Menu

Welmanaza alfa – stosowanie u dzieci

Welmanaza alfa jest stosowana w enzymatycznej terapii zastępczej u dzieci z alfa-mannozydozą. Ze względu na specyfikę wieku dziecięcego, bezpieczeństwo jej stosowania wymaga szczególnej uwagi. Opis poniżej wyjaśnia, w jakich sytuacjach i w jaki sposób można ją stosować u dzieci, jakie są możliwe działania niepożądane oraz na co warto zwrócić uwagę podczas leczenia.

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania leków u pacjentów pediatrycznych

Leczenie dzieci wymaga wyjątkowej ostrożności, ponieważ ich organizmy różnią się od dorosłych pod względem tempa wzrostu, metabolizmu i sposobu wchłaniania oraz wydalania leków¹. Dzieci nie są po prostu „małymi dorosłymi” – zmiany zachodzące w ich ciałach wpływają na to, jak reagują na leki. Dlatego stosowanie welmanazy alfa u dzieci powinno być zawsze prowadzone pod ścisłym nadzorem specjalisty i zgodnie z zaleceniami zawartymi w dokumentacji medycznej¹.

Zakres stosowania welmanazy alfa u dzieci

Welmanaza alfa jest przeznaczona do enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z łagodną do umiarkowanej alfa-mannozydozą, ale tylko w celu leczenia objawów poza układem nerwowym². Lek nie przenika przez barierę krew-mózg, więc nie wpływa na objawy neurologiczne i powikłania związane z ośrodkowym układem nerwowym¹. W badaniach klinicznych welmanaza alfa była stosowana również u dzieci w wieku poniżej 6 lat, choć należy podkreślić, że w tej grupie wiekowej odnotowano większą częstość powstawania przeciwciał przeciwko lekowi³. Pomimo to, nie wykazano wyraźnego wpływu obecności tych przeciwciał na bezpieczeństwo ani skuteczność terapii⁴.

Produkt leczniczy w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji może być podawany dzieciom, ale pod ścisłą kontrolą medyczną, z uwzględnieniem możliwych reakcji alergicznych i immunologicznych⁵¹.

Ważne: Welmanaza alfa nie wpływa na objawy neurologiczne alfa-mannozydozy, ponieważ nie przenika przez barierę krew-mózg. Oznacza to, że nie poprawia zaburzeń poznawczych, deformacji szkieletu ani objawów neurologicznych. Leczenie skupia się na łagodzeniu objawów pozaneurologicznych. W przypadku pojawienia się ciężkich reakcji alergicznych lub reakcji związanych z infuzją, terapia powinna zostać natychmiast przerwana, a pacjent musi otrzymać odpowiednią pomoc medyczną¹⁶.

Dawkowanie welmanazy alfa u dzieci

Dawkowanie welmanazy alfa ustala lekarz na podstawie masy ciała dziecka oraz indywidualnych potrzeb pacjenta. Chociaż szczegółowe schematy dawkowania dla poszczególnych grup wiekowych nie zostały przedstawione w dostępnych danych źródłowych, wiadomo, że lek jest podawany w postaci infuzji dożylnej, a dawkowanie powinno być ściśle kontrolowane⁷. U dzieci w wieku poniżej 6 lat lek był stosowany w badaniach klinicznych, ale należy pamiętać o większej częstości pojawiania się przeciwciał przeciwko substancji czynnej w tej grupie wiekowej³.

W razie wystąpienia reakcji związanych z infuzją (takich jak wysypka, gorączka, dreszcze, ból głowy, nudności czy reakcje alergiczne), lekarz może zmniejszyć szybkość podawania leku lub wprowadzić leki wspomagające, takie jak leki przeciwhistaminowe lub kortykosteroidy⁶⁸. U większości dzieci nie jest konieczne rutynowe stosowanie premedykacji, jednak decyzja ta należy do lekarza prowadzącego⁸.

Bezpieczeństwo stosowania welmanazy alfa u dzieci

Stosowanie welmanazy alfa u dzieci uznaje się za bezpieczne, pod warunkiem odpowiedniego nadzoru medycznego i obserwacji podczas oraz po infuzji¹. Najważniejsze możliwe działania niepożądane to reakcje alergiczne (w tym anafilaksja) oraz reakcje związane z samą infuzją⁶. W badaniach u dzieci poniżej 6 lat obserwowano zwiększoną produkcję przeciwciał przeciwko lekowi, jednak nie stwierdzono negatywnego wpływu tych przeciwciał na bezpieczeństwo lub skuteczność terapii³⁴. Lek jest także bezpieczny pod względem zawartości sodu – uznaje się go za „wolny od sodu”⁴.

Dane z badań przedklinicznych nie wykazały szczególnego zagrożenia dla dzieci wynikającego ze stosowania welmanazy alfa⁹.

Informacje praktyczne dla rodziców:

Welmanaza alfa jest podawana wyłącznie w warunkach szpitalnych lub pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego¹.
Podczas podawania leku dziecko jest monitorowane, by szybko wykryć ewentualne reakcje alergiczne lub inne działania niepożądane⁶.
W przypadku wystąpienia niepokojących objawów, takich jak trudności w oddychaniu, wysypka, obrzęk języka lub gardła, należy natychmiast zgłosić to personelowi medycznemu⁶.
Po zakończeniu infuzji dziecko powinno być obserwowane przez co najmniej godzinę, aby mieć pewność, że nie pojawią się reakcje niepożądane⁸.

Stosowanie welmanazy alfa u dzieci – podsumowanie możliwości i ograniczeń

Grupa wiekowa	Możliwość stosowania	Dawkowanie
Niemowlęta (0–1 rok)	Możliwe – brak szczegółowych danych, stosowanie wyłącznie pod ścisłym nadzorem	Indywidualne ustalenia przez lekarza
Dzieci (1–12 lat)	Możliwe – lek stosowany w badaniach klinicznych	Na podstawie masy ciała; dawka ustalana przez lekarza
Młodzież (≥12 lat)	Możliwe – jak u dorosłych	Jak u dorosłych, dawka według masy ciała

⁷²³

Pytania i odpowiedzi

Czy welmanaza alfa jest bezpieczna dla dzieci?

Tak, welmanaza alfa była stosowana u dzieci w badaniach klinicznych. Najczęściej występujące działania niepożądane to reakcje alergiczne i reakcje związane z infuzją. U dzieci poniżej 6 lat częściej pojawiały się przeciwciała przeciwko lekowi, ale nie miało to wpływu na bezpieczeństwo leczenia.¹²

Od jakiego wieku można stosować welmanazę alfa u dzieci?

Welmanaza alfa była stosowana w badaniach klinicznych również u dzieci poniżej 6 lat, jednak dawkowanie i możliwość stosowania ustala lekarz.³

Jakie są przeciwwskazania do stosowania welmanazy alfa u dzieci?

Przeciwwskazaniem jest ciężka reakcja alergiczna na welmanazę alfa lub którykolwiek składnik pomocniczy.⁴

Czy welmanaza alfa wpływa na objawy neurologiczne u dzieci?

Nie, welmanaza alfa nie przenika przez barierę krew-mózg i nie wpływa na objawy neurologiczne.⁵

Reakcje związane z infuzją

W trakcie podawania welmanazy alfa mogą wystąpić reakcje związane z infuzją, takie jak wysypka, gorączka, dreszcze czy nudności. Zazwyczaj mają one łagodne do umiarkowanego nasilenia i ustępują po odpowiednim postępowaniu, np. spowolnieniu infuzji lub zastosowaniu leków wspomagających.¹

Znaczenie immunogenności u dzieci

U dzieci, zwłaszcza poniżej 6. roku życia, częściej pojawiają się przeciwciała przeciwko welmanazie alfa. Dotychczas nie wykazano, aby obecność tych przeciwciał wpływała na bezpieczeństwo lub skuteczność leczenia.²³

Przeciwwskazania do stosowania welmanazy alfa

Przeciwwskazaniem do stosowania welmanazy alfa jest ciężka reakcja alergiczna na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy.⁴

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Welmanaza alfa to nowoczesny lek enzymatyczny stosowany w terapii alfa-mannozydozy. Schemat dawkowania tej substancji został dokładnie opracowany, by zapewnić skuteczność i bezpieczeństwo leczenia u różnych grup pacjentów – zarówno dorosłych, jak i dzieci. Dzięki zastosowaniu infuzji dożylnej lek może być podawany również w warunkach domowych, pod ścisłą kontrolą personelu medycznego. Warto poznać szczegóły dawkowania welmanazy alfa, by lepiej zrozumieć przebieg terapii.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Welmanaza alfa to substancja czynna stosowana w leczeniu alfa-mannozydozy. Działania niepożądane związane z jej stosowaniem są zróżnicowane – niektóre z nich pojawiają się często, inne należą do rzadkości. Objawy mogą być łagodne, ale zdarzają się także poważniejsze przypadki. Warto poznać możliwe reakcje organizmu na terapię, by świadomie obserwować swoje samopoczucie podczas leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Welmanaza alfa to nowoczesny enzym stosowany w leczeniu rzadkiej choroby genetycznej – alfa-mannozydozy. Jej mechanizm działania polega na uzupełnianiu lub zastępowaniu naturalnego enzymu, który jest niezbędny do prawidłowego rozkładu określonych cukrów w organizmie. Dzięki temu terapia może poprawić funkcjonowanie pacjentów i spowolnić postęp choroby, szczególnie u dzieci i młodzieży.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Welmanaza alfa, agalzydaza beta i imigluceraza to enzymy wykorzystywane w leczeniu rzadkich chorób genetycznych, w których organizm nie wytwarza odpowiednich białek. Choć wszystkie należą do grupy enzymatycznych terapii zastępczych, różnią się zastosowaniem, wskazaniami i profilem bezpieczeństwa. Poznaj ich podobieństwa i najważniejsze różnice, by lepiej zrozumieć, jak wspierają pacjentów w walce z chorobami metabolicznymi.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Welmanaza alfa to nowoczesny enzym stosowany u osób z alfa-mannozydozą, podawany wyłącznie w infuzji dożylnej. Profil bezpieczeństwa tej substancji został dokładnie oceniony w badaniach klinicznych, zarówno u dzieci, jak i dorosłych. W tekście znajdziesz najważniejsze informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania welmanazy alfa, przeciwwskazań, wpływu na codzienne funkcjonowanie oraz zasad stosowania w różnych grupach pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Welmanaza alfa to nowoczesna terapia enzymatyczna stosowana w leczeniu alfa-mannozydozy. Choć przynosi znaczącą poprawę w funkcjonowaniu chorych, nie każdy pacjent może z niej skorzystać. Przeciwwskazania i sytuacje wymagające szczególnej ostrożności są ściśle określone, aby zapewnić bezpieczeństwo stosowania tej substancji. Poznaj, kiedy welmanaza alfa jest niewskazana i na co warto zwrócić uwagę podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Welmanaza alfa to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu rzadkiej choroby genetycznej – alfa-mannozydozy. Dzięki prowadzonym badaniom wiemy, że jej wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn jest bardzo ograniczony lub wręcz nieistotny. Sprawdź, jak wygląda bezpieczeństwo stosowania welmanazy alfa u osób aktywnych zawodowo oraz co warto wiedzieć o możliwych działaniach niepożądanych tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w ciąży i podczas karmienia piersią budzi wiele wątpliwości i pytań. Welmanaza alfa to enzym stosowany w rzadkiej chorobie metabolicznej, dlatego decyzja o jego użyciu u kobiet ciężarnych lub karmiących wymaga szczególnej ostrożności. Sprawdź, co wiadomo na temat bezpieczeństwa tej substancji w tych wyjątkowych okresach życia kobiety.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Welmanaza alfa to nowoczesna terapia enzymatyczna, która przynosi szansę na poprawę funkcjonowania i jakości życia u osób z rzadką chorobą genetyczną – alfa-mannozydozą. Stosowana zarówno u dzieci, jak i dorosłych, działa na przyczynę choroby, pomagając zmniejszyć objawy pozaneurologiczne. Przeznaczona jest dla pacjentów z łagodną do umiarkowanej postacią tej choroby, a jej skuteczność potwierdzają badania kliniczne.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Welmanaza alfa to substancja stosowana w leczeniu rzadkich chorób metabolicznych. Doświadczenie dotyczące jej przedawkowania jest bardzo ograniczone, jednak dostępne dane kliniczne wskazują na łagodny przebieg jedynego zaobserwowanego przypadku. Warto poznać, jakie mogą być objawy przedawkowania, jakie działania należy podjąć w takiej sytuacji oraz jak wygląda standardowe stosowanie tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lamzede, 10 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 10 mg welmanazy alfa*. Po rozpuszczeniu proszku jeden ml roztworu zawiera 2 mg welmanazy alfa (10 mg/5 ml). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. *Welmanaza alfa jest wytwarzana metodą rekombinacji DNA w komórkach ssaka, pochodzących z jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. Chinese Hamster Ovary ). 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Proszek o barwie białej lub białawej.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Enzymatyczna terapia zastępcza (ETZ) w leczeniu objawów pozaneurologicznych u pacjentów z łagodną do umiarkowanej alfa-mannozydozą. Patrz punkty 4.4 i 5.1.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno odbywać się pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie leczenia pacjentów z alfa-mannozydozą lub stosowania innych enzymatycznych terapii zastępczych w lizosomalnych chorobach spichrzeniowych. Produkt leczniczy Lamzede powinna podawać osoba należąca do fachowego personelu medycznego z umiejętnością stosowania ETZ i udzielania pomocy medycznej w nagłych przypadkach. Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania to 1 mg/kg masy ciała, podawany raz na tydzień w infuzji dożylnej o kontrolowanej szybkości. Należy okresowo przeprowadzać ocenę wyników leczenia welmanazą alfa, a w przypadkach, w których nie zaobserwowano jednoznacznych korzyści, należy rozważyć przerwanie leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane nie są dostępne i nie opisano właściwego stosowania u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Wyłącznie do podawania w infuzji dożylnej. Instrukcja dotycząca rozpuszczenia produktu leczniczego przed podaniem Roztwór powstały po rozpuszczeniu produktu leczniczego powinien być przejrzysty. Roztworu nie używać, jeśli widoczne są w nim nieprzezroczyste cząstki lub jeśli zmienił barwę (patrz punkt 6.6). Roztwór powstały po rozpuszczeniu produktu leczniczego Lamzede należy podawać za pomocą pompy, przez zestaw do infuzji wyposażony w filtr 0,22 µm o małym stopniu wiązania białek. Czas trwania infuzji należy obliczać indywidualnie, uwzględniając maksymalną szybkość infuzji wynoszącą 25 ml/godzinę, w celu kontrolowania obciążenia białkami. Czas trwania infuzji powinien wynosić co najmniej 50 minut.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie
Mniejszą szybkość infuzji można zalecić, jeśli według oceny lekarza będzie to uzasadnione klinicznie, na przykład na początku leczenia lub jeśli uprzednio występowały reakcje związane z infuzją (IRR, ang. infusion-related reaction ). W celu obliczenia szybkości i czasu trwania infuzji na podstawie masy ciała, patrz tabela w punkcie 6.6. Przez co najmniej jedną godzinę po infuzji, w zależności od stanu klinicznego pacjenta i oceny lekarza, należy obserwować, czy nie występują reakcje związane z infuzją. Dalsze instrukcje, patrz punkt 4.4. Infuzja w domu Infuzje produktu leczniczego Lamzede w domu mogą być rozważane u pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje. Decyzję o przeniesieniu pacjenta do otrzymywania infuzji w domu należy podjąć po ocenie i zaleceniu lekarza prowadzącego. Pacjenci, u których podczas infuzji w domu wystąpią reakcje związane z infuzją, w tym reakcje nadwrażliwości lub reakcje anafilaktyczne, powinni natychmiast zmniejszyć szybkość infuzji lub przerwać infuzję biorąc pod uwagę ciężkość reakcji i zwrócić się do osoby należącej do fachowego personelu medycznego.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie
Dawka i szybkość infuzji w warunkach domowych powinny pozostać takie same jak w warunkach szpitalnych; można je zmienić tylko pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego i lekarza prowadzącego. Przed rozpoczęciem infuzji w domu lekarz prowadzący i (lub) pielęgniarka powinni przeprowadzić odpowiednie szkolenie dla pacjenta i (lub) opiekuna.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Ciężka reakcja alergiczna na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne uwagi dotyczące leczenia W związku z następującą na koniec kumulacją postępujących z czasem uszkodzeń narządowych, trudno jest sprawić, by pod wpływem leczenia zmiany te ustąpiły całkowicie lub częściowo. Podobnie jak w przypadku innych enzymatycznych terapii zastępczych, welmanaza alfa nie przenika przez barierę krew-mózg. Lekarz prowadzący powinien wziąć pod uwagę, że podawanie welmanazy alfa nie wpływa na nieodwracalne powikłania (tj. deformacje szkieletu, dysostosis multiplex , objawy neurologiczne i osłabienie czynności poznawczych). Nadwrażliwość W badaniach klinicznych notowano występowanie u pacjentów reakcji nadwrażliwości. Podczas podawania welmanazy alfa należy zapewnić łatwy dostęp do właściwej pomocy medycznej.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne lub reakcje typu anafilaktycznego, zaleca się natychmiastowe przerwanie podawania welmanazy alfa i postępowanie zgodnie z aktualnymi standardami medycznymi dotyczącymi leczenia w nagłych przypadkach. Reakcja związana z infuzją Podawanie welmanazy alfa może prowadzić do IRR, w tym do reakcji rzekomoanafilaktycznej (patrz punkt 4.8). Reakcje związane z infuzją, obserwowane w badaniach klinicznych z zastosowaniem welmanazy alfa, charakteryzowały się szybkim wystąpieniem objawów i miały nasilenie lekkie do umiarkowanego. W razie wystąpienia IRR należy postępować zależnie od ciężkości reakcji, w tym zmniejszyć szybkość infuzji, podawać takie produkty lecznicze, jak leki przeciwhistaminowe, przeciwgorączkowe i (lub) kortykosteroidy, i (lub) przerwać, a następnie wznowić leczenie z dłuższym czasem infuzji.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Premedykacja lekami przeciwhistaminowymi i (lub) kortykosteroidami może zapobiec kolejnym reakcjom wtedy, gdy konieczne było zastosowanie leczenia objawowego. Podczas badań klinicznych u większości pacjentów nie stosowano rutynowo premedykacji przed infuzją welmanazy alfa. Jeśli w czasie podawania lub bezpośrednio po zakończeniu infuzji wystąpią takie objawy, jak obrzęk naczynioruchowy (obrzęk języka lub gardła), obturacja górnych dróg oddechowych lub niedociśnienie, należy podejrzewać wystąpienie anafilaksji lub reakcji rzekomoanafilaktycznej. Należy wówczas rozważyć możliwość zastosowania leków przeciwhistaminowych i kortykosteroidów. W najcięższych przypadkach należy postępować zgodnie z aktualnymi standardami medycznymi dotyczącymi leczenia w nagłych przypadkach. Przez co najmniej jedną godzinę po infuzji, w zależności od oceny lekarza prowadzącego, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują reakcje związane z infuzją.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Immunogenność W rozwoju reakcji związanych z leczeniem, obserwowanych podczas stosowania welmanazy alfa, mogą odgrywać rolę przeciwciała. W celu dalszej oceny tego powiązania w przypadkach rozwoju ciężkich IRR albo braku lub zaniku skuteczności leczenia, należy wykonać u pacjenta badania w celu wykrycia przeciwciał skierowanych przeciwko welmanazie alfa. Jeśli podczas stosowania ETZ stan pacjenta się pogarsza, należy rozważyć przerwanie leczenia. Możliwe jest działanie immunogenne. W eksploracyjnych i kluczowych badaniach klinicznych u 8 z 33 pacjentów (24%) w dowolnym czasie podczas leczenia powstały przeciwciała klasy IgG przeciwko welmanazie alfa. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku poniżej 6 lat u 4 z 5 pacjentów (80%) powstały przeciwciała klasy IgG skierowane przeciwko welmanazie alfa.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W tym badaniu test immunogenności wykonano przy użyciu innej i bardziej czułej metody i z tego powodu u pacjentów częstość powstawania przeciwciał klasy IgG skierowanych przeciwko welmanazie alfa była większa, ale nie do porównania z danymi z poprzednich badań. Nie wykryto wyraźnego związku między mianami przeciwciał (stężeniem przeciwciał IgG przeciwko welmanazie alfa) a zmniejszeniem skuteczności lub wystąpieniem anafilaksji lub innych reakcji nadwrażliwości. Nie wykazano wpływu pojawienia się przeciwciał na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo stosowania. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania welmanazy alfa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Welmanaza alfa ma na celu wyrównanie stężenia alfa-mannozydazy u pacjentów z alfa-mannozydozą, dlatego produkt leczniczy Lamzede nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania welmanazy alfa. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy welmanaza alfa lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Uważa się jednak, że wchłanianie welmanazy alfa zawartej w mleku spożywanym przez dziecko karmione piersią będzie minimalne i w związku z tym nie przewiduje się żadnego negatywnego wpływu. Produkt leczniczy Lamzede można stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu welmanazy alfa na płodność.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń płodności.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lamzede nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi było zwiększenie masy ciała (15%), IRR (13%), biegunka (10%), ból głowy (7%), ból stawów (7%), zwiększenie łaknienia (5%) i ból kończyn (5%). W większości te działania niepożądane nie były ciężkie. Do IRR należy nadwrażliwość obserwowana u 3 pacjentów i reakcja rzekomoanafilaktyczna obserwowana u 1 pacjenta. Nasilenie tych reakcji było lekkie do umiarkowanego. Zaobserwowano łącznie 4 ciężkie działania niepożądane (utrata przytomności u 1 pacjenta, ostra niewydolność nerek u 1 pacjenta, dreszcze i hipertermia u 1 pacjenta). We wszystkich przypadkach reakcje te ustąpiły bez powikłań. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniżej, w tabeli 1., przedstawiono działania niepożądane występujące u 38 pacjentów leczonych welmanazą alfa w badaniach klinicznych.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane uporządkowano według klasyfikacji układów i narządów oraz preferowanego terminu zgodnie z konwencją MedDRA dotyczącą częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania jest określona jako bardzo często (≥1/10), często (≥/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane z badań klinicznych, badań bezpieczeństwa stosowania po dopuszczeniu do obrotu i zgłoszeń spontanicznych u pacjentów z alfa-mannozydozą leczonych welmanazą alfa

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Nosicielstwo chorób bakteryjnych Nieznana
Zapalenie wsierdzia Nieznana
Czyrak Nieznana
Zakażenie gronkowcami Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość(1) Często
Reakcja rzekomoanafilaktyczna(1) Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększone łaknienie Często
Zmniejszone łaknienie Nieznana
Zaburzenia psychiczne Zachowanie psychotyczne Często
Bezsenność pierwotna Często
Pobudzenie Nieznana
Nietrzymanie stolca Nieznana
Zaburzenia psychotyczne Nieznana
Nerwowość Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego Utrata przytomności(2) Często
Drżenie Często
Splątanie Często
Omdlenie Często
Ból głowy Często
Zawroty głowy Często
Ataksja Nieznana
Zaburzenie układu nerwowego Nieznana
Senność Nieznana
Zaburzenia oka Obrzęk powiek Często
Podrażnienie oka Często
Przekrwienie oka Często
Nasilone łzawienie Nieznana
Zaburzenia ucha i błędnika Głuchota Nieznana
Zaburzenia serca Sinica(1) Często
Bradykardia Często
Niedomykalność zastawki aortalnej Nieznana
Kołatanie serca Nieznana
Tachykardia Nieznana
Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze Nieznana
Kruchość naczyń krwionośnych Nieznana

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Często
Ból jamy ustnej i gardła Nieznana
Obrzęk gardła Nieznana
Świszczący oddech Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Bardzo często
Wymioty(1) Często
Ból w nadbrzuszu Często
Nudności(1) Często
Ból brzucha Często
Refluksowe zapalenie żołądka Często
Ból podczas przełykania Nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka(1) Często
Nadmierne pocenie się(1) Często
Obrzęk naczynioruchowy Nieznana
Rumień Nieznana
Wysypka Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej Ból stawów Często
Ból kończyny Często
Sztywność stawów Często
Ból mięśni Często
Ból pleców Często
Obrzęk stawów Nieznana
Zwiększone ucieplenie tkanek w okolicy stawów Nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ostra niewydolność nerek(2) Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka(1) Bardzo często
Dreszcze(1) Często
Ból w miejscu wprowadzenia cewnika Często
Uczucie gorąca(1) Często
Zmęczenie Często
Złe samopoczucie(1) Często
Astenia Nieznana
Badania diagnostyczne Zwiększenie masy ciała Bardzo często
Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach Ból głowy po zabiegu Często
Reakcja związana z infuzją Nieznana

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane
(1) Preferowane terminy uznawane jako IRR zgodnie z opisem w punkcie poniżej. (2) Wybrane działanie niepożądane zgodnie z opisem w punkcie poniżej Opis wybranych działań niepożądanych Reakcja związana z infuzją W badaniach klinicznych IRR (w tym nadwrażliwość, sinica, nudności, wymioty, gorączka, dreszcze, uczucie gorąca, złe samopoczucie, pokrzywka, reakcja rzekomoanafilaktyczna i nadmierne pocenie się) notowano u 13% pacjentów (5 z 38 pacjentów). Wszystkie te reakcje miały lekkie lub umiarkowane nasilenie i 2 z nich zgłoszono jako ciężkie działanie niepożądane (patrz punkt 5.1). Reakcje związane z infuzją ustąpiły u wszystkich pacjentów. Ostra niewydolność nerek W badaniach klinicznych, u jednego pacjenta wystąpiła ostra niewydolności nerek, którą uznano, że może być związana z badanym leczeniem. Ostra niewydolność nerek miała umiarkowane nasilenie, prowadząc do przerwania badanego leczenia na pewien czas, oraz ustąpiła całkowicie w ciągu 3 miesięcy.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane
Jednoczesne długotrwałe leczenie dużymi dawkami ibuprofenu odnotowano podczas wystąpienia tego zdarzenia. Utrata przytomności U jednego pacjenta zgłoszono jedno zdarzenie utraty przytomności podczas leczenia w badaniach klinicznych. Zdarzenie wystąpiło 8 dni po ostatniej infuzji i po 14 miesiącach leczenia. Nie można było wykluczyć związku z badanym lekiem mimo długiego czasu od ostatniej infuzji i do wystąpienia zdarzenia. Pacjent odzyskał przytomność w ciągu kilku sekund i został przewieziony do szpitala, gdzie otrzymał infuzję roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) i następnie został wypisany po 6 godzinach obserwacji. Pacjent kontynuował udział w badaniu bez zmiany dawki. Nie zgłaszano żadnych innych związanych zdarzeń utraty przytomności ani w badaniach klinicznych, ani w warunkach rynkowych. Dzieci i młodzież Dzieci w wieku poniżej 6 lat Łącznie 5 pacjentów z alfa-mannozydozą w wieku poniżej 6 lat otrzymywało welmanazę alfa w badaniu klinicznym.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane
Profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego w poprzednich badaniach, z podobną częstością występowania, rodzajem i nasileniem działań niepożądanych. Dzieci w wieku od 6 do 17 lat Profil bezpieczeństwa welmanazy alfa w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Ogółem, 58% pacjentów (19 z 33) z alfa-mannozydozą, otrzymujących welmanazę alfa w badaniach klinicznych, było w momencie rozpoczęcia badania w wieku od 6 do17 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia z przedawkowaniem welmanazy alfa. Maksymalną dawką welmanazy alfa zastosowaną w badaniach klinicznych było jednorazowe podanie 100 jednostek/kg mc. (co odpowiada około 3,2 mg/kg mc.). Podczas infuzji tej większej dawki u jednego pacjenta zaobserwowano krótkotrwałą (5 godzin) gorączkę o lekkim nasileniu. Nie zastosowano żadnego leczenia. Leczenie działań niepożądanych, patrz punkty 4.4 i 4.8.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy. Kod ATC: A16AB15. Mechanizm działania Welmanaza alfa, substancja czynna produktu leczniczego Lamzede, jest rekombinowaną postacią ludzkiej alfa-mannozydazy. Sekwencja aminokwasowa białka monomerycznego jest identyczna jak w naturalnie występującym enzymie ludzkim, alfa-mannozydazie. Welmanaza alfa jest przeznaczona do uzupełniania lub zastępowania naturalnej alfa-mannozydazy, czyli enzymu katalizującego w lizosomie sekwencyjną degradację hybrydowych i złożonych oligosacharydów o dużej zawartości mannozy, zmniejszając w ten sposób ilość nagromadzonych oligosacharydów o dużej zawartości mannozy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Welmanazę alfa stosowano łącznie u 33 pacjentów zakwalifikowanych do eksploracyjnych i kluczowych badań (20 mężczyzn i 13 kobiet w wieku od 6 do 35 lat) w pięciu badaniach klinicznych.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów rozpoznano chorobę na podstawie aktywności alfa-mannozydazy <10% prawidłowej aktywności w leukocytach we krwi. Z badań wykluczono pacjentów z fenotypem najcięższych i najszybciej postępujących objawów (z nasileniem objawów w ciągu jednego roku i zajęciem ośrodkowego układu nerwowego). Na podstawie tego kryterium do badań zakwalifikowano pacjentów z łagodną do umiarkowanej postacią choroby, u których obserwowano różnorodne nasilenie, i którzy byli w stanie wykonać próby wytrzymałościowe, którzy mieli bardzo zróżnicowane objawy kliniczne i byli w różnym wieku w momencie wystąpienia pierwszych objawów. Ogólny wpływ leczenia oceniano w obszarze farmakodynamiki (zmniejszenie stężenia oligosacharydów), funkcjonowania [trzyminutowy test wchodzenia po schodach (3MSCT), sześciominutowy test marszu (6MWT) i natężona pojemność życiowa (FVC%) % wartości należnej] oraz jakości życia [wskaźnik niepełnosprawności (DI, ang.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
disability index ) według kwestionariusza oceny stanu zdrowia dziecka (CHAQ, ang. childhood health assessment questionnaire ) i wizualna analogowa skala oceny bólu CHAQ-VAS]. W kluczowym wieloośrodkowym badaniu fazy III, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych – rhLAMAN-05, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo wielokrotnego podawania welmanazy alfa przez 52 tygodnie w dawce 1 mg/kg mc., co tydzień w postaci infuzji dożylnej. Do badania zakwalifikowano łącznie 25 pacjentów, w tym 12 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (zakres wieku: 6 do 17 lat, średnia: 10,9 lat) i 13 dorosłych (zakres wieku: 18 do 35 lat, średnia: 24,6). Wszyscy pacjenci z wyjątkiem jednego nie byli wcześniej leczeni welmanazą alfa. Łącznie 15 pacjentów (7 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży oraz 8 dorosłych) otrzymywało aktywne leczenie, a 10 pacjentów otrzymało placebo (5 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży oraz 5 dorosłych).
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki (stężenie oligosacharydów w surowicy, 3MSCT, 6MWT i FVC%) przedstawiono w tabeli 2. Wykazano działanie farmakodynamiczne ze statystycznie istotnym zmniejszeniem stężenia oligosacharydów w surowicy w porównaniu z placebo. Wyniki uzyskane u pacjentów w wieku poniżej 18 lat wykazały poprawę. U pacjentów w wieku powyżej 18 lat obserwowano stabilizację choroby. Odnotowana w ciągu roku obserwacji numeryczna poprawa większości klinicznych punktów końcowych w porównaniu z placebo (2 do 8%) może wskazywać na zdolność welmanazy alfa do spowolnienia postępu choroby. Tabela 2: Wyniki z badania klinicznego rhLAMAN-05 z grupą kontrolną otrzymującą placebo (dane źródłowe: rhLAMAN-05)

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie welmanazą alfa przez12 miesięcy(n=15) Leczenieplacebo przez 12 miesięcy(n=10) Welmanaza alfaw porównaniu z placebo
Pacjenci Wartość rzeczywista w punkcie początkowym Średnia (SD) Bezwzględna zmiana względem wartości początkowejŚrednia Wartość rzeczywista w punkcie początkowym Średnia (SD) Bezwzględna zmiana względem wartości początkowejŚrednia Skorygowanaśrednia różnica
Stężenie oligosacharydów w surowicy (μmol/l)
Ogółem(1) 6,8 (1,2) -5,11 6,6 (1,9) -1,61 -3,50
[95% CI] [-5,66; -4,56] [-2,28; -0,94] [-4,37; -2,62]
Wartość p p<0,001
<18 lat(2) 7,3 (1,1) -5,2 (1,5) 6,0 (2,4) -0,8 (1,7) –
≥18 lat(2) 6,3 (1,1) -5,1 (1,0) 7,2 (1,0) -2,4 (1,4)
3MSCT [kroki/min]
Ogółem(1) 52,9 (11,2) 0,46 55,5 (16,0) -2,16 2,62
[95% CI] [-3,58; 4,50] [-7,12; 2,80] [-3,81; 9,05]
Wartość p p=0,406
<18 lat(2) 56,2 (12,5) 3,5 (10,0) 57,8 (12,6) -2,3 (5,4) –
≥18 lat(2) 50,0 (9,8) -1,9 (6,7) 53,2 (20,1) -2,5 (6,2)
6MWT [metry]
Ogółem(1) 459,6 (72,26) 3,74 465,7 (140,5) -3,61 7,35
[95% CI] [-20,32; 27,80] [-33,10; 25,87] [-30,76; 45,46]
Wartość p p=0,692
<18 lat(2) 452,4 (63,9) 12,3 (43,2) 468,8 (79,5) 3,6 (43,0) –
≥18 lat(2) 465,9 (82,7) -2,5 (50,4) 462,6 (195,1) -12,8 (41,6)
FVC (% wartości należnej)
Ogółem(1) 81,67 (20,66) 8,20 90,44 (10,39) 2,30 5,91
[95% CI] [1,79; 14,63] [-6,19; 10,79] [-4,78; 16,60]
Wartość p p=0,278
<18 lat(2) 69,7 (16,8) 14,2 (8,7) 88,0 (10,9) 8,0 (4,2) –
≥18 lat(2) 93,7 (17,7) 2,2 (7,2) 92,4 (10,8) -2,8 (15,5)

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(1) Ogółem: przedstawiono skorygowaną średnią zmianę i skorygowaną średnią różnicę oszacowaną z zastosowaniem modelu ANCOVA (2) Według wieku: przedstawiono nieskorygowaną średnią i odchylenie standardowe. Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania welmanazy alfa badano w prowadzonym bez grupy kontrolnej, otwartym badaniu klinicznym fazy III rhLAMAN-10 z udziałem 33 pacjentów (19 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży oraz 14 dorosłych, w wieku 6 do 35 lat w momencie rozpoczęcia leczenia), biorących wcześniej udział w badaniach welmanazy alfa. Stworzono zintegrowaną bazę danych poprzez połączenie baz danych ze wszystkich badań welmanazy alfa. Statystycznie istotną poprawę zaobserwowano w zakresie stężenia oligosacharydów w surowicy, 3MSCT, czynności płuc, stężenia IgG w surowicy i EQ-5D-5L [europejski kwestionariusz oceny jakości życia w 5 obszarach (ang. euro quality of life-5 dimensions )] jako funkcji czasu, do ostatniej obserwacji (tabela 3).
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie welmanazy alfa było bardziej widoczne u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Tabela 3: Zmiana klinicznych punktów końcowych od punktu początkowego do ostatniej obserwacji w badaniu rhLAMAN-10 (dane źródłowe: rhLAMAN-10)

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Parametr Pacjenci n=33 Wartość rzeczywista w punkcie początkowym Średnia(SD) Ostatnia obserwacja% zmiana od punktu początkowego(SD) Wartość p [95% CI]
Stężenie oligosacharydóww surowicy [µmol/l] Ogółem 6,90(2,30) -62,8(33,61) <0,001[-74,7; -50,8]
3MSCT [kroki/min] Ogółem 53,60(12,53) 13,77(25,83) 0,004[4,609; 22,92]
6MWT [metry] Ogółem 466,6(90,1) 7,1(22,0) 0,071[-0,7; 14,9]
FVC (% wartościnależnej) Ogółem 84,9(18,6) 10,5(20,9) 0,011[2,6; 18,5]

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z danych wynika, że korzystny wpływ leczenia welmanazą alfa maleje wraz ze zwiększaniem się obciążenia spowodowanego chorobą i liczby zakażeń dróg oddechowych związanych z chorobą. Wieloparametrowa analiza post-hoc pacjentów reagujących na leczenie potwierdza korzyści wynikające z dłuższego leczenia welmanazą alfa u 87,9% pacjentów reagujących na leczenie w co najmniej 2 obszarach podczas ostatniej obserwacji (tabela 4). Tabela 4: Wieloparametrowa analiza pacjentów reagujących na leczenie: Odsetek pacjentów reagujących na leczenie w zakresie MCID (1) w podziale na punkty końcowe i obszary (dane źródłowe: rhLAMAN-05; rhLAMAN-10)

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Obszar Kryterium Odsetek pacjentów reagujących na leczenie
Badanie rhLAMAN-05n=25 Badanie rhLAMAN-10n=33
Placebo 12 miesięcy Lamzede 12 miesięcy Lamzede Ostatnia obserwacja
Farmakodynamika Oligosacharydy 20,0% 100% 91,0%
Odpowiedź w obszarzefarmakodynamiki Oligosacharydy 20,0% 100% 91,0%
Funkcjonowanie 3MSCT 10,0% 20,0% 48,5%
6MWT 10,0% 20,0% 48,5%
FVC (%) 20,0% 33,3% 39,4%
Odpowiedź w obszarzefunkcjonowania Łącznie 30,0% 60,0% 72,7%
Jakość życia CHAQ-DI 20,0% 20,0% 42,2%
CHAQ-VAS 33,3% 40,0% 45,5%
Obszar jakości życia Łącznie 40,0% 40,0% 66,7%
Odpowiedź całkowita Trzy obszary 0 13,3% 45,5%
Dwa obszary 30,0% 73,3% 42,4%
Jeden obszar 30,0% 13,3% 9,1%
Żaden obszar 40,0% 0 3,0%

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(1) MCID: minimalna różnica istotna klinicznie (ang. minimal clinically important difference ) Dzieci i młodzież Dzieci w wieku poniżej 6 lat Stosowanie welmanazy alfa u dzieci w wieku poniżej 6 lat jest poparte dowodami z badania klinicznego rhLAMAN08. Ogółem nie obserwowano żadnych problemów związanych z bezpieczeństwem stosowania welmanazy alfa u dzieci w wieku poniżej 6 lat z alfa-mannozydozą. W trakcie badania u 4 z 5 pacjentów powstały przeciwciała skierowane przeciwko welmanazie alfa, natomiast u 3 pacjentów powstały przeciwciała neutralizujące/hamujące. U dwóch pacjentów (obaj z dodatnim wynikiem pod względem obecności przeciwciał skierowanych przeciwko welmanazie alfa) wystąpiło łącznie 12 przypadków IRR, spośród których wszystkie były odwracalne, a żaden nie prowadził do przerwania leczenia w ramach badania. Dwa przypadki IRR oceniono jako poważne i ustąpiły one w dniu ich wystąpienia.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W razie potrzeby, w celu dalszego zmniejszenia ryzyka związanego z wystąpieniem IRR, stosowano premedykację przed infuzją. Analiza skuteczności wykazała zmniejszenie stężenia oligosacharydów w surowicy, zwiększenie stężenia IgG i wskazywała na poprawę wytrzymałości oraz słuchu. Brak kumulacji welmanazy alfa w stanie stacjonarnym i wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania/skuteczności potwierdzają, że dawka 1 mg/kg mc. jest odpowiednia u dzieci (w wieku poniżej 6 lat). Badanie wskazuje na korzyści wynikające z wczesnego leczenia welmanazą alfa dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dzieci w wieku od 6 do 17 lat Stosowanie welmanazy alfa w grupie wiekowej 6-17 lat jest poparte dowodami z badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży (19 z 33 pacjentów zakwalifikowanych do eksploracyjnych i kluczowych badań) i pacjentów dorosłych.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pozwolenie w procedurze dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie stwierdzono wyraźnych różnic farmakokinetycznych zależnych od płci pacjentów z alfa-mannozydozą. Wchłanianie Produkt leczniczy Lamzede jest podawany w infuzji dożylnej. W stanie stacjonarnym po podaniu 1 mg/kg mc. welmanazy alfa w postaci infuzji raz na tydzień średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosiło około 8 µg/ml i było osiągane po 1,8 godzinach od rozpoczęcia podawania, co odpowiada średniemu czasowi trwania infuzji. Dystrybucja Jak można się spodziewać w przypadku białka tej wielkości, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym była mała (0,27 l/kg), co wskazuje na dystrybucję ograniczoną do osocza. Klirens welmanazy alfa z osocza (średnio 6,7 ml/h/kg mc.) jest zgodny z szybkim wychwytem komórkowym welmanazy alfa przez receptory dla mannozy. Metabolizm Przewiduje się, że szlak metaboliczny welmanazy alfa jest podobny jak w przypadku innych naturalnie występujących białek, rozkładających się do małych peptydów i ostatecznie do aminokwasów.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Po zakończeniu infuzji stężenie welmanazy alfa w osoczu zmniejszało się w sposób dwufazowy, ze średnim końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym około 30 godzin. Liniowość lub nieliniowość Welmanaza alfa wykazywała liniowy (tzn. pierwszego rzędu) profil farmakokinetyczny, a C max i AUC zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,8 do 3,2 mg/kg mc. (co odpowiada 25 i 100 jednostkom/kg mc.). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Welmanaza alfa jest białkiem i przewiduje się, że ulega metabolicznemu rozkładowi do aminokwasów. Białka większe niż 50 000 Da, takie jak welmanaza alfa, nie są wydalane przez nerki. W związku z tym, nie jest spodziewane, aby zaburzenia czynności nerek i wątroby wpływały na farmakokinetykę welmanazy alfa. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) W Europie nie zidentyfikowano pacjentów w wieku powyżej 41 lat, dlatego też nie przewiduje się stosowania u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne uzyskane u dzieci i młodzieży odzwierciedlają dane z populacji dorosłych. W szczególności brak kumulacji welmanazy alfa w stanie stacjonarnym, jak również dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności potwierdzają, że dawka 1 mg/kg mc. jest odpowiednia również u pacjentów w wieku poniżej 6 lat. 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na osobniki młodociane oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksycznego wpływu na osobniki młodociane oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Sodu diwodorofosforan dwuwodny Mannitol (E 421) Glicyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Gotowy roztwór do infuzji Wykazano, że pod względem chemicznym i fizycznym roztwór zachowuje stabilność przez 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeśli produkt nie jest zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania produktu, który nie powinien zazwyczaj przekraczać 24 godzin w temperaturze 2°C do 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu proszku, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml fiolka (szkło typu I) z korkiem z gumy bromobutylowej, zamknięciem aluminiowym i polipropylenowym zdejmowanym wieczkiem. Każda fiolka zawiera 10 mg welmanazy alfa. Opakowania zawierają po 1, 5 lub 10 fiolek w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Z produktu leczniczego Lamzede należy sporządzić roztwór, który jest przeznaczony wyłącznie do infuzji dożylnej. Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Instrukcja sporządzania roztworu i podawania Tylko osoba należąca do fachowego personelu medycznego powinna sporządzać roztwór i podawać produkt Lamzede. Podczas przygotowywania należy stosować zasady aseptyki. Podczas przygotowywania nie używać igieł z filtrem.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne
a) Liczbę fiolek do zastosowania należy obliczyć na podstawie masy ciała pacjenta. Zalecaną dawkę 1 mg/kg mc. ustala się stosując poniższe obliczenia. – Masa ciała pacjenta [kg] × dawka [mg/kg mc.] = dawka dla pacjenta [mg]. – Dawka dla pacjenta [mg] podzielona przez 10 mg/fiolkę (zawartość jednej fiolki) = liczba fiolek do sporządzenia roztworu. Jeżeli obliczona liczba fiolek jest ułamkiem, należy ją zaokrąglić w górę do najbliższej liczby całkowitej. – Około 30 minut przed sporządzeniem roztworu należy wyjąć wymaganą liczbę fiolek z lodówki. Fiolki powinny osiągnąć temperaturę otoczenia (od 15°C do 25°C) przed sporządzeniem roztworu. Zawartość każdej fiolki należy rozpuścić wstrzykując powoli 5 ml wody do wstrzykiwań, po wewnętrznej stronie ścianki każdej fiolki. Każdy ml sporządzonego roztworu zawiera 2 mg welmanazy alfa. Należy podawać wyłącznie objętość roztworu odpowiadającą zalecanej dawce.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Przykład: – masa ciała pacjenta (44 kg) × dawka (1 mg/kg mc.) = dawka dla pacjenta (44 mg). – 44 mg dzielone przez 10 mg/fiolkę = 4,4 fiolek, dlatego należy rozpuścić zawartość 5 fiolek. – Z całkowitej objętości po rozpuszczeniu należy podać tylko 22 ml (co odpowiada dawce 44 mg). b) Proszek należy rozpuszczać w fiolce powoli, dodając wodę do wstrzykiwań po kropli, na wewnętrzną stronę ścianki fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowany proszek. Należy unikać szybkiego wstrzykiwania wody do wstrzykiwań ze strzykawki na proszek, aby zminimalizować tworzenie się piany. Po sporządzeniu roztworu fiolki należy ustawić na stole na około 5-10 minut. Następnie każdą fiolkę należy delikatnie przechylać i obracać przez 15-20 sekund w celu przyspieszenia procesu rozpuszczania. Fiolek nie należy odwracać, wirować ani potrząsać. c) Natychmiast po sporządzeniu roztworu należy obejrzeć, czy nie zawiera on cząstek stałych i czy nie zmienił barwy. Roztwór powinien być przejrzysty.
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne
Roztworu nie używać, jeśli widoczne są w nim nieprzezroczyste cząstki lub jeśli zmienił barwę. Ze względu na specyfikę produktu leczniczego roztwór po sporządzeniu może czasami zawierać białkopodobne cząstki w postaci cienkich, białych pasm lub półprzezroczystych włókienek, które zostaną usunięte przez wbudowany filtr podczas infuzji (patrz punkt e). d) Sporządzony roztwór należy powoli pobrać z każdej fiolki, zachowując ostrożność, aby uniknąć powstania piany w strzykawce. Jeśli objętość roztworu przekracza pojemność jednej strzykawki, należy przygotować wymaganą liczbę strzykawek w celu szybkiej wymiany strzykawki podczas infuzji. e) Sporządzony roztwór należy podawać za pomocą pompy, przez zestaw do infuzji wyposażony w zintegrowany filtr 0,22 µm o małym stopniu wiązania białek. Całkowitą objętość infuzji ustala się na podstawie masy ciała pacjenta i należy ją podawać przez co najmniej 50 minut. Zaleca się stosowanie zawsze takiego samego rozcieńczenia (2 mg/ml).
CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne
U pacjentów o masie ciała poniżej 18 kg i otrzymujących mniej niż 9 ml sporządzonego roztworu, szybkość infuzji należy obliczyć w taki sposób, aby czas infuzji wynosił ≥50 minut. Maksymalna szybkość infuzji wynosi 25 ml/godzinę (patrz punkt 4.2). Czas infuzji można obliczyć na podstawie poniższej tabeli:

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne

Masa ciała pacjenta[kg] Dawka [ml] Maksymalna szybkość infuzji [ml/h] Minimalny czas infuzji [min] Masa ciała pacjenta[kg] Dawka [ml] Maksymalna szybkość infuzji [ml/h] Minimalny czas infuzji [min]
5 2,5 3 50 53 26,5 25 64
6 3 3,6 50 54 27 25 65
7 3,5 4,2 50 55 27,5 25 67
8 4 4,8 50 56 28 25 67
9 4,5 5,4 50 57 28,5 25 68
10 5 6 50 58 29 25 70
11 5,5 6,6 50 59 29,5 25 71
12 6 7,2 50 60 30 25 72
13 6,5 7,8 50 61 30,5 25 73
14 7 8,4 50 62 31 25 74
15 7,5 9 50 63 31,5 25 76
16 8 9,6 50 64 32 25 77
17 8,5 10,2 50 65 32,5 25 78

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne

Masaciałapacjenta [kg] Dawka [ml] Maksymalna szybkość infuzji [ml/h] Minimalny czas infuzji [min] Masaciałapacjenta [kg] Dawka [ml] Maksymalna szybkość infuzji [ml/h] Minimalny czas infuzji [min]
18 9 10,8 50 66 33 25 79
19 9,5 11,4 50 67 33,5 25 80
20 10 12 50 68 34 25 82
21 10,5 12,6 50 69 34,5 25 83
22 11 13,2 50 70 35 25 84
23 11,5 13,8 50 71 35,5 25 85
24 12 14,4 50 72 36 25 86
25 12,5 15 50 73 36,5 25 88
26 13 15,6 50 74 37 25 89
27 13,5 16,2 50 75 37,5 25 90
28 14 16,8 50 76 38 25 91
29 14,5 17,4 50 77 38,5 25 92
30 15 18 50 78 39 25 94
31 15,5 18,6 50 79 39,5 25 95
32 16 19,2 50 80 40 25 96
33 16,5 19,8 50 81 40,5 25 97
34 17 20,4 50 82 41 25 98
35 17,5 21 50 83 41,5 25 100
36 18 21,6 50 84 42 25 101
37 18,5 22,2 50 85 42,5 25 102
38 19 22,8 50 86 43 25 103
39 19,5 23,4 50 87 43,5 25 104
40 20 24 50 88 44 25 106
41 20,5 24,6 50 89 44,5 25 107
42 21 25 50 90 45 25 108
43 21,5 25 52 91 45,5 25 109
44 22 25 53 92 46 25 110
45 22,5 25 54 93 46,5 25 112
46 23 25 55 94 47 25 113
47 23,5 25 56 95 47,5 25 114
48 24 25 58 96 48 25 115
49 24,5 25 59 97 48,5 25 116
50 25 25 60 98 49 25 118
51 25,5 25 61 99 49,5 25 119
52 26 25 62

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne
f) Po opróżnieniu ostatniej strzykawki należy wymienić strzykawkę, którą podawano lek, na strzykawkę 20 ml, wypełnioną roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Przez zestaw do infuzji należy podać pacjentowi 10 ml roztworu chlorku sodu w celu podania pozostałości produktu leczniczego Lamzede, znajdującej się w zestawie. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 35 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 7,2 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 1,1 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Agalzydaza beta jest postacią ludzkiej α -galaktozydazy A i wytwarzana jest metodą rekombinacji DNA z użyciem hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO). Sekwencja aminokwasów postaci rekombinowanej, jak również sekwencja nukleotydów, która ją koduje są identyczne z naturalną postacią α -galaktozydazy A. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizat lub proszek o barwie białej lub białawej.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fabrazyme jest stosowany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór α -galaktozydazy A). Produkt leczniczy Fabrazyme jest wskazany do stosowania u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Fabrazyme powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Fabrazyme wynosi 1 mg/kg mc. podawana raz na dwa tygodnie w infuzji dożylnej. Infuzje produktu leczniczego Fabrazyme w domu można rozważyć u pacjentów, którzy dobrze je tolerują. Decyzja o przeprowadzaniu infuzji w domu powinna zostać podjęta zgodnie z oceną i zaleceniem lekarza prowadzącego. Pacjenci, u których podczas infuzji domowych występują reakcje niepożądane muszą natychmiast przerwać infuzję i skorzystać z pomocy fachowego personelu medycznego. Przeprowadzenie kolejnych infuzji może wymagać warunków klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w domu powinny być stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru fachowego personelu medycznego.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności zmiany dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, dlatego nie można obecnie zalecić schematu dawkowania u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku od 0 do 7 lat. Aktualnie dostępne dane są przedstawione w punktach 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można zalecić schematu dawkowania u dzieci w wieku od 5 do 7 lat. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku od 0 do 4 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dzieci w wieku 8-16 lat U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Fabrazyme należy podawać we wlewie dożylnym ( iv .). Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie powinna być większa niż 0,25 mg/min (15 mg/godzinę). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czasu infuzji wynoszącego 2 godziny. Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych reakcji związanych z infuzją (ang. Infusion associated reactions , IARs), zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dawkowanie
Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Zagrażająca życiu nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Immunogenność Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest rekombinowanym białkiem, u pacjentów z niewielką lub z brakiem rezydualnej aktywności enzymu można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U większości pacjentów przeciwciała IgG przeciwko r-hαGAL pojawiają się najczęściej w ciągu 3 miesięcy od pierwszego podania produktu leczniczego Fabrazyme. Podczas badań klinicznych w miarę upływu czasu, u większości serododatnich pacjentów stwierdzono zarówno zmniejszenie miana przeciwciał (na podstawie więcej niż czterokrotnego zmniejszenia miana przeciwciał pomiędzy najwyższym pomiarem a ostatnim pomiarem u 40% pacjentów), tolerancję (brak wykrywalnych przeciwciał potwierdzony przez 2 kolejne analizy radioimmunoprecypitacji u 14% pacjentów) jak i brak zmian (35% pacjentów).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje związane z infuzją U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs), które są określane jako reakcje niepożądane występujące w dniu podania infuzji. W przypadku takich pacjentów, podczas ponownego podawania agalzydazy beta należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stężenie przeciwciał. Podczas badań klinicznych u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją (patrz punkt 4.8). Częstość występowania takich reakcji malała wraz z upływem czasu. Podczas badań klinicznych pacjenci, u których pojawiły się łagodne lub umiarkowane reakcje związane z infuzją podczas leczenia agalzydazą beta kontynuowali leczenie po zmniejszeniu szybkości podawania produktu leczniczego (~ 0,15 mg/min; 10 mg/godzinę) i (lub) stosowaniu premedykacji lekami przeciwhistaminowymi, paracetamolem, ibuprofenem i (lub) kortykosteroidami.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadwrażliwość Tak, jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów leczniczych zawierających białko, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I). Jeśli wystąpią ciężkie reakcje typu alergicznego lub typu anafilaktycznego, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Fabrazyme i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych obowiązujących w leczeniu nagłych przypadków. W badaniu klinicznym sześciu pacjentom z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał IgE lub z dodatnim wynikiem testu skórnego na produkt ponownie, ostrożnie podawano produkt leczniczy Fabrazyme. Podczas tego badania klinicznego produkt był podawany w małej dawce i z mniejszą szybkością infuzji ( 1 / 2 dawki leczniczej z 1 / 25 początkowej standardowo zalecanej szybkości).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pacjent toleruje produkt leczniczy, dawkę można zwiększyć do osiągnięcia dawki leczniczej wynoszącej 1 mg/kg mc., a w miarę dalszej poprawy tolerancji szybkość podawania można stopniowo zwiększać. Pacjenci z zaawansowaną chorobą nerek U pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na nerki może być ograniczony. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji i badań in vitro dotyczących metabolizmu. Biorąc pod uwagę metabolizm agalzydazy beta, nie wydaje się, aby uczestniczyła ona w interakcjach z innymi produktami leczniczymi, w których pośredniczy cytochrom P450. Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy podawać z chlorochiną, amiodaronem, monobenzonem czy gentamycyną z powodu teoretycznego ryzyka zahamowania aktywności wewnątrzkomórkowej α -galaktozydazy A.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania agalzydazy beta u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka/płodu (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Agalzydaza beta może przenikać do mleka ludzkiego. Ze względu na brak danych dotyczących oddziaływania agalzydazy beta na niemowlęta karmione mlekiem matki, zaleca się zaprzestanie karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Fabrazyme. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalny wpływ produktu leczniczego Fabrazyme na płodność.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Fabrazyme wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w dniu jego podania, ponieważ mogą wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego) i omdlenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest białkiem rekombinowanym, u pacjentów z niewielką rezydualną aktywnością enzymu lub jej brakiem można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs). U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I) (patrz punkt 4.4). Do bardzo częstych reakcji niepożądanych należały: dreszcze, gorączka, uczucie zimna, nudności, wymioty, ból głowy i parestezje. U sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje anafilaktoidalne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych obejmujących 168 pacjentów (154 mężczyzn i 14 kobiet) leczonych produktem leczniczym Fabrazyme podawanym w dawce 1 mg/kg mc.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane
co dwa tygodnie w co najmniej jednej infuzji w okresie do 5 lat zostały wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i konwencją dotyczącą częstości występowania (bardzo często >1/10, często ≥1/100 do <1/10 i niezbyt często ≥1/1000 do <1/100). Wystąpienie działania niepożądanego u pojedynczego pacjenta jest określone jako niezbyt częste, z uwagi na względnie małą liczbę leczonych pacjentów. W poniższej tabeli uwzględniono również działania niepożądane zgłoszone tylko w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, z częstością występowania określoną jako „nieznana” (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opisane reakcje niepożądane miały przeważnie przebieg łagodny do umiarkowanego: Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem produktem leczniczym Fabrazyme

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzoczęsto Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze — zapalenie jamynosowo-gardłowej zapalenie błonyśluzowej nosa —
Zaburzenia układuimmunologicznego — — — reakcja anafilaktoidalna
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, parestezje zawroty głowy, senność, niedoczulica, pieczenie, letarg,omdlenie przeczulica, drżenie —
Zaburzenia oka — zwiększonełzawienie swędzenie oczu,przekrwienie oczu —
Zaburzenia uchai błędnika — szum w uszach,zawroty głowy obrzęk uszny, bólucha —
Zaburzenia serca — tachykardia, kołatanie serca,bradykardia bradykardia zatokowa —
Zaburzenia naczyniowe — nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, bladość, niedociśnienie tętnicze, uderzeniagorąca obwodowe uczucie zimna –
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia — duszność, przekrwienie nosa, ucisk w gardle, świszczący oddech, kaszel, zaostrzenie duszności skurcz oskrzeli, ból gardła i krtani, wyciek wodnisty z nosa, szybki oddech, przekrwieniegórnych dróg oddechowych niedotlenienie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit nudności, wymioty ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, niedoczulica jamyustnej, biegunka dyspepsja, dysfagia —
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej — świąd, pokrzywka, wysypka, rumień, świąd uogólniony, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wysypka grudkowo-plamkowa sinica marmurkowata, wysypka rumieniowata, wysypka ze świądem, odbarwienie skóry, dyskomfort skóry leukocytoklastyczne zapalenie naczyń
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej — ból w kończynach, ból mięśni, ból pleców, skurcze mięśni, ból stawów, napięcie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa ból mięśniowo- szkieletowy —
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania dreszcze, gorączka, uczucie chłodu zmęczenie, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, uczucie gorąca, obrzęk kończyn, ból, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, hipertermia uczucie gorąca i zimna, objawy grypopodobne, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, zakrzepica w miejscu wstrzyknięcia, złesamopoczucie, obrzęk —
Badania diagnostyczne — — — zmniejszone nasycenie krwi tlenem
Dla potrzeb niniejszej tabeli ≥1% jest określone jako działania niepożądane występujące u 2 lub więcej pacjentów.Terminologię działań niepożądanych określono według MedDRA.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją W większości przypadków reakcje związane z infuzją występowały w postaci gorączki i dreszczy. Dodatkowo objawy obejmowały łagodne lub umiarkowane uczucie duszności, niedotlenienie (zmniejszone nasycenie krwi tlenem), ucisk w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, napady gorąca, świąd, pokrzywkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, przyspieszony oddech, głośny oddech, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, tachykardię, kołatanie serca, ból brzucha, nudności, wymioty, ból związany z infuzją leku, w tym ból kończyn, ból mięśni oraz ból głowy. Reakcje związane z infuzją opanowano poprzez zmniejszenie szybkości infuzji oraz jednoczesne podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją występowała u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania tych reakcji malała wraz z upływem czasu. Większość tych reakcji niepożądanych związanych z podawaniem leku można przypisać tworzeniu się przeciwciał IgG i (lub) aktywacji układu dopełniacza. U niewielkiej liczby pacjentów wykryto przeciwciała IgE (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ograniczone informacje z badań klinicznych sugerują, że profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku 5-7 lat, leczonych dawką 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie jest podobny do pacjentów (w wieku ponad 7 lat) leczonych 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 3 mg/kg mc.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy. Kod ATC: A16AB04. Choroba Fabry’ego Choroba Fabry’ego jest dziedziczną, heterogenną, wieloukładową chorobą progresywną, występującą zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Charakteryzuje się niedoborem α -galaktozydazy. W wyniku zmniejszenia lub braku aktywności α -galaktozydazy dochodzi do zwiększenia stężenia GL-3 i związanej z nim rozpuszczalnej formy lizo-GL-3 w osoczu oraz spichrzenia GL-3 w lizosomach wielu typów komórek, w tym w komórkach śródbłonkowych i miąższowych, ostatecznie prowadząc do zagrażającego życiu pogorszenia się stanu klinicznego wskutek powikłań nerkowych, sercowych i mózgowo-naczyniowych. Mechanizm działania Uzasadnieniem do stosowania enzymatycznej terapii zastępczej jest przywrócenie aktywności enzymatycznej do poziomu wystarczającego do usunięcia nagromadzonego podłoża w tkankach narządów, w ten sposób zapobiegając, stabilizując lub odwracając postępujące pogarszanie się czynności tych narządów przed wystąpieniem nieodwracalnych zmian.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po podaniu dożylnym agalzydaza beta jest szybko usuwana z układu krążenia i wychwytywana przez lizosomy komórek śródbłonka naczyń oraz komórek miąższowych, najprawdopodobniej z udziałem receptorów mannozo-6-fosforanowych, mannozowych i receptorów asialoglikoproteinowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Fabrazyme oceniono w dwóch badaniach z udziałem dzieci, w jednym badaniu określającym dawkę, w dwóch badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych metodą podwójnego zaślepienia wyniku oraz w jednym, otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania z udziałem zarówno mężczyzn, jak i kobiet, które opublikowano w literaturze naukowej. W badaniu określającym dawkę dokonano oceny działania dawek 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa tygodnie oraz 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa dni. Przy wszystkich dawkach zaobserwowano zmniejszenie GL-3 w nerkach, sercu, skórze i osoczu.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złogi GL-3 w osoczu ulegały zmniejszeniu w zależności od dawki, ale zmniejszenie to było mniej wyraźne podczas podawania dawki 0,3 mg/kg mc. Reakcje związane z infuzją również były zależne od dawki. W pierwszym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem 58 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (56 mężczyzn oraz 2 kobiety), produkt leczniczy Fabrazyme okazał się skuteczny w usuwaniu GL-3 ze śródbłonka naczyń nerek po 20 tygodniach leczenia. Usunięcie GL-3 stwierdzono u 69% (20/29) pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme, czego nie stwierdzono u żadnego pacjenta, któremu podawano placebo (p <0,001). Wynik ten został następnie potwierdzony statystycznie istotnym zmniejszeniem złogów GL-3 w nerkach, sercu i skórze ocenianych wspólnie oraz w poszczególnych narządach u pacjentów otrzymujących agalzydazę beta, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p <0,001).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto w otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania, po leczeniu agalzydazą beta wykazano utrzymujące się zmniejszenie ilości złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek. Taki wynik uzyskano u 47 z 49 pacjentów (96%), których stan można było ocenić w 6. miesiącu badania oraz u 8 z 8 pacjentów (100%), których stan można było ocenić na koniec badania (łącznie nie dłużej niż do 5 lat leczenia). Zmniejszenie ilości złogów GL-3 uzyskano również w kilku innych rodzajach komórek nerek. W wyniku zastosowanego leczenia stężenia GL-3 w osoczu szybko osiągnęły wartości prawidłowe, które utrzymywały się przez 5 lat. U większości pacjentów czynność nerek mierzona wielkością filtracji kłębuszkowej i stężeniem kreatyniny w surowicy oraz białkomoczem pozostała stabilna. Jednak u niektórych pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na czynność nerek był ograniczony.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pomimo, że nie prowadzono specjalnych badań w celu oceny wpływu produktu na podmiotowe i przedmiotowe objawy neurologiczne, wyniki zastosowania enzymatycznej terapii zastępczej wskazują na możliwość uzyskania u pacjentów zmniejszenia bólu i poprawę jakości życia. Przeprowadzono inne badanie kliniczne kontrolowane placebo metodą podwójnego zaślepienia wyniku z udziałem 82 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (72 mężczyzn oraz 10 kobiet), które miało na celu ustalenie, czy produkt leczniczy Fabrazyme zmniejsza częstość występowania chorób nerek, serca i naczyń mózgowych lub zgonu. Wskaźnik zdarzeń klinicznych był znacznie niższy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [zmniejszenie ryzyka = 53%, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat (p=0,0577); zmniejszenie ryzyka = 61% dla populacji według protokołu (p=0,0341].
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobny wynik uzyskano dla zdarzeń związanych z nerkami, sercem i naczyniami mózgu. Dwa duże badania obserwacyjne obejmowały grupę pacjentów (n=89 do 105), którzy otrzymywali standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme (1,0 mg/kg co 2 tygodnie) lub zmniejszoną dawkę (0,3-0,5 mg/kg co 2 tygodnie); w tej drugiej grupie podawano następnie agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie) lub następowała bezpośrednia zmiana na agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie). Ze względu na obserwacyjny, wieloośrodkowy charakter tych badań, oparty na rzeczywistych warunkach klinicznych w różnych ośrodkach klinicznych, istnieją czynniki zakłócające interpretację wyników, w tym wybór pacjentów i przydział grup terapeutycznych oraz inne, dostępne parametry. Ze względu na rzadkość choroby Fabry'ego badane populacje pokrywały się, a grupy terapeutyczne w odpowiednich grupach badanych były małe.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, większość pacjentów z cięższą postacią choroby, zwłaszcza mężczyźni, pozostawała na standardowej dawce produktu leczniczego Fabrazyme, podczas gdy zmiana leczenia następowała częściej u pacjentów z lżejszą postacią choroby oraz u kobiet. Dlatego należy ostrożnie interpretować porównania między grupami. W grupie otrzymującej standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme nie stwierdzono istotnych zmian w czynności serca, nerek lub narządów układu nerwowego ani w objawach związanych z chorobą Fabry'ego. Podobnie, nie obserwowano istotnych zmian w czynności serca ani funkcjach neurologicznych u pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Fabrazyme w zmniejszonej dawce. Jednak u pacjentów leczonych mniejszą dawką obserwowano pogorszenie parametrów nerkowych mierzonych w oparciu o szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) (p <0,05).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Roczne spadki wartości eGFR były słabiej wyrażone u pacjentów, u których ponownie zastosowano standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme. Wyniki te są zgodne z danymi z 10-letniej obserwacji w kanadyjskim rejestrze pacjentów z chorobą Fabry’ego (ang. Canadian Fabry Disease Initiative Registry , CFDI). W badaniach obserwacyjnych zauważono nasilenie objawów związanych z chorobą Fabry'ego (np. ból żołądka i jelit, biegunka) u pacjentów, którzy otrzymali zmniejszone dawki agalzydazy beta. Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu do obrotu uzyskano wyniki z badań pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie produktem leczniczym Fabrazyme od dawki 1 mg/kg stosowanej co 2 tygodnie i otrzymywali stopniowo zmniejszaną dawkę przez dłuższy czas. U niektórych z tych pacjentów obserwowano zwiększenie częstości występowania następujących objawów: ból, parestezje i biegunka; ponadto obserwowano zaburzenia serca, ośrodkowego układu nerwowego i nerek. Te objawy są typowe w przebiegu choroby Fabry’ego.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie przeprowadzonej w ramach rejestru pacjentów z chorobą Fabry’ego (Fabry Registry) częstość występowania (95% przedział ufności) pierwszego ciężkiego zdarzenia klinicznego u pacjentów płci męskiej z klasyczną postacią choroby, leczonych produktem leczniczym Fabrazyme z utrzymującymi się przeciwciałami IgG przeciw agalzydazie beta, wynosiła odpowiednio 43,98 (18,99; 86,66), 48,60 (32,03; 70,70) i 56,07 (30,65; 94,07) na 1000 osobolat, odpowiednio w grupach z niskim, średnim i wysokim maksymalnym mianem przeciwciał. Te zaobserwowane różnice nie były istotne statystycznie. Dzieci i młodzież W jednym otwartym badaniu u dzieci, szesnastu pacjentów z chorobą Fabry’ego (w wieku 8-16 lat; 14 płci męskiej, 2 płci żeńskiej) leczono przez jeden rok dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zmniejszenie złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry uzyskano u wszystkich pacjentów, u których były one obecne w pomiarze wyjściowym.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U dwóch pacjentek występowały niewielkie złogi GL-3 (lub ich nie było) w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry, co spowodowało, że wniosek ten odnosi się wyłącznie do pacjentów płci męskiej. W dodatkowym, 5-letnim, otwartym badaniu u dzieci, 31 pacjentów płci męskiej, w wieku od 5 do 18 lat, podzielono losowo, przed wystąpieniem objawów klinicznych dotyczących głównych narządów, i leczono dwoma schematami dawkowania z mniejszymi dawkami agalzydazy beta, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Wyniki w obu grupach badanych były podobne. Podczas leczenia, u 19/27 pacjentów, którzy ukończyli badanie bez zwiększania dawki, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchniowej warstwy skóry zostały zredukowane do zera lub utrzymane na poziomie zera we wszystkich punktach czasowych po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obie biopsje nerek, pobrane na początku jak i po 5 latach, zostały wykonane w podgrupie 6 pacjentów: u wszystkich, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek zredukowano do zera, natomiast wysoce zmienne efekty zaobserwowano w przypadku złogów GL-3 w podocytach, z ich zmniejszeniem u 3 pacjentów. Dziesięciu (10) pacjentów, zgodnie z protokołem spełniło kryteria zwiększenia dawki, dwóm (2) zwiększono dawkę do zalecanej dawki 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu agalzydazy beta dorosłym pacjentom w dawkach 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. wartości AUC wzrastały bardziej niż proporcjonalnie do dawki z powodu zmniejszonego klirensu, co wskazuje na jego wysycenie. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zależał od dawki i zawierał się w przedziale od 45 do 100 minut. Po podaniu w infuzji agalzydazy beta dorosłym pacjentom przez w przybliżeniu 300 minut w dawce 1 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, średnie stężenie C max w osoczu wynosiło od 2000 ng/ml do 3500 ng/ml, a wartość AUC inf od 370 µ g  min/ml do 780 µ g  min/ml. Wartość V ss wynosiła od 8,3 l do 40,8 l, klirens osoczowy od 119 ml/min do 345 ml/min, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji od 80 do 120 minut. Agalzydaza beta jest białkiem i dlatego przypuszcza się, że jest metabolizowana na drodze hydrolizy wiązań peptydowych.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tak, więc nie wydaje się, aby upośledzona czynność wątroby wpływała na farmakokinetykę agalzydazy beta w sposób istotny klinicznie. Uważa się, że eliminacja agalzydazy beta przez nerki jest mniej znaczącą drogą jej usuwania. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę produktu leczniczego Fabrazyme oceniano również w dwóch badaniach z udziałem dzieci. W jednym z tych badań, 15 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 8,5 do 16 lat, o masie ciała od 27,1 do 64,9 kg, leczono dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. W tej populacji masa ciała nie miała wpływu na klirens (Cl) agalzydazy beta. Początkowy klirens wynosił 77 ml/min przy objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wynoszącej 2,6 l; okres półtrwania wynosił 55 min. Po serokonwersji IgG nastąpiło zmniejszenie klirensu do 35 ml/min, zwiększenie V ss do 5,4 l i okresu półtrwania do 240 min. W powiązaniu ze zmianami serokonwersji wystąpiło dwu-, trzykrotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC i C max .
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po zwiększeniu ekspozycji po serokonwersji nie wystąpiły nieoczekiwane problemy dotyczące bezpieczeństwa stosowania. W innym badaniu, 30 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 5 do 18 lat leczono dwoma schematami z mniejszymi dawkami, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie, średnia wartość Cl wyniosła odpowiednio 4,6 i 2,3 ml/min/kg mc., średnia wartość V ss wyniosła odpowiednio 0,27 i 0,22 l/kg, a średnia wartość okresu półtrwania w fazie eliminacji wyniosła odpowiednio 88 i 107 minut. Po serokonwersji IgG nie stwierdzono wyraźnej zmiany wartości Cl (odpowiednio: +24% i +6%), podczas gdy wartość V ss była 1,8 i 2,2-krotnie większa, przy niewielkim spadku końcowej wartości C max (odpowiednio: do -34% i -11%) oraz braku zmiany wartości AUC (odpowiednio: -19% i -6%).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka/płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących innych stadiów rozwoju. Nie podejrzewa się genotoksycznego ani rakotwórczego działania produktu.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sodu diwodorofosforan jednowodny (E339) Disodu fosforan siedmiowodny (E339) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi w tej samej infuzji. 6.3 Okres ważności 3 lata. Rekonstytuowane i rozcieńczone roztwory Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania produktu leczniczego przed użyciem ponosi użytkownik. Rekonstytuowany roztwór nie może być przechowywany i należy go natychmiast rozcieńczyć; tylko rozcieńczony roztwór może być przechowywany do 24 godzin w temperaturze 2  C-8  C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 35 mg jest dostępny w 20 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 5 mg jest dostępny w 5 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji musi być rekonstytuowany w wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań i podany w infuzji dożylnej. Należy wykonywać w warunkach aseptycznych . Na podstawie masy ciała pacjenta należy określić liczbę fiolek potrzebnych do rekonstytucji produktu, a następnie należy wyjąć je z lodówki, aby osiągnęły temperaturę pokojową (około 30 minut). Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme przeznaczona jest do jednorazowego użytku. Rekonstytucja Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 35 mg należy rekonstytuować w 7,2 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 5 mg należy rekonstytuować w 1,1 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu. W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Rekonstytuowany roztwór zawiera 5 mg agalzydazy beta w 1 ml i jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem o pH około 7,0. Przed rozcieńczaniem rekonstytuowanego roztworu, należy sprawdzić w każdej fiolce, czy nie zawiera on jakichkolwiek cząstek stałych lub czy nie zmienił barwy.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
Nie należy używać roztworu, jeśli zauważy się obecność cząstek stałych w roztworze lub zmianę zabarwienia roztworu. Po rekonstytucji zaleca się natychmiastowe rozcieńczenie roztworu w celu zminimalizowania tworzenia się cząstek stałych w miarę upływu czasu. Rozcieńczanie Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji. Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 7 ml (równowartość 35 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml. Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 1 ml (równowartość 5 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany. Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Podawanie Zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez wbudowany filtr 0,2 µm o małej zdolności wiązania białek, aby usunąć wszystkie cząsteczki białkowe które nie powodują jakiejkolwiek utraty aktywności agalzydazy beta. Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie może przekraczać 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czas infuzji wynoszącego 2 godziny.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dane farmaceutyczne
Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji. Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Replagal 1 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg agalzydazy alfa*. Fiolka zawierająca 3,5 ml koncentratu zawiera 3,5 mg agalzydazy alfa. * agalzydaza alfa jest ludzkim białkiem α-galaktozydazą A wytwarzaną techniką inżynierii genetycznej w hodowli komórek ludzkich. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 14,2 mg sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przezroczysty i bezbarwny roztwór.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Replagal jest wskazany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór α-galaktozydazy A).
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Replagal powinien prowadzić lekarz z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi. Dawkowanie Replagal jest podawany w dawce 0,2 mg/kg masy ciała, co drugi tydzień, w infuzji dożylnej trwającej około 40 minut. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat i obecnie nie można ustalić sposobu dawkowania u tych pacjentów, gdyż nie zbadano bezpieczeństwa i skuteczności leku w tych grupach chorych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Obecność rozległego uszkodzenia nerek (eGFR <60 ml/min.) może ograniczać odpowiedź nerek na enzymatyczną terapię zastępczą.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
Dostępne dane dotyczące dializowanych pacjentów lub pacjentów po transplantacji nerek są ograniczone. Nie zaleca się modyfikacji dawki. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Replagal u dzieci w wieku od 0 do 6 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Podczas badań klinicznych prowadzonych u dzieci (w wieku 7-18 lat), które otrzymywały produkt leczniczy Replagal w dawce 0,2 mg/kg mc., nie wystąpiły nieoczekiwane zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Podawać roztwór do infuzji przez 40 minut, używając dostępu dożylnego z filtrem. Nie podawać produktu Replagal jednocześnie z innymi lekami przez ten sam dostęp dożylny.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
W przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje, można rozważyć podawanie infuzji produktu Replagal w warunkach domowych oraz podawanie przez pacjenta w obecności odpowiedzialnej osoby dorosłej lub przez opiekuna pacjenta (samodzielne podawanie). Decyzja o zmianie na podawanie infuzji w warunkach domowych i (lub) samodzielnym podawaniu powinna być podjęta przez lekarza prowadzącego po dokonaniu oceny i przekazaniu zaleceń. Przed rozpoczęciem samodzielnego podawania, lekarz prowadzący i (lub) pielęgniarka powinni zapewnić pacjentowi i (lub) opiekunowi odpowiednie szkolenie. Dawka i szybkość podawanej w warunkach domowych infuzji powinny pozostać stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru pracownika opieki zdrowotnej. Samodzielne podawanie powinno być ściśle monitorowane przez lekarza prowadzącego.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dawkowanie
Każdy pacjent, u którego wystąpią działania niepożądane podczas podawania infuzji w warunkach domowych lub samodzielnego podawania, musi natychmiast przerwać infuzję i zwrócić się o pomoc do fachowego personelu medycznego. Kolejne infuzje mogą wymagać wykonania w warunkach szpitalnych.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje idiosynkratyczne związane z podaniem infuzji U 13,7 % dorosłych pacjentów leczonych produktem Replagal podczas badań klinicznych występowały objawy nadwrażliwości typu alergicznego związane z podaniem infuzji. U czterech z 17 (23,5 %) pacjentów pediatrycznych w wieku ≥7 lat włączonych do badań klinicznych wystąpiła co najmniej jedna reakcja związana z podaniem infuzji w trakcie okresu leczenia obejmującego 4,5 roku (średni czas trwania leczenia wynosi około 4 lat). U trzech z 8 (37,5 %) pacjentów pediatrycznych w wieku <7 lat wystąpiła co najmniej jedna reakcja związana z podaniem infuzji w trakcie średniego okresu obserwacji wynoszącego 4,2 roku. Najczęstszymi objawami były dreszcze, ból głowy, nudności, gorączka, zaczerwienienie twarzy i zmęczenie.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Ciężkie reakcje związane z podaniem infuzji występowały niezbyt często: zgłaszano objawy takie jak gorączka, dreszcze, częstoskurcz, wysypka, nudności/wymioty, obrzęk naczynioruchowy z uczuciem ucisku w gardle, świst oddechowy i opuchnięcie języka. Inne objawy związane z podaniem infuzji mogą obejmować zawroty głowy i nadmierne pocenie się. Przegląd zdarzeń sercowych wykazał, że reakcje związane z podaniem infuzji mogą być powiązane ze stresem hemodynamicznym uruchamiającym zdarzenia sercowe u pacjentów z istniejącymi wcześniej sercowymi objawami choroby Fabry’ego. Początek występowania objawów związanych z podaniem infuzji miał miejsce najczęściej 2-4 miesiące po rozpoczęciu leczenia produktem Replagal, jednak sporadycznie zgłaszano również późniejszy początek występowania objawów (po roku). Objawy zmniejszały się wraz z upływem czasu. Jeśli wystąpią łagodne lub umiarkowane odczyny w trakcie podawania infuzji, należy natychmiast podąć odpowiednie postępowanie.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Infuzję można chwilowo przerwać (5 do 10 minut) aż do ustąpienia objawów, po czym można ją wznowić. Łagodne i przemijające objawy mogą nie wymagać leczenia lub przerwania infuzji. Ponadto podanie doustnie lub dożylnie przed rozpoczęciem podawania produktu Replagal środków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów na 1 – 24 godziny przed infuzją może zapobiec wystąpieniu objawów w przypadkach, w których konieczne było leczenie objawowe. Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano reakcje nadwrażliwości. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości lub anafilaktyczne, należy natychmiast przerwać podawanie produktu Replagal i podjąć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych leczenia w nagłych przypadkach. Przeciwciała przeciwko białku Podobnie jak w przypadkach innych produktów leczniczych zawierających białko, u pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko białkom.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U około 24 % mężczyzn leczonych produktem Replagal zaobserwowano niskie miano powstających przeciwciał IgG. Na podstawie ograniczonych danych stwierdzono, że ten odsetek jest mniejszy (7 %) w populacji dzieci i młodzieży płci męskiej. Przeciwciała IgG powstały po około 3-12 miesiącach leczenia. Po 12 miesiącach do 54 miesięcy leczenia produktem Replagal u 17 % pacjentów nadal wykrywano przeciwciała. Natomiast u 7 % pacjentów, u których wykryto przeciwciała wykazano wytworzenie się tolerancji immunologicznej, na podstawie zniknięcia mian przeciwciał IgG w czasie leczenia. U pozostałych 76 % pacjentów nie wykrywano przeciwciał przez cały okres leczenia. U pacjentów pediatrycznych w wieku > 7 lat u 1 na 16 pacjentów płci męskiej w trakcie trwania badania stwierdzono obecność przeciwciał klasy IgG przeciwko agalzydazie alfa. W przypadku tego pacjenta nie wykryto nasilenia działań niepożądanych.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów pediatrycznych w wieku < 7 lat u 0 na 7 pacjentów płci męskiej stwierdzono obecność przeciwciał klasy IgG przeciwko agalzydazie alfa. W trakcie badań klinicznych u bardzo ograniczonej liczby pacjentów zgłaszano wyniki dodatnie dotyczące obecności przeciwciał IgE, niezwiązanej z reakcją anafilaktyczną. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W przypadku ciężkiego uszkodzenia nerek odpowiedź nerek na enzymatyczną terapię zastępczą może być ograniczona, prawdopodobnie w wyniku nieodwracalnych zmian patologicznych w nerkach. W takich wypadkach zaburzenie czynności nerek utrzymuje się w przewidywanych granicach naturalnej progresji choroby. Sód Produkt leczniczy zawiera 14,2 mg sodu na fiolkę co odpowiada 0,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Replagal nie może być stosowany z chlorochiną, amiodaronem, benzochiną lub gentamycyną, gdyż substancje te potencjalnie hamują aktywność wewnątrzkomórkowej α-galaktozydazy. Alfa-galaktozydaza A, będąc sama enzymem, najprawdopodobniej nie będzie wchodzić w interakcje poprzez układ enzymatyczny cytochromu P450. W badaniach klinicznych leków przeciw bólom neuropatycznym (takich jak karbamazepina, fenytoina, gabapentyna) podawanych jednocześnie z α-galaktozydazą A nie zaobserwowano objawów interakcji.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Replagal w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu narażonego na działanie produktu podczas organogenezy (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania tego produktu leczniczego kobietom w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Replagal przenika do mleka ludzkiego. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania leku kobietom karmiącym piersią. Płodność Nie obserwowano żadnego wpływu na płodność samców podczas badań reprodukcji prowadzonych na szczurach.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Replagal nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej odnotowywane działania niepożądane wiązały się z odczynami po infuzji, które występowały u 13,7 % dorosłych pacjentów leczonych produktem Replagal podczas badań klinicznych. Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane, zaobserwowane u 344 pacjentów leczonych produktem Replagal w badaniach klinicznych, w tym 21 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w wywiadzie, 30 pacjentów pediatrycznych (<18 lat) i 17 pacjentek oraz spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. Informacje przedstawiono za pomocą klasyfikacji według układów i narządów oraz częstości występowania (bardzo często  1/10; często  1/100 do < 1/10; niezbyt często  1/1 000 do < 1/100).
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane umieszczone w kategorii o częstości „częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)” pochodzą ze spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Występowanie zdarzenia u pojedynczego pacjenta jest określone jako niezbyt częste z punktu widzenia liczby leczonych pacjentów. U każdego pacjenta może wystąpić kilka działań niepożądanych. Stwierdzono następujące działania niepożądane po podaniu agalzydazy alfa:

CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane

Tabela 1
Klasyfikacja według układów i narządów Działanie niepożądane
Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia metabolizmui odżywiania obrzęki obwodowe
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, zawroty głowy, ból neuropatyczny, drżenie, niedoczulica,parestezje zaburzenia smaku, hipersomnia omamy węchowe
Zaburzenia oka wzmożone łzawienie pogorszonyodruch rogówki
Zaburzenia uchai błędnika szumy uszne nasiloneszumy uszne
Zaburzenia serca kołatanie serca tachykardia, migotanie przedsionków tachyarytmia choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, skurcze komorowedodatkowe
Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie, niedociśnienie, zaczerwienienietwarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia duszność, kaszel, zapalenie nosogardzieli,zapalenie gardła chrypka, zespół cieśni gardłowej, wyciek wodnisty z nosa zmniejszone nasycenie tlenem, nasilona wydzielinaw gardle
Zaburzenia żołądka i jelit wymioty, nudności, ból brzucha,biegunka uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej wysypka pokrzywka, rumień, świąd, trądzik,nadmierne pocenie się obrzęk naczynioruchowy, sinica marmurkowata
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe, tkanki łącznej i kości ból stawów, ból kończyn, ból mięśni, ból pleców uczucie dyskomfortu w obrębie mięśnii kośćca, obrzęk obwodowy, obrzęki stawów uczucie ciężkości
Zaburzenia układuimmunologicznego nadwrażliwość reakcjaanafilaktyczna

CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane

Tabela 1
Klasyfikacja według układów i narządów Działanie niepożądane
Bardzo często Często Niezbyt często Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka, ból, astenia, zmęczenie uczucie uciskuw klatce piersiowej, nasilenie zmęczenia, uczucie gorąca, uczucie zimna, objawy grypopodobne,dyskomfort, złe samopoczucie wysypka w miejscu podania

CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Patrz również punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z podaniem infuzji zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (patrz również punkt 4.4) mogą obejmować zdarzenia dotyczące serca, takie jak arytmie serca (migotanie przedsionków, dodatkowe komorowe skurcze serca, tachyarytmia), choroba niedokrwienna serca i niewydolność krążenia u pacjentów z chorobą Fabry’ego obejmującą struktury serca. Najczęściej występujące działania niepożądane związane z infuzją były łagodne i obejmowały dreszcze, gorączkę, nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, nudności, duszności, drżenie i świąd. Objawy związane z infuzją mogą również obejmować zawroty głowy, nadmierne pocenie się, niedociśnienie, kaszel, wymioty i zmęczenie. Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. Dzieci i młodzież Działania niepożądane obserwowane w populacji pediatrycznej (dzieci i młodzież) były zasadniczo podobne do działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Działania niepożądane
Jednak częściej występowały reakcje związane z podaniem infuzji (gorączka, duszność, ból w klatce piersiowej) i nasilenie bólu. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z chorobami nerek Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w wywiadzie były podobne do tych zgłaszanych w ogólnej populacji pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 0,4 mg/kg mc. podawane raz w tygodniu. Ich profil bezpieczeństwa nie różnił się od profilu bezpieczeństwa zalecanej dawki 0,2 mg/kg mc. podawanej co dwa tygodnie.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm – Enzymy. Kod ATC: A16AB03 Mechanizm działania Choroba Fabry’ego jest zaburzeniem polegającym na spichrzaniu glikosfingolipidów, spowodowanym niedoborem aktywności enzymu lizosomalnego α-galaktozydazy A, co prowadzi do kumulacji globotriaozyloceramidu (oznaczonego symbolem Gb3 lub GL-3, zwanego również triheksozydem ceramidu (CTH)), substratu glikosfingolipidowego dla α-galaktozydazy A. Agalzydaza alfa katalizuje hydrolizę Gb3, odszczepiając końcową resztę galaktozy od cząsteczki. Leczenie enzymem spowodowało zmniejszenie gromadzenia się Gb3 w wielu typach komórek, w tym w komórkach śródbłonka i śródmiąższowych. Agalzydaza alfa została wytworzona w hodowli komórek ludzkich, aby zapewnić profil glikozylacji u ludzi, który wpływa na wychwyt przez receptory fosforanu-6-mannozy na powierzchni komórek docelowych. W badaniach rejestracyjnych stosowano dawkę 0,2 mg/kg mc.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
w infuzji dożylnej przez 40 minut. Tę dawkę dobrano w celu uzyskania czasowego wysycenia internalizacji agalzydazy alfa w receptorach mannozo-6-fosforanu w hepatocytach oraz zapewnienia dystrybucji enzymu do tkanek innych ważnych narządów. Dane kliniczne wskazują, że do spowodowania odpowiedzi farmakodynamicznej jest konieczna dawka co najmniej 0,1 mg/kg mc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Replagal oceniano w dwóch badaniach randomizowanych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, oraz w otwartym badaniu dodatkowym. Ogółem do badań zakwalifikowano (na podstawie danych klinicznych i biochemicznych) czterdziestu pacjentów z rozpoznaniem choroby Fabry'ego. Pacjenci otrzymywali zalecaną dawkę produktu Replagal 0,2 mg/kg mc. Dwudziestu pięciu pacjentów zakończyło pierwszy etap badań i wzięło udział w badaniu dodatkowym. Po 6 miesiącach leczenia ból mierzony za pomocą zwalidowanej skali pomiaru bólu (ang.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Brief Pain Inventory ) zmniejszył się znacząco u pacjentów leczonych produktem Replagal w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (p=0,021). Wiązało się to ze znaczącym zmniejszeniem ilości leków przeciwbólowych stosowanych w przewlekłym bólu neuropatycznym i liczbą dni, w których leczono ból. W kolejnych badaniach z udziałem dzieci i młodzieży płci męskiej powyżej 7 lat obserwowano zmniejszenie bólu po 9 i 12 miesiącach leczenia lekiem Replagal, w porównaniu do pomiaru wyjściowego odnotowanego przed rozpoczęciem leczenia. Takie zmniejszenie bólu utrzymywało się przez 4 lata leczenia lekiem Replagal u 9 pacjentów (u pacjentów 7 – 18 lat). Leczenie produktem Replagal trwające od 12 do 18 miesięcy powodowało poprawę jakości życia (QoL), mierzoną za pomocą zwalidowanych instrumentów. Po 6 miesiącach u pacjentów leczonych produktem Replagal ustabilizowała się czynność nerek w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo, u których czynność nerek pogorszyła się.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Biopsja nerek pacjentów leczonych produktem Replagal ujawniła znaczące zwiększenie frakcji prawidłowych kłębuszków nerkowych i znaczące zmniejszenie frakcji kłębuszków nerkowych z poszerzeniem mezangialnym, czego nie stwierdzono w biopsji pacjentów otrzymujących placebo. Po 12 – 18 miesiącach leczenia podtrzymującego produktem Replagal poprawiła się czynność nerek, którą mierzono na podstawie współczynnika filtracji kłębuszkowej inuliny o 8,7 ± 3,7 ml/min (p=0,030). Leczenie trwające dłużej (48-54 miesięcy) powodowało stabilizację GFR u pacjentów płci męskiej z prawidłowym wynikiem wyjściowym GFR (≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ) i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR od 60 do < 90 ml/min/1,73 m 2 ) oraz spowolnienie pogorszenia czynności nerek i progresji do wystąpienia schyłkowej choroby nerek u pacjentów płci męskiej z chorobą Fabry’ego, z cięższymi zaburzeniami czynności nerek (GFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) .
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W drugim badaniu, piętnastu pacjentów z powiększoną lewą komorą serca zakończyło udział w 6-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo i w otwartym poszerzonym badaniu. W badaniu kontrolowanym leczenie produktem Replagal spowodowało zmniejszenie masy lewej komory o 11,5 g (pomiar za pomocą rezonansu magnetycznego – MRI), podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono zwiększenie masy lewej komory serca o 21,8 g. Poza tym, w pierwszym badaniu obejmującym 25 pacjentów, produkt Replagal wpłynął na znaczące zmniejszenie masy serca po 12-18 miesiącach leczenia podtrzymującego (p<0,001). Stosowanie produktu Replagal wiązało się również z poprawą kurczliwości mięśnia sercowego, zmniejszeniem średniego okresu trwania zespołu QRS i jednoczesnym zmniejszeniem grubości przegrody serca w badaniu echokardiograficznym. W przeprowadzonych badaniach, u dwóch pacjentów z blokiem prawej odnogi pęczka Hisa po leczeniu produktem Replagal nastąpiła normalizacja czynności serca.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Następnie w otwartych badaniach klinicznych, za pomocą badania echokardiograficznego wykazano znaczące zmniejszenie (w stosunku do pomiaru wyjściowego) masy lewej komory serca u pacjentów płci męskiej jak i żeńskiej, z chorobą Fabry’ego leczonych produktem Replagal przez 24 do 36 miesięcy. Zmniejszeniu masy lewej komory (obserwowanemu podczas badania echokardiograficznego u pacjentów płci męskiej i żeńskiej z chorobą Fabry’ego, leczonych produktem Replagal przez 24 do 36 miesięcy) towarzyszyła istotna poprawa objawów wg klasyfikacji NYHA i CCS, u pacjentów z chorobą Fabry’ego z ciężką niewydolnością serca lub objawami dławicy w badaniu wyjściowym. W porównaniu do placebo, leczenie produktem Replagal zmniejszyło również odkładanie Gb3. Po 6 miesiącach leczenia zaobserwowano zmniejszenie stężenia Gb3 (średnio o około 20-50 %) w surowicy, osadzie z moczu, w tkankach wątroby, nerek i serca pobranych w biopsji.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Po 12-18 miesiącach leczenia zaobserwowano zmniejszenie o 50-80 % stężenia Gb3 w surowicy i osadzie z moczu. Efekty metaboliczne były także związane z klinicznie istotnym zwiększeniem masy ciała, zwiększoną potliwością i zwiększeniem energii. Zgodnie z skutecznością kliniczną produktu Replagal, stosowanie enzymu zmniejszyło odkładanie się Gb3 w wielu typach komórek, w tym w komórkach nabłonkowych kłębuszków i cewek nerkowych, komórkach nabłonkowych naczyń włosowatych w nerkach i komórkach mięśnia sercowego (nie badano komórek nabłonkowych naczyń włosowatych serca i skóry). U dzieci i młodzieży płci męskiej z chorobą Fabry’ego po 6 miesiącach leczenia produktem Replagal w dawce 0,2 mg/kg mc. stężenie Gb3 w osoczu zmniejszyło się o 40-50 % i taki stan utrzymywał się po 4 latach leczenia u 11 pacjentów. W przypadku pacjentów dobrze tolerujących infuzję produktu Replagal można brać pod uwagę podawanie produktu w warunkach domowych.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży płci męskiej ≥ 7 lat z chorobą Fabry'ego hiperfiltracja może stanowić najwcześniejszy objaw udziału nerek w tej chorobie. W ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia lekiem Replagal obserwowano u nich zmniejszenie większego niż prawidłowy współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR). Po upływie rocznego leczenia agalzydazą alfa w dawce 0,2 mg/kg mc. co drugi tydzień, nieprawidłowo wysoka szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej zmniejszyła się z 143,4 ± 6,8 do 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m 2 w tej podgrupie i takie szacunkowe wielkości filtracji kłębuszkowej pozostały stabilne w prawidłowym zakresie przez 4 lata leczenia lekiem Replagal w dawce 0,2 mg/kg mc. podobnie jak wartości szacunkowej wielkości filtracji kłębuszkowej u pacjentów bez takiej hiperfiltracji.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów pediatrycznych płci męskiej ≥ 7 lat zróżnicowanie częstości akcji serca nie było prawidłowe w początkowym pomiarze i poprawiło się po 6 miesiącach leczenia lekiem Replagal u 15 chłopców. Taka poprawa utrzymywała się przez 6,5 roku leczenia lekiem Replagal w dawce 0,2 mg/kg mc. w otwartym długotrwałym badaniu dodatkowym u 9 chłopców. U 9 chłopców ze stosunkiem indeksu masy lewej komory (ang. Left ventricular mass , LVMI) do wzrostu 2,7 pozostającym w prawidłowym zakresie w przypadku dzieci (<39 g/m , u chłopców) w początkowym badaniu, indeks pozostawał stabilny na poziomie poniżej progu przerostu lewej komory (ang. Left ventricular hypertrophy , LVH) przez cały okres leczenia – trwający 6,5 roku. W drugim badaniu prowadzonym u 14 pacjentów w wieku ≥ 7 lat, wyniki dotyczące zróżnicowania częstości akcji serca były zgodne z wcześniejszymi wynikami. W tym badaniu LVH występował tylko u jednego pacjenta na początku badania i pozostawał stabilny w miarę upływu czasu.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów w wieku od 0 do 7 lat można uznać, że ograniczone dane nie wskazują na swoiste problemy w zakresie bezpieczeństwa stosowania. Badanie przeprowadzone u pacjentów zmieniających agalzydazę beta na Replagal (agalzydaza alfa) Stu pacjentów [wcześniej nie leczonych (n=29) lub leczonych agalzydazą beta, którzy zmienili lek na Replagal (n=71)] leczono przez maksymalnie do 30 miesięcy podczas otwartego badania, prowadzonego bez grupy kontrolnej. Analiza wykazała, że ciężkie działania niepożądane obserwowano u 39,4 % pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni agalzydazą beta w porównaniu do 31,0 % pacjentów nie leczonych przed włączeniem do badania. U pacjentów wcześniej leczonych agalzydazą beta, którzy zmienili ten lek na Replagal, profil bezpieczeństwa stosowania był zgodny z profilem obserwowanym podczas innych badań klinicznych.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działania niepożądane związane z infuzją wystąpiły u 9 pacjentów wcześniej nieleczonych, co stanowi 31,0 % w porównaniu do 27 pacjentów, którzy zmienili lek, co stanowi 38,0 %. Badanie z różnymi schematami dawkowania Podczas otwartego, randomizowanego badania nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic pomiędzy dorosłymi pacjentami leczonymi przez 52 tygodnie dawką 0,2 mg/kg mc. podawaną dożylnie co drugi tydzień (n=20), a pacjentami leczonymi dawką 0,2 mg/kg mc. podawaną co tydzień (n=19) w zakresie średniej zmiany w odniesieniu do pomiaru wyjściowego indeksu masy lewej komory serca (ang. LVMI) lub innych punktów końcowych (stan czynności serca, czynności nerek i aktywność farmakodynamiczna). W badaniu, w każdej leczonej grupie indeks masy lewej komory serca (LVMI) pozostawał stabilny w okresie leczenia.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Łączna częstość występowania ciężkich działań niepożądanych według grupy leczonej nie wykazywała żadnego oczywistego wpływu schematu leczenia na profil ciężkich działań niepożądanych poszczególnych leczonych grup. Immunogenność Nie wykazano, aby obecność przeciwciał przeciwko agalzydazie alfa miała jakikolwiek klinicznie istotny wpływ na bezpieczeństwo (np. odczyny po podaniu infuzji) lub skuteczność leku.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pojedyncze dawki w zakresie od 0,007 mg do 0,2 mg enzymu na kg masy ciała podawano pacjentom płci męskiej w 20-40 minutowych infuzjach dożylnych, natomiast kobietom podawano 0,2 mg enzymu na kg masy ciała w postaci 40-minutowych infuzji dożylnych. Dawka enzymu nie wpływała istotnie na właściwości farmakokinetyczne. Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 0,2 mg/kg mc., agalzydaza alfa miała dwufazowy profil dystrybucji i eliminacji z krążenia. Parametry farmakokinetyczne u kobiet i mężczyzn nie wykazywały zasadniczych różnic. Okres półtrwania wynosił u mężczyzn około 108 ± 17 minut, podczas gdy u kobiet 89 ± 28, a objętość dystrybucji stanowiła około 17 % masy ciała u obu płci. Klirens znormalizowany w stosunku do masy ciała wynosił 2,66 ml/min/kg mc. i 2,10 ml/min/kg mc. odpowiednio u mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie podobieństwa parametrów farmakokinetycznych agalzydazy alfa u mężczyzn i kobiet przewiduje się, że dystrybucja tkankowa w głównych tkankach i narządach organizmu będzie się przedstawiać podobnie u mężczyzn i kobiet. Po 6 miesiącach leczenia produktem Replagal u 12 z 28 pacjentów płci męskiej wykazano zmianę właściwości farmakokinetycznych, w tym wyraźne zwiększenie klirensu. Zmiany te były związane ze stwierdzeniem niskiego miana przeciwciał przeciwko agalzydazie alfa, ale wśród badanych pacjentów nie zaobserwowano klinicznie znamiennych skutków dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności leku. Na podstawie analizy tkanek pobranych biopsyjnie z wątroby mężczyzn z chorobą Fabry’ego przed i po podaniu leku, oceniono, że okres półtrwania w tkankach przekroczył 24 godziny, a wychwyt enzymu w wątrobie wynosił 10 % podanej dawki. Agalzydaza alfa jest białkiem. Nie należy spodziewać się, że będzie wiązać się z innymi białkami.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Należy spodziewać się, że jej metabolizm będzie przebiegać takim szlakiem jak innych białek, np. hydroliza do aminokwasów. Agalzydaza alfa prawdopodobnie nie będzie wchodzić w interakcje z innymi lekami. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Uważa się, że wydalanie agalzydazy alfa przez nerki ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania, gdyż parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się w zaburzeniach czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przypuszcza się, że metabolizm polega na hydrolizie do aminokwasów, zatem można się spodziewać, że zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne agalzydazy alfa w sposób istotny klinicznie. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 7-18 lat lek Replagal podawany w dawce 0,2 mg/kg mc. był usuwany z krążenia szybciej niż u dorosłych. Średni klirens leku Replagal u dzieci w wieku 7-11 lat, u młodzieży w wieku 12-18 lat i u dorosłych wynosił odpowiednio 4,2 ml/min./kg mc., 3,1 ml/min./kg mc. i 2,3 ml/min./kg mc.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dane farmakodynamiczne sugerują, że podczas podawania leku Replagal w dawce wynoszącej 0,2 mg/kg mc. zmniejszenie stężenia Gb3 w osoczu jest mniej więcej porównywalne u małych dzieci i u młodzieży (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie należy się spodziewać działania genotoksycznego lub rakotwórczego. Badania toksycznego wpływu na rozród u samic szczurów i królików nie wykazały wpływu leku na ciążę i rozwój płodu. Nie przeprowadzono badań obejmujących okres okołoporodowy i rozwój potomstwa. Nie wiadomo, czy Replagal przenika przez łożysko.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu diwodorofosforan jednowodny Polisorbat 20 Sodu chlorek Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata. Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną rozcieńczonego roztworu przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie jest zużyty natychmiast, odpowiedzialność za dalszy okres oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik, przy czym zwykle okres ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 do 8  C, chyba że rozcieńczenie zostało wykonane w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach jałowych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3,5 ml koncentratu do sporządzania roztworów do infuzji w 5 ml fiolce (szkło typu 1) z korkiem z kauczuku butylowego pokrytego fluorożywicą i aluminiową uszczelką zespoloną ze zdejmowanym wieczkiem. Opakowanie zawiera 1, 4 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania  Należy obliczyć dawkę i liczbę potrzebnych fiolek produktu Replagal.  Każda zmiana dawki powinna nastąpić wyłącznie na polecenie lekarza prowadzącego.  Rozcieńczyć całą objętość potrzebnego koncentratu produktu Replagal w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do infuzji. Należy dbać o zachowanie jałowości przygotowywanego roztworu, gdyż Replagal nie zawiera żadnych środków konserwujących lub bakteriostatycznych. Należy przestrzegać zasad aseptyki. Po rozcieńczeniu należy delikatnie wymieszać roztwór, ale go nie wstrząsać.
CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
Dane farmaceutyczne
 Produkt nie zawiera środka konserwującego, dlatego zaleca się, aby jego podawanie rozpocząć zaraz po rozcieńczeniu, tak szybko jak to jest możliwe (patrz punkt 6.3).  Przed podaniem roztwór należy obejrzeć w celu wykrycia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i zmiany barwy.  Roztwór produktu Replagal przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 35 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 7,2 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 1,1 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Agalzydaza beta jest postacią ludzkiej α -galaktozydazy A i wytwarzana jest metodą rekombinacji DNA z użyciem hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO). Sekwencja aminokwasów postaci rekombinowanej, jak również sekwencja nukleotydów, która ją koduje są identyczne z naturalną postacią α -galaktozydazy A. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizat lub proszek o barwie białej lub białawej.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fabrazyme jest stosowany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór α -galaktozydazy A). Produkt leczniczy Fabrazyme jest wskazany do stosowania u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Fabrazyme powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Fabrazyme wynosi 1 mg/kg mc. podawana raz na dwa tygodnie w infuzji dożylnej. Infuzje produktu leczniczego Fabrazyme w domu można rozważyć u pacjentów, którzy dobrze je tolerują. Decyzja o przeprowadzaniu infuzji w domu powinna zostać podjęta zgodnie z oceną i zaleceniem lekarza prowadzącego. Pacjenci, u których podczas infuzji domowych występują reakcje niepożądane muszą natychmiast przerwać infuzję i skorzystać z pomocy fachowego personelu medycznego. Przeprowadzenie kolejnych infuzji może wymagać warunków klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w domu powinny być stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru fachowego personelu medycznego.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dawkowanie
Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności zmiany dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, dlatego nie można obecnie zalecić schematu dawkowania u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku od 0 do 7 lat. Aktualnie dostępne dane są przedstawione w punktach 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można zalecić schematu dawkowania u dzieci w wieku od 5 do 7 lat. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku od 0 do 4 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dzieci w wieku 8-16 lat U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dawkowanie
Sposób podawania Produkt leczniczy Fabrazyme należy podawać we wlewie dożylnym ( iv .). Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie powinna być większa niż 0,25 mg/min (15 mg/godzinę). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czasu infuzji wynoszącego 2 godziny. Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych reakcji związanych z infuzją (ang. Infusion associated reactions , IARs), zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dawkowanie
Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Zagrażająca życiu nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Immunogenność Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest rekombinowanym białkiem, u pacjentów z niewielką lub z brakiem rezydualnej aktywności enzymu można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U większości pacjentów przeciwciała IgG przeciwko r-hαGAL pojawiają się najczęściej w ciągu 3 miesięcy od pierwszego podania produktu leczniczego Fabrazyme. Podczas badań klinicznych w miarę upływu czasu, u większości serododatnich pacjentów stwierdzono zarówno zmniejszenie miana przeciwciał (na podstawie więcej niż czterokrotnego zmniejszenia miana przeciwciał pomiędzy najwyższym pomiarem a ostatnim pomiarem u 40% pacjentów), tolerancję (brak wykrywalnych przeciwciał potwierdzony przez 2 kolejne analizy radioimmunoprecypitacji u 14% pacjentów) jak i brak zmian (35% pacjentów).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje związane z infuzją U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs), które są określane jako reakcje niepożądane występujące w dniu podania infuzji. W przypadku takich pacjentów, podczas ponownego podawania agalzydazy beta należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stężenie przeciwciał. Podczas badań klinicznych u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją (patrz punkt 4.8). Częstość występowania takich reakcji malała wraz z upływem czasu. Podczas badań klinicznych pacjenci, u których pojawiły się łagodne lub umiarkowane reakcje związane z infuzją podczas leczenia agalzydazą beta kontynuowali leczenie po zmniejszeniu szybkości podawania produktu leczniczego (~ 0,15 mg/min; 10 mg/godzinę) i (lub) stosowaniu premedykacji lekami przeciwhistaminowymi, paracetamolem, ibuprofenem i (lub) kortykosteroidami.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadwrażliwość Tak, jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów leczniczych zawierających białko, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I). Jeśli wystąpią ciężkie reakcje typu alergicznego lub typu anafilaktycznego, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Fabrazyme i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych obowiązujących w leczeniu nagłych przypadków. W badaniu klinicznym sześciu pacjentom z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał IgE lub z dodatnim wynikiem testu skórnego na produkt ponownie, ostrożnie podawano produkt leczniczy Fabrazyme. Podczas tego badania klinicznego produkt był podawany w małej dawce i z mniejszą szybkością infuzji ( 1 / 2 dawki leczniczej z 1 / 25 początkowej standardowo zalecanej szybkości).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pacjent toleruje produkt leczniczy, dawkę można zwiększyć do osiągnięcia dawki leczniczej wynoszącej 1 mg/kg mc., a w miarę dalszej poprawy tolerancji szybkość podawania można stopniowo zwiększać. Pacjenci z zaawansowaną chorobą nerek U pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na nerki może być ograniczony. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji i badań in vitro dotyczących metabolizmu. Biorąc pod uwagę metabolizm agalzydazy beta, nie wydaje się, aby uczestniczyła ona w interakcjach z innymi produktami leczniczymi, w których pośredniczy cytochrom P450. Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy podawać z chlorochiną, amiodaronem, monobenzonem czy gentamycyną z powodu teoretycznego ryzyka zahamowania aktywności wewnątrzkomórkowej α -galaktozydazy A.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania agalzydazy beta u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka/płodu (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Agalzydaza beta może przenikać do mleka ludzkiego. Ze względu na brak danych dotyczących oddziaływania agalzydazy beta na niemowlęta karmione mlekiem matki, zaleca się zaprzestanie karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Fabrazyme. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalny wpływ produktu leczniczego Fabrazyme na płodność.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Fabrazyme wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w dniu jego podania, ponieważ mogą wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego) i omdlenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest białkiem rekombinowanym, u pacjentów z niewielką rezydualną aktywnością enzymu lub jej brakiem można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs). U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I) (patrz punkt 4.4). Do bardzo częstych reakcji niepożądanych należały: dreszcze, gorączka, uczucie zimna, nudności, wymioty, ból głowy i parestezje. U sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje anafilaktoidalne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych obejmujących 168 pacjentów (154 mężczyzn i 14 kobiet) leczonych produktem leczniczym Fabrazyme podawanym w dawce 1 mg/kg mc.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Działania niepożądane
co dwa tygodnie w co najmniej jednej infuzji w okresie do 5 lat zostały wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i konwencją dotyczącą częstości występowania (bardzo często >1/10, często ≥1/100 do <1/10 i niezbyt często ≥1/1000 do <1/100). Wystąpienie działania niepożądanego u pojedynczego pacjenta jest określone jako niezbyt częste, z uwagi na względnie małą liczbę leczonych pacjentów. W poniższej tabeli uwzględniono również działania niepożądane zgłoszone tylko w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, z częstością występowania określoną jako „nieznana” (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opisane reakcje niepożądane miały przeważnie przebieg łagodny do umiarkowanego: Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem produktem leczniczym Fabrazyme

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzoczęsto Często Niezbyt często Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze — zapalenie jamynosowo-gardłowej zapalenie błonyśluzowej nosa —
Zaburzenia układuimmunologicznego — — — reakcja anafilaktoidalna
Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, parestezje zawroty głowy, senność, niedoczulica, pieczenie, letarg,omdlenie przeczulica, drżenie —
Zaburzenia oka — zwiększonełzawienie swędzenie oczu,przekrwienie oczu —
Zaburzenia uchai błędnika — szum w uszach,zawroty głowy obrzęk uszny, bólucha —
Zaburzenia serca — tachykardia, kołatanie serca,bradykardia bradykardia zatokowa —
Zaburzenia naczyniowe — nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, bladość, niedociśnienie tętnicze, uderzeniagorąca obwodowe uczucie zimna –
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia — duszność, przekrwienie nosa, ucisk w gardle, świszczący oddech, kaszel, zaostrzenie duszności skurcz oskrzeli, ból gardła i krtani, wyciek wodnisty z nosa, szybki oddech, przekrwieniegórnych dróg oddechowych niedotlenienie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit nudności, wymioty ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, niedoczulica jamyustnej, biegunka dyspepsja, dysfagia —
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej — świąd, pokrzywka, wysypka, rumień, świąd uogólniony, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wysypka grudkowo-plamkowa sinica marmurkowata, wysypka rumieniowata, wysypka ze świądem, odbarwienie skóry, dyskomfort skóry leukocytoklastyczne zapalenie naczyń
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej — ból w kończynach, ból mięśni, ból pleców, skurcze mięśni, ból stawów, napięcie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa ból mięśniowo- szkieletowy —
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania dreszcze, gorączka, uczucie chłodu zmęczenie, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, uczucie gorąca, obrzęk kończyn, ból, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, hipertermia uczucie gorąca i zimna, objawy grypopodobne, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, zakrzepica w miejscu wstrzyknięcia, złesamopoczucie, obrzęk —
Badania diagnostyczne — — — zmniejszone nasycenie krwi tlenem
Dla potrzeb niniejszej tabeli ≥1% jest określone jako działania niepożądane występujące u 2 lub więcej pacjentów.Terminologię działań niepożądanych określono według MedDRA.

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją W większości przypadków reakcje związane z infuzją występowały w postaci gorączki i dreszczy. Dodatkowo objawy obejmowały łagodne lub umiarkowane uczucie duszności, niedotlenienie (zmniejszone nasycenie krwi tlenem), ucisk w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, napady gorąca, świąd, pokrzywkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, przyspieszony oddech, głośny oddech, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, tachykardię, kołatanie serca, ból brzucha, nudności, wymioty, ból związany z infuzją leku, w tym ból kończyn, ból mięśni oraz ból głowy. Reakcje związane z infuzją opanowano poprzez zmniejszenie szybkości infuzji oraz jednoczesne podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją występowała u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania tych reakcji malała wraz z upływem czasu. Większość tych reakcji niepożądanych związanych z podawaniem leku można przypisać tworzeniu się przeciwciał IgG i (lub) aktywacji układu dopełniacza. U niewielkiej liczby pacjentów wykryto przeciwciała IgE (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ograniczone informacje z badań klinicznych sugerują, że profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku 5-7 lat, leczonych dawką 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie jest podobny do pacjentów (w wieku ponad 7 lat) leczonych 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 3 mg/kg mc.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy. Kod ATC: A16AB04. Choroba Fabry’ego Choroba Fabry’ego jest dziedziczną, heterogenną, wieloukładową chorobą progresywną, występującą zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Charakteryzuje się niedoborem α -galaktozydazy. W wyniku zmniejszenia lub braku aktywności α -galaktozydazy dochodzi do zwiększenia stężenia GL-3 i związanej z nim rozpuszczalnej formy lizo-GL-3 w osoczu oraz spichrzenia GL-3 w lizosomach wielu typów komórek, w tym w komórkach śródbłonkowych i miąższowych, ostatecznie prowadząc do zagrażającego życiu pogorszenia się stanu klinicznego wskutek powikłań nerkowych, sercowych i mózgowo-naczyniowych. Mechanizm działania Uzasadnieniem do stosowania enzymatycznej terapii zastępczej jest przywrócenie aktywności enzymatycznej do poziomu wystarczającego do usunięcia nagromadzonego podłoża w tkankach narządów, w ten sposób zapobiegając, stabilizując lub odwracając postępujące pogarszanie się czynności tych narządów przed wystąpieniem nieodwracalnych zmian.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po podaniu dożylnym agalzydaza beta jest szybko usuwana z układu krążenia i wychwytywana przez lizosomy komórek śródbłonka naczyń oraz komórek miąższowych, najprawdopodobniej z udziałem receptorów mannozo-6-fosforanowych, mannozowych i receptorów asialoglikoproteinowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Fabrazyme oceniono w dwóch badaniach z udziałem dzieci, w jednym badaniu określającym dawkę, w dwóch badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych metodą podwójnego zaślepienia wyniku oraz w jednym, otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania z udziałem zarówno mężczyzn, jak i kobiet, które opublikowano w literaturze naukowej. W badaniu określającym dawkę dokonano oceny działania dawek 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa tygodnie oraz 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa dni. Przy wszystkich dawkach zaobserwowano zmniejszenie GL-3 w nerkach, sercu, skórze i osoczu.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Złogi GL-3 w osoczu ulegały zmniejszeniu w zależności od dawki, ale zmniejszenie to było mniej wyraźne podczas podawania dawki 0,3 mg/kg mc. Reakcje związane z infuzją również były zależne od dawki. W pierwszym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem 58 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (56 mężczyzn oraz 2 kobiety), produkt leczniczy Fabrazyme okazał się skuteczny w usuwaniu GL-3 ze śródbłonka naczyń nerek po 20 tygodniach leczenia. Usunięcie GL-3 stwierdzono u 69% (20/29) pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme, czego nie stwierdzono u żadnego pacjenta, któremu podawano placebo (p <0,001). Wynik ten został następnie potwierdzony statystycznie istotnym zmniejszeniem złogów GL-3 w nerkach, sercu i skórze ocenianych wspólnie oraz w poszczególnych narządach u pacjentów otrzymujących agalzydazę beta, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p <0,001).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto w otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania, po leczeniu agalzydazą beta wykazano utrzymujące się zmniejszenie ilości złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek. Taki wynik uzyskano u 47 z 49 pacjentów (96%), których stan można było ocenić w 6. miesiącu badania oraz u 8 z 8 pacjentów (100%), których stan można było ocenić na koniec badania (łącznie nie dłużej niż do 5 lat leczenia). Zmniejszenie ilości złogów GL-3 uzyskano również w kilku innych rodzajach komórek nerek. W wyniku zastosowanego leczenia stężenia GL-3 w osoczu szybko osiągnęły wartości prawidłowe, które utrzymywały się przez 5 lat. U większości pacjentów czynność nerek mierzona wielkością filtracji kłębuszkowej i stężeniem kreatyniny w surowicy oraz białkomoczem pozostała stabilna. Jednak u niektórych pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na czynność nerek był ograniczony.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pomimo, że nie prowadzono specjalnych badań w celu oceny wpływu produktu na podmiotowe i przedmiotowe objawy neurologiczne, wyniki zastosowania enzymatycznej terapii zastępczej wskazują na możliwość uzyskania u pacjentów zmniejszenia bólu i poprawę jakości życia. Przeprowadzono inne badanie kliniczne kontrolowane placebo metodą podwójnego zaślepienia wyniku z udziałem 82 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (72 mężczyzn oraz 10 kobiet), które miało na celu ustalenie, czy produkt leczniczy Fabrazyme zmniejsza częstość występowania chorób nerek, serca i naczyń mózgowych lub zgonu. Wskaźnik zdarzeń klinicznych był znacznie niższy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [zmniejszenie ryzyka = 53%, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat (p=0,0577); zmniejszenie ryzyka = 61% dla populacji według protokołu (p=0,0341].
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Podobny wynik uzyskano dla zdarzeń związanych z nerkami, sercem i naczyniami mózgu. Dwa duże badania obserwacyjne obejmowały grupę pacjentów (n=89 do 105), którzy otrzymywali standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme (1,0 mg/kg co 2 tygodnie) lub zmniejszoną dawkę (0,3-0,5 mg/kg co 2 tygodnie); w tej drugiej grupie podawano następnie agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie) lub następowała bezpośrednia zmiana na agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie). Ze względu na obserwacyjny, wieloośrodkowy charakter tych badań, oparty na rzeczywistych warunkach klinicznych w różnych ośrodkach klinicznych, istnieją czynniki zakłócające interpretację wyników, w tym wybór pacjentów i przydział grup terapeutycznych oraz inne, dostępne parametry. Ze względu na rzadkość choroby Fabry'ego badane populacje pokrywały się, a grupy terapeutyczne w odpowiednich grupach badanych były małe.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto, większość pacjentów z cięższą postacią choroby, zwłaszcza mężczyźni, pozostawała na standardowej dawce produktu leczniczego Fabrazyme, podczas gdy zmiana leczenia następowała częściej u pacjentów z lżejszą postacią choroby oraz u kobiet. Dlatego należy ostrożnie interpretować porównania między grupami. W grupie otrzymującej standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme nie stwierdzono istotnych zmian w czynności serca, nerek lub narządów układu nerwowego ani w objawach związanych z chorobą Fabry'ego. Podobnie, nie obserwowano istotnych zmian w czynności serca ani funkcjach neurologicznych u pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Fabrazyme w zmniejszonej dawce. Jednak u pacjentów leczonych mniejszą dawką obserwowano pogorszenie parametrów nerkowych mierzonych w oparciu o szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) (p <0,05).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Roczne spadki wartości eGFR były słabiej wyrażone u pacjentów, u których ponownie zastosowano standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme. Wyniki te są zgodne z danymi z 10-letniej obserwacji w kanadyjskim rejestrze pacjentów z chorobą Fabry’ego (ang. Canadian Fabry Disease Initiative Registry , CFDI). W badaniach obserwacyjnych zauważono nasilenie objawów związanych z chorobą Fabry'ego (np. ból żołądka i jelit, biegunka) u pacjentów, którzy otrzymali zmniejszone dawki agalzydazy beta. Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu do obrotu uzyskano wyniki z badań pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie produktem leczniczym Fabrazyme od dawki 1 mg/kg stosowanej co 2 tygodnie i otrzymywali stopniowo zmniejszaną dawkę przez dłuższy czas. U niektórych z tych pacjentów obserwowano zwiększenie częstości występowania następujących objawów: ból, parestezje i biegunka; ponadto obserwowano zaburzenia serca, ośrodkowego układu nerwowego i nerek. Te objawy są typowe w przebiegu choroby Fabry’ego.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie przeprowadzonej w ramach rejestru pacjentów z chorobą Fabry’ego (Fabry Registry) częstość występowania (95% przedział ufności) pierwszego ciężkiego zdarzenia klinicznego u pacjentów płci męskiej z klasyczną postacią choroby, leczonych produktem leczniczym Fabrazyme z utrzymującymi się przeciwciałami IgG przeciw agalzydazie beta, wynosiła odpowiednio 43,98 (18,99; 86,66), 48,60 (32,03; 70,70) i 56,07 (30,65; 94,07) na 1000 osobolat, odpowiednio w grupach z niskim, średnim i wysokim maksymalnym mianem przeciwciał. Te zaobserwowane różnice nie były istotne statystycznie. Dzieci i młodzież W jednym otwartym badaniu u dzieci, szesnastu pacjentów z chorobą Fabry’ego (w wieku 8-16 lat; 14 płci męskiej, 2 płci żeńskiej) leczono przez jeden rok dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zmniejszenie złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry uzyskano u wszystkich pacjentów, u których były one obecne w pomiarze wyjściowym.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U dwóch pacjentek występowały niewielkie złogi GL-3 (lub ich nie było) w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry, co spowodowało, że wniosek ten odnosi się wyłącznie do pacjentów płci męskiej. W dodatkowym, 5-letnim, otwartym badaniu u dzieci, 31 pacjentów płci męskiej, w wieku od 5 do 18 lat, podzielono losowo, przed wystąpieniem objawów klinicznych dotyczących głównych narządów, i leczono dwoma schematami dawkowania z mniejszymi dawkami agalzydazy beta, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Wyniki w obu grupach badanych były podobne. Podczas leczenia, u 19/27 pacjentów, którzy ukończyli badanie bez zwiększania dawki, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchniowej warstwy skóry zostały zredukowane do zera lub utrzymane na poziomie zera we wszystkich punktach czasowych po rozpoczęciu leczenia.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obie biopsje nerek, pobrane na początku jak i po 5 latach, zostały wykonane w podgrupie 6 pacjentów: u wszystkich, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek zredukowano do zera, natomiast wysoce zmienne efekty zaobserwowano w przypadku złogów GL-3 w podocytach, z ich zmniejszeniem u 3 pacjentów. Dziesięciu (10) pacjentów, zgodnie z protokołem spełniło kryteria zwiększenia dawki, dwóm (2) zwiększono dawkę do zalecanej dawki 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu agalzydazy beta dorosłym pacjentom w dawkach 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. wartości AUC wzrastały bardziej niż proporcjonalnie do dawki z powodu zmniejszonego klirensu, co wskazuje na jego wysycenie. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zależał od dawki i zawierał się w przedziale od 45 do 100 minut. Po podaniu w infuzji agalzydazy beta dorosłym pacjentom przez w przybliżeniu 300 minut w dawce 1 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, średnie stężenie C max w osoczu wynosiło od 2000 ng/ml do 3500 ng/ml, a wartość AUC inf od 370 µ g  min/ml do 780 µ g  min/ml. Wartość V ss wynosiła od 8,3 l do 40,8 l, klirens osoczowy od 119 ml/min do 345 ml/min, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji od 80 do 120 minut. Agalzydaza beta jest białkiem i dlatego przypuszcza się, że jest metabolizowana na drodze hydrolizy wiązań peptydowych.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tak, więc nie wydaje się, aby upośledzona czynność wątroby wpływała na farmakokinetykę agalzydazy beta w sposób istotny klinicznie. Uważa się, że eliminacja agalzydazy beta przez nerki jest mniej znaczącą drogą jej usuwania. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę produktu leczniczego Fabrazyme oceniano również w dwóch badaniach z udziałem dzieci. W jednym z tych badań, 15 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 8,5 do 16 lat, o masie ciała od 27,1 do 64,9 kg, leczono dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. W tej populacji masa ciała nie miała wpływu na klirens (Cl) agalzydazy beta. Początkowy klirens wynosił 77 ml/min przy objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wynoszącej 2,6 l; okres półtrwania wynosił 55 min. Po serokonwersji IgG nastąpiło zmniejszenie klirensu do 35 ml/min, zwiększenie V ss do 5,4 l i okresu półtrwania do 240 min. W powiązaniu ze zmianami serokonwersji wystąpiło dwu-, trzykrotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC i C max .
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po zwiększeniu ekspozycji po serokonwersji nie wystąpiły nieoczekiwane problemy dotyczące bezpieczeństwa stosowania. W innym badaniu, 30 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 5 do 18 lat leczono dwoma schematami z mniejszymi dawkami, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie, średnia wartość Cl wyniosła odpowiednio 4,6 i 2,3 ml/min/kg mc., średnia wartość V ss wyniosła odpowiednio 0,27 i 0,22 l/kg, a średnia wartość okresu półtrwania w fazie eliminacji wyniosła odpowiednio 88 i 107 minut. Po serokonwersji IgG nie stwierdzono wyraźnej zmiany wartości Cl (odpowiednio: +24% i +6%), podczas gdy wartość V ss była 1,8 i 2,2-krotnie większa, przy niewielkim spadku końcowej wartości C max (odpowiednio: do -34% i -11%) oraz braku zmiany wartości AUC (odpowiednio: -19% i -6%).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka/płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących innych stadiów rozwoju. Nie podejrzewa się genotoksycznego ani rakotwórczego działania produktu.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sodu diwodorofosforan jednowodny (E339) Disodu fosforan siedmiowodny (E339) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi w tej samej infuzji. 6.3 Okres ważności 3 lata. Rekonstytuowane i rozcieńczone roztwory Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania produktu leczniczego przed użyciem ponosi użytkownik. Rekonstytuowany roztwór nie może być przechowywany i należy go natychmiast rozcieńczyć; tylko rozcieńczony roztwór może być przechowywany do 24 godzin w temperaturze 2  C-8  C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C).
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 35 mg jest dostępny w 20 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 5 mg jest dostępny w 5 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji musi być rekonstytuowany w wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań i podany w infuzji dożylnej. Należy wykonywać w warunkach aseptycznych . Na podstawie masy ciała pacjenta należy określić liczbę fiolek potrzebnych do rekonstytucji produktu, a następnie należy wyjąć je z lodówki, aby osiągnęły temperaturę pokojową (około 30 minut). Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme przeznaczona jest do jednorazowego użytku. Rekonstytucja Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 35 mg należy rekonstytuować w 7,2 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 5 mg należy rekonstytuować w 1,1 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu. W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Rekonstytuowany roztwór zawiera 5 mg agalzydazy beta w 1 ml i jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem o pH około 7,0. Przed rozcieńczaniem rekonstytuowanego roztworu, należy sprawdzić w każdej fiolce, czy nie zawiera on jakichkolwiek cząstek stałych lub czy nie zmienił barwy.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Nie należy używać roztworu, jeśli zauważy się obecność cząstek stałych w roztworze lub zmianę zabarwienia roztworu. Po rekonstytucji zaleca się natychmiastowe rozcieńczenie roztworu w celu zminimalizowania tworzenia się cząstek stałych w miarę upływu czasu. Rozcieńczanie Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji. Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 7 ml (równowartość 35 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml. Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 1 ml (równowartość 5 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany. Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Podawanie Zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez wbudowany filtr 0,2 µm o małej zdolności wiązania białek, aby usunąć wszystkie cząsteczki białkowe które nie powodują jakiejkolwiek utraty aktywności agalzydazy beta. Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie może przekraczać 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czas infuzji wynoszącego 2 godziny.
CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji. Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cerezyme 400 jednostek proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 400 jednostek* imiglucerazy**. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 40 jednostek (ok. 1 mg) imiglucerazy (400 j./10 ml). Przed użyciem każda fiolka wymaga dalszego rozcieńczania (patrz punkt 6.6). * Jednostka aktywności enzymu (j.) jest definiowana jako ilość enzymu, która katalizuje hydrolizę jednego mikromola syntetycznego substratu para-nitrofenylo- β -D-glukopiranozydu (pNP-Glc) na minutę w temperaturze 37°C. ** Imigluceraza to zmodyfikowana postać ludzkiej kwaśnej β -glukozydazy wytwarzanej technologią rekombinacji DNA w hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, Chinese Hamster Ovary), z modyfikacją mannozy zapewniającej powinowactwo do makrofagów. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera 41 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Cerezyme jest białym lub białawym proszkiem.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cerezyme (imigluceraza) jest wskazany do stosowania w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Gauchera typu 1 (bez neuropatii) lub typu 3 (z przewlekłą neuropatią), u których występują klinicznie znaczące objawy tej choroby, niezwiązane z układem nerwowym. Objawy choroby Gauchera niezwiązane z układem nerwowym obejmują jeden lub więcej spośród wymienionych stanów: • niedokrwistość, po wykluczeniu innych przyczyn, takich jak niedobór żelaza • małopłytkowość • choroba kości, po wykluczeniu innych przyczyn, takich jak niedobór witaminy D • powiększenie wątroby lub śledziony
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu choroby Gauchera. Dawkowanie Z uwagi na heterogeniczny i wieloukładowy charakter choroby Gauchera, dawkowanie należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie kompleksowej oceny wszystkich objawów klinicznych choroby. Po uzyskaniu wyraźnej indywidualnej odpowiedzi na leczenie obejmującej wszystkie istotne objawy kliniczne, dawkę i częstość podawania można zmodyfikować, aby zapewnić utrzymanie osiągniętych optymalnych parametrów objawów klinicznych lub uzyskać dalszą poprawę tych parametrów, które nadal są nieprawidłowe. Została potwierdzona skuteczność pełnego zakresu schematów dawkowania wobec niektórych lub wszystkich objawów choroby, niezwiązanych z układem nerwowym. Początkowe dawki 60 jednostek/kg mc.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Dawkowanie
raz na 2 tygodnie przyniosły poprawę parametrów hematologicznych i narządowych w ciągu 6 miesięcy leczenia, a dalsze stosowanie doprowadziło albo do zatrzymania progresji, albo do poprawy zmian kostnych. Wykazano, że podawanie leku w dawkach zaledwie 15 jednostek/kg mc. raz na dwa tygodnie powodowało poprawę parametrów hematologicznych i ustępowanie powiększenia narządów wewnętrznych, lecz nie doprowadziło do poprawy parametrów zmian kostnych. Infuzje podaje się zazwyczaj z częstością raz na 2 tygodnie; dla takiej częstości podawania dostępnych jest najwięcej danych. Dzieci i młodzież Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u dzieci i młodzieży. Nie ustalono skuteczności produktu leczniczego Cerezyme w leczeniu objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Gauchera z przewlekłą neuropatią i nie można zalecić żadnego specjalnego schematu dawkowania w przypadku takich objawów klinicznych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Dawkowanie
Sposób podawania Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu produkt leczniczy podaje się w infuzji dożylnej. Podczas pierwszych infuzji produktu leczniczego Cerezyme szybkość infuzji nie powinna być większa niż 0,5 j./kg mc./min. Podczas kolejnych podań leku szybkość infuzji można zwiększyć maksymalnie do 1 j./kg mc./min. Zwiększanie szybkości infuzji powinien nadzorować lekarz. Infuzję domową produktu leczniczego Cerezyme można rozważyć w przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje przez kilka miesięcy. Decyzję o przejściu pacjenta na infuzję domową należy podjąć po ocenie i zaleceniach lekarza prowadzącego. Infuzje produktu leczniczego Cerezyme wykonywane przez pacjenta lub opiekuna wymagają przeszkolenia przez pracownika ochrony zdrowia w warunkach klinicznych. Pacjent lub opiekun zostaną poinstruowani w zakresie technik infuzji i prowadzenia dzienniczka leczenia.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Dawkowanie
Pacjenci, u których podczas infuzji występują działania niepożądane powinni natychmiast przerwać infuzję i zgłosić się po pomoc do pracowników ochrony zdrowia. Konieczne może być wykonywanie kolejnych infuzji w warunkach klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w warunkach domowych powinny pozostawać stałe i nie zmieniane bez nadzoru pracowników ochrony zdrowia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Zachęca się lekarzy i pracowników ochrony zdrowia do zgłaszania pacjentów z chorobą Gauchera do „Rejestru ICGG choroby Gauchera” (patrz punkt 5.1), włącznie z pacjentami z przewlekłymi objawami neuropatycznymi.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Aktualne dane uzyskane na podstawie testów przesiewowych ELISA, dodatkowo potwierdzane metodą radioimmunoprecypitacji wskazują, że podczas pierwszego roku leczenia przeciwciała klasy IgG skierowane przeciwko imiglucerazie tworzą się u około 15% leczonych pacjentów. Wydaje się, że jeśli u pacjentów mają się wytworzyć przeciwciała IgG, to zwykle tworzą się one w czasie pierwszych 6 miesięcy leczenia, natomiast tworzenie się przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu Cerezyme po 12 miesiącach leczenia zdarza się rzadko. Zaleca się, aby pacjenci, u których podejrzewa się zmniejszoną reakcję na leczenie byli okresowo monitorowani w celu wykrycia przeciwciał klasy IgG skierowanych przeciwko imiglucerazie. Pacjenci z przeciwciałami przeciw imiglucerazie są w większym stopniu zagrożeni wystąpieniem reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli u pacjenta stwierdza się reakcje wskazujące na nadwrażliwość, zaleca się przeprowadzenie dodatkowych badań przeciwciał przeciwko imiglucerazie. Podobnie jak w przypadku innych leków zawierających białko, podawanych dożylnie, możliwe jest wystąpienie (jednak niezbyt często) poważnych reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Jeśli takie reakcje wystąpią, zaleca się natychmiastowe przerwanie infuzji produktu leczniczego Cerezyme i podanie odpowiednich leków. Należy przestrzegać aktualnych standardów leczenia doraźnego. Pacjenci, u których powstały przeciwciała lub objawy nadwrażliwości na produkt leczniczy Ceredase (alglucerazę), powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności przy podawaniu produktu leczniczego Cerezyme (imiglucerazy). Sód Produkt leczniczy zawiera 41 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Podawany jest w 0,9% roztworze chlorku sodu do infuzji (patrz punkt 6.6).
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Specjalne środki ostrozności
Powinni to uwzględnić pacjenci stosujący dietę z kontrolowaną zawartością sodu. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Brak jest danych na temat interakcji.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne ograniczone doświadczenie dotyczące 150 pacjentek w ciąży (obejmujące głównie spontaniczne zgłoszenia i przegląd literatury) sugeruje, że stosowanie produktu leczniczego Cerezyme jest korzystne w leczeniu zasadniczej choroby Gauchera w czasie ciąży. Ponadto, dane te wskazują na brak toksyczności produktu leczniczego Cerezyme, powodującej deformacje u płodu, chociaż dowody nie są statystycznie silne. Śmierć płodu zgłaszano rzadko, przy czym nie jest jasne, czy miała ona związek ze stosowaniem produktu leczniczego Cerezyme, czy z zasadniczą chorobą Gauchera. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach, dotyczących oceny działania produktu leczniczego Cerezyme na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Cerezyme przenika przez łożysko do rozwijającego się płodu.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
U pacjentek z chorobą Gauchera będących w ciąży lub planujących ciążę, w każdym przypadku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. U pacjentek z chorobą Gauchera, które zajdą w ciążę, może dojść do nasilenia choroby w czasie ciąży i połogu. Obejmuje to zwiększone ryzyko wystąpienia objawów kostnych, nasilenia cytopenii, krwawienia i konieczności transfuzji. Wiadomo, że zarówno ciąża jak i karmienie wpływają na hemostazę wapniową u matki i przyspieszają obrót kostny. Może to przyczyniać się do nasilenia choroby układu szkieletowego w chorobie Gauchera. U kobiet, które wcześniej nie były leczone, zaleca się rozważenie rozpoczęcia leczenia przed poczęciem, w celu zapewnienia jak najlepszego stanu zdrowia. U kobiet stosujących produkt leczniczy Cerezyme należy rozważyć kontynuację leczenia przez cały okres ciąży.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
W celu indywidualnego doboru dawki w zależności od potrzeb pacjentki i odpowiedzi na leczenie, należy ściśle monitorować ciążę i objawy kliniczne choroby Gauchera. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ta substancja czynna przenika do mleka kobiecego, jednak prawdopodobnie enzym jest trawiony w przewodzie pokarmowym dziecka.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Cerezyme nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono w poniższej tabeli według klasyfikacji narządów i układów oraz częstości (często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100) i rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000)). W każdej grupie częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Często Niezbyt często Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, ból głowy, parestezje*
Zaburzenia serca Częstoskurcz*,sinica*
Zaburzenia naczyniowe Zaczerwienienie*, niedociśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia Duszność*, kaszel*
Zaburzenia żołądka i jelit Wymioty, nudności,spastyczne bóle brzucha, biegunka
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka/obrzęknaczynioruchowy*, świąd*, wysypka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Ból stawów, ból pleców*

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i Dyskomfort w
stany w miejscu podania miejscu infuzji,
pieczenie w miejscu
infuzji, obrzęk w
miejscu infuzji,
jałowy ropień w
miejscu infuzji,
dyskomfort w klatce
piersiowej*,
gorączka, dreszcze,
zmęczenie

CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Działania niepożądane
Objawy świadczące o reakcji nadwrażliwości (zaznaczone * w tabeli powyżej) odnotowano ogółem u około 3% pacjentów. Początek występowania tych objawów był obserwowany podczas lub wkrótce po infuzji. Objawy te zwykle ustępowały po podaniu leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. W razie wystąpienia ww. objawów, pacjentom zaleca się przerwanie infuzji i skontaktowanie się z lekarzem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie zaobserwowano żadnego przypadku przedawkowania. W leczeniu pacjentów stosowano dawki do 240 j./kg mc. raz na dwa tygodnie.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: enzymy – imigluceraza (rekombinowana β -glukocerebrozydaza ukierunkowana na makrofagi), kod ATC: A16AB02. Mechanizm działania Choroba Gauchera jest dziedziczonym recesywnie, rzadkim zaburzeniem metabolicznym spowodowanym niedoborem enzymu lizosomalnego, kwaśnej β -glukozydazy. Ten enzym rozkłada glukozyloceramid (główny składnik tłuszczowy błon komórkowych) na glukozę i ceramid. U pacjentów z chorobą Gauchera dochodzi do zaburzenia rozkładu glukozyloceramidu, co prowadzi do nagromadzenia znacznych ilości substratu w obrębie lizosomów makrofagów (komórki Gauchera) oraz do wtórnych, rozległych zmian chorobowych. Komórki Gauchera najczęściej występują w wątrobie, śledzionie i szpiku kostnym oraz niekiedy również w płucach, nerkach i jelitach. Choroba Gauchera charakteryzuje się heterogennym, zróżnicowanym fenotypem klinicznym. Najczęstsze objawy choroby to hepatosplenomegalia, małopłytkowość, niedokrwistość i zaburzenia kostne.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Właściwości farmakodynamiczne
Powikłania ze strony układu kostnego często są najbardziej obciążającymi objawami choroby Gauchera, upośledzającymi sprawność pacjenta. Do powikłań kostnych zalicza się nacieki szpiku kostnego, martwicę kości, ból kości i przełomy kostne, osteopenię i osteoporozę, złamania patologiczne i upośledzenie wzrostu. W przebiegu choroby Gauchera wytwarzane są nadmierne ilości glukozy i zwiększa się wydatek energetyczny w spoczynku, co może wywoływać przewlekłe zmęczenie i wyniszczenie pacjentów. U pacjentów cierpiących na chorobę Gauchera mogą również występować przewlekłe odczyny zapalne o niewielkim nasileniu. Poza tym chorobie Gauchera towarzyszy zwiększenie ryzyka zaburzeń dotyczących immunoglobulin, np. hiperimmunoglobulinemia, gammapatia poliklonalna, gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS) oraz szpiczak mnogi. Choroba Gauchera na ogół przebiega w sposób postępujący, a wraz z postępem choroby narasta ryzyko nieodwracalnych powikłań narządowych.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Właściwości farmakodynamiczne
Objawy kliniczne choroby Gauchera mogą niekorzystnie wpływać na jakość życia pacjentów. Choroba Gauchera wiąże się ze zwiększoną chorobowością i umieralnością pacjentów w młodym wieku. Jeśli w dzieciństwie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe, zwykle sugeruje to chorobę Gauchera o cięższym przebiegu. Choroba Gauchera może prowadzić do spowolnienia wzrostu i opóźnienia dojrzewania płciowego u dzieci. Wiadomo, że chorobie Gauchera może towarzyszyć nadciśnienie płucne. Ryzyko nadciśnienia płucnego zwiększa się po splenektomii. W większości przypadków stosowanie produktu leczniczego Cerezyme zmniejsza konieczność wykonywania splenektomii, a rozpoczęcie leczenia tym lekiem we wczesnym okresie choroby wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka nadciśnienia płucnego. Po rozpoznaniu choroby Gauchera i w trakcie jej leczenia zaleca się rutynowe badania w kierunku nadciśnienia płucnego.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Właściwości farmakodynamiczne
Szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem płucnym należy stosować odpowiednie dawki produktu leczniczego Cerezyme, zapewniające kontrolę objawów choroby Gauchera. W takim przypadku należy również ocenić potrzebę swoistego leczenia nadciśnienia płucnego. Działanie farmakodynamiczne Podanie imiglucerazy (rekombinowana, kwaśna ß-glukozydaza z powinowactwem do makrofagów) uzupełnia niedobór enzymatyczny i umożliwia hydrolizę glukozyloceramidu. Przeciwdziała to pierwotnym zaburzeniom patofizjologicznym i zapobiega wtórnym zmianom chorobowym. Produkt leczniczy Cerezyme zapewnia zmniejszenie rozmiarów śledziony i wątroby, poprawę lub normalizację małopłytkowości, niedokrwistości, gęstości mineralnej kości i obciążenia szpiku kostnego oraz łagodzi lub usuwa ból kości i przełomy kostne. Produkt leczniczy Cerezyme zmniejsza spoczynkowy wydatek energetyczny. Wykazano, że produkt leczniczy Cerezyme korzystnie wpływa na aspekty psychiczne i fizyczne jakości życia w chorobie Gauchera.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt leczniczy Cerezyme zmniejsza stężenie chitotriozydazy, bioznacznika odpowiedzi na leczenie i przeładowania makrofagów glukozyloceramidem. Wykazano, że u dzieci produkt leczniczy Cerezyme umożliwia prawidłowy rozwój, powoduje przyspieszenie wzrostu i umożliwia osiągnięcie prawidłowego wzrostu i gęstości mineralnej kości po osiągnięciu wieku dorosłego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Szybkość i zakres odpowiedzi na leczenie zależy od zastosowanej dawki produktu leczniczego Cerezyme. Na ogół poprawę można szybciej zaważyć w układach narządów o szybszym metabolizmie (np. układ krwiotwórczy) niż w układach o wolniejszym metabolizmie (np. układ kostny). W analizie dużej grupy pacjentów z rozpoznaniem choroby Gauchera typu 1 (Rejestr ICGG choroby Gauchera, n=528) stwierdzono, że podawanie produktu leczniczego Cerezyme w dawkach 15, 30 i 60 j./kg mc.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Właściwości farmakodynamiczne
raz na 2 tygodnie wpływa na parametry krwiotwórcze i trzewne (liczba płytek krwi, stężenie hemoglobiny, objętość śledziony i wątroby) w sposób zależny od dawki i czasu leczenia. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących dawkę 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie nastąpiła szybsza poprawa i większy maksymalny efekt leczenia niż u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki. Analogicznie, na podstawie analizy gęstości mineralnej kości metodą DXA u 342 pacjentów (rejestr ICGG choroby Gauchera) prawidłową gęstość mineralną kości po 8 latach leczenia uzyskano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Cerezyme w dawce 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie, a nie stwierdzono w grupach otrzymujących mniejsze dawki 15 i 30 j./kg mc. raz na 2 tygodnie (Wenstrup i wsp. 2007). W badaniu oceniającym 2 grupy pacjentów leczonych średnią dawką 80 j./mc. raz na 4 tygodnie oraz średnią dawką 30 j./kg mc.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Właściwości farmakodynamiczne
raz na 4 tygodnie, u pacjentów z obciążeniem szpiku kostnego  6 po 24 miesiącach stosowania produktu leczniczego Cerezyme, zmniejszenie obciążenia o 2 pkt osiągnięto u większej liczby osób w grupie leczonej większą dawką (33%; n=22) niż w grupie otrzymującej mniejsze dawki (10%; n=13) (de Fost i wsp. 2006). Stosowanie produktu leczniczego Cerezyme w dawce 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie powoduje złagodzenie bólu kości już po 3 miesiącach, zmniejszenie nasilenia przełomów kostnych w ciągu 12 miesięcy oraz poprawę gęstości mineralnej kości po 24 miesiącach leczenia (Sims i wsp. 2008). Infuzje najczęściej wykonuje się raz na 2 tygodnie (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 o stabilnym przebiegu, w leczeniu podtrzymującym badano dawkowanie raz na 4 tygodnie w takiej samej dawce sumarycznej jak w schemacie dwutygodniowym.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Właściwości farmakodynamiczne
W porównaniu do wartości wyjściowych, zmiany parametrów hemoglobiny, płytek, wielkości wątroby i śledziony, przełomu kostnego i choroby kostnej zawarte we wcześniej zdefiniowanym łącznym punkcie końcowym: celu leczniczym polegającym na osiągnięciu lub utrzymaniu choroby Gauchera o stabilnym przebiegu dotyczącym parametrów hematologicznych i trzewnych, zawierały dodatkowy punkt końcowy. W 24. miesiącu badania 63% pacjentów leczonych raz na 4 tygodnie i 81% pacjentów leczonych raz na 2 tygodnie spełniało łączny punkt końcowy; nie odnotowano znaczącej statystycznie różnicy (CI 95%, -0,357 – 0,058). 89% pacjentów leczonych raz na 4 tygodnie i 100% pacjentów leczonych raz na 2 tygodnie spełniało punkt końcowy dotyczący celu leczniczego; nie odnotowano znaczącej statystycznie różnicy (CI 95%, -0,231 – 0,060).
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Właściwości farmakodynamiczne
Schemat infuzji polegający na podaniu dawki leku raz na 4 tygodnie może stanowić opcję leczniczą dla niektórych dorosłych pacjentów z utrzymującą się chorobą Gauchera typu 1 o stabilnym przebiegu, chociaż dane kliniczne są ograniczone. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących skuteczności produktu leczniczego Cerezyme w leczeniu objawów neurologicznych choroby. Dlatego nie można wyciągnąć żadnych wniosków co do wpływu enzymatycznej terapii zastępczej na objawy neurologiczne tej choroby. Zachęca się personel medyczny i pracowników ochrony zdrowia do zgłaszania pacjentów z chorobą Gauchera, również tych z przewlekłymi objawami neurologicznymi, do „Rejestru ICGG choroby Gauchera“. Dane pacjenta w tym rejestrze są zbierane anonimowo. Celem „Rejestru ICGG choroby Gauchera“ jest przyczynienie się do lepszego zrozumienia choroby Gauchera i ocena skuteczności enzymatycznej terapii zastępczej, co docelowo pozwoli na skuteczniejsze i bardziej bezpieczne stosowanie produktu leczniczego Cerezyme.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne W trakcie trwających jedną godzinę infuzji dożylnych 4 dawek imiglucerazy (7,5, 15, 30, 60 jednostek/kg mc.) stan równowagi aktywności enzymatycznej był osiągany w ciągu 30 minut. Po infuzji aktywność enzymatyczna w osoczu gwałtownie malała, a okres półtrwania wynosił od 3,6 do 10,4 minut. Osoczowy klirens leku wynosił od 9,8 do 20,3 ml/min/kg, (wartość średnia ± odchylenie standardowe (SD): 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Objętość dystrybucji skorygowana w stosunku do masy ciała zawierała się pomiędzy 0,09 a 0,15 l/kg (wartość średnia ± SD: 0,12 ± 0,02 l/kg). Zmienne te nie wydawały się zależeć od dawki lub czasu trwania infuzji, jednakże trzeba zaznaczyć, że dla każdej z dawek i czasu infuzji oceniano zaledwie 1-2 pacjentów.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian (do ustalenia pH) Kwas cytrynowy jednowodny (do ustalenia pH) Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Zamknięte fiolki: 3 lata Rozcieńczony roztwór: Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być zużyty zaraz po rozcieńczeniu. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, za jego przechowywanie i stan przed użyciem odpowiada użytkownik, przy czym przechowywanie nie powinno być dłuższe niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, z dala od źródeł światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 ° C – 8 ° C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Dane farmaceutyczne
6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Cerezyme jest dostarczany w fiolkach ze szkła borokrzemianowego (bezbarwnego) typu I, zawierających 20 ml. Zamknięcie fiolki stanowi silikonowany korek polibutylowy z zabezpieczającym kapslem ze zrywalną częścią. Aby zapewnić wystarczającą objętość potrzebną do dokładnego dawkowania, w każdej fiolce znajduje się 0,6 ml nadmiaru. Wielkość opakowania: 1, 5 lub 25 fiolek w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka produktu leczniczego Cerezyme jest przeznaczona do jednorazowego użytku. Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji, a następnie podawać w infuzji dożylnej.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Dane farmaceutyczne
Na podstawie indywidualnego schematu dawkowania dla danego pacjenta należy wyliczyć liczbę fiolek przeznaczonych do rozpuszczania i wyjąć potrzebną liczbę fiolek z lodówki. Można dokonać niewielkiej korekty dawkowania, aby uniknąć konieczności wyrzucania fiolek wykorzystanych tylko częściowo. Dawki można zaokrąglać do najbliższej pełnej fiolki w taki sposób, by w rozliczeniu miesięcznym podana dawka leku nie odbiegała znacząco od zaplanowanej. Wykonywać w warunkach aseptycznych . Rozpuszczanie Każdą fiolkę należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań w ilości 10,2 ml, unikając gwałtownego uderzenia strumienia wody do wstrzykiwań w proszek, zaś podczas ostrożnego mieszania należy unikać pienienia się roztworu. Łączna ilość płynu po rozpuszczeniu wynosi 10,6 ml. Wartość pH otrzymanego roztworu wynosi w przybliżeniu 6,2. Po rozpuszczeniu jest to przezroczysty, bezbarwny płyn, niezawierający nierozpuszczonych cząstek. Powstały roztwór należy dodatkowo rozcieńczyć.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Dane farmaceutyczne
Przed dalszym rozcieńczaniem należy wizualnie sprawdzić, czy w przygotowanym roztworze w żadnej z fiolek nie występują dodatkowo nierozpuszczone cząstki i czy roztwór jest bezbarwny. Nie stosować fiolek, w których widoczne są nierozpuszczone cząstki lub zabarwienie. Po rozpuszczeniu należy natychmiast rozcieńczyć zawartość fiolek i nie przechowywać ich do późniejszego wykorzystania. Rozcieńczanie Uzyskany roztwór zawiera 40 jednostek imiglucerazy/ml. Z każdej fiolki z otrzymanej ilości roztworu można pobrać dokładnie objętość 10,0 ml (co odpowiada 400 jednostkom). Pobrać po 10,0 ml roztworu z każdej fiolki i połączyć ze sobą pobrane roztwory. Następnie rozcieńczyć połączone roztwory 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji do łącznej objętości 100 do 200 ml. Ostrożnie wymieszać przygotowany roztwór. Podanie Zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez podłączony szeregowo filtr 0,2 µm wiążący niskocząsteczkowe białko, w celu usunięcia wszelkich cząstek białka.
CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
Dane farmaceutyczne
Nie spowoduje to utraty aktywności imiglucerazy. Zaleca się, by rozcieńczony roztwór podać przed upływem 3 godzin. Produkt rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji zachowuje stabilność chemiczną przy przechowywaniu do 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C pod warunkiem ochrony przed światłem; jednak czystość mikrobiologiczna leku będzie zależeć od tego, czy rozpuszczanie i rozcieńczanie prowadzono w warunkach jałowych. Produkt leczniczy Cerezyme nie zawiera żadnych środków konserwujących. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Nosicielstwo chorób bakteryjnych	Nieznana
Zapalenie wsierdzia	Nieznana
Czyrak	Nieznana
Zakażenie gronkowcami	Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość(1)	Często
Reakcja rzekomoanafilaktyczna(1)	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zwiększone łaknienie	Często
Zmniejszone łaknienie	Nieznana
Zaburzenia psychiczne	Zachowanie psychotyczne	Często
Bezsenność pierwotna	Często
Pobudzenie	Nieznana
Nietrzymanie stolca	Nieznana
Zaburzenia psychotyczne	Nieznana
Nerwowość	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Utrata przytomności(2)	Często
Drżenie	Często
Splątanie	Często
Omdlenie	Często
Ból głowy	Często
Zawroty głowy	Często
Ataksja	Nieznana
Zaburzenie układu nerwowego	Nieznana
Senność	Nieznana
Zaburzenia oka	Obrzęk powiek	Często
Podrażnienie oka	Często
Przekrwienie oka	Często
Nasilone łzawienie	Nieznana
Zaburzenia ucha i błędnika	Głuchota	Nieznana
Zaburzenia serca	Sinica(1)	Często
Bradykardia	Często
Niedomykalność zastawki aortalnej	Nieznana
Kołatanie serca	Nieznana
Tachykardia	Nieznana
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie tętnicze	Nieznana
Kruchość naczyń krwionośnych	Nieznana

	Leczenie welmanazą alfa przez12 miesięcy(n=15)	Leczenieplacebo przez 12 miesięcy(n=10)	Welmanaza alfaw porównaniu z placebo
Pacjenci	Wartość rzeczywista w punkcie początkowym Średnia (SD)	Bezwzględna zmiana względem wartości początkowejŚrednia	Wartość rzeczywista w punkcie początkowym Średnia (SD)	Bezwzględna zmiana względem wartości początkowejŚrednia	Skorygowanaśrednia różnica
Stężenie oligosacharydów w surowicy (μmol/l)
Ogółem(1)	6,8 (1,2)	-5,11	6,6 (1,9)	-1,61	-3,50
[95% CI]		[-5,66; -4,56]		[-2,28; -0,94]	[-4,37; -2,62]
Wartość p					p<0,001
<18 lat(2)	7,3 (1,1)	-5,2 (1,5)	6,0 (2,4)	-0,8 (1,7)	–
≥18 lat(2)	6,3 (1,1)	-5,1 (1,0)	7,2 (1,0)	-2,4 (1,4)
3MSCT [kroki/min]
Ogółem(1)	52,9 (11,2)	0,46	55,5 (16,0)	-2,16	2,62
[95% CI]		[-3,58; 4,50]		[-7,12; 2,80]	[-3,81; 9,05]
Wartość p					p=0,406
<18 lat(2)	56,2 (12,5)	3,5 (10,0)	57,8 (12,6)	-2,3 (5,4)	–
≥18 lat(2)	50,0 (9,8)	-1,9 (6,7)	53,2 (20,1)	-2,5 (6,2)
6MWT [metry]
Ogółem(1)	459,6 (72,26)	3,74	465,7 (140,5)	-3,61	7,35
[95% CI]		[-20,32; 27,80]		[-33,10; 25,87]	[-30,76; 45,46]
Wartość p					p=0,692
<18 lat(2)	452,4 (63,9)	12,3 (43,2)	468,8 (79,5)	3,6 (43,0)	–
≥18 lat(2)	465,9 (82,7)	-2,5 (50,4)	462,6 (195,1)	-12,8 (41,6)
FVC (% wartości należnej)
Ogółem(1)	81,67 (20,66)	8,20	90,44 (10,39)	2,30	5,91
[95% CI]		[1,79; 14,63]		[-6,19; 10,79]	[-4,78; 16,60]
Wartość p					p=0,278
<18 lat(2)	69,7 (16,8)	14,2 (8,7)	88,0 (10,9)	8,0 (4,2)	–
≥18 lat(2)	93,7 (17,7)	2,2 (7,2)	92,4 (10,8)	-2,8 (15,5)

Parametr	Pacjenci n=33	Wartość rzeczywista w punkcie początkowym Średnia(SD)	Ostatnia obserwacja% zmiana od punktu początkowego(SD)	Wartość p [95% CI]
Stężenie oligosacharydóww surowicy [µmol/l]	Ogółem	6,90(2,30)	-62,8(33,61)	<0,001[-74,7; -50,8]
3MSCT [kroki/min]	Ogółem	53,60(12,53)	13,77(25,83)	0,004[4,609; 22,92]
6MWT [metry]	Ogółem	466,6(90,1)	7,1(22,0)	0,071[-0,7; 14,9]
FVC (% wartościnależnej)	Ogółem	84,9(18,6)	10,5(20,9)	0,011[2,6; 18,5]

Obszar	Kryterium	Odsetek pacjentów reagujących na leczenie
Badanie rhLAMAN-05n=25	Badanie rhLAMAN-10n=33
Placebo 12 miesięcy	Lamzede 12 miesięcy	Lamzede Ostatnia obserwacja
Farmakodynamika	Oligosacharydy	20,0%	100%	91,0%
Odpowiedź w obszarzefarmakodynamiki	Oligosacharydy	20,0%	100%	91,0%
Funkcjonowanie	3MSCT	10,0%	20,0%	48,5%
6MWT	10,0%	20,0%	48,5%
FVC (%)	20,0%	33,3%	39,4%
Odpowiedź w obszarzefunkcjonowania	Łącznie	30,0%	60,0%	72,7%
Jakość życia	CHAQ-DI	20,0%	20,0%	42,2%
CHAQ-VAS	33,3%	40,0%	45,5%
Obszar jakości życia	Łącznie	40,0%	40,0%	66,7%
Odpowiedź całkowita	Trzy obszary	0	13,3%	45,5%
Dwa obszary	30,0%	73,3%	42,4%
Jeden obszar	30,0%	13,3%	9,1%
Żaden obszar	40,0%	0	3,0%

Masa ciała pacjenta[kg]	Dawka [ml]	Maksymalna szybkość infuzji [ml/h]	Minimalny czas infuzji [min]		Masa ciała pacjenta[kg]	Dawka [ml]	Maksymalna szybkość infuzji [ml/h]	Minimalny czas infuzji [min]
5	2,5	3	50	53	26,5	25	64
6	3	3,6	50	54	27	25	65
7	3,5	4,2	50	55	27,5	25	67
8	4	4,8	50	56	28	25	67
9	4,5	5,4	50	57	28,5	25	68
10	5	6	50	58	29	25	70
11	5,5	6,6	50	59	29,5	25	71
12	6	7,2	50	60	30	25	72
13	6,5	7,8	50	61	30,5	25	73
14	7	8,4	50	62	31	25	74
15	7,5	9	50	63	31,5	25	76
16	8	9,6	50	64	32	25	77
17	8,5	10,2	50	65	32,5	25	78

Masaciałapacjenta [kg]	Dawka [ml]	Maksymalna szybkość infuzji [ml/h]	Minimalny czas infuzji [min]		Masaciałapacjenta [kg]	Dawka [ml]	Maksymalna szybkość infuzji [ml/h]	Minimalny czas infuzji [min]
18	9	10,8	50	66	33	25	79
19	9,5	11,4	50	67	33,5	25	80
20	10	12	50	68	34	25	82
21	10,5	12,6	50	69	34,5	25	83
22	11	13,2	50	70	35	25	84
23	11,5	13,8	50	71	35,5	25	85
24	12	14,4	50	72	36	25	86
25	12,5	15	50	73	36,5	25	88
26	13	15,6	50	74	37	25	89
27	13,5	16,2	50	75	37,5	25	90
28	14	16,8	50	76	38	25	91
29	14,5	17,4	50	77	38,5	25	92
30	15	18	50	78	39	25	94
31	15,5	18,6	50	79	39,5	25	95
32	16	19,2	50	80	40	25	96
33	16,5	19,8	50	81	40,5	25	97
34	17	20,4	50	82	41	25	98
35	17,5	21	50	83	41,5	25	100
36	18	21,6	50	84	42	25	101
37	18,5	22,2	50	85	42,5	25	102
38	19	22,8	50	86	43	25	103
39	19,5	23,4	50	87	43,5	25	104
40	20	24	50	88	44	25	106
41	20,5	24,6	50	89	44,5	25	107
42	21	25	50	90	45	25	108
43	21,5	25	52	91	45,5	25	109
44	22	25	53	92	46	25	110
45	22,5	25	54	93	46,5	25	112
46	23	25	55	94	47	25	113
47	23,5	25	56	95	47,5	25	114
48	24	25	58	96	48	25	115
49	24,5	25	59	97	48,5	25	116
50	25	25	60	98	49	25	118
51	25,5	25	61	99	49,5	25	119
52	26	25	62

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	—	zapalenie jamynosowo-gardłowej	zapalenie błonyśluzowej nosa	—
Zaburzenia układuimmunologicznego	—	—	—	reakcja anafilaktoidalna
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy, parestezje	zawroty głowy, senność, niedoczulica, pieczenie, letarg,omdlenie	przeczulica, drżenie	—
Zaburzenia oka	—	zwiększonełzawienie	swędzenie oczu,przekrwienie oczu	—
Zaburzenia uchai błędnika	—	szum w uszach,zawroty głowy	obrzęk uszny, bólucha	—
Zaburzenia serca	—	tachykardia, kołatanie serca,bradykardia	bradykardia zatokowa	—
Zaburzenia naczyniowe	—	nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, bladość, niedociśnienie tętnicze, uderzeniagorąca	obwodowe uczucie zimna	–
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	—	duszność, przekrwienie nosa, ucisk w gardle, świszczący oddech, kaszel, zaostrzenie duszności	skurcz oskrzeli, ból gardła i krtani, wyciek wodnisty z nosa, szybki oddech, przekrwieniegórnych dróg oddechowych	niedotlenienie

Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, wymioty	ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, niedoczulica jamyustnej, biegunka	dyspepsja, dysfagia	—
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	—	świąd, pokrzywka, wysypka, rumień, świąd uogólniony, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wysypka grudkowo-plamkowa	sinica marmurkowata, wysypka rumieniowata, wysypka ze świądem, odbarwienie skóry, dyskomfort skóry	leukocytoklastyczne zapalenie naczyń
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	—	ból w kończynach, ból mięśni, ból pleców, skurcze mięśni, ból stawów, napięcie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa	ból mięśniowo- szkieletowy	—
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	dreszcze, gorączka, uczucie chłodu	zmęczenie, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, uczucie gorąca, obrzęk kończyn, ból, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, hipertermia	uczucie gorąca i zimna, objawy grypopodobne, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, zakrzepica w miejscu wstrzyknięcia, złesamopoczucie, obrzęk	—
Badania diagnostyczne	—	—	—	zmniejszone nasycenie krwi tlenem
Dla potrzeb niniejszej tabeli ≥1% jest określone jako działania niepożądane występujące u 2 lub więcej pacjentów.Terminologię działań niepożądanych określono według MedDRA.

Tabela 1
Klasyfikacja według układów i narządów	Działanie niepożądane
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	obrzęki obwodowe
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy, zawroty głowy, ból neuropatyczny, drżenie, niedoczulica,parestezje	zaburzenia smaku, hipersomnia	omamy węchowe
Zaburzenia oka		wzmożone łzawienie	pogorszonyodruch rogówki
Zaburzenia uchai błędnika	szumy uszne	nasiloneszumy uszne
Zaburzenia serca	kołatanie serca	tachykardia, migotanie przedsionków	tachyarytmia	choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, skurcze komorowedodatkowe
Zaburzenia naczyniowe		nadciśnienie, niedociśnienie, zaczerwienienietwarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	duszność, kaszel, zapalenie nosogardzieli,zapalenie gardła	chrypka, zespół cieśni gardłowej, wyciek wodnisty z nosa	zmniejszone nasycenie tlenem, nasilona wydzielinaw gardle
Zaburzenia żołądka i jelit	wymioty, nudności, ból brzucha,biegunka	uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	wysypka	pokrzywka, rumień, świąd, trądzik,nadmierne pocenie się	obrzęk naczynioruchowy, sinica marmurkowata
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe, tkanki łącznej i kości	ból stawów, ból kończyn, ból mięśni, ból pleców	uczucie dyskomfortu w obrębie mięśnii kośćca, obrzęk obwodowy, obrzęki stawów	uczucie ciężkości
Zaburzenia układuimmunologicznego		nadwrażliwość	reakcjaanafilaktyczna

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy, ból głowy, parestezje*
Zaburzenia serca		Częstoskurcz,sinica
Zaburzenia naczyniowe		Zaczerwienienie, niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Duszność, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit		Wymioty, nudności,spastyczne bóle brzucha, biegunka
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości		Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Pokrzywka/obrzęknaczynioruchowy, świąd, wysypka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Ból stawów, ból pleców*

Zaburzenia ogólne i		Dyskomfort w
stany w miejscu podania	miejscu infuzji,
	pieczenie w miejscu
	infuzji, obrzęk w
	miejscu infuzji,
	jałowy ropień w
	miejscu infuzji,
	dyskomfort w klatce
	piersiowej*,
	gorączka, dreszcze,
	zmęczenie

Welmanaza alfa – stosowanie u dzieci

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania leków u pacjentów pediatrycznych

Zakres stosowania welmanazy alfa u dzieci

Dawkowanie welmanazy alfa u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania welmanazy alfa u dzieci

Stosowanie welmanazy alfa u dzieci – podsumowanie możliwości i ograniczeń

Pytania i odpowiedzi

Czy welmanaza alfa jest bezpieczna dla dzieci?

Od jakiego wieku można stosować welmanazę alfa u dzieci?

Jakie są przeciwwskazania do stosowania welmanazy alfa u dzieci?

Czy welmanaza alfa wpływa na objawy neurologiczne u dzieci?

Reakcje związane z infuzją

Znaczenie immunogenności u dzieci

Przeciwwskazania do stosowania welmanazy alfa

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDawkowanie

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgInterakcje

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgDawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgDawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgDawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgDawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgInterakcje

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dawkowanie

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Interakcje

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Lamzede, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Dawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Interakcje

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne