Menu

Wildagliptyna – działania niepożądane i skutki uboczne

Wildagliptyna to substancja czynna wykorzystywana w leczeniu cukrzycy typu 2, często podawana samodzielnie lub w połączeniu z metforminą. Większość działań niepożądanych, które mogą pojawić się podczas jej stosowania, jest łagodna i przemijająca. Jednak u niektórych osób mogą wystąpić objawy wymagające szczególnej uwagi, zwłaszcza gdy wildagliptyna łączona jest z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Poznaj najważniejsze informacje o możliwych działaniach niepożądanych, ich częstotliwości i sposobach postępowania w przypadku ich wystąpienia.

Spis treści

Wildagliptyna – działania niepożądane i ich charakterystyka

Wildagliptyna, znana także jako Vildagliptinum, jest lekiem stosowanym przede wszystkim w leczeniu cukrzycy typu 2. Zwykle podawana jest w formie tabletek, samodzielnie lub w połączeniu z metforminą¹²³. Działania niepożądane pojawiają się u niektórych pacjentów i zazwyczaj mają łagodny przebieg oraz ustępują samoistnie, bez konieczności przerywania leczenia⁴⁵⁶. Ich występowanie nie zależy od wieku, pochodzenia etnicznego, czasu leczenia czy dawki dobowej. Warto pamiętać, że ryzyko działań niepożądanych może się zmieniać w zależności od tego, czy wildagliptyna stosowana jest jako monoterapia, czy w połączeniu z innymi lekami, takimi jak metformina, sulfonylomocznik lub insulina⁴⁵.

Jak w przypadku każdego leku, przyjmowanie wildagliptyny wiąże się z koniecznością oceny korzyści i ryzyka. Działania niepożądane mogą mieć różny charakter – od łagodnych objawów żołądkowo-jelitowych po rzadkie, ale poważniejsze powikłania, takie jak zapalenie trzustki czy zaburzenia czynności wątroby⁴⁵. Nie każdy pacjent doświadczy tych objawów, jednak warto być ich świadomym i wiedzieć, jak na nie reagować.

Najczęstsze działania niepożądane – bardzo często i często

Zapalenie nosogardzieli – może objawiać się bólem gardła, katarem i uczuciem zatkanego nosa. Występuje bardzo często przy stosowaniu wildagliptyny w monoterapii⁷⁸.
Zakażenia górnych dróg oddechowych – takie jak przeziębienie, kaszel czy ból gardła, pojawiają się często⁷⁹.
Zawroty głowy, ból głowy, drżenie – mogą wystąpić u części pacjentów, szczególnie na początku leczenia⁷⁹.
Nieostre widzenie – czasem pacjenci zgłaszają pogorszenie ostrości wzroku, które zwykle ustępuje samoistnie⁷.
Objawy ze strony przewodu pokarmowego – nudności, biegunka, zaparcia, ból brzucha, wymioty, choroba refluksowa przełyku, wzdęcia. Najczęściej są to objawy łagodne i przemijające⁷⁹.
Objawy skórne – nadmierne pocenie się, wysypka, świąd, zapalenie skóry. Pojawiają się często i zwykle mają łagodny przebieg⁷⁹.
Ból stawów i mięśni – mogą pojawić się podczas leczenia, jednak zwykle nie wymagają przerwania terapii⁷⁹.
Astenia i obrzęk obwodowy – uczucie osłabienia, zmęczenia lub lekkie obrzęki kończyn mogą być zauważalne u niektórych osób⁷⁹.

Ważne: Działania niepożądane wildagliptyny mogą różnić się w zależności od tego, czy stosowana jest samodzielnie, czy w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Na przykład, ryzyko hipoglikemii rośnie, gdy wildagliptyna łączona jest z sulfonylomocznikiem lub insuliną. W monoterapii ryzyko to jest niskie, natomiast w terapii skojarzonej z innymi lekami może być wyższe. Zawsze warto obserwować reakcje organizmu i informować lekarza o niepokojących objawach.

Działania niepożądane o umiarkowanej i rzadkiej częstości

Hipoglikemia (niedocukrzenie) – niezbyt często podczas stosowania wildagliptyny samodzielnie, ale częściej w połączeniu z innymi lekami, np. sulfonylomocznikiem, insuliną czy metforminą. Objawy to m.in. osłabienie, pocenie się, drżenie, uczucie głodu, bladość skóry¹⁰¹¹.
Wzdęcia, uczucie zmęczenia, dreszcze – pojawiają się niezbyt często i zwykle nie wymagają przerwania leczenia⁷⁹.
Pokrzywka, rumień – reakcje alergiczne o różnym nasileniu, występują niezbyt często⁹.
Ból mięśni – niezbyt częsty objaw, zwykle ustępuje samoistnie⁹.
Obrzęk obwodowy – rzadko, najczęściej łagodny i przemijający⁷.
Zapalenie trzustki – bardzo rzadkie, ale poważne powikłanie, które wymaga natychmiastowej interwencji lekarskiej. Objawia się silnym bólem brzucha, nudnościami i wymiotami⁷⁹.
Zapalenie wątroby i nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby – rzadko, zwykle przebiegają bezobjawowo i ustępują po zaprzestaniu leczenia¹²¹³.
Obrzęk naczynioruchowy – rzadko, częściej u osób stosujących jednocześnie inhibitory ACE. Objawia się nagłym obrzękiem twarzy, ust, gardła lub języka¹⁰¹¹.

Bardzo rzadkie i nieznane działania niepożądane

Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 i kwasica mleczanowa – dotyczą pacjentów stosujących metforminę, zwłaszcza przewlekle. Mogą prowadzić do niedokrwistości lub groźnych zaburzeń metabolicznych⁹.
Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne (np. pemfigoid pęcherzowy), zapalenie naczyń skóry – bardzo rzadkie, mogą wymagać natychmiastowej pomocy lekarskiej⁹.
Zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby – częstość nieznana, zwykle ustępują po zaprzestaniu leczenia¹³.

Różnice w działaniach niepożądanych w zależności od połączenia leków

Wildagliptyna jest często stosowana w połączeniu z metforminą, a także z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. W takich przypadkach profil działań niepożądanych może się zmieniać. Na przykład:

W połączeniu z metforminą częściej pojawiają się objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak biegunka, nudności czy wymioty⁹¹⁴.
Ryzyko hipoglikemii jest wyższe, gdy wildagliptyna stosowana jest razem z sulfonylomocznikiem lub insuliną¹¹¹⁵.
Objawy skórne, takie jak wysypka czy świąd, mogą występować zarówno przy monoterapii, jak i leczeniu skojarzonym⁹.

⁹¹⁴

Warto wiedzieć:

Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego najczęściej pojawiają się na początku leczenia i zwykle ustępują samoistnie.
W celu zmniejszenia ryzyka objawów żołądkowo-jelitowych zaleca się przyjmowanie leków z wildagliptyną podczas posiłków lub po posiłku oraz powolne zwiększanie dawki.
Jeśli pojawią się objawy takie jak silny ból brzucha, żółtaczka, obrzęk twarzy lub trudności z oddychaniem, należy niezwłocznie zgłosić się do lekarza.
Wszystkie działania niepożądane, zwłaszcza poważne lub nietypowe, powinny być zgłaszane odpowiednim instytucjom.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Każde podejrzewane działanie niepożądane po zastosowaniu wildagliptyny powinno być zgłaszane do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub bezpośrednio do producenta leku. Dzięki temu możliwe jest ciągłe monitorowanie bezpieczeństwa terapii i ochrona pacjentów przed potencjalnymi zagrożeniami¹⁶¹⁷¹⁸.

Tabela podsumowująca działania niepożądane wildagliptyny

Układ narządowy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie nosogardzieli	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Metabolizm i odżywianie			Hipoglikemia, utrata apetytu		Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12, kwasica mleczanowa*
Układ nerwowy		Zawroty głowy, ból głowy, drżenie	Metaliczny posmak w ustach
Oczy		Nieostre widzenie
Układ pokarmowy		Wymioty, biegunka, nudności, choroba refluksowa przełyku, wzdęcia, zaparcie, ból brzucha		Zapalenie trzustki
Wątroba i drogi żółciowe			Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby			Zapalenie wątroby
Skóra i tkanka podskórna		Nadmierne pocenie się, wysypka, świąd, zapalenie skóry	Pokrzywka, rumień			Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne (pemfigoid pęcherzowy), zapalenie naczyń skóry
Mięśnie, stawy, tkanka łączna		Ból stawów	Ból mięśni
Ogólne i miejsce podania		Astenia, obrzęk obwodowy	Uczucie zmęczenia, dreszcze

*Dotyczy głównie metforminy w terapii skojarzonej⁹.

Wildagliptyna – profil bezpieczeństwa i najważniejsze informacje dla pacjenta

Wildagliptyna jest lekiem o korzystnym profilu bezpieczeństwa, a większość działań niepożądanych jest łagodna i przemijająca. Najczęściej dotyczą one przewodu pokarmowego, skóry oraz układu nerwowego. Ryzyko poważniejszych działań niepożądanych, takich jak zapalenie trzustki czy zaburzenia czynności wątroby, jest niskie, ale wymaga czujności i szybkiego reagowania na niepokojące objawy. Profil działań niepożądanych może się zmieniać w zależności od tego, czy wildagliptyna stosowana jest samodzielnie, czy w połączeniu z innymi lekami, dlatego ważne jest, aby informować lekarza o wszystkich zażywanych preparatach i obserwować reakcje swojego organizmu⁴⁵⁶.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane wildagliptyny?

Najczęstsze działania niepożądane to objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, biegunka, zaparcia, ból brzucha), zawroty głowy, ból głowy, wysypka, świąd oraz zakażenia górnych dróg oddechowych.⁷⁹

Czy wildagliptyna może powodować hipoglikemię?

Ryzyko hipoglikemii podczas monoterapii jest niskie, ale wzrasta, gdy wildagliptyna jest stosowana z sulfonylomocznikiem, insuliną lub metforminą.¹⁰¹¹

Jakie objawy powinny skłonić do przerwania leczenia wildagliptyną?

Do przerwania leczenia powinny skłonić silny ból brzucha, żółtaczka, obrzęk twarzy, ust lub języka oraz trudności z oddychaniem.⁷¹⁰

Czy działania niepożądane wildagliptyny ustępują samoistnie?

Większość łagodnych działań niepożądanych ustępuje samoistnie, zwłaszcza objawy żołądkowo-jelitowe pojawiające się na początku leczenia.¹⁷

Jak zgłosić działanie niepożądane po wildagliptynie?

Działania niepożądane można zgłaszać do Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub bezpośrednio do producenta.¹⁶¹⁷

Kiedy zgłosić się do lekarza?

W przypadku pojawienia się silnego bólu brzucha, nudności lub wymiotów, które nie ustępują, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem – mogą to być objawy zapalenia trzustki⁷.
Obrzęk twarzy, ust, języka lub trudności z oddychaniem mogą świadczyć o obrzęku naczynioruchowym i wymagają pilnej interwencji¹⁰.
Objawy niedocukrzenia, takie jak silne osłabienie, pocenie się, drżenie, bladość czy zaburzenia koncentracji, zwłaszcza przy terapii skojarzonej z innymi lekami, także powinny być zgłoszone lekarzowi¹¹.

Czynniki wpływające na wystąpienie działań niepożądanych

Stosowanie wildagliptyny w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. metforminą, sulfonylomocznikiem, insuliną) zwiększa ryzyko niektórych działań niepożądanych, zwłaszcza hipoglikemii¹¹.
Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego częściej pojawiają się na początku leczenia i zazwyczaj ustępują samoistnie¹⁷.
Osoby z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby mogą być bardziej narażone na działania niepożądane związane z terapią skojarzoną z metforminą¹⁹.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Wildagliptyna to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2. Jej dawkowanie zależy od wielu czynników, takich jak rodzaj terapii, wiek pacjenta czy stan nerek i wątroby. Poznaj najważniejsze zasady stosowania wildagliptyny, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Dowiedz się, jak wygląda dawkowanie u dorosłych, osób starszych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek czy wątroby, a także jakie są ograniczenia dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Wildagliptyna to substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, która pomaga poprawić kontrolę poziomu cukru we krwi. Działa poprzez wpływ na naturalne mechanizmy regulujące wydzielanie insuliny i glukagonu w organizmie. Mechanizm jej działania oraz sposób, w jaki organizm ją przetwarza, mają kluczowe znaczenie dla skuteczności terapii i bezpieczeństwa stosowania.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Wildagliptyna, alogliptyna i linagliptyna to nowoczesne leki stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2, które należą do tej samej grupy inhibitorów DPP-4. Pomagają one regulować poziom cukru we krwi, ale różnią się szczegółami zastosowania, przeciwwskazaniami i bezpieczeństwem u różnych grup pacjentów. Porównanie tych substancji pozwala lepiej zrozumieć, kiedy każda z nich może być najlepszym wyborem oraz na co warto zwrócić uwagę podczas terapii. Poniżej znajdziesz jasne zestawienie podobieństw i różnic pomiędzy wildagliptyną, alogliptyną i linagliptyną, które mogą być pomocne przy rozmowie z lekarzem o leczeniu cukrzycy.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Wildagliptyna to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi lekami. Jej profil bezpieczeństwa został dobrze przebadany, ale stosowanie jej wymaga przestrzegania określonych zasad, zwłaszcza u osób z chorobami wątroby, nerek czy u kobiet w ciąży. Dowiedz się, w jakich sytuacjach konieczna jest ostrożność i jakich działań niepożądanych można się spodziewać podczas terapii wildagliptyną.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Wildagliptyna to lek stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2, który skutecznie wspomaga kontrolę poziomu cukru we krwi. Jednak nie każdy pacjent może z niej bezpiecznie korzystać. Przeciwwskazania i środki ostrożności różnią się w zależności od tego, czy wildagliptyna przyjmowana jest samodzielnie, czy w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, np. metforminą. Poznaj najważniejsze informacje na temat sytuacji, w których jej stosowanie jest zakazane lub wymaga szczególnej ostrożności.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Wildagliptyna to substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2 u dorosłych. Choć może być skuteczna w kontrolowaniu poziomu cukru we krwi, jej bezpieczeństwo stosowania u dzieci nie zostało potwierdzone. Warto wiedzieć, jakie są wytyczne dotyczące jej stosowania w populacji pediatrycznej oraz jakie środki ostrożności obowiązują w przypadku najmłodszych pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Wildagliptyna to substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, która w większości przypadków nie wpływa bezpośrednio na zdolność do prowadzenia pojazdów czy obsługi maszyn. Jednak niektóre osoby mogą doświadczyć zawrotów głowy podczas terapii, co wymaga zachowania ostrożności podczas wykonywania czynności wymagających pełnej koncentracji. Ważne jest indywidualne podejście, ponieważ reakcje na lek mogą się różnić w zależności od pacjenta i stosowanej postaci leku.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią to szczególny temat, który wymaga dużej ostrożności i indywidualnego podejścia. Wildagliptyna, wykorzystywana w leczeniu cukrzycy typu 2, może występować zarówno jako samodzielna substancja czynna, jak i w połączeniu z metforminą. Dowiedz się, jakie są oficjalne zalecenia dotyczące bezpieczeństwa jej stosowania w okresie ciąży i laktacji oraz co wiadomo na temat jej wpływu na płodność.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Wildagliptyna to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2 u dorosłych. Działa poprzez poprawę naturalnej kontroli poziomu cukru we krwi, zarówno jako samodzielny lek, jak i w połączeniu z innymi preparatami przeciwcukrzycowymi. Jej stosowanie pozwala na lepszą regulację glikemii, a także daje możliwość indywidualnego dostosowania terapii do potrzeb pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Wildagliptyna to substancja czynna stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi lekami, takimi jak metformina. Przedawkowanie wildagliptyny jest rzadkie, a dostępne dane na temat jego skutków pochodzą głównie z badań klinicznych. Objawy zwykle są łagodne i przemijające, ale warto wiedzieć, jak rozpoznać potencjalne sygnały niepożądane oraz jakie kroki podjąć w razie przekroczenia zalecanej dawki.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Galvus 50 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 50 mg wildagliptyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 47,82 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Okrągła (średnica 8 mm), płaska tabletka o ściętych brzegach w kolorze od białego do jasno- żółtawego. Na jednej stronie wytłoczono napis „NVR”, a na przeciwnej stronie – „FB”.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wildagliptyna jest wskazana do stosowania jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u osób dorosłych z cukrzycą typu 2:  w monoterapii u pacjentów, u których metformina jest nieodpowiednia z powodu występowania przeciwwskazań lub nietolerancji.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, gdy produkty te nie zapewniają wystarczającej kontroli glikemii (dostępne dane o różnych terapiach skojarzonych, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii, w skojarzeniu z metforminą, w skojarzeniu z tiazolidynodionem, w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem lub w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez niej), zalecana dawka dobowa wildagliptyny wynosi 100 mg, podawana w dawce pojedynczej 50 mg rano i w dawce pojedynczej 50 mg wieczorem. Gdy produkt leczniczy stosowany jest w terapii dwulekowej, w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, zalecana dawka wildagliptyny to 50 mg raz na dobę, podawana rano. W tej populacji pacjentów wildagliptyna stosowana w dawce 100 mg na dobę nie była bardziej skuteczna niż wildagliptyna w dawce 50 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika. Nie zaleca się podawania dawek większych niż 100 mg. W razie pominięcia dawki leku Galvus, należy ją przyjąć tak szybko jak tylko pacjent sobie o niej przypomni.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować dawki podwójnej w tym samym dniu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny w trzylekowej terapii doustnej – w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem. Dodatkowe informacje o szczególnych populacjach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku  65 lat) Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz także punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD), zalecana dawka produktu leczniczego Galvus to 50 mg raz na dobę (patrz także punkty 4.4, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować produktu leczniczego Galvus u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy górną granicę normy (ULN – ang. upper limit of normal) (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Galvus nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Galvus u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Dane nie są dostępne (patrz również punkt 5.1). Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Galvus można podawać podczas posiłku lub niezależnie od posiłku (patrz także punkt 5.2).
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt leczniczy Galvus nie jest środkiem zastępującym insulinę u pacjentów wymagających podawania insuliny. Produktu leczniczego Galvus nie należy podawać pacjentom z cukrzycą typu 1 lub w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie ze stosowaniem u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie jest ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Galvus u tych pacjentów (patrz również punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować produktu leczniczego Galvus u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy ULN (patrz również punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) zgłaszano rzadko.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Próby czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Galvus w celu poznania wartości wyjściowej u danego pacjenta. Czynność wątroby należy monitorować w czasie leczenia produktem leczniczym Galvus w odstępach trzymiesięcznych w czasie pierwszego roku, a następnie okresowo. U pacjentów, u których wystąpi zwiększona aktywność aminotransferaz, należy wykonać powtórnie próby wątrobowe, w celu potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Kolejne badania powinny być wykonywane często, aż do ustąpienia zaburzenia(ń). W razie utrzymywania się aktywności AspAT lub AlAT co najmniej 3 razy większej od górnej granicy normy, zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Galvus.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego Galvus. Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Galvus i uzyskaniu prawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Galvus. Produktu leczniczego Galvus nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Niewydolność serca W badaniu klinicznym z zastosowaniem wildagliptyny u pacjentów z niewydolnością serca stopnia I-III wg NYHA (ang. New York Heart Association) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zmianą czynności lewej komory lub nasileniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca, w porównaniu z placebo. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną jest nadal ograniczone, a wyniki są niejednoznaczne (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ma doświadczenia z zastosowaniem wildagliptyny w badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia IV wg NYHA i dlatego stosowanie wildagliptyny u tych pacjentów nie jest zalecane. Zaburzenia skóry W nieklinicznych badaniach toksykologicznych na małpach zgłaszano zmiany chorobowe skóry kończyn, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń (patrz punkt 5.3). Mimo iż w badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości zmian chorobowych skóry, istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące pacjentów ze skórnymi powikłaniami cukrzycowymi. Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki występowania pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych. Dlatego też, w ramach rutynowej opieki pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy lub owrzodzeń. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie wildagliptyny jest związane z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki. W razie podejrzenia wystąpienia zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie wildagliptyny; w razie potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki, nie należy wznawiać stosowania wildagliptyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia Znanym działaniem sulfonylomoczników jest wywoływanie hipoglikemii. U p acjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem może wystąpić ryzyko hipoglikemii. Z tego względu można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Potencjalne oddziaływanie wildagliptyny z równocześnie podawanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymu cytochromu P (CYP) 450 i nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450 prawdopodobieństwo, by wildagliptyna wchodziła w interakcje z jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi będącymi substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów jest niewielkie. Stosowanie w skojarzeniu z pioglitazonem, metforminą i gliburydem Wyniki badań przeprowadzonych z tymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Digoksyna (substrat Pgp), warfaryna (substrat CYP2C9) Badania kliniczne prowadzone u zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Nie zostało to jednak ustalone w docelowej populacji.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Interakcje
Stosowanie w skojarzeniu z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem lub symwastatyną Przeprowadzono badania interakcji lek-lek z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną, które podawano zdrowym ochotnikom. W badaniach tych nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną. Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorami ACE U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione pod wpływem niektórych substancji czynnych, w tym tiazydów, kortykosteroidów, leków stosowanych w leczeniu gruczołu tarczowego i sympatykomimetyków.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania wildagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u ludzi, produktu leczniczego Galvus nie wolno stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie wildagliptyny do mleka. Produktu leczniczego Galvus nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego Galvus na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy jako działanie niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzą od całkowitej liczby 5 451 pacjentów z ekspozycją na wildagliptynę w dawce dobowej 100 mg (50 mg dwa razy na dobę) w randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, trwających co najmniej 12 tygodni. Spośród tych pacjentów, 4 622 pacjentów otrzymywało wildagliptynę w monoterapii, a 829 pacjentów otrzymywało placebo. Działania niepożądane występujące w tych badaniach były w większości łagodne i przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem działań niepożądanych a wiekiem, grupą etniczną pacjenta, czasem leczenia i wielkością dawki dobowej. Hipoglikemię zgłaszano u pacjentów otrzymujących wildagliptynę jednocześnie z sulfonylomocznikiem i insuliną. Zgłaszano ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki po zastosowaniu wildagliptyny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej, w odniesieniu do każdego wskazania, wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących Galvus – w podwójnie zaślepionych badaniach w monoterapii i w leczeniu skojarzonym – według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami w kontrolowanych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów – działanie niepożądane Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosogardzieli bardzo często
Zakażenie górnych dróg oddechowych często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy często
Ból głowy często
Drżenie często
Zaburzenia oka
Nieostre widzenie często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zaparcie często
Nudności często
Choroba refluksowa przełyku często
Biegunka często
Ból brzucha, w tym ból w nadbrzuszu często
Wymioty często
Wzdęcia niezbyt często
Zapalenie trzustki rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie wątroby nieznana*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Nadmierne pocenie się często
Wysypka często
Świąd często
Zapalenie skóry często
Pokrzywka niezbyt często
Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy nieznana*
Zapalenie naczyń skóry nieznana*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawów często
Ból mięśni często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Zaburzenia erekcji niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Astenia często
Obrzęk obwodowy często
Uczucie zmęczenia niezbyt często
Dreszcze niezbyt często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby niezbyt często
Zwiększenie masy ciała niezbyt często
* Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których lek stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, częstość zwiększenia AlAT lub AspAT przekraczająca trzy lub więcej razy górną granicę normy (stwierdzona w trakcie co najmniej 2 kolejnych pomiarów lub ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,3% i 0,2% dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury nie postępujące i nie związane z cholestazą ani żółtaczką.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Obrzęk naczynioruchowy Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego – z częstością porównywalną do grupy kontrolnej. Częściej zgłaszano je, gdy wildagliptyna stosowana była w skojarzeniu z inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitorem ACE). Większość zdarzeń miała łagodny charakter i ustępowała w czasie leczenia wildagliptyną. Hipoglikemia Hipoglikemia występowała niezbyt często, gdy wildagliptynę (0,4%) stosowano w monoterapii w porównawczych badaniach z monoterapią kontrolowanych substancją czynną lub placebo (0,2%). Nie zgłoszono ciężkich lub poważnych zdarzeń hipoglikemii. Gdy wildagliptynę stosowano w skojarzeniu z metforminą, hipoglikemia wystąpiła u 1% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu pioglitazonu hipoglikemia wystąpiła u 0,6% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Po dodaniu sulfonylomocznika hipoglikemia wystąpiła u 1,2% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu sulfonylomocznika i metforminy, hipoglikemia wystąpiła u 5,1% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów przyjmujących wildagliptynę w skojarzeniu z insuliną częstość występowania hipoglikemii wyniosła 14% dla wildagliptyny i 16% dla placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Informacje dotyczące przedawkowania wildagliptyny są ograniczone. Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania pochodzą z badania tolerancji produktu leczniczego Galvus podawanego w coraz większych dawkach osobom zdrowym przez 10 dni. W przypadku stosowania dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni oraz pojedyncze przypadki łagodnych i przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia aktywności lipazy. W przypadku stosowania dawki 600 mg, u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i dłoni oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), stężenia białka C-reaktywnego (CRP) oraz mioglobiny. U trzech innych osób wystąpił obrzęk stóp, w tym w dwóch przypadkach parestezje. Wszystkie objawy i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych ustąpiły po odstawieniu badanego produktu leczniczego bez konieczności leczenia.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Przedawkowanie
Postępowanie W przypadku przedawkowania, zaleca się leczenie podtrzymujące. Wildagliptyny nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Jednak, główny metabolit będący produktem hydrolizy (LAY 151) może być usuwany z organizmu podczas hemodializy.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu cukrzycy, inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4), kod ATC: A10BH02 Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym selektywnym inhibitorem DPP-4. Mechanizm działania Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności DPP-4, powodując zwiększenie stężenia endogennych inkretyn GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1) i GIP (żołądkowego peptydu hamującego), zarówno na czczo jak i po posiłku. Działanie farmakodynamiczne Zwiększając endogenne stężenie tych inkretyn wildagliptyna poprawia wrażliwość komórek beta na glukozę, co skutkuje lepszym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczenie wildagliptyną w dawce od 50 do 100 mg na dobę znacząco poprawiało markery czynności komórek beta, w tym HOMA-  (ang.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Homeostasis Model Assessment-  ), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny i nie zmniejsza stężenia glukozy. Zwiększając endogenne stężenie GLP-1 wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, co skutkuje wydzielaniem glukagonu w stężeniu bardziej dostosowanym do stężenia glukozy. Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy na czczo i po posiłku, a w konsekwencji – zmniejszeniem glikemii. Podczas leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnienie opróżniania żołądkowego.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W trwających maksymalnie ponad 2 lata badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, uczestniczyło ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach tych wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę podawano ponad 9 000 pacjentom. Ponad 5 000 mężczyzn i ponad 4 000 kobiet otrzymało wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę. Ponad 1 900 pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę było w wieku ≥ 65 lat. W badaniach tych pacjentom z cukrzycą typu 2 wcześniej nieleczonym, wildagliptynę podawano w monoterapii, a pacjentom, u których glikemia nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą innych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych podawano ją w skojarzeniu z innymi lekami.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wildagliptyna, gdy była stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem lub tiazolidynodionem, na ogół poprawiała kontrolę glikemii. Wykazano to na podstawie klinicznie istotnej redukcji HbA 1c w punkcie końcowym względem wartości wyjściowych (patrz Tabela 2). W badaniach klinicznych działanie wildagliptyny, polegające na zmniejszeniu HbA 1c było silniejsze u pacjentów z większą wyjściową wartością HbA 1c . W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) zmniejszała wyjściowe wartości HbA 1c o -1%, a metformina o -1,6% (dawka stopniowo zwiększana do 2 g/dobę). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leczenia nad drugim. Pacjenci leczeni wildagliptyną zgłaszali znacząco rzadziej niepożądane reakcje żołądkowo-jelitowe w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym kontrolowanym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z rozyglitazonem (8 mg raz na dobę). Średnia redukcja HbA 1c wynosiła -1,20% w przypadku stosowania wildagliptyny i -1,48% w przypadku stosowania rozyglitazonu u pacjentów ze średnimi wyjściowymi wartościami HbA 1c wynoszącymi 8,7%. U pacjentów otrzymujących rozyglitazon masa ciała zwiększyła się średnio o +1,6 kg, natomiast pacjenci otrzymujący wildagliptynę nie przybrali na wadze (-0,3 kg). Częstość występowania obrzęków obwodowych była mniejsza w grupie otrzymującej wildagliptynę niż w grupie otrzymującej rozyglitazon (odpowiednio 2,1% w porównaniu do 4,1%). W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (w dawce do 320 mg/dobę). Po dwóch latach, średnia redukcja HbA 1c od wartości wyjściowej HBA 1c wynoszącej 8,6% wynosiła -0,5% dla wildagliptyny i -0,6% dla gliklazydu.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystyczne założenia non-inferiority nie zostały osiągnięte. Stosowanie wildagliptyny kojarzono z mniejszą ilością zdarzeń hipoglikemii (0,7%) niż podczas stosowania gliklazydu (1,7%). W 24-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa wynosiła 2020 mg). Średnia redukcja HbA 1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,4% wynosiła -0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -1,0% w przypadku stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Średnie zwiększenie masy ciała wynoszące +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa wynosiła 1894 mg). Po 1 roku średnie redukcje HbA 1c od wartości wyjściowej HbA 1c wynoszącej 7,3% wynosiły -0,4% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -0,5% w przypadku stosowania glimepirydu w skojarzeniu z metforminą. Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w przypadku stosowania glimepirydu. Częstość występowania hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA 1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych grupach, a zmiany masy ciała i różnice w częstości występowania hipoglikemii utrzymywały się.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym, trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa wynosiła 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy wynosiła 1928 mg/dobę). Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA 1c wyniosło średnio 0,81% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c wynosiła 8,4%) oraz 0,85% w przypadku stosowania gliklazydu w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c wynosiła 8,5%). Nie wykazano statystycznie przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym, trwającym 24 tygodnie, oceniano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka była zwiększana stopniowo do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu. W stosunku do wartości wyjściowej HbA 1c 8,6%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę zmniejszyła wartość HbA 1c o 1,82%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, natomiast wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%. U pacjentów z wartością wyjściową HbA 1c ≥10,0% obserwowano większą redukcję HbA 1c . W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu oceniano wyniki leczenia wildagliptyną w dawce 50 mg raz na dobę w porównaniu z placebo u 515 pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z umiarkowanymi (n=294) lub ciężkimi (n=221) zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiednio 68,8% i 80,5% pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek na początku leczenia, otrzymywało insulinę (średnia dawka dobowa wynosiła odpowiednio 56 oraz 51,6 jednostek). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała wartość HbA 1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła -0,53%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,9%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała HbA 1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła -0,56%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,7%. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (w dawce ≥4 mg na dobę) oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania kontrolowanego placebo.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo. Po dokonaniu korekty względem placebo wartość HbA 1c zmniejszyła się średnio o -0,76%w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%. Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA 1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg). W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA 1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%).
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%). W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca (stopnia I-III wg NYHA) oceniano wpływ wildagliptyny podawanej w dawce 50 mg dwa razy na dobę (n=128) w porównaniu z placebo (n=126) na frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF, ang. Left-ventricular ejection fraction ). Podawanie wildagliptyny nie było związane ze zmianami czynności lewej komory lub pogorszeniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca. Ogółem występowanie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych było zrównoważone pomiędzy grupami. U pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną wystąpiło więcej zdarzeń dotyczących serca, w porównaniu z placebo.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Istniały jednak dysproporcje w wyjściowych czynnikach ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych na korzyść placebo, a liczba zdarzeń była mała, co uniemożliwia sformułowanie wiążących wniosków. Wildagliptyna powodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła 0,6%) w odniesieniu do średniej wartości wyjściowej wynoszącej 7,8% w 16 tygodniu. W podgrupie z niewydolnością serca stopnia III zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo było mniejsze (różnica wynosiła 0,3%), jednak wniosek ten jest ograniczony ze względu na małą liczbę pacjentów (n=44). Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji wynosiła 4,7% i 5,6% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. Przeprowadzono pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby (VERIFY) z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) w porównaniu ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (N=1 003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA 1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (wartość HbA 1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego. Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych W przeprowadzonej meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE wystąpiło u 83 z 9 599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7 102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70).
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności wildagliptyny w badaniach kontrolowanych placebo w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym (populacja ITT w celu oceny pierwszorzędowej skuteczności) Badania z monoterapią kontrolowane placebo Średnia wyjściowa wartość HbA 1c (%) Średnia zmiana HbA 1c (%) względem wartości wyjściowych w tygodniu 24 Średnia zmiana HbA 1c (%) w tygodniu 24 (95% CI) skorygowana o placebo Badanie 2301: Wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę (n=90) Badanie 2384: Wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę (n=79) 8,6 -0,8 -0,5* (-0,8; -0,1) 8,4 -0,7 -0,7* (-1,1; -0,4) * p< 0,05 w porównaniu z placebo

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badania w leczeniuskojarzonym
Wildagliptyna 50 mg dwa razy 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4; -0,8)
na dobę + metformina (n=143)
Wildagliptyna 50 mg na dobę + 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9; -0,4)
glimepiryd (n=132)
Wildagliptyna 50 mg dwa razy 8,7 -1,0 -0,7* (-0,9; -0,4)
na dobę + pioglitazon (n=136)
Wildagliptyna 50 mg dwa razy 8,8 -1,0 -0,8* (-1,0; -0,5)
na dobę + metformina +
glimepiryd (n=152)

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* p< 0,05 w porównaniu z placebo + lek porównawczy Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu występują po 1,7 h. Spożycie pokarmu opóźnia czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu nieznacznie- do 2,5 h, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max (19%). Jednak nasilenie tych zmian nie ma znaczenia klinicznego, więc produkt Galvus można podawać jednocześnie z pokarmem lub bez pokarmu. Całkowita biodostępność wynosi 85%. Dystrybucja Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i zostaje ona równomiernie rozmieszczona w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (V ss ) wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia. Metabolizm U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, 69%, jest metabolizowana.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieaktywny i jest on produktem hydrolizy grupy cyjanowej. Metabolit ten stanowi 57% dawki, a kolejnym metabolitem jest glukuronid (BQS867) oraz produkty hydrolizy amidu (4% dawki). Dane in vitro dotyczące mikrosomów w nerce człowieka sugerują, iż nerka może być jednym z głównych narządów, przyczyniających się do hydrolizy wildagliptyny do jej głównego nieczynnego metabolitu – LAY151. Na podstawie badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana za pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach. Dlatego nie należy oczekiwać, by klirens metaboliczny wildagliptyny zależał od jednocześnie przyjmowanych leków będących inhibitorami lub induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego istnieje małe prawdopodobieństwo, by wildagliptyna miała wpływ na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych leków metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5. Eliminacja Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14 C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a 15% – z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 4l i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 3 godziny. Liniowość lub nieliniowość Wartości C max oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Charakterystyka szczególnych grup pacjentów Płeć Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci. Pacjenci w podeszłym wieku U zdrowych osób w podeszłym wieku (  70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg/dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu, niż u zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Uważa się jednak, że zmiany te nie są klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku. Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wildagliptyny badano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ocenianymi w skali Child-Pugh (mieszczącymi się w zakresie od 6 dla zaburzeń łagodnych do 12 dla zaburzeń ciężkich) i porównywano go z farmakokinetyką u osób zdrowych.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ wildagliptyny na organizm po przyjęciu pojedynczej dawki przez pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zmniejszał się (odpowiednio o 20% i 8%), natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się o 22%. Maksymalna zmiana (zwiększenie lub zmniejszenie) wpływu wildagliptyny na organizm wynosi  30%, co uważa się za klinicznie nieistotne. Nie obserwowano korelacji pomiędzy nasileniem choroby wątroby a zmianami dotyczącymi całkowitego wpływu wildagliptyny na organizm. Zaburzenia czynności nerek W otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, określonego na podstawie klirensu kreatyniny (łagodne: 50 do < 80 ml/min, umiarkowane: 30 do < 50 ml/min oraz ciężkie: < 30 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami stanowiącymi kontrolę.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC wildagliptyny zwiększyła się średnio odpowiednio 1,4-, 1,7- oraz 2-krotnie u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Wartość AUC metabolitów LAY151 i BQS867 zwiększyła się średnio odpowiednio 1,5-, 3- oraz 7-krotnie u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Z ograniczonych danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wynika, że ekspozycja na wildagliptynę jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia metabolitów LAY151 były ok. 2-3-krotnie większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wildagliptyna była usuwana z organizmu w niewielkim stopniu podczas hemodializy (w 3% po 3-4 godzinnej hemodializie rozpoczętej 4 godziny po podaniu). Grupy etniczne Ograniczone dane wskazują, iż rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów, a dawka po podaniu której nie występowało takie działanie leku wynosiła 15 mg/kg mc. (7 razy więcej od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie C max ). U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca tego niekorzystnego działania produktu leczniczego wynosiła 25 mg/kg mc. (5 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie AUC), a u myszy – 750 mg/kg mc. (142 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo. Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka szczurów nie dostarczyły dowodów potwierdzających zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowane wildagliptyną. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg mc. (10 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). U królików, zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka nie powodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi).
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono na szczurach. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce  150 mg/kg mc. Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki do 900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny. W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc. Obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg mc.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(59 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Stwierdzono to na podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku i dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy. W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus, odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek  5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie). Stosując dawkę 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze. Znikały one pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym odnotowano po stosowaniu dawek  20 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg). Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki  80 mg/kg mc./dobę. Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg mc./dobę.
CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z aluminium/aluminium (PA/Al/PVC//Al.). Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 lub 336 tabletek oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 336 (3 opakowania po 112) tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eucreas 50 mg/850 mg tabletki powlekane Eucreas 50 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eucreas 50 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku (co odpowiada 660 mg metforminy). Eucreas 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku (co odpowiada 780 mg metforminy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Eucreas 50 mg/850 mg tabletki powlekane Żółta, owalna tabletka powlekana o ściętych brzegach, z napisem „NVR” po jednej stronie i „SEH” po przeciwnej stronie tabletki. Eucreas 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Ciemno żółta, owalna tabletka powlekana o ściętych brzegach, z napisem „NVR” po jednej stronie i „FLO” po przeciwnej stronie tabletki.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Eucreas jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u osób dorosłych z cukrzycą typu 2:  u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii po zastosowaniu chlorowodorku metforminy w monoterapii.  u pacjentów już leczonych wildagliptyną w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy, w postaci oddzielnych tabletek.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, gdy produkty te nie zapewniają wystarczającej kontroli glikemii (dostępne dane o różnych terapiach skojarzonych, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Dawkę produktu leczniczego Eucreas w leczeniu przeciwcukrzycowym należy ustalać indywidualnie, na podstawie aktualnego schematu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji terapii, nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 100 mg wildagliptyny. Leczenie produktem leczniczym Eucreas można rozpoczynać od dawek 50 mg/850 mg lub 50 mg/1000 mg podawanych dwa razy na dobę, stosując jedną tabletkę rano i jedną wieczorem. – U pacjentów, u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, pomimo podawania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii: Dawka początkowa produktu leczniczego Eucreas powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
– U pacjentów wcześniej stosujących jednocześnie wildagliptynę i metforminę w oddzielnych tabletkach: Podawanie produktu leczniczego Eucreas należy rozpoczynać od dawki wildagliptyny i metforminy aktualnie stosowanej przez pacjenta. – U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo zastosowania dwulekowej terapii skojarzonej – metforminy z sulfonylomocznikiem: Dawka produktu leczniczego Eucreas powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie stosowanej przez pacjenta. W przypadku, gdy produkt Eucreas jest stosowany w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika. – U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo zastosowania dwulekowej terapii skojarzonej – insuliny z metforminą w maksymalnie tolerowanej dawce: Dawka produktu leczniczego Eucreas powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
Nie określono b ezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny i metforminy w trzylekowej terapii doustnej – w skojarzeniu z tiazolidynodionem. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku  65 lat) Metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Dlatego u osób w podeszłym wieku stosujących produkt leczniczy Eucreas, należy regularnie kontrolować czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Eucreas o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce.

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Wildagliptyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawkiw reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niżpołowa dawki maksymalnej.
<30 Metformina jest przeciwwskazana.

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować produktu leczniczego Eucreas u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy górną granicę normy (ULN – ang. upper limit of normal) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Eucreas nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eucreas u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Przyjmowanie produktu leczniczego Eucreas podczas posiłku lub zaraz po posiłku może zmniejszyć objawy ze strony żołądka i jelit związane ze stosowaniem metforminy (patrz także punkt 5.2).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa);  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy;  Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.4);  Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak:  odwodnienie,  ciężkie zakażenie,  wstrząs,  donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4);  Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak:  niewydolność serca lub układu oddechowego,  niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego,  wstrząs;  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8);  Ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm;  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt leczniczy Eucreas nie zastępuje insuliny u pacjentów wymagających podawania insuliny i nie należy go podawać pacjentom z cukrzycą typu 1. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrz punkt 4.3.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wpłynąć na czynność nerek, powodować istotne zmiany hemodynamiczne lub hamować transport nerkowy i zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować produktu leczniczego Eucreas u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy ULN (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8). Monitorowanie enzymów wątrobowych Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) po zastosowaniu wildagliptyny zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Próby czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Eucreas w celu poznania wartości wyjściowej u danego pacjenta.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność wątroby należy monitorować w czasie leczenia produktem leczniczym Eucreas w odstępach trzymiesięcznych w czasie pierwszego roku, a następnie okresowo. U pacjentów, u których wystąpi zwiększona aktywność aminotransferaz, należy wykonać powtórnie próby wątrobowe w celu potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Kolejne badania powinny być wykonywane często, aż do ustąpienia zaburzenia(ń). W razie utrzymywania się aktywności AspAT lub AlAT co najmniej 3 razy większej od górnej granicy normy, zaleca się zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Eucreas. Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego Eucreas. Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Eucreas i uzyskaniu prawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Eucreas.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia skóry Podczas nieklinicznych badań toksykologicznych zgłaszano występowanie zmian chorobowych skóry, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń na kończynach u małp, którym podawano wildagliptynę (patrz punkt 5.3). Mimo iż w badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości występowania zmian chorobowych skóry, istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów ze skórnymi powikłaniami cukrzycowymi. Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki występowania pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych. Z tego względu, w ramach rutynowego postępowania z pacjentami chorymi na cukrzycę, zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy i owrzodzeń. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie wildagliptyny jest związane z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie podejrzenia wystąpienia zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie wildagliptyny; w razie potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki, nie należy wznawiać stosowania wildagliptyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia Znanym działaniem sulfonylomoczników jest wywoływanie hipoglikemii. U p acjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem może wystąpić ryzyko hipoglikemii. Z tego względu można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Eucreas. Następujące dostępne informacje dotyczą każdej substancji czynnej z osobna. Wildagliptyna Potencjalne oddziaływanie wildagliptyny z równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymu cytochromu P (CYP) 450 i nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450 prawdopodobieństwo, by wildagliptyna wchodziła w interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów jest niewielkie. Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi – pioglitazonem, metforminą i gliburydem w skojarzeniu z wildagliptyną nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w populacji docelowej.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje
Badania interakcji lek-lek z digoksyną (substratem P-glikoproteiny) i warfaryną (substratem CYP2C9) z udziałem zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną. Przeprowadzono badania interakcji lek-lek z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną, które podawano zdrowym ochotnikom. W badaniach tych nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną. Nie zostało to jednak ustalone w populacji docelowej. Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorami ACE U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione pod wpływem niektórych leków, w tym tiazydów, kortykosteroidów, leków stosowanych w leczeniu chorób gruczołu tarczowego i sympatykomimetyków.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje
Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające zachowania środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje
W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy, agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie konieczności, dawkę produktu leczniczego Eucreas można dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) mogą zmniejszać stężenie glukozy we krwi. W razie konieczności dawkę leku przeciwcukrzycowego, należy dostosować w czasie leczenia innym produktem leczniczym i po jego odstawieniu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które zaburzają działanie wspólnych układów transportujących zlokalizowanych w kanalikach nerkowych uczestniczących w wydalaniu metforminy przez nerki (np.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje
inhibitory transportera kationów organicznych-2 [OCT2]/ekstruzji wielolekowej i toksyn [MATE] takie jak ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir i cymetydyna) mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Eucreas u kobiet w okresie ciąży. W przypadku wildagliptyny, badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek. W przypadku metforminy, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję. Badania na zwierzętach przeprowadzone z podawaniem wildagliptyny i metforminy nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne, jednak wykazały działania toksyczne na płód po podaniu dawek toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Eucreas nie stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały przenikanie zarówno metforminy, jak i wildagliptyny do mleka. Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka ludzkiego, jednak metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z uwagi na możliwe ryzyko wystąpienia hipoglikemii wywołanej metforminą u noworodka, jak również brak danych dotyczących stosowania wildagliptyny u ludzi, produktu leczniczego Eucreas nie stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego Eucreas na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy jako działania niepożądane produktu leczniczego, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano od łącznej liczby 6 197 pacjentów z ekspozycją na wildagliptynę/metforminę w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo. 3 698 spośród tych pacjentów otrzymało wildagliptynę/metforminę, a 2 499 pacjentów otrzymało placebo/metforminę. Nie przeprowadzono badań klinicznych nad leczniczym podawaniem produktu leczniczego Eucreas. Wykazano jednak biorównoważność pomiędzy produktem leczniczym Eucreas a jednoczesnym stosowaniem wildagliptyny i metforminy (patrz punkt 5.2). Działania niepożądane były w większości łagodne i przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem działań niepożądanych a wiekiem, grupą etniczną pacjenta, czasem leczenia lub wielkością dawki dobowej. Stosowanie wildagliptyny wiąże się z ryzykiem wystąpienia zapalenia trzustki.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Po zastosowaniu metforminy zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych stosowaną w monoterapii oraz jako terapie dodatkowe, według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę i metforminę (jako poszczególne składniki osobno lub jako produkt złożony o ustalonej dawce) lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów – działanie niepożądane Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych często
Zapalenie nosogardzieli często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia niezbyt często
Utrata apetytu niezbyt często
Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 i kwasica mleczanowa bardzo rzadko*
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy często
Ból głowy często
Drżenie często
Metaliczny posmak w ustach niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Wymioty często
Biegunka często
Nudności często
Choroba refluksowa przełyku często
Wzdęcia często
Zaparcie często
Ból brzucha, w tym ból w nadbrzuszu często
Zapalenie trzustki niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie wątroby niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Nadmierne pocenie się często
Świąd często
Wysypka często
Zapalenie skóry często
Rumień niezbyt często
Pokrzywka niezbyt często
Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy nieznana †
Zapalenie naczyń skóry nieznana †
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawów często
Ból mięśni niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Astenia często
Uczucie zmęczenia niezbyt często
Dreszcze niezbyt często
Obrzęk obwodowy niezbyt często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby niezbyt często
* Działania niepożądane zgłoszone u pacjentów, którzy otrzymali metforminę w monoterapii i których nie obserwowano u pacjentów otrzymujących wildagliptynę+ metforminę jako produkt złożony o ustalonej dawce. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy odnieść się do charakterystyki produktu leczniczego dla metforminy.† Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Wildagliptyna Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) po zastosowaniu wildagliptyny zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których produkt leczniczy stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, częstość zwiększenia AlAT lub AspAT przekraczająca trzy lub więcej razy górną granicę normy (stwierdzona w trakcie co najmniej 2 kolejnych pomiarów lub ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,3% i 0,2% dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą ani żółtaczką.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Obrzęk naczynioruchowy Podczas przyjmowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych objawów zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE. Większość zdarzeń miała charakter łagodny i ustępowała w czasie leczenia wildagliptyną. Hipoglikemia Hipoglikemia występowała niezbyt często, gdy wildagliptynę (0,4%) stosowano w monoterapii w porównawczych badaniach z monoterapią kontrolowanych substancją czynną lub placebo (0,2%). Nie zgłoszono ciężkich lub poważnych zdarzeń hipoglikemii. Gdy wildagliptynę stosowano w skojarzeniu z metforminą, hipoglikemia wystąpiła u 1% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu pioglitazonu hipoglikemia wystąpiła u 0,6% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Po dodaniu sulfonylomocznika hipoglikemia wystąpiła u 1,2% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu sulfonylomocznika i metforminy, hipoglikemia wystąpiła u 5,1% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów przyjmujących wildagliptynę w skojarzeniu z insuliną częstość występowania hipoglikemii wyniosła 14% dla wildagliptyny i 16% dla placebo. Metformina Zmniejszenie wchłaniania witaminy B 12 U pacjentów leczonych przewlekle metforminą bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B 12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy. Należy wziąć pod uwagę te działania jako czynnik etiologiczny ewentualnej niedokrwistości megaloblastycznej. Czynność wątroby Zgłaszano pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępowały po przerwaniu leczenia metforminą.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit występują najczęściej w czasie rozpoczynania leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. W celu zapobieżenia ich występowaniu, zaleca się przyjmowanie metforminy 2 razy na dobę podczas posiłków lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może także poprawić tolerancję leczenia przez układ pokarmowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Eucreas. Wildagliptyna Informacje dotyczące przedawkowania wildagliptyny są ograniczone. Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania wildagliptyny pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej w coraz większych dawkach osobom zdrowym przez 10 dni. W przypadku stosowania dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni oraz pojedyncze przypadki łagodnych i przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia stężenia lipazy. W przypadku stosowania dawki 600 mg, u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i dłoni oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) oraz stężenia mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, w tym parestezje w dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły po odstawieniu badanego produktu leczniczego bez konieczności leczenia.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedawkowanie
Metformina Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej) może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia wymagającym hospitalizacji. Postępowanie Najskuteczniejszą metodą usunięcia metforminy z ustroju jest hemodializa. Jednak wildagliptyny nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, natomiast jej główny metabolit będący produktem hydrolizy (LAY 151) może być usuwany z organizmu podczas hemodializy. Zaleca się leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu cukrzycy, złożone leki doustne, zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD08 Mechanizm działania Produkt leczniczy Eucreas zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: wildagliptynę z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa i metforminy chlorowodorek – lek z grupy biguanidów. Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym i selektywnym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Działanie metforminy polega głównie na zmniejszaniu endogennego wątrobowego wytwarzania glukozy. Działanie farmakodynamiczne Wildagliptyna Wildagliptyna działa głównie poprzez hamowanie aktywności DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za rozpad inkretyn GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) i GIP (żołądkowego peptydu hamującego).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie czynności DPP-4, powodując zwiększenie stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Zwiększając endogenne stężenie tych inkretyn wildagliptyna zwiększa wrażliwość komórek beta na glukozę, co skutkuje zwiększonym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy. Leczenie wildagliptyną w dawce od 50 do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiło markery czynności komórek beta w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy. Zwiększając endogenne stężenie GLP-1 wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, sprawiając, że wydzielanie glukagonu jest w większym stopniu dostosowane do stężenia glukozy.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy, zarówno na czczo, jak i po posiłku, a w konsekwencji – zmniejszeniem glikemii. W czasie leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego. Metformina Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, zmniejszającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii ani nie wpływa na zwiększenie masy ciała. Metformina może wywierać działanie zmniejszające stężenie glukozy poprzez trzy mechanizmy: – zmniejszając wątrobowe wytwarzanie glukozy poprzez zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy; – w mięśniach, poprzez niewielkie zwiększenie wrażliwości na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie; – opóźniając jelitowe wchłanianie glukozy.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu oraz zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów. Potwierdzają to wyniki średnio- i długoterminowych kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem dawek terapeutycznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów w surowicy. W prospektywnym, randomizowanym badaniu UKPDS ( ang. UK Prospective Diabetes Study) wykazano długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą, leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała: – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą, w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1 000 pacjento-lat) w porównaniu z leczeniem samą dietą (43,3 zdarzenia/1 000 pacjento-lat), p=0,0023 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1 000 pacjento- lat), p=0,0034; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, p=0,017; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1 000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p=0,021); – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p=0,01).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wildagliptyna dołączona do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii pomimo monoterapii metforminą spowodowała dodatkową, statystycznie istotną średnią redukcję HbA 1c po 6 miesiącach leczenia w porównaniu z placebo (różnica pomiędzy grupami od -0,7% do -1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg). Odsetek pacjentów z redukcją HbA 1c o  0,7% względem wartości wyjściowych był statystycznie istotnie większy w obu grupach otrzymujących wildagliptynę i metforminę (odpowiednio 46% i 60%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących metforminę i placebo (20%). W 24-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa wynosiła 2020 mg).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia redukcja HbA 1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,4% wynosiła -0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -1,0% w przypadku stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Średnie zwiększenie masy ciała wynoszące +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą. W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa wynosiła 1894 mg). Po 1 roku średnie redukcje HbA 1c od wartości wyjściowej HbA 1c wynoszącej 7,3% wynosiły -0,4% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -0,5% w przypadku stosowania glimepirydu w skojarzeniu z metforminą.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w przypadku stosowania glimepirydu. Częstość występowania hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA 1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych grupach, a zmiany masy ciała i różnice w częstości występowania hipoglikemii utrzymywały się. W badaniu klinicznym, trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa wynosiła 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy wynosiła 1928 mg/dobę). Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA 1c wyniosło średnio 0,81% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c wynosiła 8,4%) oraz 0,85% w przypadku stosowania gliklazydu w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c wynosiła 8,5%).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie wykazano statystycznie przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu. W badaniu klinicznym, trwającym 24 tygodnie, oceniano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka była zwiększana stopniowo do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu. W stosunku do wartości wyjściowej HbA 1c 8,6%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę, zmniejszyła wartość HbA 1c o 1,82%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, natomiast wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z wartością wyjściową HbA 1c ≥10,0% obserwowano większą redukcję HbA 1c . Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (w dawce ≥4 mg na dobę) oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania kontrolowanego placebo. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo. Po dokonaniu korekty względem placebo wartość HbA 1c zmniejszyła się średnio o -0,76%w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%. Przeprowadzono pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby (VERIFY) z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) w porównaniu ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (N=1 003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA 1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (wartość HbA 1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego. Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA 1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg). W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA 1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%). Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych W przeprowadzonej meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych. Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)].
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MACE wystąpiło u 83 z 9 599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7 102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Eucreas Wchłanianie Wykazano biorównoważność pomiędzy produktem Eucreas w trzech dawkach (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg i 50 mg/1000 mg) a połączeniem tabletek wildagliptyny z metforminy chlorowodorkiem w analogicznych dawkach. Pokarm nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu leczniczego Eucreas. Zakres i szybkość wchłaniania metforminy z produktu leczniczego Eucreas 50 mg/1000 mg były zmniejszone, gdy produkt leczniczy podawano z pokarmem, co znalazło odzwierciedlenie w zmniejszeniu wartości C max o 26%, AUC – o 7% i opóźnieniu czasu T max (2 do 4 h). Poniższe informacje odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego Eucreas. Wildagliptyna Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu obserwuje się po 1,7 h.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Spożycie pokarmu opóźnia nieznacznie czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu – do 2,5 h, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max (19%) w porównaniu do dawkowania na czczo. Nasilenie tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego, więc wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wynosi 85%. Dystrybucja Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (V ss ) wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia. Metabolizm U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, 69%, jest metabolizowana. Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieaktywny i jest on produktem hydrolizy grupy cyjanowej.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolit ten stanowi 57% dawki, a kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki). Na podstawie badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana za pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach. Dlatego należy oczekiwać, że klirens metaboliczny wildagliptyny nie będzie zależał od jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych będących inhibitorami i (lub) induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego istnieje małe prawdopodobieństwo, by wildagliptyna miała wpływ na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5. Eliminacja Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14 C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a 15% – z kałem.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 3 godziny. Liniowość lub nieliniowość Wartości C max oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Charakterystyka pacjentów Płeć: Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek: U zdrowych osób w podeszłym wieku (  70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu niż u zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Uważa się jednak, że zmiany te nie są klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku. Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A-C) nie występowały klinicznie istotne zmiany (maksimum ~30%) w ekspozycji na wildagliptynę. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się (C max 8-66%; AUC 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Grupy etniczne: Ograniczone dane wskazują, iż rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu krwi (C max ) osiągane jest po upływie około 2,5 h. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, zawartość niewchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 h i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1  g/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (C max ) nie przekraczało 4  g/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki 850 mg maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25% a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane. Dystrybucja Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Średnie wartości objętości dystrybucji (V d ) wahały się od 63 do 276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy. Eliminacja Metformina jest wydalana na drodze wydzielania nerkowego. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnej dawki produktu leczniczego, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Połączenie substancji czynnych w produkcie leczniczym Eucreas było przedmiotem badań na zwierzętach trwających do 13 tygodni. Nie stwierdzono nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tych substancji w postaci produktu złożonego. Poniższe dane pochodzą z badań przeprowadzonych osobno dla wildagliptyny i metforminy. Wildagliptyna U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów a dawka, po podaniu której nie występowało takie działanie produktu leczniczego wynosiła 15 mg/kg mc. (7 razy więcej od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi na podstawie C max ). U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca niekorzystnego działania produktu leczniczego wynosiła 25 mg/kg mc. (5 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie AUC), a u myszy – 750 mg/kg mc.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(142 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań. Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo. Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka szczurów nie dostarczyły dowodów, potwierdzających zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych wildagliptyną. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg mc. (10 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików, zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono na szczurach. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce  150 mg/kg mc. Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc. Obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg mc. (59 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Stwierdzono to na podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku i dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy. W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus, odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek  5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosując dawkę 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze. Znikały one pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych. Łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym odnotowano po stosowaniu dawek  20 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg). Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki  80 mg/kg mc./dobę. Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg mc./dobę. Metformina Dane niekliniczne dla metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Makrogol 4000 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności PA/alu/PVC/alu 2 lata PCTFE/PVC/alu 18 miesięcy PVC/PE/PVDC/alu 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu (blister) w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z aluminium/aluminium (PA/alu/PVC/alu). Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 10, 30, 60, 120, 180 lub 360 tabletek powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 120 (2 opakowania po 60), 180 (3 opakowania po 60) lub 360 (6 opakowań po 60) tabletek powlekanych. Blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE/PVC/alu).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 10, 30, 60, 120, 180 lub 360 tabletek powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 120 (2 opakowania po 60), 180 (3 opakowania po 60) lub 360 (6 opakowań po 60) tabletek powlekanych. Blister z polichlorotrifluoroetylenu (PVC/PE/PVDC/alu). Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 10, 30, 60, 120, 180 lub 360 tabletek powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 120 (2 opakowania po 60), 180 (3 opakowania po 60) lub 360 (6 opakowań po 60) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań i nie wszystkie dawki muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eucreas 50 mg/850 mg tabletki powlekane Eucreas 50 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eucreas 50 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku (co odpowiada 660 mg metforminy). Eucreas 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku (co odpowiada 780 mg metforminy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Eucreas 50 mg/850 mg tabletki powlekane Żółta, owalna tabletka powlekana o ściętych brzegach, z napisem „NVR” po jednej stronie i „SEH” po przeciwnej stronie tabletki. Eucreas 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Ciemno żółta, owalna tabletka powlekana o ściętych brzegach, z napisem „NVR” po jednej stronie i „FLO” po przeciwnej stronie tabletki.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Eucreas jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u osób dorosłych z cukrzycą typu 2:  u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii po zastosowaniu chlorowodorku metforminy w monoterapii.  u pacjentów już leczonych wildagliptyną w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy, w postaci oddzielnych tabletek.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, gdy produkty te nie zapewniają wystarczającej kontroli glikemii (dostępne dane o różnych terapiach skojarzonych, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Dawkę produktu leczniczego Eucreas w leczeniu przeciwcukrzycowym należy ustalać indywidualnie, na podstawie aktualnego schematu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji terapii, nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 100 mg wildagliptyny. Leczenie produktem leczniczym Eucreas można rozpoczynać od dawek 50 mg/850 mg lub 50 mg/1000 mg podawanych dwa razy na dobę, stosując jedną tabletkę rano i jedną wieczorem. – U pacjentów, u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, pomimo podawania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii: Dawka początkowa produktu leczniczego Eucreas powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
– U pacjentów wcześniej stosujących jednocześnie wildagliptynę i metforminę w oddzielnych tabletkach: Podawanie produktu leczniczego Eucreas należy rozpoczynać od dawki wildagliptyny i metforminy aktualnie stosowanej przez pacjenta. – U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo zastosowania dwulekowej terapii skojarzonej – metforminy z sulfonylomocznikiem: Dawka produktu leczniczego Eucreas powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie stosowanej przez pacjenta. W przypadku, gdy produkt Eucreas jest stosowany w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika. – U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo zastosowania dwulekowej terapii skojarzonej – insuliny z metforminą w maksymalnie tolerowanej dawce: Dawka produktu leczniczego Eucreas powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Nie określono b ezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny i metforminy w trzylekowej terapii doustnej – w skojarzeniu z tiazolidynodionem. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku  65 lat) Metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Dlatego u osób w podeszłym wieku stosujących produkt leczniczy Eucreas, należy regularnie kontrolować czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Eucreas o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce.

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Wildagliptyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawkiw reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niżpołowa dawki maksymalnej.
<30 Metformina jest przeciwwskazana.

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować produktu leczniczego Eucreas u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy górną granicę normy (ULN – ang. upper limit of normal) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Eucreas nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eucreas u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Przyjmowanie produktu leczniczego Eucreas podczas posiłku lub zaraz po posiłku może zmniejszyć objawy ze strony żołądka i jelit związane ze stosowaniem metforminy (patrz także punkt 5.2).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa);  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy;  Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.4);  Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak:  odwodnienie,  ciężkie zakażenie,  wstrząs,  donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4);  Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak:  niewydolność serca lub układu oddechowego,  niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego,  wstrząs;  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8);  Ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm;  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt leczniczy Eucreas nie zastępuje insuliny u pacjentów wymagających podawania insuliny i nie należy go podawać pacjentom z cukrzycą typu 1. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrz punkt 4.3.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wpłynąć na czynność nerek, powodować istotne zmiany hemodynamiczne lub hamować transport nerkowy i zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować produktu leczniczego Eucreas u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy ULN (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8). Monitorowanie enzymów wątrobowych Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) po zastosowaniu wildagliptyny zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Próby czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Eucreas w celu poznania wartości wyjściowej u danego pacjenta.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność wątroby należy monitorować w czasie leczenia produktem leczniczym Eucreas w odstępach trzymiesięcznych w czasie pierwszego roku, a następnie okresowo. U pacjentów, u których wystąpi zwiększona aktywność aminotransferaz, należy wykonać powtórnie próby wątrobowe w celu potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Kolejne badania powinny być wykonywane często, aż do ustąpienia zaburzenia(ń). W razie utrzymywania się aktywności AspAT lub AlAT co najmniej 3 razy większej od górnej granicy normy, zaleca się zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Eucreas. Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego Eucreas. Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Eucreas i uzyskaniu prawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Eucreas.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia skóry Podczas nieklinicznych badań toksykologicznych zgłaszano występowanie zmian chorobowych skóry, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń na kończynach u małp, którym podawano wildagliptynę (patrz punkt 5.3). Mimo iż w badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości występowania zmian chorobowych skóry, istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów ze skórnymi powikłaniami cukrzycowymi. Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki występowania pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych. Z tego względu, w ramach rutynowego postępowania z pacjentami chorymi na cukrzycę, zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy i owrzodzeń. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie wildagliptyny jest związane z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie podejrzenia wystąpienia zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie wildagliptyny; w razie potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki, nie należy wznawiać stosowania wildagliptyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia Znanym działaniem sulfonylomoczników jest wywoływanie hipoglikemii. U p acjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem może wystąpić ryzyko hipoglikemii. Z tego względu można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Eucreas. Następujące dostępne informacje dotyczą każdej substancji czynnej z osobna. Wildagliptyna Potencjalne oddziaływanie wildagliptyny z równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymu cytochromu P (CYP) 450 i nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450 prawdopodobieństwo, by wildagliptyna wchodziła w interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów jest niewielkie. Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi – pioglitazonem, metforminą i gliburydem w skojarzeniu z wildagliptyną nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w populacji docelowej.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Interakcje
Badania interakcji lek-lek z digoksyną (substratem P-glikoproteiny) i warfaryną (substratem CYP2C9) z udziałem zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną. Przeprowadzono badania interakcji lek-lek z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną, które podawano zdrowym ochotnikom. W badaniach tych nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną. Nie zostało to jednak ustalone w populacji docelowej. Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorami ACE U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione pod wpływem niektórych leków, w tym tiazydów, kortykosteroidów, leków stosowanych w leczeniu chorób gruczołu tarczowego i sympatykomimetyków.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Interakcje
Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające zachowania środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Interakcje
W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy, agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie konieczności, dawkę produktu leczniczego Eucreas można dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) mogą zmniejszać stężenie glukozy we krwi. W razie konieczności dawkę leku przeciwcukrzycowego, należy dostosować w czasie leczenia innym produktem leczniczym i po jego odstawieniu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które zaburzają działanie wspólnych układów transportujących zlokalizowanych w kanalikach nerkowych uczestniczących w wydalaniu metforminy przez nerki (np.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Interakcje
inhibitory transportera kationów organicznych-2 [OCT2]/ekstruzji wielolekowej i toksyn [MATE] takie jak ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir i cymetydyna) mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Eucreas u kobiet w okresie ciąży. W przypadku wildagliptyny, badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek. W przypadku metforminy, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję. Badania na zwierzętach przeprowadzone z podawaniem wildagliptyny i metforminy nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne, jednak wykazały działania toksyczne na płód po podaniu dawek toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Eucreas nie stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały przenikanie zarówno metforminy, jak i wildagliptyny do mleka. Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka ludzkiego, jednak metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z uwagi na możliwe ryzyko wystąpienia hipoglikemii wywołanej metforminą u noworodka, jak również brak danych dotyczących stosowania wildagliptyny u ludzi, produktu leczniczego Eucreas nie stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego Eucreas na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy jako działania niepożądane produktu leczniczego, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano od łącznej liczby 6 197 pacjentów z ekspozycją na wildagliptynę/metforminę w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo. 3 698 spośród tych pacjentów otrzymało wildagliptynę/metforminę, a 2 499 pacjentów otrzymało placebo/metforminę. Nie przeprowadzono badań klinicznych nad leczniczym podawaniem produktu leczniczego Eucreas. Wykazano jednak biorównoważność pomiędzy produktem leczniczym Eucreas a jednoczesnym stosowaniem wildagliptyny i metforminy (patrz punkt 5.2). Działania niepożądane były w większości łagodne i przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem działań niepożądanych a wiekiem, grupą etniczną pacjenta, czasem leczenia lub wielkością dawki dobowej. Stosowanie wildagliptyny wiąże się z ryzykiem wystąpienia zapalenia trzustki.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Po zastosowaniu metforminy zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych stosowaną w monoterapii oraz jako terapie dodatkowe, według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę i metforminę (jako poszczególne składniki osobno lub jako produkt złożony o ustalonej dawce) lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów – działanie niepożądane Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych często
Zapalenie nosogardzieli często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia niezbyt często
Utrata apetytu niezbyt często
Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 i kwasica mleczanowa bardzo rzadko*
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy często
Ból głowy często
Drżenie często
Metaliczny posmak w ustach niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Wymioty często
Biegunka często
Nudności często
Choroba refluksowa przełyku często
Wzdęcia często
Zaparcie często
Ból brzucha, w tym ból w nadbrzuszu często
Zapalenie trzustki niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie wątroby niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Nadmierne pocenie się często
Świąd często
Wysypka często
Zapalenie skóry często
Rumień niezbyt często
Pokrzywka niezbyt często
Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy nieznana †
Zapalenie naczyń skóry nieznana †
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawów często
Ból mięśni niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Astenia często
Uczucie zmęczenia niezbyt często
Dreszcze niezbyt często
Obrzęk obwodowy niezbyt często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby niezbyt często
* Działania niepożądane zgłoszone u pacjentów, którzy otrzymali metforminę w monoterapii i których nie obserwowano u pacjentów otrzymujących wildagliptynę+ metforminę jako produkt złożony o ustalonej dawce. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy odnieść się do charakterystyki produktu leczniczego dla metforminy.† Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Wildagliptyna Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) po zastosowaniu wildagliptyny zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których produkt leczniczy stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, częstość zwiększenia AlAT lub AspAT przekraczająca trzy lub więcej razy górną granicę normy (stwierdzona w trakcie co najmniej 2 kolejnych pomiarów lub ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,3% i 0,2% dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą ani żółtaczką.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Obrzęk naczynioruchowy Podczas przyjmowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych objawów zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE. Większość zdarzeń miała charakter łagodny i ustępowała w czasie leczenia wildagliptyną. Hipoglikemia Hipoglikemia występowała niezbyt często, gdy wildagliptynę (0,4%) stosowano w monoterapii w porównawczych badaniach z monoterapią kontrolowanych substancją czynną lub placebo (0,2%). Nie zgłoszono ciężkich lub poważnych zdarzeń hipoglikemii. Gdy wildagliptynę stosowano w skojarzeniu z metforminą, hipoglikemia wystąpiła u 1% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu pioglitazonu hipoglikemia wystąpiła u 0,6% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Po dodaniu sulfonylomocznika hipoglikemia wystąpiła u 1,2% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu sulfonylomocznika i metforminy, hipoglikemia wystąpiła u 5,1% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów przyjmujących wildagliptynę w skojarzeniu z insuliną częstość występowania hipoglikemii wyniosła 14% dla wildagliptyny i 16% dla placebo. Metformina Zmniejszenie wchłaniania witaminy B 12 U pacjentów leczonych przewlekle metforminą bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B 12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy. Należy wziąć pod uwagę te działania jako czynnik etiologiczny ewentualnej niedokrwistości megaloblastycznej. Czynność wątroby Zgłaszano pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępowały po przerwaniu leczenia metforminą.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit występują najczęściej w czasie rozpoczynania leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. W celu zapobieżenia ich występowaniu, zaleca się przyjmowanie metforminy 2 razy na dobę podczas posiłków lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może także poprawić tolerancję leczenia przez układ pokarmowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Eucreas. Wildagliptyna Informacje dotyczące przedawkowania wildagliptyny są ograniczone. Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania wildagliptyny pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej w coraz większych dawkach osobom zdrowym przez 10 dni. W przypadku stosowania dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni oraz pojedyncze przypadki łagodnych i przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia stężenia lipazy. W przypadku stosowania dawki 600 mg, u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i dłoni oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) oraz stężenia mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, w tym parestezje w dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły po odstawieniu badanego produktu leczniczego bez konieczności leczenia.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
Metformina Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej) może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia wymagającym hospitalizacji. Postępowanie Najskuteczniejszą metodą usunięcia metforminy z ustroju jest hemodializa. Jednak wildagliptyny nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, natomiast jej główny metabolit będący produktem hydrolizy (LAY 151) może być usuwany z organizmu podczas hemodializy. Zaleca się leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu cukrzycy, złożone leki doustne, zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD08 Mechanizm działania Produkt leczniczy Eucreas zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: wildagliptynę z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa i metforminy chlorowodorek – lek z grupy biguanidów. Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym i selektywnym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Działanie metforminy polega głównie na zmniejszaniu endogennego wątrobowego wytwarzania glukozy. Działanie farmakodynamiczne Wildagliptyna Wildagliptyna działa głównie poprzez hamowanie aktywności DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za rozpad inkretyn GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) i GIP (żołądkowego peptydu hamującego).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie czynności DPP-4, powodując zwiększenie stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Zwiększając endogenne stężenie tych inkretyn wildagliptyna zwiększa wrażliwość komórek beta na glukozę, co skutkuje zwiększonym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy. Leczenie wildagliptyną w dawce od 50 do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiło markery czynności komórek beta w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy. Zwiększając endogenne stężenie GLP-1 wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, sprawiając, że wydzielanie glukagonu jest w większym stopniu dostosowane do stężenia glukozy.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy, zarówno na czczo, jak i po posiłku, a w konsekwencji – zmniejszeniem glikemii. W czasie leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego. Metformina Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, zmniejszającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii ani nie wpływa na zwiększenie masy ciała. Metformina może wywierać działanie zmniejszające stężenie glukozy poprzez trzy mechanizmy: – zmniejszając wątrobowe wytwarzanie glukozy poprzez zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy; – w mięśniach, poprzez niewielkie zwiększenie wrażliwości na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie; – opóźniając jelitowe wchłanianie glukozy.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu oraz zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów. Potwierdzają to wyniki średnio- i długoterminowych kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem dawek terapeutycznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów w surowicy. W prospektywnym, randomizowanym badaniu UKPDS ( ang. UK Prospective Diabetes Study) wykazano długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą, leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała: – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą, w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1 000 pacjento-lat) w porównaniu z leczeniem samą dietą (43,3 zdarzenia/1 000 pacjento-lat), p=0,0023 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1 000 pacjento- lat), p=0,0034; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, p=0,017; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1 000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p=0,021); – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1 000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1 000 pacjento-lat (p=0,01).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wildagliptyna dołączona do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii pomimo monoterapii metforminą spowodowała dodatkową, statystycznie istotną średnią redukcję HbA 1c po 6 miesiącach leczenia w porównaniu z placebo (różnica pomiędzy grupami od -0,7% do -1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg). Odsetek pacjentów z redukcją HbA 1c o  0,7% względem wartości wyjściowych był statystycznie istotnie większy w obu grupach otrzymujących wildagliptynę i metforminę (odpowiednio 46% i 60%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących metforminę i placebo (20%). W 24-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa wynosiła 2020 mg).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia redukcja HbA 1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,4% wynosiła -0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -1,0% w przypadku stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Średnie zwiększenie masy ciała wynoszące +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą. W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa wynosiła 1894 mg). Po 1 roku średnie redukcje HbA 1c od wartości wyjściowej HbA 1c wynoszącej 7,3% wynosiły -0,4% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -0,5% w przypadku stosowania glimepirydu w skojarzeniu z metforminą.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w przypadku stosowania glimepirydu. Częstość występowania hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA 1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych grupach, a zmiany masy ciała i różnice w częstości występowania hipoglikemii utrzymywały się. W badaniu klinicznym, trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa wynosiła 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy wynosiła 1928 mg/dobę). Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA 1c wyniosło średnio 0,81% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c wynosiła 8,4%) oraz 0,85% w przypadku stosowania gliklazydu w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c wynosiła 8,5%).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie wykazano statystycznie przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu. W badaniu klinicznym, trwającym 24 tygodnie, oceniano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka była zwiększana stopniowo do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu. W stosunku do wartości wyjściowej HbA 1c 8,6%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę, zmniejszyła wartość HbA 1c o 1,82%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, natomiast wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z wartością wyjściową HbA 1c ≥10,0% obserwowano większą redukcję HbA 1c . Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (w dawce ≥4 mg na dobę) oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania kontrolowanego placebo. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo. Po dokonaniu korekty względem placebo wartość HbA 1c zmniejszyła się średnio o -0,76%w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%. Przeprowadzono pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby (VERIFY) z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) w porównaniu ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (N=1 003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA 1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (wartość HbA 1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego. Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA 1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg). W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA 1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%). Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych W przeprowadzonej meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych. Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)].
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MACE wystąpiło u 83 z 9 599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7 102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Eucreas Wchłanianie Wykazano biorównoważność pomiędzy produktem Eucreas w trzech dawkach (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg i 50 mg/1000 mg) a połączeniem tabletek wildagliptyny z metforminy chlorowodorkiem w analogicznych dawkach. Pokarm nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu leczniczego Eucreas. Zakres i szybkość wchłaniania metforminy z produktu leczniczego Eucreas 50 mg/1000 mg były zmniejszone, gdy produkt leczniczy podawano z pokarmem, co znalazło odzwierciedlenie w zmniejszeniu wartości C max o 26%, AUC – o 7% i opóźnieniu czasu T max (2 do 4 h). Poniższe informacje odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego Eucreas. Wildagliptyna Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu obserwuje się po 1,7 h.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Spożycie pokarmu opóźnia nieznacznie czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu – do 2,5 h, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max (19%) w porównaniu do dawkowania na czczo. Nasilenie tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego, więc wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wynosi 85%. Dystrybucja Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (V ss ) wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia. Metabolizm U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, 69%, jest metabolizowana. Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieaktywny i jest on produktem hydrolizy grupy cyjanowej.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolit ten stanowi 57% dawki, a kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki). Na podstawie badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana za pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach. Dlatego należy oczekiwać, że klirens metaboliczny wildagliptyny nie będzie zależał od jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych będących inhibitorami i (lub) induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego istnieje małe prawdopodobieństwo, by wildagliptyna miała wpływ na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5. Eliminacja Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14 C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a 15% – z kałem.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 3 godziny. Liniowość lub nieliniowość Wartości C max oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Charakterystyka pacjentów Płeć: Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek: U zdrowych osób w podeszłym wieku (  70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu niż u zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Uważa się jednak, że zmiany te nie są klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku. Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A-C) nie występowały klinicznie istotne zmiany (maksimum ~30%) w ekspozycji na wildagliptynę. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się (C max 8-66%; AUC 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Grupy etniczne: Ograniczone dane wskazują, iż rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu krwi (C max ) osiągane jest po upływie około 2,5 h. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, zawartość niewchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 h i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1  g/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (C max ) nie przekraczało 4  g/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki 850 mg maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25% a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane. Dystrybucja Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Średnie wartości objętości dystrybucji (V d ) wahały się od 63 do 276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy. Eliminacja Metformina jest wydalana na drodze wydzielania nerkowego. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnej dawki produktu leczniczego, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Połączenie substancji czynnych w produkcie leczniczym Eucreas było przedmiotem badań na zwierzętach trwających do 13 tygodni. Nie stwierdzono nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tych substancji w postaci produktu złożonego. Poniższe dane pochodzą z badań przeprowadzonych osobno dla wildagliptyny i metforminy. Wildagliptyna U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów a dawka, po podaniu której nie występowało takie działanie produktu leczniczego wynosiła 15 mg/kg mc. (7 razy więcej od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi na podstawie C max ). U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca niekorzystnego działania produktu leczniczego wynosiła 25 mg/kg mc. (5 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie AUC), a u myszy – 750 mg/kg mc.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(142 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań. Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo. Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka szczurów nie dostarczyły dowodów, potwierdzających zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych wildagliptyną. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg mc. (10 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików, zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono na szczurach. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce  150 mg/kg mc. Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc. Obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg mc. (59 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Stwierdzono to na podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku i dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy. W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus, odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek  5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosując dawkę 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze. Znikały one pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych. Łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym odnotowano po stosowaniu dawek  20 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg). Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki  80 mg/kg mc./dobę. Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg mc./dobę. Metformina Dane niekliniczne dla metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Makrogol 4000 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności PA/alu/PVC/alu 2 lata PCTFE/PVC/alu 18 miesięcy PVC/PE/PVDC/alu 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu (blister) w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z aluminium/aluminium (PA/alu/PVC/alu). Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 10, 30, 60, 120, 180 lub 360 tabletek powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 120 (2 opakowania po 60), 180 (3 opakowania po 60) lub 360 (6 opakowań po 60) tabletek powlekanych. Blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE/PVC/alu).
CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 10, 30, 60, 120, 180 lub 360 tabletek powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 120 (2 opakowania po 60), 180 (3 opakowania po 60) lub 360 (6 opakowań po 60) tabletek powlekanych. Blister z polichlorotrifluoroetylenu (PVC/PE/PVDC/alu). Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 10, 30, 60, 120, 180 lub 360 tabletek powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 120 (2 opakowania po 60), 180 (3 opakowania po 60) lub 360 (6 opakowań po 60) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań i nie wszystkie dawki muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jalra 50 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 50 mg wildagliptyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 47,82 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Okrągła (średnica 8 mm), płaska tabletka o ściętych brzegach w kolorze od białego do jasno- żółtawego. Na jednej stronie wytłoczono napis „NVR”, a na przeciwnej stronie – „FB”.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wildagliptyna jest wskazana do stosowania jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u osób dorosłych z cukrzycą typu 2:  w monoterapii u pacjentów, u których metformina jest nieodpowiednia z powodu występowania przeciwwskazań lub nietolerancji.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, gdy produkty te nie zapewniają wystarczającej kontroli glikemii (dostępne dane o różnych terapiach skojarzonych, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli W monoterapii, w skojarzeniu z metforminą, w skojarzeniu z tiazolidynodionem, w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem lub w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez niej), zalecana dawka dobowa wildagliptyny wynosi 100 mg, podawana w dawce pojedynczej 50 mg rano i w dawce pojedynczej 50 mg wieczorem. Gdy produkt leczniczy stosowany jest w terapii dwulekowej, w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, zalecana dawka wildagliptyny to 50 mg raz na dobę, podawana rano. W tej populacji pacjentów wildagliptyna stosowana w dawce 100 mg na dobę nie była bardziej skuteczna niż wildagliptyna w dawce 50 mg raz na dobę. W przypadku stosowania w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika. Nie zaleca się podawania dawek większych niż 100 mg. W razie pominięcia dawki leku Jalra, należy ją przyjąć tak szybko jak tylko pacjent sobie o niej przypomni.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
Nie należy stosować dawki podwójnej w tym samym dniu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny w trzylekowej terapii doustnej – w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem. Dodatkowe informacje o szczególnych populacjach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku  65 lat) Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz także punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease – ESRD), zalecana dawka produktu leczniczego Jalra to 50 mg raz na dobę (patrz także punkty 4.4, 5.1 i 5.2).
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować produktu leczniczego Jalra u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy górną granicę normy (ULN – ang. upper limit of normal) (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Jalra nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Jalra u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Dane nie są dostępne (patrz również punkt 5.1). Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Jalra można podawać podczas posiłku lub niezależnie od posiłku (patrz także punkt 5.2).
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt leczniczy Jalra nie jest środkiem zastępującym insulinę u pacjentów wymagających podawania insuliny. Produktu leczniczego Jalra nie należy podawać pacjentom z cukrzycą typu 1 lub w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie ze stosowaniem u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie jest ograniczone. Dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Jalra u tych pacjentów (patrz również punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować produktu leczniczego Jalra u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy ULN (patrz również punkty 4.2 i 5.2). Monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) zgłaszano rzadko.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Próby czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Jalra w celu poznania wartości wyjściowej u danego pacjenta. Czynność wątroby należy monitorować w czasie leczenia produktem leczniczym Jalra w odstępach trzymiesięcznych w czasie pierwszego roku, a następnie okresowo. U pacjentów, u których wystąpi zwiększona aktywność aminotransferaz, należy wykonać powtórnie próby wątrobowe, w celu potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Kolejne badania powinny być wykonywane często, aż do ustąpienia zaburzenia(ń). W razie utrzymywania się aktywności AspAT lub AlAT co najmniej 3 razy większej od górnej granicy normy, zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Jalra.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego Jalra. Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Jalra i uzyskaniu prawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Jalra. Produktu leczniczego Jalra nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Niewydolność serca W badaniu klinicznym z zastosowaniem wildagliptyny u pacjentów z niewydolnością serca stopnia I-III wg NYHA (ang. New York Heart Association) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zmianą czynności lewej komory lub nasileniem wcześniej występujacej zastoinowej niewydolności serca, w porównaniu z placebo. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną jest nadal ograniczone, a wyniki są niejednoznaczne (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie ma doświadczenia z zastosowaniem wildagliptyny w badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia IV wg NYHA i dlatego stosowanie wildagliptyny u tych pacjentów nie jest zalecane. Zaburzenia skóry W nieklinicznych badaniach toksykologicznych na małpach zgłaszano zmiany chorobowe skóry kończyn, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń (patrz punkt 5.3). Mimo iż w badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości zmian chorobowych skóry, istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące pacjentów ze skórnymi powikłaniami cukrzycowymi. Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki występowania pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych. Dlatego też, w ramach rutynowej opieki pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy lub owrzodzeń. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie wildagliptyny jest związane z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki. W razie podejrzenia wystąpienia zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie wildagliptyny; w razie potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki, nie należy wznawiać stosowania wildagliptyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia Znanym działaniem sulfonylomoczników jest wywoływanie hipoglikemii. U p acjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem może wystąpić ryzyko hipoglikemii. Z tego względu można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawieraj laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Potencjalne oddziaływanie wildagliptyny z równocześnie podawanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymu cytochromu P (CYP) 450 i nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450 prawdopodobieństwo, by wildagliptyna wchodziła w interakcje z jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi będącymi substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów jest niewielkie. Stosowanie w skojarzeniu z pioglitazonem, metforminą i gliburydem Wyniki badań przeprowadzonych z tymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Digoksyna (substrat Pgp), warfaryna (substrat CYP2C9) Badania kliniczne prowadzone u zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Nie zostało to jednak ustalone w docelowej populacji.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Interakcje
Stosowanie w skojarzeniu z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem lub symwastatyną Przeprowadzono badania interakcji lek-lek z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną, które podawano zdrowym ochotnikom. W badaniach tych nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną. Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorami ACE U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione pod wpływem niektórych substancji czynnych, w tym tiazydów, kortykosteroidów, leków stosowanych w leczeniu gruczołu tarczowego i sympatykomimetyków.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania wildagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u ludzi, produktu leczniczego Jalra nie wolno stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie wildagliptyny do mleka. Produktu leczniczego Jalra nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego Jalra na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy jako działanie niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzą od całkowitej liczby 5 451 pacjentów z ekspozycją na wildagliptynę w dawce dobowej 100 mg (50 mg dwa razy na dobę) w randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, trwających co najmniej 12 tygodni. Spośród tych pacjentów, 4 622 pacjentów otrzymywało wildagliptynę w monoterapii, a 829 pacjentów otrzymywało placebo. Działania niepożądane występujące w tych badaniach były w większości łagodne i przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem działań niepożądanych a wiekiem, grupą etniczną pacjenta, czasem leczenia i wielkością dawki dobowej. Hipoglikemię zgłaszano u pacjentów otrzymujących wildagliptynę jednocześnie z sulfonylomocznikiem i insuliną. Zgłaszano ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki po zastosowaniu wildagliptyny (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej, w odniesieniu do każdego wskazania, wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących Jalra – w podwójnie zaślepionych badaniach w monoterapii i w leczeniu skojarzonym – według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami w kontrolowanych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów – działanie niepożądane Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosogardzieli bardzo często
Zakażenie górnych dróg oddechowych często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy często
Ból głowy często
Drżenie często
Zaburzenia oka
Nieostre widzenie często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zaparcie często
Nudności często
Choroba refluksowa przełyku często
Biegunka często
Ból brzucha, w tym ból w nadbrzuszu często
Wymioty często
Wzdęcia niezbyt często
Zapalenie trzustki rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie wątroby nieznana*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Nadmierne pocenie się często
Wysypka często
Świąd często
Zapalenie skóry często
Pokrzywka niezbyt często
Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy nieznana*
Zapalenie naczyń skóry nieznana*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawów często
Ból mięśni często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Zaburzenia erekcji niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Astenia często
Obrzęk obwodowy często
Uczucie zmęczenia niezbyt często
Dreszcze niezbyt często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby niezbyt często
Zwiększenie masy ciała niezbyt często
* Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których lek stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, częstość zwiększenia AlAT lub AspAT przekraczająca trzy lub więcej razy górną granicę normy (stwierdzona w trakcie co najmniej 2 kolejnych pomiarów lub ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,3% i 0,2% dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury nie postępujące i nie związane z cholestazą ani żółtaczką.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Obrzęk naczynioruchowy Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego – z częstością porównywalną do grupy kontrolnej. Częściej zgłaszano je, gdy wildagliptyna stosowana była w skojarzeniu z inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitorem ACE). Większość zdarzeń miała łagodny charakter i ustępowała w czasie leczenia wildagliptyną. Hipoglikemia Hipoglikemia występowała niezbyt często, gdy wildagliptynę (0,4%) stosowano w monoterapii w porównawczych badaniach z monoterapią kontrolowanych substancją czynną lub placebo (0,2%). Nie zgłoszono ciężkich lub poważnych zdarzeń hipoglikemii. Gdy wildagliptynę stosowano w skojarzeniu z metforminą, hipoglikemia wystąpiła u 1% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu pioglitazonu hipoglikemia wystąpiła u 0,6% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane
Po dodaniu sulfonylomocznika hipoglikemia wystąpiła u 1,2% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu sulfonylomocznika i metforminy, hipoglikemia wystąpiła u 5,1% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów przyjmujących wildagliptynę w skojarzeniu z insuliną częstość występowania hipoglikemii wyniosła 14% dla wildagliptyny i 16% dla placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Informacje dotyczące przedawkowania wildagliptyny są ograniczone. Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania pochodzą z badania tolerancji produktu leczniczego Jalra podawanego w coraz większych dawkach osobom zdrowym przez 10 dni. W przypadku stosowania dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni oraz pojedyncze przypadki łagodnych i przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia aktywności lipazy. W przypadku stosowania dawki 600 mg, u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i dłoni oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), stężenia białka C-reaktywnego (CRP) oraz mioglobiny. U trzech innych osób wystąpił obrzęk stóp, w tym w dwóch przypadkach parestezje. Wszystkie objawy i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych ustąpiły po odstawieniu badanego produktu leczniczego bez konieczności leczenia.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Przedawkowanie
Postępowanie W przypadku przedawkowania, zaleca się leczenie podtrzymujące. Wildagliptyny nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Jednak, główny metabolit będący produktem hydrolizy (LAY 151) może być usuwany z organizmu podczas hemodializy.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu cukrzycy, inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4), kod ATC: A10BH02 Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym selektywnym inhibitorem DPP-4. Mechanizm działania Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności DPP-4, powodując zwiększenie stężenia endogennych inkretyn GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1) i GIP (żołądkowego peptydu hamującego), zarówno na czczo jak i po posiłku. Działanie farmakodynamiczne Zwiększając endogenne stężenie tych inkretyn wildagliptyna poprawia wrażliwość komórek beta na glukozę, co skutkuje lepszym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczenie wildagliptyną w dawce od 50 do 100 mg na dobę znacząco poprawiało markery czynności komórek beta, w tym HOMA-  (ang.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Homeostasis Model Assessment-  ), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny i nie zmniejsza stężenia glukozy. Zwiększając endogenne stężenie GLP-1 wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, co skutkuje wydzielaniem glukagonu w stężeniu bardziej dostosowanym do stężenia glukozy. Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy na czczo i po posiłku, a w konsekwencji – zmniejszeniem glikemii. Podczas leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnienie opróżniania żołądkowego.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W trwających maksymalnie ponad 2 lata badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, uczestniczyło ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach tych wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę podawano ponad 9 000 pacjentom. Ponad 5 000 mężczyzn i ponad 4 000 kobiet otrzymało wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę. Ponad 1 900 pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę było w wieku ≥ 65 lat. W badaniach tych pacjentom z cukrzycą typu 2 wcześniej nieleczonym, wildagliptynę podawano w monoterapii, a pacjentom, u których glikemia nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą innych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych podawano ją w skojarzeniu z innymi lekami.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wildagliptyna, gdy była stosowana w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem lub tiazolidynodionem, na ogół poprawiała kontrolę glikemii. Wykazano to na podstawie klinicznie istotnej redukcji HbA 1c w punkcie końcowym względem wartości wyjściowych (patrz Tabela 2). W badaniach klinicznych działanie wildagliptyny, polegające na zmniejszeniu HbA 1c było silniejsze u pacjentów z większą wyjściową wartością HbA 1c . W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) zmniejszała wyjściowe wartości HbA 1c o -1%, a metformina o -1,6% (dawka stopniowo zwiększana do 2 g/dobę). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leczenia nad drugim. Pacjenci leczeni wildagliptyną zgłaszali znacząco rzadziej niepożądane reakcje żołądkowo-jelitowe w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W 24-tygodniowym podwójnie zaślepionym kontrolowanym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z rozyglitazonem (8 mg raz na dobę). Średnia redukcja HbA 1c wynosiła -1,20% w przypadku stosowania wildagliptyny i -1,48% w przypadku stosowania rozyglitazonu u pacjentów ze średnimi wyjściowymi wartościami HbA 1c wynoszącymi 8,7%. U pacjentów otrzymujących rozyglitazon masa ciała zwiększyła się średnio o +1,6 kg, natomiast pacjenci otrzymujący wildagliptynę nie przybrali na wadze (-0,3 kg). Częstość występowania obrzęków obwodowych była mniejsza w grupie otrzymującej wildagliptynę niż w grupie otrzymującej rozyglitazon (odpowiednio 2,1% w porównaniu do 4,1%). W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (w dawce do 320 mg/dobę). Po dwóch latach, średnia redukcja HbA 1c od wartości wyjściowej HBA 1c wynoszącej 8,6% wynosiła -0,5% dla wildagliptyny i -0,6% dla gliklazydu.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Statystyczne założenia non-inferiority nie zostały osiągnięte. Stosowanie wildagliptyny kojarzono z mniejszą ilością zdarzeń hipoglikemii (0,7%) niż podczas stosowania gliklazydu (1,7%). W 24-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa wynosiła 2020 mg). Średnia redukcja HbA 1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,4% wynosiła -0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -1,0% w przypadku stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Średnie zwiększenie masy ciała wynoszące +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa wynosiła 1894 mg). Po 1 roku średnie redukcje HbA 1c od wartości wyjściowej HbA 1c wynoszącej 7,3% wynosiły -0,4% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -0,5% w przypadku stosowania glimepirydu w skojarzeniu z metforminą. Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w przypadku stosowania glimepirydu. Częstość występowania hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA 1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych grupach, a zmiany masy ciała i różnice w częstości występowania hipoglikemii utrzymywały się.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym, trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa wynosiła 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy wynosiła 1928 mg/dobę). Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA 1c wyniosło średnio 0,81% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c wynosiła 8,4%) oraz 0,85% w przypadku stosowania gliklazydu w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c wynosiła 8,5%). Nie wykazano statystycznie przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu klinicznym, trwającym 24 tygodnie, oceniano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka była zwiększana stopniowo do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu. W stosunku do wartości wyjściowej HbA 1c 8,6%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę zmniejszyła wartość HbA 1c o 1,82%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, natomiast wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%. U pacjentów z wartością wyjściową HbA 1c ≥10,0% obserwowano większą redukcję HbA 1c . W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu oceniano wyniki leczenia wildagliptyną w dawce 50 mg raz na dobę w porównaniu z placebo u 515 pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z umiarkowanymi (n=294) lub ciężkimi (n=221) zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odpowiednio 68,8% i 80,5% pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek na początku leczenia, otrzymywało insulinę (średnia dawka dobowa wynosiła odpowiednio 56 oraz 51,6 jednostek). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała wartość HbA 1c w porównianiu z placebo (różnica wynosiła -0,53%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,9%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała HbA 1c w porównianiu z placebo (różnica wynosiła -0,56%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,7%. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (w dawce ≥4 mg na dobę) oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania kontrolowanego placebo.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo. Po dokonaniu korekty względem placebo wartość HbA 1c zmniejszyła się średnio o -0,76%w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%. Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA 1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg). W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA 1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%).
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%). W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca (stopnia I-III wg NYHA) oceniano wpływ wildagliptyny podawanej w dawce 50 mg dwa razy na dobę (n=128) w porównaniu z placebo (n=126) na frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF, ang. Left-ventricular ejection fraction ). Podawanie wildagliptyny nie było związane ze zmianami czynności lewej komory lub pogorszeniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca. Ogółem występowanie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych było zrównoważone pomiędzy grupami. U pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną wystąpiło więcej zdarzeń dotyczących serca, w porównaniu z placebo.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Istniały jednak dysproporcje w wyjściowych czynnikach ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych na korzyść placebo, a liczba zdarzeń była mała, co uniemożliwia sformułowanie wiążących wniosków. Wildagliptyna powodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła 0,6%) w odniesieniu do średniej wartości wyjściowej wynoszącej 7,8% w 16 tygodniu. W podgrupie z niewydolnością serca stopnia III zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo było mniejsze (różnica wynosiła 0,3%), jednak wniosek ten jest ograniczony ze względu na małą liczbę pacjentów (n=44). Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji wynosiła 4,7% i 5,6% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. Przeprowadzono pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby (VERIFY) z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) w porównaniu ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (N=1 003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA 1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (wartość HbA 1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego. Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych W przeprowadzonej meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE wystąpiło u 83 z 9 599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7 102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70).
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2 Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności wildagliptyny w badaniach kontrolowanych placebo w monoterapii oraz w leczeniu skojarzonym (populacja ITT w celu oceny pierwszorzędowej skuteczności) Badania z monoterapią kontrolowane placebo Średnia wyjściowa wartość HbA 1c (%) Średnia zmiana HbA 1c (%) względem wartości wyjściowych w tygodniu 24 Średnia zmiana HbA 1c (%) w tygodniu 24 (95% CI) skorygowana o placebo Badanie 2301: Wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę (n=90) Badanie 2384: Wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę (n=79) 8,6 -0,8 -0,5* (-0,8; -0,1) 8,4 -0,7 -0,7* (-1,1; -0,4) * p< 0,05 w porównaniu z placebo

CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badania w leczeniuskojarzonym
Wildagliptyna 50 mg dwa razy 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4; -0,8)
na dobę + metformina (n=143)
Wildagliptyna 50 mg na dobę + 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9; -0,4)
glimepiryd (n=132)
Wildagliptyna 50 mg dwa razy 8,7 -1,0 -0,7* (-0,9; -0,4)
na dobę + pioglitazon (n=136)
Wildagliptyna 50 mg dwa razy 8,8 -1,0 -0,8* (-1,0; -0,5)
na dobę + metformina +
glimepiryd (n=152)

CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* p< 0,05 w porównaniu z placebo + lek porównawczy Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu występują po 1,7 h. Spożycie pokarmu opóźnia czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu nieznacznie- do 2,5 h, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max (19%). Jednak nasilenie tych zmian nie ma znaczenia klinicznego, więc produkt Jalra można podawać jednocześnie z pokarmem lub bez pokarmu. Całkowita biodostępność wynosi 85%. Dystrybucja Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i zostaje ona równomiernie rozmieszczona w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (V ss ) wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia. Metabolizm U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, 69%, jest metabolizowana.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieaktywny i jest on produktem hydrolizy grupy cyjanowej. Metabolit ten stanowi 57% dawki, a kolejnym metabolitem jest glukuronid (BQS867) oraz produkty hydrolizy amidu (4% dawki). Dane in vitro dotyczące mikrosomów w nerce człowieka sugerują, iż nerka może być jednym z głównych narządów, przyczyniających się do hydrolizy wildagliptyny do jej głównego nieczynnego metabolitu – LAY151. Na podstawie badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana za pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach. Dlatego nie należy oczekiwać, by klirens metaboliczny wildagliptyny zależał od jednocześnie przyjmowanych leków będących inhibitorami lub induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dlatego istnieje małe prawdopodobieństwo, by wildagliptyna miała wpływ na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych leków metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5. Eliminacja Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14 C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a 15% – z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 4l i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 3 godziny. Liniowość lub nieliniowość Wartości C max oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Charakterystyka szczególnych grup pacjentów Płeć Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci. Pacjenci w podeszłym wieku U zdrowych osób w podeszłym wieku (  70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg/dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu, niż u zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Uważa się jednak, że zmiany te nie są klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku. Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wildagliptyny badano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ocenianymi w skali Child- Pugh (mieszczącymi się w zakresie od 6 dla zaburzeń łagodnych do 12 dla zaburzeń ciężkich) i porównywano go z farmakokinetyką u osób zdrowych.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ wildagliptyny na organizm po przyjęciu pojedynczej dawki przez pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zmniejszał się (odpowiednio o 20% i 8%), natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się o 22%. Maksymalna zmiana (zwiększenie lub zmniejszenie) wpływu wildagliptyny na organizm wynosi  30%, co uważa się za klinicznie nieistotne. Nie obserwowano korelacji pomiędzy nasileniem choroby wątroby a zmianami dotyczącymi całkowitego wpływu wildagliptyny na organizm. Zaburzenia czynności nerek W otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, określonego na podstawie klirensu kreatyniny (łagodne: 50 do < 80 ml/min, umiarkowane: 30 do < 50 ml/min oraz ciężkie: < 30 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami stanowiącymi kontrolę.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC wildagliptyny zwiększyła się średnio odpowiednio 1,4-, 1,7- oraz 2-krotnie u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Wartość AUC metabolitów LAY151 i BQS867 zwiększyła się średnio odpowiednio 1,5-, 3- oraz 7-krotnie u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Z ograniczonych danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wynika, że ekspozycja na wildagliptynę jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia metabolitów LAY151 były ok. 2-3-krotnie większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wildagliptyna była usuwana z organizmu w niewielkim stopniu podczas hemodializy (w 3% po 3-4 godzinnej hemodializie rozpoczętej 4 godziny po podaniu). Grupy etniczne Ograniczone dane wskazują, iż rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów, a dawka po podaniu której nie występowało takie działanie leku wynosiła 15 mg/kg mc. (7 razy więcej od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie C max ). U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca tego niekorzystnego działania produktu leczniczego wynosiła 25 mg/kg mc. (5 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie AUC), a u myszy – 750 mg/kg mc. (142 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo. Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka szczurów nie dostarczyły dowodów potwierdzających zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowane wildagliptyną. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg mc. (10 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). U królików, zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka nie powodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi).
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono na szczurach. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce  150 mg/kg mc. Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki do 900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny. W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc. Obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg mc.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(59 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Stwierdzono to na podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku i dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy. W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus, odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek  5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie). Stosując dawkę 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze. Znikały one pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym odnotowano po stosowaniu dawek  20 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg). Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki  80 mg/kg mc./dobę. Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg mc./dobę.
CHPL leku Jalra, tabletki, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typu A) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z aluminium/aluminium (PA/Al/PVC//Al.). Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 lub 336 tabletek oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 336 (3 opakowania po 112) tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Icandra 50 mg/850 mg tabletki powlekane Icandra 50 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Icandra 50 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku (co odpowiada 660 mg metforminy). Icandra 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku (co odpowiada 780 mg metforminy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Icandra 50 mg/850 mg tabletki powlekane Żółta, owalna tabletka powlekana o ściętych brzegach, z napisem „NVR” po jednej stronie i „SEH” po przeciwnej stronie tabletki. Icandra 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Ciemno żółta, owalna tabletka powlekana o ściętych brzegach, z napisem „NVR” po jednej stronie i „FLO” po przeciwnej stronie tabletki.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Icandra jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u osób dorosłych z cukrzycą typu 2:  u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii po zastosowaniu chlorowodorku metforminy w monoterapii.  u pacjentów już leczonych wildagliptyną w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy, w postaci oddzielnych tabletek.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, gdy produkty te nie zapewniają wystarczającej kontroli glikemii (dostępne dane o różnych terapiach skojarzonych, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Dawkę produktu leczniczego Icandra w leczeniu przeciwcukrzycowym należy ustalać indywidualnie, na podstawie aktualnego schematu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji terapii, nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 100 mg wildagliptyny. Leczenie produktem leczniczym Icandra można rozpoczynać od dawek 50 mg/850 mg lub 50 mg/1000 mg podawanych dwa razy na dobę, stosując jedną tabletkę rano i jedną wieczorem. – U pacjentów, u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, pomimo podawania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii: Dawka początkowa produktu leczniczego Icandra powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
– U pacjentów wcześniej stosujących jednocześnie wildagliptynę i metforminę w oddzielnych tabletkach: Podawanie produktu leczniczego Icandra należy rozpoczynać od dawki wildagliptyny i metforminy aktualnie stosowanej przez pacjenta. – U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo zastosowania dwulekowej terapii skojarzonej – metforminy z sulfonylomocznikiem: Dawka produktu leczniczego Icandra powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie stosowanej przez pacjenta. W przypadku, gdy produkt Icandra jest stosowany w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika. – U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo zastosowania dwulekowej terapii skojarzonej – insuliny z metforminą w maksymalnie tolerowanej dawce: Dawka produktu leczniczego Icandra powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
Nie określono b ezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny i metforminy w trzylekowej terapii doustnej – w skojarzeniu z tiazolidynodionem. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku  65 lat) Metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Dlatego u osób w podeszłym wieku stosujących produkt leczniczy Icandra, należy regularnie kontrolować czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Icandra o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce.

CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Wildagliptyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawkiw reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.
<30 Metformina jest przeciwwskazana.

CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować produktu leczniczego Icandra u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy górną granicę normy (ULN – ang. upper limit of normal) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Icandra nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży(< 18 lat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Icandra u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Przyjmowanie produktu leczniczego Icandra podczas posiłku lub zaraz po posiłku może zmniejszyć objawy ze strony żołądka i jelit związane ze stosowaniem metforminy (patrz także punkt 5.2).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa);  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy;  Ciężka niewydolność nerek (GFR< 30 ml/min) (patrz punkt 4.4);  Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak:  odwodnienie,  ciężkie zakażenie,  wstrząs,  donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4);  Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak:  niewydolność serca lub układu oddechowego,  niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego,  wstrząs;  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8);  Ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm;  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt leczniczy Icandra nie zastępuje insuliny u pacjentów wymagających podawania insuliny i nie należy go podawać pacjentom z cukrzycą typu 1. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasicze, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrz punkt 4.3.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wpłynąć na czynność nerek, powodować istotne zmiany hemodynamiczne lub hamować transport nerkowy i zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować produktu leczniczego Icandra u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy ULN (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8). Monitorowanie enzymów wątrobowych Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) po zastosowaniu wildagliptyny zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Próby czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Icandra w celu poznania wartości wyjściowej u danego pacjenta.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność wątroby należy monitorować w czasie leczenia produktem leczniczym Icandra w odstępach trzymiesięcznych w czasie pierwszego roku, a następnie okresowo. U pacjentów, u których wystąpi zwiększona aktywność aminotransferaz, należy wykonać powtórnie próby wątrobowe w celu potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Kolejne badania powinny być wykonywane często, aż do ustąpienia zaburzenia(ń). W razie utrzymywania się aktywności AspAT lub AlAT co najmniej 3 razy większej od górnej granicy normy, zaleca się zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Icandra. Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego Icandra. Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Icandra i uzyskaniu prawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Icandra.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia skóry Podczas nieklinicznych badań toksykologicznych zgłaszano występowanie zmian chorobowych skóry, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń na kończynach u małp, którym podawano wildagliptynę (patrz punkt 5.3). Mimo iż w badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości występowania zmian chorobowych skóry, istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów ze skórnymi powikłaniami cukrzycowymi. Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki występowania pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych. Z tego względu, w ramach rutynowego postępowania z pacjentami chorymi na cukrzycę, zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy i owrzodzeń. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie wildagliptyny jest związane z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie podejrzenia wystąpienia zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie wildagliptyny; w razie potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki, nie należy wznawiać stosowania wildagliptyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia Znanym działaniem sulfonylomoczników jest wywoływanie hipoglikemii. U p acjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem może wystąpić ryzyko hipoglikemii. Z tego względu można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Icandra. Następujące dostępne informacje dotyczą każdej substancji czynnej z osobna. Wildagliptyna Potencjalne oddziaływanie wildagliptyny z równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymu cytochromu P (CYP) 450 i nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450 prawdopodobieństwo, by wildagliptyna wchodziła w interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów jest niewielkie. Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi – pioglitazonem, metforminą i gliburydem w skojarzeniu z wildagliptyną nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w populacji docelowej.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje
Badania interakcji lek-lek z digoksyną (substratem P-glikoproteiny) i warfaryną (substratem CYP2C9) z udziałem zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną. Przeprowadzono badania interakcji lek-lek z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną, które podawano zdrowym ochotnikom. W badaniach tych nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną. Nie zostało to jednak ustalone w populacji docelowej. Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorami ACE U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione pod wpływem niektórych leków, w tym tiazydów, kortykosteroidów, leków stosowanych w leczeniu chorób gruczołu tarczowego i sympatykomimetyków.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje
Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające zachowania środków ostrożności podczasstosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje
W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy, agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie konieczności, dawkę produktu leczniczego Icandra można dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) mogą zmniejszać stężenie glukozy we krwi. W razie konieczności dawkę leku przeciwcukrzycowego, należy dostosować w czasie leczenia innym produktem leczniczym i po jego odstawieniu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które zaburzają działanie wspólnych układów transportujących zlokalizowanych w kanalikach nerkowych uczestniczących w wydalaniu metforminy przez nerki (np.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje
inhibitory transportera kationów organicznych-2 [OCT2]/ekstruzji wielolekowej i toksyn [MATE] takie jak ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir i cymetydyna) mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Icandra u kobiet w okresie ciąży. W przypadku wildagliptyny, badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek. W przypadku metforminy, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję. Badania na zwierzętach przeprowadzone z podawaniem wildagliptyny i metforminy nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne, jednak wykazały działania toksyczne na płód po podaniu dawek toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Icandra nie wolno stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały przenikanie zarówno metforminy, jak i wildagliptyny do mleka. Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka ludzkiego, jednak metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z uwagi na możliwe ryzyko wystąpienia hipoglikemii wywołanej metforminą u noworodka, jak również brak danych dotyczących stosowania wildagliptyny u ludzi, produktu leczniczego Icandra nie stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego Icandra na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy jako działania niepożądane produktu leczniczego, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano od łącznej liczby 6 197 pacjentów z ekspozycją na wildagliptynę/metforminę w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo. 3 698 spośród tych pacjentów otrzymało wildagliptynę/metforminę, a 2 499 pacjentów otrzymało placebo/metforminę. Nie przeprowadzono badań klinicznych nad leczniczym podawaniem produktu leczniczego Icandra. Wykazano jednak biorównoważność pomiędzy produktem leczniczym Icandra a jednoczesnym stosowaniem wildagliptyny i metforminy (patrz punkt 5.2). Przedstawione tu dane odnoszą się do jednoczesnego podawania wildagliptyny i metforminy, gdy wildagliptynę dołączono do leczenia metforminą. Nie przeprowadzono badań z metforminą dołączoną do leczenia wildagliptyną. Działania niepożądane były w większości łagodne i przemijające i nie wymagały przerwania leczenia.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem działań niepożądanych a wiekiem, grupą etniczną pacjenta, czasem leczenia lub wielkością dawki dobowej. Stosowanie wildagliptyny wiąże się z ryzykiem wystąpienia zapalenia trzustki. Po zastosowaniu metforminy zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) po zastosowaniu wildagliptyny zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których produkt leczniczy stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, częstość zwiększenia AlAT lub AspAT przekraczająca trzy lub więcej razy górną granicę normy (stwierdzona w trakcie co najmniej 2 kolejnych pomiarów lub ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,3% i 0,2% dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą ani żółtaczką. Podczas przyjmowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych objawów zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE. Większość zdarzeń miała charakter łagodny i ustępowała w czasie leczenia wildagliptyną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych stosowaną w monoterapii oraz jako terapie dodatkowe, według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę i metforminę (jako poszczególne składniki osobno lub jako produkt złożony o ustalonej dawce) lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów – działanie niepożądane Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych często
Zapalenie nosogardzieli często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia niezbyt często
Utrata apetytu niezbyt często
Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 i kwasica mleczanowa bardzo rzadko*
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy często
Ból głowy często
Drżenie często
Metaliczny posmak w ustach niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Wymioty często
Biegunka często
Nudności często
Choroba refluksowa przełyku często
Wzdęcia często
Zaparcie często
Ból brzucha, w tym ból w nadbrzuszu często
Zapalenie trzustki niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie wątroby niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Nadmierne pocenie się często
Świąd często
Wysypka często
Zapalenie skóry często
Rumień niezbyt często
Pokrzywka niezbyt często
Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy nieznana †
Zapalenie naczyń skóry nieznana †
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawów często
Ból mięśni niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Astenia często
Uczucie zmęczenia niezbyt często
Dreszcze niezbyt często
Obrzęk obwodowy niezbyt często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby niezbyt często
* Działania niepożądane zgłoszone u pacjentów, którzy otrzymali metforminę w monoterapii i których nie obserwowano u pacjentów otrzymujących wildagliptynę+ metforminę jako produkt złożony o ustalonej dawce. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy odnieść się do charakterystyki produktu leczniczego dla metforminy.† Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Wildagliptyna Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) po zastosowaniu wildagliptyny zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których produkt leczniczy stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, częstość zwiększenia AlAT lub AspAT przekraczająca trzy lub więcej razy górną granicę normy (stwierdzona w trakcie co najmniej 2 kolejnych pomiarów lub ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,3% i 0,2% dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą ani żółtaczką.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Obrzęk naczynioruchowy Podczas przyjmowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych objawów zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE. Większość zdarzeń miała charakter łagodny i ustępowała w czasie leczenia wildagliptyną. Hipoglikemia Hipoglikemia występowała niezbyt często, gdy wildagliptynę (0,4%) stosowano w monoterapii w porównawczych badaniach z monoterapią kontrolowanych substancją czynną lub placebo (0,2%). Nie zgłoszono ciężkich lub poważnych zdarzeń hipoglikemii. Gdy wildagliptynę stosowano w skojarzeniu z metforminą, hipoglikemia wystąpiła u 1% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu pioglitazonu hipoglikemia wystąpiła u 0,6% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Po dodaniu sulfonylomocznika hipoglikemia wystąpiła u 1,2% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu sulfonylomocznika i metforminy, hipoglikemia wystąpiła u 5,1% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów przyjmujących wildagliptynę w skojarzeniu z insuliną częstość występowania hipoglikemii wyniosła 14% dla wildagliptyny i 16% dla placebo. Metformina Zmniejszenie wchłaniania witaminy B 12 U pacjentów leczonych przewlekle metforminą bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B 12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy. Należy wziąć pod uwagę te działania jako czynnik etiologiczny ewentualnej niedokrwistości megaloblastycznej. Czynność wątroby Zgłaszano pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępowały po przerwaniu leczenia metforminą.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit występują najczęściej w czasie rozpoczynania leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. W celu zapobieżenia ich występowaniu, zaleca się przyjmowanie metforminy 2 razy na dobę podczas posiłków lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może także poprawić tolerancję leczenia przez układ pokarmowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Icandra. Wildagliptyna Informacje dotyczące przedawkowania wildagliptyny są ograniczone. Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania wildagliptyny pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej w coraz większych dawkach osobom zdrowym przez 10 dni. W przypadku stosowania dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni oraz pojedyncze przypadki łagodnych i przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia stężenia lipazy. W przypadku stosowania dawki 600 mg, u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i dłoni oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) oraz stężenia mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, w tym parestezje w dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły po odstawieniu badanego produktu leczniczego bez konieczności leczenia.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedawkowanie
Metformina Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej) może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia wymagającym hospitalizacji. Postępowanie Najskuteczniejszą metodą usunięcia metforminy z ustroju jest hemodializa. Jednak wildagliptyny nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, natomiast jej główny metabolit będący produktem hydrolizy (LAY 151) może być usuwany z organizmu podczas hemodializy. Zaleca się leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu cukrzycy, złożone leki doustne, zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD08 Mechanizm działania Produkt leczniczy Icandra zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: wildagliptynę z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa i metforminy chlorowodorek – lek z grupy biguanidów. Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym i selektywnym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Działanie metforminy polega głównie na zmniejszaniu endogennego wątrobowego wytwarzania glukozy. Działanie farmakodynamiczne Wildagliptyna Wildagliptyna działa głównie poprzez hamowanie aktywności DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za rozpad inkretyn GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) i GIP (żołądkowego peptydu hamującego).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie czynności DPP-4, powodując zwiększenie stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Zwiększając endogenne stężenie tych inkretyn wildagliptyna zwiększa wrażliwość komórek beta na glukozę, co skutkuje zwiększonym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy. Leczenie wildagliptyną w dawce od 50 do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiło markery czynności komórek beta w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy. Zwiększając endogenne stężenie GLP-1 wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, sprawiając, że wydzielanie glukagonu jest w większym stopniu dostosowane do stężenia glukozy.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy, zarówno na czczo, jak i po posiłku, a w konsekwencji – zmniejszeniem glikemii. W czasie leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego. Metformina Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, zmniejszającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii ani nie wpływa na zwiększenie masy ciała. Metformina może wywierać działanie zmniejszające stężenie glukozy poprzez trzy mechanizmy: – zmniejszając wątrobowe wytwarzanie glukozy poprzez zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy; – w mięśniach, poprzez niewielkie zwiększenie wrażliwości na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie; – opóźniając jelitowe wchłanianie glukozy.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu oraz zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT- 4). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów. Potwierdzają to wyniki średnio- i długoterminowych kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem dawek terapeutycznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów w surowicy. W prospektywnym, randomizowanym badaniu UKPDS ( ang. UK Prospective Diabetes Study) wykazano długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą, leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała: – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą, w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z leczeniem samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p=0,0023 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021); – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wildagliptyna dołączona do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii pomimo monoterapii metforminą spowodowała dodatkową, statystycznie istotną średnią redukcję HbA 1c po 6 miesiącach leczenia w porównaniu z placebo (różnica pomiędzy grupami od -0,7% do – 1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg). Odsetek pacjentów z redukcją HbA 1c o  0,7% względem wartości wyjściowych był statystycznie istotnie większy w obu grupach otrzymujących wildagliptynę i metforminę (odpowiednio 46% i 60%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących metforminę i placebo (20%). W 24-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa wynosiła 2020 mg).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia redukcja HbA 1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,4% wynosiła -0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -1,0% w przypadku stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Średnie zwiększenie masy ciała wynoszące +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą. W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa wynosiła 1894 mg). Po 1 roku średnie redukcje HbA 1c od wartości wyjściowej HbA 1c wynoszącej 7,3% wynosiły -0,4% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -0,5% w przypadku stosowania glimepirydu w skojarzeniu z metforminą.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w przypadku stosowania glimepirydu. Częstość występowania hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA 1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych grupach, a zmiany masy ciała i różnice w częstości występowania hipoglikemii utrzymywały się. W badaniu klinicznym, trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa wynosiła 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy wynosiła 1928 mg/dobę). Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA 1c wyniosło średnio 0,81% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c wynosiła 8,4%) oraz 0,85% w przypadku stosowania gliklazydu w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c wynosiła 8,5%).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie wykazano statystycznie przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu. W badaniu klinicznym, trwającym 24 tygodnie, oceniano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka była zwiększana stopniowo do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu. W stosunku do wartości wyjściowej HbA 1c 8,6%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę, zmniejszyła wartość HbA 1c o 1,82%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, natomiast wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z wartością wyjściową HbA 1c ≥10,0% obserwowano większą redukcję HbA 1c . Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (w dawce ≥4 mg na dobę) oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania kontrolowanego placebo. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo. Po dokonaniu korekty względem placebo wartość HbA 1c zmniejszyła się średnio o -0,76%w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%. Przeprowadzono pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby (VERIFY) z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) w porównaniu ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (N=1 003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA 1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (wartość HbA 1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego. Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA 1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg). W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA 1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%). Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych W przeprowadzonej meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych. Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)].
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MACE wystąpiło u 83 z 9 599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7 102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Icandra Wchłanianie Wykazano biorównoważność pomiędzy produktem Icandra w trzech dawkach (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg i 50 mg/1000 mg) a połączeniem tabletek wildagliptyny z metforminy chlorowodorkiem w analogicznych dawkach. Pokarm nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu leczniczego Icandra. Zakres i szybkość wchłaniania metforminy z produktu leczniczego Icandra 50 mg/1000 mg były zmniejszone, gdy produkt leczniczy podawano z pokarmem, co znalazło odzwierciedlenie w zmniejszeniu wartości C max o 26%, AUC – o 7% i opóźnieniu czasu T max (2 do 4 h). Poniższe informacje odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego Icandra. Wildagliptyna Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu obserwuje się po 1,7 h.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Spożycie pokarmu opóźnia nieznacznie czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu – do 2,5 h, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max (19%) w porównaniu do dawkowania na czczo. Nasilenie tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego, więc wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wynosi 85%. Dystrybucja Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (V ss ) wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia. Metabolizm U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, 69%, jest metabolizowana. Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieaktywny i jest on produktem hydrolizy grupy cyjanowej.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolit ten stanowi 57% dawki, a kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki). Na podstawie badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP- 4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana za pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach. Dlatego należy oczekiwać, że klirens metaboliczny wildagliptyny nie będzie zależał od jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych będących inhibitorami i (lub) induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego istnieje małe prawdopodobieństwo, by wildagliptyna miała wpływ na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5. Eliminacja Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14 C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a 15% – z kałem.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 3 godziny. Liniowość lub nieliniowość Wartości C max oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Charakterystyka pacjentów Płeć: Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek: U zdrowych osób w podeszłym wieku (  70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu niż u zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Uważa się jednak, że zmiany te nie są klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku. Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A-C) nie występowały klinicznie istotne zmiany (maksimum ~30%) w ekspozycji na wildagliptynę. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się (C max 8-66%; AUC 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Grupy etniczne: Ograniczone dane wskazują, iż rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu krwi (C max ) osiągane jest po upływie około 2,5 h. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, zawartość nie wchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 h i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1  g/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (C max ) nie przekraczało 4  g/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki 850 mg maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25% a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane. Dystrybucja Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Średnie wartości objętości dystrybucji (V d ) wahały się od 63 do 276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy. Eliminacja Metformina jest wydalana na drodze wydzielania nerkowego. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnej dawki produktu leczniczego, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Połączenie substancji czynnych w produkcie leczniczym Icandra było przedmiotem badań na zwierzętach trwających do 13 tygodni. Nie stwierdzono nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tych substancji w postaci produktu złożonego. Poniższe dane pochodzą z badań przeprowadzonych osobno dla wildagliptyny i metforminy. Wildagliptyna U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów a dawka po podaniu której nie występowało takie działanie produktu leczniczego wynosiła 15 mg/kg mc. (7 razy więcej od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi na podstawie C max ). U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca niekorzystnego działania produktu leczniczego wynosiła 25 mg/kg mc. (5 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie AUC), a u myszy – 750 mg/kg mc.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(142 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań. Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo. Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka szczurów nie dostarczyły dowodów, potwierdzających zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych wildagliptyną. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg mc. (10 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików, zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono na szczurach. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce  150 mg/kg mc. Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc. Obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg mc. (59 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Stwierdzono to na podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku i dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy. W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus, odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek  5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosując dawkę 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze. Znikały one pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych. Łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym odnotowano po stosowaniu dawek  20 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg). Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki  80 mg/kg mc./dobę. Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg mc./dobę. Metformina Dane niekliniczne dla metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Makrogol 4000 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności PA/alu/PVC/alu 2 lata PCTFE/PVC/alu 18 miesięcy PVC/PE/PVDC/alu 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu (blister) w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z aluminium/aluminium (PA/alu/PVC/alu). Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 10, 30, 60, 120, 180 lub 360 tabletek powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 120 (2 opakowania po 60), 180 (3 opakowania po 60) lub 360 (6 opakowań po 60) tabletek powlekanych. Blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE/PVC/alu).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 10, 30, 60, 120, 180 lub 360 tabletek powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 120 (2 opakowania po 60), 180 (3 opakowania po 60) lub 360 (6 opakowań po 60) tabletek powlekanych. Blister z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorku winylidenu/aluminium (PVC/PE/PVDC/alu). Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 10, 30, 60, 120, 180 lub 360 tabletek powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 120 (2 opakowania po 60), 180 (3 opakowania po 60) lub 360 (6 opakowań po 60) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań i nie wszystkie dawki muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Icandra 50 mg/850 mg tabletki powlekane Icandra 50 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Icandra 50 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku (co odpowiada 660 mg metforminy). Icandra 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku (co odpowiada 780 mg metforminy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Icandra 50 mg/850 mg tabletki powlekane Żółta, owalna tabletka powlekana o ściętych brzegach, z napisem „NVR” po jednej stronie i „SEH” po przeciwnej stronie tabletki. Icandra 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Ciemno żółta, owalna tabletka powlekana o ściętych brzegach, z napisem „NVR” po jednej stronie i „FLO” po przeciwnej stronie tabletki.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Icandra jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u osób dorosłych z cukrzycą typu 2:  u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii po zastosowaniu chlorowodorku metforminy w monoterapii.  u pacjentów już leczonych wildagliptyną w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy, w postaci oddzielnych tabletek.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, gdy produkty te nie zapewniają wystarczającej kontroli glikemii (dostępne dane o różnych terapiach skojarzonych, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Dawkę produktu leczniczego Icandra w leczeniu przeciwcukrzycowym należy ustalać indywidualnie, na podstawie aktualnego schematu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji terapii, nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 100 mg wildagliptyny. Leczenie produktem leczniczym Icandra można rozpoczynać od dawek 50 mg/850 mg lub 50 mg/1000 mg podawanych dwa razy na dobę, stosując jedną tabletkę rano i jedną wieczorem. – U pacjentów, u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, pomimo podawania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii: Dawka początkowa produktu leczniczego Icandra powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
– U pacjentów wcześniej stosujących jednocześnie wildagliptynę i metforminę w oddzielnych tabletkach: Podawanie produktu leczniczego Icandra należy rozpoczynać od dawki wildagliptyny i metforminy aktualnie stosowanej przez pacjenta. – U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo zastosowania dwulekowej terapii skojarzonej – metforminy z sulfonylomocznikiem: Dawka produktu leczniczego Icandra powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie stosowanej przez pacjenta. W przypadku, gdy produkt Icandra jest stosowany w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika. – U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo zastosowania dwulekowej terapii skojarzonej – insuliny z metforminą w maksymalnie tolerowanej dawce: Dawka produktu leczniczego Icandra powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Nie określono b ezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny i metforminy w trzylekowej terapii doustnej – w skojarzeniu z tiazolidynodionem. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku  65 lat) Metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Dlatego u osób w podeszłym wieku stosujących produkt leczniczy Icandra, należy regularnie kontrolować czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Icandra o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce.

CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Wildagliptyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawkiw reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.
<30 Metformina jest przeciwwskazana.

CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować produktu leczniczego Icandra u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy górną granicę normy (ULN – ang. upper limit of normal) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Icandra nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży(< 18 lat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Icandra u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Przyjmowanie produktu leczniczego Icandra podczas posiłku lub zaraz po posiłku może zmniejszyć objawy ze strony żołądka i jelit związane ze stosowaniem metforminy (patrz także punkt 5.2).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa);  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy;  Ciężka niewydolność nerek (GFR< 30 ml/min) (patrz punkt 4.4);  Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak:  odwodnienie,  ciężkie zakażenie,  wstrząs,  donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4);  Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak:  niewydolność serca lub układu oddechowego,  niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego,  wstrząs;  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8);  Ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm;  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt leczniczy Icandra nie zastępuje insuliny u pacjentów wymagających podawania insuliny i nie należy go podawać pacjentom z cukrzycą typu 1. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasicze, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrz punkt 4.3.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wpłynąć na czynność nerek, powodować istotne zmiany hemodynamiczne lub hamować transport nerkowy i zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować produktu leczniczego Icandra u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy ULN (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8). Monitorowanie enzymów wątrobowych Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) po zastosowaniu wildagliptyny zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Próby czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Icandra w celu poznania wartości wyjściowej u danego pacjenta.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność wątroby należy monitorować w czasie leczenia produktem leczniczym Icandra w odstępach trzymiesięcznych w czasie pierwszego roku, a następnie okresowo. U pacjentów, u których wystąpi zwiększona aktywność aminotransferaz, należy wykonać powtórnie próby wątrobowe w celu potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Kolejne badania powinny być wykonywane często, aż do ustąpienia zaburzenia(ń). W razie utrzymywania się aktywności AspAT lub AlAT co najmniej 3 razy większej od górnej granicy normy, zaleca się zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Icandra. Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego Icandra. Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Icandra i uzyskaniu prawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Icandra.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia skóry Podczas nieklinicznych badań toksykologicznych zgłaszano występowanie zmian chorobowych skóry, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń na kończynach u małp, którym podawano wildagliptynę (patrz punkt 5.3). Mimo iż w badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości występowania zmian chorobowych skóry, istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów ze skórnymi powikłaniami cukrzycowymi. Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki występowania pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych. Z tego względu, w ramach rutynowego postępowania z pacjentami chorymi na cukrzycę, zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy i owrzodzeń. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie wildagliptyny jest związane z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie podejrzenia wystąpienia zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie wildagliptyny; w razie potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki, nie należy wznawiać stosowania wildagliptyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia Znanym działaniem sulfonylomoczników jest wywoływanie hipoglikemii. U p acjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem może wystąpić ryzyko hipoglikemii. Z tego względu można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Icandra. Następujące dostępne informacje dotyczą każdej substancji czynnej z osobna. Wildagliptyna Potencjalne oddziaływanie wildagliptyny z równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymu cytochromu P (CYP) 450 i nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450 prawdopodobieństwo, by wildagliptyna wchodziła w interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów jest niewielkie. Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi – pioglitazonem, metforminą i gliburydem w skojarzeniu z wildagliptyną nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w populacji docelowej.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Interakcje
Badania interakcji lek-lek z digoksyną (substratem P-glikoproteiny) i warfaryną (substratem CYP2C9) z udziałem zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną. Przeprowadzono badania interakcji lek-lek z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną, które podawano zdrowym ochotnikom. W badaniach tych nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną. Nie zostało to jednak ustalone w populacji docelowej. Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorami ACE U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione pod wpływem niektórych leków, w tym tiazydów, kortykosteroidów, leków stosowanych w leczeniu chorób gruczołu tarczowego i sympatykomimetyków.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Interakcje
Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające zachowania środków ostrożności podczasstosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Interakcje
W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy, agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie konieczności, dawkę produktu leczniczego Icandra można dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) mogą zmniejszać stężenie glukozy we krwi. W razie konieczności dawkę leku przeciwcukrzycowego, należy dostosować w czasie leczenia innym produktem leczniczym i po jego odstawieniu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które zaburzają działanie wspólnych układów transportujących zlokalizowanych w kanalikach nerkowych uczestniczących w wydalaniu metforminy przez nerki (np.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Interakcje
inhibitory transportera kationów organicznych-2 [OCT2]/ekstruzji wielolekowej i toksyn [MATE] takie jak ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir i cymetydyna) mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Icandra u kobiet w okresie ciąży. W przypadku wildagliptyny, badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek. W przypadku metforminy, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję. Badania na zwierzętach przeprowadzone z podawaniem wildagliptyny i metforminy nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne, jednak wykazały działania toksyczne na płód po podaniu dawek toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Icandra nie wolno stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały przenikanie zarówno metforminy, jak i wildagliptyny do mleka. Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka ludzkiego, jednak metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z uwagi na możliwe ryzyko wystąpienia hipoglikemii wywołanej metforminą u noworodka, jak również brak danych dotyczących stosowania wildagliptyny u ludzi, produktu leczniczego Icandra nie stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego Icandra na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy jako działania niepożądane produktu leczniczego, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano od łącznej liczby 6 197 pacjentów z ekspozycją na wildagliptynę/metforminę w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo. 3 698 spośród tych pacjentów otrzymało wildagliptynę/metforminę, a 2 499 pacjentów otrzymało placebo/metforminę. Nie przeprowadzono badań klinicznych nad leczniczym podawaniem produktu leczniczego Icandra. Wykazano jednak biorównoważność pomiędzy produktem leczniczym Icandra a jednoczesnym stosowaniem wildagliptyny i metforminy (patrz punkt 5.2). Przedstawione tu dane odnoszą się do jednoczesnego podawania wildagliptyny i metforminy, gdy wildagliptynę dołączono do leczenia metforminą. Nie przeprowadzono badań z metforminą dołączoną do leczenia wildagliptyną. Działania niepożądane były w większości łagodne i przemijające i nie wymagały przerwania leczenia.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem działań niepożądanych a wiekiem, grupą etniczną pacjenta, czasem leczenia lub wielkością dawki dobowej. Stosowanie wildagliptyny wiąże się z ryzykiem wystąpienia zapalenia trzustki. Po zastosowaniu metforminy zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) po zastosowaniu wildagliptyny zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których produkt leczniczy stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, częstość zwiększenia AlAT lub AspAT przekraczająca trzy lub więcej razy górną granicę normy (stwierdzona w trakcie co najmniej 2 kolejnych pomiarów lub ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,3% i 0,2% dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą ani żółtaczką. Podczas przyjmowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych objawów zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE. Większość zdarzeń miała charakter łagodny i ustępowała w czasie leczenia wildagliptyną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych stosowaną w monoterapii oraz jako terapie dodatkowe, według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę i metforminę (jako poszczególne składniki osobno lub jako produkt złożony o ustalonej dawce) lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów – działanie niepożądane Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych często
Zapalenie nosogardzieli często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia niezbyt często
Utrata apetytu niezbyt często
Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 i kwasica mleczanowa bardzo rzadko*
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy często
Ból głowy często
Drżenie często
Metaliczny posmak w ustach niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Wymioty często
Biegunka często
Nudności często
Choroba refluksowa przełyku często
Wzdęcia często
Zaparcie często
Ból brzucha, w tym ból w nadbrzuszu często
Zapalenie trzustki niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie wątroby niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Nadmierne pocenie się często
Świąd często
Wysypka często
Zapalenie skóry często
Rumień niezbyt często
Pokrzywka niezbyt często
Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy nieznana †
Zapalenie naczyń skóry nieznana †
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawów często
Ból mięśni niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Astenia często
Uczucie zmęczenia niezbyt często
Dreszcze niezbyt często
Obrzęk obwodowy niezbyt często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby niezbyt często
* Działania niepożądane zgłoszone u pacjentów, którzy otrzymali metforminę w monoterapii i których nie obserwowano u pacjentów otrzymujących wildagliptynę+ metforminę jako produkt złożony o ustalonej dawce. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy odnieść się do charakterystyki produktu leczniczego dla metforminy.† Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Wildagliptyna Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) po zastosowaniu wildagliptyny zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których produkt leczniczy stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, częstość zwiększenia AlAT lub AspAT przekraczająca trzy lub więcej razy górną granicę normy (stwierdzona w trakcie co najmniej 2 kolejnych pomiarów lub ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,3% i 0,2% dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą ani żółtaczką.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Obrzęk naczynioruchowy Podczas przyjmowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych objawów zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE. Większość zdarzeń miała charakter łagodny i ustępowała w czasie leczenia wildagliptyną. Hipoglikemia Hipoglikemia występowała niezbyt często, gdy wildagliptynę (0,4%) stosowano w monoterapii w porównawczych badaniach z monoterapią kontrolowanych substancją czynną lub placebo (0,2%). Nie zgłoszono ciężkich lub poważnych zdarzeń hipoglikemii. Gdy wildagliptynę stosowano w skojarzeniu z metforminą, hipoglikemia wystąpiła u 1% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu pioglitazonu hipoglikemia wystąpiła u 0,6% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Po dodaniu sulfonylomocznika hipoglikemia wystąpiła u 1,2% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu sulfonylomocznika i metforminy, hipoglikemia wystąpiła u 5,1% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów przyjmujących wildagliptynę w skojarzeniu z insuliną częstość występowania hipoglikemii wyniosła 14% dla wildagliptyny i 16% dla placebo. Metformina Zmniejszenie wchłaniania witaminy B 12 U pacjentów leczonych przewlekle metforminą bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B 12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy. Należy wziąć pod uwagę te działania jako czynnik etiologiczny ewentualnej niedokrwistości megaloblastycznej. Czynność wątroby Zgłaszano pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępowały po przerwaniu leczenia metforminą.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit występują najczęściej w czasie rozpoczynania leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. W celu zapobieżenia ich występowaniu, zaleca się przyjmowanie metforminy 2 razy na dobę podczas posiłków lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może także poprawić tolerancję leczenia przez układ pokarmowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Icandra. Wildagliptyna Informacje dotyczące przedawkowania wildagliptyny są ograniczone. Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania wildagliptyny pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej w coraz większych dawkach osobom zdrowym przez 10 dni. W przypadku stosowania dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni oraz pojedyncze przypadki łagodnych i przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia stężenia lipazy. W przypadku stosowania dawki 600 mg, u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i dłoni oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) oraz stężenia mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, w tym parestezje w dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły po odstawieniu badanego produktu leczniczego bez konieczności leczenia.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przedawkowanie
Metformina Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej) może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia wymagającym hospitalizacji. Postępowanie Najskuteczniejszą metodą usunięcia metforminy z ustroju jest hemodializa. Jednak wildagliptyny nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, natomiast jej główny metabolit będący produktem hydrolizy (LAY 151) może być usuwany z organizmu podczas hemodializy. Zaleca się leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu cukrzycy, złożone leki doustne, zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD08 Mechanizm działania Produkt leczniczy Icandra zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: wildagliptynę z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa i metforminy chlorowodorek – lek z grupy biguanidów. Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym i selektywnym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Działanie metforminy polega głównie na zmniejszaniu endogennego wątrobowego wytwarzania glukozy. Działanie farmakodynamiczne Wildagliptyna Wildagliptyna działa głównie poprzez hamowanie aktywności DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za rozpad inkretyn GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) i GIP (żołądkowego peptydu hamującego).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie czynności DPP-4, powodując zwiększenie stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Zwiększając endogenne stężenie tych inkretyn wildagliptyna zwiększa wrażliwość komórek beta na glukozę, co skutkuje zwiększonym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy. Leczenie wildagliptyną w dawce od 50 do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiło markery czynności komórek beta w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy. Zwiększając endogenne stężenie GLP-1 wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, sprawiając, że wydzielanie glukagonu jest w większym stopniu dostosowane do stężenia glukozy.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy, zarówno na czczo, jak i po posiłku, a w konsekwencji – zmniejszeniem glikemii. W czasie leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego. Metformina Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, zmniejszającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii ani nie wpływa na zwiększenie masy ciała. Metformina może wywierać działanie zmniejszające stężenie glukozy poprzez trzy mechanizmy: – zmniejszając wątrobowe wytwarzanie glukozy poprzez zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy; – w mięśniach, poprzez niewielkie zwiększenie wrażliwości na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie; – opóźniając jelitowe wchłanianie glukozy.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu oraz zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT- 4). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów. Potwierdzają to wyniki średnio- i długoterminowych kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem dawek terapeutycznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów w surowicy. W prospektywnym, randomizowanym badaniu UKPDS ( ang. UK Prospective Diabetes Study) wykazano długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą, leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała: – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą, w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z leczeniem samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p=0,0023 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021); – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wildagliptyna dołączona do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii pomimo monoterapii metforminą spowodowała dodatkową, statystycznie istotną średnią redukcję HbA 1c po 6 miesiącach leczenia w porównaniu z placebo (różnica pomiędzy grupami od -0,7% do – 1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg). Odsetek pacjentów z redukcją HbA 1c o  0,7% względem wartości wyjściowych był statystycznie istotnie większy w obu grupach otrzymujących wildagliptynę i metforminę (odpowiednio 46% i 60%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących metforminę i placebo (20%). W 24-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa wynosiła 2020 mg).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia redukcja HbA 1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,4% wynosiła -0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -1,0% w przypadku stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Średnie zwiększenie masy ciała wynoszące +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą. W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa wynosiła 1894 mg). Po 1 roku średnie redukcje HbA 1c od wartości wyjściowej HbA 1c wynoszącej 7,3% wynosiły -0,4% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -0,5% w przypadku stosowania glimepirydu w skojarzeniu z metforminą.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w przypadku stosowania glimepirydu. Częstość występowania hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA 1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych grupach, a zmiany masy ciała i różnice w częstości występowania hipoglikemii utrzymywały się. W badaniu klinicznym, trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa wynosiła 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy wynosiła 1928 mg/dobę). Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA 1c wyniosło średnio 0,81% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c wynosiła 8,4%) oraz 0,85% w przypadku stosowania gliklazydu w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c wynosiła 8,5%).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie wykazano statystycznie przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu. W badaniu klinicznym, trwającym 24 tygodnie, oceniano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka była zwiększana stopniowo do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu. W stosunku do wartości wyjściowej HbA 1c 8,6%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę, zmniejszyła wartość HbA 1c o 1,82%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, natomiast wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z wartością wyjściową HbA 1c ≥10,0% obserwowano większą redukcję HbA 1c . Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (w dawce ≥4 mg na dobę) oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania kontrolowanego placebo. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo. Po dokonaniu korekty względem placebo wartość HbA 1c zmniejszyła się średnio o -0,76%w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%. Przeprowadzono pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby (VERIFY) z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) w porównaniu ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (N=1 003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA 1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (wartość HbA 1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego. Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA 1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg). W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA 1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%). Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych W przeprowadzonej meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych. Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)].
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MACE wystąpiło u 83 z 9 599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7 102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Icandra Wchłanianie Wykazano biorównoważność pomiędzy produktem Icandra w trzech dawkach (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg i 50 mg/1000 mg) a połączeniem tabletek wildagliptyny z metforminy chlorowodorkiem w analogicznych dawkach. Pokarm nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu leczniczego Icandra. Zakres i szybkość wchłaniania metforminy z produktu leczniczego Icandra 50 mg/1000 mg były zmniejszone, gdy produkt leczniczy podawano z pokarmem, co znalazło odzwierciedlenie w zmniejszeniu wartości C max o 26%, AUC – o 7% i opóźnieniu czasu T max (2 do 4 h). Poniższe informacje odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego Icandra. Wildagliptyna Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu obserwuje się po 1,7 h.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Spożycie pokarmu opóźnia nieznacznie czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu – do 2,5 h, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max (19%) w porównaniu do dawkowania na czczo. Nasilenie tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego, więc wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wynosi 85%. Dystrybucja Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (V ss ) wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia. Metabolizm U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, 69%, jest metabolizowana. Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieaktywny i jest on produktem hydrolizy grupy cyjanowej.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolit ten stanowi 57% dawki, a kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki). Na podstawie badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP- 4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana za pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach. Dlatego należy oczekiwać, że klirens metaboliczny wildagliptyny nie będzie zależał od jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych będących inhibitorami i (lub) induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego istnieje małe prawdopodobieństwo, by wildagliptyna miała wpływ na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5. Eliminacja Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14 C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a 15% – z kałem.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 3 godziny. Liniowość lub nieliniowość Wartości C max oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Charakterystyka pacjentów Płeć: Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek: U zdrowych osób w podeszłym wieku (  70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu niż u zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Uważa się jednak, że zmiany te nie są klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku. Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A-C) nie występowały klinicznie istotne zmiany (maksimum ~30%) w ekspozycji na wildagliptynę. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się (C max 8-66%; AUC 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Grupy etniczne: Ograniczone dane wskazują, iż rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu krwi (C max ) osiągane jest po upływie około 2,5 h. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, zawartość nie wchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 h i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1  g/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (C max ) nie przekraczało 4  g/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki 850 mg maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25% a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane. Dystrybucja Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Średnie wartości objętości dystrybucji (V d ) wahały się od 63 do 276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy. Eliminacja Metformina jest wydalana na drodze wydzielania nerkowego. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnej dawki produktu leczniczego, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Połączenie substancji czynnych w produkcie leczniczym Icandra było przedmiotem badań na zwierzętach trwających do 13 tygodni. Nie stwierdzono nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tych substancji w postaci produktu złożonego. Poniższe dane pochodzą z badań przeprowadzonych osobno dla wildagliptyny i metforminy. Wildagliptyna U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów a dawka po podaniu której nie występowało takie działanie produktu leczniczego wynosiła 15 mg/kg mc. (7 razy więcej od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi na podstawie C max ). U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca niekorzystnego działania produktu leczniczego wynosiła 25 mg/kg mc. (5 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie AUC), a u myszy – 750 mg/kg mc.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(142 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań. Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo. Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka szczurów nie dostarczyły dowodów, potwierdzających zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych wildagliptyną. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg mc. (10 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików, zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono na szczurach. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce  150 mg/kg mc. Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc. Obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg mc. (59 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Stwierdzono to na podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku i dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy. W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus, odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek  5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosując dawkę 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze. Znikały one pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych. Łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym odnotowano po stosowaniu dawek  20 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg). Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki  80 mg/kg mc./dobę. Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg mc./dobę. Metformina Dane niekliniczne dla metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Makrogol 4000 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności PA/alu/PVC/alu 2 lata PCTFE/PVC/alu 18 miesięcy PVC/PE/PVDC/alu 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu (blister) w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z aluminium/aluminium (PA/alu/PVC/alu). Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 10, 30, 60, 120, 180 lub 360 tabletek powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 120 (2 opakowania po 60), 180 (3 opakowania po 60) lub 360 (6 opakowań po 60) tabletek powlekanych. Blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE/PVC/alu).
CHPL leku Icandra, tabletki powlekane, 50 mg + 1000 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 10, 30, 60, 120, 180 lub 360 tabletek powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 120 (2 opakowania po 60), 180 (3 opakowania po 60) lub 360 (6 opakowań po 60) tabletek powlekanych. Blister z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorku winylidenu/aluminium (PVC/PE/PVDC/alu). Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 10, 30, 60, 120, 180 lub 360 tabletek powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 120 (2 opakowania po 60), 180 (3 opakowania po 60) lub 360 (6 opakowań po 60) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań i nie wszystkie dawki muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zomarist 50 mg/850 mg tabletki powlekane Zomarist 50 mg/1000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zomarist 50 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku (co odpowiada 660 mg metforminy). Zomarist 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku (co odpowiada 780 mg metforminy). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Zomarist 50 mg/850 mg tabletki powlekane Żółta, owalna tabletka powlekana o ściętych brzegach, z napisem „NVR” po jednej stronie i „SEH” po przeciwnej stronie tabletki. Zomarist 50 mg/1000 mg tabletki powlekane Ciemno żółta, owalna tabletka powlekana o ściętych brzegach, z napisem „NVR” po jednej stronie i „FLO” po przeciwnej stronie tabletki.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Zomarist jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u osób dorosłych z cukrzycą typu 2:  u pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii po zastosowaniu chlorowodorku metforminy w monoterapii.  u pacjentów już leczonych wildagliptyną w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy, w postaci oddzielnych tabletek.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, gdy produkty te nie zapewniają wystarczającej kontroli glikemii (dostępne dane o różnych terapiach skojarzonych, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Dawkę produktu leczniczego Zomarist w leczeniu przeciwcukrzycowym należy ustalać indywidualnie, na podstawie aktualnego schematu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji terapii, nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 100 mg wildagliptyny. Leczenie produktem leczniczym Zomarist można rozpoczynać od dawek 50 mg/850 mg lub 50 mg/1000 mg podawanych dwa razy na dobę, stosując jedną tabletkę rano i jedną wieczorem. – U pacjentów, u których glikemia nie jest wystarczająco kontrolowana, pomimo podawania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii: Dawka początkowa produktu leczniczego Zomarist powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
– U pacjentów wcześniej stosujących jednocześnie wildagliptynę i metforminę w oddzielnych tabletkach: Podawanie produktu leczniczego Zomarist należy rozpoczynać od dawki wildagliptyny i metforminy aktualnie stosowanej przez pacjenta. – U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo zastosowania dwulekowej terapii skojarzonej – metforminy z sulfonylomocznikiem: Dawka produktu leczniczego Zomarist powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie stosowanej przez pacjenta. W przypadku, gdy produkt Zomarist jest stosowany w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika. – U pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii pomimo zastosowania dwulekowej terapii skojarzonej – insuliny z metforminą w maksymalnie tolerowanej dawce: Dawka produktu leczniczego Zomarist powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
Nie określono b ezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny i metforminy w trzylekowej terapii doustnej – w skojarzeniu z tiazolidynodionem. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku  65 lat) Metformina jest wydalana przez nerki, a u pacjentów w podeszłym wieku występuje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Dlatego u osób w podeszłym wieku stosujących produkt leczniczy Zomarist, należy regularnie kontrolować czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy. Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu Zomarist o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce.

CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Wildagliptyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynnośćnerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
45-59 Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niżpołowa dawki maksymalnej.
<30 Metformina jest przeciwwskazana.

CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować produktu leczniczego Zomarist u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy górną granicę normy (ULN – ang. upper limit of normal) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Zomarist nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży(< 18 lat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zomarist u dzieci i młodzieży (< 18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Przyjmowanie produktu leczniczego Zomarist podczas posiłku lub zaraz po posiłku może zmniejszyć objawy ze strony żołądka i jelit związane ze stosowaniem metforminy (patrz także punkt 5.2).
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa);  Cukrzycowy stan przedśpiączkowy;  Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min) (patrz punkt 4.4);  Stany ostre, które mogą zaburzać czynność nerek, takie jak:  odwodnienie,  ciężkie zakażenie,  wstrząs,  donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4);  Ostra lub przewlekła choroba, która może być przyczyną niedotlenienia tkanek, taka jak:  niewydolność serca lub układu oddechowego,  niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego,  wstrząs;  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8);  Ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm;  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt leczniczy Zomarist nie zastępuje insuliny u pacjentów wymagających podawania insuliny i nie należy go podawać pacjentom z cukrzycą typu 1. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ).
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Podawanie środków kontrastowych zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu, patrz punkt 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR < 30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek, patrz punkt 4.3.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wpłynąć na czynność nerek, powodować istotne zmiany hemodynamiczne lub hamować transport nerkowy i zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować produktu leczniczego Zomarist u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed zastosowaniem leczenia przekraczała ponad 3 razy ULN (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8). Monitorowanie enzymów wątrobowych Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) po zastosowaniu wildagliptyny zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Próby czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zomarist w celu poznania wartości wyjściowej u danego pacjenta.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynność wątroby należy monitorować w czasie leczenia produktem leczniczym Zomarist w odstępach trzymiesięcznych w czasie pierwszego roku, a następnie okresowo. U pacjentów, u których wystąpi zwiększona aktywność aminotransferaz, należy wykonać powtórnie próby wątrobowe w celu potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Kolejne badania powinny być wykonywane często, aż do ustąpienia zaburzenia(ń). W razie utrzymywania się aktywności AspAT lub AlAT co najmniej 3 razy większej od górnej granicy normy, zaleca się zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Zomarist. Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego Zomarist. Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Zomarist i uzyskaniu prawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby, nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Zomarist.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia skóry Podczas nieklinicznych badań toksykologicznych zgłaszano występowanie zmian chorobowych skóry, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń na kończynach u małp, którym podawano wildagliptynę (patrz punkt 5.3). Mimo iż w badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonej częstości występowania zmian chorobowych skóry, istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów ze skórnymi powikłaniami cukrzycowymi. Ponadto, po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki występowania pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych. Z tego względu, w ramach rutynowego postępowania z pacjentami chorymi na cukrzycę, zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy i owrzodzeń. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie wildagliptyny jest związane z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie podejrzenia wystąpienia zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie wildagliptyny; w razie potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki, nie należy wznawiać stosowania wildagliptyny. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia Znanym działaniem sulfonylomoczników jest wywoływanie hipoglikemii. U p acjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem może wystąpić ryzyko hipoglikemii. Z tego względu można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. Zabieg chirurgiczny Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Zomarist. Następujące dostępne informacje dotyczą każdej substancji czynnej z osobna. Wildagliptyna Potencjalne oddziaływanie wildagliptyny z równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymu cytochromu P (CYP) 450 i nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450 prawdopodobieństwo, by wildagliptyna wchodziła w interakcje z produktami leczniczymi będącymi substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów jest niewielkie. Wyniki badań klinicznych przeprowadzonych z doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi – pioglitazonem, metforminą i gliburydem w skojarzeniu z wildagliptyną nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w populacji docelowej.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje
Badania interakcji lek-lek z digoksyną (substratem P-glikoproteiny) i warfaryną (substratem CYP2C9) z udziałem zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną. Przeprowadzono badania interakcji lek-lek z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną, które podawano zdrowym ochotnikom. W badaniach tych nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych po jednoczesnym podaniu tych leków z wildagliptyną. Nie zostało to jednak ustalone w populacji docelowej. Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorami ACE U pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE może zwiększyć się ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione pod wpływem niektórych leków, w tym tiazydów, kortykosteroidów, leków stosowanych w leczeniu chorób gruczołu tarczowego i sympatykomimetyków.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje
Metformina Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające zachowania środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje
W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Glikokortykosteroidy, agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. W razie konieczności, dawkę produktu leczniczego Zomarist można dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) mogą zmniejszać stężenie glukozy we krwi. W razie konieczności dawkę leku przeciwcukrzycowego, należy dostosować w czasie leczenia innym produktem leczniczym i po jego odstawieniu. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które zaburzają działanie wspólnych układów transportujących zlokalizowanych w kanalikach nerkowych uczestniczących w wydalaniu metforminy przez nerki (np.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje
inhibitory transportera kationów organicznych-2 [OCT2]/ekstruzji wielolekowej i toksyn [MATE] takie jak ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir i cymetydyna) mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Zomarist u kobiet w okresie ciąży. W przypadku wildagliptyny, badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek. W przypadku metforminy, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję. Badania na zwierzętach przeprowadzone z podawaniem wildagliptyny i metforminy nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne, jednak wykazały działania toksyczne na płód po podaniu dawek toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Zomarist nie wolno stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały przenikanie zarówno metforminy, jak i wildagliptyny do mleka. Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka ludzkiego, jednak metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Z uwagi na możliwe ryzyko wystąpienia hipoglikemii wywołanej metforminą u noworodka, jak również brak danych dotyczących stosowania wildagliptyny u ludzi, produktu leczniczego Zomarist nie stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego Zomarist na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy jako działania niepożądane produktu leczniczego, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano od łącznej liczby 6 197 pacjentów z ekspozycją na wildagliptynę/metforminę w randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo. 3 698 spośród tych pacjentów otrzymało wildagliptynę/metforminę, a 2 499 pacjentów otrzymało placebo/metforminę. Nie przeprowadzono badań klinicznych nad leczniczym podawaniem produktu leczniczego Zomarist. Wykazano jednak biorównoważność pomiędzy produktem leczniczym Zomarist a jednoczesnym stosowaniem wildagliptyny i metforminy (patrz punkt 5.2). Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane były w większości łagodne i przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy występowaniem działań niepożądanych a wiekiem, grupą etniczną pacjenta, czasem leczenia lub wielkością dawki dobowej. Stosowanie wildagliptyny wiąże się z ryzykiem wystąpienia zapalenia trzustki.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Po zastosowaniu metforminy zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) po zastosowaniu wildagliptyny zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których produkt leczniczy stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, częstość zwiększenia AlAT lub AspAT przekraczająca trzy lub więcej razy górną granicę normy (stwierdzona w trakcie co najmniej 2 kolejnych pomiarów lub ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,3% i 0,2% dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą ani żółtaczką. Podczas przyjmowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych objawów zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE. Większość zdarzeń miała charakter łagodny i ustępowała w czasie leczenia wildagliptyną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych stosowaną w monoterapii oraz jako terapie dodatkowe, według klasyfikacji układów i narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę i metforminę (jako poszczególne składniki osobno lub jako produkt złożony o ustalonej dawce) lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów – działanie niepożądane Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych często
Zapalenie nosogardzieli często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia niezbyt często
Utrata apetytu niezbyt często
Zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 i kwasica mleczanowa bardzo rzadko*
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy często
Ból głowy często
Drżenie często
Metaliczny posmak w ustach niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Wymioty często
Biegunka często
Nudności często
Choroba refluksowa przełyku często
Wzdęcia często
Zaparcie często
Ból brzucha, w tym ból w nadbrzuszu często
Zapalenie trzustki niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie wątroby niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Nadmierne pocenie się często
Świąd często
Wysypka często
Zapalenie skóry często
Rumień niezbyt często
Pokrzywka niezbyt często
Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy nieznana †
Zapalenie naczyń skóry nieznana †
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawów często
Ból mięśni niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Astenia często
Uczucie zmęczenia niezbyt często
Dreszcze niezbyt często
Obrzęk obwodowy niezbyt często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby niezbyt często
* Działania niepożądane zgłoszone u pacjentów, którzy otrzymali metforminę w monoterapii i których nie obserwowano u pacjentów otrzymujących wildagliptynę+ metforminę jako produkt złożony o ustalonej dawce. W celu uzyskania dodatkowych informacji należy odnieść się do charakterystyki produktu leczniczego dla metforminy.† Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Wildagliptyna Zaburzenia czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby) po zastosowaniu wildagliptyny zgłaszano rzadko. W przypadkach tych, przebiegały one zazwyczaj bezobjawowo, bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których produkt leczniczy stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, częstość zwiększenia AlAT lub AspAT przekraczająca trzy lub więcej razy górną granicę normy (stwierdzona w trakcie co najmniej 2 kolejnych pomiarów lub ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła odpowiednio 0,2%, 0,3% i 0,2% dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą ani żółtaczką.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Obrzęk naczynioruchowy Podczas przyjmowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych objawów zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE. Większość zdarzeń miała charakter łagodny i ustępowała w czasie leczenia wildagliptyną. Hipoglikemia Hipoglikemia występowała niezbyt często, gdy wildagliptynę (0,4%) stosowano w monoterapii w porównawczych badaniach z monoterapią kontrolowanych substancją czynną lub placebo (0,2%). Nie zgłoszono ciężkich lub poważnych zdarzeń hipoglikemii. Gdy wildagliptynę stosowano w skojarzeniu z metforminą, hipoglikemia wystąpiła u 1% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu pioglitazonu hipoglikemia wystąpiła u 0,6% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Po dodaniu sulfonylomocznika hipoglikemia wystąpiła u 1,2% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Po dodaniu sulfonylomocznika i metforminy, hipoglikemia wystąpiła u 5,1% pacjentów leczonych wildagliptyną i u 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów przyjmujących wildagliptynę w skojarzeniu z insuliną częstość występowania hipoglikemii wyniosła 14% dla wildagliptyny i 16% dla placebo. Metformina Zmniejszenie wchłaniania witaminy B 12 U pacjentów leczonych przewlekle metforminą bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B 12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy. Należy wziąć pod uwagę te działania jako czynnik etiologiczny ewentualnej niedokrwistości megaloblastycznej. Czynność wątroby Zgłaszano pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników prób czynnościowych wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępowały po przerwaniu leczenia metforminą.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit Działania niepożądane ze strony żołądka i jelit występują najczęściej w czasie rozpoczynania leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. W celu zapobieżenia ich występowaniu, zaleca się przyjmowanie metforminy 2 razy na dobę podczas posiłków lub po posiłku. Powolne zwiększanie dawki może także poprawić tolerancję leczenia przez układ pokarmowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Zomarist. Wildagliptyna Informacje dotyczące przedawkowania wildagliptyny są ograniczone. Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania wildagliptyny pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej w coraz większych dawkach osobom zdrowym przez 10 dni. W przypadku stosowania dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni oraz pojedyncze przypadki łagodnych i przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia stężenia lipazy. W przypadku stosowania dawki 600 mg, u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i dłoni oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) oraz stężenia mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, w tym parestezje w dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły po odstawieniu badanego produktu leczniczego bez konieczności leczenia.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedawkowanie
Metformina Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej) może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia wymagającym hospitalizacji. Postępowanie Najskuteczniejszą metodą usunięcia metforminy z ustroju jest hemodializa. Jednak wildagliptyny nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, natomiast jej główny metabolit będący produktem hydrolizy (LAY 151) może być usuwany z organizmu podczas hemodializy. Zaleca się leczenie podtrzymujące.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu cukrzycy, złożone leki doustne, zmniejszające stężenie glukozy we krwi, kod ATC: A10BD08 Mechanizm działania Produkt leczniczy Zomarist zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: wildagliptynę z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa i metforminy chlorowodorek – lek z grupy biguanidów. Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym i selektywnym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Działanie metforminy polega głównie na zmniejszaniu endogennego wątrobowego wytwarzania glukozy. Działanie farmakodynamiczne Wildagliptyna Wildagliptyna działa głównie poprzez hamowanie aktywności DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za rozpad inkretyn GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) i GIP (żołądkowego peptydu hamującego).
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie czynności DPP-4, powodując zwiększenie stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Zwiększając endogenne stężenie tych inkretyn wildagliptyna zwiększa wrażliwość komórek beta na glukozę, co skutkuje zwiększonym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy. Leczenie wildagliptyną w dawce od 50 do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiło markery czynności komórek beta w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy. Zwiększając endogenne stężenie GLP-1 wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, sprawiając, że wydzielanie glukagonu jest w większym stopniu dostosowane do stężenia glukozy.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy, zarówno na czczo, jak i po posiłku, a w konsekwencji – zmniejszeniem glikemii. W czasie leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego. Metformina Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, zmniejszającym zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii ani nie wpływa na zwiększenie masy ciała. Metformina może wywierać działanie zmniejszające stężenie glukozy poprzez trzy mechanizmy: – zmniejszając wątrobowe wytwarzanie glukozy poprzez zahamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy; – w mięśniach, poprzez niewielkie zwiększenie wrażliwości na insulinę, poprawiając obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie; – opóźniając jelitowe wchłanianie glukozy.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu działając na syntazę glikogenu oraz zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT- 4). U ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów. Potwierdzają to wyniki średnio- i długoterminowych kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem dawek terapeutycznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów w surowicy. W prospektywnym, randomizowanym badaniu UKPDS ( ang. UK Prospective Diabetes Study) wykazano długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą, leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała: – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą, w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z leczeniem samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjento-lat), p=0,0023 oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0,0034; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu związanego z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjento-lat, p=0,017; – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka ogólnej śmiertelności: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych sulfonylomocznikiem i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,021); – istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0,01).
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wildagliptyna dołączona do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii pomimo monoterapii metforminą spowodowała dodatkową, statystycznie istotną średnią redukcję HbA 1c po 6 miesiącach leczenia w porównaniu z placebo (różnica pomiędzy grupami od -0,7% do – 1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg). Odsetek pacjentów z redukcją HbA 1c o  0,7% względem wartości wyjściowych był statystycznie istotnie większy w obu grupach otrzymujących wildagliptynę i metforminę (odpowiednio 46% i 60%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących metforminę i placebo (20%). W 24-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa wynosiła 2020 mg).
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia redukcja HbA 1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,4% wynosiła -0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -1,0% w przypadku stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Średnie zwiększenie masy ciała wynoszące +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą. W badaniu klinicznym, trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa wynosiła 1894 mg). Po 1 roku średnie redukcje HbA 1c od wartości wyjściowej HbA 1c wynoszącej 7,3% wynosiły -0,4% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -0,5% w przypadku stosowania glimepirydu w skojarzeniu z metforminą.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w przypadku stosowania glimepirydu. Częstość występowania hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA 1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych grupach, a zmiany masy ciała i różnice w częstości występowania hipoglikemii utrzymywały się. W badaniu klinicznym, trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (średnia dawka dobowa wynosiła 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy wynosiła 1928 mg/dobę). Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA 1c wyniosło średnio 0,81% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c wynosiła 8,4%) oraz 0,85% w przypadku stosowania gliklazydu w skojarzeniu z metforminą (średnia wartość wyjściowa HbA 1c wynosiła 8,5%).
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie wykazano statystycznie przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu. W badaniu klinicznym, trwającym 24 tygodnie, oceniano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę (dawka była zwiększana stopniowo do 50 mg/500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu. W stosunku do wartości wyjściowej HbA 1c 8,6%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę, zmniejszyła wartość HbA 1c o 1,82%, wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, natomiast wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z wartością wyjściową HbA 1c ≥10,0% obserwowano większą redukcję HbA 1c . Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (w dawce ≥4 mg na dobę) oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania kontrolowanego placebo. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo. Po dokonaniu korekty względem placebo wartość HbA 1c zmniejszyła się średnio o -0,76%w stosunku do średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%. Przeprowadzono pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby (VERIFY) z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) w porównaniu ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (N=1 003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA 1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (wartość HbA 1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego. Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173).
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA 1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA 1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez jej stosowania, średnie zmniejszenie wartości HbA 1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie doszło do zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast u pacjentów przyjmujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg). W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA 1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%).
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%). Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych W przeprowadzonej meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, trwających do ponad 2 lat (średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych) wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych. Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11)].
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MACE wystąpiło u 83 z 9 599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7 102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Zomarist Wchłanianie Wykazano biorównoważność pomiędzy produktem Zomarist w trzech dawkach (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg i 50 mg/1000 mg) a połączeniem tabletek wildagliptyny z metforminy chlorowodorkiem w analogicznych dawkach. Pokarm nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu leczniczego Zomarist. Zakres i szybkość wchłaniania metforminy z produktu leczniczego Zomarist 50 mg/1000 mg były zmniejszone, gdy produkt leczniczy podawano z pokarmem, co znalazło odzwierciedlenie w zmniejszeniu wartości C max o 26%, AUC – o 7% i opóźnieniu czasu T max (2 do 4 h). Poniższe informacje odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego Zomarist. Wildagliptyna Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenia w osoczu obserwuje się po 1,7 h.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Spożycie pokarmu opóźnia nieznacznie czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu – do 2,5 h, jednak nie zmienia całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości C max (19%) w porównaniu do dawkowania na czczo. Nasilenie tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego, więc wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wynosi 85%. Dystrybucja Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (V ss ) wynosi 71 litrów, co sugeruje dystrybucję poza naczynia. Metabolizm U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, 69%, jest metabolizowana. Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieaktywny i jest on produktem hydrolizy grupy cyjanowej.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolit ten stanowi 57% dawki, a kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki). Na podstawie badania in vivo na szczurach z niedoborem DPP-4 stwierdzono, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP- 4) częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana za pośrednictwem enzymów CYP 450 w wymiernych ilościach. Dlatego należy oczekiwać, że klirens metaboliczny wildagliptyny nie będzie zależał od jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych będących inhibitorami i (lub) induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego istnieje małe prawdopodobieństwo, by wildagliptyna miała wpływ na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5. Eliminacja Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14 C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a 15% – z kałem.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki. Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 3 godziny. Liniowość lub nieliniowość Wartości C max oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Charakterystyka pacjentów Płeć: Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od płci.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek: U zdrowych osób w podeszłym wieku (  70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg na dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu niż u zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Uważa się jednak, że zmiany te nie są klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku. Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh A-C) nie występowały klinicznie istotne zmiany (maksimum ~30%) w ekspozycji na wildagliptynę. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, całkowity wpływ wildagliptyny na organizm zwiększał się (C max 8-66%; AUC 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Grupy etniczne: Ograniczone dane wskazują, iż rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu krwi (C max ) osiągane jest po upływie około 2,5 h. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg wynosi około 50-60% u osób zdrowych. Po podaniu dawki doustnej, zawartość nie wchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%. Po podaniu doustnym absorpcja metforminy jest wysycalna i niepełna. Uznaje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek i schematów dawkowania metforminy stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 h i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1  g/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (C max ) nie przekraczało 4  g/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia i zmniejsza wchłanianie metforminy.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki 850 mg maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, AUC zmniejszało się o 25% a czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane. Dystrybucja Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Średnie wartości objętości dystrybucji (V d ) wahały się od 63 do 276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy. Eliminacja Metformina jest wydalana na drodze wydzielania nerkowego. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnej dawki produktu leczniczego, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, a zatem okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu, powodując zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Połączenie substancji czynnych w produkcie leczniczym Zomarist było przedmiotem badań na zwierzętach trwających do 13 tygodni. Nie stwierdzono nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tych substancji w postaci produktu złożonego. Poniższe dane pochodzą z badań przeprowadzonych osobno dla wildagliptyny i metforminy. Wildagliptyna U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów a dawka po podaniu której nie występowało takie działanie produktu leczniczego wynosiła 15 mg/kg mc. (7 razy więcej od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi na podstawie C max ). U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca niekorzystnego działania produktu leczniczego wynosiła 25 mg/kg mc. (5 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie AUC), a u myszy – 750 mg/kg mc.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
(142 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań. Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo. Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka szczurów nie dostarczyły dowodów, potwierdzających zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych wildagliptyną. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg mc. (10 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi).
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików, zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono na szczurach. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce  150 mg/kg mc. Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc. Obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg mc. (59 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi). Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Stwierdzono to na podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku i dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy. W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus, odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek  5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie).
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Stosując dawkę 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze. Znikały one pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych. Łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym odnotowano po stosowaniu dawek  20 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg). Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki  80 mg/kg mc./dobę. Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg mc./dobę. Metformina Dane niekliniczne dla metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych, dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Makrogol 4000 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności PA/alu/PVC/alu 2 lata PCTFE/PVC/alu 18 miesięcy PVC/PE/PVDC/alu 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu (blister) w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z aluminium/aluminium (PA/alu/PVC/alu). Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 10, 30, 60, 120, 180 lub 360 tabletek powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 120 (2 opakowania po 60), 180 (3 opakowania po 60) lub 360 (6 opakowań po 60) tabletek powlekanych. Blister z polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE/PVC/alu).
CHPL leku Zomarist, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 10, 30, 60, 120, 180 lub 360 tabletek powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 120 (2 opakowania po 60), 180 (3 opakowania po 60) lub 360 (6 opakowań po 60) tabletek powlekanych. Blister z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorku winylidenu/aluminium (PVC/PE/PVDC/alu). Produkt leczniczy jest dostępny w opakowaniach zawierających 10, 30, 60, 120, 180 lub 360 tabletek powlekanych oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 120 (2 opakowania po 60), 180 (3 opakowania po 60) lub 360 (6 opakowań po 60) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań i nie wszystkie dawki muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Saxotin, 50 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 50 mg wildagliptyny (Vildagliptinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 47,82 mg laktozy (bezwodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Biała do jasnożółtej, okrągła (o średnicy 8 mm), płaska tabletka ze skośną krawędzią, z wytłoczonym napisem „NVR” po jednej stronie i „FB” po drugiej stronie.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wildagliptyna jest wskazana w leczeniu cukrzycy typu 2 u dorosłych: w monoterapii u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych za pomocą diety i aktywności fizycznej i u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję. w dwulekowej terapii doustnej, w skojarzeniu z: metforminą u pacjentów, u których glikemia jest niewystarczająco kontrolowana mimo podawania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii; sulfonylomocznikiem u pacjentów, u których glikemia jest niewystarczająco kontrolowana mimo podawania maksymalnej tolerowanej dawki sulfonylomocznika w monoterapii i u których stosowanie metforminy jest niewłaściwe ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję; tiazolidynodionem u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną glikemią, u których można stosować tiazolidynodion.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Wskazania do stosowania
w trzylekowej terapii doustnej, w skojarzeniu z: sylfonylomocznikiem i metforminą, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne wraz z dwulekową terapią tymi produktami leczniczymi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii. Wildagliptyna jest również wskazana do stosowania w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez niej) w przypadku, gdy dieta i ćwiczenia fizyczne oraz insulina w ustalonej dawce nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka dobowa wildagliptyny stosowanej w monoterapii, w skojarzeniu z metforminą, w skojarzeniu z tiazolidynodionem, w skojarzeniu z metforminą i sulfonylomocznikiem lub w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez niej) wynosi 100 mg, podawanych jako jedna dawka 50 mg rano i jedna dawka 50 mg wieczorem. Zalecana dawka wildagliptyny stosowanej w ramach terapii dwulekowej w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem wynosi 50 mg raz na dobę, podawana rano. W tej populacji pacjentów wildagliptyna w dawce 100 mg na dobę nie była bardziej skuteczna niż wildagliptyna w dawce 50 mg raz na dobę. Jeśli wildagliptyna stosowana jest w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, można rozważyć podawanie mniejszej dawki sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. Nie zaleca się podawania dawek większych niż 100 mg. W razie pominięcia dawki leku Saxotin, należy przyjąć ją możliwie szybko po przypomnieniu sobie o tym.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Dawkowanie
Nie należy stosować dawki podwójnej w tym samym dniu. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny w trzylekowej terapii doustnej z metforminą i tiazolidynodionem. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) U osób w podeszłym wieku dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz także punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥50 ml/min) dostosowanie dawki nie jest konieczne. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, lub u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) zalecana dawka produktu leczniczego Saxotin to 50 mg raz na dobę (patrz także punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Saxotin nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub asparaginianowej (AspAT) przed rozpoczęciem leczenia była ponad 3 razy większa od górnej granicy normy (GGN), patrz także punkty 4.4 i 5.2.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Saxotin u dzieci i młodzieży (<18 lat). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Saxotin u dzieci i młodzieży (<18 lat). Brak dostępnych danych (patrz również punkt 5.1). Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Saxotin można podawać podczas posiłku lub niezależnie od posiłku (patrz także punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt leczniczy Saxotin nie zastępuje insuliny u pacjentów wymagających jej stosowania. Produktu leczniczego Saxotin nie należy stosować u pacjentów z cukrzycą typu 1 ani w leczeniu cukrzycowej kwasicy ketonowej. Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie kliniczne u poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jest ograniczone. Dlatego produkt leczniczy Saxotin należy stosować u tych pacjentów z zachowaniem ostrożności (patrz także punkty 4.2, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Saxotin nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed rozpoczęciem leczenia wynosiła >3 x GGN (patrz także punkty 4,2 i 5.2). Monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano zaburzenia czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby).
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Specjalne środki ostrozności
Były one zazwyczaj bezobjawowe, nie miały następstw klinicznych, a wyniki badań czynności wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Saxotin należy wykonać badania czynności wątroby w celu ustalenia wartości początkowych u danego pacjenta. Czynność wątroby należy kontrolować co trzy miesiące w pierwszym roku leczenia, a następnie okresowo. U pacjentów, u których nastąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy wykonać powtórne badanie czynności wątroby w celu potwierdzenia wcześniejszego wyniku, a kolejne badania należy wykonywać często aż do ustąpienia zmian. W razie utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT lub AlAT (co najmniej 3 x GGN), zaleca się odstawić produkt Saxotin. Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby, powinni przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Saxotin.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Specjalne środki ostrozności
Po przerwaniu leczenia produktem Saxotin i normalizacji wyników badań czynności wątroby nie należy wznawiać stosowania tego produktu leczniczego. Niewydolność serca W badaniu klinicznym z zastosowaniem wildagliptyny u pacjentów z niewydolnością serca stopnia I-III wg NYHA (ang. New York Heart Association) wykazano, że w porównaniu z placebo, leczenie wildagliptyną nie powodowało zmian czynności lewej komory ani nasilenia istniejącej wcześniej zastoinowej niewydolności serca. Ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną, wyniki nie są rozstrzygające (patrz punkt 5.1). Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania wildagliptyny w badaniach klinicznych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia IV wg NYHA, dlatego jej stosowanie u tych pacjentów nie jest zalecane.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia skóry Podczas nieklinicznych badań toksykologicznych zgłaszano występowanie zmian chorobowych skóry, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń, na kończynach małp otrzymujących wildagliptynę (patrz punkt 5.3). Wprawdzie w badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości zmian chorobowych skóry, ale doświadczenie dotyczące stosowania wildagliptyny u pacjentów z cukrzycowymi powikłaniami skórnymi jest ograniczone. Ponadto istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu o przypadkach pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych. Dlatego zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy lub owrzodzeń, w ramach rutynowej opieki nad pacjentami z cukrzycą. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie wildagliptyny wiązało się z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach tego zapalenia.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Specjalne środki ostrozności
W razie podejrzewania zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie wildagliptyny, a w razie potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki, stosowania wildagliptyny nie należy wznawiać. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia Wiadomo, że pochodne sulfonylomocznika powodują hipoglikemię. Ryzyko hipoglikemii występuje u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem. Dlatego w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii, można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika. Saxotin zawiera laktozę i sód Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Prawdopodobieństwo interakcji w ildagliptyny z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymów cytochromu P450 (CYP) i nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450, jest mało prawdopodobne, aby oddziaływała z substancjami czynnymi, które są substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów. Skojarzone stosowanie z pioglitazonem, metforminą i gliburydem Wyniki badań klinicznych z zastosowaniem tych doustnych leków przeciwcukrzycowych nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Digoksyna (substrat P-glikoproteiny) i warfaryna (substrat CYP2C9) Badania kliniczne u zdrowych osób nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Nie zostało to jednak ustalone w populacji docelowej. Stosowanie w skojarzeniu z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyn?
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Interakcje
Badania interakcji lekowych wildagliptyny z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną przeprowadzono u zdrowych osób. W badaniach tych nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Skojarzone stosowanie z inhibitorami ACE U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE może występować zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Tak jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione przez niektóre substancje czynne, w tym tiazydy, kortykosteroidy, leki stosowane w leczeniu tarczycy i sympatykomimetyki.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania wildagliptyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ wildagliptyny w dużych dawkach na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Ze względu na brak danych dotyczących ludzi, produktu Saxotin nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka kobiecego, ale badania na zwierzętach wykazały jej przenikanie do mleka samic w okresie laktacji. Produktu Saxotin nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu produktu Saxotin na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią zawroty głowy jako działania niepożądane, powinni unikać prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzą od łącznie 3784 pacjentów przyjmujących wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg (raz na dobę) lub 100 mg (50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę) w ramach kontrolowanych badań klinicznych trwających co najmniej 12 tygodni. Spośród tych pacjentów 2264 osób otrzymywało wildagliptynę w monoterapii, a 1520 osób wildagliptynę w skojarzeniu z innym produktem leczniczym. Wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę) otrzymywało 2682 pacjentów, a wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę 1102 pacjentów. Działania niepożądane odnotowane w tych badaniach były w większości lekkie i przemijające, i nie wymagały przerwania leczenia. Nie stwierdzono zależności między działaniami niepożądanymi a wiekiem pacjentów, ich pochodzeniem etnicznym, czasem trwania leczenia lub dawką dobową.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Działania niepożądane
Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby). Były one zazwyczaj bezobjawowe, nie miały następstw klinicznych, a wyniki badań czynności wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których wildagliptynę stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, częstość zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT ≥3 x GGN (stwierdzona w co najmniej 2 kolejnych oznaczeniach lub podczas ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła 0,2%, 0,3% i 0,2% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich porównywanych leków. Te zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą lub żółtaczką. Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Działania niepożądane
Większy odsetek tych przypadków zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE. Większość zdarzeń miała lekki przebieg i ustępowała w trakcie leczenia wildagliptyną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Działania te wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Informacje dotyczące przedawkowania wildagliptyny są ograniczone. Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania wildagliptyny pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej przez 10 dni w rosnącej dawce zdrowym osobom. Po podaniu dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni i pojedyncze przypadki lekkich, przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia aktywności lipazy. Po podaniu dawki 600 mg u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i rąk oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) i mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, z parestezjami w dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły bez leczenia po odstawieniu badanego produktu leczniczego. Postępowanie W razie przedawkowania zaleca się leczenie podtrzymujące.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Przedawkowanie
Wildagliptyny nie można usunąć metodą hemodializy, chociaż można usunąć w ten sposób główny metabolit powstający w procesie hydrolizy (LAY 151).
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4) Kod ATC: A10BH02 Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym i wybiórczym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Mechanizm działania Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) i GIP (glukozozależny peptyd insulinotropowy), zarówno na czczo, jak i po posiłku. Działanie farmakodynamiczne Poprzez zwiększenie stężenia endogennych inkretyn wildagliptyna poprawia wrażliwość komórek beta trzustki na glukozę, co powoduje zwiększenie wydzielania insuliny zależne od glukozy. Stosowanie wildagliptyny w dawce od 50 do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiło markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (ang.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakodynamiczne
Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie pobudza wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy. Poprzez zwiększenie stężenia endogennego GLP-1 wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, co powoduje, że wydzielanie glukagonu jest w większym stopniu dostosowane do stężenia glukozy. Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn powoduje zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie zarówno na czczo, jak i po posiłku, co prowadzi do zmniejszenia glikemii. Podczas leczenia wildagliptyną nie obserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądka.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu 2 uczestniczyło w trwających maksymalnie ponad 2 lata badaniach z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo lub substancją czynną. W badaniach tych ponad 9000 pacjentów otrzymywało wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę. Ponad 5000 mężczyzn i ponad 4000 kobiet otrzymało wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę. Ponad 1900 pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę miało co najmniej 65 lat. W badaniach tych wcześniej nieleczeni pacjenci z cukrzycą typu 2 otrzymywali wildagliptynę w monoterapii, a pacjenci, u których glikemia nie była odpowiednio kontrolowana innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi, wildagliptynę podawano w leczeniu skojarzonym.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakodynamiczne
Ogólnie, wildagliptyna w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem i tiazolidynodionem, poprawiała kontrolę glikemii, co wykazano na podstawie klinicznie istotnego zmniejszenia wartości HbA1c w punkcie końcowym względem wartości wyjściowych (patrz tabela 8). W badaniach klinicznych zmniejszenie wartości HbA1c przez wildagliptynę było silniejsze u pacjentów z większą wyjściową wartością HbA1c. W trwającym 52 tygodnie, kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) zmniejszała wyjściowe wartości HbA1c o -1%, a metformina (w dawce stopniowo zwiększanej do 2 g/dobę) o -1,6%. Różnica nie była istotna statystycznie. Pacjenci leczeni wildagliptyną zgłaszali znacząco rzadziej niepożądane reakcje żołądkowo-jelitowe niż pacjenci leczeni metforminą. W 24- tygodniowym, kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z rozyglitazonem (8 mg raz na dobę).
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów ze średnią wyjściową wartością HbA1c 8,7% wildagliptyna zmniejszyła HbA1c średnio o -1,20%, a rozyglitazon o -1,48%. U pacjentów otrzymujących rozyglitazon masa ciała zwiększyła się średnio o +1,6 kg, zaś u pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie stwierdzono zwiększenia masy ciała (-0,3 kg). Częstość obrzęków obwodowych była mniejsza w grupie otrzymującej wildagliptynę niż w grupie otrzymującej rozyglitazon (odpowiednio 2,1% w porównaniu z 4,1%). W trwającym 2 lata badaniu klinicznym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z gliklazydem (do 320 mg/dobę). Po dwóch latach średnie zmniejszenie HbA1c od wartości wyjściowej 8,6% wynosiła -0,5% dla wildagliptyny i -0,6% dla gliklazydu. Statystyczne założenia non-inferiority nie zostały osiągnięte. Stosowanie wildagliptyny wiązało się z mniejszą ilością zdarzeń hipoglikemii (0,7%) niż podczas stosowania gliklazydu (1,7%).
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakodynamiczne
W trwającym 24 tygodnie badaniu porównywano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych leczeniem metforminą (średnia dawka dobowa 2020 mg). Średnie zmniejszenie HbA1c od stężenia wyjściowego 8,4% wynosiło -0,9%, gdy wildagliptynę dodano do metforminy i -1,0%, gdy do metforminy dodano pioglitazon. Średnie zwiększenie masy ciała o +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon dodany do metforminy w porównaniu z +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę dodaną do metforminy. W trwającym 2 lata badaniu klinicznym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę; średnia dawka w czasie 2 lat: 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa 1894 mg). Po 1 roku średnie zmniejszenie HbA1c od stężenia wyjściowego 7,3% wynosiło -0,4%, gdy wildagliptynę dodano do metforminy i -0,5%, gdy do metforminy dodano glimepiryd.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakodynamiczne
Zmiana masy ciała podczas stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg podczas stosowania glimepirydu. Częstość hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych grupach, a zmiany masy ciała i różnice w częstości hipoglikemii utrzymywały się. W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z gliklazydem (średnia dawka dobowa 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych podczas leczenia metforminą (początkowa dawka metforminy 1928 mg/dobę). Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio 0,81% podczas stosowania wildagliptyny razem z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c 8,4%) oraz 0,85% podczas stosowania gliklazydu z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c 8,5%).
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakodynamiczne
Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi żadnej z terapii (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała podczas stosowania wildagliptyny i gliklazydu wyniosła, odpowiednio +0,1 kg i +1,4 kg. W 24- tygodniowym badaniu klinicznym oceniano skuteczność produktu złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę (dawka zwiększana stopniowo do 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u nieleczonych wcześniej pacjentów. W stosunku do wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 8,6%, wildagliptyna z metforminą w dawce 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę zmniejszyła wartość HbA1c o 1,82%, wildagliptyna z metforminą w dawce 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, zaś wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%. U pacjentów z wartością wyjściową HbA1c ≥10,0% obserwowano większą redukcję HbA1c.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono 24- tygodniowe, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą w celu oceny wyników leczenia wildagliptyną w dawce 50 mg raz na dobę w porównaniu z placebo u 515 pacjentów z cukrzycą typu 2 i umiarkowanymi (N=294) lub ciężkimi (N=221) zaburzeniami czynności nerek. U odpowiednio 68,8% i 80,5% pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stosowano na początku leczenia insulinę (w średniej dawce dobowej odpowiednio 56 i 51,6 jednostek). W porównaniu z placebo, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała wartość HbA1c (różnica -0,53%) od średnich wartości wyjściowych 7,9%, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała wartość HbA1c (różnica -0,56%) od średnich wartości wyjściowych 7,7%.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg/dobę) i glimepirydem (≥4 mg/dobę) oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania z podwójnie ślepą próbą. Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. Po korekcie względem placebo wartość HbA1c zmniejszyła się średnio o -0,76% w stosunku do średniej wyjściowej wartości wynoszącej 8,8%. Przeprowadzono 24- tygodniowe, randomizowane, kontrolowanego placebo badanie z podwójnie ślepą próbą z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (N=276) lub bez niej (N=173).
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakodynamiczne
Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną istotnie zmniejszała wartość HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie wartości HbA1c w stosunku do średniej wartości wyjściowej 8,8%, skorygowane względem placebo, wyniosło -0,72%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z metforminą lub bez metforminy, średnie zmniejszenie wartości HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie odnotowano zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), zaś u pacjentów otrzymujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg). W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (krótko i dłużej działającej, średnia dawka 80 IU/dobę), średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu z 0,2%).
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość hipoglikemii w grupie wildagliptyny była mniejsza niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu z 29,6%). W 52- tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca (stopnia I-III wg NYHA) oceniano wpływ wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę (N=128) w porównaniu z placebo (N=126) na frakcję wyrzutową lewej komory (ang. Left-ventricular ejection fraction, LVEF). Podawanie wildagliptyny nie było związane ze zmianami czynności lewej komory lub pogorszeniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca. Ogółem występowanie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych było zrównoważone między grupami. U pacjentów z niewydolnością serca stopnia III wg NYHA leczonych wildagliptyną wystąpiło więcej zdarzeń dotyczących serca niż w grupie placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakodynamiczne
Istniały jednak dysproporcje w wyjściowych czynnikach ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych na korzyść placebo, a liczba zdarzeń była mała, co uniemożliwia sformułowanie wiążących wniosków. Wildagliptyna powodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (różnica 0,6%) w odniesieniu do średniej wartości wyjściowej wynoszącej 7,8% w 16. tygodniu. W podgrupie z niewydolnością serca stopnia III zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo było mniejsze (różnica 0,3%), jednak wniosek ten jest ograniczony ze względu na małą liczbę pacjentów (n=44). Częstość hipoglikemii w całej populacji wynosiła w grupie wildagliptyny i placebo odpowiednio 4,7% i 5,6%. Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych Metaanaliza niezależnie i prospektywnie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych III i IV fazy z zastosowaniem monoterapii i leczenia skojarzonego, trwających do ponad 2 lat (średnia ekspozycja na wildagliptynę 50 tygodni, a na lek porównawczy 49 tygodni) wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym w stosunku do leków porównawczych ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakodynamiczne
Złożony punkt końcowy, na który składają się ocenione poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE), w tym ostry zawał mięśnia sercowego, udar mózgu albo zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, był podobny dla wildagliptyny i dla połączenia leku porównawczego oraz placebo (współczynnik ryzyka Mantela-Haenszela [M-H RR] wyniósł 0,82 [95% przedział ufności, 0,61-1,11]). Poważne powikłania sercowo-naczyniowe (MACE) wystąpiły u 83 spośród 9599 (0,86%) pacjentów w grupie wildagliptyny i u 85 spośród 7102 (1,2%) pacjentów w grupie porównawczej. Ocena poszczególnych składowych MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobna wartość M-H RR). Potwierdzone przypadki niewydolności serca (definiowane jako niewydolność wymagająca hospitalizacji lub pojawienie się niewydolności serca) odnotowano u 41 (0,43%) pacjentów otrzymujących wildagliptynę i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy przy współczynniku M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 8 Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności wildagliptyny w kontrolowanych placebo badaniach dotyczących monoterapii i badaniach dotyczących leczenia skojarzonego Monoterapia w badaniach kontrolowanych placebo Średnia wyjściowa wartość HbA1c (%) Średnia zmiana HbA1c (%) względem wartości wyjściowych w tygodniu 24. Skorygowana o placebo średnia zmiana HbA1c (%) w tygodniu 24. (95% CI) Badanie 2301: wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę (N=90) 8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1) Badanie 2384: wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę (N=79) 8,4 -0,7 -0,7* (-1,1, -0,4) * w porównaniu względem placebo p <0,05 Badania leczenia skojarzonego wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę + metformina (N=143) 8,4 -0,9 -1,1* (-1,4, -0,8) wildagliptyna 50 mg na dobę + glimepiryd (N=132) 8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4) wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę + pioglitazon (N=136) 8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4) wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę + metformina + glimepiryd (N=152) 8,8 -1,0 -0,8* (-1,0, -0,5) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (patrz informacja dotycząca stosowania u dzieci i młodzieży w punkcie 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po 1,7 godziny. Pokarm nieznacznie opóźnia czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, ale nie zmienia całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC). Podawanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax (o 19%) w porównaniu z dawkowaniem na czczo. Zasięg tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego, więc produkt leczniczy Saxotin można podawać niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wynosi 85%. Dystrybucja Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na dystrybucję poza naczynia.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakokinetyczne
Metabolizm U ludzi główną drogą eliminacji wildagliptyny jest metabolizm (69% dawki). Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieczynny i stanowi produkt hydrolizy grupy cyjanowej (57% dawki), a kolejnym metabolitem jest glukuronid (BQS867) i produkt hydrolizy amidu (4% dawki). Dane in vitro z badań z zastosowaniem ludzkich mikrosomów w nerce wskazują, że nerka może być jednym z głównych narządów biorących udział w hydrolizowaniu wildagliptyny do jej głównego nieczynnego metabolitu, LAY151. Jak wykazało badanie in vivo na szczurach z niedoborem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4), enzym ten częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana w wymiernych ilościach przy udziale enzymów CYP 450, dlatego nie przewiduje się, aby na klirens metaboliczny wildagliptyny wpływały jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze będące inhibitorami i (lub) induktorami CYP 450.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego wpływ wildagliptyny na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5, jest mało prawdopodobny. Wydalanie Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14C, około 85% dawki było wydalane w moczu, a 15% z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki. Po podaniu dożylnym zdrowym osobom całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi w przybliżeniu 3 godziny.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość lub nieliniowość Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Charakterystyka u pacjentów Płeć Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny między zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Płeć nie wpływa na hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę. Podeszły wiek U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥70 lat) całkowita ekspozycja na wildagliptynę (w dawce 100 mg raz na dobę) była zwiększona o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami (w wieku 18-40 lat). Zmian tych nie uznaje się za istotne klinicznie. Wiek nie wpływa na hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wildagliptyny w porównaniu ze zdrowymi osobami badano u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby na podstawie klasyfikacji wg Childa-Pugha (w zakresie od 6 dla lekkich do 12 dla ciężkich). Ekspozycja na wildagliptynę po podaniu pojedynczej dawki zmniejszała się u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio o 20% i 8%), podczas gdy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na wildagliptynę zwiększała się o 22%. Maksymalna zmiana (zwiększenie lub zmniejszenie) ekspozycji na wildagliptynę wynosi ∼30%, co uważa się za klinicznie nieistotne. Nie obserwowano korelacji między nasileniem choroby wątroby a zmianami ekspozycji na wildagliptynę.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono otwarte badanie z wielokrotnym dawkowaniem w celu oceny farmakokinetyki mniejszej dawki leczniczej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu, określonym na podstawie klirensu kreatyniny (lekkie: 50 do <80 ml/min, umiarkowane: 30 do <50 ml/min i ciężkie: <30 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami stanowiącymi kontrolę. Wartość AUC wildagliptyny zwiększyła się średnio odpowiednio 1,4-, 1,7- i 2-krotnie u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi osobami. Wartość AUC metabolitów LAY151 i BQS867 zwiększyła się średnio odpowiednio 1,5-, 3- oraz 7-krotnie u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Właściwości farmakokinetyczne
Z ograniczonych danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wynika, że ekspozycja na wildagliptynę jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia metabolitów LAY151 były około 2-3-krotnie większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Hemodializa usuwa wildagliptynę z organizmu w ograniczonym stopniu (w 3% w trakcie 3-4-godzinnej hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu). Grupa etniczna Ograniczone dane wskazują, że rasa nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów, a dawka po podaniu, której nie występowało takie działanie wynosiła 15 mg/kg mc. (7-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi na podstawie wartości Cmax). U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. Dawka niewywołująca niekorzystnego działania u szczurów wynosiła 25 mg/kg mc. (5-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC), a u myszy 750 mg/kg mc. (142-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi). U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań. Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badanie wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodków u szczurów nie dostarczyło dowodów na zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych przez wildagliptynę. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów obserwowano częstsze występowanie falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg mc. (10-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi). U królików zmniejszenie masy ciała płodów i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi). Na szczurach przeprowadzono badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥ 150 mg/kg mc. Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od ekspozycji u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie zaobserwowano zwiększenia częstości guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny. W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc. Obserwowano zwiększoną częstość gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła, odpowiednio, 500 mg/kg mc. (59-krotnie przekraczająca ekspozycję u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16-krotnie przekraczająca ekspozycję u ludzi).
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Na podstawie braku działania genotoksycznego wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku oraz dużej ekspozycji ogólnoustrojowej, przy której obserwowano guzy, nie uważa się, aby zwiększona częstość tych guzów u myszy stanowiła istotne ryzyko dla ludzi. W trwającym 13 tygodni badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (rękach, stopach, uszach i ogonie). Po podaniu dawki 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie powstawanie pęcherzy. Znikały one mimo kontynuacji leczenia i nie wiązały się ze zmianami histopatologicznymi. Po zastosowaniu dawek ≥ 20 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) odnotowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podanie dawek ≥ 80 mg/kg mc./dobę powodowało zmiany martwicze ogona. Zmiany skórne były nieodwracalne u małp otrzymujących dawki 160 mg/kg mc./dobę podczas 4-tygodniowego okresu zdrowienia.
CHPL leku o rpl_id: 100366100
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza bezwodna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii Aluminium/Aluminium (PA/Aluminium/PVC/Aluminium), w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 lub 336 tabletek. Opakowania wielokrotne zawierają 336 tabletek (3 x 112 sztuk). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi wymaganiami.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vilspox, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane Vilspox, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vilspox, 50 mg +850 mg Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny (Vildagliptinum) i 850 mg metforminy chlorowodorku (Metformini hydrochloridum), co odpowiada 660 mg metforminy. Vilspox, 50 mg +1000 mg Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny (Vildagliptinum) i 1000 mg metforminy chlorowodorku (Metformini hydrochloridum), co odpowiada 780 mg metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Vilspox, 50 mg+850 mg Żółta, owalna tabletka powlekana ze skośną krawędzią, z napisem „NVR” po jednej stronie i „SEH” po drugiej stronie, długości około 20,1 mm i szerokości około 8,0 mm.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vilspox, 50 mg+1000 mg Ciemnożółta, owalna tabletka powlekana ze skośną krawędzią, z napisem „NVR” po jednej stronie i „FLO” po drugiej stronie, długości około 21,1 mm i szerokości około 8,4 mm.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vilspox jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2: u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii mimo stosowania doustnie maksymalnych tolerowanych dawek metforminy w monoterapii lub u pacjentów leczonych wildagliptyną w skojarzeniu z metforminą w postaci oddzielnych tabletek; w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem (tzn. w trzylekowej terapii skojarzonej), jako terapia dodana do diety i wysiłku fizycznego u dorosłych pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy i sulfonylomocznika; w trzylekowej terapii skojarzonej z insuliną, jako terapia dodana do diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów, u których insulina w ustalonej dawce i metformina w monoterapii nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥90 ml/min) Dawkę produktu leczniczego Vilspox w leczeniu przeciwcukrzycowym należy ustalać indywidualnie na podstawie aktualnego schematu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji terapii, bez przekraczania maksymalnej zalecanej dobowej dawki wildagliptyny wynoszącej 100 mg. Leczenie produktem leczniczym Vilspox można rozpoczynać od dawki 50 mg + 850 mg lub 50 mg + 1000 mg podawanej dwa razy na dobę (jedna tabletka rano i jedna wieczorem). U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii stosując maksymalną tolerowaną dawkę metforminy w monoterapii: Dawka początkowa produktu leczniczego Vilspox powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Dawkowanie
U pacjentów przyjmujących wcześniej wildagliptynę i metforminę w oddzielnych tabletkach: Dawka początkowa produktu leczniczego Vilspox powinna odpowiadać dawkom wildagliptyny i metforminy aktualnie stosowanym przez pacjenta. U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii stosując dwulekową terapię skojarzoną – metforminę z sulfonylomocznikiem: Dawka produktu leczniczego Vilspox powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie stosowanej przez pacjenta. Jeśli produkt Vilspox jest stosowany w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika. U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii stosując dwulekową terapię skojarzoną – insulinę z metforminą w maksymalnie tolerowanej dawce: Dawka produktu leczniczego Vilspox powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Dawkowanie
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny i metforminy w trzylekowej terapii doustnej w skojarzeniu z tiazolidynodionem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Metformina jest wydalana przez nerki, a u osób w podeszłym wieku istnieje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Z tego względu u osób w podeszłym wieku otrzymujących produkt leczniczy Vilspox należy regularnie oceniać czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktów leczniczych zawierających metforminę, a następnie co najmniej raz w roku w trakcie leczenia. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem progresji zaburzeń czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku czynność nerek należy kontrolować częściej, np. co 3 do 6 miesięcy. Maksymalną dawkę dobową metforminy najlepiej podzielić na 2-3 dawki na dobę.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Dawkowanie
Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą pacjentów z GFR <60 ml/min należy przeanalizować czynniki, które mogą zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli niedostępny jest produkt leczniczy Vilspox o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. GFR ml/min 60-89: Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku pogarszającej się czynności nerek. Bez dostosowywania dawki. 45-59: Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg. Maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg. Dawka początkowa powinna wynosić najwyżej połowę dawki maksymalnej. 30-44: Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg. Dawka początkowa powinna wynosić najwyżej połowę dawki maksymalnej. <30: Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Vilspox nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przed rozpoczęciem leczenia była ponad 3 razy większa od górnej granicy normy (GGN), patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.8. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Vilspox u dzieci i młodzieży (<18 lat). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vilspox u dzieci i młodzieży (<18 lat). Nie ma dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Przyjmowanie produktu leczniczego Vilspox podczas lub bezpośrednio po posiłku może zmniejszyć objawy ze strony przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem metforminy (patrz także punkt 5.2).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jakikolwiek rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). Stan przedśpiączkowy w cukrzycy. Ciężka niewydolność nerek (GFR <30 ml/min) (patrz punkt 4.4). Ostre stany, które mogą powodować zaburzenia czynności nerek, takie jak: odwodnienie ciężkie zakażenie wstrząs donaczyniowe podawanie środków kontrastujących zawierających jod (patrz punkt 4.4). Ostre lub przewlekłe choroby, które mogą spowodować niedotlenienie tkanek, takie jak: niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt leczniczy Vilspox nie zastępuje insuliny u pacjentów wymagających jej stosowania i nie należy go podawać pacjentom z cukrzycą typu 1. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, najczęściej występuje podczas ostrego pogorszenia czynności nerek, choroby serca i dróg oddechowych lub posocznicy. W przypadku ostrego pogorszenia czynności nerek następuje kumulacja metforminy, zwiększając ryzyko kwasicy mleczanowej. W razie odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub przyjmowanie mniejszej ilości płynów) należy wstrzymać podawanie metforminy i zwrócić się do pracownika fachowego personelu medycznego. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać stosowanie produktów leczniczych, które mogą znacząco zaburzyć czynność nerek (takich jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne i NLPZ).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Specjalne środki ostrozności
Innymi czynnikami ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej są: nadużywanie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszystkie stany związane z niedotlenieniem, a także jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą spowodować kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa charakteryzuje się występowaniem duszności, bólu brzucha, kurczy mięśni, osłabienia i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów należy przerwać przyjmowanie metforminy i natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się zmniejszenie pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu do wartości (>5 mmol/l), zwiększenie luki anionowej i zwiększenie stosunku stężenia mleczanów do stężenia pirogronianów.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Specjalne środki ostrozności
Podawanie środków kontrastujących zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastujących zawierających jod może prowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastującym, powodującej kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Metforminę należy odstawić przed badaniem lub w momencie badania obrazowego i wznowić jej podawanie nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania i tylko po ponownym stwierdzeniu, że czynność nerek jest stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie w trakcie leczenia, patrz 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR <30 ml/min i należy czasowo przerwać jej stosowanie w stanach, w których może się zmienić czynność nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Vilspox nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed rozpoczęciem leczenia wynosiła >3 x GGN (patrz punkty 4,2, 4.3 i 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby). Były one zazwyczaj bezobjawowe, nie miały następstw klinicznych, a wyniki badań czynności wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Vilspox należy wykonać badania czynności wątroby w celu ustalenia wartości początkowych u danego pacjenta. Czynność wątroby należy kontrolować w odstępach trzymiesięcznych w pierwszym roku leczenia, a następnie okresowo. U pacjentów, u których nastąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy wykonać powtórne badanie czynności wątroby w celu potwierdzenia wcześniejszego wyniku, a kolejne badania należy wykonywać często aż do ustąpienia zmian. W razie utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT lub AlAT (co najmniej 3 x GGN), zaleca się odstawienie produktu Vilspox.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby powinni przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Vilspox. Po przerwaniu leczenia produktem Vilspox i normalizacji wyników badań czynności wątroby nie należy wznawiać stosowania tego produktu leczniczego. Zaburzenia skóry Podczas nieklinicznych badań toksykologicznych zgłaszano występowanie zmian chorobowych skóry, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzenia na kończynach u małp otrzymujących wildagliptynę (patrz punkt 5.3). Wprawdzie w badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości zmian chorobowych skóry, ale doświadczenie dotyczące stosowania wildagliptyny u pacjentów z cukrzycowymi powikłaniami skórnymi jest ograniczone. Ponadto istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu o przypadkach pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Specjalne środki ostrozności
Dlatego zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy lub owrzodzeń w ramach rutynowej opieki nad pacjentami z cukrzycą. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie wildagliptyny wiązało się z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznym objawie tego zapalenia. W razie podejrzewania zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie wildagliptyny, a w razie potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki, stosowania wildagliptyny nie należy wznawiać. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia Wiadomo, że pochodne sulfonylomocznika powodują hipoglikemię. Ryzyko hipoglikemii występuje u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem. Dlatego w celu zmniejszenia takiego ryzyka można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi chirurgiczne Stosowanie metforminy musi być przerwane w czasie zabiegów chirurgicznych w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu lub po wznowieniu żywienia doustnego i tylko pod warunkiem, że czynność nerek została skontrolowana i jest stabilna.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego Vilspox. Poniższe dane przedstawiają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Wildagliptyna Prawdopodobieństwo interakcji wildagliptyny z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymów cytochromu P450 (CYP) i nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450, jest mało prawdopodobne, aby wildagliptyna oddziaływała z substancjami czynnymi, które są substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów. Wyniki badań klinicznych z zastosowaniem doustnych leków przeciwcukrzycowych (pioglitazonu, metforminy i gliburydu) w skojarzeniu z wildagliptyną nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w populacji docelowej.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
U zdrowych osób badania interakcji lekowych wildagliptyny podawanej jednocześnie z digoksyną (substrat P-glikoproteiny) i warfaryną (substrat CYP2C9) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Badania interakcji lekowych z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną przeprowadzono u zdrowych osób, którym jednocześnie podawano wildagliptynę. W badaniach tych nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Nie zostało to jednak ustalone w populacji docelowej. Skojarzone stosowanie z inhibitorami ACE U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE może występować zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Tak jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione przez niektóre substancje czynne, w tym tiazydy, kortykosteroidy, leki stosowane w leczeniu tarczycy oraz sympatykomimetyki.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
Metformina Połączenia niezalecane: Alkohol: Zatrucie alkoholem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, zwłaszcza w przypadku głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastujące zawierające jod: Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub w dniu wykonywania badania obrazowego. Podawanie leku można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach i tylko w przypadku, gdy ponownie zbadano czynność nerek i stwierdzono, że jest stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Kationowe substancje czynne: Kationowe substancje czynne wydalane w drodze wydzielania kanalikowego (np. cymetydyna) mogą oddziaływać z metforminą poprzez konkurowanie o dostęp do wspólnych układów transportujących w kanalikach nerkowych. Opóźniają w ten sposób wydalanie metforminy, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
Badanie z udziałem zdrowych osób wykazało, że cymetydyna podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę zwiększała o 50% układową ekspozycję na metforminę (AUC). Dlatego podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o własnościach kationowych wydalanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego należy rozważyć ścisłe kontrolowanie glikemii, dostosowanie dawki w zakresie zalecanego dawkowania i zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.4). Skojarzenia leków wymagające ostrożności Niektóre produkty lecznicze mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek, zwiększając ryzyko kwasicy mleczanowej (np. NLPZ, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy II (COX), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, zwłaszcza pętlowe). Na początku stosowania lub w razie podawania takich produktów leczniczych razem z metforminą konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
Glikokortykosteroidy, agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia. W razie konieczności dawkę produktu leczniczego Vilspox można dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) mogą zmniejszać stężenie glukozy we krwi. W razie konieczności dawkę przeciwcukrzycowego produktu leczniczego należy dostosować podczas jednoczesnego stosowania inhibitora ACE oraz po jego odstawieniu. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Vilspox u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ wildagliptyny w dużych dawkach na reprodukcję i nie wykazały szkodliwego działania metforminy na reprodukcję.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
Badania na zwierzętach z zastosowaniem wildagliptyny i metforminy nie dowiodły działania teratogennego, ale wykazały ich toksyczne działanie na płody w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Vilspox nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że metformina i wildagliptyna przenikają do mleka. Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka kobiecego, ale przenikają do niego małe ilości metforminy. Ze względu na ryzyko hipoglikemii u noworodka wywołanej przez metforminę i brak danych dotyczących wildagliptyny u ludzi, produktu Vilspox nie należy stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu produktu Vilspox na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
Pacjenci, u których mogą wystąpić zawroty głowy jako działanie niepożądane, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Nie przeprowadzono badań klinicznych leczniczego stosowania produktu leczniczego Vilspox. Wykazano jednak biorównoważność produktu Vilspox i wildagliptyny stosowanej w skojarzeniu z metforminą (patrz punkt 5.2). Przedstawione tu dane odnoszą się do jednoczesnego podawania wildagliptyny i metforminy, gdzie wildagliptynę dołączono do leczenia metforminą. Nie przeprowadzono badań metforminy dołączonej do leczenia wildagliptyną. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Większość działań niepożądanych była łagodna i przemijająca, i nie wymagała przerwania leczenia. Nie stwierdzono zależności między działaniami niepożądanymi a wiekiem pacjenta, jego pochodzeniem etnicznym, czasem leczenia lub wielkością dawki dobowej. Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
Były one zazwyczaj bezobjawowe, nie miały następstw klinicznych, a wyniki badań czynności wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których wildagliptynę stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, częstość zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT ≥3 x GGN (stwierdzona w co najmniej 2 kolejnych oznaczeniach lub podczas ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła 0,2%, 0,3% i 0,2% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą lub żółtaczką. Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych przypadków zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
Większość zdarzeń miała lekki przebieg i ustępowała w trakcie leczenia wildagliptyną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w monoterapii i w ramach terapii dodatkowej w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Działania te wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością. Działania niepożądane wymienione w tabeli 5 opracowano na podstawie dostępnej w UE Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego metforminę. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
Tabela 1 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę dodaną do metforminy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i metforminę w badaniach z podwójnie ślepą próbą (N=208) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Drżenie Często Ból głowy Często Zawroty głowy Niezbyt często Zmęczenie Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ani w grupie otrzymującej 100 mg wildagliptyny na dobę z metforminą, ani w grupie otrzymującej placebo i metforminę.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
W badaniach klinicznych hipoglikemia występowała często u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą (1%) oraz niezbyt często u pacjentów otrzymujących placebo i metforminę (0,4%). W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłoszono ciężkich przypadków hipoglikemii. W badaniach klinicznych podawanie wildagliptyny w dawce dobowej 100 mg razem z metforminą nie powodowało zmiany masy ciała pacjenta w stosunku do wartości wyjściowej (odpowiednio +0,2 kg i -1,0 kg dla wildagliptyny i placebo). Badania kliniczne trwające maksymalnie ponad 2 lata nie wykazały żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, jeśli wildagliptynę dodano do leczenia metforminą. Leczenie skojarzone z sulfonylomocznikiem Tabela 2 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę razem z metforminą i sulfonylomocznikiem (n=157) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy, drżenie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Nadmierne pocenie się Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Astenia Opis wybranych działań niepożądanych Nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem wobec 0,6% przypadków w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
Hipoglikemia występowała często w obu grupach (5,1% w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem i 1,9% w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem). W grupie otrzymującej wildagliptynę zgłoszono jeden przypadek ciężkiej hipoglikemii. Na koniec badania wpływ na masę ciała był neutralny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny i -1,0 kg w grupie placebo). Leczenie skojarzone z insulin? Tabela 3 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez metforminy) w ramach badań z podwójnie ślepą próbą (N=371) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszone stężenie glukozy we krwi Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, dreszcze Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, choroba refluksowa przełyku Niezbyt często Biegunka, wzdęcia Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z insuliną i metforminą lub bez metforminy ogólna częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 0,3% w grupie otrzymującej wildagliptynę wobec braku takich przypadków w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
Częstość hipoglikemii była podobna w obu grupach terapeutycznych (14,0% w grupie otrzymującej wildagliptynę i 16,4% w grupie otrzymującej placebo). Ciężką hipoglikemię zgłosiło 2 pacjentów z grupy otrzymującej wildagliptynę i 6 pacjentów z grupy placebo. Na koniec badania wpływ na masę ciała był neutralny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny i brak zmiany masy ciała wobec wartości wyjściowych w grupie placebo). Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład leku złożonego Wildagliptyna Tabela 4 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w monoterapii w ramach badań z podwójnie ślepą próbą (N=1855) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Zakażenia górnych dróg oddechowych Bardzo rzadko Zapalenie nosa i gardła Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Niezbyt często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Obrzęki obwodowe Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Zaparcie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Ból stawów Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w monoterapii ogólna częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę (0,3%) nie była większa niż w grupie otrzymującej placebo (0,6%) lub lek porównawczy (0,5%).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
W porównawczych, kontrolowanych badaniach dotyczących stosowania wildagliptyny w monoterapii hipoglikemia występowała niezbyt często: 0,4% (u 7 na 1855 pacjentów) w grupie otrzymującej wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w porównaniu z 0,2% (u 2 spośród 1082 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo lub lek porównawczy. Nie zgłoszono poważnych lub ciężkich zdarzeń. W badaniach klinicznych zastosowanie wildagliptyny w dawce 100 mg na dobę w monoterapii nie spowodowało zmiany masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych po (-0,3 kg w grupie wildagliptyny i -1,3 kg w grupie placebo). Badania kliniczne trwające do 2 lat nie ujawniły żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka podczas stosowania wildagliptyny w monoterapii. Metformina Tabela 5 Działania niepożądane metforminy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Zmniejszone wchłanianie witaminy B12 i kwasica mleczanowa* Zaburzenia układu nerwowego Często Metaliczny smak w ustach Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata łaknienia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby lub zapalenie wątroby** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Reakcje skórne, takie jak rumień, świąd i pokrzywka * U pacjentów długotrwale leczonych metforminą bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
U pacjentów z niedokrwistością megaloblastyczną zaleca się rozważenie takiej etiologii. ** Zgłaszano pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępowały po odstawieniu metforminy. Reakcje niepożądane ze strony żołądka i jelit występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. W celu zapobieżenia im zaleca się przyjmowanie metforminy w dwóch dawkach podzielonych podczas posiłków lub po posiłku. Również powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana Zapalenie wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Ból mięśni Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana Pokrzywka Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Brak dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu Vilspox. Wildagliptyna Informacje o przedawkowaniu wildagliptyny są ograniczone. Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania wildagliptyny pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej przez 10 dni w rosnącej dawce zdrowym osobom.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
Po podaniu dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni i pojedyncze przypadki łagodnych, przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia aktywności lipazy. Po podaniu dawki 600 mg u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i rąk oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) i mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, z parestezjami w dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły bez leczenia po odstawieniu badanego produktu leczniczego. Metformina Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistnienie ryzyka kwasicy mleczanowej) może prowadzić do kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i musi być leczona w szpitalu. Postępowanie Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy z organizmu jest hemodializa.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Interakcje
Wildagliptyny nie można usunąć metodą hemodializy, chociaż można usunąć główny metabolit powstający w procesie hydrolizy (LAY 151). Zaleca się leczenie podtrzymujące.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Vilspox u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ wildagliptyny w dużych dawkach na reprodukcję i nie wykazały szkodliwego działania metforminy na reprodukcję. Badania na zwierzętach z zastosowaniem wildagliptyny i metforminy nie dowiodły działania teratogennego, ale wykazały ich toksyczne działanie na płody w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Vilspox nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że metformina i wildagliptyna przenikają do mleka. Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka kobiecego, ale przenikają do niego małe ilości metforminy. Ze względu na ryzyko hipoglikemii u noworodka wywołanej przez metforminę i brak danych dotyczących wildagliptyny u ludzi, produktu Vilspox nie należy stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu produktu Vilspox na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których mogą wystąpić zawroty głowy jako działanie niepożądane, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Nie przeprowadzono badań klinicznych leczniczego stosowania produktu leczniczego Vilspox. Wykazano jednak biorównoważność produktu Vilspox i wildagliptyny stosowanej w skojarzeniu z metforminą (patrz punkt 5.2). Przedstawione tu dane odnoszą się do jednoczesnego podawania wildagliptyny i metforminy, gdzie wildagliptynę dołączono do leczenia metforminą. Nie przeprowadzono badań metforminy dołączonej do leczenia wildagliptyną. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Większość działań niepożądanych była łagodna i przemijająca, i nie wymagała przerwania leczenia. Nie stwierdzono zależności między działaniami niepożądanymi a wiekiem pacjenta, jego pochodzeniem etnicznym, czasem leczenia lub wielkością dawki dobowej. Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Działania niepożądane
Były one zazwyczaj bezobjawowe, nie miały następstw klinicznych, a wyniki badań czynności wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których wildagliptynę stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, częstość zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT ≥3 x GGN (stwierdzona w co najmniej 2 kolejnych oznaczeniach lub podczas ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła 0,2%, 0,3% i 0,2% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą lub żółtaczką. Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych przypadków zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Działania niepożądane
Większość zdarzeń miała lekki przebieg i ustępowała w trakcie leczenia wildagliptyną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w monoterapii i w ramach terapii dodatkowej w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Działania te wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością. Działania niepożądane wymienione w tabeli 5 opracowano na podstawie dostępnej w UE Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego metforminę. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Działania niepożądane
Tabela 1 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę dodaną do metforminy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i metforminę w badaniach z podwójnie ślepą próbą (N=208) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Drżenie Często Ból głowy Często Zawroty głowy Niezbyt często Zmęczenie Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ani w grupie otrzymującej 100 mg wildagliptyny na dobę z metforminą, ani w grupie otrzymującej placebo i metforminę.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych hipoglikemia występowała często u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą (1%) oraz niezbyt często u pacjentów otrzymujących placebo i metforminę (0,4%). W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłoszono ciężkich przypadków hipoglikemii. W badaniach klinicznych podawanie wildagliptyny w dawce dobowej 100 mg razem z metforminą nie powodowało zmiany masy ciała pacjenta w stosunku do wartości wyjściowej (odpowiednio +0,2 kg i -1,0 kg dla wildagliptyny i placebo). Badania kliniczne trwające maksymalnie ponad 2 lata nie wykazały żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, jeśli wildagliptynę dodano do leczenia metforminą. Leczenie skojarzone z sulfonylomocznikiem Tabela 2 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę razem z metforminą i sulfonylomocznikiem (n=157) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy, drżenie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Nadmierne pocenie się Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Astenia Opis wybranych działań niepożądanych Nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem wobec 0,6% przypadków w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Działania niepożądane
Hipoglikemia występowała często w obu grupach (5,1% w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem i 1,9% w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem). W grupie otrzymującej wildagliptynę zgłoszono jeden przypadek ciężkiej hipoglikemii. Na koniec badania wpływ na masę ciała był neutralny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny i -1,0 kg w grupie placebo). Leczenie skojarzone z insulin? Tabela 3 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez metforminy) w ramach badań z podwójnie ślepą próbą (N=371) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszone stężenie glukozy we krwi Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, dreszcze Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, choroba refluksowa przełyku Niezbyt często Biegunka, wzdęcia Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z insuliną i metforminą lub bez metforminy ogólna częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 0,3% w grupie otrzymującej wildagliptynę wobec braku takich przypadków w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Działania niepożądane
Częstość hipoglikemii była podobna w obu grupach terapeutycznych (14,0% w grupie otrzymującej wildagliptynę i 16,4% w grupie otrzymującej placebo). Ciężką hipoglikemię zgłosiło 2 pacjentów z grupy otrzymującej wildagliptynę i 6 pacjentów z grupy placebo. Na koniec badania wpływ na masę ciała był neutralny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny i brak zmiany masy ciała wobec wartości wyjściowych w grupie placebo). Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład leku złożonego Wildagliptyna Tabela 4 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w monoterapii w ramach badań z podwójnie ślepą próbą (N=1855) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Zakażenia górnych dróg oddechowych Bardzo rzadko Zapalenie nosa i gardła Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Niezbyt często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Obrzęki obwodowe Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Zaparcie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Ból stawów Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w monoterapii ogólna częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę (0,3%) nie była większa niż w grupie otrzymującej placebo (0,6%) lub lek porównawczy (0,5%).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Działania niepożądane
W porównawczych, kontrolowanych badaniach dotyczących stosowania wildagliptyny w monoterapii hipoglikemia występowała niezbyt często: 0,4% (u 7 na 1855 pacjentów) w grupie otrzymującej wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w porównaniu z 0,2% (u 2 spośród 1082 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo lub lek porównawczy. Nie zgłoszono poważnych lub ciężkich zdarzeń. W badaniach klinicznych zastosowanie wildagliptyny w dawce 100 mg na dobę w monoterapii nie spowodowało zmiany masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych po (-0,3 kg w grupie wildagliptyny i -1,3 kg w grupie placebo). Badania kliniczne trwające do 2 lat nie ujawniły żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka podczas stosowania wildagliptyny w monoterapii. Metformina Tabela 5 Działania niepożądane metforminy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Zmniejszone wchłanianie witaminy B12 i kwasica mleczanowa* Zaburzenia układu nerwowego Często Metaliczny smak w ustach Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata łaknienia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby lub zapalenie wątroby** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Reakcje skórne, takie jak rumień, świąd i pokrzywka * U pacjentów długotrwale leczonych metforminą bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Działania niepożądane
U pacjentów z niedokrwistością megaloblastyczną zaleca się rozważenie takiej etiologii. ** Zgłaszano pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępowały po odstawieniu metforminy. Reakcje niepożądane ze strony żołądka i jelit występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. W celu zapobieżenia im zaleca się przyjmowanie metforminy w dwóch dawkach podzielonych podczas posiłków lub po posiłku. Również powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana Zapalenie wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Ból mięśni Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana Pokrzywka Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu Vilspox. Wildagliptyna Informacje o przedawkowaniu wildagliptyny są ograniczone. Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania wildagliptyny pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej przez 10 dni w rosnącej dawce zdrowym osobom. Po podaniu dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni i pojedyncze przypadki łagodnych, przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia aktywności lipazy. Po podaniu dawki 600 mg u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i rąk oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) i mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, z parestezjami w dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły bez leczenia po odstawieniu badanego produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Przedawkowanie
Metformina Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistnienie ryzyka kwasicy mleczanowej) może prowadzić do kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i musi być leczona w szpitalu. Postępowanie Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy z organizmu jest hemodializa. Wildagliptyny nie można usunąć metodą hemodializy, chociaż można usunąć główny metabolit powstający w procesie hydrolizy (LAY 151). Zaleca się leczenie podtrzymujące.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, produkty lecznicze złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące Kod ATC: A10BD08 Mechanizm działania Produkt leczniczy Vilspox zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: wildagliptynę (z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa) i metforminy chlorowodorek (lek z grupy biguanidów). Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym i wybiórczym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Działanie metforminy polega głównie na zmniejszaniu endogennego wytwarzania glukozy w wątrobie. Działanie farmakodynamiczne Wildagliptyna Wildagliptyna działa głównie przez hamowanie aktywności DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za rozpad inkretyn GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) i GIP (glukozozależny peptyd insulinotropowy).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakodynamiczne
Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Przez to zwiększenie wildagliptyna poprawia wrażliwość komórek beta trzustki na glukozę, co powoduje zwiększenie wydzielania insuliny zależne od glukozy. Stosowanie wildagliptyny w dawce od 50 do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiło markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie pobudza wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy. Poprzez zwiększenie endogennego stężenia GLP-1 wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, co powoduje, że wydzielanie glukagonu jest w większym stopniu dostosowane do stężenia glukozy.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn powoduje zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie zarówno na czczo, co prowadzi do zmniejszenia glikemii. Podczas leczenia wildagliptyną nie obserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądka. Metformina Metformina jest lekiem z grupy biguanidów o działaniu hipoglikemizującym. Zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Nie pobudza wydzielania insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii ani zwiększenia masy ciała. Hipoglikemizujące działanie metforminy jest wynikiem 3 mechanizmów: zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie przez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, zwiększenia wrażliwości na insulinę w mięśniach, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie, opóźnienia wchłaniania glukozy w jelitach.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu przez działanie na syntazę glikogenu i zwiększa zdolność transportową szczególnych rodzajów nośników glukozy przez błony komórkowe (GLUT-1 i GLUT-4). U ludzi metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów, niezależnie od wpływu na glikemię. Jak wykazały średnio- i długotrwałe kontrolowane badania kliniczne, metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów. Randomizowane badanie prospektywne UKPDS (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazało długotrwałe korzyści intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi w cukrzycy typu 2. Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszystkich powikłań cukrzycy w grupie otrzymującej metforminę (29,8 zdarzenia/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami grupy otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii (40,1 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0034; znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu spowodowanego cukrzycą: 7,5 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę i 12,7 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie leczonej samą dietą, p=0,017; znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z przyczyn ogólnych: 13,5 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (20,6 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,011 i w porównaniu z łącznymi wynikami grupy otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii (18,9 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,021; znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: 11 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę i 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01) w grupie leczonej samą dietą.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wildagliptyna dołączona do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii mimo monoterapii metforminą spowodowała po 6 miesiącach leczenia dodatkowe, statystycznie istotne średnie zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu z placebo (różnica między grupami od -0,7% do -1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg). Odsetek pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie wartości HbA1c o ≥0,7% wobec wartości wyjściowych był znacząco statystycznie większy w obu grupach otrzymujących wildagliptynę z metforminą (odpowiednio 46% i 60%) w porównaniu z grupą otrzymującą metforminę i placebo (20%). W trwającym 24 tygodnie badaniu porównywano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa 2020 mg).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie zmniejszenie HbA1c od stężenia wyjściowego 8,4% wynosiło -0,9%, gdy wildagliptynę dodano do metforminy i -1,0%, gdy do metforminy dodano pioglitazon. Średnie zwiększenie masy ciała o +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon dodany do metforminy w porównaniu z +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę razem z metforminą. W trwającym 2 lata badaniu klinicznym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę; średnia dawka w czasie 2 lat: 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa 1894 mg). Po 1 roku średnie zmniejszenie HbA1c od stężenia wyjściowego 7,3% wynosiło -0,4%, gdy wildagliptynę dodano do metforminy i -0,5%, gdy do metforminy dodano glimepiryd. Zmiana masy ciała podczas stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg podczas stosowania glimepirydu. Częstość hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych grupach, a zmiany masy ciała i różnice w częstości hipoglikemii utrzymywały się. W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z gliklazydem (średnia dawka dobowa 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy 1928 mg/dobę). Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio 0,81% podczas stosowania wildagliptyny razem z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c: 8,4%) oraz 0,85% podczas stosowania gliklazydu razem z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c: 8,5%). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała podczas stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakodynamiczne
W 24-tygodniowym badaniu klinicznym oceniano skuteczność produktu złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę (dawka zwiększana stopniowo do 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u nieleczonych wcześniej pacjentów. W stosunku do wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 8,6%, wildagliptyna z metforminą w dawce 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę zmniejszyła wartość HbA1c o 1,82%, wildagliptyna z metforminą w dawce 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, zaś wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%. U pacjentów z wartością wyjściową HbA1c ≥10,0% obserwowano większą redukcję HbA1c. Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą u 318 pacjentów w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥1500 mg/dobę) i glimepirydem (w dawce ≥4 mg/dobę).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu z placebo wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem znacząco zmniejszała stężenie HbA1c. Średnie, skorygowane względem placebo zmniejszenie wyjściowego stężenia HbA1c 8,8% wyniosło -0,76%. W trwającym 24 tygodnie randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą u 449 pacjentów oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny podstawowej (bazalnej) lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez niej (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną znacząco zmniejszała stężenie HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakodynamiczne
W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez niej, średnie zmniejszenie wartości HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę masa ciała nie zwiększyła się (+0,2 kg), a u pacjentów otrzymujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg). W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną insuliną (krótko i dłużej działającą, średnia dobowa dawka insuliny 80 IU), średnie zmniejszenie stężenia HbA1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%). Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych Metaanaliza niezależnie i prospektywnie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z zastosowaniem monoterapii i leczenia skojarzonego, trwających do ponad 2 lat (ekspozycja na wildagliptynę trwała średnio 50 tygodni, a na leki porównawcze 49 tygodni) wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym w stosunku do leku porównawczego ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Złożony punkt końcowy, na który składają się ocenione ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE), obejmujące ostry zawał mięśnia sercowego, udar mózgu albo zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, był podobny dla wildagliptyny i dla połączenia leku porównawczego oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantela-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% przedział ufności, 0,61-1,11)].
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakodynamiczne
MACE wystąpiły u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF), definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF, zgłoszono u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, przy M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę w połączeniu z metforminą we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży w punkcie 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wildagliptyna i metformina Wchłanianie Wykazano biorównoważność produktu złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę o trzech mocach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) z jednocześnie przyjmowanymi tabletkami zawierającymi wildagliptynę i tabletkami zawierającymi metforminy chlorowodorek w odpowiadających im mocach. Pokarm nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu leczniczego Vilspox, ale wpływał na zakres i szybkość wchłaniania metforminy z produktu leczniczego Vilspox o mocy 50 mg + 1000 mg (zmniejszenie wartości Cmax o 26%, AUC o 7% i opóźnienie tmax (2,0 do 4,0 godzin). Poniższe informacje dotyczą właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego Vilspox. Wildagliptyna Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po 1,7 godziny.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakokinetyczne
Pokarm nieznacznie opóźnia czas do zyskania maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, ale nie zmienia całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC). Podawanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax (o 19%) w porównaniu z dawkowaniem na czczo. Zasięg tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego, więc wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wynosi 85%. Dystrybucja Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na dystrybucję poza naczynia. Metabolizm U ludzi główną drogą eliminacji wildagliptyny jest metabolizm (69% dawki). Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieczynny i stanowi produkt hydrolizy grupy cyjanowej (57% dawki), a kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakokinetyczne
Jak wykazało badanie in vivo na szczurach z niedoborem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4), enzym ten częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana w wymiernych ilościach przy udziale enzymów CYP 450, dlatego nie przewiduje się, aby na klirens metaboliczny wildagliptyny wpływały jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze będące inhibitorami i (lub) induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego wpływ wildagliptyny na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5, jest mało prawdopodobny. Wydalanie Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14C, około 85% dawki było wydalane w moczu, a 15% z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym zdrowym osobom całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym około 3 godzin. Liniowość lub nieliniowość Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Charakterystyka u pacjentów Płeć Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny między zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Płeć nie wpływa na hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę. Wiek U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥70 lat) całkowita ekspozycja na wildagliptynę (w dawce 100 mg raz na dobę) była zwiększona o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami (w wieku 18-40 lat).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakokinetyczne
Zmian tych nie uznaje się za istotne klinicznie. Wiek nie wpływa na hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A-C wg Childa-Pugha) nie występowały klinicznie istotne zmiany ekspozycji na wildagliptynę (maksimum ~30%). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na wildagliptynę była zwiększona (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Grupa etniczna Ograniczone dane wskazują, że rasa nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po upływie około 2,5 godziny. U zdrowych osób bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki o mocy 500 mg wynosi około 50-60%.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki doustnej zawartość niewchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy jest wysycalne i niepełne. Zakłada się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy zwykle stosowanych dawkach i schematach dawkowania metforminy stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 godzin i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 µg/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek. Pokarm nieznacznie opóźnia i zmniejsza zakres wchłaniania metforminy. Po podaniu dawki 850 mg maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, wartość AUC zmniejszała się o 25%, a czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane. Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi od 63 do 276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych jej metabolitów. Wydalanie Metformina jest wydalana przez nerki. Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu dawki doustnej pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, więc okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony, co powoduje zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Trwające do 13 tygodni badania na zwierzętach przeprowadzono z zastosowaniem połączenia substancji czynnych w produkcie leczniczym Vilspox. Nie stwierdzono nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tego połączenia. Poniższe dane pochodzą z badań przeprowadzonych osobno z zastosowaniem wildagliptyny i metforminy. Wildagliptyna U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów, a dawka po podaniu, której nie występowało takie działanie, wynosiła 15 mg/kg mc. (7-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi na podstawie wartości Cmax). U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. Dawka niewywołująca niekorzystnego działania u szczurów wynosiła 25 mg/kg mc. (5-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC), a u myszy 750 mg/kg mc. (142-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań. Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo. Badanie wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodków u szczurów nie dostarczyło dowodów na zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych przez wildagliptynę. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów obserwowano częstsze występowanie falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg mc. (10-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi).
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików zmniejszenie masy ciała płodów i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi). Na szczurach przeprowadzono badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥ 150 mg/kg mc. Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od ekspozycji u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie zaobserwowano zwiększenia częstości guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny. W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwowano zwiększoną częstość gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła, odpowiednio, 500 mg/kg mc. (59-krotnie przekraczająca ekspozycję u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16-krotnie przekraczająca ekspozycję u ludzi). Na podstawie braku działania genotoksycznego wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku oraz dużej ekspozycji ogólnoustrojowej, przy której obserwowano guzy, nie uważa się, aby zwiększona częstość tych guzów u myszy stanowiła istotne ryzyko dla ludzi. W trwającym 13 tygodni badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (rękach, stopach, uszach i ogonie). Po podaniu dawki 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie powstawanie pęcherzy.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Znikały one mimo kontynuacji leczenia i nie wiązały się ze zmianami histopatologicznymi. Po zastosowaniu dawek ≥ 20 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) odnotowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym. Podanie dawek ≥ 80 mg/kg mc./dobę powodowało zmiany martwicze ogona. Zmiany skórne były nieodwracalne u małp otrzymujących dawki 160 mg/kg mc./dobę podczas 4-tygodniowego okresu zdrowienia. Metformina Dane nie kliniczne dotyczące metforminy, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka – premix biały Hypromeloza 2910 3cP Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 4000 Talk Otoczka – premix żółty Hypromeloza 2910 3cP Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol 4000 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blistry PA/Aluminium/PVC/Aluminium: 2 lata Blistry PCTFE/PVC/Aluminium: 18 miesięcy Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium: 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium Blister z folii PCTFE/PVC/Aluminium Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium Opakowania zawierają 30 lub 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku o rpl_id: 100369110
Dane farmaceutyczne
19 AT/H/0686/001-002/IA/013/G 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi wymaganiami.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vilspox, 50 mg + 850 mg, tabletki powlekane Vilspox, 50 mg + 1000 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vilspox, 50 mg +850 mg Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny (Vildagliptinum) i 850 mg metforminy chlorowodorku (Metformini hydrochloridum), co odpowiada 660 mg metforminy. Vilspox, 50 mg +1000 mg Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg wildagliptyny (Vildagliptinum) i 1000 mg metforminy chlorowodorku (Metformini hydrochloridum), co odpowiada 780 mg metforminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Vilspox, 50 mg+850 mg Żółta, owalna tabletka powlekana ze skośną krawędzią, z napisem „NVR” po jednej stronie i „SEH” po drugiej stronie, długości około 20,1 mm i szerokości około 8,0 mm.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vilspox, 50 mg+1000 mg Ciemnożółta, owalna tabletka powlekana ze skośną krawędzią, z napisem „NVR” po jednej stronie i „FLO” po drugiej stronie, długości około 21,1 mm i szerokości około 8,4 mm.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vilspox jest wskazany w leczeniu cukrzycy typu 2: u dorosłych pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii mimo stosowania doustnie maksymalnych tolerowanych dawek metforminy w monoterapii lub u pacjentów leczonych wildagliptyną w skojarzeniu z metforminą w postaci oddzielnych tabletek; w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem (tzn. w trzylekowej terapii skojarzonej), jako terapia dodana do diety i wysiłku fizycznego u dorosłych pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy i sulfonylomocznika; w trzylekowej terapii skojarzonej z insuliną, jako terapia dodana do diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów, u których insulina w ustalonej dawce i metformina w monoterapii nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥90 ml/min) Dawkę produktu leczniczego Vilspox w leczeniu przeciwcukrzycowym należy ustalać indywidualnie na podstawie aktualnego schematu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji terapii, bez przekraczania maksymalnej zalecanej dobowej dawki wildagliptyny wynoszącej 100 mg. Leczenie produktem leczniczym Vilspox można rozpoczynać od dawki 50 mg + 850 mg lub 50 mg + 1000 mg podawanej dwa razy na dobę (jedna tabletka rano i jedna wieczorem). U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii stosując maksymalną tolerowaną dawkę metforminy w monoterapii: Dawka początkowa produktu leczniczego Vilspox powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Dawkowanie
U pacjentów przyjmujących wcześniej wildagliptynę i metforminę w oddzielnych tabletkach: Dawka początkowa produktu leczniczego Vilspox powinna odpowiadać dawkom wildagliptyny i metforminy aktualnie stosowanym przez pacjenta. U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii stosując dwulekową terapię skojarzoną – metforminę z sulfonylomocznikiem: Dawka produktu leczniczego Vilspox powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie stosowanej przez pacjenta. Jeśli produkt Vilspox jest stosowany w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika. U pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej kontroli glikemii stosując dwulekową terapię skojarzoną – insulinę z metforminą w maksymalnie tolerowanej dawce: Dawka produktu leczniczego Vilspox powinna zapewnić dostarczenie 50 mg wildagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz metforminy w dawce zbliżonej do dawki aktualnie przyjmowanej przez pacjenta.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Dawkowanie
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wildagliptyny i metforminy w trzylekowej terapii doustnej w skojarzeniu z tiazolidynodionem. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Metformina jest wydalana przez nerki, a u osób w podeszłym wieku istnieje skłonność do pogarszania się czynności nerek. Z tego względu u osób w podeszłym wieku otrzymujących produkt leczniczy Vilspox należy regularnie oceniać czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktów leczniczych zawierających metforminę, a następnie co najmniej raz w roku w trakcie leczenia. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem progresji zaburzeń czynności nerek oraz u osób w podeszłym wieku czynność nerek należy kontrolować częściej, np. co 3 do 6 miesięcy. Maksymalną dawkę dobową metforminy najlepiej podzielić na 2-3 dawki na dobę.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Dawkowanie
Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą pacjentów z GFR <60 ml/min należy przeanalizować czynniki, które mogą zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli niedostępny jest produkt leczniczy Vilspox o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jakikolwiek rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). Stan przedśpiączkowy w cukrzycy. Ciężka niewydolność nerek (GFR <30 ml/min) (patrz punkt 4.4). Ostre stany, które mogą powodować zaburzenia czynności nerek, takie jak: odwodnienie ciężkie zakażenie wstrząs donaczyniowe podawanie środków kontrastujących zawierających jod (patrz punkt 4.4). Ostre lub przewlekłe choroby, które mogą spowodować niedotlenienie tkanek, takie jak: niewydolność serca lub niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt leczniczy Vilspox nie zastępuje insuliny u pacjentów wymagających jej stosowania i nie należy go podawać pacjentom z cukrzycą typu 1. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie, ale ciężkie powikłanie metaboliczne, najczęściej występuje podczas ostrego pogorszenia czynności nerek, choroby serca i dróg oddechowych lub posocznicy. W przypadku ostrego pogorszenia czynności nerek następuje kumulacja metforminy, zwiększając ryzyko kwasicy mleczanowej. W razie odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub przyjmowanie mniejszej ilości płynów) należy wstrzymać podawanie metforminy i zwrócić się do pracownika fachowego personelu medycznego. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać stosowanie produktów leczniczych, które mogą znacząco zaburzyć czynność nerek (takich jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne i NLPZ).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Specjalne środki ostrozności
Innymi czynnikami ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej są: nadużywanie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszystkie stany związane z niedotlenieniem, a także jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą spowodować kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa charakteryzuje się występowaniem duszności, bólu brzucha, kurczy mięśni, osłabienia i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów należy przerwać przyjmowanie metforminy i natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się zmniejszenie pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu do wartości (>5 mmol/l), zwiększenie luki anionowej i zwiększenie stosunku stężenia mleczanów do stężenia pirogronianów.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Specjalne środki ostrozności
Podawanie środków kontrastujących zawierających jod Donaczyniowe podanie środków kontrastujących zawierających jod może prowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastującym, powodującej kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Metforminę należy odstawić przed badaniem lub w momencie badania obrazowego i wznowić jej podawanie nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania i tylko po ponownym stwierdzeniu, że czynność nerek jest stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.5). Czynność nerek Wartość GFR należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie regularnie w trakcie leczenia, patrz 4.2. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR <30 ml/min i należy czasowo przerwać jej stosowanie w stanach, w których może się zmienić czynność nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Vilspox nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów, u których aktywność AlAT lub AspAT przed rozpoczęciem leczenia wynosiła >3 x GGN (patrz punkty 4,2, 4.3 i 4.8).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Specjalne środki ostrozności
Monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby). Były one zazwyczaj bezobjawowe, nie miały następstw klinicznych, a wyniki badań czynności wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Vilspox należy wykonać badania czynności wątroby w celu ustalenia wartości początkowych u danego pacjenta. Czynność wątroby należy kontrolować w odstępach trzymiesięcznych w pierwszym roku leczenia, a następnie okresowo. U pacjentów, u których nastąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy wykonać powtórne badanie czynności wątroby w celu potwierdzenia wcześniejszego wyniku, a kolejne badania należy wykonywać często aż do ustąpienia zmian. W razie utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT lub AlAT (co najmniej 3 x GGN), zaleca się odstawienie produktu Vilspox.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci, u których wystąpi żółtaczka lub inne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby powinni przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Vilspox. Po przerwaniu leczenia produktem Vilspox i normalizacji wyników badań czynności wątroby nie należy wznawiać stosowania tego produktu leczniczego. Zaburzenia skóry Podczas nieklinicznych badań toksykologicznych zgłaszano występowanie zmian chorobowych skóry, w tym powstawanie pęcherzy i owrzodzeń na kończynach u małp otrzymujących wildagliptynę (patrz punkt 5.3). Wprawdzie w badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonej częstości zmian chorobowych skóry, ale doświadczenie dotyczące stosowania wildagliptyny u pacjentów z cukrzycowymi powikłaniami skórnymi jest ograniczone. Ponadto istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu o przypadkach pęcherzowych i złuszczających zmian skórnych.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Specjalne środki ostrozności
Dlatego zaleca się monitorowanie zaburzeń skóry, takich jak powstawanie pęcherzy lub owrzodzeń w ramach rutynowej opieki nad pacjentami z cukrzycą. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie wildagliptyny wiązało się z ryzykiem rozwoju ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznym objawie tego zapalenia. W razie podejrzewania zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie wildagliptyny, a w razie potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki, stosowania wildagliptyny nie należy wznawiać. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki w wywiadzie. Hipoglikemia Wiadomo, że pochodne sulfonylomocznika powodują hipoglikemię. Ryzyko hipoglikemii występuje u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z sulfonylomocznikiem. Dlatego w celu zmniejszenia takiego ryzyka można rozważyć podanie mniejszej dawki sulfonylomocznika.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Specjalne środki ostrozności
Zabiegi chirurgiczne Stosowanie metforminy musi być przerwane w czasie zabiegów chirurgicznych w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu lub po wznowieniu żywienia doustnego i tylko pod warunkiem, że czynność nerek została skontrolowana i jest stabilna.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu leczniczego Vilspox. Poniższe dane przedstawiają dostępne informacje dotyczące poszczególnych substancji czynnych. Wildagliptyna Prawdopodobieństwo interakcji wildagliptyny z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Ponieważ wildagliptyna nie jest substratem enzymów cytochromu P450 (CYP) i nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450, jest mało prawdopodobne, aby wildagliptyna oddziaływała z substancjami czynnymi, które są substratami, inhibitorami lub induktorami tych enzymów. Wyniki badań klinicznych z zastosowaniem doustnych leków przeciwcukrzycowych (pioglitazonu, metforminy i gliburydu) w skojarzeniu z wildagliptyną nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w populacji docelowej.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
U zdrowych osób badania interakcji lekowych wildagliptyny podawanej jednocześnie z digoksyną (substrat P-glikoproteiny) i warfaryną (substrat CYP2C9) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Badania interakcji lekowych z amlodypiną, ramiprylem, walsartanem i symwastatyną przeprowadzono u zdrowych osób, którym jednocześnie podawano wildagliptynę. W badaniach tych nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych. Nie zostało to jednak ustalone w populacji docelowej. Skojarzone stosowanie z inhibitorami ACE U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory ACE może występować zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Tak jak w przypadku innych doustnych leków przeciwcukrzycowych, hipoglikemizujące działanie wildagliptyny może być osłabione przez niektóre substancje czynne, w tym tiazydy, kortykosteroidy, leki stosowane w leczeniu tarczycy oraz sympatykomimetyki.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
Metformina Połączenia niezalecane: Alkohol: Zatrucie alkoholem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, zwłaszcza w przypadku głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastujące zawierające jod: Stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub w dniu wykonywania badania obrazowego. Podawanie leku można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach i tylko w przypadku, gdy ponownie zbadano czynność nerek i stwierdzono, że jest stabilna (patrz punkty 4.2 i 4.4). Kationowe substancje czynne: Kationowe substancje czynne wydalane w drodze wydzielania kanalikowego (np. cymetydyna) mogą oddziaływać z metforminą poprzez konkurowanie o dostęp do wspólnych układów transportujących w kanalikach nerkowych. Opóźniają w ten sposób wydalanie metforminy, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
Badanie z udziałem zdrowych osób wykazało, że cymetydyna podawana w dawce 400 mg dwa razy na dobę zwiększała o 50% układową ekspozycję na metforminę (AUC). Dlatego podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o własnościach kationowych wydalanych w mechanizmie wydzielania kanalikowego należy rozważyć ścisłe kontrolowanie glikemii, dostosowanie dawki w zakresie zalecanego dawkowania i zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.4). Skojarzenia leków wymagające ostrożności Niektóre produkty lecznicze mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek, zwiększając ryzyko kwasicy mleczanowej (np. NLPZ, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy II (COX), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, zwłaszcza pętlowe). Na początku stosowania lub w razie podawania takich produktów leczniczych razem z metforminą konieczne jest ścisłe kontrolowanie czynności nerek.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
Glikokortykosteroidy, agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i leki moczopędne mają działanie hiperglikemiczne. Należy poinformować o tym pacjenta i częściej oznaczać stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia. W razie konieczności dawkę produktu leczniczego Vilspox można dostosować podczas leczenia w skojarzeniu z tymi lekami i po ich odstawieniu. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) mogą zmniejszać stężenie glukozy we krwi. W razie konieczności dawkę przeciwcukrzycowego produktu leczniczego należy dostosować podczas jednoczesnego stosowania inhibitora ACE oraz po jego odstawieniu. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Vilspox u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ wildagliptyny w dużych dawkach na reprodukcję i nie wykazały szkodliwego działania metforminy na reprodukcję.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
Badania na zwierzętach z zastosowaniem wildagliptyny i metforminy nie dowiodły działania teratogennego, ale wykazały ich toksyczne działanie na płody w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Vilspox nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że metformina i wildagliptyna przenika ją do mleka. Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka kobiecego, ale przenikają do niego małe ilości metforminy. Ze względu na ryzyko hipoglikemii u noworodka wywołanej przez metforminę i brak danych dotyczących wildagliptyny u ludzi, produktu Vilspox nie należy stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu produktu Vilspox na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
Pacjenci, u których mogą wystąpić zawroty głowy jako działanie niepożądane, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Nie przeprowadzono badań klinicznych leczniczego stosowania produktu leczniczego Vilspox. Wykazano jednak biorównoważność produktu Vilspox i wildagliptyny stosowanej w skojarzeniu z metforminą (patrz punkt 5.2). Przedstawione tu dane odnoszą się do jednoczesnego podawania wildagliptyny i metforminy, gdzie wildagliptynę dołączono do leczenia metforminą. Nie przeprowadzono badań metforminy dołączonej do leczenia wildagliptyną. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Większość działań niepożądanych była łagodna i przemijająca, i nie wymagała przerwania leczenia. Nie stwierdzono zależności między działaniami niepożądanymi a wiekiem pacjenta, jego pochodzeniem etnicznym, czasem leczenia lub wielkością dawki dobowej. Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
Były one zazwyczaj bezobjawowe, nie miały następstw klinicznych, a wyniki badań czynności wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których wildagliptynę stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, częstość zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT ≥3 x GGN (stwierdzona w co najmniej 2 kolejnych oznaczeniach lub podczas ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła 0,2%, 0,3% i 0,2% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą lub żółtaczką. Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych przypadków zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
Większość zdarzeń miała lekki przebieg i ustępowała w trakcie leczenia wildagliptyną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w monoterapii i w ramach terapii dodatkowej w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Działania te wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością. Działania niepożądane wymienione w tabeli 5 opracowano na podstawie dostępnej w UE Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego metforminę. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
Tabela 1 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę dodaną do metforminy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i metforminę w badaniach z podwójnie ślepą próbą (N=208) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Drżenie Często Ból głowy Często Zawroty głowy Niezbyt często Zmęczenie Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ani w grupie otrzymującej 100 mg wildagliptyny na dobę z metforminą, ani w grupie otrzymującej placebo i metforminę.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
W badaniach klinicznych hipoglikemia występowała często u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą (1%) oraz niezbyt często u pacjentów otrzymujących placebo i metforminę (0,4%). W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłoszono ciężkich przypadków hipoglikemii. W badaniach klinicznych podawanie wildagliptyny w dawce dobowej 100 mg razem z metforminą nie powodowało zmiany masy ciała pacjenta w stosunku do wartości wyjściowej (odpowiednio +0,2 kg i -1,0 kg dla wildagliptyny i placebo). Badania kliniczne trwające maksymalnie ponad 2 lata nie wykazały żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, jeśli wildagliptynę dodano do leczenia metforminą. Leczenie skojarzone z sulfonylomocznikiem Tabela 2 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę razem z metforminą i sulfonylomocznikiem (n=157) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy, drżenie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Nadmierne pocenie się Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Astenia Opis wybranych działań niepożądanych Nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem wobec 0,6% przypadków w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
Hipoglikemia występowała często w obu grupach (5,1% w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem i 1,9% w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem). W grupie otrzymującej wildagliptynę zgłoszono jeden przypadek ciężkiej hipoglikemii. Na koniec badania wpływ na masę ciała był neutralny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny i -1,0 kg w grupie placebo). Leczenie skojarzone z insulin? Tabela 3 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez metforminy) w ramach badań z podwójnie ślepą próbą (N=371) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszone stężenie glukozy we krwi Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, dreszcze Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, choroba refluksowa przełyku Niezbyt często Biegunka, wzdęcia Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z insuliną i metforminą lub bez metforminy ogólna częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 0,3% w grupie otrzymującej wildagliptynę wobec braku takich przypadków w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
Częstość hipoglikemii była podobna w obu grupach terapeutycznych (14,0% w grupie otrzymującej wildagliptynę i 16,4% w grupie otrzymującej placebo). Ciężką hipoglikemię zgłosiło 2 pacjentów z grupy otrzymującej wildagliptynę i 6 pacjentów z grupy placebo. Na koniec badania wpływ na masę ciała był neutralny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny i brak zmiany masy ciała wobec wartości wyjściowych w grupie placebo). Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład leku złożonego Wildagliptyna Tabela 4 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w monoterapii w ramach badań z podwójnie ślepą próbą (N=1855) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Zakażenia górnych dróg oddechowych Bardzo rzadko Zapalenie nosa i gardła Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Niezbyt często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Obrzęki obwodowe Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Zaparcie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Ból stawów Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w monoterapii ogólna częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę (0,3%) nie była większa niż w grupie otrzymującej placebo (0,6%) lub lek porównawczy (0,5%).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
W porównawczych, kontrolowanych badaniach dotyczących stosowania wildagliptyny w monoterapii hipoglikemia występowała niezbyt często: 0,4% (u 7 na 1855 pacjentów) w grupie otrzymującej wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w porównaniu z 0,2% (u 2 spośród 1082 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo lub lek porównawczy. Nie zgłoszono poważnych lub ciężkich zdarzeń. W badaniach klinicznych zastosowanie wildagliptyny w dawce 100 mg na dobę w monoterapii nie spowodowało zmiany masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych po (-0,3 kg w grupie wildagliptyny i -1,3 kg w grupie placebo). Badania kliniczne trwające do 2 lat nie ujawniły żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka podczas stosowania wildagliptyny w monoterapii. Metformina Tabela 5 Działania niepożądane metforminy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Zmniejszone wchłanianie witaminy B12 i kwasica mleczanowa* Zaburzenia układu nerwowego Często Metaliczny smak w ustach Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata łaknienia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby lub zapalenie wątroby** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Reakcje skórne, takie jak rumień, świąd i pokrzywka * U pacjentów długotrwale leczonych metforminą bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
U pacjentów z niedokrwistością megaloblastyczną zaleca się rozważenie takiej etiologii. ** Zgłaszano pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępowały po odstawieniu metforminy. Reakcje niepożądane ze strony żołądka i jelit występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. W celu zapobieżenia im zaleca się przyjmowanie metforminy w dwóch dawkach podzielonych podczas posiłków lub po posiłku. Również powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana Zapalenie wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Ból mięśni Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana Pokrzywka Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Brak dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu Vilspox. Wildagliptyna Informacje o przedawkowaniu wildagliptyny są ograniczone. Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania wildagliptyny pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej przez 10 dni w rosnącej dawce zdrowym osobom.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
Po podaniu dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni i pojedyncze przypadki łagodnych, przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia aktywności lipazy. Po podaniu dawki 600 mg u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i rąk oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) i mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, z parestezjami w dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły bez leczenia po odstawieniu badanego produktu leczniczego. Metformina Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistnienie ryzyka kwasicy mleczanowej) może prowadzić do kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i musi być leczona w szpitalu. Postępowanie Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy z organizmu jest hemodializa.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Interakcje
Wildagliptyny nie można usunąć metodą hemodializy, chociaż można usunąć główny metabolit powstający w procesie hydrolizy (LAY 151). Zaleca się leczenie podtrzymujące.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Vilspox u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ wildagliptyny w dużych dawkach na reprodukcję i nie wykazały szkodliwego działania metforminy na reprodukcję. Badania na zwierzętach z zastosowaniem wildagliptyny i metforminy nie dowiodły działania teratogennego, ale wykazały ich toksyczne działanie na płody w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu Vilspox nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że metformina i wildagliptyna przenika ją do mleka. Nie wiadomo, czy wildagliptyna przenika do mleka kobiecego, ale przenikają do niego małe ilości metforminy. Ze względu na ryzyko hipoglikemii u noworodka wywołanej przez metforminę i brak danych dotyczących wildagliptyny u ludzi, produktu Vilspox nie należy stosować w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu produktu Vilspox na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których mogą wystąpić zawroty głowy jako działanie niepożądane, powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Nie przeprowadzono badań klinicznych leczniczego stosowania produktu leczniczego Vilspox. Wykazano jednak biorównoważność produktu Vilspox i wildagliptyny stosowanej w skojarzeniu z metforminą (patrz punkt 5.2). Przedstawione tu dane odnoszą się do jednoczesnego podawania wildagliptyny i metforminy, gdzie wildagliptynę dołączono do leczenia metforminą. Nie przeprowadzono badań metforminy dołączonej do leczenia wildagliptyną. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Większość działań niepożądanych była łagodna i przemijająca, i nie wymagała przerwania leczenia. Nie stwierdzono zależności między działaniami niepożądanymi a wiekiem pacjenta, jego pochodzeniem etnicznym, czasem leczenia lub wielkością dawki dobowej. Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby (w tym zapalenie wątroby).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Działania niepożądane
Były one zazwyczaj bezobjawowe, nie miały następstw klinicznych, a wyniki badań czynności wątroby wracały do normy po zaprzestaniu leczenia. W kontrolowanych, trwających do 24 tygodni badaniach, w których wildagliptynę stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami, częstość zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT ≥3 x GGN (stwierdzona w co najmniej 2 kolejnych oznaczeniach lub podczas ostatniej wizyty w czasie leczenia) wynosiła 0,2%, 0,3% i 0,2% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg raz na dobę, wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę i wszystkich leków porównywanych. Zwiększenia aktywności aminotransferaz były zazwyczaj bezobjawowe, z natury niepostępujące i niezwiązane z cholestazą lub żółtaczką. Podczas stosowania wildagliptyny rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego, występujące z częstością podobną do grupy kontrolnej. Większy odsetek tych przypadków zgłaszano, gdy wildagliptynę podawano w skojarzeniu z inhibitorem ACE.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Działania niepożądane
Większość zdarzeń miała lekki przebieg i ustępowała w trakcie leczenia wildagliptyną. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niżej wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w monoterapii i w ramach terapii dodatkowej w trakcie badań z podwójnie ślepą próbą. Działania te wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz bezwzględną częstością. Działania niepożądane wymienione w tabeli 5 opracowano na podstawie dostępnej w UE Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego metforminę. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Działania niepożądane
Tabela 1 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę dodaną do metforminy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i metforminę w badaniach z podwójnie ślepą próbą (N=208) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Drżenie Często Ból głowy Często Zawroty głowy Niezbyt często Zmęczenie Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem 100 mg wildagliptyny na dobę w skojarzeniu z metforminą, nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych ani w grupie otrzymującej 100 mg wildagliptyny na dobę z metforminą, ani w grupie otrzymującej placebo i metforminę.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych hipoglikemia występowała często u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą (1%) oraz niezbyt często u pacjentów otrzymujących placebo i metforminę (0,4%). W grupie otrzymującej wildagliptynę nie zgłoszono ciężkich przypadków hipoglikemii. W badaniach klinicznych podawanie wildagliptyny w dawce dobowej 100 mg razem z metforminą nie powodowało zmiany masy ciała pacjenta w stosunku do wartości wyjściowej (odpowiednio +0,2 kg i -1,0 kg dla wildagliptyny i placebo). Badania kliniczne trwające maksymalnie ponad 2 lata nie wykazały żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka, jeśli wildagliptynę dodano do leczenia metforminą. Leczenie skojarzone z sulfonylomocznikiem Tabela 2 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę razem z metforminą i sulfonylomocznikiem (n=157) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy, drżenie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Nadmierne pocenie się Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Astenia Opis wybranych działań niepożądanych Nie zgłoszono żadnego przypadku przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem wobec 0,6% przypadków w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Działania niepożądane
Hipoglikemia występowała często w obu grupach (5,1% w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą i glimepirydem i 1,9% w grupie otrzymującej placebo z metforminą i glimepirydem). W grupie otrzymującej wildagliptynę zgłoszono jeden przypadek ciężkiej hipoglikemii. Na koniec badania wpływ na masę ciała był neutralny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny i -1,0 kg w grupie placebo). Leczenie skojarzone z insulin? Tabela 3 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w skojarzeniu z insuliną (z metforminą lub bez metforminy) w ramach badań z podwójnie ślepą próbą (N=371) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zmniejszone stężenie glukozy we krwi Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, dreszcze Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, choroba refluksowa przełyku Niezbyt często Biegunka, wzdęcia Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z insuliną i metforminą lub bez metforminy ogólna częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 0,3% w grupie otrzymującej wildagliptynę wobec braku takich przypadków w grupie otrzymującej placebo.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Działania niepożądane
Częstość hipoglikemii była podobna w obu grupach terapeutycznych (14,0% w grupie otrzymującej wildagliptynę i 16,4% w grupie otrzymującej placebo). Ciężką hipoglikemię zgłosiło 2 pacjentów z grupy otrzymującej wildagliptynę i 6 pacjentów z grupy placebo. Na koniec badania wpływ na masę ciała był neutralny (+0,6 kg w grupie wildagliptyny i brak zmiany masy ciała wobec wartości wyjściowych w grupie placebo). Dodatkowe informacje o poszczególnych substancjach czynnych wchodzących w skład leku złożonego Wildagliptyna Tabela 4 Działania niepożądane odnotowane u pacjentów, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w monoterapii w ramach badań z podwójnie ślepą próbą (N=1855) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo rzadko Zakażenia górnych dróg oddechowych Bardzo rzadko Zapalenie nosa i gardła Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Hipoglikemia Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy Niezbyt często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Obrzęki obwodowe Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często Zaparcie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Ból stawów Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem wildagliptyny w monoterapii ogólna częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę (0,3%) nie była większa niż w grupie otrzymującej placebo (0,6%) lub lek porównawczy (0,5%).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Działania niepożądane
W porównawczych, kontrolowanych badaniach dotyczących stosowania wildagliptyny w monoterapii hipoglikemia występowała niezbyt często: 0,4% (u 7 na 1855 pacjentów) w grupie otrzymującej wildagliptynę w dawce 100 mg na dobę w porównaniu z 0,2% (u 2 spośród 1082 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo lub lek porównawczy. Nie zgłoszono poważnych lub ciężkich zdarzeń. W badaniach klinicznych zastosowanie wildagliptyny w dawce 100 mg na dobę w monoterapii nie spowodowało zmiany masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych po (-0,3 kg w grupie wildagliptyny i -1,3 kg w grupie placebo). Badania kliniczne trwające do 2 lat nie ujawniły żadnych dodatkowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem stosowania ani nieprzewidzianego ryzyka podczas stosowania wildagliptyny w monoterapii. Metformina Tabela 5 Działania niepożądane metforminy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo rzadko Zmniejszone wchłanianie witaminy B12 i kwasica mleczanowa* Zaburzenia układu nerwowego Często Metaliczny smak w ustach Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata łaknienia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby lub zapalenie wątroby** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko Reakcje skórne, takie jak rumień, świąd i pokrzywka * U pacjentów długotrwale leczonych metforminą bardzo rzadko obserwowano zmniejszenie wchłaniania witaminy B12 wraz ze zmniejszeniem jej stężenia w surowicy.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Działania niepożądane
U pacjentów z niedokrwistością megaloblastyczną zaleca się rozważenie takiej etiologii. ** Zgłaszano pojedyncze przypadki nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub zapalenia wątroby, które ustępowały po odstawieniu metforminy. Reakcje niepożądane ze strony żołądka i jelit występują najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępują samoistnie. W celu zapobieżenia im zaleca się przyjmowanie metforminy w dwóch dawkach podzielonych podczas posiłków lub po posiłku. Również powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Tabela 6 Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Zaburzenia żołądka i jelit Częstość nieznana Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana Zapalenie wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (ustępujące po odstawieniu produktu leczniczego) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Częstość nieznana Ból mięśni Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Częstość nieznana Pokrzywka Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu Vilspox. Wildagliptyna Informacje o przedawkowaniu wildagliptyny są ograniczone. Objawy Informacje o prawdopodobnych objawach przedawkowania wildagliptyny pochodzą z badania tolerancji wildagliptyny podawanej przez 10 dni w rosnącej dawce zdrowym osobom. Po podaniu dawki 400 mg odnotowano trzy przypadki bólu mięśni i pojedyncze przypadki łagodnych, przemijających parestezji, gorączki, obrzęku oraz przemijającego zwiększenia aktywności lipazy. Po podaniu dawki 600 mg u jednej osoby wystąpił obrzęk stóp i rąk oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), AspAT, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) i mioglobiny. U trzech innych osób obserwowano obrzęk stóp, z parestezjami w dwóch przypadkach. Wszystkie objawy i nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych ustąpiły bez leczenia po odstawieniu badanego produktu leczniczego.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Przedawkowanie
Metformina Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistnienie ryzyka kwasicy mleczanowej) może prowadzić do kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest stanem zagrażającym życiu i musi być leczona w szpitalu. Postępowanie Najbardziej skuteczną metodą usuwania metforminy z organizmu jest hemodializa. Wildagliptyny nie można usunąć metodą hemodializy, chociaż można usunąć główny metabolit powstający w procesie hydrolizy (LAY 151). Zaleca się leczenie podtrzymujące.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy, produkty lecznicze złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące Kod ATC: A10BD08 Mechanizm działania Produkt leczniczy Vilspox zawiera dwie substancje hipoglikemizujące o uzupełniających się mechanizmach działania, stosowane w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: wildagliptynę (z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa) i metforminy chlorowodorek (lek z grupy biguanidów). Wildagliptyna, lek z grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, jest silnym i wybiórczym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Działanie metforminy polega głównie na zmniejszaniu endogennego wytwarzania glukozy w wątrobie. Działanie farmakodynamiczne Wildagliptyna Wildagliptyna działa głównie przez hamowanie aktywności DPP-4, enzymu odpowiedzialnego za rozpad inkretyn GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) i GIP (glukozozależny peptyd insulinotropowy).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakodynamiczne
Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Przez to zwiększenie wildagliptyna poprawia wrażliwość komórek beta trzustki na glukozę, co powoduje zwiększenie wydzielania insuliny zależne od glukozy. Stosowanie wildagliptyny w dawce od 50 do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiło markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. U osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie pobudza wydzielania insuliny ani nie zmniejsza stężenia glukozy. Poprzez zwiększenie endogennego stężenia GLP-1 wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, co powoduje, że wydzielanie glukagonu jest w większym stopniu dostosowane do stężenia glukozy.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakodynamiczne
Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii w wyniku zwiększonego stężenia inkretyn powoduje zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie zarówno na czczo, co prowadzi do zmniejszenia glikemii. Podczas leczenia wildagliptyną nie obserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądka. Metformina Metformina jest lekiem z grupy biguanidów o działaniu hipoglikemizującym. Zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Nie pobudza wydzielania insuliny, dlatego nie powoduje hipoglikemii ani zwiększenia masy ciała. Hipoglikemizujące działanie metforminy jest wynikiem 3 mechanizmów: zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie przez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy, zwiększenia wrażliwości na insulinę w mięśniach, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie, opóźnienia wchłaniania glukozy w jelitach.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakodynamiczne
Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu przez działanie na syntazę glikogenu i zwiększa zdolność transportową szczególnych rodzajów nośników glukozy przez błony komórkowe (GLUT-1 i GLUT-4). U ludzi metformina działa korzystnie na metabolizm lipidów, niezależnie od wpływu na glikemię. Jak wykazały średnio- i długotrwałe kontrolowane badania kliniczne, metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów. Randomizowane badanie prospektywne UKPDS (ang. United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazało długotrwałe korzyści intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi w cukrzycy typu 2. Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała: znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszystkich powikłań cukrzycy w grupie otrzymującej metforminę (29,8 zdarzenia/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0023 i w porównaniu z łącznymi wynikami grupy otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii (40,1 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0034; znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu spowodowanego cukrzycą: 7,5 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę i 12,7 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie leczonej samą dietą, p=0,017; znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zgonu z przyczyn ogólnych: 13,5 zdarzenia/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (20,6 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,011 i w porównaniu z łącznymi wynikami grupy otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii (18,9 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,021; znaczące zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: 11 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie otrzymującej metforminę i 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01) w grupie leczonej samą dietą.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wildagliptyna dołączona do schematu leczenia u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii mimo monoterapii metforminą spowodowała po 6 miesiącach leczenia dodatkowe, statystycznie istotne średnie zmniejszenie stężenia HbA1c w porównaniu z placebo (różnica między grupami od -0,7% do -1,1% odpowiednio dla wildagliptyny w dawce 50 mg i 100 mg). Odsetek pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie wartości HbA1c o ≥0,7% wobec wartości wyjściowych był znacząco statystycznie większy w obu grupach otrzymujących wildagliptynę z metforminą (odpowiednio 46% i 60%) w porównaniu z grupą otrzymującą metforminę i placebo (20%). W trwającym 24 tygodnie badaniu porównywano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa 2020 mg).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie zmniejszenie HbA1c od stężenia wyjściowego 8,4% wynosiło -0,9%, gdy wildagliptynę dodano do metforminy i -1,0%, gdy do metforminy dodano pioglitazon. Średnie zwiększenie masy ciała o +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon dodany do metforminy w porównaniu z +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę razem z metforminą. W trwającym 2 lata badaniu klinicznym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę; średnia dawka w czasie 2 lat: 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa 1894 mg). Po 1 roku średnie zmniejszenie HbA1c od stężenia wyjściowego 7,3% wynosiło -0,4%, gdy wildagliptynę dodano do metforminy i -0,5%, gdy do metforminy dodano glimepiryd. Zmiana masy ciała podczas stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg podczas stosowania glimepirydu. Częstość hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakodynamiczne
W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych grupach, a zmiany masy ciała i różnice w częstości hipoglikemii utrzymywały się. W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) porównywano z gliklazydem (średnia dawka dobowa 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (wyjściowa dawka metforminy 1928 mg/dobę). Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio 0,81% podczas stosowania wildagliptyny razem z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c: 8,4%) oraz 0,85% podczas stosowania gliklazydu razem z metforminą (średnia wyjściowa wartość HbA1c: 8,5%). Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leczenia nad drugim (95% CI -0,11 – 0,20). Zmiana masy ciała podczas stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała wynoszącym +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakodynamiczne
W 24-tygodniowym badaniu klinicznym oceniano skuteczność produktu złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę (dawka zwiększana stopniowo do 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę lub 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę) w terapii początkowej u nieleczonych wcześniej pacjentów. W stosunku do wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 8,6%, wildagliptyna z metforminą w dawce 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę zmniejszyła wartość HbA1c o 1,82%, wildagliptyna z metforminą w dawce 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę o -1,36%, zaś wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę o -1,09%. U pacjentów z wartością wyjściową HbA1c ≥10,0% obserwowano większą redukcję HbA1c. Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą u 318 pacjentów w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (w dawce ≥1500 mg/dobę) i glimepirydem (w dawce ≥4 mg/dobę).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu z placebo wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem znacząco zmniejszała stężenie HbA1c. Średnie, skorygowane względem placebo zmniejszenie wyjściowego stężenia HbA1c 8,8% wyniosło -0,76%. W trwającym 24 tygodnie randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą u 449 pacjentów oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny podstawowej (bazalnej) lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez niej (n=173). Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną znacząco zmniejszała stężenie HbA1c w porównaniu z placebo. W całej populacji pacjentów średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakodynamiczne
W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez niej, średnie zmniejszenie wartości HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość hipoglikemii w całej populacji pacjentów wyniosła 8,4% i 7,2% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo. U pacjentów otrzymujących wildagliptynę masa ciała nie zwiększyła się (+0,2 kg), a u pacjentów otrzymujących placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg). W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną insuliną (krótko i dłużej działającą, średnia dobowa dawka insuliny 80 IU), średnie zmniejszenie stężenia HbA1c po dodaniu wildagliptyny (w dawce 50 mg dwa razy na dobę) do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną (0,5% w porównaniu do 0,2%).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% w porównaniu do 29,6%). Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych Metaanaliza niezależnie i prospektywnie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z zastosowaniem monoterapii i leczenia skojarzonego, trwających do ponad 2 lat (ekspozycja na wildagliptynę trwała średnio 50 tygodni, a na leki porównawcze 49 tygodni) wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym w stosunku do leku porównawczego ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Złożony punkt końcowy, na który składają się ocenione ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiovascular events, MACE), obejmujące ostry zawał mięśnia sercowego, udar mózgu albo zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, był podobny dla wildagliptyny i dla połączenia leku porównawczego oraz placebo [współczynnik ryzyka Mantela-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% przedział ufności, 0,61-1,11)].
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakodynamiczne
MACE wystąpiły u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy. Ocena każdego z poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF), definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF, zgłoszono u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, przy M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę w połączeniu z metforminą we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży w punkcie 4.2).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wildagliptyna i metformina Wchłanianie Wykazano biorównoważność produktu złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę o trzech mocach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) z jednocześnie przyjmowanymi tabletkami zawierającymi wildagliptynę i tabletkami zawierającymi metforminy chlorowodorek w odpowiadających im mocach. Pokarm nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu leczniczego Vilspox, ale wpływał na zakres i szybkość wchłaniania metforminy z produktu leczniczego Vilspox o mocy 50 mg + 1000 mg (zmniejszenie wartości Cmax o 26%, AUC o 7% i opóźnienie tmax (2,0 do 4,0 godzin). Poniższe informacje dotyczą właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego Vilspox. Wildagliptyna Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po 1,7 godziny.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakokinetyczne
Pokarm nieznacznie opóźnia czas do zyskania maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, ale nie zmienia całkowitej ekspozycji na produkt leczniczy (AUC). Podawanie wildagliptyny z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax (o 19%) w porównaniu z dawkowaniem na czczo. Zasięg tych zmian nie ma jednak znaczenia klinicznego, więc wildagliptynę można podawać niezależnie od posiłków. Całkowita biodostępność wynosi 85%. Dystrybucja Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na dystrybucję poza naczynia. Metabolizm U ludzi główną drogą eliminacji wildagliptyny jest metabolizm (69% dawki). Główny metabolit (LAY 151) jest farmakologicznie nieczynny i stanowi produkt hydrolizy grupy cyjanowej (57% dawki), a kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu (4% dawki).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakokinetyczne
Jak wykazało badanie in vivo na szczurach z niedoborem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4), enzym ten częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana w wymiernych ilościach przy udziale enzymów CYP 450, dlatego nie przewiduje się, aby na klirens metaboliczny wildagliptyny wpływały jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze będące inhibitorami i (lub) induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450. Dlatego wpływ wildagliptyny na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5, jest mało prawdopodobny. Wydalanie Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej 14C, około 85% dawki było wydalane w moczu, a 15% z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dożylnym zdrowym osobom całkowity klirens osoczowy i nerkowy wyniósł odpowiednio 41 i 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym około 3 godzin. Liniowość lub nieliniowość Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększały się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Charakterystyka u pacjentów Płeć Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny między zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Płeć nie wpływa na hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę. Wiek U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥70 lat) całkowita ekspozycja na wildagliptynę (w dawce 100 mg raz na dobę) była zwiększona o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami (w wieku 18-40 lat).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakokinetyczne
Zmian tych nie uznaje się za istotne klinicznie. Wiek nie wpływa na hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A-C wg Childa-Pugha) nie występowały klinicznie istotne zmiany ekspozycji na wildagliptynę (maksimum ~30%). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na wildagliptynę była zwiększona (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy był mniejszy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Grupa etniczna Ograniczone dane wskazują, że rasa nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny. Metformina Wchłanianie Po doustnym podaniu metforminy maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po upływie około 2,5 godziny. U zdrowych osób bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki o mocy 500 mg wynosi około 50-60%.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dawki doustnej zawartość niewchłoniętej frakcji w kale wynosiła 20-30%. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy jest wysycalne i niepełne. Zakłada się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy zwykle stosowanych dawkach i schematach dawkowania metforminy stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 godzin i zazwyczaj wynoszą mniej niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 µg/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek. Pokarm nieznacznie opóźnia i zmniejsza zakres wchłaniania metforminy. Po podaniu dawki 850 mg maksymalne stężenie w osoczu było o 40% mniejsze, wartość AUC zmniejszała się o 25%, a czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu był wydłużony o 35 minut. Znaczenie kliniczne zmniejszenia tych wartości nie jest znane. Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia objętość dystrybucji (Vd) wynosi od 63 do 276 litrów. Metabolizm Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych jej metabolitów. Wydalanie Metformina jest wydalana przez nerki. Klirens nerkowy metforminy jest większy niż 400 ml/min, co wskazuje na wydalanie metforminy drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu dawki doustnej pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, więc okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony, co powoduje zwiększenie stężenia metforminy w osoczu.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Trwające do 13 tygodni badania na zwierzętach przeprowadzono z zastosowaniem połączenia substancji czynnych w produkcie leczniczym Vilspox. Nie stwierdzono nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tego połączenia. Poniższe dane pochodzą z badań przeprowadzonych osobno z zastosowaniem wildagliptyny i metforminy. Wildagliptyna U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów, a dawka po podaniu, której nie występowało takie działanie, wynosiła 15 mg/kg mc. (7-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi na podstawie wartości Cmax). U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. Dawka niewywołująca niekorzystnego działania u szczurów wynosiła 25 mg/kg mc. (5-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi, na podstawie AUC), a u myszy 750 mg/kg mc. (142-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań. Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo. Badanie wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodków u szczurów nie dostarczyło dowodów na zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych przez wildagliptynę. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów obserwowano częstsze występowanie falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg mc. (10-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi).
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U królików zmniejszenie masy ciała płodów i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9-krotnie więcej niż ekspozycja u ludzi). Na szczurach przeprowadzono badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥ 150 mg/kg mc. Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od ekspozycji u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie zaobserwowano zwiększenia częstości guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny. W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwowano zwiększoną częstość gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła, odpowiednio, 500 mg/kg mc. (59-krotnie przekraczająca ekspozycję u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16-krotnie przekraczająca ekspozycję u ludzi). Na podstawie braku działania genotoksycznego wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku oraz dużej ekspozycji ogólnoustrojowej, przy której obserwowano guzy, nie uważa się, aby zwiększona częstość tych guzów u myszy stanowiła istotne ryzyko dla ludzi. W trwającym 13 tygodni badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (rękach, stopach, uszach i ogonie). Po podaniu dawki 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie powstawanie pęcherzy.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Znikały one mimo kontynuacji leczenia i nie wiązały się ze zmianami histopatologicznymi. Po zastosowaniu dawek ≥ 20 mg/kg mc./dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) odnotowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym. Podanie dawek ≥ 80 mg/kg mc./dobę powodowało zmiany martwicze ogona. Zmiany skórne były nieodwracalne u małp otrzymujących dawki 160 mg/kg mc./dobę podczas 4-tygodniowego okresu zdrowienia. Metformina Dane nie kliniczne dotyczące metforminy, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka – premix biały Hypromeloza 2910 3cP Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 4000 Talk Otoczka – premix żółty Hypromeloza 2910 3cP Żelaza tlenek żółty (E172) Makrogol 4000 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6. Okres ważności 6.3 Okres ważności Blistry PA/Aluminium/PVC/Aluminium: 2 lata Blistry PCTFE/PVC/Aluminium: 18 miesięcy Blistry PVC/PE/PVDC/Aluminium: 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PA/Aluminium/PVC/Aluminium Blister z folii PCTFE/PVC/Aluminium Blister z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium Opakowania zawierają 30 lub 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku o rpl_id: 100369133
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi wymaganiami.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wskazania do stosowania
Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Incresync nie powinien być stosowany u pacjentów z cukrzycą typu 1. Incresync nie zastępuje insuliny u pacjentów, u których jej podawanie jest konieczne. Retencja płynów i niewydolność serca Pioglitazon może powodować retencję płynów, co może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów, u których występuje przynajmniej jeden czynnik ryzyka zastoinowej niewydolności serca (np. przebyty zawał mięśnia sercowego, objawowa choroba wieńcowa lub podeszły wiek), lekarz powinien rozpocząć stosowanie pioglitazonu od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać. Należy obserwować, czy u pacjentów, zwłaszcza tych z ograniczoną rezerwą sercową, nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca, zwiększenie masy ciała lub obrzęk.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, lub z niewydolnością serca w wywiadzie. Podczas stosowania pioglitazonu w leczeniu skojarzonym z insuliną, pacjentów należy obserwować w zakresie występowania przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca, zwiększenia masy ciała i obrzęków. Zarówno insulina, jak i pioglitazon powodują retencję płynów w organizmie, dlatego ich jednoczesne stosowanie może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęków. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia obrzęków obwodowych oraz niewydolności serca u pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym selektywnymi inhibitorami COX-2. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu kardiologicznego, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Incresync.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Badanie oceniające wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzono z udziałem pacjentów w wieku poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2. i z współistniejącą ciężką makroangiopatią. Pacjenci otrzymywali pioglitazon lub placebo jako lek uzupełniający dotychczasowe leczenia cukrzycy lub choroby sercowo-naczyniowej maksymalnie przez okres do 3,5 roku. Badanie wykazało zwiększenie obserwowanych przypadków niewydolności serca, jednak nie prowadziło to do zwiększenia śmiertelności podczas tego badania. Pacjenci w podeszłym wieku Ze względu na ryzyko związane z wiekiem (szczególnie dotyczące raka pęcherza moczowego, złamań i niewydolności serca związanych ze stosowaniem pioglitazonu) u pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym Incresync, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Rak pęcherza moczowego W metaanalizie danych z badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną przypadki raka pęcherza zgłaszano częściej w grupach otrzymujących pioglitazon (19 przypadków wśród 12 506 pacjentów, 0,15%) niż w grupach kontrolnych (7 przypadków wśród 10 212 pacjentów, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31, P = 0,029). Po wyłączeniu z badania pacjentów, którzy gdy rozpoznano u nich raka pęcherza moczowego, przyjmowali produkt leczniczy krócej niż przez rok, odnotowano 7 przypadków (0,06%) raka pęcherza moczowego w grupach przyjmujących pioglitazon i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych. Badania epidemiologiczne sugerowały także niewielki wzrost ryzyka raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, chociaż nie wszystkie badania wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Czynniki ryzyka raka pęcherza moczowego należy ocenić przed wdrożeniem leczenia produktem leczniczym Incresync (do czynników ryzyka należy wiek, palenie papierosów w przeszłości, narażenie na niektóre czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki np. cyklofosfamid lub wcześniejszą radioterapię w obszarze miednicy). Przed rozpoczęciem leczenia należy zbadać każdy przypadek krwiomoczu. Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem, jeżeli w trakcie leczenia wystąpi krwiomocz lub inne objawy, jak np. dyzuria lub parcie na mocz. Monitorowanie czynności wątroby Po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności komórek wątrobowych (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu alogliptyny do obrotu zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby. Dlatego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Incresync zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Incresync u pacjentów, u których aktywność enzymów wątrobowych jest zwiększona (aktywność AlAT > 2,5-krotność górnej granicy normy), lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby. Po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Incresync zaleca się okresowe przeprowadzanie badań aktywności enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej. Jeżeli podczas leczenia aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica normy, należy jak najszybciej powtórzyć oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego, jeśli aktywność AlAT nadal utrzymuje się na poziomie trzykrotnie większym niż górna granica normy.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy mogące wskazywać na zaburzenia czynności wątroby, w tym nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję, czy należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Incresync przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych, należy podjąć na podstawie oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na to, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializy jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny, zaleca się przeprowadzanie odpowiedniej oceny czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync i okresowo w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie ma dostępnych informacji dotyczących stosowania pioglitazonu i alogliptyny u dializowanych pacjentów i dlatego u tych pacjentów nie należy stosować alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem (patrz punkt 4.2 i 5.2). Zwiększenia masy ciała W badaniach klinicznych pioglitazonu stwierdzono wprost proporcjonalne do wielkości dawki zwiększenie masy ciała pacjentów, co może wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych przypadkach wiąże się z zatrzymaniem płynów. W niektórych przypadkach zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego podczas leczenia należy dokładnie kontrolować masę ciała. Kontrola spożywanych posiłków jest elementem leczenia cukrzycy. Pacjentom należy zalecić ścisłe przestrzeganie diety o kontrolowanej wartości kalorycznej.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Parametry hematologiczne Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względne zmniejszenie o 4%) i hematokrytu (względne zmniejszenie o 4,1%), odpowiadające hemodylucji. W klinicznych badaniach porównawczych pioglitazonu, podobne zmiany w obrazie krwi obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 3-4% i hematokrytu o 3,6-4,1%), oraz w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących pochodne sulfonylomocznika i insulinę (względne zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 1-2%, i hematokrytu o 1-3,2%). Stosowanie z innymi produktami hipoglikemizującymi a hipoglikemia W związku z większym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w trakcie leczenia skojarzonego z metforminą może być konieczne zmniejszenie dawki metforminy lub pioglitazonu, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii podczas stosowania tych leków w skojarzeniu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Niebadane terapie skojarzone Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync w terapii trójlekowej w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika i dlatego nie zaleca się takiego stosowania. Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w skojarzeniu z insuliną, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność takiego leczenia nie zostały ustalone. Zaburzenia oka Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów z cukrzycą przyjmujących tiazolidynodiony, w tym również pioglitazon, zgłaszano przypadki wystąpienia lub nasilenia obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku. U wielu spośród tych pacjentów stwierdzano jednocześnie obrzęki obwodowe. Nie wiadomo, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy przyjmowaniem pioglitazonu i obrzękiem plamki żółtej, jednak lekarze powinni być świadomi, że u pacjentów przyjmujących Incresync i zgłaszających zaburzenia ostrości wzroku, ich przyczyną może być obrzęk plamki żółtej i należy wówczas rozważyć konsultację okulistyczną.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje nadwrażliwości W przypadku stosowania inhibitorów DPP-4 obserwowano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i złuszczające choroby skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, a w przypadku stosowania alogliptyny zgłaszano je spontanicznie po wprowadzeniu jej do obrotu. Częstość reakcji anafilaktycznych zgłaszanych podczas badań klinicznych alogliptyny była mała. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem ostrego zapalenia trzustki. W zbiorczej analizie danych z 13 badań ogólny odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg, 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo wynosił odpowiednio 2, 1, 1 lub 0 zdarzeń na 1000 pacjentolat. W badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy odsetek zgłoszeń zapalenia trzustki u pacjentów leczonych alogliptyną lub placebo wynosił odpowiednio 3 lub 2 zdarzenia na 1000 pacjentolat.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje niepożądane – ostre zapalenie trzustki, zgłaszano spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki, takich jak uporczywy, silny ból brzucha, który może promieniować do pleców. Jeśli u pacjenta podejrzewa się zapalenie trzustki, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki nie wolno wznawiać leczenia produktem Incresync. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Pemfigoid pęcherzowy skórny U pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym alogliptynę, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego. Jeśli podejrzewa się pemfigoid pęcherzowy, należy przerwać stosowanie alogliptyny. Inne W zbiorczej analizie zgłoszonych działań niepożądanych obserwowanych podczas randomizowanych badań z grupą kontrolną, podwójnie zaślepionych, podczas leczenia trwającego do 3,5 roku z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym, obserwowano zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Złamania obserwowano u 2,6% pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 1,7% u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych pioglitazonem i 1,1 złamań na 100 pacjentolat u pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Zwiększone ryzyko złamań zaobserwowane u pacjentek w tym zbiorze danych dotyczących pioglitazonu, wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjentolat stosowania. Podczas trwającego 3,5 roku badania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych PROactive, złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%, 1,0 złamanie na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5%, 0,5 złamania na 100 pacjentolat) pacjentek leczonych lekiem porównawczym.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%). Niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobnie zwiększone ryzyko złamań zarówno u mężczyzn jak i u kobiet. W przypadku długotrwałego leczenia pacjentów produktem leczniczym Incresync, należy brać pod uwagę ryzyko złamań (patrz punkt 4.8). Pioglitazon nasila działanie insuliny, dlatego stosowanie leku u pacjentek z zespołem policystycznych jajników może spowodować wznowienie owulacji. U tych pacjentek istnieje ryzyko zajścia w ciążę, o czym należy je poinformować. U pacjentek pragnących zajść w ciążę oraz u tych, które zaszły w ciążę, należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 4.6). Incresync należy stosować ostrożnie, jeżeli jednocześnie są podawane leki hamujące (np. gemfibrozyl) lub indukujące (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle kontrolować glikemię oraz rozważyć modyfikację dawki pioglitazonu w zakresie zalecanego dawkowania lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego (patrz punkt 4.5). Incresync tabletki zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Incresync. W poniższym punkcie omówiono interakcje obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon), zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego. Interakcje z pioglitazonem Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i gemfibrozylu (inhibitor cytochromu P450 2C8) obserwowano trzykrotne zwiększenie wartości AUC (pole powierzchni pod krzywą) pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje
Istnieje możliwość nasilenia objawów niepożądanych pioglitazonu, proporcjonalnie do wielkości dawki, dlatego podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu konieczne może być zmniejszenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny (lek indukujący cytochrom P450 2C8) obserwowano zmniejszenie wartości AUC pioglitazonu o 54%. Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i ryfampicyny konieczne może być zwiększenie dawki pioglitazonu. Należy rozważyć ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Wydaje się, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu i pochodnych sulfonylomocznika nie wpływa na farmakokinetykę pochodnych sulfonylomocznika.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje
Badania u ludzi nie wykazały indukcji głównych, najczęściej indukowanych izoenzymów cytochromu P450: 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach in vitro nie stwierdzono hamującego wpływu na którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie należy spodziewać się interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, antagonistami wapnia i inhibitorami reduktazy HMGCoA. Działanie innych produktów leczniczych na alogliptynę Alogliptyna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem i metabolizowana przez izoenzymy cytochromu (CYP) P450 w nieznacznym stopniu (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano interakcji alogliptyny z inhibitorami CYP i nie przewiduje się ich wystąpienia. Ponadto, wyniki badań klinicznych interakcji nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny produktów takich jak gemfibrozyl (inhibitor CYP2C8/9), flukonazol (inhibitor CYP2C9), ketokonazol (inhibitor CYP3A4), cyklosporyna (inhibitor p-glikoproteiny), wogliboza (inhibitor alfa glukozydazy), digoksyna, metformina, cymetydyna, pioglitazon i atorwastatyna.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje
Działanie alogliptyny na inne produkty lecznicze Badania in vitro sugerują, że alogliptyna ani nie hamuje, ani nie indukuje izoenzymów CYP 450 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie wykazano i nie przewiduje się interakcji alogliptyny z substratami izoenzymów CYP 450. W badaniach in vitro stwierdzono, że alogliptyna nie była ani substratem, ani inhibitorem głównych transporterów związanych z usuwaniem substancji czynnej przez nerki: organiczny transporter anionów-1, organiczny transporter anionów-3 lub organiczny transporter kationów-2 (ang. Organic cationic transporter-2 , OCT2). Ponadto, dane z badań klinicznych nie sugerują interakcji z inhibitorami ani z substratami glikoproteiny P. W badaniach klinicznych alogliptyna nie wywierała klinicznie istotnego działania na farmakokinetykę kofeiny, (R)-warfaryny, pioglitazonu, gliburydu, tolbutamidu, (S)-warfaryny, dekstrometorfanu, atorwastatyny, midazolamu, doustnego środka antykoncepcyjnego (noretyndronu i etynyloestradiolu), digoksyny, feksofenadyny, metforminy lub cymetydyny, tym samym potwierdzając in vivo niewielką tendencję alogliptyny do interakcji z substratami CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, glikoproteiny P i OCT2.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Interakcje
U zdrowych ochotników alogliptyna, w przypadku równoczesnego podania z warfaryną, nie wywierała wpływu na wartość czasu protrombinowego lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio , INR). Leczenie alogliptyną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi Wyniki badań stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem (tiazolidynodion), woglibozą (inhibitor alfa glukozydazy) i gliburydem (pochodna sulfonylomocznika) nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych na temat stosowania produktu leczniczego Incresync u kobiet w okresie ciąży. Badania alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem na zwierzętach, wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (nieznaczne zwiększenie opóźnienia wzrostu płodu oraz zaburzeń narządów trzewnych związane z podawaniem pioglitazonu, patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Incresync nie należy stosować w okresie ciąży. Ryzyko związane z alogliptyną Brak danych dotyczących stosowania alogliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko związane z pioglitazonem Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pioglitazonu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach, stwierdzono hamowanie wzrostu płodu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zostało to przypisane działaniu pioglitazonu powodującemu zmniejszenie występującej u matek hiperinsulinemii oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Znaczenie takiego mechanizmu działania u ludzi nie jest jasne. Karmienie piersią Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w okresie laktacji, dotyczących podawania w skojarzeniu substancji czynnych produktu leczniczego Incresync. W badaniach obejmujących poszczególne substancje czynne zarówno alogliptyna, jak i pioglitazon przenikały do mleka samic szczurów. Nie wiadomo, czy alogliptyna i pioglitazon przenikają do mleka kobiet. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia produktem Incresync, biorąc pod uwagę korzyść dla dziecka wynikającą z karmienia piersią oraz korzyść wynikającą z leczenia dla matki.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Płodność Nie badano wpływu produktu leczniczego Incresync na płodność u ludzi. W badaniach alogliptyny przeprowadzonych na zwierzętach nie obserwowano niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). W badaniach płodności zwierząt nie stwierdzono wpływu pioglitazonu na wskaźnik kopulacji, zapłodnienia czy płodności.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Incresync nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpiły zaburzenia wzroku, powinni jednak zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii w przypadku stosowania produktu leczniczego Incresync w skojarzeniu z innymi produktami przeciwcukrzycowymi, o których wiadomo, że mogą powodować hipoglikemię.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ostre zapalenie trzustki to ciężkie działanie niepożądane związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy, mają ciężki przebieg i są związane z obecnością alogliptyny w produkcie leczniczym Incresync (patrz punkt 4.4). Inne reakcje, takie jak zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, ból głowy, hipoglikemia, nudności, wzrost masy ciała i obrzęk, mogą występować często (≥ 1/100 do < 1/10). Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Incresync obejmowały jednoczesne podawanie oddzielnych tabletek alogliptyny i oddzielnych tabletek pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync, tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podane informacje opierają się na danych pochodzących łącznie od 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2, w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem, którzy uczestniczyli w czterech badaniach klinicznych 3 fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii oraz bezpieczeństwo ich stosowania jako początkowej terapii skojarzonej, jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane podano zgodnie z klasyfikacją układ/narząd i częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość działań niepożądanych
Alogliptyna Pioglitazon Incresync
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenia górnych dróg oddechowych często często często
zapalenie nosogardzieli często
zapalenie zatok niezbytczęsto często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)
rak pęcherza moczowego niezbytczęsto

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość działań niepożądanych
Alogliptyna Pioglitazon Incresync
Zaburzenia układu immunologicznego
nadwrażliwość częstośćnieznana
nadwrażliwość i reakcje alergiczne częstośćnieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
hipoglikemia często często
Zaburzenia układu nerwowego
ból głowy często często
niedoczulica często
bezsenność niezbytczęsto
Zaburzenia oka
zaburzenia widzenia często
obrzęk plamki żółtej częstośćnieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
ból brzucha często często
choroba refleksowa przełyku często
biegunka często
utrata apetytu często
nudności często
ostre zapalenie trzustki częstośćnieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
upośledzenie czynności wątroby, w tymniewydolność wątroby częstośćnieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
świąd często często
wysypka często
złuszczające choroby skóry, w tym zespółstevensa-johnsona częstośćnieznana
rumień wielopostaciowy częstośćnieznana
obrzęk naczynioruchowy częstośćnieznana
pokrzywka częstośćnieznana
pemfigoid pęcherzowy częstośćnieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkankiłącznej
bóle mięśni często
złamania kości często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
obrzęk obwodowy często
wzrost masy ciała często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
śródmiąższowe zapalenie nerek częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość działań niepożądanych
Alogliptyna Pioglitazon Incresync
Badania
wzrost masy ciała często
zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej częstośćnieznana

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Spontaniczne zgłoszenia reakcji nadwrażliwości po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu, obejmowały reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Zaburzenie wzroku zgłaszano głównie na początku leczenia. Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków hipoglikemizujących, objawy te są związane ze zmianami stężenia glukozy we krwi wywołującymi przemijające obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka. Obrzęk zgłaszano u 6-9% pacjentów leczonych pioglitazonem przez rok podczas badań klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną. Odsetek przypadków obrzęku w grupach porównawczych (pochodna sulfonylomocznika, metformina) wynosił 2-5%. Obserwowane obrzęki zwykle były łagodne lub umiarkowane i zwykle nie wymagały zaprzestania leczenia.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Przeprowadzono zbiorczą analizę zgłoszonych działań niepożądanych złamań kości, obserwowanych podczas trwających do 3,5 roku, randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy, podwójnie zaślepionych z udziałem 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym. Większy odsetek złamań obserwowano u kobiet przyjmujących pioglitazon (2,6%) w porównaniu do kobiet przyjmujących lek porównawczy (1,7%). Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (1,5%). Podczas trwającego 3,5 roku badania PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%) pacjentek stosujących pioglitazon w porównaniu do 23/905 (2,5%) pacjentek leczonych lekiem porównawczym. Nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do grupy leczonej lekiem porównawczym (2,1%).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano złamania u pacjentów obu płci (patrz punkt 4.4). W badaniach kontrolowanych czynnym lekiem porównawczym, średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów stosujących pioglitazon w monoterapii po roku wynosiło 2-3 kg. Podobne zwiększenie masy ciała obserwowano w grupie porównawczej, w której stosowano pochodną sulfonylomocznika. W badaniach terapii skojarzonych dodanie pioglitazonu do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,5 kg w ciągu roku, a dodanie pioglitazonu do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 2,8 kg w ciągu roku. W grupach porównawczych dodanie pochodnej sulfonylomocznika do leczenia metforminą powodowało u pacjenta średnie zwiększenie masy ciała o 1,3 kg, natomiast dodanie metforminy do pochodnej sulfonylomocznika powodowało u pacjenta zmniejszenie masy ciała średnio o 1,0 kg.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
W badaniach klinicznych pioglitazonu częstość zwiększenia aktywności AlAT powyżej trzykrotnej wartości górnej granicy normy była taka sama jak w grupie placebo, ale mniejsza niż w grupach porównawczych, w których stosowano metforminę lub pochodną sulfonylomocznika. Średnia aktywność enzymów wątrobowych ulegała zmniejszeniu u pacjentów leczonych pioglitazonem. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i zaburzeń czynności komórek wątrobowych. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zgonu, jednak związek przyczynowo skutkowy ze stosowaniem leku nie został ustalony. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych danych dotyczących przedawkowania produktu leczniczego Incresync. Alogliptyna Największe dawki alogliptyny podane podczas badań klinicznych to pojedyncza dawka 800 mg podawana zdrowym ochotnikom (co odpowiada 32-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg) oraz pojedyncza dawka 400 mg podawana raz na dobę przez 14 dni pacjentom z cukrzycą typu 2. (co odpowiada 16-krotnej zalecanej dawce dobowej alogliptyny wynoszącej 25 mg). Pioglitazon W badaniach klinicznych pacjenci przyjmowali pioglitazon w dawce większej niż maksymalna zalecana dawka dobowa, tj. 45 mg. Przyjmowanie największej zgłoszonej dawki 120 mg na dobę przez cztery dni, a następnie 180 mg na dobę przez siedem dni, nie wiązało się z wystąpieniem żadnych objawów. Podczas jednoczesnego stosowania leku z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną może wystąpić hipoglikemia.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedawkowanie
Leczenie W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące dostosowane do stanu klinicznego pacjenta. Niewielkie ilości alogliptyny są usuwane podczas hemodializy (około 7% substancji usunięto podczas hemodializy trwającej 3 godziny). Dlatego, w przypadku przedawkowania alogliptyny, hemodializa daje niewielką korzyść kliniczną. Nie wiadomo, czy alogliptyna jest usuwana podczas dializy otrzewnowej.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w cukrzycy; produkty lecznicze, złożone zawierające doustne leki hipoglikemizujące. Kod ATC: A10BD09 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Produkt leczniczy Incresync zawiera dwa hipoglikemizujące produkty lecznicze o uzupełniających się wzajemnie, odrębnych mechanizmach działania poprawiającego kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: alogliptynę, inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), i pioglitazon, należący do leków z grupy tiazolidynodionów. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy wykazują, że leczenie alogliptyną w skojarzeniu z pioglitazonem powodowało poprawę addycyjną i synergiczną w zakresie kontroli glikemii, zwiększenia zawartości insuliny w trzustce i normalizacji dystrybucji w komórkach beta trzustki.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Alogliptyna Alogliptyna jest silnym i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4, który jest ponad 10 000-krotnie bardziej wybiórczy dla DPP-4 niż dla innych pokrewnych enzymów, w tym DPP-8 i DPP-9. DPP-4 jest głównym enzymem uczestniczącym w szybkim rozpadzie hormonów inkretynowych, peptydu glukagonopodobnego 1 (ang. GLP-1) i GIP (glukozozależny polipeptyd insulinotropowy), które są wydzielane przez jelita, a ich stężenie zwiększa się po spożyciu posiłku. GLP-1 i GIP zwiększają biosyntezę i wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki, ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu i wytwarzanie glukozy w wątrobie. Dlatego alogliptyna poprawia kontrolę glikemii za pośrednictwem mechanizmu glukozozależnego, w ramach którego następuję zwiększenie wydzielania insuliny i zmniejszenie stężeń glukagonu w przypadku dużego stężenia glukozy. Pioglitazon Działanie pioglitazonu może być wynikiem zmniejszenia insulinooporności.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobnie pioglitazon działa poprzez aktywację swoistych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów), nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Wykazano, że leczenie pioglitazonem prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy przez wątrobę i zwiększenia wychwytu glukozy przez tkanki obwodowe w przypadku insulinooporności. U pacjentów z cukrzycą typu 2. uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach. Lepsze wyrównanie glikemii jest związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Analiza metodą HOMA wykazuje, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa ich wrażliwość na insulinę. Trwające dwa lata badania kliniczne wykazały utrzymywanie się takiego działania.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W prowadzonych przez rok badaniach klinicznych pioglitazon konsekwentnie powodował statystycznie znamienne zmniejszenie stosunku albuminy do kreatyniny w porównaniu do pomiaru początkowego. Działanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii w porównaniu do placebo) oceniano w prowadzonym przez 18 tygodni badaniu z niewielką liczbą pacjentów z cukrzycą typu 2. Stosowanie leku powodowało istotne zwiększenie masy ciała. Obserwowano istotne zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej i zwiększenie masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Podobnym zmianom rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w czasie przyjmowania pioglitazonu towarzyszyło zwiększenie wrażliwości na insulinę. W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo wraz z niewielkim, lecz klinicznie nieistotnym zwiększeniem stężenia cholesterolu LDL.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniach klinicznych trwających maksymalnie dwa lata, pioglitazon zmniejszał całkowite stężenie trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w porównaniu do placebo, metforminy lub gliklazydu. Pioglitazon nie powodował statystycznie istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo, zaś w porównaniu z metforminą i gliklazydem obserwowano zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. W badaniu trwającym 20 tygodni pioglitazon oprócz zmniejszania stężenia trójglicerydów na czczo dzięki oddziaływaniu na wchłonięte, jak również syntetyzowane przez wątrobę trójglicerydy, dodatkowo zmniejszał nadmiar trójglicerydów we krwi po posiłku. To działanie przebiegało niezależnie od oddziaływania pioglitazonu na glikemię i było statystycznie istotne w odróżnieniu od glibenklamidu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna Badania kliniczne prowadzone w celu wykazania skuteczności produktu leczniczego Incresync, obejmowały jednoczesne podawanie alogliptyny i pioglitazonu w oddzielnych tabletkach. Wyniki badań biorównoważności wykazały jednak, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu, podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podczas tych badań oceniano wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu jako terapii dwulekowej u pacjentów leczonych wcześniej pioglitazonem w monoterapii (z metforminą lub bez metforminy bądź z pochodną sulfonylomocznika lub bez niej) oraz jako leku wspomagającego w leczeniu metforminą. Podanie alogliptyny w dawce 25 mg pacjentom z cukrzycą typu 2 powodowało największe hamowanie DPP-4 w ciągu 1 do 2 godzin i przekraczało 93% zarówno po podaniu pojedynczej dawki 25 mg, jak i po 14 dniach podawania tej dawki raz na dobę.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Hamowanie DPP-4 pozostawało na poziomie powyżej 81% przez 24 godziny po 14 dniach dawkowania. Po uśrednieniu stężeń glukozy 4 godziny po posiłku (po śniadaniu, obiedzie i kolacji), 14-dniowe leczenie alogliptyną w dawce 25 mg powodowało średnie, skorygowane wobec placebo, zmniejszenie stężenia glukozy w odniesieniu do stężenia wyjściowego o -35,2 mg/dl. Alogliptyna w dawce 25 mg, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z 30 mg pioglitazonu, znacznie zmniejszała stężenia glukozy i glukagonu po posiłku, jednocześnie znacznie zwiększając stężenie aktywnego GLP-1 po posiłku po 16. tygodniach w porównaniu do placebo (p < 0,05). Ponadto, alogliptyna w dawce 25 mg stosowana w monoterapii oraz w skojarzeniu z pioglitazonem w dawce 30 mg powodowała statystycznie istotne (p < 0,001) zmniejszenie stężenia trójglicerydów po 16. tygodniach, mierzonego jako poposiłkowa, zwiększająca się zmiana AUC (0-8) od pomiaru początkowego w porównaniu do placebo.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 3504 pacjentów z cukrzycą typu 2., w tym 1908 pacjentów leczonych alogliptyną i pioglitazonem uczestniczyło w czterech badaniach klinicznych 3 fazy, podwójnie zaślepionych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo lub kontrolną substancję czynną, oceniających wpływ jednoczesnego podawania alogliptyny i pioglitazonu na kontrolę glikemii i bezpieczeństwo ich stosowania. W tych badaniach 312 pacjentów leczonych alogliptyną/pioglitazonem było w wieku ≥ 65 lat. W badaniach uczestniczyło 1269 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i 161 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych alogliptyną/pioglitazonem. Leczenie alogliptyną w zalecanej dawce dobowej 25 mg w skojarzeniu z pioglitazonem poprawiało kontrolę glikemii. Wykazano to za pomocą klinicznie istotnego i statystycznie istotnego zmniejszenia stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i stężenia glukozy w osoczu na czczo w porównaniu do grupy kontrolnej, mierzonego od rozpoczęcia leczenia do punktu końcowego badania.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie stężenia HbA1c było podobne u pacjentów w różnych podgrupach obejmujących zaburzenia czynności nerek, wiek, płeć i indeks masy ciała, przy czym różnice pomiędzy poszczególnymi rasami (np. białą i inną) były niewielkie. Ponadto, u pacjentów, niezależnie od dawki leku przyjmowanego przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu leczniczego, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenia wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej. Większe wyjściowe stężenie HbA1c wiązało się z większym zmniejszeniem stężenia HbA1c. Wpływ alogliptyny na masę ciała i lipidy był neutralny. Alogliptyna w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem (średnia dawka = 35 mg z metforminą lub bez metforminy, lub z pochodną sulfonylomocznika lub bez pochodnej sulfonylomocznika) spowodowało po 26 tygodniach leczenia statystycznie istotną poprawę wartości HbA1c i stężenia glukozy w osoczu na czczo w stosunku do pomiaru początkowego w porównaniu do grupy kontrolnej, w której dodano placebo (Tabela 2.).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg, niezależnie od równoczesnego leczenia metforminą lub pochodną sulfonylomocznika, obserwowano klinicznie istotne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c w porównaniu do grupy kontrolnej otrzymującej placebo. Po 26 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg (49,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (34,0%) (p = 0,004). Alogliptyna dodana do leczenia pioglitazonem i metforminą Dodanie alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę do leczenia pioglitazonem w dawce 30 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1867,9 mg) spowodowało po 52 tygodniach leczenia poprawę wartości HbA1c w stosunku do pomiaru początkowego, która była ,,non-inferior” i statystycznie lepsza w stosunku do wyników uzyskanych w grupie pacjentów otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg w skojarzeniu z chlorowodorkiem metforminy (średnia dawka = 1847,6 mg, Tabela 3.).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Znaczne zmniejszenie wartości stężenia HbA1c obserwowane w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę występowało konsekwentnie przez cały 52-tygodniowy okres leczenia w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001 we wszystkich punktach czasowych). Ponadto, średnia zmiana wartości stężenia glukozy w osoczu na czczo – w stosunku do pomiaru początkowego – po 52 tygodniach leczenia alogliptyną w dawce 25 mg oraz pioglitazonem w dawce 30 mg i metforminą była istotnie większa niż w grupie otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (p < 0,001). Po 52 tygodniach leczenia znacznie więcej pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg oraz pioglitazon w dawce 30 mg i metforminę (33,2%) uzyskało docelowe stężenie HbA1c wynoszące ≤ 7,0% w porównaniu do pacjentów otrzymujących pioglitazon w dawce 45 mg i metforminę (21,3%) (p < 0,001).

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczeniaw badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie Średnia, wyjściowa wartość HbA1c (%)(SD) Średnia wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE) Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności )
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującąplacebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pioglitazonem metformina lub pochodną sulfonylomocznika(n = 195) 8,01(0,837) -0,80(0,056) -0,61*(-0,80, -0,41)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p < 0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupieotrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie Średnia, wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD) Średnia wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE) Średnia, skorygowanao leczenie, wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz pioglitazonem i metforminą, w porównaniu do pioglitazonui metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n = 303) 8,25(0,820) -0,89(0,042) -0,47*(nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n = 303) 8,25(0,820) -0,70(0,048) -0,42*(nieskończoność, -0,28)
PPS = Populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Przeanalizowano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanych dawek alogliptyny i pioglitazonu w podgrupie pacjentów z cukrzycą typu 2. w wieku 65 lat lub starszych i stwierdzono zgodność wyników z profilem uzyskanym u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Kliniczne bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe W zbiorczej analizie danych pochodzących z 13 badań łączna częstość występowania zgonów spowodowanych chorobami układu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem była porównywalna u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg z kontrolną substancją czynną lub placebo.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, przeprowadzono prospektywne randomizowane badanie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego z oceną układu sercowo-naczyniowego z udziałem 5380 pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego w celu oceny działania alogliptyny w porównaniu z placebo (po dodaniu do standardowego leczenia) na główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe ( ang. Major adverse cardiovascular events , MACE), włączając w to okres do pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem oraz udar niezakończony zgonem u pacjentów, u których ostatnio (w ciągu od 15 do 90 dni) wystąpił ostry incydent wieńcowy. Na początku badania średnia wieku pacjentów wynosiła 61 lat, średni czas trwania cukrzycy wynosił 9,2 roku, a średnie stężenie HbA1c – 8,0%.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie wykazało, że alogliptyna nie zwiększa ryzyka wystąpienia MACE w porównaniu z placebo [współczynnik ryzyka: 0,96; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,16]. MACE wystąpiły u 11,3% pacjentów przyjmujących alogliptynę, w porównaniu do 11,8% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna 25 mg Placebo
N = 2,701 N = 2,679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśniasercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem] 305 (11,3) 316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy* 89 (3,3) 111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem 187 (6,9) 173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem 29 (1,1) 32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego (pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru niezakończonego zgonem oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej) wystąpiły u 703 pacjentów. W grupie pacjentów przyjmujących alogliptynę MACE w ramach drugorzędowego, złożonego punktu końcowego wystąpiły u 12,7% (344 pacjentów), w porównaniu z grupą pacjentów przyjmujących placebo, w której zdarzenia te wystąpiły u 13,4% (359 pacjentów) [współczynnik ryzyka: 0,95; jednostronny 99% przedział ufności: 0-1,14]. W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną, częstość zgłaszania niewydolności serca w grupie pacjentów leczonej pioglitazonem była taka sama jak w grupach przyjmujących placebo, metforminą i pochodną sulfonylomocznika, ale była większa w przypadku terapii skojarzonej z insuliną.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu oceniającym działanie leku u pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką makroangiopatią, częstość zgłaszanych przypadków niewydolności serca była o 1,6% większa w grupie leczonej pioglitazonem niż w grupie placebo, po dodaniu do leczenia obejmującego insulinę. Nie prowadziło to jednak do większej śmiertelności w tym badaniu. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem, jednak częściej takie zgłoszenia dotyczyły pacjentów przyjmujących pioglitazon w skojarzeniu z insuliną lub pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie. W badaniu PROactive oceniającym wpływ działania leku na układ sercowo-naczyniowy 5238 pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą ciężką makroangiopatią, przydzielono losowo do dwóch grup przyjmujących pioglitazon lub placebo – jako lek uzupełniający dotychczasowego leczenia cukrzycy i choroby sercowo-naczyniowej, maksymalnie przez okres do 3,5 roku.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnia wieku badanej populacji wynosiła 62 lata; średni okres trwania cukrzycy wynosił 9,5 roku. Mniej więcej jedna trzecia pacjentów otrzymywała insulinę w leczeniu skojarzonym z metforminą i (lub) preparatami sulfonylomocznika. Kryteriami włączenia do badania było występowanie jednej lub kilku następujących chorób: zawał mięśnia sercowego, udar, przezskórna interwencja wieńcowa lub pomostowanie tętnic wieńcowych, ostry zespół wieńcowy, choroba wieńcowa lub choroba tętnic obwodowych. Niemal u połowy pacjentów wystąpił wcześniej zawał mięśnia sercowego, a u około 20% wystąpił udar. Mniej więcej połowa pacjentów spełniała przynajmniej dwa kryteria włączenia do badania w związku z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie. Niemal wszyscy pacjenci (95%) otrzymywali leki działające na układ sercowo-naczyniowy (leki beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści angiotensyny II, antagoniści wapnia, azotany, diuretyki, aspirynę, statyny, fibraty).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie nie przyniosło spodziewanych wyników w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, który uwzględniał wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca z przeżyciem, udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, znaczną amputację kończyn, rewaskularyzację wieńcową i rewaskularyzację kończyn dolnych. Wyniki jego sugerują jednak, że nie ma obaw odnośnie długotrwałych chorób sercowo-naczyniowych w związku ze stosowaniem pioglitazonu. Częstość występowania obrzęków, zwiększenia masy ciała i niewydolności serca jednak się zwiększyła. Nie zaobserwowano wzrostu śmiertelności w związku z niewydolnością serca. Hipoglikemia W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość występowania hipoglikemii była mniejsza u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 25 mg niż u pacjentów leczonych alogliptyną w dawce 12,5 mg, kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 3,6%, 4,6%, 12,9% i 6,2%). Większość hipoglikemii była lekka lub umiarkowana.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łączna liczba ciężkiej hipoglikemii była porównywalna u pacjentów otrzymujących alogliptynę w dawce 25 mg lub w dawce 12,5 mg i mniejsza niż u pacjentów leczonych kontrolną substancją czynną lub placebo (odpowiednio 0,1%, 0,1%, 0,4% i 0,4%). W prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniającym wpływ na układ sercowo-naczyniowy, odsetek zgłoszonych zdarzeń wystąpienia hipoglikemii był podobny u pacjentów otrzymujących placebo (6,5%) i u pacjentów otrzymujących alogliptynę (6,7%) oprócz leczenia standardowego. Badanie kliniczne alogliptyny, jako leku wspomagającego leczenie pioglitazonem nie wykazało klinicznie istotnego zwiększenia odsetka hipoglikemii w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Hipoglikemia częściej występowała w przypadku stosowania alogliptyny w terapii trójlekowej z pioglitazonem i metforminą (w porównaniu do grupy otrzymującej kontrolną substancję czynną). Podobną częstość jej występowania obserwowano w przypadku innych inhibitorów PDD-4.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uważa się, że pacjenci (≥ 65 lat) z cukrzycą typu 2. są bardziej podatni na hipoglikemię niż pacjenci w wieku poniżej 65 lat. W zbiorczej analizie danych pochodzących z 12 badań łączna częstość hipoglikemii u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych alogliptyną w dawce 25 mg (3,8%), była podobna w porównaniu do pacjentów w wieku poniżej 65 lat (3,6%). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Incresync we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2. (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wyniki badań biorównoważności u zdrowych ochotników wykazały, że Incresync tabletki powlekane jest biorównoważny z odpowiednimi dawkami alogliptyny i pioglitazonu podawanymi w oddzielnych tabletkach. Podawanie zdrowym ochotnikom alogliptyny w dawce 25 mg raz na dobę i pioglitazonu w dawce 45 mg raz na dobę przez 12 dni nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny, pioglitazonu lub ich czynnych metabolitów. Podawanie produktu leczniczego Incresync z pokarmem nie wpływało na zmianę całkowite narażenie na alogliptynę lub pioglitazon. W związku z tym produkt Incresync można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. W poniższym punkcie omówiono właściwości farmakokinetyczne obserwowane po podaniu poszczególnych składników produktu leczniczego Incresync (alogliptyna/pioglitazon) zgodnie z informacjami podanymi w ich odpowiednich Charakterystykach Produktu Leczniczego.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Alogliptyna Wykazano, że farmakokinetyka alogliptyny jest podobna u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność alogliptyny wynosi w przybliżeniu 100%. Podanie alogliptyny z bardzo tłustym posiłkiem nie zmieniało całkowitego i maksymalnego narażenia na alogliptynę. W związku z tym alogliptynę można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny, maksymalnie wynoszącej 800 mg, alogliptyna szybko się wchłaniała, osiągając maksymalne stężenia w osoczu po upływie 1 do 2 godzin (mediana T max ) po podaniu. Po podaniu wielokrotnym zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. nie obserwowano klinicznie istotnych kumulacji leku. Całkowite i maksymalne narażenie na alogliptynę wzrastało proporcjonalnie po podaniu pojedynczej dawki od 6,25 mg do maksymalnie 100 mg alogliptyny (w tym w zakresie dawek terapeutycznych).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Współczynnik międzyosobniczej zmienności wartości AUC alogliptyny był mały (17%). Dystrybucja Po podaniu dożylnym zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki alogliptyny wynoszącej 12,5 mg objętość dystrybucji podczas fazy końcowej wynosiła 417 l, wskazując na dobrą dystrybucję substancji czynnej w tkankach. Alogliptyna wiąże się w 20-30% z białkami osocza. Metabolizm Alogliptyna nie podlega znacznemu metabolizmowi, 60-70% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej w moczu. Po doustnym podaniu alogliptyny [ 14 C] wykryto dwa mniej istotne metabolity, alogliptynę N-demetylowaną (M-I [< 1% związku macierzystego]) i alogliptynę N-acetylowaną (M-II [< 6% związku macierzystego]). M-I jest czynnym metabolitem i wysoce wybiórczym inhibitorem DPP-4 podobnym do alogliptyny, natomiast M-II nie działa hamująco na DPP-4 ani inne enzymy DPP-pokrewne. Dane in vitro wskazują, że CYP2D6 i CYP3A4 przyczyniają się do ograniczonego metabolizmu alogliptyny.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wykazują, że alogliptyna nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9, ani nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ani CYP3A4 w stężeniach występujących po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce 25 mg. Badania in vitro wykazały, że alogliptyna łagodnie indukuje CYP3A4, jednak w badaniach in vivo nie wykazano działania alogliptyny indukującego CYP3A4. W badaniach in vitro alogliptyna nie hamowała następujących transporterów nerkowych; OAT1, OAT3 i OCT2. Alogliptyna istnieje głównie jako enancjomer (R) (> 99%) i podlega niewielkiej lub nie podlega konwersji in vivo do enancjomeru (S). Enancjomer (S) nie jest wykrywany po podaniu dawek terapeutycznych. Eliminacja Średni okres półtrwania (T 1/2 ) alogliptyny w fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 21 godzin. Po doustnym podaniu dawki [ 14 C] alogliptyny 76% całkowitej radioaktywności zostało wydalone z moczem, a 13% odzyskano z kału.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Średnia wartość klirensu nerkowego alogliptyny (170 ml/min) była większa niż średnia szacunkowa wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (około 120 ml/min), sugerując częściowo aktywne wydalanie przez nerki. Zależność od czasu Całkowite narażenie (AUC (0-inf) ) na alogliptynę po podaniu pojedynczej dawki było podobne do narażenia na alogliptynę w czasie pomiędzy podaniem pojedynczych dawek (AUC (0-24) ) po 6 dniach dawkowania leku raz na dobę. Wskazuje to na brak zależności kinetyki alogliptyny po podaniu wielokrotnym od czasu. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pojedynczą dawkę 50 mg alogliptyny podano 4 grupom pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (CrCl według Cockcrofta-Gaulta): łagodnymi (CrCl = > 50 do ≤ 80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl = ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), ciężkimi (CrCl = < 30 ml/min) i ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającymi hemodializy.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów z łagodnym zaburzeniami czynności nerek obserwowano około 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC alogliptyny. Nie jest jednak konieczne dostosowanie dawki alogliptyny u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wartości AUC dystrybucji alogliptyny u tych pacjentów mieściły się w tym samym zakresie, co wartości u pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.2). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy, obserwowano zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na alogliptynę – odpowiednio około 2- i 4-krotne. (Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek byli poddawani hemodializie niezwłocznie po podaniu dawki alogliptyny. Na podstawie średniego stężenia w dializacie około 7% substancji czynnej usuwano podczas hemodializy trwającej 3 godziny).Z tego względu w celu utrzymania narażenia ogólnoustrojowego na alogliptynę podobnego do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, należy stosować mniejsze dawki alogliptyny u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania (patrz powyżej i punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Całkowite narażenie na alogliptynę było o około 10% mniejsze, a maksymalne narażenie było o około 8% mniejsze u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej. Wielkość takich zmniejszeń nie jest uważana za klinicznie istotną. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny. Nie prowadzono badań alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Childa-Pugha). Wiek, płeć, rasa, masa ciała Wiek (65-81 lat), płeć, rasa (biała, czarna i azjatycka) oraz masa ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę alogliptyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas farmakokinetyki alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Pioglitazon Wchłanianie Po podaniu doustnym pioglitazon jest szybko wchłaniany, maksymalne stężenie w surowicy występuje zwykle po 2 godzinach po jego podaniu. Obserwowano proporcjonalne zwiększenie stężenia leku w surowicy po zastosowaniu dawki od 2 mg do 60 mg. Stan stacjonarny występuje po 4-7 dniach podawania leku. Wielokrotne podanie pioglitazonu nie prowadzi do kumulacji leku ani jego metabolitów w organizmie. Wchłanianie nie zależy od spożywanych pokarmów. Całkowita biodostępność wynosi więcej niż 80%. Dystrybucja Przybliżona objętość dystrybucji pioglitazonu u ludzi wynosi 19 litrów. Pioglitazon i wszystkie jego czynne metabolity w bardzo dużym stopniu (> 99%) wiążą się z białkami osocza. Metabolizm Pioglitazon jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, gdzie alifatyczne grupy metylenowe ulegają hydroksylacji.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Uczestniczy w tym głównie izoenzym 2C8 cytochromu P450, chociaż w mniejszym stopniu mogą w niej także brać udział inne izoenzymy. Trzy metabolity z sześciu wykrytych metabolitów (M-II, M-III i M-IV) są aktywne. Biorąc pod uwagę działanie, stężenia i stopień wiązania z białkami, pioglitazon i jego metabolit M-III w równym stopniu odpowiadają za działanie leku. Określone w ten sam sposób działanie metabolitu M-IV jest około trzy razy silniejsze niż pioglitazonu, natomiast działanie metabolitu M-II jest minimalne. W badaniach in vitro nie stwierdzono, aby pioglitazon hamował którykolwiek z podtypów cytochromu P450. Nie stwierdzono, aby u ludzi występowała indukcja głównych ulegających indukcji izoenzymów cytochromu P450, tj. 1A, 2C8/9 i 3A4. W badaniach interakcji wykazano, że pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wykazano, że jednoczesne stosowanie pioglitazonu z gemfibrozylem (inhibitor cytochromu P450 2C8) lub ryfampicyną (lek indukujący cytochrom P450 2C8) może zwiększać stężenie pioglitazonu w surowicy, a jednoczesne stosowanie pioglitazonu z ryfampicyną – zmniejszać (patrz punkt 4.5). Eliminacja U ludzi po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem pioglitazonu aktywność wydalonego znacznika wykrywano głównie w kale (55%), a w mniejszym stopniu w moczu (45%). U zwierząt zarówno w kale, jak i w moczu można wykryć tylko niewielkie ilości niezmienionego pioglitazonu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionego pioglitazonu w organizmie człowieka wynosi od 5 do 6 godzin, a okres półtrwania wszystkich czynnych metabolitów wynosi od 16 do 23 godzin. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie pioglitazonu i jego czynnych metabolitów w surowicy jest mniejsze niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, lecz klirens substancji wyjściowej po podaniu doustnym jest podobny.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z tego powodu stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu nie zmienia się (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Całkowite stężenie pioglitazonu w surowicy nie zmienia się, lecz zwiększa się objętość dystrybucji leku. Powoduje to zmniejszenie wewnętrznego klirensu pioglitazonu ze wzrostem niezwiązanej frakcji leku (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych leku w stanie stacjonarnym u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej oraz u młodszych pacjentów (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie określono farmakokinetyki pioglitazonu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.2). Incresync Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy podawać produkt leczniczy Incresync 12,5 mg/30 mg raz na dobę.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania. Nie zaleca się zmiany dawki produktu leczniczego Incresync u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby W związku z tym, że produkt leczniczy Incresync zawiera pioglitazon, nie wolno go stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono trwające do 13 tygodni badania na zwierzętach substancji zawartych w produkcie leczniczym Incresync. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem nie spowodowało występowania nowych działań toksycznych ani nie nasilało działań pioglitazonu. Nie obserwowano wpływu na toksykokinetykę żadnej z substancji czynnych. Podawanie alogliptyny w skojarzeniu z pioglitazonem ciężarnym samicom szczurów nieznacznie nasilało spowodowane pioglitazonem opóźnienie rozwoju i zaburzenia rozwoju narządów wewnętrznych płodu, ale nie powodowało śmiertelności zarodkowo-płodowej ani teratogenności. Poniżej przedstawiono dane z badań przeprowadzonych z użyciem alogliptyny i pioglitazonu jako odrębnych substancji. Alogliptyna Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i badań toksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Największa dawka, po której nie stwierdza się działań niepożądanych (ang. No-observed-adverse-effect level , NOAEL) w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów, trwających odpowiednio przez 26 i 39 tygodni, wykazała margines bezpieczeństwa stanowiący w przybliżeniu, odpowiednio 147-krotność i 227-krotność ekspozycji na alogliptynę u człowieka, po podaniu alogliptyny w zalecanej dawce dobowej 25 mg. Standardowe testy in vitro i in vivo w badaniach toksyczności nie wykazały genotoksyczności alogliptyny. Alogliptyna nie działała rakotwórczo w trwających 2 lata badaniach rakotwórczości na szczurach i na myszach. Minimalną lub łagodną prostą hiperplazję komórek nabłonka przejściowego obserwowano w pęcherzu moczowym samców szczurów po podaniu najmniejszej stosowanej dawki (27-krotność narażenia u człowieka) bez ustalenia wyraźnego NOEL (stężenie niepowodujące widocznych działań niepożądanych).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie obserwowano niepożądanego działania alogliptyny na płodność, rozród lub początkowy rozwój zarodków u szczurów w zakresie do ekspozycji ogólnoustrojowej znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. Pomimo, że nie zaobserwowano wpływu na płodność, to jednak zauważono statystyczne zwiększenie liczby nieprawidłowego nasienia u samców w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję u ludzi po podaniu zalecanej dawki. U samic szczurów występuje przenikanie alogliptyny przez łożysko. Alogliptyna nie działała teratogennie u szczurów i królików przy ekspozycji ogólnoustrojowej w stężeniu niepowodującym działań niepożądanych (NOAEL) znacznie powyżej ekspozycji u ludzi po podaniu im zalecanej dawki. Alogliptyna w większych dawkach nie była teratogenna, ale działała toksycznie na samice i powodowała opóźnienie kostnienia kości lub jego brak i zmniejszenie masy ciała płodów.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniu rozwoju przed- i po urodzeniowego szczurów ekspozycje znacznie większe od ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki, nie powodowały uszkodzenia rozwijającego się zarodka ani nie wpływały na wzrost i rozwój potomstwa. Większe dawki alogliptyny powodowały zmniejszenie masy ciała potomstwa i wywierały pewien wpływ na rozwój uważany za wtórny w odniesieniu do zmniejszonej masy ciała. Badania na samicach szczurów podczas laktacji wskazują, że alogliptyna przenika do mleka. Nie obserwowano wpływu alogliptyny na młode szczury po podawaniu wielokrotnym przez 4 i 8 tygodni. Pioglitazon W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu pioglitazonu myszom, szczurom, psom i małpom obserwowano stałe zwiększenie objętości osocza z hemodylucją, niedokrwistość i odwracalny ekscentryczny przerost mięśnia sercowego. Stwierdzano także zwiększone odkładanie się tłuszczu i nacieki tłuszczowe.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Opisane zmiany obserwowano u różnych gatunków, gdy stężenia leku w osoczu były do 4 razy mniejsze od stężeń uzyskiwanych u pacjentów podczas leczenia lub równe tym stężeniom. W badaniach pioglitazonu na zwierzętach stwierdzono hamowanie wzrostu płodu. To działanie można było przypisać hamującemu działaniu pioglitazonu na hiperinsulinemię u samic oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co w konsekwencji zmniejszało dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Badania genotoksyczności, obejmujące zestaw różnorodnych testów zarówno in vitro , jak i in vivo , nie wykazały genotoksycznego działania pioglitazonu. U szczurów otrzymujących pioglitazon przez okres do 2 lat obserwowano zwiększoną częstość występowania rozrostu nabłonka pęcherza moczowego (u samców i samic) i nowotworów wywodzących się z nabłonka pęcherza moczowego (u samców).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tworzenie się i obecność kamieni moczowych u samca szczura oraz następujące w wyniku tego podrażnienie i rozrost nabłonka pęcherza moczowego, było postulowane jako przyczyna obserwowanej odpowiedzi rakotwórczej. 24-miesięczne badania przyczyn na samcach szczurów dowiodły, że przyjmowanie pioglitazonu prowadziło do zwiększenia częstości występowania zmian rozrostowych w pęcherzu moczowym. Zakwaszenie pokarmem znacząco zmniejszało częstość występowania nowotworów, ale nie usuwało całkowicie częstości ich występowania. Obecność mikrokryształów nasilała odpowiedź rozrostową, ale nie rozpatrywano jej jako głównej przyczyny zmian rozrostowych. Nie można wykluczyć znaczenia dla ludzi stwierdzonego działania rakotwórczego leku u samców szczurów. U samców i samic myszy lek nie indukował powstawania nowotworów. U psów i małp, którym podawano pioglitazon przez okres do 12 miesięcy, nie obserwowano rozrostu ściany pęcherza moczowego.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W modelu zwierzęcym rodzinnej polipowatości gruczolakowatej leczenie dwoma innymi lekami z grupy tiazolidynodionów prowadziło do zwiększenia liczby nowotworów w okrężnicy. Znaczenie tej obserwacji nie jest znane. Ocena ryzyka dla środowiska Nie przewiduje się wpływu na środowisko w związku z klinicznym stosowaniem pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Otoczka tabletki

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletki powlekane 25 mg/30 mg tabletki powlekane 25 mg/45 mg tabletki powlekane
Hypromeloza Hypromeloza Hypromeloza
Talk Talk Talk
Tytanu dwutlenek(E171) Tytanu dwutlenek(E171) Tytanu dwutlenek(E171)
Makrogol 8000 Makrogol 8000 Makrogol 8000
Żelaza tlenekczerwony (E172) Żelaza tlenekczerwony (E172) Żelaza tlenekczerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty(E172) Żelaza tlenek żółty(E172)

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dane farmaceutyczne
Tusz drukarski:

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dane farmaceutyczne

12,5 mg/30 mg tabletkipowlekane 25 mg/30 mg tabletkipowlekane 25 mg/45 mgtabletki powlekane
Szelak Szelak Szelak
Żelaza tlenek czerwony(E172) Żelaza tlenek czarny(E172) Żelaza tlenek czarny(E172)
Wosk karnauba
Glicerolu monooleinian

CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 45 mg
Dane farmaceutyczne
6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z nylonu/Aluminium/polichlorku winylu (PCW) i górnej folii aluminiowej. Opakowanie zawiera 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 25 mg + 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 30 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku). Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 121 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu) i 45 mg pioglitazonu (w postaci pioglitazonu chlorowodorku).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 105 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Incresync 12,5 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnobrzoskwiniowej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z czerwonym nadrukiem „A/P” i „12.5/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/30 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/30” po jednej stronie. Incresync 25 mg/45 mg tabletki powlekane Tabletki barwy czerwonej, okrągłe (o średnicy około 8,7 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „A/P” i „25/45” po jednej stronie.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Incresync jest wskazany jako lek drugiego lub trzeciego rzutu w leczeniu dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2:  jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u dorosłych pacjentów (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w monoterapii, u których ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję nie można stosować metforminy;  w terapii skojarzonej z metforminą (tj. w trójlekowej terapii skojarzonej) jako lek wspomagający, oprócz diety i wysiłku fizycznego, w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów dorosłych (szczególnie z nadwagą) z niedostateczną kontrolą glikemii przy stosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pioglitazonu. Ponadto, produkt leczniczy Incresync może zastąpić oddzielnie stosowane tabletki alogliptyny i pioglitazonu u dorosłych w wieku powyżej 18 lat z cukrzycą typu 2. leczonych wcześniej tymi lekami w skojarzeniu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Wskazania do stosowania
Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Incresync co 3 do 6 miesięcy należy przeprowadzać ocenę pacjentów w zakresie odpowiedzi na leczenie (np. zmniejszenie stężenia HbA1c). U pacjentów, u których nie stwierdza się wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Incresync. Ze względu na potencjalne ryzyko długotrwałego leczenia pioglitazonem, lekarze przepisujący lek powinni w trakcie kolejnych rutynowych wizyt potwierdzić, że kontynuacja leczenia produktem leczniczym Incresync nadal jest korzystna dla pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Incresync jest dostępny w mocach 25 mg/30 mg, 25 mg/45 mg i 12,5 mg/30 mg co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥ 18 lat) Dawkę należy dobierać indywidualnie, na podstawie dotychczasowego schematu leczenia pacjenta. W przypadku pacjentów z nietolerancją metforminy lub przeciwwskazaniami do jej stosowania i z niedostateczną kontrolą cukrzycy w monoterapii pioglitazonem zalecana dawka produktu leczniczego Incresync to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg podawana raz na dobę, zależnie od dotychczas stosowanej dawki pioglitazonu. W przypadku pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pioglitazonem w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką metforminy, należy utrzymać dotychczas stosowaną dawkę metforminy i równocześnie stosować produkt leczniczy Incresync. Zalecana dawka to jedna tabletka 25 mg/30 mg lub 25 mg/45 mg raz na dobę, zależnie od stosowanej dotychczas dawki pioglitazonu.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii, można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. W przypadku pacjentów zmieniających dotychczasowe leczenie oddzielnymi tabletkami alogliptyny i pioglitazonu, należy stosować dawki dobowe, zarówno alogliptyny jak i pioglitazonu, takie same jak dotychczas. Maksymalna dawka dobowa Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 25 mg alogliptyny i 45 mg pioglitazonu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego Incresync (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min), należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2), zaleca się stosowanie produktu Incresync w dawce 12,5 mg/30 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Incresync u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Incresync oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Incresync nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Incresync u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Incresync należy przyjmować raz na dobę wraz z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Incresync, tabletki powlekane, 12,5 mg + 30 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).  Niewydolność serca lub niewydolność serca w wywiadzie (klasa od I do IV w klasyfikacji NYHA; patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4).  Cukrzycowa kwasica ketonowa.  Rak pęcherza moczowego lub rak pęcherza moczowego w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Niezbadany krwiomocz (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Dawkowanie
Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 6,25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Dawkowanie
Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 12,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Vipidia 25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 6,25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 12,5 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Vipidia 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 25 mg alogliptyny (w postaci alogliptyny benzoesanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Vipidia 6,25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoróżowej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-6.25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Vipidia 12,5 mg tabletki powlekane Tabletki barwy żółtej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-12.5” po jednej stronie. Vipidia 25 mg tabletki powlekane Tabletki barwy jasnoczerwonej, owalne (o długości około 9,1 mm i szerokości około 5,1 mm), obustronnie wypukłe, powlekane, z szarym nadrukiem „TAK” i „ALG-25” po jednej stronie.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Vipidia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, w wieku powyżej 18 lat, z cukrzycą typu 2. w celu poprawy kontroli glikemii w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi obniżającymi stężenie glukozy, w tym z insuliną, jeśli produkty te w monoterapii wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych wariantów terapii skojarzonych patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Vipidia jest dostępny w mocach 25 mg, 12,5 mg i 6,25 mg, co umożliwia stosowanie różnych schematów leczenia. Dorośli (≥18 lat) Zalecana dawka alogliptyny to jedna tabletka 25 mg raz na dobę w leczeniu skojarzonym z metforminą, tiazolidynodionem, pochodną sulfonylomocznika lub insuliną lub w terapii trójlekowej z metforminą i tiazolidynodionem lub insuliną. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i/lub tiazolidynodionem dawka metforminy lub tiazolidynodionu powinna pozostać niezmieniona i jednocześnie z nimi należy podawać produkt leczniczy Vipidia. W przypadku stosowania alogliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Należy zachować ostrożność podczas stosowania alogliptyny w skojarzeniu z metforminą i tiazolidynodionem, ponieważ obserwowano zwiększone ryzyko hipoglikemii podczas stosowania takiej terapii trójlekowej (patrz punkt 4.4). W przypadku wystąpienia hipoglikemii można rozważyć stosowanie mniejszej dawki tiazolidynodionu lub metforminy. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjentów nie jest konieczne. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas dawkowania alogliptyny u pacjentów w podeszłym wieku, z uwagi na pogorszenie czynności nerek w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCl) > 50 do ≤ 80 ml/min] nie jest konieczne dostosowanie dawki alogliptyny (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl ≥ 30 do ≤ 50 ml/min) należy podawać połowę zalecanej dawki alogliptyny (12,5 mg raz na dobę; patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializowania, należy podawać jedną czwartą zalecanej dawki alogliptyny (6,25 mg raz na dobę). Alogliptynę można podawać bez względu na porę dializy. Doświadczenie związane ze stosowaniem u pacjentów wymagających dializowania nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono badań z alogliptyną u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, należy przeprowadzać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (od 5 do 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Dawkowanie
Nie badano działania alogliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh) i dlatego nie zaleca się jej stosowania u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alogliptyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Alogliptyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży ze względu na brak skuteczności. Patrz punkt 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Vipidia należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie wolno stosować podwójnej dawki w ciągu doby.
CHPL leku Vipidia, tabletki powlekane, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny i obrzęk naczynioruchowy, po podaniu inhibitora dipeptydylopeptydazy-4 (ang. DPP-4) (patrz punkty 4.4 i 4.8).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trajenta 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Okrągła, jasnoczerwona tabletka powlekana o średnicy 8 mm z wytłoczonym napisem „D5” na jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim na drugiej.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Trajenta jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii: w monoterapii  kiedy nie można stosować metforminy z powodu jej nietolerancji lub jest ona przeciwwskazana z powodu zaburzenia czynności nerek. w skojarzeniu  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, w tym z insuliną, jeżeli nie zapewniają one odpowiedniej kontroli glikemii (dostępne dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka linagliptyny to 5 mg raz na dobę. W przypadku dodania linagliptyny do metforminy, dawkę metforminy należy utrzymać, a linagliptynę podawać jednocześnie. Podczas stosowania linagliptyny w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.4), można rozważyć zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowywanie dawki linagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Badania farmakokinetyczne sugerują, że w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki, jednakże brakuje doświadczeń klinicznych dotyczących takich pacjentów. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki na podstawie wieku.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego względu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Tabletki mogą być przyjmowane niezależnie od posiłków o każdej porze dnia. W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien ją przyjąć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.
CHPL leku Trajenta, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnopomarańczowa tabletka powlekana o wymiarach 19,2 mm × 9,4 mm z wytłoczonym napisem „D2/850” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnoróżowa tabletka powlekana o wymiarach 21,1 mm × 9,7 mm z wytłoczonym napisem „D2/1 000” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Jentadueto jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, włącznie z insuliną, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania metforminy i tych produktów leczniczych.  u pacjentów, u których stosuje się już leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą w osobnych tabletkach. (Dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Dawkę leku przeciwhiperglikemicznego Jentadueto należy określić indywidualnie na podstawie aktualnie stosowanego schematu leczenia, skuteczności i tolerancji, jednocześnie nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej 5 mg linagliptyny i 2 000 mg metforminy chlorowodorku. Pacjenci, u których stosowanie maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii, powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) i metforminę w dotychczas przyjmowanej dawce.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą U pacjentów otrzymujących wcześniej linagliptynę i metforminę w skojarzeniu, dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto powinna być równoważna z dotychczas przyjmowaną dawką linagliptyny i metforminy. Pacjenci, u których leczenie skojarzone maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawką. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z pochodną sulfonylomocznika, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których leczenie skojarzone insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny (patrz punkt 4.4). W przypadku podawania innych dawek metforminy, dostępny jest produkt leczniczy Jentadueto zawierający 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wydalanie metforminy przez nerki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą może być konieczne monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszej progresji zaburzeń czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Jentadueto o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Linagliptyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59 Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Jentadueto nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zawartość substancji czynnej – metforminy (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego powodu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Jentadueto należy przyjmować dwa razy na dobę z posiłkiem w celu ograniczenia działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit związanych ze stosowaniem metforminy. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej odpowiedni rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Dawkowanie
Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować stosowanie diety niskokalorycznej. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy jednak zażywać dwóch dawek jednocześnie. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 850 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). • Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. • Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min). • Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzenia czynności nerek takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. • Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. • Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jentadueto 2,5 mg/850 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnopomarańczowa tabletka powlekana o wymiarach 19,2 mm × 9,4 mm z wytłoczonym napisem „D2/850” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie. Jentadueto 2,5 mg/1 000 mg tabletki powlekane Owalna, obustronnie wypukła, jasnoróżowa tabletka powlekana o wymiarach 21,1 mm × 9,7 mm z wytłoczonym napisem „D2/1 000” na jednej stronie oraz logo firmy na drugiej stronie.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Jentadueto jest wskazany do stosowania u dorosłych z cukrzycą typu 2 jako uzupełnienie diety i aktywności fizycznej w celu poprawy kontroli glikemii:  u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii.  w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu cukrzycy, włącznie z insuliną, u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas stosowania metforminy i tych produktów leczniczych.  u pacjentów, u których stosuje się już leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą w osobnych tabletkach. (Dane dotyczące różnych skojarzeń, patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) Dawkę leku przeciwhiperglikemicznego Jentadueto należy określić indywidualnie na podstawie aktualnie stosowanego schematu leczenia, skuteczności i tolerancji, jednocześnie nie przekraczając maksymalnej zalecanej dawki dobowej 5 mg linagliptyny i 2 000 mg metforminy chlorowodorku. Pacjenci, u których stosowanie maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii, powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) i metforminę w dotychczas przyjmowanej dawce.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie skojarzone linagliptyną i metforminą U pacjentów otrzymujących wcześniej linagliptynę i metforminę w skojarzeniu, dawka początkowa produktu leczniczego Jentadueto powinna być równoważna z dotychczas przyjmowaną dawką linagliptyny i metforminy. Pacjenci, u których leczenie skojarzone maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawką. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z pochodną sulfonylomocznika, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci, u których leczenie skojarzone insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy jest niewystarczające do uzyskania właściwej kontroli glikemii Dawka produktu leczniczego Jentadueto powinna dostarczać 2,5 mg linagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 5 mg) oraz metforminę w dawce podobnej do dotychczas przyjmowanej dawki. W przypadku skojarzonego stosowania linagliptyny i metforminy chlorowodorku z insuliną, w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny (patrz punkt 4.4). W przypadku podawania innych dawek metforminy, dostępny jest produkt leczniczy Jentadueto zawierający 2,5 mg linagliptyny i 850 mg metforminy chlorowodorku oraz 2,5 mg linagliptyny i 1 000 mg metforminy chlorowodorku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na wydalanie metforminy przez nerki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
W celu zmniejszenia ryzyka kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą może być konieczne monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszej progresji zaburzeń czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli nie ma postaci produktu leczniczego Jentadueto o odpowiedniej mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. Tabela 1: Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie

GFR ml/min Metformina Linagliptyna
60-89 Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59 Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44 Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30 Metformina jest przeciwwskazana. Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Jentadueto nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zawartość substancji czynnej – metforminy (patrz punkty 4.3 i 5.2). Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Jentadueto u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym nie określono skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat (patrz punkt 4.8, 5.1 i 5.2). Z tego powodu nie zaleca się leczenia dzieci i młodzieży linagliptyną. Nie przeprowadzono badań nad linagliptyną z udziałem dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Jentadueto należy przyjmować dwa razy na dobę z posiłkiem w celu ograniczenia działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit związanych ze stosowaniem metforminy. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować stosowanie diety zapewniającej odpowiedni rozkład spożycia węglowodanów w ciągu dnia.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Dawkowanie
Pacjenci z nadwagą powinni kontynuować stosowanie diety niskokalorycznej. W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Nie należy jednak zażywać dwóch dawek jednocześnie. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki.
CHPL leku Jentadueto, tabletki powlekane, 2,5 mg + 1000 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). • Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. • Ciężka niewydolność nerek (GFR < 30 ml/min). • Ostre stany chorobowe wiążące się z ryzykiem zaburzenia czynności nerek takie jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. • Choroby mogące wywoływać niedotlenienie tkanek (zwłaszcza choroby ostre lub zaostrzenie choroby przewlekłej) takie jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. • Zaburzenia czynności wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Bladożółte tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach. Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „10/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Bladoróżowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „25/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.:  w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.  jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno. (dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone podane są w punktach 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawek W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min] Empagliflozyna Linagliptyna
≥60 Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg. 5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Empagliflozyna nie jest zalecana

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową Produktu Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Glyxambi w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Dawkowanie
Jednakże u pacjentów w wieku 75 i więcej lat należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 10 mg + 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Glyxambi 10 mg/5 mg tabletki powlekane Bladożółte tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach. Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „10/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg tabletki powlekane Bladoróżowe tabletki powlekane w kształcie zaokrąglonego trójkąta, płaskie, o ściętych krawędziach.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Na jednej stronie tabletki wytłoczone jest logo Boehringer Ingelheim, a na drugiej symbol „25/5” (wymiary tabletki: każdy brzeg ma długość 8 mm).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Glyxambi, złożony ze stałych dawek empagliflozyny i linagliptyny jest wskazany do stosowania u dorosłych w wieku 18 i więcej lat z cukrzycą typu 2.:  w celu poprawy kontroli glikemii, jeżeli metformina i/lub pochodna sulfonylomocznika oraz jeden ze składników produktu Glyxambi nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.  jeżeli pacjent już jest leczony empagliflozyną i linagliptyną w skojarzeniu ale podawanymi osobno. (dostępne dane z badań obejmujących leczenie skojarzone podane są w punktach 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to jedna tabletka powlekana Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. W przypadku pacjentów, którzy tolerują tę dawkę początkową i wymagają dodatkowej kontroli glikemii, dawkę można zwiększyć do jednej tabletki powlekanej Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg empagliflozyny i 5 mg linagliptyny) raz na dobę. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z metforminą, dawka metforminy powinna pozostać niezmieniona. Podczas stosowania produktu Glyxambi w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną, konieczne może być zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Pacjenci przechodzący z leczenia empagliflozyną (w dawce dobowej 10 mg lub 25 mg) i linagliptyną (w dawce dobowej 5 mg) na leczenie produktem Glyxambi powinni otrzymywać taką samą dawkę empagliflozyny i linagliptyny w produkcie złożonym, jak w leczeniu skojarzonym osobnymi tabletkami.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Pominięcie dawek W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało 12 lub więcej godzin, pacjent powinien ją zażyć niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. W razie pominięcia dawki, jeżeli do kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, dawkę należy pominąć i przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełniania pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Upośledzenie czynności nerek Skuteczność empagliflozyny w kontrolowaniu glikemii zależy od czynności nerek. Aby zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe, u pacjentów z wartością eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m 2 dodatkowo do standardowego leczenia należy stosować 10 mg empagliflozyny raz na dobę (patrz Tabela 1). Ze względu na to, że skuteczność empagliflozyny w zmniejszaniu glikemii jest mniejsza u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem nerek i prawdopodobnie nieobecna u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem nerek, jeśli konieczna jest dalsza kontrola glikemii, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych obniżających stężenie glukozy.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Patrz tabela 1, aby uzyskać informacje dotyczące dostosowywania dawki w zależności od wartości eGFR lub CrCl. Tabela 1: Zalecenia dotyczące dostosowywania dawki a

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min] Empagliflozyna Linagliptyna
≥60 Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg. 5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45 Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30 Empagliflozyna nie jest zalecana

CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
a Patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2 b Pacjenci z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową Produktu Glyxambi nie należy stosować u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów dializowanych, ponieważ nie ma wystarczających danych dotyczących empagliflozyny, aby zalecać stosowanie u takich pacjentów (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na empagliflozynę jest zwiększona, a doświadczenie w leczeniu takich pacjentów jest ograniczone (patrz punkt 5.2). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Glyxambi w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na wiek.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Dawkowanie
Jednakże u pacjentów w wieku 75 i więcej lat należy wziąć pod uwagę stan czynności nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Glyxambi u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Glyxambi w tabletkach jest przewidziany do podawania doustnego i może być zażywany niezależnie od posiłków o każdej porze dnia w regularnych odstępach. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.
CHPL leku Glyxambi, tabletki powlekane, 25 mg + 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, na jakikolwiek inny inhibitor kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT2), na jakikolwiek inny inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Klasyfikacja układów i narządów – działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie nosogardzieli	bardzo często
Zakażenie górnych dróg oddechowych	często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipoglikemia	niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy	często
Ból głowy	często
Drżenie	często
Zaburzenia oka
Nieostre widzenie	często
Zaburzenia żołądka i jelit
Zaparcie	często
Nudności	często
Choroba refluksowa przełyku	często
Biegunka	często
Ból brzucha, w tym ból w nadbrzuszu	często
Wymioty	często
Wzdęcia	niezbyt często
Zapalenie trzustki	rzadko
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zapalenie wątroby	nieznana*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Nadmierne pocenie się	często
Wysypka	często
Świąd	często
Zapalenie skóry	często
Pokrzywka	niezbyt często
Złuszczające i pęcherzowe zmiany skórne, w tym pemfigoid pęcherzowy	nieznana*
Zapalenie naczyń skóry	nieznana*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawów	często
Ból mięśni	często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Zaburzenia erekcji	niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Astenia	często
Obrzęk obwodowy	często
Uczucie zmęczenia	niezbyt często
Dreszcze	niezbyt często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby	niezbyt często
Zwiększenie masy ciała	niezbyt często
* Na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu.

Badania w leczeniuskojarzonym
Wildagliptyna 50 mg dwa razy	8,4	-0,9	-1,1* (-1,4; -0,8)
na dobę + metformina (n=143)
Wildagliptyna 50 mg na dobę +	8,5	-0,6	-0,6* (-0,9; -0,4)
glimepiryd (n=132)
Wildagliptyna 50 mg dwa razy	8,7	-1,0	-0,7* (-0,9; -0,4)
na dobę + pioglitazon (n=136)
Wildagliptyna 50 mg dwa razy	8,8	-1,0	-0,8* (-1,0; -0,5)
na dobę + metformina +
glimepiryd (n=152)

GFR ml/min	Metformina	Wildagliptyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawkiw reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
45-59	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niżpołowa dawki maksymalnej.
<30	Metformina jest przeciwwskazana.

Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane	Częstość działań niepożądanych
	Alogliptyna	Pioglitazon	Incresync
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
zakażenia górnych dróg oddechowych	często	często	często
zapalenie nosogardzieli	często
zapalenie zatok		niezbytczęsto	często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (wtym torbiele i polipy)
rak pęcherza moczowego		niezbytczęsto

Tabela 2.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupie otrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg po 26 tygodniach leczeniaw badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo (FAS, LOCF)
Badanie	Średnia, wyjściowa wartość HbA1c (%)(SD)	Średnia wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE)	Średnia, skorygowana o placebo, wartości HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(dwustronny, 95%przedział ufności )
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej z grupą kontrolną otrzymującąplacebo
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobę z pioglitazonem metformina lub pochodną sulfonylomocznika(n = 195)	8,01(0,837)	-0,80(0,056)	-0,61*(-0,80, -0,41)
FAS = populacja objęta analizą statystyczną (ang. Full analysis set) LOCF = ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last observation carried forward)†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych* p < 0,001 w porównaniu do placebo lub do placebo i leczenia skojarzonego

Tabela 3.: Zmiana wartości stężenia HbA1c (%) w stosunku do wartości wyjściowej w grupieotrzymującej alogliptynę w dawce 25 mg w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (PPS, LOCF)
Badanie	Średnia, wartość wyjściowa HbA1c (%) (SD)	Średnia wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)† (SE)	Średnia, skorygowanao leczenie, wartość HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej (%)†(jednostronny przedział ufności)
Badania alogliptyny jako leku dodanego do terapii skojarzonej
Alogliptyna w dawce 25 mg stosowana raz na dobęz pioglitazonem i metforminą, w porównaniu do pioglitazonui metforminy
Zmiana po 26 tygodniach leczenia (n = 303)	8,25(0,820)	-0,89(0,042)	-0,47*(nieskończoność, -0,35)
Zmiana po 52 tygodniach leczenia (n = 303)	8,25(0,820)	-0,70(0,048)	-0,42*(nieskończoność, -0,28)
PPS = Populacja zgodna z protokołem (ang. Per protocol set)* Statystycznie wykazana „non-inferiority” i wyższość†Metoda najmniejszych kwadratów oznacza dostosowanie do wcześniejszego statusu leczenia hipoglikemizującego i wartości początkowych

Tabela 4. Główne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe(ang. MACE) zgłoszone w badaniu oceniającym wpływ produktu leczniczego na układ sercowo-naczyniowy
	Liczba pacjentów (%)
Alogliptyna 25 mg	Placebo
N = 2,701	N = 2,679
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy [pierwsze zdarzenie wystąpienia zgonu sercowo- naczyniowego, zawału mięśniasercowego niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem]	305 (11,3)	316 (11,8)
Zgon sercowo-naczyniowy*	89 (3,3)	111 (4,1)
Zawał mięśnia sercowegoniezakończony zgonem	187 (6,9)	173 (6,5)
Udar niezakończony zgonem	29 (1,1)	32 (1,2)
*Ogółem grupa osób przyjmujących alogliptynę obejmowała153 pacjentów (5,7%), natomiast grupa osób przyjmujących placebo obejmowała 173 pacjentów (6,5%), u których wystąpił zgon (śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny)

12,5 mg/30 mg tabletki powlekane	25 mg/30 mg tabletki powlekane	25 mg/45 mg tabletki powlekane
Hypromeloza	Hypromeloza	Hypromeloza
Talk	Talk	Talk
Tytanu dwutlenek(E171)	Tytanu dwutlenek(E171)	Tytanu dwutlenek(E171)
Makrogol 8000	Makrogol 8000	Makrogol 8000
Żelaza tlenekczerwony (E172)	Żelaza tlenekczerwony (E172)	Żelaza tlenekczerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty(E172)	Żelaza tlenek żółty(E172)

12,5 mg/30 mg tabletkipowlekane	25 mg/30 mg tabletkipowlekane	25 mg/45 mgtabletki powlekane
Szelak	Szelak	Szelak
Żelaza tlenek czerwony(E172)	Żelaza tlenek czarny(E172)	Żelaza tlenek czarny(E172)
Wosk karnauba
Glicerolu monooleinian

GFR ml/min	Metformina	Linagliptyna
60-89	Maksymalna dawka dobowa to 3 000 mg.Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
45-59	Maksymalna dawka dobowa to 2 000 mg. Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosi 1 000 mg.Dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej.	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
< 30	Metformina jest przeciwwskazana.	Nie ma konieczności dostosowaniadawki.

eGFR[ml/min/1,73 m²] lub CrCL [ml/min]	Empagliflozyna	Linagliptyna
≥60	Rozpocząć od dawki 10 mg.U pacjentów tolerujących dawkę 10 mg i wymagających dodatkowej kontroli glikemii dawkę możnazwiększyć do 25 mg.	5 mgNie ma konieczności dostosowania dawki linagliptyny.
45 do <60	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.
30 do <45	Rozpocząć od dawki 10 mg.bKontynuować stosowanie dawki 10 mg u pacjentów, którzy już przyjmują empagliflozynę.b
<30	Empagliflozyna nie jest zalecana

Wildagliptyna – działania niepożądane i skutki uboczne

Spis treści

Wildagliptyna – działania niepożądane i ich charakterystyka

Najczęstsze działania niepożądane – bardzo często i często

Działania niepożądane o umiarkowanej i rzadkiej częstości

Bardzo rzadkie i nieznane działania niepożądane

Różnice w działaniach niepożądanych w zależności od połączenia leków

Zgłaszanie działań niepożądanych

Tabela podsumowująca działania niepożądane wildagliptyny

Wildagliptyna – profil bezpieczeństwa i najważniejsze informacje dla pacjenta

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane wildagliptyny?

Czy wildagliptyna może powodować hipoglikemię?

Jakie objawy powinny skłonić do przerwania leczenia wildagliptyną?

Czy działania niepożądane wildagliptyny ustępują samoistnie?

Jak zgłosić działanie niepożądane po wildagliptynie?

Kiedy zgłosić się do lekarza?

Czynniki wpływające na wystąpienie działań niepożądanych

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgDawkowanie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgInterakcje

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgInterakcje

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mgDawkowanie

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mgDawkowanie

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mgDawkowanie

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mgDawkowanie

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mgDawkowanie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Dawkowanie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Interakcje

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Galvus, tabletki, 50 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Dawkowanie

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Interakcje

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Eucreas, tabletki powlekane, 50 mg + 850 mg
Działania niepożądane