Menu

Tyklopidyna – profil bezpieczeństwa

Tyklopidyna to substancja czynna stosowana w celu zmniejszenia ryzyka powstawania zakrzepów, zwłaszcza u pacjentów, u których inne leki nie przynoszą oczekiwanych efektów. Jej stosowanie wymaga jednak przestrzegania określonych zasad bezpieczeństwa, ponieważ może powodować poważne działania niepożądane, szczególnie w niektórych grupach pacjentów. Z tego powodu ważne jest, aby przed rozpoczęciem leczenia poznać najważniejsze zalecenia dotyczące jej stosowania oraz sytuacje, w których należy zachować szczególną ostrożność.

Spis treści

Tyklopidyna – bezpieczeństwo stosowania i środki ostrożności

Stosowanie tyklopidyny wymaga zachowania szczególnej ostrożności, zwłaszcza u osób z chorobami krwi, wątroby, nerek, a także u pacjentów w podeszłym wieku i kobiet w ciąży lub karmiących piersią¹².

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Nie zaleca się stosowania tyklopidyny w czasie ciąży, chyba że jej zastosowanie jest bezwzględnie konieczne i korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu³⁴.
Brak jest wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa tyklopidyny u kobiet ciężarnych³⁴.
Nie wiadomo, czy tyklopidyna przenika do mleka kobiecego, jednak badania na zwierzętach wykazały jej obecność w mleku, dlatego w okresie karmienia piersią nie zaleca się jej stosowania³⁴.
Jeśli leczenie tyklopidyną jest konieczne w czasie laktacji, należy przerwać karmienie piersią³⁴.

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Tyklopidyna może sporadycznie powodować zawroty głowy, szumy uszne oraz zaburzenia koncentracji⁵⁶.
Niektóre osoby mogą odczuwać pogorszenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego decyzja o możliwości wykonywania tych czynności powinna być podejmowana indywidualnie przez lekarza⁵.

Ważne dla pacjentów z chorobami krwi i skłonnością do krwawień:

Tyklopidyna może powodować poważne działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, takie jak neutropenia, trombocytopenia, agranulocytoza czy pancytopenia⁷⁸.
Lek należy stosować ze szczególną ostrożnością u osób ze skłonnością do krwawień lub chorobami, które mogą prowadzić do krwotoków⁹².
Podczas leczenia konieczne są regularne badania morfologii krwi i kontrola parametrów hematologicznych, zwłaszcza w pierwszych trzech miesiącach stosowania¹⁰¹¹.
W przypadku pojawienia się objawów takich jak gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej, nietypowe krwawienia lub siniaki, należy natychmiast przerwać leczenie i skontaktować się z lekarzem¹²¹³.

Interakcje z alkoholem

W dostępnych źródłach nie opisano specyficznych interakcji tyklopidyny z alkoholem, jednak ze względu na zwiększone ryzyko krwawień oraz możliwe działania niepożądane, zaleca się ostrożność podczas łączenia tyklopidyny z alkoholem¹⁴¹⁵.

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano niespodziewanych problemów podczas leczenia tyklopidyną¹⁶.
W przypadku cięższych zaburzeń czynności nerek konieczne może być zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, zwłaszcza jeśli pojawią się objawy krwotoczne lub zaburzenia krwi¹⁶¹⁷.

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Tyklopidyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, dlatego pacjenci z niewydolnością wątroby powinni być poddani szczególnej obserwacji podczas leczenia¹⁸¹⁷.
W przypadku wystąpienia zapalenia wątroby lub żółtaczki leczenie należy natychmiast przerwać¹⁸¹⁹²⁰.
U osób z niewydolnością wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki tyklopidyny¹⁷.

Stosowanie substancji czynnej u seniorów

Osoby w podeszłym wieku mogą stosować typowe dawki przeznaczone dla dorosłych¹⁸.
Nie ma konieczności rutynowej modyfikacji dawkowania tylko ze względu na wiek, jednak zawsze należy monitorować ewentualne działania niepożądane¹⁸.

Monitorowanie i szczególne środki ostrożności podczas terapii tyklopidyną:

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien być poinformowany o możliwych objawach niepożądanych i konieczności natychmiastowego zgłoszenia ich lekarzowi¹³.
W trakcie leczenia należy regularnie wykonywać badania krwi, zwłaszcza w pierwszych trzech miesiącach terapii¹⁰¹¹.
Nie należy stosować tyklopidyny w pierwotnej profilaktyce zakrzepicy u osób zdrowych¹.
U pacjentów, u których wystąpiła reakcja alergiczna na inne tienopirydyny (np. klopidogrel), istnieje większe ryzyko wystąpienia podobnych reakcji podczas stosowania tyklopidyny⁹.
U dzieci i młodzieży nie zaleca się stosowania tyklopidyny ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności¹⁸¹⁷.

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Tyklopidyna nie powinna być stosowana u osób z aktywną chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy, ostrą fazą krwotocznych incydentów mózgowo-naczyniowych oraz u osób z chorobami krwi przebiegającymi z wydłużonym czasem krwawienia¹².
Jednoczesne stosowanie tyklopidyny z innymi lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwpłytkowymi, heparyną czy niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi zwiększa ryzyko krwawień i wymaga ścisłego monitorowania klinicznego i laboratoryjnego¹⁴¹⁵.
U osób z alergią na inne tienopirydyny należy zachować szczególną ostrożność i monitorować ewentualne objawy nadwrażliwości⁹.

Tyklopidyna – profil bezpieczeństwa w różnych grupach pacjentów

Grupa pacjentów	Możliwość stosowania	Uwagi
Kobiety w ciąży	Nie zalecane	Tylko jeśli bezwzględnie konieczne
Karmiące piersią	Nie zalecane	W razie konieczności przerwać karmienie
Osoby w podeszłym wieku	Można stosować	Bez konieczności modyfikacji dawki
Dzieci i młodzież	Nie zalecane	Brak danych klinicznych
Pacjenci z niewydolnością nerek	Zachować ostrożność	Może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia
Pacjenci z niewydolnością wątroby	Zachować ostrożność	Może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia w przypadku objawów zaburzeń wątroby
Prowadzenie pojazdów	Zachować ostrożność	Może powodować zawroty głowy i zaburzenia koncentracji
Jednoczesne stosowanie z alkoholem	Zachować ostrożność	Brak danych o specyficznych interakcjach, ale istnieje ryzyko nasilenia działań niepożądanych
Pacjenci z chorobami krwi	Przeciwwskazane	Ryzyko poważnych powikłań hematologicznych

Tyklopidyna – bezpieczeństwo przede wszystkim

Tyklopidyna jest skutecznym lekiem przeciwpłytkowym, ale jej stosowanie wiąże się z ryzykiem wystąpienia poważnych działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony układu krwiotwórczego i wątroby. Szczególna ostrożność jest wymagana u osób z chorobami nerek, wątroby, zaburzeniami krzepnięcia oraz u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Regularne monitorowanie parametrów krwi oraz szybka reakcja na pojawienie się niepokojących objawów są kluczowe dla bezpiecznego stosowania tyklopidyny. W niektórych sytuacjach, takich jak konieczność przyjmowania innych leków przeciwzakrzepowych czy występowanie reakcji alergicznych na inne tienopirydyny, decyzja o zastosowaniu tego leku powinna być podejmowana z najwyższą ostrożnością i pod ścisłą kontrolą lekarza⁷⁸.

Pytania i odpowiedzi

Czy tyklopidyna jest bezpieczna w ciąży?

Nie zaleca się stosowania tyklopidyny w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.³⁴

Czy można przyjmować tyklopidynę podczas karmienia piersią?

Nie zaleca się stosowania tyklopidyny podczas karmienia piersią; w razie konieczności należy przerwać karmienie.³⁴

Czy tyklopidyna wpływa na prowadzenie samochodu?

Może powodować zawroty głowy i zaburzenia koncentracji, dlatego należy zachować ostrożność.⁵⁶

Czy tyklopidynę można stosować u osób z niewydolnością nerek?

U osób z zaburzeniami nerek konieczna jest ostrożność, a czasem zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.¹⁶¹⁷

Jakie działania niepożądane mogą wystąpić podczas stosowania tyklopidyny?

Najpoważniejsze to krwawienia, neutropenia, trombocytopenia i reakcje alergiczne.⁷⁸

Najczęstsze działania niepożądane tyklopidyny

Obserwuje się ryzyko wystąpienia krwawień, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków wpływających na krzepliwość krwi⁷⁸.
Możliwe są reakcje alergiczne (np. wysypka, obrzęk naczynioruchowy)⁹.
U niektórych pacjentów mogą pojawić się zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka czy nudności²¹.
Rzadziej występują poważne powikłania hematologiczne, jak neutropenia czy trombocytopenia⁷.

Interakcje lekowe wymagające uwagi

Tyklopidyna wchodzi w interakcje z wieloma lekami, m.in. z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, kwasem acetylosalicylowym, lekami przeciwzakrzepowymi, heparyną, SSRI oraz pentoksyfiliną – każda z tych kombinacji zwiększa ryzyko krwawień¹⁴¹⁵.
Może wpływać na stężenie teofiliny, fenytoiny i cyklosporyny we krwi, co wymaga monitorowania poziomów tych leków²²²³.
Stosowanie leków zobojętniających kwas żołądkowy zmniejsza stężenie tyklopidyny w osoczu²⁴²⁵.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Tyklopidyna to substancja czynna, która pomaga zapobiegać powstawaniu zakrzepów, szczególnie u osób po udarze lub z chorobami naczyń. Jej dawkowanie zależy od wielu czynników, takich jak wiek pacjenta, stan wątroby i nerek oraz współistniejące schorzenia. Poniżej znajdziesz szczegółowe informacje dotyczące schematów dawkowania, które pozwolą bezpiecznie i skutecznie stosować ten lek.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Tyklopidyna to substancja czynna stosowana głównie w celu zapobiegania zakrzepom krwi. Jak każdy lek, może powodować działania niepożądane, które różnią się częstością i nasileniem. Objawy te mogą dotyczyć różnych układów organizmu, a ich występowanie zależy od wielu czynników, takich jak dawka, długość stosowania czy indywidualna wrażliwość pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Tyklopidyna to substancja czynna, która odgrywa ważną rolę w zapobieganiu zakrzepom i ochronie przed powikłaniami naczyniowymi. Dzięki swojemu specyficznemu mechanizmowi działania wpływa na płytki krwi, zmniejszając ryzyko udarów i innych groźnych incydentów sercowo-naczyniowych. Poznaj, w jaki sposób tyklopidyna działa w organizmie, jak jest wchłaniana, metabolizowana i wydalana, oraz jakie znaczenie mają wyniki badań przedklinicznych dla jej bezpieczeństwa.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Tyklopidyna, klopidogrel i prasugrel to substancje czynne należące do tej samej grupy leków przeciwpłytkowych, wykorzystywane w profilaktyce i leczeniu powikłań zakrzepowych. Mimo podobnego mechanizmu działania, różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem stosowania oraz grupami pacjentów, dla których są przeznaczone. Poznaj ich najważniejsze cechy, zalety i ograniczenia, aby lepiej zrozumieć, czym się różnią i kiedy są wybierane przez lekarzy.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Tyklopidyna to lek hamujący zlepianie się płytek krwi, stosowany w profilaktyce powikłań naczyniowych, takich jak udary czy zakrzepy. Pomimo skuteczności, jej użycie może być przeciwwskazane w określonych sytuacjach zdrowotnych, a niekiedy wymaga szczególnej ostrożności i regularnej kontroli badań krwi. Poznaj, w jakich przypadkach nie należy jej stosować, kiedy zachować szczególną czujność oraz jakie ryzyka wiążą się z terapią tym lekiem.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ ich organizm reaguje inaczej niż u dorosłych. Tyklopidyna, lek stosowany w zapobieganiu zakrzepom i chorobom naczyń, nie jest zalecana dla dzieci i młodzieży ze względu na brak danych potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność w tej grupie wiekowej. W poniższym opisie wyjaśniamy, dlaczego tyklopidyna nie powinna być stosowana u najmłodszych pacjentów i na co zwrócić uwagę, jeśli rozważana jest terapia tą substancją.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Tyklopidyna to substancja czynna, która znajduje zastosowanie w zapobieganiu tworzeniu się zakrzepów w naczyniach krwionośnych. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn zależy od reakcji organizmu na lek, a także od pojawiających się działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy czy zaburzenia koncentracji. Poznaj szczegóły dotyczące bezpieczeństwa stosowania tyklopidyny, jeśli planujesz prowadzić samochód lub pracować przy maszynach.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Tyklopidyna jest lekiem, który wpływa na krzepliwość krwi i często stosowana jest w zapobieganiu zakrzepom. W przypadku kobiet w ciąży oraz karmiących piersią jej stosowanie wymaga szczególnej ostrożności. Poznaj zasady bezpieczeństwa używania tyklopidyny w tych wyjątkowych okresach życia kobiety, dowiedz się, kiedy jej stosowanie jest dopuszczalne i jakie są zalecenia dotyczące karmienia piersią.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Tyklopidyna to substancja czynna, która odgrywa ważną rolę w zapobieganiu powikłaniom naczyniowym, takim jak udary niedokrwienne czy zakrzepy. Dzięki swojemu działaniu na płytki krwi pomaga zmniejszać ryzyko groźnych incydentów, zwłaszcza u osób z chorobami układu krążenia lub po przebytych epizodach niedokrwienia. Dowiedz się, kiedy i w jakich sytuacjach jest stosowana oraz jakie ma znaczenie w terapii dorosłych pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Tyklopidyna to substancja czynna, która skutecznie zapobiega tworzeniu się zakrzepów, ale jej nieprawidłowe stosowanie może prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych. Przedawkowanie tej substancji zwiększa ryzyko krwawień i może wymagać specjalistycznej interwencji. Poznaj objawy, możliwe skutki oraz zalecane postępowanie w przypadku przedawkowania tyklopidyny.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LE CZNICZEGO IFAPIDIN, 250 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg tyklopidyny chlorowodorku (Ticlopidini hydrochloridum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTY CZNA Tabletka powlekana Wygląd: białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z wytłoczoną literą „E” i liczbą „421” na jednej stronie.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Tyklopidyna jako selektywny inhibitor agregacji płytek krwi jest stosowana w leczeniu schorzeń naczyniowych i zapobieganiu ich powikłaniom: zapobieganie niedokrwiennym udarom mózgu, zapobieganie przejściowym niedokrwieniom mózgu (TIA), zapobieganie reokluzji po zawałach mięśnia sercowego i zapobieganie wtórnym zawałom, zapobieganie zakrzepom naczyń obwodowych w przebiegu miażdżycy tętnic kończyn dolnych, zapobieganie wtórnej angiopatii miażdżycowej i cukrzycowej. Ponadto – w chirurgii przed i po zabiegach z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego, przy hemodializie – poprawia efekty dializy, działa ochronnie na płytki, zmniejsza ilość podawanej heparyny. Leczniczo i zapobiegawczo w zaburzeniach płytkowych.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ściśle według wskazań lekarza. 1 tabletka (250 mg) 2 razy na dobę. Niewydolność wątroby W związku z tym, że tyklopidyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, w przypadkach niewydolności wątroby podawanie produktu leczniczego wymaga zwiększonej ostrożności i powinno zostać przerwane, jeśli wystąpi zapalenie wątroby lub żółtaczka (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Osoby w starszym wieku mogą przyjmować typowe dawki stosowane u dorosłych. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży z uwagi na brak doświadczenia klinicznego. Sposób podawania Podanie doustne. Lek należy przyjmować w czasie posiłku.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6, Skaza krwotoczna, Zmiana narządowa związana ze skłonnością do krwawień: aktywna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy, ostra faza krwotocznych incydentów mózgowo-naczyniowych, Choroby układu krwiotwórczego związane z wydłużonym czasem krwawienia, Ciężka niewydolność wątroby, Leukopenia, trombocytopenia, agranulocytoza w wywiadzie, Neutropenia (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1 500/mm3) lub trombocytopenia (liczba płytek krwi < 100 000/mm3) Nie należy stosować produktu w pierwotnej profilaktyce zakrzepicy u osób zdrowych.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie produktu wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń podanych w punktach opisujących wskazania, przeciwwskazania, interakcje, specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Nigdy nie należy stosować produktu w pierwotnej profilaktyce zakrzepicy u osób zdrowych. Tyklopidynę stosuje się u pacjentów, u których występuje nadwrażliwość lub brak działania terapeutycznego po stosowaniu kwasu acetylosalicylowego. Mogą wystąpić hematologiczne reakcje niepożądane i ich efekty (w tym krwawienia). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano agranulocytozę, pancytopenię i rzadkie przypadki białaczki. Mogą wystąpić ciężkie, czasami śmiertelne hematologiczne i krwotoczne objawy niepożądane (patrz punkt 4.8), szczególnie związane z: nieodpowiednim monitorowaniem klinicznym, późnym rozpoznaniem i niewłaściwym leczeniem działań niepożądanych, jednoczesnym stosowaniem leków przeciwzakrzepowych i hamujących agregację płytek (np.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych). Niemniej jednak, w przypadku implantacji stentów wieńcowych, Ifapidin należy stosować w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (100-325 mg/dobę) przez co najmniej miesiąc po zabiegu. Monitorowanie hematologiczne Na początku leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi (wraz z liczbą płytek krwi), rozmaz i czas krwawienia. Badania te należy powtarzać co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące terapii. W razie potwierdzenia neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1 500/mm3) lub trombocytopenii (liczba płytek krwi < 100 000/mm3) leczenie należy przerwać i kontrolować parametry hematologiczne (pełna morfologia krwi łącznie z liczbą płytek, rozmaz krwi, czas krwawienia) do czasu ich normalizacji. Z uwagi na długi okres półtrwania chlorowodorku tyklopidyny w osoczu zaleca się, aby każdy pacjent, który z jakiegokolwiek powodu przerywa stosowanie produktu Ifapidin w ciągu pierwszych 90 dni, wykonał dodatkowe badanie morfologii krwi z rozmazem w ciągu 2 tygodni od odstawienia produktu.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Parametry hematologiczne, w tym liczbę leukocytów z rozmazem i liczbę płytek krwi, należy kontrolować do czasu ich normalizacji. Monitorowanie kliniczne U każdego pacjenta podmiotowe i przedmiotowe objawy kliniczne wszelkich reakcji niepożądanych zawsze wymagają monitorowania szczególnie w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii. Pacjentów należy przestrzec, aby przed jakimkolwiek zabiegiem chirurgicznym lub stomatologicznym informowali lekarza lub dentystę o stosowaniu produktu Ifapidin. Pacjentów należy też pouczyć, aby natychmiast zgłaszali się do lekarza, jeśli wystąpi u nich jakakolwiek skórna reakcja alergiczna, uporczywa biegunka, lub jeśli zauważą jakiekolwiek działania niepożądane związane z neutropenią (gorączka, ból gardła, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej), trombocytopenią i (lub) zaburzeniami hemostazy (przedłużone lub nietypowe krwawienie, krwiak, plamica, smoliste stolce), zakrzepową plamicą małopłytkową (patrz dalej) lub zapaleniem/niewydolnością wątroby (żółtaczka, ciemny mocz, odbarwione stolce).
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni zalecać wszystkim pacjentom, aby w razie wystąpienia któregokolwiek z powyższych objawów podmiotowych lub przedmiotowych przerwali leczenie i ponownie zgłosili się do lekarza. W przypadku gorączki, zapalenia gardła, owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej należy natychmiast skontrolować morfologię krwi. Decyzję o kontynuacji bądź przerwaniu leczenia należy podjąć w zależności od wyników badania parametrów hematologicznych. Jeśli wystąpi uporczywa i (lub) obfita biegunka i nudności, leczenie należy przerwać. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP; zespół Moschcowitza) W przypadku rzadkiej, potencjalnie zagrażającej życiu zakrzepowej plamicy małopłytkowej może wystąpić trombocytopenia, niedokrwistość hemolityczna, objawy neurologiczne przypominające przejściowe niedokrwienie mózgu lub udar mózgu, zaburzenia czynności nerek i gorączka.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
TTP może wystąpić nagle i w większości przypadków pojawia się w ciągu pierwszych 8 tygodni po włączeniu leczenia. W związku z tym, że zakrzepowa plamica małopłytkowa może prowadzić do zgonu, zawsze należy skonsultować się z hematologiem i w razie rozpoznania lub podejrzenia tego zespołu pacjenta należy przyjąć do specjalistycznego oddziału. Plazmafereza poprawia rokowanie w tej chorobie. Z uwagi na to, że podanie płytek może prowadzić do nasilonej zakrzepicy, o ile to możliwe, należy tego unikać. Niewydolność wątroby W związku z tym, że tyklopidyna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, leczenie wymaga szczególnej ostrożności. W razie podejrzenia zaburzeń czynności wątroby należy wykonać badania czynności wątroby, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia. Jeśli wystąpi zapalenie wątroby lub żółtaczka, leczenie należy przerwać i wykonać badania czynności wątroby.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Niewydolność nerek W kontrolowanych badaniach klinicznych nie obserwowano niespodziewanych problemów u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Nie ma doświadczenia dotyczącego modyfikowania dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek większego stopnia. Niemniej jednak u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek konieczne może być zmniejszenie dawki tyklopidyny lub odstawienie produktu, jeśli wystąpią zaburzenia krwotoczne lub dotyczące układu krwiotwórczego. Decyzję o wznowieniu leczenia produktem Ifapidin należy podejmować na podstawie oceny objawów klinicznych i wyników badań laboratoryjnych. Reakcje krzyżowe między tienopirydynami Należy zebrać od pacjentów wywiad dotyczący nadwrażliwości na inną tienopirydynę (na przykład klopidogrel, prasugrel), ponieważ opisywano krzyżowe reakcje alergiczne między tienopirydynami (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe, jak trombocytopenia i neutropenia. Pacjenci, u których wcześniej występowała reakcja alergiczna i (lub) hematologiczna na jakąś tienopirydynę, mogą być zagrożeni większym ryzykiem wystąpienia takiej samej lub innej reakcji na inny lek z grupy tienopirydyn. U pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny zaleca się obserwację w kierunku objawów nadwrażliwości. Hemostaza Produkt należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów ze skłonnością do krwawień. Jednoczesne podawanie tyklopidyny z heparynami, doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi lub lekami przeciwpłytkowymi jest zakazane (patrz punkt 4.4 i 4.5). Ifapidin można stosować łącznie z wyżej wymienionymi lekami jedynie w wyjątkowych przypadkach i pod ścisłą kontrolą lekarską i laboratoryjną (patrz punkt 4.5). W przypadku nawet niewielkich zabiegów chirurgicznych (np.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
ekstrakcja zęba) należy spodziewać się wydłużonego czasu krwawienia. Jeśli pacjent ma planowany zabieg chirurgiczny, leczenie – o ile to możliwe – należy przerwać co najmniej 10 dni przed operacją (z wyjątkiem przypadków, w których działanie przeciwzakrzepowe jest ewidentnie potrzebne), mając na uwadze ryzyko krwawienia indukowanego tyklopidyną. W przypadku pilnych operacji, można zastosować – pojedynczo lub łącznie – 3 sposoby ograniczania ryzyka krwotoku i wydłużenia czasu krwawienia: podanie 0,5 do 1 mg/kg metylprednizolonu dożylnie, z powtarzaniem dawki; podanie desmopresyny w dawce 0,2 do 0,4 μg/kg; przetoczenie płytek krwi. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z uwagi na zwiększone ryzyko krwotoku jednoczesne podawanie tyklopidyny i niżej wymienionych leków wymaga szczególnej ostrożności i dokładniejszego monitorowania klinicznego i laboratoryjnego: niesteroidowe leki przeciwzapalne (nasilenie działania hamującego agregację płytek i wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy). inhibitory agregacji płytek (nasilenie działania hamującego agregację płytek). pochodne kwasu salicylowego (nasilenie działania hamującego agregację płytek i wpływ pochodnych kwasu salicylowego na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy). Szczególny przypadek implantacji stentów – patrz punkt 4.4. doustne leki przeciwzakrzepowe (połączenie działania przeciwkrzepliwego i działania hamującego agregację płytek krwi). Wymagana jest częstsza kontrola INR. heparyny (połączenie działania przeciwzakrzepowego i działania hamującego agregację płytek krwi).
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
W przypadku heparyny niefrakcjonowanej konieczna jest częstsza kontrola czasu APTT. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, podczas jednoczesnego podawania SSRI z tyklopidyną konieczne jest zachowanie ostrożności. Pentoksyfilina. Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, podczas jednoczesnego podawania pentoksyfiliny z tyklopidyną konieczne jest zachowanie ostrożności. Należy unikać jednoczesnego stosowania lub konieczna jest ostrożność i ścisłe monitorowanie kliniczne w przypadku następujących leków: Teofilina. Tyklopidyna zwiększa stężenie teofiliny w osoczu (zmniejsza klirens teofiliny), co wiąże się z ryzykiem przedawkowania. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych 2 leków, należy regularnie kontrolować stężenia teofiliny w osoczu. W razie potrzeby, w czasie i po zakończeniu terapii tyklopidyną należy zmodyfikować dawkę teofiliny. Fenytoina.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Badania in vitro wykazały, że tyklopidyna nie ma wpływu na wiązanie fenytoiny z białkami osocza. Nie badano jednak wpływu tyklopidyny i jej metabolitów na wiązanie z białkami osocza in vivo. W niektórych przypadkach jednoczesne podawanie tyklopidyny i fenytoiny prowadziło do zwiększonego stężenia fenytoiny i toksyczności fenytoiny (zaleca się kontrolę stężenia fenytoiny we krwi). Cyklosporyna. W bardzo rzadkich przypadkach opisywano zmniejszenie stężenia cyklosporyny we krwi. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania należy kontrolować stężenia cyklosporyny we krwi. Digoksyna. Można spodziewać się niewielkiego – o około 15% – zmniejszenia stężeń digoksyny w osoczu (bez wpływu na skuteczność terapeutyczną). Inne jednocześnie stosowane leki: W czasie jednoczesnego podawania z tyklopidyną biologiczny okres półtrwania antypiryny, metabolizowanej przez cytochrom P450, wydłuża się o około 25%. Takiego efektu można też oczekiwać w przypadku innych substancji o podobnym metabolizmie.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Szczególnie w przypadku substancji o wąskim indeksie terapeutycznym na początku i po zakończeniu jednoczesnego stosowania konieczne jest zmodyfikowanie dawki. Jednoczesne podawanie tyklopidyny i leków zobojętniających prowadzi do zmniejszenia stężeń tyklopidyny w osoczu o 20-30%. Przewlekłe leczenie cymetydyną istotnie zwiększa stężenie tyklopidyny w osoczu. U osób zdrowych długotrwałe podawanie fenobarbitalu nie ma wpływu na przeciwpłytkowe działanie tyklopidyny. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji międzylekowych podczas jednoczesnego podawania tyklopidyny z lekami beta-adrenolitycznymi, antagonistami wapnia lub lekami moczopędnymi. Badania in-vitro pokazują, że tyklopidyna nie ma wpływu na wiązanie propranololu z białkami osocza.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania tyklopidyny w czasie ciąży. W badaniach na zwierzętach potwierdzono toksyczność reprodukcyjną po dużych dawkach, toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Ifapidin w czasie ciąży, o ile we względu na stan kliniczny kobiety ciężarnej stosowanie tyklopidyny nie jest konieczne. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy tyklopidyna jest wydzielana do mleka kobiecego. Dostępne dane uzyskane w eksperymentach na szczurach potwierdzają, że tyklopidyna jest wydzielana do mleka samic. Nie zaleca się stosowania produktu Ifapidin w czasie karmienia piersią. W czasie terapii produktem Ifapidin – jeśli jest ona bezwzględnie konieczna – należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie obserwowano upośledzenia płodności (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bardzo rzadko produkt może powodować zawroty głowy, szumy uszne (patrz punkt 4.8) i pogarszać zdolność koncentracji. Dlatego zalecenia dotyczące ograniczenia lub zakazu prowadzenia pojazdów i wykonywania czynności związanych ze zwiększonym ryzykiem wypadku powinny być ustalane przez lekarza indywidualnie dla każdego pacjenta.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zdarzenia niepożądane wymieniono według następujących kategorii częstości występowania: bardzo często: ≥ 1/10; często: ≥ 1/100 do < 1/10; niezbyt często: ≥ 1/1 000 do < 1/100; rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1 000; bardzo rzadko: < 1/10 000; nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych). Klasa układowo-narządowa Często: Zaburzenia krwi i układu limfatycznego Niezbyt często: Neutropenia, w tym ciężka neutropenia (patrz punkt 4.4), agranulocytoza Rzadko: Izolowana małopłytkowość lub w wyjątkowych przypadkach ze współistniejącą niedokrwistością hemolityczną, śmiertelnymi powikłaniami agranulocytozy mogą być sepsa i wstrząs septyczny. Pancytopenia, aplazja szpiku kostnego, zakrzepowa plamica małopłytkowa (thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP), białaczka, trombocytoza (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje immunologiczne o różnych objawach, takie jak reakcje alergiczne, eozynofilia, anafilaksja, obrzęk Quinckego, bóle stawów, zapalenie naczyń, zespół tocznia, alergiczna pneumopatia, nefropatia z nadwrażliwości czasami prowadząca do niewydolności nerek. Krzyżowa nadwrażliwość na leki między tienopirydynami (jak klopidogrel, prasugrel). Zaburzenia układu nerwowego Bóle głowy, zawroty głowy. Zaburzenia czucia (neuropatia obwodowa). Szumy uszne. Zaburzenia naczyniowe Siniaki, wybroczyny, krwawienie z nosa, krwawienie wewnątrzmózgowe. Krwawienie dospojówkowe, krwawienia około- i pooperacyjne, krwotok, który może być ciężki i czasami prowadzący do zgonu. Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, nudności. Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy. Ciężka biegunka z zapaleniem okrężnicy (łącznie z limfocytowym zapaleniem okrężnicy).
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i aminotransferaz (patrz punkt 4.4). Zwiększenie stężenia bilirubiny. Zapalenie wątroby (cytolityczne i (lub) cholestatyczne). Opisywano przypadki zapalenia wątroby z zejściem śmiertelnym, piorunujące zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypki skórne, szczególnie plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa, często z towarzyszącym świądem, wysypki skórne mogą być uogólnione. Złuszczające zapalenie skóry. Rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka. Badania diagnostyczne Zwiększone stężenia cholesterolu i trójglicerydów w surowicy. Morfologię krwi starannie monitorowano w 2 dużych badaniach klinicznych obejmujących 2048 pacjentów z przejściowym niedokrwieniem mózgu/udarem mózgu, leczonych tyklopidyną (wieloośrodkowe kontrolowane badania kliniczne CATS i TASS) (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W czasie podawania tyklopidyny istnieje zwiększone ryzyko krwotoku, co wynika z farmakodynamicznych właściwości produktu. W razie przedawkowania zaleca się płukanie żołądka i leczenie podtrzymujące. Jeśli wymagane jest szybkie skorygowanie wydłużonego czasu krwawienia, działanie tyklopidyny może odwrócić przetoczenie masy płytkowej (patrz punkt 4.4). Nie ma możliwości usunięcia tyklopidyny za pomocą dializy.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory agregacji płytek krwi, z wyłączeniem heparyny; kod ATC: B01AC05. Tyklopidyna jest inhibitorem agregacji płytek. Hamuje agregację płytek indukowaną przez ADP poprzez blokowanie receptora P2Y12 i wydłuża w ten sposób czas krwawienia. Jej działanie jest zależne od dawki. Nie wykazuje aktywności in vitro. Wywiera jedynie działanie in vivo i ma aktywny metabolit stwierdzany w krwi krążącej. Nie hamuje cyklooksygenazy. Czas krwawienia oznaczany metodą Ivy’ego wydłuża się dwukrotnie. Wydłużenie czasu krwawienia bez ucisku nie jest takie samo. U większości pacjentów czas krwawienia i inne funkcje trombocytów powracają do normy w ciągu tygodnia od odstawienia produktu. Po podawaniu dawki 250 mg 2 razy na dobę hamowanie agregacji płytek osiąga się w ciągu 2 dni a maksymalny efekt uzyskuje się w ciągu 5-8 dni. W dawkach terapeutycznych tyklopidyna powoduje hamowanie agregacji płytek indukowanej ADP (2,5 μmol/l) o 50-70%.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mniejsze dawki hamują agregację płytek w mniejszym stopniu. Wpływ tyklopidyny na zmniejszanie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych oceniano w różnych zaślepionych kontrolowanych badaniach klinicznych.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu pojedynczej dawki tyklopidyna szybko i prawie całkowicie się wchłania. Maksymalne stężenie w surowicy pojawia się po około 2 godzinach od podania. Metabolizm Przyjmowanie produktu z pokarmem zwiększa jego biodostępność. Po wielokrotnym podawaniu dawek 250 mg 2 razy na dobę stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 7-10 dni. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 30-50 godzin. Działanie hamujące agregację płytek nie jest bezpośrednio związane ze stężeniem w osoczu. Tyklopidyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, około 50-60 % podanej dawki wydala się z moczem a 20-30% z kałem.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie ma danych przedklinicznych, które mogłyby wpływać na kliniczne stosowanie produktu, poza poniższymi wyjątkami: Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u szczurów, myszy i królików nie uzyskano danych wskazujących na potencjał teratogenny tyklopidyny. Po podawaniu maksymalnych dawek (200 mg chlorowodorku tyklopidyny/kg / dobę) u myszy i dawek toksycznych dla matki u szczurów (400 mg/kg /dobę), toksyczny wpływ na płód (zwiększona częstość reabsorpcji płodów, opóźniony rozwój płodów, upośledzenie kostnienia) obserwowano u obu gatunków. Nie obserwowano toksycznego wpływu na płód u królików, nawet po dawkach toksycznych dla matki 200 mg/kg /dobę. Nie obserwowano zmniejszenia płodności. Potencjał mutagenny i karcynogenny Nie ma dowodów, które wskazywałyby na mutagenne lub rakotwórcze właściwości tyklopidyny.
CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia ziemniaczana Kwas cytrynowy jednowodny Kwas stearynowy Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Hypromeloza Makrogol 6000 Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. 20 tabletek (1 blister, 20 tabletek lub 2 blistry, 10 tabletek) lub 60 tabletek (3 blistry po 20 tabletek lub 6 blistrów po 10 tabletek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Na opakowaniu zewnętrznym nazwę produktu oraz dawkę zapisano również w alfabecie Braille’a.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aclotin, 250 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 250 mg tyklopidyny chlorowodorku (Ticlopidini hydrochloridum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna 20 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zmniejszenie ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu u pacjentów po przebytym epizodzie niedokrwienia naczyń mózgowych (udar niedokrwienny mózgu, przejściowe ataki niedokrwienne w wywiadzie). Zapobieganie ciężkim incydentom niedokrwienia (szczególnie w obrębie naczyń wieńcowych) u pacjentów z zarostową miażdżycą tętnic kończyn dolnych w fazie chromania przestankowego. Zapobieganie wykrzepianiu w przetoce tętniczo-żylnej u pacjentów poddawanych hemodializom.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli: doustnie, zwykle 250 mg (1 tabletkę powlekaną) 2 razy na dobę, wraz z posiłkami. Pacjenci z niewydolnością nerek: Klirens tyklopidyny zmniejsza się z narastaniem niewydolności, dlatego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy zachować szczególną ostrożność i w razie konieczności zmniejszyć dawki. Pacjenci z niewydolnością wątroby: U pacjentów z niewydolnością wątroby zwiększa się stężenie tyklopidyny we krwi, a zmniejsza ilość syntetyzowanych w wątrobie prekursorów czynników krzepnięcia. Dlatego u takich pacjentów należy zachować szczególną ostrożność stosując tyklopidynę i w razie konieczności zmniejszyć dawki. Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania produktu u dzieci ze względu na brak danych z badań klinicznych.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Skaza krwotoczna. Choroby mogące powodować krwawienia, tj. czynny wrzód żołądka i dwunastnicy, ostre krwotoczne udary mózgu. Choroby krwi przebiegające z wydłużeniem czasu krwawienia. Leukopenia, małopłytkowość, agranulocytoza w wywiadzie.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tiklopidyna może powodować hematologiczne i krwotoczne działania niepożądane. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano agranulocytozę, pancytopenię i rzadkie przypadki białaczki. Tiklopidyna może powodować ciężkie, czasami nawet prowadzące do zgonu działania niepożądane o charakterze hematologicznym i krwotocznym (patrz punkt 4.8), szczególnie związane z: nieodpowiednim monitorowaniem, późnym rozpoznaniem i niewłaściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia działania niepożądanego jednoczesnym stosowaniem leków przeciwzakrzepowych i hamujących agregację płytek, takich jak kwas acetylosalicylowy i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne. Tym niemniej, w przypadku implantacji stentów wieńcowych, tyklopidynę należy stosować jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawce od 100 do 325 mg na dobę) przez około jeden miesiąc po zabiegu.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Kontrola hematologiczna Na początku leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi z rozmazem (w tym oznaczenie liczby płytek krwi). Badania te należy powtarzać co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące terapii oraz w ciągu 15 dni po jego zakończeniu w przypadku konieczności przerwania leczenia w ciągu pierwszych trzech miesięcy terapii. W razie zmniejszenia liczby neutrofili <1500/mm3 należy potwierdzić ich wartości. W razie potwierdzenia neutropenii (liczba neutrofili <1500/mm3) lub trombocytopenii (liczba płytek krwi <100000/mm3) leczenie produktem należy przerwać. Z uwagi na długi okres półtrwania chlorowodorku tyklopidyny w osoczu zaleca się, aby u każdego pacjenta, u którego z jakiegokolwiek powodu przerwano stosowanie tyklopidyny w ciągu pierwszych 90 dni, wykonano dodatkowe badanie morfologii krwi z rozmazem w ciągu 2 tygodni od zaprzestania stosowania produktu.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
Parametry hematologiczne, w tym liczbę leukocytów z rozmazem i liczbę płytek krwi, należy kontrolować do czasu ich normalizacji. Kontrola kliniczna Przed rozpoczęciem stosowania produktu należy poinformować pacjenta o objawach, które mogą świadczyć o wystąpieniu neutropenii (gorączka, ból gardła, owrzodzenia jamy ustnej), małopłytkowości i (lub) zaburzeń krzepnięcia (przedłużone lub nieoczekiwane krwawienia, wybroczyny, plamica, smoliste stolce) lub zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) (patrz poniżej). Pacjenta należy poinformować, że w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek z wyżej wymienionych objawów należy przerwać stosowanie produktu i natychmiast skonsultować się z lekarzem. Decyzję o ponownym rozpoczęciu leczenia należy podjąć dopiero po dokonaniu oceny stanu klinicznego pacjenta oraz wyników badań laboratoryjnych. Pacjenta należy także poinformować o objawach zapalenia wątroby (np.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności
żółtaczka, jasne stolce, ciemne zabarwienie moczu) i konieczności zgłoszenia tych objawów lekarzowi. Rozpoznanie rzadko występującej, mogącej zagrażać życiu zakrzepowej plamicy małopłytkowej należy rozważyć w razie wystąpienia następujących objawów: trombocytopenii, niedokrwistości hemolitycznej, objawów neurologicznych (podobnych do objawów przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA) lub udaru mózgu) lub zaburzeń czynności nerek i gorączki. Objawy mogą rozwinąć się bardzo szybko. Większość przypadków obserwowano w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia tyklopidyną. Choroba ta może prowadzić do zgonu, dlatego w razie podejrzenia TTP należy niezwłocznie zastosować leczenie specjalistyczne. Istnieją doniesienia o poprawie rokowania w razie zastosowania plazmaferezy. Jeśli to możliwe, należy unikać podawania preparatów płytkowych ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepicy.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Skojarzenia związane ze zwiększonym ryzykiem krwawień: Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Zwiększenie ryzyka krwawienia (nasilenie aktywności antyagregacyjnej płytek, nasilenie działania NLPZ na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków, to należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Leki przeciwpłytkowe Zwiększenie ryzyka krwawienia (nasilenie aktywności antyagregacyjnej). W przypadku jednoczesnego stosowania, należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Salicylany (podobnie jak kwas acetylosalicylowy) Zwiększenie ryzyka krwawienia (nasilenie aktywności antyagregacyjnej, nasilenie działania salicylanów na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków, to należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. W przypadku implantacji stentów wieńcowych, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Doustne leki przeciwzakrzepowe Zwiększenie ryzyka krwawienia (połączenie działania przeciwzakrzepowego i działania przeciwagregacyjnego). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków, należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta i wskaźnik INR. Heparyny Zwiększenie ryzyka krwawienia (połącznie działania przeciwzakrzepowego i działania przeciwagregacyjnego). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków, należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta i czas kaolinowo-kefalinowy (ang. APTT). Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) Ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, podczas jednoczesnego podawania SSRI z tyklopidyną konieczne jest zachowanie ostrożności. Pentoksyfilina Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, podczas jednoczesnego podawania pentoksyfiliny z tyklopidyną konieczne jest zachowanie ostrożności.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Skojarzenia wymagające zachowania ostrożności: Teofilina Podczas jednoczesnego stosowania tyklopidyny i teofiliny dochodzi do zwiększenia stężenia teofiliny we krwi i wzrostu ryzyka przedawkowania (poprzez zwolnienie metabolizmu teofiliny). Pacjenta należy dokładnie obserwować i, jeżeli konieczne, oznaczyć stężenie teofiliny we krwi. Dawkowanie teofiliny należy dostosować podczas leczenia tyklopidyną i po jego zakończeniu. Digoksyna Jednoczesne stosowanie tyklopidyny i digoksyny może prowadzić do nieznacznego zmniejszenia (około 15%) stężenia digoksyny we krwi. Nie powinno to wpływać na skuteczność terapeutyczną digoksyny. Fenytoina W badaniach in vitro wykazano, że tyklopidyna nie wpływa na wiązanie się fenytoiny z białkami osocza. Jednakże, nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji tyklopidyny i jej metabolitów na etapie wiązania z białkami osocza.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Rzadko donoszono o zwiększonym stężeniu fenytoiny i jej działaniu toksycznym podczas jednoczesnego stosowania z tyklopidyną. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Pomocne może być oznaczenie stężenia fenytoiny we krwi. Inne jednocześnie stosowane terapie W badaniach klinicznych tyklopidynę podawano jednocześnie z lekami β-adrenolitycznymi, antagonistami wapnia i lekami moczopędnymi: nie donoszono o występowaniu klinicznie istotnych interakcji. W badaniach in vitro wykazano, że tyklopidyna nie wchodzi w interakcje z propranololem na etapie wiązania z białkami osocza. Biologiczny okres półtrwania antypiryny (fenazonu), metabolizowanej z udziałem układu cytochromu P450 ulega wydłużeniu o 25%, gdy podawana jest jednocześnie z tyklopidyną. Podobnego działania oczekuje się także w przypadku produktów o podobnym metabolizmie wątrobowym.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje
Szczególnie w przypadku produktów o wąskim indeksie terapeutycznym, konieczne jest dostosowanie dawki na początku leczenia lub po przerwaniu leczenia skojarzonego. Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających kwas żołądkowy prowadzi do zmniejszenia stężenia tyklopidyny we krwi o ok. 20-30%. Jednoczesne, długotrwałe stosowanie cymetydyny prowadzi do znaczącego zwiększenia stężenia tyklopidyny w osoczu. W bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano zwiększenie stężenia cyklosporyny we krwi. Z tego względu, podczas jednoczesnego stosowania należy kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tyklopidyny u kobiet w ciąży. Produktu Aclotin nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że tyklopidyna przenika do mleka samic szczura w okresie laktacji. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tyklopidyny u kobiet karmiących piersią. Produktu Aclotin nie wolno stosować podczas karmienia piersią, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane tyklopidyny, takie jak zawroty głowy mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (1/10), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Często Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Neutropenia, w tym ciężka neutropenia (patrz punkt 4.4), Izolowana trombocytopenia < 80000/mm3, w wyjątkowych przypadkach trombocytopenia połączona z niedokrwistością hemolityczn? Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcje immunologiczne, o różnej postaci, jak reakcje alergiczne, eozynofilia, anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, ból stawów, zapalenie naczyń, liszaj rumieniowaty, alergiczne zmiany w płucach, nadwrażliwość, nefropatia, czasem skutkująca niewydolnością nerek Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia naczyniowe: Siniaki, wybroczyny, krwawienie z nosa, krwiomocz, krwotok ze spojówek, krwawienia śród- i pooperacyjne, obserwowano krwotok, który może mieć ciężki przebieg i czasem może zakończyć się zgonem.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Krwawienie śródmózgowe Zaburzenia żołądka i jelit: Biegunka, nudności Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i transaminaz (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Wysypki skórne, zwłaszcza grudkowe i pokrzywkowe, często z towarzyszącym świądem. Wysypka może występować w formie uogólnionej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Gorączka Badania diagnostyczne: Zwiększenie stężenia cholesterolu i trójglicerydów we krwi Niezbyt często Pancytopenia, aplazja szpiku kostnego lub, zakrzepowa agranulocytoza Zaburzenia czucia (neuropatia obwodowa) Owrzodzenie żołądka i jelit Ciężka biegunka z zapaleniem okrężnicy (z limfocytowym zapaleniem okrężnicy włącznie) Zwiększenie stężenia bilirubiny Rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella Rzadko Sepsa i wstrząs septyczny mogą być śmiertelnym powikłaniem agranulocytozy.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Zapalenie wątroby (cytolityczne i (lub) cholestatyczne). Donoszono o przypadkach zapalenia wątroby, zakończonych zgonem, piorunujące zapalenie wątroby. Bardzo rzadko Wysypka może występować w formie uogólnionej Nieznana Liczbę krwinek ściśle kontrolowano w dwóch dużych badaniach klinicznych przeprowadzonych u 2048 pacjentów z TIA/udarem mózgu, leczonych tyklopidyną (wieloośrodkowe, kontrolowane badania kliniczne CATS i TASS) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, fax: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dotychczas odnotowano tylko 1 przypadek przedawkowania tyklopidyny. W jego przebiegu wystąpiło wydłużenie czasu krwawienia oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej we krwi. Objawy te ustąpiły samoistnie. W razie przedawkowania tyklopidyny zaleca się sprowokowanie wymiotów lub płukanie żołądka oraz obserwację pacjenta, a w razie konieczności leczenie objawowe.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory krzepnięcia (bez heparyny), tyklopidyna; kod ATC: B01AC05. Tyklopidyna hamuje agregację płytek krwi i uwalnianie płytkowych czynników krzepnięcia, zapobiegając tworzeniu zakrzepów tętniczych i żylnych. Mechanizm działania polega na zahamowaniu zależnej od ADP aktywacji płytek krwi oraz zablokowaniu łączenia się fibrynogenu z receptorem glikoproteinowym (II b i III a) płytki. W ten sposób tyklopidyna uniemożliwia agregację płytek krwi, wydłuża czas krwawienia oraz zmniejsza lepkość krwi. Tyklopidyna, w przeciwieństwie do kwasu acetylosalicylowego, nie wpływa na aktywność układu cyklooksygenazy. Nie wpływa również na syntezę i aktywność fosfodiestrazy ani płytkowego cAMP. Siła działania tyklopidyny w stężeniach osiąganych w organizmie ludzkim jest niewielka, a za jej działanie in vivo odpowiedzialny jest niezidentyfikowany dotychczas metabolit (lub metabolity).
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu doustnym tyklopidyna wchłania się z przewodu pokarmowego szybko i niemal całkowicie (w 80% – 90%), przy czym obecność pokarmu zwiększa wchłanianie. Maksymalne stężenie w osoczu po jednorazowym doustnym przyjęciu 250 mg wynosi 0,4 – 0,6 μg /ml i występuje około 2 godzin po przyjęciu leku. W stanie równowagi, który osiągany jest po 2 – 3 tygodniach stosowania 250 mg dwa razy na dobę, stężenie tyklopidyny w osoczu wynosi 1 – 2 μg /ml. Tyklopidyna w 98% wiąże się odwracalnie z białkami osocza (głównie z albuminami i lipoproteinami), zaś metabolity wiążą się z białkami w 40 – 50%. Metabolizm i eliminacja Tyklopidyna metabolizowana jest w wątrobie (do co najmniej 20 metabolitów) i wydalana z moczem (60%) oraz z kałem (25%), głównie w postaci metabolitów. Okres półtrwania tyklopidyny po podaniu pojedynczej dawki (250 mg) wynosi około 8 12 godzin. W stanie równowagi ulega wydłużeniu do 4 – 5 dni.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zahamowanie agregacji płytek występuje w przybliżeniu po 2 dniach stosowania 250 mg dwa razy na dobę, osiąga poziom klinicznie istotny 2 dni później, a maksimum po 8 11 dniach przyjmowania według tego schematu. U większości pacjentów czas krwawienia wraca do wartości początkowych po 1 do 2 tygodni od przerwania stosowania leku.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego w stopniu wystarczającym maksymalne narażenie człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Badania przeprowadzone u szczurów, myszy i królików nie wykazały, by tyklopidyna wywierała działanie teratogenne. Objawy toksycznego działania tyklopidyny na płód (zaburzenia kostnienia, opóźnienie wzrostu i zwiększoną częstość resorpcji płodów) obserwowano dopiero po podaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi (u myszy po podaniu 200 mg/kg/dobę a u szczurów po podaniu dawek toksycznych dla samic – 400 mg/kg/dobę). W badaniu przeprowadzonym u królików nawet dawki toksyczne dla matki (200 mg chlorowodorku tyklopidyny/kg/dobę) nie wpływały toksycznie na płód.
CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Kwas stearynowy (E 570) Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 6000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Al/PVC w tekturowym pudełku. 20 tabletek powlekanych (1 blister po 20 szt.) 60 tabletek powlekanych (3 blistry po 20 szt.) 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Plavix 75 mg tabletki powlekane Plavix 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Plavix 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg laktozy i 3,3 mg, oleju rycynowego uwodornionego. Plavix 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 12 mg laktozy i 13,2 mg oleju rycynowego uwodornionego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Plavix 75 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym «75» po jednej stronie i «1171» po drugiej stronie. Plavix 300 mg tabletki powlekane Różowe, podłużne, z wytłoczonym «300» po jednej stronie i «1332» po drugiej stronie.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka wtórna powikłań zakrzepowych w miażdżycy Klopidogrel wskazany jest u:  Dorosłych pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) lub z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych.  Dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym: – bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA). – z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (w tym u pacjentów, którym wszczepia się stent) lub u pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego/fibrynolitycznego. U pacjentów z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem przemijającego niedokrwienia mózgu (ang.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania
TIA – Transient Ischemic Attack) lub niewielkim udarem niedokrwiennym (ang. IS – Ischemic Stroke) Klopidogrel w skojarzeniu z ASA wskazany jest u: – dorosłych pacjentów z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA (wynik ABCD2 1 ≥4) lub niewielkiego IS (NIHSS 2 ≤3) w ciągu 24 godzin od wystąpienia TIA lub IS. Profilaktyka powikłań zakrzepowych w miażdżycy i zakrzepowo-zatorowych w migotaniu przedsionków U dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych, u których leczenie antagonistami witaminy K nie może być zastosowane, a ryzyko krwawienia jest niewielkie, klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym stosuje się w celu profilaktyki powikłań zakrzepowych w miażdżycy i powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie  Dorośli i osoby w podeszłym wieku Plavix 75 mg tabletki powlekane Klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce 75 mg na dobę. Plavix 300 mg tabletki powlekane Tabletka 300 mg klopidogrelu jest przeznaczona do stosowania jako dawka nasycająca. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym: – bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg. U pacjentów w wieku <75 lat, u których planowana jest przezskórna interwencja wieńcowa można rozważyć podanie dawki nasycającej wynoszącej 600 mg (parz punkt 4.4). Leczenie klopidogrelem można kontynuować dawką 75 mg raz na dobę [z kwasem acetylosalicylowym (ASA) 75 mg do 325 mg na dobę]. Ponieważ większe dawki ASA były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się żeby dawka ASA nie była większa niż 100 mg.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Optymalny czas trwania leczenia nie został jednoznacznie ustalony. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystny efekt obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1). – z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: – w przypadku pacjentów leczonych farmakologicznie, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego/fibrynolitycznego, leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów leczonych zachowawczo w wieku powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tym modelu leczenia (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
– kiedy przewidziana jest przezskórna interwencja wieńcowa (PCI, ang. percutaneous coronary intervention ): – Podawanie klopidogrelu należy rozpocząć od dawki nasycającej 600 mg u pacjentów poddanych leczeniu pierwotnemu PCI oraz u pacjentów poddanych zabiegowi PCI dłużej niż 24 godziny od otrzymania leczenia 1. Wiek, Ciśnienie tętnicze, Objawy kliniczne, Czas trwania objawów, Cukrzyca 2. Skala Udarów Narodowego Instytutu Zdrowia (ang. NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale) fibrynolitycznego. U pacjentów w wieku ≥75 lat dawkę nasycającą 600 mg należy podawać ostrożnie (patrz punkt 4.4). – Pacjentom poddanym zabiegowi PCI należy podawać dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg w ciągu 24 godzin od otrzymania leczenia fibrynolitycznego. Leczenie klopidogrelem należy kontynuować w dawce 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA w dawce 75 mg – 100 mg na dobę. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po pojawieniu się objawów i kontynuować do 12 miesięcy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
Dorośli pacjenci z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA lub niewielkim IS: Dorośli pacjenci z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub niewielkim IS (NHSS ≤3) powinni otrzymać dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg, a następnie 75 mg klopidogrelu raz na dobę oraz ASA (75 – 100 mg raz na dobę). Leczenie klopidogrelem i ASA należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zdarzenia i kontynuować przez 21 dni, a następnie zastosować pojedynczą terapię przeciwpłytkową. U pacjentów z migotaniem przedsionków, klopidogrel należy podawać w postaci pojedynczej dawki dobowej 75 mg. Równocześnie należy rozpocząć i kontynuować stosowanie kwasu acetylosalicylowego (75-100 mg na dobę) (patrz punkt 5.1). W razie pominięcia dawki: – Przed upływem 12 godzin od przewidzianego czasu przyjęcia dawki: pacjent powinien niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę i przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
– Po upływie 12 godzin: pacjent powinien przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie i nie przyjmować podwójnej dawki. Szczególne grupy pacjentów:  Pacjenci w podeszłym wieku Ostry zespół wieńcowy bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): – U pacjentów w wieku <75 lat, gdy planowana jest przezskórna interwencja wieńcowa, można rozważyć podanie dawki nasycającej 600 mg (patrz punkt 4.4). Ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: – Dla pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego/fibrynolitycznego: u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez dawki nasycającej. U pacjentów poddanych pierwotnie PCI oraz u pacjentów poddanych PCI po ponad 24 godzinach od otrzymania terapii fibrynolitycznej: – U pacjentów w wieku ≥ 75 lat dawkę nasycającą 600 mg należy podawać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie
 Dzieci i młodzież Klopidogrelu nie należy stosować u dzieci, ze względu na wątpliwości dotyczące jego skuteczności (patrz punkt 5.1).  Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Do podawania doustnego. Produkt można przyjmować jednocześnie z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 2 lub w punkcie 6.1.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.  Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwawienia i zaburzenia hematologiczne Podczas stosowania klopidogrelu istnieje ryzyko wystąpienia krwawień oraz hematologicznych działań niepożądanych. Dlatego jeśli w trakcie leczenia wystąpią objawy kliniczne sugerujące krwawienie, należy niezwłocznie wykonać oznaczenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów z ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych oraz u pacjentów otrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa, niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym inhibitory Cox-2, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), silne induktory cytochromu CYP2C19 lub inne produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia, takie jak: pentoksyfilina (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku, nie zaleca się stosowania potrójnej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy + dipirydamol) w profilaktyce wtórnej udaru mózgu u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym nie spowodowanym zatorowością sercowopochodną lub TIA (patrz punkt 4.5 oraz 4.8). Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest tymczasowo pożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy stomatologów o przyjmowaniu klopidogrelu przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i należy go stosować ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych). Należy poinformować pacjentów, że podczas stosowania klopidogrelu (samego lub w skojarzeniu z ASA) tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj i że powinni informować lekarza o każdym niecodziennym krwawieniu, podając miejsce krwawienia oraz czas trwania. Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej klopidogrelu wynoszącej 600 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST oraz w wieku ≥75 lat ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej populacji.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Zastosowanie dawki nasycającej klopidogrelu 600 mg należy rozważyć wyłącznie po indywidualnej ocenie ryzyka krwawienia przez lekarza, ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów w wieku ≥ 75 lat ze STEMI, poddanych zabiegowi PCI oraz zwiększone ryzyko krwawienia. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura-TTP) po leczeniu klopidogrelem, czasami krótkim. Charakteryzuje się ona wystąpieniem trombocytopenii i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, skojarzonej albo ze zmianami neurologicznymi, albo z zaburzeniami czynności nerek, lub też z gorączką. TTP może mieć przebieg śmiertelny i konieczne jest natychmiastowe wdrożenie leczenia, w tym plazmaferezy. Hemofilia nabyta (ang. acquired haemophilia – AH) Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku potwierdzenia izolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT ang. activated partial thromboplastin time) z krwawieniem lub bez krwawienia, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać. Świeży udar niedokrwienny  Rozpoczęcie leczenia o U pacjentów z ostrym, niewielkim IS lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA należy rozpocząć podwójne leczenie przeciwpłytkowe (klopidogrel i ASA) nie później niż 24 godziny po wystąpieniu objawów. o Nie ma danych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka krótkotrwałego podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym niewielkim IS lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA, u których w wywiadzie stwierdzono (nie wywołujący urazów) krwotok wewnątrzczaszkowy.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
o U pacjentów ze znacznym IS monoterapię klopidogrelem należy rozpocząć dopiero po pierwszych 7 dniach od wystąpienia objawów.  Pacjenci ze znacznym IS (NIHSS >4) Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania podwójnego leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkt 4.1).  Pacjenci ze świeżym, niewielkim IS lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA, u których wskazany lub planowany jest zabieg Nie ma danych przemawiających za stosowaniem podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów, u których wskazana jest endarterektomia tętnic szyjnych lub trombektomią wewnątrznaczyniowa, a także u pacjentów u których planowane jest leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe. Podwójne leczenie przeciwpłytkowe nie jest zalecane w takich sytuacjach. Cytochrom P 450 2C19 (CYP2C19) Farmakogenetyka: U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19, klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta. Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (wykaz inhibitorów hamujących działanie CYP2C19 patrz punkt 4.5, patrz także punkt 5.2). Stosowanie produktów leczniczych, które indukują aktywność CYP2C19 może spowodować zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu, co może nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19 (patrz punkt 4.5). Substraty CYP2C8 Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i produktami leczniczymi będącymi substratami CYP2C8 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje krzyżowe wśród tienopirydyn Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na tienopirydyny (takie jak: klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie reakcji krzyżowych wśród tienopirydyn (patrz punkt 4.8). Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak: wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe, takie jak: trombocytopenia lub neutropenia. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergiczna i (lub) reakcja hematologiczna na jedną z tienopirydyn mogą mieć podwyższone ryzyko wystąpienia takich samych lub innych reakcji na pozostałe tienopirydyny. Zaleca się monitorowanie objawów przedmiotowych nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny. Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie terapeutyczne dotyczące stosowania klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania klopidogrelu u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Doświadczenie dotyczące stosowania klopidogrelu u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Plavix zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia : Ryzyko krwawienia zwiększa się z powodu potencjalnego efektu addycyjnego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych związanych z ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.4). Doustne leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4). Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość Międzynarodowego Znormalizowanego Wskaźnika Protrombinowego (ang. INR – International Normalised Ratio) u pacjentów leczonych długotrwale warfaryną, jednoczesne podawania klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależny wpływ na hemostazę.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa: należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosalicylowy (ASA): ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie należy podejmować ostrożnie (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane razem przez okres do jednego roku (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Heparyna: w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie należy podejmować ostrożnie (patrz punkt 4.4). Leki trombolityczne: bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jak obserwowana przy jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): w badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Jednak z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ. Dlatego należy zachować ostrożność stosując jednocześnie NLPZ, w tym inhibitory Cox-2, i klopidogrel (patrz punkt 4.4). Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI): ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie SSRI i klopidogrel. Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia: Induktory CYP2C19 Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających aktywność tego enzymu, może zwiększyć stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, powodując równoczesne zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu oraz zahamowanie agregacji płytek, co może w sposób szczególny nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19 (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP2C19 Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkty 4.4 i 5.2). Do produktów leczniczych, które są silnymi bądź umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19 zaliczane są na przykład: omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz. Inhibitory pompy protonowej (ang.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
PPI – Proton Pump Inhibitors ): Omeprazol podawany raz na dobę w dawce 80 mg o tej samej porze z klopidogrelem lub w odstępie 12 godzin prowadził do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) działania hamującego agregację płytek krwi. Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu. W badaniach obserwacyjnych i badaniach klinicznych opisywano niejednoznaczne dane dotyczące klinicznych następstw opisanych interakcji farmakokinetycznych (PK) lub farmakodynamicznych (PD) w odniesieniu do poważnych powikłań dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Nie zaleca się równoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu (patrz punkt 4.4). Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Stężenie czynnego metabolitu w osoczu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce 80 mg raz na dobę w przypadku dawki nasycającej i dawki podtrzymującej klopidogrelu było mniejsze odpowiednio o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Opisane wyniki wskazują na możliwość stosowania klopidogrelu i pantoprazolu. Brak jest danych wskazujących na to, aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak: leki blokujące receptory H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu. Wzmocniona terapia przeciwretrowirusowa (ART): Pacjenci z HIV leczeni wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART- ang. antiretroviral therapy) są w grupie wysokiego ryzyka zdarzeń naczyniowych.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
U pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych rytonawirem lub kobicystatem – wzmocnione terapie przeciwretrowirusowe (ART), obserwowano znaczne zmniejszenie hamowania aktywności płytek krwi. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne, zgłaszano spontaniczne przypadki pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych terapią przeciwretrowirusową (ART) wzmocnioną rytonawirem, którzy doświadczyli zdarzeń ponownego zamknięcia naczynia krwionośnego po jego udrożnieniu lub doznali zdarzeń zakrzepowych w ramach schematu leczenia dawką nasycającą klopidogrelu. Średnie hamowanie aktywności płytek krwi może być zmniejszone przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu u pacjentów z HIV leczonych wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Inne produkty lecznicze: przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z oboma lekami atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu. Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się po jednoczesnym podawaniu klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu. Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9 mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8: Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid u zdrowych ochotników. W badaniach in vitro wykazano, że wzrost narażenia na repaglinid związany jest z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np.: repaglinid, paklitaksel) (patrz punkt 4.4). Oprócz informacji o specyficznych interakcjach produktów leczniczych, opisanych powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi produktami leczniczymi zwykle podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych produktów leczniczych, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ang.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje
ACEI), antagoniści wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji. Podobnie jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne podawanie agonistów opioidów może potencjalnie opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Znaczenie kliniczne tych badań nie jest znane. Należy rozważyć użycie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych. Rozuwastatyna: Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na rozuwastatynę u pacjentów 2- krotnie (AUC) i 1,3-krotnie (C max ) po podaniu dawki 300 mg klopidogrelu oraz 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na C max po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu u kobiet w okresie ciąży, nie zaleca się stosowania klopidogrelu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel przenika do mleka. W celu zachowania ostrożności zaleca się przerwanie karmienia piersią podczas leczenia produktem Plavix. Płodność W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach klopidogrel nie zaburzał płodności.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Klopidogrel był oceniany pod kątem bezpieczeństwa u więcej niż 44 000 pacjentów, którzy brali udział w badaniach klinicznych, w tym ponad 12 000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej. W sumie w badaniu CAPRIE klopidogrel w dawce 75 mg/dobę był porównywalny z ASA w dawce 325 mg/dobę. bez względu na wiek, płeć i rasę. Klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT and ACTIVE-A omówiono poniżej. W uzupełnieniu do doświadczeń z badań klinicznych, działania niepożądane były zgłaszane spontanicznie. Krwawienie jest najczęstszym działaniem zgłaszanym zarówno w badaniach klinicznych, jaki i po wprowadzeniu produktu do obrotu, gdzie było przeważnie zgłaszane podczas pierwszego miesiąca leczenia. W badaniu CAPRIE, u pacjentów leczonych albo klopidogrelem albo ASA, całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania ciężkich przypadków była podobna dla klopidogrelu i ASA. W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia częstości poważnych krwawień po stosowaniu klopidogrelu plus ASA przez siedem dni po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych u pacjentów, którzy przerwali leczenie ponad pięć dni przed zabiegiem. U pacjentów, którzy stosowali leczenie w ciągu pięciu dni po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych, częstość zdarzeń wynosiła 9,6% w grupie klopidogrelu plus ASA wobec 6,3% w grupie placebo plus ASA. W badaniu CLARITY stwierdzono wzrost ogólnej częstości krwawień w grupie klopidogrelu plus ASA w porównaniu do grupy placebo plus ASA. Częstość występowania poważnych krwawień była podobna w obu grupach. Obserwacja ta występowała we wszystkich podgrupach pacjentów określonych w zależności od charakterystyki wyjściowej oraz typu leczenia fibrynolitycznego lub leczenia heparyną.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych był mały i zbliżony w obu grupach. W badaniu ACTIVE-A, częstość występowania poważnego krwawienia była większa w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym niż placebo z kwasem acetylosalicylowym (6,7% vs 4,3%). W obu grupach poważne krwawienie dotyczyło najczęściej lokalizacji pozaczaszkowej (5,3% w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym; 3,5% w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym), głównie przewodu pokarmowego (3,5% vs. 1,8%). Liczba przypadków krwawień wewnątrzczaszkowych była większa po podaniu skojarzonym klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym niż w przypadku placebo z kwasem acetylosalicylowym (odpowiednio 1,4% vs. 0,8%). Nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy między grupami w częstości występowania krwawień zakończonych zgonem (1,1% w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i 0,7% w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym) i udaru krwotocznego (odpowiednio 0,8% i 0,6%).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
W badaniu TARDIS, u pacjentów po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu, otrzymujących intensywne leczenie przeciwpłytkowe trzema produktami leczniczymi (kwas acetylosalicylowy + klopidogrel+ dipirydamol) występowało więcej krwawień i krwawień o większym nasileniu w porównaniu z samym klopidogrelem lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i dipirydamolem (skorygowany wspólny iloraz szans (OR) wynosił 2,54, 95% CI 2,05-3,16, p<0,0001). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych lub były spontanicznie zgłaszane, są przedstawione w tabeli poniżej. Ich częstość jest zdefiniowana następująco: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy układów i narządów objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość leukopenia, eozynofilia Neutropenia, w tym ciężka neutropenia Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. TTP – Thrombotic thrombocytopenic purpura) (patrz punkt 4.4), niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, hemofilia nabyta A,granulocytopenia, niedokrwistość
Zaburzenia serca Zespół Kounisa (alergiczna dławica piersiowa związana ze skurczem naczyń wieńcowych/ alergiczny zawał mięśnia sercowego)związany z reakcją

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana*
alergiczną naklopidogrel*
Zaburzenia układu immunologicznego Choroba posurowicza, reakcje rzekomoanafilakty – czne,reakcje krzyżowe nadwrażliwości na lek wśród tienopirydyn (takich jak tyklopidyna, prasugrel) (patrz punkt 4.4)*, autoimmunologiczny zespół insulinowy, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, szczególnie u pacjentów z podtypemHLA DRA4(występującym częściej w populacji japońskiej)*
Zaburzenia psychiczne Omamy,stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego Krwawienie wewnątrzczaszkow e (zgłaszano, że niektóre przypadki były śmiertelne), bóle głowy parestezje,zawroty głowy pochodzeniaośrodkowego Zaburzenia smaku, utrata smaku
Zaburzenia oka Krwawienia do oka (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe)
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowypochodzenia błędnikowego
Zaburzenia naczyniowe Krwiak Ciężki krwotok, krwotok z ran operacyjnych, zapalenie naczyń, niedociśnienietętnicze
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i Krwawienia z nosa Krwawienie z drógoddechowych (krwioplucie,

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana*
śródpiersia krwotok płucny), skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, eozynofilowe zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z przewodu pokarmowego biegunka, bóle brzucha, niestrawność Wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty, nudności, zaparcie, wzdęcie z oddawaniem gazów Krwotok pozaotrzewnowy Krwotok z przewodu pokarmowego i pozaotrzewnowy zakończony zgonem, zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące oraz limfocytowe zapalenie jelita grubego), zapaleniebłony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Siniak Wysypka, świąd, krwawienie do skóry (plamica) Pęcherzowe zapalenie skóry (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP – acute generalised exanthematous pustulosis)), obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości indukowany lekami, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS),wysypka rumieniowa,pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana*
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Ginekomastia
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienia w obrębie układu mięśniowo- szkieletowego (krwawienia dostawowe), zapalenie stawów, bóle stawów, bólemięśniowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz Zapalenie kłębuszkowe nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi,
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Krwawienie w miejscuwkłucia Gorączka
Badania diagnostyczne Wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Działania niepożądane
* Informacje odnoszące się do klopidogrelu z częstością występowania „nieznana”. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowania krwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu. Jeśli wymagana jest szybka korekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działania klopidogrelu.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, Kod ATC: B01AC04. Mechanizm działania Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego czynnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi. Aby powstał czynny metabolit klopidogrelu o działaniu hamującym agregację płytek klopidogrel musi zostać zmetabolizowany przez enzymy cytochromu CYP450. Czynny metabolit klopidogrelu wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y 12 i dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powoduje zahamowanie agregacji płytek krwi. Z uwagi na nieodwracalny charakter modyfikacji receptora płytkowego płytki poddane działaniu klopidogrelu pozostają pod jego wpływem przez resztę życia (około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną z obrotem płytek w ustroju.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez innych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP. Ponieważ czynny metabolit klopidogrelu powstaje na skutek metabolizmu regulowanego przez enzymy CYP450, z których część wykazuje polimorfizm lub ich aktywność może być zahamowana przez inne produkty lecznicze, nie u wszystkich pacjentów dochodzi do oczekiwanego zahamowania agregacji płytek krwi. Działanie farmakodynamiczne Powtarzane dawki 75 mg na dobę powodują od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. A dniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosił między 40% a 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu były oceniane w 7 badaniach przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby z udziałem ponad 100 000 pacjentów: badanie CAPRIE, porównujące klopidogrel z ASA, i badania CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A porównujące klopidogrel z placebo, oba produkty lecznicze podawane w skojarzeniu z ASA oraz innym standardowym leczeniem. Świeży zawał mięśnia sercowego (ang. MI – Myocardial Infarction), świeży udar niedokrwienny lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni), świeży udar niedokrwienny (między 7 dniami a 6 miesiącami) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. PAD – Peripheral Arterial Disease) . Pacjenci byli randomizowani do klopidogrelu 75 mg/dobę lub ASA 325 mg/dobę i byli obserwowani przez 1 do 3 lat.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W podgrupie z zawałem mięśnia sercowego, większość pacjentów otrzymywała ASA przez pierwsze kilka dni po ostrym zawale mięśnia sercowego. Klopidogrel, w porównaniu z ASA, znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentów niedokrwiennych (równorzędny punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem [analiza ITT (ang.)], zaobserwowano 939 incydentów w grupie stosującej klopidogrel i 1020 incydentów z ASA (względne zmniejszenie ryzyka (ang. RRR – Relative Risk Reduction) 8,7%,  95% CI: 0,2 do 16,4  ; p = 0,045), co oznacza na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, ochronę do 10  CI: 0 do 20  dodatkowych pacjentów przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia. Analiza ogólnej umieralności, jako wtórnego punktu końcowego, nie wykazała jakiś znaczących różnic pomiędzy klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania (zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i PAD) korzyść wydaje się być największa (osiągając znamienność statystyczną przy p = 0,003) u pacjentów włączonych z powodu PAD (szczególnie tych, którzy również mieli zawał mięśnia sercowego w wywiadzie) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2) i mniejsza (nie różna znamiennie od ASA) u pacjentów z udarem (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). U pacjentów, którzy zostali włączeni do badania jedynie na podstawie świeżego zawału mięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, ale nie statystycznie różny od ASA (RRR = – 4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Ponadto, analiza podgrup na podstawie wieku sugerowała, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż to obserwowano u pacjentów  75 lat.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponieważ badanie CAPRIE nie posiadało mocy do oceny skuteczności w indywidualnych podgrupach, dlatego nie jest jasne, czy różnice we względnym zmniejszeniu ryzyka pomiędzy różnymi stanami są rzeczywiste, czy są wynikiem przypadku. Ostry zespół wieńcowy Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) i prezentujących w ciągu 24 godzin początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących niedokrwienie. Pacjenci musieli mieć albo zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem albo podwyższone enzymy sercowe lub troponinę I lub T, co najmniej 2-krotnie przewyższające górną granicę normy. Pacjentów randomizowano do klopidogrelu (300 mg dawka nasycająca, a następnie 75 mg/dobę, N=6259) lub do placebo (N=6303), obydwa podawane w skojarzeniu z ASA (75 – 325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi sposobami leczenia. Pacjenci byli leczeni do jednego roku.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W CURE, 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało jednoczesne leczenie antagonistami receptora GPIIb/IIIa. Heparyny podawano u więcej niż 90% pacjentów i jednoczesne stosowanie heparyn nie wpływało znacząco na częstotliwość krwawienia, porównując klopidogrel i placebo. Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [śmierć z przyczyn sercowo- naczyniowych (ang. CV, Cardiovascular), zawał mięśnia sercowego (ang. MI, Myocardial Infarction) lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupie leczonej placebo, względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 20% (95% CI: 10% do 28%; p=0,00009) (względne zmniejszenie ryzyka: 17% w przypadku, gdy pacjenci byli leczeni zachowawczo, 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (ang. PTCA – Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) z lub bez stentu i 10% u pacjentów poddanych operacji wieńcowego przeszczepu omijającego (ang.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CABG- Coronary Artery Bypass Graft). Leczenie zapobiegało występowaniu nowych przypadków sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy) z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2), odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12. Zatem powyżej 3 miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel + ASA nie zwiększała się dalej, podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się (patrz punkt 4.4). Stosowanie klopidogrelu w CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%). Liczba pacjentów, u których wystąpił równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych CV, MI, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wynosiła 1035 (16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i 1187 (18,8%) w grupie leczonej placebo; względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ta korzyść była głównie spowodowana statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstości występowania MI [287 (4,6%) w grupie leczonej klopidogrelem i 363 (5,8%) w grupie leczonej placebo]. Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej. Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lub MI bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonania rewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie, w analizie post hoc , którą objęto 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne RRR o 26,2% na korzyść klopidogrelu względem placebo, w odniesieniu do równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono także znamienne zmniejszenie ryzyka względnego, o 23,9%, w odniesieniu do drugiego równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profil bezpieczeństwa terapii klopidogrelem w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń. Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całym badaniu. Korzyści obserwowane po klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapii układu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna lub drobnocząsteczkowa heparyna-(ang. LMWH), antagoniści GPIIb/IIIa, produkty lecznicze obniżające stężenie lipidów, beta-adrenolityczne i inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu były oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby, CLARITY, prospektywnej analizy podgrupy CLARITY (CLARITY PCI) i COMMIT. Badanie CLARITY obejmowało 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg na dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca, a następnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną. Pacjenci byli obserwowani przez 30 dni.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie: zamknięcie tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała 19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów ≥ 65 roku życia. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE a 63% statyny. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p<0,001), związane głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionych podgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny. Analiza podgrupy CLARITY PCI obejmowała 1863 pacjentów ze STEMI poddanych zabiegowi PCI. U pacjentów otrzymujących 300 mg dawki nasycającej (LD) klopidogrelu (n=933) wystąpiło istotne zmniejszenie częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, po zawale mięśnia sercowego lub udarze po zabiegu PCI w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=930) (3,6% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 6,2% w przypadku placebo, OR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,85; p=0,008). U pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg wystąpiło istotne zmniejszenie częstości zgonów sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru przez 30 dni po zabiegu PCI w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (7,5% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 12,0% w przypadku placebo, OR: 0,59; 95% CI: 0,43-0,81; p=0,001).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ten złożony punkt końcowy oceniany w całej populacji badania CLARITY nie był istotny statystycznie jako drugorzędowy punkt końcowy. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania większych bądź mniejszych krwawień między obydwoma rodzajami leczenia (2,0% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 1,9% w przypadku placebo, p>0,99). Wyniki tej analizy potwierdzają wcześniejsze zastosowanie dawki nasycającej klopidogrelu w STEMI oraz strategię rutynowego wcześniejszego leczenia klopidogrelem u pacjentów poddanych zabiegowi PCI. Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2×2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego z potwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinka ST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 981) jednocześnie z ASA (162 mg na dobę), przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwsze wystąpienie: ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥60 lat (26% ≥70 lat) oraz 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne. Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), co stanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te występowały bez względu na wiek, płeć oraz stosowanie lub nie, leków fibrynolitycznych i były obserwowane już w ciągu 24 godzin. Dawka nasycająca klopidogrelu 600 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych zabiegowi PCI CURRENT-OASIS-7 (ang.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes ) Randomizowane badanie czynnikowe obejmowało 25 086 osób z ostrym zespołem wieńcowym (ACS, ang. Acute Coronary Syndrome ), u których planowana była pierwotna przezskórna interwencja wieńcowa (PCI). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej podwójną dawkę (600 mg w 1. dniu, następnie 150 mg w dniach 2-7, następnie 75 mg na dobę) lub do grupy otrzymującej standardową dawkę (300 mg w 1. dniu, następnie 75 mg na dobę) klopidogrelu oraz do grupy otrzymującej wysoką dawkę (300-325 mg na dobę) lub niską dawkę (75-100 mg) ASA. U 24 835 pacjentów z ACS włączonych do badania wykonano angiografię wieńcową oraz 17 263 zostało poddanych zabiegowi PCI. Wśród 17 263 pacjentów poddanych zabiegowi PCI, w porównaniu z dawką standardową, klopidogrel w dawce podwójnej zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (3,9% w porównaniu do 4,5%, skorygowane HR= 0,86, 95%, CI 0,74-0,99, p=0,039) oraz znacząco zmniejszał częstość występowania zakrzepicy w stencie (1,6% w porównaniu do 2,3%, HR: 0,68; 95% CI: 0,55 0,85; p=0,001).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poważne krwawienia występowały częściej przy stosowaniu podwójnej dawki niż przy stosowaniu dawki standardowej klopidogrelu (1,6% w porównaniu do 1,1%, HR=1,41, 95% CI 1,09-1,83, p=0,009). W tym badaniu klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg wykazał stałą skuteczność u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz u pacjentów w wieku <75 lat. ARMYDA-6 MI (ang. The Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty – Myocardial Infarction ) W tym randomizowanym, prospektywnym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu oceniano wstępne leczenie klopidogrelem w dawce nasycającej 600 mg, w porównaniu z dawką nasycającą 300 mg, w warunkach pilnej PCI z powodu zawału serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg (n=103) lub klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg (n=98) przed zabiegiem PCI, następnie przepisywano im dawkę 75 mg/dobę od pierwszego dnia po PCI do 1 roku.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymujący klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg mieli istotnie mniej rozległy zawał w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dawkę nasycającą 300 mg. Rzadziej występowała tromboliza w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego stopnia <3 po zabiegu PCI przy stosowaniu dawki nasycającej 600 mg (5,8% w porównaniu do 16,3%, p=0,031), poprawiła się frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction , LVEF) przy wypisie (52,1 ± 9,5% w porównaniu do 48,8 ± 11,3%, p=0,026), a 30-dniowe poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe były rzadsze (5,8% w porównaniu do 15%, p=0,049). Nie obserwowano wzrostu krwawienia lub powikłań w miejscu wkłucia (drugorzędowe punkty końcowe w dniu 30). HORIZONS-AMI (ang. Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction ) Została przeprowadzona analiza post-hoc w celu oceny, czy klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg zapewnia szybsze i silniejsze hamowanie aktywacji płytek krwi.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza miała na celu zbadanie wpływu dawki nasycającej 600 mg w porównaniu z dawką 300 mg w 30-dniowych wynikach klinicznych u 3311 pacjentów podczas głównego badania (n=1153; grupa z dawką nasycającą 300 mg; n=2158; grupa z dawką nasycającą 600 mg) przed cewnikowaniem serca, a następnie w dawce 75 mg/dobę przez ≥ 6 miesięcy po wypisie ze szpitala. Wyniki wykazały istotnie niższe 30-dniowe nieskorygowane współczynniki śmiertelności (1,9% w porównaniu do 3,1%, p=0,03), ponowny zawał (1,3% w porównaniu do 2,3%, p=0,02) oraz pewna lub prawdopodobna zakrzepica w stencie (1,7% w porównaniu do 2,8%, p=0,04) przy dawce nasycającej 600 mg bez większych krwawień. W analizie wielu zmiennych, dawka nasycająca 600 mg była niezależnym czynnikiem predykcyjnym niższych częstości występowania 30-dniowych poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych (HR: 0,72 [95% CI: 0,53-0,98], p=0,04).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania poważnych krwawień (niezwiązanych z CABG) wynosiła 6,1% w grupie pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą 600 mg oraz 9,4% w grupie pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą 300 mg (p=0,0005). Niewielka częstość krwawienia wynosiła 11,3% w grupie pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą 600 mg oraz 11,3% w grupie pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą 300 mg (p=0,03). Długotrwałe (12-miesięczne) leczenie klopidogrelem u pacjentów ze STEMI po zabiegu PCI CREDO (ang. Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation ) Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie zostało przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie w celu oceny korzyści z długotrwałego (12- miesięcznego) leczenia klopidogrelem po zabiegu PCI. 2216 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg (n=1,053) lub grupy placebo (n=1,063) od 3 do 24 godzin przed zabiegiem PCI.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci otrzymali również 325 mg aspiryny. Wszyscy pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę do 28 dnia w obu grupach. Od 29 dnia do 12 miesięcy pacjenci należący do grupy otrzymującej klopidogrel, otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę, a w grupie kontrolnej otrzymywali placebo. Obie grupy otrzymywały ASA przez całe badanie (81 do 325 mg/dobę). Rok po stosowaniu klopidogrelu zaobserwowano znaczące zmniejszenie łącznego ryzyka zgonu, zawału mięśnia sercowego lub udaru (względne zmniejszenie o 26,9%; 95% CI: 3,9%-44,4%; p=0,02; bezwzględne zmniejszenie o 3%) w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano istotnego wzrostu częstości występowania poważnych krwawień (8,8% w przypadku stosowania klopidogrelu w porównaniu do 6,7% w przypadku placebo, p=0,07) lub niewielkich krwawień (5,3% w przypadku stosowania klopidogrelu w porównaniu do 5,6% w przypadku placebo, p=0,84) po roku.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym wnioskiem tego badania jest to, że kontynuacja leczenia klopidogrelem oraz ASA przez co najmniej rok prowadzi do statystycznie i klinicznie istotnego zmniejszenia częstości występowania poważnych zdarzeń zakrzepowych. EXCELLENT (ang. Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting ) Prospektywne, otwarte, randomizowane badanie zostało przeprowadzone w Korei w celu oceny, czy 6-miesięczna podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) nie byłaby gorsza niż 12-miesięczna terapia DAPT po wszczepieniu stentów uwalniających lek. Badanie przeprowadzono na grupie 1443 pacjentów poddanych implantacji, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 6 miesięcy DAPT (ASA w dawce 100-200 mg/dobę w skojarzeniu z klopidogrelem w dawce 75 mg/dobę przez 6 miesięcy, a następnie sam ASA przez 12 miesięcy) lub przez 12 miesięcy DAPT (ASA w dawce 100-200 mg/dobę w skojarzeniu z klopidogrelem w dawce 75 mg/dobę przez 12 miesięcy).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania niewydolności naczyń docelowych (łącznie ze zgonem, zawałem mięśnia sercowego lub rewaskularyzacją naczyń docelowych), która była pierwszorzędowym punktem końcowym między grupą 6-miesięczną a 12- miesięczną DAPT (HR: 1,14; 95% CI: 0,70 1,86; p=0,60). Badanie wykazało również brak istotnych różnic w punkcie końcowym bezpieczeństwa (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar, zakrzepica w stencie lub poważne krwawienie TIMI) między grupą 6-miesięczną a 12-miesięczną DAPT (HR: 1,15; 95% CI: 0,64-2,06; p=0,64). Głównym wnioskiem tego badania było to, że 6-miesięczna terapia DAPT nie była gorsza niż 12-miesięczna terapia DAPT pod względem ryzyka uszkodzenia naczynia docelowego. Deeskalacja leczenia inhibitorami receptora P2Y 12 w ostrym zespole wieńcowym W dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ISS) – TOPIC i TROPICAL-ACS – na podstawie danych z tych badań klinicznych, oceniano zmianę z silniejszego inhibitora receptora P2Y 12 na klopidogrel w skojarzeniu z aspiryną, po ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (ang.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Acute Coronary Syndrome , ACS). W kluczowych badaniach klinicznych nad silniejszymi inhibitorami receptora P2Y 12 , kliniczne korzyści tikagreloru i prasugrelu są związane ze znacznym zmniejszeniem nawracających incydentów niedokrwiennych (w tym ostrej i podostrej zakrzepicy w stencie, zawału mięśnia sercowego, pilnej rewaskularyzacji). Chociaż korzystne działanie związane z incydentami niedokrwiennymi było stałe przez cały pierwszy rok, większe zmniejszenie występowania nawrotu incydentu niedokrwiennego po ACS obserwowano w pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia. Z kolei analizy post-hoc wykazały statystycznie istotny wzrost ryzyka krwawienia związanego z przyjmowaniem silniejszych inhibitorów receptora P2Y 12 , występującego głównie w fazie podtrzymującej, po pierwszym miesiącu stosowania po wystąpieniu ACS. Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaprojektowane, aby zbadać, jak ograniczyć przypadki krwawienia przy zachowaniu skuteczności. TOPIC (ang.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome ) Randomizowane badanie otwarte obejmowało pacjentów po ostrym zespole wieńcowym wymagających przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjenci przyjmujący aspirynę i silniejszy inhibitor receptora P2Y 12 , u których nie wystąpiły działania niepożądane w ciągu miesiąca zostali przydzieleni do przejścia na ustaloną dawkę aspiryny z klopidogrelem (deeskalacja podwójnego leczenia przeciwpłytkowego – DAPT, ang. dual antiplatelet therapy ) lub kontynuowali dotychczasowy schemat dawkowania leków (niezmienione DAPT). Łącznie 645 z 646 pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) lub bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub niestabilną dławicą piersiową zostało poddanych analizie (deeskalacja DAPT (n=322); niezmienione DAPT (n=323)). 316 pacjentów (98,1%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i 318 pacjentów (98,5%) w grupie stosującej niezmienione DAPT zostało objętych rocznym okresem obserwacji.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana okresu obserwacji dla obydwu grup wynosiła 359 dni. Charakterystyki badanych kohort były podobne w obydwu grupach. U 43 pacjentów (13,4%) znajdujących się w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie stosującej niezmieniony DAPT (p<0,01) wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy, który obejmował zgon z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru, pilnej rewaskularyzacji i wystąpienia w ciągu roku po ACS krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC (Akademickie Konsorcjum Badawcze ds. krwawienia; ang. Bleeding Academic Research Consortium ). Ta statystycznie istotna różnica wynikała głównie z mniejszej liczby przypadków krwawienia, przy czym nie stwierdzono różnic w punktach końcowych dotyczących niedokrwienia (p=0,36), natomiast krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC występowało rzadziej w grupie stosującej deeskalację DAPT (4,0%), w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionego DAPT (p<0,01).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przypadki krwawienia zdefiniowane jako krwawienia wszystkich stopni według kryteriów BARC wystąpiły u 30 pacjentów (9,3%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 76 pacjentów (23,5%) w grupie niezmienionego DAPT (p<0,01). TROPICAL-ACS ( Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes ) Randomizowane badanie otwarte obejmowało 2 610 pacjentów z obecnymi biomarkerami ostrych zespołów wieńcowych po przeprowadzonej skutecznej PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 14 dni prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę (n=1306) lub do grupy otrzymującej prasugrel przez 7 dni w dawce 5 lub 10 mg na dobę, a następnie zastosowano deeskalację leczenia podając od 8 do 14 dnia klopidogrel w dawce 75 mg na dobę (n=1304) w skojarzeniu z ASA (<100 mg na dobę). W 14 dniu przeprowadzono badanie czynności płytek krwi (PFT). Pacjenci przyjmujący tylko prasugrel, kontynuowali jego przyjmowanie przez 11,5 miesiąca.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, u których zastosowano deeskalację terapii zostali poddani badaniu oceniającym wysoką reaktywność płytek (high platelet reactivity testing; HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥46 jednostek, pacjentom podawano ponownie prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HPR wynosiło <46 jednostek pacjenci kontynuowali przyjmowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę przez 11,5 miesiąca. W związku z tym, w grupie z przeprowadzoną deeskalacją leczenia znajdowali się pacjenci przyjmujący albo prasugrel (40%) albo klopidogrel (60%). Wszyscy pacjenci kontynuowali przyjmowanie aspiryny i byli obserwowani przez okres jednego roku. Pierwszorzędowy punkt końcowy (łączna częstość występowania zgonu z powodu przyczyn sercowo- naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru i wystąpienia krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC w ciągu 12 miesięcy) został osiągnięty potwierdzając równoważność leczenia.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 95 pacjentów (7%) w grupie, w której przeprowadzono deeskalację terapii i u 118 pacjentów (9%) w grupie kontrolnej (p równoważności = 0,0004) wystąpił punkt końcowy. Przeprowadzona deeskalacja leczenia nie skutkowała zwiększonym całkowitym ryzykiem wystąpienia incydentów niedokrwiennych (2,5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 3,2% w grupie kontrolnej; p równoważności = 0,0115), ani kluczowym drugorzędowym punktem końcowym obejmującym krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC (5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 6% w grupie kontrolnej; p=0,23). Skumulowana częstość występowania wszystkich przypadków krwawienia (stopnia od 1 do 5 według kryteriów BARC) wynosiła 9% (114 przypadków) w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 11% (137 przypadków) w grupie kontrolnej (p=0,14). Podwójne leczenie przeciwpłytkowe (ang.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
DAPT – Dual Antiplatelet Therapy) w ostrym, niewielkim IS lub umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA DAPT ze skojarzonym klopidogrelem z ASA jako leczenie zapobiegające udarowi mózgu u pacjentów po ostrym, niewielkim IS lub umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA zostało ocenione w dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ang. ISS – investigator-sponsored studies) – CHANCE i POINT – z wynikami dotyczącymi bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności. CHANCE ( Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events ) To randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne objęło 5 170 chińskich pacjentów z ostrym TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub ostrym, niewielkim udarem mózgu (NIHSS ≤3). Pacjenci w obu grupach otrzymali ASA w fazie otwartej badania w 1. dniu (w dawce od 75 do 300 mg, według zaleceń lekarza prowadzącego).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci losowo przydzieleni do grupy klopidogrel-ASA otrzymali dawkę nasycającą 300 mg klopidogrelu w 1. dniu, a następnie dawkę 75 mg klopidogrelu na dobę w dniach od 2. do 90. oraz ASA w dawce 75 mg na dobę w dniach od 2. do 21. Pacjenci losowo przypisani do grupy ASA otrzymywali klopidogrel w wersji placebo w dniach 1 do 90 i ASA w dawce 75 mg na dobę w dniach 2 do 90. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był każdy nowy incydent udaru (niedokrwienny i krwotoczny) w ciągu pierwszych 90 dni po ostrym, niewielkim IS lub TIA wysokiego ryzyka. Wystąpiło to u 212 chorych (8,2%) w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 303 pacjentami (11,7%) w grupie ASA (wskaźnik zagrożenia [ang. HR – hazard ratio], 0,68; 95% przedział ufności [ang. CI – confidence interval], 0,57 do 0,81; P<0,001). IS wystąpił u 204 pacjentów (7,9%) w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 295 (11,4%) w grupie ASA (HR, 0,67; 95% CI, 0,56 do 0,81; P<0,001).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Udar krwotoczny wystąpił u 8 pacjentów w każdej z dwóch badanych grup (0,3% każdej z nich). Umiarkowany lub silny krwotok wystąpił u siedmiu pacjentów (0,3%) w grupie klopidogrelu- ASA i u ośmiu (0,3%) w grupie ASA (P = 0,73). Częstość występowania jakiegokolwiek zdarzenia krwawiącego wynosiła 2,3% w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 1,6% w grupie ASA (HR, 1,41; 95% CI, 0,95 do 2,10; P = 0,09). POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke) To randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne obejmowało 4 881 międzynarodowych pacjentów z ostrym TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub z niewielkim udarem (NIHSS ≤3). Wszyscy pacjenci w obu grupach w otwartej fazie badania otrzymali ASA w dniach od 1 do 90 (50-325 mg według zaleceń lekarza prowadzącego). Pacjenci losowo przypisani do grupy klopidogrelu otrzymali dawkę nasycającą 600 mg klopidogrelu w 1. dniu, a następnie 75 mg klopidogrelu dziennie w dniach od 2. do 90.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci losowo przypisani do grupy placebo otrzymywali klopidogrel placebo w dniach od 1. do 90. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności stanowił połączenie poważnych incydentów niedokrwiennych (IS, MI lub zgon z powodu niedokrwiennego zdarzenia naczyniowego) w 90. dniu. Wystąpiło to u 121 pacjentów (5,0%) otrzymujących klopidogrel i ASA w porównaniu do 160 pacjentów (6,5%) otrzymujących tylko ASA (HR, 0,75; 95% CI, 0,59 do 0,95; P = 0,02). Wtórny wynik IS wystąpił u 112 pacjentów (4,6%) otrzymujących klopidogrel i ASA w porównaniu do 155 pacjentów (6,3%) otrzymujących tylko ASA (HR, 0,72; 95% CI, 0,56 do 0,92; P = 0,01). Pierwszorzędowy wynik bezpieczeństwa w przypadku poważnego krwotoku wystąpił u 23 z 2432 pacjentów (0,9%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 10 z 2449 pacjentów (0,4%) otrzymujących tylko ASA (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 do 4,87; P = 0,02).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewielki krwotok wystąpił u 40 pacjentów (1,6%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 13 (0,5%) otrzymujących tylko ASA (HR, 3,12; 95% CI, 1,67 do 5,83; P < 0,001). CHANCE i POINT Analiza przebiegu w czasie Nie odnotowano korzyści w zakresie skuteczności kontynuowania DAPT przez ponad 21 dni. W celu przeanalizowania wpływu krótkotrwałego przebiegu DAPT dokonano rozkładu w czasie poważnych incydentów niedokrwienia i poważnych krwotoków według przydzielonego leczenia. Tabela 1 – Rozkład w czasie poważnych incydentów niedokrwiennych i poważnych krwotoków według przepisanego leczenia w badaniach CHANCE i POINT Liczba przypadków

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w badaniach CHANCE I POINT Stosowane leczenie Łącznie 1.tydziń 2. tydzień 3. tydzień
Poważne incydenty niedokrwienne ASA (n=5,035)CLP+ASA (n=5,016) 458328 330217 3630 2114
Różnica 130 113 6 7
Poważne krwotoki ASA (n=5,035) 18 4 2 1
CLP+ASA (n=5,016) 30 10 4 2
Różnica -12 -6 -2 -1

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Migotanie przedsionków ACTIVE-W i ACTIVE-A, będące odrębnymi badaniami w ramach programu klinicznego ACTIVE, obejmowały pacjentów z migotaniem przedsionków z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych. W oparciu o kryteria włączające, do badania ACTIVE-W lekarze rekrutowali pacjentów będących kandydatami do stosowania antagonistów witaminy (np. warfaryna). W badaniu ACTIVE-A uczestniczyli pacjenci, u których stosowanie antagonistów witaminy K nie było możliwe, albo którzy nie wyrazili zgody na ich podawanie. W badaniu ACTIVE-W stwierdzono, że stosowanie leków przeciwzakrzepowych w postaci antagonistów witaminy K było bardziej skuteczne niż skojarzenie klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym. W ramach wieloośrodkowego badania ACTIVE-A (N=7554) prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną placebo porównywano skojarzone podanie kwasu acetylosalicylowego z klopidogrelem 75 mg/dobę (N=3772) i placebo (N=3782).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zalecana dawka kwasu acetylosalicylowego wynosiła 75 do 100 mg/dobę. Leczenie kontynuowano przez okres do 5 lat. W ramach programu ACTIVE do grup badawczych losowo przydzielano pacjentów, u których stwierdzono udokumentowane migotanie przedsionków w postaci ciągłego migotania, albo przynajmniej 2 epizodów napadowego migotania na przestrzeni ostatnich 6 miesięcy, oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: wiek  75 lat lub wiek 55-74 lat u osoby z cukrzycą leczoną farmakologicznie, udokumentowanym przebytym zawałem mięśnia sercowego, bądź chorobą wieńcową; farmakoterapia nadciśnienia tętniczego; przebyty udar, napad przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA), lub zator naczyń innych niż w obrębie ośrodkowego układu nerwowego; niedoczynność lewej komory serca z frakcją wyrzutową lewej komory <45%; oraz udokumentowana miażdżyca naczyń obwodowych. Średnia wartość wskaźnika CHADS 2 wynosiła 2,0 (zakres 0-6).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do podstawowych kryteriów wykluczających pacjentów należała udokumentowana choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; przebyty epizod krwotoku wewnątrzmózgowego; znacząca małopłytkowość (liczba płytek krwi <50 x 10 9 /l); konieczność stosowania klopidogrelu albo doustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. OAC – Oral Anticoagulants); lub nietolerancja którejkolwiek substancji czynnej. Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badania ACTIVE-A, 73% uczestników nie mogło przyjmować antagonistów witaminy K z powodu przeciwwskazań lekarskich, braku możliwości monitorowania INR, tendencji do upadków i urazów głowy, albo istotnego ryzyka krwawienia: u 26% uczestników przyczyną decyzji o niestosowaniu antagonistów witaminy K był brak zgody pacjentów na takie leczenie. Odsetek kobiet w grupie objętej badaniem wynosił 41,8 %. Średnia wieku wynosiła 71 lat, a u 41,6% pacjentów wiek wynosił ≥75 lat.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łączny odsetek pacjentów, u których stosowano leki przeciwarytmiczne, leki beta-adrenolityczne, inhibitory ACE i statyny wynosił odpowiednio 23,0%, 52,1%, 54,6% i 25,4%. Liczba pacjentów, u których stwierdzono pierwszorzędowy punkt końcowy badania (czas do pierwszego epizodu udaru, zawału mięśnia sercowego, zatorowości poza OUN, lub zgonu z przyczyn naczyniowych) wynosiła 832 (22,1%) w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i 924 (24,4%) w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym (względne zmniejszenie ryzyka 11,1%; 95% CI 2,4% do 19,1%; p=0,013), głównie w wyniku znacznego zmniejszenia występowania udarów mózgu. Udar wystąpił u 296 (7,8%) pacjentów, którym podawano klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i u 408 (10,8%) po zastosowaniu placebo z kwasem acetylosalicylowym (względne zmniejszenie ryzyka 28,4%; 95% CI 16,8% do 38,3%; p=0,00001).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W badaniu ze zwiększaniem dawki, obejmującym 86 noworodków lub niemowląt w wieku do 24 miesięcy z grupy wysokiego ryzyka zakrzepicy (PICOLO) klopidogrel oceniano w kolejnych dawkach 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg mc. u noworodków i niemowląt oraz w dawce 0,15 mg/kg mc. wyłącznie u niemowląt. Dawka 0,2 mg/kg mc. powodowała największe procentowe zahamowanie na poziomie 49,3% (agregacji płytek indukowanej 5 µM ADP), co było porównywalne z danymi uzyskanymi u dorosłych przyjmujących produkt Plavix w dawce 75 mg/dobę. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniu (CLARINET) 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną siniczą wadą serca, u których w ramach leczenia paliatywnego zastosowano zespolenie tętnicze systemowo-płucne, przydzielono w sposób randomizowany do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 0,2 mg/kg mc.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(n=467) lub do grupy otrzymującej placebo (n=439), jednocześnie z leczeniem podstawowym do chwili przeprowadzenia operacji drugiego stopnia. Średni czas od paliatywnej operacji wykonania zespolenia do pierwszego podania badanego produktu leczniczego wynosił 20 dni. Około 88% pacjentów otrzymywało równocześnie kwas acetylosalicylowy (w dawce od 1 do 23 mg/kg mc. /dobę). Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupami pod względem pierwszorzędowego równorzędnego punktu końcowego (zgonu, zakrzepicy, zespolenia lub interwencji kardiologicznej) przed ukończeniem 120 dni życia po zdarzeniu uznanym za mające charakter zakrzepowy [89 (19,1%) w grupie klopidogrelu i 90 (20,5%) w grupie placebo] (patrz punkt 4.2). Najczęściej odnotowywanym działaniem niepożądanym w grupach zarówno klopidogrelu, jak i placebo, było krwawienie; nie stwierdzono jednak istotnej różnicy pomiędzy grupami pod względem częstości krwawień.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W długotrwałej obserwacji bezpieczeństwa w fazie przedłużenia tego badania 26 pacjentów z zespoleniem ciągle istniejącym w chwili ukończenia jednego roku życia otrzymywało klopidogrel przez 18 miesięcy życia. W trakcie tej długotrwałej obserwacji nie stwierdzono jakichkolwiek nowych zagrożeń bezpieczeństwa. Przeprowadzono badania CLARINET i PICOLO z użyciem sporządzanego przed podaniem roztworu klopidogrelu. W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych po podaniu sporządzonego roztworu klopidogrelu stwierdzono podobny stopień i nieco większą szybkość wchłaniania głównego krążącego (nieczynnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną tabletką.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po pojedynczych i powtarzanych dawkach doustnych 75 mg na dobę, klopidogrel jest szybko wchłaniany. Średnie maksymalne stężenie w osoczu niezmienionego klopidogrelu (około 2,2-2,5 ng/ml po jednej dawce 75 mg leku) występuje około 45 minut po podaniu produktu. Wchłanianie wynosi co najmniej 50%, na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu. Dystrybucja Klopidogrel i główny krążący metabolit (nieczynny) wiążą się odwracalnie in vitro z białkami osocza ludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Wiązanie to in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie stężeń. Metabolizm Klopidogrel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W warunkach in vitro jak i in vivo metabolizm klopidogrelu odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udział biorą esterazy hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej – kwasu karboksylowego (stanowi 85% krążących w osoczu metabolitów), natomiast w drugim pośredniczą liczne izoenzymy cytochromu P450.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego – 2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolową klopidogrelu. Czynny metabolit jest tworzony głównie przez CYP2C19, przy udziale kilku innych izoenzymów, takich jak: CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Czynny metabolit tiolowy, który wyizolowano in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując ich agregację. C max czynnego metabolitu jest dwukrotnie większe po pojedynczej dawce nasycającej 300 mg klopidogrelu, niż po 4 dniach leczenia podtrzymującego dawką 75 mg. C max występuje po około 30 do 60 minutach od przyjęcia dawki. Eliminacja Po doustnej dawce klopidogrelu znakowanego 14 C u ludzi, w przybliżeniu 50% było wydalane w moczu i w przybliżeniu 46% z kałem w 120-godzinnym okresie po podaniu. Po podaniu pojedynczej dawki 75 mg klopidogrelu okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania w fazie eliminacji głównego krążącego metabolitu (nieczynnego) wynosił 8 godzin po pojedynczym i wielokrotnym podawaniu. Farmakogenetyka CYP2C19 pośredniczy w powstawaniu zarówno czynnego metabolitu, jak i metabolitu pośredniego 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka i przeciwpłytkowe działanie czynnego metabolitu klopidogrelu, oceniane ex vivo w teście agregacji płytek krwi różnią się w zależności od genotypu CYP2C19. Allel CYP2C19*1 odpowiada w pełni funkcjonującemu metabolizmowi, natomiast allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 są nieczynne. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za większość przypadków słabego metabolizmu u osób rasy białej 85% i 99% osób rasy żółtej. Inne allele związane z całkowitym lub częściowo zmniejszonym metabolizmem występują rzadziej i obejmują CYP2C19*4, *5, *6, *7, and *8. Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa z wyżej wymienionych nieczynnych alleli.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Opublikowane dane dotyczące częstości występowania osób ze słabym metabolizmem CYP2C19 wskazują na około 2% w rasie białej, 4% w rasie czarnej i 14% w rasie żółtej. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta. W badaniu przeprowadzonym metodą grup naprzemiennych, obejmującym 40 zdrowych ochotników, po 10 z każdej z czterech grup typu metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, intensywny, pośredni i słaby), oceniano farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe przy użyciu schematu 300 mg a następnie 75 mg/dobę oraz 600 mg a następnie 150 mg/dobę, każdy podawany w sumie przez 5 dni (stan równowagi). Nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średniego hamowania agregacji płytek (ang. IPA – Inhibition Of Platelet Aggregation ) pomiędzy osobami z bardzo szybkim, intensywnym i średnim metabolizmem. U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas stosowania schematu 300 mg/75 mg działanie przeciwpłytkowe było osłabione u osób ze słabym metabolizmem ze średnią IPA (5 μM ADP) wynoszącą 24% (24 godziny) i 37% (Dzień 5) w porównaniu do IPA 39% (24 godziny) i 58% (Dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem, oraz 37% (24 godziny) i 60% (Dzień 5) u osób ze średnim metabolizmem. Podczas podawania osobom ze słabym metabolizmem schematu 600 mg/150 mg ekspozycja na czynny metabolit była większa, niż przy schemacie 300 mg/75 mg. Dodatkowo IPA wynosiła 32% (24 godziny) i 61% (Dzień 5), czyli więcej, niż u osób ze słabym metabolizmem przyjmujących schemat 300 mg/75 mg i podobnie do innych grup metabolizmu CYP2C19 przyjmujących schemat 300 mg/75 mg. W badaniach klinicznych działania leczenia nie ustalono optymalnego schematu dawkowania w tej populacji pacjentów.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podobne do powyższych wyniki otrzymano w wyniku meta-analizy obejmującej 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi, która wykazała, że ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem, natomiast hamowanie agregacji płytek (5 μM ADP) było zmniejszone z różnicą w IPA wynosząca, odpowiednio, 5,9% i 21,4%, w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem. Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był oceniany w prospektywnych randomizowanych i kontrolowalnych badaniach. Przeprowadzono jednak liczne analizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla których znane były wyniki genotypowania: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), oraz ACTIVE-A (n=601), jak również liczne opublikowane badania kohortowe.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech z badań kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) w połączonej grupie pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem. W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeń zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem. W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń względem statusu metabolizmu. Żadna z tych analiz nie była odpowiednia, aby wykazać różnice w wynikach leczenia u pacjentów ze słabym metabolizmem. Szczególne grupy pacjentów Farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu nie jest znana w tych szczególnych grupach pacjentów.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Po powtarzanych dawkach 75 mg klopidogrelu na dobę u osób z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min), hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze (25%) niż obserwowane u zdrowych osób, jakkolwiek przedłużenie krwawienia było podobne do tego, które obserwowano u zdrowych osób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto, kliniczna tolerancja była dobra u wszystkich pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Po wielokrotnych doustnych dawkach 75 mg na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było porównywalne do reakcji u zdrowych osób. Średni czas przedłużenia krwawienia był również podobny w obu grupach. Rasa Rozpowszechnienie alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm CYP2C19 różni się w poszczególnych rasach/grupach etnicznych (patrz Farmakogenetyka).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z uwagi na ograniczoną ilość danych dostępnych w piśmiennictwie niemożliwe jest określenie wpływu genotypów CYP na wyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem u populacji żółtej.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podczas badań nieklinicznych u szczura i pawiana, najczęściej obserwowanymi objawami były zmiany w wątrobie. Występowały one po dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencją oddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące. Nie obserwowano wpływu na wątrobowe enzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej. Po bardzo dużych dawkach odnotowano również u szczura i pawiana złą żołądkową tolerancję klopidogrelu (zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej żołądka i (lub) wymioty). Nie było dowodów na działanie rakotwórcze, gdy podawano klopidogrel przez 78 tygodni myszom i 104 tygodnie szczurom w dawkach do 77 mg/kg mc. na dobę (odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klopidogrel był testowany w szeregu badań genotoksyczności in vivo i in vitro i nie wykazywał działania genotoksycznego. Klopidogrel nie wpływał na płodność u samców i samic szczurów i nie był teratogenny ani u szczurów, ani u królików. Klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodował niewielkie opóźnienie w rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzone przy użyciu znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity są wydzielane do mleka. Nie można zatem wykluczyć skutku bezpośredniego (niewielkiej toksyczności) oraz pośredniego (pogorszenie smaku).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Mannitol (E 421) Makrogol 6000 Celuloza mikrokrystaliczna Olej rycynowy uwodorniony Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Otoczka: Hypromeloza (E 464) Laktoza jednowodna Triacetyna (E 1518) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Środek nabłyszczający: Wosk Carnauba 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry PVC/PVDC/Aluminium: przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Blistry z aluminium: brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Plavix 75 mg tabletki powlekane Blistry PVC/PVDC/Aluminium lub blistry z aluminium w pudełku tekturowym zawierające 7, 14, 28, 30, 84, 90 i 100 tabletek powlekanych. Jednostkowe blistry PVC/PVDC/Aluminium lub z aluminium w pudełku tekturowym zawierające 50 tabletek powlekanych.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Dane farmaceutyczne
Plavix 300 mg tabletki powlekane Jednostkowe blistry z aluminium w pudełkach tekturowych zawierające 4, 10, 30 i 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Plavix 75 mg tabletki powlekane Plavix 300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Plavix 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg laktozy i 3,3 mg, oleju rycynowego uwodornionego. Plavix 300 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 12 mg laktozy i 13,2 mg oleju rycynowego uwodornionego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Plavix 75 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym «75» po jednej stronie i «1171» po drugiej stronie. Plavix 300 mg tabletki powlekane Różowe, podłużne, z wytłoczonym «300» po jednej stronie i «1332» po drugiej stronie.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Profilaktyka wtórna powikłań zakrzepowych w miażdżycy Klopidogrel wskazany jest u:  Dorosłych pacjentów z zawałem mięśnia sercowego (od kilku dni do mniej niż 35 dni), z udarem niedokrwiennym (od 7 dni do mniej niż 6 miesięcy) lub z rozpoznaną chorobą tętnic obwodowych.  Dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym: – bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA). – z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, w skojarzeniu z ASA u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (w tym u pacjentów, którym wszczepia się stent) lub u pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego/fibrynolitycznego. U pacjentów z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem przemijającego niedokrwienia mózgu (ang.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Wskazania do stosowania
TIA – Transient Ischemic Attack) lub niewielkim udarem niedokrwiennym (ang. IS – Ischemic Stroke) Klopidogrel w skojarzeniu z ASA wskazany jest u: – dorosłych pacjentów z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA (wynik ABCD2 1 ≥4) lub niewielkiego IS (NIHSS 2 ≤3) w ciągu 24 godzin od wystąpienia TIA lub IS. Profilaktyka powikłań zakrzepowych w miażdżycy i zakrzepowo-zatorowych w migotaniu przedsionków U dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych, u których leczenie antagonistami witaminy K nie może być zastosowane, a ryzyko krwawienia jest niewielkie, klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym stosuje się w celu profilaktyki powikłań zakrzepowych w miażdżycy i powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie  Dorośli i osoby w podeszłym wieku Plavix 75 mg tabletki powlekane Klopidogrel należy podawać w pojedynczej dawce 75 mg na dobę. Plavix 300 mg tabletki powlekane Tabletka 300 mg klopidogrelu jest przeznaczona do stosowania jako dawka nasycająca. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym: – bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg. U pacjentów w wieku <75 lat, u których planowana jest przezskórna interwencja wieńcowa można rozważyć podanie dawki nasycającej wynoszącej 600 mg (parz punkt 4.4). Leczenie klopidogrelem można kontynuować dawką 75 mg raz na dobę [z kwasem acetylosalicylowym (ASA) 75 mg do 325 mg na dobę]. Ponieważ większe dawki ASA były związane z większym ryzykiem krwawienia, zaleca się żeby dawka ASA nie była większa niż 100 mg.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Optymalny czas trwania leczenia nie został jednoznacznie ustalony. Dane z badań klinicznych potwierdzają stosowanie do 12 miesięcy, a maksymalnie korzystny efekt obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1). – z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: – w przypadku pacjentów leczonych farmakologicznie, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego/fibrynolitycznego, leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od dawki nasycającej 300 mg, a następnie podawać dawkę 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA i lekami trombolitycznymi lub bez leków trombolitycznych. U pacjentów leczonych zachowawczo w wieku powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez podawania dawki nasycającej. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tym modelu leczenia (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
– kiedy przewidziana jest przezskórna interwencja wieńcowa (PCI, ang. percutaneous coronary intervention ): – Podawanie klopidogrelu należy rozpocząć od dawki nasycającej 600 mg u pacjentów poddanych leczeniu pierwotnemu PCI oraz u pacjentów poddanych zabiegowi PCI dłużej niż 24 godziny od otrzymania leczenia 1. Wiek, Ciśnienie tętnicze, Objawy kliniczne, Czas trwania objawów, Cukrzyca 2. Skala Udarów Narodowego Instytutu Zdrowia (ang. NIHSS – National Institutes of Health Stroke Scale) fibrynolitycznego. U pacjentów w wieku ≥75 lat dawkę nasycającą 600 mg należy podawać ostrożnie (patrz punkt 4.4). – Pacjentom poddanym zabiegowi PCI należy podawać dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg w ciągu 24 godzin od otrzymania leczenia fibrynolitycznego. Leczenie klopidogrelem należy kontynuować w dawce 75 mg raz na dobę w skojarzeniu z ASA w dawce 75 mg – 100 mg na dobę. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po pojawieniu się objawów i kontynuować do 12 miesięcy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
Dorośli pacjenci z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA lub niewielkim IS: Dorośli pacjenci z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub niewielkim IS (NHSS ≤3) powinni otrzymać dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg, a następnie 75 mg klopidogrelu raz na dobę oraz ASA (75 – 100 mg raz na dobę). Leczenie klopidogrelem i ASA należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zdarzenia i kontynuować przez 21 dni, a następnie zastosować pojedynczą terapię przeciwpłytkową. U pacjentów z migotaniem przedsionków, klopidogrel należy podawać w postaci pojedynczej dawki dobowej 75 mg. Równocześnie należy rozpocząć i kontynuować stosowanie kwasu acetylosalicylowego (75-100 mg na dobę) (patrz punkt 5.1). W razie pominięcia dawki: – Przed upływem 12 godzin od przewidzianego czasu przyjęcia dawki: pacjent powinien niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę i przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
– Po upływie 12 godzin: pacjent powinien przyjąć następną dawkę w przewidzianym czasie i nie przyjmować podwójnej dawki. Szczególne grupy pacjentów:  Pacjenci w podeszłym wieku Ostry zespół wieńcowy bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): – U pacjentów w wieku <75 lat, gdy planowana jest przezskórna interwencja wieńcowa, można rozważyć podanie dawki nasycającej 600 mg (patrz punkt 4.4). Ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST: – Dla pacjentów leczonych zachowawczo kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego/fibrynolitycznego: u pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie klopidogrelem należy rozpocząć bez dawki nasycającej. U pacjentów poddanych pierwotnie PCI oraz u pacjentów poddanych PCI po ponad 24 godzinach od otrzymania terapii fibrynolitycznej: – U pacjentów w wieku ≥ 75 lat dawkę nasycającą 600 mg należy podawać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Dawkowanie
 Dzieci i młodzież Klopidogrelu nie należy stosować u dzieci, ze względu na wątpliwości dotyczące jego skuteczności (patrz punkt 5.1).  Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia czynności wątroby Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Do podawania doustnego. Produkt można przyjmować jednocześnie z posiłkiem lub bez posiłku.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 2 lub w punkcie 6.1.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.  Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwawienia i zaburzenia hematologiczne Podczas stosowania klopidogrelu istnieje ryzyko wystąpienia krwawień oraz hematologicznych działań niepożądanych. Dlatego jeśli w trakcie leczenia wystąpią objawy kliniczne sugerujące krwawienie, należy niezwłocznie wykonać oznaczenie morfologii krwi i (lub) inne odpowiednie badania (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów z ryzykiem wystąpienia większego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych stanów patologicznych oraz u pacjentów otrzymujących ASA, heparynę, inhibitory glikoprotein IIb/IIIa, niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym inhibitory Cox-2, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), silne induktory cytochromu CYP2C19 lub inne produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia, takie jak: pentoksyfilina (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku, nie zaleca się stosowania potrójnej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy + dipirydamol) w profilaktyce wtórnej udaru mózgu u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym nie spowodowanym zatorowością sercowopochodną lub TIA (patrz punkt 4.5 oraz 4.8). Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest tymczasowo pożądane, leczenie klopidogrelem należy przerwać na 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy stomatologów o przyjmowaniu klopidogrelu przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i należy go stosować ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza z przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowych). Należy poinformować pacjentów, że podczas stosowania klopidogrelu (samego lub w skojarzeniu z ASA) tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj i że powinni informować lekarza o każdym niecodziennym krwawieniu, podając miejsce krwawienia oraz czas trwania. Nie zaleca się stosowania dawki nasycającej klopidogrelu wynoszącej 600 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST oraz w wieku ≥75 lat ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej populacji.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Zastosowanie dawki nasycającej klopidogrelu 600 mg należy rozważyć wyłącznie po indywidualnej ocenie ryzyka krwawienia przez lekarza, ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów w wieku ≥ 75 lat ze STEMI, poddanych zabiegowi PCI oraz zwiększone ryzyko krwawienia. Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) Bardzo rzadko donoszono o występowaniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura-TTP) po leczeniu klopidogrelem, czasami krótkim. Charakteryzuje się ona wystąpieniem trombocytopenii i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, skojarzonej albo ze zmianami neurologicznymi, albo z zaburzeniami czynności nerek, lub też z gorączką. TTP może mieć przebieg śmiertelny i konieczne jest natychmiastowe wdrożenie leczenia, w tym plazmaferezy. Hemofilia nabyta (ang. acquired haemophilia – AH) Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku potwierdzenia izolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT ang. activated partial thromboplastin time) z krwawieniem lub bez krwawienia, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać. Świeży udar niedokrwienny  Rozpoczęcie leczenia o U pacjentów z ostrym, niewielkim IS lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA należy rozpocząć podwójne leczenie przeciwpłytkowe (klopidogrel i ASA) nie później niż 24 godziny po wystąpieniu objawów. o Nie ma danych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka krótkotrwałego podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym niewielkim IS lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA, u których w wywiadzie stwierdzono (nie wywołujący urazów) krwotok wewnątrzczaszkowy.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
o U pacjentów ze znacznym IS monoterapię klopidogrelem należy rozpocząć dopiero po pierwszych 7 dniach od wystąpienia objawów.  Pacjenci ze znacznym IS (NIHSS >4) Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania podwójnego leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkt 4.1).  Pacjenci ze świeżym, niewielkim IS lub z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA, u których wskazany lub planowany jest zabieg Nie ma danych przemawiających za stosowaniem podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów, u których wskazana jest endarterektomia tętnic szyjnych lub trombektomią wewnątrznaczyniowa, a także u pacjentów u których planowane jest leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe. Podwójne leczenie przeciwpłytkowe nie jest zalecane w takich sytuacjach. Cytochrom P 450 2C19 (CYP2C19) Farmakogenetyka: U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19, klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta. Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (wykaz inhibitorów hamujących działanie CYP2C19 patrz punkt 4.5, patrz także punkt 5.2). Stosowanie produktów leczniczych, które indukują aktywność CYP2C19 może spowodować zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu, co może nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19 (patrz punkt 4.5). Substraty CYP2C8 Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i produktami leczniczymi będącymi substratami CYP2C8 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje krzyżowe wśród tienopirydyn Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na tienopirydyny (takie jak: klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie reakcji krzyżowych wśród tienopirydyn (patrz punkt 4.8). Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne, takie jak: wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe, takie jak: trombocytopenia lub neutropenia. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergiczna i (lub) reakcja hematologiczna na jedną z tienopirydyn mogą mieć podwyższone ryzyko wystąpienia takich samych lub innych reakcji na pozostałe tienopirydyny. Zaleca się monitorowanie objawów przedmiotowych nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny. Zaburzenia czynności nerek Doświadczenie terapeutyczne dotyczące stosowania klopidogrelu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Specjalne środki ostrozności
Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania klopidogrelu u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Doświadczenie dotyczące stosowania klopidogrelu u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej populacji (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Plavix zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia : Ryzyko krwawienia zwiększa się z powodu potencjalnego efektu addycyjnego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych związanych z ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.4). Doustne leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4). Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość Międzynarodowego Znormalizowanego Wskaźnika Protrombinowego (ang. INR – International Normalised Ratio) u pacjentów leczonych długotrwale warfaryną, jednoczesne podawania klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależny wpływ na hemostazę.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa: należy zachować ostrożność stosując klopidogrel u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosalicylowy (ASA): ASA nie modyfikował hamowania przez klopidogrel agregacji płytek indukowanej ADP, natomiast klopidogrel nasilał działanie ASA na indukowaną kolagenem agregację płytek. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy na dobę przez jeden dzień nie zwiększało znacząco wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przyjmowaniem klopidogrelu. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie należy podejmować ostrożnie (patrz punkt 4.4). Niemniej jednak, klopidogrel i ASA były podawane razem przez okres do jednego roku (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
Heparyna: w badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych osób, stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Farmakodynamiczna interakcja między klopidogrelem i heparyną jest możliwa i może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie należy podejmować ostrożnie (patrz punkt 4.4). Leki trombolityczne: bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna, jak obserwowana przy jednoczesnym podawaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): w badaniu klinicznym, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Jednak z powodu braku badań interakcji z innymi NLPZ nie jest obecnie jasne, czy istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego podczas stosowania wszystkich NLPZ. Dlatego należy zachować ostrożność stosując jednocześnie NLPZ, w tym inhibitory Cox-2, i klopidogrel (patrz punkt 4.4). Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI): ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie SSRI i klopidogrel. Inne jednocześnie stosowane sposoby leczenia: Induktory CYP2C19 Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających aktywność tego enzymu, może zwiększyć stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, powodując równoczesne zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu oraz zahamowanie agregacji płytek, co może w sposób szczególny nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19 (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP2C19 Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkty 4.4 i 5.2). Do produktów leczniczych, które są silnymi bądź umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19 zaliczane są na przykład: omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz. Inhibitory pompy protonowej (ang.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
PPI – Proton Pump Inhibitors ): Omeprazol podawany raz na dobę w dawce 80 mg o tej samej porze z klopidogrelem lub w odstępie 12 godzin prowadził do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) działania hamującego agregację płytek krwi. Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu. W badaniach obserwacyjnych i badaniach klinicznych opisywano niejednoznaczne dane dotyczące klinicznych następstw opisanych interakcji farmakokinetycznych (PK) lub farmakodynamicznych (PD) w odniesieniu do poważnych powikłań dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Nie zaleca się równoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu (patrz punkt 4.4). Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
Stężenie czynnego metabolitu w osoczu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce 80 mg raz na dobę w przypadku dawki nasycającej i dawki podtrzymującej klopidogrelu było mniejsze odpowiednio o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Opisane wyniki wskazują na możliwość stosowania klopidogrelu i pantoprazolu. Brak jest danych wskazujących na to, aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak: leki blokujące receptory H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu. Wzmocniona terapia przeciwretrowirusowa (ART): Pacjenci z HIV leczeni wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART- ang. antiretroviral therapy) są w grupie wysokiego ryzyka zdarzeń naczyniowych.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
U pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych rytonawirem lub kobicystatem – wzmocnione terapie przeciwretrowirusowe (ART), obserwowano znaczne zmniejszenie hamowania aktywności płytek krwi. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne, zgłaszano spontaniczne przypadki pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych terapią przeciwretrowirusową (ART) wzmocnioną rytonawirem, którzy doświadczyli zdarzeń ponownego zamknięcia naczynia krwionośnego po jego udrożnieniu lub doznali zdarzeń zakrzepowych w ramach schematu leczenia dawką nasycającą klopidogrelu. Średnie hamowanie aktywności płytek krwi może być zmniejszone przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu u pacjentów z HIV leczonych wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
Inne produkty lecznicze: przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z oboma lekami atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu lub estrogenu. Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się po jednoczesnym podawaniu klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu. Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9 mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8: Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid u zdrowych ochotników. W badaniach in vitro wykazano, że wzrost narażenia na repaglinid związany jest z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np.: repaglinid, paklitaksel) (patrz punkt 4.4). Oprócz informacji o specyficznych interakcjach produktów leczniczych, opisanych powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidogrelu z niektórymi produktami leczniczymi zwykle podawanymi pacjentom z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy. Jednak pacjenci włączani do badań klinicznych z klopidogrelem otrzymywali wiele jednocześnie podawanych produktów leczniczych, w tym leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ang.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Interakcje
ACEI), antagoniści wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagoniści GPIIb/IIIa, bez klinicznie znaczących niepożądanych interakcji. Podobnie jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne podawanie agonistów opioidów może potencjalnie opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Znaczenie kliniczne tych badań nie jest znane. Należy rozważyć użycie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych. Rozuwastatyna: Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na rozuwastatynę u pacjentów 2- krotnie (AUC) i 1,3-krotnie (C max ) po podaniu dawki 300 mg klopidogrelu oraz 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na C max po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Z uwagi na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu u kobiet w okresie ciąży, nie zaleca się stosowania klopidogrelu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel przenika do mleka. W celu zachowania ostrożności zaleca się przerwanie karmienia piersią podczas leczenia produktem Plavix. Płodność W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach klopidogrel nie zaburzał płodności.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Klopidogrel nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Klopidogrel był oceniany pod kątem bezpieczeństwa u więcej niż 44 000 pacjentów, którzy brali udział w badaniach klinicznych, w tym ponad 12 000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej. W sumie w badaniu CAPRIE klopidogrel w dawce 75 mg/dobę był porównywalny z ASA w dawce 325 mg/dobę. bez względu na wiek, płeć i rasę. Klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT and ACTIVE-A omówiono poniżej. W uzupełnieniu do doświadczeń z badań klinicznych, działania niepożądane były zgłaszane spontanicznie. Krwawienie jest najczęstszym działaniem zgłaszanym zarówno w badaniach klinicznych, jaki i po wprowadzeniu produktu do obrotu, gdzie było przeważnie zgłaszane podczas pierwszego miesiąca leczenia. W badaniu CAPRIE, u pacjentów leczonych albo klopidogrelem albo ASA, całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania ciężkich przypadków była podobna dla klopidogrelu i ASA. W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia częstości poważnych krwawień po stosowaniu klopidogrelu plus ASA przez siedem dni po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych u pacjentów, którzy przerwali leczenie ponad pięć dni przed zabiegiem. U pacjentów, którzy stosowali leczenie w ciągu pięciu dni po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych, częstość zdarzeń wynosiła 9,6% w grupie klopidogrelu plus ASA wobec 6,3% w grupie placebo plus ASA. W badaniu CLARITY stwierdzono wzrost ogólnej częstości krwawień w grupie klopidogrelu plus ASA w porównaniu do grupy placebo plus ASA. Częstość występowania poważnych krwawień była podobna w obu grupach. Obserwacja ta występowała we wszystkich podgrupach pacjentów określonych w zależności od charakterystyki wyjściowej oraz typu leczenia fibrynolitycznego lub leczenia heparyną.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych był mały i zbliżony w obu grupach. W badaniu ACTIVE-A, częstość występowania poważnego krwawienia była większa w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym niż placebo z kwasem acetylosalicylowym (6,7% vs 4,3%). W obu grupach poważne krwawienie dotyczyło najczęściej lokalizacji pozaczaszkowej (5,3% w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym; 3,5% w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym), głównie przewodu pokarmowego (3,5% vs. 1,8%). Liczba przypadków krwawień wewnątrzczaszkowych była większa po podaniu skojarzonym klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym niż w przypadku placebo z kwasem acetylosalicylowym (odpowiednio 1,4% vs. 0,8%). Nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy między grupami w częstości występowania krwawień zakończonych zgonem (1,1% w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i 0,7% w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym) i udaru krwotocznego (odpowiednio 0,8% i 0,6%).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
W badaniu TARDIS, u pacjentów po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu, otrzymujących intensywne leczenie przeciwpłytkowe trzema produktami leczniczymi (kwas acetylosalicylowy + klopidogrel+ dipirydamol) występowało więcej krwawień i krwawień o większym nasileniu w porównaniu z samym klopidogrelem lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i dipirydamolem (skorygowany wspólny iloraz szans (OR) wynosił 2,54, 95% CI 2,05-3,16, p<0,0001). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych lub były spontanicznie zgłaszane, są przedstawione w tabeli poniżej. Ich częstość jest zdefiniowana następująco: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
W obrębie każdej grupy układów i narządów objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość leukopenia, eozynofilia Neutropenia, w tym ciężka neutropenia Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. TTP – Thrombotic thrombocytopenic purpura) (patrz punkt 4.4), niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, hemofilia nabyta A,granulocytopenia, niedokrwistość
Zaburzenia serca Zespół Kounisa (alergiczna dławica piersiowa związana ze skurczem naczyń wieńcowych/ alergiczny zawał mięśnia sercowego)związany z reakcją

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana*
alergiczną naklopidogrel*
Zaburzenia układu immunologicznego Choroba posurowicza, reakcje rzekomoanafilakty – czne,reakcje krzyżowe nadwrażliwości na lek wśród tienopirydyn (takich jak tyklopidyna, prasugrel) (patrz punkt 4.4)*, autoimmunologiczny zespół insulinowy, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, szczególnie u pacjentów z podtypemHLA DRA4(występującym częściej w populacji japońskiej)*
Zaburzenia psychiczne Omamy,stan splątania
Zaburzenia układu nerwowego Krwawienie wewnątrzczaszkow e (zgłaszano, że niektóre przypadki były śmiertelne), bóle głowy parestezje,zawroty głowy pochodzeniaośrodkowego Zaburzenia smaku, utrata smaku
Zaburzenia oka Krwawienia do oka (dospojówkowe, wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe)
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowypochodzenia błędnikowego
Zaburzenia naczyniowe Krwiak Ciężki krwotok, krwotok z ran operacyjnych, zapalenie naczyń, niedociśnienietętnicze
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i Krwawienia z nosa Krwawienie z drógoddechowych (krwioplucie,

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana*
śródpiersia krwotok płucny), skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, eozynofilowe zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z przewodu pokarmowego biegunka, bóle brzucha, niestrawność Wrzód żołądka i wrzód dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty, nudności, zaparcie, wzdęcie z oddawaniem gazów Krwotok pozaotrzewnowy Krwotok z przewodu pokarmowego i pozaotrzewnowy zakończony zgonem, zapalenie trzustki, zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące oraz limfocytowe zapalenie jelita grubego), zapaleniebłony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Siniak Wysypka, świąd, krwawienie do skóry (plamica) Pęcherzowe zapalenie skóry (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP – acute generalised exanthematous pustulosis)), obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości indukowany lekami, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS),wysypka rumieniowa,pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana*
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Ginekomastia
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienia w obrębie układu mięśniowo- szkieletowego (krwawienia dostawowe), zapalenie stawów, bóle stawów, bólemięśniowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz Zapalenie kłębuszkowe nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi,
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania Krwawienie w miejscuwkłucia Gorączka
Badania diagnostyczne Wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Działania niepożądane
* Informacje odnoszące się do klopidogrelu z częstością występowania „nieznana”. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowania krwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu. Jeśli wymagana jest szybka korekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działania klopidogrelu.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, Kod ATC: B01AC04. Mechanizm działania Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego czynnych metabolitów hamuje agregację płytek krwi. Aby powstał czynny metabolit klopidogrelu o działaniu hamującym agregację płytek klopidogrel musi zostać zmetabolizowany przez enzymy cytochromu CYP450. Czynny metabolit klopidogrelu wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y 12 i dalszą aktywację kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa, w której pośredniczy ADP, co powoduje zahamowanie agregacji płytek krwi. Z uwagi na nieodwracalny charakter modyfikacji receptora płytkowego płytki poddane działaniu klopidogrelu pozostają pod jego wpływem przez resztę życia (około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną z obrotem płytek w ustroju.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez innych agonistów niż ADP, poprzez zablokowanie nasilonej aktywacji płytek krwi przez uwolniony ADP. Ponieważ czynny metabolit klopidogrelu powstaje na skutek metabolizmu regulowanego przez enzymy CYP450, z których część wykazuje polimorfizm lub ich aktywność może być zahamowana przez inne produkty lecznicze, nie u wszystkich pacjentów dochodzi do oczekiwanego zahamowania agregacji płytek krwi. Działanie farmakodynamiczne Powtarzane dawki 75 mg na dobę powodują od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. A dniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosił między 40% a 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości wyjściowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu były oceniane w 7 badaniach przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby z udziałem ponad 100 000 pacjentów: badanie CAPRIE, porównujące klopidogrel z ASA, i badania CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A porównujące klopidogrel z placebo, oba produkty lecznicze podawane w skojarzeniu z ASA oraz innym standardowym leczeniem. Świeży zawał mięśnia sercowego (ang. MI – Myocardial Infarction), świeży udar niedokrwienny lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych Badanie CAPRIE obejmowało 19 185 pacjentów z zakrzepicą w przebiegu objawowej miażdżycy, która manifestowała się jako świeży zawał mięśnia sercowego (<35 dni), świeży udar niedokrwienny (między 7 dniami a 6 miesiącami) lub rozpoznana choroba tętnic obwodowych (ang. PAD – Peripheral Arterial Disease) . Pacjenci byli randomizowani do klopidogrelu 75 mg/dobę lub ASA 325 mg/dobę i byli obserwowani przez 1 do 3 lat.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W podgrupie z zawałem mięśnia sercowego, większość pacjentów otrzymywała ASA przez pierwsze kilka dni po ostrym zawale mięśnia sercowego. Klopidogrel, w porównaniu z ASA, znacząco zmniejszał częstość występowania nowych incydentów niedokrwiennych (równorzędny punkt końcowy: zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i śmierć z przyczyn naczyniowych). W analizie zgodnej z zaplanowanym leczeniem [analiza ITT (ang.)], zaobserwowano 939 incydentów w grupie stosującej klopidogrel i 1020 incydentów z ASA (względne zmniejszenie ryzyka (ang. RRR – Relative Risk Reduction) 8,7%,  95% CI: 0,2 do 16,4  ; p = 0,045), co oznacza na każdych 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata, ochronę do 10  CI: 0 do 20  dodatkowych pacjentów przed wystąpieniem nowego incydentu niedokrwienia. Analiza ogólnej umieralności, jako wtórnego punktu końcowego, nie wykazała jakiś znaczących różnic pomiędzy klopidogrelem (5,8%) a ASA (6,0%).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie podgrup wydzielonych na podstawie stanów kwalifikujących do włączenia do badania (zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i PAD) korzyść wydaje się być największa (osiągając znamienność statystyczną przy p = 0,003) u pacjentów włączonych z powodu PAD (szczególnie tych, którzy również mieli zawał mięśnia sercowego w wywiadzie) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 do 36,2) i mniejsza (nie różna znamiennie od ASA) u pacjentów z udarem (RRR = 7,3%; CI: -5,7 do 18,7 [p=0,258]). U pacjentów, którzy zostali włączeni do badania jedynie na podstawie świeżego zawału mięśnia sercowego, klopidogrel był liczbowo gorszy, ale nie statystycznie różny od ASA (RRR = – 4,0%; CI: -22,5 do 11,7 [p=0,639]). Ponadto, analiza podgrup na podstawie wieku sugerowała, że korzyść ze stosowania klopidogrelu u pacjentów powyżej 75 lat była mniejsza niż to obserwowano u pacjentów  75 lat.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponieważ badanie CAPRIE nie posiadało mocy do oceny skuteczności w indywidualnych podgrupach, dlatego nie jest jasne, czy różnice we względnym zmniejszeniu ryzyka pomiędzy różnymi stanami są rzeczywiste, czy są wynikiem przypadku. Ostry zespół wieńcowy Badanie CURE obejmowało 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q) i prezentujących w ciągu 24 godzin początek ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących niedokrwienie. Pacjenci musieli mieć albo zmiany w EKG zgodne z nowym niedokrwieniem albo podwyższone enzymy sercowe lub troponinę I lub T, co najmniej 2-krotnie przewyższające górną granicę normy. Pacjentów randomizowano do klopidogrelu (300 mg dawka nasycająca, a następnie 75 mg/dobę, N=6259) lub do placebo (N=6303), obydwa podawane w skojarzeniu z ASA (75 – 325 mg raz na dobę) i innymi standardowymi sposobami leczenia. Pacjenci byli leczeni do jednego roku.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W CURE, 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało jednoczesne leczenie antagonistami receptora GPIIb/IIIa. Heparyny podawano u więcej niż 90% pacjentów i jednoczesne stosowanie heparyn nie wpływało znacząco na częstotliwość krwawienia, porównując klopidogrel i placebo. Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [śmierć z przyczyn sercowo- naczyniowych (ang. CV, Cardiovascular), zawał mięśnia sercowego (ang. MI, Myocardial Infarction) lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie leczonej klopidogrelem i 719 (11,4%) w grupie leczonej placebo, względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 20% (95% CI: 10% do 28%; p=0,00009) (względne zmniejszenie ryzyka: 17% w przypadku, gdy pacjenci byli leczeni zachowawczo, 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (ang. PTCA – Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) z lub bez stentu i 10% u pacjentów poddanych operacji wieńcowego przeszczepu omijającego (ang.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CABG- Coronary Artery Bypass Graft). Leczenie zapobiegało występowaniu nowych przypadków sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy) z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2), odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12. Zatem powyżej 3 miesięcy leczenia korzyść obserwowana w grupie klopidogrel + ASA nie zwiększała się dalej, podczas gdy ryzyko krwotoku utrzymywało się (patrz punkt 4.4). Stosowanie klopidogrelu w CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%). Liczba pacjentów, u których wystąpił równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych CV, MI, udar lub oporne na leczenie niedokrwienie) wynosiła 1035 (16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i 1187 (18,8%) w grupie leczonej placebo; względne zmniejszenie ryzyka dla grupy leczonej klopidogrelem: 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,0005).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ta korzyść była głównie spowodowana statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstości występowania MI [287 (4,6%) w grupie leczonej klopidogrelem i 363 (5,8%) w grupie leczonej placebo]. Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej. Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lub MI bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonania rewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie, w analizie post hoc , którą objęto 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne RRR o 26,2% na korzyść klopidogrelu względem placebo, w odniesieniu do równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stwierdzono także znamienne zmniejszenie ryzyka względnego, o 23,9%, w odniesieniu do drugiego równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profil bezpieczeństwa terapii klopidogrelem w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń. Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całym badaniu. Korzyści obserwowane po klopidogrelu były niezależne od innych doraźnych i długotrwałych terapii układu sercowo-naczyniowego (takich jak heparyna lub drobnocząsteczkowa heparyna-(ang. LMWH), antagoniści GPIIb/IIIa, produkty lecznicze obniżające stężenie lipidów, beta-adrenolityczne i inhibitory ACE). Skuteczność klopidogrelu obserwowano niezależnie od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), bezpieczeństwo i skuteczność klopidogrelu były oceniane w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzanych metodą podwójnej ślepej próby, CLARITY, prospektywnej analizy podgrupy CLARITY (CLARITY PCI) i COMMIT. Badanie CLARITY obejmowało 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Pacjenci otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg na dobę, n=1752) lub placebo (n=1739), w skojarzeniu z ASA (150 do 325 mg jako dawka nasycająca, a następnie 75 do 162 mg na dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną. Pacjenci byli obserwowani przez 30 dni.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło łączne wystąpienie: zamknięcie tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala lub zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego przed angiografią naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała 19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów ≥ 65 roku życia. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE a 63% statyny. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło 15% pacjentów w grupie leczonej klopidogrelem oraz 21,7% w grupie otrzymującej placebo, co stanowi bezwzględne zmniejszenie o 6,7% oraz zmniejszenie o 36% szans osiągnięcia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p<0,001), związane głównie ze zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionych podgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny. Analiza podgrupy CLARITY PCI obejmowała 1863 pacjentów ze STEMI poddanych zabiegowi PCI. U pacjentów otrzymujących 300 mg dawki nasycającej (LD) klopidogrelu (n=933) wystąpiło istotne zmniejszenie częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, po zawale mięśnia sercowego lub udarze po zabiegu PCI w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=930) (3,6% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 6,2% w przypadku placebo, OR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,85; p=0,008). U pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg wystąpiło istotne zmniejszenie częstości zgonów sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru przez 30 dni po zabiegu PCI w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (7,5% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 12,0% w przypadku placebo, OR: 0,59; 95% CI: 0,43-0,81; p=0,001).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ten złożony punkt końcowy oceniany w całej populacji badania CLARITY nie był istotny statystycznie jako drugorzędowy punkt końcowy. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania większych bądź mniejszych krwawień między obydwoma rodzajami leczenia (2,0% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 1,9% w przypadku placebo, p>0,99). Wyniki tej analizy potwierdzają wcześniejsze zastosowanie dawki nasycającej klopidogrelu w STEMI oraz strategię rutynowego wcześniejszego leczenia klopidogrelem u pacjentów poddanych zabiegowi PCI. Badanie COMMIT o modelu czynnikowym 2×2 grupy obejmowało 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy wskazujące na zawał mięśnia sercowego z potwierdzającymi to nieprawidłowościami w EKG (tj. uniesieniem odcinka ST, obniżeniem odcinka ST lub blokiem lewej odnogi pęczka Hisa).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg na dobę, n=22 961) lub placebo (n=22 981) jednocześnie z ASA (162 mg na dobę), przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe stanowiły zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwsze wystąpienie: ponownego zawału, udaru mózgu lub zgonu. Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥60 lat (26% ≥70 lat) oraz 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne. Klopidogrel w znaczący sposób zmniejszał względne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p=0,029) oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p=0,002), co stanowi bezwzględne zmniejszenie odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te występowały bez względu na wiek, płeć oraz stosowanie lub nie, leków fibrynolitycznych i były obserwowane już w ciągu 24 godzin. Dawka nasycająca klopidogrelu 600 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych zabiegowi PCI CURRENT-OASIS-7 (ang.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes ) Randomizowane badanie czynnikowe obejmowało 25 086 osób z ostrym zespołem wieńcowym (ACS, ang. Acute Coronary Syndrome ), u których planowana była pierwotna przezskórna interwencja wieńcowa (PCI). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej podwójną dawkę (600 mg w 1. dniu, następnie 150 mg w dniach 2-7, następnie 75 mg na dobę) lub do grupy otrzymującej standardową dawkę (300 mg w 1. dniu, następnie 75 mg na dobę) klopidogrelu oraz do grupy otrzymującej wysoką dawkę (300-325 mg na dobę) lub niską dawkę (75-100 mg) ASA. U 24 835 pacjentów z ACS włączonych do badania wykonano angiografię wieńcową oraz 17 263 zostało poddanych zabiegowi PCI. Wśród 17 263 pacjentów poddanych zabiegowi PCI, w porównaniu z dawką standardową, klopidogrel w dawce podwójnej zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (3,9% w porównaniu do 4,5%, skorygowane HR= 0,86, 95%, CI 0,74-0,99, p=0,039) oraz znacząco zmniejszał częstość występowania zakrzepicy w stencie (1,6% w porównaniu do 2,3%, HR: 0,68; 95% CI: 0,55 0,85; p=0,001).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poważne krwawienia występowały częściej przy stosowaniu podwójnej dawki niż przy stosowaniu dawki standardowej klopidogrelu (1,6% w porównaniu do 1,1%, HR=1,41, 95% CI 1,09-1,83, p=0,009). W tym badaniu klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg wykazał stałą skuteczność u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz u pacjentów w wieku <75 lat. ARMYDA-6 MI (ang. The Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty – Myocardial Infarction ) W tym randomizowanym, prospektywnym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu oceniano wstępne leczenie klopidogrelem w dawce nasycającej 600 mg, w porównaniu z dawką nasycającą 300 mg, w warunkach pilnej PCI z powodu zawału serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg (n=103) lub klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg (n=98) przed zabiegiem PCI, następnie przepisywano im dawkę 75 mg/dobę od pierwszego dnia po PCI do 1 roku.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymujący klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg mieli istotnie mniej rozległy zawał w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dawkę nasycającą 300 mg. Rzadziej występowała tromboliza w przypadku ostrego zawału mięśnia sercowego stopnia <3 po zabiegu PCI przy stosowaniu dawki nasycającej 600 mg (5,8% w porównaniu do 16,3%, p=0,031), poprawiła się frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction , LVEF) przy wypisie (52,1 ± 9,5% w porównaniu do 48,8 ± 11,3%, p=0,026), a 30-dniowe poważne niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe były rzadsze (5,8% w porównaniu do 15%, p=0,049). Nie obserwowano wzrostu krwawienia lub powikłań w miejscu wkłucia (drugorzędowe punkty końcowe w dniu 30). HORIZONS-AMI (ang. Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction ) Została przeprowadzona analiza post-hoc w celu oceny, czy klopidogrel w dawce nasycającej 600 mg zapewnia szybsze i silniejsze hamowanie aktywacji płytek krwi.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza miała na celu zbadanie wpływu dawki nasycającej 600 mg w porównaniu z dawką 300 mg w 30-dniowych wynikach klinicznych u 3311 pacjentów podczas głównego badania (n=1153; grupa z dawką nasycającą 300 mg; n=2158; grupa z dawką nasycającą 600 mg) przed cewnikowaniem serca, a następnie w dawce 75 mg/dobę przez ≥ 6 miesięcy po wypisie ze szpitala. Wyniki wykazały istotnie niższe 30-dniowe nieskorygowane współczynniki śmiertelności (1,9% w porównaniu do 3,1%, p=0,03), ponowny zawał (1,3% w porównaniu do 2,3%, p=0,02) oraz pewna lub prawdopodobna zakrzepica w stencie (1,7% w porównaniu do 2,8%, p=0,04) przy dawce nasycającej 600 mg bez większych krwawień. W analizie wielu zmiennych, dawka nasycająca 600 mg była niezależnym czynnikiem predykcyjnym niższych częstości występowania 30-dniowych poważnych niepożądanych zdarzeń sercowych (HR: 0,72 [95% CI: 0,53-0,98], p=0,04).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Częstość występowania poważnych krwawień (niezwiązanych z CABG) wynosiła 6,1% w grupie pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą 600 mg oraz 9,4% w grupie pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą 300 mg (p=0,0005). Niewielka częstość krwawienia wynosiła 11,3% w grupie pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą 600 mg oraz 11,3% w grupie pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą 300 mg (p=0,03). Długotrwałe (12-miesięczne) leczenie klopidogrelem u pacjentów ze STEMI po zabiegu PCI CREDO (ang. Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation ) Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie zostało przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie w celu oceny korzyści z długotrwałego (12- miesięcznego) leczenia klopidogrelem po zabiegu PCI. 2216 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg (n=1,053) lub grupy placebo (n=1,063) od 3 do 24 godzin przed zabiegiem PCI.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci otrzymali również 325 mg aspiryny. Wszyscy pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę do 28 dnia w obu grupach. Od 29 dnia do 12 miesięcy pacjenci należący do grupy otrzymującej klopidogrel, otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę, a w grupie kontrolnej otrzymywali placebo. Obie grupy otrzymywały ASA przez całe badanie (81 do 325 mg/dobę). Rok po stosowaniu klopidogrelu zaobserwowano znaczące zmniejszenie łącznego ryzyka zgonu, zawału mięśnia sercowego lub udaru (względne zmniejszenie o 26,9%; 95% CI: 3,9%-44,4%; p=0,02; bezwzględne zmniejszenie o 3%) w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano istotnego wzrostu częstości występowania poważnych krwawień (8,8% w przypadku stosowania klopidogrelu w porównaniu do 6,7% w przypadku placebo, p=0,07) lub niewielkich krwawień (5,3% w przypadku stosowania klopidogrelu w porównaniu do 5,6% w przypadku placebo, p=0,84) po roku.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym wnioskiem tego badania jest to, że kontynuacja leczenia klopidogrelem oraz ASA przez co najmniej rok prowadzi do statystycznie i klinicznie istotnego zmniejszenia częstości występowania poważnych zdarzeń zakrzepowych. EXCELLENT (ang. Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting ) Prospektywne, otwarte, randomizowane badanie zostało przeprowadzone w Korei w celu oceny, czy 6-miesięczna podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) nie byłaby gorsza niż 12-miesięczna terapia DAPT po wszczepieniu stentów uwalniających lek. Badanie przeprowadzono na grupie 1443 pacjentów poddanych implantacji, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 6 miesięcy DAPT (ASA w dawce 100-200 mg/dobę w skojarzeniu z klopidogrelem w dawce 75 mg/dobę przez 6 miesięcy, a następnie sam ASA przez 12 miesięcy) lub przez 12 miesięcy DAPT (ASA w dawce 100-200 mg/dobę w skojarzeniu z klopidogrelem w dawce 75 mg/dobę przez 12 miesięcy).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania niewydolności naczyń docelowych (łącznie ze zgonem, zawałem mięśnia sercowego lub rewaskularyzacją naczyń docelowych), która była pierwszorzędowym punktem końcowym między grupą 6-miesięczną a 12- miesięczną DAPT (HR: 1,14; 95% CI: 0,70 1,86; p=0,60). Badanie wykazało również brak istotnych różnic w punkcie końcowym bezpieczeństwa (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar, zakrzepica w stencie lub poważne krwawienie TIMI) między grupą 6-miesięczną a 12-miesięczną DAPT (HR: 1,15; 95% CI: 0,64-2,06; p=0,64). Głównym wnioskiem tego badania było to, że 6-miesięczna terapia DAPT nie była gorsza niż 12-miesięczna terapia DAPT pod względem ryzyka uszkodzenia naczynia docelowego. Deeskalacja leczenia inhibitorami receptora P2Y 12 w ostrym zespole wieńcowym W dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ISS) – TOPIC i TROPICAL-ACS – na podstawie danych z tych badań klinicznych, oceniano zmianę z silniejszego inhibitora receptora P2Y 12 na klopidogrel w skojarzeniu z aspiryną, po ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (ang.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Acute Coronary Syndrome , ACS). W kluczowych badaniach klinicznych nad silniejszymi inhibitorami receptora P2Y 12 , kliniczne korzyści tikagreloru i prasugrelu są związane ze znacznym zmniejszeniem nawracających incydentów niedokrwiennych (w tym ostrej i podostrej zakrzepicy w stencie, zawału mięśnia sercowego, pilnej rewaskularyzacji). Chociaż korzystne działanie związane z incydentami niedokrwiennymi było stałe przez cały pierwszy rok, większe zmniejszenie występowania nawrotu incydentu niedokrwiennego po ACS obserwowano w pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia. Z kolei analizy post-hoc wykazały statystycznie istotny wzrost ryzyka krwawienia związanego z przyjmowaniem silniejszych inhibitorów receptora P2Y 12 , występującego głównie w fazie podtrzymującej, po pierwszym miesiącu stosowania po wystąpieniu ACS. Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaprojektowane, aby zbadać, jak ograniczyć przypadki krwawienia przy zachowaniu skuteczności. TOPIC (ang.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome ) Randomizowane badanie otwarte obejmowało pacjentów po ostrym zespole wieńcowym wymagających przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjenci przyjmujący aspirynę i silniejszy inhibitor receptora P2Y 12 , u których nie wystąpiły działania niepożądane w ciągu miesiąca zostali przydzieleni do przejścia na ustaloną dawkę aspiryny z klopidogrelem (deeskalacja podwójnego leczenia przeciwpłytkowego – DAPT, ang. dual antiplatelet therapy ) lub kontynuowali dotychczasowy schemat dawkowania leków (niezmienione DAPT). Łącznie 645 z 646 pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) lub bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub niestabilną dławicą piersiową zostało poddanych analizie (deeskalacja DAPT (n=322); niezmienione DAPT (n=323)). 316 pacjentów (98,1%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i 318 pacjentów (98,5%) w grupie stosującej niezmienione DAPT zostało objętych rocznym okresem obserwacji.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana okresu obserwacji dla obydwu grup wynosiła 359 dni. Charakterystyki badanych kohort były podobne w obydwu grupach. U 43 pacjentów (13,4%) znajdujących się w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie stosującej niezmieniony DAPT (p<0,01) wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy, który obejmował zgon z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru, pilnej rewaskularyzacji i wystąpienia w ciągu roku po ACS krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC (Akademickie Konsorcjum Badawcze ds. krwawienia; ang. Bleeding Academic Research Consortium ). Ta statystycznie istotna różnica wynikała głównie z mniejszej liczby przypadków krwawienia, przy czym nie stwierdzono różnic w punktach końcowych dotyczących niedokrwienia (p=0,36), natomiast krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC występowało rzadziej w grupie stosującej deeskalację DAPT (4,0%), w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionego DAPT (p<0,01).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przypadki krwawienia zdefiniowane jako krwawienia wszystkich stopni według kryteriów BARC wystąpiły u 30 pacjentów (9,3%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 76 pacjentów (23,5%) w grupie niezmienionego DAPT (p<0,01). TROPICAL-ACS ( Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes ) Randomizowane badanie otwarte obejmowało 2 610 pacjentów z obecnymi biomarkerami ostrych zespołów wieńcowych po przeprowadzonej skutecznej PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 14 dni prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę (n=1306) lub do grupy otrzymującej prasugrel przez 7 dni w dawce 5 lub 10 mg na dobę, a następnie zastosowano deeskalację leczenia podając od 8 do 14 dnia klopidogrel w dawce 75 mg na dobę (n=1304) w skojarzeniu z ASA (<100 mg na dobę). W 14 dniu przeprowadzono badanie czynności płytek krwi (PFT). Pacjenci przyjmujący tylko prasugrel, kontynuowali jego przyjmowanie przez 11,5 miesiąca.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, u których zastosowano deeskalację terapii zostali poddani badaniu oceniającym wysoką reaktywność płytek (high platelet reactivity testing; HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥46 jednostek, pacjentom podawano ponownie prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HPR wynosiło <46 jednostek pacjenci kontynuowali przyjmowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę przez 11,5 miesiąca. W związku z tym, w grupie z przeprowadzoną deeskalacją leczenia znajdowali się pacjenci przyjmujący albo prasugrel (40%) albo klopidogrel (60%). Wszyscy pacjenci kontynuowali przyjmowanie aspiryny i byli obserwowani przez okres jednego roku. Pierwszorzędowy punkt końcowy (łączna częstość występowania zgonu z powodu przyczyn sercowo- naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru i wystąpienia krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC w ciągu 12 miesięcy) został osiągnięty potwierdzając równoważność leczenia.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 95 pacjentów (7%) w grupie, w której przeprowadzono deeskalację terapii i u 118 pacjentów (9%) w grupie kontrolnej (p równoważności = 0,0004) wystąpił punkt końcowy. Przeprowadzona deeskalacja leczenia nie skutkowała zwiększonym całkowitym ryzykiem wystąpienia incydentów niedokrwiennych (2,5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 3,2% w grupie kontrolnej; p równoważności = 0,0115), ani kluczowym drugorzędowym punktem końcowym obejmującym krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC (5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 6% w grupie kontrolnej; p=0,23). Skumulowana częstość występowania wszystkich przypadków krwawienia (stopnia od 1 do 5 według kryteriów BARC) wynosiła 9% (114 przypadków) w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 11% (137 przypadków) w grupie kontrolnej (p=0,14). Podwójne leczenie przeciwpłytkowe (ang.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
DAPT – Dual Antiplatelet Therapy) w ostrym, niewielkim IS lub umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA DAPT ze skojarzonym klopidogrelem z ASA jako leczenie zapobiegające udarowi mózgu u pacjentów po ostrym, niewielkim IS lub umiarkowanym do wysokiego ryzykiem wystąpienia TIA zostało ocenione w dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ang. ISS – investigator-sponsored studies) – CHANCE i POINT – z wynikami dotyczącymi bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności. CHANCE ( Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events ) To randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne objęło 5 170 chińskich pacjentów z ostrym TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub ostrym, niewielkim udarem mózgu (NIHSS ≤3). Pacjenci w obu grupach otrzymali ASA w fazie otwartej badania w 1. dniu (w dawce od 75 do 300 mg, według zaleceń lekarza prowadzącego).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci losowo przydzieleni do grupy klopidogrel-ASA otrzymali dawkę nasycającą 300 mg klopidogrelu w 1. dniu, a następnie dawkę 75 mg klopidogrelu na dobę w dniach od 2. do 90. oraz ASA w dawce 75 mg na dobę w dniach od 2. do 21. Pacjenci losowo przypisani do grupy ASA otrzymywali klopidogrel w wersji placebo w dniach 1 do 90 i ASA w dawce 75 mg na dobę w dniach 2 do 90. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był każdy nowy incydent udaru (niedokrwienny i krwotoczny) w ciągu pierwszych 90 dni po ostrym, niewielkim IS lub TIA wysokiego ryzyka. Wystąpiło to u 212 chorych (8,2%) w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 303 pacjentami (11,7%) w grupie ASA (wskaźnik zagrożenia [ang. HR – hazard ratio], 0,68; 95% przedział ufności [ang. CI – confidence interval], 0,57 do 0,81; P<0,001). IS wystąpił u 204 pacjentów (7,9%) w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 295 (11,4%) w grupie ASA (HR, 0,67; 95% CI, 0,56 do 0,81; P<0,001).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Udar krwotoczny wystąpił u 8 pacjentów w każdej z dwóch badanych grup (0,3% każdej z nich). Umiarkowany lub silny krwotok wystąpił u siedmiu pacjentów (0,3%) w grupie klopidogrelu- ASA i u ośmiu (0,3%) w grupie ASA (P = 0,73). Częstość występowania jakiegokolwiek zdarzenia krwawiącego wynosiła 2,3% w grupie klopidogrelu-ASA w porównaniu z 1,6% w grupie ASA (HR, 1,41; 95% CI, 0,95 do 2,10; P = 0,09). POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke) To randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badanie kliniczne obejmowało 4 881 międzynarodowych pacjentów z ostrym TIA (wynik ABCD2 ≥4) lub z niewielkim udarem (NIHSS ≤3). Wszyscy pacjenci w obu grupach w otwartej fazie badania otrzymali ASA w dniach od 1 do 90 (50-325 mg według zaleceń lekarza prowadzącego). Pacjenci losowo przypisani do grupy klopidogrelu otrzymali dawkę nasycającą 600 mg klopidogrelu w 1. dniu, a następnie 75 mg klopidogrelu dziennie w dniach od 2. do 90.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci losowo przypisani do grupy placebo otrzymywali klopidogrel placebo w dniach od 1. do 90. Pierwszorzędowy wynik oceny skuteczności stanowił połączenie poważnych incydentów niedokrwiennych (IS, MI lub zgon z powodu niedokrwiennego zdarzenia naczyniowego) w 90. dniu. Wystąpiło to u 121 pacjentów (5,0%) otrzymujących klopidogrel i ASA w porównaniu do 160 pacjentów (6,5%) otrzymujących tylko ASA (HR, 0,75; 95% CI, 0,59 do 0,95; P = 0,02). Wtórny wynik IS wystąpił u 112 pacjentów (4,6%) otrzymujących klopidogrel i ASA w porównaniu do 155 pacjentów (6,3%) otrzymujących tylko ASA (HR, 0,72; 95% CI, 0,56 do 0,92; P = 0,01). Pierwszorzędowy wynik bezpieczeństwa w przypadku poważnego krwotoku wystąpił u 23 z 2432 pacjentów (0,9%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 10 z 2449 pacjentów (0,4%) otrzymujących tylko ASA (HR, 2,32; 95% CI, 1,10 do 4,87; P = 0,02).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewielki krwotok wystąpił u 40 pacjentów (1,6%) otrzymujących klopidogrel i ASA oraz u 13 (0,5%) otrzymujących tylko ASA (HR, 3,12; 95% CI, 1,67 do 5,83; P < 0,001). CHANCE i POINT Analiza przebiegu w czasie Nie odnotowano korzyści w zakresie skuteczności kontynuowania DAPT przez ponad 21 dni. W celu przeanalizowania wpływu krótkotrwałego przebiegu DAPT dokonano rozkładu w czasie poważnych incydentów niedokrwienia i poważnych krwotoków według przydzielonego leczenia. Tabela 1 – Rozkład w czasie poważnych incydentów niedokrwiennych i poważnych krwotoków według przepisanego leczenia w badaniach CHANCE i POINT Liczba przypadków

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki w badaniach CHANCE I POINT Stosowane leczenie Łącznie 1.tydziń 2. tydzień 3. tydzień
Poważne incydenty niedokrwienne ASA (n=5,035)CLP+ASA (n=5,016) 458328 330217 3630 2114
Różnica 130 113 6 7
Poważne krwotoki ASA (n=5,035) 18 4 2 1
CLP+ASA (n=5,016) 30 10 4 2
Różnica -12 -6 -2 -1

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Migotanie przedsionków ACTIVE-W i ACTIVE-A, będące odrębnymi badaniami w ramach programu klinicznego ACTIVE, obejmowały pacjentów z migotaniem przedsionków z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka powikłań naczyniowych. W oparciu o kryteria włączające, do badania ACTIVE-W lekarze rekrutowali pacjentów będących kandydatami do stosowania antagonistów witaminy (np. warfaryna). W badaniu ACTIVE-A uczestniczyli pacjenci, u których stosowanie antagonistów witaminy K nie było możliwe, albo którzy nie wyrazili zgody na ich podawanie. W badaniu ACTIVE-W stwierdzono, że stosowanie leków przeciwzakrzepowych w postaci antagonistów witaminy K było bardziej skuteczne niż skojarzenie klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym. W ramach wieloośrodkowego badania ACTIVE-A (N=7554) prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną placebo porównywano skojarzone podanie kwasu acetylosalicylowego z klopidogrelem 75 mg/dobę (N=3772) i placebo (N=3782).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zalecana dawka kwasu acetylosalicylowego wynosiła 75 do 100 mg/dobę. Leczenie kontynuowano przez okres do 5 lat. W ramach programu ACTIVE do grup badawczych losowo przydzielano pacjentów, u których stwierdzono udokumentowane migotanie przedsionków w postaci ciągłego migotania, albo przynajmniej 2 epizodów napadowego migotania na przestrzeni ostatnich 6 miesięcy, oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: wiek  75 lat lub wiek 55-74 lat u osoby z cukrzycą leczoną farmakologicznie, udokumentowanym przebytym zawałem mięśnia sercowego, bądź chorobą wieńcową; farmakoterapia nadciśnienia tętniczego; przebyty udar, napad przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA), lub zator naczyń innych niż w obrębie ośrodkowego układu nerwowego; niedoczynność lewej komory serca z frakcją wyrzutową lewej komory <45%; oraz udokumentowana miażdżyca naczyń obwodowych. Średnia wartość wskaźnika CHADS 2 wynosiła 2,0 (zakres 0-6).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do podstawowych kryteriów wykluczających pacjentów należała udokumentowana choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; przebyty epizod krwotoku wewnątrzmózgowego; znacząca małopłytkowość (liczba płytek krwi <50 x 10 9 /l); konieczność stosowania klopidogrelu albo doustnych leków przeciwzakrzepowych (ang. OAC – Oral Anticoagulants); lub nietolerancja którejkolwiek substancji czynnej. Spośród pacjentów zakwalifikowanych do badania ACTIVE-A, 73% uczestników nie mogło przyjmować antagonistów witaminy K z powodu przeciwwskazań lekarskich, braku możliwości monitorowania INR, tendencji do upadków i urazów głowy, albo istotnego ryzyka krwawienia: u 26% uczestników przyczyną decyzji o niestosowaniu antagonistów witaminy K był brak zgody pacjentów na takie leczenie. Odsetek kobiet w grupie objętej badaniem wynosił 41,8 %. Średnia wieku wynosiła 71 lat, a u 41,6% pacjentów wiek wynosił ≥75 lat.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łączny odsetek pacjentów, u których stosowano leki przeciwarytmiczne, leki beta-adrenolityczne, inhibitory ACE i statyny wynosił odpowiednio 23,0%, 52,1%, 54,6% i 25,4%. Liczba pacjentów, u których stwierdzono pierwszorzędowy punkt końcowy badania (czas do pierwszego epizodu udaru, zawału mięśnia sercowego, zatorowości poza OUN, lub zgonu z przyczyn naczyniowych) wynosiła 832 (22,1%) w grupie otrzymującej klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i 924 (24,4%) w grupie placebo z kwasem acetylosalicylowym (względne zmniejszenie ryzyka 11,1%; 95% CI 2,4% do 19,1%; p=0,013), głównie w wyniku znacznego zmniejszenia występowania udarów mózgu. Udar wystąpił u 296 (7,8%) pacjentów, którym podawano klopidogrel z kwasem acetylosalicylowym i u 408 (10,8%) po zastosowaniu placebo z kwasem acetylosalicylowym (względne zmniejszenie ryzyka 28,4%; 95% CI 16,8% do 38,3%; p=0,00001).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W badaniu ze zwiększaniem dawki, obejmującym 86 noworodków lub niemowląt w wieku do 24 miesięcy z grupy wysokiego ryzyka zakrzepicy (PICOLO) klopidogrel oceniano w kolejnych dawkach 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg mc. u noworodków i niemowląt oraz w dawce 0,15 mg/kg mc. wyłącznie u niemowląt. Dawka 0,2 mg/kg mc. powodowała największe procentowe zahamowanie na poziomie 49,3% (agregacji płytek indukowanej 5 µM ADP), co było porównywalne z danymi uzyskanymi u dorosłych przyjmujących produkt Plavix w dawce 75 mg/dobę. W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badaniu (CLARINET) 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną siniczą wadą serca, u których w ramach leczenia paliatywnego zastosowano zespolenie tętnicze systemowo-płucne, przydzielono w sposób randomizowany do grupy otrzymującej klopidogrel w dawce 0,2 mg/kg mc.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
(n=467) lub do grupy otrzymującej placebo (n=439), jednocześnie z leczeniem podstawowym do chwili przeprowadzenia operacji drugiego stopnia. Średni czas od paliatywnej operacji wykonania zespolenia do pierwszego podania badanego produktu leczniczego wynosił 20 dni. Około 88% pacjentów otrzymywało równocześnie kwas acetylosalicylowy (w dawce od 1 do 23 mg/kg mc. /dobę). Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupami pod względem pierwszorzędowego równorzędnego punktu końcowego (zgonu, zakrzepicy, zespolenia lub interwencji kardiologicznej) przed ukończeniem 120 dni życia po zdarzeniu uznanym za mające charakter zakrzepowy [89 (19,1%) w grupie klopidogrelu i 90 (20,5%) w grupie placebo] (patrz punkt 4.2). Najczęściej odnotowywanym działaniem niepożądanym w grupach zarówno klopidogrelu, jak i placebo, było krwawienie; nie stwierdzono jednak istotnej różnicy pomiędzy grupami pod względem częstości krwawień.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W długotrwałej obserwacji bezpieczeństwa w fazie przedłużenia tego badania 26 pacjentów z zespoleniem ciągle istniejącym w chwili ukończenia jednego roku życia otrzymywało klopidogrel przez 18 miesięcy życia. W trakcie tej długotrwałej obserwacji nie stwierdzono jakichkolwiek nowych zagrożeń bezpieczeństwa. Przeprowadzono badania CLARINET i PICOLO z użyciem sporządzanego przed podaniem roztworu klopidogrelu. W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych po podaniu sporządzonego roztworu klopidogrelu stwierdzono podobny stopień i nieco większą szybkość wchłaniania głównego krążącego (nieczynnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną tabletką.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po pojedynczych i powtarzanych dawkach doustnych 75 mg na dobę, klopidogrel jest szybko wchłaniany. Średnie maksymalne stężenie w osoczu niezmienionego klopidogrelu (około 2,2-2,5 ng/ml po jednej dawce 75 mg leku) występuje około 45 minut po podaniu produktu. Wchłanianie wynosi co najmniej 50%, na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu. Dystrybucja Klopidogrel i główny krążący metabolit (nieczynny) wiążą się odwracalnie in vitro z białkami osocza ludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Wiązanie to in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie stężeń. Metabolizm Klopidogrel jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W warunkach in vitro jak i in vivo metabolizm klopidogrelu odbywa się poprzez dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udział biorą esterazy hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej – kwasu karboksylowego (stanowi 85% krążących w osoczu metabolitów), natomiast w drugim pośredniczą liczne izoenzymy cytochromu P450.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Początkowo klopidogrel jest metabolizowany do metabolitu pośredniego – 2-oksoklopidogrelu, który następnie ulega przekształceniu w czynny metabolit, pochodną tiolową klopidogrelu. Czynny metabolit jest tworzony głównie przez CYP2C19, przy udziale kilku innych izoenzymów, takich jak: CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Czynny metabolit tiolowy, który wyizolowano in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując ich agregację. C max czynnego metabolitu jest dwukrotnie większe po pojedynczej dawce nasycającej 300 mg klopidogrelu, niż po 4 dniach leczenia podtrzymującego dawką 75 mg. C max występuje po około 30 do 60 minutach od przyjęcia dawki. Eliminacja Po doustnej dawce klopidogrelu znakowanego 14 C u ludzi, w przybliżeniu 50% było wydalane w moczu i w przybliżeniu 46% z kałem w 120-godzinnym okresie po podaniu. Po podaniu pojedynczej dawki 75 mg klopidogrelu okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania w fazie eliminacji głównego krążącego metabolitu (nieczynnego) wynosił 8 godzin po pojedynczym i wielokrotnym podawaniu. Farmakogenetyka CYP2C19 pośredniczy w powstawaniu zarówno czynnego metabolitu, jak i metabolitu pośredniego 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka i przeciwpłytkowe działanie czynnego metabolitu klopidogrelu, oceniane ex vivo w teście agregacji płytek krwi różnią się w zależności od genotypu CYP2C19. Allel CYP2C19*1 odpowiada w pełni funkcjonującemu metabolizmowi, natomiast allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 są nieczynne. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za większość przypadków słabego metabolizmu u osób rasy białej 85% i 99% osób rasy żółtej. Inne allele związane z całkowitym lub częściowo zmniejszonym metabolizmem występują rzadziej i obejmują CYP2C19*4, *5, *6, *7, and *8. Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa z wyżej wymienionych nieczynnych alleli.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Opublikowane dane dotyczące częstości występowania osób ze słabym metabolizmem CYP2C19 wskazują na około 2% w rasie białej, 4% w rasie czarnej i 14% w rasie żółtej. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta. W badaniu przeprowadzonym metodą grup naprzemiennych, obejmującym 40 zdrowych ochotników, po 10 z każdej z czterech grup typu metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, intensywny, pośredni i słaby), oceniano farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe przy użyciu schematu 300 mg a następnie 75 mg/dobę oraz 600 mg a następnie 150 mg/dobę, każdy podawany w sumie przez 5 dni (stan równowagi). Nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średniego hamowania agregacji płytek (ang. IPA – Inhibition Of Platelet Aggregation ) pomiędzy osobami z bardzo szybkim, intensywnym i średnim metabolizmem. U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podczas stosowania schematu 300 mg/75 mg działanie przeciwpłytkowe było osłabione u osób ze słabym metabolizmem ze średnią IPA (5 μM ADP) wynoszącą 24% (24 godziny) i 37% (Dzień 5) w porównaniu do IPA 39% (24 godziny) i 58% (Dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem, oraz 37% (24 godziny) i 60% (Dzień 5) u osób ze średnim metabolizmem. Podczas podawania osobom ze słabym metabolizmem schematu 600 mg/150 mg ekspozycja na czynny metabolit była większa, niż przy schemacie 300 mg/75 mg. Dodatkowo IPA wynosiła 32% (24 godziny) i 61% (Dzień 5), czyli więcej, niż u osób ze słabym metabolizmem przyjmujących schemat 300 mg/75 mg i podobnie do innych grup metabolizmu CYP2C19 przyjmujących schemat 300 mg/75 mg. W badaniach klinicznych działania leczenia nie ustalono optymalnego schematu dawkowania w tej populacji pacjentów.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podobne do powyższych wyniki otrzymano w wyniku meta-analizy obejmującej 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi, która wykazała, że ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów ze średnim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem, natomiast hamowanie agregacji płytek (5 μM ADP) było zmniejszone z różnicą w IPA wynosząca, odpowiednio, 5,9% i 21,4%, w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem. Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był oceniany w prospektywnych randomizowanych i kontrolowalnych badaniach. Przeprowadzono jednak liczne analizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla których znane były wyniki genotypowania: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), oraz ACTIVE-A (n=601), jak również liczne opublikowane badania kohortowe.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech z badań kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) w połączonej grupie pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem. W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeń zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem. W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń względem statusu metabolizmu. Żadna z tych analiz nie była odpowiednia, aby wykazać różnice w wynikach leczenia u pacjentów ze słabym metabolizmem. Szczególne grupy pacjentów Farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu nie jest znana w tych szczególnych grupach pacjentów.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Po powtarzanych dawkach 75 mg klopidogrelu na dobę u osób z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min), hamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było mniejsze (25%) niż obserwowane u zdrowych osób, jakkolwiek przedłużenie krwawienia było podobne do tego, które obserwowano u zdrowych osób otrzymujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto, kliniczna tolerancja była dobra u wszystkich pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Po wielokrotnych doustnych dawkach 75 mg na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek było porównywalne do reakcji u zdrowych osób. Średni czas przedłużenia krwawienia był również podobny w obu grupach. Rasa Rozpowszechnienie alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm CYP2C19 różni się w poszczególnych rasach/grupach etnicznych (patrz Farmakogenetyka).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z uwagi na ograniczoną ilość danych dostępnych w piśmiennictwie niemożliwe jest określenie wpływu genotypów CYP na wyniki kliniczne po leczeniu klopidogrelem u populacji żółtej.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Podczas badań nieklinicznych u szczura i pawiana, najczęściej obserwowanymi objawami były zmiany w wątrobie. Występowały one po dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencją oddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące. Nie obserwowano wpływu na wątrobowe enzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej. Po bardzo dużych dawkach odnotowano również u szczura i pawiana złą żołądkową tolerancję klopidogrelu (zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej żołądka i (lub) wymioty). Nie było dowodów na działanie rakotwórcze, gdy podawano klopidogrel przez 78 tygodni myszom i 104 tygodnie szczurom w dawkach do 77 mg/kg mc. na dobę (odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klopidogrel był testowany w szeregu badań genotoksyczności in vivo i in vitro i nie wykazywał działania genotoksycznego. Klopidogrel nie wpływał na płodność u samców i samic szczurów i nie był teratogenny ani u szczurów, ani u królików. Klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodował niewielkie opóźnienie w rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzone przy użyciu znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity są wydzielane do mleka. Nie można zatem wykluczyć skutku bezpośredniego (niewielkiej toksyczności) oraz pośredniego (pogorszenie smaku).
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Mannitol (E 421) Makrogol 6000 Celuloza mikrokrystaliczna Olej rycynowy uwodorniony Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Otoczka: Hypromeloza (E 464) Laktoza jednowodna Triacetyna (E 1518) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Środek nabłyszczający: Wosk Carnauba 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry PVC/PVDC/Aluminium: przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Blistry z aluminium: brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Plavix 75 mg tabletki powlekane Blistry PVC/PVDC/Aluminium lub blistry z aluminium w pudełku tekturowym zawierające 7, 14, 28, 30, 84, 90 i 100 tabletek powlekanych. Jednostkowe blistry PVC/PVDC/Aluminium lub z aluminium w pudełku tekturowym zawierające 50 tabletek powlekanych.
CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 300 mg
Dane farmaceutyczne
Plavix 300 mg tabletki powlekane Jednostkowe blistry z aluminium w pudełkach tekturowych zawierające 4, 10, 30 i 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletki powlekane DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu) i 75 mg kwasu acetylosalicylowego (ang. ASA). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg laktozy i 3,3 mg oleju rycynowego uwodornionego. DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu) i 100 mg kwasu acetylosalicylowego (ang. ASA). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 8 mg laktozy i 3,3 mg oleju rycynowego uwodornionego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletki powlekane Żółta, owalna, obustronnie lekko wypukła, z wytłoczonym «C75» po jednej stronie i «A75» po drugiej stronie.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletki powlekane Jasno różowa, owalna, obustronnie lekko wypukła, z wytłoczonym «C75» po jednej stronie i «A100» po drugiej stronie.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania DuoPlavin wskazany jest w profilaktyce wtórnej powikłań zakrzepowych w przebiegu miażdżycy u osób dorosłych, którzy przyjmują zarówno klopidogrel, jak i kwas acetylosalicylowy (ASA). DuoPlavin jest złożonym produktem leczniczym, zawierającym stałe dawki dwóch substancji czynnych, przeznaczonym do kontynuacji dotychczasowego leczenia: • Ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej (ang. PCI – percutaneous coronary intervention). • Ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) u pacjentów poddanych zabiegowi PCI (w tym u pacjentów, którym wszczepia się stent) lub leczonych zachowawczo, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego/fibrynolitycznego. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i osoby w podeszłym wieku DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletki powlekane DuoPlavin należy podawać w pojedynczej dawce dobowej 75 mg/75 mg. DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletki powlekane DuoPlavin należy podawać w pojedynczej dawce dobowej 75 mg/100 mg. DuoPlavin, produkt złożony o ustalonej dawce, stosuje się po rozpoczęciu leczenia przy użyciu podawanego oddzielnie klopidogrelu i ASA i zastępuje poszczególne produkty klopidogrelu i ASA. – U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): Nie określono jednoznacznie optymalnego czasu trwania leczenia. Dane pochodzące z badań klinicznych potwierdzają zasadność stosowania przez okres do 12 miesięcy, a najkorzystniejsze działanie obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Dawkowanie
W przypadku zaprzestania stosowania produktu DuoPlavin, podawanie jednego z produktów leczniczych o działaniu przeciwpłytkowym może być korzystne dla pacjentów. – U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST : – W przypadku pacjentów leczonych farmakologicznie produktem DuoPlavin leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.1). W przypadku zaprzestania stosowania produktu DuoPlavin, podawanie jednego z produktów leczniczych o działaniu przeciwpłytkowym może być korzystne dla pacjentów. – Kiedy przewidziany jest zabieg PCI, leczenie produktem DuoPlavin należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować do 12 miesięcy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Dawkowanie
W przypadku pominięcia dawki leku: – Jeżeli czas od planowanego podania stałej dawki jest krótszy niż 12 godzin: należy niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną dawkę o wyznaczonej porze zgodnie z dotychczasowym dawkowaniem. – Jeżeli jest dłuższy niż 12 godzin: należy przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze zgodnie z dotychczasowym dawkowaniem i nie należy stosować dawki podwójnej. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu DuoPlavin u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. DuoPlavin nie jest zalecany do stosowania w tej populacji. Zaburzenia czynności nerek Produktu leczniczego DuoPlavin nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Z tego względu należy zachować ostrożność stosując produkt DuoPlavin w tej populacji pacjentów.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego DuoPlavin nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Z tego względu należy zachować ostrożność stosując produkt DuoPlavin w tej populacji pacjentów. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt można przyjmować z posiłkiem lub bez.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Ze względu na zawartość w produkcie leczniczym dwóch substancji czynnych, DuoPlavin przeciwwskazany jest w następujących przypadkach: • Nadwrażliwość na substancje czynne, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. • Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy. Z uwagi na zawartość ASA, produkt DuoPlavin przeciwwskazany jest w również następujących przypadkach: • Nadwrażliwość na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz współwystępowanie astmy oskrzelowej, zapalenia błony śluzowej nosa i polipów nosa. U pacjentów z występującą wcześniej mastocytozą, u których stosowanie kwasu acetylosalicylowego może wywoływać ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs krążeniowy z uderzeniami gorąca, niedociśnieniem, tachykardią i wymiotami). • Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). • Trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwawienie i schorzenia hematologiczne Podczas stosowania klopidogrelu istniej ryzyko wystąpienia krwawień oraz hematologicznych działań niepożądanych. Dlatego, jeśli w trakcie leczenia wystąpią objawy kliniczne sugerujące krwawienie, należy niezwłocznie wykonać badania morfologii krwi i (lub) inne właściwe badania (patrz punkt 4.8). Ponieważ DuoPlavin zawiera dwie substancje czynne o działaniu przeciwpłytkowym, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko krwawienia w wyniku urazu, zabiegu chirurgicznego, lub innych stanów patologicznych oraz u pacjentów leczonych przy użyciu innych NLPZ, w tym inhibitorów COX-2, heparyny, inhibitorów glikoprotein IIb/IIIa, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), silnych induktorów cytochromu CYP2C19, leków trombolitycznych lub innych produktów leczniczych związanych z ryzykiem krwawienia, takich jak: pentoksyfilina (patrz punkt 4.5).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku, nie zaleca się stosowania potrójnej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy + dipirydamol) w profilaktyce wtórnej udaru mózgu u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym nie spowodowanym zatorowością sercowopochodną lub TIA (patrz punkt 4.5 oraz 4.8). Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie produktu DuoPlavin i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5). Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy stomatologów o przyjmowaniu produktu DuoPlavin przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, należy rozważyć potrzebę stosowania dwóch substancji czynnych o działaniu przeciwpłytkowym i ocenić możliwość użycia produktu leczniczego zawierającego tylko jedną substancję czynną. W przypadku konieczności czasowego przerwania leczenia przeciwpłytkowego, należy zaprzestać stosowania produktu DuoPlavin 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym. DuoPlavin wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza żołądkowo-jelitowych i wewnątrzgałkowych). Pacjentów należy poinformować, że hamowanie krwawienia może trwać dłużej, niż zazwyczaj, jeśli przyjmują produkt DuoPlavin, i że należy informować lekarza o każdym nietypowym krwawieniu (miejsce lub czas trwania krwawienia). Zakrzepowa plamica małopłytkowa ( ang.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Specjalne środki ostrozności
TTP- Thrombotic Thrombocytopenic Purpura) Bardzo rzadko po podaniu klopidogrelu opisywano przypadki zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), niekiedy po krótkim okresie stosowania. Choroba charakteryzuje się występowaniem małopłytkowości i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, której towarzyszyć mogą zmiany neurologiczne, zaburzenia czynności nerek, lub też gorączka. TTP jest schorzeniem, mogącym potencjalnie prowadzić do zgonu i wymaga pilnego leczenia, w tym plazmaferezy. Hemofilia nabyta (ang. acquired haemophilia – AH) Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. W przypadku potwierdzenia izolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT ang. activated partial thromboplastin time ) z krwawieniem lub bez krwawienia należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia hemofilii nabytej.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać. Przebyty niedawno epizod przemijającego niedokrwienia mózgu lub udar Jednoczesne stosowanie ASA i klopidogrelu zwiększało częstość występowania dużych krwawień u pacjentów, którzy przebyli niedawno epizod przemijającego niedokrwienia mózgu lub udar i byli obarczeni wysokim ryzykiem nawrotu epizodu niedokrwienia. Z tego względu należy zachować ostrożność stosując razem obie substancje czynne poza sytuacjami, w których potwierdzono korzyści kliniczne płynące z ich skojarzenia. Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) Farmakogenetyka: U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19 klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ klopidogrel metabolizowany jest do czynnego metabolitu przy współudziale CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkt 4.5 wykaz inhibitorów CYP2C19, patrz również punkt 5.2). Stosowanie produktów leczniczych, które indukują aktywność CYP2C19 może spowodować zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu, co może nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19 (patrz punkt 4.5). Substraty CYP2C8 Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i produktami leczniczymi będącymi substratami CYP2C8 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje krzyżowe wśród tienopirydyn Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na inne tienopirydyny (takie jak klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie alergicznych reakcji krzyżowych wśród tienopirydyn (patrz punkt 4.8). Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe takie jak trombocytopenia lub neutropenia. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergiczna i (lub) reakcja hematologiczna na jedną z tienopirydyn mogą mieć podwyższone ryzyko wystąpienia takich samych lub innych reakcji na pozostałe tienopirydyny. Zaleca się monitorowanie objawów przedmiotowych nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny. Środki ostrożności wymagane w związku z ASA • Pacjenci, u których rozpoznano astmę lub schorzenia alergiczne obarczeni są zwiększonym ryzykiem reakcji nadwrażliwości.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Specjalne środki ostrozności
• Pacjenci z dną, ponieważ małe dawki ASA zwiększają stężenia kwasu moczowego. • U dzieci poniżej 18 lat istnieje prawdopodobny związek między ASA i zespołem Reye’a. Zespół Reye’a jest bardzo rzadką chorobą, która może prowadzić do zgonu. • U pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (ang. G6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase), ze względu na ryzyko hemolizy, ten produkt leczniczy powinien być podawany pod ścisłą kontrolą lekarza (patrz punkt 4.8). • Alkohol spożywany podczas przyjmowania ASA może zwiększać ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i możliwości wystąpienia krwawienia podczas przyjmowania klopidogrelu z ASA i alkoholu szczególnie, gdy pacjent spożywa alkohol często lub w dużych ilościach. (patrz punkt 4.5). Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (ang.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Specjalne środki ostrozności
DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) Reakcje polekowe z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) były zgłaszane u pacjentów przyjmujących NLPZ, takie jak ASA. Niektóre z tych zdarzeń były śmiertelne lub zagrażające życiu. DRESS objawia się zazwyczaj, chociaż nie tylko, gorączką, wysypką, limfadenopatią i (lub) obrzękiem twarzy. Inne objawy kliniczne mogą obejmować zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zaburzenia hematologiczne, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie mięśni. Czasem objawy DRESS mogą przypominać ostrą infekcję wirusową. Często występuje eozynofilia. Ponieważ zaburzenie to jest zmienne w swoich objawach, może obejmować inne, niewymienione tutaj układy narządów. Ważne jest, aby pamiętać, że wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka lub limfadenopatia, mogą wystąpić nawet bez wyraźnej wysypki.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia takich objawów przedmiotowych lub podmiotowych, należy przerwać stosowanie ASA i natychmiast ocenić stan pacjenta (patrz punkt 4.8). Przewód pokarmowy (ang. GI – Gastrointestinal) Należy zachować ostrożność stosując produkt DuoPlavin u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzano owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienie do żołądka lub dwunastnicy, bądź objawy dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego o niewielkim nasileniu, ponieważ mogą być one związane z owrzodzeniem żołądka, potencjalnie zagrażającym krwawieniem. Występować mogą działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, jak ból żołądka, zgaga, nudności, wymioty, oraz krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego. Objawy dotyczące przewodu pokarmowego o niewielkim nasileniu, takie jak niestrawność, występują często i mogą pojawić się w dowolnym okresie leczenia.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni być wyczuleni na pojawienie się objawów owrzodzeń i krwawień w obrębie przewodu pokarmowego, nawet, jeżeli wcześniej nie występowały objawy dotyczące przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o objawach podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego oraz postępowaniu, jakie należy wdrożyć w razie ich wystąpienia. (Patrz punkt 4.8) U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorandil i NLPZ, w tym ASA i LAS, istnieje zwiększone ryzyko ciężkich komplikacji, takich jak owrzodzenia przewodu pokarmowego, perforacja i krwotok (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze DuoPlavin zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy oraz zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować produktu leczniczego. Produkt leczniczy zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia: Ryzyko krwawienia zwiększa się z powodu potencjalnego efektu addycyjnego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych związanych z ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.4). Doustne leki przeciwzakrzepowe Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu DuoPlavin i doustnych leków przeciwzakrzepowych, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4). Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość Międzynarodowego Znormalizowanego Wskaźnika Protrombinowego (ang. INR – International Normalised Ratio) u pacjentów leczonych długookresowo warfaryną, jednoczesne podawania klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależny wpływ na hemostazę.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Interakcje
Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa Należy zachować ostrożność stosując produkt DuoPlavin u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4). Heparyna W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników, stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Możliwe jest istnienie interakcji farmakodynamicznej między produktem DuoPlavin i heparyną, prowadzącej do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne ich stosowanie wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4). Leki trombolityczne Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Interakcje
Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna do obserwowanej podczas jednoczesnego podawania leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8). Ponieważ nie określono jednoznacznie bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania produktu DuoPlavin z innymi lekami trombolitycznymi, należy zachować ostrożność w takich przypadkach (patrz punkt 4.4). NLPZ W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i NLPZ, włączając inhibitory COX-2 (patrz punkt 4.4). Dane doświadczalne sugerują możliwość hamowania przez ibuprofen wpływu małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi w przypadku jednoczesnego podawania obu leków.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Interakcje
Z uwagi jednak na ograniczone dane oraz wspomnianych badań oraz wątpliwości związane z ekstrapolacją danych uzyskanych ex vivo do warunków klinicznych, sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu nie jest możliwe, a kliniczne następstwa interakcji w przypadku doraźnego podawania ibuprofenu są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.1). Metamizol Jednoczesne podawanie metamizolu z ASA może spowodować osłabienie działania antyagregacyjnego ASA na płytki krwi. Z tego względu, u pacjentów stosujących małe dawki ASA ze względów kardioprotekcyjnych należy zachować ostrożność podczas podawania metamizolu. Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI ) Ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie SSRI i klopidogrel.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Interakcje
Inne sposoby leczenia stosowane jednocześnie z klopidogrelem Induktory CYP2C19 Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających aktywność tego enzymu, może zwiększyć stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, powodując równoczesne zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu oraz zahamowanie agregacji płytek, co może w sposób szczególny nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19 (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP2C19 Ponieważ klopidogrel metabolizowany jest do czynnego metabolitu przy współudziale CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność wspomnianego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Interakcje
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkt 4.4 i 5.2). Do produktów leczniczych, które są silnymi bądź umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19 zaliczane są na przykład: omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz. Inhibitory pompy protonowej: (ang. PPI – Proton Pump Inhibitors ): Omeprazol podawany raz na dobę w dawce 80 mg o tej samej porze z klopidogrelem, albo w odstępie 12 godzin prowadził do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) działania hamującego agregację płytek krwi. Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Interakcje
W badaniach obserwacyjnych i badaniach klinicznych opisywano niejednoznaczne dane dotyczące klinicznych następstw opisanych interakcji farmakokinetycznych (PK) lub/farmakodynamicznych (PD) w odniesieniu do poważnych powikłań dotyczących układu krążenia. Nie zaleca się równoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu (patrz punkt 4.4). Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu. Stężenie czynnego metabolitu w osoczu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce 80 mg raz na dobę w przypadku dawki nasycającej i dawki podtrzymującej klopidogrelu było mniejsze odpowiednio o 20% 14%. Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Opisane wyniki wskazują na możliwość stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Interakcje
Brak jest danych wskazujących na to aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak: leki blokujące receptory H 2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu. Wzmocniona terapia przeciwretrowirusowa (ART): Pacjenci z HIV leczeni wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART- ang. antiretroviral therapy) są w grupie wysokiego ryzyka zdarzeń naczyniowych. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych rytonawirem lub kobicystatem – wzmocnione terapie przeciwretrowirusowe (ART), obserwowano znaczne zmniejszenie hamowania aktywności płytek krwi. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne, zgłaszano spontaniczne przypadki pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych terapią przeciwretrowirusową (ART) wzmocnioną rytonawirem, którzy doświadczyli zdarzeń ponownego zamknięcia naczynia krwionośnego po jego udrożnieniu lub doznali zdarzeń zakrzepowych w ramach schematu leczenia dawką nasycającą klopidogrelu.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Interakcje
Średnie hamowanie aktywności płytek krwi może być zmniejszone przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu u pacjentów z HIV leczonych wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART). Inne produkty lecznicze Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną, lub z oboma lekami atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu, lub estrogenu. Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się podczas jednoczesnego podawania klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Interakcje
Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9 mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem. Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8: Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid u zdrowych ochotników. W badaniach in vitro wykazano, że wzrost narażenia na repaglinid związany jest z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np.: repaglinid, paklitaksel) (patrz punkt 4.4). Rozuwastatyna : Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na rozuwastatynę u pacjentów 1,4- krotnie (AUC) bez wpływu na C max po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Interakcje
Inne sposoby leczenia stosowane jednocześnie z ASA Opisywano występowanie interakcji ASA z następującymi produktami leczniczymi: Leki zwiększające wydalanie z moczem kwasu moczowego (benzbromaron, probenecyd, sulfinpirazon) Należy zachować ostrożność, ponieważ ASA może hamować działanie leków zwiększających wydalanie z moczem kwasu moczowego przez konkurencyjny wpływ na eliminację kwasu moczowego. Metotreksat Należy zachować ostrożność stosując metotreksat w dawkach przekraczających 20 mg/tydzień, ponieważ ASA obecny w produkcie DuoPlavin może hamować klirens nerkowy metotreksatu, prowadząc do działania toksycznego na szpik kostny. Tenofowir Jednoczesne stosowanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu z NLPZ może zwiększać ryzyko niewydolności nerek. Kwas walproinowy Jednoczesne stosowanie salicylanów i kwasu walproinowego może prowadzić do zmniejszonego wiązania kwasu walproinowego z białkami oraz zahamowania jego metabolizmu skutkującego zwiększonym stężeniem frakcji wolnej oraz całkowitej kwasu walproinowego w surowicy.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Interakcje
Szczepionka przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca Zaleca się, aby pacjenci nie przyjmowali salicylanów przez okres sześciu tygodni od otrzymania szczepionki przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca. Obserwowano przypadki występowania Zespołu Reye’a w następstwie zastosowania salicylanów podczas zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca (patrz punkt 4.4). Acetazolamid Zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania salicylanów z acetazolamidem, z uwagi na podwyższone ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej. Nikorandil U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorandil i NLPZ, w tym ASA i LAS, istnieje zwiększone ryzyko ciężkich komplikacji, takich jak owrzodzenia przewodu pokarmowego, perforacja i krwotok (patrz punkt 4.4). Inne interakcje z ASA Opisywano również następujące interakcje produktów leczniczych z większymi dawkami ASA (o działaniu przeciwzapalnym): inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ang.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Interakcje
ACE), fenytoina, leki beta-adrenolityczne, diuretyki oraz doustne leki hipoglikemizujące. Alkohol Alkohol spożywany podczas przyjmowania ASA może zwiększać ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i możliwości wystąpienia krwawienia podczas przyjmowania klopidogrelu z ASA i alkoholu szczególnie, gdy pacjent spożywa alkohol często lub w dużych ilościach. (patrz punkt 4.4) Inne interakcje klopidogrelu i ASA W badaniach klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w dawkach podtrzymujących mniejszych lub równych 325 mg uczestniczyło ponad 30 000 pacjentów, którym podawano jednocześnie wiele innych produktów leczniczych, nie stwierdzając znaczących klinicznie niepożądanych interakcji, włączając leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory ACE, antagonistów wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagonistów GPIIb/IIIa.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Interakcje
Poza informacjami dotyczącymi opisanych powyżej interakcji z określonymi produktami leczniczymi, nie prowadzono badań interakcji produktu DuoPlavin z innymi produktami często stosowanymi u pacjentów z powikłaniami zakrzepowymi miażdżycy naczyń krwionośnych. Podobnie jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne podawanie agonistów opioidów może potencjalnie opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Znaczenie kliniczne tych badań nie jest znane. Należy rozważyć użycie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu DuoPlavin w czasie ciąży. Nie należy stosować produktu DuoPlavin podczas pierwszych 2 trymestrów ciąży, chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia klopidogrelem+ASA. Ze względu na zawartość ASA, produkt DuoPlavin jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży. Klopidogrel: Ponieważ kliniczne dane na temat ekspozycji na klopidogrel podczas ciąży nie są dostępne, z powodu ostrożności lepiej jest nie stosować klopidogrelu podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). ASA: Małe dawki (do 100 mg/dobę): Badania kliniczne wskazują na bezpieczeństwo dawek do 100 mg/dobę, o ile stosowane są w wybranych sytuacjach u kobiet w ciąży i wymagają specjalistycznego nadzoru.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dawki 100-500 mg/dobę: Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania dawek przekraczajacych 100 mg/dobę, do 500 mg/dobę. Z tego względu w przypadku wymienionego zakresu dawkowania należy stosować poniższe zalecenia odnoszące się do dawek 500 mg/dobę i większych. Dawki 500 mg/dobę i większe: Zahamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka (płodu). Dane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększenie ryzyka poronienia oraz wrodzonych wad serca i wytrzewienia wrodzonego po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko wrodzonych wad układu sercowo- naczyniowego zwiększyło się z poniżej 1%, do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko wzrasta wraz z wielkością dawki i czasem trwania leczenia. U zwierząt wykazano, że podanie inhibitora syntezy prostaglandyn wywiera toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Kwasu acetylosalicylowego nie należy stosować do 24.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
tygodnia od ostatniej miesiączki (5. miesiąc ciąży), jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku stosowania kwasu acetylosalicylowego u kobiet planujących ciążę, lub w okresie do 24. tygodnia od ostatniej miesiączki (5. miesiąc ciąży), należy zastosować minimalną dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Od początku 6. miesiąca ciąży, wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn powodować mogą następujące działania: • płód: – toksyczny wpływ na serce i płuca (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym); – zaburzenie czynności nerek, które może prowadzić do niewydolności nerek i małowodzia; • matka i noworodek, pod koniec ciąży: – możliwość wydłużenia czasu krwawienia, działanie przeciwagregacyjne, nawet po bardzo niewielkich dawkach; – hamowanie aktywności skurczowej macicy, prowadzące do opóźnienia lub wydłużenia porodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiecego.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel przenika do mleka. Niewielkie ilości ASA przenikają do mleka kobiecego karmiących piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania produktu DuoPlavin. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu DuoPlavin na płodność. Klopidogrel nie wpływał na płodność zwierząt w badaniach doświadczalnych. Nie wiadomo, czy zawarta w produkcie leczniczym DuoPlavin dawka ASA wpływa na płodność.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn DuoPlavin nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo klopidogrelu oceniano w populacji ponad 42 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, włączając ponad 30 000 pacjentów otrzymujących klopidogrel w skojarzeniu z ASA, oraz ponad 9000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej. Działania niepożądane istotne z klinicznego punktu widzenia w czterech głównych badaniach, tj. CAPRIE (porównanie klopidogrelu i ASA) oraz CURE, CLARITY i COMMIT (porównanie klopidogrelu w skojarzeniu z ASA i ASA samodzielnie), omówiono poniżej. Ogólna tolerancja klopidogrelu 75 mg/dobę w badaniu CAPRIE była podobna do ASA 325 mg/dobę niezależnie od wieku, płci i rasy. W uzupełnieniu doświadczeń z badań klinicznych, niepożądane reakcje były zgłaszane spontanicznie Krwawienie jest najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym zarówno w badaniach klinicznych, jaki i po wprowadzeniu do obrotu, zgłaszanym przeważnie podczas pierwszego miesiąca leczenia.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Działania niepożądane
W badaniu CAPRIE u pacjentów leczonych albo klopidogrelem albo ASA, całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania przypadków ciężkiego krwawienia była porównywalna dla klopidogrelu i ASA. W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia liczby poważnych krwawień w ciągu 7 dni od pomostowania aortalno-wieńcowego u pacjentów, którzy przerwali stosowanie klopidogrelu plus ASA ponad 5 dni przed zabiegiem. Częstość występowania krwawień u pacjentów, którzy stosowali leczenie w ciągu 5 dni od pomostowania aortalno-wieńcowego wynosiła 9,6% skojarzenia grupie klopidogrelu plus ASA i 6,3% dla samego ASA. W badaniu CLARITY wystąpiło ogólne zwiększenie liczby krwawień w grupie leczonej klopidogrelem plus ASA w porównaniu do grupy otrzymującej jedynie ASA. Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Działania niepożądane
Podobne wyniki uzyskano porównując częstość występowania w podgrupach pacjentów w zależności od charakterystyki wyjściowej oraz rodzaju stosowanych leków fibrynolitycznych lub heparyny. W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych był mały i zbliżony w obu grupach. W badaniu TARDIS, u pacjentów po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu, otrzymujących intensywne leczenie przeciwpłytkowe trzema produktami leczniczymi (kwas acetylosalicylowy + klopidogrel+ dipirydamol) występowało więcej krwawień i krwawień o większym nasileniu w porównaniu z samym klopidogrelem lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i dipirydamolem (skorygowany wspólny iloraz szans (OR) wynosił 2,54, 95% CI 2,05-3,16, p<0,0001). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w czasie stosowania tylko klopidogrelu, tylko ASA* lub klopidogrelu w połączeniu z ASA, podczas badań klinicznych, lub zgłaszane spontanicznie przedstawiono w tabeli poniżej.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Działania niepożądane
Częstość ich występowania zdefiniowano następująco: często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane dla poszczególnych układów i narządów wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość, leukopenia, eozynofilia Neutropenia, w tym ciężka neutropenia Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. TTP – Thrombotic thrombocytopenic purpura) (patrz punkt 4.4), niewydolność szpiku kostnego*,niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, cytopenia

CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana
dwuliniowa*, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, hemofilia nabyta A, granulocytopenia, niedokrwistość, niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej(G6PD)*(patrz punkt 4.4)
Zaburzenia serca Zespół Kounisa (alergiczna dławica piersiowa związana ze skurczem naczyń wieńcowych/ alergiczny zawał mięśnia sercowego) jako reakcja nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy* lubklopidogrel**
Zaburzenia układu immunologiczne go Wstrząs anafilaktyczny*, choroba posurowicza, reakcje rzekomoanafilaktyczne, reakcje krzyżowe nadwrażliwości na lek wśród tienopirydyn (takich jak tyklopidyna, prasugrel) (patrz punkt 4.4)**, autoimmunologiczny zespół insulinowy, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, szczególnie u pacjentów z podtypem HLA DRA4 (występującym częściej w populacji japońskiej)**, nasilenie objawów alergicznych alergiipokarmowej *
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Hipoglikemia*, dna* (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia psychiczne Omamy, stan dezorientacji
Zaburzenia układu nerwowego Krwawienie wewnątrzczaszko we (opisywano przypadki śmiertelne, zwłaszczau pacjentów w podeszłym wieku), bóległowy, parestezje, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Zaburzenia smaku, utrata smaku
Zaburzenia oka Krwawienia do oka (dospojówkowe,

CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana
wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe)
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzeni a błędnikowego Utrata słuchu* lub szumy uszne*
Zaburzenia naczyniowe Krwiak Ciężki krwotok, krwotok z rany operacyjnej, zapalenie naczyń (w tym plamica Schönleina – Henocha*), niedociśnienietętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienia z nosa Krwawienie z dróg oddechowych (krwioplucie, krwotok płucny), skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, eozynofilowe zapalenie płuc, niekardiogenny obrzęk płuc w przypadku przewlekłego stosowania orazw związku z reakcją nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy*
Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z przewodu pokarmowe go, biegunka, bóle brzucha, niestrawnoś ć Owrzodzenie żołądka i dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcie z oddawaniem gazów Krwawienie pozaotrzew nowe Krwotok z przewodu pokarmowego i pozaotrzewnowy prowadzący do zgonu, zapalenie trzustki. Zaburzenia dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego (zapalenie przełyku, owrzodzenie przełyku, perforacja, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej dwunastnicy; wrzód i (lub) perforacje żołądka i (lub) dwunastnicy)*; zaburzenia dotyczące dolnego odcinka przewodu pokarmowego (wrzody jelita cienkiego [czczego i krętego] oraz grubego [okrężnicy i odbytnicy], zapalenie jelita grubego oraz perforacje jelit)*; objawy dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego* takie jak ból żołądka (patrz punkt 4.4); te działania dotyczące przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem ASA mogą lub nie, wiązać się z występowaniem krwotoku oraz mogą występować u pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy w dowolnej

CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana
dawce oraz u pacjentów z objawami lub bez objawów ostrzegawczych lub występującymi wcześniej ciężkimi zdarzeniami dotyczącymi przewodu pokarmowego*. Zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące lub limfocytowe zapalenie jelita grubego), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ostre zapalenie trzustki jako reakcja nadwrażliwości na kwasacetylosalicylowy*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ostra niewydolność wątroby, uszkodzenie wątroby, głównie komórek wątrobowych*, zapalenie wątroby, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych*, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby,przewlekłe zapalenie wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Powstawani e podbiegnięć krwawych Wysypka, świąd, krwawienie do skóry (plamica) Pęcherzowe zapalenie skóry (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa – Johnsona, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP – acute generalised exanthematous pustulosis)), obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości indukowany lekami, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS) (patrz punkt 4.4)*, wysypka rumieniowa lub złuszczająca,pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski, wysypka*
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Ginekomast ia
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienia w obrębie układu mięśniowo-szkieletowego (krwawienia dostawowe), zapalenie stawów, bóle stawów,bóle mięśniowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz Niewydolność nerek*, ostre zaburzenia czynności nerek (szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek,dekompensacją serca, zespołem

CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana
nerczycowym, lub po równoczesnym stosowaniu diuretyków)*, kłębuszkowe zapalenie nerek, zwiększeniestężenia kreatyniny we krwi
Zaburzeniaogólne i stany w miejscu podania Krwawieniew miejscu wkłucia Gorączka, obrzęk*
Badania diagnostyczne Wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenieliczby płytek krwi

CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Działania niepożądane
* Informacje opisywane w doniesieniach dotyczących ASA z częstością występowania „nieznana”. ** Informacje odnoszące się do klopidogrelu z częstością występowania „nieznana”. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Klopidogrel Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowania krwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu. Jeśli wymagana jest szybka korekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działanie klopidogrelu. ASA Umiarkowane zatrucie prowadzi do pojawienia się następujących objawów: zawroty głowy, bóle głowy, szumy uszne, dezorientacja, oraz objawy dotyczące przewodu pokarmowego (nudności, wymioty i ból żołądka). Ciężkie zatrucie prowadzi do powstania poważnych zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej. Hiperwentylacja w początkowym okresie prowadzi do zasadowicy oddechowej. Następnie rozwija się kwasica oddechowa w wyniku zahamowania aktywności ośrodka oddechowego. Obecność salicylanów prowadzi również do kwasicy metabolicznej.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Przedawkowanie
Ponieważ dzieci i niemowlęta często zgłaszają się dopiero w późnej fazie zatrucia, zwykle stwierdza się u nich rozwiniętą kwasicę. Mogą pojawić się również następujące objawy: hipertermia i pocenie się, prowadzące do odwodnienia, niepokój psychoruchowy, drgawki, omamy i hipoglikemia. Depresyjny wpływ na układ nerwowy prowadzić może do śpiączki, zapaści sercowo-naczyniowej i zatrzymania oddychania. Śmiertelna dawka kwasy acetylosalicylowego wynosi 25-30 g. Stężenia salicylanu w osoczu przekraczające 300 mg/l (1,67 mmol/l) sugerują zatrucie. Ze względu na aktywność farmakologiczną klopidogrelu i ASA, przedawkowanie skojarzonego produktu leczniczego, który zawiera ASA i klopidogrel może być związane z nasileniem krwawienia i w następstwie powikłaniami krwotocznymi. Niekardiogenny obrzęk płuc może wystąpić w związku z ostrym lub przewlekłym przedawkowaniem kwasu acetylosalicylowego (patrz punkt 4.8). W przypadku przyjęcia toksycznej dawki konieczna jest hospitalizacja.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Przedawkowanie
W razie zatrucia o umiarkowanym nasileniu można podjąć próbę wywołania wymiotów, a w razie jej niepowodzenia wskazane jest płukanie żołądka. Podaje się wówczas węgiel aktywowany (substancja adsorbująca) i siarczan sodu (środek przeczyszczający). Wskazana jest alkalizacja moczu (250 mmol wodorowęglanu sodu przez 3 godziny), monitorując równocześnie pH moczu. Preferowanym sposobem leczenia ciężkiego zatrucia jest hemodializa. Pozostałe objawy działania toksycznego należy leczyć objawowo.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC30. Mechanizm działania Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego metabolitów jest inhibitorem agregacji płytek. W celu powstania czynnego metabolitu, hamującego agregację płytek krwi, klopidogrel musi ulec przemianom metabolicznym przy udziale enzymów CYP450. Powstały czynny metabolit wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y 12 , dzięki czemu zahamowana jest dalsza aktywacja kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa za pośrednictwem ADP, co hamuje agregację płytek krwi. Opisane działanie jest nieodwracalne, w konsekwencji, płytki poddane działaniu czynnego metabolitu klopidogrelu pozostają unieczynnione przez resztę swojego życia (około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną z obrotem płytek w ustroju.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Klopidogrel hamuje również agregację płytek indukowaną przez agonistów innych niż ADP, blokując wzmożenie aktywacji płytek przez uwolniony ADP. Ponieważ czynny metabolit powstaje przy udziale enzymów CYP450, wykazujących polimorfizm, lub ulegających zahamowaniu przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów udaje się osiągnąć odpowiednie zahamowanie aktywności płytek krwi. Działanie farmakodynamiczne Klopidogrel podawany w powtarzanych dawkach 75 mg na dobę powoduje od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. a dniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosił między 40% a 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości początkowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kwas acetylosalicylowy hamuje agregację płytek krwi przez nieodwracalne zahamowanie cyklooksygenazy prostaglandyn, a w wyniku tego hamowanie powstawania tromboksanu A 2 , indukującego agregację płytek i skurcz naczyń krwionośnych. Działanie to utrzymuje się przez cały okres życia płytki krwi. Dane doświadczalne wskazują na możliwość hamowania przez ibuprofen wpływu małych dawek ASA na agregację płytek krwi w przypadku jednoczesnego podawania obu leków. W jednym z badań po podaniu pojedynczej dawki ibuprofenu 400 mg w ciągu 8 godzin przed, lub w ciągu 30 minut po podaniu ASA w postaci farmaceutycznej o natychmiastowym uwalnianiu (81 mg), odnotowano osłabienie wpływu ASA na powstawanie tromboksanu lub agregację płytek. Z uwagi jednak na ograniczenia wspomnianych badań oraz wątpliwości związane z ekstrapolacją danych uzyskanych ex vivo do warunków klinicznych, sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu nie jest możliwe, a kliniczne następstwa interakcji w przypadku doraźnego podawania ibuprofenu są mało prawdopodobne.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność jednoczesnego podawania klopidogrelu i ASA oceniano w trzech badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem ponad 61 900 pacjentów, tj. badania CURE, CLARITY i COMMIT, porównujące klopidogrel w skojarzeniu z ASA i ASA samodzielnie. Oba rodzaje terapii podawano w skojarzeniu z innymi standardowymi rodzajami leczenia. W badaniu CURE uczestniczyło 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), którzy zgłosili się w ciągu 24 godzin od początku ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących niedokrwienie mięśnia sercowego. Wymaganym kryterium była obecność zmian w EKG odpowiadających świeżemu niedokrwieniu, albo podwyższenie aktywności enzymów wskaźnikowych serca, lub stężenia troponiny I bądź T, przewyższające co najmniej dwa razy górną granicę normy.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów losowo przydzielano do grup otrzymujących klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg/dobę, N=6259) w skojarzeniu z ASA (75-325 mg raz na dobę), lub jedynie ASA (75-325 mg raz na dobę, N=6303), w obu przypadkach w połączeniu z innymi standardowymi sposobami leczenia. Czas trwania leczenia wynosił do jednego roku. W badaniu CURE, 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało równocześnie antagonistów receptora GPIIb/IIIa. Heparyny podawano u ponad 90% pacjentów, a jednoczesne stosowanie heparyn nie wpływało znacząco na względną częstość występowania krwawień między grupami otrzymującymi klopidogrel z ASA i jedynie ASA. Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych (ang. CV, Cadiovascular), zawał mięśnia sercowego (ang. MI, Myocardial Infarction ) , lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA i 719 (11,4%) w grupie leczonej jedynie ASA, co odpowiadało względnemu zmniejszeniu ryzyka (ang.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RRR – Relative Risk Reduction) dla grupy leczonej klopidogrelem i ASA o 20% (95% CI: 10%-28%, p=0,00009). Względne zmniejszenie ryzyka wynosiło 17% w przypadku pacjentów leczonych zachowawczo, 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (ang. PTCA – Precutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) z zastosowaniem stentu lub bez, oraz 10% u pacjentów poddanych zabiegom pomostowania aortalno-wieńcowego (ang. CABG – Coronary Artery Bypass Graft)]. Leczenie zapobiegało występowaniu nowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy), a względne zmniejszenie ryzyka wynosiło 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2) odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tego względu po 3 miesiącach leczenia nie obserwowano dalszego zwiększania się korzyści wynikających ze stosowania skojarzenia klopidogrelu z ASA, przy utrzymującym się ryzyku krwawienia (patrz punkt 4.4). Stosowanie klopidogrelu w badaniu CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR = 43,3%, CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%, CI: 6,5%, 28,3%). Liczba pacjentów, u których wystąpił równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon z przyczyn CV, MI, udar, lub niedokrwienie oporne na leczenie) wynosiła 1035 (16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i ASA oraz 1187 (18,8%) w grupie ASA, co odpowiadało względnemu zmniejszeniu ryzyka dla grupy leczenia skojarzonego o 14% (95% CI: 6%-21%, p=0,0005). Opisane działanie korzystne spowodowane było głównie statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstości występowania MI [287 (4,6%) w grupie klopidogrelu z ASA i 363 (5,8%) w grupie ASA].
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej. Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lub MI bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonania rewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie w analizie post-hoc obejmującej 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne RRR o 26,2% na korzyść klopidogrelu względem placebo, w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn CV, MI, udar) a także stwierdzono znamienne RRR o 23,9% w odniesieniu do równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn CV, MI, udar, lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profil bezpieczeństwa klopidogrelu w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całym badaniu. U pacjentów z ostrym MI z uniesieniem odcinka ST, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu oceniano w 2 badaniach randomizowanych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupami kontrolnymi placebo, tj. CLARITY, prospektywnej analizy podgrupy CLARITY (CLARITY PCI) i COMMIT. W badaniu CLARITY uczestniczyło 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił MI z uniesieniem odcinka ST i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Uczestnicy badania otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg/dobę, n=1 752) z ASA lub tylko ASA (n=1739), (dawka nasycająca 150 do 325 mg, a następnie 75 do 162 mg/dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną. Pacjenci byli obserwowani przez 30 dni.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym było wystąpienie łącznego zdarzenia w postaci zamknięcia światła tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala, zgonu lub powtórnego MI przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała 19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów ≥65 roku życia. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE, a 63% statyny. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło piętnaście procent (15,0%) pacjentów w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA i 21,7% w grupie ASA, co odpowiadało bezwzględnemu zmniejszeniu ryzyka o 6,7% i zmniejszeniu o 36% ilorazu szans wystąpienia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p <0,001), wywołane głównie zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionych podgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny. Analiza podgrupy CLARITY PCI obejmowała 1863 pacjentów ze STEMI poddanych zabiegowi PCI. U pacjentów otrzymujących 300 mg dawki nasycającej (LD) klopidogrelu (n=933) wystąpiło istotne zmniejszenie częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, po zawale mięśnia sercowego lub udarze po zabiegu PCI w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=930) (3,6% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 6,2% w przypadku placebo, OR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,85; p=0,008). U pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg wystąpiło istotne zmniejszenie częstości zgonów sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru przez 30 dni po zabiegu PCI w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (7,5% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 12,0% w przypadku placebo, OR: 0,59; 95% CI: 0,43-0,81; p=0,001).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ten złożony punkt końcowy oceniany w całej populacji badania CLARITY nie był istotny statystycznie jako drugorzędowy punkt końcowy. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania większych bądź mniejszych krwawień między obydwoma rodzajami leczenia (2,0% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 1,9% w przypadku placebo, p>0,99). Wyniki tej analizy potwierdzają wcześniejsze zastosowanie dawki nasycającej klopidogrelu w STEMI oraz strategię rutynowego wcześniejszego leczenia klopidogrelem u pacjentów poddanych zabiegowi PCI. W badaniu COMMIT o modelu czynnikowym 2×2 grupy uczestniczyło 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy sugerujące MI z potwierdzającymi je zmianami w EKG (tzn. uniesienie odcinka ST, obniżenie odcinka ST, lub blok lewej odnogi pęczka Hisa).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg/dobę, n=22 961) w skojarzeniu z ASA (162 mg/ dobę), lub jedynie ASA (162 mg/ dobę, n=22 891), przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala. Równorzędnym punktem końcowym był zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwsze wystąpienie ponownego zawału, udaru mózgu lub zgon. Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥60 lat (26% ≥70 lat) i 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne. Klopidogrel w skojarzeniu z ASA znamiennie zmniejszał ryzyko względne zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p = 0,029), oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p = 0,002), co odpowiadało bezwzględnemu zmniejszeniu odsetka odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te obserwowano już w ciągu 24 godzin i występowały one bez względu na wiek, płeć oraz stosowanie, lub nie, leków fibrynolitycznych. Długotrwałe (12-miesięczne) leczenie klopidogrelem w skojarzeniu z ASA u pacjentów ze STEMI po zabiegu PCI CREDO (ang.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation ) Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie zostało przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie w celu oceny korzyści z długotrwałego (12- miesięcznego) leczenia klopidogrelem po zabiegu PCI. 2216 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg (n=1,053) lub grupy placebo (n=1,063) od 3 do 24 godzin przed zabiegiem PCI. Wszyscy pacjenci otrzymali również 325 mg aspiryny. Wszyscy pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę do 28 dnia w obu grupach. Od 29 dnia do 12 miesięcy pacjenci należący do grupy otrzymującej klopidogrel, otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę, a w grupie kontrolnej otrzymywali placebo. Obie grupy otrzymywały ASA przez całe badanie (81 do 325 mg/dobę).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rok po stosowaniu klopidogrelu zaobserwowano znaczące zmniejszenie łącznego ryzyka zgonu, zawału mięśnia sercowego lub udaru (względne zmniejszenie o 26,9%; 95% CI: 3,9%-44,4%; p=0,02; bezwzględne zmniejszenie o 3%) w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano istotnego wzrostu częstości występowania poważnych krwawień (8,8% w przypadku stosowania klopidogrelu w porównaniu do 6,7% w przypadku placebo, p=0,07) lub niewielkich krwawień (5,3% w przypadku stosowania klopidogrelu w porównaniu do 5,6% w przypadku placebo, p=0,84) po roku. Głównym wnioskiem tego badania jest to, że kontynuacja leczenia klopidogrelem oraz ASA przez co najmniej rok prowadzi do statystycznie i klinicznie istotnego zmniejszenia częstości występowania poważnych zdarzeń zakrzepowych. EXCELLENT (ang. Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting ) Prospektywne, otwarte, randomizowane badanie zostało przeprowadzone w Korei w celu oceny, czy 6-miesięczna podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) nie byłaby gorsza niż 12-miesięczna terapia DAPT po wszczepieniu stentów uwalniających lek.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie przeprowadzono na grupie 1443 pacjentów poddanych implantacji, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 6 miesięcy DAPT (ASA w dawce 100-200 mg/dobę w skojarzeniu z klopidogrelem w dawce 75 mg/dobę przez 6 miesięcy, a następnie sam ASA przez 12 miesięcy) lub przez 12 miesięcy DAPT (ASA w dawce 100-200 mg/dobę w skojarzeniu z klopidogrelem w dawce 75 mg/dobę przez 12 miesięcy). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania niewydolności naczyń docelowych (łącznie ze zgonem, zawałem mięśnia sercowego lub rewaskularyzacją naczyń docelowych), która była pierwszorzędowym punktem końcowym między grupą 6-miesięczną a 12- miesięczną DAPT (HR: 1,14; 95% CI: 0,70 1,86; p=0,60). Badanie wykazało również brak istotnych różnic w punkcie końcowym bezpieczeństwa (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar, zakrzepica w stencie lub poważne krwawienie TIMI) między grupą 6-miesięczną a 12-miesięczną DAPT (HR: 1,15; 95% CI: 0,64-2,06; p=0,64).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym wnioskiem tego badania było to, że 6-miesięczna terapia DAPT nie była gorsza niż 12-miesięczna terapia DAPT pod względem ryzyka uszkodzenia naczynia docelowego. Deeskalacja leczenia inhibitorami receptora P2Y 12 w ostrym zespole wieńcowym W dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ISS) – TOPIC i TROPICAL-ACS – na podstawie danych z tych badań klinicznych, oceniano zmianę z silniejszego inhibitora receptora P2Y 12 na klopidogrel w skojarzeniu z aspiryną, po ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (ang. Acute Coronary Syndrome , ACS). W kluczowych badaniach klinicznych nad silniejszymi inhibitorami receptora P2Y 12 , kliniczne korzyści tikagreloru i prasugrelu są związane ze znacznym zmniejszeniem nawracających incydentów niedokrwiennych (w tym ostrej i podostrej zakrzepicy w stencie, zawału mięśnia sercowego, pilnej rewaskularyzacji).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Chociaż korzystne działanie związane z incydentami niedokrwiennymi było stałe przez cały pierwszy rok, większe zmniejszenie występowania nawrotu incydentu niedokrwiennego po ACS obserwowano w pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia. Z kolei analizy post-hoc wykazały statystycznie istotny wzrost ryzyka krwawienia związanego z przyjmowaniem silniejszych inhibitorów receptora P2Y 12 , występującego głównie w fazie podtrzymującej, po pierwszym miesiącu stosowania po wystąpieniu ACS. Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaprojektowane, aby zbadać, jak ograniczyć przypadki krwawienia przy zachowaniu skuteczności. TOPIC (ang. Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome ) Randomizowane badanie otwarte obejmowało pacjentów po ostrym zespole wieńcowym wymagających przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci przyjmujący aspirynę i silniejszy inhibitor receptora P2Y 12 , u których nie wystąpiły działania niepożądane w ciągu miesiąca zostali przydzieleni do przejścia na ustaloną dawkę aspiryny z klopidogrelem (deeskalacja podwójnego leczenia przeciwpłytkowego – DAPT, ang. dual antiplatelet therapy ) lub kontynuowali dotychczasowy schemat dawkowania leków (niezmienione DAPT). Łącznie 645 z 646 pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) lub bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub niestabilną dławicą piersiową zostało poddanych analizie (deeskalacja DAPT (n=322); niezmienione DAPT (n=323)). 316 pacjentów (98,1%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i 318 pacjentów (98,5%) w grupie stosującej niezmienione DAPT zostało objętych rocznym okresem obserwacji. Mediana okresu obserwacji dla obydwu grup wynosiła 359 dni. Charakterystyki badanych kohort były podobne w obydwu grupach.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 43 pacjentów (13,4%) znajdujących się w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie stosującej niezmieniony DAPT (p<0,01) wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy, który obejmował zgon z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru, pilnej rewaskularyzacji i wystąpienia w ciągu roku po ACS krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC (Akademickie Konsorcjum Badawcze ds. krwawienia; ang. Bleeding Academic Research Consortium ). Ta statystycznie istotna różnica wynikała głównie z mniejszej liczby przypadków krwawienia, przy czym nie stwierdzono różnic w punktach końcowych dotyczących niedokrwienia (p=0,36), natomiast krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC występowało rzadziej w grupie stosującej deeskalację DAPT (4,0%), w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionego DAPT (p<0,01).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przypadki krwawienia zdefiniowane jako krwawienia wszystkich stopni według kryteriów BARC wystąpiły u 30 pacjentów (9,3%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 76 pacjentów (23,5%) w grupie niezmienionego DAPT (p<0,01). TROPICAL-ACS ( Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes ) Randomizowane badanie otwarte obejmowało 2 610 pacjentów z obecnymi biomarkerami ostrych zespołów wieńcowych po przeprowadzonej skutecznej PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 14 dni prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę (n=1306) lub do grupy otrzymującej prasugrel przez 7 dni w dawce 5 lub 10 mg na dobę, a następnie zastosowano deeskalację leczenia podając od 8 do 14 dnia klopidogrel w dawce 75 mg na dobę (n=1304) w skojarzeniu z ASA (<100 mg na dobę). W 14 dniu przeprowadzono badanie czynności płytek krwi (PFT). Pacjenci przyjmujący tylko prasugrel, kontynuowali jego przyjmowanie przez 11,5 miesiąca.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, u których zastosowano deeskalację terapii zostali poddani badaniu oceniającym wysoką reaktywność płytek (high platelet reactivity testing; HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥46 jednostek, pacjentom podawano ponownie prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HPR wynosiło <46 jednostek pacjenci kontynuowali przyjmowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę przez 11,5 miesiąca. W związku z tym, w grupie z przeprowadzoną deeskalacją leczenia znajdowali się pacjenci przyjmujący albo prasugrel (40%) albo klopidogrel (60%). Wszyscy pacjenci kontynuowali przyjmowanie aspiryny i byli obserwowani przez okres jednego roku. Pierwszorzędowy punkt końcowy (łączna częstość występowania zgonu z powodu przyczyn sercowo- naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru i wystąpienia krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC w ciągu 12 miesięcy) został osiągnięty potwierdzając równoważność leczenia.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 95 pacjentów (7%) w grupie, w której przeprowadzono deeskalację terapii i u 118 pacjentów (9%) w grupie kontrolnej (p równoważności = 0,0004) wystąpił punkt końcowy. Przeprowadzona deeskalacja leczenia nie skutkowała zwiększonym całkowitym ryzykiem wystąpienia incydentów niedokrwiennych (2,5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 3,2% w grupie kontrolnej; p równoważności = 0,0115), ani kluczowym drugorzędowym punktem końcowym obejmującym krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC (5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 6% w grupie kontrolnej; p=0,23). Skumulowana częstość występowania wszystkich przypadków krwawienia (stopnia od 1 do 5 według kryteriów BARC) wynosiła 9% (114 przypadków) w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 11% (137 przypadków) w grupie kontrolnej (p=0,14).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMEA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu DuoPlavin we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku leczenia miażdżycy tętnic wieńcowych (patrz punkt 4.2 informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Klopidogrel: Wchłanianie Klopidogrel jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek 75 mg na dobę. Maksymalne stężenie niezmienionego klopidogrelu w osoczu, wynoszące średnio około 2,2- 2,5 ng/ml, po podaniu pojedynczej dawki doustnej 75 mg) osiągnięto około 45 minut po podaniu. Na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu stwierdzono, że co najmniej 50% dawki ulega wchłonięciu. Dystrybucja Klopidogrel oraz jego główny krążący, nieaktywny metabolit wiążą się odwracalnie w warunkach in vitro z białkami osocza ludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Proces wiązania in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie stężeń. Metabolizm Klopidogrel ulega nasilonym przemianom metabolicznym w wątrobie. W warunkach in vitro i in vivo obejmują dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udział biorą esterazy hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (85% metabolitów krążących we krwi), a w drugim szlaku przemian uczestniczą liczne cytochromy P450.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W pierwszym etapie klopidogrel ulega konwersji do metabolitu przejściowego, tj. 2-okso-klopidogrel. Dalsze przemiany metaboliczne polegają na przekształceniu 2-okso-klopidogrelu do czynnego metabolitu, będącego pochodną tiolową klopidogrelu. Czynny metabolit jest tworzony głównie przez CYP2C19, przy udziale kilku innych izoenzymów, takich jak: CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Czynny metabolit tiolowy, który wyizolowano in vitro , szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując w ten sposób agregację płytek. C maks czynnego metabolitu jest dwukrotnie większe po pojedynczej dawce nasycającej 300 mg klopidogrelu, niż po 4 dniach leczenia podtrzymującego dawką 75 mg. C max występuje po około 30 do 60 minutach po przyjęciu dawki. Eliminacja Przez okres 120 godzin po doustnym podaniu ludziom klopidogrelu znakowanego izotopem węgla 14 C u ludzi, około 50% wydalone zostało z moczem, a około 46% z kałem.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania klopidogrelu po doustnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji dla głównego krążącego, nieaktywnego metabolitu wynosił 8 godzin po podaniu pojedynczej dawki i dawek wielokrotnych. Farmakogenetyka CYP2C19 uczestniczy w postawaniu zarówno czynnego metabolitu, jak i metabolitu pośredniego, tj. 2-okso-klopidogrel. Farmakokinetyka i działanie przeciwpłytkowe czynnego metabolitu klopidogrelu, oceniane na podstawie badań agregacji płytek ex vivo , wykazują zmienność uwarunkowaną genotypem CYP2C19. Allel CYP2C19*1 odpowiada w pełni funkcjonującemu metabolizmowi, natomiast allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 są nieczynne. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za większość przypadków słabego metabolizmu u osób rasy białej 85% i 99% osób rasy żółtej. Inne allele związane z całkowitym lub częściowo zmniejszonym metabolizmem występują rzadziej i obejmują CYP2C19*4, *5, *6, *7, i *8.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa z wyżej wymienionych alleli. Opublikowane dane dotyczące częstości występowania osób ze słabym metabolizmem CYP2C19 wskazują na około 2% w rasie białej, 4% w rasie czarnej i 14% w rasie żółtej. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta. W badaniu przeprowadzonym metodą grup naprzemiennych, obejmującym 40 zdrowych ochotników, po 10 z każdej z czterech grup typu metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, intensywny, pośredni i słaby), oceniano farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe przy użyciu schematu 300 mg a następnie 75 mg/dobę oraz 600 mg a następnie 150 mg/dobę, każdy podawany w sumie przez 5 dni (stan równowagi). Nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średniej inhibicji agregacji płytek (IPA) pomiędzy osobami z bardzo szybkim, intensywnym i pośrednim metabolizmem.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Przy stosowaniu schematu 300 mg/75 mg działanie przeciwpłytkowe było osłabione u osób ze słabym metabolizmem ze średnią IPA (5 μM ADP) wynoszącą 24% (24 godziny) i 37% (Dzień 5) w porównaniu do IPA 39% (24 godziny) i 58% (Dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem, oraz 37% (24 godziny) i 60% (Day 5) u osób z pośrednim metabolizmem. Przy podawaniu osobom ze słabym metabolizmem schematu 600 mg/150 mg ekspozycja na czynny metabolit była większa, niż przy schemacie 300 mg/75 mg. Dodatkowo IPA wynosiła 32% (24 godziny) i 61% (Dzień 5), czyli więcej, niż u osób ze słabym metabolizmem przyjmujących schemat 300 mg/75 mg i podobnie do innych grup metabolizmu CYP2C19 przyjmujących schemat 300 mg/75 mg. W badaniach klinicznych efektu leczenia nie ustalono optymalnego schematu dawkowania w tej populacji pacjentów.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podobne do powyższych wyniki otrzymano w wyniku metaanalizy obejmująca 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi, która wykazała, że ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów z pośrednim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem, natomiast hamowanie agregacji płytek (5 μM ADP) była zmniejszona z różnicą w IPA wynosząca, odpowiednio, 5,9% i 21,4%, w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem. Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był oceniany w prospektywnych randomizowanych i kontrolowalnych badaniach. Przeprowadzono jednak liczne analizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla których znane były wyniki genotypowania: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), oraz ACTIVE-A (n=601), jak również liczne opublikowane badania kohortowe.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech z badań kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) w połączonej grupie pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem. W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeń zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem. W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń względem statusu metabolizmu. Żadna z tych analiz nie była odpowiednia, aby wykazać różnice w wynikach leczenia pacjentów ze słabym metabolizmem. Szczególne grupy pacjentów Farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu nie jest znana w tych szczególnych grupach pacjentów.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Stopień zahamowania agregacji płytek indukowanej ADP po wielokrotnym podaniu klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę był niższy (25%) u pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny 5-15 ml/min) niż u zdrowych ochotników, jakkolwiek wydłużenie czasu krwawienia było jednak podobne do obserwowanego u zdrowych ochotników, którym podawano klopidogrel w dawce 75 mg na dobę. Wszyscy pacjenci wykazywali ponadto dobrą tolerancję kliniczną. Zaburzenia czynności wątroby Stopień zahamowania agregacji płytek indukowanej ADP po 10 dniach doustnego stosowania klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby był podobny do wyników obserwowanych u osób zdrowych. Także stopień wydłużenia czasu krwawienia był również podobny w obu grupach. Rasa Częstość występowania alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm za pośrednictwem CYP2C19 wykazuje zmienność uwarunkowaną rasą/grupami etnicznymi (patrz Farmakogenetyka).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z uwagi na ograniczoną ilość danych dostępnych w piśmiennictwie niemożliwe jest określenie wpływu genotypów CYP na wyniki kliniczne leczenia klopidogrelem w populacji azjatyckiej. Kwas acetylosalicylowy (ASA): Wchłanianie ASA obecny w produkcie DuoPlavin ulega po wchłonięciu hydrolizie do kwasu salicylowego. Stężenie w osoczu kwasu salicylowego osiąga wartości maksymalne w ciągu 1 godziny od podania, a po 1,5-3 godzinach stężenia w osoczu są praktycznie nieoznaczalne. Dystrybucja ASA w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza, a pozorna objętość dystrybucji przyjmuje niskie wartości (10 l). Kwas salicylowy, będący metabolitem ASA, wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza, ale wiązanie zależne jest od stężenia metabolitu (nieliniowe). Przy małych stężeniach (<100 μg/ml), około 90% kwasu salicylowego związane jest z albuminami.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kwas salicylowy ulega dystrybucji do wszystkich tkanek i płynów ustrojowych, włączając ośrodkowy układ nerwowy, mleko kobiet karmiących piersią i tkanki płodu. Metabolizm i eliminacja ASA obecny w produkcie DuoPlavin ulega szybkiej hydrolizie w osoczu do kwasu salicylowego, a okres półtrwania dla ASA w dawkach od 75 do 100 mg wynosi 0,3-0,4 godziny. Kwas salicylowy ulega głównie sprzęganiu w wątrobie z wytworzeniem kwasu salicylurowego, fenolowej i acylowej pochodnej kwasu glukuronowego, oraz wielu innych metabolitów o mniejszym znaczeniu. Okres półtrwania kwasu salicylowego, obecnego w produkcie DuoPlavin wynosi około 2 godzin. Metabolizm kwasu salicylowego ma charakter wysycalny, a całkowity klirens zmniejsza się w dużych stężeniach w surowicy w wyniku ograniczonej zdolności wątroby do wytwarzania kwasu salicylurowego i fenylosalicylanu glukuronidu. Okres półtrwania w osoczu może zwiększyć się do 20 godzin po przyjęciu dawek toksycznych (10 – 20 g).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dużych dawek ASA, proces eliminacji kwasu salicylowego przyjmuje kinetykę reakcji zerowego rzędu (tzn. szybkość eliminacji przyjmuje wartości stałe w odniesieniu do stężeń w osoczu), a wartość pozornego okresu półtrwania wynosi 6 godzin lub więcej. Wydalanie niezmienionej substancji czynnej przez nerki zależy od pH moczu. W przypadku wzrostu pH powyżej 6,5, klirens nerkowy wolnego kwasu salicylowego zwiększa się z <5% do >80%. Po podaniu dawek terapeutycznych, około 10% dawki wydalane jest z moczem w postaci kwasu salicylowego, 75% jako kwas salicylurowy, a odpowiednio 10% fenologlukuronid i 5% acyloglukuronid kwasu salicylowego. Uwzględniając właściwości farmakokinetyczne i metabolizm obu substancji czynnych, istnienie interakcji farmakokinetycznych istotnych z klinicznego punktu widzenia jest mało prawdopodobne.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Klopidogrel Podczas badań nieklinicznych u szczura i pawiana najczęściej obserwowanymi objawami były zmiany w wątrobie. Występowały one po dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencją oddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące. Nie obserwowano wpływu na wątrobowe enzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej. Po bardzo dużych dawkach odnotowano także u szczura i pawiana złą tolerancję klopidogrelu (zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej żołądka i (lub) wymioty). Nie stwierdzono działania rakotwórczego klopidogrelu podawanego przez 78 tygodni myszom i przez 104 tygodni szczurom w dawkach do 77 mg/kg na dobę, (co odpowiadało ekspozycji przekraczającej co najmniej 25-krotnie stopień ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę dobową 75 mg/dobę).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klopidogrel poddany licznym badaniom genotoksyczności w warunkach in vitro i in vivo , nie wykazywał działania genotoksycznego. Klopidogrel nie wywierał wpływu na płodność samców i samic szczurów i nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików. Klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodował niewielkie opóźnienie w rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzone przy użyciu znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity są wydzielane do mleka. Nie można zatem wykluczyć działania bezpośredniego (niewielkiej toksyczności) lub pośredniego (pogorszenie smaku). Kwas acetylosalicylowy Badania toksyczności po podaniu pojedynczej dawki wykazały małą toksyczność ASA stosowanego doustnie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym stwierdzono dobrą tolerancję dawek dobowych do 200 mg/kg u szczurów.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Psy wykazują większą podatność na działanie toksyczne ASA, prawdopodobnie ze względu na dużą podatność psowatych na indukcję owrzodzeń pod wpływem NLPZ. Nie stwierdzono danych wskazujących na działanie genotoksyczne lub klastogenne ASA. Jakkolwiek nie przeprowadzono formalnych badań rakotwórczości ASA, wykazano jednak, że nie indukuje on rozwoju nowotworów. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały działanie teratogenne ASA u kilku gatunków zwierząt laboratoryjnych. W badaniach na zwierzętach, podanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadziło do zwiększenia odsetka śmiertelności przed- i poimplantacyjnej oraz śmiertelności zarodków (płodów). U zwierząt, którym podawano inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy opisywano także wzrost częstości występowania różnych wad rozwojowych, włączając układ sercowo-naczyniowy.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Mannitol (E 421) Makrogol 6000 Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Skrobia kukurydziana Olej rycynowy uwodorniony Kwas stearynowy Krzemionka koloidalna bezwodna DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletki powlekane Otoczka Laktoza jednowodna Hypromeloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna (E 1518) Żelaza tlenek żółty (E 172) DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletki powlekane Otoczka Laktoza jednowodna Hypromeloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna (E 1518) Żelaza tlenek żółty (E 172) Substancja nabłyszczająca Wosk Carnauba 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletki powlekane Aluminiowe blistry w pudełkach tekturowych zawierających 14, 28, 30 lub 84 tabletek powlekanych.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 75 mg
Dane farmaceutyczne
DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletki powlekane Aluminiowe blistry w pudełkach tekturowych zawierających 14, 28, lub 84 tabletek powlekanych. Blistry aluminiowe zawierające pojedynczą dawkę w pudełkach tekturowych zawierających 30×1, 50×1, 90×1 lub 100×1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletki powlekane DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu) i 75 mg kwasu acetylosalicylowego (ang. ASA). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg laktozy i 3,3 mg oleju rycynowego uwodornionego. DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg klopidogrelu (w postaci wodorosiarczanu) i 100 mg kwasu acetylosalicylowego (ang. ASA). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 8 mg laktozy i 3,3 mg oleju rycynowego uwodornionego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletki powlekane Żółta, owalna, obustronnie lekko wypukła, z wytłoczonym «C75» po jednej stronie i «A75» po drugiej stronie.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletki powlekane Jasno różowa, owalna, obustronnie lekko wypukła, z wytłoczonym «C75» po jednej stronie i «A100» po drugiej stronie.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania DuoPlavin wskazany jest w profilaktyce wtórnej powikłań zakrzepowych w przebiegu miażdżycy u osób dorosłych, którzy przyjmują zarówno klopidogrel, jak i kwas acetylosalicylowy (ASA). DuoPlavin jest złożonym produktem leczniczym, zawierającym stałe dawki dwóch substancji czynnych, przeznaczonym do kontynuacji dotychczasowego leczenia: • Ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), w tym pacjentów, którym wszczepia się stent w czasie zabiegu przezskórnej angioplastyki wieńcowej (ang. PCI – percutaneous coronary intervention). • Ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) u pacjentów poddanych zabiegowi PCI (w tym u pacjentów, którym wszczepia się stent) lub leczonych zachowawczo, kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego/fibrynolitycznego. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli i osoby w podeszłym wieku DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletki powlekane DuoPlavin należy podawać w pojedynczej dawce dobowej 75 mg/75 mg. DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletki powlekane DuoPlavin należy podawać w pojedynczej dawce dobowej 75 mg/100 mg. DuoPlavin, produkt złożony o ustalonej dawce, stosuje się po rozpoczęciu leczenia przy użyciu podawanego oddzielnie klopidogrelu i ASA i zastępuje poszczególne produkty klopidogrelu i ASA. – U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q): Nie określono jednoznacznie optymalnego czasu trwania leczenia. Dane pochodzące z badań klinicznych potwierdzają zasadność stosowania przez okres do 12 miesięcy, a najkorzystniejsze działanie obserwowano po 3 miesiącach (patrz punkt 5.1).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Dawkowanie
W przypadku zaprzestania stosowania produktu DuoPlavin, podawanie jednego z produktów leczniczych o działaniu przeciwpłytkowym może być korzystne dla pacjentów. – U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST : – W przypadku pacjentów leczonych farmakologicznie produktem DuoPlavin leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Nie badano korzyści z jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w okresie powyżej 4 tygodni w tej populacji pacjentów (patrz punkt 5.1). W przypadku zaprzestania stosowania produktu DuoPlavin, podawanie jednego z produktów leczniczych o działaniu przeciwpłytkowym może być korzystne dla pacjentów. – Kiedy przewidziany jest zabieg PCI, leczenie produktem DuoPlavin należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować do 12 miesięcy (patrz punkt 5.1).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Dawkowanie
W przypadku pominięcia dawki leku: – Jeżeli czas od planowanego podania stałej dawki jest krótszy niż 12 godzin: należy niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną dawkę o wyznaczonej porze zgodnie z dotychczasowym dawkowaniem. – Jeżeli jest dłuższy niż 12 godzin: należy przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze zgodnie z dotychczasowym dawkowaniem i nie należy stosować dawki podwójnej. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu DuoPlavin u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. DuoPlavin nie jest zalecany do stosowania w tej populacji. Zaburzenia czynności nerek Produktu leczniczego DuoPlavin nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3). Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Z tego względu należy zachować ostrożność stosując produkt DuoPlavin w tej populacji pacjentów.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego DuoPlavin nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanie nasilonymi chorobami wątroby, którzy mogą mieć skłonności do krwawień jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Z tego względu należy zachować ostrożność stosując produkt DuoPlavin w tej populacji pacjentów. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt można przyjmować z posiłkiem lub bez.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Ze względu na zawartość w produkcie leczniczym dwóch substancji czynnych, DuoPlavin przeciwwskazany jest w następujących przypadkach: • Nadwrażliwość na substancje czynne, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. • Czynne patologiczne krwawienie, takie jak wrzód trawienny lub krwotok wewnątrzczaszkowy. Z uwagi na zawartość ASA, produkt DuoPlavin przeciwwskazany jest w również następujących przypadkach: • Nadwrażliwość na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz współwystępowanie astmy oskrzelowej, zapalenia błony śluzowej nosa i polipów nosa. U pacjentów z występującą wcześniej mastocytozą, u których stosowanie kwasu acetylosalicylowego może wywoływać ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym wstrząs krążeniowy z uderzeniami gorąca, niedociśnieniem, tachykardią i wymiotami). • Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). • Trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwawienie i schorzenia hematologiczne Podczas stosowania klopidogrelu istniej ryzyko wystąpienia krwawień oraz hematologicznych działań niepożądanych. Dlatego, jeśli w trakcie leczenia wystąpią objawy kliniczne sugerujące krwawienie, należy niezwłocznie wykonać badania morfologii krwi i (lub) inne właściwe badania (patrz punkt 4.8). Ponieważ DuoPlavin zawiera dwie substancje czynne o działaniu przeciwpłytkowym, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko krwawienia w wyniku urazu, zabiegu chirurgicznego, lub innych stanów patologicznych oraz u pacjentów leczonych przy użyciu innych NLPZ, w tym inhibitorów COX-2, heparyny, inhibitorów glikoprotein IIb/IIIa, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), silnych induktorów cytochromu CYP2C19, leków trombolitycznych lub innych produktów leczniczych związanych z ryzykiem krwawienia, takich jak: pentoksyfilina (patrz punkt 4.5).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia krwotoku, nie zaleca się stosowania potrójnej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel + kwas acetylosalicylowy + dipirydamol) w profilaktyce wtórnej udaru mózgu u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym nie spowodowanym zatorowością sercowopochodną lub TIA (patrz punkt 4.5 oraz 4.8). Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, włącznie z krwawieniem utajonym, zwłaszcza podczas pierwszych tygodni leczenia i (lub) po inwazyjnych zabiegach kardiologicznych lub po zabiegu chirurgicznym. Jednoczesne stosowanie produktu DuoPlavin i doustnych leków przeciwzakrzepowych nie jest zalecane, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.5). Pacjenci powinni informować lekarzy i lekarzy stomatologów o przyjmowaniu produktu DuoPlavin przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem każdego nowego produktu leczniczego.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, należy rozważyć potrzebę stosowania dwóch substancji czynnych o działaniu przeciwpłytkowym i ocenić możliwość użycia produktu leczniczego zawierającego tylko jedną substancję czynną. W przypadku konieczności czasowego przerwania leczenia przeciwpłytkowego, należy zaprzestać stosowania produktu DuoPlavin 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym. DuoPlavin wydłuża czas krwawienia i powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów ze zmianami chorobowymi usposabiającymi do krwawień (zwłaszcza żołądkowo-jelitowych i wewnątrzgałkowych). Pacjentów należy poinformować, że hamowanie krwawienia może trwać dłużej, niż zazwyczaj, jeśli przyjmują produkt DuoPlavin, i że należy informować lekarza o każdym nietypowym krwawieniu (miejsce lub czas trwania krwawienia). Zakrzepowa plamica małopłytkowa ( ang.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
TTP- Thrombotic Thrombocytopenic Purpura) Bardzo rzadko po podaniu klopidogrelu opisywano przypadki zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP), niekiedy po krótkim okresie stosowania. Choroba charakteryzuje się występowaniem małopłytkowości i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, której towarzyszyć mogą zmiany neurologiczne, zaburzenia czynności nerek, lub też gorączka. TTP jest schorzeniem, mogącym potencjalnie prowadzić do zgonu i wymaga pilnego leczenia, w tym plazmaferezy. Hemofilia nabyta (ang. acquired haemophilia – AH) Zgłaszano przypadki nabytej hemofilii po leczeniu klopidogrelem. W przypadku potwierdzenia izolowanego przedłużenia czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT ang. activated partial thromboplastin time ) z krwawieniem lub bez krwawienia należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia hemofilii nabytej.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być poddani specjalistycznej opiece lekarskiej, a leczenie klopidogrelem należy przerwać. Przebyty niedawno epizod przemijającego niedokrwienia mózgu lub udar Jednoczesne stosowanie ASA i klopidogrelu zwiększało częstość występowania dużych krwawień u pacjentów, którzy przebyli niedawno epizod przemijającego niedokrwienia mózgu lub udar i byli obarczeni wysokim ryzykiem nawrotu epizodu niedokrwienia. Z tego względu należy zachować ostrożność stosując razem obie substancje czynne poza sytuacjami, w których potwierdzono korzyści kliniczne płynące z ich skojarzenia. Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) Farmakogenetyka: U pacjentów ze słabym metabolizmem przez CYP2C19 klopidogrel podawany w zalecanych dawkach tworzy mniej czynnego metabolitu klopidogrelu i wywiera słabsze działanie na czynność płytek. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Ponieważ klopidogrel metabolizowany jest do czynnego metabolitu przy współudziale CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkt 4.5 wykaz inhibitorów CYP2C19, patrz również punkt 5.2). Stosowanie produktów leczniczych, które indukują aktywność CYP2C19 może spowodować zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu, co może nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19 (patrz punkt 4.5). Substraty CYP2C8 Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i produktami leczniczymi będącymi substratami CYP2C8 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Reakcje krzyżowe wśród tienopirydyn Należy zebrać wywiad w kierunku występowania nadwrażliwości na inne tienopirydyny (takie jak klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel), gdyż zgłaszano występowanie alergicznych reakcji krzyżowych wśród tienopirydyn (patrz punkt 4.8). Tienopirydyny mogą powodować łagodne do ciężkich reakcje alergiczne takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub hematologiczne reakcje krzyżowe takie jak trombocytopenia lub neutropenia. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła reakcja alergiczna i (lub) reakcja hematologiczna na jedną z tienopirydyn mogą mieć podwyższone ryzyko wystąpienia takich samych lub innych reakcji na pozostałe tienopirydyny. Zaleca się monitorowanie objawów przedmiotowych nadwrażliwości u pacjentów ze stwierdzoną alergią na tienopirydyny. Środki ostrożności wymagane w związku z ASA • Pacjenci, u których rozpoznano astmę lub schorzenia alergiczne obarczeni są zwiększonym ryzykiem reakcji nadwrażliwości.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
• Pacjenci z dną, ponieważ małe dawki ASA zwiększają stężenia kwasu moczowego. • U dzieci poniżej 18 lat istnieje prawdopodobny związek między ASA i zespołem Reye’a. Zespół Reye’a jest bardzo rzadką chorobą, która może prowadzić do zgonu. • U pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (ang. G6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase), ze względu na ryzyko hemolizy, ten produkt leczniczy powinien być podawany pod ścisłą kontrolą lekarza (patrz punkt 4.8). • Alkohol spożywany podczas przyjmowania ASA może zwiększać ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i możliwości wystąpienia krwawienia podczas przyjmowania klopidogrelu z ASA i alkoholu szczególnie, gdy pacjent spożywa alkohol często lub w dużych ilościach. (patrz punkt 4.5). Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (ang.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) Reakcje polekowe z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) były zgłaszane u pacjentów przyjmujących NLPZ, takie jak ASA. Niektóre z tych zdarzeń były śmiertelne lub zagrażające życiu. DRESS objawia się zazwyczaj, chociaż nie tylko, gorączką, wysypką, limfadenopatią i (lub) obrzękiem twarzy. Inne objawy kliniczne mogą obejmować zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zaburzenia hematologiczne, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie mięśni. Czasem objawy DRESS mogą przypominać ostrą infekcję wirusową. Często występuje eozynofilia. Ponieważ zaburzenie to jest zmienne w swoich objawach, może obejmować inne, niewymienione tutaj układy narządów. Ważne jest, aby pamiętać, że wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka lub limfadenopatia, mogą wystąpić nawet bez wyraźnej wysypki.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia takich objawów przedmiotowych lub podmiotowych, należy przerwać stosowanie ASA i natychmiast ocenić stan pacjenta (patrz punkt 4.8). Przewód pokarmowy (ang. GI – Gastrointestinal) Należy zachować ostrożność stosując produkt DuoPlavin u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzano owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienie do żołądka lub dwunastnicy, bądź objawy dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego o niewielkim nasileniu, ponieważ mogą być one związane z owrzodzeniem żołądka, potencjalnie zagrażającym krwawieniem. Występować mogą działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, jak ból żołądka, zgaga, nudności, wymioty, oraz krwawienie w obrębie przewodu pokarmowego. Objawy dotyczące przewodu pokarmowego o niewielkim nasileniu, takie jak niestrawność, występują często i mogą pojawić się w dowolnym okresie leczenia.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni być wyczuleni na pojawienie się objawów owrzodzeń i krwawień w obrębie przewodu pokarmowego, nawet, jeżeli wcześniej nie występowały objawy dotyczące przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o objawach podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego oraz postępowaniu, jakie należy wdrożyć w razie ich wystąpienia. (Patrz punkt 4.8) U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorandil i NLPZ, w tym ASA i LAS, istnieje zwiększone ryzyko ciężkich komplikacji, takich jak owrzodzenia przewodu pokarmowego, perforacja i krwotok (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze DuoPlavin zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy oraz zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować produktu leczniczego. Produkt leczniczy zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze związane z ryzykiem krwawienia: Ryzyko krwawienia zwiększa się z powodu potencjalnego efektu addycyjnego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych związanych z ryzykiem krwawienia (patrz punkt 4.4). Doustne leki przeciwzakrzepowe Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu DuoPlavin i doustnych leków przeciwzakrzepowych, ponieważ może to zwiększać intensywność krwawień (patrz punkt 4.4). Chociaż podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie wpłynęło na farmakokinetykę S-warfaryny ani na wartość Międzynarodowego Znormalizowanego Wskaźnika Protrombinowego (ang. INR – International Normalised Ratio) u pacjentów leczonych długookresowo warfaryną, jednoczesne podawania klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z uwagi na niezależny wpływ na hemostazę.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Interakcje
Inhibitory glikoprotein IIb/IIIa Należy zachować ostrożność stosując produkt DuoPlavin u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie inhibitory glikoprotein IIb/IIIa (patrz punkt 4.4). Heparyna W badaniu klinicznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników, stosowanie klopidogrelu nie wymagało modyfikacji dawki heparyny ani nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne podawanie heparyny nie miało wpływu na hamowanie agregacji płytek wywołane przez klopidogrel. Możliwe jest istnienie interakcji farmakodynamicznej między produktem DuoPlavin i heparyną, prowadzącej do zwiększenia ryzyka krwawienia. Dlatego jednoczesne ich stosowanie wymaga zachowania ostrożności (patrz punkt 4.4). Leki trombolityczne Bezpieczeństwo jednoczesnego podawania klopidogrelu, leków trombolitycznych swoistych lub nieswoistych dla fibryny oraz heparyn oceniano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Interakcje
Częstość występowania klinicznie znaczącego krwawienia była podobna do obserwowanej podczas jednoczesnego podawania leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz punkt 4.8). Ponieważ nie określono jednoznacznie bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania produktu DuoPlavin z innymi lekami trombolitycznymi, należy zachować ostrożność w takich przypadkach (patrz punkt 4.4). NLPZ W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podawanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utajoną utratę krwi z przewodu pokarmowego. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu i NLPZ, włączając inhibitory COX-2 (patrz punkt 4.4). Dane doświadczalne sugerują możliwość hamowania przez ibuprofen wpływu małych dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi w przypadku jednoczesnego podawania obu leków.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Interakcje
Z uwagi jednak na ograniczone dane oraz wspomnianych badań oraz wątpliwości związane z ekstrapolacją danych uzyskanych ex vivo do warunków klinicznych, sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu nie jest możliwe, a kliniczne następstwa interakcji w przypadku doraźnego podawania ibuprofenu są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.1). Metamizol Jednoczesne podawanie metamizolu z ASA może spowodować osłabienie działania antyagregacyjnego ASA na płytki krwi. Z tego względu, u pacjentów stosujących małe dawki ASA ze względów kardioprotekcyjnych należy zachować ostrożność podczas podawania metamizolu. Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI ) Ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność stosując jednocześnie SSRI i klopidogrel.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Interakcje
Inne sposoby leczenia stosowane jednocześnie z klopidogrelem Induktory CYP2C19 Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do czynnego metabolitu częściowo przez izoenzym CYP2C19, jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających aktywność tego enzymu, może zwiększyć stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, powodując równoczesne zwiększenie stężenia czynnego metabolitu klopidogrelu oraz zahamowanie agregacji płytek, co może w sposób szczególny nasilić ryzyko krwawień. Nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP2C19 (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP2C19 Ponieważ klopidogrel metabolizowany jest do czynnego metabolitu przy współudziale CYP2C19, jednoczesne stosowanie leków hamujących aktywność wspomnianego enzymu może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest potwierdzone.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Interakcje
Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz punkt 4.4 i 5.2). Do produktów leczniczych, które są silnymi bądź umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19 zaliczane są na przykład: omeprazol i ezomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tyklopidyna, karbamazepina i efawirenz. Inhibitory pompy protonowej: (ang. PPI – Proton Pump Inhibitors ): Omeprazol podawany raz na dobę w dawce 80 mg o tej samej porze z klopidogrelem, albo w odstępie 12 godzin prowadził do zmniejszenia ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu o 45% (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca) działania hamującego agregację płytek krwi. Podobnych interakcji należy oczekiwać w przypadku ezomeprazolu.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Interakcje
W badaniach obserwacyjnych i badaniach klinicznych opisywano niejednoznaczne dane dotyczące klinicznych następstw opisanych interakcji farmakokinetycznych (PK) lub/farmakodynamicznych (PD) w odniesieniu do poważnych powikłań dotyczących układu krążenia. Nie zaleca się równoczesnego stosowania omeprazolu lub ezomeprazolu (patrz punkt 4.4). Pantoprazol i lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszały ekspozycję na metabolit klopidogrelu. Stężenie czynnego metabolitu w osoczu podczas równoczesnego stosowania pantoprazolu w dawce 80 mg raz na dobę w przypadku dawki nasycającej i dawki podtrzymującej klopidogrelu było mniejsze odpowiednio o 20% 14%. Spadek stężenia wiązał się ze zmniejszeniem średniego zahamowania agregacji płytek krwi odpowiednio o 15% i 11%. Opisane wyniki wskazują na możliwość stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Interakcje
Brak jest danych wskazujących na to aby inne produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie soku żołądkowego, takie jak: leki blokujące receptory H 2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, wpływały na przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu. Wzmocniona terapia przeciwretrowirusowa (ART): Pacjenci z HIV leczeni wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART- ang. antiretroviral therapy) są w grupie wysokiego ryzyka zdarzeń naczyniowych. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych rytonawirem lub kobicystatem – wzmocnione terapie przeciwretrowirusowe (ART), obserwowano znaczne zmniejszenie hamowania aktywności płytek krwi. Chociaż znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne, zgłaszano spontaniczne przypadki pacjentów zakażonych wirusem HIV, leczonych terapią przeciwretrowirusową (ART) wzmocnioną rytonawirem, którzy doświadczyli zdarzeń ponownego zamknięcia naczynia krwionośnego po jego udrożnieniu lub doznali zdarzeń zakrzepowych w ramach schematu leczenia dawką nasycającą klopidogrelu.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Interakcje
Średnie hamowanie aktywności płytek krwi może być zmniejszone przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu u pacjentów z HIV leczonych wzmocnionymi terapiami przeciwretrowirusowymi (ART). Inne produkty lecznicze Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie obserwowano znaczących klinicznie interakcji farmakodynamicznych w przypadku jednoczesnego podawania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną, lub z oboma lekami atenololem i nifedypiną. Ponadto, na farmakodynamiczną aktywność klopidogrelu nie wpływało znacząco jednoczesne podawanie fenobarbitalu, lub estrogenu. Farmakokinetyka digoksyny oraz teofiliny nie zmieniała się podczas jednoczesnego podawania klopidogrelu. Leki zobojętniające sok żołądkowy nie zmieniały stopnia wchłaniania klopidogrelu.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Interakcje
Dane z badania CAPRIE wskazują, że fenytoina i tolbutamid, które są metabolizowane przez CYP2C9 mogą być bezpiecznie podawane jednocześnie z klopidogrelem. Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8: Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na repaglinid u zdrowych ochotników. W badaniach in vitro wykazano, że wzrost narażenia na repaglinid związany jest z hamowaniem CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (np.: repaglinid, paklitaksel) (patrz punkt 4.4). Rozuwastatyna : Wykazano, że klopidogrel zwiększa narażenie na rozuwastatynę u pacjentów 1,4- krotnie (AUC) bez wpływu na C max po wielokrotnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Interakcje
Inne sposoby leczenia stosowane jednocześnie z ASA Opisywano występowanie interakcji ASA z następującymi produktami leczniczymi: Leki zwiększające wydalanie z moczem kwasu moczowego (benzbromaron, probenecyd, sulfinpirazon) Należy zachować ostrożność, ponieważ ASA może hamować działanie leków zwiększających wydalanie z moczem kwasu moczowego przez konkurencyjny wpływ na eliminację kwasu moczowego. Metotreksat Należy zachować ostrożność stosując metotreksat w dawkach przekraczających 20 mg/tydzień, ponieważ ASA obecny w produkcie DuoPlavin może hamować klirens nerkowy metotreksatu, prowadząc do działania toksycznego na szpik kostny. Tenofowir Jednoczesne stosowanie fumaranu tenofowiru dizoproksylu z NLPZ może zwiększać ryzyko niewydolności nerek. Kwas walproinowy Jednoczesne stosowanie salicylanów i kwasu walproinowego może prowadzić do zmniejszonego wiązania kwasu walproinowego z białkami oraz zahamowania jego metabolizmu skutkującego zwiększonym stężeniem frakcji wolnej oraz całkowitej kwasu walproinowego w surowicy.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Interakcje
Szczepionka przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca Zaleca się, aby pacjenci nie przyjmowali salicylanów przez okres sześciu tygodni od otrzymania szczepionki przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca. Obserwowano przypadki występowania Zespołu Reye’a w następstwie zastosowania salicylanów podczas zakażeń wirusem ospy wietrznej i półpaśca (patrz punkt 4.4). Acetazolamid Zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania salicylanów z acetazolamidem, z uwagi na podwyższone ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej. Nikorandil U pacjentów przyjmujących jednocześnie nikorandil i NLPZ, w tym ASA i LAS, istnieje zwiększone ryzyko ciężkich komplikacji, takich jak owrzodzenia przewodu pokarmowego, perforacja i krwotok (patrz punkt 4.4). Inne interakcje z ASA Opisywano również następujące interakcje produktów leczniczych z większymi dawkami ASA (o działaniu przeciwzapalnym): inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ang.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Interakcje
ACE), fenytoina, leki beta-adrenolityczne, diuretyki oraz doustne leki hipoglikemizujące. Alkohol Alkohol spożywany podczas przyjmowania ASA może zwiększać ryzyko uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego. Należy poinformować pacjentów o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i możliwości wystąpienia krwawienia podczas przyjmowania klopidogrelu z ASA i alkoholu szczególnie, gdy pacjent spożywa alkohol często lub w dużych ilościach. (patrz punkt 4.4) Inne interakcje klopidogrelu i ASA W badaniach klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania klopidogrelu i ASA w dawkach podtrzymujących mniejszych lub równych 325 mg uczestniczyło ponad 30 000 pacjentów, którym podawano jednocześnie wiele innych produktów leczniczych, nie stwierdzając znaczących klinicznie niepożądanych interakcji, włączając leki moczopędne, beta-adrenolityczne, inhibitory ACE, antagonistów wapnia, leki obniżające stężenie cholesterolu, leki rozszerzające naczynia wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (włącznie z insuliną), leki przeciwpadaczkowe i antagonistów GPIIb/IIIa.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Interakcje
Poza informacjami dotyczącymi opisanych powyżej interakcji z określonymi produktami leczniczymi, nie prowadzono badań interakcji produktu DuoPlavin z innymi produktami często stosowanymi u pacjentów z powikłaniami zakrzepowymi miażdżycy naczyń krwionośnych. Podobnie jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne podawanie agonistów opioidów może potencjalnie opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Znaczenie kliniczne tych badań nie jest znane. Należy rozważyć użycie pozajelitowego leku przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, wymagających jednoczesnego podawania morfiny lub innych agonistów opioidowych.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu DuoPlavin w czasie ciąży. Nie należy stosować produktu DuoPlavin podczas pierwszych 2 trymestrów ciąży, chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia klopidogrelem+ASA. Ze względu na zawartość ASA, produkt DuoPlavin jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży. Klopidogrel: Ponieważ kliniczne dane na temat ekspozycji na klopidogrel podczas ciąży nie są dostępne, z powodu ostrożności lepiej jest nie stosować klopidogrelu podczas ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). ASA: Małe dawki (do 100 mg/dobę): Badania kliniczne wskazują na bezpieczeństwo dawek do 100 mg/dobę, o ile stosowane są w wybranych sytuacjach u kobiet w ciąży i wymagają specjalistycznego nadzoru.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Dawki 100-500 mg/dobę: Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania dawek przekraczajacych 100 mg/dobę, do 500 mg/dobę. Z tego względu w przypadku wymienionego zakresu dawkowania należy stosować poniższe zalecenia odnoszące się do dawek 500 mg/dobę i większych. Dawki 500 mg/dobę i większe: Zahamowanie syntezy prostaglandyn może wywierać niekorzystny wpływ na przebieg ciąży i (lub) rozwój zarodka (płodu). Dane z badań epidemiologicznych sugerują zwiększenie ryzyka poronienia oraz wrodzonych wad serca i wytrzewienia wrodzonego po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży. Bezwzględne ryzyko wrodzonych wad układu sercowo- naczyniowego zwiększyło się z poniżej 1%, do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko wzrasta wraz z wielkością dawki i czasem trwania leczenia. U zwierząt wykazano, że podanie inhibitora syntezy prostaglandyn wywiera toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Kwasu acetylosalicylowego nie należy stosować do 24.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
tygodnia od ostatniej miesiączki (5. miesiąc ciąży), jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku stosowania kwasu acetylosalicylowego u kobiet planujących ciążę, lub w okresie do 24. tygodnia od ostatniej miesiączki (5. miesiąc ciąży), należy zastosować minimalną dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Od początku 6. miesiąca ciąży, wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn powodować mogą następujące działania: • płód: – toksyczny wpływ na serce i płuca (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym); – zaburzenie czynności nerek, które może prowadzić do niewydolności nerek i małowodzia; • matka i noworodek, pod koniec ciąży: – możliwość wydłużenia czasu krwawienia, działanie przeciwagregacyjne, nawet po bardzo niewielkich dawkach; – hamowanie aktywności skurczowej macicy, prowadzące do opóźnienia lub wydłużenia porodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka kobiecego.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel przenika do mleka. Niewielkie ilości ASA przenikają do mleka kobiecego karmiących piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania produktu DuoPlavin. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu DuoPlavin na płodność. Klopidogrel nie wpływał na płodność zwierząt w badaniach doświadczalnych. Nie wiadomo, czy zawarta w produkcie leczniczym DuoPlavin dawka ASA wpływa na płodność.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn DuoPlavin nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo klopidogrelu oceniano w populacji ponad 42 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, włączając ponad 30 000 pacjentów otrzymujących klopidogrel w skojarzeniu z ASA, oraz ponad 9000 pacjentów leczonych przez 1 rok lub dłużej. Działania niepożądane istotne z klinicznego punktu widzenia w czterech głównych badaniach, tj. CAPRIE (porównanie klopidogrelu i ASA) oraz CURE, CLARITY i COMMIT (porównanie klopidogrelu w skojarzeniu z ASA i ASA samodzielnie), omówiono poniżej. Ogólna tolerancja klopidogrelu 75 mg/dobę w badaniu CAPRIE była podobna do ASA 325 mg/dobę niezależnie od wieku, płci i rasy. W uzupełnieniu doświadczeń z badań klinicznych, niepożądane reakcje były zgłaszane spontanicznie Krwawienie jest najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym zarówno w badaniach klinicznych, jaki i po wprowadzeniu do obrotu, zgłaszanym przeważnie podczas pierwszego miesiąca leczenia.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Działania niepożądane
W badaniu CAPRIE u pacjentów leczonych albo klopidogrelem albo ASA, całkowita częstość występowania jakiegokolwiek krwawienia wynosiła 9,3%. Częstość występowania przypadków ciężkiego krwawienia była porównywalna dla klopidogrelu i ASA. W badaniu CURE nie stwierdzono zwiększenia liczby poważnych krwawień w ciągu 7 dni od pomostowania aortalno-wieńcowego u pacjentów, którzy przerwali stosowanie klopidogrelu plus ASA ponad 5 dni przed zabiegiem. Częstość występowania krwawień u pacjentów, którzy stosowali leczenie w ciągu 5 dni od pomostowania aortalno-wieńcowego wynosiła 9,6% skojarzenia grupie klopidogrelu plus ASA i 6,3% dla samego ASA. W badaniu CLARITY wystąpiło ogólne zwiększenie liczby krwawień w grupie leczonej klopidogrelem plus ASA w porównaniu do grupy otrzymującej jedynie ASA. Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Podobne wyniki uzyskano porównując częstość występowania w podgrupach pacjentów w zależności od charakterystyki wyjściowej oraz rodzaju stosowanych leków fibrynolitycznych lub heparyny. W badaniu COMMIT ogólny odsetek dużych krwawień pozamózgowych oraz krwawień mózgowych był mały i zbliżony w obu grupach. W badaniu TARDIS, u pacjentów po niedawno przebytym udarze niedokrwiennym mózgu, otrzymujących intensywne leczenie przeciwpłytkowe trzema produktami leczniczymi (kwas acetylosalicylowy + klopidogrel+ dipirydamol) występowało więcej krwawień i krwawień o większym nasileniu w porównaniu z samym klopidogrelem lub w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym i dipirydamolem (skorygowany wspólny iloraz szans (OR) wynosił 2,54, 95% CI 2,05-3,16, p<0,0001). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane występujące w czasie stosowania tylko klopidogrelu, tylko ASA* lub klopidogrelu w połączeniu z ASA, podczas badań klinicznych, lub zgłaszane spontanicznie przedstawiono w tabeli poniżej.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Działania niepożądane
Częstość ich występowania zdefiniowano następująco: często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane dla poszczególnych układów i narządów wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość, leukopenia, eozynofilia Neutropenia, w tym ciężka neutropenia Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. TTP – Thrombotic thrombocytopenic purpura) (patrz punkt 4.4), niewydolność szpiku kostnego*,niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, cytopenia

CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana
dwuliniowa*, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, hemofilia nabyta A, granulocytopenia, niedokrwistość, niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej(G6PD)*(patrz punkt 4.4)
Zaburzenia serca Zespół Kounisa (alergiczna dławica piersiowa związana ze skurczem naczyń wieńcowych/ alergiczny zawał mięśnia sercowego) jako reakcja nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy* lubklopidogrel**
Zaburzenia układu immunologiczne go Wstrząs anafilaktyczny*, choroba posurowicza, reakcje rzekomoanafilaktyczne, reakcje krzyżowe nadwrażliwości na lek wśród tienopirydyn (takich jak tyklopidyna, prasugrel) (patrz punkt 4.4)**, autoimmunologiczny zespół insulinowy, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, szczególnie u pacjentów z podtypem HLA DRA4 (występującym częściej w populacji japońskiej)**, nasilenie objawów alergicznych alergiipokarmowej *
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania Hipoglikemia*, dna* (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia psychiczne Omamy, stan dezorientacji
Zaburzenia układu nerwowego Krwawienie wewnątrzczaszko we (opisywano przypadki śmiertelne, zwłaszczau pacjentów w podeszłym wieku), bóległowy, parestezje, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Zaburzenia smaku, utrata smaku
Zaburzenia oka Krwawienia do oka (dospojówkowe,

CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana
wewnątrzgałkowe, dosiatkówkowe)
Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzeni a błędnikowego Utrata słuchu* lub szumy uszne*
Zaburzenia naczyniowe Krwiak Ciężki krwotok, krwotok z rany operacyjnej, zapalenie naczyń (w tym plamica Schönleina – Henocha*), niedociśnienietętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienia z nosa Krwawienie z dróg oddechowych (krwioplucie, krwotok płucny), skurcz oskrzeli, śródmiąższowe zapalenie płuc, eozynofilowe zapalenie płuc, niekardiogenny obrzęk płuc w przypadku przewlekłego stosowania orazw związku z reakcją nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy*
Zaburzenia żołądka i jelit Krwotok z przewodu pokarmowe go, biegunka, bóle brzucha, niestrawnoś ć Owrzodzenie żołądka i dwunastnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcie z oddawaniem gazów Krwawienie pozaotrzew nowe Krwotok z przewodu pokarmowego i pozaotrzewnowy prowadzący do zgonu, zapalenie trzustki. Zaburzenia dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego (zapalenie przełyku, owrzodzenie przełyku, perforacja, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej dwunastnicy; wrzód i (lub) perforacje żołądka i (lub) dwunastnicy)*; zaburzenia dotyczące dolnego odcinka przewodu pokarmowego (wrzody jelita cienkiego [czczego i krętego] oraz grubego [okrężnicy i odbytnicy], zapalenie jelita grubego oraz perforacje jelit)*; objawy dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego* takie jak ból żołądka (patrz punkt 4.4); te działania dotyczące przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem ASA mogą lub nie, wiązać się z występowaniem krwotoku oraz mogą występować u pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy w dowolnej

CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana
dawce oraz u pacjentów z objawami lub bez objawów ostrzegawczych lub występującymi wcześniej ciężkimi zdarzeniami dotyczącymi przewodu pokarmowego*. Zapalenie jelita grubego (w tym wrzodziejące lub limfocytowe zapalenie jelita grubego), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ostre zapalenie trzustki jako reakcja nadwrażliwości na kwasacetylosalicylowy*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ostra niewydolność wątroby, uszkodzenie wątroby, głównie komórek wątrobowych*, zapalenie wątroby, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych*, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby,przewlekłe zapalenie wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Powstawani e podbiegnięć krwawych Wysypka, świąd, krwawienie do skóry (plamica) Pęcherzowe zapalenie skóry (toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa – Johnsona, rumień wielopostaciowy, ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP – acute generalised exanthematous pustulosis)), obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości indukowany lekami, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS) (patrz punkt 4.4)*, wysypka rumieniowa lub złuszczająca,pokrzywka, wyprysk, liszaj płaski, wysypka*
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi Ginekomast ia
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Krwawienia w obrębie układu mięśniowo-szkieletowego (krwawienia dostawowe), zapalenie stawów, bóle stawów,bóle mięśniowe
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Krwiomocz Niewydolność nerek*, ostre zaburzenia czynności nerek (szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek,dekompensacją serca, zespołem

CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko, częstość nieznana
nerczycowym, lub po równoczesnym stosowaniu diuretyków)*, kłębuszkowe zapalenie nerek, zwiększeniestężenia kreatyniny we krwi
Zaburzeniaogólne i stany w miejscu podania Krwawieniew miejscu wkłucia Gorączka, obrzęk*
Badania diagnostyczne Wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenieliczby płytek krwi

CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Działania niepożądane
* Informacje opisywane w doniesieniach dotyczących ASA z częstością występowania „nieznana”. ** Informacje odnoszące się do klopidogrelu z częstością występowania „nieznana”. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Klopidogrel Przedawkowanie w następstwie podawania klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i wynikających z tego powikłań w postaci krwawień. W przypadku zaobserwowania krwawień należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Nie znaleziono antidotum dla farmakologicznego działania klopidogrelu. Jeśli wymagana jest szybka korekcja wydłużonego czasu krwawienia, to przetoczenie masy płytkowej może odwrócić działanie klopidogrelu. ASA Umiarkowane zatrucie prowadzi do pojawienia się następujących objawów: zawroty głowy, bóle głowy, szumy uszne, dezorientacja, oraz objawy dotyczące przewodu pokarmowego (nudności, wymioty i ból żołądka). Ciężkie zatrucie prowadzi do powstania poważnych zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej. Hiperwentylacja w początkowym okresie prowadzi do zasadowicy oddechowej. Następnie rozwija się kwasica oddechowa w wyniku zahamowania aktywności ośrodka oddechowego. Obecność salicylanów prowadzi również do kwasicy metabolicznej.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Przedawkowanie
Ponieważ dzieci i niemowlęta często zgłaszają się dopiero w późnej fazie zatrucia, zwykle stwierdza się u nich rozwiniętą kwasicę. Mogą pojawić się również następujące objawy: hipertermia i pocenie się, prowadzące do odwodnienia, niepokój psychoruchowy, drgawki, omamy i hipoglikemia. Depresyjny wpływ na układ nerwowy prowadzić może do śpiączki, zapaści sercowo-naczyniowej i zatrzymania oddychania. Śmiertelna dawka kwasy acetylosalicylowego wynosi 25-30 g. Stężenia salicylanu w osoczu przekraczające 300 mg/l (1,67 mmol/l) sugerują zatrucie. Ze względu na aktywność farmakologiczną klopidogrelu i ASA, przedawkowanie skojarzonego produktu leczniczego, który zawiera ASA i klopidogrel może być związane z nasileniem krwawienia i w następstwie powikłaniami krwotocznymi. Niekardiogenny obrzęk płuc może wystąpić w związku z ostrym lub przewlekłym przedawkowaniem kwasu acetylosalicylowego (patrz punkt 4.8). W przypadku przyjęcia toksycznej dawki konieczna jest hospitalizacja.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Przedawkowanie
W razie zatrucia o umiarkowanym nasileniu można podjąć próbę wywołania wymiotów, a w razie jej niepowodzenia wskazane jest płukanie żołądka. Podaje się wówczas węgiel aktywowany (substancja adsorbująca) i siarczan sodu (środek przeczyszczający). Wskazana jest alkalizacja moczu (250 mmol wodorowęglanu sodu przez 3 godziny), monitorując równocześnie pH moczu. Preferowanym sposobem leczenia ciężkiego zatrucia jest hemodializa. Pozostałe objawy działania toksycznego należy leczyć objawowo.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC30. Mechanizm działania Klopidogrel jest prolekiem, a jeden z jego metabolitów jest inhibitorem agregacji płytek. W celu powstania czynnego metabolitu, hamującego agregację płytek krwi, klopidogrel musi ulec przemianom metabolicznym przy udziale enzymów CYP450. Powstały czynny metabolit wybiórczo hamuje wiązanie difosforanu adenozyny (ADP) z jego receptorem płytkowym P2Y 12 , dzięki czemu zahamowana jest dalsza aktywacja kompleksu glikoprotein GPIIb/IIIa za pośrednictwem ADP, co hamuje agregację płytek krwi. Opisane działanie jest nieodwracalne, w konsekwencji, płytki poddane działaniu czynnego metabolitu klopidogrelu pozostają unieczynnione przez resztę swojego życia (około 7-10 dni), a powrót prawidłowej czynności płytek krwi występuje z szybkością zgodną z obrotem płytek w ustroju.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Klopidogrel hamuje również agregację płytek indukowaną przez agonistów innych niż ADP, blokując wzmożenie aktywacji płytek przez uwolniony ADP. Ponieważ czynny metabolit powstaje przy udziale enzymów CYP450, wykazujących polimorfizm, lub ulegających zahamowaniu przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów udaje się osiągnąć odpowiednie zahamowanie aktywności płytek krwi. Działanie farmakodynamiczne Klopidogrel podawany w powtarzanych dawkach 75 mg na dobę powoduje od pierwszego dnia znaczne zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek, które stopniowo narasta i osiąga stan równowagi między dniem 3. a dniem 7. W stanie równowagi, średni poziom hamowania obserwowany po dawce 75 mg na dobę wynosił między 40% a 60%. Agregacja płytek i czas krwawienia stopniowo powracają do wartości początkowych, zazwyczaj w ciągu 5 dni po zaprzestaniu leczenia.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Kwas acetylosalicylowy hamuje agregację płytek krwi przez nieodwracalne zahamowanie cyklooksygenazy prostaglandyn, a w wyniku tego hamowanie powstawania tromboksanu A 2 , indukującego agregację płytek i skurcz naczyń krwionośnych. Działanie to utrzymuje się przez cały okres życia płytki krwi. Dane doświadczalne wskazują na możliwość hamowania przez ibuprofen wpływu małych dawek ASA na agregację płytek krwi w przypadku jednoczesnego podawania obu leków. W jednym z badań po podaniu pojedynczej dawki ibuprofenu 400 mg w ciągu 8 godzin przed, lub w ciągu 30 minut po podaniu ASA w postaci farmaceutycznej o natychmiastowym uwalnianiu (81 mg), odnotowano osłabienie wpływu ASA na powstawanie tromboksanu lub agregację płytek. Z uwagi jednak na ograniczenia wspomnianych badań oraz wątpliwości związane z ekstrapolacją danych uzyskanych ex vivo do warunków klinicznych, sformułowanie jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu nie jest możliwe, a kliniczne następstwa interakcji w przypadku doraźnego podawania ibuprofenu są mało prawdopodobne.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność jednoczesnego podawania klopidogrelu i ASA oceniano w trzech badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem ponad 61 900 pacjentów, tj. badania CURE, CLARITY i COMMIT, porównujące klopidogrel w skojarzeniu z ASA i ASA samodzielnie. Oba rodzaje terapii podawano w skojarzeniu z innymi standardowymi rodzajami leczenia. W badaniu CURE uczestniczyło 12 562 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez załamka Q), którzy zgłosili się w ciągu 24 godzin od początku ostatniego epizodu bólu w klatce piersiowej lub objawów sugerujących niedokrwienie mięśnia sercowego. Wymaganym kryterium była obecność zmian w EKG odpowiadających świeżemu niedokrwieniu, albo podwyższenie aktywności enzymów wskaźnikowych serca, lub stężenia troponiny I bądź T, przewyższające co najmniej dwa razy górną granicę normy.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjentów losowo przydzielano do grup otrzymujących klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg/dobę, N=6259) w skojarzeniu z ASA (75-325 mg raz na dobę), lub jedynie ASA (75-325 mg raz na dobę, N=6303), w obu przypadkach w połączeniu z innymi standardowymi sposobami leczenia. Czas trwania leczenia wynosił do jednego roku. W badaniu CURE, 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało równocześnie antagonistów receptora GPIIb/IIIa. Heparyny podawano u ponad 90% pacjentów, a jednoczesne stosowanie heparyn nie wpływało znacząco na względną częstość występowania krwawień między grupami otrzymującymi klopidogrel z ASA i jedynie ASA. Liczba pacjentów, u których wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy [zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych (ang. CV, Cadiovascular), zawał mięśnia sercowego (ang. MI, Myocardial Infarction ) , lub udar] wynosiła 582 (9,3%) w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA i 719 (11,4%) w grupie leczonej jedynie ASA, co odpowiadało względnemu zmniejszeniu ryzyka (ang.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
RRR – Relative Risk Reduction) dla grupy leczonej klopidogrelem i ASA o 20% (95% CI: 10%-28%, p=0,00009). Względne zmniejszenie ryzyka wynosiło 17% w przypadku pacjentów leczonych zachowawczo, 29% w przypadku pacjentów poddanych przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych (ang. PTCA – Precutaneous Transluminal Coronary Angioplasty) z zastosowaniem stentu lub bez, oraz 10% u pacjentów poddanych zabiegom pomostowania aortalno-wieńcowego (ang. CABG – Coronary Artery Bypass Graft)]. Leczenie zapobiegało występowaniu nowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (pierwszorzędowy punkt końcowy), a względne zmniejszenie ryzyka wynosiło 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2) odpowiednio w przedziałach badania między miesiącami 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z tego względu po 3 miesiącach leczenia nie obserwowano dalszego zwiększania się korzyści wynikających ze stosowania skojarzenia klopidogrelu z ASA, przy utrzymującym się ryzyku krwawienia (patrz punkt 4.4). Stosowanie klopidogrelu w badaniu CURE było związane ze zmniejszoną potrzebą zastosowania leczenia trombolitycznego (RRR = 43,3%, CI: 24,3%, 57,5%) i inhibitorów GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%, CI: 6,5%, 28,3%). Liczba pacjentów, u których wystąpił równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon z przyczyn CV, MI, udar, lub niedokrwienie oporne na leczenie) wynosiła 1035 (16,5%) w grupie leczonej klopidogrelem i ASA oraz 1187 (18,8%) w grupie ASA, co odpowiadało względnemu zmniejszeniu ryzyka dla grupy leczenia skojarzonego o 14% (95% CI: 6%-21%, p=0,0005). Opisane działanie korzystne spowodowane było głównie statystycznie znamiennym zmniejszeniem częstości występowania MI [287 (4,6%) w grupie klopidogrelu z ASA i 363 (5,8%) w grupie ASA].
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie obserwowano wpływu na częstość powtórnej hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej. Wyniki uzyskane w populacjach o różnych charakterystykach (np. niestabilna dławica piersiowa lub MI bez załamka Q, poziomy ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba wykonania rewaskularyzacji, wiek, płeć, itd.) były zgodne z wynikami pierwotnej analizy. Szczególnie w analizie post-hoc obejmującej 2172 pacjentów (17% uczestników badania CURE), u których wszczepiono stenty (badanie Stent-CURE), dane wskazywały na znamienne RRR o 26,2% na korzyść klopidogrelu względem placebo, w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn CV, MI, udar) a także stwierdzono znamienne RRR o 23,9% w odniesieniu do równorzędnego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn CV, MI, udar, lub niedokrwienie oporne na leczenie). Ponadto, profil bezpieczeństwa klopidogrelu w tej podgrupie pacjentów nie budził szczególnych zastrzeżeń.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki uzyskane w tej szczególnej grupie pacjentów były zgodne z obserwowanymi w całym badaniu. U pacjentów z ostrym MI z uniesieniem odcinka ST, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klopidogrelu oceniano w 2 badaniach randomizowanych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupami kontrolnymi placebo, tj. CLARITY, prospektywnej analizy podgrupy CLARITY (CLARITY PCI) i COMMIT. W badaniu CLARITY uczestniczyło 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił MI z uniesieniem odcinka ST i zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego. Uczestnicy badania otrzymywali klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg/dobę, n=1 752) z ASA lub tylko ASA (n=1739), (dawka nasycająca 150 do 325 mg, a następnie 75 do 162 mg/dobę), lekiem fibrynolitycznym i, jeżeli wskazane, heparyną. Pacjenci byli obserwowani przez 30 dni.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym było wystąpienie łącznego zdarzenia w postaci zamknięcia światła tętnicy związanej z zawałem w angiogramie przed wypisem ze szpitala, zgonu lub powtórnego MI przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych. U pacjentów, którzy nie mieli wykonanej angiografii, pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon lub powtórny zawał mięśnia sercowego do 8 dni lub do wypisu ze szpitala. Badana populacja obejmowała 19,7% kobiet oraz 29,2% pacjentów ≥65 roku życia. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (swoiste dla fibryny: 68,7%, nieswoiste dla fibryny: 31,1%), 89,5% heparynę, 78,7% leki beta-adrenolityczne, 54,7% inhibitory ACE, a 63% statyny. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnęło piętnaście procent (15,0%) pacjentów w grupie otrzymującej klopidogrel z ASA i 21,7% w grupie ASA, co odpowiadało bezwzględnemu zmniejszeniu ryzyka o 6,7% i zmniejszeniu o 36% ilorazu szans wystąpienia punktu końcowego na korzyść klopidogrelu (95% CI: 24, 47%; p <0,001), wywołane głównie zmniejszeniem występowania zamkniętych tętnic związanych z zawałem.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści te występowały zgodnie we wszystkich uprzednio wyszczególnionych podgrupach, obejmujących wiek i płeć pacjentów, umiejscowienie zawału oraz typ stosowanego leku fibrynolitycznego lub heparyny. Analiza podgrupy CLARITY PCI obejmowała 1863 pacjentów ze STEMI poddanych zabiegowi PCI. U pacjentów otrzymujących 300 mg dawki nasycającej (LD) klopidogrelu (n=933) wystąpiło istotne zmniejszenie częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, po zawale mięśnia sercowego lub udarze po zabiegu PCI w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=930) (3,6% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 6,2% w przypadku placebo, OR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,85; p=0,008). U pacjentów otrzymujących dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg wystąpiło istotne zmniejszenie częstości zgonów sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru przez 30 dni po zabiegu PCI w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (7,5% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 12,0% w przypadku placebo, OR: 0,59; 95% CI: 0,43-0,81; p=0,001).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ten złożony punkt końcowy oceniany w całej populacji badania CLARITY nie był istotny statystycznie jako drugorzędowy punkt końcowy. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania większych bądź mniejszych krwawień między obydwoma rodzajami leczenia (2,0% w przypadku wcześniejszego leczenia klopidogrelem w porównaniu do 1,9% w przypadku placebo, p>0,99). Wyniki tej analizy potwierdzają wcześniejsze zastosowanie dawki nasycającej klopidogrelu w STEMI oraz strategię rutynowego wcześniejszego leczenia klopidogrelem u pacjentów poddanych zabiegowi PCI. W badaniu COMMIT o modelu czynnikowym 2×2 grupy uczestniczyło 45 852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy sugerujące MI z potwierdzającymi je zmianami w EKG (tzn. uniesienie odcinka ST, obniżenie odcinka ST, lub blok lewej odnogi pęczka Hisa).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali klopidogrel (75 mg/dobę, n=22 961) w skojarzeniu z ASA (162 mg/ dobę), lub jedynie ASA (162 mg/ dobę, n=22 891), przez 28 dni lub do wypisu ze szpitala. Równorzędnym punktem końcowym był zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwsze wystąpienie ponownego zawału, udaru mózgu lub zgon. Badana populacja obejmowała 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥60 lat (26% ≥70 lat) i 54,5% pacjentów otrzymujących leki fibrynolityczne. Klopidogrel w skojarzeniu z ASA znamiennie zmniejszał ryzyko względne zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 7% (p = 0,029), oraz łącznie względne ryzyko ponownego zawału, udaru mózgu i zgonu o 9% (p = 0,002), co odpowiadało bezwzględnemu zmniejszeniu odsetka odpowiednio o 0,5% i 0,9%. Korzyści te obserwowano już w ciągu 24 godzin i występowały one bez względu na wiek, płeć oraz stosowanie, lub nie, leków fibrynolitycznych. Długotrwałe (12-miesięczne) leczenie klopidogrelem w skojarzeniu z ASA u pacjentów ze STEMI po zabiegu PCI CREDO (ang.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation ) Randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie zostało przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie w celu oceny korzyści z długotrwałego (12- miesięcznego) leczenia klopidogrelem po zabiegu PCI. 2216 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej dawkę nasycającą klopidogrelu 300 mg (n=1,053) lub grupy placebo (n=1,063) od 3 do 24 godzin przed zabiegiem PCI. Wszyscy pacjenci otrzymali również 325 mg aspiryny. Wszyscy pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę do 28 dnia w obu grupach. Od 29 dnia do 12 miesięcy pacjenci należący do grupy otrzymującej klopidogrel, otrzymywali klopidogrel w dawce 75 mg/dobę, a w grupie kontrolnej otrzymywali placebo. Obie grupy otrzymywały ASA przez całe badanie (81 do 325 mg/dobę).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rok po stosowaniu klopidogrelu zaobserwowano znaczące zmniejszenie łącznego ryzyka zgonu, zawału mięśnia sercowego lub udaru (względne zmniejszenie o 26,9%; 95% CI: 3,9%-44,4%; p=0,02; bezwzględne zmniejszenie o 3%) w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano istotnego wzrostu częstości występowania poważnych krwawień (8,8% w przypadku stosowania klopidogrelu w porównaniu do 6,7% w przypadku placebo, p=0,07) lub niewielkich krwawień (5,3% w przypadku stosowania klopidogrelu w porównaniu do 5,6% w przypadku placebo, p=0,84) po roku. Głównym wnioskiem tego badania jest to, że kontynuacja leczenia klopidogrelem oraz ASA przez co najmniej rok prowadzi do statystycznie i klinicznie istotnego zmniejszenia częstości występowania poważnych zdarzeń zakrzepowych. EXCELLENT (ang. Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting ) Prospektywne, otwarte, randomizowane badanie zostało przeprowadzone w Korei w celu oceny, czy 6-miesięczna podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) nie byłaby gorsza niż 12-miesięczna terapia DAPT po wszczepieniu stentów uwalniających lek.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie przeprowadzono na grupie 1443 pacjentów poddanych implantacji, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 6 miesięcy DAPT (ASA w dawce 100-200 mg/dobę w skojarzeniu z klopidogrelem w dawce 75 mg/dobę przez 6 miesięcy, a następnie sam ASA przez 12 miesięcy) lub przez 12 miesięcy DAPT (ASA w dawce 100-200 mg/dobę w skojarzeniu z klopidogrelem w dawce 75 mg/dobę przez 12 miesięcy). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania niewydolności naczyń docelowych (łącznie ze zgonem, zawałem mięśnia sercowego lub rewaskularyzacją naczyń docelowych), która była pierwszorzędowym punktem końcowym między grupą 6-miesięczną a 12- miesięczną DAPT (HR: 1,14; 95% CI: 0,70 1,86; p=0,60). Badanie wykazało również brak istotnych różnic w punkcie końcowym bezpieczeństwa (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar, zakrzepica w stencie lub poważne krwawienie TIMI) między grupą 6-miesięczną a 12-miesięczną DAPT (HR: 1,15; 95% CI: 0,64-2,06; p=0,64).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym wnioskiem tego badania było to, że 6-miesięczna terapia DAPT nie była gorsza niż 12-miesięczna terapia DAPT pod względem ryzyka uszkodzenia naczynia docelowego. Deeskalacja leczenia inhibitorami receptora P2Y 12 w ostrym zespole wieńcowym W dwóch randomizowanych badaniach sponsorowanych przez badaczy (ISS) – TOPIC i TROPICAL-ACS – na podstawie danych z tych badań klinicznych, oceniano zmianę z silniejszego inhibitora receptora P2Y 12 na klopidogrel w skojarzeniu z aspiryną, po ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (ang. Acute Coronary Syndrome , ACS). W kluczowych badaniach klinicznych nad silniejszymi inhibitorami receptora P2Y 12 , kliniczne korzyści tikagreloru i prasugrelu są związane ze znacznym zmniejszeniem nawracających incydentów niedokrwiennych (w tym ostrej i podostrej zakrzepicy w stencie, zawału mięśnia sercowego, pilnej rewaskularyzacji).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Chociaż korzystne działanie związane z incydentami niedokrwiennymi było stałe przez cały pierwszy rok, większe zmniejszenie występowania nawrotu incydentu niedokrwiennego po ACS obserwowano w pierwszych dniach po rozpoczęciu leczenia. Z kolei analizy post-hoc wykazały statystycznie istotny wzrost ryzyka krwawienia związanego z przyjmowaniem silniejszych inhibitorów receptora P2Y 12 , występującego głównie w fazie podtrzymującej, po pierwszym miesiącu stosowania po wystąpieniu ACS. Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaprojektowane, aby zbadać, jak ograniczyć przypadki krwawienia przy zachowaniu skuteczności. TOPIC (ang. Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome ) Randomizowane badanie otwarte obejmowało pacjentów po ostrym zespole wieńcowym wymagających przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci przyjmujący aspirynę i silniejszy inhibitor receptora P2Y 12 , u których nie wystąpiły działania niepożądane w ciągu miesiąca zostali przydzieleni do przejścia na ustaloną dawkę aspiryny z klopidogrelem (deeskalacja podwójnego leczenia przeciwpłytkowego – DAPT, ang. dual antiplatelet therapy ) lub kontynuowali dotychczasowy schemat dawkowania leków (niezmienione DAPT). Łącznie 645 z 646 pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) lub bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub niestabilną dławicą piersiową zostało poddanych analizie (deeskalacja DAPT (n=322); niezmienione DAPT (n=323)). 316 pacjentów (98,1%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i 318 pacjentów (98,5%) w grupie stosującej niezmienione DAPT zostało objętych rocznym okresem obserwacji. Mediana okresu obserwacji dla obydwu grup wynosiła 359 dni. Charakterystyki badanych kohort były podobne w obydwu grupach.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 43 pacjentów (13,4%) znajdujących się w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie stosującej niezmieniony DAPT (p<0,01) wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy, który obejmował zgon z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru, pilnej rewaskularyzacji i wystąpienia w ciągu roku po ACS krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC (Akademickie Konsorcjum Badawcze ds. krwawienia; ang. Bleeding Academic Research Consortium ). Ta statystycznie istotna różnica wynikała głównie z mniejszej liczby przypadków krwawienia, przy czym nie stwierdzono różnic w punktach końcowych dotyczących niedokrwienia (p=0,36), natomiast krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC występowało rzadziej w grupie stosującej deeskalację DAPT (4,0%), w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionego DAPT (p<0,01).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przypadki krwawienia zdefiniowane jako krwawienia wszystkich stopni według kryteriów BARC wystąpiły u 30 pacjentów (9,3%) w grupie stosującej deeskalację DAPT i u 76 pacjentów (23,5%) w grupie niezmienionego DAPT (p<0,01). TROPICAL-ACS ( Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes ) Randomizowane badanie otwarte obejmowało 2 610 pacjentów z obecnymi biomarkerami ostrych zespołów wieńcowych po przeprowadzonej skutecznej PCI. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 14 dni prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę (n=1306) lub do grupy otrzymującej prasugrel przez 7 dni w dawce 5 lub 10 mg na dobę, a następnie zastosowano deeskalację leczenia podając od 8 do 14 dnia klopidogrel w dawce 75 mg na dobę (n=1304) w skojarzeniu z ASA (<100 mg na dobę). W 14 dniu przeprowadzono badanie czynności płytek krwi (PFT). Pacjenci przyjmujący tylko prasugrel, kontynuowali jego przyjmowanie przez 11,5 miesiąca.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, u których zastosowano deeskalację terapii zostali poddani badaniu oceniającym wysoką reaktywność płytek (high platelet reactivity testing; HPR). Jeśli HPR wynosiło ≥46 jednostek, pacjentom podawano ponownie prasugrel w dawce 5 lub 10 mg na dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HPR wynosiło <46 jednostek pacjenci kontynuowali przyjmowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę przez 11,5 miesiąca. W związku z tym, w grupie z przeprowadzoną deeskalacją leczenia znajdowali się pacjenci przyjmujący albo prasugrel (40%) albo klopidogrel (60%). Wszyscy pacjenci kontynuowali przyjmowanie aspiryny i byli obserwowani przez okres jednego roku. Pierwszorzędowy punkt końcowy (łączna częstość występowania zgonu z powodu przyczyn sercowo- naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru i wystąpienia krwawienia stopnia ≥2 według kryteriów BARC w ciągu 12 miesięcy) został osiągnięty potwierdzając równoważność leczenia.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U 95 pacjentów (7%) w grupie, w której przeprowadzono deeskalację terapii i u 118 pacjentów (9%) w grupie kontrolnej (p równoważności = 0,0004) wystąpił punkt końcowy. Przeprowadzona deeskalacja leczenia nie skutkowała zwiększonym całkowitym ryzykiem wystąpienia incydentów niedokrwiennych (2,5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 3,2% w grupie kontrolnej; p równoważności = 0,0115), ani kluczowym drugorzędowym punktem końcowym obejmującym krwawienie stopnia ≥2 według kryteriów BARC (5% w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 6% w grupie kontrolnej; p=0,23). Skumulowana częstość występowania wszystkich przypadków krwawienia (stopnia od 1 do 5 według kryteriów BARC) wynosiła 9% (114 przypadków) w grupie z deeskalacją leczenia, w porównaniu z 11% (137 przypadków) w grupie kontrolnej (p=0,14).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMEA) uchyla obowiązek dołączania wyników badań produktu DuoPlavin we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przypadku leczenia miażdżycy tętnic wieńcowych (patrz punkt 4.2 informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Klopidogrel: Wchłanianie Klopidogrel jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek 75 mg na dobę. Maksymalne stężenie niezmienionego klopidogrelu w osoczu, wynoszące średnio około 2,2- 2,5 ng/ml, po podaniu pojedynczej dawki doustnej 75 mg) osiągnięto około 45 minut po podaniu. Na podstawie wydalania z moczem metabolitów klopidogrelu stwierdzono, że co najmniej 50% dawki ulega wchłonięciu. Dystrybucja Klopidogrel oraz jego główny krążący, nieaktywny metabolit wiążą się odwracalnie w warunkach in vitro z białkami osocza ludzkiego (odpowiednio 98% i 94%). Proces wiązania in vitro nie ulega wysyceniu w szerokim zakresie stężeń. Metabolizm Klopidogrel ulega nasilonym przemianom metabolicznym w wątrobie. W warunkach in vitro i in vivo obejmują dwa główne szlaki metaboliczne: w pierwszym udział biorą esterazy hydrolizując klopidogrel do nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (85% metabolitów krążących we krwi), a w drugim szlaku przemian uczestniczą liczne cytochromy P450.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W pierwszym etapie klopidogrel ulega konwersji do metabolitu przejściowego, tj. 2-okso-klopidogrel. Dalsze przemiany metaboliczne polegają na przekształceniu 2-okso-klopidogrelu do czynnego metabolitu, będącego pochodną tiolową klopidogrelu. Czynny metabolit jest tworzony głównie przez CYP2C19, przy udziale kilku innych izoenzymów, takich jak: CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Czynny metabolit tiolowy, który wyizolowano in vitro , szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując w ten sposób agregację płytek. C maks czynnego metabolitu jest dwukrotnie większe po pojedynczej dawce nasycającej 300 mg klopidogrelu, niż po 4 dniach leczenia podtrzymującego dawką 75 mg. C max występuje po około 30 do 60 minutach po przyjęciu dawki. Eliminacja Przez okres 120 godzin po doustnym podaniu ludziom klopidogrelu znakowanego izotopem węgla 14 C u ludzi, około 50% wydalone zostało z moczem, a około 46% z kałem.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Okres półtrwania klopidogrelu po doustnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania w fazie eliminacji dla głównego krążącego, nieaktywnego metabolitu wynosił 8 godzin po podaniu pojedynczej dawki i dawek wielokrotnych. Farmakogenetyka CYP2C19 uczestniczy w postawaniu zarówno czynnego metabolitu, jak i metabolitu pośredniego, tj. 2-okso-klopidogrel. Farmakokinetyka i działanie przeciwpłytkowe czynnego metabolitu klopidogrelu, oceniane na podstawie badań agregacji płytek ex vivo , wykazują zmienność uwarunkowaną genotypem CYP2C19. Allel CYP2C19*1 odpowiada w pełni funkcjonującemu metabolizmowi, natomiast allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 są nieczynne. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za większość przypadków słabego metabolizmu u osób rasy białej 85% i 99% osób rasy żółtej. Inne allele związane z całkowitym lub częściowo zmniejszonym metabolizmem występują rzadziej i obejmują CYP2C19*4, *5, *6, *7, i *8.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci ze słabym metabolizmem posiadają dwa z wyżej wymienionych alleli. Opublikowane dane dotyczące częstości występowania osób ze słabym metabolizmem CYP2C19 wskazują na około 2% w rasie białej, 4% w rasie czarnej i 14% w rasie żółtej. Dostępne są testy określające genotyp CYP2C19 pacjenta. W badaniu przeprowadzonym metodą grup naprzemiennych, obejmującym 40 zdrowych ochotników, po 10 z każdej z czterech grup typu metabolizmu CYP2C19 (bardzo szybki, intensywny, pośredni i słaby), oceniano farmakokinetykę i działanie przeciwpłytkowe przy użyciu schematu 300 mg a następnie 75 mg/dobę oraz 600 mg a następnie 150 mg/dobę, każdy podawany w sumie przez 5 dni (stan równowagi). Nie stwierdzono istotnych różnic w ekspozycji na czynny metabolit i średniej inhibicji agregacji płytek (IPA) pomiędzy osobami z bardzo szybkim, intensywnym i pośrednim metabolizmem.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U osób ze słabym metabolizmem ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 63-71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Przy stosowaniu schematu 300 mg/75 mg działanie przeciwpłytkowe było osłabione u osób ze słabym metabolizmem ze średnią IPA (5 μM ADP) wynoszącą 24% (24 godziny) i 37% (Dzień 5) w porównaniu do IPA 39% (24 godziny) i 58% (Dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem, oraz 37% (24 godziny) i 60% (Day 5) u osób z pośrednim metabolizmem. Przy podawaniu osobom ze słabym metabolizmem schematu 600 mg/150 mg ekspozycja na czynny metabolit była większa, niż przy schemacie 300 mg/75 mg. Dodatkowo IPA wynosiła 32% (24 godziny) i 61% (Dzień 5), czyli więcej, niż u osób ze słabym metabolizmem przyjmujących schemat 300 mg/75 mg i podobnie do innych grup metabolizmu CYP2C19 przyjmujących schemat 300 mg/75 mg. W badaniach klinicznych efektu leczenia nie ustalono optymalnego schematu dawkowania w tej populacji pacjentów.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Podobne do powyższych wyniki otrzymano w wyniku metaanalizy obejmująca 6 badań i 335 pacjentów leczonych klopidogrelem w stanie równowagi, która wykazała, że ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 28% u pacjentów z pośrednim metabolizmem i o 72% u pacjentów ze słabym metabolizmem, natomiast hamowanie agregacji płytek (5 μM ADP) była zmniejszona z różnicą w IPA wynosząca, odpowiednio, 5,9% i 21,4%, w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem. Wpływ genotypu CYP2C19 na kliniczne wyniki leczenia klopidogrelem nie był oceniany w prospektywnych randomizowanych i kontrolowalnych badaniach. Przeprowadzono jednak liczne analizy retrospektywne w celu oceny tego wpływu u pacjentów leczonych klopidogrelem, dla których znane były wyniki genotypowania: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), oraz ACTIVE-A (n=601), jak również liczne opublikowane badania kohortowe.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu TRITON-TIMI 38 oraz w trzech z badań kohortowych (Collet, Sibbing i Giusti) w połączonej grupie pacjentów ze średnim i słabym metabolizmem stwierdzono większy wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych (zgon, zawał mięśnia sercowego i udar) lub zakrzepicy w stencie w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem. W badaniu CHARISMA oraz w jednym z badań kohortowych (Simon) zwiększony wskaźnik zdarzeń zaobserwowano tylko u pacjentów ze słabym metabolizmem w porównaniu do pacjentów z intensywnym metabolizmem. W badaniach CURE, CLARITY, ACTIVE-A oraz w jednym z badań kohortowych (Trenk) nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania zdarzeń względem statusu metabolizmu. Żadna z tych analiz nie była odpowiednia, aby wykazać różnice w wynikach leczenia pacjentów ze słabym metabolizmem. Szczególne grupy pacjentów Farmakokinetyka czynnego metabolitu klopidogrelu nie jest znana w tych szczególnych grupach pacjentów.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Stopień zahamowania agregacji płytek indukowanej ADP po wielokrotnym podaniu klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę był niższy (25%) u pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny 5-15 ml/min) niż u zdrowych ochotników, jakkolwiek wydłużenie czasu krwawienia było jednak podobne do obserwowanego u zdrowych ochotników, którym podawano klopidogrel w dawce 75 mg na dobę. Wszyscy pacjenci wykazywali ponadto dobrą tolerancję kliniczną. Zaburzenia czynności wątroby Stopień zahamowania agregacji płytek indukowanej ADP po 10 dniach doustnego stosowania klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby był podobny do wyników obserwowanych u osób zdrowych. Także stopień wydłużenia czasu krwawienia był również podobny w obu grupach. Rasa Częstość występowania alleli CYP2C19 wpływających na średni lub słaby metabolizm za pośrednictwem CYP2C19 wykazuje zmienność uwarunkowaną rasą/grupami etnicznymi (patrz Farmakogenetyka).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Z uwagi na ograniczoną ilość danych dostępnych w piśmiennictwie niemożliwe jest określenie wpływu genotypów CYP na wyniki kliniczne leczenia klopidogrelem w populacji azjatyckiej. Kwas acetylosalicylowy (ASA): Wchłanianie ASA obecny w produkcie DuoPlavin ulega po wchłonięciu hydrolizie do kwasu salicylowego. Stężenie w osoczu kwasu salicylowego osiąga wartości maksymalne w ciągu 1 godziny od podania, a po 1,5-3 godzinach stężenia w osoczu są praktycznie nieoznaczalne. Dystrybucja ASA w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza, a pozorna objętość dystrybucji przyjmuje niskie wartości (10 l). Kwas salicylowy, będący metabolitem ASA, wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza, ale wiązanie zależne jest od stężenia metabolitu (nieliniowe). Przy małych stężeniach (<100 μg/ml), około 90% kwasu salicylowego związane jest z albuminami.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Kwas salicylowy ulega dystrybucji do wszystkich tkanek i płynów ustrojowych, włączając ośrodkowy układ nerwowy, mleko kobiet karmiących piersią i tkanki płodu. Metabolizm i eliminacja ASA obecny w produkcie DuoPlavin ulega szybkiej hydrolizie w osoczu do kwasu salicylowego, a okres półtrwania dla ASA w dawkach od 75 do 100 mg wynosi 0,3-0,4 godziny. Kwas salicylowy ulega głównie sprzęganiu w wątrobie z wytworzeniem kwasu salicylurowego, fenolowej i acylowej pochodnej kwasu glukuronowego, oraz wielu innych metabolitów o mniejszym znaczeniu. Okres półtrwania kwasu salicylowego, obecnego w produkcie DuoPlavin wynosi około 2 godzin. Metabolizm kwasu salicylowego ma charakter wysycalny, a całkowity klirens zmniejsza się w dużych stężeniach w surowicy w wyniku ograniczonej zdolności wątroby do wytwarzania kwasu salicylurowego i fenylosalicylanu glukuronidu. Okres półtrwania w osoczu może zwiększyć się do 20 godzin po przyjęciu dawek toksycznych (10 – 20 g).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu dużych dawek ASA, proces eliminacji kwasu salicylowego przyjmuje kinetykę reakcji zerowego rzędu (tzn. szybkość eliminacji przyjmuje wartości stałe w odniesieniu do stężeń w osoczu), a wartość pozornego okresu półtrwania wynosi 6 godzin lub więcej. Wydalanie niezmienionej substancji czynnej przez nerki zależy od pH moczu. W przypadku wzrostu pH powyżej 6,5, klirens nerkowy wolnego kwasu salicylowego zwiększa się z <5% do >80%. Po podaniu dawek terapeutycznych, około 10% dawki wydalane jest z moczem w postaci kwasu salicylowego, 75% jako kwas salicylurowy, a odpowiednio 10% fenologlukuronid i 5% acyloglukuronid kwasu salicylowego. Uwzględniając właściwości farmakokinetyczne i metabolizm obu substancji czynnych, istnienie interakcji farmakokinetycznych istotnych z klinicznego punktu widzenia jest mało prawdopodobne.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Klopidogrel Podczas badań nieklinicznych u szczura i pawiana najczęściej obserwowanymi objawami były zmiany w wątrobie. Występowały one po dawkach odpowiadających co najmniej 25-krotnej ekspozycji spotykanej u ludzi otrzymujących dawkę kliniczną 75 mg/dobę i były konsekwencją oddziaływania na wątrobowe enzymy metabolizujące. Nie obserwowano wpływu na wątrobowe enzymy metabolizujące u ludzi otrzymujących klopidogrel w dawce terapeutycznej. Po bardzo dużych dawkach odnotowano także u szczura i pawiana złą tolerancję klopidogrelu (zapalenie błony śluzowej żołądka, nadżerki błony śluzowej żołądka i (lub) wymioty). Nie stwierdzono działania rakotwórczego klopidogrelu podawanego przez 78 tygodni myszom i przez 104 tygodni szczurom w dawkach do 77 mg/kg na dobę, (co odpowiadało ekspozycji przekraczającej co najmniej 25-krotnie stopień ekspozycji u ludzi otrzymujących dawkę dobową 75 mg/dobę).
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klopidogrel poddany licznym badaniom genotoksyczności w warunkach in vitro i in vivo , nie wykazywał działania genotoksycznego. Klopidogrel nie wywierał wpływu na płodność samców i samic szczurów i nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików. Klopidogrel podawany szczurom w okresie laktacji powodował niewielkie opóźnienie w rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne przeprowadzone przy użyciu znakowanego radioaktywnie klopidogrelu wykazały, że związek macierzysty lub jego metabolity są wydzielane do mleka. Nie można zatem wykluczyć działania bezpośredniego (niewielkiej toksyczności) lub pośredniego (pogorszenie smaku). Kwas acetylosalicylowy Badania toksyczności po podaniu pojedynczej dawki wykazały małą toksyczność ASA stosowanego doustnie. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym stwierdzono dobrą tolerancję dawek dobowych do 200 mg/kg u szczurów.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Psy wykazują większą podatność na działanie toksyczne ASA, prawdopodobnie ze względu na dużą podatność psowatych na indukcję owrzodzeń pod wpływem NLPZ. Nie stwierdzono danych wskazujących na działanie genotoksyczne lub klastogenne ASA. Jakkolwiek nie przeprowadzono formalnych badań rakotwórczości ASA, wykazano jednak, że nie indukuje on rozwoju nowotworów. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały działanie teratogenne ASA u kilku gatunków zwierząt laboratoryjnych. W badaniach na zwierzętach, podanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadziło do zwiększenia odsetka śmiertelności przed- i poimplantacyjnej oraz śmiertelności zarodków (płodów). U zwierząt, którym podawano inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy opisywano także wzrost częstości występowania różnych wad rozwojowych, włączając układ sercowo-naczyniowy.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Mannitol (E 421) Makrogol 6000 Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Skrobia kukurydziana Olej rycynowy uwodorniony Kwas stearynowy Krzemionka koloidalna bezwodna DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletki powlekane Otoczka Laktoza jednowodna Hypromeloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna (E 1518) Żelaza tlenek żółty (E 172) DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletki powlekane Otoczka Laktoza jednowodna Hypromeloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Triacetyna (E 1518) Żelaza tlenek żółty (E 172) Substancja nabłyszczająca Wosk Carnauba 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania DuoPlavin 75 mg/75 mg tabletki powlekane Aluminiowe blistry w pudełkach tekturowych zawierających 14, 28, 30 lub 84 tabletek powlekanych.
CHPL leku DuoPlavin, tabletki powlekane, 75 mg + 100 mg
Dane farmaceutyczne
DuoPlavin 75 mg/100 mg tabletki powlekane Aluminiowe blistry w pudełkach tekturowych zawierających 14, 28, lub 84 tabletek powlekanych. Blistry aluminiowe zawierające pojedynczą dawkę w pudełkach tekturowych zawierających 30×1, 50×1, 90×1 lub 100×1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efient 10 mg tabletki powlekane Efient 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Efient 10 mg: Każda tabletka zawiera 10 mg prasugrelu (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 2,1 mg laktozy jednowodnej. Efient 5 mg: Każda tabletka zawiera 5 mg prasugrelu (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 2,7 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Efient 10 mg: Beżowe tabletki w kształcie dwóch połączonych strzałek, z wytłoczeniem „10 MG” na jednej stronie i „4759” na drugiej stronie. Efient 5 mg: Żółte tabletki w kształcie dwóch połączonych strzałek, z wytłoczeniem „5 MG” na jednej stronie i „4760” na drugiej stronie.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Efient w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA) jest wskazany w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (tj. niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST [UA/NSTEMI] lub zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST [STEMI]) poddawanych pierwotnej lub odroczonej przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI). W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Leczenie produktem Efient należy rozpocząć od podania pojedynczej dawki nasycającej 60 mg i kontynuować leczenie dawką 10 mg podawaną raz na dobę. U pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI), u których angiografia naczyń wieńcowych jest wykonywana w ciągu 48 godzin po przyjęciu do szpitala, dawkę nasycającą należy podać wyłącznie w czasie przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Pacjenci leczeni produktem Efient powinni również przyjmować codziennie ASA (w dawce od 75 mg do 325 mg). U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), przedwczesne przerwanie podawania jakiegokolwiek leku przeciwpłytkowego, w tym produktu Efient, może zwiększyć ryzyko wystąpienia zakrzepicy, zawału mięśnia sercowego lub zgonu związanego z chorobą podstawową.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Zaleca się kontynuowanie leczenia do 12 miesięcy, chyba że przerwanie stosowania produktu Efient jest wskazane ze względów klinicznych (patrz punkt 4.4 i 5.1). Pacjenci w wieku ≥ 75 lat Nie zaleca się stosowania produktu Efient u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Leczenie można rozpocząć jedynie po przeprowadzeniu dokładnej analizy korzyści i ryzyka przez lekarza prowadzącego (patrz punkt 4.4). Jeśli produkt Efient stosowany jest w tej grupie wiekowej, należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 60 mg i kontynuować leczenie mniejszą dawką podtrzymującą 5 mg. Pacjenci w wieku ≥ 75 lat wykazują zwiększoną wrażliwość na krwawienia i większą ekspozycję na aktywny metabolit prasugrelu (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Pacjenci o masie ciała < 60 kg Leczenie produktem Efient należy rozpocząć od podania pojedynczej dawki nasycającej 60 mg i kontynuować leczenie dawką 5 mg podawaną raz na dobę. Nie zaleca się stosowania dawki podtrzymującej 10 mg.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jest to spowodowane zwiększoną ekspozycję na aktywny metabolit prasugrelu i zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia w przypadku stosowania dawki 10 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥ 60 kg (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową chorobą nerek (patrz punkt 5.2). Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (stopnia A i B w klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu jest ograniczone (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Stosowanie produktu Efient u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w klasyfikacji Child-Pugh) jest przeciwwskazane. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Efient u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dostępne są ograniczone dane dotyczące dzieci z anemią sierpowatą (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Do stosowania doustnego. Efient może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Podanie na czczo dawki nasycającej prasugrelu 60 mg może spowodować szybsze uzyskanie początku działania produktu (patrz punkt 5.2). Nie należy kruszyć lub dzielić tabletki.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne patologiczne krwawienie. Udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack – TIA) w wywiadzie. Ciężka niewydolność wątroby (stopnia C w klasyfikacji Child-Pugh).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawień W badaniu klinicznym 3 fazy (TRITON) głównymi kryteriami wyłączenia były: zwiększone ryzyko krwawienia, niedokrwistość, małopłytkowość, patologiczne zmiany wewnątrzczaszkowe stwierdzone w wywiadzie. U pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi poddawanych PCI przyjmujących Efient i ASA obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych klasyfikowanych wg skali TIMI jako ciężkie i niewielkie krwawienia. Dlatego stosowanie produktu Efient u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia należy rozważać jedynie w sytuacji, jeśli uzna się, że korzyści wynikające z zapobiegania zdarzeniom niedokrwiennym przewyższają nad ryzykiem wystąpienia ciężkiego krwawienia. Dotyczy to szczególnie pacjentów:  w wieku ≥ 75 lat (patrz poniżej).  ze skłonnością do krwawień (np.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
związaną z niedawno przebytym urazem, niedawno przebytym zabiegiem chirurgicznym, niedawnym lub nawracającym krwawieniem z przewodu pokarmowego bądź czynną chorobą wrzodową).  o masie ciała < 60 kg (patrz punkty 4.2 i 4.8). U tych pacjentów nie zaleca się stosowania dawki podtrzymującej 10 mg. Należy stosować dawkę podtrzymującą 5 mg.  przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia, w tym doustne leki przeciwzakrzepowe, klopidogrel, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz leki fibrynolityczne. U pacjentów z czynnym krwawieniem, u których konieczne jest odwrócenie działania farmakologicznego produktu Efient, możne być pomocne przetoczenie płytek krwi. Nie zaleca się stosowania produktu Efient u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Leczenie można rozpocząć z zachowaniem ostrożności tylko wówczas, gdy z przeprowadzonej przez lekarza prowadzącego dokładnej analizy korzyści i ryzyka wynika, że korzyści związane z zapobieganiem zdarzeniom niedokrwiennym przewyższają nad ryzykiem wystąpienia ciężkiego krwawienia.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym 3 fazy u tych pacjentów stwierdzono większe ryzyko wystąpienia krwawienia, w tym krwawienia ze skutkiem śmiertelnym, w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 75 lat. W przypadku rozpoczęcia leczenia, należy zastosować mniejszą dawkę podtrzymującą 5 mg; nie zaleca się stosowania dawki podtrzymującej 10 mg (patrz punkty 4.2 i 4.8). Doświadczenie terapeutyczne dotyczące stosowania prasugrelu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym ze schyłkową chorobą nerek) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o umiarkowanym nasileniu jest ograniczone. U tych pacjentów może występować zwiększone ryzyko krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania prasugrelu u tych pacjentów. Pacjenci powinni zostać poinformowani, że podczas stosowania prasugrelu (w skojarzeniu z ASA) tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj i że powinni zgłaszać lekarzowi prowadzącemu jakiekolwiek niecodzienne krwawienia (miejsce wystąpienia krwawienia i czas trwania).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko krwawień związane z czasem podania dawki nasycającej u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z NSTEMI (badanie ACCOAST), u których zaplanowano wykonanie angiografii naczyń wieńcowych w okresie od 2 do 48 godzin po randomizacji, podanie dawki nasycającej prasugrelu średnio 4 godziny przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych zwiększało ryzyko wystąpienia ciężkich i niewielkich krwawień okołozabiegowych, w porównaniu z ryzykiem po podaniu dawki nasycającej prasugrelu w czasie PCI. Dlatego u pacjentów z UA/NSTEMI, u których angiografia naczyń wieńcowych jest wykonywana w ciągu 48 godzin po przyjęciu do szpitala, dawkę nasycającą należy podać w czasie przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie chirurgiczne Należy doradzić pacjentom, aby informowali lekarzy i stomatologów o przyjmowaniu prasugrelu przed zaplanowaniem zabiegu chirurgicznego lub rozpoczęciem stosowania jakiegokolwiek nowego leku. Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane, stosowanie produktu Efient należy przerwać przynajmniej 7 dni przed zabiegiem operacyjnym. W ciągu 7 dni po zaprzestaniu stosowania prasugrelu częstość występowania oraz nasilenie krwawień u pacjentów poddawanych operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) może być większa (trzykrotnie) (patrz punkt 4.8). Korzyści i zagrożenia związane ze stosowaniem prasugrelu należy dokładnie rozważyć w przypadku pacjentów, u których anatomia tętnic wieńcowych nie jest znana i może być konieczne pilne przeprowadzenie operacji CABG.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowy Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego, u pacjentów otrzymujących prasugrel, włączając pacjentów, u których w wywiadzie wystąpiła nadwrażliwość na klopidogrel. Należy monitorować występowanie objawów nadwrażliwości u pacjentów uczulonych na pochodne tienopirydyny (patrz punkt 4.8). Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. Thrombotic Thrombocytopaenic Purpura – TTP) Zgłaszano występowanie zakrzepowej plamicy małopłytkowej TTP po zastosowaniu prasugrelu. TTP jest poważnym stanem klinicznym i wymaga natychmiastowego leczenia. Laktoza i sód Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Morfina i inne opioidy U pacjentów otrzymujących jednocześnie prasugrel i morfinę zaobserwowano zmniejszenie skuteczności prasugrelu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Warfaryna: Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Efient i pochodnych kumaryny innych niż warfaryna. Ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawień należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania warfaryny (lub innych pochodnych kumaryny) i prasugrelu (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego przyjmowania prasugrelu z długotrwale stosowanymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawień należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego przyjmowania produktu Efient i długotrwale stosowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnch (w tym inhibitorów COX-2).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Efient może być stosowany jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 (w tym statyny) lub produktami leczniczymi zwiększającymi bądź hamującymi aktywność enzymów cytochromu P450. Efient można również stosować jednocześnie z ASA, heparyną, digoksyną oraz produktami leczniczymi zwiększającymi pH treści żołądkowej, w tym z inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora histaminowego H 2 . Pomimo, że nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji lekowych, w badaniu klinicznym 3 fazy Efient stosowano jednocześnie z heparyną niskocząsteczkową, biwalirudyną i inhibitorami GP IIb/IIIa (nie są dostępne dane dotyczące rodzaju stosowanego inhibitora GP IIb/IIIa) i nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji niepożądanych. Wpływ innych produktów leczniczych na Efient Kwas acetylosalicylowy: Efient należy podawać w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Pomimo, że możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznych z ASA powodujących zwiększone ryzyko krwawień, wyniki potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo prasugrelu uzyskano z badań, w których pacjenci przyjmowali równocześnie ASA. Heparyna: Podanie pojedynczego dożylnego bolusu heparyny niefrakcjonowanej (100 j./kg mc.) nie wpływało istotnie na hamowanie agregacji płytek krwi wywołane przez prasugrel. Również stosowanie prasugrelu nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie krwi. Dlatego możliwe jest jednoczesne stosowanie obu produktów leczniczych. W przypadku jednoczesnego zastosowania produktu Efient i heparyny możliwe jest zwiększenie ryzyka krwawień. Statyny: Atorwastatyna (w dawce 80 mg na dobę) nie wpływała na farmakokinetykę prasugrelu i na wywołane jego podaniem hamowanie agregacji płytek krwi.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Dlatego nie należy spodziewać się, aby statyny, które są substratami enzymu CYP3A, wpływały na farmakokinetykę prasugrelu lub wywołane jego podaniem hamowanie agregacji płytek krwi. Produkty lecznicze zwiększające pH treści żołądkowej : Codzienne jednoczesne podawanie ranitydyny (antagonisty receptora histaminowego H 2 ) lub lanzoprazolu (inhibitora pompy protonowej) nie powodowało zmiany pola pod krzywą AUC i T max aktywnego metabolitu prasugrelu, ale zmniejszało C max odpowiednio o 14% i 29%. W badaniu 3 fazy Efient podawano niezależnie od jednoczesnego leczenia inhibitorami pompy protonowej lub antagonistami receptora H 2 . Podanie dawki nasycającej prasugrelu 60 mg bez jednoczesnego zastosowania leków z grupy inhibitorów pompy protonowej może zapewnić szybszy początek działania leku. Inhibitory CYP3A : Ketokonazol (w dawce 400 mg na dobę), selektywny i silny inhibitor enzymów CYP3A4 i CYP3A5, nie wpływał na wywołane podaniem prasugrelu hamowanie agregacji płytek krwi oraz pole pod krzywą AUC i T max aktywnego metabolitu prasugrelu, ale zmniejszało C max odpowiednio o 34% do 46%.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Dlatego nie należy oczekiwać, aby inhibitory CYP3A takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna, werapamil, diltiazem, indynawir, cyprofloksacyna i sok grejpfrutowy w sposób istotny wpływały na farmakokinetykę aktywnego metabolitu. Leki zwiększające aktywność enzymów cytochromu P450: Ryfampicyna (w dawce 600 mg na dobę), silny induktor enzymów CYP3A i CYP2B6, oraz induktor enzymów CYP2C9, CYP2C19, i CYP2C8, nie wpływała znacząco na farmakokinetykę prasugrelu. Dlatego nie należy oczekiwać, aby znane induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna, karbamazepina, i inne induktory cytochromu P450 w sposób istotny wpływały na farmakokinetykę aktywnego metabolitu. Morfina i inne opioidy: U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym prasugrel i jego aktywny metabolit.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Ta interakcja może być związana ze zmniejszoną motoryką przewodu pokarmowego i może dotyczyć także innych leków opioidowych. Znaczenie kliniczne pozostaje nieznane, ale z danych wynika, że skuteczność prasugrelu może być zmniejszona u pacjentów, którzy otrzymują ten lek w skojarzeniu z morfiną. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, u których nie można odstawić morfiny, a szybką inhibicję P2Y12 uznaje się za kluczową, można rozważyć pozajelitowe podawanie inhibitora P2Y12. Wpływ produktu Efient na inne produkty lecznicze Digoksyna : Prasugrel nie powoduje klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce digoksyny. Produkty lecznicze metabolizowane przez enzym CYP2C9 : Prasugrel nie hamował aktywności enzymu CYP2C9, ponieważ nie wpływał na farmakokinetykę S- warfaryny. Ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka krwawień, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania warfaryny i produktu Efient (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Produkty lecznicze metabolizowane przez enzym CYP2B6 : Prasugrel jest słabym inhibitorem enzymu CYP2B6. U zdrowych osób prasugrel zmniejszał o 23% ekspozycję na działanie hydroksybupropionu – metabolitu bupropionu powstającego pod wpływem enzymu CYP2B6. Efekt ten może mieć znaczenie kliniczne jedynie wtedy, gdy prasugrel stosowany jest jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi wyłącznie przez enzym CYP2B6 i charakteryzującymi się wąskim indeksem terapeutycznym (np. cyklofosfamid, efawirenz).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzono badań z udziałem kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ponieważ na podstawie badań dotyczących rozrodczości u zwierząt nie zawsze można przewidzieć odpowiedź u ludzi, produkt Efient można stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy prasugrel przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że prasugrel przenika do mleka samic. Nie zaleca się stosowania prasugrelu w czasie karmienia piersią. Płodność Prasugrel nie wpływał na płodność samców i samic szczura, które otrzymywały doustnie dawki leku powodujące ekspozycję nawet 240-krotnie większą niż zalecane dobowe dawki podtrzymujące stosowane u ludzi (określone w mg/m 2 ).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie należy oczekiwać aby prasugrel miał jakikolwiek lub znaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) było oceniane w jednym kontrolowanym klopidogrelem badaniu (TRITON), w którym 6741 pacjentów było leczonych prasugrelem (dawka nasycająca 60 mg i podtrzymująca dobowa dawka 10 mg) średnio przez 14,5 miesięcy (5802 pacjentów było leczonych przez ponad 6 miesięcy, 4136 pacjentów było leczonych przez ponad rok). Częstość odstawienia leku z powodu działań niepożądanych wynosiła 7,2% w przypadku prasugrelu i 6,3% w przypadku klopidogrelu. Najczęstszym działaniem niepożądanym występującym w przypadku stosowania obu leków i prowadzącym do przerwania leczenia było krwawienie (2,5% dla prasugrelu i 1,4% dla klopidogrelu). Krwawienie Krwawienia niezwiązane z operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (ang.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Non-Coronary Artery Bypass Graft CABG) Częstość występowania krwawień niezwiązanych z operacją CABG u pacjentów uczestniczących w badaniu TRITON przedstawiono w Tabeli 1. W grupie pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI) oraz wszystkich pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) częstość wstępowania ciężkich krwawień według klasyfikacji TIMI niezwiązanych z operacją CABG z uwzględnieniem przypadków zagrażających życiu i śmiertelnych była istotnie statystycznie większa w przypadku pacjentów otrzymujących prasugrel w porównaniu z pacjentami przyjmującymi klopidogrel. W grupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) nie obserwowano istotnych różnic. Najczęstszym miejscem występowania samoistnych krwawień był przewód pokarmowy (1,7% dla prasugrelu i 1,3% dla klopidogrelu). Krwawienia wtórne występowały najczęściej w miejscu nakłucia tętnicy (1,3% dla prasugrelu i 1,2% dla klopidogrelu).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Tabela 1: Krwawienia niezwiązane z operacją CABG a (% pacjentów)

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Zdarzenie Wszyscy pacjenci z ACS UA/NSTEMI STEMI
Prasugrelb+ASA (N=6741) Klopidogrelb+ASA (N=6716) Prasugrelb+ASA (N=5001) Klopidogrelb+ASA (N=4980) Prasugrelb+ASA (N=1740) Klopidogrelb+ASA (N=1736)
TIMI ciężkie krwawieniac 2,2 1,7 2,2 1,6 2,2 2,0
Zagrażające życiud 1,3 0,8 1,3 0,8 1,2 1,0
Zakończone zgonem 0,3 0,1 0,3 0,1 0,4 0,1
Objawowe ICHe 0,3 0,3 0,3 0,3 0,2 0,2
Wymagające stosowania leków działającychinotropowo dodatnio 0,3 0,1 0,3 0,1 0,3 0,2
Wymagające interwencjichirurgicznej 0,3 0,3 0,3 0,3 0,1 0,2
Wymagające przetoczeń(≥ 4 jednostek) 0,7 0,5 0,6 0,3 0,8 0,8
TIMI niewielkiekrwawienia f 2,4 1,9 2,3 1,6 2,7 2,6

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
a Główne dodatkowe zdarzenia zgodne z definicją grupy badawczej TIMI (ang. Thrombolysis in Myocardial Infarction) b Stosowano odpowiednio inne standardowe terapie. c Krwotok śródczaszkowy lub każde inne klinicznie jawne krwawienie połączone ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny ≥ 5 g/dl. d Krwawienie zagrażające życiu stanowi podgrupę ciężkich krwawień według klasyfikacji TIMI i zawiera typy wypunktowane poniżej. Pacjenci mogli być zliczeni w więcej niż w jednym rzędzie. e ICH = krwotok śródczaszkowy. f Klinicznie jawne krwawienie połączone ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny ≥ 3 g/dl ale < 5 g/dl. Pacjenci w wieku ≥ 75 lat Częstość występowania ciężkich lub niewielkich krwawień według klasyfikacji TIMI niezwiązanych z operacją CABG:

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Wiek Prasugrel 10 mg Klopidogrel 75 mg
≥ 75 lat (N=1785)* 9,0% (1,0% śmiertelnych) 6,9% (0,1% śmiertelnych)
< 75 lat (N=11672)* 3,8% (0,2% śmiertelnych) 2,9% (0,1% śmiertelnych)
< 75 lat (N=7180)** 2,0% (0,1% śmiertelnych)a 1,3% (0,1% śmiertelnych)
Prasugrel 5 mg Klopidogrel 75 mg
≥ 75 lat (N=2060)** 2,6% (0,3% śmiertelnych) 3,0% (0,5% śmiertelnych)

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
*Badanie TRITON z udziałem pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) ** Badanie TRILOGY-ACS z udziałem pacjentów niepoddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (patrz punkt 5.1) a prasugrel 10 mg; prasugrel 5 mg jeżeli masa ciała pacjenta < 60 kg Pacjenci o masie ciała < 60 kg Częstość występowania ciężkich lub niewielkich krwawień według klasyfikacji TIMI niezwiązanych z operacją CABG:

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Waga Prasugrel 10 mg Klopidogrel 75 mg
< 60 kg (N=664)* 10,1% (0% śmiertelnych) 6,5% (0,3% śmiertelnych)
≥ 60 kg (N=12672)* 4,2% (0,3% śmiertelnych) 3,3% (0,1% śmiertelnych)
≥ 60 kg (N=7845)** 2,2% (0,2% śmiertelnych) a 1,6% (0,2% śmiertelnych)
Prasugrel 5 mg Klopidogrel 75 mg
< 60 kg (N=1391)** 1,4% (0,1% śmiertelnych) 2,2% (0,3% śmiertelnych)

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
*Badanie TRITON z udziałem pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) ** Badanie TRILOGY-ACS z udziałem pacjentów niepoddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (patrz punkt 5.1) a prasugrel 10 mg; prasugrel 5 mg jeżeli wiek ≥ 75 lat Pacjenci o masie ciała ≥ 60 kg i w wieku < 75 lat W grupie pacjentów ≥ 60 kg i wieku < 75 lat, częstość występowania ciężkich lub niewielkich krwawień, według klasyfikacji TIMI niezwiązanych z operacją CABG wynosi 3,6% dla prasugrelu i 2,8% dla klopidogrelu. Częstość występowania krwawienia zakończonego zgonem wynosi 0,2% dla prasugrelu i 0,1% dla klopidogrelu. Krwawienia związane z operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) W badaniu klinicznym 3 fazy, 437 pacjentów poddano operacji CABG podczas trwania badania.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania ciężkiego lub niewielkiego krwawienia według klasyfikacji TIMI związanego z operacją CABG wynosiła 14,1% w grupie leczonej prasugrelem i 4,5% w grupie leczonej klopidogrelem. Większe ryzyko krwawienia u pacjentów leczonych prasugrelem utrzymywało się do 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku. U pacjentów, którzy otrzymali lek z grupy pochodnych t ienopirydyny w ciągu 3 dni przed operacją CABG, częstość występowania ciężkiego lub niewielkiego krwawienia według klasyfikacji TIMI wynosiła 26,7% (u 12 z 45 pacjentów) w grupie leczonej prasugrelem w porównaniu z 5% (u 3 na 60 pacjentów) w grupie leczonej klopidogrelem. U pacjentów, którzy otrzymali ostatnią dawkę leku z grupy pochodnych t ienopirydyny w ciągu 4 do 7 dni przed operacją CABG, częstość występowania zdarzeń zmniejszała się do 11,3% (u 9 na 80 pacjentów) w grupie leczonej prasugrelem i 3,4% (u 3 na 89 pacjentów) w grupie leczonej klopidogrelem.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Powyżej 7 dni po przerwaniu leczenia, częstość występowania krwawienia związanego z operacją CABG była podobna w obu leczonych grupach (patrz punkt 4.4). Ryzyko krwawień związane z czasem podania dawki nasycającej u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z NSTEMI (badanie ACCOAST), w którym zaplanowano wykonanie angiografii naczyń wieńcowych w okresie od 2 do 48 godzin po randomizacji, u pacjentów którzy otrzymali dawkę nasycającą 30 mg średnio 4 godziny przed angiografią naczyń wieńcowych a następnie dawkę nasycającą 30 mg w czasie PCI występowało zwiększone ryzyko okołozabiegowych krwawień n iezwiązanych z operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (non-CABG). Nie obserwowano żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu z pacjentami, którym podano dawkę nasycającą 60 mg w czasie przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Częstość wstępowania krwawień według klasyfikacji TIMI niezwiązanych z operacją CABG w okresie 7 dni przedstawiono poniżej:

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Prasugrel przed angiografią naczyń wieńcowycha (N=2037)% Prasugrel w czasiePCIa (N=1996)%
TIMI ciężkie krwawieniab 1,3 0,5
Zagrażające życiuc 0,8 0,2
Zakończone zgonem 0,1 0,0
Objawowe ICHd 0,0 0,0
Wymagające stosowania leków działających inotropowo dodatnio 0,3 0,2
Wymagające interwencji chirurgicznej 0,4 0,1
Wymagające przetoczeń (≥ 4 jednostek) 0,3 0,1
TIMI niewielkie krwawieniae 1,7 0,6

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
a Stosowano odpowiednio inne standardowe terapie. Protokół badania klinicznego przewidywał przyjmowanie przez wszystkich pacjentów aspiryny i codziennej dawki podtrzymującej prasugrelu. b Krwotok śródczaszkowy lub każde inne klinicznie jawne krwawienie połączone ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny ≥ 5 g/dl. c Krwawienie zagrażające życiu stanowi podgrupę ciężkich krwawień według klasyfikacji TIMI i zawiera typy wypunktowane poniżej. Pacjenci mogli być zliczeni w więcej niż jednym rzędzie. d ICH = krwotok śródczaszkowy. e Klinicznie jawne krwawienie połączone ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny ≥ 3 g/dl, ale < 5 g/dl. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje powikłania krwotoczne oraz działania niepożądane niezwiązane z krwawieniem w badaniu TRITON lub zgłaszane spontanicznie według częstości występowania i zgodnie z klasyfikacją układów i narządów.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Częstość jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Powikłania krwotoczne oraz działania niepożądane niezwiązane z krwawieniem

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Układ, narząd Często Niezbyt często Rzadko Częstośćnieznana
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Niedokrwistość Trombocytopenia Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) – patrz punkt 4.4
Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość, w tym obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia oka Krwotok do oka
Zaburzenia naczyniowe Krwiak
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Krwawienie z nosa Krwioplucie
Zaburzenia żołądka ijelit Krwotok w obrębie żołądka i jelit Krwotok do przestrzeni zaotrzewnowej Krwotok z odbytu Obecność świeżej krwi w kale Krwawieniedziąseł
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej WysypkaSiniak
Zaburzenia nerek idróg moczowych Krwiomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego Krwotok w miejscunakłucia
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Stłuczenie Krwotok po zabiegu Krwiak podskórny

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym 3 fazy w grupie pacjentów, u których uprzednio wystąpił lub nie przemijający napad niedokrwienny (TIA) bądź udar, częstość występowania udaru była następująca (patrz punkt 4.4):
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
TIA lub udar mózgu wwywiadzie Prasugrel Klopidogrel
Tak (N=518) 6,5% (2,3% ICH*) 1,2% (0% ICH*)
Nie (N=13090) 0,9% ( 0,2% ICH*) 1,0% (0,3% ICH*)
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
*ICH = krwotok śródczaszkowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu Efient może spowodować wydłużenie czasu krwawienia i w następstwie powikłania krwotoczne. Nie ma danych dotyczących odwrócenia działania farmakologicznego prasugrelu. Jednakże, jeżeli konieczna jest pilna korekta wydłużonego czasu krwawienia, można rozważyć przetoczenie płytek krwi i (lub) preparatów krwi.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory agregacji płytek krwi (z wyjątkiem heparyny), kod ATC: B01AC22 Mechanizm działania / Działanie farmakodynamiczne Prasugrel hamuje aktywację i agregację płytek krwi poprzez trwałe wiązanie aktywnego metabolitu z klasą P2Y 12 receptorów ADP na płytkach krwi. Ze względu na to, że płytki krwi uczestniczą w wystąpieniu i (lub) rozwoju powikłań zakrzepowych miażdżycy, zahamowanie ich czynności może doprowadzić do zmniejszenia częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu. W wyniku zastosowania dawki nasycającej prasugrelu wynoszącej 60 mg zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek następuje w ciągu 15 minut przy zastosowaniu 5 µM ADP i w ciągu 30 minut przy zastosowaniu 20 µM ADP. Najsilniejsze zahamowanie agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP związane z działaniem prasugrelu wynosi 83% przy zastosowaniu 5 µM ADP i 79% przy zastosowaniu 20 µM ADP.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku zdrowych osób, jak i pacjentów ze stabilną postacią miażdżycy u 89% osób po 1 godzinie osiąga się co najmniej 50% zahamowanie agregacji płytek krwi. Zależne od prasugrelu zahamowanie agregacji płytek krwi wykazuje małą zmienność międzyosobniczą (9%) i wewnątrzosobniczą (12%) przy zastosowaniu 5 µM i 20 µM ADP. Średnia wartość zahamowania agregacji płytek krwi w stanie równowagi leku wynosiła 74% i 69% odpowiednio dla 5 µM i 20 µM ADP. Działanie to osiągano po 3 do 5 dniach stosowania podtrzymującej dawki prasugrelu 10 mg poprzedzonej podaniem dawki nasycającej 60 mg. U ponad 98% osób osiągano ≥ 20% zahamowanie agregacji płytek krwi podczas stosowania dawek podtrzymujących. W ciągu 7 – 9 dni następujących po podaniu pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej 60 mg oraz w ciągu 5 dni po zaprzestaniu podawania dawek podtrzymujących prasugrelu przy osiągniętym stanie równowagi agregacja płytek krwi stopniowo wracała do wartości wyjściowych.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezpośrednia zamiana leków: U 40 zdrowych osób, u których stosowano klopidogrel w dawce 75 mg raz na dobę przez 10 dni, dokonano następnie zmiany leczenia na prasugrel w dawce 10 mg raz na dobę, poprzedzając lub nie leczenie podaniem dawki nasycającej 60 mg. Po zastosowaniu prasugrelu obserwowano podobne lub silniejsze zahamowanie agregacji płytek krwi. Bezpośrednia zmiana leczenia z zastosowaniem nasycającej dawki prasugrelu wynoszącej 60 mg prowadziła do szybszego uzyskania silniejszego zahamowania czynności płytek. W grupie 56 osób z ostrym zespołem wieńcowymi po zastosowaniu nasycającej dawki klopidogrelu wynoszącej 900 mg (łącznie z ASA) przez 14 dni stosowano prasugrel w dawce 10 mg raz na dobę lub klopidogrel w dawce 150 mg raz na dobę. Następnie zamieniono leczenie w grupach i stosowano je przez następne 14 dni. Silniejsze zahamowanie agregacji płytek krwi obserwowano u pacjentów, u których dokonano zmiany na prasugrel w dawce 10 mg w porównaniu z klopidogrelem w dawce 150 mg.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu, w którym wzięło udział 276 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej, bezpośrednia zmiana leczenia z początkowej nasycającej dawki klopidogrelu 600 mg lub placebo podanych po przyjęciu do szpitala przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych, na nasycającą dawkę prasugrelu 60 mg podaną w czasie przezskórnej interwencji wieńcowej, spowodowała podobne zwiększenie zahamowania agregacji płytek krwi przez 72 godziny trwania badania. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych (ang. Acute Coronary Syndrome – ACS) W badaniu 3 fazy TRITON porównywano Efient (prasugrel) z klopidogrelem. Obydwa leki podawano jednocześnie z ASA i innymi stosowanymi standardowo lekami. Badanie TRITON było wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniem z podwójnie ślepą próbą i randomizacją prowadzonym w grupach równoległych, w którym uczestniczyło 13 608 pacjentów.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu uczestniczyli pacjenci, z rozpoznanym ostrym zespołem wieńcowym (UA, NSTEMI, STEMI) umiarkowanego lub wysokiego ryzyka, poddawani zabiegom PCI. Po poznaniu anatomii tętnic wieńcowych pacjentów z UA/NSTEMI w ciągu 72 godzin od wystąpienia objawów lub ze STEMI w czasie od 12 godzin do 14 dni od wystąpienia objawów poddawano randomizacji. Pacjenci ze STEMI w ciągu 12 godzin od wystąpienia objawów, u których planowane było wykonanie pierwotnej PCI, mogli być poddani randomizacji bez wcześniejszego badania anatomii tętnic wieńcowych. U wszystkich pacjentów dawkę nasycającą można było podać w każdym momencie pomiędzy randomizacją a 1 godziną po opuszczeniu przez pacjenta pracowni hemodynamiki. Pacjentów przyporządkowanych w drodze randomizacji do grupy otrzymującej prasugrel (dawka nasycająca 60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) lub klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg raz na dobę) leczono średnio przez 14,5 miesiąca (obserwacja trwała maksymalnie 15 miesięcy, minimalnie 6 miesięcy).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali również ASA (75 – 325 mg raz na dobę). Stosowanie leku z grupy pochodnych tienopirydyny w ciągu 5 dni przed włączeniem pacjenta do badania stanowiło jedno z kryteriów wyłączenia. Inne leki, takie jak heparyna i inhibitory GP IIb/IIIa, stosowano w zależności od preferencji lekarza prowadzącego. Zabiegi PCI wspomagano podawaniem inhibitorów GP IIb/IIIa u 40% pacjentów (w każdej z leczonych grup ). Nie są dostępne informacje na temat rodzaju stosowanego inhibitora GP IIb/IIIa. Około 98% pacjentów (w każdej z leczonych grup) jako bezpośrednie wspomaganie zabiegów PCI otrzymywało leki przeciwtrombinowe (heparyna, heparyna niskocząsteczkowa, biwalirudyna lub inne). Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił czas do wystąpienia po raz pierwszy zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. CV), zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (ang. MI) lub udaru mózgu niezakończonego zgonem.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza złożonego punktu końcowego w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (kohorty pacjentów z UA/NSTEMI i STEMI) zależna była od wykazania w grupie pacjentów z UA/NSTEMI statystycznie istotnej przewagi prasugrelu nad klopidogrelem (p < 0,05). Cała populacja pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi : Wykazano większą skuteczność produktu Efient w porównaniu z klopidogrelem zarówno w ograniczaniu zdarzeń wchodzących w skład złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, jak i wcześniej określonego drugorzędowego punktu końcowego, włączając w to zakrzepicę w stencie (zob. tabela 3). Korzyści ze stosowania prasugrelu były zauważalne już w ciągu pierwszych 3 dni i utrzymywały się do momentu zakończenia badania. Większej skuteczności prasugrelu towarzyszyło zwiększenie częstości występowania ciężkich krwawień (patrz punkty 4.4 i 4.8). Populacja pacjentów biorących udział w badaniu składała się w 92% z osób rasy kaukaskiej, 26% kobiet i 39% osób w wieku ≥ 65 lat.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści związane z podawaniem prasugrelu występowały niezależnie od stosowania innych rodzajów krótko- lub długoterminowego leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, między innymi heparyny lub heparyny niskocząsteczkowej, biwalirudyny, dożylnych leków z grupy inhibitorów GP IIb/IIIa, leków zmniejszających stężenie lipidów, antagonistów receptorów betaadrenergicznych oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny. Skuteczność prasugrelu była niezależna również od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę). Podczas badania TRITON nie było dozwolone przyjmowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, leków przeciwpłytkowych innych niż oceniane w badaniu oraz długotrwale stosowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. W porównaniu z klopidogrelem w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi stosowanie prasugrelu było związane z mniejszą częstością zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie to było niezależne od wyjściowej charakterystyki pacjentów: wieku, płci, masy ciała, miejsca zamieszkania, stosowania inhibitorów GP IIb/IIIa oraz rodzaju zastosowanego stentu. Korzyści ze stosowania prasugrelu wynikały przede wszystkim ze zmniejszenia częstości występowania zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem (patrz Tabela 3). U pacjentów chorych na cukrzycę obserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego i wszystkich złożonych drugorzędowych punktów końcowych. Korzyści wynikające ze stosowania prasugrelu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat były mniejsze niż obserwowane u pacjentów w wieku < 75 lat. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat występowało zwiększone ryzyko krwawienia, w tym krwawienia ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Pacjenci w wieku ≥ 75, u których korzyści ze stosowania prasugrelu były bardziej widoczne to pacjenci z współistniejącą cukrzycą, STEMI, zwiększonym ryzykiem zakrzepicy w stencie lub nawracającymi objawami.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z TIA lub udarem niedokrwiennym mózgu, które wystąpiły na ponad 3 miesiące przed zastosowaniem prasugrelu, nie obserwowano zmniejszenia w zakresie złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego. Tabela 3: Ocena zdarzeń u pacjentów wynikająca z głównej analizy wyników badania TRITON

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia Prasugrel+ ASA Klopidogrel+ASA Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) Wartośćp
Wszyscy pacjenci z ostrymi zespołami wieńcowymi (N=6813)% (N=6795)% 0,812 (0,732; 0,902) < 0,001
Złożony pierwszorzędowy punkt końcowyZgon z przyczyn sercowo-naczyniowych,Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, lub udar niezakończony zgonem 9,4 11,5
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 2,0 2,2 0,886 (0,701; 1,118) 0,307
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem 7,0 9,1 0,757 (0,672; 0,853) < 0,001
Udar niezakończony zgonem 0,9 0,9 1,016 (0,712; 1,451) 0,930
UA/NSTEMIZłożony pierwszorzędowy punkt końcowy (N=5044)% (N=5030)%
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończonyzgonem, lub udar niezakończony zgonem 9,3 11,2 0,820 (0,726; 0,927) 0,002
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 1,8 1,8 0,979 (0,732; 1,309) 0,885
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem 7,1 9,2 0,761 (0,663; 0,873) < 0,001
Udar niezakończony zgonem 0,8 0,8 0,979 (0,633; 1,513) 0,922
STEMIZłożony pierwszorzędowy punkt końcowy (N=1769)% (N=1765)%
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych,zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, lub udar niezakończony zgonem 9,8 12,2 0,793 (0,649; 0,968) 0,019
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 2,4 3,3 0,738 (0,497; 1,094) 0,129
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem 6,7 8,8 0,746 (0,588; 0,948) 0,016
Udar niezakończony zgonem 1,2 1,1 1,097 (0,590; 2,040) 0,770

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi analiza wszystkich drugorzędowych punktów końcowych wykazała występowanie istotnych korzyści (p < 0,001) związanych ze stosowaniem prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem. Obejmowały one pewną lub prawdopodobną zakrzepicę w stencie na koniec trwania badania (0,9% w porównaniu z 1,8%; HR 0,498; CI 0,364; 0,683); zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub konieczność przeprowadzenia pilnej rewaskularyzacji tętnicy docelowej w ciągu 30 dni (5,9% w porównaniu z 7,4%; HR 0,784; CI 0,688; 0,894); zgon ze wszystkich przyczyn, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem do momentu zakończenia badania (10,2% w porównaniu z 12,1%; HR 0,831; CI 0,751; 0,919); zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub ponowna hospitalizacja z powodu wystąpienia epizodu niedokrwiennego do momentu zakończenia badania (11,7% w porównaniu z 13,8%; HR 0,838; CI 0,762; 0,921).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza wszystkich przypadków śmiertelnych nie wykazała żadnej istotnej różnicy pomiędzy prasugrelem i klopidogrelem u całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (odpowiednio 2,76% i 2,90%), populacji z UA/NSTEMI (odpowiednio 2,58% i 2,41%) i populacji ze STEMI (odpowiednio 4,28% i 4,31%). Stosowanie prasugrelu było związane z 50% ograniczeniem zakrzepicy w stencie podczas trwającego 15 miesięcy okresu obserwacji. Zmniejszenie częstości występowania zakrzepicy w stencie podczas trwania badania oceniającego stosowanie produktu Efient obserwowano zarówno w okresie wczesnym, jak i po 30 dniach u pacjentów po implantacji stentów metalowych oraz uwalniających lek przeciwproliferacyjny. Podczas analizy w grupie pacjentów, którzy przeżyli epizod niedokrwienny, wykazano, że stosowanie prasugrelu było związane ze zmniejszeniem częstości wystąpienia kolejnych pierwszorzędowych punktów końcowych (7,8% dla prasugrelu w porównaniu z 11,9% dla klopidogrelu).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pomimo, że stosowaniu prasugrelu towarzyszyła zwiększona częstość występowania krwawień, analiza złożonego punktu końcowego w postaci zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem oraz ciężkiego wg klasyfikacji TIMI krwawienia niezwiązanego z operacją CABG wykazała przewagę produktu Efient w porównaniu z klopidogrelem (współczynnik ryzyka 0,87; 95% CI; 0,79 do 0,95; p = 0,004). W badaniu TRITON na każdy 1000 pacjentów przyjmujących Efient w porównaniu z klopidogrelem u 22 osób mniej doszło do zawału mięśnia sercowego, a u 5 osób więcej wystąpiło krwawienie oceniane wg TIMI jako ciężkie niezwiązane z operacją CABG. W badaniach farmakokinetycznych oraz farmakogenomicznych z udziałem 720 pacjentów rasy żółtej z ostrymi zespołami wieńcowymi poddawanych PCI obserwowano silniejsze zahamowanie czynności płytek krwi po zastosowaniu prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano również, że schemat leczenia polegający na stosowaniu dawki nasycającej 60 mg oraz dawki podtrzymującej 10 mg jest właściwy u pacjentów rasy żółtej w wieku poniżej 75 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 60 kg (patrz punkt 4.2). W trwającym 30 miesięcy badaniu (TRILOGY–ACS) z udziałem 9326 pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST [UA/NSTEMI] poddanych zabiegom medycznym, z wyjątkiem rewaskularyzacji z powodu ostrego zespołu wieńcowego (niezatwierdzone wskazanie), prasugrel w porównaniu z klopidogrelem, nie powodował istotnego zmniejszenia częstości uzyskiwania złożonego punktu końcowego, który stanowił zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Częstość występowania ciężkiego krwawienia według klasyfikacji TIMI (w tym krwawienia zagrażającego życiu, krwawienia ze skutkiem śmiertelnym, krwotoku śródczaszkowego) była podobna u pacjentów leczonych prasugrelem i klopidogrelem.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci w wieku ≥ 75 lat i pacjenci o masie ciała poniżej 60 kg (N=3022) zostali przydzieleni do grupy otrzymującej prasugrel w dawce 5 mg. Tak jak w przypadku pacjentów w wieku < 75 lat i o masie ciała ≥ 60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 10 mg, nie obserwowano różnić w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg i pacjentów otrzymujących klopidogrel w dawce 75 mg. Częstość występowania ciężkich krwawień była podobna u pacjentów przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg i pacjentów otrzymujących klopidogrel w dawce 75 mg. Prasugrel w dawce 5 mg wykazywał silniejsze działanie przeciwpłytkowe niż klopidogrel w dawce 75 mg. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania prasugrelu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat i pacjentów o masie ciała < 60 kg (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trwającym 30 dni badaniu (ACCOAST), u 4033 pacjentów NSTEMI ze zwiększonym stężeniem troponiny zaplanowano wykonanie angiografii naczyń wieńcowych a następnie PCI w ciągu 2 do 48 godzin po randomizacji. U pacjentów, którzy otrzymali dawkę nasycającą 30 mg prasugrelu średnio 4 godziny przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych a następnie dawkę nasycającą 30 mg w czasie PCI (n=2037), występowało zwiększone ryzyko okołozabiegowych krwawień n iezwiązanych z operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (non-CABG). Nie obserwowano żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu z pacjentami, którym podano dawkę nasycającą 60 mg w czasie przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) (n=1996). Prasugrel nie powodował istotnego zmniejszenia częstości uzyskiwania złożonego punktu końcowego, który stanowił zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar, pilna rewaskularyzacja lub ratunkowe podanie inhibitora receptora glikoproteinowego (GP) IIb/IIIa (ang.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bailout ) w okresie 7 dni od randomizacji u pacjentów przyjmujących prasugrel przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali pełną dawkę nasycającą prasugrelu w czasie PCI. Częstość uzyskiwania głównego punktu bezpieczeństwa dla wszystkich ciężkich krwawień według klasyfikacji TIMI (związanych z operacją CABG i niezwiązanych z operacją CABG) w okresie 7 dni od randomizacji u wszystkich leczonych pacjentów była istotnie większa wśród osób otrzymujących prasugrel przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych niż u pacjentów, którzy otrzymali pełną dawkę nasycającą prasugrelu w czasie PCI. Dlatego u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI), u których angiografia naczyń wieńcowych jest wykonywana w ciągu 48 godzin po przyjęciu do szpitala, dawkę nasycającą należy podać w czasie PCI (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W badaniu TADO oceniano stosowanie prasugrelu (n=171) w porównaniu z placebo (n=170) u pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z anemią sierpowatą w zmniejszeniu liczby zatorów naczyniowych w badaniu III fazy. W badaniu nie uzyskano żadnego z pierwszorzędowych lub drugorzędowych punktów końcowych. Ogólnie nie zidentyfikowano żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania prasugrelu w monoterapii w tej populacji pacjentów.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Prasugrel jest prekursorem leku ulegającym szybkiemu metabolizmowi in vivo do aktywnego metabolitu i nieaktywnych metabolitów. Ekspozycja na działanie aktywnego metabolitu (AUC) charakteryzuje się małą zmiennością międzyosobniczą (27%) i wewnątrzosobniczą (19%). Farmakokinetyka prasugrelu jest podobna zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów ze stabilnymi zmianami miażdżycowymi i pacjentów poddawanych przezskórnym interwencjom wieńcowym. Wchłanianie Wchłanianie i metabolizm prasugrelu zachodzą szybko. Maksymalne stężenia osoczowe (C max ) aktywnego metabolitu występuje po około 30 minutach. Ekspozycja na aktywny metabolit (AUC) wzrasta proporcjonalnie do wielkości dawki w zakresie stosowanych terapeutycznych dawek leku. W badaniu z udziałem zdrowych osób wartość AUC dla aktywnego metabolitu nie zmieniała się w wyniku przyjmowania posiłków bogatotłuszczowych lub wysokokalorycznych.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Powodowało to zmniejszenie wartości C max o 49%, a czas do osiągnięcia C max (T max ) zwiększył się z 0,5 do 1,5 godziny. Podczas badania TRITON Efient stosowano niezależnie od posiłków. Dlatego Efient może być stosowany niezależnie od posiłku, natomiast podanie nasycającej dawki prasugrelu na czczo może zapewnić osiągnięcie szybszego działania leku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Aktywny metabolit wiązał się z albuminami osocza ludzkiego (4% buforowany roztwór) w 98%. Metabolizm Po podaniu doustnym prasugrel nie jest wykrywany w osoczu. W obrębie jelita ulega szybkiej hydrolizie do tiolaktonu, który jest przekształcany przez cytochrom P450 do aktywnego metabolitu w pojedynczym procesie: głównie przez enzym CYP3A4 i CYP2B6 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit jest następnie metabolizowany do dwóch nieaktywnych metabolitów w procesie S-metylacji lub sprzęgania z cysteiną.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U zdrowych osób, pacjentów ze stabilnymi zmianami miażdżycowymi oraz pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi otrzymujących Efient nie obserwowano istotnego wpływu genetycznej zmienności enzymów CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19 na farmakokinetykę prasugrelu lub jego działanie hamujące agregację płytek krwi. Eliminacja Około 68% dawki prasugrelu jest wydalane w postaci nieaktywnych metabolitów z moczem, a 27% z kałem. Okres półtrwania aktywnego metabolitu wynosi około 7,4 godziny (w zakresie od 2 do 15 godzin). Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Osoby w podeszłym wieku: U zdrowych osób w wieku od 20 do 80 lat, wiek nie miał istotnego wpływu na farmakokinetykę prasugrelu lub zahamowanie agregacji płytek krwi. W dużym badaniu klinicznym 3 fazy średni szacunkowy całkowity wpływ aktywnego metabolitu na organizm (AUC) był 19% większy u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat) w porównaniu do osób w wieku < 75 lat.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów ≥ 75 lat należy zachować ostrożność stosując prasugrel, ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 4.4). W badaniu u osób ze stabilną miażdżycą tętnic, średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg stanowiła około połowę wartości obserwowanej po zastosowaniu dawki 10 mg u osób w wieku < 65 lat, a działanie przeciwpłytkowe dawki 5 mg było zmniejszone, ale porównywalne do dawki 10 mg. Zaburzenia czynności wątroby : Modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (klasa A i B w skali Child Pugh). Farmakokinetyka prasugrelu i stopień zahamowania agregacji płytek krwi, były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu i u zdrowych osób. Nie badano farmakokinetyki i farmakodynamiki prasugrelu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie należy stosować prasugrelu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek: Modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Farmakokinetyka prasugrelu i stopień zahamowania agregacji płytek krwi, były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o umiarkowanym nasileniu (GFR 30-< 50 ml/min/1,73m 2 ) i u osób zdrowych. Stopień hamowania agregacji płytek krwi przez prasugrel był także podobny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy i u zdrowych osób, chociaż C max i AUC aktywnego metabolitu zmniejszyła się odpowiednio do 51% i 42% u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Masa ciała: Średnia ekspozycja (AUC) na aktywny metabolit prasugrelu jest około 30 do 40% większa u zdrowych osób i pacjentów o masie ciała < 60 kg w porównaniu do osób o masie ciała ≥ 60 kg.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów o masie ciała < 60 kg należy zachować ostrożność stosując prasugrel, ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia w tej populacji (patrz punkt 4.4). W badaniu u osób ze stabilną miażdżycą tętnic, średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów o masie ciała < 60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg była o 38% mniejsza niż u pacjentów o masie ciała ≥ 60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 10 mg, a działanie przeciwpłytkowe dawki 5 mg było podobne do działania dawki 10 mg. Przynależność etniczna: W farmakologicznych badaniach klinicznych po uwzględnieniu różnic w masie ciała, ekspozycja na aktywny metabolit była około 19% większa u Chińczyków, Japończyków i Koreańczyków w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej, głównie ze względu na większą ekspozycję u Azjatów o masie ciała < 60 kg. Nie ma różnic w ekspozycji pomiędzy Chińczykami, Japończykami i Koreańczykami.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja u osób rasy czarnej i osób o pochodzeniu latynoamerykańskim jest porównywalna do ekspozycji u osób rasy kaukaskiej. Nie zaleca się modyfikacji dawki na podstawie samej przynależności etnicznej. Płeć: U zdrowych osób i pacjentów, farmakokinetyka prasugrelu jest podobna u kobiet i mężczyzn. Dzieci i młodzież: Farmakokinetyka i farmakodynamika prasugrelu nie była badana w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Badania dotyczące toksyczności dla rozwoju zarodka i płodu przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały występowania wad wrodzonych związanych ze stosowaniem prasugrelu. Podczas stosowania bardzo dużych dawek (> 240-krotnie większych niż zalecane dobowe dawki podtrzymujące do stosowania u ludzi określone w mg/m 2 ), które wpływały na masę ciała matek i (lub) przyjmowanie przez nie pokarmów, obserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała ich potomstwa (w porównaniu z grupą kontrolną).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania prowadzane na szczurach przed i po ich narodzeniu wykazały, że podawanie leku ciężarnym samicom w dawkach prowadzących do wywołania ekspozycji przekraczających do 240 razy zalecane dla ludzi dobowe dawki podtrzymujące (określone w mg/m 2 ) nie wpływało na zachowanie lub rozwój płciowy noworodków zwierząt. W badaniu prowadzonym na szczurach podczas trwającej 2 lata obserwacji nie wykazano rozwoju nowotworów związanych ze stosowaniem prasugrelu w dawkach prowadzących do wywołania ekspozycji przekraczających 75-krotność zalecanej ekspozycji dla ludzi (na podstawie ekspozycji na substancję czynną i główne metabolity występujące w osoczu ludzi). U myszy poddawanych przez 2 lata ekspozycji na duże dawki prasugrelu (> 75-krotnie przekraczające ekspozycję występującą u ludzi) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów (gruczolaki wątrobowokomórkowe). Występowanie nowotworów uznano za wtórne do wywołanej stosowaniem prasugrelu indukcji enzymów wątrobowych.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Specyficzny dla gryzoni związek występowania nowotworów wątroby z zależną od leku indukcją enzymów wątrobowych jest dobrze udokumentowany w literaturze naukowej. Zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby u myszy związane ze stosowaniem prasugrelu nie jest uznawane za zagrożenie istotne dla ludzi.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efient 10 mg tabletki powlekane Efient 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Efient 10 mg: Każda tabletka zawiera 10 mg prasugrelu (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 2,1 mg laktozy jednowodnej. Efient 5 mg: Każda tabletka zawiera 5 mg prasugrelu (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 2,7 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Efient 10 mg: Beżowe tabletki w kształcie dwóch połączonych strzałek, z wytłoczeniem „10 MG” na jednej stronie i „4759” na drugiej stronie. Efient 5 mg: Żółte tabletki w kształcie dwóch połączonych strzałek, z wytłoczeniem „5 MG” na jednej stronie i „4760” na drugiej stronie.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Efient w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ang. ASA) jest wskazany w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (tj. niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST [UA/NSTEMI] lub zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST [STEMI]) poddawanych pierwotnej lub odroczonej przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI). W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.1.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Leczenie produktem Efient należy rozpocząć od podania pojedynczej dawki nasycającej 60 mg i kontynuować leczenie dawką 10 mg podawaną raz na dobę. U pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI), u których angiografia naczyń wieńcowych jest wykonywana w ciągu 48 godzin po przyjęciu do szpitala, dawkę nasycającą należy podać wyłącznie w czasie przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Pacjenci leczeni produktem Efient powinni również przyjmować codziennie ASA (w dawce od 75 mg do 325 mg). U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), przedwczesne przerwanie podawania jakiegokolwiek leku przeciwpłytkowego, w tym produktu Efient, może zwiększyć ryzyko wystąpienia zakrzepicy, zawału mięśnia sercowego lub zgonu związanego z chorobą podstawową.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Zaleca się kontynuowanie leczenia do 12 miesięcy, chyba że przerwanie stosowania produktu Efient jest wskazane ze względów klinicznych (patrz punkt 4.4 i 5.1). Pacjenci w wieku ≥ 75 lat Nie zaleca się stosowania produktu Efient u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Leczenie można rozpocząć jedynie po przeprowadzeniu dokładnej analizy korzyści i ryzyka przez lekarza prowadzącego (patrz punkt 4.4). Jeśli produkt Efient stosowany jest w tej grupie wiekowej, należy podać pojedynczą dawkę nasycającą 60 mg i kontynuować leczenie mniejszą dawką podtrzymującą 5 mg. Pacjenci w wieku ≥ 75 lat wykazują zwiększoną wrażliwość na krwawienia i większą ekspozycję na aktywny metabolit prasugrelu (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Pacjenci o masie ciała < 60 kg Leczenie produktem Efient należy rozpocząć od podania pojedynczej dawki nasycającej 60 mg i kontynuować leczenie dawką 5 mg podawaną raz na dobę. Nie zaleca się stosowania dawki podtrzymującej 10 mg.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Jest to spowodowane zwiększoną ekspozycję na aktywny metabolit prasugrelu i zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia w przypadku stosowania dawki 10 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥ 60 kg (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową chorobą nerek (patrz punkt 5.2). Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (stopnia A i B w klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Doświadczenie terapeutyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu jest ograniczone (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Dawkowanie
Stosowanie produktu Efient u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w klasyfikacji Child-Pugh) jest przeciwwskazane. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Efient u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dostępne są ograniczone dane dotyczące dzieci z anemią sierpowatą (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Do stosowania doustnego. Efient może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Podanie na czczo dawki nasycającej prasugrelu 60 mg może spowodować szybsze uzyskanie początku działania produktu (patrz punkt 5.2). Nie należy kruszyć lub dzielić tabletki.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne patologiczne krwawienie. Udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (ang. transient ischaemic attack – TIA) w wywiadzie. Ciężka niewydolność wątroby (stopnia C w klasyfikacji Child-Pugh).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawień W badaniu klinicznym 3 fazy (TRITON) głównymi kryteriami wyłączenia były: zwiększone ryzyko krwawienia, niedokrwistość, małopłytkowość, patologiczne zmiany wewnątrzczaszkowe stwierdzone w wywiadzie. U pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi poddawanych PCI przyjmujących Efient i ASA obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych klasyfikowanych wg skali TIMI jako ciężkie i niewielkie krwawienia. Dlatego stosowanie produktu Efient u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia należy rozważać jedynie w sytuacji, jeśli uzna się, że korzyści wynikające z zapobiegania zdarzeniom niedokrwiennym przewyższają nad ryzykiem wystąpienia ciężkiego krwawienia. Dotyczy to szczególnie pacjentów:  w wieku ≥ 75 lat (patrz poniżej).  ze skłonnością do krwawień (np.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
związaną z niedawno przebytym urazem, niedawno przebytym zabiegiem chirurgicznym, niedawnym lub nawracającym krwawieniem z przewodu pokarmowego bądź czynną chorobą wrzodową).  o masie ciała < 60 kg (patrz punkty 4.2 i 4.8). U tych pacjentów nie zaleca się stosowania dawki podtrzymującej 10 mg. Należy stosować dawkę podtrzymującą 5 mg.  przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia, w tym doustne leki przeciwzakrzepowe, klopidogrel, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz leki fibrynolityczne. U pacjentów z czynnym krwawieniem, u których konieczne jest odwrócenie działania farmakologicznego produktu Efient, możne być pomocne przetoczenie płytek krwi. Nie zaleca się stosowania produktu Efient u pacjentów w wieku ≥ 75 lat. Leczenie można rozpocząć z zachowaniem ostrożności tylko wówczas, gdy z przeprowadzonej przez lekarza prowadzącego dokładnej analizy korzyści i ryzyka wynika, że korzyści związane z zapobieganiem zdarzeniom niedokrwiennym przewyższają nad ryzykiem wystąpienia ciężkiego krwawienia.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniu klinicznym 3 fazy u tych pacjentów stwierdzono większe ryzyko wystąpienia krwawienia, w tym krwawienia ze skutkiem śmiertelnym, w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 75 lat. W przypadku rozpoczęcia leczenia, należy zastosować mniejszą dawkę podtrzymującą 5 mg; nie zaleca się stosowania dawki podtrzymującej 10 mg (patrz punkty 4.2 i 4.8). Doświadczenie terapeutyczne dotyczące stosowania prasugrelu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (w tym ze schyłkową chorobą nerek) oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o umiarkowanym nasileniu jest ograniczone. U tych pacjentów może występować zwiększone ryzyko krwawienia, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania prasugrelu u tych pacjentów. Pacjenci powinni zostać poinformowani, że podczas stosowania prasugrelu (w skojarzeniu z ASA) tamowanie krwawienia może trwać dłużej niż zazwyczaj i że powinni zgłaszać lekarzowi prowadzącemu jakiekolwiek niecodzienne krwawienia (miejsce wystąpienia krwawienia i czas trwania).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Ryzyko krwawień związane z czasem podania dawki nasycającej u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z NSTEMI (badanie ACCOAST), u których zaplanowano wykonanie angiografii naczyń wieńcowych w okresie od 2 do 48 godzin po randomizacji, podanie dawki nasycającej prasugrelu średnio 4 godziny przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych zwiększało ryzyko wystąpienia ciężkich i niewielkich krwawień okołozabiegowych, w porównaniu z ryzykiem po podaniu dawki nasycającej prasugrelu w czasie PCI. Dlatego u pacjentów z UA/NSTEMI, u których angiografia naczyń wieńcowych jest wykonywana w ciągu 48 godzin po przyjęciu do szpitala, dawkę nasycającą należy podać w czasie przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie chirurgiczne Należy doradzić pacjentom, aby informowali lekarzy i stomatologów o przyjmowaniu prasugrelu przed zaplanowaniem zabiegu chirurgicznego lub rozpoczęciem stosowania jakiegokolwiek nowego leku. Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane, stosowanie produktu Efient należy przerwać przynajmniej 7 dni przed zabiegiem operacyjnym. W ciągu 7 dni po zaprzestaniu stosowania prasugrelu częstość występowania oraz nasilenie krwawień u pacjentów poddawanych operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) może być większa (trzykrotnie) (patrz punkt 4.8). Korzyści i zagrożenia związane ze stosowaniem prasugrelu należy dokładnie rozważyć w przypadku pacjentów, u których anatomia tętnic wieńcowych nie jest znana i może być konieczne pilne przeprowadzenie operacji CABG.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowy Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego, u pacjentów otrzymujących prasugrel, włączając pacjentów, u których w wywiadzie wystąpiła nadwrażliwość na klopidogrel. Należy monitorować występowanie objawów nadwrażliwości u pacjentów uczulonych na pochodne tienopirydyny (patrz punkt 4.8). Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. Thrombotic Thrombocytopaenic Purpura – TTP) Zgłaszano występowanie zakrzepowej plamicy małopłytkowej TTP po zastosowaniu prasugrelu. TTP jest poważnym stanem klinicznym i wymaga natychmiastowego leczenia. Laktoza i sód Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Specjalne środki ostrozności
Morfina i inne opioidy U pacjentów otrzymujących jednocześnie prasugrel i morfinę zaobserwowano zmniejszenie skuteczności prasugrelu (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Warfaryna: Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania produktu Efient i pochodnych kumaryny innych niż warfaryna. Ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawień należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania warfaryny (lub innych pochodnych kumaryny) i prasugrelu (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego przyjmowania prasugrelu z długotrwale stosowanymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawień należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego przyjmowania produktu Efient i długotrwale stosowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnch (w tym inhibitorów COX-2).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Efient może być stosowany jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 (w tym statyny) lub produktami leczniczymi zwiększającymi bądź hamującymi aktywność enzymów cytochromu P450. Efient można również stosować jednocześnie z ASA, heparyną, digoksyną oraz produktami leczniczymi zwiększającymi pH treści żołądkowej, w tym z inhibitorami pompy protonowej i antagonistami receptora histaminowego H 2 . Pomimo, że nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji lekowych, w badaniu klinicznym 3 fazy Efient stosowano jednocześnie z heparyną niskocząsteczkową, biwalirudyną i inhibitorami GP IIb/IIIa (nie są dostępne dane dotyczące rodzaju stosowanego inhibitora GP IIb/IIIa) i nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji niepożądanych. Wpływ innych produktów leczniczych na Efient Kwas acetylosalicylowy: Efient należy podawać w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Pomimo, że możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznych z ASA powodujących zwiększone ryzyko krwawień, wyniki potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo prasugrelu uzyskano z badań, w których pacjenci przyjmowali równocześnie ASA. Heparyna: Podanie pojedynczego dożylnego bolusu heparyny niefrakcjonowanej (100 j./kg mc.) nie wpływało istotnie na hamowanie agregacji płytek krwi wywołane przez prasugrel. Również stosowanie prasugrelu nie zmieniało wpływu heparyny na krzepnięcie krwi. Dlatego możliwe jest jednoczesne stosowanie obu produktów leczniczych. W przypadku jednoczesnego zastosowania produktu Efient i heparyny możliwe jest zwiększenie ryzyka krwawień. Statyny: Atorwastatyna (w dawce 80 mg na dobę) nie wpływała na farmakokinetykę prasugrelu i na wywołane jego podaniem hamowanie agregacji płytek krwi.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Dlatego nie należy spodziewać się, aby statyny, które są substratami enzymu CYP3A, wpływały na farmakokinetykę prasugrelu lub wywołane jego podaniem hamowanie agregacji płytek krwi. Produkty lecznicze zwiększające pH treści żołądkowej : Codzienne jednoczesne podawanie ranitydyny (antagonisty receptora histaminowego H 2 ) lub lanzoprazolu (inhibitora pompy protonowej) nie powodowało zmiany pola pod krzywą AUC i T max aktywnego metabolitu prasugrelu, ale zmniejszało C max odpowiednio o 14% i 29%. W badaniu 3 fazy Efient podawano niezależnie od jednoczesnego leczenia inhibitorami pompy protonowej lub antagonistami receptora H 2 . Podanie dawki nasycającej prasugrelu 60 mg bez jednoczesnego zastosowania leków z grupy inhibitorów pompy protonowej może zapewnić szybszy początek działania leku. Inhibitory CYP3A : Ketokonazol (w dawce 400 mg na dobę), selektywny i silny inhibitor enzymów CYP3A4 i CYP3A5, nie wpływał na wywołane podaniem prasugrelu hamowanie agregacji płytek krwi oraz pole pod krzywą AUC i T max aktywnego metabolitu prasugrelu, ale zmniejszało C max odpowiednio o 34% do 46%.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Dlatego nie należy oczekiwać, aby inhibitory CYP3A takie jak azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna, werapamil, diltiazem, indynawir, cyprofloksacyna i sok grejpfrutowy w sposób istotny wpływały na farmakokinetykę aktywnego metabolitu. Leki zwiększające aktywność enzymów cytochromu P450: Ryfampicyna (w dawce 600 mg na dobę), silny induktor enzymów CYP3A i CYP2B6, oraz induktor enzymów CYP2C9, CYP2C19, i CYP2C8, nie wpływała znacząco na farmakokinetykę prasugrelu. Dlatego nie należy oczekiwać, aby znane induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna, karbamazepina, i inne induktory cytochromu P450 w sposób istotny wpływały na farmakokinetykę aktywnego metabolitu. Morfina i inne opioidy: U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym prasugrel i jego aktywny metabolit.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Ta interakcja może być związana ze zmniejszoną motoryką przewodu pokarmowego i może dotyczyć także innych leków opioidowych. Znaczenie kliniczne pozostaje nieznane, ale z danych wynika, że skuteczność prasugrelu może być zmniejszona u pacjentów, którzy otrzymują ten lek w skojarzeniu z morfiną. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, u których nie można odstawić morfiny, a szybką inhibicję P2Y12 uznaje się za kluczową, można rozważyć pozajelitowe podawanie inhibitora P2Y12. Wpływ produktu Efient na inne produkty lecznicze Digoksyna : Prasugrel nie powoduje klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce digoksyny. Produkty lecznicze metabolizowane przez enzym CYP2C9 : Prasugrel nie hamował aktywności enzymu CYP2C9, ponieważ nie wpływał na farmakokinetykę S- warfaryny. Ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka krwawień, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania warfaryny i produktu Efient (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Interakcje
Produkty lecznicze metabolizowane przez enzym CYP2B6 : Prasugrel jest słabym inhibitorem enzymu CYP2B6. U zdrowych osób prasugrel zmniejszał o 23% ekspozycję na działanie hydroksybupropionu – metabolitu bupropionu powstającego pod wpływem enzymu CYP2B6. Efekt ten może mieć znaczenie kliniczne jedynie wtedy, gdy prasugrel stosowany jest jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi wyłącznie przez enzym CYP2B6 i charakteryzującymi się wąskim indeksem terapeutycznym (np. cyklofosfamid, efawirenz).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzono badań z udziałem kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ponieważ na podstawie badań dotyczących rozrodczości u zwierząt nie zawsze można przewidzieć odpowiedź u ludzi, produkt Efient można stosować u kobiet w ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy prasugrel przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że prasugrel przenika do mleka samic. Nie zaleca się stosowania prasugrelu w czasie karmienia piersią. Płodność Prasugrel nie wpływał na płodność samców i samic szczura, które otrzymywały doustnie dawki leku powodujące ekspozycję nawet 240-krotnie większą niż zalecane dobowe dawki podtrzymujące stosowane u ludzi (określone w mg/m 2 ).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie należy oczekiwać aby prasugrel miał jakikolwiek lub znaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) było oceniane w jednym kontrolowanym klopidogrelem badaniu (TRITON), w którym 6741 pacjentów było leczonych prasugrelem (dawka nasycająca 60 mg i podtrzymująca dobowa dawka 10 mg) średnio przez 14,5 miesięcy (5802 pacjentów było leczonych przez ponad 6 miesięcy, 4136 pacjentów było leczonych przez ponad rok). Częstość odstawienia leku z powodu działań niepożądanych wynosiła 7,2% w przypadku prasugrelu i 6,3% w przypadku klopidogrelu. Najczęstszym działaniem niepożądanym występującym w przypadku stosowania obu leków i prowadzącym do przerwania leczenia było krwawienie (2,5% dla prasugrelu i 1,4% dla klopidogrelu). Krwawienie Krwawienia niezwiązane z operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (ang.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Non-Coronary Artery Bypass Graft CABG) Częstość występowania krwawień niezwiązanych z operacją CABG u pacjentów uczestniczących w badaniu TRITON przedstawiono w Tabeli 1. W grupie pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI) oraz wszystkich pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) częstość wstępowania ciężkich krwawień według klasyfikacji TIMI niezwiązanych z operacją CABG z uwzględnieniem przypadków zagrażających życiu i śmiertelnych była istotnie statystycznie większa w przypadku pacjentów otrzymujących prasugrel w porównaniu z pacjentami przyjmującymi klopidogrel. W grupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) nie obserwowano istotnych różnic. Najczęstszym miejscem występowania samoistnych krwawień był przewód pokarmowy (1,7% dla prasugrelu i 1,3% dla klopidogrelu). Krwawienia wtórne występowały najczęściej w miejscu nakłucia tętnicy (1,3% dla prasugrelu i 1,2% dla klopidogrelu).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Tabela 1: Krwawienia niezwiązane z operacją CABG a (% pacjentów)

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Zdarzenie Wszyscy pacjenci z ACS UA/NSTEMI STEMI
Prasugrelb+ASA (N=6741) Klopidogrelb+ASA (N=6716) Prasugrelb+ASA (N=5001) Klopidogrelb+ASA (N=4980) Prasugrelb+ASA (N=1740) Klopidogrelb+ASA (N=1736)
TIMI ciężkie krwawieniac 2,2 1,7 2,2 1,6 2,2 2,0
Zagrażające życiud 1,3 0,8 1,3 0,8 1,2 1,0
Zakończone zgonem 0,3 0,1 0,3 0,1 0,4 0,1
Objawowe ICHe 0,3 0,3 0,3 0,3 0,2 0,2
Wymagające stosowania leków działającychinotropowo dodatnio 0,3 0,1 0,3 0,1 0,3 0,2
Wymagające interwencjichirurgicznej 0,3 0,3 0,3 0,3 0,1 0,2
Wymagające przetoczeń(≥ 4 jednostek) 0,7 0,5 0,6 0,3 0,8 0,8
TIMI niewielkiekrwawienia f 2,4 1,9 2,3 1,6 2,7 2,6

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
a Główne dodatkowe zdarzenia zgodne z definicją grupy badawczej TIMI (ang. Thrombolysis in Myocardial Infarction) b Stosowano odpowiednio inne standardowe terapie. c Krwotok śródczaszkowy lub każde inne klinicznie jawne krwawienie połączone ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny ≥ 5 g/dl. d Krwawienie zagrażające życiu stanowi podgrupę ciężkich krwawień według klasyfikacji TIMI i zawiera typy wypunktowane poniżej. Pacjenci mogli być zliczeni w więcej niż w jednym rzędzie. e ICH = krwotok śródczaszkowy. f Klinicznie jawne krwawienie połączone ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny ≥ 3 g/dl ale < 5 g/dl. Pacjenci w wieku ≥ 75 lat Częstość występowania ciężkich lub niewielkich krwawień według klasyfikacji TIMI niezwiązanych z operacją CABG:

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Wiek Prasugrel 10 mg Klopidogrel 75 mg
≥ 75 lat (N=1785)* 9,0% (1,0% śmiertelnych) 6,9% (0,1% śmiertelnych)
< 75 lat (N=11672)* 3,8% (0,2% śmiertelnych) 2,9% (0,1% śmiertelnych)
< 75 lat (N=7180)** 2,0% (0,1% śmiertelnych)a 1,3% (0,1% śmiertelnych)
Prasugrel 5 mg Klopidogrel 75 mg
≥ 75 lat (N=2060)** 2,6% (0,3% śmiertelnych) 3,0% (0,5% śmiertelnych)

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
*Badanie TRITON z udziałem pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) ** Badanie TRILOGY-ACS z udziałem pacjentów niepoddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (patrz punkt 5.1) a prasugrel 10 mg; prasugrel 5 mg jeżeli masa ciała pacjenta < 60 kg Pacjenci o masie ciała < 60 kg Częstość występowania ciężkich lub niewielkich krwawień według klasyfikacji TIMI niezwiązanych z operacją CABG:

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Waga Prasugrel 10 mg Klopidogrel 75 mg
< 60 kg (N=664)* 10,1% (0% śmiertelnych) 6,5% (0,3% śmiertelnych)
≥ 60 kg (N=12672)* 4,2% (0,3% śmiertelnych) 3,3% (0,1% śmiertelnych)
≥ 60 kg (N=7845)** 2,2% (0,2% śmiertelnych) a 1,6% (0,2% śmiertelnych)
Prasugrel 5 mg Klopidogrel 75 mg
< 60 kg (N=1391)** 1,4% (0,1% śmiertelnych) 2,2% (0,3% śmiertelnych)

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
*Badanie TRITON z udziałem pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) ** Badanie TRILOGY-ACS z udziałem pacjentów niepoddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (patrz punkt 5.1) a prasugrel 10 mg; prasugrel 5 mg jeżeli wiek ≥ 75 lat Pacjenci o masie ciała ≥ 60 kg i w wieku < 75 lat W grupie pacjentów ≥ 60 kg i wieku < 75 lat, częstość występowania ciężkich lub niewielkich krwawień, według klasyfikacji TIMI niezwiązanych z operacją CABG wynosi 3,6% dla prasugrelu i 2,8% dla klopidogrelu. Częstość występowania krwawienia zakończonego zgonem wynosi 0,2% dla prasugrelu i 0,1% dla klopidogrelu. Krwawienia związane z operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) W badaniu klinicznym 3 fazy, 437 pacjentów poddano operacji CABG podczas trwania badania.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania ciężkiego lub niewielkiego krwawienia według klasyfikacji TIMI związanego z operacją CABG wynosiła 14,1% w grupie leczonej prasugrelem i 4,5% w grupie leczonej klopidogrelem. Większe ryzyko krwawienia u pacjentów leczonych prasugrelem utrzymywało się do 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku. U pacjentów, którzy otrzymali lek z grupy pochodnych t ienopirydyny w ciągu 3 dni przed operacją CABG, częstość występowania ciężkiego lub niewielkiego krwawienia według klasyfikacji TIMI wynosiła 26,7% (u 12 z 45 pacjentów) w grupie leczonej prasugrelem w porównaniu z 5% (u 3 na 60 pacjentów) w grupie leczonej klopidogrelem. U pacjentów, którzy otrzymali ostatnią dawkę leku z grupy pochodnych t ienopirydyny w ciągu 4 do 7 dni przed operacją CABG, częstość występowania zdarzeń zmniejszała się do 11,3% (u 9 na 80 pacjentów) w grupie leczonej prasugrelem i 3,4% (u 3 na 89 pacjentów) w grupie leczonej klopidogrelem.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Powyżej 7 dni po przerwaniu leczenia, częstość występowania krwawienia związanego z operacją CABG była podobna w obu leczonych grupach (patrz punkt 4.4). Ryzyko krwawień związane z czasem podania dawki nasycającej u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z NSTEMI (badanie ACCOAST), w którym zaplanowano wykonanie angiografii naczyń wieńcowych w okresie od 2 do 48 godzin po randomizacji, u pacjentów którzy otrzymali dawkę nasycającą 30 mg średnio 4 godziny przed angiografią naczyń wieńcowych a następnie dawkę nasycającą 30 mg w czasie PCI występowało zwiększone ryzyko okołozabiegowych krwawień n iezwiązanych z operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (non-CABG). Nie obserwowano żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu z pacjentami, którym podano dawkę nasycającą 60 mg w czasie przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Częstość wstępowania krwawień według klasyfikacji TIMI niezwiązanych z operacją CABG w okresie 7 dni przedstawiono poniżej:

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Działanie niepożądane Prasugrel przed angiografią naczyń wieńcowycha (N=2037)% Prasugrel w czasiePCIa (N=1996)%
TIMI ciężkie krwawieniab 1,3 0,5
Zagrażające życiuc 0,8 0,2
Zakończone zgonem 0,1 0,0
Objawowe ICHd 0,0 0,0
Wymagające stosowania leków działających inotropowo dodatnio 0,3 0,2
Wymagające interwencji chirurgicznej 0,4 0,1
Wymagające przetoczeń (≥ 4 jednostek) 0,3 0,1
TIMI niewielkie krwawieniae 1,7 0,6

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
a Stosowano odpowiednio inne standardowe terapie. Protokół badania klinicznego przewidywał przyjmowanie przez wszystkich pacjentów aspiryny i codziennej dawki podtrzymującej prasugrelu. b Krwotok śródczaszkowy lub każde inne klinicznie jawne krwawienie połączone ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny ≥ 5 g/dl. c Krwawienie zagrażające życiu stanowi podgrupę ciężkich krwawień według klasyfikacji TIMI i zawiera typy wypunktowane poniżej. Pacjenci mogli być zliczeni w więcej niż jednym rzędzie. d ICH = krwotok śródczaszkowy. e Klinicznie jawne krwawienie połączone ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny ≥ 3 g/dl, ale < 5 g/dl. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje powikłania krwotoczne oraz działania niepożądane niezwiązane z krwawieniem w badaniu TRITON lub zgłaszane spontanicznie według częstości występowania i zgodnie z klasyfikacją układów i narządów.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
Częstość jest zdefiniowana następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Powikłania krwotoczne oraz działania niepożądane niezwiązane z krwawieniem

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane

Układ, narząd Często Niezbyt często Rzadko Częstośćnieznana
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Niedokrwistość Trombocytopenia Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) – patrz punkt 4.4
Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość, w tym obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia oka Krwotok do oka
Zaburzenia naczyniowe Krwiak
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Krwawienie z nosa Krwioplucie
Zaburzenia żołądka ijelit Krwotok w obrębie żołądka i jelit Krwotok do przestrzeni zaotrzewnowej Krwotok z odbytu Obecność świeżej krwi w kale Krwawieniedziąseł
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej WysypkaSiniak
Zaburzenia nerek idróg moczowych Krwiomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego Krwotok w miejscunakłucia
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Stłuczenie Krwotok po zabiegu Krwiak podskórny

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym 3 fazy w grupie pacjentów, u których uprzednio wystąpił lub nie przemijający napad niedokrwienny (TIA) bądź udar, częstość występowania udaru była następująca (patrz punkt 4.4):
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
TIA lub udar mózgu wwywiadzie Prasugrel Klopidogrel
Tak (N=518) 6,5% (2,3% ICH*) 1,2% (0% ICH*)
Nie (N=13090) 0,9% ( 0,2% ICH*) 1,0% (0,3% ICH*)
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Działania niepożądane
*ICH = krwotok śródczaszkowy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu Efient może spowodować wydłużenie czasu krwawienia i w następstwie powikłania krwotoczne. Nie ma danych dotyczących odwrócenia działania farmakologicznego prasugrelu. Jednakże, jeżeli konieczna jest pilna korekta wydłużonego czasu krwawienia, można rozważyć przetoczenie płytek krwi i (lub) preparatów krwi.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory agregacji płytek krwi (z wyjątkiem heparyny), kod ATC: B01AC22 Mechanizm działania / Działanie farmakodynamiczne Prasugrel hamuje aktywację i agregację płytek krwi poprzez trwałe wiązanie aktywnego metabolitu z klasą P2Y 12 receptorów ADP na płytkach krwi. Ze względu na to, że płytki krwi uczestniczą w wystąpieniu i (lub) rozwoju powikłań zakrzepowych miażdżycy, zahamowanie ich czynności może doprowadzić do zmniejszenia częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu. W wyniku zastosowania dawki nasycającej prasugrelu wynoszącej 60 mg zahamowanie indukowanej przez ADP agregacji płytek następuje w ciągu 15 minut przy zastosowaniu 5 µM ADP i w ciągu 30 minut przy zastosowaniu 20 µM ADP. Najsilniejsze zahamowanie agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP związane z działaniem prasugrelu wynosi 83% przy zastosowaniu 5 µM ADP i 79% przy zastosowaniu 20 µM ADP.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zarówno w przypadku zdrowych osób, jak i pacjentów ze stabilną postacią miażdżycy u 89% osób po 1 godzinie osiąga się co najmniej 50% zahamowanie agregacji płytek krwi. Zależne od prasugrelu zahamowanie agregacji płytek krwi wykazuje małą zmienność międzyosobniczą (9%) i wewnątrzosobniczą (12%) przy zastosowaniu 5 µM i 20 µM ADP. Średnia wartość zahamowania agregacji płytek krwi w stanie równowagi leku wynosiła 74% i 69% odpowiednio dla 5 µM i 20 µM ADP. Działanie to osiągano po 3 do 5 dniach stosowania podtrzymującej dawki prasugrelu 10 mg poprzedzonej podaniem dawki nasycającej 60 mg. U ponad 98% osób osiągano ≥ 20% zahamowanie agregacji płytek krwi podczas stosowania dawek podtrzymujących. W ciągu 7 – 9 dni następujących po podaniu pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej 60 mg oraz w ciągu 5 dni po zaprzestaniu podawania dawek podtrzymujących prasugrelu przy osiągniętym stanie równowagi agregacja płytek krwi stopniowo wracała do wartości wyjściowych.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Bezpośrednia zamiana leków: U 40 zdrowych osób, u których stosowano klopidogrel w dawce 75 mg raz na dobę przez 10 dni, dokonano następnie zmiany leczenia na prasugrel w dawce 10 mg raz na dobę, poprzedzając lub nie leczenie podaniem dawki nasycającej 60 mg. Po zastosowaniu prasugrelu obserwowano podobne lub silniejsze zahamowanie agregacji płytek krwi. Bezpośrednia zmiana leczenia z zastosowaniem nasycającej dawki prasugrelu wynoszącej 60 mg prowadziła do szybszego uzyskania silniejszego zahamowania czynności płytek. W grupie 56 osób z ostrym zespołem wieńcowymi po zastosowaniu nasycającej dawki klopidogrelu wynoszącej 900 mg (łącznie z ASA) przez 14 dni stosowano prasugrel w dawce 10 mg raz na dobę lub klopidogrel w dawce 150 mg raz na dobę. Następnie zamieniono leczenie w grupach i stosowano je przez następne 14 dni. Silniejsze zahamowanie agregacji płytek krwi obserwowano u pacjentów, u których dokonano zmiany na prasugrel w dawce 10 mg w porównaniu z klopidogrelem w dawce 150 mg.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu, w którym wzięło udział 276 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej, bezpośrednia zmiana leczenia z początkowej nasycającej dawki klopidogrelu 600 mg lub placebo podanych po przyjęciu do szpitala przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych, na nasycającą dawkę prasugrelu 60 mg podaną w czasie przezskórnej interwencji wieńcowej, spowodowała podobne zwiększenie zahamowania agregacji płytek krwi przez 72 godziny trwania badania. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych (ang. Acute Coronary Syndrome – ACS) W badaniu 3 fazy TRITON porównywano Efient (prasugrel) z klopidogrelem. Obydwa leki podawano jednocześnie z ASA i innymi stosowanymi standardowo lekami. Badanie TRITON było wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniem z podwójnie ślepą próbą i randomizacją prowadzonym w grupach równoległych, w którym uczestniczyło 13 608 pacjentów.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu uczestniczyli pacjenci, z rozpoznanym ostrym zespołem wieńcowym (UA, NSTEMI, STEMI) umiarkowanego lub wysokiego ryzyka, poddawani zabiegom PCI. Po poznaniu anatomii tętnic wieńcowych pacjentów z UA/NSTEMI w ciągu 72 godzin od wystąpienia objawów lub ze STEMI w czasie od 12 godzin do 14 dni od wystąpienia objawów poddawano randomizacji. Pacjenci ze STEMI w ciągu 12 godzin od wystąpienia objawów, u których planowane było wykonanie pierwotnej PCI, mogli być poddani randomizacji bez wcześniejszego badania anatomii tętnic wieńcowych. U wszystkich pacjentów dawkę nasycającą można było podać w każdym momencie pomiędzy randomizacją a 1 godziną po opuszczeniu przez pacjenta pracowni hemodynamiki. Pacjentów przyporządkowanych w drodze randomizacji do grupy otrzymującej prasugrel (dawka nasycająca 60 mg, a następnie 10 mg raz na dobę) lub klopidogrel (dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg raz na dobę) leczono średnio przez 14,5 miesiąca (obserwacja trwała maksymalnie 15 miesięcy, minimalnie 6 miesięcy).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali również ASA (75 – 325 mg raz na dobę). Stosowanie leku z grupy pochodnych tienopirydyny w ciągu 5 dni przed włączeniem pacjenta do badania stanowiło jedno z kryteriów wyłączenia. Inne leki, takie jak heparyna i inhibitory GP IIb/IIIa, stosowano w zależności od preferencji lekarza prowadzącego. Zabiegi PCI wspomagano podawaniem inhibitorów GP IIb/IIIa u 40% pacjentów (w każdej z leczonych grup ). Nie są dostępne informacje na temat rodzaju stosowanego inhibitora GP IIb/IIIa. Około 98% pacjentów (w każdej z leczonych grup) jako bezpośrednie wspomaganie zabiegów PCI otrzymywało leki przeciwtrombinowe (heparyna, heparyna niskocząsteczkowa, biwalirudyna lub inne). Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowił czas do wystąpienia po raz pierwszy zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (ang. CV), zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (ang. MI) lub udaru mózgu niezakończonego zgonem.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza złożonego punktu końcowego w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (kohorty pacjentów z UA/NSTEMI i STEMI) zależna była od wykazania w grupie pacjentów z UA/NSTEMI statystycznie istotnej przewagi prasugrelu nad klopidogrelem (p < 0,05). Cała populacja pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi : Wykazano większą skuteczność produktu Efient w porównaniu z klopidogrelem zarówno w ograniczaniu zdarzeń wchodzących w skład złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego, jak i wcześniej określonego drugorzędowego punktu końcowego, włączając w to zakrzepicę w stencie (zob. tabela 3). Korzyści ze stosowania prasugrelu były zauważalne już w ciągu pierwszych 3 dni i utrzymywały się do momentu zakończenia badania. Większej skuteczności prasugrelu towarzyszyło zwiększenie częstości występowania ciężkich krwawień (patrz punkty 4.4 i 4.8). Populacja pacjentów biorących udział w badaniu składała się w 92% z osób rasy kaukaskiej, 26% kobiet i 39% osób w wieku ≥ 65 lat.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Korzyści związane z podawaniem prasugrelu występowały niezależnie od stosowania innych rodzajów krótko- lub długoterminowego leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, między innymi heparyny lub heparyny niskocząsteczkowej, biwalirudyny, dożylnych leków z grupy inhibitorów GP IIb/IIIa, leków zmniejszających stężenie lipidów, antagonistów receptorów betaadrenergicznych oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny. Skuteczność prasugrelu była niezależna również od dawki ASA (75-325 mg raz na dobę). Podczas badania TRITON nie było dozwolone przyjmowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, leków przeciwpłytkowych innych niż oceniane w badaniu oraz długotrwale stosowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. W porównaniu z klopidogrelem w całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi stosowanie prasugrelu było związane z mniejszą częstością zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie to było niezależne od wyjściowej charakterystyki pacjentów: wieku, płci, masy ciała, miejsca zamieszkania, stosowania inhibitorów GP IIb/IIIa oraz rodzaju zastosowanego stentu. Korzyści ze stosowania prasugrelu wynikały przede wszystkim ze zmniejszenia częstości występowania zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem (patrz Tabela 3). U pacjentów chorych na cukrzycę obserwowano istotne zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego i wszystkich złożonych drugorzędowych punktów końcowych. Korzyści wynikające ze stosowania prasugrelu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat były mniejsze niż obserwowane u pacjentów w wieku < 75 lat. U pacjentów w wieku ≥ 75 lat występowało zwiększone ryzyko krwawienia, w tym krwawienia ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8). Pacjenci w wieku ≥ 75, u których korzyści ze stosowania prasugrelu były bardziej widoczne to pacjenci z współistniejącą cukrzycą, STEMI, zwiększonym ryzykiem zakrzepicy w stencie lub nawracającymi objawami.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z TIA lub udarem niedokrwiennym mózgu, które wystąpiły na ponad 3 miesiące przed zastosowaniem prasugrelu, nie obserwowano zmniejszenia w zakresie złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego. Tabela 3: Ocena zdarzeń u pacjentów wynikająca z głównej analizy wyników badania TRITON

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzenia Prasugrel+ ASA Klopidogrel+ASA Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI) Wartośćp
Wszyscy pacjenci z ostrymi zespołami wieńcowymi (N=6813)% (N=6795)% 0,812 (0,732; 0,902) < 0,001
Złożony pierwszorzędowy punkt końcowyZgon z przyczyn sercowo-naczyniowych,Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, lub udar niezakończony zgonem 9,4 11,5
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 2,0 2,2 0,886 (0,701; 1,118) 0,307
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem 7,0 9,1 0,757 (0,672; 0,853) < 0,001
Udar niezakończony zgonem 0,9 0,9 1,016 (0,712; 1,451) 0,930
UA/NSTEMIZłożony pierwszorzędowy punkt końcowy (N=5044)% (N=5030)%
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończonyzgonem, lub udar niezakończony zgonem 9,3 11,2 0,820 (0,726; 0,927) 0,002
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 1,8 1,8 0,979 (0,732; 1,309) 0,885
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem 7,1 9,2 0,761 (0,663; 0,873) < 0,001
Udar niezakończony zgonem 0,8 0,8 0,979 (0,633; 1,513) 0,922
STEMIZłożony pierwszorzędowy punkt końcowy (N=1769)% (N=1765)%
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych,zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, lub udar niezakończony zgonem 9,8 12,2 0,793 (0,649; 0,968) 0,019
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 2,4 3,3 0,738 (0,497; 1,094) 0,129
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem 6,7 8,8 0,746 (0,588; 0,948) 0,016
Udar niezakończony zgonem 1,2 1,1 1,097 (0,590; 2,040) 0,770

CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi analiza wszystkich drugorzędowych punktów końcowych wykazała występowanie istotnych korzyści (p < 0,001) związanych ze stosowaniem prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem. Obejmowały one pewną lub prawdopodobną zakrzepicę w stencie na koniec trwania badania (0,9% w porównaniu z 1,8%; HR 0,498; CI 0,364; 0,683); zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub konieczność przeprowadzenia pilnej rewaskularyzacji tętnicy docelowej w ciągu 30 dni (5,9% w porównaniu z 7,4%; HR 0,784; CI 0,688; 0,894); zgon ze wszystkich przyczyn, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem do momentu zakończenia badania (10,2% w porównaniu z 12,1%; HR 0,831; CI 0,751; 0,919); zgon z przyczyn sercowo- naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub ponowna hospitalizacja z powodu wystąpienia epizodu niedokrwiennego do momentu zakończenia badania (11,7% w porównaniu z 13,8%; HR 0,838; CI 0,762; 0,921).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza wszystkich przypadków śmiertelnych nie wykazała żadnej istotnej różnicy pomiędzy prasugrelem i klopidogrelem u całej populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (odpowiednio 2,76% i 2,90%), populacji z UA/NSTEMI (odpowiednio 2,58% i 2,41%) i populacji ze STEMI (odpowiednio 4,28% i 4,31%). Stosowanie prasugrelu było związane z 50% ograniczeniem zakrzepicy w stencie podczas trwającego 15 miesięcy okresu obserwacji. Zmniejszenie częstości występowania zakrzepicy w stencie podczas trwania badania oceniającego stosowanie produktu Efient obserwowano zarówno w okresie wczesnym, jak i po 30 dniach u pacjentów po implantacji stentów metalowych oraz uwalniających lek przeciwproliferacyjny. Podczas analizy w grupie pacjentów, którzy przeżyli epizod niedokrwienny, wykazano, że stosowanie prasugrelu było związane ze zmniejszeniem częstości wystąpienia kolejnych pierwszorzędowych punktów końcowych (7,8% dla prasugrelu w porównaniu z 11,9% dla klopidogrelu).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pomimo, że stosowaniu prasugrelu towarzyszyła zwiększona częstość występowania krwawień, analiza złożonego punktu końcowego w postaci zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem oraz ciężkiego wg klasyfikacji TIMI krwawienia niezwiązanego z operacją CABG wykazała przewagę produktu Efient w porównaniu z klopidogrelem (współczynnik ryzyka 0,87; 95% CI; 0,79 do 0,95; p = 0,004). W badaniu TRITON na każdy 1000 pacjentów przyjmujących Efient w porównaniu z klopidogrelem u 22 osób mniej doszło do zawału mięśnia sercowego, a u 5 osób więcej wystąpiło krwawienie oceniane wg TIMI jako ciężkie niezwiązane z operacją CABG. W badaniach farmakokinetycznych oraz farmakogenomicznych z udziałem 720 pacjentów rasy żółtej z ostrymi zespołami wieńcowymi poddawanych PCI obserwowano silniejsze zahamowanie czynności płytek krwi po zastosowaniu prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano również, że schemat leczenia polegający na stosowaniu dawki nasycającej 60 mg oraz dawki podtrzymującej 10 mg jest właściwy u pacjentów rasy żółtej w wieku poniżej 75 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 60 kg (patrz punkt 4.2). W trwającym 30 miesięcy badaniu (TRILOGY–ACS) z udziałem 9326 pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST [UA/NSTEMI] poddanych zabiegom medycznym, z wyjątkiem rewaskularyzacji z powodu ostrego zespołu wieńcowego (niezatwierdzone wskazanie), prasugrel w porównaniu z klopidogrelem, nie powodował istotnego zmniejszenia częstości uzyskiwania złożonego punktu końcowego, który stanowił zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Częstość występowania ciężkiego krwawienia według klasyfikacji TIMI (w tym krwawienia zagrażającego życiu, krwawienia ze skutkiem śmiertelnym, krwotoku śródczaszkowego) była podobna u pacjentów leczonych prasugrelem i klopidogrelem.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci w wieku ≥ 75 lat i pacjenci o masie ciała poniżej 60 kg (N=3022) zostali przydzieleni do grupy otrzymującej prasugrel w dawce 5 mg. Tak jak w przypadku pacjentów w wieku < 75 lat i o masie ciała ≥ 60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 10 mg, nie obserwowano różnić w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg i pacjentów otrzymujących klopidogrel w dawce 75 mg. Częstość występowania ciężkich krwawień była podobna u pacjentów przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg i pacjentów otrzymujących klopidogrel w dawce 75 mg. Prasugrel w dawce 5 mg wykazywał silniejsze działanie przeciwpłytkowe niż klopidogrel w dawce 75 mg. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania prasugrelu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat i pacjentów o masie ciała < 60 kg (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W trwającym 30 dni badaniu (ACCOAST), u 4033 pacjentów NSTEMI ze zwiększonym stężeniem troponiny zaplanowano wykonanie angiografii naczyń wieńcowych a następnie PCI w ciągu 2 do 48 godzin po randomizacji. U pacjentów, którzy otrzymali dawkę nasycającą 30 mg prasugrelu średnio 4 godziny przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych a następnie dawkę nasycającą 30 mg w czasie PCI (n=2037), występowało zwiększone ryzyko okołozabiegowych krwawień n iezwiązanych z operacją pomostowania aortalno-wieńcowego (non-CABG). Nie obserwowano żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu z pacjentami, którym podano dawkę nasycającą 60 mg w czasie przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) (n=1996). Prasugrel nie powodował istotnego zmniejszenia częstości uzyskiwania złożonego punktu końcowego, który stanowił zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar, pilna rewaskularyzacja lub ratunkowe podanie inhibitora receptora glikoproteinowego (GP) IIb/IIIa (ang.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
bailout ) w okresie 7 dni od randomizacji u pacjentów przyjmujących prasugrel przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali pełną dawkę nasycającą prasugrelu w czasie PCI. Częstość uzyskiwania głównego punktu bezpieczeństwa dla wszystkich ciężkich krwawień według klasyfikacji TIMI (związanych z operacją CABG i niezwiązanych z operacją CABG) w okresie 7 dni od randomizacji u wszystkich leczonych pacjentów była istotnie większa wśród osób otrzymujących prasugrel przed wykonaniem angiografii naczyń wieńcowych niż u pacjentów, którzy otrzymali pełną dawkę nasycającą prasugrelu w czasie PCI. Dlatego u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI), u których angiografia naczyń wieńcowych jest wykonywana w ciągu 48 godzin po przyjęciu do szpitala, dawkę nasycającą należy podać w czasie PCI (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież W badaniu TADO oceniano stosowanie prasugrelu (n=171) w porównaniu z placebo (n=170) u pacjentów w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z anemią sierpowatą w zmniejszeniu liczby zatorów naczyniowych w badaniu III fazy. W badaniu nie uzyskano żadnego z pierwszorzędowych lub drugorzędowych punktów końcowych. Ogólnie nie zidentyfikowano żadnych nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania prasugrelu w monoterapii w tej populacji pacjentów.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Prasugrel jest prekursorem leku ulegającym szybkiemu metabolizmowi in vivo do aktywnego metabolitu i nieaktywnych metabolitów. Ekspozycja na działanie aktywnego metabolitu (AUC) charakteryzuje się małą zmiennością międzyosobniczą (27%) i wewnątrzosobniczą (19%). Farmakokinetyka prasugrelu jest podobna zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów ze stabilnymi zmianami miażdżycowymi i pacjentów poddawanych przezskórnym interwencjom wieńcowym. Wchłanianie Wchłanianie i metabolizm prasugrelu zachodzą szybko. Maksymalne stężenia osoczowe (C max ) aktywnego metabolitu występuje po około 30 minutach. Ekspozycja na aktywny metabolit (AUC) wzrasta proporcjonalnie do wielkości dawki w zakresie stosowanych terapeutycznych dawek leku. W badaniu z udziałem zdrowych osób wartość AUC dla aktywnego metabolitu nie zmieniała się w wyniku przyjmowania posiłków bogatotłuszczowych lub wysokokalorycznych.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Powodowało to zmniejszenie wartości C max o 49%, a czas do osiągnięcia C max (T max ) zwiększył się z 0,5 do 1,5 godziny. Podczas badania TRITON Efient stosowano niezależnie od posiłków. Dlatego Efient może być stosowany niezależnie od posiłku, natomiast podanie nasycającej dawki prasugrelu na czczo może zapewnić osiągnięcie szybszego działania leku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Aktywny metabolit wiązał się z albuminami osocza ludzkiego (4% buforowany roztwór) w 98%. Metabolizm Po podaniu doustnym prasugrel nie jest wykrywany w osoczu. W obrębie jelita ulega szybkiej hydrolizie do tiolaktonu, który jest przekształcany przez cytochrom P450 do aktywnego metabolitu w pojedynczym procesie: głównie przez enzym CYP3A4 i CYP2B6 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit jest następnie metabolizowany do dwóch nieaktywnych metabolitów w procesie S-metylacji lub sprzęgania z cysteiną.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U zdrowych osób, pacjentów ze stabilnymi zmianami miażdżycowymi oraz pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi otrzymujących Efient nie obserwowano istotnego wpływu genetycznej zmienności enzymów CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19 na farmakokinetykę prasugrelu lub jego działanie hamujące agregację płytek krwi. Eliminacja Około 68% dawki prasugrelu jest wydalane w postaci nieaktywnych metabolitów z moczem, a 27% z kałem. Okres półtrwania aktywnego metabolitu wynosi około 7,4 godziny (w zakresie od 2 do 15 godzin). Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Osoby w podeszłym wieku: U zdrowych osób w wieku od 20 do 80 lat, wiek nie miał istotnego wpływu na farmakokinetykę prasugrelu lub zahamowanie agregacji płytek krwi. W dużym badaniu klinicznym 3 fazy średni szacunkowy całkowity wpływ aktywnego metabolitu na organizm (AUC) był 19% większy u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥ 75 lat) w porównaniu do osób w wieku < 75 lat.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów ≥ 75 lat należy zachować ostrożność stosując prasugrel, ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 4.4). W badaniu u osób ze stabilną miażdżycą tętnic, średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów w wieku ≥ 75 lat przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg stanowiła około połowę wartości obserwowanej po zastosowaniu dawki 10 mg u osób w wieku < 65 lat, a działanie przeciwpłytkowe dawki 5 mg było zmniejszone, ale porównywalne do dawki 10 mg. Zaburzenia czynności wątroby : Modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu (klasa A i B w skali Child Pugh). Farmakokinetyka prasugrelu i stopień zahamowania agregacji płytek krwi, były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu i u zdrowych osób. Nie badano farmakokinetyki i farmakodynamiki prasugrelu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie należy stosować prasugrelu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek: Modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Farmakokinetyka prasugrelu i stopień zahamowania agregacji płytek krwi, były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o umiarkowanym nasileniu (GFR 30-< 50 ml/min/1,73m 2 ) i u osób zdrowych. Stopień hamowania agregacji płytek krwi przez prasugrel był także podobny u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy i u zdrowych osób, chociaż C max i AUC aktywnego metabolitu zmniejszyła się odpowiednio do 51% i 42% u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Masa ciała: Średnia ekspozycja (AUC) na aktywny metabolit prasugrelu jest około 30 do 40% większa u zdrowych osób i pacjentów o masie ciała < 60 kg w porównaniu do osób o masie ciała ≥ 60 kg.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
U pacjentów o masie ciała < 60 kg należy zachować ostrożność stosując prasugrel, ze względu na potencjalne ryzyko krwawienia w tej populacji (patrz punkt 4.4). W badaniu u osób ze stabilną miażdżycą tętnic, średnia wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów o masie ciała < 60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 5 mg była o 38% mniejsza niż u pacjentów o masie ciała ≥ 60 kg przyjmujących prasugrel w dawce 10 mg, a działanie przeciwpłytkowe dawki 5 mg było podobne do działania dawki 10 mg. Przynależność etniczna: W farmakologicznych badaniach klinicznych po uwzględnieniu różnic w masie ciała, ekspozycja na aktywny metabolit była około 19% większa u Chińczyków, Japończyków i Koreańczyków w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej, głównie ze względu na większą ekspozycję u Azjatów o masie ciała < 60 kg. Nie ma różnic w ekspozycji pomiędzy Chińczykami, Japończykami i Koreańczykami.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Ekspozycja u osób rasy czarnej i osób o pochodzeniu latynoamerykańskim jest porównywalna do ekspozycji u osób rasy kaukaskiej. Nie zaleca się modyfikacji dawki na podstawie samej przynależności etnicznej. Płeć: U zdrowych osób i pacjentów, farmakokinetyka prasugrelu jest podobna u kobiet i mężczyzn. Dzieci i młodzież: Farmakokinetyka i farmakodynamika prasugrelu nie była badana w tej grupie wiekowej (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Badania dotyczące toksyczności dla rozwoju zarodka i płodu przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały występowania wad wrodzonych związanych ze stosowaniem prasugrelu. Podczas stosowania bardzo dużych dawek (> 240-krotnie większych niż zalecane dobowe dawki podtrzymujące do stosowania u ludzi określone w mg/m 2 ), które wpływały na masę ciała matek i (lub) przyjmowanie przez nie pokarmów, obserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała ich potomstwa (w porównaniu z grupą kontrolną).
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania prowadzane na szczurach przed i po ich narodzeniu wykazały, że podawanie leku ciężarnym samicom w dawkach prowadzących do wywołania ekspozycji przekraczających do 240 razy zalecane dla ludzi dobowe dawki podtrzymujące (określone w mg/m 2 ) nie wpływało na zachowanie lub rozwój płciowy noworodków zwierząt. W badaniu prowadzonym na szczurach podczas trwającej 2 lata obserwacji nie wykazano rozwoju nowotworów związanych ze stosowaniem prasugrelu w dawkach prowadzących do wywołania ekspozycji przekraczających 75-krotność zalecanej ekspozycji dla ludzi (na podstawie ekspozycji na substancję czynną i główne metabolity występujące w osoczu ludzi). U myszy poddawanych przez 2 lata ekspozycji na duże dawki prasugrelu (> 75-krotnie przekraczające ekspozycję występującą u ludzi) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów (gruczolaki wątrobowokomórkowe). Występowanie nowotworów uznano za wtórne do wywołanej stosowaniem prasugrelu indukcji enzymów wątrobowych.
CHPL leku Efient, tabletki powlekane, 10 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Specyficzny dla gryzoni związek występowania nowotworów wątroby z zależną od leku indukcją enzymów wątrobowych jest dobrze udokumentowany w literaturze naukowej. Zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby u myszy związane ze stosowaniem prasugrelu nie jest uznawane za zagrożenie istotne dla ludzi.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko, częstość nieznana*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Małopłytkowość leukopenia, eozynofilia	Neutropenia, w tym ciężka neutropenia	Zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. TTP – Thrombotic thrombocytopenic purpura) (patrz punkt 4.4), niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka małopłytkowość, hemofilia nabyta A,granulocytopenia, niedokrwistość
Zaburzenia serca				Zespół Kounisa (alergiczna dławica piersiowa związana ze skurczem naczyń wieńcowych/ alergiczny zawał mięśnia sercowego)związany z reakcją

Wyniki w badaniach CHANCE I POINT	Stosowane leczenie	Łącznie	1.tydziń	2. tydzień	3. tydzień
Poważne incydenty niedokrwienne	ASA (n=5,035)CLP+ASA (n=5,016)	458328	330217	3630	2114
	Różnica	130	113	6	7
Poważne krwotoki	ASA (n=5,035)	18	4	2	1
	CLP+ASA (n=5,016)	30	10	4	2
	Różnica	-12	-6	-2	-1

Zdarzenie	Wszyscy pacjenci z ACS	UA/NSTEMI	STEMI
Prasugrelb+ASA (N=6741)	Klopidogrelb+ASA (N=6716)	Prasugrelb+ASA (N=5001)	Klopidogrelb+ASA (N=4980)	Prasugrelb+ASA (N=1740)	Klopidogrelb+ASA (N=1736)
TIMI ciężkie krwawieniac	2,2	1,7	2,2	1,6	2,2	2,0
Zagrażające życiud	1,3	0,8	1,3	0,8	1,2	1,0
Zakończone zgonem	0,3	0,1	0,3	0,1	0,4	0,1
Objawowe ICHe	0,3	0,3	0,3	0,3	0,2	0,2
Wymagające stosowania leków działającychinotropowo dodatnio	0,3	0,1	0,3	0,1	0,3	0,2
Wymagające interwencjichirurgicznej	0,3	0,3	0,3	0,3	0,1	0,2
Wymagające przetoczeń(≥ 4 jednostek)	0,7	0,5	0,6	0,3	0,8	0,8
TIMI niewielkiekrwawienia f	2,4	1,9	2,3	1,6	2,7	2,6

Wiek	Prasugrel 10 mg	Klopidogrel 75 mg
≥ 75 lat (N=1785)*	9,0% (1,0% śmiertelnych)	6,9% (0,1% śmiertelnych)
< 75 lat (N=11672)*	3,8% (0,2% śmiertelnych)	2,9% (0,1% śmiertelnych)
< 75 lat (N=7180)**	2,0% (0,1% śmiertelnych)a	1,3% (0,1% śmiertelnych)
	Prasugrel 5 mg	Klopidogrel 75 mg
≥ 75 lat (N=2060)**	2,6% (0,3% śmiertelnych)	3,0% (0,5% śmiertelnych)

Waga	Prasugrel 10 mg	Klopidogrel 75 mg
< 60 kg (N=664)*	10,1% (0% śmiertelnych)	6,5% (0,3% śmiertelnych)
≥ 60 kg (N=12672)*	4,2% (0,3% śmiertelnych)	3,3% (0,1% śmiertelnych)
≥ 60 kg (N=7845)**	2,2% (0,2% śmiertelnych) a	1,6% (0,2% śmiertelnych)
	Prasugrel 5 mg	Klopidogrel 75 mg
< 60 kg (N=1391)**	1,4% (0,1% śmiertelnych)	2,2% (0,3% śmiertelnych)

Działanie niepożądane	Prasugrel przed angiografią naczyń wieńcowycha (N=2037)%	Prasugrel w czasiePCIa (N=1996)%
TIMI ciężkie krwawieniab	1,3	0,5
Zagrażające życiuc	0,8	0,2
Zakończone zgonem	0,1	0,0
Objawowe ICHd	0,0	0,0
Wymagające stosowania leków działających inotropowo dodatnio	0,3	0,2
Wymagające interwencji chirurgicznej	0,4	0,1
Wymagające przetoczeń (≥ 4 jednostek)	0,3	0,1
TIMI niewielkie krwawieniae	1,7	0,6

Układ, narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Niedokrwistość		Trombocytopenia	Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) – patrz punkt 4.4
Zaburzenia układuimmunologicznego		Nadwrażliwość, w tym obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia oka		Krwotok do oka
Zaburzenia naczyniowe	Krwiak
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Krwawienie z nosa	Krwioplucie
Zaburzenia żołądka ijelit	Krwotok w obrębie żołądka i jelit	Krwotok do przestrzeni zaotrzewnowej Krwotok z odbytu Obecność świeżej krwi w kale Krwawieniedziąseł
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	WysypkaSiniak
Zaburzenia nerek idróg moczowych	Krwiomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Krwiak w miejscu nakłucia naczynia krwionośnego Krwotok w miejscunakłucia
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Stłuczenie	Krwotok po zabiegu	Krwiak podskórny

TIA lub udar mózgu wwywiadzie	Prasugrel	Klopidogrel
Tak (N=518)	6,5% (2,3% ICH*)	1,2% (0% ICH*)
Nie (N=13090)	0,9% ( 0,2% ICH*)	1,0% (0,3% ICH*)

Zdarzenia	Prasugrel+ ASA	Klopidogrel+ASA	Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	Wartośćp
Wszyscy pacjenci z ostrymi zespołami wieńcowymi	(N=6813)%	(N=6795)%	0,812 (0,732; 0,902)	< 0,001
Złożony pierwszorzędowy punkt końcowyZgon z przyczyn sercowo-naczyniowych,Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, lub udar niezakończony zgonem	9,4	11,5
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	2,0	2,2	0,886 (0,701; 1,118)	0,307
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	7,0	9,1	0,757 (0,672; 0,853)	< 0,001
Udar niezakończony zgonem	0,9	0,9	1,016 (0,712; 1,451)	0,930
UA/NSTEMIZłożony pierwszorzędowy punkt końcowy	(N=5044)%	(N=5030)%
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończonyzgonem, lub udar niezakończony zgonem	9,3	11,2	0,820 (0,726; 0,927)	0,002
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	1,8	1,8	0,979 (0,732; 1,309)	0,885
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	7,1	9,2	0,761 (0,663; 0,873)	< 0,001
Udar niezakończony zgonem	0,8	0,8	0,979 (0,633; 1,513)	0,922
STEMIZłożony pierwszorzędowy punkt końcowy	(N=1769)%	(N=1765)%
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych,zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, lub udar niezakończony zgonem	9,8	12,2	0,793 (0,649; 0,968)	0,019
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	2,4	3,3	0,738 (0,497; 1,094)	0,129
Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem	6,7	8,8	0,746 (0,588; 0,948)	0,016
Udar niezakończony zgonem	1,2	1,1	1,097 (0,590; 2,040)	0,770

Tyklopidyna – profil bezpieczeństwa

Spis treści

Tyklopidyna – bezpieczeństwo stosowania i środki ostrożności

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Interakcje z alkoholem

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Stosowanie substancji czynnej u seniorów

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Tyklopidyna – profil bezpieczeństwa w różnych grupach pacjentów

Tyklopidyna – bezpieczeństwo przede wszystkim

Pytania i odpowiedzi

Czy tyklopidyna jest bezpieczna w ciąży?

Czy można przyjmować tyklopidynę podczas karmienia piersią?

Czy tyklopidyna wpływa na prowadzenie samochodu?

Czy tyklopidynę można stosować u osób z niewydolnością nerek?

Jakie działania niepożądane mogą wystąpić podczas stosowania tyklopidyny?

Najczęstsze działania niepożądane tyklopidyny

Interakcje lekowe wymagające uwagi

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgDawkowanie

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgInterakcje

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgInterakcje

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgInterakcje

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgInterakcje

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgDawkowanie

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgInterakcje

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgInterakcje

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgInterakcje

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgInterakcje

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgInterakcje

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mgDawkowanie

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Ifapidin, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Dawkowanie

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Interakcje

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Aclotin, tabletki powlekane, 250 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Dawkowanie

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje

CHPL leku Plavix, tabletki powlekane, 75 mg
Interakcje