Menu

Trimetazydyna – profil bezpieczeństwa

Trimetazydyna to substancja stosowana głównie w leczeniu przewlekłej dławicy piersiowej, której bezpieczeństwo stosowania zostało szeroko przebadane. W opisie znajdziesz praktyczne informacje dotyczące ryzyka działań niepożądanych, zasad stosowania u osób z chorobami nerek, seniorów, kobiet w ciąży oraz innych grup pacjentów. Dowiesz się również, na co zwrócić szczególną uwagę podczas terapii i jakie środki ostrożności warto zachować.

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania trimetazydyny – najważniejsze informacje

Trimetazydyna jest substancją, której stosowanie wymaga zachowania szczególnej ostrożności u niektórych grup pacjentów, zwłaszcza osób z chorobami nerek, osób starszych oraz pacjentów z zaburzeniami ruchowymi, takimi jak choroba Parkinsona¹²³.

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Nie zaleca się stosowania trimetazydyny u kobiet w ciąży, ponieważ nie przeprowadzono wystarczająco dużych i dobrze kontrolowanych badań u ludzi. Choć badania na zwierzętach nie wykazały ryzyka uszkodzenia płodu, nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka⁴⁵⁶.
Stosowanie trimetazydyny w okresie karmienia piersią również nie jest zalecane. Brakuje danych, czy substancja ta przenika do mleka matki i czy może mieć negatywny wpływ na dziecko⁴⁵.

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

W badaniach klinicznych trimetazydyna nie powodowała bezpośrednio problemów z ciśnieniem czy rytmem serca, ale po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki zawrotów głowy i senności⁷⁸⁹.
Te objawy mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn, dlatego w razie ich wystąpienia należy zachować ostrożność⁷⁸.

Ważne: Trimetazydyna może powodować lub nasilać zaburzenia ruchowe, zwłaszcza u osób starszych. Objawy takie jak drżenie, sztywność, trudności w poruszaniu się lub niestabilny chód mogą wymagać natychmiastowego odstawienia leku. Jeśli po zakończeniu leczenia objawy nie ustępują przez kilka miesięcy, konieczna jest konsultacja neurologiczna. Upadki, szczególnie u osób przyjmujących leki na nadciśnienie, są możliwe, dlatego należy być czujnym na zmiany w poruszaniu się¹⁰¹¹¹².

Interakcje z alkoholem

Brak jest danych wskazujących na interakcje trimetazydyny z alkoholem¹³¹⁴¹⁵.
Nie opisano także szczególnych zagrożeń po jednoczesnym spożyciu alkoholu i stosowaniu tego leku.

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Trimetazydyna jest wydalana głównie przez nerki, dlatego u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) konieczne jest zmniejszenie dawki¹⁶¹⁷¹⁸.
U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) stosowanie trimetazydyny jest przeciwwskazane¹²¹⁹.
W przypadku umiarkowanego zaburzenia czynności nerek, ekspozycja na lek jest wyższa, dlatego zalecane jest indywidualne dostosowanie dawki i regularna kontrola stanu zdrowia²⁰²¹.

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Brak jest wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania trimetazydyny u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów nie zaleca się stosowania leku²²²³²⁴.

Stosowanie substancji czynnej u seniorów

U osób starszych (szczególnie powyżej 75 lat) ekspozycja na trimetazydynę może być zwiększona ze względu na pogorszenie czynności nerek związane z wiekiem¹⁶¹⁷¹⁸.
Ustalanie dawki powinno być przeprowadzane ostrożnie, a w przypadku umiarkowanej niewydolności nerek dawka powinna być zmniejszona¹⁶¹⁷.
Nie wykazano jednak dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów, jeśli przestrzegane są zalecenia dotyczące dawkowania²⁰²⁵.

Uwaga: U dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie ustalono bezpieczeństwa stosowania trimetazydyny – brak jest odpowiednich badań w tej grupie wiekowej. Trimetazydyna nie jest zalecana w leczeniu napadów dławicy piersiowej ani w ostrych stanach kardiologicznych, takich jak niestabilna dławica piersiowa czy zawał serca. W przypadku wystąpienia objawów takich jak wysypka, swędzenie, obrzęk lub inne reakcje alergiczne, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i zgłosić się do lekarza¹²¹¹²⁴.

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Trimetazydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z chorobą Parkinsona, objawami parkinsonizmu, drżeniem, zespołem niespokojnych nóg lub innymi zaburzeniami ruchowymi¹²¹⁹.
Nie należy jej stosować u osób z ciężką niewydolnością nerek¹²¹⁹.
Pacjenci z alergią na substancje pomocnicze (np. lecytyna sojowa, sód, czerwień koszenilowa) powinni sprawdzić skład wybranego preparatu przed rozpoczęciem leczenia²⁶²⁷²⁸.
U sportowców substancja ta może powodować pozytywny wynik testu antydopingowego²⁹³⁰.

Trimetazydyna – profil bezpieczeństwa w różnych grupach pacjentów

Grupa pacjentów	Możliwość stosowania	Uwagi
Osoby w podeszłym wieku	Można stosować	Wymaga ostrożnego dostosowania dawki w przypadku niewydolności nerek¹⁶²⁰
Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek	Zachować ostrożność	Konieczność zmniejszenia dawki¹⁶¹⁷
Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek	Przeciwwskazane	Nie stosować¹²
Pacjenci z niewydolnością wątroby	Zachować ostrożność	Brak danych – nie zaleca się stosowania w ciężkich zaburzeniach²²
Kobiety w ciąży	Nie zaleca się	Brak odpowiednich badań, ryzyka nie można wykluczyć⁴
Karmiące piersią	Nie zaleca się	Brak danych o przenikaniu do mleka⁴
Dzieci i młodzież	Nie zaleca się	Brak danych dotyczących bezpieczeństwa¹⁶
Prowadzenie pojazdów	Zachować ostrożność	Może powodować senność i zawroty głowy⁷
Alkohol	Brak przeciwwskazań	Brak opisanych interakcji¹³
Choroba Parkinsona, parkinsonizm, zaburzenia ruchowe	Przeciwwskazane	Może nasilać objawy – należy odstawić lek¹

Pytania i odpowiedzi

Czy trimetazydyna jest bezpieczna dla osób starszych?

Tak, ale wymaga ostrożnego dostosowania dawki w przypadku problemów z nerkami. Zwiększona ekspozycja na lek u osób starszych nie powoduje dodatkowych zagrożeń, jeśli przestrzegane są zalecenia dawkowania¹.

Czy można stosować trimetazydynę w ciąży?

Nie zaleca się stosowania trimetazydyny w ciąży z powodu braku odpowiednich badań i niepewnego bezpieczeństwa dla płodu².

Czy trimetazydyna powoduje senność lub zawroty głowy?

Tak, może wywoływać takie objawy, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów³.

Czy trimetazydyna jest bezpieczna dla osób z chorobą Parkinsona?

Nie. Jest przeciwwskazana, ponieważ może nasilać objawy choroby Parkinsona i inne zaburzenia ruchowe⁴.

Czy trimetazydyna wchodzi w interakcje z alkoholem?

Nie opisano interakcji trimetazydyny z alkoholem. Jednak zawsze należy zachować ostrożność⁵.

Jak rozpoznać działania niepożądane trimetazydyny?

Najczęstsze działania niepożądane to zawroty głowy, senność, zaburzenia ruchowe (np. drżenie, trudności z chodzeniem), wysypki lub inne reakcje skórne. W przypadku wystąpienia takich objawów należy skontaktować się z lekarzem. U większości pacjentów objawy ustępują po odstawieniu leku¹².

Czy trimetazydyna wchodzi w interakcje z innymi lekami?

Dotychczasowe badania nie wykazały istotnych interakcji trimetazydyny z innymi lekami, nawet u osób starszych. Może być stosowana z innymi lekami stosowanymi w chorobach serca, jednak zawsze warto poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach³⁴⁵.

Substancje pomocnicze – na co uważać?

Niektóre preparaty z trimetazydyną zawierają dodatkowe substancje, takie jak laktoza, lecytyna sojowa czy sód. Osoby z alergią na soję, orzeszki ziemne, nietolerancją laktozy lub na diecie niskosodowej powinny sprawdzić skład preparatu przed rozpoczęciem leczenia⁶⁷.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Trimetazydyna to substancja czynna stosowana w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej u dorosłych. Jej dawkowanie zależy od postaci leku, drogi podania oraz stanu zdrowia pacjenta, w tym funkcji nerek i wieku. Poznaj szczegółowe zasady przyjmowania trimetazydyny, różnice w dawkowaniu oraz ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Trimetazydyna to substancja czynna stosowana głównie w leczeniu chorób serca, która na ogół jest dobrze tolerowana przez pacjentów. Jednak jak każdy lek, może powodować różne działania niepożądane – od łagodnych objawów, takich jak bóle głowy czy nudności, po poważniejsze reakcje dotyczące układu nerwowego lub skóry. Warto poznać potencjalne skutki uboczne, aby świadomie obserwować reakcje organizmu podczas leczenia.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Trimetazydyna to substancja czynna o wyjątkowym mechanizmie działania, która pomaga komórkom serca i innych narządów przetrwać niedotlenienie i niedokrwienie. Jej działanie polega na ochronie energetycznej komórek, co jest szczególnie ważne u osób z chorobami serca. Dzięki specyficznemu wpływowi na procesy energetyczne, trimetazydyna poprawia tolerancję wysiłku i zmniejsza częstotliwość napadów bólu w dławicy piersiowej, nie wpływając jednocześnie na ciśnienie krwi czy pracę serca.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Trimetazydyna, ranolazyna i molsydomina to substancje czynne należące do nowoczesnych leków wykorzystywanych w leczeniu przewlekłych chorób serca, szczególnie stabilnej dławicy piersiowej. Choć łączy je podobny cel terapeutyczny, różnią się mechanizmem działania, wpływem na organizm oraz profilem bezpieczeństwa. Poznaj najważniejsze cechy każdej z nich i dowiedz się, czym się różnią w kontekście wskazań, stosowania u różnych grup pacjentów oraz potencjalnych przeciwwskazań.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Trimetazydyna to substancja czynna wykorzystywana głównie w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej. Jej działanie opiera się na ochronie komórek serca przed skutkami niedotlenienia. Mimo udowodnionej skuteczności, istnieją sytuacje, w których jej stosowanie jest przeciwwskazane lub wymaga szczególnej ostrożności. Poznaj najważniejsze przeciwwskazania, które mogą wykluczyć lub ograniczyć użycie trimetazydyny u niektórych pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Trimetazydyna to substancja czynna stosowana u dorosłych w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej. W przypadku dzieci jej bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały potwierdzone, a dostępne informacje jasno określają brak wskazań do jej stosowania w tej grupie wiekowej. Dowiedz się, dlaczego leki dla dorosłych nie zawsze są odpowiednie dla najmłodszych pacjentów i jakie ryzyko może wiązać się z ich podaniem dzieciom.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Trimetazydyna to substancja stosowana głównie w leczeniu przewlekłej dławicy piersiowej. Choć jej głównym zadaniem jest ochrona serca przed skutkami niedotlenienia, niektóre osoby przyjmujące trimetazydynę mogą doświadczyć działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy czy senność. Te objawy mogą wpłynąć na bezpieczeństwo podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, dlatego warto dobrze poznać możliwe ryzyka związane ze stosowaniem tego leku w codziennym życiu.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w czasie ciąży i karmienia piersią wymaga szczególnej rozwagi, ponieważ wiele substancji czynnych może wpływać na rozwijający się płód lub przenikać do mleka matki. Trimetazydyna, stosowana w leczeniu chorób serca, budzi pytania dotyczące bezpieczeństwa jej stosowania w tych wyjątkowych okresach życia kobiety. Warto zapoznać się z aktualnymi zaleceniami i wynikami badań, by świadomie podjąć decyzję o ewentualnym przyjmowaniu tej substancji.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Trimetazydyna to substancja czynna, która wspiera serce w sytuacjach niedokrwienia, pomagając osobom ze stabilną dławicą piersiową. Dzięki swojemu działaniu metabolicznemu, poprawia tolerancję wysiłku i zmniejsza częstość napadów bólu w klatce piersiowej. Jest stosowana wyłącznie u dorosłych, gdy inne leki przeciwdławicowe nie przynoszą oczekiwanych efektów lub nie są tolerowane.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Trimetazydyna to lek stosowany głównie u osób z chorobą niedokrwienną serca. Chociaż jej bezpieczeństwo zostało dobrze udokumentowane, przypadki przedawkowania są bardzo rzadkie, a dostępne dane na ten temat są ograniczone. Dowiedz się, jakie mogą być konsekwencje przyjęcia zbyt dużej dawki trimetazydyny, jakie są zalecane działania w razie przedawkowania oraz jak wygląda standardowe postępowanie w takich sytuacjach.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TRIACYT MR, 35 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 35 mg trimetazydyny dichlorowodorku (Trimetazidini dihydrochloridum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 59 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu. Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane.
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Trimetazydyna jest wskazana u dorosłych w terapii skojarzonej w objawowym leczeniu pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których leczenie przeciwdławicowe pierwszego rzutu jest niewystarczające lub nie jest tolerowane.
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Jedna tabletka (35 mg trimetazydyny dichlorowodorku) dwa razy na dobę, podczas posiłków. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min; patrz punkty 4.4 i 5.2), zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 35 mg rano, podczas śniadania. Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku ekspozycja na trimetazydynę może być zwiększona wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 35 mg rano podczas śniadania. Ustalanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trimetazydyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
U pacjentów przed zabiegiem chirurgicznym modyfikacja dawki nie jest konieczna. Sposób podawania Tabletki należy przyjmować w całości, podczas posiłków, popijając wodą.
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Choroba Parkinsona, objawy parkinsonizmu, drżenia, zespół niespokojnych nóg oraz inne powiązane zaburzenia ruchowe. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Triacyt MR nie jest produktem do leczenia napadów dławicy piersiowej ani też leczenia początkowego niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego. Nie należy stosować produktu w okresie poprzedzającym hospitalizację ani też na jej początku. W przypadku napadu dławicy piersiowej należy ponownie ocenić chorobę wieńcową oraz rozważyć dostosowanie sposobu leczenia (leczenie farmakologiczne i możliwość wykonania rewaskularyzacji). Trimetazydyna może powodować lub nasilać objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), co należy systematycznie sprawdzać, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadkach budzących wątpliwości pacjentów należy skierować do neurologa w celu odpowiedniego zbadania. Wystąpienie zaburzeń ruchowych, takich jak objawy parkinsonizmu, zespół niespokojnych nóg, drżenia, niestabilny chód, powinny prowadzić do definitywnego odstawienia trimetazydyny.
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Przypadki te występują rzadko i są zwykle odwracalne po przerwaniu leczenia. Większość pacjentów wyzdrowiała w ciągu 4 miesięcy po odstawieniu trimetazydyny. Jeśli objawy parkinsonizmu utrzymują się dłużej niż przez 4 miesiące po odstawieniu leku, potrzebna jest ocena neurologa. Może dochodzić do upadków związanych z niestabilnym chodem lub niedociśnieniem, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas przepisywania trimetazydyny pacjentom, u których można spodziewać się zwiększonej ekspozycji: z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2); w podeszłym wieku powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2). Jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 59 mg laktozy jednowodnej. Nie należy podawać tego produktu pacjentom z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie stwierdzono występowania interakcji z innymi lekami ani pokarmami.
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach doświadczalnych na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego, jednak nie wykonano odpowiednio liczebnych, dobrze kontrolowanych obserwacji u kobiet ciężarnych, dlatego też nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia wad rozwojowych u płodu. Z powodu bezpieczeństwa nie zaleca się stosowania produktu w czasie ciąży. Karmienie piersi? Ze względu na brak odpowiednich badań nie zaleca się stosowania produktu w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach klinicznych trimetazydzina nie wykazywała działania hemodynamicznego, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8), co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Trimetazydyna może powodować następujące działania niepożądane pogrupowane według poniższych częstości występowania: często (≥1/100 do <1/10); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy, ból głowy Częstość nieznana: Objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), niestabilny chód, zespół niespokojnych nóg, inne powiązane zaburzenia ruchowe, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia Częstość nieznana: Zaburzenia snu (bezsenność, senność) Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Rzadko: Palpitacje, skurcze dodatkowe, tachykardia Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, które może być związane ze złym samopoczuciem, zawrotami głowy lub upadkami, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, zaczerwienienie twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często: Ból brzucha, biegunka, niestrawność, nudności i wymioty Częstość nieznana: Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd, pokrzywka Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Astenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: Agranulocytoza Małopłytkowość Plamica małopłytkowa Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Zapalenie wątroby Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano przypadków przedawkowania trimetazydyny.
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach serca, kod ATC: C01EB15 Mechanizm działania Wyniki badań przeprowadzonych in vitro oraz in vivo potwierdziły cytoprotekcyjne działanie trimetazydyny, poprzez ochronę struktur i funkcji komórek należących do różnych tkanek i narządów, przed skutkami niedotlenienia i niedokrwienia. Trimetazydyna zapobiega zmniejszeniu stężenia wewnątrzkomórkowego ATP, przedłuża prawidłowe funkcjonowanie pompy sodowo-potasowej i homeostazę komórek. Działaniu temu, obserwowanemu głównie w mięśniu serca i narządach neurosensorycznych, nie towarzyszy działanie hemodynamiczne ani inne działanie na naczynia krwionośne. Trimetazydyna hamuje β-oksydację kwasów tłuszczowych poprzez zablokowanie tiolazy – długołańcuchowego 3-ketoacylokoenzymu A, co nasila utlenianie glukozy. W niedokrwionej komórce energia uzyskiwana w procesie utleniania glukozy wymaga mniejszego zużycia tlenu niż w procesie β-oksydacji.
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nasilenie utlenienia glukozy prowadzi do optymalizacji procesów energetycznych w komórkach, co warunkuje utrzymanie ich prawidłowego metabolizmu podczas niedokrwienia. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą niedokrwienną trimetazydzina działa jak czynnik metaboliczny, zachowując w mięśniu sercowym wewnątrzkomórkowe stężenie wysokoenergetycznych fosforanów. Działanie przeciwniedokrwienne jest osiągane bez jednoczesnego wpływu na parametry hemodynamiczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo trimetazydyny w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, zarówno jako jedynego leku jak i wówczas, gdy korzyść ze stosowania innych produktów leczniczych przeciw niedokrwieniu była niewystarczająca. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 426 pacjentów (TRIMPOL-II) trimetazydzina (60 mg/dobę), dodana do metoprololu 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) podawanego przez 12 tygodni, spowodowała znaczącą statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czas trwania wysiłku o 20,1 s, p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs, p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s, p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s, p<0,001, zmniejszenie częstości bólów dławicowych o 0,73/tydzień, p=0,014 i zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek krótko działających azotanów o 0,63/tydzień, p=0,032, nie powodując przy tym zmian parametrów hemodynamicznych.
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 223 pacjentów (Sellier) jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) 35 mg (dwa razy na dobę), dodana do atenololu 50 mg (raz na dobę) przez 8 tygodni, powodowała w 12 godzin po przyjęciu znaczące statystycznie wydłużenie (o 34,4 s, p=0,03) czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas próby wysiłkowej w podgrupie pacjentów (n=173), w porównaniu z placebo. Stwierdzono także znaczącą różnicę odnośnie czasu do wystąpienia bólu dławicowego (p=0,049). Nie znaleziono znaczących różnic między grupami odnośnie innych wtórnych punktów końcowych (całkowity czas trwania wysiłku, całkowita wartość wykonanej pracy i kliniczne punkty końcowe). W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trwającym trzy miesiące badaniu u 1962 pacjentów (badanie Vasco), w którym stosowano 50 mg/dobę atenololu, badano dwie dawki dichlorowodorku trimetazydyny (70 mg/dobę i 140 mg/dobę), względem placebo.
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W całej populacji, złożonej z pacjentów bez objawów oraz z pacjentów z objawami, trimetazydzina nie wykazała korzyści odnośnie punktów końcowych zarówno ergometrycznych (całkowity czas trwania wysiłku, czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego), jak i klinicznych. Jednakże w podgrupie pacjentów z objawami (n=1574), określonej w analizie post-hoc, dichlorowodorek trimetazydyny w dawce 140 mg znacząco wydłużył całkowity czas trwania wysiłku (+23,8 s wobec +13,1 s po placebo; p=0,001) oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego (+46,3 s wobec +32,5 s po placebo; p=0,005).
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dichlorowodorek trimetazydyny po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po około pięciu godzinach od podania leku. Stałe stężenie leku w osoczu jest osiągane po 60 godzinach i jest stabilne przez cały okres leczenia. Nie stwierdzono interakcji z pokarmami. Dystrybucja Trimetazydzina wiąże się z białkami osocza w około 16%. Objętość dystrybucji wynosi 4,8 l/kg, co oznacza dobre przenikanie do tkanek. Eliminacja Trimetazydzina jest wydalana głównie z moczem, w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania wynosi 7 godzin, u chorych w wieku powyżej 65 lat zwiększa się do 12 godzin.
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach wykazały pogorszoną tolerancję trimetazydyny w przypadku stosowania bardzo dużej dawki – 40 mg/kg mc/dobę, bez wpływu na śmiertelność; zmiany parametrów laboratoryjnych (leukopenia, zwiększenie stężenia LDL oraz aktywności fosfatazy alkalicznej) obserwowano podczas rocznego podawania trimetazydyny w dawce od 50 do 200 mg/kg mc/dobę, przy braku zmian histopatologicznych.
CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Wapnia wodorofosforan dwuwodny Laktoza jednowodna Karbomer Powidon K-30 Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka: Opadry II white o składzie: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3000 Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki pakowane są w blistry z folii Aluminium/Aluminium lub blistry z folii Aluminium/Aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć, umieszczone w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 10, 30, 60 lub 90 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Metazydyna, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 20 mg trimetazydyny dichlorowodorku (Trimetazidini dihydrochloridum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 0,05 mg czerwieni koszenilowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz: punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Tabletki barwy czerwonej, okrągłe, obustronnie wypukłe, gładkie.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Trimetazydyna jest wskazana u dorosłych w terapii skojarzonej w objawowym leczeniu pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których leczenie przeciwdławicowe pierwszego rzutu jest niewystarczające lub nie jest tolerowane.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawka wynosi jedną tabletkę 20 mg trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) trzy razy na dobę, podczas posiłków. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min; patrz punkty 4.4 i 5.2), zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 20 mg dwa razy na dobę, tzn. raz rano i raz wieczorem, podczas posiłków. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku ekspozycja na trimetazydynę może być zwiększona wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 20 mg dwa razy na dobę, tzn. raz rano i raz wieczorem, podczas posiłków. Ustalanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trimetazydyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Choroba Parkinsona, objawy parkinsonizmu, drżenia, zespół niespokojnych nóg oraz inne powiązane zaburzenia ruchowe. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Metazydyna nie służy do leczenia napadów dławicy piersiowej, ani też leczenia początkowego niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego. Nie należy stosować produktu leczniczego Metazydyna w okresie poprzedzającym hospitalizację ani też na jej początku. W przypadku napadu dławicy piersiowej należy rozważyć wykonanie koronarografii oraz dostosować sposób leczenia (leczenie farmakologiczne i możliwość wykonania rewaskularyzacji). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 15 ml/min.) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Metazydyna. Trimetazydyna może powodować lub nasilać objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), co należy systematycznie sprawdzać, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadkach budzących wątpliwości pacjentów należy skierować do neurologa w celu odpowiedniego zbadania.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Wystąpienie zaburzeń ruchowych, takich jak objawy parkinsonizmu, zespół niespokojnych nóg, drżenia, niestabilny chód, powinny prowadzić do definitywnego odstawienia trimetazydyny. Przypadki te występują rzadko i są zwykle odwracalne po przerwaniu leczenia. Większość pacjentów wyzdrowiała w ciągu 4 miesięcy po odstawieniu trimetazydyny. Jeśli objawy parkinsonizmu utrzymują się dłużej niż przez 4 miesiące po odstawieniu leku, potrzebna jest ocena neurologa. Może dochodzić do upadków związanych z niestabilnym chodem lub niedociśnieniem, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas przepisywania trimetazydyny pacjentom, u których można spodziewać się zwiększonej ekspozycji: z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2); w podeszłym wieku powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2). Lek zawiera czerwień koszenilową (E 124), która może powodować reakcje alergiczne.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Metazydyna zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za ‘wolny od sodu’. Sportowcy: Lek ten zawiera substancję czynną, która może dawać pozytywną reakcję w testach antydopingowych.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie stwierdzono występowania interakcji z innymi lekami lub substancjami.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację W badaniach doświadczalnych na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu trimetazydyny na reprodukcję, jednak nie wykonano odpowiednio liczebnych, kontrolowanych badań u kobiet w ciąży, dlatego nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia wad rozwojowych u płodu. Zaleca się unikanie stosowania trimetazydyny u kobiet w czasie ciąży. Nie wiadomo czy lek przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć toksycznego wpływu na noworodka/dziecko karmione piersią. Nie należy stosować produktu w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach klinicznych trimetazydzina nie wykazywała działania hemodynamicznego, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8), co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Produkt leczniczy Metazydzina jest na ogół dobrze tolerowany. Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy, ból głowy Częstość nieznana: Objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), niestabilny chód, zespół niespokojnych nóg, inne powiązane zaburzenia ruchowe, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia Częstość nieznana: Zaburzenia snu (bezsenność, senność) Zaburzenia serca Rzadko: Palpitacje, skurcze dodatkowe, tachykardia Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, które może być związane ze złym samopoczuciem, zawrotami głowy lub upadkami, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, zaczerwienienie twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często: Ból brzucha, biegunka, niestrawność, nudności i wymioty Częstość nieznana: Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd, pokrzywka Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP), obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Astenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: Agranulocytoza, małopłytkowość, plamica małopłytkowa Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Zapalenie wątroby Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 40-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone informacje na temat przedawkowania trimetazydyny. Leczenie powinno być objawowe.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach serca, kod ATC: C01 EB15 Mechanizm działania Zachowując metabolizm energetyczny w komórkach narażonych na niedotlenienie lub niedokrwienie, trimetazydzina zapobiega spadkowi wewnątrzkomórkowego poziomu ATP, zapewniając tym samym prawidłowe funkcjonowanie pomp jonowych i transbłonowego przepływu sodowo-potasowego zachowując homeostazę komórkową. Trimetazydzina hamuje β-oksydację kwasów tłuszczowych przez zablokowanie tiolazy długołańcuchowego 3-ketoacylokoenzymu A, co nasila utlenianie glukozy. W niedokrwionej komórce energia uzyskiwana w procesie utleniania glukozy wymaga mniejszego zużycia tlenu niż w procesie β-oksydacji. Nasilenie utlenienia glukozy prowadzi do optymalizacji procesów energetycznych w komórkach, co warunkuje utrzymanie ich prawidłowego metabolizmu podczas niedokrwienia.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą niedokrwienną trimetazydzina działa jak czynnik metaboliczny, zachowując w mięśniu sercowym wewnątrzkomórkowe stężenie wysokoenergetycznych fosforanów. Działanie przeciwniedokrwienne jest osiągane bez jednoczesnego wpływu na parametry hemodynamiczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo trimetazydyny w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, zarówno jako jedynego leku jak i wówczas, gdy korzyść ze stosowania innych produktów leczniczych przeciw niedokrwieniu była niewystarczająca. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 426 pacjentów (TRIMPOL-II), trimetazydzina (60 mg/dobę) dodana do metoprololu 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) podawanego przez 12 tygodni spowodowała znaczącą statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czas trwania wysiłku o 20,1 s, p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs, p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s, p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s, p<0,001, zmniejszenie częstości bólów dławicowych o 0,73/tydzień, p=0,014 i zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek krótko działających azotanów o 0,63/tydzień, p=0,032, nie powodując przy tym zmian parametrów hemodynamicznych.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 223 pacjentów (Sellier) jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) 35 mg (dwa razy na dobę) dodana do atenololu 50 mg (raz na dobę) przez 8 tygodni powodowała w 12 godzin po przyjęciu znaczące statystycznie wydłużenie (o 34,4 s, p=0,03) czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas próby wysiłkowej w podgrupie pacjentów (n=173), w porównaniu z placebo. Stwierdzono także znaczącą różnicę odnośnie czasu do wystąpienia bólu dławicowego (p=0,049). Nie znaleziono znaczących różnic między grupami odnośnie innych wtórnych punktów końcowych (całkowity czas trwania wysiłku, całkowita wartość wykonanej pracy i kliniczne punkty końcowe). W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trwającym trzy miesiące badaniu u 1962 pacjentów (badanie Vasco), w którym stosowano 50 mg/dobę atenololu, badano dwie dawki trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) (70 mg/dobę i 140 mg/dobę) względem placebo.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W całej populacji, złożonej z pacjentów bez objawów oraz z pacjentów z objawami, trimetazydzina nie wykazała korzyści odnośnie punktów końcowych zarówno ergometrycznych (całkowity czas trwania wysiłku, czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego) jak i klinicznych. Jednakże w podgrupie pacjentów z objawami (n=1574), określonej w analizie post-hoc, trimetazydzina (w postaci dichlorowodorku 140 mg) znacząco wydłużyła całkowity czas trwania wysiłku (+23,8 s wobec +13,1 s po placebo; p=0,001) oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego (+46,3 s wobec +32,5 s po placebo; p=0,005).
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Trimetazydyna po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Dostępność biologiczna wynosi ponad 85%. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Tmax) występuje w ciagu mniej niż 2 godzin od podania leku. Stałe stężenie w osoczu występuje po 24-36 godzinach podawania zalecanej dawki. Dystrybucja Maksymalne stężenie leku (Cmax) po podaniu pojedynczej dawki (20 mg) trimetazydyny wynosi około 55 ng/ml. Trimetazydyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 16%). Względna objętość dystrybucji wynosi 4,8 l/kg, co oznacza dobre przenikanie leku do tkanek. Eliminacja Trimetazydyna jest wydalana głównie z moczem, w postaci nie zmienionej. Średni okres półtrwania (T0,5) wynosi 6 godzin. Liniowość Farmakokinetyka trimetazydyny jest liniowa po podaniu pojedynczej dawki do 100 mg. Powtarzane dawki wykazywały liniową odpowiedź farmakokinetyczną w czasie.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku ekspozycja na trimetazydynę może być zwiększona wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek. Specjalne badanie farmakokinetyczne przeprowadzone z trimetazydyną MR 35 mg u pacjentów w podeszłym wieku (75-84 lata) lub uczestników w bardzo podeszłym wieku (≥85 lat) wykazało, że umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) zwiększają odpowiednio 1,0 i 1,3-krotnie ekspozycję na trimetazydynę w porównaniu z młodszymi uczestnikami (30-65 lat) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Specyficzne, trwające rok, badanie kliniczne przeprowadzone w populacji osób w podeszłym wieku (powyżej 75 lat) z zastosowaniem dawkowania 2 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu po 35 mg na dobę, podawanych w 2 dawkach, analizowane według zasad farmakokinetyki populacyjnej, wykazało średnio 2-krotne zwiększenie stężenia leku w osoczu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) w porównaniu z pacjentami z klirensem kreatyniny powyżej 60 ml/min.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zaobserwowano żadnych zagrożeń w grupie pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z populacją ogólną. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na trimetazydynę jest zwiększona średnio 1,7-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) oraz średnio 3,1-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z prawidłową czynnością nerek. Nie zaobserwowano żadnych zagrożeń w tej grupie pacjentów w porównaniu z populacją ogólną. Dzieci Nie badano farmakokinetyki trimetazydyny u dzieci i młodzieży (<18 lat).
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przewlekłej toksyczności trimetazydyny podawanej doustnie przeprowadzone na psach (5-40 mg/kg/d) i szczurach (5-200 mg/kg/d), wykazały dobry profil bezpieczeństwa. U myszy i królików nie wykryto działania embriotoksycznego ani teratogennego. Ogólne badanie rozmnażania i embriogenezy w 3 pokoleniach szczurów nie wykazało anomalii. Działanie genotoksyczne zostało dokładnie ocenione w trzech badaniach in vitro, obejmujących ocenę działania mutagennego i klastogennego oraz jedno badanie in vivo. Wszystkie badania dały wynik negatywny. Badania na zwierzętach wykazały pogorszoną tolerancję trimetazydyny w przypadku stosowania bardzo dużej dawki – 40 mg/kg/d, bez wpływu na śmiertelność; zmiany parametrów laboratoryjnych (leukopenia, zwiększenie stężenia LDL oraz aktywności fosfatazy alkalicznej) obserwowano podczas rocznego podawania trimetazydyny w dawce od 50 do 200 mg/kg/d, przy braku zmian histopatologicznych.
CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Powidon 90 Magnezu stearynian Skład otoczki: Hypromeloza E 5 Hypromeloza E 15 Hydroksypropyloceluloza Makrogol 4000 Lak czerwony (E 124) Czerwień koszenilowa (E 124) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze poniżej 25C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 60 tabletek powlekanych w fiolce z oranżowego szkła, w tekturowym pudełku. 60 tabletek powlekanych w blistrach PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cyto-Protectin MR 35 mg, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY i ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 35 mg trimetazydyny dichlorowodorku (Trimetazidini dihydrochloridum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana o zmodyfikowanym uwalnianiu. Cyto-Protectin MR są to tabletki powlekane, gładkie, okrągłe, obustronnie wypukłe, bez odprysków, barwy jasnoróżowej.
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Trimetazydzina jest wskazana u dorosłych w terapii skojarzonej w objawowym leczeniu pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których leczenie przeciwdławicowe pierwszego rzutu jest niewystarczające lub nie jest tolerowane.
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka wynosi jedną tabletkę 35 mg trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) dwa razy na dobę, podczas posiłków. Produkt jest przeznaczony do leczenia pacjentów dorosłych. Tabletki nie należy dzielić, gryźć ani kruszyć. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min; patrz punkty 4.4 i 5.2), zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 35 mg rano, podczas śniadania. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku ekspozycja na trimetazydynę może być zwiększona wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 35 mg rano podczas śniadania. Ustalanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trimetazydyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Choroba Parkinsona, objawy parkinsonizmu, drżenia, zespół niespokojnych nóg oraz inne powiązane zaburzenia ruchowe. Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Trimetazydzina może powodować lub nasilać objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), co należy systematycznie sprawdzać, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadkach budzących wątpliwości pacjentów należy skierować do neurologa w celu odpowiedniego zbadania. Wystąpienie zaburzeń ruchowych, takich jak objawy parkinsonizmu, zespół niespokojnych nóg, drżenia, niestabilny chód, powinny prowadzić do definitywnego odstawienia trimetazydyny. Przypadki te występują rzadko i są zwykle odwracalne po przerwaniu leczenia. Większość pacjentów wyzdrowiała w ciągu 4 miesięcy po odstawieniu trimetazydyny. Jeśli objawy parkinsonizmu utrzymują się dłużej niż przez 4 miesiące po odstawieniu leku, potrzebna jest ocena neurologa. Może dochodzić do upadków związanych z niestabilnym chodem lub niedociśnieniem, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas przepisywania trimetazydyny pacjentom, u których można spodziewać się zwiększonej ekspozycji: z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2); w podeszłym wieku powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Interakcje
4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie stwierdzono interakcji z innymi lekami ani pokarmami.
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach doświadczalnych na zwierzętach nie stwierdzono jakiegokolwiek działania embriotoksycznego ani teratogennego. Nie wykonano jednak odpowiednio liczebnych, dobrze kontrolowanych badań u ludzi, dlatego nie zaleca się stosowania produktu Cyto-Protectin MR u kobiet ciężarnych. Karmienie piersi? Ze względu na brak odpowiednich badań nie zaleca się stosowania produktu w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach klinicznych trimetazydzina nie wykazywała działania hemodynamicznego, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8), co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
4.8. Działania niepożądane Trimetazydzina może powodować następujące działania niepożądane pogrupowane według poniższych częstości występowania: często (≥1/100 do <1/10); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów: Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy, ból głowy Częstość nieznana: Objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), niestabilny chód, zespół niespokojnych nóg, inne powiązane zaburzenia ruchowe, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia Częstość nieznana: Zaburzenia snu (bezsenność, senność) Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Rzadko: Palpitacje, skurcze dodatkowe, tachykardia Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, które może być związane ze złym samopoczuciem, zawrotami głowy lub upadkami, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, zaczerwienienie twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często: Ból brzucha, biegunka, niestrawność, nudności i wymioty Częstość nieznana: Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd, pokrzywka Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Astenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: Agranulocytoza, małopłytkowość, plamica małopłytkowa Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Zapalenie wątroby
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedawkowanie
4.9. Przedawkowanie Nie zanotowano przypadków zatrucia z powodu przedawkowania produktu.
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach serca Kod ATC: C01EB15 Mechanizm działania Trimetazydyna w warunkach niedotlenienia tkanek podtrzymuje procesy metaboliczne w komórkach, zapobiega wyczerpywaniu się zapasów energetycznych zgromadzonych w postaci ATP, zapobiega rozwojowi kwasicy, reguluje czynność pompy sodowo-potasowej w błonie komórkowej, utrzymuje homeostazę komórek. Trimetazydyna hamuje -oksydację kwasów tłuszczowych przez zablokowanie tiolazy długołańcuchowego 3-ketoacylokoenzymu A, co nasila utlenianie glukozy. W niedokrwionej komórce energia uzyskiwana w procesie utleniania glukozy wymaga mniejszego zużycia tlenu niż w procesie -oksydacji. Nasilenie utlenienia glukozy prowadzi do optymalizacji procesów energetycznych w komórkach, co warunkuje utrzymanie ich prawidłowego metabolizmu podczas niedokrwienia.
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Cytoprotekcyjne działanie trimetazydyny zostało potwierdzone w badaniach przeprowadzonych in vitro oraz in vivo. Działanie cytoprotekcyjne wyraża się przez ochronę struktur i czynności komórek należących do różnych tkanek i narządów przed skutkami niedotlenienia i niedokrwienia. Trimetazydyna zapobiega zmniejszeniu stężenia wewnątrzkomórkowego ATP, przywraca prawidłowe funkcjonowanie pompy sodowo-potasowej, utrzymując homeostazę komórkową. Działanie to jest obserwowane głównie w sercu i narządach zmysłów. Nie towarzyszy mu jakiekolwiek bezpośrednie działanie hemodynamiczne ani żadne działanie na naczynia krwionośne. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą niedokrwienną trimetazydzina działa jak czynnik metaboliczny, zachowując w mięśniu sercowym wewnątrzkomórkowe stężenie wysokoenergetycznych fosforanów. Działanie przeciwniedokrwienne jest osiągane bez jednoczesnego wpływu na parametry hemodynamiczne.
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo trimetazydyny w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, zarówno jako jedynego leku jak i wówczas, gdy korzyść ze stosowania innych produktów leczniczych przeciw niedokrwieniu była niewystarczająca. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 426 pacjentów (TRIMPOL-II), trimetazydyna (60 mg/dobę) dodana do metoprololu 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) podawanego przez 12 tygodni spowodowała znaczącą statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czas trwania wysiłku o 20,1 s, p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs, p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s, p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s, p<0,001, zmniejszenie częstości bólów dławicowych o 0,73/tydzień, p=0,014 i zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek krótko działających azotanów o 0,63/tydzień, p=0,032, nie powodując przy tym zmian parametrów hemodynamicznych.
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 223 pacjentów (Sellier) jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) 35 mg (dwa razy na dobę) dodana do atenololu 50 mg (raz na dobę) przez 8 tygodni powodowała w 12 godzin po przyjęciu znaczące statystycznie wydłużenie (o 34,4 s, p=0,03) czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas próby wysiłkowej w podgrupie pacjentów (n=173), w porównaniu z placebo. Stwierdzono także znaczącą różnicę odnośnie czasu do wystąpienia bólu dławicowego (p=0,049). Nie znaleziono znaczących różnic między grupami odnośnie innych wtórnych punktów końcowych (całkowity czas trwania wysiłku, całkowita wartość wykonanej pracy i kliniczne punkty końcowe). W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trwającym trzy miesiące badaniu u 1962 pacjentów (badanie Vasco), w którym stosowano 50 mg/dobę atenololu, badano dwie dawki trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) (70 mg/dobę i 140 mg/dobę) względem placebo.
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W całej populacji, złożonej z pacjentów bez objawów oraz z pacjentów z objawami, trimetazydyna nie wykazała korzyści odnośnie punktów końcowych zarówno ergometrycznych (całkowity czas trwania wysiłku, czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego) jak i klinicznych. Jednakże w podgrupie pacjentów z objawami (n=1574), określonej w analizie post-hoc, trimetazydyna (w postaci dichlorowodorku 140 mg) znacząco wydłużyła całkowity czas trwania wysiłku (+23,8 s wobec +13,1 s po placebo; p=0,001) oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego (+46,3 s wobec +32,5 s po placebo; p=0,005).
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Trimetazydyna po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w surowicy po ok. 5 godzinach od podania. Stan stacjonarny stężenia jest osiągany po 60 godzinach i pozostaje stabilny przez cały okres leczenia. Nie stwierdzono interakcji z pokarmami. Dystrybucja Lek wiąże się z białkami osocza w około 16%. Względna objętość dystrybucji wynosi 4,8 l/kg mc., co oznacza dobre przenikanie produktu do tkanek. Eliminacja Trimetazydzina jest wydalana głównie z moczem, w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania wynosi 7 godzin, u chorych po 65 rż. zwiększa się do 12 godzin.
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach doświadczalnych na zwierzętach nie stwierdzono jakiegokolwiek działania embriotoksycznego ani teratogennego.
CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych W skład rdzenia wchodzą: wapnia wodorofosforan dwuwodny, hypromeloza 4000, powidon, krzemionka koloidalna bezwodna, magnezu stearynian. W skład otoczki Opadry Pink wchodzą: żelaza tlenek czerwony (E 172), tytanu dwutlenek (E 171), makrogol, hypromeloza. 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata – pojemnik 2 lata – blister 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik PP lub HDPE z wieczkiem HDPE z zamknięciem gwarancyjnym w tekturowym pudełku, z dołączoną ulotką informacyjną dla pacjenta. 60 szt. Blistry z folii Aluminium/PVC/PVdC w tekturowym pudełku, z dołączoną ulotką informacyjną dla pacjenta. 60 szt. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trimeductan MR, 35 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 35 mg trimetazydyny dichlorowodorku (Trimetazidini dihydrochloridum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz: punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu. Tabletki są okrągłe, obustronnie wypukłe, koloru białego.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Trimetazydyna jest wskazana u dorosłych w terapii skojarzonej w objawowym leczeniu pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których leczenie przeciwdławicowe pierwszego rzutu jest niewystarczające lub nie jest tolerowane.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka wynosi jedną tabletkę 35 mg trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) dwa razy na dobę, podczas posiłków. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min; patrz punkty 4.4 i 5.2), zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 35 mg rano, podczas śniadania. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku ekspozycja na trimetazydynę może być zwiększona wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 35 mg rano, podczas śniadania. Ustalanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trimetazydyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
Brak dostępnych danych.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Choroba Parkinsona, objawy parkinsonizmu, drżenia, zespół niespokojnych nóg oraz inne powiązane zaburzenia ruchowe. Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Trimeductan MR nie jest produktem do leczenia napadów dławicy piersiowej, ani też leczenia początkowego niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego. Nie należy stosować trimetazydyny w okresie poprzedzającym hospitalizację ani też na jej początku. W przypadku napadu dławicy piersiowej należy ponownie ocenić chorobę wieńcową oraz rozważyć dostosowanie sposobu leczenia (leczenie farmakologiczne i możliwość wykonania rewaskularyzacji). Trimetazydyna może powodować lub nasilać objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), co należy systematycznie sprawdzać, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadkach budzących wątpliwości, pacjentów należy skierować do neurologa w celu odpowiedniego zbadania. Wystąpienie zaburzeń ruchowych, takich jak objawy parkinsonizmu, zespół niespokojnych nóg, drżenia, niestabilny chód, powinno prowadzić do definitywnego odstawienia trimetazydyny.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Przypadki te występują rzadko i są zwykle odwracalne po przerwaniu leczenia. Większość pacjentów wyzdrowiała w ciągu 4 miesięcy po odstawieniu trimetazydyny. Jeśli objawy parkinsonizmu utrzymują się dłużej niż przez 4 miesiące po odstawieniu leku, potrzebna jest ocena neurologa. Może dochodzić do upadków związanych z niestabilnym chodem lub niedociśnieniem, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas przepisywania trimetazydyny pacjentom, u których można spodziewać się zwiększonej ekspozycji: z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2); w podeszłym wieku powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie stwierdzono występowania interakcji z innymi lekami ani z pokarmami. Trimetazydynę można stosować z heparyną, kalcyparyną, doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, lekami stosowanymi w zaburzeniach gospodarki lipidowej, kwasem salicylowym, lekami ß-adrenolitycznymi, antagonistami kanału wapniowego, glikozydami naparstnicy.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie zaleca się stosowania trimetazydyny przez kobiety w ciąży ze względu na brak odpowiednio liczebnych, kontrolowanych badań u ludzi. W badaniach doświadczalnych na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy trimetazydyna przenika do mleka ludzkiego. Z tego względu nie zaleca się stosowania trimetazydyny w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach klinicznych trimetazydzina nie wykazywała działania hemodynamicznego, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8), co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądanie Trimetazydzina może powodować następujące działania niepożądane pogrupowane według poniższych częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy, ból głowy. Częstość nieznana: Objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), niestabilny chód, zespół niespokojnych nóg, inne powiązane zaburzenia ruchowe, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia. Częstość nieznana: Zaburzenia snu (bezsenność, senność). Zaburzenia serca Rzadko: Palpitacje, skurcze dodatkowe, tachykardia.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, które może być związane ze złym samopoczuciem, zawrotami głowy lub upadkami, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, zaczerwienienie twarzy. Zaburzenia żołądka i jelit Często: Ból brzucha, biegunka, niestrawność, nudności i wymioty. Częstość nieznana: Zaparcia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd, pokrzywka. Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Astenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: Agranulocytoza, małopłytkowość, plamica małopłytkowa. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Zapalenie wątroby. Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania trimetazydyny. Leczenie powinno być objawowe.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Mechanizm działania Wyniki badań przeprowadzonych in vitro oraz in vivo potwierdziły cytoprotekcyjne działanie trimetazydyny poprzez ochronę struktur i funkcji komórek należących do różnych tkanek i narządów, przed skutkami niedotlenienia i niedokrwienia. Trimetazydyna zapobiega zmniejszeniu stężenia wewnątrzkomórkowego ATP, przedłuża prawidłowe funkcjonowanie pompy sodowo-potasowej i homeostazę komórek. Działaniu temu obserwowanemu głównie w mieśniu serca i narządach neurosensorycznych, nie towarzyszy działanie hemodynamiczne ani inne działanie na naczynia krwionośne. Trimetazydyna hamuje β-oksydację kwasów tłuszczowych przez zablokowanie tiolazy długołańcuchowego 3-ketoacylokoenzymu A, co nasila utlenianie glukozy. W niedokrwionej komórce energia uzyskiwana w procesie utleniania glukozy wymaga mniejszego zużycia tlenu niż w procesie β-oksydacji.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nasilenie utlenienia glukozy prowadzi do optymalizacji procesów energetycznych w komórkach, co warunkuje utrzymanie ich prawidłowego metabolizmu podczas niedokrwienia. Rezultat działania farmakodynamicznego U pacjentów z chorobą niedokrwienną, trimetazydyna działa jak czynnik metaboliczny, zachowując w mięśniu sercowym wewnątrzkomórkowe stężenie wysokoenergetycznych fosforanów. Działanie przeciwniedokrwienne jest osiągane bez jednoczesnego wpływu na parametry hemodynamiczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo trimetazydyny w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, zarówno jako jedynego leku, jak i wówczas, gdy korzyść ze stosowania innych produktów leczniczych przeciw niedokrwieniu była niewystarczająca.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 426 pacjentów (TRIMPOL-II), trimetazydyna (60 mg/dobę) dodana do metoprololu 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) podawanego przez 12 tygodni, spowodowała znaczącą statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czas trwania wysiłku o 20,1 s; p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs; p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s; p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s; p<0,001, zmniejszenie częstości bólów dławicowych o 0,73/tydzień, p=0,014 i zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek krótko działających azotanów o 0,63/tydzień, p=0,032, nie powodując przy tym zmian parametrów hemodynamicznych.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 223 pacjentów (Sellier) jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) 35 mg (dwa razy na dobę) dodana do atenololu 50 mg (raz na dobę) przez 8 tygodni, powodowała w 12 godzin po przyjęciu znaczące statystycznie wydłużenie (o 34,4 s; p=0,03) czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas próby wysiłkowej w podgrupie pacjentów (n=173), w porównaniu z placebo. Stwierdzono także znaczącą różnicę odnośnie czasu do wystąpienia bólu dławicowego (p=0,049). Nie znaleziono znaczących różnic między grupami odnośnie innych wtórnych punktów końcowych (całkowity czas trwania wysiłku, całkowita wartość wykonanej pracy i kliniczne punkty końcowe). W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trwającym trzy miesiące badaniu u 1962 pacjentów (badanie Vasco), w którym stosowano 50 mg/dobę atenololu, badano dwie dawki trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) (70 mg/dobę i 140 mg/dobę) względem placebo.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W całej populacji, złożonej z pacjentów bez objawów oraz z pacjentów z objawami, trimetazydyna nie wykazała korzyści odnośnie punktów końcowych zarówno ergometrycznych (całkowity czas trwania wysiłku, czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego) jak i klinicznych. Jednakże w podgrupie pacjentów z objawami (n=1574), określonej w analizie post-hoc, trimetazydyna (w postaci dichlorowodorku 140 mg) znacząco wydłużyła całkowity czas trwania wysiłku (+23,8 s wobec +13,1 s po placebo; p=0,001) oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego (+46,3 s wobec +32,5 s po placebo; p=0,005).
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym trimetazydzina szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie leku w surowicy występuje po około pięciu godzinach od podania leku. Stałe stężenie leku w surowicy jest osiągane po 60 godzinach i utrzymuje się na stabilnym poziomie przez cały okres leczenia. Pokarm nie wpływa na wchłanianie trimetazydyny. Dystrybucja Całkowita objętość dystrybucji wynosi 4,8 litra/kg, co oznacza dobre przenikanie leku do tkanek. Trimetazydyna wiąże się z białkami osocza w około 16 %. Wydalanie Trimetazydyna jest wydalana głównie z moczem, w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania wynosi około 7 godzin, a u chorych po 65 roku życia zwiększa się do 12 godzin.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności substancji czynnej przeprowadzonych na myszach, którym przez 4 tygodnie podawano trimetazydynę dożylnie w dawkach 5, 10 i 30 mg/kg mc./dobę, nie wykazano zmian klinicznych, behawioralnych lub anatomopatologicznych. Doustne podawanie leku królikom w dawce 100 razy przekraczającej dawkę terapeutyczną nie wpłynęło na czynności rozrodcze: płodność, zapłodnienie, ciążę, embriogenezę, karmienie oraz rozwój około- i poporodowy. Przegląd dostępnego piśmiennictwa wskazuje także na brak danych dotyczących działania mutagennego i rakotwórczego trimetazydyny.
CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Hypromeloza Wapnia wodorofosforan dwuwodny Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Talk Alkohol poliwinylowy hydrolizowany Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Al zawierający tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu. Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko zawierające 60 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu i ulotkę dla pacjenta. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SETAL MR, 35 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 35 mg trimetazydyny dichlorowodorku (Trimetazidini dihydrochloridum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu. Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki, bez plam i uszkodzeń.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Trimetazydyna jest wskazana u dorosłych w terapii skojarzonej w objawowym leczeniu pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których leczenie przeciwdławicowe pierwszego rzutu jest niewystarczające lub nie jest tolerowane.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawka wynosi jedną tabletkę 35 mg trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) dwa razy na dobę, podczas posiłków. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 mL/min; patrz punkty 4.4 i 5.2), zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 35 mg rano, podczas śniadania. Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku ekspozycja na trimetazydynę może być zwiększona wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 mL/min) zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 35 mg rano podczas śniadania. Ustalanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trimetazydyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
U pacjentów przed zabiegiem chirurgicznym modyfikacja dawki nie jest konieczna.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Choroba Parkinsona, objawy parkinsonizmu, drżenia, zespół niespokojnych nóg oraz inne powiązane zaburzenia ruchowe. Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min).
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Trimetazydzina może powodować lub nasilać objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), co należy systematycznie sprawdzać, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadkach budzących wątpliwości, pacjentów należy skierować do neurologa w celu odpowiedniego zbadania. Wystąpienie zaburzeń ruchowych, takich jak objawy parkinsonizmu, zespół niespokojnych nóg, drżenia, niestabilny chód, powinno prowadzić do definitywnego odstawienia trimetazydyny. Przypadki te występują rzadko i są zwykle odwracalne po przerwaniu leczenia. Większość pacjentów wyzdrowiała w ciągu 4 miesięcy po odstawieniu trimetazydyny. Jeśli objawy parkinsonizmu utrzymują się dłużej niż przez 4 miesiące po odstawieniu leku, potrzebna jest ocena neurologa. Może dochodzić do upadków związanych z niestabilnym chodem lub niedociśnieniem, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zachować ostrożność podczas przepisywania trimetazydyny pacjentom, u których można spodziewać się zwiększonej ekspozycji: z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2); w podeszłym wieku powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2). Ciężkie skórne działania niepożądane (SCARs): W związku z leczeniem trimetazydyną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCARs, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) oraz ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP, ang. acute generalized exanthematous pustulosis), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisywania leku należy poinformować pacjenta o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwować w celu wykrycia reakcji skórnych.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na te reakcje, należy natychmiast odstawić trimetazydynę i rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia (w stosownych przypadkach). Tabletki Setal MR o zmodyfikowanym uwalnianiu są tabletkami szkieletowymi. Tabletki szkieletowe nie rozpadają się ani nie wchłaniają w przewodzie pokarmowym, a substancja czynna uwalniana jest z nich na drodze dyfuzji. Otoczka tabletki wraz z nierozpuszczalnymi składnikami rdzenia eliminowana jest z organizmu; pacjenci nie powinni się obawiać, jeśli czasami zauważają w kale coś, co wyglądem przypomina tabletkę.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie stwierdzono występowania interakcji z innymi lekami ani pokarmami. Trimetazydynę można stosować z heparyną, kalciparyną, doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, lekami stosowanymi w zaburzeniach gospodarki lipidowej, kwasem acetylosalicylowym, lekami β-adrenolitycznymi, lekami blokującymi kanał wapniowy, glikozydami naparstnicy.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Badania doświadczalne na zwierzętach nie wykazały jakiegokolwiek działania embriotoksycznego ani teratogennego. Ze względu na ograniczoną liczbę kontrolowanych prób u ludzi, nie zaleca się stosowania produktu u kobiet w ciąży. Ze względu na brak odpowiednich badań nie zaleca się stosowania produktu w okresie karmienia piersią.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach klinicznych trimetazydzina nie wykazywała działania hemodynamicznego, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8), co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Trimetazydzina może powodować następujące działania niepożądane pogrupowane według poniższych częstości występowania: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zalecane określenie Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy, ból głowy Niezbyt często Parestezje Częstość nieznana Objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), niestabilny chód, zespół niespokojnych nóg, inne powiązane zaburzenia ruchowe, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia Częstość nieznana Zaburzenia snu (bezsenność, senność) Zaburzenia serca Rzadko Palpitacje, skurcze dodatkowe, tachykardia Zaburzenia naczyniowe Rzadko Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, które może być związane ze złym samopoczuciem, zawrotami głowy lub upadkami, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, zaczerwienienie twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często Ból brzucha, biegunka, niestrawność, nudności i wymioty Częstość nieznana Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka, świąd, pokrzywka Częstość nieznana Reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) (patrz punkt 4.4), obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Astenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana Agranulocytoza, Małopłytkowość, Plamica małopłytkowa Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana Zapalenie wątroby Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: +48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie zanotowano przypadków zatrucia produktem z powodu jego przedawkowania.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach serca; kod ATC: C01EB15. Mechanizm działania Trimetazydyna zapobiega obniżeniu poziomu wewnątrzkomórkowego ATP, przywraca prawidłowe funkcjonowanie pompy sodowo-potasowej i utrzymuje homeostazę. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca trimetazydzina: poprawia tolerancję wysiłku; znacząco zmniejsza częstość występowania bólów dławicowych, przy równoczesnym zmniejszeniu dawki przyjmowanych azotanów; zapobiega dysfunkcji komór mięśnia serca podczas niedokrwienia; zwiększa rezerwę wieńcową, od 15 dnia stosowania znacząco wydłuża czas do pojawienia się niedokrwienia wywołanego wysiłkiem; nie powoduje zmniejszenia czynności mięśnia serca ani spadku ciśnienia tętniczego krwi. Działanie przeciwniedokrwienne i przeciwdusznicowe trimetazydyny utrzymuje się przez 12 godzin po przyjęciu leku.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą niedokrwienną trimetazydyna działa jak czynnik metaboliczny, zachowując w mięśniu sercowym wewnątrzkomórkowe stężenie wysokoenergetycznych fosforanów. Działanie przeciwniedokrwienne jest osiągane bez jednoczesnego wpływu na parametry hemodynamiczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo trimetazydyny w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, zarówno jako jedynego leku jak i wówczas, gdy korzyść ze stosowania innych produktów leczniczych przeciw niedokrwieniu była niewystarczająca. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 426 pacjentów (TRIMPOL-II), trimetazydyna (60 mg/dobę) dodana do metoprololu 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) podawanego przez 12 tygodni spowodowała znaczącą statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czasu trwania wysiłku o 20,1 s, p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs, p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s, p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s, p<0,001, zmniejszenie częstości bólów dławicowych o 0,73/tydzień, p=0,014 i zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek krótko działających azotanów o 0,63/tydzień, p=0,032, nie powodując przy tym zmian parametrów hemodynamicznych.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 223 pacjentów (Sellier) jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) 35 mg (dwa razy na dobę) dodana do atenololu 50 mg (raz na dobę) przez 8 tygodni powodowała w 12 godzin po przyjęciu znaczące statystycznie wydłużenie (o 34,4 s, p=0,03) czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas próby wysiłkowej w podgrupie pacjentów (n=173), w porównaniu z placebo. Stwierdzono także znaczącą różnicę odnośnie czasu do wystąpienia bólu dławicowego (p=0,049). Nie znaleziono znaczących różnic między grupami odnośnie innych wtórnych punktów końcowych (całkowity czas trwania wysiłku, całkowita wartość wykonanej pracy i kliniczne punkty końcowe). W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trwającym trzy miesiące badaniu u 1962 pacjentów (badanie Vasco), w którym stosowano 50 mg/dobę atenololu, badano dwie dawki trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) (70 mg/dobę i 140 mg/dobę) względem placebo.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W całej populacji, złożonej z pacjentów bez objawów oraz z pacjentów z objawami, trimetazydyna nie wykazała korzyści odnośnie punktów końcowych zarówno ergometrycznych (całkowity czas trwania wysiłku, czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego) jak i klinicznych. Jednakże w podgrupie pacjentów z objawami (n=1574), określonej w analizie post-hoc, trimetazydyna (w postaci dichlorowodorku 140 mg) znacząco wydłużyła całkowity czas trwania wysiłku (+23,8 s wobec +13,1 s po placebo; p=0,001) oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego (+46,3 s wobec +32,5 s po placebo; p=0,005).
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Trimetazydyna po podaniu doustnym wchłania się z przewodu pokarmowego, maksymalne stężenie w surowicy osiąga po ok. 5 godzinach od podania leku. Stałe stężenie leku w surowicy jest uzyskiwane po 60 godzinach i utrzymuje się przez cały okres leczenia. Nie stwierdzono interakcji z pokarmami. Dystrybucja Wiązanie się leku z białkami osocza stanowi około 16%. Objętość dystrybucji wynosi 4,8 L/kg, co oznacza dobre przenikanie leku do tkanek. Eliminacja Trimetazydzina jest wydalana głównie z moczem, w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania wynosi 7 godzin, u chorych w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) zwiększa się do 12 godzin.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych.
CHPL leku Setal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wapnia wodorofosforan dwuwodny Glicerolu dibehenian Powidon Magnezu stearynian Otoczka: Kollicoat SR 30D Makrogol 6000 Talk Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie stwierdzono. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera: 60 tabletek (6 blistrów po 10 tabletek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Preductal MR, 35 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 35 mg trimetazydyny dichlorowodorku (Trimetazidini dihydrochloridum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Trimetazydyna jest wskazana u dorosłych w terapii skojarzonej w objawowym leczeniu pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których leczenie przeciwdławicowe pierwszego rzutu jest niewystarczające lub nie jest tolerowane.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawka wynosi jedną tabletkę 35 mg trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) dwa razy na dobę, podczas posiłków. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min; patrz punkty 4.4 i 5.2), zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 35 mg rano, podczas śniadania. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku ekspozycja na trimetazydynę może być zwiększona wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 35 mg rano podczas śniadania. Ustalanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trimetazydyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
U pacjentów przed zabiegiem chirurgicznym modyfikacja dawki nie jest konieczna.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Choroba Parkinsona, objawy parkinsonizmu, drżenia, zespół niespokojnych nóg oraz inne powiązane zaburzenia ruchowe. Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Preductal MR nie jest produktem do leczenia napadów dławicy piersiowej, ani też leczenia początkowego niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego. Nie należy stosować produktu w okresie poprzedzającym hospitalizację ani też podczas pierwszych dni hospitalizacji. W przypadku napadu dławicy piersiowej należy ponownie ocenić chorobę wieńcową oraz rozważyć dostosowanie sposobu leczenia (leczenie farmakologiczne i możliwość wykonania rewaskularyzacji). Trimetazydyna może powodować lub nasilać objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), co należy systematycznie sprawdzać, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadkach budzących wątpliwości pacjentów należy skierować do neurologa w celu odpowiedniego zbadania. Wystąpienie zaburzeń ruchowych, takich jak objawy parkinsonizmu, zespół niespokojnych nóg, drżenia, niestabilny chód, powinny prowadzić do definitywnego odstawienia trimetazydyny.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Przypadki te występują rzadko i są zwykle odwracalne po przerwaniu leczenia. Większość pacjentów wyzdrowiała w ciągu 4 miesięcy po odstawieniu trimetazydyny. Jeśli objawy parkinsonizmu utrzymują się dłużej niż przez 4 miesiące po odstawieniu leku, potrzebna jest ocena neurologa. Ciężkie skórne działania niepożądane (SCARs) W związku z leczeniem trimetazydyną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCARs, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) oraz ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP, ang. acute generalized exanthematous pustulosis), mogącymi zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisywania leku należy poinformować pacjenta o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwować w celu wykrycia reakcji skórnych.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na te reakcje, należy natychmiast odstawić trimetazydynę i rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia (w stosownych przypadkach). Może dochodzić do upadków związanych z niestabilnym chodem lub niedociśnieniem, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas przepisywania trimetazydyny pacjentom, u których można spodziewać się zwiększonej ekspozycji: z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2); w podeszłym wieku powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2). Sportowcy Ten produkt leczniczy zawiera substancję czynną, która może powodować pozytywny wynik testu antydopingowego.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zidentyfikowano interakcji z innymi produktami leczniczymi ani pokarmami.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania trimetazydyny u kobiet w ciąży. Badania doświadczalne na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ w związku z toksycznym działaniem na rozród (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Preductal MR w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy trimetazydyna lub metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Produkt Preductal MR nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Badanie przeprowadzone na szczurach nie wykazało toksycznego działania trimetazydyny na rozród.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach klinicznych trimetazydzina nie wykazywała działania hemodynamicznego, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8), co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Trimetazydzina może powodować następujące działania niepożądane pogrupowane według poniższych częstości występowania: bardzo częste (≥1/10); częste (≥1/100 do <1/10); niezbyt częste (≥1 000 do <1/100); rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy, ból głowy Niezbyt często: Parestezje Częstość nieznana: Objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), niestabilny chód, zespół niespokojnych nóg, inne powiązane zaburzenia ruchowe, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia Częstość nieznana: Zaburzenia snu (bezsenność, senność) Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Rzadko: Kołatanie serca, skurcze dodatkowe, tachykardia Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, które może być związane ze złym samopoczuciem, zawrotami głowy lub upadkami, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, zaczerwienienie twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często: Ból brzucha, biegunka, niestrawność, nudności i wymioty Częstość nieznana: Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd, pokrzywka Częstość nieznana: Reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP) (patrz punkt 4.4), obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Astenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: Agranulocytoza, małopłytkowość, plamica małopłytkowa Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Zapalenie wątroby Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone informacje dotyczące przedawkowania trimetazydyny. Leczenie powinno być objawowe.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach serca; kod ATC: C01EB15. Mechanizm działania Wyniki badań przeprowadzonych in vitro oraz in vivo potwierdziły cytoprotekcyjne działanie trimetazydyny poprzez ochronę struktur i funkcji komórek należących do różnych tkanek i narządów przed skutkami niedotlenienia i niedokrwienia. Trimetazydyna zapobiega zmniejszeniu stężenia wewnątrzkomórkowego ATP, przedłuża prawidłowe funkcjonowanie pompy sodowo-potasowej i homeostazę komórek. Działaniu temu obserwowanemu głównie w mięśniu serca i narządach neurosensorycznych, nie towarzyszy działanie hemodynamiczne ani inne działanie na naczynia krwionośne. Trimetazydyna hamuje β-oksydację kwasów tłuszczowych przez zablokowanie tiolazy długołańcuchowego 3-ketoacylokoenzymu A, co nasila utlenianie glukozy. W niedokrwionej komórce energia uzyskiwana w procesie utleniania glukozy wymaga mniejszego zużycia tlenu niż w procesie β-oksydacji.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nasilenie utlenienia glukozy prowadzi do optymalizacji procesów energetycznych w komórkach, co warunkuje utrzymanie ich prawidłowego metabolizmu podczas niedokrwienia. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą niedokrwienną trimetazydzina działa jak czynnik metaboliczny, zachowując w mięśniu sercowym wewnątrzkomórkowe stężenie wysokoenergetycznych fosforanów. Działanie przeciwniedokrwienne jest osiągane bez jednoczesnego wpływu na parametry hemodynamiczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo trimetazydyny w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, zarówno jako jedynego leku jak i wówczas, gdy korzyść ze stosowania innych produktów leczniczych przeciw niedokrwieniu była niewystarczająca. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 426 pacjentów (TRIMPOL-II), trimetazydyna (60 mg/dobę) dodana do metoprololu 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) podawanego przez 12 tygodni spowodowała znaczącą statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czasu trwania wysiłku o 20,1 s, p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs, p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s, p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s, p<0,001, zmniejszenie częstości bólów dławicowych o 0,73/tydzień, p=0,014 i zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek krótko działających azotanów o 0,63/tydzień, p=0,032, nie powodując przy tym zmian parametrów hemodynamicznych.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 223 pacjentów (Sellier) jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) 35 mg (dwa razy na dobę) dodana do atenololu 50 mg (raz na dobę) przez 8 tygodni powodowała w 12 godzin po przyjęciu znaczące statystycznie wydłużenie (o 34,4 s, p=0,03) czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas próby wysiłkowej w podgrupie pacjentów (n=173), w porównaniu z placebo. Stwierdzono także znaczącą różnicę odnośnie czasu do wystąpienia bólu dławicowego (p=0,049). Nie znaleziono znaczących różnic między grupami odnośnie innych wtórnych punktów końcowych (całkowity czas trwania wysiłku, całkowita wartość wykonanej pracy i kliniczne punkty końcowe). W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trwającym trzy miesiące badaniu u 1962 pacjentów (badanie Vasco), w którym stosowano 50 mg/dobę atenololu, badano dwie dawki trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) (70 mg/dobę i 140 mg/dobę) względem placebo.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W całej populacji, złożonej z pacjentów bez objawów oraz z pacjentów z objawami, trimetazydyna nie wykazała korzyści odnośnie punktów końcowych zarówno ergometrycznych (całkowity czas trwania wysiłku, czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego) jak i klinicznych. Jednakże w podgrupie pacjentów z objawami (n=1574), określonej w analizie post-hoc, trimetazydyna (w postaci dichlorowodorku 140 mg) znacząco wydłużyła całkowity czas trwania wysiłku (+23,8 s wobec +13,1 s po placebo; p=0,001) oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego (+46,3 s wobec +32,5 s po placebo; p=0,005).
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Trimetazydyna po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po około pięciu godzinach od podania leku. Stałe stężenie leku w osoczu jest osiągane po 60 godzinach i jest stabilne przez cały okres leczenia. Nie stwierdzono interakcji z pokarmami. Dystrybucja Lek wiąże się z białkami osocza w około 16%. Objętość dystrybucji wynosi 4,8 l/kg, co oznacza dobre przenikanie leku do tkanek. Eliminacja Trimetazydzina jest wydalana głównie z moczem, w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania wynosi 7 godzin, u chorych powyżej 65 lat zwiększa się do 12 godzin. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku ekspozycja na trimetazydynę może być zwiększona wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów w podeszłym wieku (75-84 lata) lub uczestników w bardzo podeszłym wieku (≥85 lat) wykazało, że u uczestników w bardzo podeszłym wieku z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) ekspozycja na trimetazydynę (mierzona parametrem AUC24) zwiększyła się 1,3-krotnie, ale nie zwiększyła się u pacjentów w wieku 75-84 lata w porównaniu z młodszymi uczestnikami (30-65 lat) z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Specyficzne, trwające rok, badanie kliniczne przeprowadzone w populacji osób w podeszłym wieku (powyżej 75 lat) z zastosowaniem dawkowania 2 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu po 35 mg na dobę, podawanych w 2 dawkach, analizowane według zasad farmakokinetyki populacyjnej, wykazało średnio 2-krotne zwiększenie stężenia leku w osoczu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) w porównaniu z pacjentami z klirensem kreatyniny powyżej 60 ml/min.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu tym nie stwierdzono istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa leku pomiędzy grupą otrzymującą trimetazydynę i grupą otrzymującą placebo. Zaburzenie czynności nerek W tym badaniu farmakokinetycznym ekspozycja na trimetazydynę jest zwiększona średnio 1,7-krotnie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) oraz średnio 3,1-krotnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przewlekłej toksyczności przeprowadzone na psach i szczurach, którym doustnie podawano trimetazydynę, wykazały dobry profil bezpieczeństwa. Działanie genotoksyczne oceniono w badaniach in vitro, w tym oceniano działanie mutagenne i klastogenne, jedno badanie prowadzono in vivo. Wszystkie badania dały wynik negatywny. Badania toksycznego wpływu na rozród na myszach, szczurach i królikach nie wykazały embriotoksyczności ani teratogenności. W badaniu na szczurach nie odnotowano wpływu trimetazydyny na ilość ciąż u szczurów.
CHPL leku Preductal MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Substancje pomocnicze: wapnia wodorofosforan dwuwodny hypromeloza 4000 magnezu stearynian powidon krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka: glicerol hypromeloza makrogol magnezu stearynian żelaza tlenek czerwony (E172) tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. 60 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu – 2 blistry po 30 szt. 90 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu – 5 blistrów po 18 szt. 120 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu – 4 blistry po 30 szt. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vascotazin, 35 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 35 mg trimetazydyny dichlorowodorku (27,5 mg trimetazydyny). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 54,5 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu. Białe do prawie białych, okrągłe, obustronnie wypukłe, tabletki powlekane gładkie z obu stron o wymiarach 7,6 mm x 3,0 mm, z laserowo wyciętym otworem po jednej stronie.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wskazania do stosowania
4.1. Wskazania do stosowania Trimetazydyna jest wskazana u dorosłych w terapii skojarzonej w objawowym leczeniu pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których leczenie przeciwdławicowe pierwszego rzutu jest niewystarczające lub nie jest tolerowane.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawka wynosi jedną tabletkę 35 mg trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) dwa razy na dobę, podczas posiłków. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek Pacjenci w podeszłym wieku Dzieci i młodzież U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min; patrz punkty 4.4 i 5.2), zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 35 mg rano, podczas śniadania. U pacjentów w podeszłym wieku ekspozycja na trimetazydynę może być zwiększona wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) zalecana dawka wynosi 1 tabletkę 35 mg rano podczas śniadania. Ustalanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trimetazydyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
Podanie doustne.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przeciwwskazania
4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Choroba Parkinsona, objawy parkinsonizmu, drżenia, zespół niespokojnych nóg oraz inne powiązane zaburzenia ruchowe. Ciężkie upośledzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Vascotazin nie jest wskazany w leczeniu napadów dławicy piersiowej i nie jest wskazany w leczeniu początkowym niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału serca. Nie należy stosować tego produktu leczniczego w okresie poprzedzającym hospitalizację ani też w pierwszych dniach hospitalizacji. W przypadku napadu dławicy piersiowej, należy ponownie ocenić zmiany w naczyniach wieńcowych i dostosować sposób leczenia (leczenie farmakologiczne i rewaskularyzacja, jeśli konieczne). Trimetazydyna może powodować lub nasilać objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), co należy systematycznie sprawdzać, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadkach budzących wątpliwości, pacjentów należy skierować do neurologa w celu wykonania odpowiednich badań.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Wystąpienie zaburzeń ruchowych, takich jak: objawy parkinsonizmu, zespół niespokojnych nóg, drżenia, niestabilny chód, powinny prowadzić do definitywnego odstawienia trimetazydyny. Przypadki te występują rzadko i są zwykle odwracalne po przerwaniu leczenia. Większość pacjentów wyzdrowiała w ciągu 4 miesięcy po odstawieniu trimetazydyny. Jeśli objawy parkinsonizmu utrzymują się dłużej niż przez 4 miesiące po odstawieniu leku, potrzebna jest ocena neurologa. Może dochodzić do upadków związanych z niestabilnym chodem lub niedociśnieniem, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas przepisywania trimetazydyny pacjentom, u których można spodziewać się zwiększonej ekspozycji: z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2) w podeszłym wieku powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Z powodu braku danych klinicznych, stosowanie produktu u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby nie jest rekomendowane. Zewnętrzna warstwa tabletki produktu Vascotazin nie ulega strawieniu i może być widoczna w toalecie lub w kale pacjenta. Substancje pomocnicze: Sód Ten produkt leczniczy zawiera 54,5 mg sodu na tabletkę co odpowiada 2,7 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie stwierdzono występowania interakcji z innymi produktami leczniczymi. Trimetazydyna może być stosowana jednocześnie z heparyną, kalcyparyną, antagonistami witamin K, lekami stosowanymi w zaburzeniach gospodarki lipidowej, kwasem acetylosalicylowym, lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne (beta-blokerami), blokującymi kanały wapniowe i glikozydami naparstnicy.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach doświadczalnych na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego. Jednak, w związku z brakiem danych klinicznych, nie można wykluczyć ryzyk a wad rozwojowych u płodu. Dlatego, ze względów bezpieczeństwa należy unikać przepisywania produktu leczniczego w czasie ciąży. Karmienie piersi? W związku z brakiem danych, karmienie piersią nie jest zalecane podczas leczenia produktem leczniczym Vascotazin. Płodność Badania toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność myszy, szczurów lub królików (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach klinicznych Vascotazin nie wykazywał działania hemodynamicznego, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8), co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Następujące działania niepożądane obserwowano podczas leczenia produktem leczniczym Vascotazin z następującą częstością: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Zaburzenia układu nerwowego: Często zawroty głowy, ból głowy; Częstość nieznana: objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), niestabilny chód, zespół niespokojnych nóg, inne powiązane zaburzenia ruchowe, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia, zaburzenia snu (bezsenność, senność). Zaburzenia ucha i błędnika: Częstość nieznana: zawroty głowy. Zaburzenia serca: Rzadko palpitacje, skurcze dodatkowe, tachykardia.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe: Rzadko niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, które może być związane ze złym samopoczuciem, zawrotami głowy lub upadkami, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, zaczerwienienie twarzy. Zaburzenia żołądka i jelit: Często ból brzucha, biegunka, niestrawność, nudności i wymioty; Częstość nieznana: zaparcia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często wysypka, świąd, pokrzywka; Częstość nieznana: ostra uogólniona osutka krostkowa, obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często astenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Częstość nieznana: agranulocytoza, małopłytkowość, plamica małopłytkowa. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Częstość nieznana: zapalenie wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie zanotowano przypadków przedawkowania trimetazydyny.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach serca, kod ATC: C01EB15. Trimetazydyna zapobiega zmniejszeniu stężenia wewnątrzkomórkowego ATP, poprzez ochronę energetycznych procesów metabolicznych w komórkach narażonych na niedotlenienie lub niedokrwienie, przez to przedłuża prawidłowe funkcjonowanie pompy sodowo-potasowej i homeostazę komórek. Mechanizm działania Optymalizacja energetycznych procesów metabolicznych serca przy udziale trimetazydyny jest skutkiem częściowego hamowania utleniania kwasów tłuszczowych. Trimetazydyna hamuje β-oksydację kwasów tłuszczowych przez zablokowanie tiolazy długoańcuchowego 3-ketoacylokoenzymu A, co nasila utlenianie glukozy. W niedokrwionej komórce energia uzyskiwana w procesie utleniania glukozy wymaga mniejszego zużycia tlenu niż w procesie β-oksydacji.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nasilenie utlenienia glukozy prowadzi do optymalizacji procesów energetycznych w komórkach, co warunkuje utrzymanie ich prawidłowego metabolizmu podczas niedokrwienia. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą niedokrwienną trimetazydyna działa jak czynnik metaboliczny, zachowując w mięśniu sercowym wewnątrzkomórkowe stężenie wysokoenergetycznych fosforanów. Działanie przeciwniedokrwienne jest osiągane bez jednoczesnego wpływu na parametry hemodynamiczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo trimetazydyny w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, zarówno jako jedynego leku jak i wówczas, gdy korzyść ze stosowania innych produktów leczniczych przeciwdławicowych była niewystarczająca. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 426 pacjentów (TRIMPOL-II), trimetazydyna (60 mg/dobę) dodana do metoprololu 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) podawanego przez 12 tygodni spowodowała istotną statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czasu trwania wysiłku o 20,1 s, p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs, p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s, p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s, p<0,001, zmniejszenie częstości bólów dławicowych o 0,73/tydzień, p=0,014 i zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek krótko działających azotanów o 0,63/tydzień, p=0,032, nie powodując przy tym zmian parametrów hemodynamicznych.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 223 pacjentów (Sellier) jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu trimetazydyny 35 mg (dwa razy na dobę) dodana do atenololu 50 mg (na dobę) przez 8 tygodni powodowała w 12 godzin po przyjęciu istotne statystycznie wydłużenie (o 34,4 s, p=0,03) czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas próby wysiłkowej w podgrupie pacjentów (n=173), w porównaniu z placebo. Stwierdzono także istotną różnicę w zakresie czasu do wystąpienia bólu dławicowego (p=0,049). Nie znaleziono istotnych różnic między grupami odnośnie innych wtórnych punktów końcowych (całkowity czas trwania wysiłku, całkowita wartość wykonanej pracy i kliniczne punkty końcowe). W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trwającym trzy miesiące badaniu z udziałem 1962 pacjentów (badanie Vasco), w którym stosowano 50 mg/dobę atenololu, oceniano dwie dawki trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) (70 mg/dobę i 140 mg/dobę) w porównaniu z placebo.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W całej populacji, złożonej z pacjentów bez objawów oraz pacjentów z objawami, trimetazydyna nie wykazała korzyści odnośnie punktów końcowych zarówno ergometrycznych (całkowity czas trwania wysiłku, czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego) jak i klinicznych. Jednakże w podgrupie pacjentów z objawami (n=1574), określonej w analizie post-hoc, trimetazydyna (w postaci dichlorowodorku 140 mg) znacząco wydłużyła całkowity czas trwania wysiłku (+23,8 s wobec +13,1 s po placebo; p=0,001) oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego (+46,3 s wobec +32,5 s po placebo; p=0,005). U zwierząt Trimetazydyna: pomaga w utrzymaniu energetycznego metabolizmu serca i narządów nerwowoczuciowych podczas epizodów niedokrwienia i niedotlenienia. zmniejsza nasilenie kwasicy wewnątrzkomórkowej i zaburzenia przepływu jonów przez błony komórkowe spowodowane przez niedokrwienie.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
zmniejsza przechodzenie i naciekanie przez neutrofile niedokrwionej tkanki mięśnia sercowego po niedokrwieniu i reperfuzji. Trimetazydyna wywiera te działania bez żadnego bezpośredniego działania hemodynamicznego. U ludzi W kardiologii Kontrolowane badania u pacjentów z dławicą piersiową wykazały, że trimetazydyna: zwiększa rezerwę wieńcową, od 15 dnia po rozpoczęciu leczenia znacząco wydłuża czas do wystąpienia niedokrwienia wywołanego wysiłkiem. ogranicza nagłe wahania ciśnienia krwi bez żadnych znaczących zmian w rytmie serca. istotnie zmniejsza częstość bólów dławicowych. zmniejsza dysfunkcję lewej komory podczas niedokrwienia. prowadzi do istotnego zmniejszenia zużycia nitrogliceryny. W 2-miesięcznym badaniu z udziałem pacjentów otrzymujących 50 mg atenololu, dodanie 1 tabletki 35 mg trimetazydyny o zmodyfikowanym uwalnianiu powodowało znaczące wydłużenie czasu do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas prób wysiłkowych, w porównaniu z placebo, 12 godzin po przyjęciu produktu leczniczego.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym, maksymalne stężenie występuje przeciętnie 5 godzin po przyjęciu tabletki. Po ponad 24 godzinach stężenie w surowicy pozostaje na poziomie równym lub większym niż 75% maksymalnego stężenia po 11 godzinach. Stan stacjonarny osiągany jest najpóźniej po 60 godzinach. Pokarm nie wpływa na właściwości farmakologiczne trimetazydyny. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,8 l/kg; stopień wiązania białka jest mały: w pomiarach in vitro uzyskano wartość około 16%. Wydalanie Trimetazydyna jest wydalana głównie z moczem, w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania trimetazydyny wynosi około 7 godzin u zdrowych młodych ochotników i 12 godzin u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Całkowity klirens trimetazydyny jest wynikiem głównie klirensu nerkowego, który bezpośrednio skorelowany jest z klirensem kreatyniny i w mniejszym stopniu klirensu wątrobowego, który zmniejsza się z wiekiem.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku klirens całkowity zmniejsza się na skutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że wiek pacjenta w niewielkim stopniu wpływa na farmakokinetykę trimetazydyny. Narażenie zwiększyło się tylko 1,1-krotnie u ochotników w wieku od 55 do 65 lat i 1,4-krotnie u ochotników w wieku powyżej 75 lat, co nie wiąże się z koniecznością zmiany dawki. Nie zaobserwowano zagrożenia w zakresie bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z ogółem populacji. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) narażenie na trimetazydynę zwiększa się średnio około 2-krotnie po podaniu jednej tabletki trimetazydyny o mocy 35 mg raz na dobę, a u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) zwiększa się średnio 3,1-krotnie po podaniu jednej tabletki trimetazydyny o mocy 35 mg co drugą dobę, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.3).
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zaobserwowano zagrożenia w zakresie bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów w porównaniu z ogółem populacji.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ostra toksyczność trimetazydyny u myszy, szczurów i świnek morskich jest niska. Badania toksyczności trimetazydyny po dawkach podawanych wielokrotnie przeprowadzono na szczurach i psach i nie stwierdzono toksycznego wpływu na narządy w tych badaniach. Trimetazydyna nie była genotoksyczna w standardowym zestawie testów in vitro i in vivo. Badania toksycznego wpływu trimetazydyny na rozmnażanie zostały przeprowadzone na szczurach, myszach i królikach i nie obserwowano niepożądanych działań trimetazydyny na funkcje rozrodcze (w szczególności brak teratogennego działania). W badaniach embriotoksyczności na szczurach i królikach trimetazydzina nie wykazała żadnego działania teratogennego. Nie zaobserwowano zmian funkcji rozrodczych w badaniu trzeciej generacji przeprowadzonym na szczurach. Nie przeprowadzono konwencjonalnych badań wpływu na płodność lub rozwój przed- lub pourodzeniowy.
CHPL leku Vascotazin, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Sodu chlorek Powidon K 30 Magnezu stearynian Otoczka Celulozy octan Hypromeloza 6 cps 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres trwałości 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste blistry z folii PVC/PVDC/ Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 60 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Protevasc SR, 35 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 35 mg trimetazydyny dichlorowodorku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: lecytyna sojowa (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 8 mm, bez napisów.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Trimetazydyna jest wskazana wyłącznie u dorosłych w terapii skojarzonej w objawowym leczeniu pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których leczenie przeciwdławicowe pierwszego rzutu jest niewystarczające lub nie jest tolerowane.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka to jedna tabletka 35 mg trimetazydyny dwa razy na dobę, tj. jedna tabletka rano i jedna wieczorem, podczas posiłków. Szczególne grupy pacjentów: Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min; patrz punkty 4.4 i 5.2), zalecana dawka to 1 tabletka 35 mg na dobę, podawana rano, podczas posiłku. Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w wieku podeszłym ekspozycja na trimetazydynę może być zwiększona wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 60 ml/min) (patrz punkty 4.4 i 5.2) zalecana dawka to 1 tabletka 35 mg na dobę, podawana rano, podczas posiłku. Ustalanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trimetazydyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Znana nadwrażliwość na produkty zawierające soję lub orzeszki ziemne. Choroba Parkinsona, objawy parkinsonizmu, drżenia, zespół niespokojnych nóg oraz inne powiązane zaburzenia ruchowe. Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby, z uwagi na brak doświadczenia klinicznego, produkt leczniczy nie jest zalecany. Produkt leczniczy nie służy do leczenia napadów dławicy piersiowej, ani też do leczenia początkowego niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego lub do stosowania w okresie poprzedzającym hospitalizację ani też podczas pierwszych dni hospitalizacji. W przypadku napadu dławicy piersiowej należy ponownie ocenić chorobę wieńcową i rozważyć dostosowanie sposobu leczenia. Trimetazydyna może powodować lub nasilać objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), co należy systematycznie sprawdzać, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadkach budzących wątpliwości, pacjentów należy skierować do neurologa w celu odpowiedniego zbadania.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Wystąpienie zaburzeń ruchowych, takich jak objawy parkinsonizmu, zespół niespokojnych nóg, drżenia, niestabilny chód, powinno prowadzić do definitywnego odstawienia trimetazydyny. Zaburzenia te występują rzadko i są zwykle przemijające po przerwaniu leczenia. Większość pacjentów wyzdrowiała w ciągu 4 miesięcy po odstawieniu trimetazydyny. Jeśli objawy parkinsonizmu utrzymują się dłużej niż przez 4 miesiące po odstawieniu leku, potrzebna jest ocena neurologa. Może dochodzić do upadków związanych z niestabilnym chodem lub niedociśnieniem, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas przepisywania trimetazydyny pacjentom, u których można spodziewać się zwiększonej ekspozycji: z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2); w podeszłym wieku powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2). Soja: Produkt leczniczy Protevasc SR, 35 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, zawiera lecytynę sojową.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci ze stwierdzoną alergią na soję lub orzeszki ziemne nie powinni stosować tego produktu leczniczego.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zidentyfikowano interakcji z innymi produktami leczniczymi. Badania kliniczne z użyciem trimetazydyny nie wykazały interakcji farmakokinetycznych z żadnymi innymi produktami leczniczymi, nawet u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania trimetazydyny u kobiet w ciąży. Badania doświadczalne na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, poród lub na rozwój po urodzeniu (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy trimetazydyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt. Nie należy stosować produktu leczniczego Protevasc SR podczas karmienia piersią. Płodność Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozród nie wykazały wpływu na płodność samic lub samców szczurów (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach klinicznych trimetazydzina nie wykazywała działania hemodynamicznego, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8), co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością występowania opisaną jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy, ból głowy Częstość nieznana: Objawy pozapiramidowe (drżenie, bezruch, hipertonia), niestabilny chód, zespół niespokojnych nóg, inne powiązane zaburzenia ruchowe, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia Częstość nieznana: Zaburzenia snu (bezsenność, senność) Zaburzenia ucha i błędnika Częstość nieznana: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Rzadko: Palpitacje, skurcze dodatkowe, tachykardia Zaburzenia naczyniowe Rzadko: Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, które może być związane ze złym samopoczuciem, zawrotami głowy lub upadkami, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, zaczerwienienie twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często: Biegunka, nudności i wymioty, ból brzucha, niestrawność Częstość nieznana: Zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka, świąd, pokrzywka Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Astenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: Agranulocytoza, małopłytkowość, plamica małopłytkowa Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Zapalenie wątroby Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone informacje dotyczące przedawkowania trimetazydyny. Leczenie powinno być objawowe.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach serca, kod ATC: C01EB15 Mechanizm działania Trimetazydyna hamuje β-oksydację kwasów tłuszczowych przez zablokowanie tiolazy długołańcuchowego 3-ketoacylokoenzymu A, co nasila utlenianie glukozy. W niedokrwionej komórce energia uzyskiwana w procesie utleniania glukozy wymaga mniejszego zużycia tlenu niż w procesie β-oksydacji. Nasilenie utlenienia glukozy prowadzi do optymalizacji procesów energetycznych w komórkach, co warunkuje utrzymanie ich prawidłowego metabolizmu podczas niedokrwienia. Rezultat działania farmakodynamicznego U pacjentów z chorobą niedokrwienną trimetazydzina działa jak czynnik metaboliczny, zachowując w mięśniu sercowym wewnątrzkomórkowe stężenie wysokoenergetycznych fosforanów. Działanie przeciwniedokrwienne jest osiągane bez jednoczesnego wpływu na parametry hemodynamiczne.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo trimetazydyny w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, zarówno jako jedynego leku, jak i wówczas, gdy korzyść ze stosowania innych produktów leczniczych przeciw niedokrwieniu była niewystarczająca. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą u 426 pacjentów (TRIMPOL-II), trimetazydyna (60 mg/dobę) dodana do metoprololu 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) podawanego przez 12 tygodni spowodowała znaczącą statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czas trwania wysiłku o 20,1 s; p=0,023; zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs; p=0,001; wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s; p=0,003; wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s; p<0,001; zmniejszenie częstości bólów dławicowych o 0,73/tydzień, p=0,014 i zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek krótko działających azotanów o 0,63/tydzień; p=0,032; nie powodując przy tym zmian parametrów hemodynamicznych.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą u 223 pacjentów (Sellier) jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu trimetazydyny 35 mg (dwa razy na dobę) dodana do atenololu 50 mg (raz na dobę) przez 8 tygodni powodowała w 12 godzin po przyjęciu znaczące statystycznie wydłużenie (o 34,4 s; p=0,03) czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas próby wysiłkowej w podgrupie pacjentów (n=173), w porównaniu z placebo. Stwierdzono także znaczącą różnicę odnośnie czasu do wystąpienia bólu dławicowego (p=0,049). Nie znaleziono znaczących różnic między grupami odnośnie innych wtórnych punktów końcowych (całkowity czas trwania wysiłku, całkowita wartość wykonanej pracy i kliniczne punkty końcowe). W randomizowanym, trwającym trzy miesiące badaniu z podwójnie ślepą próbą, u 1962 pacjentów (badanie Vasco), w którym stosowano 50 mg/dobę atenololu, badano dwie dawki trimetazydyny (70 mg/dobę i 140 mg/dobę) względem placebo.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W całej populacji, złożonej z pacjentów bez objawów oraz z pacjentów z objawami, trimetazydyna nie wykazała korzyści odnośnie punktów końcowych zarówno ergometrycznych (całkowity czas trwania wysiłku, czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego), jak i klinicznych. Jednakże w podgrupie pacjentów z objawami (n=1574), określonej w analizie post-hoc, trimetazydyna (w postaci dichlorowodorku 140 mg) znacząco wydłużyła całkowity czas trwania wysiłku (+23,8 s wobec +13,1 s po placebo; p=0,001) oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego (+46,3 s wobec +32,5 s po placebo; p=0,005). Badania eksperymentalne na zwierzętach Trimetazydyna: ułatwia utrzymanie prawidłowego metabolizmu w tkankach mięśnia sercowego i tkankach neurosensorycznych podczas niedotlenienia i niedokrwienia, zmniejsza kwasicę wewnątrzkomórkową i zaburzenia transportu jonowego, wywołane przez niedokrwienie, zmniejsza migrację i naciekanie przez neutrofile (granulocyty obojętnochłonne) tkanki mięśnia sercowego po jej niedokrwieniu i reperfuzji.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Trimetazydyna zmniejsza obszar zawału, wywołanego w modelach doświadczalnych, działa bez bezpośredniego wpływu na hemodynamikę. Badania eksperymentalne u ludzi W badaniach z grupą kontrolną, u pacjentów z dławicą piersiową, trimetazydzina: opóźnia wystąpienie ataków dławicowych wywołanych wysiłkiem od 15. dnia leczenia, zmniejsza częstość ataków dławicowych, zmniejsza znacząco zapotrzebowanie na azotany, usprawnia czynność lewej komory mięśnia sercowego podczas niedokrwienia, działa bez bezpośredniego wpływu na hemodynamikę.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po pięciu godzinach od podania leku. W okresie 24 godzin stężenie w osoczu stanowi nadal 75% stężenia maksymalnego lub powyżej, przez kolejne 11 godzin. Stężenie stacjonarne produktu osiągane jest najpóźniej po 60 godzinach. Pora spożywania posiłku nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Protevasc SR. Względna objętość dystrybucji wynosi 4,8 l/kg (oznacza to dobre przenikanie leku do tkanek). Wiązanie trimetazydyny z białkami osocza jest bardzo słabe: w badaniach in vitro wynosiło 16%. Trimetazydyna jest w większości wydalana z moczem, głównie w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania produktu leczniczego Protevasc SR wynosi 7 godzin u młodych, zdrowych ochotników, natomiast u pacjentów powyżej 65 lat wynosi 12 godzin.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens całkowity jest sumą dominującego klirensu nerkowego bezpośrednio odpowiadającego klirensowi kreatyniny i w mniejszym stopniu klirensu wątrobowego, który maleje z wiekiem. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U osób w wieku podeszłym klirens całkowity jest zmniejszony wskutek związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że wiek nie wpływa w istotnym stopniu na farmakokinetykę trimetazydyny. U ochotników w wieku od 55 do 65 lat oraz w wieku powyżej 75 lat ekspozycja wzrastała odpowiednio jedynie 1,1-krotnie oraz 1,4-krotnie, co nie wymagało zmian w dawkowaniu. Nie zaobserwowano żadnych zagrożeń w grupie pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z populacją ogólną. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na trimetazydynę jest zwiększona średnio około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny pomiędzy 30 i 60 ml/min) po podaniu jednej tabletki trimetazydyny 35 mg na dobę oraz średnio 3,1-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) po podaniu jednej tabletki trimetazydyny 35 mg co drugi dzień w porównaniu do zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.3).
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie zaobserwowano żadnych zagrożeń w tej grupie pacjentów w porównaniu z populacją ogólną.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Duże dawki trimetazydyny podawane psom (dożylnie: dawka 16 razy większa od dawki terapeutycznej, doustnie: dawka 60 razy większa od dawki terapeutycznej) wywołały kliniczne objawy rozszerzenia naczyń krwionośnych, objawiające się obrzękiem, rumieniem, podrażnieniem podniebienia i ogólnym wyczerpaniem zwierząt.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna 102 Skrobia żelowana kukurydziana Hypromeloza Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian. Otoczka: Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Lecytyna sojowa Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wielkość opakowania: 30, 60, 120 i 180 tabletek o przedłużonym uwalnianiu w blistrach Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
CHPL leku Protevasc SR, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 35 mg
Dane farmaceutyczne
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Protrimil, 35 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 35 mg trimetazydyny dichlorowodorku (Trimetazidini dihydrochloridum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód. Każda tabletka zawiera 54,43 mg sodu (2,37 mmola sodu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu Biała, obustronnie wypukła, okrągła tabletka powlekana, gładka po obu stronach z wgłębieniem po jednej stronie.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Trimetazydyna jest wskazana w skojarzonym leczeniu objawowym dorosłych pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których leczenie przeciwdławicowe pierwszego rzutu jest niewystarczające lub nie jest tolerowane.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zazwyczaj stosowana dawka to 35 mg trimetazydyny dichlorowodorku (1 tabletka) dwa razy na dobę, podczas posiłków. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek: U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min; patrz punkty 4.4 i 5.2) zalecana dawka to 35 mg trimetazydyny dichlorowodorku, rano, podczas śniadania. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stosowanie trimetazydyny jest przeciwwskazane. Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku narażenie na trimetazydynę może być zwiększone, wskutek, związanego z wiekiem, pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) zalecana dawka to 35 mg trimetazydyny dichlorowodorku, rano, podczas śniadania.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trimetazydyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. U pacjentów przed zabiegiem chirurgicznym modyfikacja dawki nie jest konieczna.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Choroba Parkinsona, objawy parkinsonizmu, drżenia, zespół niespokojnych nóg oraz inne powiązane zaburzenia ruchowe. Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu leczniczego nie należy stosować w leczeniu napadów dławicowych ani też w leczeniu początkowym niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego. Nie należy stosować produktu w okresie poprzedzającym hospitalizację ani też na jej początku. W przypadku napadu dławicowego należy ponownie ocenić chorobę wieńcową oraz rozważyć dostosowanie sposobu leczenia (leczenie farmakologiczne i możliwość wykonania rewaskularyzacji). Trimetazydyna może powodować lub nasilać objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), co należy systematycznie sprawdzać, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku. W przypadkach budzących wątpliwości pacjentów należy skierować na konsultację neurologiczną. W przypadku wystąpienia zaburzeń ruchowych, takich jak objawy parkinsonizmu, zespół niespokojnych nóg, drżenia, niestabilny chód, należy odstawić trimetazydynę.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia te występują rzadko i są zwykle odwracalne po przerwaniu leczenia. Większość pacjentów wyzdrowiała w ciągu 4 miesięcy po odstawieniu trimetazydyny. Jeśli objawy parkinsonizmu utrzymują się dłużej niż przez 4 miesiące po odstawieniu leku, potrzebna jest ocena neurologa. Może dochodzić do upadków związanych z niestabilnym chodem lub niedociśnieniem, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność zalecając produkt leczniczy pacjentom, u których można spodziewać się zwiększonego narażenia na substancję czynną. Są to pacjenci: z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2); w podeszłym wieku (powyżej 75 lat) (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze: Produkt leczniczy zawiera 54,43 mg sodu w każdej tabletce, co odpowiada 2,72% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie stwierdzono występowania interakcji z innymi produktami leczniczymi ani pokarmami.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach doświadczalnych na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego, jednak nie wykonano odpowiednio liczebnych, dobrze kontrolowanych obserwacji u kobiet ciężarnych, dlatego też nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia wad rozwojowych u płodu. Z powodu bezpieczeństwa nie zaleca się stosowania leku w czasie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy produkt leczniczy przenika do mleka kobiecego. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu w okresie karmienia piersią. Płodność Badanie przeprowadzone na szczurach nie wykazało toksycznego działania trimetazydyny na rozród.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W badaniach klinicznych trimetazydzina nie wykazywała działania hemodynamicznego, jednak po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8), co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Często (≥1/100 do <1/10) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy Objawy parkinsonizmu (drżenie, bezruch, hipertonia), niestabilny chód, zespół niespokojnych nóg, inne powiązane zaburzenia ruchowe, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia, zaburzenia snu (bezsenność, senność) Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca Kołatanie serca, skurcze dodatkowe, tachykardia Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, które może być związane ze złym samopoczuciem, zawrotami głowy lub upadkami, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe, nagłe zaczerwienienie twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Ból brzucha, biegunka, niestrawność, nudności i wymioty Zaparcie Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka, świąd, pokrzywka Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Agranulocytoza, małopłytkowość, plamica małopłytkowa Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zapalenie wątroby Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania trimetazydyny. Leczenie powinno być objawowe.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach serca Kod ATC: C01EB15 Mechanizm działania Trimetazydyna zapobiega zmniejszeniu stężenia wewnątrzkomórkowego ATP, zachowując metabolizm energetyczny w komórkach narażonych na niedotlenienie i niedokrwienie, co zapewnia prawidłową czynność pompy jonowej i przezbłonowy napływ jonów sodu i potasu oraz utrzymuje homeostazę komórek. Działaniu temu, obserwowanemu głównie w mięśniu serca i narządach neurosensorycznych, nie towarzyszy działanie hemodynamiczne ani inne działanie na naczynia krwionośne. Trimetazydzina hamuje β-oksydację kwasów tłuszczowych przez zablokowanie tiolazy długołańcuchowego 3-ketoacylokoenzymu A, co nasila utlenianie glukozy. W niedokrwionej komórce energia uzyskiwana w procesie utleniania glukozy wymaga mniejszego zużycia tlenu niż w procesie β-oksydacji.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nasilenie utlenienia glukozy prowadzi do optymalizacji procesów energetycznych w komórkach, co warunkuje utrzymanie ich prawidłowego metabolizmu podczas niedokrwienia. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca trimetazydzina działa jak czynnik metaboliczny, zachowując w mięśniu sercowym wewnątrzkomórkowe stężenie wysokoenergetycznych fosforanów. Działanie przeciwniedokrwienne jest osiągane bez jednoczesnego wpływu na parametry hemodynamiczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo trimetazydyny w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, zarówno podawanej w monoterapii, jak i w przypadku, gdy korzyść ze stosowania innych produktów leczniczych przeciw niedokrwieniu była niewystarczająca.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 426 pacjentów (TRIMPOL-II), podawanie trimetazydyny (60 mg na dobę) w skojarzeniu z metoprololem w dawce 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) przez 12 tygodni spowodowało znaczącą statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czas trwania wysiłku o 20,1 s, p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs, p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s, p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s, p<0,001, zmniejszenie częstości bólów dławicowych o 0,73 na tydzień, p=0,014 i zmniejszenie konieczności przyjmowania krótko działających azotanów o 0,63 na tydzień, p=0,032, bez wpływu na parametry hemodynamiczne.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 223 pacjentów (Sellier) podawanie 35 mg trimetazydyny dichlorowodorku w tabletce o zmodyfikowanym uwalnianiu (dwa razy na dobę) w skojarzeniu z atenololem w dawce 50 mg (raz na dobę) przez 8 tygodni powodowało po 12 godzinach od przyjęcia leku znaczące statystycznie wydłużenie (o 34,4 s, p=0,03) czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas próby wysiłkowej w tej podgrupie pacjentów (n=173), w porównaniu z placebo. Stwierdzono także znaczącą różnicę odnośnie czasu do wystąpienia bólu dławicowego (p=0,049). Nie znaleziono znaczących różnic między grupami odnośnie innych wtórnych punktów końcowych (całkowity czas trwania wysiłku, całkowita wartość wykonanej pracy i kliniczne punkty końcowe). W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trwającym trzy miesiące badaniu z udziałem 1962 pacjentów (badanie Vasco) oceniano stosownie trimetazydyny w dwóch dawkach (70 mg na dobę i 140 mg na dobę) w skojarzeniu z atenololem w dawce 50 mg na dobę względem placebo.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W całej populacji, złożonej z pacjentów bez objawów oraz z pacjentów z objawami, trimetazydzina nie wykazała korzyści odnośnie punktów końcowych zarówno ergometrycznych (całkowity czas trwania wysiłku, czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego), jak i klinicznych. Jednakże w podgrupie pacjentów z objawami (n=1574), określonej w analizie post-hoc, podawanie 140 mg trimetazydyny dichlorowodorku znacząco wydłużyło całkowity czas trwania wysiłku (+23,8 s wobec +13,1 s w grupie placebo; p=0,001) oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego (+46,3 s wobec +32,5 s w grupie placebo; p=0,005).
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Trimetazydyna po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu występuje po około pięciu godzinach od podania leku. Stałe stężenie leku w osoczu jest osiągane po 60 godzinach i jest stabilne przez cały okres leczenia. Nie stwierdzono interakcji z pokarmami. Dystrybucja Trimetazydzina wiąże się z białkami osocza w około 16%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,8 l/kg, co oznacza dobre przenikanie leku do tkanek. Eliminacja Trimetazydzina jest wydalana głównie z moczem, w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania wynosi 7 godzin, u osób w wieku powyżej 65 lat zwiększa się do 12 godzin. Szczególne grupy pacjentów U pacjentów w podeszłym wieku narażenie na trimetazydynę może być zwiększone wskutek, związanego z wiekiem, pogorszenia czynności nerek.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku (75-84 lata) lub w bardzo podeszłym wieku (≥85 lat) wykazało, że u osób w bardzo podeszłym wieku z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) narażenie na trimetazydynę (mierzone jako AUC24) zwiększyło się 1,3-krotnie, ale nie zwiększyło się u pacjentów w wieku 75-84 lata w porównaniu z młodszymi uczestnikami (30-65 lat) z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Specyficzne, trwające rok badanie kliniczne przeprowadzone z udziałem osób w podeszłym wieku (powyżej 75 lat), którym podawano 2 tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu o mocy 35 mg na dobę, w dwóch dawkach podzielonych, analizowane według zasad farmakokinetyki populacyjnej, wykazało średnio 2-krotne zwiększenie stężenia leku w osoczu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) w porównaniu z pacjentami z klirensem kreatyniny powyżej 60 ml/min.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu tym nie stwierdzono istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa leku pomiędzy grupą otrzymującą trimetazydynę i grupą otrzymującą placebo. Zaburzenie czynności nerek Narażenie na trimetazydynę jest zwiększone średnio 1,7-krotnie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) oraz średnio 3,1-krotnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.3).
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przewlekłej toksyczności przeprowadzone na psach i szczurach, którym doustnie podawano trimetazydynę, wykazały dobry profil bezpieczeństwa. Działanie genotoksyczne oceniono w badaniach in vitro, w tym oceniano działanie mutagenne i klastogenne, jedno badanie prowadzono in vivo. Wszystkie badania dały wynik negatywny. Badania toksycznego wpływu na rozród na myszach, szczurach i królikach nie wykazały embriotoksyczności ani teratogenności. W badaniu na szczurach nie odnotowano wpływu trimetazydyny na ilość ciąż u szczurów.
CHPL leku Protrimil, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Powidon K 30 Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. 60 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (6 blistrów po 10 sztuk). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trimetazidine Zentiva, 35 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 35 mg trimetazydyny dichlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu Jasnoróżowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o jednolitym wyglądzie, o zwartej, jednorodnej strukturze i jednolitych krawędziach, o średnicy 9 mm.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Trimetazydyna jest wskazana w uzupełniającym leczeniu objawowym u dorosłych pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których leczenie przeciwdławicowe pierwszego rzutu okazało się niewystarczające lub nie jest tolerowane.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawką zalecaną jest jedna tabletka trimetazydyny dwa razy na dobę (2 x 35 mg), którą należy przyjmować podczas posiłków rano i wieczorem. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) (patrz punkt 4.4 i 5.2), dawką zalecaną jest 1 tabletka (35 mg) raz na dobę, rano, podczas śniadania. Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku narażenie na trimetazydynę może być zwiększone z powodu związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) dawką zalecaną jest 1 tabletka (35 mg) raz na dobę, rano, podczas śniadania. U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trimetazydyny u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Choroba Parkinsona, objawy pozapiramidowe, drżenie, zespół niespokojnych nóg oraz inne powiązane zaburzenia ruchowe. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, z powodu braku danych klinicznych. Trimetazydyna nie jest przeznaczona do leczenia napadów dławicy piersiowej, ani nie jest wskazana w leczeniu początkowym niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego. Nie należy stosować produktu w okresie poprzedzającym hospitalizację ani w pierwszych dniach pobytu w szpitalu. Jeśli wystąpi napad dławicowy, należy dokonać ponownej oceny dławicy piersiowej oraz rozważyć dostosowanie leczenia. Trimetazydyna może powodować lub nasilać objawy pozapiramidowe (drżenie, akinezja, wzmożone napięcie mięśni), co należy systematycznie sprawdzać. W przypadkach budzących wątpliwości pacjentów należy skierować do neurologa w celu odpowiedniego zbadania.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli wystąpią zaburzenia ruchowe, takie jak objawy pozapiramidowe, zespół niespokojnych nóg, drżenie, niestabilność chodu, należy odstawić trimetazydynę. Przypadki te występują nielicznie i są zwykle odwracalne po przerwaniu leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły w ciągu 4 miesięcy po odstawieniu trimetazydyny. Jeśli objawy pozapiramidowe utrzymują się dłużej niż przez 4 miesiące po odstawieniu leku, należy skonsultować się z neurologiem. Na skutek niestabilności chodu lub niedociśnienia mogą wystąpić upadki, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność zalecając trimetazydynę pacjentom, u których można spodziewać się zwiększonego narażenia: pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2 i 5.2); pacjenci w podeszłym wieku, powyżej 75 lat (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Dotychczas przeprowadzone badania kliniczne tego produktu leczniczego nie wskazują na występowanie interakcji z innymi lekami, nawet u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących stosowania trimetazydyny w okresie ciąży. Mimo iż badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród oraz rozwój po urodzeniu (patrz punkt 5.3), lek ten można zalecić kobietom w ciąży jedynie po starannym rozważeniu. Dlatego, z powodu bezpieczeństwa, należy unikać stosowania produktu w czasie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy trimetazydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia trimetazydyną. Płodność Badania dotyczące toksyczności reprodukcyjnej nie wykazały żadnego wpływu na płodność samic i samców szczura (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trimetazydzina nie wykazuje działania hemodynamicznego w badaniach klinicznych, jednak po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano przypadki zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane były obserwowane i zgłaszane z następującą częstością: bardzo często (≥1/10), często (≥l/100 do Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania: Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Częstość nieznana: Agranulocytoza, małopłytkowość, plamica małopłytkowa Zaburzenia układu nerwowego: Często: Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy; Częstość nieznana: Objawy pozapiramidowe (drżenie, akinezja, wzmożone napięcie mięśni), niestabilność chodu, zespół niespokojnych nóg i inne zaburzenia ruchowe, zazwyczaj ulegające poprawie po przerwaniu leczenia; zaburzenia snu (bezsenność, senność) Zaburzenia ucha i błędnika: Częstość nieznana: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Zaburzenia serca: Rzadko: Kołatanie serca, skurcze dodatkowe, tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Rzadko: Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, które może być związane ze złym samopoczuciem, zawrotami głowy lub upadkami, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe; nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy i szyi Zaburzenia żołądka i jelit: Często: Ból brzucha, biegunka, niestrawność, nudności i wymioty; Częstość nieznana: Zaparcie Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Częstość nieznana: Zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki: Często: Wysypka, świąd, pokrzywka; Częstość nieznana: Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: Osłabienie Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane
Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49- 21-301, fax: +48 22 49- 21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania trimetazydyny są nieliczne. Leczenie jest objawowe.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB15 Mechanizm działania Poprzez utrzymanie metabolizmu energetycznego komórek narażonych na niedotlenienie lub niedokrwienie, trimetazydzina zapobiega zmniejszeniu stężenia wewnątrzkomórkowego ATP, co zapewnia prawidłowe funkcjonowanie pomp jonowych oraz przezbłonowy przepływ sodu i potasu, dzięki czemu zachowuje homeostazę komórek. Trimetazydzina hamuje beta-oksydację kwasów tłuszczowych poprzez zablokowanie tiolazy długołańcuchowego 3-ketoacylokoenzymu A, co nasila utlenianie glukozy. W niedokrwionej komórce energia uzyskiwana w procesie utleniania glukozy wymaga mniejszego zużycia tlenu niż w procesie beta-oksydacji. Nasilenie utlenienia glukozy prowadzi do optymalizacji procesów energetycznych w komórkach, co warunkuje utrzymanie ich prawidłowego metabolizmu podczas niedokrwienia.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą niedokrwienną trimetazydzina działa jak czynnik metaboliczny, zachowując w mięśniu sercowym wewnątrzkomórkowe stężenie wysokoenergetycznych fosforanów. Działanie przeciwniedokrwienne jest osiągane bez jednoczesnego wpływu na parametry hemodynamiczne. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania kliniczne wykazały skuteczność i bezpieczeństwo trimetazydyny w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, zarówno w monoterapii, jak i w przypadku, gdy korzyści ze stosowania innych leków przeciwdławicowych były niewystarczające. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 426 pacjentów (TRIMPOL-II), trimetazydzina (60 mg na dobę) dodana do metoprololu w dawce 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę), podawana przez 12 tygodni, spowodowała znaczącą statystycznie poprawę parametrów prób wysiłkowych oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czas trwania wysiłku o 20,1 s, p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs, p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s, p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s, p<0,001, zmniejszenie częstości napadów dławicowych w tygodniu o 0,73, p=0,014 i zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek krótko działających azotanów w tygodniu o 0,63, p=0,032, bez wpływu na parametry hemodynamiczne.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 223 pacjentów (Sellier), trimetazydzina w tabletce o zmodyfikowanym uwalnianiu o mocy 35 mg (dwa razy na dobę) dodana do atenololu w dawce 50 mg (raz na dobę), podawana przez 8 tygodni, powodowała po 12 godzinach od przyjęcia znaczące statystycznie wydłużenie (o 34,4 s, p=0,03) czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas próby wysiłkowej w podgrupie pacjentów (n=173), w porównaniu z placebo. Stwierdzono także znaczącą różnicę czasu do wystąpienia bólu dławicowego (p=0,049). Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie innych drugorzędowych punktów końcowych (całkowity czas trwania wysiłku, całkowita wartość wykonanej pracy i kliniczne punkty końcowe). W trwającym trzy miesiące randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu, przeprowadzonym z udziałem 1962 pacjentów (badanie Vasco), oceniano dodanie do atenololu w dawce 50 mg na dobę dwóch dawek trimetazydyny (70 mg na dobę i 140 mg na dobę) w porównaniu z placebo.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W całej populacji, złożonej z pacjentów bez objawów oraz z pacjentów z objawami, trimetazydzina nie wykazała korzyści w odniesieniu do punktów końcowych zarówno ergometrycznych (całkowity czas trwania wysiłku, czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego) jak i klinicznych. Jednakże w podgrupie pacjentów z objawami (n=1574), określonej w analizie post-hoc, trimetazydzina w dawce 140 mg znacząco wydłużała całkowity czas trwania wysiłku (+23,8 s wobec +13,1 s po placebo; p=0,001) oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego (+46,3 s wobec +32,5 s po placebo; p=0,005).
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu występuje średnio po pięciu godzinach od podania tabletki. W ciągu doby stężenie leku w osoczu utrzymuje się na poziomie większym lub równym 75% stężenia maksymalnego przez 11 godzin. Stan stacjonarny uzyskuje się najpóźniej po 60 godzinach. Pokarm nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne produktu. Dystrybucja Pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,8 l/kg. Stopień wiązania z białkami jest niewielki – pomiary in vitro dały wynik około 16%. Eliminacja Trimetazydzina jest wydalana przede wszystkim z moczem, głównie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji trimetazydyny wynosi średnio 7 godzin u młodych zdrowych ochotników oraz 12 godzin u osób w wieku powyżej 65 lat.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowity klirens trimetazydyny jest wynikiem głównie klirensu nerkowego, bezpośrednio skorelowanego z klirensem kreatyniny i, w mniejszym stopniu, klirensu wątrobowego, który zmniejsza się z wiekiem. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku narażenie na trimetazydynę może być zwiększone z powodu związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek. W specjalnym badaniu farmakokinetycznym, przeprowadzonym z udziałem osób w wieku podeszłym (75-84 lat) lub bardzo podeszłym (≥85 lat), wykazano, że w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) narażenie na trimetazydynę zwiększyło się odpowiednio 1,0- i 1,3-krotnie w porównaniu z młodszymi uczestnikami (30-65 lat) z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Specjalne badanie kliniczne przeprowadzone z udziałem pacjentów w wieku powyżej 75 lat, którym dwa razy na dobę podawano tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierające 35 mg trimetazydyny, analizowane metodą farmakokinetyki populacyjnej, wykazało, że zwiększone stężenie w osoczu nie powodowało nasilenia działań niepożądanych w porównaniu z osobami w podeszłym wieku przyjmującymi placebo.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Tym niemniej, ciężkie działania niepożądane występowały częściej u osób w podeszłym wieku, u których występowało większe stężenie trimetazydyny w osoczu. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Narażenie na trimetazydynę zwiększa się średnio 1,7-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) i średnio 3,1-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), w porównaniu z młodymi ochotnikami z prawidłową czynnością nerek. Nie zaobserwowano szczególnych zagrożeń bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów w porównaniu z populacją ogólną.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wielokrotne podawanie doustne dawek 40- i 200-krotnie większych od dawki terapeutycznej, odpowiednio psom i szczurom, nie powodowało ani skutków śmiertelnych ani jakichkolwiek nieprawidłowości fizycznych, biologicznych, anatomicznych lub behawioralnych. Doustne podanie dawki 100-krotnie większej od dawki terapeutycznej u ludzi nie wpływało na funkcje rozrodcze zwierząt (płodność, zapłodnienie, ciążę, rozwój zarodkowy, laktację, rozwój w okresie około- i poporodowym oraz zachowania reprodukcyjne). W badaniach in vitro i in vivo nie obserwowano potencjalnej mutagenności.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia kukurydziana Hypromeloza (E464) Powidon K 30 (E1201) Talk (E553b) Krzemionka koloidalna bezwodna Olej roślinny uwodorniony Magnezu stearynian Otoczka Aqua Polish® D Pink 044.37 MS o składzie: Hypromeloza (E464) Hydroksypropyloceluloza (E463) Talk (E553b) Miglyol Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25° C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Al w pudełku kartonowym. Każdy blister zawiera 10 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu.
CHPL leku Trimetazidine Zentiva, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dane farmaceutyczne
Wielkości opakowań: 30 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu 60 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu 100 tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ranexa 375 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 375 mg ranolazyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu Jasnoniebieska, owalna tabletka z wytłoczonym po jednej stronie napisem 375.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Ranexa jest wskazany u osób dorosłych jako lek dodatkowy w leczeniu objawowym pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których objawy nie ustępują lub występuje nietolerancja leków przeciwdławicowych pierwszego rzutu (takich jak leki beta-adrenolityczne lub antagoniści kanałów wapniowych).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt Ranexa jest dostępny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 375 mg, 500 mg i 750 mg. Dorośli : Zalecana dawka początkowa produktu Ranexa wynosi 375 mg dwa razy na dobę. Po 2–4 tygodniach leczenia dawkę należy indywidualnie dobierać do dawki 500 mg dwa razy na dobę i, zależnie od odpowiedzi pacjenta, ponownie aż do zalecanej maksymalnej dawki 750 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Jeśli u pacjenta występują działania niepożądane związane z leczeniem (np. zawroty głowy, nudności lub wymioty), może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa do 500 mg lub 375 mg dwa razy na dobę. Jeśli po zmniejszeniu dawki objawy nie ustępują, lek należy odstawić. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP3A4 i inhibitorami glikoproteiny P (P-gp): Ostrożne dobieranie dawki jest zalecane u pacjentów leczonych umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. diltiazem, flukonazol, erytromycyna) lub inhibitorami P-gp (np.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Dawkowanie
werapamil, cyklosporyna) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Zaburzenia czynności nerek : Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Produkt Ranexa jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min) (patrz punkty 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby : Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Ranexa jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku : U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Dawkowanie
U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem (patrz punkt 5.2). Częstość występowania działań niepożądanych była większa u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Mała masa ciała : Częstość występowania działań niepożądanych była większa u pacjentów z małą masą ciała (  60 kg). U pacjentów z małą masą ciała należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zastoinowa niewydolność krążenia: U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) należy zachować ostrożność podczas zwiększania dobieranej dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież : Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ranexa u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Tabletki Ranexa należy połykać w całości. Nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Dawkowanie
Tabletki można przyjmować wraz z posiłkiem lub oddzielnie.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1). Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkty 4.2 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol) innych niż amiodaron.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność podczas przepisywania lub zwiększania dawki ranolazyny u pacjentów, u których spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na produkt:  Jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5).  Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz punkty 4.2 i 4.5).  Łagodne zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).  Łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci z małą masą ciała (  60 kg) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników, spodziewane jest dodatkowe zwiększenie ekspozycji na lek.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Specjalne środki ostrozności
Prawdopodobne jest wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki. Jeśli produkt Ranexa jest stosowany u pacjentów z kilkoma z tych czynników, należy prowadzić częstą obserwację działań niepożądanych, zmniejszyć dawkę, a w razie konieczności odstawić lek. Ryzyko zwiększenia ekspozycji prowadzące do wystąpienia działań niepożądanych u takich podgrup pacjentów jest większe u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) niż u pacjentów z możliwością metabolizowania CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem) (patrz punkt 5.2). Powyższe środki ostrożności spowodowane są ryzykiem u pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6 i są wymagane, gdy stan metabolizmu CYP2D6 nie jest znany. U pacjentów z szybkim metabolizmem (wysoka aktywność CYP2D6) potrzeba stosowania środków ostrożności jest mniejsza. Jeśli określono status CYP2D6 pacjenta (np.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Specjalne środki ostrozności
za pomocą genotypowania) lub był on wcześniej znany jako znaczny metabolizm, u takich pacjentów z kilkoma z powyższych czynników ryzyka można stosować produkt Ranexa przy zachowaniu ostrożności. Wydłużenie odstępu QT : ranolazyna blokuje wewnętrzny korygujący prąd potasowy (ang. I Kr ) i wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od dawki. Analiza połączonych danych populacji pochodzących od pacjentów i zdrowych ochotników wykazała, że nachylenie wykresu zależności stężenie w osoczu – QTc oszacowano na 2,4 ms na 1000 ng/ml, co odpowiada w przybliżeniu wzrostowi od 2 do 7 ms w zakresie stężenia w osocza dla ranolazyny podawanej w dawce 500 lub 1000 mg dwa razy na dobę. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT w wywiadzie lub przypadkami zespołu wydłużonego QT w rodzinie, u pacjentów ze znanym nabytym wydłużeniem odstępu QT i u pacjentów leczonych produktami wpływającymi na odstęp QTc (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z innymi produktami : Oczekuje się, że jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 prowadzi do braku skuteczności. Produktu Ranexa nie należy stosować u pacjentów leczonych induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5). Zaburzona czynność nerek : Czynność nerek ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem i w związku z tym podczas leczenia ranolazyną ważne jest kontrolowanie czynności nerek w regularnych odstępach czasu (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2). Sód : ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę o przedłużonym uwalnianiu, tj. zasadniczo jest „pozbawiony sodu”.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami i inne rodzaje interakcji Działanie innych leków na ranolazynę Inhibitory CYP3A4 lub P-gp: Ranolazyna jest substratem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Możliwość wystąpienia zależnych od dawki działań niepożądanych (np. nudności, zawrotów głowy) może się również zwiększyć wraz ze zwiększeniem stężenia w osoczu. Jednoczesne leczenie ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę podczas leczenia ranolazyną zwiększało 3,0–3,9-krotnie wartość AUC ranolazyny. Jednoczesne podawanie ranolazyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy jest również silnym inhibitorem CYP3A4.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Interakcje
Diltiazem (w dawce od 180 do 360 mg raz na dobę), umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, powoduje zależne od dawki 1,5–2,4-krotne zwiększenie średniego stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranexa u pacjentów leczonych diltiazemem i innymi umiarkowanie silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, flukonazolem). Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ranolazyna jest substratem glikoproteiny P. Inhibitory glikoproteiny P (np. cyklosporyna, werapamil) zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil (w dawce 120 mg trzy razy na dobę) zwiększa 2,2 krotnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranexa u pacjentów leczonych inhibitorami glikoproteiny P. Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Interakcje
Induktory CYP3A4 : Ryfampicyna (w dawce 600 mg raz na dobę) zmniejsza stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o około 95%. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Ranexa podczas podawania induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP2D6 : Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, a zatem inhibitory tego enzymu mogą zwiększyć stężenie ranolazyny w osoczu. Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, podawana w dawce 20 mg raz na dobę zwiększała średnio 1,2-krotnie stężenie ranolazyny w osoczu w stanie stacjonarnym podawanej w dawce 1000 mg dwa razy na dobę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki. W przypadku podawania dawki ranolazyny wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększenie wartości AUC ranolazyny o około 62%.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Interakcje
Działanie ranolazyny na inne leki Ranolazyna jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P i słabym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu substratów glikoproteiny P lub CYP3A4. Może ulec zwiększeniu dystrybucja tkankowa leków transportowanych przez glikoproteinę P. Może być wymagane dostosowanie dawki wrażliwych substratów CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna) i substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, sirolimus, ewerolimus), gdyż produkt Ranexa może zwiększać stężenie tych leków w osoczu. Dostępne dane sugerują, że ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Produkt Ranexa, stosowany w dawce 750 mg dwa razy na dobę powodował 1,8-krotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu. Z tego względu ekspozycja na metoprolol lub inne substraty CYP2D6 (np.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Interakcje
propafenon i flekanid lub, w mniejszym stopniu trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranexa i mogą być wymagane mniejsze dawki tych produktów. Nie oceniano możliwości hamowania CYP2B6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz, cyklofosfamid). Digoksyna : Podczas równoczesnego podawania produktu Ranexa i digoksyny zgłaszano 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego też należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia produktem Ranexa. Symwastatyna : Metabolizm i klirens symwastatyny są wysoce zależne od CYP3A4. Produkt Ranexa podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał stężenie laktonu symwastatyny, kwasu symwastatyny około 2-krotnie.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Interakcje
Rabdomioliza jest związana ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny, a w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzano przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących produkt Ranexa i symwastatynę. Należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jakąkolwiek dawkę produktu Ranexa. Atorwastatyna: produkt Ranexa podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał Cmax i AUC atorwastatyny stosowanej w dawce 80 mg, odpowiednio, 1,4–1,3-krotnie i zmieniał Cmax i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących produkt Ranexa należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny i odpowiedni nadzór kliniczny. U pacjentów przyjmujących produkt Ranexa należy rozważyć zmniejszenie dawki innych statyn, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyny). Takrolimus, cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus: Po podaniu ranolazyny w osoczu pacjentów obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu, substratu CYP3A4.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranexa i takrolimusu zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawki. Zalecenie to dotyczy również innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus). Leki transportowane przez przenośnik kationów organicznych-2 (OCT2): ekspozycja na metforminę (1000 mg dwa razy na dobę) w osoczu wzrosła 1,4 i 1,8 krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II, którym podawano jednocześnie produkt Ranexa w dawce odpowiednio 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na inne substraty OCT2, w tym, ale nie tylko, pindolol i wareniklinę, może podlegać zmianom w podobnym stopniu Istnieje teoretyczne ryzyko, że leczenie ranolazyną w skojarzeniu z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ewentualne ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Przykłady takich leków to: określone leki przeciwhistaminowe (np.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Interakcje
terfenadyna, astemizol, mizolastyna), określone leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid), erytromycyna i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, doksepina, amitryptylina).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża : Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania ranolazyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na zarodek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Ranexa nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią : Nie wiadomo, czy ranolazyna przenika do mleka kobiet. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne wykazały, że ranolazyna przenika do mleka u szczurów (dalsze informacje patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Produktu Ranexa nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność : Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie jest znany wpływ ranolazyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Ranexa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Produkt Ranexa może powodować zawroty głowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, stan splątania, nieprawidłową koordynację ruchową i halucynacje (patrz punkt 4.8), co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane u pacjentów przyjmujących produkt Ranexa mają najczęściej nasilenie łagodne lub umiarkowane i często występują w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Takie działania zgłaszano podczas programu badania klinicznego III fazy, do którego włączono łącznie 1030 pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, leczonych produktem Ranexa. Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych według klasyfikacji układów narządowych i bezwzględnej częstości, których prawdopodobieństwo wystąpienia w związku z lekiem uważa się przynajmniej za możliwe. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często : brak łaknienia, zmniejszenie apetytu, odwodnienie. Rzadko : hiponatremia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często : lęk, bezsenność, stan splatania, omamy.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Działania niepożądane
Rzadko : dezorientacja. Zaburzenia układu nerwowego Często : zawroty głowy, ból głowy. Niezbyt często : letarg, omdlenia, niedoczulica, senność, drżenie, ortostatyczne zawroty głowy, parestezje. Rzadko : amnezja, obniżony poziom świadomości, utrata świadomości, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia chodu, omamy węchowe. Częstość nieznana : drgawki kloniczne mięśni Zaburzenia oka Niezbyt często : niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często : zawroty głowy, szumy uszne. Rzadko : upośledzenie słuchu. Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często : nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie tętnicze. Rzadko : obwodowe uczycie zimna, niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często : duszność, kaszel, krwawienie z nosa. Rzadko : uczucie ucisku w gardle. Zaburzenia żołądka i jelit Często : zaparcie, wymioty, nudności.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często : ból brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wzdęcia, dyskomfort żołądka. Rzadko : zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy z nadżerkami, niedoczulica jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często : świąd, nadmierne pocenie się. Rzadko : obrzęk naczynioruchowy, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, zimne poty, wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często : ból w kończynach, skurcz mięśni, obrzęk stawów, osłabienie siły mięśniowej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często : bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz, nieprawidłowa barwa moczu. Rzadko: ostra niewydolność nerek, zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko : zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często : astenia.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często : zmęczenie, obrzęk obwodowy Badania diagnostyczne Niezbyt często : zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużony skorygowany odstęp QT, zwiększenie liczby płytek krwi lub leukocytów, zmniejszenie masy ciała. Rzadko : zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Profil działań niepożądanych był generalnie podobny w badaniu MERLIN-TIMI 36. W tym długoterminowym badaniu zgłaszano również ostrą niewydolność nerek, która występowała z częstością mniejszą niż 1% zarówno u pacjentów, u których stosowano placebo jak i ranolazynę. Oceny przeprowadzone u pacjentów, którym może zagrażać większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia innymi lekami przeciwdławicowymi np. pacjenci z cukrzycą, pacjenci z niewydolnością krążenia klasy I lub II lub pacjenci z obturacyjną chorobą płuc, potwierdziły, że te choroby nie wiązały się ze zwiększeniem częstości działań niepożądanych o znaczeniu klinicznym.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych ranolazyną w badaniu RIVER-PCI (patrz punkt 5.1), w którym pacjenci z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (post-PCI), otrzymywali do 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę lub placebo przez około 70 tygodni, obserwowano zwiększenie częstości działań niepożądanych. W badaniu tym odnotowano zwiększoną częstość występowania zastoinowej niewydolności serca w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę (2,2% vs 1,0% w grupie placebo). U pacjentów otrzymujących 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę częściej występował również przemijający atak niedokrwienny niż u pacjentów przyjmujących placebo (odpowiednio 1,0% vs 0,2%); jednak częstość występowania udaru była podobna w obu grupach (1,7% u pacjentów otrzymujących ranolazynę vs 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Działania niepożądane
Pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności nerek i z małą masą ciała: Zwykle działania niepożądane występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak typy zdarzeń w tych podgrupach były podobne do zdarzeń obserwowanych w całej populacji. Spośród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych następujące działania występowały częściej u pacjentów stosujących produkt Ranexa (częstości po odjęciu częstości w grupie placebo) u pacjentów w podeszłym wieku (  75 lat) niż u młodszych pacjentów (< 75 lat): zaparcie (8% w porównaniu do 5%), nudności (6% w porównaniu do 3%), niedociśnienie tętnicze (5% w porównaniu do 1%) i wymioty (4% w porównaniu do 1%). U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny  30– 80 ml/min) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min), do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych i częstości po odjęciu placebo należały: zaparcie (8% w porównaniu do 4%), zawroty głowy (7% w porównaniu do 5%) i nudności (4% w porównaniu do 2%).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Działania niepożądane
Zwykle typ i częstość działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z małą masą ciała (  60 kg) były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z większą masą ciała (> 60 kg); jednak częstości po odjęciu placebo następujących wspólnych działań niepożądanych były wyższe u pacjentów z mniejszą masą ciała niż u pacjentów z większą masą ciała: nudności (14% w porównaniu do 2%), wymioty (6% w porównaniu do 1%) i niedociśnienie (4% w porównaniu do 2%). Wyniki laboratoryjne : U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych produktem Ranexa obserwowano niewielkie, niemające znaczenia klinicznego, odwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Wyniki te nie wiązały się z toksycznością dla nerek. Badanie czynności nerek u zdrowych ochotników wykazało zmniejszenie klirensu kreatyniny bez zmiany szybkości filtracji kłębuszkowej zgodnej z zahamowaniem wydzielania kreatyniny przez kanaliki nerkowe.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniu tolerancji po podaniu doustnym dużej dawki u pacjentów z dławicą piersiową częstość występowania zawrotów głowy, nudności i wymiotów zwiększyła się w sposób proporcjonalny do dawki. Oprócz tych objawów niepożądanych obserwowano również podwójne widzenie, letarg i omdlenia w badaniu przedawkowania po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników. W przypadku przedawkowania pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją. Należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza i dlatego też całkowite usunięcie za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki celowego przedawkowania samego produktu Ranexa lub łącznie z innymi produktami leczniczymi, prowadzące do zgonu.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB18 Mechanizm działania: Mechanizm działania ranolazyny jest w dużej mierze nieznany. Ranolazyna może wywierać pewne działanie przeciwdławicowe za pomocą hamowania późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Obniża to wewnątrzkomórkową kumulację sodu i w rezultacie zmniejsza wewnątrzkomórkowe przeładowanie wapniem. Uważa się, że ranolazyna za pomocą obniżenia późnego prądu sodowego zmniejsza taki wewnątrzkomórkowy brak równowagi jonowej podczas niedokrwienia. Oczekuje się, że takie zmniejszenie komórkowego przeładowania wapniem poprawia relaksację mięśnia sercowego i tym samym zmniejsza sztywność rozkurczową lewej komory. Klinicznym potwierdzeniem hamowania przez ranolazynę późnego prądu sodowego jest znaczne skrócenie odstępu QTc i poprawienie relaksacji rozkurczowej w otwartym badaniu z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego QT (LQT3 z mutacją genu SCN5A ∆KPQ).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działania te są niezależne od zmian częstości skurczów serca, ciśnienia krwi lub rozszerzenia naczyń. Działanie farmakodynamiczne Działanie hemodynamiczne: Podczas badań kontrolowanych u pacjentów leczonych ranolazyną, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, obserwowano minimalny spadek średniej częstości skurczów serca (< 2 uderzenia/min.) i średniego ciśnienia skurczowego krwi (< 3 mm Hg). Działanie elektrokardiograficzne: U pacjentów leczonych produktem Ranexa obserwowano zależny od dawki i stężenia leku w osoczu wydłużenie odstępu QT (około 6 ms w przypadku dawki 1000 mg dwa razy na dobę), obniżenie amplitudy załamka T, a w niektórych przypadkach zazębione załamki T. Uważa się, że wpływ ranolazyny na powierzchniowy elektrokardiogram wynika z hamowania szybkiego prostowniczego prądu potasowego, który wydłuża czas trwania potencjału komorowego i z hamowania późnego prądu sodowego, który skraca czas trwania potencjału komorowego.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza populacji połączonych danych dotyczących 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średni wzrost w zakresie QTc w porównaniu do pomiaru wyjściowego 2,4 ms na 1 000 ng/ml stężenia ranolazyny w osoczu. Wartość ta jest zgodna z danymi pochodzącymi z zasadniczych badań klinicznych, podczas których średnie zmiany w porównaniu do wartości początkowej QTcF (metoda korekcji odstępu Fridericia) po podaniu dawki 500 dwa razy na dobę i 750 mg dwa razy na dobę na dobę wynosiły odpowiednio 1,9 i 4,9 ms. Nachylenie jest większe u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o znaczeniu klinicznym. Podczas dużego badania oceniającego wpływ leku (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6 560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym UA (niestabilna dławica)/NSTEMI (zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST) nie stwierdzono różnicy pomiędzy produktem Ranexa a placebo w zakresie ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyny:placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału serca (względne ryzyko ranolazyny: placebo 0,87) lub częstości objawowych udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu MERLIN-TIMI 36 z udziałem 3 162 pacjentów leczonych produktem Ranexa na podstawie 7-dniowego monitorowania metodą Holtera nie zaobserwowano żadnego działania proarytmicznego. Obserwowano znacznie mniejszą częstość arytmii u pacjentów leczonych produktem Ranexa (80%) w porównaniu do placebo (87%), w tym częstoskurcz komorowy  8 uderzeń (5% w porównaniu do 8%). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania : Badania kliniczne wykazały bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Ranexa w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą, w monoterapii lub, gdy korzyść związana ze stosowaniem innych leków przeciwdławicowych była suboptymalna. W badaniu zasadniczym CARISA produkt Ranexa dodano do leczenia atenololem 50 mg raz na dobę, amlodypiną 5 mg raz na dobę lub diltiazemem 180 mg raz na dobę.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ośmiuset dwudziestu trzech pacjentów (23% kobiet) randomizowano do grupy otrzymującej przez 12 tygodni produkt Ranexa w dawce 750 mg dwa razy na dobę, 1 000 mg dwa razy na dobę lub placebo. Produkt Ranexa stosowany jako leczenie dodatkowe przy najniższym stężeniu leku po 12 tygodniach w obu dawkach wykazał większą skuteczność niż placebo w wydłużeniu czasu do wystąpienia bólu podczas próby wysiłkowej. Jednak pomiędzy obiema dawkami nie było różnicy w czasie trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu (24 sekundy w porównaniu do placebo, p  0.03). W porównaniu do placebo produkt Ranexa spowodował znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej i potrzebę doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny. Podczas leczenia nie wystąpiła tolerancja na ranolazynę, ani po nagłym odstawieniu nie obserwowano zwiększenia liczby napadów bólu dławicowego z „odbicia”.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu u kobiet wynosiła około 33% poprawy u mężczyzn w przypadku stosowania dawki 1000 mg dwa razy na dobę. Jednak u mężczyzn i u kobiet podobne było zmniejszenie częstości napadów bólu dławicowego i potrzeby stosowania nitrogliceryny. Biorąc pod uwagę działania niepożądane wprost proporcjonalne do wielkości dawki i podobną skuteczność dawki 750 mg dwa razy na dobę i 1000 mg dwa razy na dobę zaleca się stosowanie dawki 750 mg dwa razy na dobę. W drugim badaniu (badanie ERICA) produkt Ranexa stosowano w połączeniu z amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę (maksymalna deklarowana dawka). Randomizacją objęto pięćset sześćdziesięciu pięciu pacjentów, którzy przez tydzień otrzymywali początkową dawkę produktu Ranexa 500 mg dwa razy na dobę lub placebo, po którym przez 6 tygodni prowadzono leczenie produktem Ranexa w dawce 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo w skojarzeniu z równocześnie stosowaną amlodypiną 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo 45% populacji badania otrzymywało również długo działające azotany. W porównaniu do placebo produkt Ranexa spowodował znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej (p = 0,028) i potrzeby doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny (p = 0,014). Zarówno średnia liczba napadów bólu dławicowego, jak i potrzeba stosowania tabletek nitrogliceryny zmniejszyła się o około jeden w skali tygodniowej. Podczas głównego badania MARISA mającego na celu ustalenie dawki ranolazynę stosowano w monoterapii. Stu dziewięćdziesięciu jeden pacjentów zostało randomizowanych do grup leczonych produktem Ranexa w dawce wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, 1 000 mg dwa razy na dobę i 1 500 mg dwa razy na dobę lub odpowiadającymi im dawkami placebo. Pacjenci byli leczeni w każdej grupie przez jeden tydzień w badaniu krzyżowym (prowadzonym z zastosowaniem metody „ crossover ”).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Ranexa znacznie przewyższał placebo w wydłużeniu czasu próby wysiłkowej do wystąpienia bólu, czasu do wystąpienia bólów dławicowych i czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm we wszystkich badanych dawkach z obserwowaną proporcją odpowiedzi do dawki. Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu była statystycznie znamienna w porównaniu do placebo w przypadku wszystkich trzech dawek ranolazyny od 24 sekund w przypadku dawki 500 mg dwa razy na dobę do 46 sekund w przypadku dawki 1500 mg dwa razy na dobę wykazując działanie wprost proporcjonalne do dawki. W tym badaniu czas trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu był najdłuższy w grupie otrzymującej 1500 mg, jednak występował nieproporcjonalny wzrost działań niepożądanych i nie kontynuowano dalszych badań dawki 1500 mg. W dużym badaniu oceny działania (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6 560 pacjentów z UA/NSTEMI ostrym zespołem wieńcowym nie wystąpiły różnice w zakresie śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału serca (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,87) lub częstości występowania udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%) pomiędzy grupą otrzymującą produkt Ranexa, a grupą otrzymującą placebo, gdy lek dodano do standardowego leczenia (obejmującego leki beta-adrenolityczne, antagonistów kanałów wapniowych, azotany, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające stężenie lipidów i inhibitory ACE).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U około połowy pacjentów uczestniczących w badaniu MERLIN-TIMI 36 dławica występowała w wywiadzie. Wyniki wykazały czas trwania wysiłku o 31 sekund dłuższy w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (p = 0,002). Kwestionariusz Dławicy Piersiowej z Seattle wykazał znamienne działanie w kilku zakresach, w tym częstość występowania dławicy (p < 0,001), w porównaniu do pacjentów leczonych placebo. Do kontrolowanych badań klinicznych włączono niewielką liczbę pacjentów nie należących do rasy białej, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków w odniesieniu do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów innych ras. W badaniu trzeciej fazy, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, sterowanym zdarzeniami (RIVER-PCI), z udziałem 2604 pacjentów w wieku ≥18 lat z przewlekłą dławicą piersiową w wywiadzie i z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), pacjentom zwiększono dawkę do 1000 mg dwa razy na dobę (dawkowanie niezatwierdzone w aktualnej Charakterystyce Produktu Leczniczego).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (czasu do pierwszego wystąpienia rewaskularyzacji spowodowanej niedokrwieniem lub hospitalizacji spowodowanej niedokrwieniem bez rewaskularyzacji) u pacjentów otrzymujących ranolazynę (26,2%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (28,3%), współczynnik ryzyka 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p= 0.48. W całej populacji ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca było podobne we wszystkich leczonych grupach. Jednak u pacjentów w wieku podeszłym (  75 lat) odnotowano zwiększoną częstość poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 17,0% vs 11,3%).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo u pacjentów w wieku podeszłym (  75 lat) odnotowano zwiększenie śmiertelności z wszystkich przyczyn (9,2% vs 5,1%, p = 0.074).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym maksymalne stężenie produktu Ranexa w osoczu (C max ) zwykle obserwuje się po 2–6 godzinach. W przypadku dawki podawanej dwa razy na dobę stan stacjonarny jest zwykle osiągnięty w ciągu 3 dni. Wchłanianie : Średnia bezwzględna biodostępność ranolazyny po podaniu doustnym tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynosiła od 35% do 50 % przy dużym zróżnicowaniu międzyosobniczym. Ekspozycja na produkt Ranexa jest większa niż proporcjonalnie do dawki. W stanie stacjonarnym występował 2,5–3-krotne zwiększenie AUC w miarę zwiększania dawki od 500 mg do 1 000 mg dwa razy na dobę. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, wartość C max w stanie stacjonarnym wynosiła około 1770 (standardowe odchylenie (SD 1040) ng/ml, a wartość AUC 0-12 w stanie stacjonarnym wynosiła średnio 13 700 (SD 8290) ng x godz./ml po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę. Pokarm nie ma wpływu na szybkość i stopień wchłaniania ranolazyny.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja : Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną i słabo z albuminami. Średnia objętość dystrybucji (V ss ) w stanie stacjonarnym wynosi 180 l. Eliminacja: Ranolazyna jest eliminowana głównie w wyniku metabolizmu. Mniej niż 5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny [ 14 C] 73% radioaktywności odzyskano w moczu, a 25% w kale. Klirens ranolazyny zależy od dawki i maleje wraz ze zwiększeniem dawki. Okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi 2–3 godziny. Końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym ranolazyny wynosi około 7 godzin w związku z eliminacją ograniczoną szybkością wchłaniania. Metabolizm: Ranolazyna ulega szybkiemu i znacznemu metabolizmowi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny [ 14 C] u zdrowych młodych ochotników ranolazyna stanowiła około 13% radioaktywności w osoczu.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zidentyfikowano dużą liczbę metabolitów w ludzkim osoczu (47 metabolitów), moczu (>100 metabolitów) i kale (25 metabolitów). Zidentyfikowano czternaście szlaków metabolicznych, z których najważniejsze to O-demetylacja i N-dealkilacja. Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że ranolazyna jest głównie metabolizowana z udziałem CYP3A4, lecz również CYP2D6. Po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) wartość AUC była o 62% wyższa niż u pacjentów z możliwością metabolizmu z udziałem CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem). Odpowiednia różnica w przypadku dawki 1000 mg dwa razy na dobę wynosiła 25%. Specjalne populacje pacjentów Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę ranolazyny oceniono podczas badania oceniającego farmakokinetykę w populacji u 928 pacjentów z dławicą i zdrowych ochotników. Wpływ płci : Płeć nie miała klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku: Sam wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne. U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem. Masa ciała: W porównaniu do pacjentów o masie ciała 70 kg oceniano, że ekspozycja jest około 1,4- krotnie większa u pacjentów o masie ciała 40 kg. Zastoinowa niewydolność krążenia: U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III i IV w klasyfikacji NYHA oceniano, że stężenie w osoczu jest około 1,3-krotnie większe. Zaburzeniem czynności nerek : W badaniu oceniającym wpływ czynności nerek na farmakokinetykę ranolazyny, wartość AUC ranolazyny była średnio 1,7 do 2-krotnie większa u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występowało duże zróżnicowanie międzyosobnicze w zakresie wartości AUC.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wraz ze zmniejszeniem czynności nerek wzrastała wartość AUC metabolitów. Wartość AUC jednego farmakologicznie aktywnego metabolitu ranolazyny była 5-krotnie większa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. W analizie farmakokinetyki w populacji u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem (klirens kreatyniny 40 ml/min) oceniono 1,2-krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) oceniano od 1,3 do 1,8- krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. Nie oceniano wpływu dializy na farmakokinetykę ranolazyny. Zaburzenie czynności wątroby : Farmakokinetykę ranolazyny oceniano u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynnością wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC ranolazyny pozostała niezmieniona u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby, lecz zwiększała się 1,8- krotnie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Wydłużenie odstępu QT było bardziej wyraźne u tych pacjentów. Dzieci i młodzież : Nie badano parametrów farmakokinetycznych ranolazyny w populacji dzieci (< 18 lat).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do tego występującego w warunkach klinicznych, były następujące: Ranolazyna powodowała drgawki i wzrost śmiertelności u szczurów i psów w stężeniu w osoczu około 3-krotnie większym niż stężenie występujące po proponowanej maksymalnej dawce klinicznej. Badania toksyczności przewlekłej u szczurów wskazują, że podawaniu leku w dawce nieznacznie większej niż dawki obserwowane u pacjentów towarzyszyły zmiany w nadnerczach. Wiąże się to ze zwiększeniem stężenia cholesterolu w osoczu. Podobnych zmian nie stwierdzono u ludzi. Nie odnotowano żadnego wpływu na oś korowo-nadnerczową u ludzi. W długotrwałym badaniu działania rakotwórczego obejmującym dawki ranolazyny maksymalnie do 50 mg/kg/dobę (150 mg/m 2 /dobę) u myszy i 150 mg/kg/dobę (900 mg/m 2 /dobę) u szczurów nie obserwowano istotnego zwiększenia w zakresie częstości występowania jakichkolwiek rodzajów guzów.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Takie dawki odpowiadają odpowiednio wielokrotności 0,1 i 0,8 maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 2 gramy w oparciu o mg/m 2 i stanowią maksymalne tolerowane dawki u tych gatunków zwierząt. U samców i samic szczurów doustne podanie ranolazyny, które skutkowało ekspozycją (AUC) odpowiednio 3,6-krotnie lub 6,6-krotnie większą niż spodziewana u ludzi, nie miało wpływu na płodność. Badania dotyczące toksycznego wpływu na płód zostały przeprowadzone na szczurach i królikach: u królików nie zaobserwowano wpływu na płody w przypadku ekspozycji (AUC) na ranolazynę w osoczu matek w stężeniach podobnych do spodziewanych u ludzi. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płody w przypadku ekspozycji matek (AUC) na ranolazynę w stężeniach dwukrotnie większych niż spodziewane u ludzi, natomiast obserwowano zmniejszenie masy ciała i opóźnienie kostnienia u płodów w przypadku ekspozycji 7,5-krotnie większej niż uzyskiwana u ludzi.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie odnotowano pourodzeniowej śmiertelności potomstwa po ekspozycji 1,3-krotnie większej u karmiących matek niż spodziewana u ludzi natomiast po ekspozycji 3-krotnie większej odnotowano śmiertelność pourodzeniową, z równocześnie potwierdzonym przenikaniem ranolazyny do mleka u szczurów. Nie zaobserwowano działań niepożądanych u noworodków szczurów po ekspozycji w stężeniach podobnych do obserwowanych u ludzi.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 375 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Substancje pomocnicze występujące we wszystkich tabletkach ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu: Wosk Carnauba Hypromeloza Magnezu stearynian Kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) Celuloza mikrokrystaliczna Wodorotlenek sodu Tytanu dwutlenek Dodatkowe substancje pomocnicze w tabletkach 375 mg: Makrogol Polisorbat 80 Błękit nr 2/Indygotyna (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności Blister: 5 lat Butelka: 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające po 10 tabletek. Jedno pudełko tekturowe zawiera 2, 3, lub 5 blistrów (30, 60 lub 100 tabletek) lub jedna butelka HDPE zawiera 60 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ranexa 500 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 500 mg ranolazyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu Jasnopomarańczowa, owalna tabletka z wytłoczonym po jednej stronie napisem 500.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Ranexa jest wskazany u osób dorosłych jako lek dodatkowy w leczeniu objawowym pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których objawy nie ustępują lub występuje nietolerancja leków przeciwdławicowych pierwszego rzutu (takich jak leki beta-adrenolityczne lub antagoniści kanałów wapniowych).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt Ranexa jest dostępny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 375 mg, 500 mg i 750 mg. Dorośli : Zalecana dawka początkowa produktu Ranexa wynosi 375 mg dwa razy na dobę. Po 2–4 tygodniach leczenia dawkę należy indywidualnie dobierać do dawki 500 mg dwa razy na dobę i, zależnie od odpowiedzi pacjenta, ponownie aż do zalecanej maksymalnej dawki 750 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Jeśli u pacjenta występują działania niepożądane związane z leczeniem (np. zawroty głowy, nudności lub wymioty), może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa do 500 mg lub 375 mg dwa razy na dobę. Jeśli po zmniejszeniu dawki objawy nie ustępują, lek należy odstawić. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP3A4 i inhibitorami glikoproteiny P (P-gp): Ostrożne dobieranie dawki jest zalecane u pacjentów leczonych umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. diltiazem, flukonazol, erytromycyna) lub inhibitorami P-gp (np.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Dawkowanie
werapamil, cyklosporyna) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Zaburzenia czynności nerek : Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Produkt Ranexa jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min) (patrz punkty 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby : Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Ranexa jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku : U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Dawkowanie
U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem (patrz punkt 5.2). Częstość występowania działań niepożądanych była większa u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Mała masa ciała : Częstość występowania działań niepożądanych była większa u pacjentów z małą masą ciała (  60 kg). U pacjentów z małą masą ciała należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zastoinowa niewydolność krążenia: U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) należy zachować ostrożność podczas zwiększania dobieranej dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież : Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ranexa u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Tabletki Ranexa należy połykać w całości. Nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Dawkowanie
Tabletki można przyjmować wraz z posiłkiem lub oddzielnie.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1). Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkty 4.2 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol) innych niż amiodaron.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność podczas przepisywania lub zwiększania dawki ranolazyny u pacjentów, u których spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na produkt:  Jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5).  Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz punkty 4.2 i 4.5).  Łagodne zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).  Łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci z małą masą ciała (  60 kg) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników, spodziewane jest dodatkowe zwiększenie ekspozycji na lek.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Prawdopodobne jest wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki. Jeśli produkt Ranexa jest stosowany u pacjentów z kilkoma z tych czynników, należy prowadzić częstą obserwację działań niepożądanych, zmniejszyć dawkę, a w razie konieczności odstawić lek. Ryzyko zwiększenia ekspozycji prowadzące do wystąpienia działań niepożądanych u takich podgrup pacjentów jest większe u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) niż u pacjentów z możliwością metabolizowania CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem) (patrz punkt 5.2). Powyższe środki ostrożności spowodowane są ryzykiem u pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6 i są wymagane, gdy stan metabolizmu CYP2D6 nie jest znany. U pacjentów z szybkim metabolizmem (wysoka aktywność CYP2D6) potrzeba stosowania środków ostrożności jest mniejsza. Jeśli określono status CYP2D6 pacjenta (np.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
za pomocą genotypowania) lub był on wcześniej znany jako znaczny metabolizm, u takich pacjentów z kilkoma z powyższych czynników ryzyka można stosować produkt Ranexa przy zachowaniu ostrożności. Wydłużenie odstępu QT : ranolazyna blokuje wewnętrzny korygujący prąd potasowy (ang. I Kr ) i wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od dawki. Analiza połączonych danych populacji pochodzących od pacjentów i zdrowych ochotników wykazała, że nachylenie wykresu zależności stężenie w osoczu – QTc oszacowano na 2,4 ms na 1000 ng/ml, co odpowiada w przybliżeniu wzrostowi od 2 do 7 ms w zakresie stężenia w osocza dla ranolazyny podawanej w dawce 500 lub 1000 mg dwa razy na dobę. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT w wywiadzie lub przypadkami zespołu wydłużonego QT w rodzinie, u pacjentów ze znanym nabytym wydłużeniem odstępu QT i u pacjentów leczonych produktami wpływającymi na odstęp QTc (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z innymi produktami : Oczekuje się, że jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 prowadzi do braku skuteczności. Produktu Ranexa nie należy stosować u pacjentów leczonych induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5). Zaburzona czynność nerek : Czynność nerek ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem i w związku z tym podczas leczenia ranolazyną ważne jest kontrolowanie czynności nerek w regularnych odstępach czasu (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2). Sód : ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę o przedłużonym uwalnianiu, tj. zasadniczo jest „pozbawiony sodu”.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami i inne rodzaje interakcji Działanie innych leków na ranolazynę Inhibitory CYP3A4 lub P-gp: Ranolazyna jest substratem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Możliwość wystąpienia zależnych od dawki działań niepożądanych (np. nudności, zawrotów głowy) może się również zwiększyć wraz ze zwiększeniem stężenia w osoczu. Jednoczesne leczenie ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę podczas leczenia ranolazyną zwiększało 3,0–3,9-krotnie wartość AUC ranolazyny. Jednoczesne podawanie ranolazyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy jest również silnym inhibitorem CYP3A4.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Interakcje
Diltiazem (w dawce od 180 do 360 mg raz na dobę), umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, powoduje zależne od dawki 1,5–2,4-krotne zwiększenie średniego stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranexa u pacjentów leczonych diltiazemem i innymi umiarkowanie silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, flukonazolem). Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ranolazyna jest substratem glikoproteiny P. Inhibitory glikoproteiny P (np. cyklosporyna, werapamil) zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil (w dawce 120 mg trzy razy na dobę) zwiększa 2,2 krotnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranexa u pacjentów leczonych inhibitorami glikoproteiny P. Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Interakcje
Induktory CYP3A4 : Ryfampicyna (w dawce 600 mg raz na dobę) zmniejsza stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o około 95%. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Ranexa podczas podawania induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP2D6 : Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, a zatem inhibitory tego enzymu mogą zwiększyć stężenie ranolazyny w osoczu. Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, podawana w dawce 20 mg raz na dobę zwiększała średnio 1,2-krotnie stężenie ranolazyny w osoczu w stanie stacjonarnym podawanej w dawce 1000 mg dwa razy na dobę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki. W przypadku podawania dawki ranolazyny wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększenie wartości AUC ranolazyny o około 62%.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Interakcje
Działanie ranolazyny na inne leki Ranolazyna jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P i słabym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu substratów glikoproteiny P lub CYP3A4. Może ulec zwiększeniu dystrybucja tkankowa leków transportowanych przez glikoproteinę P. Może być wymagane dostosowanie dawki wrażliwych substratów CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna) i substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, sirolimus, ewerolimus), gdyż produkt Ranexa może zwiększać stężenie tych leków w osoczu. Dostępne dane sugerują, że ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Produkt Ranexa, stosowany w dawce 750 mg dwa razy na dobę powodował 1,8-krotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu. Z tego względu ekspozycja na metoprolol lub inne substraty CYP2D6 (np.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Interakcje
propafenon i flekanid lub, w mniejszym stopniu trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranexa i mogą być wymagane mniejsze dawki tych produktów. Nie oceniano możliwości hamowania CYP2B6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz, cyklofosfamid). Digoksyna : Podczas równoczesnego podawania produktu Ranexa i digoksyny zgłaszano 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego też należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia produktem Ranexa. Symwastatyna : Metabolizm i klirens symwastatyny są wysoce zależne od CYP3A4. Produkt Ranexa podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał stężenie laktonu symwastatyny, kwasu symwastatyny około 2-krotnie.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Interakcje
Rabdomioliza jest związana ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny, a w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących produkt Ranexa i symwastatynę. Należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jakąkolwiek dawkę produktu Ranexa. Atorwastatyna: produkt Ranexa podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał Cmax i AUC atorwastatyny stosowanej w dawce 80 mg, odpowiednio, 1,4–1,3-krotnie i zmieniał Cmax i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących produkt Ranexa należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny i odpowiedni nadzór kliniczny. U pacjentów przyjmujących produkt Ranexa należy rozważyć zmniejszenie dawki innych statyn, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyny). Takrolimus, cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus: Po podaniu ranolazyny w osoczu pacjentów obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu, substratu CYP3A4.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranexa i takrolimusu zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawki. Zalecenie to dotyczy również innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus). Leki transportowane przez przenośnik kationów organicznych-2 (OCT2): ekspozycja na metforminę (1000 mg dwa razy na dobę) w osoczu wzrosła 1,4 i 1,8 krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II, którym podawano jednocześnie produkt Ranexa w dawce odpowiednio 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na inne substraty OCT2, w tym, ale nie tylko, pindolol i wareniklinę, może podlegać zmianom w podobnym stopniu. Istnieje teoretyczne ryzyko, że leczenie ranolazyną w skojarzeniu z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ewentualne ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Przykłady takich leków to: określone leki przeciwhistaminowe (np.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Interakcje
terfenadyna, astemizol, mizolastyna), określone leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid), erytromycyna i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, doksepina, amitryptylina).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża : Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania ranolazyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na zarodek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Ranexa nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią : Nie wiadomo, czy ranolazyna przenika do mleka kobiet. Dostępne dane farmakodynamiczne /toksykologiczne wykazały, że ranolazyna przenika do mleka u szczurów (dalsze informacje patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Produktu Ranexa nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność : Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie jest znany wpływ ranolazyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Ranexa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Produkt Ranexa może powodować zawroty głowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, stan splątania, nieprawidłową koordynację ruchową i halucynacje (patrz punkt 4.8), co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane u pacjentów przyjmujących produkt Ranexa mają najczęściej nasilenie łagodne lub umiarkowane i często występują w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Takie działania zgłaszano podczas programu badania klinicznego III fazy, do którego włączono łącznie 1030 pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, leczonych produktem Ranexa. Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych według klasyfikacji układów narządowych i bezwzględnej częstości, których prawdopodobieństwo wystąpienia w związku z lekiem uważa się przynajmniej za możliwe. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często : brak łaknienia, zmniejszenie apetytu, odwodnienie. Rzadko : hiponatremia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często : lęk, bezsenność, stan splatania, omamy.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Działania niepożądane
Rzadko : dezorientacja. Zaburzenia układu nerwowego Często : zawroty głowy, ból głowy. Niezbyt często : letarg, omdlenia, niedoczulica, senność, drżenie, ortostatyczne zawroty głowy, parestezje. Rzadko : amnezja, obniżony poziom świadomości, utrata świadomości, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia chodu, omamy węchowe. Częstość nieznana : drgawki kloniczne mięśni Zaburzenia oka Niezbyt często : niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często : zawroty głowy, szumy uszne. Rzadko : upośledzenie słuchu. Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często : nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie tętnicze. Rzadko : obwodowe uczycie zimna, niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często : duszność, kaszel, krwawienie z nosa. Rzadko : uczucie ucisku w gardle. Zaburzenia żołądka i jelit Często : zaparcie, wymioty, nudności.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często : ból brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wzdęcia, dyskomfort żołądka. Rzadko : zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy z nadżerkami, niedoczulica jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często : świąd, nadmierne pocenie się. Rzadko : obrzęk naczynioruchowy, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, zimne poty, wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często : ból w kończynach, skurcz mięśni, obrzęk stawów, osłabienie siły mięśniowej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często : bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz, nieprawidłowa barwa moczu. Rzadko: ostra niewydolność nerek, zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko : zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często : astenia. Niezbyt często : zmęczenie, obrzęk obwodowy.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne Niezbyt często : zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużony skorygowany odstęp QT, zwiększenie liczby płytek krwi lub leukocytów, zmniejszenie masy ciała. Rzadko : zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Profil działań niepożądanych był generalnie podobny w badaniu MERLIN-TIMI 36. W tym długoterminowym badaniu zgłaszano również ostrą niewydolność nerek, która występowała z częstością mniejszą niż 1% zarówno u pacjentów, u których stosowano placebo jak i ranolazynę. Oceny przeprowadzone u pacjentów, którym może zagrażać większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia innymi lekami przeciwdławicowymi np. pacjenci z cukrzycą, pacjenci z niewydolnością krążenia klasy I lub II lub pacjenci z obturacyjną chorobą płuc, potwierdziły, że te choroby nie wiązały się ze zwiększeniem częstości działań niepożądanych o znaczeniu klinicznym.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych ranolazyną w badaniu RIVER-PCI (patrz punkt 5.1), w którym pacjenci z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (post-PCI), otrzymywali do 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę lub placebo przez około 70 tygodni, obserwowano zwiększenie częstości działań niepożądanych. W badaniu tym odnotowano zwiększoną częstość występowania zastoinowej niewydolności serca w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę (2,2% vs 1,0% w grupie placebo). U pacjentów otrzymujących 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę częściej występował również przemijający atak niedokrwienny niż u pacjentów przyjmujących placebo (odpowiednio 1,0% vs 0,2%); jednak częstość występowania udaru była podobna w obu grupach (1,7% u pacjentów otrzymujących ranolazynę vs 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Działania niepożądane
Pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności nerek i z małą masą ciała: Zwykle działania niepożądane występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak typy zdarzeń w tych podgrupach były podobne do zdarzeń obserwowanych w całej populacji. Spośród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych następujące działania występowały częściej u pacjentów stosujących produkt Ranexa (częstości po odjęciu częstości w grupie placebo) u pacjentów w podeszłym wieku (  75 lat) niż u młodszych pacjentów (< 75 lat): zaparcie (8% w porównaniu do 5%), nudności (6% w porównaniu do 3%), niedociśnienie tętnicze (5% w porównaniu do 1%) i wymioty (4% w porównaniu do 1%). U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny  30– 80 ml/min) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min), do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych i częstości po odjęciu placebo należały: zaparcie (8% w porównaniu do 4%), zawroty głowy (7% w porównaniu do 5%) i nudności (4% w porównaniu do 2%).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Działania niepożądane
Zwykle typ i częstość działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z małą masą ciała (  60 kg) były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z większą masą ciała (> 60 kg); jednak częstości po odjęciu placebo następujących wspólnych działań niepożądanych były wyższe u pacjentów z mniejszą masą ciała niż u pacjentów z większą masą ciała: nudności (14% w porównaniu do 2%), wymioty (6% w porównaniu do 1%) i niedociśnienie (4% w porównaniu do 2%). Wyniki laboratoryjne : U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych produktem Ranexa obserwowano niewielkie, nie mające znaczenia klinicznego, odwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Wyniki te nie wiązały się z toksycznością dla nerek. Badanie czynności nerek u zdrowych ochotników wykazało zmniejszenie klirensu kreatyniny bez zmiany szybkości filtracji kłębuszkowej zgodnej z zahamowaniem wydzielania kreatyniny przez kanaliki nerkowe.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniu tolerancji po podaniu doustnym dużej dawki u pacjentów z dławicą piersiową częstość występowania zawrotów głowy, nudności i wymiotów zwiększyła się w sposób proporcjonalny do dawki. Oprócz tych objawów niepożądanych obserwowano również podwójne widzenie, letarg i omdlenia w badaniu przedawkowania po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników. W przypadku przedawkowania pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją. Należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza i dlatego też całkowite usunięcie za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki celowego przedawkowania samego produktu Ranexa lub łącznie z innymi produktami leczniczymi, prowadzące do zgonu.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB18 Mechanizm działania: Mechanizm działania ranolazyny jest w dużej mierze nieznany. Ranolazyna może wywierać pewne działanie przeciwdławicowe za pomocą hamowania późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Obniża to wewnątrzkomórkową kumulację sodu i w rezultacie zmniejsza wewnątrzkomórkowe przeładowanie wapniem. Uważa się, że ranolazyna za pomocą obniżenia późnego prądu sodowego zmniejsza taki wewnątrzkomórkowy brak równowagi jonowej podczas niedokrwienia. Oczekuje się, że takie zmniejszenie komórkowego przeładowania wapniem poprawia relaksację mięśnia sercowego i tym samym zmniejsza sztywność rozkurczową lewej komory. Klinicznym potwierdzeniem hamowania przez ranolazynę późnego prądu sodowego jest znaczne skrócenie odstępu QTc i poprawienie relaksacji rozkurczowej w otwartym badaniu z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego QT (LQT3 z mutacją genu SCN5A ∆KPQ).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działania te są niezależne od zmian częstości skurczów serca, ciśnienia krwi lub rozszerzenia naczyń. Działanie farmakodynamiczne Działanie hemodynamiczne: Podczas badań kontrolowanych u pacjentów leczonych ranolazyną, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, obserwowano minimalny spadek średniej częstości skurczów serca (< 2 uderzenia/min.) i średniego ciśnienia skurczowego krwi (< 3 mm Hg). Działanie elektrokardiograficzne: U pacjentów leczonych produktem Ranexa obserwowano zależny od dawki i stężenia leku w osoczu wydłużenie odstępu QT (około 6 ms w przypadku dawki 1000 mg dwa razy na dobę), obniżenie amplitudy załamka T, a w niektórych przypadkach zazębione załamki T. Uważa się, że wpływ ranolazyny na powierzchniowy elektrokardiogram wynika z hamowania szybkiego prostowniczego prądu potasowego, który wydłuża czas trwania potencjału komorowego i z hamowania późnego prądu sodowego, który skraca czas trwania potencjału komorowego.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza populacji połączonych danych dotyczących 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średni wzrost w zakresie QTc w porównaniu do pomiaru wyjściowego 2,4 ms na 1 000 ng/ml stężenia ranolazyny w osoczu. Wartość ta jest zgodna z danymi pochodzącymi z zasadniczych badań klinicznych, podczas których średnie zmiany w porównaniu do wartości początkowej QTcF (metoda korekcji odstępu Fridericia) po podaniu dawki 500 dwa razy na dobę i 750 mg dwa razy na dobę na dobę wynosiły odpowiednio 1,9 i 4,9 ms. Nachylenie jest większe u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o znaczeniu klinicznym. Podczas dużego badania oceniającego wpływ leku (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6 560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym UA (niestabilna dławica)/NSTEMI (zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST) nie stwierdzono różnicy pomiędzy produktem Ranexa a placebo w zakresie ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyny: placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału serca (względne ryzyko ranolazyny:placebo 0,87) lub częstości objawowych udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu MERLIN-TIMI 36 z udziałem 3 162 pacjentów leczonych produktem Ranexa na podstawie 7-dniowego monitorowania metodą Holtera nie zaobserwowano żadnego działania proarytmicznego. Obserwowano znacznie mniejszą częstość arytmii u pacjentów leczonych produktem Ranexa (80%) w porównaniu do placebo (87%), w tym częstoskurcz komorowy  8 uderzeń (5% w porównaniu do 8%). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania : Badania kliniczne wykazały bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Ranexa w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą, w monoterapii lub, gdy korzyść związana ze stosowaniem innych leków przeciwdławicowych była suboptymalna. W badaniu zasadniczym CARISA produkt Ranexa dodano do leczenia atenololem 50 mg raz na dobę, amlodypiną 5 mg raz na dobę lub diltiazemem 180 mg raz na dobę.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ośmiuset dwudziestu trzech pacjentów (23% kobiet) randomizowano do grupy otrzymującej przez 12 tygodni produkt Ranexa w dawce 750 mg dwa razy na dobę, 1 000 mg dwa razy na dobę lub placebo. Produkt Ranexa stosowany jako leczenie dodatkowe przy najniższym stężeniu leku po 12 tygodniach w obu dawkach wykazał większą skuteczność niż placebo w wydłużeniu czasu do wystąpienia bólu podczas próby wysiłkowej. Jednak pomiędzy obiema dawkami nie było różnicy w czasie trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu (24 sekundy w porównaniu do placebo, p  0.03). W porównaniu do placebo produkt Ranexa spowodował znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej i potrzebę doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny. Podczas leczenia nie wystąpiła tolerancja na ranolazynę, ani po nagłym odstawieniu nie obserwowano zwiększenia liczby napadów bólu dławicowego z „odbicia”.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu u kobiet wynosiła około 33% poprawy u mężczyzn w przypadku stosowania dawki 1000 mg dwa razy na dobę. Jednak u mężczyzn i u kobiet podobne było zmniejszenie częstości napadów bólu dławicowego i potrzeby stosowania nitrogliceryny. Biorąc pod uwagę działania niepożądane wprost proporcjonalne do wielkości dawki i podobną skuteczność dawki 750 mg dwa razy na dobę i 1000 mg dwa razy na dobę zaleca się stosowanie dawki 750 mg dwa razy na dobę. W drugim badaniu (badanie ERICA) produkt Ranexa stosowano w połączeniu z amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę (maksymalna deklarowana dawka). Randomizacją objęto pięćset sześćdziesięciu pięciu pacjentów, którzy przez tydzień otrzymywali początkową dawkę produktu Ranexa 500 mg dwa razy na dobę lub placebo, po którym przez 6 tygodni prowadzono leczenie produktem Ranexa w dawce 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo w skojarzeniu z równocześnie stosowaną amlodypiną 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo 45% populacji badania otrzymywało również długo działające azotany. W porównaniu do placebo produkt Ranexa spowodował znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej (p = 0,028) i potrzeby doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny (p = 0,014). Zarówno średnia liczba napadów bólu dławicowego, jak i potrzeba stosowania tabletek nitrogliceryny zmniejszyła się o około jeden w skali tygodniowej. Podczas głównego badania MARISA mającego na celu ustalenie dawki ranolazynę stosowano w monoterapii. Stu dziewięćdziesięciu jeden pacjentów zostało randomizowanych do grup leczonych produktem Ranexa w dawce wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, 1 000 mg dwa razy na dobę i 1 500 mg dwa razy na dobę lub odpowiadającymi im dawkami placebo. Pacjenci byli leczeni w każdej grupie przez jeden tydzień w badaniu krzyżowym (prowadzonym z zastosowaniem metody „ crossover ”).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Ranexa znacznie przewyższał placebo w wydłużeniu czasu próby wysiłkowej do wystąpienia bólu, czasu do wystąpienia bólów dławicowych i czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm we wszystkich badanych dawkach z obserwowaną proporcją odpowiedzi do dawki. Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu była statystycznie znamienna w porównaniu do placebo w przypadku wszystkich trzech dawek ranolazyny od 24 sekund w przypadku dawki 500 mg dwa razy na dobę do 46 sekund w przypadku dawki 1500 mg dwa razy na dobę wykazując działanie wprost proporcjonalne do dawki. W tym badaniu czas trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu był najdłuższy w grupie otrzymującej 1500 mg, jednak występował nieproporcjonalny wzrost działań niepożądanych i nie kontynuowano dalszych badań dawki 1500 mg. W dużym badaniu oceny działania (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6 560 pacjentów z UA/NSTEMI ostrym zespołem wieńcowym nie wystąpiły różnice w zakresie śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału serca (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,87) lub częstości występowania udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%) pomiędzy grupą otrzymującą produkt Ranexa, a grupą otrzymującą placebo, gdy lek dodano do standardowego leczenia (obejmującego leki beta-adrenolityczne, antagonistów kanałów wapniowych, azotany, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające stężenie lipidów i inhibitory ACE).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U około połowy pacjentów uczestniczących w badaniu MERLIN-TIMI 36 dławica występowała w wywiadzie. Wyniki wykazały czas trwania wysiłku o 31 sekund dłuższy w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (p = 0,002). Kwestionariusz Dławicy Piersiowej z Seattle wykazał znamienne działanie w kilku zakresach, w tym częstość występowania dławicy (p < 0,001), w porównaniu do pacjentów leczonych placebo. Do kontrolowanych badań klinicznych włączono niewielką liczbę pacjentów nie należących do rasy białej, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków w odniesieniu do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów innych ras. W badaniu trzeciej fazy, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, sterowanym zdarzeniami (RIVER-PCI), z udziałem 2604 pacjentów w wieku ≥18 lat z przewlekłą dławicą piersiową w wywiadzie i z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), pacjentom zwiększono dawkę do 1000 mg dwa razy na dobę (dawkowanie niezatwierdzone w aktualnej Charakterystyce Produktu Leczniczego).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (czasu do pierwszego wystąpienia rewaskularyzacji spowodowanej niedokrwieniem lub hospitalizacji spowodowanej niedokrwieniem bez rewaskularyzacji) u pacjentów otrzymujących ranolazynę (26,2%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (28,3%), współczynnik ryzyka 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p= 0.48. W całej populacji ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca było podobne we wszystkich leczonych grupach. Jednak u pacjentów w wieku podeszłym (  75 lat) odnotowano zwiększoną częstość poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 17,0% vs 11,3%).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo u pacjentów w wieku podeszłym (  75 lat) odnotowano zwiększenie śmiertelności z wszystkich przyczyn (9,2% vs 5,1%, p = 0.074).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym maksymalne stężenie produktu Ranexa w osoczu (C max ) zwykle obserwuje się po 2–6 godzinach. W przypadku dawki podawanej dwa razy na dobę stan stacjonarny jest zwykle osiągnięty w ciągu 3 dni. Wchłanianie : Średnia bezwzględna biodostępność ranolazyny po podaniu doustnym tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynosiła od 35% do 50 % przy dużym zróżnicowaniu międzyosobniczym. Ekspozycja na produkt Ranexa jest większa niż proporcjonalnie do dawki. W stanie stacjonarnym występował 2,5–3-krotne zwiększenie AUC w miarę zwiększania dawki od 500 mg do 1 000 mg dwa razy na dobę. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, wartość C max w stanie stacjonarnym wynosiła około 1770 (standardowe odchylenie (SD 1040) ng/ml, a wartość AUC 0-12 w stanie stacjonarnym wynosiła średnio 13 700 (SD 8290) ng x godz./ml po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę. Pokarm nie ma wpływu na szybkość i stopień wchłaniania ranolazyny.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja : Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną i słabo z albuminami. Średnia objętość dystrybucji (V ss ) w stanie stacjonarnym wynosi 180 l. Eliminacja: Ranolazyna jest eliminowana głównie w wyniku metabolizmu. Mniej niż 5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny [ 14 C] 73% radioaktywności odzyskano w moczu, a 25% w kale. Klirens ranolazyny zależy od dawki i maleje wraz ze zwiększeniem dawki. Okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi 2–3 godziny. Końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym ranolazyny wynosi około 7 godzin w związku z eliminacją ograniczoną szybkością wchłaniania. Metabolizm: Ranolazyna ulega szybkiemu i znacznemu metabolizmowi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny [ 14 C] u zdrowych młodych ochotników ranolazyna stanowiła około 13% radioaktywności w osoczu.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zidentyfikowano dużą liczbę metabolitów w ludzkim osoczu (47 metabolitów), moczu (>100 metabolitów) i kale (25 metabolitów). Zidentyfikowano czternaście szlaków metabolicznych, z których najważniejsze to O-demetylacja i N-dealkilacja. Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że ranolazyna jest głównie metabolizowana z udziałem CYP3A4, lecz również CYP2D6. Po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) wartość AUC była o 62% wyższa niż u pacjentów z możliwością metabolizmu z udziałem CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem). Odpowiednia różnica w przypadku dawki 1000 mg dwa razy na dobę wynosiła 25%. Specjalne populacje pacjentów Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę ranolazyny oceniono podczas badania oceniającego farmakokinetykę w populacji u 928 pacjentów z dławicą i zdrowych ochotników. Wpływ płci : Płeć nie miała klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku: Sam wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne. U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem. Masa ciała: W porównaniu do pacjentów o masie ciała 70 kg oceniano, że ekspozycja jest około 1,4- krotnie większa u pacjentów o masie ciała 40 kg. Zastoinowa niewydolność krążenia: U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III i IV w klasyfikacji NYHA oceniano, że stężenie w osoczu jest około 1,3-krotnie większe. Zaburzeniem czynności nerek : W badaniu oceniającym wpływ czynności nerek na farmakokinetykę ranolazyny, wartość AUC ranolazyny była średnio 1,7 do 2-krotnie większa u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występowało duże zróżnicowanie międzyosobnicze w zakresie wartości AUC.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wraz ze zmniejszeniem czynności nerek wzrastała wartość AUC metabolitów. Wartość AUC jednego farmakologicznie aktywnego metabolitu ranolazyny była 5-krotnie większa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. W analizie farmakokinetyki w populacji u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem (klirens kreatyniny 40 ml/min) oceniono 1,2-krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) oceniano od 1,3 do 1,8- krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. Nie oceniano wpływu dializy na farmakokinetykę ranolazyny. Zaburzenie czynności wątroby : Farmakokinetykę ranolazyny oceniano u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynnością wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC ranolazyny pozostała niezmieniona u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby, lecz zwiększała się 1,8- krotnie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Wydłużenie odstępu QT było bardziej wyraźne u tych pacjentów. Dzieci i młodzież : Nie badano parametrów farmakokinetycznych ranolazyny w populacji dzieci (< 18 lat).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do tego występującego w warunkach klinicznych, były następujące: Ranolazyna powodowała drgawki i wzrost śmiertelności u szczurów i psów w stężeniu w osoczu około 3-krotnie większym niż stężenie występujące po proponowanej maksymalnej dawce klinicznej. Badania toksyczności przewlekłej u szczurów wskazują, że podawaniu leku w dawce nieznacznie większej niż dawki obserwowane u pacjentów towarzyszyły zmiany w nadnerczach. Wiąże się to ze zwiększeniem stężenia cholesterolu w osoczu. Podobnych zmian nie stwierdzono u ludzi. Nie odnotowano żadnego wpływu na oś korowo-nadnerczową u ludzi. W długotrwałym badaniu działania rakotwórczego obejmującym dawki ranolazyny maksymalnie do 50 mg/kg/dobę (150 mg/m 2 /dobę) u myszy i 150 mg/kg/dobę (900 mg/m 2 /dobę) u szczurów nie obserwowano istotnego zwiększenia w zakresie częstości występowania jakichkolwiek rodzajów guzów.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Takie dawki odpowiadają odpowiednio wielokrotności 0,1 i 0,8 maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 2 gramy w oparciu o mg/m 2 i stanowią maksymalne tolerowane dawki u tych gatunków zwierząt. U samców i samic szczurów doustne podanie ranolazyny, które skutkowało ekspozycją (AUC) odpowiednio 3,6-krotnie lub 6,6-krotnie większą niż spodziewana u ludzi, nie miało wpływu na płodność. Badania dotyczące toksycznego wpływu na płód zostały przeprowadzone na szczurach i królikach: u królików nie zaobserwowano wpływu na płody w przypadku ekspozycji (AUC) na ranolazynę w osoczu matek w stężeniach podobnych do spodziewanych u ludzi. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płody w przypadku ekspozycji matek (AUC) na ranolazynę w stężeniach dwukrotnie większych niż spodziewane u ludzi, natomiast obserwowano zmniejszenie masy ciała i opóźnienie kostnienia u płodów w przypadku ekspozycji 7,5-krotnie większej niż uzyskiwana u ludzi.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie odnotowano pourodzeniowej śmiertelności potomstwa po ekspozycji 1,3-krotnie większej u karmiących matek niż spodziewana u ludzi natomiast po ekspozycji 3-krotnie większej odnotowano śmiertelność pourodzeniową, z równocześnie potwierdzonym przenikaniem ranolazyny do mleka u szczurów. Nie zaobserwowano działań niepożądanych u noworodków szczurów po ekspozycji w stężeniach podobnych do obserwowanych u ludzi.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Substancje pomocnicze występujące we wszystkich tabletkach ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu: Wosk Carnauba Hypromeloza Magnezu stearynian Kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) Celuloza mikrokrystaliczna Wodorotlenek sodu Tytanu dwutlenek Dodatkowe substancje pomocnicze w tabletkach 500 mg: Makrogol Alkohol poliwinylowy (hydrolizowany) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności Blister: 5 lat Butelka: 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające po 10 tabletek. Jedno pudełko tekturowe zawiera 2, 3, lub 5 blistrów (30, 60 lub 100 tabletek) lub jedna butelka HDPE zawiera 60 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 500 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ranexa 750 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 750 mg ranolazyny. Substancje pomocnicze: Jedna tabletka zawiera 0,04 mg barwnika azowego E102 12,0 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu Jasnozielona, owalna tabletka z wytłoczonym po jednej stronie napisem 750.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Ranexa jest wskazany u osób dorosłych jako lek dodatkowy w leczeniu objawowym pacjentów ze stabilną dławicą piersiową, u których objawy nie ustępują lub występuje nietolerancja leków przeciwdławicowych pierwszego rzutu (takich jak leki beta-adrenolityczne lub antagoniści kanałów wapniowych).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt Ranexa jest dostępny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu 375 mg, 500 mg i 750 mg. Dorośli : Zalecana dawka początkowa produktu Ranexa wynosi 375 mg dwa razy na dobę. Po 2–4 tygodniach leczenia dawkę należy indywidualnie dobierać do dawki 500 mg dwa razy na dobę i, zależnie od odpowiedzi pacjenta, ponownie aż do zalecanej maksymalnej dawki 750 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.1). Jeśli u pacjenta występują działania niepożądane związane z leczeniem (np. zawroty głowy, nudności lub wymioty), może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa do 500 mg lub 375 mg dwa razy na dobę. Jeśli po zmniejszeniu dawki objawy nie ustępują, lek należy odstawić. Jednoczesne leczenie inhibitorami CYP3A4 i inhibitorami glikoproteiny P (P-gp): Ostrożne dobieranie dawki jest zalecane u pacjentów leczonych umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. diltiazem, flukonazol, erytromycyna) lub inhibitorami P-gp (np.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Dawkowanie
werapamil, cyklosporyna) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Zaburzenia czynności nerek : Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Produkt Ranexa jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny  30 ml/min) (patrz punkty 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby : Zaleca się ostrożne dobieranie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Ranexa jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku : U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Dawkowanie
U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem (patrz punkt 5.2). Częstość występowania działań niepożądanych była większa u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.8). Mała masa ciała : Częstość występowania działań niepożądanych była większa u pacjentów z małą masą ciała (  60 kg). U pacjentów z małą masą ciała należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zastoinowa niewydolność krążenia: U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) należy zachować ostrożność podczas zwiększania dobieranej dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież : Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ranexa u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Tabletki Ranexa należy połykać w całości. Nie wolno ich kruszyć, dzielić ani żuć.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Dawkowanie
Tabletki można przyjmować wraz z posiłkiem lub oddzielnie.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (wymienioną w punkcie 6.1). Ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkty 4.2 i 4.5). Jednoczesne podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia (np. chinidyna) lub klasy III (np. dofetylid, sotalol) innych niż amiodaron.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy zachować ostrożność podczas przepisywania lub zwiększania dawki ranolazyny u pacjentów, u których spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na produkt:  Jednoczesne podawanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.2 i 4.5).  Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (patrz punkty 4.2 i 4.5).  Łagodne zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).  Łagodne lub umiarkowane zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci z małą masą ciała (  60 kg) (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2).  Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością krążenia (klasa III–IV w klasyfikacji NYHA) (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów, u których występuje kilka z tych czynników, spodziewane jest dodatkowe zwiększenie ekspozycji na lek.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Specjalne środki ostrozności
Prawdopodobne jest wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki. Jeśli produkt Ranexa jest stosowany u pacjentów z kilkoma z tych czynników, należy prowadzić częstą obserwację działań niepożądanych, zmniejszyć dawkę, a w razie konieczności odstawić lek. Ryzyko zwiększenia ekspozycji prowadzące do wystąpienia działań niepożądanych u takich podgrup pacjentów jest większe u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) niż u pacjentów z możliwością metabolizowania CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem) (patrz punkt 5.2). Powyższe środki ostrożności spowodowane są ryzykiem u pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6 i są wymagane, gdy stan metabolizmu CYP2D6 nie jest znany. U pacjentów z szybkim metabolizmem (wysoka aktywność CYP2D6) potrzeba stosowania środków ostrożności jest mniejsza. Jeśli określono status CYP2D6 pacjenta (np.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Specjalne środki ostrozności
za pomocą genotypowania) lub był on wcześniej znany jako znaczny metabolizm, u takich pacjentów z kilkoma z powyższych czynników ryzyka można stosować produkt Ranexa przy zachowaniu ostrożności. Wydłużenie odstępu QT : ranolazyna blokuje wewnętrzny korygujący prąd potasowy (ang. I Kr ) i wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od dawki. Analiza połączonych danych populacji pochodzących od pacjentów i zdrowych ochotników wykazała, że nachylenie wykresu zależności stężenie w osoczu – QTc oszacowano na 2,4 ms na 1000 ng/ml, co odpowiada w przybliżeniu wzrostowi od 2 do 7 ms w zakresie stężenia w osocza dla ranolazyny podawanej w dawce 500 lub 1000 mg dwa razy na dobę. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT w wywiadzie lub przypadkami zespołu wydłużonego QT w rodzinie, u pacjentów ze znanym nabytym wydłużeniem odstępu QT i u pacjentów leczonych produktami wpływającymi na odstęp QTc (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Specjalne środki ostrozności
Interakcje z innymi produktami : Oczekuje się, że jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 prowadzi do braku skuteczności. Produktu Ranexa nie należy stosować u pacjentów leczonych induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.5). Zaburzona czynność nerek : Czynność nerek ulega zmniejszeniu wraz z wiekiem i w związku z tym podczas leczenia ranolazyną ważne jest kontrolowanie czynności nerek w regularnych odstępach czasu (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2). Laktoza : Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Barwnik azowy E102 : Produkt zawiera barwnik azowy E102, który może powodować reakcje alergiczne. Sód : ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę o przedłużonym uwalnianiu, tj.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Specjalne środki ostrozności
zasadniczo jest „pozbawiony sodu”.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami i inne rodzaje interakcji Działanie innych leków na ranolazynę Inhibitory CYP3A4 lub P-gp: Ranolazyna jest substratem cytochromu CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Możliwość wystąpienia zależnych od dawki działań niepożądanych (np. nudności, zawrotów głowy) może się również zwiększyć wraz ze zwiększeniem stężenia w osoczu. Jednoczesne leczenie ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę podczas leczenia ranolazyną zwiększało 3,0–3,9-krotnie wartość AUC ranolazyny. Jednoczesne podawanie ranolazyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy HIV, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy jest również silnym inhibitorem CYP3A4.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Interakcje
Diltiazem (w dawce od 180 do 360 mg raz na dobę), umiarkowanie silny inhibitor CYP3A4, powoduje zależne od dawki 1,5–2,4-krotne zwiększenie średniego stężenia ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranexa u pacjentów leczonych diltiazemem i innymi umiarkowanie silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. erytromycyną, flukonazolem). Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ranolazyna jest substratem glikoproteiny P. Inhibitory glikoproteiny P (np. cyklosporyna, werapamil) zwiększają stężenie ranolazyny w osoczu. Werapamil (w dawce 120 mg trzy razy na dobę) zwiększa 2,2 krotnie stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym. Zaleca się ostrożne dobieranie dawki produktu Ranexa u pacjentów leczonych inhibitorami glikoproteiny P. Może być wymagane zmniejszenie dawki produktu Ranexa (patrz punkty 4.2 i 4.4).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Interakcje
Induktory CYP3A4 : Ryfampicyna (w dawce 600 mg raz na dobę) zmniejsza stężenie ranolazyny w stanie stacjonarnym o około 95%. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Ranexa podczas podawania induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, ziele dziurawca) (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP2D6 : Ranolazyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2D6, a zatem inhibitory tego enzymu mogą zwiększyć stężenie ranolazyny w osoczu. Paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, podawana w dawce 20 mg raz na dobę zwiększała średnio 1,2-krotnie stężenie ranolazyny w osoczu w stanie stacjonarnym podawanej w dawce 1000 mg dwa razy na dobę. Nie jest konieczna modyfikacja dawki. W przypadku podawania dawki ranolazyny wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP2D6 może powodować zwiększenie wartości AUC ranolazyny o około 62%.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Interakcje
Działanie ranolazyny na inne leki Ranolazyna jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem glikoproteiny P i słabym inhibitorem CYP3A4 i może zwiększać stężenie w osoczu substratów glikoproteiny P lub CYP3A4. Może ulec zwiększeniu dystrybucja tkankowa leków transportowanych przez glikoproteinę P. Może być wymagane dostosowanie dawki wrażliwych substratów CYP3A4 (np. symwastatyna, lowastatyna) i substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, sirolimus, ewerolimus), gdyż produkt Ranexa może zwiększać stężenie tych leków w osoczu. Dostępne dane sugerują, że ranolazyna jest słabym inhibitorem CYP2D6. Produkt Ranexa, stosowany w dawce 750 mg dwa razy na dobę powodował 1,8-krotne zwiększenie stężenia metoprololu w osoczu. Z tego względu ekspozycja na metoprolol lub inne substraty CYP2D6 (np.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Interakcje
propafenon i flekanid lub, w mniejszym stopniu trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne) może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranexa i mogą być wymagane mniejsze dawki tych produktów. Nie oceniano możliwości hamowania CYP2B6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z substratami CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz, cyklofosfamid). Digoksyna : Podczas równoczesnego podawania produktu Ranexa i digoksyny zgłaszano 1,5-krotne zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Dlatego też należy kontrolować stężenie digoksyny po rozpoczęciu i zakończeniu leczenia produktem Ranexa. Symwastatyna : Metabolizm i klirens symwastatyny są wysoce zależne od CYP3A4. Produkt Ranexa podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał stężenie laktonu symwastatyny, kwasu symwastatyny około 2-krotnie.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Interakcje
Rabdomioliza jest związana ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny, a w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących produkt Ranexa i symwastatynę. Należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jakąkolwiek dawkę produktu Ranexa. Atorwastatyna: produkt Ranexa podawany w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększał Cmax i AUC atorwastatyny stosowanej w dawce 80 mg, odpowiednio, 1,4–1,3-krotnie i zmieniał Cmax i AUC metabolitów atorwastatyny o mniej niż 35%. U pacjentów przyjmujących produkt Ranexa należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny i odpowiedni nadzór kliniczny. U pacjentów przyjmujących produkt Ranexa należy rozważyć zmniejszenie dawki innych statyn, metabolizowanych przez CYP3A4 (np. lowastatyny). Takrolimus, cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus: Po podaniu ranolazyny w osoczu pacjentów obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu, substratu CYP3A4.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Interakcje
Podczas jednoczesnego stosowania produktu Ranexa i takrolimusu zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi oraz odpowiednie dostosowanie jego dawki. Zalecenie to dotyczy również innych substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, sirolimus, ewerolimus). Leki transportowane przez przenośnik kationów organicznych-2 (OCT2): ekspozycja na metforminę (1000 mg dwa razy na dobę) w osoczu wzrosła 1,4 i 1,8 krotnie u pacjentów z cukrzycą typu II, którym podawano jednocześnie produkt Ranexa w dawce odpowiednio 500 mg i 1000 mg dwa razy na dobę. Ekspozycja na inne substraty OCT2, w tym, ale nie tylko, pindolol i wareniklinę, może podlegać zmianom w podobnym stopniu. Istnieje teoretyczne ryzyko, że leczenie ranolazyną w skojarzeniu z innymi lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, może powodować interakcje farmakodynamiczne i zwiększać ewentualne ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Przykłady takich leków to: określone leki przeciwhistaminowe (np.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Interakcje
terfenadyna, astemizol, mizolastyna), określone leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid), erytromycyna i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, doksepina, amitryptylina).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Karmienie piersią : Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania ranolazyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na zarodek (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Ranexa nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja : Nie wiadomo, czy ranolazyna przenika do mleka kobiet. Dostępne dane farmakodynamiczne /toksykologiczne wykazały, że ranolazyna przenika do mleka u szczurów (dalsze informacje patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Produktu Ranexa nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność : Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie jest znany wpływ ranolazyny na płodność u ludzi.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu Ranexa na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Produkt Ranexa może powodować zawroty głowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, stan splątania, nieprawidłową koordynację ruchową i halucynacje (patrz punkt 4.8), co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane u pacjentów przyjmujących produkt Ranexa mają najczęściej nasilenie łagodne lub umiarkowane i często występują w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia. Takie działania zgłaszano podczas programu badania klinicznego III fazy, do którego włączono łącznie 1030 pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, leczonych produktem Ranexa. Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych według klasyfikacji układów narządowych i bezwzględnej częstości, których prawdopodobieństwo wystąpienia w związku z lekiem uważa się przynajmniej za możliwe. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często : brak łaknienia, zmniejszenie apetytu, odwodnienie. Rzadko : hiponatremia Zaburzenia psychiczne Niezbyt często : lęk, bezsenność, stan splatania, omamy.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Działania niepożądane
Rzadko : dezorientacja. Zaburzenia układu nerwowego Często : zawroty głowy, ból głowy. Niezbyt często : letarg, omdlenia, niedoczulica, senność, drżenie, ortostatyczne zawroty głowy, parestezje. Rzadko : amnezja, obniżony poziom świadomości, utrata świadomości, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia chodu, omamy węchowe. Częstość nieznana : drgawki kloniczne mięśni Zaburzenia oka Niezbyt często : niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często : zawroty głowy, szumy uszne. Rzadko : upośledzenie słuchu. Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często : nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie tętnicze. Rzadko : obwodowe uczycie zimna, niedociśnienie ortostatyczne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często : duszność, kaszel, krwawienie z nosa. Rzadko : uczucie ucisku w gardle. Zaburzenia żołądka i jelit Często : zaparcie, wymioty, nudności.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Działania niepożądane
Niezbyt często : ból brzucha, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wzdęcia, dyskomfort żołądka. Rzadko : zapalenie trzustki, zapalenie dwunastnicy z nadżerkami, niedoczulica jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często : świąd, nadmierne pocenie się. Rzadko : obrzęk naczynioruchowy, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, zimne poty, wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często : ból w kończynach, skurcz mięśni, obrzęk stawów, osłabienie siły mięśniowej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często : bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, krwiomocz, nieprawidłowa barwa moczu. Rzadko: ostra niewydolność nerek, zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko : zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często : astenia. Niezbyt często : zmęczenie, obrzęk obwodowy.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Działania niepożądane
Badania diagnostyczne Niezbyt często : zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużony skorygowany odstęp QT, zwiększenie liczby płytek krwi lub leukocytów, zmniejszenie masy ciała. Rzadko : zwiększona aktywność enzymów wątrobowych. Profil działań niepożądanych był generalnie podobny w badaniu MERLIN-TIMI 36. W tym długoterminowym badaniu zgłaszano również ostrą niewydolność nerek, która występowała z częstością mniejszą niż 1% zarówno u pacjentów, u których stosowano placebo jak i ranolazynę. Oceny przeprowadzone u pacjentów, którym może zagrażać większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia innymi lekami przeciwdławicowymi np. pacjenci z cukrzycą, pacjenci z niewydolnością krążenia klasy I lub II lub pacjenci z obturacyjną chorobą płuc, potwierdziły, że te choroby nie wiązały się ze zwiększeniem częstości działań niepożądanych o znaczeniu klinicznym.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Działania niepożądane
U pacjentów leczonych ranolazyną w badaniu RIVER-PCI (patrz punkt 5.1), w którym pacjenci z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (post-PCI), otrzymywali do 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę lub placebo przez około 70 tygodni, obserwowano zwiększenie częstości działań niepożądanych. W badaniu tym odnotowano zwiększoną częstość występowania zastoinowej niewydolności serca w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę (2,2% vs 1,0% w grupie placebo). U pacjentów otrzymujących 1000 mg ranolazyny dwa razy na dobę częściej występował również przemijający atak niedokrwienny niż u pacjentów przyjmujących placebo (odpowiednio 1,0% vs 0,2%); jednak częstość występowania udaru była podobna w obu grupach (1,7% u pacjentów otrzymujących ranolazynę vs 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Działania niepożądane
Pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności nerek i z małą masą ciała: Zwykle działania niepożądane występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak typy zdarzeń w tych podgrupach były podobne do zdarzeń obserwowanych w całej populacji. Spośród najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych następujące działania występowały częściej u pacjentów stosujących produkt Ranexa (częstości po odjęciu częstości w grupie placebo) u pacjentów w podeszłym wieku (  75 lat) niż u młodszych pacjentów (< 75 lat): zaparcie (8% w porównaniu do 5%), nudności (6% w porównaniu do 3%), niedociśnienie tętnicze (5% w porównaniu do 1%) i wymioty (4% w porównaniu do 1%). U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny  30– 80 ml/min) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 80 ml/min), do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych i częstości po odjęciu placebo należały: zaparcie (8% w porównaniu do 4%), zawroty głowy (7% w porównaniu do 5%) i nudności (4% w porównaniu do 2%).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Działania niepożądane
Zwykle typ i częstość działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z małą masą ciała (  60 kg) były podobne do działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z większą masą ciała (> 60 kg); jednak częstości po odjęciu placebo następujących wspólnych działań niepożądanych były wyższe u pacjentów z mniejszą masą ciała niż u pacjentów z większą masą ciała: nudności (14% w porównaniu do 2%), wymioty (6% w porównaniu do 1%) i niedociśnienie (4% w porównaniu do 2%). Wyniki laboratoryjne : U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych produktem Ranexa obserwowano niewielkie, niemające znaczenia klinicznego, odwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Wyniki te nie wiązały się z toksycznością dla nerek. Badanie czynności nerek u zdrowych ochotników wykazało zmniejszenie klirensu kreatyniny bez zmiany szybkości filtracji kłębuszkowej zgodnej z zahamowaniem wydzielania kreatyniny przez kanaliki nerkowe.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie W badaniu tolerancji po podaniu doustnym dużej dawki u pacjentów z dławicą piersiową częstość występowania zawrotów głowy, nudności i wymiotów zwiększyła się w sposób proporcjonalny do dawki. Oprócz tych objawów niepożądanych obserwowano również podwójne widzenie, letarg i omdlenia w badaniu przedawkowania po podaniu dożylnym u zdrowych ochotników. W przypadku przedawkowania pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją. Należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza i dlatego też całkowite usunięcie za pomocą hemodializy jest mało prawdopodobne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki celowego przedawkowania samego produktu Ranexa lub łącznie z innymi produktami leczniczymi, prowadzące do zgonu.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki nasercowe, kod ATC: C01EB18 Mechanizm działania: Mechanizm działania ranolazyny jest w dużej mierze nieznany. Ranolazyna może wywierać pewne działanie przeciwdławicowe za pomocą hamowania późnego prądu sodowego w komórkach mięśnia sercowego. Obniża to wewnątrzkomórkową kumulację sodu i w rezultacie zmniejsza wewnątrzkomórkowe przeładowanie wapniem. Uważa się, że ranolazyna za pomocą obniżenia późnego prądu sodowego zmniejsza taki wewnątrzkomórkowy brak równowagi jonowej podczas niedokrwienia. Oczekuje się, że takie zmniejszenie komórkowego przeładowania wapniem poprawia relaksację mięśnia sercowego i tym samym zmniejsza sztywność rozkurczową lewej komory. Klinicznym potwierdzeniem hamowania przez ranolazynę późnego prądu sodowego jest znaczne skrócenie odstępu QTc i poprawienie relaksacji rozkurczowej w otwartym badaniu z udziałem 5 pacjentów z zespołem wydłużonego QT (LQT3 z mutacją genu SCN5A ∆KPQ).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działania te są niezależne od zmian częstości skurczów serca, ciśnienia krwi lub rozszerzenia naczyń. Działanie farmakodynamiczne Działanie hemodynamiczne: Podczas badań kontrolowanych u pacjentów leczonych ranolazyną, w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdławicowymi, obserwowano minimalny spadek średniej częstości skurczów serca (< 2 uderzenia/min.) i średniego ciśnienia skurczowego krwi (< 3 mm Hg). Działanie elektrokardiograficzne: U pacjentów leczonych produktem Ranexa obserwowano zależny od dawki i stężenia leku w osoczu wydłużenie odstępu QT (około 6 ms w przypadku dawki 1000 mg dwa razy na dobę), obniżenie amplitudy załamka T, a w niektórych przypadkach zazębione załamki T. Uważa się, że wpływ ranolazyny na powierzchniowy elektrokardiogram wynika z hamowania szybkiego prostowniczego prądu potasowego, który wydłuża czas trwania potencjału komorowego i z hamowania późnego prądu sodowego, który skraca czas trwania potencjału komorowego.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza populacji połączonych danych dotyczących 1308 pacjentów i zdrowych ochotników wykazała średni wzrost w zakresie QTc w porównaniu do pomiaru wyjściowego 2,4 ms na 1 000 ng/ml stężenia ranolazyny w osoczu. Wartość ta jest zgodna z danymi pochodzącymi z zasadniczych badań klinicznych, podczas których średnie zmiany w porównaniu do wartości początkowej QTcF (metoda korekcji odstępu Fridericia) po podaniu dawki 500 dwa razy na dobę i 750 mg dwa razy na dobę na dobę wynosiły odpowiednio 1,9 i 4,9 ms. Nachylenie jest większe u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o znaczeniu klinicznym. Podczas dużego badania oceniającego wpływ leku (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6 560 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym UA (niestabilna dławica)/NSTEMI (zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST) nie stwierdzono różnicy pomiędzy produktem Ranexa a placebo w zakresie ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyny:placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału serca (względne ryzyko ranolazyny: placebo 0,87) lub częstości objawowych udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu MERLIN-TIMI 36 z udziałem 3 162 pacjentów leczonych produktem Ranexa na podstawie 7-dniowego monitorowania metodą Holtera nie zaobserwowano żadnego działania proarytmicznego. Obserwowano znacznie mniejszą częstość arytmii u pacjentów leczonych produktem Ranexa (80%) w porównaniu do placebo (87%), w tym częstoskurcz komorowy  8 uderzeń (5% w porównaniu do 8%). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania : Badania kliniczne wykazały bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Ranexa w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą, w monoterapii lub, gdy korzyść związana ze stosowaniem innych leków przeciwdławicowych była suboptymalna. W badaniu zasadniczym CARISA produkt Ranexa dodano do leczenia atenololem 50 mg raz na dobę, amlodypiną 5 mg raz na dobę lub diltiazemem 180 mg raz na dobę.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ośmiuset dwudziestu trzech pacjentów (23% kobiet) randomizowano do grupy otrzymującej przez 12 tygodni produkt Ranexa w dawce 750 mg dwa razy na dobę, 1 000 mg dwa razy na dobę lub placebo. Produkt Ranexa stosowany jako leczenie dodatkowe przy najniższym stężeniu leku po 12 tygodniach w obu dawkach wykazał większą skuteczność niż placebo w wydłużeniu czasu do wystąpienia bólu podczas próby wysiłkowej. Jednak pomiędzy obiema dawkami nie było różnicy w czasie trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu (24 sekundy w porównaniu do placebo, p  0.03). W porównaniu do placebo produkt Ranexa spowodował znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej i potrzebę doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny. Podczas leczenia nie wystąpiła tolerancja na ranolazynę, ani po nagłym odstawieniu nie obserwowano zwiększenia liczby napadów bólu dławicowego z „odbicia”.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu u kobiet wynosiła około 33% poprawy u mężczyzn w przypadku stosowania dawki 1000 mg dwa razy na dobę. Jednak u mężczyzn i u kobiet podobne było zmniejszenie częstości napadów bólu dławicowego i potrzeby stosowania nitrogliceryny. Biorąc pod uwagę działania niepożądane wprost proporcjonalne do wielkości dawki i podobną skuteczność dawki 750 mg dwa razy na dobę i 1000 mg dwa razy na dobę zaleca się stosowanie dawki 750 mg dwa razy na dobę. W drugim badaniu (badanie ERICA) produkt Ranexa stosowano w połączeniu z amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę (maksymalna deklarowana dawka). Randomizacją objęto pięćset sześćdziesięciu pięciu pacjentów, którzy przez tydzień otrzymywali początkową dawkę produktu Ranexa 500 mg dwa razy na dobę lub placebo, po którym przez 6 tygodni prowadzono leczenie produktem Ranexa w dawce 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo w skojarzeniu z równocześnie stosowaną amlodypiną 10 mg raz na dobę.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo 45% populacji badania otrzymywało również długo działające azotany. W porównaniu do placebo produkt Ranexa spowodował znaczące zmniejszenie liczby napadów bólu dławicowego w skali tygodniowej (p = 0,028) i potrzeby doraźnego stosowania krótko działającej nitrogliceryny (p = 0,014). Zarówno średnia liczba napadów bólu dławicowego, jak i potrzeba stosowania tabletek nitrogliceryny zmniejszyła się o około jeden w skali tygodniowej. Podczas głównego badania MARISA mającego na celu ustalenie dawki ranolazynę stosowano w monoterapii. Stu dziewięćdziesięciu jeden pacjentów zostało randomizowanych do grup leczonych produktem Ranexa w dawce wynoszącej 500 mg dwa razy na dobę, 1 000 mg dwa razy na dobę i 1 500 mg dwa razy na dobę lub odpowiadającymi im dawkami placebo. Pacjenci byli leczeni w każdej grupie przez jeden tydzień w badaniu krzyżowym (prowadzonym z zastosowaniem metody „ crossover ”).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Produkt Ranexa znacznie przewyższał placebo w wydłużeniu czasu próby wysiłkowej do wystąpienia bólu, czasu do wystąpienia bólów dławicowych i czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm we wszystkich badanych dawkach z obserwowaną proporcją odpowiedzi do dawki. Poprawa czasu trwania wysiłku do wystąpienia bólu była statystycznie znamienna w porównaniu do placebo w przypadku wszystkich trzech dawek ranolazyny od 24 sekund w przypadku dawki 500 mg dwa razy na dobę do 46 sekund w przypadku dawki 1500 mg dwa razy na dobę wykazując działanie wprost proporcjonalne do dawki. W tym badaniu czas trwania próby wysiłkowej do wystąpienia bólu był najdłuższy w grupie otrzymującej 1500 mg, jednak występował nieproporcjonalny wzrost działań niepożądanych i nie kontynuowano dalszych badań dawki 1500 mg. W dużym badaniu oceny działania (MERLIN-TIMI 36) z udziałem 6 560 pacjentów z UA/NSTEMI ostrym zespołem wieńcowym nie wystąpiły różnice w zakresie śmiertelności z wszystkich przyczyn (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,99), nagłego zgonu z powodu zawału serca (względne ryzyko ranolazyna: placebo 0,87) lub częstości występowania udokumentowanych arytmii (3,0% w porównaniu do 3,1%) pomiędzy grupą otrzymującą produkt Ranexa, a grupą otrzymującą placebo, gdy lek dodano do standardowego leczenia (obejmującego leki beta-adrenolityczne, antagonistów kanałów wapniowych, azotany, leki przeciwpłytkowe, leki obniżające stężenie lipidów i inhibitory ACE).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U około połowy pacjentów uczestniczących w badaniu MERLIN-TIMI 36 dławica występowała w wywiadzie. Wyniki wykazały czas trwania wysiłku o 31 sekund dłuższy w grupie pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (p = 0,002). Kwestionariusz Dławicy Piersiowej z Seattle wykazał znamienne działanie w kilku zakresach, w tym częstość występowania dławicy (p < 0,001), w porównaniu do pacjentów leczonych placebo. Do kontrolowanych badań klinicznych włączono niewielką liczbę pacjentów nie należących do rasy białej, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków w odniesieniu do skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów innych ras. W badaniu trzeciej fazy, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, sterowanym zdarzeniami (RIVER-PCI), z udziałem 2604 pacjentów w wieku ≥18 lat z przewlekłą dławicą piersiową w wywiadzie i z niepełną rewaskularyzacją po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), pacjentom zwiększono dawkę do 1000 mg dwa razy na dobę (dawkowanie niezatwierdzone w aktualnej Charakterystyce Produktu Leczniczego).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (czasu do pierwszego wystąpienia rewaskularyzacji spowodowanej niedokrwieniem lub hospitalizacji spowodowanej niedokrwieniem bez rewaskularyzacji) u pacjentów otrzymujących ranolazynę (26,2%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (28,3%), współczynnik ryzyka 0,95, 95% CI 0,82-1,10 p= 0.48. W całej populacji ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i hospitalizacji spowodowanej niewydolnością serca było podobne we wszystkich leczonych grupach. Jednak u pacjentów w wieku podeszłym (  75 lat) odnotowano zwiększoną częstość poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów otrzymujących ranolazynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 17,0% vs 11,3%).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dodatkowo u pacjentów w wieku podeszłym (  75 lat) odnotowano zwiększenie śmiertelności z wszystkich przyczyn (9,2% vs 5,1%, p = 0.074).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym maksymalne stężenie produktu Ranexa w osoczu (C max ) zwykle obserwuje się po 2–6 godzinach. W przypadku dawki podawanej dwa razy na dobę stan stacjonarny jest zwykle osiągnięty w ciągu 3 dni. Wchłanianie : Średnia bezwzględna biodostępność ranolazyny po podaniu doustnym tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wynosiła od 35% do 50 % przy dużym zróżnicowaniu międzyosobniczym. Ekspozycja na produkt Ranexa jest większa niż proporcjonalnie do dawki. W stanie stacjonarnym występował 2,5–3-krotne zwiększenie AUC w miarę zwiększania dawki od 500 mg do 1 000 mg dwa razy na dobę. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników, wartość C max w stanie stacjonarnym wynosiła około 1770 (standardowe odchylenie (SD 1040) ng/ml, a wartość AUC 0-12 w stanie stacjonarnym wynosiła średnio 13 700 (SD 8290) ng x godz./ml po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę. Pokarm nie ma wpływu na szybkość i stopień wchłaniania ranolazyny.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dystrybucja : Około 62% ranolazyny wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną alfa-1 glikoproteiną i słabo z albuminami. Średnia objętość dystrybucji (V ss ) w stanie stacjonarnym wynosi 180 l. Eliminacja: Ranolazyna jest eliminowana głównie w wyniku metabolizmu. Mniej niż 5% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny [ 14 C] 73% radioaktywności odzyskano w moczu, a 25% w kale. Klirens ranolazyny zależy od dawki i maleje wraz ze zwiększeniem dawki. Okres półtrwania po podaniu dożylnym wynosi 2–3 godziny. Końcowy okres półtrwania w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym ranolazyny wynosi około 7 godzin w związku z eliminacją ograniczoną szybkością wchłaniania. Metabolizm: Ranolazyna ulega szybkiemu i znacznemu metabolizmowi. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg ranolazyny [ 14 C] u zdrowych młodych ochotników ranolazyna stanowiła około 13% radioaktywności w osoczu.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Zidentyfikowano dużą liczbę metabolitów w ludzkim osoczu (47 metabolitów), moczu (>100 metabolitów) i kale (25 metabolitów). Zidentyfikowano czternaście szlaków metabolicznych, z których najważniejsze to O-demetylacja i N-dealkilacja. Badania in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że ranolazyna jest głównie metabolizowana z udziałem CYP3A4, lecz również CYP2D6. Po podaniu dawki 500 mg dwa razy na dobę u pacjentów bez aktywności CYP2D6 (pacjenci z wolnym metabolizmem) wartość AUC była o 62% wyższa niż u pacjentów z możliwością metabolizmu z udziałem CYP2D6 (pacjenci z szybkim metabolizmem). Odpowiednia różnica w przypadku dawki 1000 mg dwa razy na dobę wynosiła 25%. Specjalne populacje pacjentów Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę ranolazyny oceniono podczas badania oceniającego farmakokinetykę w populacji u 928 pacjentów z dławicą i zdrowych ochotników. Wpływ płci : Płeć nie miała klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Pacjenci w podeszłym wieku: Sam wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne. U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększona ekspozycja na ranolazynę w związku ze zmniejszeniem czynności nerek związanym z wiekiem. Masa ciała: W porównaniu do pacjentów o masie ciała 70 kg oceniano, że ekspozycja jest około 1,4- krotnie większa u pacjentów o masie ciała 40 kg. Zastoinowa niewydolność krążenia: U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III i IV w klasyfikacji NYHA oceniano, że stężenie w osoczu jest około 1,3-krotnie większe. Zaburzeniem czynności nerek : W badaniu oceniającym wpływ czynności nerek na farmakokinetykę ranolazyny, wartość AUC ranolazyny była średnio 1,7 do 2-krotnie większa u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występowało duże zróżnicowanie międzyosobnicze w zakresie wartości AUC.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wraz ze zmniejszeniem czynności nerek wzrastała wartość AUC metabolitów. Wartość AUC jednego farmakologicznie aktywnego metabolitu ranolazyny była 5-krotnie większa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. W analizie farmakokinetyki w populacji u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem (klirens kreatyniny 40 ml/min) oceniono 1,2-krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 10–30 ml/min) oceniano od 1,3 do 1,8- krotne zwiększenie ekspozycji na ranolazynę. Nie oceniano wpływu dializy na farmakokinetykę ranolazyny. Zaburzenie czynności wątroby : Farmakokinetykę ranolazyny oceniano u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynnością wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wartość AUC ranolazyny pozostała niezmieniona u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby, lecz zwiększała się 1,8- krotnie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Wydłużenie odstępu QT było bardziej wyraźne u tych pacjentów. Dzieci i młodzież : Nie badano parametrów farmakokinetycznych ranolazyny w populacji dzieci (< 18 lat).
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do tego występującego w warunkach klinicznych, były następujące: Ranolazyna powodowała drgawki i wzrost śmiertelności u szczurów i psów w stężeniu w osoczu około 3-krotnie większym niż stężenie występujące po proponowanej maksymalnej dawce klinicznej. Badania toksyczności przewlekłej u szczurów wskazują, że podawaniu leku w dawce nieznacznie większej niż dawki obserwowane u pacjentów towarzyszyły zmiany w nadnerczach. Wiąże się to ze zwiększeniem stężenia cholesterolu w osoczu. Podobnych zmian nie stwierdzono u ludzi. Nie odnotowano żadnego wpływu na oś korowo-nadnerczową u ludzi. W długotrwałym badaniu działania rakotwórczego obejmującym dawki ranolazyny maksymalnie do 50 mg/kg/dobę (150 mg/m 2 /dobę) u myszy i 150 mg/kg/dobę (900 mg/m 2 /dobę) u szczurów nie obserwowano istotnego zwiększenia w zakresie częstości występowania jakichkolwiek rodzajów guzów.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Takie dawki odpowiadają odpowiednio wielokrotności 0,1 i 0,8 maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 2 gramy w oparciu o mg/m 2 i stanowią maksymalne tolerowane dawki u tych gatunków zwierząt. U samców i samic szczurów doustne podanie ranolazyny, które skutkowało ekspozycją (AUC) odpowiednio 3,6-krotnie lub 6,6-krotnie większą niż spodziewana u ludzi, nie miało wpływu na płodność. Badania dotyczące toksycznego wpływu na płód zostały przeprowadzone na szczurach i królikach: u królików nie zaobserwowano wpływu na płody w przypadku ekspozycji (AUC) na ranolazynę w osoczu matek w stężeniach podobnych do spodziewanych u ludzi. U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płody w przypadku ekspozycji matek (AUC) na ranolazynę w stężeniach dwukrotnie większych niż spodziewane u ludzi, natomiast obserwowano zmniejszenie masy ciała i opóźnienie kostnienia u płodów w przypadku ekspozycji 7,5-krotnie większej niż uzyskiwana u ludzi.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nie odnotowano pourodzeniowej śmiertelności potomstwa po ekspozycji 1,3-krotnie większej u karmiących matek niż spodziewana u ludzi natomiast po ekspozycji 3-krotnie większej odnotowano śmiertelność pourodzeniową, z równocześnie potwierdzonym przenikaniem ranolazyny do mleka u szczurów. Nie zaobserwowano działań niepożądanych u noworodków szczurów po ekspozycji w stężeniach podobnych do obserwowanych u ludzi.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Substancje pomocnicze występujące we wszystkich tabletkach ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu: Wosk Carnauba Hypromeloza Magnezu stearynian Kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) Celuloza mikrokrystaliczna Wodorotlenek sodu Tytanu dwutlenek Dodatkowe substancje pomocnicze w tabletkach 750 mg: Trioctan glicerolu Laktoza jednowodna Błękit nr 1/Błękit brylantowy (E133) i żółcień nr 5/Tartrazyna (E102) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności Blister: 5 lat Butelka: 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium zawierające po 10 tabletek. Jedno pudełko tekturowe zawiera 2, 3, lub 5 blistrów (30, 60 lub 100 tabletek) lub jedna butelka HDPE zawiera 60 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Ranexa, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 750 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MOLSIDOMINA WZF, 2 mg, tabletki MOLSIDOMINA WZF, 4 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 2 mg lub 4 mg molsydominy (Molsidominum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Molsidomina WZF, 2 mg, tabletki: laktoza jednowodna sacharoza żółcień pomarańczowa, lak (E 110) Każda tabletka zawiera 50 mg laktozy jednowodnej, 50 mg sacharozy, 0,05 mg żółcieni pomarańczowej, laku. Molsidomina WZF, 4 mg, tabletki: laktoza jednowodna sacharoza czerwień koszenilowa, lak (E 124) Każda tabletka zawiera 50 mg laktozy jednowodnej, 50 mg sacharozy, 0,05 mg czerwieni koszenilowej, laku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Molsidomina WZF 2 mg: tabletki niejednolitej barwy jasnopomarańczowej, okrągłe, obustronnie płaskie, ze ściętymi krawędziami i rowkiem po jednej stronie, ułatwiającym podział na równe dawki.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Molsidomina WZF 4 mg: tabletki niejednolitej barwy różowej, okrągłe, obustronnie płaskie, ze ściętymi krawędziami i rowkiem po jednej stronie, ułatwiającym podział na równe dawki.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie i leczenie objawów dławicy piersiowej Niewydolność wieńcowa Poprawa tolerancji wysiłku u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkę oraz godziny podawania produktu Molsidomina WZF należy dostosować indywidualnie, w zależności od stopnia nasilenia choroby oraz rytmu aktywności pacjenta. W przypadku dławicy piersiowej samoistnej, ostatnią należną dawkę molsydominy najlepiej przyjmować przed zaśnięciem. Jeżeli zachodzi konieczność zwiększenia dawki produktu, należy ją zwiększać stopniowo, aby uniknąć uporczywych bólów głowy, występujących u niektórych pacjentów. Produkt można przyjmować przed posiłkami, w czasie posiłków lub po posiłkach. Zwykle 1 do 2 mg 3 lub 4 razy na dobę (3 do 8 mg molsydominy na dobę). W razie konieczności dawkowanie można zwiększyć do 4 mg 3 lub 4 razy na dobę (12 do 16 mg molsydominy na dobę). Pacjenci z niewydolnością wątroby i (lub) nerek: patrz punkt 4.4.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Ostra niewydolność krążenia (tj. wstrząs, ostra faza zawału mięśnia sercowego z niskim ciśnieniem wypełniania komory, niewydolność lewokomorowa związana z niskim ciśnieniem wypełniania) Znacznego stopnia niedociśnienie tętnicze Ciąża, szczególnie pierwszy trymestr Okres karmienia piersi? Jednoczesne przyjmowanie molsydominy i produktów na zaburzenia erekcji zawierających inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), takich jak syldenafil, tadalafil lub wardenafilu chlorowodorek, jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego nasilenia działania hipotensyjnego, np. prowadzącego do omdleń lub zawału mięśnia sercowego. Jednoczesne stosowanie leków uwalniających tlenek azotu w jakiejkolwiek postaci ze stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylowej jest przeciwwskazane, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Molsydomina nie powoduje zwykle znaczniejszego zmniejszenia ciśnienia tętniczego, jednak u pacjentów z niedociśnieniem i pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza ze zmniejszoną objętością płynów krążących i (lub) leczonych innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne, konieczne jest zachowanie ostrożności. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niedociśnienia powinni być ściśle monitorowani i mogą wymagać indywidualnego dostosowania dawki (patrz punkt 4.8). Stosując produkt Molsidomina WZF należy zachować szczególną ostrożność: u pacjentów z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu, zaciskającym zapaleniem osierdzia i tamponadą serca; u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej i (lub) mitralnej. W ostrej fazie zawału mięśnia sercowego molsydominę należy podawać wyłącznie po ustabilizowaniu krążenia, pod ścisłym nadzorem lekarza i w warunkach stałego monitorowania krążenia.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Molsidomina nie jest odpowiednia do leczenia ostrego napadu dławicy piersiowej. U pacjentów z niewydolnością wątroby wskazane jest rozpoczęcie leczenia od mniejszej dawki i stopniowe zwiększanie, aż do uzyskania zamierzonego efektu terapeutycznego. Dotyczy to zwłaszcza osób z niewydolnością wątroby stosujących leki rozszerzające naczynia krwionośne, u których zaleca się rozpoczynanie leczenia molsydominą od małej dawki, tj. 1 mg 2 razy na dobę. Zasadniczo, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się modyfikacji dawkowania molsydominy ponieważ 90 do 95% metabolitów molsydominy jest wydalane przez nerki, można rozważyć zmniejszenie dawki lub zwiększenie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami, biorąc pod uwagę indywidualną reakcję pacjenta na produkt. Jednoczesne stosowanie molsydominy i inhibitorów PDE5 jest przeciwwskazane, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia znacznego i nagłego zmniejszenia ciśnienia tętniczego z omdleniem i zapaścią.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy przepisywać inhibitorów PDE5 pacjentowi, który stosuje molsydominę. Przed zaleceniem stosowania molsydominy, lekarz powinien pouczyć pacjenta, aby nie przyjmować jednocześnie inhibitorów PDE5 i molsydominy oraz nie stosować molsydominy przez minimum 24 godziny po zastosowaniu syldenafilu lub wardenafilu oraz co najmniej 48 godzin po zastosowaniu tadalafilu (patrz punkt 4.3). Molsidomina WZF 2 mg, Molsidomina WZF 4 mg Ze względu na zawartość laktozy, produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ze względu na zawartość sacharozy, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Molsidomina WZF, 2 mg zawiera żółcień pomarańczową, lak (E 110), dlatego produkt może powodować reakcje alergiczne.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Molsidomina WZF, 4 mg zawiera czerwień koszenilową, lak (E 124), dlatego produkt może powodować reakcje alergiczne. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie hipotensyjne innych produktów leczniczych (np. leków rozszerzających naczynia krwionośne, takich jak azotany, leki beta-adrenolityczne, antagoniści wapnia, inne leki przeciwnadciśnieniowe) oraz alkoholu może ulec nasileniu. Wykazano, że po jednoczesnym zastosowaniu molsydominy i iloprostu może dojść do znacznego zahamowania agregacji płytek krwi. Ponieważ znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało w pełni poznane, u pacjentów którzy stosują terapię z użyciem iloprostu i molsydominy należy wykonywać badania oceniające obraz krwi oraz agregację płytek krwi. Alkaloidy sporyszu Może wystąpić interakcja farmakodynamiczna pomiędzy lekami uwalniającymi tlenek azotu a alkaloidami sporyszu, co może prowadzić do antagonistycznego oddziaływania pomiędzy produktami. Należy unikać jednoczesnego podawania leków uwalniających tlenek azotu i alkaloidów sporyszu.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie molsydominy i inhibitorów PDE5 ze względu na ryzyko znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie molsydominy i stymulatorów rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (sGC), receptora tlenku azotu, jest przeciwwskazane, ponieważ takie skojarzenie może zwiększać ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach nie wykazano, aby molsydomina działała teratogennie. Nie przeprowadzono jednak odpowiednio liczebnych, dobrze kontrolowanych badań u ludzi. Stosowanie molsydominy u kobiet w ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, jest przeciwwskazane. Karmienie piersi? Molsydomina przenika do mleka kobiecego. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania molsydominy u niemowląt karmionych piersią, stosowanie molsydominy przez kobiety karmiące piersią jest przeciwwskazane. Płodność Brak danych dotyczących wpływu molsydominy na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu na płodność. Patrz punkt 5.3.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy) mogą upośledzać zdolność pacjenta do koncentracji i reagowania, stwarzając ryzyko w sytuacjach, w których zdolności te są szczególnie ważne (np. obsługiwanie maszyn lub prowadzenie pojazdów).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane są uszeregowane według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje nadwrażliwości (np. reakcje skórne, skurcz oskrzeli). Bardzo rzadko: wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy (występujące na początku leczenia i zwykle przemijające w trakcie jego trwania). Bóle głowy można zmniejszyć, a nawet wyeliminować poprzez dostosowanie dawki indywidualnie dla pacjenta. Rzadko: zawroty głowy. Zaburzenia naczyniowe Rzadko: ciężkie objawowe niedociśnienie (np. zapaść krążeniowa i wstrząs).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Działania niepożądane
Spoczynkowe ciśnienie krwi jest zwykle obniżane przez molsydominę; u 1 do 10% leczonych pacjentów niepożądane zmniejszenie ciśnienia krwi (np. zawroty głowy) może wymagać zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia molsydominą. Częstość nieznana: obniżenie ciśnienia tętniczego, hipotonia ortostatyczna. Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: alergiczne reakcje skórne. Częstość nieznana: zaczerwienienie twarzy, wysypki skórne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Głównymi objawami, w zależności od stopnia przedawkowania są: niedociśnienie, bradykardia, osłabienie, zawroty głowy, senność, zapaść i wstrząs. Leczenie Jeśli od zażycia wielokrotności zwykłej dawki jednorazowej nie upłynęła więcej niż jedna godzina, można rozważyć płukanie żołądka. Poza tym należy wdrożyć leczenie objawowe. W lekkich przypadkach wystarczające może być ułożenie pacjenta z uniesionymi kończynami dolnymi. W przypadku nasilenia objawów konieczne może być np. dożylne podanie płynów (np. podanie dożylne wlewem kroplowym roztworu soli fizjologicznej) w celu wypełnienia łożyska naczyniowego. Należy kontrolować czynności życiowe na oddziale intensywnej terapii, podać leki pobudzające serce (dopaminę, dobutaminę, noradrenalinę), atropinę w przypadku bradykardii. Stosowanie adrenaliny i produktów o podobnym działaniu jest przeciwwskazane.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki rozszerzające naczynia stosowane w chorobach serca. Kod ATC: C01DX12 Molsydomina jest pochodną sydnoniminy. Molsydomina ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne i przeciwdławicowe, działając bezpośrednio poprzez uwalnianie tlenku azotu (NO) z aktywnego metabolitu wątrobowego SIN-1 i naśladując fizjologiczne działanie śródbłonkowego czynnika rozkurczowego (EDRF), który rozszerza mięśnie gładkie naczyń i hamuje czynność płytek krwi. Jako farmakologiczny donor NO molsydomina działa przeciwko patologicznemu niedoborowi NO w stwardniałych tętnicach wieńcowych, rozszerza nasierdziowe naczynia wieńcowe i poprawia dotlenienie mięśnia sercowego. Rozkurcz mięśni gładkich powoduje m.in. zwiększenie pojemności żył pozawłośniczkowych, przez co zwiększa się pojemność łożyska żylnego i zmniejsza powrót żylny, co prowadzi do zmniejszenia ciśnienia napełniania obu komór.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
To z kolei zmniejsza pracę serca i poprawia warunki hemodynamiczne w krążeniu wieńcowym. Rozszerzenie naczyń tętniczych powoduje zmniejszenie oporu obwodowego, prowadzące do bezpośredniego zmniejszenia pracy serca i ciśnienia wewnątrzkomorowego ze spadkiem zapotrzebowania tlenowego serca. Znosi ponadto skurcz tętnic wieńcowych i rozszerza duże gałęzie tych tętnic. Działanie antyagregacyjne molsydominy ma znaczenie kliniczne w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. Aktywnym metabolitem molsydominy jest linsydomina (SIN 1A) – związek zmniejszający napięcie mięśni gładkich naczyń oraz działający antyagregacyjnie. Do uwalniania NO z SIN-1 dochodzi także w płytkach krwi, Wynikiem takiego działania jest odwracalne zahamowanie podstawowej czynności płytek krwi (adhezja, wydzielanie i agregacja). W wyniku spontanicznego nieenzymatycznego uwolnienia NO z SIN-1 w przypadku molsydominy nie dochodzi do rozwoju żadnej tolerancji farmakologicznej.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odróżnieniu od azotanów, molsydomina nie powoduje tachyfilaksji.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Molsydomina po podaniu doustnym wchłania się z przewodu pokarmowego w około 90%. Początek działania ujawnia się po około 20 minutach od podania, natomiast czas działania po podaniu pojedynczej dawki wynosi 4 do 6 godzin. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po około 30 do 60 minutach. Biodostępność wynosi około 65% a wiązanie z białkami osocza 11%. Molsydomina jest metabolizowana w wątrobie na drodze enzymatycznej do aktywnego metabolitu – sydnoniminy 1 (SIN-1), która następnie jest przekształcana na drodze nieenzymatycznej do N-nitrozo-N-morfolinoamino-acetonitrylu (SIN 1A) – linsydominy. Molsydomina przenika do mleka kobiecego (patrz punkt 4.6). Molsydomina wydala się przede wszystkim z moczem (90 – 95%, w tym około 2% w postaci niezmienionej) i z kałem (3-4%). Całkowity klirens wynosi 40 – 80 l/godz, a SIN-1 wynosi 170 l/godz. Okres półtrwania molsydominy wynosi 1,6 godz, a w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby ulega wydłużeniu, np.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Właściwości farmakokinetyczne
w marskości wątroby wynosi około 13,1 godz. Okres półtrwania metabolitu – linsydominy wynosi 1 do 2 godz i podobnie jak w przypadku molsydominy, ulega wydłużeniu w ciężkiej niewydolności wątroby (do około 7,5 godz). Lek nie kumuluje się w organizmie.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Przeprowadzone badania toksyczności ostrej molsydominy po zastosowaniu dootrzewnowo i dożołądkowo dawek 1 mg/kg mc., 10 mg/kg mc., 100 mg/kg mc. wykazały, że toksyczność ostra u myszy i szczurów jest prawie identyczna. LD50 odpowiednio wynosi 1020 mg/kg mc. i 1040 mg/kg mc., a po podaniu dożołądkowo u myszy jest o około 30% większa (LD50 = 1350 mg/kg mc.). U szczurów po podaniu do żołądka LD50 jest większe od 1500 mg. Niezależnie od drogi podania (i.v., i.p., s.c., i.m. lub p.o.), LD50 wynosi od 700 do 930 mg/kg mc. u myszy, 760 do 1400 mg/kg mc. u szczurów i 400 mg/kg mc. u królików. W odniesieniu do dawki terapeutycznej (średnia dawka: około 0,1 mg/kg mc., co odpowiada 2 mg 3 razy na dobę). Molsydomina wykazuje bardzo niską toksyczność ostrą. Przewlekła toksyczność Długotrwałe podawanie 40 mg/kg mc. na dobę szczurom przez 6 miesięcy, 10 mg/kg mc. na dobę psom przez 12 miesięcy i 16 mg/kg mc.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
na dobę małpom przez 12 miesięcy nie wywoływało żadnego konkretnego uszkodzenia narządów. Wykryto zwiększoną rezerwę krwi w śledzionie, co potwierdza wpływ molsydominy na zwiększenie objętości układu żylnego. Rakotwórczość W badaniach rakotwórczości na myszach i szczurach częstość występowania nowotworów, zarówno ogólnych, jak i poszczególnych narządów, po podaniu molsydominy nie była wyższa niż w grupie kontrolnej nieleczonej. Tylko u szczurów otrzymujących przez prawie cały okres życia duże dawki (16-22 mg/kg mc. na dobę) molsydominy w diecie powstał nowotwór w obszarze małżowiny kości sitowej nosa. Długoterminowe doświadczenie w stosowaniu klinicznym wykazało, że te odkrycia są prawdopodobnie specyficzne dla gatunku szczura i nie stanowią ryzyka onkogennego dla pacjentów. Wpływ na rozród i rozwój potomstwa Badania na szczurach nie wykazały zaburzeń płodności przy dawkach do 12 mg/kg mc.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania teratogenności na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne molsydominy. Nie zaobserwowano działania embriotoksycznego u myszy i szczurów przy podawaniu najwyższych dawek (do 150 mg/kg mc. u myszy i 200 mg/kg mc. u szczurów). U królików zgłaszano występowanie wad rozwojowych szkieletu kończyn przy dawkach toksycznych dla matek (powyżej 15 mg/kg mc.).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 2 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Molsidomina WZF, 2 mg, tabletki: Laktoza jednowodna Sacharoza Skrobia ziemniaczana Żółcień pomarańczowa, lak (E 110) Powidon K-25 Magnezu stearynian Molsidomina WZF, 4 mg, tabletki: Laktoza jednowodna Sacharoza Skrobia ziemniaczana Czerwień koszenilowa, lak (E 124) Powidon K-25 Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać blistry w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku 30 tabletek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MOLSIDOMINA WZF, 2 mg, tabletki MOLSIDOMINA WZF, 4 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 2 mg lub 4 mg molsydominy (Molsidominum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Molsidomina WZF, 2 mg, tabletki: laktoza jednowodna, sacharoza, żółcień pomarańczowa, lak (E 110); Każda tabletka zawiera 50 mg laktozy jednowodnej, 50 mg sacharozy, 0,05 mg żółcieni pomarańczowej, laku. Molsidomina WZF, 4 mg, tabletki: laktoza jednowodna, sacharoza, czerwień koszenilowa, lak (E 124). Każda tabletka zawiera 50 mg laktozy jednowodnej, 50 mg sacharozy, 0,05 mg czerwieni koszenilowej, laku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Molsidomina WZF 2 mg: tabletki niejednolitej barwy jasnopomarańczowej, okrągłe, obustronnie płaskie, ze ściętymi krawędziami i rowkiem po jednej stronie, ułatwiającym podział na równe dawki.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Molsidomina WZF 4 mg: tabletki niejednolitej barwy różowej, okrągłe, obustronnie płaskie, ze ściętymi krawędziami i rowkiem po jednej stronie, ułatwiającym podział na równe dawki.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie i leczenie objawów dławicy piersiowej Niewydolność wieńcowa Poprawa tolerancji wysiłku u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkę oraz godziny podawania produktu Molsidomina WZF należy dostosować indywidualnie, w zależności od stopnia nasilenia choroby oraz rytmu aktywności pacjenta. W przypadku dławicy piersiowej samoistnej, ostatnią należną dawkę molsydominy najlepiej przyjmować przed zaśnięciem. Jeżeli zachodzi konieczność zwiększenia dawki produktu, należy ją zwiększać stopniowo, aby uniknąć uporczywych bólów głowy, występujących u niektórych pacjentów. Produkt można przyjmować przed posiłkami, w czasie posiłków lub po posiłkach. Zwykle 1 do 2 mg 3 lub 4 razy na dobę (3 do 8 mg molsydominy na dobę). W razie konieczności dawkowanie można zwiększyć do 4 mg 3 lub 4 razy na dobę (12 do 16 mg molsydominy na dobę). Pacjenci z niewydolnością wątroby i (lub) nerek: patrz punkt 4.4.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Ostra niewydolność krążenia (tj. wstrząs, ostra faza zawału mięśnia sercowego z niskim ciśnieniem wypełniania komory, niewydolność lewokomorowa związana z niskim ciśnieniem wypełniania) Znacznego stopnia niedociśnienie tętnicze Ciąża, szczególnie pierwszy trymestr Okres karmienia piersi? Jednoczesne przyjmowanie molsydominy i produktów na zaburzenia erekcji zawierających inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), takich jak syldenafil, tadalafil lub wardenafilu chlorowodorek, jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko znacznego nasilenia działania hipotensyjnego, np. prowadzącego do omdleń lub zawału mięśnia sercowego. Jednoczesne stosowanie leków uwalniających tlenek azotu w jakiejkolwiek postaci ze stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylowej jest przeciwwskazane, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Molsydomina nie powoduje zwykle znaczniejszego zmniejszenia ciśnienia tętniczego, jednak u pacjentów z niedociśnieniem i pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza ze zmniejszoną objętością płynów krążących i (lub) leczonych innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne, konieczne jest zachowanie ostrożności. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niedociśnienia powinni być ściśle monitorowani i mogą wymagać indywidualnego dostosowania dawki (patrz punkt 4.8). Stosując produkt Molsidomina WZF należy zachować szczególną ostrożność: u pacjentów z kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu, zaciskającym zapaleniem osierdzia i tamponadą serca; u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej i (lub) mitralnej. W ostrej fazie zawału mięśnia sercowego molsydominę należy podawać wyłącznie po ustabilizowaniu krążenia, pod ścisłym nadzorem lekarza i w warunkach stałego monitorowania krążenia.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Molsidomina nie jest odpowiednia do leczenia ostrego napadu dławicy piersiowej. U pacjentów z niewydolnością wątroby wskazane jest rozpoczęcie leczenia od mniejszej dawki i stopniowe zwiększanie, aż do uzyskania zamierzonego efektu terapeutycznego. Dotyczy to zwłaszcza osób z niewydolnością wątroby stosujących leki rozszerzające naczynia krwionośne, u których zaleca się rozpoczynanie leczenia molsydominą od małej dawki, tj. 1 mg 2 razy na dobę. Zasadniczo, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się modyfikacji dawkowania molsydominy ponieważ 90 do 95% metabolitów molsydominy jest wydalane przez nerki, można rozważyć zmniejszenie dawki lub zwiększenie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami, biorąc pod uwagę indywidualną reakcję pacjenta na produkt. Jednoczesne stosowanie molsydominy i inhibitorów PDE5 jest przeciwwskazane, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia znacznego i nagłego zmniejszenia ciśnienia tętniczego z omdleniem i zapaścią.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy przepisywać inhibitorów PDE5 pacjentowi, który stosuje molsydominę. Przed zaleceniem stosowania molsydominy, lekarz powinien pouczyć pacjenta, aby nie przyjmować jednocześnie inhibitorów PDE5 i molsydominy oraz nie stosować molsydominy przez minimum 24 godziny po zastosowaniu syldenafilu lub wardenafilu oraz co najmniej 48 godzin po zastosowaniu tadalafilu (patrz punkt 4.3). Molsidomina WZF 2 mg, Molsidomina WZF 4 mg Ze względu na zawartość laktozy, produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ze względu na zawartość sacharozy, pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni przyjmować produktu leczniczego. Molsidomina WZF, 2 mg zawiera żółcień pomarańczową, lak (E 110), dlatego produkt może powodować reakcje alergiczne.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Specjalne środki ostrozności
Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Molsidomina WZF, 4 mg zawiera czerwień koszenilową, lak (E 124), dlatego produkt może powodować reakcje alergiczne. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie hipotensyjne innych produktów leczniczych (np. leków rozszerzających naczynia krwionośne, takich jak azotany, leki beta-adrenolityczne, antagoniści wapnia, inne leki przeciwnadciśnieniowe) oraz alkoholu może ulec nasileniu. Wykazano, że po jednoczesnym zastosowaniu molsydominy i iloprostu może dojść do znacznego zahamowania agregacji płytek krwi. Ponieważ znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało w pełni poznane, u pacjentów którzy stosują terapię z użyciem iloprostu i molsydominy należy wykonywać badania oceniające obraz krwi oraz agregację płytek krwi. Alkaloidy sporyszu Może wystąpić interakcja farmakodynamiczna pomiędzy lekami uwalniającymi tlenek azotu a alkaloidami sporyszu, co może prowadzić do antagonistycznego oddziaływania pomiędzy produktami. Należy unikać jednoczesnego podawania leków uwalniających tlenek azotu i alkaloidów sporyszu.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Interakcje
Jednoczesne stosowanie molsydominy i inhibitorów PDE5 ze względu na ryzyko znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie molsydominy i stymulatorów rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (sGC), receptora tlenku azotu, jest przeciwwskazane, ponieważ takie skojarzenie może zwiększać ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.3).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W badaniach na zwierzętach nie wykazano, aby molsydomina działała teratogennie. Nie przeprowadzono jednak odpowiednio liczebnych, dobrze kontrolowanych badań u ludzi. Stosowanie molsydominy u kobiet w ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, jest przeciwwskazane. Karmienie piersi? Molsydomina przenika do mleka kobiecego. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania molsydominy u niemowląt karmionych piersią, stosowanie molsydominy przez kobiety karmiące piersią jest przeciwwskazane. Płodność Brak danych dotyczących wpływu molsydominy na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały negatywnego wpływu na płodność. Patrz punkt 5.3.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy) mogą upośledzać zdolność pacjenta do koncentracji i reagowania, stwarzając ryzyko w sytuacjach, w których zdolności te są szczególnie ważne (np. obsługiwanie maszyn lub prowadzenie pojazdów).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane są uszeregowane według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do <1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Częstość nieznana: trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje nadwrażliwości (np. reakcje skórne, skurcz oskrzeli). Bardzo rzadko: wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy (występujące na początku leczenia i zwykle przemijające w trakcie jego trwania). Bóle głowy można zmniejszyć, a nawet wyeliminować poprzez dostosowanie dawki indywidualnie dla pacjenta. Rzadko: zawroty głowy. Zaburzenia naczyniowe Rzadko: ciężkie objawowe niedociśnienie (np. zapaść krążeniowa i wstrząs).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Działania niepożądane
Spoczynkowe ciśnienie krwi jest zwykle obniżane przez molsydominę; u 1 do 10% leczonych pacjentów niepożądane zmniejszenie ciśnienia krwi (np. zawroty głowy) może wymagać zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia molsydominą. Częstość nieznana: obniżenie ciśnienia tętniczego, hipotonia ortostatyczna. Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: alergiczne reakcje skórne. Częstość nieznana: zaczerwienienie twarzy, wysypki skórne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Głównymi objawami, w zależności od stopnia przedawkowania są: niedociśnienie, bradykardia, osłabienie, zawroty głowy, senność, zapaść i wstrząs. Leczenie Jeśli od zażycia wielokrotności zwykłej dawki jednorazowej nie upłynęła więcej niż jedna godzina, można rozważyć płukanie żołądka. Poza tym należy wdrożyć leczenie objawowe. W lekkich przypadkach wystarczające może być ułożenie pacjenta z uniesionymi kończynami dolnymi. W przypadku nasilenia objawów konieczne może być np. dożylne podanie płynów (np. podanie dożylne wlewem kroplowym roztworu soli fizjologicznej) w celu wypełnienia łożyska naczyniowego. Należy kontrolować czynności życiowe na oddziale intensywnej terapii, podać leki pobudzające serce (dopaminę, dobutaminę, noradrenalinę), atropinę w przypadku bradykardii. Stosowanie adrenaliny i produktów o podobnym działaniu jest przeciwwskazane.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki rozszerzające naczynia stosowane w chorobach serca. Kod ATC: C01DX12 Molsydomina jest pochodną sydnoniminy. Molsydomina ma działanie rozszerzające naczynia krwionośne i przeciwdławicowe, działając bezpośrednio poprzez uwalnianie tlenku azotu (NO) z aktywnego metabolitu wątrobowego SIN-1 i naśladując fizjologiczne działanie śródbłonkowego czynnika rozkurczowego (EDRF), który rozszerza mięśnie gładkie naczyń i hamuje czynność płytek krwi. Jako farmakologiczny donor NO molsydomina działa przeciwko patologicznemu niedoborowi NO w stwardniałych tętnicach wieńcowych, rozszerza nasierdziowe naczynia wieńcowe i poprawia dotlenienie mięśnia sercowego. Rozkurcz mięśni gładkich powoduje m.in. zwiększenie pojemności żył pozawłośniczkowych, przez co zwiększa się pojemność łożyska żylnego i zmniejsza powrót żylny, co prowadzi do zmniejszenia ciśnienia napełniania obu komór.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
To z kolei zmniejsza pracę serca i poprawia warunki hemodynamiczne w krążeniu wieńcowym. Rozszerzenie naczyń tętniczych powoduje zmniejszenie oporu obwodowego, prowadzące do bezpośredniego zmniejszenia pracy serca i ciśnienia wewnątrzkomorowego ze spadkiem zapotrzebowania tlenowego serca. Znosi ponadto skurcz tętnic wieńcowych i rozszerza duże gałęzie tych tętnic. Działanie antyagregacyjne molsydominy ma znaczenie kliniczne w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. Aktywnym metabolitem molsydominy jest linsydomina (SIN 1A) – związek zmniejszający napięcie mięśni gładkich naczyń oraz działający antyagregacyjnie. Do uwalniania NO z SIN-1 dochodzi także w płytkach krwi, Wynikiem takiego działania jest odwracalne zahamowanie podstawowej czynności płytek krwi (adhezja, wydzielanie i agregacja). W wyniku spontanicznego nieenzymatycznego uwolnienia NO z SIN-1 w przypadku molsydominy nie dochodzi do rozwoju żadnej tolerancji farmakologicznej.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W odróżnieniu od azotanów, molsydomina nie powoduje tachyfilaksji.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Molsydomina po podaniu doustnym wchłania się z przewodu pokarmowego w około 90%. Początek działania ujawnia się po około 20 minutach od podania, natomiast czas działania po podaniu pojedynczej dawki wynosi 4 do 6 godzin. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po około 30 do 60 minutach. Biodostępność wynosi około 65% a wiązanie z białkami osocza 11%. Molsydomina jest metabolizowana w wątrobie na drodze enzymatycznej do aktywnego metabolitu – sydnoniminy 1 (SIN-1), która następnie jest przekształcana na drodze nieenzymatycznej do N-nitrozo-N-morfolinoamino-acetonitrylu (SIN 1A) – linsydominy. Molsydomina przenika do mleka kobiecego (patrz punkt 4.6). Molsydomina wydala się przede wszystkim z moczem (90 – 95%, w tym około 2% w postaci niezmienionej) i z kałem (3-4%). Całkowity klirens wynosi 40 – 80 l/godz, a SIN-1 wynosi 170 l/godz. Okres półtrwania molsydominy wynosi 1,6 godz, a w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby ulega wydłużeniu, np.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Właściwości farmakokinetyczne
w marskości wątroby wynosi około 13,1 godz. Okres półtrwania metabolitu – linsydominy wynosi 1 do 2 godz i podobnie jak w przypadku molsydominy, ulega wydłużeniu w ciężkiej niewydolności wątroby (do około 7,5 godz). Lek nie kumuluje się w organizmie.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Przeprowadzone badania toksyczności ostrej molsydominy po zastosowaniu dootrzewnowo i dożołądkowo dawek 1 mg/kg mc., 10 mg/kg mc., 100 mg/kg mc. wykazały, że toksyczność ostra u myszy i szczurów jest prawie identyczna. LD50 odpowiednio wynosi 1020 mg/kg mc. i 1040 mg/kg mc., a po podaniu dożołądkowo u myszy jest o około 30% większa (LD50 = 1350 mg/kg mc.). U szczurów po podaniu do żołądka LD50 jest większe od 1500 mg. Niezależnie od drogi podania (i.v., i.p., s.c., i.m. lub p.o.), LD50 wynosi od 700 do 930 mg/kg mc. u myszy, 760 do 1400 mg/kg mc. u szczurów i 400 mg/kg mc. u królików. W odniesieniu do dawki terapeutycznej (średnia dawka: około 0,1 mg/kg mc., co odpowiada 2 mg 3 razy na dobę). Molsydomina wykazuje bardzo niską toksyczność ostrą. Przewlekła toksyczność Długotrwałe podawanie 40 mg/kg mc. na dobę szczurom przez 6 miesięcy, 10 mg/kg mc. na dobę psom przez 12 miesięcy i 16 mg/kg mc.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
na dobę małpom przez 12 miesięcy nie wywoływało żadnego konkretnego uszkodzenia narządów. Wykryto zwiększoną rezerwę krwi w śledzionie, co potwierdza wpływ molsydominy na zwiększenie objętości układu żylnego. Rakotwórczość W badaniach rakotwórczości na myszach i szczurach częstość występowania nowotworów, zarówno ogólnych, jak i poszczególnych narządów, po podaniu molsydominy nie była wyższa niż w grupie kontrolnej nieleczonej. Tylko u szczurów otrzymujących przez prawie cały okres życia duże dawki (16-22 mg/kg mc. na dobę) molsydominy w diecie powstał nowotwór w obszarze małżowiny kości sitowej nosa. Długoterminowe doświadczenie w stosowaniu klinicznym wykazało, że te odkrycia są prawdopodobnie specyficzne dla gatunku szczura i nie stanowią ryzyka onkogennego dla pacjentów. Wpływ na rozród i rozwój potomstwa Badania na szczurach nie wykazały zaburzeń płodności przy dawkach do 12 mg/kg mc.
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania teratogenności na szczurach i myszach nie dostarczyły żadnych dowodów na działanie teratogenne molsydominy. Nie zaobserwowano działania embriotoksycznego u myszy i szczurów przy podawaniu najwyższych dawek (do 150 mg/kg mc. u myszy i 200 mg/kg mc. u szczurów). U królików zgłaszano występowanie wad rozwojowych szkieletu kończyn przy dawkach toksycznych dla matek (powyżej 15 mg/kg mc.).
CHPL leku Molsidomina WZF, tabletki, 4 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Molsidomina WZF, 2 mg, tabletki: Laktoza jednowodna Sacharoza Skrobia ziemniaczana Żółcień pomarańczowa, lak (E 110) Powidon K-25 Magnezu stearynian Molsidomina WZF, 4 mg, tabletki: Laktoza jednowodna Sacharoza Skrobia ziemniaczana Czerwień koszenilowa, lak (E 124) Powidon K-25 Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać blistry w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku 30 tabletek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Trimetazydyna – profil bezpieczeństwa

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania trimetazydyny – najważniejsze informacje

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Interakcje z alkoholem

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Stosowanie substancji czynnej u seniorów

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Trimetazydyna – profil bezpieczeństwa w różnych grupach pacjentów

Pytania i odpowiedzi

Czy trimetazydyna jest bezpieczna dla osób starszych?

Czy można stosować trimetazydynę w ciąży?

Czy trimetazydyna powoduje senność lub zawroty głowy?

Czy trimetazydyna jest bezpieczna dla osób z chorobą Parkinsona?

Czy trimetazydyna wchodzi w interakcje z alkoholem?

Jak rozpoznać działania niepożądane trimetazydyny?

Czy trimetazydyna wchodzi w interakcje z innymi lekami?

Substancje pomocnicze – na co uważać?

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgDawkowanie

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgDawkowanie

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgInterakcje

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mgDane farmaceutyczne

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgDawkowanie

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgDawkowanie

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgInterakcje

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Interakcje

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Triacyt MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Metazydyna, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Interakcje

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Cyto-Protectin MR, tabletki powlekane o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie

CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Dawkowanie

CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Interakcje

CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Trimeductan MR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 35 mg
Właściwości farmakodynamiczne