym z nawracającymi guzami litymi, włączając: mięśniakomięsak prążkowany, inne mięsaki tkanki miękkiej, mięsak Ewinga, tłuszczakomięsak, maziówczak, włókniakomięsak, nowotwór złośliwy ośrodkowego układu nerwowego, kostniakomięsak, nerwiak niedojrzały, w dawkach od 30 do 33,75 mg/m2 D1 i D8 co 3 tygodnie lub raz na tydzień przez 6 kolejnych tygodni co 8 tygodni, pokazują nieznaczącą aktywność kliniczną. Toksyczność jest podobna do występującej u osób dorosłych (punkt 4.2).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne były oceniane we krwi. Wchłanianie Po podaniu doustnym winorelbina jest bardzo szybko wchłaniana i po 1,5-3 godzinach (Tmax) osiąga maksymalne stężenie we krwi (Cmax.). Po podaniu dawki 80 mg/m2 wynosi ono 130 ng/mL. Całkowita biodostępność winorelbiny wynosi około 40% i nie zmienia się nawet w przypadku równoczesnego spożywania pokarmów. Winorelbina podawana doustnie w dawkach 60 i 80 mg/m2 osiąga stężenie we krwi porównywalne odpowiednio do dawek 25 i 30 mg/m2 postaci dożylnej. Zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi jest proporcjonalne do dawki aż do 100 mg/m2. Indywidualna reakcja na podaną dawkę jest podobna po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Dystrybucja Wartość stałej objętości dystrybucji jest duża i wynosi średnio 21,2 l/kg (w zakresie: 7,5–39,7 1/kg), co wskazuje na rozległą dystrybucję w tkankach.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania z białkami osocza jest słaby (13,5%); winorelbina silnie wiąże się natomiast z komórkami krwi, głównie z płytkami (78%). Znaczący wychwyt winorelbiny w płucach potwierdzony przez biopsje chirurgiczne wykazał do 300 razy większe stężenie w tkankach niż w surowicy. Winorelbina nie została znaleziona w ośrodkowym układzie nerwowym. Metabolizm Wszystkie metabolity winorelbiny powstają przy udziale CYP3A4, izoformę cytochromu P450, oprócz 4-O-deacetylowinorelbiny, która jest tworzona przy pomocy karboksyloesteraz i jest jedynym czynnym oraz głównym metabolitem występującym we krwi. Nie obserwowano połączeń (związków sprzężonych) glukuronidowych i sulfonowych. Eliminacja Średni okres półtrwania winorelbiny w fazie eliminacji wynosi około 40 godzin. Klirens we krwi jest wysoki, osiąga poziom przepływu krwi w wątrobie i wynosi 0,72 1/h/kg (w zakresie: 0,32-1,26 1/h/kg). Wydalanie przez nerki jest małe (<5% podanej dawki) i dotyczy głównie związku macierzystego.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wydalanie z żółcią jest dominującą drogą wydalania zarówno dla niezmienionej winorelbiny, która stanowi główny odzyskany składnik, jak i jej metabolitów. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby: Wpływ niewydolności nerkowej na farmakokinetykę winorelbiny nie został zbadany. Jednak nie zaleca się zmniejszania dawki w przypadku niewydolności nerek, ze względu na niewielkie wydalanie winorelbiny przez nerki. Farmakokinetyka nie uległa zmianie po podaniu winorelbiny doustnie w dawce 60 mg/m2 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 x ULN oraz ALT i (lub) AST od 1,5 do 2,5 x ULN) oraz w dawce 50 mg/m2 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina od 1,5 do 3 x ULN niezależnie od poziomu ALT i AST). Nie ma danych dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie należy stosować produktu Navelbine w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku: Badania przeprowadzone z winorelbiną stosowaną doustnie u pacjentów w podeszłym wieku (≥70 lat) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazały, że wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny. Jednakże, w związku z tym, że starsi pacjenci są osłabieni, należy zachować ostrożność podczas stosowania większych dawek podawanych doustnie (patrz punkt 4.2). Zależności między farmakokinetyczno – farmakodynamiczne Wykazano silny związek między zastosowaną dawką, a zmniejszeniem liczby leukocytów lub granulocytów (PMN).
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Winorelbina wywołuje uszkodzenia chromosomów, lecz nie ma działania mutagennego, co wykazano w teście Amesa. Przyjmuje się, że w przypadku produktu Navelbine istnieje możliwość działania mutagennego u człowieka (aneuploidalność, poliploidalność). Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozród wykazały, że winorelbina ma działanie letalne na embrion i płód i jest teratogenna. U psów otrzymujących winorelbinę w maksymalnych tolerowanych dawkach nie obserwowano efektów hemodynamicznych; zaobserwowano tylko podobnie jak w badaniach innych alkaloidów Vinca kilka mniejszych, nieznaczących zaburzeń związanych z repolaryzacją. W badaniach u naczelnych otrzymujących powtarzane przez 39 tygodni dawki winorelbiny nie stwierdzono toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Etanol bezwodny Woda oczyszczona Glicerol Makrogol 400 Osłonka kapsułki dla 20 mg: Żelatyna, glicerol 85%, ANIDRISORB 85/70 (D-sorbitol i roztwór 1,4-sorbitanu), żelaza tlenek żółty (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), trójglicerydy o średniej długości łańcucha, mieszanina trójglicerydów o średniej długości łańcucha i PHOSAL 53 MCT (fosfatydylocholina, glicerydy, etanol). Osłonka kapsułki dla 30 mg: Żelatyna, glicerol 85%, ANIDRISORB 85/70 (D-sorbitol i roztwór 1,4-sorbitanu), żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), trójglicerydy o średniej długości łańcucha, mieszanina trójglicerydów o średniej długości łańcucha i PHOSAL 53 MCT (fosfatydylocholina, glicerydy, etanol). Tusz do nadruku: Kwas karminowy (E 120), sodu wodorotlenek, glinu chlorek sześciowodny, hypromeloza, glikol propylenowy, alkohol izopropylowy, woda oczyszczona.
CHPL leku Navelbine, kapsułki miękkie, 30 mg
Dane farmaceutyczne
6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 36 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2°C do 8°C (w lodówce), w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Al zawierający jedną kapsułkę, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy wyłącznie do użytku wewnętrznego podawany doustnie. Ze względów bezpieczeństwa niezużytą kapsułkę należy zwrócić lekarzowi lub do apteki w celu zniszczenia zgodnie z normami dotyczącymi substancji cytotoksycznych. Sposób otwarcia systemu zabezpieczającego kapsułkę przed dziećmi: Uciąć blister wzdłuż zaznaczonej linii. Oderwać miękką folię plastikową. Wypchnąć kapsułkę z folii aluminiowej.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vinorelbine Zentiva, 20 mg, kapsułki, miękkie Vinorelbine Zentiva, 30 mg, kapsułki, miękkie Vinorelbine Zentiva, 80 mg, kapsułki, miękkie 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka miękka zawiera 27,70 mg winorelbiny winianu, co odpowiada 20 mg winorelbiny. Każda kapsułka miękka zawiera 41,55 mg winorelbiny winianu, co odpowiada 30 mg winorelbiny. Każda kapsułka miękka zawiera 110,80 mg winorelbiny winianu, co odpowiada 80 mg winorelbiny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka miękka zawierająca 20 mg winorelbiny zawiera 38,4 mg sorbitolu. Każda kapsułka miękka zawierająca 30 mg winorelbiny zawiera 59,9 mg sorbitolu. Każda kapsułka miękka zawierająca 80 mg winorelbiny zawiera 99,9 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, miękka Vinorelbine Zentiva 20 mg kapsułki miękkie są kształtu owalnego, w kolorze jasnobrązowym, o wymiarach 11 × 7 mm, wypełnione przezroczystym, bezbarwnym lub lekko żółtawym płynem. Vinorelbine Zentiva 30 mg kapsułki miękkie są kształtu podłużnego, w kolorze różowym, o wymiarach 18 × 6 mm, wypełnione przezroczystym, bezbarwnym lub lekko żółtawym płynem. Vinorelbine Zentiva 80 mg kapsułki miękkie są kształtu podłużnego, w kolorze bladożółtym, o wymiarach 21 × 8 mm, wypełnione przezroczystym, bezbarwnym lub lekko żółtawym płynem.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vinorelbine Zentiva jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu: zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc jako monoterapia lub w skojarzeniu z inną chemioterapią, jako leczenie uzupełniające niedrobnokomórkowego raka płuc w skojarzeniu z chemioterapią bazującą na platynie, zaawansowanego raka piersi jako monoterapia lub w skojarzeniu z innymi czynnikami.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Vinorelbine Zentiva powinien być przepisywany przez lekarza, który ma doświadczenie w stosowaniu chemioterapii, a także posiada możliwość monitorowania leków cytotoksycznych. Dawkowanie Dorośli W monoterapii zalecany schemat dawkowania to: Trzy pierwsze podania 60 mg/m2 powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) podawane raz w tygodniu. Kolejne podania Po trzecim podaniu zalecane jest zwiększenie dawki winorelbiny do 80 mg/m2 pc. raz w tygodniu, poza przypadkami, kiedy podczas pierwszych trzech podań dawek po 60 mg/m2 pc. liczba neutrofilów raz osiągnęła wartość poniżej 500/mm3 lub więcej niż raz 500-1000/mm3. Liczba neutrofilów podczas pierwszych trzech podań 60 mg/m2 pc. na tydzień Liczba neutrofilów >1000 Liczba neutrofilów ≥ 500 oraz < 1000 (1 incydent) Liczba neutrofilów ≥ 500 oraz < 1000 (2 incydenty) Liczba neutrofilów <500 Zalecana dawka początkowa czwartego podania 80 80 60 60 W przypadku planowanych dawek po 80 mg/m2 pc., jeżeli liczba neutrofilów wynosi mniej niż 500/mm3 lub więcej niż raz w granicach od 500 do 1000/mm3, podanie następnej dawki należy odroczyć do czasu uzyskania poprawy, a dawkę zmniejszyć z 80 mg/m2 pc.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Dawkowanie
do 60 mg/m2 pc. na tydzień przez 3 kolejne podania. Liczba neutrofilów po 4. podaniu dawki 80 mg/m2 pc. na tydzień Liczba neutrofilów >1000 Liczba neutrofilów ≥ 500 oraz < 1000 (1 incydent) Liczba neutrofilów ≥500 oraz < 1000 (2 incydenty) Liczba neutrofilów <500 Zalecana dawka początkowa kolejnego podania 80 60 Istnieje możliwość powtórnego stopniowego zwiększenia dawki z 60 mg/m2 pc. do 80 mg/m2 pc. tygodniowo, jeżeli liczba neutrofilów nie obniży się poniżej 500/mm3 lub więcej niż jeden raz będzie w granicach 500-1000/mm3 w czasie trzech podań dawki 60 mg/m2 pc., zgodnie z zasadami wcześniej ustalonymi w czasie pierwszych trzech podań produktu leczniczego. W badaniach klinicznych wykazano, że dawka 80 mg/m2 pc. postaci doustnej odpowiada 30 mg/m2 pc. postaci dożylnej, zaś 60 mg/m2 pc. postaci doustnej odpowiada 25 mg/m2 pc. postaci dożylnej.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Dawkowanie
Przeliczenie to należy przyjąć jako podstawę w schematach terapii łączonej, w których stosuje się naprzemiennie postać doustną i dożylną produktu w celu poprawy komfortu pacjenta. W schematach terapii łączonej dawka i schemat podawania produktu leczniczego będą dostosowane do protokołu leczenia. Nawet dla pacjentów z polem powierzchni ciała (BSA) ≥ 2 m2, całkowita dawka nigdy nie powinna być większa niż 120 mg na tydzień stosując dawkę 60 mg/m2 pc. podawaną raz w tygodniu oraz 160 mg na tydzień stosując dawkę 80 mg/m2 pc. podawaną raz w tygodniu. Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne nie wykazuje istotnych różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych pacjentów w tej grupie wiekowej. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie wiekowej (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Produkt leczniczy Vinorelbine Zentiva może być podawany w standardowej dawce 60 mg/m2 pc. na tydzień pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 × ULN oraz ALT i (lub) AST pomiędzy 1,5 i 2,5 × ULN). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 × ULN, niezależnie od ALT i AST), produkt Vinorelbine Zentiva należy podawać w dawce 50 mg/m2 pc. na tydzień. Ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących tej populacji konieczną do określenia właściwości farmakokinetycznych, skuteczności oraz bezpieczeństwa, produkt Vinorelbine Zentiva jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ze względu na niewielkie wydalanie przez nerki nie ma farmakokinetycznego uzasadnienia zmniejszenia dawki produktu Vinorelbine Zentiva u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt Vinorelbine Zentiva wolno podawać wyłącznie doustnie. Produkt Vinorelbine Zentiva należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy rozgryzać, ssać ani rozpuszczać. Zaleca się przyjmować kapsułki z niewielką ilością jedzenia.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne alkaloidy barwinka (Vinca), albo na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, Choroby, które mają znaczący wpływ na wchłanianie, Wcześniejsza duża resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego, Liczba neutrofilów < 1500/mm3 lub ciężkie zakażenie występujące obecnie lub przebyte niedawno (w ciągu ostatnich dwóch tygodni), Liczba płytek krwi < 10 0000/mm3, Laktacja (patrz punkt 4.6), Konieczność długotrwałej terapii tlenowej, Jednoczesne stosowanie szczepionki przeciwko żółtej febrze (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia Jeżeli pacjent przez przypadek rozgryzie kapsułkę lub wyssie jej zawartość, powinien niezwłocznie przepłukać jamę ustną wodą lub, co jest bardziej wskazane, roztworem fizjologicznym soli. W przypadku, gdy kapsułka została naruszona lub przecieka, roztwór wypełniający kapsułkę ma własności drażniące i w zetknięciu ze skórą, błonami śluzowymi lub oczami może dojść do ich uszkodzenia. Nie należy połykać uszkodzonej lub przeciętej kapsułki, tylko zwrócić ją do apteki, szpitala lub przekazać lekarzowi, aby została zniszczona we właściwy sposób. Jeśli dojdzie do kontaktu ze skórą, błonami śluzowymi lub oczami, należy natychmiast przemyć miejsce kontaktu wodą lub, co jest bardziej wskazane, roztworem fizjologicznym soli. W przypadku, gdy w ciągu kilku godzin po podaniu produktu leczniczego wystąpią wymioty, nie należy podawać powtórnie wcześniejszej dawki.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie wspomagające (takie jak metoklopramid lub antagoniści 5HT3 (np. ondansetron, granisetron)) powinno ograniczyć występowanie tych objawów (patrz punkt 4.5). Podczas stosowania winorelbiny w postaci kapsułek miękkich nudności i (lub) wymioty występują częściej niż podczas stosowania dożylnego. Zaleca się profilaktykę lekami przeciwwymiotnymi. Podczas leczenia powinna być prowadzona ścisła kontrola morfologii krwi (w dniu przed każdym nowym podaniem produktu należy oznaczyć stężenia hemoglobiny, liczby leukocytów, neutrofilów i płytek). Dawkowanie powinno być zależne od wyników morfologii. Jeżeli liczba neutrofilów jest mniejsza niż 1500/mm3 i (lub) liczba płytek wynosi poniżej 10 0000/mm3, należy odroczyć podanie produktu do czasu normalizacji. Przy zwiększeniu dawki z 60 do 80 mg/m2 pc. na tydzień, po podaniu trzeciej dawki (patrz punkt 4.2). Jeżeli stosując dawkę 80 mg/m2 pc.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
liczba neutrofilów wyniesie poniżej 500/mm3, lub więcej niż raz obniży się do wartości 500-1000/mm3, należy nie tylko opóźnić podanie następnej dawki, ale również zmniejszyć ją do 60 mg/m2 pc. na tydzień. Możliwe jest ponowne i stopniowe zwiększenie dawki z 60 do 80 mg/m2 pc. na tydzień (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych wykazano, że jeśli dawkowanie rozpoczynano od 80 mg/m2 pc., u nielicznych pacjentów, w tym u pacjentów o małej wydolności fizycznej, rozwinęła się ciężka neutropenia. Dlatego zaleca się, aby dawka początkowa wynosiła 60 mg/m2 i jeśli jest tolerowana, zwiększana była stopniowo do 80 mg/m2 pc. tak jak opisano w punkcie 4.2. U pacjentów z objawami wskazującymi na infekcję należy szybko przeprowadzić diagnostykę. Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania Należy szczególnie uważać, przepisując produkt leczniczy pacjentom: z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie, o słabej wydolności fizycznej.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt Vinorelbine Zentiva nie powinien być stosowany równocześnie z radioterapią, jeżeli wątroba znajduje się w polu napromieniania. Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania ze szczepionką przeciwko żółtej febrze. Nie zaleca się stosowania w skojarzeniu z innymi żywymi atenuowanymi szczepionkami. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Vinorelbine Zentiva i leków będących silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Vinorelbine Zentiva z fenytoiną (jak w przypadku wszystkich cytostatyków) ani z itrakonazolem (jak w przypadku wszystkich alkaloidów Vinca). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby badano poniższe schematy dawkowania winorelbiny podawanej doustnie: dawkę 60 mg/m2 pc. u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 × ULN oraz ALT i (lub) AST od 1,5 do 2,5 × ULN); dawkę 50 mg/m2 pc.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Specjalne środki ostrozności
u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina pomiędzy 1,5 i 3 × ULN, niezależnie od wartości ALT oraz AST). Bezpieczeństwo i farmakokinetyka winorelbiny nie ulegały zmianie w tej grupie pacjentów podczas stosowania badanych dawek. Nie badano podawania doustnego winorelbiny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 5.2). Ponieważ wydalanie drogą nerkową jest niewielkie, zmniejszenie dawki winorelbiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest uzasadnione ze względów farmakokinetycznych (patrz punkty 4.2, 5.2). Produkt leczniczy zawiera sorbitol. Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje wspólne dla wszystkich leków cytotoksycznych Doustne leki przeciwzakrzepowe. Z uwagi na zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy, w przypadku chorób nowotworowych często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. W przypadku podjęcia decyzji o równoczesnym zastosowaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych konieczne jest zwiększenie częstości wykonywania oznaczeń wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), ponieważ duża zmienność czynności układu krzepnięcia u tego samego pacjenta, spowodowana chorobami towarzyszącymi i możliwymi interakcjami między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i lekami cytotoksycznymi. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane Szczepionka przeciwko żółtej febrze – Szczepionka przeciwko żółtej febrze jest przeciwwskazana, gdyż istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia śmiertelnej, ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Szczepionki zawierające osłabione żywe drobnoustroje – Ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowej choroby poszczepiennej, która może być śmiertelna. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów z immunosupresją wywołaną chorobą podstawową. Jeśli istnieje taka możliwość, należy stosować, szczepionkę inaktywowaną (np. szczepionka przeciwko poliomyelitis). Fenytoina – Podobnie jak w przypadku wszystkich leków cytotoksycznych, występuje ryzyko nasilenia drgawek z powodu zmniejszenia wchłaniania fenytoiny. Z powodu zwiększonego metabolizmu fenytoiny w wątrobie (co prowadzi do zmniejszenia stężenia winorelbiny we krwi) istnieje ryzyko zmniejszenia skuteczności winorelbiny. Jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności Cyklosporyna, takrolimus – Należy wziąć pod uwagę możliwość nasilonej immunosupresji z ryzykiem rozrostu tkanki limfatycznej.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Interakcje
Interakcje swoiste dla alkaloidów Vinca Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Itrakonazol – Ryzyko zwiększenia neurotoksyczności winorelbiny z powodu zmniejszenia jej metabolizmu w wątrobie pod wpływem itrakonazolu. Jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności Mitomycyna C – Zwiększa ryzyko skurczu oskrzeli, a także duszności, w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano śródmiąższowe zapalenie płuc. Alkaloidy Vinca znane są jako substraty glikoproteiny P i w związku z brakiem odpowiednich badań należy zachować ostrożność stosując produkt Vinorelbine Zentiva z silnymi modulatorami tego transportera błonowego. Interakcje swoiste dla winorelbiny Stosowanie winorelbiny w połączeniu z innymi lekami o znanej toksyczności w stosunku do szpiku kostnego może nasilać działania niepożądane, w szczególności te związane z mielosupresją. Nie ma wzajemnej farmakokinetycznej interakcji winorelbiny z cisplatyną podczas równoczesnego stosowania w kilku cyklach leczenia.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Interakcje
Jednakże częstość występowania granulocytopenii towarzyszącej podaniu Vinorelbine Zentiva w połączeniu z cisplatyną jest większa niż w przypadku produktu Vinorelbine Zentiva stosowanego w monoterapii. Nie zaobserwowano klinicznie istotnej farmakokinetycznej interakcji produktu Vinorelbine Zentiva z innymi chemioterapeutykami (np. paklitaksel, docetaksel, kapecytabina i cyklofosfamid podawany doustnie). Ponieważ metabolizm Vinorelbine Zentiva przebiega głównie z udziałem CYP 3A4, silne inhibitory tego izoenzymu (jak np. ketokonazol, itrakonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi, a kojarzenie z silnymi induktorami tego izoenzymu (jak np. ryfampicyna, fenytoina) może powodować zmniejszenie stężenia winorelbiny we krwi. Leki przeciwwymiotne takie jak antagoniści 5HT3 (np. ondansteron, granisteron) nie wpływają na farmakokinetykę produktu Vinorelbine Zentiva (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Interakcje
Sugerowano zwiększoną częstość występowania neutropenii stopnia 3/4 w przypadku dożylnego podawania jednocześnie winorelbiny i lapatynibu podczas jednego badania klinicznego fazy I. W badaniu tym, zalecana dawka dożylnej formy winorelbiny, w schemacie 3-tygodniowym, w dniu 1 i dniu 8 wynosiła 22,5 mg/m2, w połączeniu z lapatynibem w dawce dobowej 1000 mg. W przypadku takiego leczenia skojarzonego należy zachować ostrożność. Pokarm nie zmienia farmakokinetyki winorelbiny.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane dotyczące stosowania winorelbiny u kobiet w ciąży są niewystarczające. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój zarodka i wady rozwojowe (patrz punkt 5.3). W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i działanie farmakologiczne produktu leczniczego uważa się, że istnieje ryzyko uszkodzenia zarodków i płodów. W związku z tym stosowanie produktu Vinorelbine Zentiva jest przeciwwskazane w czasie ciąży, chyba, że spodziewane korzyści indywidualne wyraźnie przewyższają potencjalne ryzyko. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia, pacjentkę należy poinformować o istniejącym ryzyku dla nienarodzonego dziecka i starannie monitorować przebieg ciąży. Należy rozważyć możliwość udzielenia porady genetycznej. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy winorelbina przenika do mleka kobiecego.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Winorelbina jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią, dlatego należy przerwać leczenie lub zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Osoby aktywne płciowo, zarówno mężczyźni, jak i kobiety, powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o ewentualnej możliwości konserwacji nasienia z powodu możliwej nieodwracalnej niepłodności w wyniku leczenia winorelbiną.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Vinorelbine Zentiva na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Opierając się jednak na właściwościach farmakodynamicznych winorelbiny uważa się, że nie wpływa ona na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych winorelbiną, biorąc pod uwagę niektóre działania niepożądane tego leku (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Ogólna częstość występowania działań niepożądanych została określona na podstawie badań klinicznych u 316 pacjentów (132 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, 184 pacjentów z rakiem piersi), którzy otrzymywali zalecaną dawkę produktu Vinorelbine Zentiva (pierwsze trzy podania 60 mg/m2/tydzień, a następnie 80 mg/m2 pc. na tydzień). Zgłaszane reakcje niepożądane uszeregowano według grup układów narządów oraz częstości występowania zostały wymienione poniżej. Częstość dodatkowych działań niepożądanych, zebranych w trakcie stosowania po wprowadzeniu produktu do obrotu i z badań klinicznych, określono według konwencji MedDRA jako „częstość nieznana”. Częstości są zdefiniowane jako: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do <1/10), niezbyt często (>1/1000 do <1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania winorelbiny w postaci kapsułek miękkich Przed wprowadzeniem do obrotu Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: zahamowanie czynności szpiku kostnego (z objawami neutropenii), niedokrwistość oraz małopłytkowość, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (z objawami nudności, wymioty, biegunka, zapalenia jamy ustnej i zaparcia). Często obserwowano również występowanie zmęczenia i gorączki. Po wprowadzeniu do obrotu Winorelbina w postaci kapsułek miękkich stosowana jest w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami takimi jak cisplatyna lub kapecytabina. Działania niepożądane występujące po wprowadzeniu produktu do obrotu najczęściej dotyczyły następujących grup układów narządów zgodnie z systemem klasyfikacji MedDRA: „Zaburzenia krwi i układu chłonnego”, „Zaburzenia metabolizmu i odżywiania” i „Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania”.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Działania niepożądane
Informacje te są zgodne z danymi zawartymi w punkcie „Przed wprowadzeniem produktu do obrotu”. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Bakteryjne, wirusowe lub grzybicze infekcje bez neutropenii, o różnej lokalizacji G1-4: 12,7%; G3-4: 4,4% Często: Zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze jako wynik zahamowania czynności szpiku kostnego i (lub) upośledzenia systemu immunologicznego (zakażenia związane z neutropenią), zwykle odwracalne po zastosowaniu odpowiedniego leczenia. Zakażenie związane z neutropenią G3-4: 3,5% Częstość nieznana: Posocznica neutropeniczna, powikłana posocznica, czasem prowadząca do śmierci, ciężka posocznica czasem z niewydolnością wielonarządową, posocznica Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Zahamowanie czynności szpiku kostnego prowadzące głównie do neutropenii G1-4: 71,5%; G3: 21,8%; G4: 25,9%, jest odwracalne i stanowi czynnik ograniczający zwiększanie dawki Leukopenia G1-4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6% Niedokrwistość G1-4: 67,4%; G3-4: 3,8% Małopłytkowość G1-2: 10,8% Często: Neutropenia G4 w połączeniu z gorączką ponad 38°C, w tym gorączka neutropeniczna (2,8% pacjentów) Częstość nieznana: Trombocytopenia G3-4, pancytopenia Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana: Zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Anoreksja G1-2: 34,5%; G3-4: 4,1% Częstość nieznana: Ciężka hiponatremia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność G1-2: 2,8% Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia czucia G1-2: 11,1%, na ogół ograniczone do braku odruchów głębokich, rzadko o ciężkim przebiegu Często: Zaburzenia ruchowe G1-4: 9,2%; G3-4: 1,3% Ból głowy G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6% Zawroty głowy G1-4: 6%; G3-4: 0,6% Zaburzenia smaku: G1-2: 3,8% Niezbyt często: Ataksja G3: 0,3% Częstość nieznana: Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii Zaburzenia oka Często: Zaburzenia widzenia G1-2: 1,3% Zaburzenia serca Niezbyt często: Niewydolność serca i zaburzenia rytmu serca Częstość nieznana: Zawał mięśnia sercowego u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie lub u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca Zaburzenia naczyń Często: Nadciśnienie G1-4: 2,5%; G3-4: 0,3% Niedociśnienie G1-4: 2,2%; G3-4: 0,6% Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność G1-4: 2,8%; G3-4: 0,3% Kaszel: G1-2: 2,8% Częstość nieznana: Zatorowość płucna Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności G1-4: 74,7%; G3-4 7,3% Wymioty G1-4: 54,7%; G3-4: 6,3%; leczenie wspomagające (np.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Działania niepożądane
podawane doustnie setrony) zmniejsza zwykle występowanie nudności i wymiotów Biegunka G1-4: 49,7%; G3-4: 5,7% Zapalenie jamy ustnej G1-4: 10,4%; G3-4: 0,9% Ból brzucha G1-4: 14,2% Zaparcia G1-4: 19%; G3-4: 0,9%; Właściwe może być zastosowanie środków przeczyszczających u pacjentów, u których w przeszłości występowały zaparcia i (lub) u pacjentów otrzymujących równocześnie morfinę lub leki morfinopodobne. Zaburzenia żołądka G1-4: 11,7% Często: Zapalenie przełyku G1-3: 3,8%; G3: 0,3% Trudności w połykaniu: G1-2: 2,3% Niezbyt często: Niedrożność porażenna jelit G3-4: 0,9% (w wyjątkowych przypadkach śmiertelna). Leczenie może być wznowione po odzyskaniu przez jelita prawidłowej motoryki Częstość nieznana: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zaburzenia czynności wątroby: G1-2: 1,3% Częstość nieznana: Przemijające zwiększenie wartości parametrów czynnościowych wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Łysienie G1-2: 29,4% (zwykle o łagodnym charakterze) Często: Reakcje skórne G1-2: 5,7% Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból stawów, w tym ból szczęki Ból mięśni G1-4: 7%, G3-4 0,3% Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Bolesne oddawanie moczu G1-2: 1,6% Inne objawy ze strony układu moczowo-płciowego: G1-2: 1,9% Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie/złe samopoczucie G1-4: 36,7%; G3-4: 8,5% Gorączka G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1% Często: Ból, w tym ból w obrębie guza G1-4: 3,8%, G3-4 0,6% Dreszcze G1-2: 3,8% Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała G1-4: 25%, G3-4: 0,3% Często: Zwiększenie masy ciała G1-2: 1,3% W przypadku dożylnego podania winorelbiny zgłoszono następujące dodatkowe działania niepożądane: uogólnione reakcje alergiczne, ciężkie parestezje, osłabienie kończyn dolnych, zaburzenia rytmu serca, uderzenia gorąca, uczucie zimna w dystalnych częściach ciała, zapaść, dławicę piersiową, skurcz oskrzeli, śródmiąższową chorobę płuc, zapalenie trzustki, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zespół ostrej niewydolności oddechowej.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie może prowadzić do hipoplazji szpiku kostnego, czasami z towarzyszącą infekcją i gorączką, niedrożności porażennej jelit oraz zaburzeń czynności wątroby. Postępowanie Lekarz powinien podjąć odpowiednie leczenie podtrzymujące włącznie z transfuzją krwi, czynnikami wzrostu i zastosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania, w takim stopniu, jaki uzna za właściwy. Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania winorelbiny. Zaleca się ścisłą kontrolę parametrów czynności wątroby.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna alkaloidy Vinca i analogiczne Kod ATC L01CA04 Mechanizm działania Winorelbina jest lekiem przeciwnowotworowym należącym do pochodnych alkaloidów barwinka. W odróżnieniu do innych alkaloidów Vinca, katarantynowy fragment cząsteczki został zmodyfikowany strukturalnie. Na poziomie molekularnym działa na dynamiczną równowagę tubuliny w aparacie mikrotubularnym komórki. Winorelbina hamuje polimeryzację tubuliny i wiąże się głównie z mikrotubulami mitotycznymi, a na mikrotubule aksonalne działa wyłącznie w dużych stężeniach. Indukcja spiralizacji tubuliny wywołana przez winorelbinę jest mniejsza niż w przypadku winkrystyny. Winorelibina hamuje mitozę w fazie G2-M i powoduje śmierć komórki w interfazie lub w trakcie następnej mitozy. Dzieci i młodzież Nie zbadano bezpieczeństwa i skuteczności winorelbiny u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane kliniczne z dwóch badań II fazy z udziałem 33 i 46 dzieci z nawracającymi guzami litymi (m.in. mięśniakomięsak prążkowany, inne mięsaki tkanki miękkiej, mięsak Ewinga, tłuszczakomięsak, maziówczak, włókniakomięsak, nowotwór złośliwy ośrodkowego układu nerwowego, kostniakomięsak, neuroblastoma), u których stosowano winorelbinę dożylnie w dawkach od 30 do 33,75 mg/m2 D1 i D8 co 3 tygodnie lub raz na tydzień przez 6 kolejnych tygodni co 8 tygodni, wykazały brak istotnej aktywności klinicznej. Profil toksyczności jest podobny do występującego u osób dorosłych (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne były oceniane we krwi. Wchłanianie Po podaniu doustnym winorelbina wchłania się szybko i po 1,5-3 godzinach (Tmax) osiąga maksymalne stężenie we krwi (Cmax). Po podaniu dawki 80 mg/m2 wynosi ono 130 ng/ml. Całkowita biodostępność winorelbiny wynosi około 40% i nie zmienia się nawet w przypadku równoczesnego spożywania pokarmów. Winorelbina podawana doustnie w dawkach 60 i 80 mg/m2 osiąga stężenie we krwi porównywalne odpowiednio do dawek 25 i 30 mg/m2 postaci dożylnej. Zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi jest proporcjonalne do dawki aż do 100 mg/m2. Indywidualna zmienność ekspozycji jest podobna po podaniu dożylnym i doustnym. Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym jest duża i wynosi średnio 21,2 l/kg (w zakresie: 7,5-39,7 l/kg), co wskazuje na znaczną dystrybucję w tkankach.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Stopień wiązania z białkami osocza jest słaby (13,5%); winorelbina silnie wiąże się natomiast z komórkami krwi, głównie z płytkami (78%). Znaczący wychwyt winorelbiny w płucach potwierdzony przez biopsje chirurgiczne wykazał do 300 razy większe stężenie w tkankach niż w surowicy. Winorelbiny nie wykryto w ośrodkowym układzie nerwowym. Metabolizm Wszystkie metabolity winorelbiny powstają przy udziale CYP3A4 (izoenzymu układu cytochromu P450). Wszystkie metabolity zostały zidentyfikowane i żaden z nich nie jest aktywny, oprócz 4-O-deacetylowinorelbiny, która jest głównym metabolitem występującym we krwi. Nie wykryto związków sprzężonych z kwasem siarkowym ani z kwasem glukuronowym. Eliminacja Średni okres półtrwania winorelbiny w fazie eliminacji wynosi około 40 godzin. Klirens we krwi jest wysoki, osiąga poziom przepływu krwi w wątrobie i wynosi 0,72 l/h/kg (w przedziale 0,32-1,26 l/h/kg).
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wydalanie przez nerki jest małe (<5% podanej dawki) i dotyczy głównie związku macierzystego. Wydalanie z żółcią jest dominującą drogą wydalania zarówno dla niezmienionej winorelbiny, która stanowi główny odzyskany składnik, jak i jej metabolitów. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby: Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę winorelbiny nie został zbadany. Jednak nie zaleca się zmniejszania dawki w przypadku niewydolności nerek, ze względu na niewielkie wydalanie winorelbiny przez nerki. Farmakokinetyka winorelbiny w postaci doustnej nie uległa zmianie po podaniu w dawce 60 mg/m2 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina < 1,5 × ULN oraz ALT i (lub) AST od 1,5 do 2,5 ×ULN) oraz w dawce 50 mg/m2 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina od 1,5 do 3 × ULN niezależnie od poziomu ALT i AST).
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i dlatego nie należy stosować winorelbiny w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2, 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku: Badania przeprowadzone z winorelbiną stosowaną doustnie u pacjentów w podeszłym wieku (≥70 lat) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazały, że wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny. Jednak, ponieważ starsi pacjenci są osłabieni, należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki winorelbiny (patrz punkt 4.2). Zależności farmakokinetyczno – farmakodynamiczne Wykazano silny związek między zastosowaną dawką, a zmniejszeniem liczby leukocytów lub granulocytów wielojądrzastych (PMN).
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie mutagenne i rakotwórcze Winorelbina wywołuje uszkodzenia chromosomów, lecz nie ma działania mutagennego w teście Ames. Spiralizacja winorelbiny w czasie mitozy może powodować nieprawidłowy rozkład chromosomów. W badaniach na zwierzętach winorelbina podana dożylnie wywoływała aneuploidię i poliploidię. Przyjmuje się, że w przypadku winorelbiny istnieje możliwość działania mutagennego u człowieka. Wyniki badań dotyczących działania rakotwórczego, w których winorelbinę podawano dożylnie raz na dwa tygodnie w celu uniknięcia działania toksycznego, były negatywne. Szkodliwy wpływ na rozród Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozród wykazały szkodliwe działanie winorelbiny na rozwój zarodka i płodu, które prowadziło do powstania wad rozwojowych. Nie obserwowano żadnego wpływu u szczurów, które otrzymywały dawki 0,26 mg/kg co 3 dni.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po podaniu dawki 1,0 mg/kg co 3 dni szczurom przed i po urodzeniu zmniejszało przyrost masy ciała u potomstwa do 7 tygodni po urodzeniu. Bezpieczeństwo farmakologiczne U psów otrzymujących winorelbinę w maksymalnych tolerowanych dawkach (0,75 mg/kg) nie obserwowano efektów hemodynamicznych; zaobserwowano tylko, podobnie jak w badaniach innych alkaloidów Vinca, kilka mniejszych, nieznaczących zaburzeń repolaryzacji. W badaniach u naczelnych otrzymujących powtarzane przez 39 tygodni dawki winorelbiny nie stwierdzono toksycznego działania na układ sercowo-naczyniowy. Toksyczność po podaniu jednorazowym u zwierząt Objawy przedawkowania u zwierząt obejmują wypadanie sierści, zmiany w zachowaniu (wyczerpanie, senność), zmiany w płucach, spadek masy ciała i zahamowanie czynności szpiku kostnego o różnym nasileniu.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Makrogol 400 Polisorbat 80 Woda oczyszczona Otoczka kapsułki: Żelatyna Sorbitol ciekły, częściowo odwodniony (E420) Tytanu dwutlenek (E171) Woda oczyszczona Vinorelbine Zentiva, 20 mg i 80 mg, kapsułki miękkie: żelaza tlenek żółty (E172) Vinorelbine Zentiva, 30 mg, kapsułki miękkie: żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Vinorelbine Zentiva, 20 mg, 30 mg, i 80 mg, kapsułki, miękkie: 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tekturowe pudełko zawierające blister z folii PVC/PVDC/Aluminium/PET, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci. Wielkość opakowania: 1 lub 4 blistry zawierające po jednej kapsułce każdy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Vinorelbine Zentiva, kapsułki miękkie, 80 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Toksyczność	Dzień 1. podawania podczas leczenia
Neutropenia (ANC < 1 000 /mm3)lubTrombocytopenia (płytki krwi < 100 000/mm3)	≥100 000/mm3) oraz dostosować dawkę w razie konieczności (patrz tabela 2)
Toksyczność narządowa: umiarkowana, ciężka lub zagrażająca życiu
Niedokrwienie mięśnia sercowego u pacjentów z zawałem serca lub dławicą piersiową w wywiadzie	– Przerwać leczenie

Toksyczność	Dostosowanie dawki
(NCI CTC v 2.0)*	Początkowa dawka winfluniny 320 mg/m²	Początkowa dawka winfluniny 280 mg/m²
	Pierwsze zdarzenie	2. kolejne zdarzenie	3. kolejne zdarzenie	Pierwsze zdarzenie	2. kolejne zdarzenie
Neutropenia stopnia 4. (ANC<500/mm³) > 7 dni	280 mg/m²	250 mg/m²	Definitywne odstawienie leczenia	250 mg/m²	Definitywne odstawienie leczenia
Gorączka neutropeniczna (ANC<1 000/mm³ i gorączka ≥ 38,5ºC)
Zapalenie błon śluzowych lub zaparcia stopnia 2. ≥ 5 dni lub ≥ stopnia 3.trwające dowolnie długo1
Inne rodzaje toksyczności stopnia ≥ 3. (ciężkie lub zagrażające życiu) (z wyjątkiem wymiotów lubnudności stopnia 3. 2)

Klasyfikacja Układów i Narządów	Częstość	Działania niepożądane	Najcięższy Stopień NCI napacjenta (%)
			Wszystkie stopnie	Stopień 3-4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie z neutropenią	2,4	2,4
Zakażenia (wirusowe, bakteryjne,grzybicze)	7,6	3,6
Niezbyt często	Posocznica z neutropenią	0,2	0,2
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone	Niezbyt często	Ból guzaa	0,2	0,2
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Bardzo często	Neutropenia	79,6	54,6
Leukopenia	84,5	45,2
Niedokrwistość	92,8	17,3
Trombocytopenia	53,5	4,9
Często	Gorączka neutropeniczna	6,7	6,7
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Nadwrażliwość	1,3	0,2

Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt często	Zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego(SIADH)a	0.4 b	0.4 b
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hiponatremia	39,8	11,7
Zmniejszony apetyt	34,2	2,7
Często	Odwodnienie	4,4	2,0
Zaburzenia psychiczne	Często	Bezsenność	5,1	0,2
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Obwodowa neuropatiaczuciowa	11,3	0,9
Często	Omdlenie	1,1	1,1
Ból głowy	6,2	0,7
Zawroty głowy	5,3	0,4
Nerwoból	4,4	0,4
Zaburzenie smaku	3,3	0
Neuropatia	1,3	0
Niezbyt często	Obwodowa neuropatia ruchowa	0,4	0
Rzadko	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatiia	0,03b	0,03b
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Zaburzenia widzenia	0,4	0
Zaburzenia ucha ibłędnika	Często	Ból uszu	1,1	0
Niezbyt często	Zawroty głowy	0,9	0,4
Szumy uszne	0,9	0
Zaburzenia serca	Często	Tachykardia	1,8	0,2
Niezbyt często	Niedokrwienie mięśnia sercowego	0,7	0,7
Zawał mięśnia sercowego	0,2	0,2
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie	3,1	1,6
Zakrzepica żył	3,6	0,4
Zapalenie żył	2,4	0
Niedociśnienie	1,1	0,2
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Duszność	4,2	0,4
Kaszel	2,2	0
Niezbyt często	Ostry zespół niewydolności oddechowej(ARDS)	0,2	0,2
Ból gardła i krtani	0,9	0
Zaburzenia żołądka ijelit	Bardzo często	Zaparcia	54,9	15,1
Ból brzucha	21,6	4,7
Wymioty	27,3	2,9
Nudności	40,9	2,9
Zapalenie błony śluzowej jamyustnej	27,1	2,7
Biegunka	12,9	0,9
Często	Niedrożność jelit	2,7	2,2

		Zaburzenia połykania	2,0	0,4
Zmiany w części policzkowej jamy ustnej	4,0	0,2
Niestrawność	5,1	0,2
Niezbyt często	Bolesne połykanie	0,4	0,2
Zaburzenia żołądka	0,8	0
Zapalenie przełyku	0,4	0,2
Zmiany w obrębie dziąseł	0,7	0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Łysienie	28,9	NA
Często	Wysypka	1,8	0
Pokrzywka	1,1	0
Świąd	1,1	0
Nadmierna potliwość	1,1	0
Niezbyt często	Suchość skóry	0,9	0
Rumień	0,4	0
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle mięśni	16,7	3,1
Często	Osłabienie siły mięśniowej	1,8	0,7
Bóle stawów	7,1	0,4
Bóle pleców	4,9	0,4
Bóle szczęki	5,6	0
Bóle kończyn	2,4	0
Bóle kości	2,9	0
Bóle mięśniowo- szkieletowe	2,7	0,2
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Niewydolnośćnerek	0,2	0,2
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Astenia/zmęczenie	55,3	15,8
Reakcje w miejscu podania	26,4	0,4
Gorączka	11,7	0,4
Często	Ból w klatce piersiowej	4,7	0,9
Dreszcze	2,2	0,2
Ból	3,1	0,2
Obrzęk	1,1	0
Niezbyt często	Wynaczynienie	0,7	0
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała	24,0	0,4
Niezbyt często	Podwyższenie aktywnościaminotransferaz	0,4	0
Zwiększenie masy ciała	0,2	0

Wiek	Liczba pacjentów	Dawka winfluniny (mg/m²)
[70 – 75[	17	320
[75 – 80[	15	280
≥ 80	14	250

Winflunina – profil bezpieczeństwa

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania winfluniny – dla kogo szczególna ostrożność?

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Interakcje z alkoholem

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Stosowanie winfluniny u seniorów

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Podsumowanie bezpieczeństwa stosowania winfluniny

Pytania i odpowiedzi

Czy winflunina jest bezpieczna dla kobiet w ciąży?

Czy podczas leczenia winfluniną można prowadzić samochód?

Czy winflunina może być stosowana u osób z niewydolnością nerek?

Czy winflunina może być stosowana u osób starszych?

Czy można spożywać alkohol podczas leczenia winfluniną?

Najczęstsze działania niepożądane winfluniny

Winflunina a interakcje lekowe

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) podczas terapii winfluniną

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlInterakcje

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlInterakcje

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlInterakcje

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlPrzedawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Javlor, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 25 mg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Vincristine Teva, roztwór do wstrzykiwań, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację