Menu

Wibegron – stosowanie u kierowców

Wibegron to substancja czynna stosowana w leczeniu objawów nadreaktywnego pęcherza, takich jak częste parcie na mocz czy nietrzymanie moczu. Dla osób prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny kluczowa jest informacja, czy lek może wpłynąć na bezpieczeństwo codziennych czynności. Sprawdź, jak wibegron wpływa na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi sprzętu mechanicznego oraz jakie są wyniki badań klinicznych dotyczących jego bezpieczeństwa.

Spis treści

Wpływ leków na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Wiele leków, szczególnie tych działających na układ nerwowy, może wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Takie działanie może objawiać się sennością, zawrotami głowy, zaburzeniami widzenia lub spadkiem koncentracji, co zwiększa ryzyko wypadków. Każdy organizm reaguje indywidualnie na leki, dlatego nawet jeśli u większości osób nie pojawiają się skutki uboczne, u niektórych mogą wystąpić nieoczekiwane reakcje. Z tego powodu ważne jest, aby po rozpoczęciu nowego leczenia obserwować, jak organizm reaguje na daną substancję czynną i czy pojawiają się objawy, które mogą wpływać na bezpieczeństwo podczas prowadzenia pojazdów czy obsługi maszyn¹.

Ważne: Jeśli po przyjęciu leku zauważysz u siebie nietypowe objawy, takie jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia czy nagłe uczucie zmęczenia, nie prowadź pojazdu i nie obsługuj maszyn. Każdy pacjent może inaczej zareagować na lek, nawet jeśli większość osób nie doświadcza takich skutków ubocznych. Zachowanie ostrożności pozwala uniknąć niebezpiecznych sytuacji na drodze lub w pracy.

Wpływ wibegronu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Wibegron (Vibegronum) jest stosowany głównie w leczeniu objawów nadreaktywnego pęcherza, takich jak częste parcie na mocz i nietrzymanie moczu². Najczęściej występuje w postaci tabletek powlekanych podawanych doustnie w dawce 75 mg³. Według informacji pochodzących z dokumentacji produktu leczniczego, wibegron nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn¹.

Co mówią badania kliniczne?

W badaniach klinicznych z udziałem ponad 1500 pacjentów oceniających skuteczność i bezpieczeństwo wibegronu w leczeniu objawów nadreaktywnego pęcherza, nie zaobserwowano działań niepożądanych, które w istotny sposób wpływałyby na zdolność do prowadzenia pojazdów czy obsługi maszyn²⁴. Uczestnicy badania przyjmowali lek przez 12 tygodni, a następnie część z nich kontynuowała terapię nawet do 52 tygodni. W tym czasie nie odnotowano wzrostu ryzyka wystąpienia objawów, które mogłyby ograniczać sprawność psychofizyczną potrzebną do bezpiecznego kierowania pojazdami lub pracy przy maszynach⁵.

Jakie działania niepożądane mogą się pojawić?

W dokumentacji dotyczącej wibegronu nie wskazano typowych działań niepożądanych takich jak senność, zaburzenia widzenia czy nagłe osłabienie, które mogłyby utrudniać prowadzenie pojazdów¹. Z tego powodu uznaje się, że lek jest bezpieczny dla osób, które muszą zachować pełną koncentrację podczas jazdy samochodem lub pracy z maszynami. Warto jednak zawsze obserwować swój organizm po przyjęciu nowego leku i w razie pojawienia się nietypowych objawów zachować ostrożność.

Bezpieczeństwo stosowania wibegronu w codziennym życiu:

Wibegron nie wpływa na koncentrację, refleks ani koordynację ruchową¹.
Nie zgłaszano przypadków senności czy zawrotów głowy podczas badań klinicznych².
Można go stosować bez konieczności ograniczania codziennej aktywności, takiej jak prowadzenie samochodu czy obsługa maszyn¹.
Zawsze warto być czujnym na ewentualne indywidualne reakcje organizmu.

Wibegron – komfort leczenia bez ograniczeń dla kierowców i operatorów maszyn

Wibegron, stosowany zgodnie z zaleceniami, nie ogranicza zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jego profil bezpieczeństwa, potwierdzony w badaniach klinicznych, sprawia, że osoby przyjmujące ten lek nie muszą rezygnować z codziennych aktywności, które wymagają skupienia i sprawności psychofizycznej¹². Pamiętaj jednak, że każda osoba może zareagować inaczej, dlatego jeśli pojawią się jakiekolwiek nietypowe objawy po zażyciu wibegronu, należy zachować ostrożność do czasu ustąpienia tych dolegliwości.

Pytania i odpowiedzi

Czy wibegron wpływa na zdolność prowadzenia samochodu?

Wibegron nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów¹.

Czy można prowadzić pojazd po zażyciu wibegronu?

Tak, zgodnie z dokumentacją wibegron nie ogranicza zdolności do prowadzenia pojazdów¹.

Czy wibegron powoduje senność lub zawroty głowy?

Nie odnotowano, aby wibegron powodował senność lub zawroty głowy w badaniach klinicznych².

Czy wibegron jest bezpieczny dla osób pracujących przy maszynach?

Tak, lek nie wpływa na sprawność potrzebną do obsługi maszyn¹.

Kto najczęściej stosuje wibegron?

Wibegron jest przeznaczony głównie dla dorosłych, w szczególności kobiet, które stanowią większość pacjentów z nadreaktywnym pęcherzem. W badaniach klinicznych średnia wieku uczestników wynosiła 60 lat, a prawie połowa pacjentów miała ponad 65 lat¹.

Wibegron a inne leki na nadreaktywny pęcherz

W badaniach klinicznych wibegron porównywano z innymi lekami, takimi jak tolterodyna. Wibegron wykazał korzystny profil bezpieczeństwa, nie powodując działań niepożądanych wpływających na zdolność do prowadzenia pojazdów, w przeciwieństwie do niektórych innych leków stosowanych w tej samej grupie chorób².

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania wibegronu

W badaniach trwających nawet do 52 tygodni wibegron zachował korzystny profil bezpieczeństwa. Długotrwałe stosowanie nie wiązało się ze wzrostem ryzyka działań niepożądanych wpływających na codzienną aktywność³.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Wibegron to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego u dorosłych. Leczenie tą substancją opiera się na prostym schemacie dawkowania, który jest wygodny w codziennym stosowaniu. Dawkowanie nie wymaga modyfikacji u większości pacjentów, a lek jest podawany doustnie w formie łatwych do połknięcia tabletek powlekanych. Dowiedz się, jak prawidłowo stosować wibegron, jakie są zalecenia dla osób z zaburzeniami nerek czy wątroby, a także kiedy stosowanie tej substancji nie jest zalecane.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Wibegron to substancja czynna stosowana w leczeniu problemów z pęcherzem moczowym. Działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas terapii, są zazwyczaj łagodne, jednak jak każdy lek, wibegron może u niektórych pacjentów wywołać poważniejsze objawy. Poznaj najczęstsze oraz rzadziej występujące działania niepożądane związane ze stosowaniem tej substancji, a także sposoby postępowania w przypadku ich pojawienia się 1.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Wibegron to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu objawów zespołu pęcherza nadreaktywnego u dorosłych. Jego działanie polega na rozluźnianiu mięśni pęcherza, co pozwala zwiększyć jego pojemność i zmniejszyć częstotliwość naglących parć na mocz. Mechanizm działania wibegronu jest dobrze poznany i opiera się na precyzyjnym wpływie na określone receptory w organizmie. W poniższym opisie znajdziesz jasne wyjaśnienie, jak działa wibegron, jak jest przetwarzany przez organizm, a także jakie wyniki przyniosły badania przedkliniczne.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Wibegron, mirabegron oraz fezoterodyna to leki wykorzystywane w terapii zespołu pęcherza nadreaktywnego. Każda z tych substancji czynnych działa w nieco inny sposób, a ich stosowanie zależy od wielu czynników, takich jak wiek pacjenta, współistniejące choroby czy bezpieczeństwo w okresie ciąży. Poznaj kluczowe różnice i podobieństwa między tymi lekami, dowiedz się, kiedy są najczęściej stosowane i jakie mają ograniczenia w terapii.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Wibegron to substancja czynna stosowana w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego, pomagająca w kontrolowaniu naglących parć na mocz i nietrzymania moczu. Jej profil bezpieczeństwa jest dobrze zbadany, jednak istnieją określone grupy pacjentów, u których należy zachować szczególną ostrożność. Warto poznać, kiedy stosowanie wibegronu jest zalecane, a kiedy należy go unikać, aby terapia była skuteczna i bezpieczna.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Wibegron to nowoczesna substancja czynna stosowana u dorosłych w leczeniu objawów zespołu pęcherza nadreaktywnego. Jego działanie polega na rozluźnianiu mięśni pęcherza moczowego, co ułatwia kontrolę nad oddawaniem moczu. Jednak nie każdy może bezpiecznie przyjmować ten lek – istnieją sytuacje, w których stosowanie wibegronu jest całkowicie wykluczone lub wymaga szczególnej ostrożności. Poznaj przeciwwskazania oraz ważne środki ostrożności związane z tą substancją, by świadomie dbać o swoje zdrowie.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej uwagi, ponieważ ich organizm funkcjonuje inaczej niż u dorosłych. W przypadku wibegronu, substancji stosowanej w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego, bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały potwierdzone. Sprawdź, co warto wiedzieć na temat stosowania tej substancji czynnej w pediatrii, jakie są przeciwwskazania i na co należy zwrócić uwagę.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią budzi wiele pytań i obaw. W przypadku wibegronu – nowoczesnej substancji czynnej stosowanej w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego – decyzja o jego przyjmowaniu wymaga szczególnej ostrożności i zawsze powinna być podejmowana po konsultacji z lekarzem. Dowiedz się, jakie są zalecenia dotyczące bezpieczeństwa wibegronu w tych wyjątkowych okresach życia kobiety.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Wibegron to nowoczesna substancja czynna, która pomaga osobom dorosłym w leczeniu uciążliwych objawów zespołu pęcherza nadreaktywnego. Dzięki swojemu ukierunkowanemu działaniu łagodzi częste parcie na mocz i nietrzymanie moczu, znacząco poprawiając codzienny komfort życia. Sprawdź, w jakich przypadkach stosuje się wibegron i jakie są najważniejsze informacje dotyczące jego wskazań.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Wibegron to substancja czynna stosowana w leczeniu problemów z pęcherzem, takich jak częste parcie na mocz czy nietrzymanie moczu. Przedawkowanie wibegronu nie prowadzi zazwyczaj do ciężkich powikłań, jednak może wywołać pewne nieprzyjemne objawy, głównie ze strony układu pokarmowego i oddechowego. Poznaj, jakie są skutki przyjęcia zbyt dużej dawki tego leku oraz jakie działania należy podjąć w takiej sytuacji.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Obgemsa 75 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg wibegronu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,5 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jasnozielona, owalna tabletka powlekana, z wytłoczonym napisem V75 na jednej stronie i gładka po drugiej stronie. Przybliżone wymiary tabletki: 9 mm (długość) x 4 mm (szerokość) × 3 mm (wysokość).
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Obgemsa jest wskazany w objawowym leczeniu dorosłych pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego (ang. overactive bladder, OAB).
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 75 mg raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki wibegronu u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (15 ml/min < GFR < 90 ml/min i pacjenci niewymagający dializy). Nie oceniano stosowania wibegronu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (GFR < 15 ml/min, pacjenci poddawani i niepoddawani hemodializie), dlatego nie zaleca się jego stosowania u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowania dawki wibegronu u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg skali Childa-Pugha). Nie oceniano stosowania wibegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności wibegronu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Tabletkę należy połykać popijając szklanką wody. Tabletki powlekane Obgemsa można również rozkruszyć, wymieszać z łyżką stołową (około 15 ml) miękkiego pokarmu (np. musu jabłkowego) i niezwłocznie przyjąć popijając szklanką wody.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego oraz pacjenci przyjmujący leki przeciwmuskarynowe stosowane w OAB U pacjentów przyjmujących wibegron zgłaszano przypadki zatrzymania moczu. Ryzyko zatrzymania moczu może być zwiększone u pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego, a także u pacjentów przyjmujących lek przeciwmuskarynowy jednocześnie z wibegronem. Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie stosowania wibegronu należy kontrolować, czy nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy zatrzymania moczu, zwłaszcza u pacjentów z istotnym klinicznie zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego, pacjentów z zaburzeniami sprzyjającymi powstaniu zwężenia odpływu moczu z pęcherza moczowego oraz u pacjentów przyjmujących lek przeciwmuskarynowy jednocześnie z wibegronem. Jeśli u pacjenta wystąpi zatrzymanie moczu, wibegron należy odstawić.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Substancje pomocnicze Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wibegron jest substratem izoenzymu CYP3A4 układu cytochromu P450, szeregu izoenzymów UGT oraz transportera błonowego, glikoproteiny P (P-gp). Produkty lecznicze, które wpływają na działanie wibegronu Inhibitory CYP3A4/P-gp U zdrowych ochotników ekspozycja na wibegron (AUC) była zwiększona, odpowiednio, 2,1-krotnie i 1,6-krotnie w obecności silnego i umiarkowanego inhibitora CYP3A/P-gp: ketokonazolu i diltiazemu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki wibegronu stosowanego jednocześnie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp. Induktory CYP3A4/P-gp U zdrowych ochotników wielokrotne podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A/P-gp, nie zmieniało wartości AUC wibegronu, ale powodowało zwiększenie jego C max o 86%. Nie jest konieczne dostosowanie dawki wibegronu stosowanego jednocześnie z induktorami CYP3A lub P-gp.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Wpływ wibegronu na inne produkty lecznicze U zdrowych ochotników wibegron w pojedynczej dawce 100 mg zwiększał C max i AUC digoksyny (substratu P-gp) odpowiednio o 21% i 11%. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy i na tej podstawie ustalać jej dawkę w celu uzyskania pożądanego działania klinicznego. Podczas jednoczesnego stosowania wibegronu i wrażliwych substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, np. eteksylanu dabigatranu, apiksabanu lub rywaroksabanu, należy brać pod uwagę możliwość interakcji P-gp z wibegronem. W warunkach in vitro wibegron jest inhibitorem OCT1. Nie badano tej interakcji w warunkach in vivo i jej znaczenie kliniczne nie jest obecnie znane. Interakcje farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie wibegronu z metoprololem (przedstawicielem leków beta-adrenolitycznych) lub amlodypiną (przedstawicielem leków rozszerzających naczynia krwionośne) nie prowadziło do klinicznie znaczącego zmniejszenia lub zwiększenia skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu do wartości po podaniu samego metoprololu lub samej amlodypiny.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Nie zaleca się stosowania wibegronu u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Ciąża Nie ma lub są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania wibegronu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania wibegronu w okresie ciąży. W przypadku planowania lub rozpoznania ciąży, leczenie wibegronem należy przerwać, i w razie potrzeby należy rozpocząć inne leczenie. Karmienie piersią Nie wiadomo czy wibegron i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dostępne dane niekliniczne wykazały przenikanie wibegronu i (lub) jego metabolitów do mleka badanych zwierząt (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionych piersią noworodków/niemowląt. Wibegronu nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Nie ustalono wpływu wibegronu na płodność ludzi.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu wibegronu na płodność samic i samców szczura (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Obgemsa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: zakażenie dróg moczowych (6,6%), ból głowy (5,0%), biegunka (3,1%) i nudności (3,0%). U 0,9% pacjentów działania niepożądane prowadziły do przerwania leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi będącymi przyczyną przerwania leczenia są: ból głowy (0,5%), zaparcie, biegunka, nudności i wysypka (każde 0,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu wibegronu podczas 12-tygodniowego badania III fazy, długoterminowego badania bedącego rozszerzeniem badania III fazy oraz w okresie po wprowadzeniu wibegronu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane dla wibegronu w dawce 75 mg

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie dróg moczowych Często
Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Często
Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit Zaparcie, biegunka, nudności Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypkaa Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczub Niezbyt często
Badania diagnostyczne Zwiększone zaleganie moczu po mikcji Często

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
a w tym wysypka ze świądem i wysypka rumieniowata b w tym oddawanie moczu wymagające wysiłku Zgłaszanie działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Zgłaszano przypadki przedawkowania po zastosowaniu wibegronu w dawkach dobowych od 100 mg do 375 mg. Żadne z działań niepożądanych obserwowanych po przedawkowaniu nie było ciężkie. Odnotowano zaburzenia żołądkowo-jelitowe, ból głowy i duszność. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki urologiczne. Leki stosowane w leczeniu częstomoczu i nietrzymania moczu. Kod ATC: G04BD15 Mechanizm działania Wibegron jest wybiórczym i silnym agonistą receptorów β-3-adrenergicznych u ludzi w stosunku do receptorów β1-AR i β2-AR. Aktywacja receptora beta-3-adrenergicznego znajdującego się w mięśniu wypieraczu pęcherza zwiększa pojemność pęcherza moczowego poprzez rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza podczas jego wypełniania. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność wibegronu w dawce 75 mg oceniano w 12-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywną kontrolą badaniu III fazy z podwójnie ślepą próbą (EMPOWUR) u pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego (OAB) i objawami naglącego parcia na mocz i częstomoczu z nietrzymaniem moczu spowodowanym naglącymi parciami (ang. urge urinary incontinence, UUI) lub bez niego.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 5:5:4 do grupy otrzymującej doustnie raz na dobę przez 12 tygodni wibegron w dawce 75 mg, placebo lub tolterodynę o przedłużonym uwalnianiu w dawce 4 mg. Warunkiem włączenia pacjenta do badania było występowanie objawów OAB przez co najmniej 3 miesiące, ze średnią 8 lub więcej mikcji na dobę i co najmniej 1 epizodem nietrzymania moczu spowodowanego naglącym parciem lub ze średnio 8 lub więcej mikcjami na dobę i co najmniej 3 epizodami naglącego parcia na dobę. UUI definiowano jako wyciek dowolnej ilości moczu w wyniku odczuwania przez pacjenta potrzeby natychmiastowego oddania moczu. Badana populacja obejmowała pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali produktów leczniczych w leczeniu OAB, a także pacjentów otrzymujących wcześniej takie leki. Łącznie randomizacji poddano 1518 pacjentów: 547 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej wibegron, 540 pacjentów do grupy placebo, a 431 do grupy przyjmującej tolterodynę.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród tych 1518 pacjentów z badania wyłączono 54 pacjentów (10,0%) z grupy placebo i 45 pacjentów (8,2%) z grupy otrzymującej wibegron w dawce 75 mg. Główną przyczyną było wycofanie zgody na udział w badaniu (3,9% w grupie placebo i 2,6% w grupie wibegronu). Równorzędnymi głównymi punktami końcowymi badania były odnotowane w 12. tygodniu zmiany w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie średniej dobowej liczby mikcji oraz średniej dobowej liczby epizodów nietrzymania moczu. Istotne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmianę w stosunku do wartości wyjściowych średniej dobowej liczby epizodów parcia naglącego, średniej dobowej liczby epizodów całkowitego nietrzymania moczu, średniej objętości pojedynczej mikcji, odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie średniej dobowej liczby epizodów naglącego nietrzymania moczu w zakresie ≥75% i 100% oraz wynik w kwestionariuszu oceny jakości życia pacjentów z pęcherzem nadreaktywnym (ang.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Overactive Bladder Questionnaire Long Form, OAB-q LF). Łącznie 1515 pacjentów otrzymało raz na dobę co najmniej jedną dawkę placebo (n=540), 75 mg wibegronu (n=545) lub leku będącego aktywną kontrolą (n=430). Większość badanych stanowili pacjenci rasy kaukaskiej (78%) i kobiety (85%), średnia wieku wyniosła 60 lat (zakres: od 18 do 93 lat), u 77% pacjentów występowało naglące nietrzymanie moczu („mokry” pęcherz nadreaktywny). Na początku badania 42,6% stanowili pacjenci w wieku powyżej 65 lat, a 12,1% w wieku powyżej 75 lat. Wibegron w dawce 75 mg był skuteczny w leczeniu objawów OAB w ciągu 2 tygodni, a skuteczność ta utrzymywała się przez 12 tygodni leczenia (wyniki przedstawiono poniżej w tabeli 2). Tabela 2: Średnia wartość wyjściowa i zmiana w stosunku do wartości wyjściowej po 12 tygodniach w odniesieniu do częstości oddawania moczu, epizodów naglącego nietrzymania moczu, epizodów parcia naglącego, ogólnej liczby epizodów nietrzymania moczu oraz objętości pojedynczej mikcji

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Placebo Wibegron 75 mg Tolterodyna ER 4 mg
Średnia liczba mikcji na dobęa
Średnia na początku badania (n) 11,8 (520) 11,3 (526) 11,5 (417)
Średnia zmiana wobec wartości wyjściowychb (n) -1,3 (475) -1,8 (492) -1,6 (378)
Różnica wobec placebo -0,5 -0,3
95% CI -0,8, -0,2 -0,6, 0,1
Wartość p <0,001d,e 0,0988
Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu (UUI) na dobęc
Średnia na początku badania (n) 3,5 (405) 3,4 (403) 3,4 (319)
Średnia zmiana wobec wartościwyjściowychb (n) -1,4 (372) -2,0 (383) -1,8 (286)
Różnica wobec placebo -0,6 -0,4
95% CI -0,9, -0,3 -0,7, -0,1
Wartość p <0,0001d,e 0,0123
Średnia liczba epizodów „konieczności natychmiastowego oddania moczu” (parcia naglącego) na dobęa
Średnia na początku badania (n) 8,1 (520) 8,1 (526) 7,9 (417)
Średnia zmiana wobec wartości wyjściowychb (n) -2,0 (475) -2,7 (492) -2,5 (378)
Różnica wobec placebo -0,7 -0,4
95% CI -1,1, -0,2 -0,9, 0,0
Wartość p 0,002 d,e 0,0648
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobęc
Średnia na początku badania (n) 4,2 (405) 4,1 (403) 4,1 (319)
Średnia zmiana wobec wartości wyjściowychb (n) -1,6 (372) -2,3 (383) -2,0 (286)
Różnica wobec placebo -0,7 -0,5
95% CI -1,0, -0,4 -0,8, -0,1
Wartość p <0,0001 d,e 0,0074
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml)a
Średnia na początku badania (n) 148 (514) 155 (524) 147 (415)
Średnia zmiana wobec wartościwyjściowychb (n) 2 (478) 24 (490) 16 (375)
Różnica wobec placebo 21 13
95% CI 14, 28 9, 22
Wartość p <0,0001d,e <0,001
a FAS: Pełna analizowana grupa (ang. Full analysis set). Wszyscy poddani randomizacji pacjenci z OAB, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu w ramach badania z podwójnie ślepą próbą i u których wystąpiła co najmniej jedna podlegająca ocenie zmiana w stosunku do wyjściowego pomiaru mikcji.b Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana względem zastosowanego leczenia, wartości wyjściowych, rodzaju OAB (tylko w przypadku analiz FAS), płci, regionu geograficznego, wizyt w ramach badania oraz wizyt badawczych z wykorzystaniem analizy składników oddziaływań związanych z leczeniem.c FAS-I: podgrupa użyta w odniesieniu do punktów końcowych dotyczących nietrzymania moczu, obejmującapacjentów z grupy FAS z “mokrym” pęcherzem nadreaktywnym w momencie włączenia do badania,

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
u których wystąpiła co najmniej 1 podlegająca ocenie zmiana w stosunku do wyjściowego pomiaru liczby epizodów naglącego nietrzymania moczu. d Wynik istotny statystycznie. e Parametry zawarte w procedurze wielokrotnego testowania. Testy hipotez przeprowadzono tylko dla układu wibegron-placebo. Dodatkowe kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek pacjentów ze zmniejszeniem w 12. tygodniu średniej dobowej liczby epizodów naglącego nietrzymania moczu (UUI) w zakresie ≥75% i 100% w stosunku do wartości wyjściowych. Wyniki przedstawiono poniżej (tabela 3). Tabela 3: Analiza drugorzędowego punktu końcowego dotyczącego skuteczności: zmniejszenie o 75% i 100% liczby epizodów naglącego nietrzymania moczu – analiza w 12. tygodniu – FAS-I (podgrupa obejmująca pacjentów z grupy FAS z “mokrym” pęcherzem nadreaktywnym w momencie włączenia do badania, u których wystąpiła co najmniej 1 podlegająca ocenie zmiana w stosunku do wyjściowego pomiaru liczby epizodów naglącego nietrzymania moczu)

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Statystyka Placebo N=405 Wibegron 75 mg N=403 Tolterodyna ER 4 mg N=319
Pacjenci, u których w 12. tygodniu odnotowano co najmniej 75% zmniejszenie liczby epizodów naglącego nietrzymania moczu w stosunku do wartości wyjściowej
Szacowana liczba* n (%) 133 (32,8) 199 (49,3) 135 (42,2)
Aktywna kontrola – placeboa
Różnica w teście Cochrana- Mantela-Haenszela 16,5 9,4
95% CI [9,7; 23,4] [2,1; 16,7]
Wartość p < 0,0001b,c 0,0120
Pacjenci, u których w 12. tygodniu odnotowano 100% zmniejszenie liczby epizodów naglącego nietrzymania moczu w stosunku do wartości wyjściowej
Szacowana liczba* n (%) 77 (19,0) 102 (25,3) 67 (20,9)
Aktywna kontrola – placeboa
Różnica w teście Cochrana- Mantela-Haenszela 6,3 1,9
95% CI [0,4; 12,1] [-4,1; 7,8]
Wartość p 0,0360 b,c 0,5447

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uwagi: Do przypisania wartości, których brakuje z jakiegokolwiek powodu w analizowanych tygodniach, zastosowano metodę imputacji wielokrotnej (ang. multiple imputation, MI). Przedstawione częstości i mianownik użyte do obliczenia wartości procentowych oparto na danych od pacjentów FAS-I oraz przydzielonym losowo leczeniu. * Szacowana proporcja wykorzystuje statystyczną procedurę MIANALYZE ze standardowym szacowaniem efektu imputacji wielokrotnej. a Różnica w proporcji oraz odpowiadające jej wartości przedziału ufności (ang. confidence interval, CI) oraz prawdopodobieństwa (p) zostały obliczone przy użyciu oszacowania różnicy ryzyka Cochrana-Mantela- Haenszela stratyfikowanego według płci (kobiety vs mężczyźni), z wagami zaproponowanymi przez Greenlanda i Robinsa. b Istotna statystycznie. c Porównania ujęte w procedurze wielokrotnego testowania. Porównania między tolterodyną ER a placebo uważa się za opisowe.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wibegronu w dawce 75 mg oceniano przez okres do 52 tygodni w ramach rozszerzenia badania III fazy u 505 pacjentów, którzy ukończyli trwające 12 tygodni badanie III fazy (EMPOWUR). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Obgemsa w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu neurogennej nadreaktywności pęcherza (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Średnie wartości C max i AUC wibegronu zwiększały się w sposób większy niż proporcjonalny do dawki do 600 mg i 400 mg po podaniu, odpowiednio, dawki pojedynczej i po wielokrotnym dawkowaniu. Wibegron osiąga stężenie w stanie stacjonarnym w ciągu 7 dni dawkowania raz na dobę. Średni współczynnik kumulacji (ang. accumulation ratio, Rac) wyniósł 1,7 dla C max i 2,4 dla AUC 0-24h . Mediana T max wibegronu wynosi w przybliżeniu 1 do 3 godzin. Podanie doustne rozdrobnionej tabletki powlekanej wibegronu o mocy 75 mg, wymieszanej z 15 ml musu jabłkowego, nie spowodowało żadnych znaczących klinicznie zmian w farmakokinetyce wibegronu w porównaniu z podaniem nienaruszonej tabletki powlekanej 75 mg. Z tego względu wibegron można rozkruszać w celu podania z miękkim pokarmem. Wpływ pożywienia Podawanie tabletki z 75 mg wibegronu razem z wysokotłuszczowym posiłkiem powodowało zmniejszenie wartości C max wibegronu o 63%, a AUC o 37%.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ posiłku wydawał się mniejszy w stanie stacjonarnym (niezmieniona wartość AUC i C max mniejsze o 30%). W badaniach III fazy wykazujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania, wibegron podawano bez posiłku lub z posiłkiem. Z tego względu wibegron można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji wibegronu po podaniu doustnym wynosi 9120 litrów. Wibegron wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 50%. Średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,9. Metabolizm Wibegron jest metabolizowany poprzez utlenianie i bezpośrednią glukuronidację, ale metabolizm nie jest główną drogą eliminacji wibegronu. Po podaniu pojedynczej dawki wibegronu znakowanego 14 C, wibegron stanowi główny krążący związek. W osoczu ludzkim zaobserwowano jeden główny metabolit, glukuronid powstały w reakcji II fazy, stanowiący od 12% do 14% całkowitej ekspozycji na wibegron.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wszystkie poddane ocenie w warunkach in vitro rekombinowane izoenzymy glukuronylotransferazy urydynodifosforanu (UGT) uczestniczą w pewnym zakresie w metabolizmie wibegronu (głównie UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT2B10, UGT2B15). Wprawdzie wyniki badań in vitro sugerują udział CYP3A4 w oksydacyjnym metabolizmie wibegronu, ale wyniki badań in vivo wskazują, że te izoenzymy odgrywają ograniczoną rolę w procesie jego całkowitej eliminacji. Eliminacja Średni końcowy okres półtrwania wibegronu (t ½ ) po podaniu wielokrotnym u osób młodych i osób w podeszłym wieku wynosi od 59 do 94 godzin, a efektywny okres półtrwania we wszystkich populacjach wynosi około 31 godzin. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom 100 mg wibegronu znakowanego 14 C, około 59% znakowanej radioaktywnie dawki odzyskano w kale, a 20% w moczu. Wibegron w postaci niezmienionej stanowi większość wydalonej radioaktywności (odpowiednio 54% i 19% radioaktywności w kale i w moczu).
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Większość dawki wydalonej z kałem odpowiada prawdopodobnie niewchłoniętemu wibegronowi. Wydalanie w moczu niezmienionego związku jest główną drogą wydalania wibegronu (około 50% wchłoniętego wibegronu). Wydalanie z żółcią niezmienionego wibegronu może również odpowiadać za część eliminacji, podczas gdy metabolizm wątrobowy wydaje się odgrywać niewielką rolę. Zaburzenia czynności nerek W porównaniu z ochotnikami z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min), podanie wibegronu w pojedynczej dawce 100 mg spowodowało zwiększenie średnich wartości C max and AUC: – odpowiednio 1,6- i 2,1-krotne u ochotników z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (60 ≤ GFR < 90 ml/min), – odpowiednio 2,0- i 1,6-krotne u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (30 ≤ GFR < 60 ml/min) – odpowiednio 1,8- i 1,2-krotne u ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) Nie zaleca się dostosowania dawki wibegronu u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (15 ml/min < GFR < 90 ml/min i pacjenci niewymagający dializy).
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie oceniano stosowania wibegronu u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (GFR < 15 ml/min poddawanych hemodializie lub bez hemodializy), dlatego nie zaleca się jego stosowania u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby W porównaniu z ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby, podanie wibegronu w pojedynczej dawce 100 mg powodowało u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) zwiększenie średnich wartości C max and AUC odpowiednio 1,3- i 1,3- krotne. Nie zaleca się dostosowania dawki wibegronu u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg skali Childa-Pugha). Nie oceniano stosowania wibegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Dzieci i młodzież Brak dostępnych danych farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Inne szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce wibegronu w zależności od wieku (w zakresie od 18 do 93 lat), płci lub rasy/pochodzenia etnicznego. W analizie farmakokinetyki populacyjnej masa ciała (badany zakres: od 39 do 161 kg) miała umiarkowany wpływ na klirens i objętość dystrybucji z kompartmentu centralnego. Zwiększenie ekspozycji na wibegron wynikające z różnic masy ciała nie jest uznane za istotne klinicznie.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wykazano, że w warunkach in vitro siła wibegronu wobec receptorów β-3-adrenergicznych u królików i szczurów była mniejsza odpowiednio 9- i 78-krotnie niż u ludzi. Z tego względu marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnego wpływu na rozwój potomstwa lub reprodukcję, w którym uczestniczą receptory β-3-adrenergiczne, są odpowiednio mniejsze niż działania niezwiązane z tymi receptorami. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na rozwój zarodka i płodu, gdy wibegron podawano doustnie w okresie organogenezy przy ekspozycjach (AUC) około 275-krotnie (szczury) i 285-krotnie (króliki) większych od ekspozycji klinicznej uzyskanej po podaniu wibegronu w dawce zalecanej u ludzi wynoszącej 75 mg/dobę. U królików przy ekspozycji na wibegron przekraczającej około 898 razy ekspozycję kliniczną (AUC) po podaniu zalecanej dawki u ludzi, obserwowano opóźnione kostnienie szkieletu płodu oraz zmniejszoną masę ciała płodu, a także działanie toksyczne na organizm matki.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic szczura otrzymujących wibegron w okresie ciąży i laktacji nie odnotowano wpływu na potomstwo przy ekspozycji 89-krotnie większej od ekspozycji klinicznej po podaniu zalecanej dawki u ludzi. Toksyczny wpływ na rozwój potomstwa stwierdzono przy ekspozycji około 458-krotnie większej od ekspozycji klinicznej (AUC) po podaniu zalecanej dawki u ludzi, przy toksycznym działaniu na matkę. Po podaniu karmiącym samicom szczura pojedynczej dawki doustnej radioaktywnie znakowanego wibegronu radioaktywność stwierdzano w mleku. Nie zaobserwowano wpływu na płodność samic i samców szczura po dawkach dobowych do 300 mg/kg mc., wywołujących ekspozycję ogólnoustrojową (AUC) co najmniej 275-krotnie większą niż ekspozycja u ludzi otrzymujących wibegron w dobowej dawce 75 mg. U samic szczura podanie dawki 1000 mg/kg mc./dobę, związanej z szacowaną ekspozycją ogólnoustrojową (AUC) 1867-krotnie większą niż ekspozycja u ludzi otrzymujących wibegron w dawce 75 mg/dobę, obserwowano ogólną toksyczność, zmniejszony potencjał reprodukcyjny i zmniejszoną płodność.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka Indygotyna, lak aluminiowy (E132) Hypromeloza (E464) Żelaza tlenek żółty (E172) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe butelki z HDPE o przekroju kwadratowym lub okrągłym, z polipropylenowym (PP) zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci i z wewnętrznym polietylenowym (PE) uszczelnieniem stykającym się z tabletkami. Każda butelka zawiera 7, 30 lub 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań musza znajdować się w obrocie.
CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Betmiga 25 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Betmiga 50 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Betmiga 25 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Każda tabletka zawiera 25 mg mirabegronu. Betmiga 50 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Każda tabletka zawiera 50 mg mirabegronu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Betmiga 25 mg tabletki: Owalna, brązowa tabletka, z wytłoczonym logo firmy i symbolem “325”po tej samej stronie. Betmiga 50 mg tabletki: Owalna, żółta tabletka, z wytłoczonym logo firmy i symbolem „355” po tej samej stronie.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych Produkt leczniczy Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazany w objawowym leczeniu naglącego parcia na mocz, częstomoczu i (lub) nietrzymania moczu spowodowanego naglącymi parciami, które mogą wystąpić u dorosłych pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego (ang. overactive bladder, OAB). Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazany w leczeniu nadreaktywności wypieracza pochodzenia neurogennego (ang. neurogenic detrusor overactivity, NDO) u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zespół pęcherza nadreaktywnego Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka wynosi 50 mg raz na dobę. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Dzieciom i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO można podawać produkt leczniczy Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub produkt leczniczy Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu, w zależności od masy ciała pacjenta. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można podawać pacjentom o masie ciała 35 kg lub więcej; granulat do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu jest zalecany u pacjentów o masie ciała poniżej 35 kg. Pacjentom, którym podaje się 6 ml zawiesiny doustnej można zmienić zawiesinę na tabletki w dawce 25 mg, a pacjentom, którym podaje się 10 ml zawiesiny doustnej można zmienić zawiesinę na tabletki w dawce 50 mg.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 25 mg raz na dobę, przyjmuje się ją z posiłkiem. W razie potrzeby, po 4 do 8 tygodniach, dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 50 mg raz na dobę przyjmowanej z posiłkiem. W czasie długotrwałego leczenia należy okresowo, co najmniej raz w roku lub częściej, jeśli wskazane, kontrolować stan pacjenta w celu oceny potrzeby kontynuacji leczenia i ewentualnego dostosowania dawki. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali wszelkie pominięte dawki, o ile od pominięcia dawki nie upłynęło więcej niż 12 godzin. Jeżeli upłynęło więcej niż 12 godzin, pominiętej dawki można nie przyjmować, a kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Produktu leczniczego Betmiga nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie
end stage renal disease, ESRD) (eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 pc), u pacjentów wymagających hemodializy ani u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące dawki dobowej u dorosłych pacjentów z OAB z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawki dobowej u dorosłych pacjentów z OAB z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie
Parametr Klasyfikacja Dawka (mg)
Zaburzenia czynności nerek(1) Łagodne/umiarkowane* 50
Ciężkie** 25
ESRD Niezalecane
Zaburzenia czynności wątroby(2) Łagodne* 50
Umiarkowane** 25
Ciężkie Niezalecane
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie
1. Łagodne/umiarkowane: eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 ; ciężkie: eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 ; ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 . 2. Łagodne: klasa A wg skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B wg skali Childa-Pugha; ciężkie: klasa C wg skali Childa-Pugha. * U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, zalecana dawka wynosi nie więcej niż 25 mg. ** Niezalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A. W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące dawki dobowej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO, z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, o masie ciała 35 kg lub więcej (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawki dobowej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO, z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby o masie ciała 35 kg lub więcej

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie

Parametr Klasyfikacja Dawka początkowa(mg) Dawka maksymalna (mg)
Zaburzenia czynnościnerek(1) Łagodne/umiarkowane* 25 50
Ciężkie** 25 25
ESRD Niezalecane
Zaburzenia czynności wątroby(2) Łagodne* 25 50
Umiarkowane** 25 25
Ciężkie Niezalecane

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie
1. Łagodne/umiarkowane: eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 ; ciężkie: eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 ; ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 . Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. 2. Łagodne: klasa A wg skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B wg skali Childa-Pugha; ciężkie: klasa C wg skali Childa-Pugha. * U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, zalecana dawka wynosi nie więcej niż dawka początkowa. ** Niezalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A. Płeć Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci. Dzieci i młodzież Zespół pęcherza nadreaktywnego Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci z OAB w wieku poniżej18 lat.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie
Dane nie są dostępne. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Sposób podawania Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych Tabletkę należy połknąć w całości, popijając płynami, nie należy jej żuć, dzielić ani kruszyć. Można ją przyjąć z posiłkiem lub bez posiłku. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Tabletkę należy połknąć w całości, popijając płynami, nie należy jej żuć, dzielić ani kruszyć. Należy ją przyjąć z posiłkiem.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 180 mm Hg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥ 110 mm Hg)
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Betmiga u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 pc.) ani pacjentów wymagających hemodializy, z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 pc..) są ograniczone; na podstawie badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) w tej grupie pacjentów zaleca się dawkę 25 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 pc.), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5) Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Betmiga u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5). Nadciśnienie tętnicze Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi. Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z nadciśnieniem 2. stopnia (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mm Hg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg). Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi może być większy u dzieci (w wieku od 3 do mniej niż 12 lat) niż u młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia. Pacjenci z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT W badaniach klinicznych produkt leczniczy Betmiga, w dawkach terapeutycznych, nie powodował znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Jednakże, ze względu na to, że pacjenci z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT nie byli włączeni do tych badań, działanie mirabegronu u tych pacjentów nie jest znane. Należy zachować ostrożność stosując mirabegron u tych pacjentów. Pacjenci ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego i pacjenci przyjmujący przeciwmuskarynowe produkty lecznicze stosowane w OAB Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów przyjmujących mirabegron, w grupie pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego (ang.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
bladder outlet obstruction, BOO) i u pacjentów przyjmujących przeciwmuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB zgłaszano zatrzymanie moczu. Kontrolowane badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzone u pacjentów z BOO nie wykazało zwiększenia występowania zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Betmiga. Tym niemniej, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Betmiga u pacjentów z istotnym klinicznie BOO. Należy również zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Betmiga u pacjentów przyjmujących przeciwmuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane pochodzące z badań in vitro Istnieje wiele szlaków transportu i metabolizmu mirabegronu. Mirabegron jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylocholinoesterazy, urydyno-difosfo-glukuronozylotransferazy (UGT), transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp) oraz nośników kationów organicznych (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Badania mirabegronu z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i rekombinowanych ludzkich enzymów cytochromu P450 wykazały, że mirabegron jest umiarkowanym i zmiennym w czasie inhibitorem CYP2D6 i słabym inhibitorem CYP3A. W dużych stężeniach mirabegron hamował transport produktów leczniczych za pośrednictwem glikoproteiny P. Dane pochodzące z badań in vivo Interakcje z innymi produktami leczniczymi Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne mirabegronu oraz wpływ mirabegronu na parametry farmakokinetyczne jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, oceniano w badaniach z zastosowaniem dawek pojedynczych oraz dawek wielokrotnych.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Interakcje
Większość interakcji z innymi produktami leczniczymi oceniano stosując dawkę 100 mg mirabegronu w postaci tabletek w technologii OCAS (doustny system kontrolowanego wchłaniania). W badaniach dotyczących interakcji mirabegronu z metoprololem i metforminą zastosowano dawkę 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR). Poza działaniem mirabegronu hamującym metabolizm substratów CYP2D6, nie należy spodziewać się innych, klinicznie istotnych interakcji mirabegronu z produktami leczniczymi, które hamują, indukują lub są substratem jednego z izoenzymów lub białek transportujących cytochromu P450 (CYP). Wpływ inhibitorów enzymu U zdrowych ochotników ekspozycja na mirabegron (AUC) zwiększała się 1,8 razy w obecności silnego inhibitora CYP3A/P-gp, ketokonazolu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Betmiga z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Interakcje
Jednakże u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 pc.) lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, takie jak itrakonazol, ketokonazol, rytonawir i klarytromycynę, zalecana dawka dobowa wynosi 25 mg raz na dobę przyjmowana niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Betmiga u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR15- 29 ml/min/1,73 m 2 pc. ) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wpływ induktorów enzymu Substancje, które indukują CYP3A lub P-gp zmniejszają stężenie mirabegronu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną w terapeutycznych dawkach lub innymi induktorami CYP3A lub P-gp.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Interakcje
Polimorfizm CYP2D6 Polimorfizm genetyczny cytochromu CYP2D6 ma nieznaczny wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron (patrz punkt 5.2). Nie przypuszcza się, aby zachodziły interakcje mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie przeprowadzono badań takich interakcji. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6 lub w przypadku stosowania u pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6. Wpływ mirabegronu na substraty CYP2D6 U zdrowych ochotników hamujący wpływ mirabegronu na CYP2D6 jest umiarkowany a aktywność enzymu CYP2D6 wraca do wartości początkowych w ciągu 15 dni po zaprzestaniu stosowania mirabegronu. Podanie wielokrotnej dawki mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę zwiększało o 90% C max i o 229% AUC pojedynczej dawki metoprololu. Wielokrotne podanie mirabegronu raz dziennie zwiększało o 79% C max i o 241% AUC pojedynczej dawki dezypraminy.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowanymi w znacznym stopniu z udziałem CYP2D6, takimi jak tioridazyna, leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. flekainid, propafenon) i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina). Należy zachować ostrożność również w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z substratami CYP2D6, których dawkę ustala się indywidualnie. Wpływ mirabegronu na nośniki Mirabegron jest słabym inhibitorem P-gp. U zdrowych ochotników mirabegron zwiększał C max i AUC digoksyny, substratu P-gp, odpowiednio o 29% i 27%. U pacjentów, którzy rozpoczynają jednoczesne stosowanie mirabegronu i digoksyny, należy zastosować najmniejszą początkową dawkę digoksyny. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy w celu dostosowania jej dawki tak, aby uzyskać pożądany efekt kliniczny.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Interakcje
Należy mieć na uwadze potencjalne działanie mirabegronu hamujące P-gp w przypadku, gdy produkt leczniczy Betmiga jest stosowany jednocześnie z wrażliwymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran. Inne interakcje Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji w przypadku, gdy mirabegron był stosowany w terapeutycznych dawkach jednocześnie z solifenacyną, tamsulosyną, warfaryną, metforminą lub ze złożonymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel. Nie zaleca się dostosowania dawki. Zwiększenie ekspozycji na mirabegron w związku z interakcjami z innymi produktami leczniczymi może być związane ze zwiększeniem częstości uderzeń serca (pulsu). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Betmiga nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mirabegronu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Betmiga nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Mirabegron przenika do mleka gryzoni i dlatego przewiduje się jego obecność w mleku ludzkim (patrz punkt 5 3). Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu mirabegronu na wytwarzanie mleka u ludzi, jego obecności w mleku ludzkim lub wpływu na dziecko karmione piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Betmiga w okresie karmienia piersią. Płodność Zastosowanie mirabegronu u zwierząt nie wpływało na ich płodność (patrz punkt 5.3). Nie ustalono wpływu mirabegronu na płodność u ludzi.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Betmiga nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Betmiga oceniano u 8 433 dorosłych pacjentów z OAB, z których 5 648 otrzymało co najmniej jedną dawkę mirabegronu w ramach programu klinicznego 2/3. fazy, a 622 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Betmiga przez co najmniej 1 rok (365 dni). W trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, 88% pacjentów ukończyło leczenie tym produktem leczniczym, a 4% pacjentów przerwało leczenie ze względu na zdarzenia niepożądane. Większość działań niepożądanych wykazywało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi przez dorosłych pacjentów, którym podawano produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg, w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Działania niepożądane
fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, były tachykardia i zakażenia układu moczowego. Tachykardia występowała z częstością 1,2 % u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg. Tachykardia prowadziła do zaprzestania leczenia u 0,1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego występowały z częstością 2,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego nie prowadziły do zaprzestania leczenia u żadnego z pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg. Ciężkie działania niepożądane obejmowały migotanie przedsionków (0,2%). Działania niepożądane obserwowane w trakcie trwającego rok (długotrwałego) badania klinicznego kontrolowanego substancją czynną (antagonista receptorów muskarynowych) były podobnego rodzaju i o podobnym nasileniu, jak działania niepożądane zgłaszane w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Działania niepożądane
fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w trakcie stosowania mirabegronu u dorosłych pacjentów z OAB w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. Częstość działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono według zmniejszającej się ciężkości.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Często Niezbytczęsto Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze Zakażenie układu moczowego Zakażenie pochwy Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia psychiczne Bezsenność*Stansplątania*
Zaburzeniaukładunerwowego Ból głowy*Zawrotygłowy*
Zaburzenia oka Obrzęk powiek
Zaburzenia serca Tachykardia Kołatanie serca Migotanieprzedsionków
Zaburzenia naczyniowe Przełom nadciśnieniowy*
Zaburzeniażołądka i jelit Nudności*Zaparcia* Biegunka* NiestrawnośćZapalenieżołądka Obrzęk warg
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności GGTZwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywnościAlAT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka Wysypka Wysypka plamista Wysypka grudkowaŚwiąd Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń PlamicaObrzęknaczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej Obrzękstawów
Zaburzenianerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu*

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Działania niepożądane
Zaburzeniaukładurozrodczego i piersi Świąd pochwy i sromu
Badania diagnostyczne Wzrost ciśnienia tętniczego
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Działania niepożądane
*obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania mirabegronu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej oceniono u 86 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO w 52-tygodniowym, otwartym, kontrolowanym odniesieniem do wartości początkowych wieloośrodkowym badaniu klinicznym stopniowego zwiększania dawki. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: zakażenie dróg moczowych, zaparcia i nudności. U dzieci i młodzieży z NDO nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych. Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Mirabegron podawano zdrowym, dorosłym ochotnikom w dawkach pojedynczych do 400 mg. Po zastosowaniu takiej dawki zgłaszane działania niepożądane obejmowały kołatanie serca (u 1 na 6 ochotników) oraz przyspieszenie tętna powyżej 100 uderzeń na minutę (u 3 na 6 ochotników). Wielokrotne podawanie mirabegronu zdrowym, dorosłym ochotnikom w dawkach do 300 mg na dobę przez 10 dni, powodowało przyspieszenie tętna oraz wzrost ciśnienia skurczowego krwi. W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i podtrzymujące. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie tętna, ciśnienia tętniczego krwi oraz EKG.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki urologiczne, produkty lecznicze stosowane w częstomoczu i nietrzymaniu moczu, kod ATC: G04BD12. Mechanizm działania Mirabegron jest silnym i wybiórczym agonistą receptorów β 3 -adrenergicznych. Mirabegron powodował rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza na izolowanych tkankach szczurzych i ludzkich, zwiększał stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkance pęcherza moczowego szczurów i wykazywał działanie zmniejszające napięcie mięśni pęcherza moczowego na funkcjonalnych modelach pęcherza moczowego szczura. W badaniach na modelach pęcherza nadreaktywnego szczura mirabegron powodował zwiększenie średniej objętość pojedynczej mikcji i zmniejszenie częstości skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. W badaniu na modelu małpim, mirabegron wpływał na zmniejszenie częstości mikcji.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki te wskazują, że mirabegron poprawia czynność trzymania moczu poprzez stymulację receptorów ß 3 -adrenergicznych w pęcherzu moczowym. W fazie gromadzenia moczu, gdy mocz zbiera się w pęcherzu moczowym, dominuje stymulacja układu współczulnego. Noradrenalina uwalniana jest z zakończeń nerwowych, co głównie prowadzi do aktywacji receptorów ß-adrenergicznych znajdujących się w mięśniówce pęcherza i w konsekwencji, do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich pęcherza. W fazie mikcji pęcherz moczowy kontrolowany jest głównie przez układ nerwowy przywspółczulny. Acetylocholina, uwalniana z zakończeń włókien nerwów miednicznych, pobudza receptory cholinergiczne M2 i M3, wywołując skurcz pęcherza. Aktywacja receptorów M2 hamuje również wzrost stężenia cAMP, indukowany przez pobudzenie receptorów ß 3 -adrenergicznych. Z tego względu, stymulacja receptorów ß 3 -adrenergicznych nie powinna wpływać na proces oddawania moczu.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zostało to potwierdzone na szczurach z częściową niedrożnością cewki moczowej, u których mirabegron zmniejszał częstość skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na objętość pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. Działanie farmakodynamiczne Parametry urodynamiczne Produkt leczniczy Betmiga w dawkach 50 mg i 100 mg podawanych raz na dobę przez 12 tygodni u mężczyzn z objawami ze strony dolnych dróg moczowych (ang. lower urinary tract symptoms, LUTS) oraz przeszkodą podpęcherzową (ang. bladder outlet obstruction, BOO), nie wpływał na parametry cystometryczne oraz był bezpieczny i dobrze tolerowany. Wpływ mirabegronu na maksymalny przepływ cewkowy i ciśnienie wypieracza przy maksymalnym przepływie cewkowym oceniano w badaniu urodynamicznym, do którego włączono 200 pacjentów płci męskiej z LUTS i BOO.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podawanie mirabegronu w dawkach 50 mg i 100 mg raz na dobę przez 12 tygodni, nie miało negatywnego wpływu na maksymalny przepływ cewkowy ani na ciśnienie wypieracza w momencie maksymalnego przepływu cewkowego. W badaniu tym u pacjentów płci męskiej z LUTS/BOO, średnia wartość zmiany (SE) objętości moczu zalegającego po mikcji od początku badania do zakończenia leczenia wynosiła (w mililitrach) 0,55 (10,702); 17,89 (10,190); 30,77 (10,598) odpowiednio w grupie otrzymującej placebo oraz mirabegron 50 mg i mirabegron 100 mg. Wpływ na odstęp QT Produkt leczniczy Betmiga w dawkach 50 mg lub 100 mg nie wpływał na długość odstępu QT indywidualnie skorygowanego względem częstości pracy serca (odstęp QTcI), zarówno w analizach uwzględniających płeć pacjenta jak i w analizach dla grupy ogólnej. W badaniu, którego celem była dokładna ocena wpływu na odstęp QT (badanie TQT) (n = 164 zdrowych ochotników płci męskiej oraz n = 153 zdrowych ochotników płci żeńskiej, ze średnią wieku 33 lata) oceniano wpływ, jaki wywiera wielokrotne, doustne podawanie mirabegronu w dawce zalecanej (50 mg raz na dobę) oraz w dawkach supraterapeutycznych (100 mg i 200 mg raz na dobę), na odstęp QTcI.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ekspozycja po podaniu dawek supraterapeutycznych była w przybliżeniu odpowiednio 2,6- i 6,5-krotnie większa od ekspozycji po podaniu dawki terapeutycznej. Próbę kontrolną pozytywną stanowiła pojedyncza dawka 400 mg moksyfloksacyny. Każdy poziom dawkowania mirabegronu oraz moksyfloksacyny poddawano ocenie w osobnych grupach, z kontrolą placebo (badanie metodą grup równoległych w układzie naprzemiennym). Zarówno u mężczyzn jak i u kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg i 100 mg, górna granica jednostronnego 95% CI dla odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych, dla największej średniej różnicy w stosunku do placebo, w odpowiednich punktach czasowych. U kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg, średnia różnica długości odstępu QTcI w stosunku do placebo, po 5 godzinach od otrzymania dawki wynosiła 3,67 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 5,72 ms). U mężczyzn, różnica ta wynosiła 2,89 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 4,90 ms).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dla dawki mirabegronu 200 mg, długość odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych w przypadku mężczyzn, podczas gdy u kobiet górna granica jednostronnego 95% CI przekroczyła 10 ms pomiędzy 0,5 a 6 godziną po podaniu dawki, z maksymalną różnicą w stosunku do placebo w 5 godzinie od podania dawki, gdzie średnia wartość wynosiła 10,42 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 13,44 ms). Wyniki dla QTcF i QTcIf były zgodne z wartościami QTcI. W omawianym badaniu TQT, mirabegron powodował widoczne w EKG przyspieszenie akcji serca, w sposób zależny od dawki, w badanym zakresie dawkowania od 50 mg do 200 mg. Maksymalna różnica szybkości akcji serca w stosunku do placebo wahała się od 6,7 uderzeń na minutę – w przypadku podawania mirabegronu 50 mg, do 17,3 uderzeń na minutę – w przypadku podawania mirabegronu 200 mg u zdrowych ochotników.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na szybkość akcji serca i ciśnienie krwi u dorosłych pacjentów z OAB U pacjentów z OAB (średni wiek 59 lat), otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg raz na dobę w ramach trzech, trwających 12 tygodni, badań klinicznych 3. fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo, obserwowano zwiększenie średniej różnicy szybkości akcji serca w stosunku do placebo o około 1 uderzenie na minutę, oraz wzrost ciśnienia skurczowego i (lub) rozkurczowego o około 1 mm Hg lub mniej. Zmiany szybkości akcji serca oraz ciśnienia tętniczego krwi ustępują po zaprzestaniu leczenia. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży z NDO Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi może być większy u dzieci (w wieku od 3 do mniej niż 12 lat) niż u młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia. Wpływ na ciśnienie śródgałkowe (ang. intraocular pressure, IOP) Mirabegron w dawce 100 mg raz na dobę nie powodował wzrostu IOP u zdrowych, dorosłych ochotników po 56 dniach leczenia. W badaniu klinicznym 1. fazy, w którym oceniano wpływ produktu leczniczego Betmiga na IOP u 310 zdrowych ochotników, za pomocą tonometrii aplanacyjnej Goldmanna, dawka mirabegronu 100 mg była nie gorsza niż placebo dla pierwszorzędowego punktu końcowego badania, jakim była różnica wartości zmiany IOP od początku badania do 56. dnia badania, uśredniona dla wszystkich uczestników. Górna granica obustronnego 95 % CI wartości różnicy pomiędzy mirabegronem 100 mg a placebo wynosiła 0,3 mm Hg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych pacjentów Skuteczność kliniczną mirabegronu oceniano w trzech, trwających 12 tygodni, randomizowanych badaniach klinicznych 3.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów leczonych z powodu pęcherza nadreaktywnego, z objawami parcia naglącego i częstomoczu, z naglącym nietrzymaniem moczu lub bez naglącego nietrzymania moczu. Do badania włączono kobiety (72%) i mężczyzn (28%), o średniej wieku 59 lat (zakres od 18 do 95 lat). Badaną populację w 48% stanowili pacjenci nigdy wcześniej nieleczeni produktami przeciwmuskarynowymi, a w około 52% pacjenci, u których wcześniej stosowano przeciwmuskarynowe produkty lecznicze. W jednym badaniu, grupę kontrolną otrzymującą substancję czynną (tolterodyna w postaci o przedłużonym uwalnianiu) stanowiło 495 pacjentów. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej stanowiły: (1) zmiana średniej liczby epizodów nietrzymania moczu na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, oraz (2) zmiana średniej liczby mikcji na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, wyznaczonej na podstawie 3-dniowych raportów z dziennika pacjenta.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rezultatem stosowania mirabegronu była statystycznie istotnie większa poprawa w stosunku do placebo, zarówno pod względem równoważnych pierwszorzędowych punktów końcowych jak i drugorzędowych punktów końcowych (patrz tabele 3 i 4). Tabela 3: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (zbiorcza analiza danych z badań u dorosłych pacjentów)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Zbiorcza analiza danych z badań(046, 047, 074)
Placebo Mirabegron50 mg
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n 878 862
Średnia wartość początkowa 2,73 2,71
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * -1,10 -1,49
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) — -0,40 (-0,58; -0,21)
Wartość p — <0,001‡
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n 1 328 1 324
Średnia wartość początkowa 11,58 11,70
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * -1,20 -1,75
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) — -0,55 (-0,75; -0,36)
Wartość p — <0,001‡
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)
n 1 328 1 322
Średnia wartość początkowa 159,2 159,0
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * 9,4 21,4
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) — 11,9 (8,3; 15,5)
Wartość p — <0,001‡
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
n 1 325 1 323
Średnia wartość początkowa 2,39 2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * -0,15 -0,26
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) — -0,11 (-0,16; -0,07)
Wartość p — <0,001‡
Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu z parcia na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy)
n 858 834
Średnia wartość początkowa 2,42 2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * -0,98 -1,38
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) — -0,40 (-0,57; -0,23)
Wartość p — <0,001‡
Średnia liczba epizodów parcia naglącego stopnia 3. lub 4. na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
n 1 324 1 320
Średnia wartość początkowa 5,61 5,80
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * -1,29 -1,93
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) — -0,64 (-0,89; -0,39)
Wartość p — <0,001‡
Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
n 1 195 1 189
Średnia wartość początkowa 4,87 4,82
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * 1,25 2,01
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) — 0,76 (0,52’ 1,01)
Wartość p — <0,001†

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza zbiorcza obejmuje badania: 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa / NA). * Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i badania. † Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment). ‡ Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment). FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania. CI: przedział ufności Tabela 4: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (badania 046, 047 i 074) u dorosłych pacjentów

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Badanie 046 Badanie 047 Badanie 074
Placebo Mirabegron50 mg TolterodynaER 4 mg Placebo Mirabegron50 mg Placebo Mirabegron50 mg
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n 291 293 300 325 312 262 257
Średnia wartość początkowa 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej * -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38
Średnia różnica w stosunku do placebo* — -0,41 -0,10 — -0,34 — -0,42
95% przedział ufności — (-0,72;-0,09) (-0,42; 0,21) — (-0,66;-0,03) — (-0,76;-0,08)
Wartość p — 0,003‡ 0,11 — 0,026‡ — 0,001‡
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n 480 473 475 433 425 415 426
Średnia wartość początkowa 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej * -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60
Średnia różnica wstosunku do placebo* — -0,60 -0,25 — -0,61 — -0,42
95% przedziałufności — (-0,90;-0,29) (-0,55; 0,06) — (-0,98;-0,24) — (-0,76;-0,08)
Wartość p — <0,001‡ 0,11 — 0,001‡ — 0,015‡
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)
n 480 472 475 433 424 415 426
Średnia wartośćpoczątkowa 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3
Średnia wartośćzmiany w stosunku do 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Badanie 046 Badanie 047 Badanie 074
Placebo Mirabegron50 mg TolterodynaER 4 mg Placebo Mirabegron50 mg Placebo Mirabegron50 mg
wartości początkowej *
Średnia różnica wstosunku do placebo* — 11,9 12,6 — 11,1 — 12,4
95% przedział ufności — (6,3; 17,4) (7,1, 18,2) — (4,4; 17,9) — (6,3; 18,6)
Wartość p — <0,001‡ <0,001‡ — 0,001‡ — <0,001‡
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
n 480 472 473 432 425 413 426
Średnia wartość początkowa 2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej * -0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29
Średnia różnica w stosunku do placebo* — -0,09 -0,07 — -0,11 — -0,14
95% przedział ufności — (-0,17;-0,02) (-0,15; 0,01) — (-0,18;-0,04) — (-0,22;-0,06)
Wartość p — 0,018† 0,085 — 0,004† — <0,001§
Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy)
n 283 286 289 319 297 256 251
Średnia wartość początkowa 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej * -1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33
Średnia różnica wstosunku do placebo* — -0,35 -0,07 — -0,43 — -0,39
95% przedziałufności — (-0,65;-0,05) (-0,38; 0,23) — (-0,72;-0,15) — (-0,69;-0,08)
Wartość p — 0,003† 0,26 — 0,005† — 0,002§

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Badanie 046 Badanie 047 Badanie 074
Placebo Mirabegron50 mg TolterodynaER 4 mg Placebo Mirabegron50 mg Placebo Mirabegron50 mg
Średnia liczba epizodów parcia naglącego stopnia 3. lub 4. na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
n 479 470 472 432 424 413 426
Średnia wartość początkowa 5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej * -1,65 -2,25 -2,07 -0,82 -1,57 -1,35 -1,94
Średnia różnica wstosunku do placebo* — -0,60 -0,42 — -0,75 — -0,59
95% przedział ufności — (-1,02;-0,18) (-0,84; -0,00) — (-1,20;-0,30) — (-1,01;-0,16)
Wartość p — 0,005† 0,050† — 0,001† — 0,007§
Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
n 428 414 425 390 387 377 388
Średnia wartość początkowa 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej * 1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88
Średnia różnica wstosunku do placebo* — 0,66 0,55 — 0,8 — 0,83
95% przedział ufności — (0,25; 1,07) (0,14; 0,95) — (0,4; 1,3) — (0,41; 1,25)
Wartość p — 0,001† 0,008† — <0,001† — <0,001†

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i regionu geograficznego. † Statystycznie znacząco wyższa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment). ‡ Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment). § Statystycznie nieistotna większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 z korektą uwzględniająca liczebność (ang. multiplicity adjustment). FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania. Produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg raz na dobę wykazywał skuteczność w pierwszym mierzonym punkcie czasowym w 4. tygodniu, i pozostawał skuteczny przez cały, 12-tygodniowy okres leczenia. Randomizowane, długotrwałe badanie z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, wykazało skuteczność kliniczną mirabegronu przez cały okres leczenia trwającego 1 rok. Subiektywne odczucie poprawy w ocenie jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia W omawianych trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, leczenie objawów OAB mirabegronem podawanym raz na dobę, powodowało statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo, pod względem następujących kryteriów pomiaru jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia: zadowolenie z leczenia oraz uciążliwość objawów.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna w zależności od stosowanego wcześniej (lub nie) leczenia przeciwmuskarynowego OAB Skuteczność kliniczną wykazano u pacjentów niezależnie od tego, czy stosowali już wcześniej terapię przeciwmuskarynową OAB. Dodatkowo, wykazano skuteczność kliniczną mirabegronu u pacjentów, u których wcześniej zaprzestano leczenia OAB produktami przeciwmuskarynowymi ze względu na niezadowalające wyniki leczenia (patrz tabela 5). Tabela 5: Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe u dorosłych pacjentów stosujących wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Zbiorcza analizadanych z badań(046, 047, 074) Badanie 046
Placebo Mirabegron 50 mg Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodyna ER 4 mg
Pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I)
n 518 506 167 164 160
Średnia wartość początkowa 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86
Średnia wartość zmiany wstosunku do wartości początkowej * -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10
Średnia różnica w stosunku doplacebo* — -0,57 — -0,48 -0,10
95 % przedział ufności — (-0,81; -0,33) — (-0,90; -0,06) (-0,52; 0,32)
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS)
n 704 688 238 240 231
Średnia wartość początkowa 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26
Średnia różnica w stosunku doplacebo* — -0,74 — -0,68 -0,20
95 % przedział ufności — (-1,01; -0,47) — (-1,12; -0,25) (-0,64; 0,23)
Pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi i którzyprzerwali leczenie ze względu na niezadowalające wyniki leczenia
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I)
n 336 335 112 105 102
Średnia wartość początkowa 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93
Średnia różnica w stosunku doplacebo* — -0,70 — -0,76 -0,06
95 % przedział ufności — (-1,01; -0,38) — (-1,32; -0,19) (-0,63; 0,50)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Zbiorcza analizadanych z badań(046, 047, 074) Badanie 046
Placebo Mirabegron 50 mg Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodyna ER 4 mg
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS)
n 466 464 159 160 155
Średnia wartość początkow 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej* -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11
Średnia różnica w stosunku doplacebo* — -0,67 — -0,59 -0,08
95 % przedział ufności — (-0,99; -0,36) — (-1,15; -0,04) (-0,64; 0,47)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza zbiorcza obejmuje badania 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa / NA). * średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci, badania, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku analizy zbiorczej i średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, z uwzględnieniem wartości z początku badania, płci, regionu geograficznego, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku badania 046. FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania. FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Skuteczność miabegronu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej oceniono w 52-tygodniowym, otwartym, kontrolowanym odniesieniem do wartości początkowych, wieloośrodkowym badaniu stopniowego zwiększania dawki w leczeniu NDO u dzieci i młodzieży. U pacjentów rozpoznano NDO z mimowolnymi skurczami wypieracza ze wzrostem ciśnienia wypieracza o ponad 15 cm H 2 O oraz przeprowadzono czyste przerywane cewnikowanie. Pacjenci o masie ciała ≥ 35 kg otrzymali tabletki, a pacjenci o masie ciała < 35 kg (lub ≥ 35 kg, ale nietolerujący tabletek) otrzymali zawiesinę doustną. Wszystkim pacjentom mirabegron podawano doustnie raz na dobę, z posiłkiem. Dawkę początkową (PED25) wynoszącą 25 mg podawano w postaci tabletki lub jako zawiesinę doustną w ilości 3–6 ml (zależnie od masy ciała pacjenta). Dawkę tę zwiększano do PED50, tabletki 50 mg lub 6–11 ml (zależnie od masy ciała) zawiesiny doustnej.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Okres stopniowego zwiększania dawki wynosił maksymalnie 8 tygodni, po czym następował okres podtrzymywania dawki przez co najmniej 52 tygodnie. Mirabegron otrzymało łącznie 86 pacjentów w wieku od 3 do mniej niż 18 lat. Spośród nich 71 pacjentów zakończyło 24 tygodnie leczenia, a 70 ukończyło 52 tygodnie leczenia. Łącznie 68 pacjentów miało miarodajne pomiary urodynamiczne umożliwiające ocenę skuteczności. Badana populacja obejmowała 39 (45,3%) mężczyzn i 47 (54,7%) kobiet. Zoptymalizowana dawka podtrzymująca w tej populacji obejmowała 94% pacjentów, którym podawano dawkę maksymalną i 6% pacjentów przyjmujących dawkę początkową. U dzieci i młodzieży z NDO włączonych do badania najczęściej występującymi (u ponad 10% wszystkich pacjentów) podstawowymi chorobami były: wrodzone wady ośrodkowego układu nerwowego (odpowiednio 54,5% oraz 48,4%), przepuklina oponowo-rdzeniowa (odpowiednio 27,3% oraz 19,4%) i rozszczep kręgosłupa (odpowiednio 10,9% oraz 12,9%).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród młodzieży 12,9% miało uraz rdzenia kręgowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana maksymalnej pojemności cystometrycznej (ang. maximum cystometric capacity, MCC) po 24 tygodniach leczenia mirabegronem w stosunku do wartości początkowej. Poprawę pod względem MCC obserwowano we wszystkich grupach pacjentów (patrz tabela 6). Tabela 6: Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności u dzieci i młodzieży z NDO

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dzieciw wieku od 3 do< 12 lat (N=43)*Średnia (SD) Młodzieżw wieku od 12 do< 18 lat (N=25)*Średnia (SD)
Maksymalna pojemność cystometryczna (ml)
Wartość początkowa 158,6 (94,5) 238,9 (99,1)
Tydzień 24. 230,7 (129,1) 352,1 (125,2)
Wartość zmiany w stosunku do wartości 72,0 (87,0) 113,2 (82,9)
początkowej (45,2; 98,8) (78,9; 147,4)
95% przedział ufności

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania. Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były: wartości zmian w stosunku do wartości początkowej w podatności pęcherza moczowego, liczbie skurczów nadreaktywnego wypieracza, ciśnieniu wypieracza pod koniec napełniania pęcherza moczowego, objętości pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza, maksymalnej cewnikowanej objętości moczu na dobę i liczbie epizodów wycieku na dobę po 24 tygodniach leczenia mirabegronem (patrz tabela 7). Tabela 7: Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności u dzieci i młodzieży z NDO

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dzieciw wieku od 3 do< 12 lat (N=43)*Średnia (SD) Młodzieżw wieku od 12 do< 18 lat (N=25)*Średnia (SD)
Podatność pęcherza (ml/cm H2O)†
Wartość początkowa 14,5 (50,7) 11,0 (10,0)
Tydzień 24. 29,6 (52,8) 23,8 (15,3)
Wartość zmiany w stosunku do wartości 14,6 (42,0) 13,5 (15,0)
początkowej
95% przedział ufności (-0,3; 29,5) (6,7; 20,4)
Liczba skurczów nadreaktywnego wypieracza (> 15 cm H2O)†
Wartość początkowa 3,0 (3,8) 2,0 (2,9)
Tydzień 24. 1,0 (2,2) 1,4 (2,3)
Wartość zmiany w stosunku do wartości -1,8 (4,1) -0,7 (3,8)
początkowej
95% przedział ufności (-3,2; -0,4) (-2,4; 0,9)
Ciśnienie wypieracza (cm H2O) pod koniec napełniania pęcherza moczowego†
Wartość początkowa 42,2 (26,2) 38,6 (17,9)
Tydzień 24. 25,6 (21,2) 27,8 (27,8)
Wartość zmiany w stosunku do wartości -18,1 (19,9) -13,1 (19,9)
początkowej
95% przedział ufności (-24,8; -11,3) (-22,0; -4,3)
Objętość pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza (> 15 cm H2O)†
Wartość początkowa 115,8 (87,0) 185,2 (121,2)
Tydzień 24. 207,9 (97,8) 298,7 (144,4)
Wartość zmiany w stosunku do wartości 93,1 (88,1) 121,3 (159,8)
początkowej
95% przedział ufności (64,1; 122,1) (53,8; 188,8)
Maksymalna cewnikowana objętość moczu na dobę (ml)†
Wartość początkowa 300,1 (105,7) 367,5 (119,0)
Tydzień 24. 345,9 (84,6) 449,9 (146,6)
Wartość zmiany w stosunku do wartości 44,2 (98,3) 81,3 (117,7)
początkowej
95% przedział ufności (13,2; 75,2) (30,4; 132,3)
Liczba epizodów wycieku na dobę†
Wartość początkowa 3,2 (3,7) 1,8 (1,7)
Tydzień 24. 0,7 (1,2) 0,9 (1,2)
Wartość zmiany w stosunku do wartości -2,0 (3,2) -1,0 (1,1)
początkowej
95% przedział ufności (-3,2; -0,7) (-1,5; -0,5)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania. † Liczba pacjentów (dzieci/młodzieży) z danymi dostępnymi na początku badania i dla tygodnia 24.; podatność pęcherza: n=33/21; liczba skurczów nadreaktywnego wypieracza: n=36/22; ciśnienie wypieracza pod koniec napełniania pęcherza moczowego: n=36/22; objętość pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza: n=38/24; maksymalna cewnikowana objętość moczu na dobę: n=41/23; liczba epizodów wycieku na dobę: n=26/21. Punkty końcowe zgłaszane przez pacjenta lub lekarza w pediatrycznym kwestionariuszu nietrzymania moczu (ang. Pediatric Incontinence Questionnaire, PIN-Q) obejmowały: akceptowalność, zmianę względem wartości początkowej, zmianę względem wartości początkowej w skali ogólnego wrażenia nasilenia w ocenie pacjenta (ang. Global Impression of Severity Scale, PGI-S) oraz ocenę ogólnego wrażenia zmiany w ocenie lekarza (ang.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Clinician Global Impression of Change, CGI-C) (patrz tabela 8). Tabela 8: Punkty końcowe zgłaszane przez pacjenta lub lekarza w kwestionariuszu u dzieci i młodzieży z NDO

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dzieciw wieku od 3 do< 12 lat (N=43)*Średnia (SD) Młodzieżw wieku od 12 do< 18 lat (N=25)*Średnia (SD)
Punktacja w pediatrycznym kwestionariuszu nietrzymania (PIN-Q)†
Wartość początkowa 30,8 (15,7) 29,4 (14,6)
Tydzień 24. 30,6 (15,2) 25,2 (15,5)
Zmiana względem wartości 2,0 (10,5) -4,9 (14,1)
początkowej
95% przedział ufności (-2,4; 6,4) (-11,3; 1,5)
Punktacja skali całkowitego ogólnego wrażenia nasilenia w ocenie pacjenta (PGI-S)†
Wartość początkowa 2,2 (0,8) 2,3 (0,9)
Tydzień 24. 2,6 (0,8) 3,0 (0,7)
Zmiana względem wartości 0,3 (1,2) 0,6 (1,0)
początkowej
95% przedział ufności (-0,1; 0,8) (0,1; 1,0)
Ogólne wrażenie zmiany w ocenie lekarza (CGI-C) w tygodniu 24., N (%)†
Bardzo znaczna poprawa 6 (14,6%) 10 (41,7%)
Znaczna poprawa 24 (58,5%) 7 (29,2%)
Minimalna poprawa 6 (14,6%) 5 (20,8%)
Bez zmian 4 (9,8%) 1 (4,2%)
Minimalne pogorszenie 1 (2,4%) 1 (4,2%)
Znaczne pogorszenie 0 0
Bardzo znaczne pogorszenie 0 0

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania. † Liczba pacjentów (dzieci/młodzieży) z danymi dostępnymi na początku badania i dla tygodnia 24. Punktacja PIN-Q: n=24/21, całkowita punktacja PGI-S: n =25/22; całkowita punktacja CGI-C w 24. tygodniu: n=41/24. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Betmiga we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w „leczeniu idiopatycznej postaci pęcherza nadreaktywnego” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dorośli Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników mirabegron wchłania się, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C max ) pomiędzy 3. a 4. godziną po podaniu. Całkowita biodostępność zwiększała się od 29% po podaniu dawki 25 mg do 35% po podaniu dawki 50 mg. Średnie wartości C max i AUC wzrastały w tempie większym niż zwiększano dawkę, w pełnym zakresie dawkowania. W populacji ogólnej dorosłych mężczyzn i kobiet, dwukrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 100 mg, powodowało odpowiednio około 2,9- i 2,6-krotny wzrost wartości C max i AUC tau , podczas gdy czterokrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 200 mg, powodowało odpowiednio około 8,4- i 6,5-krotny wzrost wartości C max i AUC tau . Stężenie w stanie stacjonarnym występuje po 7 dniach po rozpoczęciu podawania mirabegronu raz na dobę.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na mirabegron w osoczu w stanie stacjonarnym, osiągniętym w wyniku podawania mirabegronu raz na dobę, jest w przybliżeniu dwukrotnie większa w porównaniu z ekspozycją po podaniu dawki pojedynczej. Dzieci i młodzież Mediana T max mirabegronu po podaniu doustnym pojedynczej dawki w postaci tabletek lub zawiesiny doustnej po posiłku wynosiła 4–5 godzin. Analiza farmakokinetyczna populacji przewidywała, że mediana T max mirabegronu w stanie stacjonarnym po podaniu go w postaci tabletek lub zawiesiny doustnej po posiłku wyniesie 3–4 godziny. Dostępność biologiczna postaci zawiesiny doustnej była mniejsza niż tabletki. Stosunek populacyjnej średniej ekspozycji (AUC tau ) zawiesiny doustnej do tabletki wynosi około 45%. Wpływ pokarmu na wchłanianie Dorośli Zażycie tabletki 50 mg jednocześnie z posiłkiem wysokotłuszczowym powodowało zmniejszenie wartości C max i AUC mirabegronu odpowiednio o 45% i 17%.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Posiłek niskotłuszczowy powodował zmniejszenie wartości C max i AUC mirabegronu odpowiednio o 75% i 51%. W badaniach klinicznych 3. fazy mirabegron podawano niezależnie od posiłku, wykazując jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania. Z tego względu mirabegron, w zalecanych dawkach, można przyjmować niezależnie od posiłków. Dzieci i młodzież Model farmakokinetyczny populacji przewidywał, że AUC tau w stanie stacjonarnym u pacjentów otrzymujący mirabegron po posiłku wyniesie 44,7% AUC tau w stosunku to takiej samej dawki podanej na czczo. Wartość ta jest spójna z wynikami AUC inf obserwowanymi w badaniach dotyczących wpływu posiłku po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu. W badaniu pediatrycznym 3. fazy mirabegron podawano z posiłkiem i wykazano zarówno bezpieczeństwo jego stosowania, jak i skuteczność. Zalecenia dotyczące dawkowania opierają się na ekspozycji spodziewanej po posiłku. Dlatego dzieci i młodzież powinni przyjmować zalecaną dawkę mirabegronu z posiłkiem.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Dorośli Mirabegron ulega rozległej dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wynosi w przybliżeniu 1 670 l. Mirabegron jest wiązany (w około 71%) przez białka osocza ludzkiego, i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albuminy i kwaśnej glikoproteiny α 1 . Mirabegron ulega dystrybucji do erytrocytów. W warunkach in vitro stężenie znakowanego węglem C 14 mirabegronu w erytrocytach było około dwukrotnie większe niż jego stężenie w osoczu. Dzieci i młodzież Objętość dystrybucji mirabegronu była stosunkowo duża i zwiększała się wraz ze wzrostem masy ciała, zgodnie z zasadami allometrycznymi opartymi na analizie farmakokinetyki populacyjnej. Wiek, płeć i populacja pacjentów nie miały wpływu na objętość dystrybucji po uwzględnieniu potencjalnych różnic w masie ciała. Metabolizm Mirabegron jest metabolizowany na wielu szlakach metabolicznych, w tym na drodze dealkilacji, oksydacji, glukuronizacji (bezpośredniej), i hydrolizy grupy amidowej.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mirabegron stanowi główny składnik radioaktywny obecny w krążeniu obwodowym po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu znakowanego węglem C 14 . W osoczu ludzkim u dorosłych obserwowano dwa główne metabolity: obydwa są glukuronidami powstałymi na drodze reakcji II fazy i stanowią 16% i 11% całkowitej ekspozycji na mirabegron. Metabolity te nie są czynne farmakologicznie. Na podstawie badań in vitro , nie wydaje się prawdopodobne, aby mirabegron hamował metabolizm jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, gdyż mirabegron, w klinicznie istotnych stężeniach, nie hamował aktywności tych enzymów. Mirabegron nie indukował CYP1A2 czy CYP3A. Przypuszcza się, że mirabegron nie powoduje klinicznie istotnego zahamowania transportu leków za pośrednictwem OCT.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wskazywały na to, że CYP2D6 i CYP3A4 odgrywają rolę w metabolizmie oksydacyjnym mirabegronu, jednak wyniki testów in vivo wskazują na to, że izoenzymy te mają jedynie niewielkie znaczenie w procesie całkowitej eliminacji mirabegronu. Badania in vitro oraz ex vivo wykazały, że oprócz CYP3A4 i CYP2D6, również butyrylocholinesteraza, UGT oraz prawdopodobnie dehydrogenaza alkoholowa (ADH), biorą udział w metabolizmie mirabegronu. Polimorfizm CYP2D6 U zdrowych, dorosłych ochotników genotypowo słabo metabolizujących substraty CYP2D6 (surogat hamowania CYP2D6), średnie wartości C max i AUC inf dla pojedynczej dawki 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR) były o14% i o 19% większe niż u osób intensywnie metabolizujących, co wskazuje, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma niewielki wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron w osoczu. Nie przewiduje się interakcji mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie były one badane.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania mirabegronu stosowanego jednocześnie z inhibitorami CYP2D6 u dorosłych pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6. Eliminacja Dorośli Całkowity klirens osoczowy (CL tot ) wynosi około 57 l/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 50 h. Klirens nerkowy (CL R ) wynosi około 13 l/h., co stanowi około 25% klirensu całkowitego. Eliminacja nerkowa mirabegronu polega głównie na czynnym wydzielaniu cewkowym oraz przesączaniu kłębuszkowym. Wydzielanie z moczem postaci niezmienionej mirabegronu jest zależne od dawki i waha się od około 6,0% po podaniu dawki dobowej 25 mg, do 12,2 % po podaniu dawki dobowej 100 mg. Po podaniu zdrowym ochotnikom 160 mg znakowanego węglem C 14 mirabegronu, około 55% radioaktywności odzyskano z moczu a 34% z kału. Mirabegron w postaci niezmienionej stanowi 45% radioaktywności w moczu, co wskazuje na obecność jego metabolitów.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niezmieniona postać mirabegronu stanowi większość radioaktywności w kale. Dzieci i młodzież Przewidywano, że klirens mirabegronu będzie się zwiększał wraz ze wzrostem masy ciała pacjentów, zgodnie z zasadami allometrycznymi opartymi na analizie farmakokinetyki populacyjnej. Na parametr pozornego klirensu istotny wpływ miały dawka, postać farmaceutyczna i wpływ pokarmu na względną dostępność biologiczną. Wartości pozornego klirensu były bardzo zmienne, ale ogólnie podobne u dzieci i młodzieży mimo różnic masy ciała z powodu powyższych czynników wpływających na dostępność biologiczną. Wiek Dorośli Wartości C max i AUC mirabegronu oraz jego metabolitów, po podaniu doustnym dawek wielokrotnych ochotnikom w podeszłym wieku (≥ 65 lat), były podobne do tych, obserwowanych u młodszych ochotników (18 – 45 lat).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku od 3 do mniej niż 18 lat nie przewidywano, aby wiek miał jakikolwiek wpływ na kluczowe parametry farmakokinetyczne mirabegronu po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Modele uwzględniające wiek nie powodowały znaczącej poprawy w modelu farmakokinetycznym dzieci i młodzieży, co wskazuje, że uwzględnienie masy ciała było wystarczające, aby uwzględnić różnice w farmakokinetyce mirabegronu związane z wiekiem. Płeć Dorośli Wartości C max i AUC są w przybliżeniu od 40% do 50% większe u kobiet niż u mężczyzn. Przyczyny różnic wartości C max i AUC pomiędzy płciami przypisuje się różnicom w masie ciała i biodostępności. Dzieci i młodzież Płeć nie miała istotnego wpływu na farmakokinetykę mirabegronu u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat. Rasa Rasa nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne mirabegronu u dorosłych.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego Betmiga dorosłym ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD wynosił 60–89 ml/min/1,73 m 2 pc.), średnie wartości C max i AUC mirabegronu były większe odpowiednio o 6% i 31%, w porównaniu z dorosłymi ochotnikami z prawidłową czynnością nerek. U dorosłych ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD 30–59 ml/min/1,73 m 2 pc.), wartości C max i AUC były większe odpowiednio o 23 % i 66 %. U dorosłych ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD 15–29 ml/min/1,73 m 2 pc.), średnie wartości C max i AUC były o 92% i 118% większe. Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 pc.) ani u pacjentów wymagających hemodializy.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego Betmiga dorosłym ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha), średnie wartości C max i AUC mirabegronu były większe o 9% i 19%, w porównaniu z dorosłymi ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby. U dorosłych ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), średnie wartości C max i AUC były większe o 175% i 65%. Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych zidentyfikowano organy docelowe zagrożone działaniem toksycznym mirabegronu, co znalazło potwierdzenie w obserwacjach klinicznych. U szczurów obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zmiany dotyczące hepatocytów (nekroza i zmniejszenie ilości cząsteczek glikogenu) oraz odnotowano zmniejszone stężenia leptyny w osoczu. U szczurów, królików, psów i małp obserwowano przyspieszenie akcji serca. Badania genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały właściwości genotoksycznych ani rakotwórczych mirabegronu in vivo . Mirabegron nie miał zauważalnego wpływu na stężenia hormonów gonadotropowych lub płciowych. Ponadto, po podaniu dawek subletalnych (odpowiednik dawki dla człowieka równej 19-krotności maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (ang. maximum human recommended dose – MHRD) nie obserwowano wpływu na płodność.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach rozwoju zarodkowo –płodowego na królikach obserwowano głównie wady wrodzone serca (rozszerzona aorta, kardiomegalia) przy ekspozycji układowej, która była 36 razy większa w porównaniu z MHRD. Ponadto, u królików zaobserwowano wady wrodzone płuc (brak dodatkowego płata płuca) oraz zwiększoną ilość poronień poimplantacyjnych przy ekspozycji układowej, która była 14 razy większa w porównaniu z MHRD, podczas gdy u szczurów obserwowano odwracalne działanie na kostnienie (faliste żebra, opóźnienie kostnienia, zmniejszona liczba osobników ze skostnieniem mostka, kości śródręcza lub śródstopia) przy ekspozycji układowej, która była 22 razy większa w porównaniu z MHRD. Obserwowane toksyczne działanie na zarodek i płód wystąpiło przy dawkach toksycznych dla matki. Wykazano, że wady wrodzone układu sercowo-naczyniowego obserwowane u królików powstają w wyniku aktywacji receptora β 1 – adrenergicznego.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany u młodych szczurów był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. W badaniach bezpieczeństwa po wielokrotnym podaniu u młodych szczurów nie wykazano wpływu na rozwój fizyczny lub dojrzewanie płciowe. Podawanie mirabegronu od odsadzenia młodych szczurów do osiągnięcia przez nie dojrzałości płciowej nie miało wpływu na zdolność do kopulacji, płodność ani na rozwój zarodka i płodu. Podawanie mirabegronu zwiększało lipolizę i spożycie pokarmu u młodych szczurów. Badania farmakokinetyczne, przeprowadzone ze znakowanym radioaktynie mirabegronem wykazały, że postać macierzysta i (lub) jej metabolity przenikają do mleka u szczurów w ilości, która była w przybliżeniu 1,7 razy większa od stężenia w osoczu po 4 godzinach po podaniu dawki (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Makrogole 8 000 i 2 000 000 Hydroksypropyloceluloza Butylohydroksytoluen Magnezu stearynian Otoczka: Betmiga 25 tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Hypromeloza 2910,6 mPa . s Makrogol 8 000 Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Betmiga 50 tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Hypromeloza 2910,6 mPa . s Makrogol 8 000 Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium-Aluminium umieszczone w tekturowych pudełkach, zawierających 10, 20,30, 50, 60, 90, 100 lub 200 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Betmiga 25 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Betmiga 50 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Betmiga 25 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Każda tabletka zawiera 25 mg mirabegronu. Betmiga 50 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Każda tabletka zawiera 50 mg mirabegronu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Betmiga 25 mg tabletki: Owalna, brązowa tabletka, z wytłoczonym logo firmy i symbolem “325”po tej samej stronie. Betmiga 50 mg tabletki: Owalna, żółta tabletka, z wytłoczonym logo firmy i symbolem „355” po tej samej stronie.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych Produkt leczniczy Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazany w objawowym leczeniu naglącego parcia na mocz, częstomoczu i (lub) nietrzymania moczu spowodowanego naglącymi parciami, które mogą wystąpić u dorosłych pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego (ang. overactive bladder, OAB). Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazany w leczeniu nadreaktywności wypieracza pochodzenia neurogennego (ang. neurogenic detrusor overactivity, NDO) u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zespół pęcherza nadreaktywnego Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka wynosi 50 mg raz na dobę. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Dzieciom i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO można podawać produkt leczniczy Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub produkt leczniczy Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu, w zależności od masy ciała pacjenta. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można podawać pacjentom o masie ciała 35 kg lub więcej; granulat do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu jest zalecany u pacjentów o masie ciała poniżej 35 kg. Pacjentom, którym podaje się 6 ml zawiesiny doustnej można zmienić zawiesinę na tabletki w dawce 25 mg, a pacjentom, którym podaje się 10 ml zawiesiny doustnej można zmienić zawiesinę na tabletki w dawce 50 mg.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Dawkowanie
Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 25 mg raz na dobę, przyjmuje się ją z posiłkiem. W razie potrzeby, po 4 do 8 tygodniach, dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 50 mg raz na dobę przyjmowanej z posiłkiem. W czasie długotrwałego leczenia należy okresowo, co najmniej raz w roku lub częściej, jeśli wskazane, kontrolować stan pacjenta w celu oceny potrzeby kontynuacji leczenia i ewentualnego dostosowania dawki. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali wszelkie pominięte dawki, o ile od pominięcia dawki nie upłynęło więcej niż 12 godzin. Jeżeli upłynęło więcej niż 12 godzin, pominiętej dawki można nie przyjmować, a kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Produktu leczniczego Betmiga nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Dawkowanie
end stage renal disease, ESRD) (eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 pc), u pacjentów wymagających hemodializy ani u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące dawki dobowej u dorosłych pacjentów z OAB z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawki dobowej u dorosłych pacjentów z OAB z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Dawkowanie
Parametr Klasyfikacja Dawka (mg)
Zaburzenia czynności nerek(1) Łagodne/umiarkowane* 50
Ciężkie** 25
ESRD Niezalecane
Zaburzenia czynności wątroby(2) Łagodne* 50
Umiarkowane** 25
Ciężkie Niezalecane
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Dawkowanie
1. Łagodne/umiarkowane: eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 ; ciężkie: eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 ; ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 . 2. Łagodne: klasa A wg skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B wg skali Childa-Pugha; ciężkie: klasa C wg skali Childa-Pugha. * U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, zalecana dawka wynosi nie więcej niż 25 mg. ** Niezalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A. W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące dawki dobowej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO, z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, o masie ciała 35 kg lub więcej (patrz punkty 4.4 i 5.2).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Dawkowanie
Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawki dobowej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO, z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby o masie ciała 35 kg lub więcej

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Dawkowanie

Parametr Klasyfikacja Dawka początkowa(mg) Dawka maksymalna (mg)
Zaburzenia czynnościnerek(1) Łagodne/umiarkowane* 25 50
Ciężkie** 25 25
ESRD Niezalecane
Zaburzenia czynności wątroby(2) Łagodne* 25 50
Umiarkowane** 25 25
Ciężkie Niezalecane

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Dawkowanie
1. Łagodne/umiarkowane: eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 ; ciężkie: eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 ; ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 . Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. 2. Łagodne: klasa A wg skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B wg skali Childa-Pugha; ciężkie: klasa C wg skali Childa-Pugha. * U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, zalecana dawka wynosi nie więcej niż dawka początkowa. ** Niezalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A. Płeć Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci. Dzieci i młodzież Zespół pęcherza nadreaktywnego Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci z OAB w wieku poniżej18 lat.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Dawkowanie
Dane nie są dostępne. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Sposób podawania Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych Tabletkę należy połknąć w całości, popijając płynami, nie należy jej żuć, dzielić ani kruszyć. Można ją przyjąć z posiłkiem lub bez posiłku. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Tabletkę należy połknąć w całości, popijając płynami, nie należy jej żuć, dzielić ani kruszyć. Należy ją przyjąć z posiłkiem.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania – Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. – Ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 180 mm Hg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥ 110 mm Hg)
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Betmiga u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 pc.) ani pacjentów wymagających hemodializy, z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 pc..) są ograniczone; na podstawie badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) w tej grupie pacjentów zaleca się dawkę 25 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 pc.), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5) Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Betmiga u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5). Nadciśnienie tętnicze Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi. Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z nadciśnieniem 2. stopnia (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mm Hg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg). Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi może być większy u dzieci (w wieku od 3 do mniej niż 12 lat) niż u młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia. Pacjenci z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT W badaniach klinicznych produkt leczniczy Betmiga, w dawkach terapeutycznych, nie powodował znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Jednakże, ze względu na to, że pacjenci z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT nie byli włączeni do tych badań, działanie mirabegronu u tych pacjentów nie jest znane. Należy zachować ostrożność stosując mirabegron u tych pacjentów. Pacjenci ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego i pacjenci przyjmujący przeciwmuskarynowe produkty lecznicze stosowane w OAB Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów przyjmujących mirabegron, w grupie pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego (ang.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
bladder outlet obstruction, BOO) i u pacjentów przyjmujących przeciwmuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB zgłaszano zatrzymanie moczu. Kontrolowane badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzone u pacjentów z BOO nie wykazało zwiększenia występowania zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Betmiga. Tym niemniej, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Betmiga u pacjentów z istotnym klinicznie BOO. Należy również zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Betmiga u pacjentów przyjmujących przeciwmuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane pochodzące z badań in vitro Istnieje wiele szlaków transportu i metabolizmu mirabegronu. Mirabegron jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylocholinoesterazy, urydyno-difosfo-glukuronozylotransferazy (UGT), transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp) oraz nośników kationów organicznych (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Badania mirabegronu z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i rekombinowanych ludzkich enzymów cytochromu P450 wykazały, że mirabegron jest umiarkowanym i zmiennym w czasie inhibitorem CYP2D6 i słabym inhibitorem CYP3A. W dużych stężeniach mirabegron hamował transport produktów leczniczych za pośrednictwem glikoproteiny P. Dane pochodzące z badań in vivo Interakcje z innymi produktami leczniczymi Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne mirabegronu oraz wpływ mirabegronu na parametry farmakokinetyczne jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, oceniano w badaniach z zastosowaniem dawek pojedynczych oraz dawek wielokrotnych.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Interakcje
Większość interakcji z innymi produktami leczniczymi oceniano stosując dawkę 100 mg mirabegronu w postaci tabletek w technologii OCAS (doustny system kontrolowanego wchłaniania). W badaniach dotyczących interakcji mirabegronu z metoprololem i metforminą zastosowano dawkę 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR). Poza działaniem mirabegronu hamującym metabolizm substratów CYP2D6, nie należy spodziewać się innych, klinicznie istotnych interakcji mirabegronu z produktami leczniczymi, które hamują, indukują lub są substratem jednego z izoenzymów lub białek transportujących cytochromu P450 (CYP). Wpływ inhibitorów enzymu U zdrowych ochotników ekspozycja na mirabegron (AUC) zwiększała się 1,8 razy w obecności silnego inhibitora CYP3A/P-gp, ketokonazolu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Betmiga z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Interakcje
Jednakże u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 pc.) lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, takie jak itrakonazol, ketokonazol, rytonawir i klarytromycynę, zalecana dawka dobowa wynosi 25 mg raz na dobę przyjmowana niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Betmiga u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR15- 29 ml/min/1,73 m 2 pc. ) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wpływ induktorów enzymu Substancje, które indukują CYP3A lub P-gp zmniejszają stężenie mirabegronu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną w terapeutycznych dawkach lub innymi induktorami CYP3A lub P-gp.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Interakcje
Polimorfizm CYP2D6 Polimorfizm genetyczny cytochromu CYP2D6 ma nieznaczny wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron (patrz punkt 5.2). Nie przypuszcza się, aby zachodziły interakcje mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie przeprowadzono badań takich interakcji. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6 lub w przypadku stosowania u pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6. Wpływ mirabegronu na substraty CYP2D6 U zdrowych ochotników hamujący wpływ mirabegronu na CYP2D6 jest umiarkowany a aktywność enzymu CYP2D6 wraca do wartości początkowych w ciągu 15 dni po zaprzestaniu stosowania mirabegronu. Podanie wielokrotnej dawki mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę zwiększało o 90% C max i o 229% AUC pojedynczej dawki metoprololu. Wielokrotne podanie mirabegronu raz dziennie zwiększało o 79% C max i o 241% AUC pojedynczej dawki dezypraminy.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Interakcje
Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowanymi w znacznym stopniu z udziałem CYP2D6, takimi jak tioridazyna, leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. flekainid, propafenon) i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina). Należy zachować ostrożność również w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z substratami CYP2D6, których dawkę ustala się indywidualnie. Wpływ mirabegronu na nośniki Mirabegron jest słabym inhibitorem P-gp. U zdrowych ochotników mirabegron zwiększał C max i AUC digoksyny, substratu P-gp, odpowiednio o 29% i 27%. U pacjentów, którzy rozpoczynają jednoczesne stosowanie mirabegronu i digoksyny, należy zastosować najmniejszą początkową dawkę digoksyny. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy w celu dostosowania jej dawki tak, aby uzyskać pożądany efekt kliniczny.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Interakcje
Należy mieć na uwadze potencjalne działanie mirabegronu hamujące P-gp w przypadku, gdy produkt leczniczy Betmiga jest stosowany jednocześnie z wrażliwymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran. Inne interakcje Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji w przypadku, gdy mirabegron był stosowany w terapeutycznych dawkach jednocześnie z solifenacyną, tamsulosyną, warfaryną, metforminą lub ze złożonymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel. Nie zaleca się dostosowania dawki. Zwiększenie ekspozycji na mirabegron w związku z interakcjami z innymi produktami leczniczymi może być związane ze zwiększeniem częstości uderzeń serca (pulsu). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Betmiga nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mirabegronu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Betmiga nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Mirabegron przenika do mleka gryzoni i dlatego przewiduje się jego obecność w mleku ludzkim (patrz punkt 5 3). Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu mirabegronu na wytwarzanie mleka u ludzi, jego obecności w mleku ludzkim lub wpływu na dziecko karmione piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Betmiga w okresie karmienia piersią. Płodność Zastosowanie mirabegronu u zwierząt nie wpływało na ich płodność (patrz punkt 5.3). Nie ustalono wpływu mirabegronu na płodność u ludzi.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Betmiga nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Betmiga oceniano u 8 433 dorosłych pacjentów z OAB, z których 5 648 otrzymało co najmniej jedną dawkę mirabegronu w ramach programu klinicznego 2/3. fazy, a 622 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Betmiga przez co najmniej 1 rok (365 dni). W trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, 88% pacjentów ukończyło leczenie tym produktem leczniczym, a 4% pacjentów przerwało leczenie ze względu na zdarzenia niepożądane. Większość działań niepożądanych wykazywało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi przez dorosłych pacjentów, którym podawano produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg, w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Działania niepożądane
fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, były tachykardia i zakażenia układu moczowego. Tachykardia występowała z częstością 1,2 % u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg. Tachykardia prowadziła do zaprzestania leczenia u 0,1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego występowały z częstością 2,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego nie prowadziły do zaprzestania leczenia u żadnego z pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg. Ciężkie działania niepożądane obejmowały migotanie przedsionków (0,2%). Działania niepożądane obserwowane w trakcie trwającego rok (długotrwałego) badania klinicznego kontrolowanego substancją czynną (antagonista receptorów muskarynowych) były podobnego rodzaju i o podobnym nasileniu, jak działania niepożądane zgłaszane w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Działania niepożądane
fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w trakcie stosowania mirabegronu u dorosłych pacjentów z OAB w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. Częstość działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono według zmniejszającej się ciężkości.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Często Niezbytczęsto Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze Zakażenie układu moczowego Zakażenie pochwy Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia psychiczne Bezsenność*Stansplątania*
Zaburzeniaukładunerwowego Ból głowy*Zawrotygłowy*
Zaburzenia oka Obrzęk powiek
Zaburzenia serca Tachykardia Kołatanie serca Migotanieprzedsionków
Zaburzenia naczyniowe Przełom nadciśnieniowy*
Zaburzeniażołądka i jelit Nudności*Zaparcia* Biegunka* NiestrawnośćZapalenieżołądka Obrzęk warg
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności GGTZwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywnościAlAT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka Wysypka Wysypka plamista Wysypka grudkowaŚwiąd Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń PlamicaObrzęknaczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej Obrzękstawów
Zaburzenianerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu*

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzeniaukładurozrodczego i piersi Świąd pochwy i sromu
Badania diagnostyczne Wzrost ciśnienia tętniczego
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Działania niepożądane
*obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania mirabegronu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej oceniono u 86 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO w 52-tygodniowym, otwartym, kontrolowanym odniesieniem do wartości początkowych wieloośrodkowym badaniu klinicznym stopniowego zwiększania dawki. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: zakażenie dróg moczowych, zaparcia i nudności. U dzieci i młodzieży z NDO nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych. Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Mirabegron podawano zdrowym, dorosłym ochotnikom w dawkach pojedynczych do 400 mg. Po zastosowaniu takiej dawki zgłaszane działania niepożądane obejmowały kołatanie serca (u 1 na 6 ochotników) oraz przyspieszenie tętna powyżej 100 uderzeń na minutę (u 3 na 6 ochotników). Wielokrotne podawanie mirabegronu zdrowym, dorosłym ochotnikom w dawkach do 300 mg na dobę przez 10 dni, powodowało przyspieszenie tętna oraz wzrost ciśnienia skurczowego krwi. W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i podtrzymujące. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie tętna, ciśnienia tętniczego krwi oraz EKG.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki urologiczne, produkty lecznicze stosowane w częstomoczu i nietrzymaniu moczu, kod ATC: G04BD12. Mechanizm działania Mirabegron jest silnym i wybiórczym agonistą receptorów β 3 -adrenergicznych. Mirabegron powodował rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza na izolowanych tkankach szczurzych i ludzkich, zwiększał stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkance pęcherza moczowego szczurów i wykazywał działanie zmniejszające napięcie mięśni pęcherza moczowego na funkcjonalnych modelach pęcherza moczowego szczura. W badaniach na modelach pęcherza nadreaktywnego szczura mirabegron powodował zwiększenie średniej objętość pojedynczej mikcji i zmniejszenie częstości skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. W badaniu na modelu małpim, mirabegron wpływał na zmniejszenie częstości mikcji.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki te wskazują, że mirabegron poprawia czynność trzymania moczu poprzez stymulację receptorów ß 3 -adrenergicznych w pęcherzu moczowym. W fazie gromadzenia moczu, gdy mocz zbiera się w pęcherzu moczowym, dominuje stymulacja układu współczulnego. Noradrenalina uwalniana jest z zakończeń nerwowych, co głównie prowadzi do aktywacji receptorów ß-adrenergicznych znajdujących się w mięśniówce pęcherza i w konsekwencji, do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich pęcherza. W fazie mikcji pęcherz moczowy kontrolowany jest głównie przez układ nerwowy przywspółczulny. Acetylocholina, uwalniana z zakończeń włókien nerwów miednicznych, pobudza receptory cholinergiczne M2 i M3, wywołując skurcz pęcherza. Aktywacja receptorów M2 hamuje również wzrost stężenia cAMP, indukowany przez pobudzenie receptorów ß 3 -adrenergicznych. Z tego względu, stymulacja receptorów ß 3 -adrenergicznych nie powinna wpływać na proces oddawania moczu.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zostało to potwierdzone na szczurach z częściową niedrożnością cewki moczowej, u których mirabegron zmniejszał częstość skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na objętość pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. Działanie farmakodynamiczne Parametry urodynamiczne Produkt leczniczy Betmiga w dawkach 50 mg i 100 mg podawanych raz na dobę przez 12 tygodni u mężczyzn z objawami ze strony dolnych dróg moczowych (ang. lower urinary tract symptoms, LUTS) oraz przeszkodą podpęcherzową (ang. bladder outlet obstruction, BOO), nie wpływał na parametry cystometryczne oraz był bezpieczny i dobrze tolerowany. Wpływ mirabegronu na maksymalny przepływ cewkowy i ciśnienie wypieracza przy maksymalnym przepływie cewkowym oceniano w badaniu urodynamicznym, do którego włączono 200 pacjentów płci męskiej z LUTS i BOO.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podawanie mirabegronu w dawkach 50 mg i 100 mg raz na dobę przez 12 tygodni, nie miało negatywnego wpływu na maksymalny przepływ cewkowy ani na ciśnienie wypieracza w momencie maksymalnego przepływu cewkowego. W badaniu tym u pacjentów płci męskiej z LUTS/BOO, średnia wartość zmiany (SE) objętości moczu zalegającego po mikcji od początku badania do zakończenia leczenia wynosiła (w mililitrach) 0,55 (10,702); 17,89 (10,190); 30,77 (10,598) odpowiednio w grupie otrzymującej placebo oraz mirabegron 50 mg i mirabegron 100 mg. Wpływ na odstęp QT Produkt leczniczy Betmiga w dawkach 50 mg lub 100 mg nie wpływał na długość odstępu QT indywidualnie skorygowanego względem częstości pracy serca (odstęp QTcI), zarówno w analizach uwzględniających płeć pacjenta jak i w analizach dla grupy ogólnej. W badaniu, którego celem była dokładna ocena wpływu na odstęp QT (badanie TQT) (n = 164 zdrowych ochotników płci męskiej oraz n = 153 zdrowych ochotników płci żeńskiej, ze średnią wieku 33 lata) oceniano wpływ, jaki wywiera wielokrotne, doustne podawanie mirabegronu w dawce zalecanej (50 mg raz na dobę) oraz w dawkach supraterapeutycznych (100 mg i 200 mg raz na dobę), na odstęp QTcI.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ekspozycja po podaniu dawek supraterapeutycznych była w przybliżeniu odpowiednio 2,6- i 6,5-krotnie większa od ekspozycji po podaniu dawki terapeutycznej. Próbę kontrolną pozytywną stanowiła pojedyncza dawka 400 mg moksyfloksacyny. Każdy poziom dawkowania mirabegronu oraz moksyfloksacyny poddawano ocenie w osobnych grupach, z kontrolą placebo (badanie metodą grup równoległych w układzie naprzemiennym). Zarówno u mężczyzn jak i u kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg i 100 mg, górna granica jednostronnego 95% CI dla odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych, dla największej średniej różnicy w stosunku do placebo, w odpowiednich punktach czasowych. U kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg, średnia różnica długości odstępu QTcI w stosunku do placebo, po 5 godzinach od otrzymania dawki wynosiła 3,67 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 5,72 ms). U mężczyzn, różnica ta wynosiła 2,89 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 4,90 ms).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dla dawki mirabegronu 200 mg, długość odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych w przypadku mężczyzn, podczas gdy u kobiet górna granica jednostronnego 95% CI przekroczyła 10 ms pomiędzy 0,5 a 6 godziną po podaniu dawki, z maksymalną różnicą w stosunku do placebo w 5 godzinie od podania dawki, gdzie średnia wartość wynosiła 10,42 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 13,44 ms). Wyniki dla QTcF i QTcIf były zgodne z wartościami QTcI. W omawianym badaniu TQT, mirabegron powodował widoczne w EKG przyspieszenie akcji serca, w sposób zależny od dawki, w badanym zakresie dawkowania od 50 mg do 200 mg. Maksymalna różnica szybkości akcji serca w stosunku do placebo wahała się od 6,7 uderzeń na minutę – w przypadku podawania mirabegronu 50 mg, do 17,3 uderzeń na minutę – w przypadku podawania mirabegronu 200 mg u zdrowych ochotników.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wpływ na szybkość akcji serca i ciśnienie krwi u dorosłych pacjentów z OAB U pacjentów z OAB (średni wiek 59 lat), otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg raz na dobę w ramach trzech, trwających 12 tygodni, badań klinicznych 3. fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo, obserwowano zwiększenie średniej różnicy szybkości akcji serca w stosunku do placebo o około 1 uderzenie na minutę, oraz wzrost ciśnienia skurczowego i (lub) rozkurczowego o około 1 mm Hg lub mniej. Zmiany szybkości akcji serca oraz ciśnienia tętniczego krwi ustępują po zaprzestaniu leczenia. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży z NDO Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi może być większy u dzieci (w wieku od 3 do mniej niż 12 lat) niż u młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia. Wpływ na ciśnienie śródgałkowe (ang. intraocular pressure, IOP) Mirabegron w dawce 100 mg raz na dobę nie powodował wzrostu IOP u zdrowych, dorosłych ochotników po 56 dniach leczenia. W badaniu klinicznym 1. fazy, w którym oceniano wpływ produktu leczniczego Betmiga na IOP u 310 zdrowych ochotników, za pomocą tonometrii aplanacyjnej Goldmanna, dawka mirabegronu 100 mg była nie gorsza niż placebo dla pierwszorzędowego punktu końcowego badania, jakim była różnica wartości zmiany IOP od początku badania do 56. dnia badania, uśredniona dla wszystkich uczestników. Górna granica obustronnego 95 % CI wartości różnicy pomiędzy mirabegronem 100 mg a placebo wynosiła 0,3 mm Hg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych pacjentów Skuteczność kliniczną mirabegronu oceniano w trzech, trwających 12 tygodni, randomizowanych badaniach klinicznych 3.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów leczonych z powodu pęcherza nadreaktywnego, z objawami parcia naglącego i częstomoczu, z naglącym nietrzymaniem moczu lub bez naglącego nietrzymania moczu. Do badania włączono kobiety (72%) i mężczyzn (28%), o średniej wieku 59 lat (zakres od 18 do 95 lat). Badaną populację w 48% stanowili pacjenci nigdy wcześniej nieleczeni produktami przeciwmuskarynowymi, a w około 52% pacjenci, u których wcześniej stosowano przeciwmuskarynowe produkty lecznicze. W jednym badaniu, grupę kontrolną otrzymującą substancję czynną (tolterodyna w postaci o przedłużonym uwalnianiu) stanowiło 495 pacjentów. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej stanowiły: (1) zmiana średniej liczby epizodów nietrzymania moczu na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, oraz (2) zmiana średniej liczby mikcji na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, wyznaczonej na podstawie 3-dniowych raportów z dziennika pacjenta.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rezultatem stosowania mirabegronu była statystycznie istotnie większa poprawa w stosunku do placebo, zarówno pod względem równoważnych pierwszorzędowych punktów końcowych jak i drugorzędowych punktów końcowych (patrz tabele 3 i 4). Tabela 3: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (zbiorcza analiza danych z badań u dorosłych pacjentów)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Zbiorcza analiza danych z badań(046, 047, 074)
Placebo Mirabegron50 mg
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n 878 862
Średnia wartość początkowa 2,73 2,71
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * -1,10 -1,49
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) — -0,40 (-0,58; -0,21)
Wartość p — <0,001‡
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n 1 328 1 324
Średnia wartość początkowa 11,58 11,70
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * -1,20 -1,75
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) — -0,55 (-0,75; -0,36)
Wartość p — <0,001‡
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)
n 1 328 1 322
Średnia wartość początkowa 159,2 159,0
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * 9,4 21,4
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) — 11,9 (8,3; 15,5)
Wartość p — <0,001‡
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
n 1 325 1 323
Średnia wartość początkowa 2,39 2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * -0,15 -0,26
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) — -0,11 (-0,16; -0,07)
Wartość p — <0,001‡
Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu z parcia na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy)
n 858 834
Średnia wartość początkowa 2,42 2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * -0,98 -1,38
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) — -0,40 (-0,57; -0,23)
Wartość p — <0,001‡
Średnia liczba epizodów parcia naglącego stopnia 3. lub 4. na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
n 1 324 1 320
Średnia wartość początkowa 5,61 5,80
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * -1,29 -1,93
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) — -0,64 (-0,89; -0,39)
Wartość p — <0,001‡
Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
n 1 195 1 189
Średnia wartość początkowa 4,87 4,82
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * 1,25 2,01
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI) — 0,76 (0,52’ 1,01)
Wartość p — <0,001†

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza zbiorcza obejmuje badania: 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa / NA). * Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i badania. † Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment). ‡ Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment). FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania. CI: przedział ufności Tabela 4: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (badania 046, 047 i 074) u dorosłych pacjentów

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Badanie 046 Badanie 047 Badanie 074
Placebo Mirabegron50 mg TolterodynaER 4 mg Placebo Mirabegron50 mg Placebo Mirabegron50 mg
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n 291 293 300 325 312 262 257
Średnia wartość początkowa 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej * -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38
Średnia różnica w stosunku do placebo* — -0,41 -0,10 — -0,34 — -0,42
95% przedział ufności — (-0,72;-0,09) (-0,42; 0,21) — (-0,66;-0,03) — (-0,76;-0,08)
Wartość p — 0,003‡ 0,11 — 0,026‡ — 0,001‡
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n 480 473 475 433 425 415 426
Średnia wartość początkowa 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej * -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60
Średnia różnica wstosunku do placebo* — -0,60 -0,25 — -0,61 — -0,42
95% przedziałufności — (-0,90;-0,29) (-0,55; 0,06) — (-0,98;-0,24) — (-0,76;-0,08)
Wartość p — <0,001‡ 0,11 — 0,001‡ — 0,015‡
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)
n 480 472 475 433 424 415 426
Średnia wartośćpoczątkowa 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3
Średnia wartośćzmiany w stosunku do 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Badanie 046 Badanie 047 Badanie 074
Placebo Mirabegron50 mg TolterodynaER 4 mg Placebo Mirabegron50 mg Placebo Mirabegron50 mg
wartości początkowej *
Średnia różnica wstosunku do placebo* — 11,9 12,6 — 11,1 — 12,4
95% przedział ufności — (6,3; 17,4) (7,1, 18,2) — (4,4; 17,9) — (6,3; 18,6)
Wartość p — <0,001‡ <0,001‡ — 0,001‡ — <0,001‡
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
n 480 472 473 432 425 413 426
Średnia wartość początkowa 2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej * -0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29
Średnia różnica w stosunku do placebo* — -0,09 -0,07 — -0,11 — -0,14
95% przedział ufności — (-0,17;-0,02) (-0,15; 0,01) — (-0,18;-0,04) — (-0,22;-0,06)
Wartość p — 0,018† 0,085 — 0,004† — <0,001§
Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy)
n 283 286 289 319 297 256 251
Średnia wartość początkowa 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej * -1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33
Średnia różnica wstosunku do placebo* — -0,35 -0,07 — -0,43 — -0,39
95% przedziałufności — (-0,65;-0,05) (-0,38; 0,23) — (-0,72;-0,15) — (-0,69;-0,08)
Wartość p — 0,003† 0,26 — 0,005† — 0,002§

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Badanie 046 Badanie 047 Badanie 074
Placebo Mirabegron50 mg TolterodynaER 4 mg Placebo Mirabegron50 mg Placebo Mirabegron50 mg
Średnia liczba epizodów parcia naglącego stopnia 3. lub 4. na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
n 479 470 472 432 424 413 426
Średnia wartość początkowa 5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej * -1,65 -2,25 -2,07 -0,82 -1,57 -1,35 -1,94
Średnia różnica wstosunku do placebo* — -0,60 -0,42 — -0,75 — -0,59
95% przedział ufności — (-1,02;-0,18) (-0,84; -0,00) — (-1,20;-0,30) — (-1,01;-0,16)
Wartość p — 0,005† 0,050† — 0,001† — 0,007§
Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
n 428 414 425 390 387 377 388
Średnia wartość początkowa 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej * 1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88
Średnia różnica wstosunku do placebo* — 0,66 0,55 — 0,8 — 0,83
95% przedział ufności — (0,25; 1,07) (0,14; 0,95) — (0,4; 1,3) — (0,41; 1,25)
Wartość p — 0,001† 0,008† — <0,001† — <0,001†

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i regionu geograficznego. † Statystycznie znacząco wyższa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment). ‡ Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment). § Statystycznie nieistotna większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 z korektą uwzględniająca liczebność (ang. multiplicity adjustment). FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania. Produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg raz na dobę wykazywał skuteczność w pierwszym mierzonym punkcie czasowym w 4. tygodniu, i pozostawał skuteczny przez cały, 12-tygodniowy okres leczenia. Randomizowane, długotrwałe badanie z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, wykazało skuteczność kliniczną mirabegronu przez cały okres leczenia trwającego 1 rok. Subiektywne odczucie poprawy w ocenie jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia W omawianych trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, leczenie objawów OAB mirabegronem podawanym raz na dobę, powodowało statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo, pod względem następujących kryteriów pomiaru jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia: zadowolenie z leczenia oraz uciążliwość objawów.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna w zależności od stosowanego wcześniej (lub nie) leczenia przeciwmuskarynowego OAB Skuteczność kliniczną wykazano u pacjentów niezależnie od tego, czy stosowali już wcześniej terapię przeciwmuskarynową OAB. Dodatkowo, wykazano skuteczność kliniczną mirabegronu u pacjentów, u których wcześniej zaprzestano leczenia OAB produktami przeciwmuskarynowymi ze względu na niezadowalające wyniki leczenia (patrz tabela 5). Tabela 5: Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe u dorosłych pacjentów stosujących wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Zbiorcza analizadanych z badań(046, 047, 074) Badanie 046
Placebo Mirabegron 50 mg Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodyna ER 4 mg
Pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I)
n 518 506 167 164 160
Średnia wartość początkowa 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86
Średnia wartość zmiany wstosunku do wartości początkowej * -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10
Średnia różnica w stosunku doplacebo* — -0,57 — -0,48 -0,10
95 % przedział ufności — (-0,81; -0,33) — (-0,90; -0,06) (-0,52; 0,32)
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS)
n 704 688 238 240 231
Średnia wartość początkowa 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26
Średnia różnica w stosunku doplacebo* — -0,74 — -0,68 -0,20
95 % przedział ufności — (-1,01; -0,47) — (-1,12; -0,25) (-0,64; 0,23)
Pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi i którzyprzerwali leczenie ze względu na niezadowalające wyniki leczenia
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I)
n 336 335 112 105 102
Średnia wartość początkowa 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej * -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93
Średnia różnica w stosunku doplacebo* — -0,70 — -0,76 -0,06
95 % przedział ufności — (-1,01; -0,38) — (-1,32; -0,19) (-0,63; 0,50)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Zbiorcza analizadanych z badań(046, 047, 074) Badanie 046
Placebo Mirabegron 50 mg Placebo Mirabegron 50 mg Tolterodyna ER 4 mg
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS)
n 466 464 159 160 155
Średnia wartość początkow 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej* -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11
Średnia różnica w stosunku doplacebo* — -0,67 — -0,59 -0,08
95 % przedział ufności — (-0,99; -0,36) — (-1,15; -0,04) (-0,64; 0,47)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza zbiorcza obejmuje badania 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa / NA). * średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci, badania, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku analizy zbiorczej i średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, z uwzględnieniem wartości z początku badania, płci, regionu geograficznego, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku badania 046. FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania. FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Skuteczność miabegronu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej oceniono w 52-tygodniowym, otwartym, kontrolowanym odniesieniem do wartości początkowych, wieloośrodkowym badaniu stopniowego zwiększania dawki w leczeniu NDO u dzieci i młodzieży. U pacjentów rozpoznano NDO z mimowolnymi skurczami wypieracza ze wzrostem ciśnienia wypieracza o ponad 15 cm H 2 O oraz przeprowadzono czyste przerywane cewnikowanie. Pacjenci o masie ciała ≥ 35 kg otrzymali tabletki, a pacjenci o masie ciała < 35 kg (lub ≥ 35 kg, ale nietolerujący tabletek) otrzymali zawiesinę doustną. Wszystkim pacjentom mirabegron podawano doustnie raz na dobę, z posiłkiem. Dawkę początkową (PED25) wynoszącą 25 mg podawano w postaci tabletki lub jako zawiesinę doustną w ilości 3–6 ml (zależnie od masy ciała pacjenta). Dawkę tę zwiększano do PED50, tabletki 50 mg lub 6–11 ml (zależnie od masy ciała) zawiesiny doustnej.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Okres stopniowego zwiększania dawki wynosił maksymalnie 8 tygodni, po czym następował okres podtrzymywania dawki przez co najmniej 52 tygodnie. Mirabegron otrzymało łącznie 86 pacjentów w wieku od 3 do mniej niż 18 lat. Spośród nich 71 pacjentów zakończyło 24 tygodnie leczenia, a 70 ukończyło 52 tygodnie leczenia. Łącznie 68 pacjentów miało miarodajne pomiary urodynamiczne umożliwiające ocenę skuteczności. Badana populacja obejmowała 39 (45,3%) mężczyzn i 47 (54,7%) kobiet. Zoptymalizowana dawka podtrzymująca w tej populacji obejmowała 94% pacjentów, którym podawano dawkę maksymalną i 6% pacjentów przyjmujących dawkę początkową. U dzieci i młodzieży z NDO włączonych do badania najczęściej występującymi (u ponad 10% wszystkich pacjentów) podstawowymi chorobami były: wrodzone wady ośrodkowego układu nerwowego (odpowiednio 54,5% oraz 48,4%), przepuklina oponowo-rdzeniowa (odpowiednio 27,3% oraz 19,4%) i rozszczep kręgosłupa (odpowiednio 10,9% oraz 12,9%).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wśród młodzieży 12,9% miało uraz rdzenia kręgowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana maksymalnej pojemności cystometrycznej (ang. maximum cystometric capacity, MCC) po 24 tygodniach leczenia mirabegronem w stosunku do wartości początkowej. Poprawę pod względem MCC obserwowano we wszystkich grupach pacjentów (patrz tabela 6). Tabela 6: Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności u dzieci i młodzieży z NDO

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dzieciw wieku od 3 do< 12 lat (N=43)*Średnia (SD) Młodzieżw wieku od 12 do< 18 lat (N=25)*Średnia (SD)
Maksymalna pojemność cystometryczna (ml)
Wartość początkowa 158,6 (94,5) 238,9 (99,1)
Tydzień 24. 230,7 (129,1) 352,1 (125,2)
Wartość zmiany w stosunku do wartości 72,0 (87,0) 113,2 (82,9)
początkowej (45,2; 98,8) (78,9; 147,4)
95% przedział ufności

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania. Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były: wartości zmian w stosunku do wartości początkowej w podatności pęcherza moczowego, liczbie skurczów nadreaktywnego wypieracza, ciśnieniu wypieracza pod koniec napełniania pęcherza moczowego, objętości pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza, maksymalnej cewnikowanej objętości moczu na dobę i liczbie epizodów wycieku na dobę po 24 tygodniach leczenia mirabegronem (patrz tabela 7). Tabela 7: Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności u dzieci i młodzieży z NDO

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dzieciw wieku od 3 do< 12 lat (N=43)*Średnia (SD) Młodzieżw wieku od 12 do< 18 lat (N=25)*Średnia (SD)
Podatność pęcherza (ml/cm H2O)†
Wartość początkowa 14,5 (50,7) 11,0 (10,0)
Tydzień 24. 29,6 (52,8) 23,8 (15,3)
Wartość zmiany w stosunku do wartości 14,6 (42,0) 13,5 (15,0)
początkowej
95% przedział ufności (-0,3; 29,5) (6,7; 20,4)
Liczba skurczów nadreaktywnego wypieracza (> 15 cm H2O)†
Wartość początkowa 3,0 (3,8) 2,0 (2,9)
Tydzień 24. 1,0 (2,2) 1,4 (2,3)
Wartość zmiany w stosunku do wartości -1,8 (4,1) -0,7 (3,8)
początkowej
95% przedział ufności (-3,2; -0,4) (-2,4; 0,9)
Ciśnienie wypieracza (cm H2O) pod koniec napełniania pęcherza moczowego†
Wartość początkowa 42,2 (26,2) 38,6 (17,9)
Tydzień 24. 25,6 (21,2) 27,8 (27,8)
Wartość zmiany w stosunku do wartości -18,1 (19,9) -13,1 (19,9)
początkowej
95% przedział ufności (-24,8; -11,3) (-22,0; -4,3)
Objętość pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza (> 15 cm H2O)†
Wartość początkowa 115,8 (87,0) 185,2 (121,2)
Tydzień 24. 207,9 (97,8) 298,7 (144,4)
Wartość zmiany w stosunku do wartości 93,1 (88,1) 121,3 (159,8)
początkowej
95% przedział ufności (64,1; 122,1) (53,8; 188,8)
Maksymalna cewnikowana objętość moczu na dobę (ml)†
Wartość początkowa 300,1 (105,7) 367,5 (119,0)
Tydzień 24. 345,9 (84,6) 449,9 (146,6)
Wartość zmiany w stosunku do wartości 44,2 (98,3) 81,3 (117,7)
początkowej
95% przedział ufności (13,2; 75,2) (30,4; 132,3)
Liczba epizodów wycieku na dobę†
Wartość początkowa 3,2 (3,7) 1,8 (1,7)
Tydzień 24. 0,7 (1,2) 0,9 (1,2)
Wartość zmiany w stosunku do wartości -2,0 (3,2) -1,0 (1,1)
początkowej
95% przedział ufności (-3,2; -0,7) (-1,5; -0,5)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania. † Liczba pacjentów (dzieci/młodzieży) z danymi dostępnymi na początku badania i dla tygodnia 24.; podatność pęcherza: n=33/21; liczba skurczów nadreaktywnego wypieracza: n=36/22; ciśnienie wypieracza pod koniec napełniania pęcherza moczowego: n=36/22; objętość pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza: n=38/24; maksymalna cewnikowana objętość moczu na dobę: n=41/23; liczba epizodów wycieku na dobę: n=26/21. Punkty końcowe zgłaszane przez pacjenta lub lekarza w pediatrycznym kwestionariuszu nietrzymania moczu (ang. Pediatric Incontinence Questionnaire, PIN-Q) obejmowały: akceptowalność, zmianę względem wartości początkowej, zmianę względem wartości początkowej w skali ogólnego wrażenia nasilenia w ocenie pacjenta (ang. Global Impression of Severity Scale, PGI-S) oraz ocenę ogólnego wrażenia zmiany w ocenie lekarza (ang.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Clinician Global Impression of Change, CGI-C) (patrz tabela 8). Tabela 8: Punkty końcowe zgłaszane przez pacjenta lub lekarza w kwestionariuszu u dzieci i młodzieży z NDO

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Dzieciw wieku od 3 do< 12 lat (N=43)*Średnia (SD) Młodzieżw wieku od 12 do< 18 lat (N=25)*Średnia (SD)
Punktacja w pediatrycznym kwestionariuszu nietrzymania (PIN-Q)†
Wartość początkowa 30,8 (15,7) 29,4 (14,6)
Tydzień 24. 30,6 (15,2) 25,2 (15,5)
Zmiana względem wartości 2,0 (10,5) -4,9 (14,1)
początkowej
95% przedział ufności (-2,4; 6,4) (-11,3; 1,5)
Punktacja skali całkowitego ogólnego wrażenia nasilenia w ocenie pacjenta (PGI-S)†
Wartość początkowa 2,2 (0,8) 2,3 (0,9)
Tydzień 24. 2,6 (0,8) 3,0 (0,7)
Zmiana względem wartości 0,3 (1,2) 0,6 (1,0)
początkowej
95% przedział ufności (-0,1; 0,8) (0,1; 1,0)
Ogólne wrażenie zmiany w ocenie lekarza (CGI-C) w tygodniu 24., N (%)†
Bardzo znaczna poprawa 6 (14,6%) 10 (41,7%)
Znaczna poprawa 24 (58,5%) 7 (29,2%)
Minimalna poprawa 6 (14,6%) 5 (20,8%)
Bez zmian 4 (9,8%) 1 (4,2%)
Minimalne pogorszenie 1 (2,4%) 1 (4,2%)
Znaczne pogorszenie 0 0
Bardzo znaczne pogorszenie 0 0

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakodynamiczne
* N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania. † Liczba pacjentów (dzieci/młodzieży) z danymi dostępnymi na początku badania i dla tygodnia 24. Punktacja PIN-Q: n=24/21, całkowita punktacja PGI-S: n =25/22; całkowita punktacja CGI-C w 24. tygodniu: n=41/24. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Betmiga we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w „leczeniu idiopatycznej postaci pęcherza nadreaktywnego” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dorośli Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników mirabegron wchłania się, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C max ) pomiędzy 3. a 4. godziną po podaniu. Całkowita biodostępność zwiększała się od 29% po podaniu dawki 25 mg do 35% po podaniu dawki 50 mg. Średnie wartości C max i AUC wzrastały w tempie większym niż zwiększano dawkę, w pełnym zakresie dawkowania. W populacji ogólnej dorosłych mężczyzn i kobiet, dwukrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 100 mg, powodowało odpowiednio około 2,9- i 2,6-krotny wzrost wartości C max i AUC tau , podczas gdy czterokrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 200 mg, powodowało odpowiednio około 8,4- i 6,5-krotny wzrost wartości C max i AUC tau . Stężenie w stanie stacjonarnym występuje po 7 dniach po rozpoczęciu podawania mirabegronu raz na dobę.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja na mirabegron w osoczu w stanie stacjonarnym, osiągniętym w wyniku podawania mirabegronu raz na dobę, jest w przybliżeniu dwukrotnie większa w porównaniu z ekspozycją po podaniu dawki pojedynczej. Dzieci i młodzież Mediana T max mirabegronu po podaniu doustnym pojedynczej dawki w postaci tabletek lub zawiesiny doustnej po posiłku wynosiła 4–5 godzin. Analiza farmakokinetyczna populacji przewidywała, że mediana T max mirabegronu w stanie stacjonarnym po podaniu go w postaci tabletek lub zawiesiny doustnej po posiłku wyniesie 3–4 godziny. Dostępność biologiczna postaci zawiesiny doustnej była mniejsza niż tabletki. Stosunek populacyjnej średniej ekspozycji (AUC tau ) zawiesiny doustnej do tabletki wynosi około 45%. Wpływ pokarmu na wchłanianie Dorośli Zażycie tabletki 50 mg jednocześnie z posiłkiem wysokotłuszczowym powodowało zmniejszenie wartości C max i AUC mirabegronu odpowiednio o 45% i 17%.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Posiłek niskotłuszczowy powodował zmniejszenie wartości C max i AUC mirabegronu odpowiednio o 75% i 51%. W badaniach klinicznych 3. fazy mirabegron podawano niezależnie od posiłku, wykazując jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania. Z tego względu mirabegron, w zalecanych dawkach, można przyjmować niezależnie od posiłków. Dzieci i młodzież Model farmakokinetyczny populacji przewidywał, że AUC tau w stanie stacjonarnym u pacjentów otrzymujący mirabegron po posiłku wyniesie 44,7% AUC tau w stosunku to takiej samej dawki podanej na czczo. Wartość ta jest spójna z wynikami AUC inf obserwowanymi w badaniach dotyczących wpływu posiłku po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu. W badaniu pediatrycznym 3. fazy mirabegron podawano z posiłkiem i wykazano zarówno bezpieczeństwo jego stosowania, jak i skuteczność. Zalecenia dotyczące dawkowania opierają się na ekspozycji spodziewanej po posiłku. Dlatego dzieci i młodzież powinni przyjmować zalecaną dawkę mirabegronu z posiłkiem.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja Dorośli Mirabegron ulega rozległej dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wynosi w przybliżeniu 1 670 l. Mirabegron jest wiązany (w około 71%) przez białka osocza ludzkiego, i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albuminy i kwaśnej glikoproteiny α 1 . Mirabegron ulega dystrybucji do erytrocytów. W warunkach in vitro stężenie znakowanego węglem C 14 mirabegronu w erytrocytach było około dwukrotnie większe niż jego stężenie w osoczu. Dzieci i młodzież Objętość dystrybucji mirabegronu była stosunkowo duża i zwiększała się wraz ze wzrostem masy ciała, zgodnie z zasadami allometrycznymi opartymi na analizie farmakokinetyki populacyjnej. Wiek, płeć i populacja pacjentów nie miały wpływu na objętość dystrybucji po uwzględnieniu potencjalnych różnic w masie ciała. Metabolizm Mirabegron jest metabolizowany na wielu szlakach metabolicznych, w tym na drodze dealkilacji, oksydacji, glukuronizacji (bezpośredniej), i hydrolizy grupy amidowej.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Mirabegron stanowi główny składnik radioaktywny obecny w krążeniu obwodowym po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu znakowanego węglem C 14 . W osoczu ludzkim u dorosłych obserwowano dwa główne metabolity: obydwa są glukuronidami powstałymi na drodze reakcji II fazy i stanowią 16% i 11% całkowitej ekspozycji na mirabegron. Metabolity te nie są czynne farmakologicznie. Na podstawie badań in vitro , nie wydaje się prawdopodobne, aby mirabegron hamował metabolizm jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, gdyż mirabegron, w klinicznie istotnych stężeniach, nie hamował aktywności tych enzymów. Mirabegron nie indukował CYP1A2 czy CYP3A. Przypuszcza się, że mirabegron nie powoduje klinicznie istotnego zahamowania transportu leków za pośrednictwem OCT.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badania in vitro wskazywały na to, że CYP2D6 i CYP3A4 odgrywają rolę w metabolizmie oksydacyjnym mirabegronu, jednak wyniki testów in vivo wskazują na to, że izoenzymy te mają jedynie niewielkie znaczenie w procesie całkowitej eliminacji mirabegronu. Badania in vitro oraz ex vivo wykazały, że oprócz CYP3A4 i CYP2D6, również butyrylocholinesteraza, UGT oraz prawdopodobnie dehydrogenaza alkoholowa (ADH), biorą udział w metabolizmie mirabegronu. Polimorfizm CYP2D6 U zdrowych, dorosłych ochotników genotypowo słabo metabolizujących substraty CYP2D6 (surogat hamowania CYP2D6), średnie wartości C max i AUC inf dla pojedynczej dawki 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR) były o14% i o 19% większe niż u osób intensywnie metabolizujących, co wskazuje, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma niewielki wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron w osoczu. Nie przewiduje się interakcji mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie były one badane.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania mirabegronu stosowanego jednocześnie z inhibitorami CYP2D6 u dorosłych pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6. Eliminacja Dorośli Całkowity klirens osoczowy (CL tot ) wynosi około 57 l/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 50 h. Klirens nerkowy (CL R ) wynosi około 13 l/h., co stanowi około 25% klirensu całkowitego. Eliminacja nerkowa mirabegronu polega głównie na czynnym wydzielaniu cewkowym oraz przesączaniu kłębuszkowym. Wydzielanie z moczem postaci niezmienionej mirabegronu jest zależne od dawki i waha się od około 6,0% po podaniu dawki dobowej 25 mg, do 12,2 % po podaniu dawki dobowej 100 mg. Po podaniu zdrowym ochotnikom 160 mg znakowanego węglem C 14 mirabegronu, około 55% radioaktywności odzyskano z moczu a 34% z kału. Mirabegron w postaci niezmienionej stanowi 45% radioaktywności w moczu, co wskazuje na obecność jego metabolitów.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Niezmieniona postać mirabegronu stanowi większość radioaktywności w kale. Dzieci i młodzież Przewidywano, że klirens mirabegronu będzie się zwiększał wraz ze wzrostem masy ciała pacjentów, zgodnie z zasadami allometrycznymi opartymi na analizie farmakokinetyki populacyjnej. Na parametr pozornego klirensu istotny wpływ miały dawka, postać farmaceutyczna i wpływ pokarmu na względną dostępność biologiczną. Wartości pozornego klirensu były bardzo zmienne, ale ogólnie podobne u dzieci i młodzieży mimo różnic masy ciała z powodu powyższych czynników wpływających na dostępność biologiczną. Wiek Dorośli Wartości C max i AUC mirabegronu oraz jego metabolitów, po podaniu doustnym dawek wielokrotnych ochotnikom w podeszłym wieku (≥ 65 lat), były podobne do tych, obserwowanych u młodszych ochotników (18 – 45 lat).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku od 3 do mniej niż 18 lat nie przewidywano, aby wiek miał jakikolwiek wpływ na kluczowe parametry farmakokinetyczne mirabegronu po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Modele uwzględniające wiek nie powodowały znaczącej poprawy w modelu farmakokinetycznym dzieci i młodzieży, co wskazuje, że uwzględnienie masy ciała było wystarczające, aby uwzględnić różnice w farmakokinetyce mirabegronu związane z wiekiem. Płeć Dorośli Wartości C max i AUC są w przybliżeniu od 40% do 50% większe u kobiet niż u mężczyzn. Przyczyny różnic wartości C max i AUC pomiędzy płciami przypisuje się różnicom w masie ciała i biodostępności. Dzieci i młodzież Płeć nie miała istotnego wpływu na farmakokinetykę mirabegronu u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat. Rasa Rasa nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne mirabegronu u dorosłych.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego Betmiga dorosłym ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD wynosił 60–89 ml/min/1,73 m 2 pc.), średnie wartości C max i AUC mirabegronu były większe odpowiednio o 6% i 31%, w porównaniu z dorosłymi ochotnikami z prawidłową czynnością nerek. U dorosłych ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD 30–59 ml/min/1,73 m 2 pc.), wartości C max i AUC były większe odpowiednio o 23 % i 66 %. U dorosłych ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD 15–29 ml/min/1,73 m 2 pc.), średnie wartości C max i AUC były o 92% i 118% większe. Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 pc.) ani u pacjentów wymagających hemodializy.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego Betmiga dorosłym ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha), średnie wartości C max i AUC mirabegronu były większe o 9% i 19%, w porównaniu z dorosłymi ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby. U dorosłych ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), średnie wartości C max i AUC były większe o 175% i 65%. Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych zidentyfikowano organy docelowe zagrożone działaniem toksycznym mirabegronu, co znalazło potwierdzenie w obserwacjach klinicznych. U szczurów obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zmiany dotyczące hepatocytów (nekroza i zmniejszenie ilości cząsteczek glikogenu) oraz odnotowano zmniejszone stężenia leptyny w osoczu. U szczurów, królików, psów i małp obserwowano przyspieszenie akcji serca. Badania genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały właściwości genotoksycznych ani rakotwórczych mirabegronu in vivo . Mirabegron nie miał zauważalnego wpływu na stężenia hormonów gonadotropowych lub płciowych. Ponadto, po podaniu dawek subletalnych (odpowiednik dawki dla człowieka równej 19-krotności maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (ang. maximum human recommended dose – MHRD) nie obserwowano wpływu na płodność.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach rozwoju zarodkowo –płodowego na królikach obserwowano głównie wady wrodzone serca (rozszerzona aorta, kardiomegalia) przy ekspozycji układowej, która była 36 razy większa w porównaniu z MHRD. Ponadto, u królików zaobserwowano wady wrodzone płuc (brak dodatkowego płata płuca) oraz zwiększoną ilość poronień poimplantacyjnych przy ekspozycji układowej, która była 14 razy większa w porównaniu z MHRD, podczas gdy u szczurów obserwowano odwracalne działanie na kostnienie (faliste żebra, opóźnienie kostnienia, zmniejszona liczba osobników ze skostnieniem mostka, kości śródręcza lub śródstopia) przy ekspozycji układowej, która była 22 razy większa w porównaniu z MHRD. Obserwowane toksyczne działanie na zarodek i płód wystąpiło przy dawkach toksycznych dla matki. Wykazano, że wady wrodzone układu sercowo-naczyniowego obserwowane u królików powstają w wyniku aktywacji receptora β 1 – adrenergicznego.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany u młodych szczurów był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. W badaniach bezpieczeństwa po wielokrotnym podaniu u młodych szczurów nie wykazano wpływu na rozwój fizyczny lub dojrzewanie płciowe. Podawanie mirabegronu od odsadzenia młodych szczurów do osiągnięcia przez nie dojrzałości płciowej nie miało wpływu na zdolność do kopulacji, płodność ani na rozwój zarodka i płodu. Podawanie mirabegronu zwiększało lipolizę i spożycie pokarmu u młodych szczurów. Badania farmakokinetyczne, przeprowadzone ze znakowanym radioaktynie mirabegronem wykazały, że postać macierzysta i (lub) jej metabolity przenikają do mleka u szczurów w ilości, która była w przybliżeniu 1,7 razy większa od stężenia w osoczu po 4 godzinach po podaniu dawki (patrz punkt 4.6).
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Makrogole 8 000 i 2 000 000 Hydroksypropyloceluloza Butylohydroksytoluen Magnezu stearynian Otoczka: Betmiga 25 tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Hypromeloza 2910,6 mPa . s Makrogol 8 000 Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Betmiga 50 tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Hypromeloza 2910,6 mPa . s Makrogol 8 000 Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium-Aluminium umieszczone w tekturowych pudełkach, zawierających 10, 20,30, 50, 60, 90, 100 lub 200 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TOVIAZ, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu TOVIAZ, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TOVIAZ, 4 mg, tabletki Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 4 mg fezoterodyny fumaranu, co odpowiada 3,1 mg fezoterodyny. TOVIAZ, 8 mg, tabletki Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 8 mg fezoterodyny fumaranu, co odpowiada 6,2 mg fezoterodyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu TOVIAZ, 4 mg, tabletki Każda tabletka 4 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 0,525 mg lecytyny sojowej i 91,125 mg laktozy. TOVIAZ, 8 mg, tabletki Każda tabletka 8 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 0,525 mg lecytyny sojowej i 58,125 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. TOVIAZ, 4 mg, tabletki Tabletki 4 mg są jasnoniebieskie, owalne, dwustronnie wypukłe, powlekane i mają na jednej stronie wytłoczone litery „FS”.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
TOVIAZ, 8 mg, tabletki Tabletki 8 mg są niebieskie, owalne, dwustronnie wypukłe, powlekane i mają na jednej stronie wytłoczone litery „FT”.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy TOVIAZ jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów do leczenia objawów (zwiększonej częstotliwości oddawania moczu i (lub) naglącego parcia na mocz i (lub) nietrzymania moczu z powodu naglącego parcia), które mogą występować w zespole pęcherza nadreaktywnego.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) Zalecana dawka początkowa wynosi 4 mg raz na dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można zwiększyć do 8 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa wynosi 8 mg. Pełny efekt terapeutyczny był obserwowany pomiędzy 2 a 8 tygodniem. Dlatego zaleca się ponowną ocenę skuteczności działania po 8 tygodniach leczenia pacjenta. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4, maksymalna dawka dobowa produktu TOVIAZ powinna wynosić 4 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Poniższa tabela przedstawia zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, w przypadku stosowania lub braku stosowania inhibitorów CYP3A4 o średniej sile działania lub silnie działających (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Dawkowanie

Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania(3) lub silne(4)
Brak O średniej sile działania Silne
Zaburzenia czynności nerek(1) Niewielkie 4→8 mg(2) 4 mg Należy unikaćstosowania
Umiarkowane 4→8 mg(2) 4 mg Przeciwwskazane
Ciężkie 4 mg Należy unikać stosowania Przeciwwskazane
Zaburzenia czynności wątroby Niewielkie 4→8 mg(2) 4 mg Należy unikać stosowania
Umiarkowane 4 mg Należy unikać stosowania Przeciwwskazane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Dawkowanie
(1) Niewielkie: współczynnik GFR = 50-80 ml/min; Umiarkowane: współczynnik GFR = 30- 50 ml/min; Ciężkie: współczynnik GFR  30 ml/min. (2) Ostrożne zwiększanie dawki. Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2. (3) Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania. Patrz punkt 4.5. (4) Silne inhibitory CYP3A4. Patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5. Produkt TOVIAZ jest przeciwwskazany u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TOVIAZ u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Brak dostępnych danych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego TOVIAZ u dzieci w wieku od 6 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki należy stosować raz na dobę, połykając w całości i popijając płynem. TOVIAZ można stosować z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub orzeszki ziemne, lub soję, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Zatrzymanie moczu.  Zatrzymanie treści żołądkowej.  Niekontrolowana jaskra z wąskim kątem przesączania.  Myasthenia gravis.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh).  Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 u osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.  Ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego.  Toksyczne rozszerzenie okrężnicy.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt TOVIAZ należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z:  istotnym klinicznie zablokowaniem odpływu z pęcherza moczowego zagrażającym zatrzymaniem moczu (np. istotnym klinicznie powiększeniem prostaty spowodowanym łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, patrz punkt 4.3);  chorobami układu pokarmowego przebiegającymi ze zwężeniem światła (np. zwężenie odźwiernika);  refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub) zażywających jednocześnie produkty lecznicze (takie jak doustne bisfosfoniany), które mogą wywoływać lub nasilać zapalenie przełyku;  zmniejszoną perystaltyką układu pokarmowego;  neuropatią układu autonomicznego;  kontrolowaną jaskrą z wąskim kątem przesączania. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania lub zwiększania dawki fezoterodyny u pacjentów, u których spodziewana jest zwiększona ekspozycja na aktywny metabolit (patrz punkt 5.1):  zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2);  zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2);  jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 silnie działających lub o średniej sile działania (patrz punkty 4.2 i 4.5);  jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2D6 (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększanie dawki W przypadku pacjentów, u których występuje połączenie tych czynników, spodziewane jest dodatkowe zwiększenie ekspozycji. Mogą wystąpić zależne od dawki antymuskarynowe działania niepożądane. U pacjentów, u których dawka może zostać zwiększona do 8 mg raz na dobę, zwiększenie dawki powinno być poprzedzone oceną indywidualnej reakcji na leczenie oraz tolerancji leku. Konieczne jest wykluczenie przyczyn organicznych choroby przed rozważeniem zastosowania środków antymuskarynowych. Dotychczas nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu u pacjentów z neurogenną przyczyną nadreaktywności mięśnia wypieracza. Przed zastosowaniem fezoterodyny należy rozważyć inne przyczyny częstego oddawania moczu (leczenie niewydolności serca lub choroby nerek). W przypadku zakażenia układu moczowego należy podjąć właściwe leczenie lub włączyć leczenie przeciwbakteryjne.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Obrzęk naczynioruchowy W niektórych przypadkach po pierwszej dawce fezoterodyny zaobserwowano obrzęk naczynioruchowy. Niektóre przypadki mogą być związane z obrzękiem górnych dróg oddechowych i mogą zagrażać życiu. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, należy przerwać stosowanie fezoterodyny i niezwłocznie zapewnić odpowiednie leczenie. Silne induktory CYP3A4 Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fezoterodyny z lekami silnie indukującymi enzym CYP3A4 (tj. karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem, fenytoiną, dziurawcem zwyczajnym), (patrz punkt 4.5). Wydłużenie odstępu QT Należy zachować ostrożność stosując TOVIAZ u pacjentów, u których istnieje ryzyko wydłużenia odstępu QT (np. hipokaliemia, bradykardia i jednoczesne stosowanie produktów, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT) oraz w przypadku istotnych, wcześniej zdiagnozowanych chorób serca (np. choroba niedokrwienna serca, arytmia, zastoinowa niewydolność serca), (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Ma to szczególne znaczenie w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.2, 4.5, 5.1). Laktoza Produkt TOVIAZ tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakologiczne Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania fezoterodyny z innymi produktami leczniczymi o właściwościach antymuskarynowych lub antycholinergicznych (np. z amantadyną, trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi, niektórymi neuroleptykami), ponieważ może to nasilać ich działanie lecznicze, jak i działania niepożądane (np. zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, senność, zatrzymanie moczu). Fezoterodyna może zmniejszać działanie produktów leczniczych pobudzających perystaltykę układu pokarmowego, takich jak metoklopramid. Interakcje farmakokinetyczne Dane z badań in vitro wykazują, że aktywny metabolit fezoterodyny nie hamuje CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4, ani nie indukuje CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 lub 3A4 przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Interakcje
Z tego względu jest mało prawdopodobne, żeby fezoterodyna zmieniała klirens innych produktów leczniczych metabolizowanych przez wymienione enzymy. Inhibitory CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 Po zahamowaniu enzymu CYP3A4 przez jednoczesne podanie ketokonazolu w dawce 200 mg dwa razy na dobę, wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu fezoterodyny zwiększyły się odpowiednio 2,0- i 2,3-krotnie u osób intensywnie metabolizujących przez CYP2D6 oraz 2,1- i 2,5-krotnie u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6. Z tego względu, należy ograniczyć maksymalną dawkę fezoterodyny do 4 mg, w przypadku jednoczesnego stosowania tego produktu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem i wszystkimi inhibitorami proteazy wzmacnianymi przez rytonawir, sakwinawirem i telitromycyną), patrz punkty 4.2 i 4.4.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Interakcje
Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania Po zahamowaniu enzymu CYP3A4 przez jednoczesne podanie flukonazolu – inhibitora CYP3A4 o średniej sile działania w dawce 200 mg dwa razy na dobę przez 2 dni, wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu fezoterodyny zwiększyły się odpowiednio o około 19% i 27%. Nie zaleca się dostosowania dawki w obecności inhibitorów CYP3A4 o średniej sile działania (np. erytromycyny, flukonazolu, diltiazemu, werapamilu i soku grejpfrutowego). Słabe inhibitory CYP3A4 Nie oceniano wpływu słabych inhibitorów CYP3A4 (np. cymetydyna); nie oczekuje się, by był większy niż wpływ inhibitora o średniej sile działania. Induktory CYP3A4 Po indukcji CYP3A4 przez jednoczesne podanie ryfampicyny w dawce 600 mg na dobę, wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu fezoterodyny zmniejszyły się odpowiednio o około 70% i 75% po podaniu doustnym fezoterodyny 8 mg. Indukcja enzymu CYP3A4 może prowadzić do osiągnięcia subterapeutycznego stężenia leku w osoczu.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Interakcje
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z produktami indukującymi enzym CYP3A4 (tj. z karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem, fenytoiną, dziurawcem zwyczajnym), (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP2D6 Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji produktu z inhibitorami CYP2D6. Średnie wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu są odpowiednio 1,7- i 2-krotnie większe u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6 w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących przez ten enzym. Jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększoną ekspozycję i działania niepożądane, dlatego też może być konieczne zmniejszenie dawki do 4 mg (patrz punkt 4.4). Doustne środki antykoncepcyjne Fezoterodyna nie zaburza hamowania owulacji przez doustne hormonalne środki antykoncepcyjne. Obecność fezoterodyny nie wpływa na stężenia w osoczu stosowanych jednocześnie doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Interakcje
Warfaryna Badanie kliniczne na zdrowych ochotnikach wykazało, że fezoterodyna stosowana w dawce 8 mg na dobę nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę lub działanie przeciwzakrzepowe pojedynczej dawki warfaryny. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania fezoterodyny u kobiet w ciąży. Badania toksycznego wpływu fezoterodyny na reprodukcję u zwierząt wykazują niewielki toksyczny wpływ na zarodek. W badaniach wpływu na rozrodczość u zwierząt, doustne podawanie fezoterodyny ciężarnym samicom myszy i królika w okresie organogenezy powodowało działanie toksyczne na płód przy ekspozycji matek odpowiednio 6 i 3 razy wyższej w porównaniu z maksymalną dawką zalecaną u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD), w oparciu o AUC (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się stosowania produktu TOVIAZ w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fezoterodyna i (lub) metabolity przenikają do mleka ludzkiego; dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia produktem TOVIAZ. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych oceniających wpływ fezoterodyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki badań przeprowadzonych u myszy przy ekspozycji ogólnoustrojowej 5 do 19 razy wyższej w porównaniu z MRHD wykazują wpływ na płodność samic, jednak implikacje kliniczne tych wyników nie są znane (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o braku danych na temat wpływu na płodność człowieka, a TOVIAZ należy zalecać jedynie po rozważeniu indywidualnego ryzyka i korzyści.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn TOVIAZ wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na możliwe wystąpienie działań niepożądanych, takich jak niewyraźne widzenie, zawroty głowy i senność (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo fezoterodyny zostało ocenione w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, przeprowadzonych na łącznej grupie 2 859 pacjentów z nadreaktywnoścą pęcherza, z których 780 otrzymywało placebo. Ze względu na właściwości farmakologiczne fezoterodyny, leczenie może powodować działania antymuskarynowe o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, suchość oczu, niestrawność i zaparcia. Niezbyt często może wystąpić zatrzymanie moczu. Suchość błony śluzowej jamy ustnej, jedyne działanie niepożądane zaobserwowane bardzo często, występowało z częstością 28,8% w grupie leczonej fezoterodyną w porównaniu do 8,5% w grupie placebo. Większość działań niepożądanych wystąpiło podczas pierwszego miesiąca leczenia oprócz przypadków zaklasyfikowanych jako zatrzymanie moczu lub zaleganie moczu po opróżnieniu pęcherza moczowego przekraczające 200 ml, które występowały po długotrwałym leczeniu i były częstsze u mężczyzn niż u kobiet.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono częstości działań niepożądanych, które wystąpiły podczas leczenia w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. W tabeli wymieniono działania niepożądane o następującej częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Splątanie
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy; Bóle głowy Zaburzenia smaku; Senność
Zaburzenia oka Suchość oczu Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzeniabłędnikowego
Zaburzenia serca Tachykardia; Kołatania serca
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Suchość w gardle Ból gardła i krtani; Kaszel;Suchość w nosie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej Ból w jamie brzusznej; Biegunka; Niestrawność; Zaparcia;Nudności Dyskomfort w jamie brzusznej;Wzdęcia;Refluks żołądkowo- przełykowy Niedoczulica jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności AlAT;Zwiększenie aktywności GGT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka; Suchość skóry; Świąd Obrzęk naczynio- ruchowy;Pokrzywka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu Zatrzymanie moczu (w tym uczucie zalegania moczu; zaburzenia oddawania moczu);Słaby strumień moczu
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych z zastosowaniem fezoterodyny częstość zgłaszania przypadków znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych nie różniła się od częstości w grupie otrzymującej placebo. Związek z leczeniem fezoterodyną jest niejasny. Badanie elektrokardiograficzne wykonano u 782 pacjentów leczonych fezoterodyną w dawce 4 mg, 785 leczonych fezoterodyną w dawce 8 mg, 222 leczonych fezoterodyną w dawce 12 mg i 780 otrzymujących placebo. Odstęp QT skorygowany względem częstości pracy serca u pacjentów leczonych fezoterodyną nie różnił się od obserwowanego w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania odstępu QTc ≥ 500 ms po rozpoczęciu leczenia lub wydłużenia QTc o ≥ 60 ms wynosiła 1,9%, 1,3%, 1,4% i 1,5% odpowiednio dla grupy otrzymującej fezoterodynę w dawce 4 mg, 8 mg, 12 mg i placebo. Znaczenie kliniczne powyższych wyników będzie zależeć od indywidualnych czynników ryzyka i wrażliwości pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu do obrotu w ciągu pierwszego tygodnia leczenia fezoterodyną opisywano przypadki zatrzymania moczu, wymagające cewnikowania. Dotyczyły one głównie starszych mężczyzn (≥ 65 lat) z łagodnym rozrostem prostaty w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktów o działaniu antymuskarynowym, w tym fezoterodyny może spowodować wystąpienie ciężkich działań antycholinergicznych. Należy wdrożyć leczenie objawowe i wspomagające. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie EKG oraz wdrożenie standardowych środków wspomagających, stosowanych w przypadku wydłużenia odstępu QT. W badaniach klinicznych fezoterodyna była bezpiecznie podawana w dawkach do 28 mg na dobę. W przypadku przedawkowania fezoterodyny należy wykonać płukanie żołądka i podać węgiel aktywowany. Objawy przedawkowania należy leczyć w następujący sposób: – ciężkie ośrodkowe działania antycholinergiczne (np. omamy, silne pobudzenie): leczyć fizostygminą; – drgawki lub nasilone pobudzenie: leczyć benzodiazepinami; – niewydolność oddechowa: leczyć z zastosowaniem oddychania sztucznego; – tachykardia: leczyć lekami beta-adrenolitycznymi; – zatrzymanie moczu: leczyć przez cewnikowanie dróg moczowych; – rozszerzenie źrenic: leczyć pilokarpiną w kroplach do oczu i (lub) przez umieszczenie pacjenta w ciemnym pokoju.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, spazmolityki urologiczne, kod ATC: G04BD11. Mechanizm działania Fezoterodyna jest konkurencyjnym, swoistym antagonistą receptorów muskarynowych. Podlega szybkiej i intensywnej hydrolizie w wyniku działania nieswoistych esteraz osoczowych do pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego aktywnego metabolitu, która jest główną farmakologicznie czynną podstawą działania fezoterodyny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność stałej dawki fezoterodyny 4 mg i 8 mg została oceniona w dwóch trwających 12 tygodni, randomizowanych badaniach fazy 3, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. Do badań włączono kobiety (79%) i mężczyzn (21%) w średnim wieku 58 lat (zakres 19-91 lat). Łącznie 33% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat i 11% w wieku ≥ 75 lat.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych fezoterodyną wystąpiło statystycznie istotne zmniejszenie częstości oddawania moczu w ciągu 24 godzin oraz ilości przypadków nietrzymania moczu z powodu naglącego parcia w ciągu 24 godzin po zakończeniu przeprowadzonych badań w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Podobnie, procent odpowiedzi na leczenie (% liczby pacjentów zgłaszających „wyraźną poprawę” lub „poprawę” swojego stanu przy użyciu 4-punktowej skali „Skala Korzyści Leczenia” (Treatment Benefit Scale) był istotnie większy w grupie fezoterodyny niż w grupie placebo. Ponadto, fezoterodyna poprawiała średnią zmianę objętości moczu oddawanego w trakcie jednego oddawania moczu i średnią zmianę ilości dni w tygodniu bez nietrzymania moczu (patrz tabela 1 poniżej). Tabela 1: Średnie zmiany w okresie od początku do zakończenia leczenia w zakresie głównego i wybranych drugorzędowych punktów końcowych

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1 Badanie 2
Parametr Place- bo Fezote- rodyna 4 mg Fezote- rodyna 8 mg Poró- wnawcza substancja czynna Place- bo Fezote- rodyna 4 mg Fezote- rodyna 8 mg
Częstość oddawania moczu w ciągu 24 godzin#
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267
Wyjściowo 12,0 11,6 11,9 11,5 12,2 12,9 12,0
Zmiana od wartości wyjściowej -1,02 -1,74 -1,94 -1,69 -1,02 -1,86 -1,94
Wartość p < 0,001 < 0,001 0,032 < 0,001
Procent odpowiedzi (odpowiedź na leczenie)#
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1 Badanie 2
Parametr Place- bo Fezote- rodyna 4 mg Fezote- rodyna 8 mg Poró- wnawcza substancja czynna Place- bo Fezote- rodyna 4 mg Fezote- rodyna 8 mg
Procent odpowiedzi 53,4% 74,7% 79,0% 72,4% 45,1% 63,7% 74,2%
Wartość p < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
Liczba przypadków nietrzymania moczu z powodu parć naglących w ciągu 24 godzin
N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218
Wyjściowo 3,7 3,8 3,7 3,8 3,7 3,9 3,9
Zmiana odwartości wyjściowej -1,20 -2,06 -2,27 -1,83 -1,00 -1,77 -2,42
Wartość p 0,001 < 0,001 0,003 < 0,001
Liczba dni w tygodniu bez nietrzymania moczu
N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218
Wyjściowo 0,8 0,8 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7
Zmiana od wartości wyjściowej 2,1 2,8 3,4 2,5 1,4 2,4 2,8
Wartość p 0,007 < 0,001 < 0,001 < 0,001
Objętość wydalonego moczu w trakcie oddawania moczu (ml)
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267
Wyjściowo 150 160 154 154 159 152 156
Zmiana od wartości wyjściowej 10 27 33 24 8 17 33
Wartość p < 0,001 < 0,001 0,150 < 0,001

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
# główne punkty końcowe Elektrofizjologia serca Wpływ fezoterodyny w dawce 4 mg i 28 mg na odstęp QT został dokładnie zbadany w randomizowanym badaniu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo i kontrolowanym pozytywnie (moksyfloksacyną 400 mg) w grupach równoległych z leczeniem stosowanym raz na dobę przez okres 3 dni u 261 mężczyzn i kobiet w wieku od 45 do 65 lat. Nie wykazano różnicy między grupą otrzymującą lek badany a grupą placebo w zmianie odstępu QTc w stosunku do stanu wyjściowego badania, ocenionej na podstawie korekty metodą Fridericia. Dzieci i młodzież Fezoterodynę oceniano w randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z neurogenną nadreaktywnością wypieracza. Badanie to składało się z 12-tygodniowej fazy oceny skuteczności leczenia oraz, następującej po niej, 12-tygodniowej fazy kontynuacji, podczas której oceniano bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uczestników badania podzielono na dwie grupy. W pierwszej grupie 124 pacjentów o masie ciała > 25 kg otrzymywało stałą dawkę fezoterodyny w tabletkach 4 mg lub 8 mg raz na dobę albo aktywny lek porównawczy w postaci tabletek oksybutyniny XL. W fazie kontynuacji, podczas której oceniano bezpieczeństwo, u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej aktywny lek porównawczy w postaci tabletek zmieniono schemat leczenia na fezoterodynę w postaci tabletek 4 mg lub 8 mg (przydzielonych przez badacza). W drugiej grupie 57 pacjentów o masie ciała ≤ 25 kg otrzymywało fezoterodynę w stałej dawce 2 mg lub 4 mg w postaci eksperymentalnych kuleczek w kapsułkach (BIC, ang. beads in capsules ) raz na dobę. W fazie kontynuacji oceniającej bezpieczeństwo pacjenci kontynuowali przyjmowanie dawki fezoterodyny, która została im przydzielona podczas randomizacji.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Warunkiem przyjęcia do badania była stabilna choroba neurologiczna oraz neurogenna nadreaktywność wypieracza potwierdzona klinicznie lub urodynamicznie (patrz punkt 4.2). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w obu grupach była średnia zmiana, w porównaniu z wartościami wyjściowymi, maksymalnej cystometrycznej pojemności pęcherza moczowego (MCBC, ang. maximum cystometric bladder capacity ) w 12. tygodniu. U pacjentów pediatrycznych w pierwszej grupie leczenie przez 12 tygodni fezoterodyną w postaci tabletek 4 mg lub 8 mg dało poprawę w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności, MCBC, przy czym zmiany były liczbowo większe, względem wartości wyjściowych, dla fezoterodyny w tabletkach 8 mg niż dla fezoterodyny w tabletkach 4 mg. U pacjentów pediatrycznych w drugiej grupie leczenie przez 12 tygodni fezoterodyną w postaci kuleczek w kapsułkach (BIC) 2 mg i 4 mg dało poprawę w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności, MCBC, przy czym zmiany były liczbowo większe, względem wartości wyjściowych, dla fezoterodyny w postaci BIC 4 mg niż dla fezoterodyny w postaci BIC 2 mg.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2: Średnie wartości wyjściowe maksymalnej pojemności cystometrycznej pęcherza moczowego (ml) oraz ich zmiana w ciągu 12. tygodni

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Grupa 1 (masa ciała > 25 kg) Grupa 2 (masa ciała ≤ 25 kg)
Fezoterodyna w tabletkach 4 mg Fezoterodyna w tabletkach 8 mg Oksybutynina XL Fezoterodyna w postaci BIC 2 mg Fezoterodyna w postaci BIC 4 mg
N = 41 N = 41 N = 38 N = 25 N = 28
Wartość wyjściowa 195,1 173,3 164,1 131,4 126,7
Zmianaw stosunku do wartości wyjściowej(95% CI)a 58,12(28,84; 87,39) 83,36(54,22; 112,49) 87,17(56,82;117,53) 23,49(3,03; 43,95) 40,17(20,84; 59,50)
Wartość pw stosunku dowartości wyjściowej 0,0001 <0,0001 <0,0001 –b –b

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: BIC = kuleczki w kapsułkach (ang. beads-in-capsule ); CI = przedział ufności (ang. c onfidence interval ); N = liczba pacjentów, u których wykonano pomiar wartości wyjściowych Wartość wyjściowa definiowana jest jako ostatni dostępny pomiar przed rozpoczęciem leczenia. a. Na podstawie modelu analizy kowariancji z parametrami dla grupy badania, wyjściowej maksymalnej pojemności cystometrycznej pęcherza moczowego i wyjściowej masy ciała. Do imputacji brakujących wartości zastosowano ostatnią przeniesioną obserwację /obserwację wyjściową. b. Dla drugiej grupy nie zaplanowano testowania hipotez i w związku z tym nie przedstawiono wartości p . Drugorzędowe punkty końcowe Leczenie fezoterodyną w tabletkach 4 mg lub 8 mg spowodowało statystycznie istotną poprawę wyników badania urodynamicznego w zakresie drugorzędowego punktu końcowego – objętości pęcherza przy pierwszym mimowolnym skurczu wypieracza.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w fazie oceny skuteczności leczenia były: biegunka, suchość w ustach, zaparcie, ból brzucha (w tym ból w nadbrzuszu) i ból głowy. Te działania niepożądane o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego są zgodne z farmakologicznymi, antymuskarynowymi właściwościami fezoterodyny. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TOVIAZ obserwowano zwiększenie częstości akcji serca, które nie wiązało się z objawami klinicznymi. Ogólnie profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży z neurogenną nadreaktywnością wypieracza był podobny do obserwowanego u dorosłych z zespołem nadreaktywnego pęcherza moczowego.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ze względu na szybką i intensywną hydrolizę w wyniku działania nieswoistych esteraz osoczowych fezoterodyna nie została oznaczona w osoczu po podaniu doustnym. Biodostępność czynnego metabolitu wynosi 52%. Po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu doustnym fezoterodyny w dawkach od 4 mg do 28 mg, stężenia czynnego metabolitu w osoczu są proporcjonalne do dawki. Dane dotyczące ekspozycji na 5-HMT w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych po podaniu fezoterodyny w tabletkach 4 mg i 8 mg raz na dobę przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Zestawienie średnich geometrycznych [% CV] parametrów farmakokinetycznych aktywnego metabolitu po podaniu fezoterodyny w stanie stacjonarnym zdrowym dorosłym w wieku od 18 do 50 lat
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka / postać N Cmax,ss (ng/ml) AUCtau,ss (ng*h/ml)
4 mg QD / tabletka 6 1,71 (74,9) 16,39 (69,8)
8 mg QD / tabletka 6 4,66 (43,3) 46,51 (46,8)
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skróty: AUC tau,ss = pole pod krzywą zależności stężenia od czasu w stanie stacjonarnym w 24-godzinnym przedziale dawkowania; C max,ss = maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym; CV = współczynnik zmienności ( coefficient of variation ); N = liczba pacjentów z danymi farmakokinetycznymi; QD = raz na dobę Maksymalne stężenia w osoczu są osiągane po około 5 godzinach. Terapeutyczne stężenia w osoczu są osiągane po pierwszym podaniu fezoterodyny. Nie zaobserwowano kumulacji produktu po podaniu wielokrotnym. Dystrybucja Czynny metabolit wiąże się z białkami osocza w małym stopniu, w przybliżeniu 50% czynnego metabolitu wiąże się z albuminą i alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu w infuzji dożylnej aktywnego metabolitu wynosi 169 l. Metabolizm Po podaniu doustnym fezoterodyna podlega szybkiej i intensywnej hydrolizie do jej aktywnego metabolitu.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aktywny metabolit podlega dalszym przemianom w wątrobie do metabolitów karboksylowych, karboksy-N-deizopropylowych i N-deizopropylowych przy udziale enzymów CYP2D6 i CYP3A4. Żaden z tych metabolitów nie wpływa istotnie na aktywność antymuskarynową fezoterodyny. Średnie wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu są odpowiednio 1,7- i 2-krotnie większe u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6 w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących przez ten enzym. Eliminacja Wydalanie aktywnego metabolitu odbywa się w znacznym stopniu przez metabolizm wątrobowy i wydalanie nerkowe. Po podaniu doustnym fezoterodyny około 70% podanej dawki odzyskano w moczu w postaci aktywnego metabolitu (16%), metabolitu karboksylowego (34%), metabolitu karboksy-N-deizopropylowego (18%) lub metabolitu N-deizopropylowego (1%), a mniejsza ilość (7%) została oznaczona w kale. Końcowy okres półtrwania aktywnego metabolitu po podaniu doustnym wynosi około 7 godzin i zależy od szybkości wchłaniania.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek i płeć Dostosowanie dawki nie jest zalecane w zależności od wieku i płci. Wiek i płeć nie wpływają istotnie na farmakokinetykę fezoterodyny. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z neurogenną nadreaktywnością wypieracza, ważących 35 kg, z ekstensywnym metabolizmem CYP2D6, otrzymujących fezoterodynę w postaci tabletek szacuje się, że średnie wartości pozornego klirensu po podaniu doustnym, jak również objętości dystrybucji i stałej szybkości wchłaniania 5-HMT wynoszą odpowiednio około 72 l/h, 68 l i 0,09 h -1 . Szacuje się, że T max i okres półtrwania 5-HMT wynoszą odpowiednio około 2,55 godziny i 7,73 godziny. Podobnie jak u dorosłych, ekspozycję na 5-HMT u dzieci słabo metabolizujących CYP2D6 oszacowano na około dwukrotnie większą w porównaniu z dziećmi metabolizującymi ekstensywnie. Szacunki post hoc dotyczące ekspozycji na 5-HMT w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży po podaniu fezoterodyny w tabletkach 4 mg i 8 mg raz na dobę podsumowano w tabeli 4.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 4: Zestawienie średnich geometrycznych [% CV] parametrów farmakokinetycznych aktywnego metabolitu po podaniu fezoterodyny w stanie stacjonarnym dzieciom i młodzieży z NDO lub OAB, o masie ciała > 25 kg

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Wiek Dawka / postać N Cmax,ss (ng/ml) AUCtau,ss (ng*h/ml)
Od 6 do 17 lat (pacjenci z NDO) 4 mg QD / tabletka 32 4,88 (48,2) 59,1 (51,7)
8 mg QD / tabletka 39 8,47 (41,6) 103 (46,2)
Od 8 do 17 lat (pacjenci z NDO lub OAB) 8 mg QD/tabletka1 21 7,15 (39,5) 86,4 (44,0)

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
1 D awkowanie rozpoczęto od 4 mg na dobę przez 4 tygodnie i zwiększono do 8 mg na dobę przez kolejne 4 tygodnie. Skróty: AUC tau,ss = pole pod krzywą zależności stężenia od czasu w stanie stacjonarnym w 24-godzinnym przedziale dawkowania; C max,ss = maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym; CV = współczynnik zmienności ( coefficient of variation ); N = liczba pacjentów z danymi farmakokinetycznymi; QD = raz na dobę Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR 30-80 ml/min) wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu zwiększyły się odpowiednio do 1,5- i 1,8 razy w porównaniu do osób zdrowych. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) wartości C max i AUC zwiększy się odpowiednio 2,0- i 2,3-krotnie.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu zwiększyły się odpowiednio 1,4- i 2,1-krotnie w porównaniu do osób zdrowych. Nie badano farmakokinetyki fezoterodyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności ogólnej, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie zaobserwowano istotnych klinicznie działań poza działaniami związanymi z farmakologicznymi właściwościami substancji czynnej. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały niewielki toksyczny wpływ na zarodek przy dawkach zbliżonych do dawek toksycznych dla matki (zwiększona liczba przypadków resorpcji, utraty zarodka przed implantacją i po implantacji). Wykazano, że stężenia aktywnego metabolitu fezoterodyny w dawkach większych niż terapeutyczne hamują prąd K + w klonowanych ludzkich kanałach kodowanych przez gen hERG ( ether-à-go-go- related gene ) i wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (70% i 90% repolaryzacja) w izolowanych włóknach Purkiniego psów.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże u przytomnych psów aktywny metabolit nie wpływał na czas trwania odstępu QT i odstępu QTc przy stężeniach w osoczu co najmniej 33-krotnie większych niż średnie maksymalne stężenie osoczowe wolnego leku u osób intensywnie metabolizujących i 21-krotnie większych niż u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6 po podaniu fezoterodyny w dawce 8 mg raz na dobę. W badaniu dotyczącym płodności i wczesnego rozwoju płodu u myszy fezoterodyna w dawkach nieprzekraczających 45 mg/kg mc./na dobę nie miała wpływu na funkcje rozrodcze ani płodność samców. Podczas podawania fezoterodyny w dawce 45 mg/kg mc./dobę samicom myszy przez 2 tygodnie przed kryciem i kontynuacji podawania do końca 7. dnia ciąży obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, miejsc zagnieżdżenia oraz płodów zdolnych do przeżycia. Poziom niewywołujący dających się zaobserwować skutków (NOEL) dla matki, jak również poziom NOEL pod względem skutków dla rozrodczości i wczesnego rozwoju płodowego wynosił 15 mg/kg mc./na dobę.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W oparciu o AUC, ekspozycja ogólnoustrojowa u myszy była o 0,6 do 1,5 razy większa w porównaniu do maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (MRHD), natomiast w oparciu o szczytowe stężenia w osoczu – o 5 do 9 razy większa.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Ksylitol Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Glicerolu dibehenian Talk Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Lecytyna sojowa Indygotyna (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt TOVIAZ 4 mg i 8 mg tabletki jest pakowany w blistry Al/Al, w pudełka zawierające 7, 14, 28, 30, 56, 84, 98 lub 100 tabletek. Dodatkowo produkt TOVIAZ 4 mg i 8 mg tabletki jest pakowany w butelki HDPE zawierające 30 lub 90 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 4 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystanego resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TOVIAZ, 4 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu TOVIAZ, 8 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TOVIAZ, 4 mg, tabletki Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 4 mg fezoterodyny fumaranu, co odpowiada 3,1 mg fezoterodyny. TOVIAZ, 8 mg, tabletki Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 8 mg fezoterodyny fumaranu, co odpowiada 6,2 mg fezoterodyny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu TOVIAZ, 4 mg, tabletki Każda tabletka 4 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 0,525 mg lecytyny sojowej i 91,125 mg laktozy. TOVIAZ, 8 mg, tabletki Każda tabletka 8 mg o przedłużonym uwalnianiu zawiera 0,525 mg lecytyny sojowej i 58,125 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. TOVIAZ, 4 mg, tabletki Tabletki 4 mg są jasnoniebieskie, owalne, dwustronnie wypukłe, powlekane i mają na jednej stronie wytłoczone litery „FS”.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
TOVIAZ, 8 mg, tabletki Tabletki 8 mg są niebieskie, owalne, dwustronnie wypukłe, powlekane i mają na jednej stronie wytłoczone litery „FT”.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy TOVIAZ jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów do leczenia objawów (zwiększonej częstotliwości oddawania moczu i (lub) naglącego parcia na mocz i (lub) nietrzymania moczu z powodu naglącego parcia), które mogą występować w zespole pęcherza nadreaktywnego.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) Zalecana dawka początkowa wynosi 4 mg raz na dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, dawkę można zwiększyć do 8 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa wynosi 8 mg. Pełny efekt terapeutyczny był obserwowany pomiędzy 2 a 8 tygodniem. Dlatego zaleca się ponowną ocenę skuteczności działania po 8 tygodniach leczenia pacjenta. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4, maksymalna dawka dobowa produktu TOVIAZ powinna wynosić 4 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Poniższa tabela przedstawia zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, w przypadku stosowania lub braku stosowania inhibitorów CYP3A4 o średniej sile działania lub silnie działających (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Dawkowanie

Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania(3) lub silne(4)
Brak O średniej sile działania Silne
Zaburzenia czynności nerek(1) Niewielkie 4→8 mg(2) 4 mg Należy unikaćstosowania
Umiarkowane 4→8 mg(2) 4 mg Przeciwwskazane
Ciężkie 4 mg Należy unikać stosowania Przeciwwskazane
Zaburzenia czynności wątroby Niewielkie 4→8 mg(2) 4 mg Należy unikać stosowania
Umiarkowane 4 mg Należy unikać stosowania Przeciwwskazane

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Dawkowanie
(1) Niewielkie: współczynnik GFR = 50-80 ml/min; Umiarkowane: współczynnik GFR = 30- 50 ml/min; Ciężkie: współczynnik GFR  30 ml/min. (2) Ostrożne zwiększanie dawki. Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2. (3) Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania. Patrz punkt 4.5. (4) Silne inhibitory CYP3A4. Patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5. Produkt TOVIAZ jest przeciwwskazany u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego TOVIAZ u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Brak dostępnych danych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego TOVIAZ u dzieci w wieku od 6 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki należy stosować raz na dobę, połykając w całości i popijając płynem. TOVIAZ można stosować z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub orzeszki ziemne, lub soję, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Zatrzymanie moczu.  Zatrzymanie treści żołądkowej.  Niekontrolowana jaskra z wąskim kątem przesączania.  Myasthenia gravis.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh).  Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 u osób z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.  Ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego.  Toksyczne rozszerzenie okrężnicy.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt TOVIAZ należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z:  istotnym klinicznie zablokowaniem odpływu z pęcherza moczowego zagrażającym zatrzymaniem moczu (np. istotnym klinicznie powiększeniem prostaty spowodowanym łagodnym rozrostem gruczołu krokowego, patrz punkt 4.3);  chorobami układu pokarmowego przebiegającymi ze zwężeniem światła (np. zwężenie odźwiernika);  refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub) zażywających jednocześnie produkty lecznicze (takie jak doustne bisfosfoniany), które mogą wywoływać lub nasilać zapalenie przełyku;  zmniejszoną perystaltyką układu pokarmowego;  neuropatią układu autonomicznego;  kontrolowaną jaskrą z wąskim kątem przesączania. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania lub zwiększania dawki fezoterodyny u pacjentów, u których spodziewana jest zwiększona ekspozycja na aktywny metabolit (patrz punkt 5.1):  zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2);  zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2);  jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 silnie działających lub o średniej sile działania (patrz punkty 4.2 i 4.5);  jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2D6 (patrz punkty 4.5 i 5.2).
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Specjalne środki ostrozności
Zwiększanie dawki W przypadku pacjentów, u których występuje połączenie tych czynników, spodziewane jest dodatkowe zwiększenie ekspozycji. Mogą wystąpić zależne od dawki antymuskarynowe działania niepożądane. U pacjentów, u których dawka może zostać zwiększona do 8 mg raz na dobę, zwiększenie dawki powinno być poprzedzone oceną indywidualnej reakcji na leczenie oraz tolerancji leku. Konieczne jest wykluczenie przyczyn organicznych choroby przed rozważeniem zastosowania środków antymuskarynowych. Dotychczas nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu u pacjentów z neurogenną przyczyną nadreaktywności mięśnia wypieracza. Przed zastosowaniem fezoterodyny należy rozważyć inne przyczyny częstego oddawania moczu (leczenie niewydolności serca lub choroby nerek). W przypadku zakażenia układu moczowego należy podjąć właściwe leczenie lub włączyć leczenie przeciwbakteryjne.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Specjalne środki ostrozności
Obrzęk naczynioruchowy W niektórych przypadkach po pierwszej dawce fezoterodyny zaobserwowano obrzęk naczynioruchowy. Niektóre przypadki mogą być związane z obrzękiem górnych dróg oddechowych i mogą zagrażać życiu. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, należy przerwać stosowanie fezoterodyny i niezwłocznie zapewnić odpowiednie leczenie. Silne induktory CYP3A4 Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fezoterodyny z lekami silnie indukującymi enzym CYP3A4 (tj. karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem, fenytoiną, dziurawcem zwyczajnym), (patrz punkt 4.5). Wydłużenie odstępu QT Należy zachować ostrożność stosując TOVIAZ u pacjentów, u których istnieje ryzyko wydłużenia odstępu QT (np. hipokaliemia, bradykardia i jednoczesne stosowanie produktów, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT) oraz w przypadku istotnych, wcześniej zdiagnozowanych chorób serca (np. choroba niedokrwienna serca, arytmia, zastoinowa niewydolność serca), (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Specjalne środki ostrozności
Ma to szczególne znaczenie w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.2, 4.5, 5.1). Laktoza Produkt TOVIAZ tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakologiczne Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania fezoterodyny z innymi produktami leczniczymi o właściwościach antymuskarynowych lub antycholinergicznych (np. z amantadyną, trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi, niektórymi neuroleptykami), ponieważ może to nasilać ich działanie lecznicze, jak i działania niepożądane (np. zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, senność, zatrzymanie moczu). Fezoterodyna może zmniejszać działanie produktów leczniczych pobudzających perystaltykę układu pokarmowego, takich jak metoklopramid. Interakcje farmakokinetyczne Dane z badań in vitro wykazują, że aktywny metabolit fezoterodyny nie hamuje CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4, ani nie indukuje CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 lub 3A4 przy istotnych klinicznie stężeniach w osoczu.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Interakcje
Z tego względu jest mało prawdopodobne, żeby fezoterodyna zmieniała klirens innych produktów leczniczych metabolizowanych przez wymienione enzymy. Inhibitory CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 Po zahamowaniu enzymu CYP3A4 przez jednoczesne podanie ketokonazolu w dawce 200 mg dwa razy na dobę, wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu fezoterodyny zwiększyły się odpowiednio 2,0- i 2,3-krotnie u osób intensywnie metabolizujących przez CYP2D6 oraz 2,1- i 2,5-krotnie u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6. Z tego względu, należy ograniczyć maksymalną dawkę fezoterodyny do 4 mg, w przypadku jednoczesnego stosowania tego produktu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. atazanawirem, klarytromycyną, indynawirem, itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem i wszystkimi inhibitorami proteazy wzmacnianymi przez rytonawir, sakwinawirem i telitromycyną), patrz punkty 4.2 i 4.4.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Interakcje
Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania Po zahamowaniu enzymu CYP3A4 przez jednoczesne podanie flukonazolu – inhibitora CYP3A4 o średniej sile działania w dawce 200 mg dwa razy na dobę przez 2 dni, wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu fezoterodyny zwiększyły się odpowiednio o około 19% i 27%. Nie zaleca się dostosowania dawki w obecności inhibitorów CYP3A4 o średniej sile działania (np. erytromycyny, flukonazolu, diltiazemu, werapamilu i soku grejpfrutowego). Słabe inhibitory CYP3A4 Nie oceniano wpływu słabych inhibitorów CYP3A4 (np. cymetydyna); nie oczekuje się, by był większy niż wpływ inhibitora o średniej sile działania. Induktory CYP3A4 Po indukcji CYP3A4 przez jednoczesne podanie ryfampicyny w dawce 600 mg na dobę, wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu fezoterodyny zmniejszyły się odpowiednio o około 70% i 75% po podaniu doustnym fezoterodyny 8 mg. Indukcja enzymu CYP3A4 może prowadzić do osiągnięcia subterapeutycznego stężenia leku w osoczu.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Interakcje
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z produktami indukującymi enzym CYP3A4 (tj. z karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem, fenytoiną, dziurawcem zwyczajnym), (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP2D6 Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji produktu z inhibitorami CYP2D6. Średnie wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu są odpowiednio 1,7- i 2-krotnie większe u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6 w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących przez ten enzym. Jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększoną ekspozycję i działania niepożądane, dlatego też może być konieczne zmniejszenie dawki do 4 mg (patrz punkt 4.4). Doustne środki antykoncepcyjne Fezoterodyna nie zaburza hamowania owulacji przez doustne hormonalne środki antykoncepcyjne. Obecność fezoterodyny nie wpływa na stężenia w osoczu stosowanych jednocześnie doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Interakcje
Warfaryna Badanie kliniczne na zdrowych ochotnikach wykazało, że fezoterodyna stosowana w dawce 8 mg na dobę nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę lub działanie przeciwzakrzepowe pojedynczej dawki warfaryny. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania fezoterodyny u kobiet w ciąży. Badania toksycznego wpływu fezoterodyny na reprodukcję u zwierząt wykazują niewielki toksyczny wpływ na zarodek. W badaniach wpływu na rozrodczość u zwierząt, doustne podawanie fezoterodyny ciężarnym samicom myszy i królika w okresie organogenezy powodowało działanie toksyczne na płód przy ekspozycji matek odpowiednio 6 i 3 razy wyższej w porównaniu z maksymalną dawką zalecaną u ludzi (ang. maximum recommended human dose , MRHD), w oparciu o AUC (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się stosowania produktu TOVIAZ w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy fezoterodyna i (lub) metabolity przenikają do mleka ludzkiego; dlatego nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia produktem TOVIAZ. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych oceniających wpływ fezoterodyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki badań przeprowadzonych u myszy przy ekspozycji ogólnoustrojowej 5 do 19 razy wyższej w porównaniu z MRHD wykazują wpływ na płodność samic, jednak implikacje kliniczne tych wyników nie są znane (patrz punkt 5.3). Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o braku danych na temat wpływu na płodność człowieka, a TOVIAZ należy zalecać jedynie po rozważeniu indywidualnego ryzyka i korzyści.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn TOVIAZ wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na możliwe wystąpienie działań niepożądanych, takich jak niewyraźne widzenie, zawroty głowy i senność (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo fezoterodyny zostało ocenione w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, przeprowadzonych na łącznej grupie 2 859 pacjentów z nadreaktywnoścą pęcherza, z których 780 otrzymywało placebo. Ze względu na właściwości farmakologiczne fezoterodyny, leczenie może powodować działania antymuskarynowe o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, suchość oczu, niestrawność i zaparcia. Niezbyt często może wystąpić zatrzymanie moczu. Suchość błony śluzowej jamy ustnej, jedyne działanie niepożądane zaobserwowane bardzo często, występowało z częstością 28,8% w grupie leczonej fezoterodyną w porównaniu do 8,5% w grupie placebo. Większość działań niepożądanych wystąpiło podczas pierwszego miesiąca leczenia oprócz przypadków zaklasyfikowanych jako zatrzymanie moczu lub zaleganie moczu po opróżnieniu pęcherza moczowego przekraczające 200 ml, które występowały po długotrwałym leczeniu i były częstsze u mężczyzn niż u kobiet.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono częstości działań niepożądanych, które wystąpiły podczas leczenia w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. W tabeli wymieniono działania niepożądane o następującej częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Splątanie
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy; Bóle głowy Zaburzenia smaku; Senność
Zaburzenia oka Suchość oczu Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzeniabłędnikowego
Zaburzenia serca Tachykardia; Kołatania serca
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Suchość w gardle Ból gardła i krtani; Kaszel;Suchość w nosie

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej Ból w jamie brzusznej; Biegunka; Niestrawność; Zaparcia;Nudności Dyskomfort w jamie brzusznej;Wzdęcia;Refluks żołądkowo- przełykowy Niedoczulica jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności AlAT;Zwiększenie aktywności GGT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka; Suchość skóry; Świąd Obrzęk naczynio- ruchowy;Pokrzywka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu Zatrzymanie moczu (w tym uczucie zalegania moczu; zaburzenia oddawania moczu);Słaby strumień moczu
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych z zastosowaniem fezoterodyny częstość zgłaszania przypadków znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych nie różniła się od częstości w grupie otrzymującej placebo. Związek z leczeniem fezoterodyną jest niejasny. Badanie elektrokardiograficzne wykonano u 782 pacjentów leczonych fezoterodyną w dawce 4 mg, 785 leczonych fezoterodyną w dawce 8 mg, 222 leczonych fezoterodyną w dawce 12 mg i 780 otrzymujących placebo. Odstęp QT skorygowany względem częstości pracy serca u pacjentów leczonych fezoterodyną nie różnił się od obserwowanego w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania odstępu QTc ≥ 500 ms po rozpoczęciu leczenia lub wydłużenia QTc o ≥ 60 ms wynosiła 1,9%, 1,3%, 1,4% i 1,5% odpowiednio dla grupy otrzymującej fezoterodynę w dawce 4 mg, 8 mg, 12 mg i placebo. Znaczenie kliniczne powyższych wyników będzie zależeć od indywidualnych czynników ryzyka i wrażliwości pacjenta (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Działania niepożądane
Po wprowadzeniu produktu do obrotu w ciągu pierwszego tygodnia leczenia fezoterodyną opisywano przypadki zatrzymania moczu, wymagające cewnikowania. Dotyczyły one głównie starszych mężczyzn (≥ 65 lat) z łagodnym rozrostem prostaty w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktów o działaniu antymuskarynowym, w tym fezoterodyny może spowodować wystąpienie ciężkich działań antycholinergicznych. Należy wdrożyć leczenie objawowe i wspomagające. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie EKG oraz wdrożenie standardowych środków wspomagających, stosowanych w przypadku wydłużenia odstępu QT. W badaniach klinicznych fezoterodyna była bezpiecznie podawana w dawkach do 28 mg na dobę. W przypadku przedawkowania fezoterodyny należy wykonać płukanie żołądka i podać węgiel aktywowany. Objawy przedawkowania należy leczyć w następujący sposób: – ciężkie ośrodkowe działania antycholinergiczne (np. omamy, silne pobudzenie): leczyć fizostygminą; – drgawki lub nasilone pobudzenie: leczyć benzodiazepinami; – niewydolność oddechowa: leczyć z zastosowaniem oddychania sztucznego; – tachykardia: leczyć lekami beta-adrenolitycznymi; – zatrzymanie moczu: leczyć przez cewnikowanie dróg moczowych; – rozszerzenie źrenic: leczyć pilokarpiną w kroplach do oczu i (lub) przez umieszczenie pacjenta w ciemnym pokoju.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, spazmolityki urologiczne, kod ATC: G04BD11. Mechanizm działania Fezoterodyna jest konkurencyjnym, swoistym antagonistą receptorów muskarynowych. Podlega szybkiej i intensywnej hydrolizie w wyniku działania nieswoistych esteraz osoczowych do pochodnej 5-hydroksymetylowej, głównego aktywnego metabolitu, która jest główną farmakologicznie czynną podstawą działania fezoterodyny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność stałej dawki fezoterodyny 4 mg i 8 mg została oceniona w dwóch trwających 12 tygodni, randomizowanych badaniach fazy 3, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. Do badań włączono kobiety (79%) i mężczyzn (21%) w średnim wieku 58 lat (zakres 19-91 lat). Łącznie 33% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat i 11% w wieku ≥ 75 lat.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów leczonych fezoterodyną wystąpiło statystycznie istotne zmniejszenie częstości oddawania moczu w ciągu 24 godzin oraz ilości przypadków nietrzymania moczu z powodu naglącego parcia w ciągu 24 godzin po zakończeniu przeprowadzonych badań w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Podobnie, procent odpowiedzi na leczenie (% liczby pacjentów zgłaszających „wyraźną poprawę” lub „poprawę” swojego stanu przy użyciu 4-punktowej skali „Skala Korzyści Leczenia” (Treatment Benefit Scale) był istotnie większy w grupie fezoterodyny niż w grupie placebo. Ponadto, fezoterodyna poprawiała średnią zmianę objętości moczu oddawanego w trakcie jednego oddawania moczu i średnią zmianę ilości dni w tygodniu bez nietrzymania moczu (patrz tabela 1 poniżej). Tabela 1: Średnie zmiany w okresie od początku do zakończenia leczenia w zakresie głównego i wybranych drugorzędowych punktów końcowych

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1 Badanie 2
Parametr Place- bo Fezote- rodyna 4 mg Fezote- rodyna 8 mg Poró- wnawcza substancja czynna Place- bo Fezote- rodyna 4 mg Fezote- rodyna 8 mg
Częstość oddawania moczu w ciągu 24 godzin#
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267
Wyjściowo 12,0 11,6 11,9 11,5 12,2 12,9 12,0
Zmiana od wartości wyjściowej -1,02 -1,74 -1,94 -1,69 -1,02 -1,86 -1,94
Wartość p < 0,001 < 0,001 0,032 < 0,001
Procent odpowiedzi (odpowiedź na leczenie)#
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 1 Badanie 2
Parametr Place- bo Fezote- rodyna 4 mg Fezote- rodyna 8 mg Poró- wnawcza substancja czynna Place- bo Fezote- rodyna 4 mg Fezote- rodyna 8 mg
Procent odpowiedzi 53,4% 74,7% 79,0% 72,4% 45,1% 63,7% 74,2%
Wartość p < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
Liczba przypadków nietrzymania moczu z powodu parć naglących w ciągu 24 godzin
N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218
Wyjściowo 3,7 3,8 3,7 3,8 3,7 3,9 3,9
Zmiana odwartości wyjściowej -1,20 -2,06 -2,27 -1,83 -1,00 -1,77 -2,42
Wartość p 0,001 < 0,001 0,003 < 0,001
Liczba dni w tygodniu bez nietrzymania moczu
N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218
Wyjściowo 0,8 0,8 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7
Zmiana od wartości wyjściowej 2,1 2,8 3,4 2,5 1,4 2,4 2,8
Wartość p 0,007 < 0,001 < 0,001 < 0,001
Objętość wydalonego moczu w trakcie oddawania moczu (ml)
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267
Wyjściowo 150 160 154 154 159 152 156
Zmiana od wartości wyjściowej 10 27 33 24 8 17 33
Wartość p < 0,001 < 0,001 0,150 < 0,001

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
# główne punkty końcowe Elektrofizjologia serca Wpływ fezoterodyny w dawce 4 mg i 28 mg na odstęp QT został dokładnie zbadany w randomizowanym badaniu z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo i kontrolowanym pozytywnie (moksyfloksacyną 400 mg) w grupach równoległych z leczeniem stosowanym raz na dobę przez okres 3 dni u 261 mężczyzn i kobiet w wieku od 45 do 65 lat. Nie wykazano różnicy między grupą otrzymującą lek badany a grupą placebo w zmianie odstępu QTc w stosunku do stanu wyjściowego badania, ocenionej na podstawie korekty metodą Fridericia. Dzieci i młodzież Fezoterodynę oceniano w randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z neurogenną nadreaktywnością wypieracza. Badanie to składało się z 12-tygodniowej fazy oceny skuteczności leczenia oraz, następującej po niej, 12-tygodniowej fazy kontynuacji, podczas której oceniano bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Uczestników badania podzielono na dwie grupy. W pierwszej grupie 124 pacjentów o masie ciała > 25 kg otrzymywało stałą dawkę fezoterodyny w tabletkach 4 mg lub 8 mg raz na dobę albo aktywny lek porównawczy w postaci tabletek oksybutyniny XL. W fazie kontynuacji, podczas której oceniano bezpieczeństwo, u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej aktywny lek porównawczy w postaci tabletek zmieniono schemat leczenia na fezoterodynę w postaci tabletek 4 mg lub 8 mg (przydzielonych przez badacza). W drugiej grupie 57 pacjentów o masie ciała ≤ 25 kg otrzymywało fezoterodynę w stałej dawce 2 mg lub 4 mg w postaci eksperymentalnych kuleczek w kapsułkach (BIC, ang. beads in capsules ) raz na dobę. W fazie kontynuacji oceniającej bezpieczeństwo pacjenci kontynuowali przyjmowanie dawki fezoterodyny, która została im przydzielona podczas randomizacji.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Warunkiem przyjęcia do badania była stabilna choroba neurologiczna oraz neurogenna nadreaktywność wypieracza potwierdzona klinicznie lub urodynamicznie (patrz punkt 4.2). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w obu grupach była średnia zmiana, w porównaniu z wartościami wyjściowymi, maksymalnej cystometrycznej pojemności pęcherza moczowego (MCBC, ang. maximum cystometric bladder capacity ) w 12. tygodniu. U pacjentów pediatrycznych w pierwszej grupie leczenie przez 12 tygodni fezoterodyną w postaci tabletek 4 mg lub 8 mg dało poprawę w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności, MCBC, przy czym zmiany były liczbowo większe, względem wartości wyjściowych, dla fezoterodyny w tabletkach 8 mg niż dla fezoterodyny w tabletkach 4 mg. U pacjentów pediatrycznych w drugiej grupie leczenie przez 12 tygodni fezoterodyną w postaci kuleczek w kapsułkach (BIC) 2 mg i 4 mg dało poprawę w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności, MCBC, przy czym zmiany były liczbowo większe, względem wartości wyjściowych, dla fezoterodyny w postaci BIC 4 mg niż dla fezoterodyny w postaci BIC 2 mg.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 2: Średnie wartości wyjściowe maksymalnej pojemności cystometrycznej pęcherza moczowego (ml) oraz ich zmiana w ciągu 12. tygodni

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Grupa 1 (masa ciała > 25 kg) Grupa 2 (masa ciała ≤ 25 kg)
Fezoterodyna w tabletkach 4 mg Fezoterodyna w tabletkach 8 mg Oksybutynina XL Fezoterodyna w postaci BIC 2 mg Fezoterodyna w postaci BIC 4 mg
N = 41 N = 41 N = 38 N = 25 N = 28
Wartość wyjściowa 195,1 173,3 164,1 131,4 126,7
Zmianaw stosunku do wartości wyjściowej(95% CI)a 58,12(28,84; 87,39) 83,36(54,22; 112,49) 87,17(56,82;117,53) 23,49(3,03; 43,95) 40,17(20,84; 59,50)
Wartość pw stosunku dowartości wyjściowej 0,0001 <0,0001 <0,0001 –b –b

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skróty: BIC = kuleczki w kapsułkach (ang. beads-in-capsule ); CI = przedział ufności (ang. c onfidence interval ); N = liczba pacjentów, u których wykonano pomiar wartości wyjściowych Wartość wyjściowa definiowana jest jako ostatni dostępny pomiar przed rozpoczęciem leczenia. a. Na podstawie modelu analizy kowariancji z parametrami dla grupy badania, wyjściowej maksymalnej pojemności cystometrycznej pęcherza moczowego i wyjściowej masy ciała. Do imputacji brakujących wartości zastosowano ostatnią przeniesioną obserwację /obserwację wyjściową. b. Dla drugiej grupy nie zaplanowano testowania hipotez i w związku z tym nie przedstawiono wartości p . Drugorzędowe punkty końcowe Leczenie fezoterodyną w tabletkach 4 mg lub 8 mg spowodowało statystycznie istotną poprawę wyników badania urodynamicznego w zakresie drugorzędowego punktu końcowego – objętości pęcherza przy pierwszym mimowolnym skurczu wypieracza.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w fazie oceny skuteczności leczenia były: biegunka, suchość w ustach, zaparcie, ból brzucha (w tym ból w nadbrzuszu) i ból głowy. Te działania niepożądane o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego są zgodne z farmakologicznymi, antymuskarynowymi właściwościami fezoterodyny. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TOVIAZ obserwowano zwiększenie częstości akcji serca, które nie wiązało się z objawami klinicznymi. Ogólnie profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży z neurogenną nadreaktywnością wypieracza był podobny do obserwowanego u dorosłych z zespołem nadreaktywnego pęcherza moczowego.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ze względu na szybką i intensywną hydrolizę w wyniku działania nieswoistych esteraz osoczowych fezoterodyna nie została oznaczona w osoczu po podaniu doustnym. Biodostępność czynnego metabolitu wynosi 52%. Po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu doustnym fezoterodyny w dawkach od 4 mg do 28 mg, stężenia czynnego metabolitu w osoczu są proporcjonalne do dawki. Dane dotyczące ekspozycji na 5-HMT w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych po podaniu fezoterodyny w tabletkach 4 mg i 8 mg raz na dobę przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Zestawienie średnich geometrycznych [% CV] parametrów farmakokinetycznych aktywnego metabolitu po podaniu fezoterodyny w stanie stacjonarnym zdrowym dorosłym w wieku od 18 do 50 lat
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dawka / postać N Cmax,ss (ng/ml) AUCtau,ss (ng*h/ml)
4 mg QD / tabletka 6 1,71 (74,9) 16,39 (69,8)
8 mg QD / tabletka 6 4,66 (43,3) 46,51 (46,8)
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Skróty: AUC tau,ss = pole pod krzywą zależności stężenia od czasu w stanie stacjonarnym w 24-godzinnym przedziale dawkowania; C max,ss = maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym; CV = współczynnik zmienności ( coefficient of variation ); N = liczba pacjentów z danymi farmakokinetycznymi; QD = raz na dobę Maksymalne stężenia w osoczu są osiągane po około 5 godzinach. Terapeutyczne stężenia w osoczu są osiągane po pierwszym podaniu fezoterodyny. Nie zaobserwowano kumulacji produktu po podaniu wielokrotnym. Dystrybucja Czynny metabolit wiąże się z białkami osocza w małym stopniu, w przybliżeniu 50% czynnego metabolitu wiąże się z albuminą i alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu w infuzji dożylnej aktywnego metabolitu wynosi 169 l. Metabolizm Po podaniu doustnym fezoterodyna podlega szybkiej i intensywnej hydrolizie do jej aktywnego metabolitu.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aktywny metabolit podlega dalszym przemianom w wątrobie do metabolitów karboksylowych, karboksy-N-deizopropylowych i N-deizopropylowych przy udziale enzymów CYP2D6 i CYP3A4. Żaden z tych metabolitów nie wpływa istotnie na aktywność antymuskarynową fezoterodyny. Średnie wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu są odpowiednio 1,7- i 2-krotnie większe u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6 w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących przez ten enzym. Eliminacja Wydalanie aktywnego metabolitu odbywa się w znacznym stopniu przez metabolizm wątrobowy i wydalanie nerkowe. Po podaniu doustnym fezoterodyny około 70% podanej dawki odzyskano w moczu w postaci aktywnego metabolitu (16%), metabolitu karboksylowego (34%), metabolitu karboksy-N-deizopropylowego (18%) lub metabolitu N-deizopropylowego (1%), a mniejsza ilość (7%) została oznaczona w kale. Końcowy okres półtrwania aktywnego metabolitu po podaniu doustnym wynosi około 7 godzin i zależy od szybkości wchłaniania.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wiek i płeć Dostosowanie dawki nie jest zalecane w zależności od wieku i płci. Wiek i płeć nie wpływają istotnie na farmakokinetykę fezoterodyny. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z neurogenną nadreaktywnością wypieracza, ważących 35 kg, z ekstensywnym metabolizmem CYP2D6, otrzymujących fezoterodynę w postaci tabletek szacuje się, że średnie wartości pozornego klirensu po podaniu doustnym, jak również objętości dystrybucji i stałej szybkości wchłaniania 5-HMT wynoszą odpowiednio około 72 l/h, 68 l i 0,09 h -1 . Szacuje się, że T max i okres półtrwania 5-HMT wynoszą odpowiednio około 2,55 godziny i 7,73 godziny. Podobnie jak u dorosłych, ekspozycję na 5-HMT u dzieci słabo metabolizujących CYP2D6 oszacowano na około dwukrotnie większą w porównaniu z dziećmi metabolizującymi ekstensywnie. Szacunki post hoc dotyczące ekspozycji na 5-HMT w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży po podaniu fezoterodyny w tabletkach 4 mg i 8 mg raz na dobę podsumowano w tabeli 4.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tabela 4: Zestawienie średnich geometrycznych [% CV] parametrów farmakokinetycznych aktywnego metabolitu po podaniu fezoterodyny w stanie stacjonarnym dzieciom i młodzieży z NDO lub OAB, o masie ciała > 25 kg

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Wiek Dawka / postać N Cmax,ss (ng/ml) AUCtau,ss (ng*h/ml)
Od 6 do 17 lat (pacjenci z NDO) 4 mg QD / tabletka 32 4,88 (48,2) 59,1 (51,7)
8 mg QD / tabletka 39 8,47 (41,6) 103 (46,2)
Od 8 do 17 lat (pacjenci z NDO lub OAB) 8 mg QD/tabletka1 21 7,15 (39,5) 86,4 (44,0)

CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
1 D awkowanie rozpoczęto od 4 mg na dobę przez 4 tygodnie i zwiększono do 8 mg na dobę przez kolejne 4 tygodnie. Skróty: AUC tau,ss = pole pod krzywą zależności stężenia od czasu w stanie stacjonarnym w 24-godzinnym przedziale dawkowania; C max,ss = maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym; CV = współczynnik zmienności ( coefficient of variation ); N = liczba pacjentów z danymi farmakokinetycznymi; QD = raz na dobę Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR 30-80 ml/min) wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu zwiększyły się odpowiednio do 1,5- i 1,8 razy w porównaniu do osób zdrowych. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min) wartości C max i AUC zwiększy się odpowiednio 2,0- i 2,3-krotnie.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) wartości C max i AUC dla aktywnego metabolitu zwiększyły się odpowiednio 1,4- i 2,1-krotnie w porównaniu do osób zdrowych. Nie badano farmakokinetyki fezoterodyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności ogólnej, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie zaobserwowano istotnych klinicznie działań poza działaniami związanymi z farmakologicznymi właściwościami substancji czynnej. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały niewielki toksyczny wpływ na zarodek przy dawkach zbliżonych do dawek toksycznych dla matki (zwiększona liczba przypadków resorpcji, utraty zarodka przed implantacją i po implantacji). Wykazano, że stężenia aktywnego metabolitu fezoterodyny w dawkach większych niż terapeutyczne hamują prąd K + w klonowanych ludzkich kanałach kodowanych przez gen hERG ( ether-à-go-go- related gene ) i wydłużają czas trwania potencjału czynnościowego (70% i 90% repolaryzacja) w izolowanych włóknach Purkiniego psów.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jednakże u przytomnych psów aktywny metabolit nie wpływał na czas trwania odstępu QT i odstępu QTc przy stężeniach w osoczu co najmniej 33-krotnie większych niż średnie maksymalne stężenie osoczowe wolnego leku u osób intensywnie metabolizujących i 21-krotnie większych niż u osób słabo metabolizujących przez CYP2D6 po podaniu fezoterodyny w dawce 8 mg raz na dobę. W badaniu dotyczącym płodności i wczesnego rozwoju płodu u myszy fezoterodyna w dawkach nieprzekraczających 45 mg/kg mc./na dobę nie miała wpływu na funkcje rozrodcze ani płodność samców. Podczas podawania fezoterodyny w dawce 45 mg/kg mc./dobę samicom myszy przez 2 tygodnie przed kryciem i kontynuacji podawania do końca 7. dnia ciąży obserwowano mniejszą liczbę ciałek żółtych, miejsc zagnieżdżenia oraz płodów zdolnych do przeżycia. Poziom niewywołujący dających się zaobserwować skutków (NOEL) dla matki, jak również poziom NOEL pod względem skutków dla rozrodczości i wczesnego rozwoju płodowego wynosił 15 mg/kg mc./na dobę.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W oparciu o AUC, ekspozycja ogólnoustrojowa u myszy była o 0,6 do 1,5 razy większa w porównaniu do maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (MRHD), natomiast w oparciu o szczytowe stężenia w osoczu – o 5 do 9 razy większa.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Ksylitol Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza Glicerolu dibehenian Talk Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Lecytyna sojowa Indygotyna (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt TOVIAZ 4 mg i 8 mg tabletki jest pakowany w blistry Al/Al, w pudełka zawierające 7, 14, 28, 30, 56, 84, 98 lub 100 tabletek. Dodatkowo produkt TOVIAZ 4 mg i 8 mg tabletki jest pakowany w butelki HDPE zawierające 30 lub 90 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Toviaz, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystanego resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie dróg moczowych	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcie, biegunka, nudności	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypkaa	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zatrzymanie moczub	Niezbyt często
Badania diagnostyczne	Zwiększone zaleganie moczu po mikcji	Często

Parametr	Placebo	Wibegron 75 mg	Tolterodyna ER 4 mg
Średnia liczba mikcji na dobęa
Średnia na początku badania (n)	11,8 (520)	11,3 (526)	11,5 (417)
Średnia zmiana wobec wartości wyjściowychb (n)	-1,3 (475)	-1,8 (492)	-1,6 (378)
Różnica wobec placebo	-0,5	-0,3
95% CI	-0,8, -0,2	-0,6, 0,1
Wartość p	<0,001d,e	0,0988
Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu (UUI) na dobęc
Średnia na początku badania (n)	3,5 (405)	3,4 (403)	3,4 (319)
Średnia zmiana wobec wartościwyjściowychb (n)	-1,4 (372)	-2,0 (383)	-1,8 (286)
Różnica wobec placebo	-0,6	-0,4
95% CI	-0,9, -0,3	-0,7, -0,1
Wartość p	<0,0001d,e	0,0123
Średnia liczba epizodów „konieczności natychmiastowego oddania moczu” (parcia naglącego) na dobęa
Średnia na początku badania (n)	8,1 (520)	8,1 (526)	7,9 (417)
Średnia zmiana wobec wartości wyjściowychb (n)	-2,0 (475)	-2,7 (492)	-2,5 (378)
Różnica wobec placebo	-0,7	-0,4
95% CI	-1,1, -0,2	-0,9, 0,0
Wartość p	0,002 d,e	0,0648
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobęc
Średnia na początku badania (n)	4,2 (405)	4,1 (403)	4,1 (319)
Średnia zmiana wobec wartości wyjściowychb (n)	-1,6 (372)	-2,3 (383)	-2,0 (286)
Różnica wobec placebo	-0,7	-0,5
95% CI	-1,0, -0,4	-0,8, -0,1
Wartość p	<0,0001 d,e	0,0074
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml)a
Średnia na początku badania (n)	148 (514)	155 (524)	147 (415)
Średnia zmiana wobec wartościwyjściowychb (n)	2 (478)	24 (490)	16 (375)
Różnica wobec placebo	21	13
95% CI	14, 28	9, 22
Wartość p	<0,0001d,e	<0,001
a FAS: Pełna analizowana grupa (ang. Full analysis set). Wszyscy poddani randomizacji pacjenci z OAB, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu w ramach badania z podwójnie ślepą próbą i u których wystąpiła co najmniej jedna podlegająca ocenie zmiana w stosunku do wyjściowego pomiaru mikcji.b Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana względem zastosowanego leczenia, wartości wyjściowych, rodzaju OAB (tylko w przypadku analiz FAS), płci, regionu geograficznego, wizyt w ramach badania oraz wizyt badawczych z wykorzystaniem analizy składników oddziaływań związanych z leczeniem.c FAS-I: podgrupa użyta w odniesieniu do punktów końcowych dotyczących nietrzymania moczu, obejmującapacjentów z grupy FAS z “mokrym” pęcherzem nadreaktywnym w momencie włączenia do badania,

Statystyka	Placebo N=405	Wibegron 75 mg N=403	Tolterodyna ER 4 mg N=319
Pacjenci, u których w 12. tygodniu odnotowano co najmniej 75% zmniejszenie liczby epizodów naglącego nietrzymania moczu w stosunku do wartości wyjściowej
Szacowana liczba* n (%)	133 (32,8)	199 (49,3)	135 (42,2)
Aktywna kontrola – placeboa
Różnica w teście Cochrana- Mantela-Haenszela		16,5	9,4
95% CI		[9,7; 23,4]	[2,1; 16,7]
Wartość p		< 0,0001b,c	0,0120
Pacjenci, u których w 12. tygodniu odnotowano 100% zmniejszenie liczby epizodów naglącego nietrzymania moczu w stosunku do wartości wyjściowej
Szacowana liczba* n (%)	77 (19,0)	102 (25,3)	67 (20,9)
Aktywna kontrola – placeboa
Różnica w teście Cochrana- Mantela-Haenszela		6,3	1,9
95% CI		[0,4; 12,1]	[-4,1; 7,8]
Wartość p		0,0360 b,c	0,5447

Parametr	Klasyfikacja	Dawka (mg)
Zaburzenia czynności nerek(1)	Łagodne/umiarkowane*	50
Ciężkie**	25
ESRD	Niezalecane
Zaburzenia czynności wątroby(2)	Łagodne*	50
Umiarkowane**	25
Ciężkie	Niezalecane

Parametr	Klasyfikacja	Dawka początkowa(mg)	Dawka maksymalna (mg)
Zaburzenia czynnościnerek(1)	Łagodne/umiarkowane*	25	50
Ciężkie**	25	25
ESRD	Niezalecane
Zaburzenia czynności wątroby(2)	Łagodne*	25	50
Umiarkowane**	25	25
Ciężkie	Niezalecane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze	Zakażenie układu moczowego	Zakażenie pochwy Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia psychiczne					BezsennośćStansplątania
Zaburzeniaukładunerwowego	Ból głowyZawrotygłowy
Zaburzenia oka			Obrzęk powiek
Zaburzenia serca	Tachykardia	Kołatanie serca Migotanieprzedsionków
Zaburzenia naczyniowe				Przełom nadciśnieniowy*
Zaburzeniażołądka i jelit	NudnościZaparcia Biegunka*	NiestrawnośćZapalenieżołądka	Obrzęk warg
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności GGTZwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywnościAlAT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Pokrzywka Wysypka Wysypka plamista Wysypka grudkowaŚwiąd	Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń PlamicaObrzęknaczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej		Obrzękstawów
Zaburzenianerek i dróg moczowych			Zatrzymanie moczu*

Zaburzeniaukładurozrodczego i piersi		Świąd pochwy i sromu
Badania diagnostyczne		Wzrost ciśnienia tętniczego

Parametr	Zbiorcza analiza danych z badań(046, 047, 074)
Placebo	Mirabegron50 mg
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	878	862
Średnia wartość początkowa	2,73	2,71
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-1,10	-1,49
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	—	-0,40 (-0,58; -0,21)
Wartość p	—	<0,001‡
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	1 328	1 324
Średnia wartość początkowa	11,58	11,70
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-1,20	-1,75
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	—	-0,55 (-0,75; -0,36)
Wartość p	—	<0,001‡
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)
n	1 328	1 322
Średnia wartość początkowa	159,2	159,0
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	9,4	21,4
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	—	11,9 (8,3; 15,5)
Wartość p	—	<0,001‡
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
n	1 325	1 323
Średnia wartość początkowa	2,39	2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-0,15	-0,26
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	—	-0,11 (-0,16; -0,07)
Wartość p	—	<0,001‡
Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu z parcia na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy)
n	858	834
Średnia wartość początkowa	2,42	2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-0,98	-1,38
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	—	-0,40 (-0,57; -0,23)
Wartość p	—	<0,001‡
Średnia liczba epizodów parcia naglącego stopnia 3. lub 4. na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
n	1 324	1 320
Średnia wartość początkowa	5,61	5,80
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-1,29	-1,93
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	—	-0,64 (-0,89; -0,39)
Wartość p	—	<0,001‡
Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
n	1 195	1 189
Średnia wartość początkowa	4,87	4,82
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	1,25	2,01
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	—	0,76 (0,52’ 1,01)
Wartość p	—	<0,001†

Parametr	Badanie 046	Badanie 047	Badanie 074
Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodynaER 4 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	291	293	300	325	312	262	257
Średnia wartość początkowa	2,67	2,83	2,63	3,03	2,77	2,43	2,51
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej *	-1,17	-1,57	-1,27	-1,13	-1,47	-0,96	-1,38
Średnia różnica w stosunku do placebo*	—	-0,41	-0,10	—	-0,34	—	-0,42
95% przedział ufności	—	(-0,72;-0,09)	(-0,42; 0,21)	—	(-0,66;-0,03)	—	(-0,76;-0,08)
Wartość p	—	0,003‡	0,11	—	0,026‡	—	0,001‡
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	480	473	475	433	425	415	426
Średnia wartość początkowa	11,71	11,65	11,55	11,51	11,80	11,48	11,66
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej *	-1,34	-1,93	-1,59	-1,05	-1,66	-1,18	-1,60
Średnia różnica wstosunku do placebo*	—	-0,60	-0,25	—	-0,61	—	-0,42
95% przedziałufności	—	(-0,90;-0,29)	(-0,55; 0,06)	—	(-0,98;-0,24)	—	(-0,76;-0,08)
Wartość p	—	<0,001‡	0,11	—	0,001‡	—	0,015‡
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)
n	480	472	475	433	424	415	426
Średnia wartośćpoczątkowa	156,7	161,1	158,6	157,5	156,3	164,0	159,3
Średnia wartośćzmiany w stosunku do	12,3	24,2	25,0	7,0	18,2	8,3	20,7

Parametr	Zbiorcza analizadanych z badań(046, 047, 074)	Badanie 046
Placebo	Mirabegron 50 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg	Tolterodyna ER 4 mg
Pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I)
n	518	506	167	164	160
Średnia wartość początkowa	2,93	2,98	2,97	3,31	2,86
Średnia wartość zmiany wstosunku do wartości początkowej *	-0,92	-1,49	-1,00	-1,48	-1,10
Średnia różnica w stosunku doplacebo*	—	-0,57	—	-0,48	-0,10
95 % przedział ufności	—	(-0,81; -0,33)	—	(-0,90; -0,06)	(-0,52; 0,32)
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS)
n	704	688	238	240	231
Średnia wartość początkowa	11,53	11,78	11,90	11,85	11,76
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-0,93	-1,67	-1,06	-1,74	-1,26
Średnia różnica w stosunku doplacebo*	—	-0,74	—	-0,68	-0,20
95 % przedział ufności	—	(-1,01; -0,47)	—	(-1,12; -0,25)	(-0,64; 0,23)
Pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi i którzyprzerwali leczenie ze względu na niezadowalające wyniki leczenia
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I)
n	336	335	112	105	102
Średnia wartość początkowa	3,03	2,94	3,15	3,50	2,63
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-0,86	-1,56	-0,87	-1,63	-0,93
Średnia różnica w stosunku doplacebo*	—	-0,70	—	-0,76	-0,06
95 % przedział ufności	—	(-1,01; -0,38)	—	(-1,32; -0,19)	(-0,63; 0,50)

Dawka / postać	N	Cmax,ss (ng/ml)	AUCtau,ss (ng*h/ml)
4 mg QD / tabletka	6	1,71 (74,9)	16,39 (69,8)
8 mg QD / tabletka	6	4,66 (43,3)	46,51 (46,8)

Parametr	Dzieciw wieku od 3 do< 12 lat (N=43)*Średnia (SD)	Młodzieżw wieku od 12 do< 18 lat (N=25)*Średnia (SD)
Maksymalna pojemność cystometryczna (ml)
Wartość początkowa	158,6 (94,5)	238,9 (99,1)
Tydzień 24.	230,7 (129,1)	352,1 (125,2)
Wartość zmiany w stosunku do wartości	72,0 (87,0)	113,2 (82,9)
początkowej	(45,2; 98,8)	(78,9; 147,4)
95% przedział ufności

	Inhibitory CYP3A4 o średniej sile działania(3) lub silne(4)
Brak	O średniej sile działania	Silne
Zaburzenia czynności nerek(1)	Niewielkie	4→8 mg(2)	4 mg	Należy unikaćstosowania
Umiarkowane	4→8 mg(2)	4 mg	Przeciwwskazane
Ciężkie	4 mg	Należy unikać stosowania	Przeciwwskazane
Zaburzenia czynności wątroby	Niewielkie	4→8 mg(2)	4 mg	Należy unikać stosowania
Umiarkowane	4 mg	Należy unikać stosowania	Przeciwwskazane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Zakażenie dróg moczowych
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność		Splątanie
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy; Bóle głowy	Zaburzenia smaku; Senność
Zaburzenia oka		Suchość oczu	Niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika			Zawroty głowy pochodzeniabłędnikowego
Zaburzenia serca			Tachykardia; Kołatania serca
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Suchość w gardle	Ból gardła i krtani; Kaszel;Suchość w nosie

	Badanie 1	Badanie 2
Parametr	Place- bo	Fezote- rodyna 4 mg	Fezote- rodyna 8 mg	Poró- wnawcza substancja czynna	Place- bo	Fezote- rodyna 4 mg	Fezote- rodyna 8 mg
Częstość oddawania moczu w ciągu 24 godzin#
	N=279	N=265	N=276	N=283	N=266	N=267	N=267
Wyjściowo	12,0	11,6	11,9	11,5	12,2	12,9	12,0
Zmiana od wartości wyjściowej	-1,02	-1,74	-1,94	-1,69	-1,02	-1,86	-1,94
Wartość p		< 0,001	< 0,001			0,032	< 0,001
Procent odpowiedzi (odpowiedź na leczenie)#
	N=279	N=265	N=276	N=283	N=266	N=267	N=267

	Grupa 1 (masa ciała > 25 kg)	Grupa 2 (masa ciała ≤ 25 kg)
	Fezoterodyna w tabletkach 4 mg	Fezoterodyna w tabletkach 8 mg	Oksybutynina XL	Fezoterodyna w postaci BIC 2 mg	Fezoterodyna w postaci BIC 4 mg
	N = 41	N = 41	N = 38	N = 25	N = 28
Wartość wyjściowa	195,1	173,3	164,1	131,4	126,7
Zmianaw stosunku do wartości wyjściowej(95% CI)a	58,12(28,84; 87,39)	83,36(54,22; 112,49)	87,17(56,82;117,53)	23,49(3,03; 43,95)	40,17(20,84; 59,50)
Wartość pw stosunku dowartości wyjściowej	0,0001	<0,0001	<0,0001	–b	–b

Wiek	Dawka / postać	N	Cmax,ss (ng/ml)	AUCtau,ss (ng*h/ml)
Od 6 do 17 lat (pacjenci z NDO)	4 mg QD / tabletka	32	4,88 (48,2)	59,1 (51,7)
8 mg QD / tabletka	39	8,47 (41,6)	103 (46,2)
Od 8 do 17 lat (pacjenci z NDO lub OAB)	8 mg QD/tabletka1	21	7,15 (39,5)	86,4 (44,0)

Wibegron – stosowanie u kierowców

Spis treści

Wpływ leków na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Wpływ wibegronu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

Co mówią badania kliniczne?

Jakie działania niepożądane mogą się pojawić?

Wibegron – komfort leczenia bez ograniczeń dla kierowców i operatorów maszyn

Pytania i odpowiedzi

Czy wibegron wpływa na zdolność prowadzenia samochodu?

Czy można prowadzić pojazd po zażyciu wibegronu?

Czy wibegron powoduje senność lub zawroty głowy?

Czy wibegron jest bezpieczny dla osób pracujących przy maszynach?

Kto najczęściej stosuje wibegron?

Wibegron a inne leki na nadreaktywny pęcherz

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania wibegronu

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgInterakcje

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgInterakcje

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgInterakcje

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgDawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgInterakcje

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgInterakcje

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgInterakcje

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgInterakcje

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgInterakcje

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgInterakcje

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Obgemsa, tabletki powlekane, 75 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Dawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Interakcje

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg
Właściwości farmakodynamiczne