Menu

Tremelimumab – działania niepożądane i skutki uboczne

Tremelimumab to nowoczesna substancja czynna wykorzystywana w terapii nowotworów, najczęściej w skojarzeniu z innymi lekami, takimi jak durwalumab czy chemioterapia. Leczenie tremelimumabem może powodować działania niepożądane o różnym nasileniu, a ich występowanie zależy od zastosowanej dawki, drogi podania, choroby oraz indywidualnych cech pacjenta. Warto poznać najczęściej zgłaszane skutki uboczne, ich częstotliwość oraz objawy, aby lepiej rozumieć, czego można się spodziewać podczas terapii.

Spis treści

Wprowadzenie do działań niepożądanych tremelimumabu

Tremelimumab, znany również jako Tremelimumabum, jest przeciwciałem monoklonalnym stosowanym głównie w leczeniu nowotworów, najczęściej w połączeniu z innymi lekami, takimi jak durwalumab oraz chemioterapia oparta na pochodnych platyny¹². Podobnie jak w przypadku innych leków onkologicznych, stosowanie tremelimumabu wiąże się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych. Ich rodzaj i nasilenie mogą być różne w zależności od postaci leku, drogi podania, dawki, współistniejących chorób, wieku pacjenta oraz stosowania innych leków w tym samym czasie³⁴.

Warto pamiętać, że działania niepożądane nie występują u każdego pacjenta, a decyzja o leczeniu zawsze polega na rozważeniu korzyści i możliwych zagrożeń. Profil działań niepożądanych tremelimumabu jest złożony i zależy od schematu leczenia – część działań pojawia się częściej w skojarzeniu z chemioterapią, inne są typowe dla terapii immunologicznych¹⁵.

Najczęstsze działania niepożądane

Działania niepożądane tremelimumabu mogą mieć różną częstość występowania. Poniżej przedstawiamy je według częstości oraz krótkiego opisu typowych objawów i możliwych reakcji organizmu.

Bardzo często (u co najmniej 1 na 10 osób)

Niedokrwistość – objawia się osłabieniem, bladością skóry, szybszym męczeniem się¹⁵.
Nudności – uczucie mdłości, czasem wymioty¹.
Neutropenia – obniżona liczba białych krwinek, co może zwiększać ryzyko infekcji¹.
Uczucie zmęczenia – przewlekłe zmęczenie i brak energii¹.
Zmniejszone łaknienie – mniejsza chęć do jedzenia, możliwa utrata masy ciała⁶.
Wysypka – różne rodzaje zmian skórnych, od łagodnych po bardziej rozległe⁷.
Małopłytkowość – spadek liczby płytek krwi, może objawiać się łatwiejszym powstawaniem siniaków lub krwawieniami¹.
Biegunka – luźne stolce, czasem z bólami brzucha¹².
Leukopenia – obniżenie liczby białych krwinek¹.
Zaparcia – utrudnione wypróżnianie¹.
Wymioty – niekontrolowane opróżnianie żołądka¹.
Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych – może wskazywać na obciążenie wątroby, często wykrywane w badaniach krwi¹.
Gorączka – podwyższona temperatura ciała¹.
Zakażenia górnych dróg oddechowych – np. przeziębienia, zapalenia gardła⁶.
Zapalenie płuc – kaszel, duszność, gorączka⁶.
Niedoczynność tarczycy – objawy to np. przewlekłe zmęczenie, przyrost masy ciała, uczucie chłodu⁶.
Ból stawów – dyskomfort lub ból w stawach⁶.
Kaszel/kaszel mokry – przewlekły kaszel, czasem z odkrztuszaniem⁶.
Świąd – swędzenie skóry⁷.

Często (u 1 na 100 do mniej niż 1 na 10 osób)

Grypa – objawy podobne do przeziębienia, gorączka, bóle mięśni⁶.
Kandydoza jamy ustnej – białe naloty w jamie ustnej⁶.
Pancytopenia – obniżenie wszystkich rodzajów krwinek⁶.
Nadczynność tarczycy – uczucie niepokoju, drżenie rąk, potliwość⁶.
Niedoczynność nadnerczy – objawy to m.in. osłabienie, spadek ciśnienia krwi⁶.
Niedoczynność przysadki mózgowej/zapalenie przysadki – zaburzenia hormonalne⁶.
Zapalenie tarczycy – ból, powiększenie tarczycy, zmiany w poziomach hormonów⁶.
Ból mięśni – dyskomfort w mięśniach⁶.
Zapalenie jamy ustnej – ból, pieczenie w ustach⁶.
Zwiększona aktywność amylazy i lipazy – enzymy trzustkowe, mogą sygnalizować uszkodzenie trzustki⁶.
Ból w jamie brzusznej – ból o różnym nasileniu w okolicy brzucha⁶.
Zapalenie jelita grubego – objawy takie jak biegunka, ból brzucha⁶.
Zapalenie trzustki – silny ból brzucha, nudności⁶.
Zapalenie wątroby – żółtaczka, zmęczenie, ciemny mocz⁶.
Obrzęk obwodowy – obrzęki kończyn⁶.
Reakcja związana z wlewem – zaczerwienienie, świąd, wysypka, dreszcze podczas podawania leku⁶.

Ważne: Niektóre działania niepożądane tremelimumabu mają charakter immunologiczny, czyli wynikają z pobudzenia układu odpornościowego. Do takich należą m.in. zapalenie płuc, zapalenie wątroby, zapalenie jelita grubego, niedoczynność tarczycy czy reakcje skórne. Większość tych objawów ustępuje po odpowiednim leczeniu, najczęściej po zastosowaniu kortykosteroidów, czasem konieczne jest wstrzymanie lub zakończenie terapii. Objawy mogą pojawić się zarówno w trakcie leczenia, jak i kilka tygodni po jego zakończeniu⁸⁹.

Niezbyt często (u 1 na 1000 do mniej niż 1 na 100 osób)

Zapalenie mózgu – objawy neurologiczne, takie jak bóle głowy, zaburzenia świadomości⁶.
Moczówka prosta – nadmierne pragnienie i oddawanie moczu⁶.
Cukrzyca typu 1 – wzrost poziomu cukru we krwi, konieczność podawania insuliny⁶.
Zapalenie mięśnia sercowego – ból w klatce piersiowej, duszność⁶.
Śródmiąższowa choroba płuc – duszność, kaszel⁶.
Zapalenie skóry – różne zmiany skórne, czasem o podłożu autoimmunologicznym⁶.
Nocne poty – nadmierne pocenie się w nocy⁶.
Pemfigoid – pęcherze na skórze⁶.
Zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe – osłabienie mięśni, ból⁶.
Zapalenie nerek – ból w okolicy lędźwiowej, zmiany w badaniu moczu⁶.
Zapalenie pęcherza moczowego, niezakaźne – parcie na mocz, ból podczas oddawania moczu⁶.

Rzadko, bardzo rzadko i częstość nieznana

Perforacja jelita, perforacja jelita grubego – nagły silny ból brzucha, wymaga pilnej interwencji⁶.
Miastenia, zespół Guillaina-Barrégo, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych – objawy neurologiczne, takie jak osłabienie mięśni, zaburzenia czucia⁶.
Zapalenie błony naczyniowej oka – zaczerwienienie oka, pogorszenie widzenia¹⁰.

Działania niepożądane u osób starszych

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65. roku życia) częściej obserwowano ciężkie działania niepożądane oraz konieczność przerwania leczenia z ich powodu. W grupie osób powyżej 75 lat ryzyko wystąpienia poważnych skutków ubocznych jest wyższe niż u młodszych pacjentów³⁴.

Warto wiedzieć:

Działania niepożądane mogą pojawić się zarówno w trakcie terapii, jak i kilka tygodni po jej zakończeniu.
Niektóre działania wymagają przerwania leczenia, zwłaszcza jeśli są poważne lub zagrażają życiu (np. zapalenie płuc, zapalenie wątroby, ciężkie reakcje skórne).
Wiele działań niepożądanych ustępuje po zastosowaniu odpowiedniego leczenia, najczęściej kortykosteroidów.
U niektórych pacjentów konieczne jest monitorowanie funkcji wątroby, nerek oraz badań krwi w trakcie terapii⁸⁹.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Każdy przypadek wystąpienia działania niepożądanego podczas leczenia tremelimumabem powinien być zgłoszony do odpowiednich instytucji, takich jak Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL), lub bezpośrednio do producenta. Zgłaszanie skutków ubocznych pozwala na lepsze monitorowanie bezpieczeństwa leków i ochronę pacjentów¹¹¹².

Tabela: Działania niepożądane tremelimumabu według układów narządowych i częstości

Układ narządowy	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Układ krwiotwórczy	Niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia	Pancytopenia, gorączka neutropeniczna	Małopłytkowość immunologiczna
Układ hormonalny	Niedoczynność tarczycy	Nadczynność tarczycy, niedoczynność nadnerczy, niedoczynność przysadki, zapalenie tarczycy	Moczówka prosta, cukrzyca typu 1
Układ nerwowy		Neuropatia obwodowa	Zapalenie mózgu, miastenia, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych	Zespół Guillaina-Barrégo
Układ oddechowy	Kaszel, zapalenie płuc	Zapalenie pęcherzyków płucnych, śródmiąższowa choroba płuc, dysfonia
Układ pokarmowy	Nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych	Ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, zwiększona aktywność amylazy i lipazy, zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby	Perforacja jelita, perforacja jelita grubego
Skóra i tkanka podskórna	Wysypka, świąd, łysienie	Zapalenie skóry, nocne poty	Pemfigoid
Układ mięśniowo-szkieletowy	Ból stawów	Ból mięśni	Zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe
Nerki i drogi moczowe		Zwiększone stężenie kreatyniny, dyzuria	Zapalenie nerek, zapalenie pęcherza moczowego (niezakaźne)
Ogólne	Uczucie zmęczenia, gorączka	Obrzęk obwodowy, reakcje związane z wlewem

Tremelimumab – bezpieczeństwo stosowania i monitorowanie

Stosowanie tremelimumabu wiąże się z możliwością wystąpienia zarówno łagodnych, jak i poważnych działań niepożądanych. Profil skutków ubocznych zależy od schematu leczenia, a u osób starszych ryzyko ciężkich reakcji jest wyższe. Ważne jest regularne monitorowanie stanu zdrowia podczas terapii, wykonywanie badań kontrolnych oraz szybka reakcja na niepokojące objawy. Odpowiednie zgłaszanie działań niepożądanych pozwala na lepsze poznanie bezpieczeństwa stosowania tej substancji i zwiększa ochronę pacjentów³⁴¹¹¹².

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane tremelimumabu?

Do najczęstszych należą: niedokrwistość, nudności, neutropenia, uczucie zmęczenia, wysypka, małopłytkowość, biegunka i zaburzenia tarczycy¹⁵.

Czy działania niepożądane tremelimumabu mogą być poważne?

Tak, mogą obejmować ciężkie reakcje, takie jak zapalenie płuc, zapalenie wątroby, zapalenie jelita grubego, zaburzenia hormonalne i perforacja jelita⁵.

Czy działania niepożądane tremelimumabu ustępują po zakończeniu leczenia?

Wiele działań niepożądanych ustępuje po odpowiednim leczeniu i przerwaniu terapii, ale czasem wymagają długotrwałego leczenia⁷.

Jak zgłosić działanie niepożądane po tremelimumabie?

Działania niepożądane należy zgłaszać do URPL lub producenta, aby zapewnić bezpieczeństwo stosowania leku⁹.

Działania niepożądane o podłożu immunologicznym

Tremelimumab, jako lek immunologiczny, może wywoływać działania niepożądane wynikające z nadmiernej aktywacji układu odpornościowego. Najczęściej są to zapalenia różnych narządów, np. wątroby, płuc, jelita grubego czy tarczycy. Większość tych objawów ustępuje po wdrożeniu leczenia kortykosteroidami, ale czasem konieczne jest przerwanie terapii⁷⁸.

Różnice w działaniach niepożądanych zależne od schematu leczenia

Profil działań niepożądanych tremelimumabu może się różnić w zależności od tego, czy lek podawany jest samodzielnie, czy w połączeniu z durwalumabem i/lub chemioterapią. Na przykład w połączeniu z chemioterapią częściej obserwuje się zaburzenia krwi, takie jak niedokrwistość i neutropenia, natomiast w monoterapii – działania o podłożu immunologicznym¹².

Najważniejsze objawy wymagające natychmiastowej reakcji

Do objawów, które wymagają pilnej konsultacji, należą: nagły silny ból brzucha, duszność, wysoka gorączka, zaburzenia świadomości, silna wysypka lub obrzęk. Takie objawy mogą świadczyć o ciężkich powikłaniach, jak zapalenie płuc, perforacja jelita czy reakcje anafilaktyczne⁵⁶.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Tremelimumab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zaawansowanych nowotworów, takich jak rak wątrobowokomórkowy i niedrobnokomórkowy rak płuca. Dawkowanie tego leku zależy od wskazania, drogi podania oraz indywidualnych cech pacjenta. Terapia wymaga ścisłego nadzoru lekarskiego, a schematy dawkowania różnią się m.in. w zależności od masy ciała, wieku i funkcji narządów. Poznaj szczegółowe zasady stosowania tremelimumabu, aby bezpiecznie i skutecznie korzystać z tej terapii.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Tremelimumab to nowoczesna substancja czynna wykorzystywana w leczeniu niektórych nowotworów, takich jak rak płuca czy rak wątroby. Jego działanie polega na pobudzaniu układu odpornościowego do walki z komórkami nowotworowymi, co daje szansę na poprawę efektów terapii. Poznaj, jak działa tremelimumab, jak jest wchłaniany przez organizm oraz jakie badania prowadzono nad jego bezpieczeństwem.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Tremelimumab, atezolizumab i ipilimumab to nowoczesne leki immunoonkologiczne, które zmieniły podejście do leczenia zaawansowanych nowotworów. Choć należą do tej samej grupy leków, różnią się wskazaniami, mechanizmem działania oraz bezpieczeństwem stosowania. W tym porównaniu dowiesz się, w jakich sytuacjach mogą być stosowane, jakie mają ograniczenia i czym się od siebie różnią.

czytaj więcej ❯❯

Profil bezpieczeństwa

Tremelimumab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zaawansowanych nowotworów, takich jak rak wątrobowokomórkowy i niedrobnokomórkowy rak płuca. Choć jego mechanizm działania opiera się na wzmacnianiu odpowiedzi układu odpornościowego, wiąże się to z możliwością wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Profil bezpieczeństwa tremelimumabu wymaga szczególnej uwagi u pacjentów z określonymi schorzeniami, kobiet w ciąży, matek karmiących oraz osób starszych. Sprawdź, jakie środki ostrożności należy zachować podczas leczenia tą substancją oraz które grupy pacjentów wymagają szczególnej kontroli.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Tremelimumab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu nowotworów, która działa poprzez pobudzanie układu odpornościowego do walki z komórkami rakowymi. Jednak jej stosowanie wiąże się z określonymi przeciwwskazaniami oraz sytuacjami, w których należy zachować szczególną ostrożność. Poznaj, kiedy tremelimumab jest bezwzględnie przeciwwskazany, a kiedy jego zastosowanie wymaga dokładnej oceny korzyści i ryzyka przez lekarza.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Tremelimumab to przeciwciało monoklonalne stosowane w leczeniu wybranych nowotworów u dorosłych. Jego bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały potwierdzone, dlatego nie jest zalecany w terapii pediatrycznej. Sprawdź, jakie są ograniczenia dotyczące stosowania tremelimumabu u najmłodszych pacjentów oraz jakie informacje na temat jego działania i ryzyka wynikają z aktualnych badań i dokumentacji.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Tremelimumab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu onkologicznym, która należy do grupy przeciwciał monoklonalnych. W przypadku osób przyjmujących ten lek istotną kwestią jest bezpieczeństwo prowadzenia pojazdów oraz obsługi maszyn. Z dostępnych badań wynika, że tremelimumab nie wywiera istotnego wpływu na zdolność do wykonywania tych czynności, co może być ważną informacją dla pacjentów aktywnych zawodowo i kierowców.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie leków w czasie ciąży i karmienia piersią zawsze wymaga szczególnej ostrożności, zwłaszcza w przypadku terapii nowoczesnych, takich jak tremelimumab. Substancja ta jest wykorzystywana głównie w leczeniu nowotworów i jej wpływ na rozwijający się płód oraz niemowlę nie został w pełni poznany. Poznaj zalecenia i kluczowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w tych szczególnych okresach życia kobiety.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania – na co działa?

Tremelimumab to nowoczesna substancja czynna, która znalazła zastosowanie w leczeniu wybranych nowotworów u dorosłych. Działa poprzez aktywację układu odpornościowego, pomagając organizmowi walczyć z zaawansowanymi postaciami raka płuc i raka wątroby. Wskazania do jego stosowania są ściśle określone i zależą od rodzaju nowotworu oraz stosowania w połączeniu z innymi lekami.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Tremelimumab to przeciwciało monoklonalne stosowane do leczenia niektórych nowotworów, podawane wyłącznie dożylnie w postaci infuzji. Chociaż skuteczność i bezpieczeństwo tej substancji zostały szeroko przebadane, brak jest konkretnych danych dotyczących objawów i skutków przedawkowania. Z tego względu kluczowe jest ścisłe przestrzeganie zaleceń dotyczących dawkowania oraz monitorowanie pacjentów podczas leczenia.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tremelimumab AstraZeneca 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg tremelimumabu. Jedna fiolka z 1,25 ml koncentratu zawiera 25 mg tremelimumabu. Jedna fiolka z 15 ml koncentratu zawiera 300 mg tremelimumabu. Tremelimumab jest ludzką immunoglobuliną G2 skierowaną przeciwko antygenowi-4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4), przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG2a, wytwarzanym w mysich komórkach szpiczaka z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego, niezawierający lub niemal całkowicie pozbawiony widocznych cząstek. pH roztworu wynosi około 5,5, a osmolalność około 285 mOsm/kg.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Tremelimumab AstraZeneca w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych z niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NDRP) z przerzutami, przy jednoczesnym braku mutacji w genie warunkującym wrażliwość na leczenie z wykorzystaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR lub mutacji w genie ALK.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Tremelimumab AstraZeneca musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu nowotworów. Dawkowanie Zalecane dawki produktu Tremelimumab AstraZeneca przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1: Zalecana dawka produktu leczniczego Tremelimumab AstraZeneca
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
Wskazanie Zalecana dawka produktu leczniczego Tremelimumab AstraZeneca Czas trwania leczenia

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

NDRP z przerzutami Podczas chemioterapii pochodnymi platyny:75 mga w skojarzeniu z durwalumabem w dawce 1 500 mgb i chemioterapiąopartą na pochodnych platynyc co 3 tygodnie (21 dni) przez 4cykle (12 tygodni).Po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny: Durwalumab w dawce1 500 mgc co 4 tygodnie i leczenie podtrzymujące pemetreksedem w zależności od wyników badania histologicznegoc,d co 4 tygodnie. Maksymalnie 5 dawek. Pacjenci mogą otrzymać mniej niż pięć dawek produktu Tremelimumab AstraZeneca w skojarzeniu z durwalumabem w dawce 1500 mg i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, jeśli dojdzie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
Piątą dawkę 75 mge,f produktu Tremelimumab AstraZeneca należy podać w 16. tygodniu wraz z 6. dawką durwalumabu.

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
a W przypadku produktu Tremelimumab AstraZeneca pacjenci z NDRP z przerzutami o masie ciała wynoszącej 34 kg lub mniejszej muszą otrzymywać dawkę ustalaną w zależności od masy ciała, odpowiadającą dawce 1 mg/kg mc. produktu Tremelimumab AstraZeneca aż do czasu, gdy ich masa ciała przekroczy 34 kg. W przypadku durwalumabu pacjenci o masie ciała 30 kg lub mniejszej muszą otrzymywać dawkę zależną od masy ciała, odpowiadającą 20 mg/kg mc. durwalumabu do czasu, gdy ich masa ciała wyniesie powyżej 30 kg. b Gdy produkt Tremelimumab AstraZeneca jest podawany w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) durwalumabu, aby uzyskać informacje o dawkowaniu. c Gdy produkt Tremelimumab AstraZeneca jest podawany w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, należy zapoznać się z ChPL nab-paklitakselu, gemcytabiny, pemetreksedu i karboplatyny lub cisplatyny, aby uzyskać informacje o dawkowaniu.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
d Rozważyć podanie dawki podtrzymującej pemetreksedu pacjentom z rakiem niepłaskonabłonkowym, którzy byli leczeni pemetreksedem i karboplatyną/cisplatyną w fazie chemioterapii opartej na pochodnych platyny. e W przypadku opóźnienia (opóźnień) podania dawki, piątą dawkę produktu Tremelimumab AstraZeneca można podać później niż w tygodniu 16., wraz z durwalumabem. f Jeśli pacjenci otrzymają mniej niż 4 cykle chemioterapii opartej na pochodnych platyny, pozostałe cykle leczenia produktem Tremelimumab AstraZeneca (do łącznej liczby 5) należy podać podczas kontynuacji leczenia po zakończeniu chemioterapii pochodnymi platyny. Nie zaleca się zwiększania lub zmniejszania dawki produktu Tremelimumab AstraZeneca w skojarzeniu z durwalumabem. Może być konieczne wstrzymanie lub zakończenie podawania leku, w zależności od indywidualnej tolerancji oraz bezpieczeństwa leczenia, patrz tabela 2.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
W tabeli 2 podano wytyczne dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.4). Patrz także ChPL durwalumabu. Tabela 2. Modyfikacje leczenia i zalecenia dotyczące postępowania podczas leczenia produktem Tremelimumab AstraZeneca w skojarzeniu z durwalumabem

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

Działania niepożądane Nasileniea Modyfikacja leczenia Leczenie kortykosteroidami,o ile nie określono inaczejb
Zapalenie pęcherzyków płucnych/śródmiąższowa choroba płuc o podłożu immunologicznym Stopień 2. Wstrzymać podawaniec Rozpocząć podawanie 1 do2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę
Stopień 3. lub 4. Zakończyć i nie wznawiać
Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym AlAT lub AspAT> 1,5 – ≤ 3 x GGN Wstrzymać podawaniec Rozpocząć podawanie 1 do2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę
AlAT lub AspAT> 5 – ≤ 10 x GGN Wstrzymać podawanie durwalumabu oraz zakończyć i nie wznawiać podawania produktu TremelimumabAstraZeneca
Jednocześnie AlAT i AspAT > 3 x GGNoraz bilirubina całkowita > 2 x GGNd Zakończyć i nie wznawiać
AlAT lub AspATlub bilirubina całkowita
Zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym Stopień 2. Wstrzymać podawaniec Rozpocząć podawanie 1 do2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowozmniejszać dawkę
Stopień 3. lub 4. Zakończyć i nie wznawiać
Perforacja jelita KAŻDEGO stopnia Zakończyć i nie wznawiać Natychmiast skonsultować się z chirurgiem, jeśli zachodzi podejrzenieperforacji jelita
Nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym Stopień 2. – 4. Wstrzymać podawanie doczasu stabilizacji stanu klinicznego Leczenie objawowe, patrz punkt 4.8
Niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym Stopień 2. – 4. Bez zmian Rozpocząć podawanie hormonów tarczycy,zgodnie ze

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
> 3 – ≤ 5 x GGN lub bilirubina całkowita > 10 x GGN > 3 x GGN

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

Działania niepożądane Nasileniea Modyfikacja leczenia Leczenie kortykosteroidami, o ile nie określonoinaczejb
wskazaniami klinicznymi
Niewydolność nadnerczy lub zapalenie przysadki mózgowej/niedoczynność przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym Stopień 2. – 4. Wstrzymać podawanie do czasu stabilizacji stanu klinicznego Rozpocząć podawanie 1 do2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę oraz zastosować hormonalną terapię zastępczą, zgodnie ze wskazaniamiklinicznymi
Cukrzyca typu 1. o podłożu immunologicznym Stopień 2. – 4. Bez zmian Rozpocząć leczenie insuliną, zgodnie zewskazaniami klinicznymi
Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym Stopień 2. ze stężeniem kreatyniny w surowicywartość początkowa) Wstrzymać podawaniec Rozpocząć podawanie 1 do2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę
Stopień 3. ze stężeniem kreatyniny w surowicyStopień 4. ze stężeniem kreatyniny w surowicy Zakończyć i nie wznawiać
Wysypka lub zapalenie skóry o podłożu immunologicznym (w tym pemfigoid) Stopień 2. przez > 1 tydzień Wstrzymać podawaniec Rozpocząć podawanie 1 do2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę
Stopień 3.
Stopień 4. Zakończyć i nie wznawiać
Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Stopień 2. – 4. Zakończyć i nie wznawiać Rozpocząć podawanie 2 do4 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, anastępnie stopniowo zmniejszać dawkęe
Stopień 2. lub 3. Wstrzymać podawaniec,f Rozpocząć podawanie 1 do

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
> 1,5 – 3 x (GGN lub > 3 x wartość początkowa lub > 3 – 6 x GGN; > 6 x GGN

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

Działania niepożądane Nasileniea Modyfikacja leczenia Leczenie kortykosteroidami, o ile nie określonoinaczejb
Zapalenie mięśni/zapalenie wielomięśniowe o podłożu immunologicznym Stopień 4. Zakończyć i nie wznawiać 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowozmniejszać dawkę
Reakcje związane z wlewem Stopień 1. lub 2. Przerwać lub zmniejszyć szybkość wlewu Można rozważyć premedykację w ramach profilaktyki kolejnych reakcji związanych zwlewem
Stopień 3. lub 4. Zakończyć i nie wznawiać W przypadku ciężkich reakcji związanych z wlewem postępować zgodnie ze standardami obowiązującymi w danej instytucji, odpowiednią praktyką kliniczną i (lub) wytycznymi towarzystwmedycznych
Zakażenie Stopień 3. lub 4. Wstrzymać podawanie do czasu stabilizacjistanu klinicznego
Miastenia o podłożu immunologicznym Stopień 2. – 4. Zakończyć i nie wznawiać Rozpocząć podawanie 1 do2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowozmniejszać dawkę
Zapalenie mózgu o podłożu immunologicznym Stopień 2. – 4. Zakończyć i nie wznawiać Rozpocząć podawanie 1 do2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowozmniejszać dawkę
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznymg Stopień 2. lub 3. Wstrzymać podawaniec Rozpocząć podawanie 1 do2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowozmniejszać dawkę
Stopień 4. Zakończyć i nie wznawiać
Działania niepożądane o podłożu innym niżimmunologiczne Stopień 2. i 3. Wstrzymać podawanie doczasu ustąpienia

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

Działania niepożądane Nasileniea Modyfikacja leczenia Leczenie kortykosteroidami, o ile nie określonoinaczejb
objawów do
stopnia ≤ 1. lub
powrotu do
wartości
początkowej
Stopień 4. Zakończyć i nie
wznawiaćh

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
a Powszechne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events), wersja 4.03. AlAT: aminotransferaza alaninowa; AspAT: aminotransferaza asparaginianowa; GGN: górna granica normy. b Gdy nastąpi poprawa do stopnia ≤ 1., należy rozpocząć zmniejszanie dawki kortykosteroidu oraz kontynuować przez co najmniej 1 miesiąc. Jeśli wyniki pogorszą się lub nie ma poprawy, rozważyć zwiększenie dawki kortykosteroidów i (lub) zastosowanie dodatkowego leku immunosupresyjnego o działaniu ogólnoustrojowym,. c Po wstrzymaniu podawania, można wznowić podawanie produktu Tremelimumab AstraZeneca i (lub) durwalumabu w ciągu 12 tygodni, jeśli nasilenie działań niepożądanych osiągnęło stopień ≤ 1., a dawkę kortykosteroidu zmniejszono do ≤ 10 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę. Należy przerwać i nie wznawiać podawania produktu Tremelimumab AstraZeneca i durwalumabu w przypadku nawracających działań niepożądanych stopnia 3., jeśli dotyczy.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
d U pacjentów z inną przyczyną należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi zwiększonej aktywności AspAT lub AlAT bez jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny. e Jeśli nie dojdzie do poprawy w ciągu 2 do 3 dni pomimo stosowania kortykosteroidów, niezwłocznie rozpocząć dodatkowe leczenie immunosupresyjne. Po ustąpieniu objawów (stopień < 1.), należy rozpocząć zmniejszanie dawki kortykosteroidów i kontynuować przez co najmniej 1 miesiąc. f Przerwać i nie wznawiać stosowania produktu Tremelimumab AstraZeneca i durwalumabu, jeśli nasilenie działania niepożądanego nie zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w ciągu 30 dni lub jeśli występują objawy niewydolności oddechowej. g Obejmuje małopłytkowość immunologiczną i zapalenie trzustki. h Z wyjątkiem nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia 4., w przypadku których decyzję o przerwaniu leczenia należy podjąć na podstawie towarzyszących klinicznych objawów podmiotowych/przedmiotowych i oceny klinicznej.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
W przypadku podejrzewanych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić właściwą ocenę, aby potwierdzić etiologię lub wykluczyć inną etiologię. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tremelimumab AstraZeneca u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki produktu Tremelimumab AstraZeneca u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są niewystarczające do sformułowania zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
Zaburzenia czynności wątroby Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Z powodu niewielkiego udziału procesów wątrobowych w klirensie tremelimumabu, nie zaleca się dostosowania dawki produktu Tremelimumab AstraZeneca u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie oczekuje się wystąpienia różnic w ekspozycji (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Tremelimumab AstraZeneca jest podawany dożylnie; lek jest podawany w infuzji dożylnej trwającej 1 godzinę, po uprzednim rozcieńczeniu. Podając produkt Tremelimumab AstraZeneca w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, produkt Tremelimumab AstraZeneca podaje się jako pierwszy, następnie durwalumab, a potem chemioterapię opartą na pochodnych platyny w dniu podania leków.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
W ramach leczenie podtrzymującego podczas wlewu piątej dawki produktu Tremelimumab AstraZeneca w skojarzeniu z durwalumabem i pemetreksedem w tygodniu 16., w dniu podania leków produkt Tremelimumab AstraZeneca należy podać jako pierwszy, następnie durwalumab, a potem pemetreksed. Tremelimumab AstraZeneca, durwalumab i chemioterapię opartą na pochodnych platyny podaje się w osobnych wlewach dożylnych. Tremelimumab AstraZeneca i durwalumab są podawane przez 1 godzinę każdy. Informacje o podawaniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny, patrz ChPL. Informacje dotyczące leczenia podtrzymującego z zastosowaniem pemetreksedu, patrz ChPL. Należy zastosować oddzielne worki i filtry infuzyjne do każdego wlewu. Podczas cyklu 1., po podaniu produktu Tremelimumab AstraZeneca podaje się durwalumab, rozpoczynając po około 1 godzinie (maksymalnie 2 godziny) od zakończenia wlewu produktu Tremelimumab AstraZeneca.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
Podawanie chemioterapii opartej na pochodnych platyny należy rozpocząć się po około 1 godzinie (maksymalnie 2 godzinach) od zakończenia wlewu durwalumabu. Jeśli nie występują znamienne klinicznie obawy w trakcie 1. cyklu, wówczas w zależności od decyzji lekarza, w kolejnych cyklach durwalumab można podawać bezpośrednio po podaniu produktu Tremelimumab AstraZeneca, a okres między zakończeniem wlewu durwalumabu a rozpoczęciem chemioterapii można skrócić do 30 minut. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zapalenie pęcherzyków płucnych o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią wystąpiło zapalenie pęcherzyków płucnych lub śródmiąższowa choroba płuc o podłożu immunologicznym, definiowane jako konieczność podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym przy jednoczesnym braku wyraźnej innej etiologii (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia płuc. Podejrzenie zapalenia płuc należy potwierdzić w badaniu radiologicznym wykluczając jednocześnie etiologię związaną z innymi zakażeniami i chorobami oraz postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią wystąpiło zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, definiowane jako konieczność podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym przy jednoczesnym braku wyraźnej innej etiologii (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem nieprawidłowych wyników prób wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią. Monitorowanie procesu leczenia powyższym schematem powinno również uwzględniać wskazania wynikające z oceny klinicznej. W przypadku zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią występowało zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym, definiowane jako konieczność podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym przy jednoczesnym braku wyraźnej innej etiologii (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zgłoszono perforację jelita i perforację jelita grubego u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia jelita grubego i (lub) biegunki i perforacji jelita oraz postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Endokrynopatie o podłożu immunologicznym Niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy i zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią występowała niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy i zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym, a niedoczynność tarczycy może rozwinąć się po nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem nieprawidłowych wyników badań czynności tarczycy przed leczeniem i okresowo w trakcie leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami na podstawie oceny klinicznej.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy i zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznym należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Niewydolność nadnerczy o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią występowała niewydolność nadnerczy o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności nadnerczy. W przypadku wystąpienia objawowej niewydolności nadnerczy należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Cukrzyca typu 1 o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią występowała cukrzyca typu 1 o podłożu immunologicznym, której pierwszym objawem klinicznym może być kwasica ketonowa mogąca zakończyć się zgonem, jeśli nie zostanie wcześnie wykryta (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych cukrzycy typu 1. W przypadku wystąpienia objawowej cukrzycy typu 1 należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Zapalenie przysadki mózgowej/niedoczynność przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią występowało zapalenie przysadki mózgowej/niedoczynność przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia przysadki mózgowej lub niedoczynności przysadki mózgowej. W przypadku wystąpienia objawowego zapalenia przysadki mózgowej lub niedoczynności przysadki mózgowej należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią występowało zapalenie nerek o podłożu immunologicznym, definiowane jako konieczność podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym przy jednoczesnym braku wyraźnej innej etiologii (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem nieprawidłowych wyników badań czynności nerek przed leczeniem i okresowo w trakcie leczenia oraz należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Wysypka o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią występowała wysypka lub zapalenie skóry o podłożu immunologicznym (w tym pemfigoid), definiowane jako konieczność podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym oraz brak wyraźnej innej etiologii (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy naskórka.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów wysypki i zapalenia skóry oraz postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią występowało zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym, które może doprowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym oraz postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią występowało zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia trzustki o podłożu immunologicznym oraz postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Biorąc pod uwagę mechanizm działania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem, mogą wystąpić inne potencjalne działania niepożądane o podłożu immunologicznym. U pacjentów leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem obserwowano następujące działania niepożądane o podłożu immunologicznym: miastenia, zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, zespół Guillaina-Barrégo, małopłytkowość immunologiczna i niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów tych zaburzeń i postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Reakcje związane z wlewem Pacjentów należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów reakcji związanych z wlewem. U pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią zgłaszano ciężkie reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Środki ostrożności związane z leczoną chorobą NDRP w stadium przerzutów Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny (patrz punkty 4.8 i 5.1). Zaleca się staranne rozważenie stosunku potencjalnych korzyści do ryzyka w związku ze stosowaniem tego schematu leczenia w indywidualnych przypadkach.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych Pacjenci byli wykluczani z udziału w badaniach klinicznych z następujących powodów: aktywna lub występująca w wywiadzie udokumentowana choroba autoimmunologiczna; aktywne i (lub) nieleczone przerzuty do mózgu; niedobór odporności w wywiadzie; podanie leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia tremelimumabem lub durwalumabem, z wyjątkiem fizjologicznych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym ( < 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika); niekontrolowana choroba współistniejąca; aktywna gruźlica lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub zakażenie wirusem HIV lub pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 30 dni przed lub po rozpoczęciu leczenia tremelimumabem lub durwalumabu.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W związku z brakiem danych należy zachować ostrożność podając tremelimumab w tych populacjach pacjentów oraz starannie rozważyć indywidualnie dla każdego pacjenta potencjalne korzyści w stosunku do ryzyka. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zaleca się stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem podawania tremelimumabu, z wyjątkiem fizjologicznych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (≤ 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika), z powodu ich potencjalnego wpływu na działanie farmakodynamiczne i skuteczność tremelimumabu. Jednak można stosować kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym lub inne leki immunosupresyjne po rozpoczęciu podawania tremelimumabu, aby leczyć działania niepożądane o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych (PK) dotyczących interakcji lekowych z tremelimumabem. Nie należy oczekiwać wystąpienia metabolicznych interakcji lekowych, ponieważ głównymi szlakami eliminacji tremelimumabu są katabolizm białek w układzie siateczkowo- śródbłonkowym i dystrybucja uzależniona od miejsc wiążących lek.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Interakcje
Farmakokinetyczne interakcje leków z tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny oceniono w badaniu POSEIDON i wykazano brak znamiennych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między tremelimumabem, durwalumabem, nab-paklitakselem, gemcytabiną, pemetreksedem, karboplatyną lub cisplatyną podczas jednoczesnego podawania.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia tremelimumabem i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tremelimumabu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tremelimumabu u kobiet w okresie ciąży. Biorąc pod uwagę mechanizm działania tremelimumabu może on wpływać na utrzymanie ciąży i może powodować uszkodzenia płodu, gdy jest podawany kobietom w ciąży. W badaniach wpływu na reprodukcję zwierząt podawanie tremelimumabu ciężarnym małpom cynomolgus w okresie organogenezy nie wiązało się z toksycznym wpływem na samicę ani wpływem na utrzymanie ciąży lub rozwój zarodka i płodu (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że ludzkie IgG2 przenikają przez barierę łożyska.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie zaleca się stosowania tremelimumabu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku. Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności tremelimumabu w mleku kobiecym, wchłaniania i wpływu na niemowlęta karmione piersią oraz wpływu na wytwarzanie mleka. Ludzkie IgG2 przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych tremelimumabu u niemowląt karmionych piersią, kobietom karmiącym piersią nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących potencjalnego wpływu tremelimumabu na płodność ludzi i zwierząt. Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano naciekanie komórek jednojądrzastych w gruczole krokowym i macicy (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych wyników na płodność jest nieznane.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tremelimumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania tremelimumabu podawanego w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią oceniono na podstawie danych uzyskanych od 330 pacjentów z przerzutami. Najczęstszymi (> 20%) działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość (49,7%), nudności (41,5%), neutropenia (41,2%), uczucie zmęczenia (36,1%), wysypka (25,8%), małopłytkowość (24,5%) i biegunka (21,5%). Najczęstszymi (> 2%) działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3. były: neutropenia (23,9%), niedokrwistość (20,6%), zapalenie płuc (9,4%), małopłytkowość (8,2%), leukopenia (5,5%), uczucie zmęczenia (5,2%), zwiększenie aktywności lipazy (3,9%), zwiększenie aktywności amylazy (3,6%), gorączka neutropeniczna (2,4%), zapalenie jelita grubego (2,1%) i zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej i (lub) aminotransferazy alaninowej (2,1%). Stosowanie tremelimumabu zostało zakończone z powodu działań niepożądanych u 4,5% pacjentów.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: zapalenie płuc (1,2%) oraz zapalenie jelita grubego (0,9%). Stosowanie tremelimumabu zostało przerwane z powodu działań niepożądanych u 40,6% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były: neutropenia (13,6%), małopłytkowość (5,8%), leukopenia (4,5%), biegunka (3,0%), zapalenie płuc (2,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (2,4%), uczucie zmęczenia (2,4%), zwiększenie aktywności lipazy (2,4%), zapalenie jelita grubego (2,1%), zapalenie wątroby (2,1%) i wysypka (2,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3., o ile nie podano inaczej, wymieniono częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny w badaniu POSEIDON, w którym 330 pacjentów otrzymało tremelimumab.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Mediana ekspozycji pacjentów na tremelimumab wyniosła 20 tygodni. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W każdej grupie układów i narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Kategorie częstości występowania określono według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w każdej kategorii częstości wymieniono według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 3. Działania niepożądane u pacjentów leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

Tremelimumab z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny
Termin Dowolny stopień nasilenia (%) Stopień 3.-4. (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia górnychdróg oddechowycha Bardzo często 15,5 0,6
Zapalenie płucb Bardzo często 14,8 7,3
Grypa Często 3,3 0
Kandydoza jamy ustnej Często 2,4 0,3
Zakażenia zębopochodne oraz tkanki miękkiej jamy ustnejc Niezbyt często 0,6 0,3
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistośćd Bardzo często 49,7 20,6
Neutropeniad,e Bardzo często 41,2 23,9
Małopłytkowośćd,f Bardzo często 24,5 8,2
Leukopeniad,g Bardzo często 19,4 5,5
Gorączka neutropenicznad Często 3,0 2,1
Pancytopeniad Często 1,8 0,6
Małopłytkowość immunologiczna Niezbyt często 0,3 0
Zaburzenia endokrynologiczne
Niedoczynność tarczycyh Bardzo często 13,3 0
Nadczynność tarczycyi Często 6,7 0
Niedoczynność nadnerczy Często 2,1 0,6
Niedoczynność przysadki mózgowej/ zapalenie przysadkimózgowej Często 1,5 0,3
Zapalenie tarczycyj Często 1,2 0
Moczówka prosta Niezbyt często 0,3 0,3
Cukrzyca typu 1 Niezbyt często 0,3 0,3

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

Termin Dowolny stopień nasilenia (%) Stopień 3.-4. (%)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszone łaknienied Bardzo często 28,2 1,5
Zaburzenia układu nerwowego
Zapalenie mózguk Niezbyt często 0,6 0,6
Miastenial Nieznana
Zespół Guillaina- Barregol Nieznana
Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowychl Nieznana
Zaburzenia serca
Zapalenie mięśnia sercowegom Niezbyt często 0,3 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel/Kaszel mokry Bardzo często 12,1 0
Zapalenie pęcherzyków płucnychn Często 4,2 1,2
Dysfonia Często 2,4 0
Śródmiąższowa choroba płuc Niezbyt często 0,6 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudnościd Bardzo często 41,5 1,8
Biegunka Bardzo często 21,5 1,5
Zaparcied Bardzo często 19,1 0
Wymiotyd Bardzo często 18,2 1,2
Zapalenie jamy ustnejd,0 Często 9,7 0
Zwiększona aktywnośćamylazyl Często 8,5 3,6
Ból w jamie brzusznejp Często 7,3 0
Zwiększona aktywność lipazyl Często 6,4 3,9
Zapalenie jelitagrubegoq Często 5,5 2,1
Zapalenie trzustkir Często 2,1 0,3
Perforacja jelital Nieznana
Perforacja jelitagrubegol Nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej i (lub) zwiększona aktywność aminotransferazyalaninowejs Bardzo często 17,6 2,1
Zapalenie wątrobyt Często 3,9 0,9
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Łysienied Bardzo często 10,0 0
Wysypkau Bardzo często 26,1 1,5
Świąd Bardzo często 10,9 0
Zapalenie skóry Niezbyt często 0,6 0
Nocne poty Niezbyt często 0,6 0
Pemfigoid Niezbyt często 0,3 0,3

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

Termin Dowolny stopień nasilenia (%) Stopień 3.-4. (%)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśni Często 4,2 0
Zapalenie mięśni Niezbyt często 0,3 0,3
Zapalenie wielomięśniowe Niezbyt często 0,3 0,3
Ból stawów Bardzo często 12,4 0,3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Często 6,4 0,3
Dyzuria Często 1,5 0
Zapalenie nerek Niezbyt często 0,6 0
Zapalenie pęcherza moczowego, niezakaźne Niezbyt często 0,3 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Uczucie zmęczeniad Bardzo często 36,1 5,2
Gorączka Bardzo często 16,1 0
Obrzęk obwodowyv Często 8,5 0
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Reakcja związana z wlewemw Często 3,9 0,3

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
a Obejmuje zapalenie krtani, zapalenie nosogardzieli, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zapalenie tchawicy i oskrzeli oraz zakażenie górnych dróg oddechowych. b Obejmuje zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis jirovecii , zapalenie płuc i bakteryjne zapalenie płuc. c Obejmuje ropień zęba i zakażenie zęba. d Działanie niepożądane odnosi się wyłącznie do działań niepożądanych chemioterapii w badaniu Poseidon. e Obejmuje neutropenię i zmniejszenie liczby neutrocytów obojętnochłonnych. f Obejmuje zmniejszenie liczby płytek krwi i małopłytkowość. g Obejmuje leukopenię i zmniejszenie liczby białych krwinek. h Obejmuje zwiększenie stężenia hormonu tyreotropowego i niedoczynność tarczycy. i Obejmuje zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego i nadczynność tarczycy. j Obejmuje autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i zapalenie tarczycy. k Obejmuje zapalenie mózgu i autoimmunologiczne zapalenie mózgu.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
l Działanie niepożądane nie zostało zaobserwowane w badaniu POSEIDON, ale zostało zgłoszone u pacjentów leczonych durwalumabem lub tremelimumabem +durwalumab w ramach badań klinicznych, których dane znalazły się poza zbiorem danych z badania POSEIDON. m Obejmuje autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego. n Obejmuje zapalenie pęcherzyków płucnych o podłożu immunologicznym i zapalenie pęcherzyków płucnych. o Obejmuje zapalenie błony śluzowej i zapalenie jamy ustnej. p Obejmuje ból w jamie brzusznej, ból w dolnej części brzucha, ból w nadbrzuszu i ból w boku. q Obejmuje zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i zapalenie jelita cienkiego i grubego. r Obejmuje autoimmunologiczne zapalenie trzustki i zapalenie trzustki. s Obejmuje zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zwiększenie aktywności aminotransferaz.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
t Obejmuje autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby, hepatotoksyczność i zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym. u Obejmuje wyprysk, rumień, wysypkę, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę swędzącą i wysypkę krostkową. v Obejmuje obrzęk obwodowy i opuchliznę obwodową. w Obejmuje reakcje związane z wlewem i pokrzywkę. Opis wybranych działań niepożądanych Stosowanie tremelimumabu wiąże się z występowaniem działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Większość z nich, w tym ciężkie reakcje, ustępowała po wdrożeniu odpowiedniego leczenia lub wstrzymania podawania tremelimumabu. Dane dotyczące następujących działań niepożądanych o podłożu immunologicznym uzyskano u 2 280 pacjentów, którzy otrzymali tremelimumab w dawce 75 mg co 4 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie w skojarzeniu z durwalumabem w dawce 1 500 mg co 4 tygodnie, 20 mg/kg mc. co 4 tygodnie lub 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Szczegółowe informacje o znaczących działaniach niepożądanych tremelimumabu podawanego w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny przedstawiono, jeśli odnotowano klinicznie znamienne różnice w porównaniu z tremelimumabem stosowanym w skojarzeniu z durwalumabem. Wytyczne dotyczące postępowania w przypadku działań niepożądanych opisano w punkcie 4.4. Zapalenie pęcherzyków płucnych o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem, zapalenie pęcherzyków płucnych o podłożu immunologicznym wystąpiło u 86 (3,8%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 30 (1,3%) pacjentów, stopnia 4. u 1 (< 0,1%) pacjenta, a stopnia 5. (zgon) u 7 (0,3%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 57 dni (zakres: 8 – 912 dni).
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 79 spośród 86 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Siedmiu pacjentów otrzymało także inne leki immunosupresyjne. Leczenie zakończono u 39 pacjentów. Objawy ustąpiły u 51 pacjentów. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem, zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym wystąpiło u 80 (3,5%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 48 (2,1%) pacjentów, stopnia 4. – u 8 (0,4%) pacjentów i stopnia 5. (zgon) – u 2 (< 0,1%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 36 dni (zakres: 1 – 533 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 68 spośród 80 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę).
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Ośmiu pacjentów otrzymało także inny lek immunosupresyjny. Leczenie zakończono u 27 pacjentów. Objawy ustąpiły u 47 pacjentów. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem, zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym wystąpiły u 167 (7,3%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 76 (3,3%) pacjentów i stopnia 4.- u 3 (0,1%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 57 dni (zakres: 3 – 906 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 151 spośród 167 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Dwudziestu dwóch pacjentów otrzymało także inny lek immunosupresyjny. Leczenie zakończono u 54 pacjentów. Objawy ustąpiły u 141 pacjentów.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Niezbyt często zgłaszano perforację jelita i perforację jelita grubego u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem. Endokrynopatie o podłożu immunologicznym Niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem, niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 209 (9,2%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 6 (0,3%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 85 dni (zakres: 1 – 624 dni). Trzynastu pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, w tym 8 spośród 13 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Leczenie zakończono u 3 pacjentów. Objawy ustąpiły u 52 pacjentów. Niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym była poprzedzona nadczynnością tarczycy o podłożu immunologicznym u 25 pacjentów lub zapaleniem tarczycy o podłożu immunologicznym u 1 pacjenta.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Nadczynność tarczycy o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem, nadczynność tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 62 (2,7%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 5 (0,2%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 33 dni (zakres: 4 – 176 dni). Osiemnastu pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 11 spośród 18 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Pięćdziesięciu trzech pacjentów wymagało zastosowania innej terapii (tiamazol, karbimazol, propylotiouracyl, nadchloran, antagonista kanału wapniowego lub lek beta adrenolityczny). U jednego pacjenta zakończono leczenie z powodu nadczynności tarczycy. Objawy ustąpiły u 47 pacjentów.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem, zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiło u 15 (0,7%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 1 (< 0,1%) pacjenta. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 57 dni (zakres: 22 – 141 dni). Pięciu pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, w tym 2 spośród 5 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Trzynastu pacjentów wymagało zastosowania innej terapii, w tym hormonalnej terapii zastępczej, tiamazolu, karbimazolu, propylotiouracylu, nadchloranu, antagonistów kanału wapniowego lub leku beta-adrenolitycznego. U żadnego z pacjentów nie zakończono leczenia z powodu zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznym. Objawy ustąpiły u 5 pacjentów.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Niedoczynność nadnerczy o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem, niedoczynność nadnerczy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 33 (1,4%) pacjentów, w tym stopnia 3. u 16 (0,7%) pacjentów, a stopnia 4. u 1 (< 0,1%) pacjenta. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 105 dni (zakres: 20-428 dni). Trzydziestu dwóch pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, w tym 10 spośród 32 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Leczenie zakończono u jednego pacjenta. Objawy ustąpiły u 11 pacjentów. Cukrzyca typu 1 o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem, cukrzyca typu 1 o podłożu immunologicznym wystąpiła u 6 (0,3%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 1 (< 0,1%) pacjenta, a stopnia 4. – u 2 (< 0,1%) pacjentów.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Mediana czasu do początku objawów wyniosła 58 dni (zakres: 7 – 220 dni). Wszyscy pacjenci wymagali podania insuliny. Leczenie zakończono u 1 pacjenta. Objawy ustąpiły u 1 pacjenta. Zapalenie przysadki mózgowej/niedoczynność przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem, zapalenie przysadki mózgowej/niedoczynność przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym wystąpiły u 16 (0,7%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 8 (0,4%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów tych zdarzeń wyniosła 123 dni (zakres: 63 – 388 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, w tym 8 spośród 16 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Czterech pacjentów wymagało także leczenia hormonalnego. Leczenie zakończono u 2 pacjentów. Objawy ustąpiły u 7 pacjentów.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem, zapalenie nerek o podłożu immunologicznym wystąpiło u 9 (0,4%) pacjentów, w tym stopnia 3. u 1 (< 0,1%) pacjenta. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 79 dni (zakres: 39 – 183 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, w tym 7 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Leczenie zakończono u 3 pacjentów. Objawy ustąpiły u 5 pacjentów. Wysypka o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem, wysypka lub zapalenie skóry o podłożu immunologicznym (w tym pemfigoid) wystąpiły u 112 (4,9%) pacjentów, w tym stopnia 3. u 17 (0,7%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 35 dni (zakres: 1 – 778 dni).
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, w tym 57 ze 112 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Leczenie zakończono u 10 pacjentów. Objawy ustąpiły u 65 pacjentów. Reakcje związane z wlewem W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem, reakcje związane z wlewem wystąpiły u 45 (2,0%) pacjentów, w tym stopnia 3. u 2 (< 0,1%) pacjentów. Nie było zdarzeń stopnia 4. ani 5. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Wśród pacjentów leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, odsetek pacjentów, u których wystąpiła zmiana wyników badań laboratoryjnych od wartości początkowych do stopnia 3. lub 4.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
był następujący: u 6,2% stwierdzono zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej, u 5,2% zwiększoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej, u 4,0% zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, u 9,4% zwiększoną aktywność amylazy oraz u 13,6% zwiększoną aktywności lipazy. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła zmiana stężenia TSH względem wartości początkowej, która mieściła się między ≤ GGN a > GGN wyniósł 24,8%, a zmiana stężenia TSH względem wartości początkowej, która mieściła się między ≥ DGN a < DGN wyniósł 32,9%. Immunogenność Tak jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia immunogenności. Ocena immunogenności tremelimumabu opiera się na danych łączonych uzyskanych od 1337 pacjentów leczonych tremelimumabem w dawce 75 mg lub 1 mg/kg mc., u których możliwa była ocena obecności przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies, ADA). U 143 pacjentów (10,7%) wykazano obecność ADA występujących podczas leczenia.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Przeciwciała neutralizujące przeciwko tremelimumabowi wykryto u 8,9% (119/1 337) pacjentów. Obecność ADA nie wpływała na farmakokinetykę tremelimumabu i nie zaobserwowano wyraźnego wpływu na bezpieczeństwo stosowania. W badaniu POSEIDON spośród 278 pacjentów leczonych tremelimumabem w dawce 75 mg w skojarzeniu z durwalumabem w dawce 1500 mg co 3 tygodnie oraz chemioterapią opartą na pochodnych platyny, u których możliwa była ocena obecności ADA, u 38 (13,7%) pacjentów wykryto ADA występujące podczas leczenia. Przeciwciała neutralizujące przeciwko tremelimumabowi wykryto u 11,2% (31/278) pacjentów. Obecność ADA nie miała wyraźnego wpływu na farmakokinetykę ani bezpieczeństwo stosowania. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu POSEIDON z udziałem pacjentów leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny zgłaszano pewne różnice w bezpieczeństwie stosowania pomiędzy osobami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) a młodszymi pacjentami.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, pochodzące od pacjentów w wieku 75 lat lub starszych ograniczają się do łącznej liczby 74 pacjentów. Odnotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych i przypadków zakończenia dowolnego leczenia badanego z powodu działań niepożądanych u 35 pacjentów w wieku 75 lat lub starszych leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią oparta na pochodnych platyny (odpowiednio 45,7% i 28,6%) w porównaniu z 39 pacjentami w wieku 75 lat lub starszymi, którzy otrzymywali wyłącznie chemioterapię opartą na pochodnych platyny (odpowiednio 35,9% i 20,5%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji o przedawkowaniu tremelimumabu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz niezwłocznie rozpocząć właściwe leczenie objawowe.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami. Kod ATC: L01FX20 Mechanizm działania Antygen-4 cytotoksycznych limfocytów T (ang. cytotoxic T lymphocyte-associated antigen, CTLA-4) ulega ekspresji głównie na powierzchni limfocytów T. Interakcja CTLA-4 ze swoimi ligandami, CD80 i CD86, ogranicza aktywację limfocytów T efektorowych, przy udziale wielu potencjalnych mechanizmów, ale głównie poprzez ograniczenie sygnalizacji kostymulującej za pośrednictwem CD28. Tremelimumab jest wybiórczym, w pełni ludzkim przeciwciałem klasy IgG2, które blokuje interakcję CTLA-4 z CD80 i CD86, tym samym zwiększając aktywację i proliferację limfocytów T, co skutkuje nasileniem procesu ich różnicowania oraz odpowiedzi przeciwnowotworowej. Skojarzenie tremelimumabu, będącego inhibitorem CTLA-4 i durwalumabu, inhibitora PD-L1 powoduje wzmocnienie odpowiedzi przeciwnowotworowej w zawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W mysich modelach guzów syngenicznych podwójna blokada PD-L1 i CTLA-4 spowodowała nasilenie działania przeciwnowotworowego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania NDRP – badanie POSEIDON Celem badania POSEIDON była ocena skuteczności durwalumabu podawanego z produktem Tremelimumab AstraZeneca lub bez tego produktu, w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Badanie POSEIDON było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem, w którym uczestniczyło 1013 pacjentów z NDRP z przerzutami bez mutacji aktywującej w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor, EGFR) lub mutacji genu kinazy chłoniaka anaplastycznego (ang. anaplastic lymphoma kinase, ALK). Pacjenci z NDRP z przerzutami potwierdzonym w badaniu histologicznym lub cytologicznym spełniali kryteria włączenia do badania. Pacjenci nie otrzymywali wcześniej chemioterapii ani innej terapii systemowej w ramach leczenia NDRP z przerzutami.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Przed randomizacją u pacjentów określono poziom ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych przy użyciu testu Ventana PD-L1 (SP263). Stan sprawności według World Health Organization (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w chwili włączenia do badania wyniósł 0 lub 1. Z badania wykluczono pacjentów z udokumentowaną i aktualnie aktywną chorobą autoimmunologiczną lub występującą w przeszłości; aktywnymi i (lub) nieleczonymi przerzutami do mózgu; niedoborem odporności w wywiadzie; przyjmowaniem leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem podawania produktu Tremelimumab AstraZeneca lub durwalumabu, z wyjątkiem fizjologicznych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym; aktywną gruźlicą lub wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C lub zakażeniem wirusem HIV; lub pacjentów, którzy otrzymali szczepionki żywe atenuowane w ciągu 30 dni przed lub po rozpoczęciu podawania produktu Tremelimumab AstraZeneca i (lub) durwalumabu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizację przeprowadzono z uwzględnieniem czynnika stratyfikującego jakim był poziom ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych (ang. tumour cells, TC) (TC ≥ 50% w porównaniu z TC < 50%), stadium choroby (stadium IVA lub stadium IVB, według 8. wydania American Joint Committee on Cancer) i typu histologicznego (rak niepłaskonabłonkowy lub płaskonabłonkowy). Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących:  Grupa 1: Tremelimumab AstraZeneca w dawce 75 mg z durwalumabem w dawce 1 500 mg i chemioterapią opartą na pochodnych platyny co 3 tygodnie przez 4 cykle, a następnie durwalumab w dawce 1 500 mg co 4 tygodnie w monoterapii. Piątą dawkę 75 mg produktu Tremelimumab AstraZeneca podawano w tygodniu 16. wraz z 6. dawką durwalumabu.  Grupa 2: Durwalumab w dawce 1 500 mg i chemioterapia oparta na pochodnych platyny co 3 tygodnie przez 4 cykle, a następnie durwalumab w dawce 1 500 mg co 4 tygodnie w monoterapii.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
 Grupa 3: Chemioterapia oparta na pochodnych platyny co 3 tygodnie przez 4 cykle. Pacjenci mogli otrzymać 2 dodatkowe cykle (łącznie 6 cykli po randomizacji), według wskazań klinicznych, zgodnie z decyzją badacza. Pacjenci byli leczeni według jednego z następujących schematów chemioterapii opartej na pochodnych platyny:  Niepłaskonabłonkowy NDRP  Pemetreksed 500 mg/m 2 pc. z karboplatyną AUC 5-6 lub cisplatyną 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie. O ile nie było przeciwwskazań w opinii badacza, można było podać pemetreksed w leczeniu podtrzymującym.  Płaskonabłonkowy NDRP  Gemcytabina 1 000 lub 1 250 mg/m 2 pc. w 1. i 8. dniu z cisplatyną 75 mg/m 2 pc. lub karboplatyną AUC 5-6 w 1. dniu co 3 tygodnie.  Niepłaskonabłonkowy lub płaskonabłonkowy NDRP  Nab-paklitaksel 100 mg/m 2 pc. w 1., 8. i 15. dniu z karboplatyną AUC 5-6 w 1. dniu co 3 tygodnie. Podawano maksymalnie 5 dawek produktu Tremelimumab AstraZeneca, o ile nie doszło do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie podtrzymujące durwalumabem i pemetreksedem w zależności od wyników badań histologicznych (jeśli dotyczy) było kontynuowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Ocenę nowotworu przeprowadzano w 6. tygodniu i 12. tygodniu od daty randomizacji, a następnie co 8 tygodni do czasu potwierdzenia obiektywnej progresji choroby. Ocenę przeżycia przeprowadzano co 2 miesiące po zakończeniu leczenia. Podwójny pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniu obejmował czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival , PFS) i czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS) dla leczenia durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny (grupa 2) w porównaniu z samą chemioterapią opartą na pochodnych platyny (grupa 3). Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi w badaniu były PFS i OS dla leczenia Tremelimumab AstraZeneca + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny (grupa 1) i dla leczenia samą chemioterapią opartą na pochodnych platyny (grupa 3).
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate , ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response , DoR). PFS, ORR i DoR oceniano na podstawie niezależnej analizy centralnej prowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central review , BICR) zgodnie z kryteriami RECIST v1.1. Dane demograficzne i początkowa charakterystyka choroby były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami badanymi. Początkowe dane demograficzne całkowitej populacji badania były następujące: mężczyźni (76,0%), wiek ≥ 65 lat (47,1%), wiek ≥ 75 lat (11,3%), mediana wieku 64 lata (zakres: 27 do 87 lat), rasa biała (55,9%), Azjaci (34,6%), rasa czarna lub Afroamerykanie (2,0%), inna (7,6%), osoby niebędące pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego (84,2%), osoby palące tytoń aktualnie lub w przeszłości (78,0%), stan sprawności 0 według WHO/ECOG (33,4%), stan sprawności 1 według WHO/ECOG (66,5%).
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Charakterystyka choroby była następująca: stadium IVA (50,0%), stadium IVB (49,6%), podgrupy histologiczne: rak płaskonabłonkowy (36,9%), rak niepłaskonabłonkowy (62,9%), przerzuty do mózgu (10,5%), ekspresja PD-L1 na TC ≥ 50% (28,8%), ekspresja PD-L1 na TC < 50% (71,1%). W badaniu wykazano statystycznie znamienną poprawę OS po zastosowaniu leczenia Tremelimumab AstraZeneca + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny (grupa 1) w porównaniu z samą chemioterapią opartą na pochodnych platyny (grupa 3). Wykazano statystycznie znamienną poprawę PFS po zastosowaniu leczenia Tremelimumab AstraZeneca + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny w porównaniu z samą chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Wyniki podsumowano poniżej. Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu POSEIDON

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Grupa 1: Tremelimumab AstraZeneca +durwalumab+chemioterapia oparta na pochodnych platyny (n=338) Grupa 3: chemioterapia oparta na pochodnych platyny (n=337)
OSa
Liczba zgonów (%) 251 (74,3) 285 (84,6)
Mediana OS (miesiące) (95% CI) 14,0(11,7; 16,1) 11,7(10,5; 13,1)
HR (95% CI) b 0,77 (0,650; 0,916)
Wartość pc 0,00304
PFSa
Liczba zdarzeń (%) 238 (70,4) 258 (76,6)
Mediana PFS (miesiące)(95% CI) 6,2(5,0; 6,5) 4,8(4,6; 5,8)
HR (95% CI) b 0,72 (0,600; 0,860)
Wartość pc 0,00031
ORR n (%)d,e 130 (38,8) 81 (24,4)
Odpowiedź całkowita n(%) 2 (0,6) 0
Odpowiedź częściowa n(%) 128 (38,2) 81 (24,4)
Mediana DoR (miesiące) (95% CI) d,e 9,5(7,2; NR) 5,1(4,4; 6,0)

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Analiza PFS z datą odcięcia danych 24 lipca 2019 r. Analiza OS z datą odcięcia danych 12 marca 2021 r. Granice stwierdzenia skuteczności (grupa 1 w porównaniu z grupą 3: PFS 0,00735; OS 0,00797; 2-stronny) ustalono za pomocą funkcji rozdziału alfa Lana i DeMetsa, przybliżonej podejściem O’Briena i Fleminga. PFS był oceniany przez BICR według RECIST v1.1. b HR uzyskano stosując model Coxa pH z doborem warstwowym według PD-L1, typu histologicznego i stadium choroby. c 2-stronna wartość p na podstawie logarytmicznego testu rang z doborem warstwowym według PD-L1, typu histologicznego i stadium choroby. d Potwierdzona odpowiedź obiektywna. e Analiza post-hoc. NR=nie osiągnięto, CI=przedział ufności Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca OS

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS (95% CI
Tremelimumab AstraZeneca + durwalumab + 14,0 (11,7; 16,1)
chemioterapia oparta na pochodnych platynyChemioterapia oparta na pochodnych platyny 11,7 (10,5; 13,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)
Tremelimumab AstraZeneca + durwalumab + 0,77 (0,650; 0,916)
chemioterapia oparta na pochodnych platyny

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tremelimumab AstraZeneca + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny Chemioterapia oparta na pochodnych platyny
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo OS Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów narażonych na ryzyko Miesiąc 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Tremelimumab AstraZeneca + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny 338 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 41 20 9 0 Chemioterapia oparta na pochodnych platyny 337 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 21 13 6 0 Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca PFS

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS 95% CI
Tremelimumab AstraZeneca + durwalumab + 6,2 (5,0; 6,5)
chemioterapia oparta na pochodnych platynyChemioterapia oparta na pochodnych platyny 4,8 (4,6; 5,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)
Tremelimumab AstraZeneca + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny 0,72 (0,600;0,860)

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tremelimumab AstraZeneca + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny Chemioterapia oparta na pochodnych platyny
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo PFS Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów narażonych na ryzyko Miesiąc 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Tremelimumab AstraZeneca + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny 338 243 161 94 56 32 13 5 0 Chemioterapia oparta na pochodnych platyny 337 219 121 43 23 12 3 2 0 Na rycinie 3. podsumowano wyniki dotyczące skuteczności pod względem OS w zależności od ekspresji PD-L1 w analizach podgrup określonych a priori . Rycina 3. Wykres typu „forest plot” przedstawiający OS według ekspresji PD-L1 dla leczenia Tremelimumab AstraZeneca + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny w porównaniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Liczba zdarzeń/pacjentów (%)
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Tremelimumab AstraZeneca + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny Chemioterapia oparta na pochodnych platyny HR (95% CI) Wszyscy pacjenci PD-L1 ≥ 50% PD-L1 < 50% PD-L1 ≥ 1% PD-L1 < 1% 251/338 (74,3%) 285/337 (84,6%) 0,77 (0,65; 0,92) 69/101 (68,3%) 80/97 (82,5%) 0,65 (0,47; 0,89) 182/237 (76,8%) 205/240 (85,4%) 0,82 (0,67; 1,00)
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
151/213 (70,9%) 170/207 (82,1%) 0,76 (0,61; 0,95)
100/125 (80,0%) 115/130 (88,5%) 0,77 (0,58; 1,00)
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka (95% CI) Pacjenci w podeszłym wieku Łącznie 75 pacjentów w wieku 75 lat i starszych zostało włączonych do grupy otrzymującej leczenie produktem Tremelimumab AstraZeneca w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny (n=35) lub do grupy leczonej samą chemioterapią opartą na pochodnych platyny (n=40) w ramach badania POSEIDON. W tej podgrupie badania odnotowano eksploracyjny HR = 1,05 (95% CI: 0,64; 1,71) dla OS w leczeniu produktem Tremelimumab AstraZeneca w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny w porównaniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Ze względu na eksploracyjny charakter tej analizy podgrup, nie można sformułować ostatecznych wniosków, ale sugeruje się zachowanie ostrożności rozważając zastosowanie tego schematu leczenia u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tremelimumab AstraZeneca w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów złośliwych (z wyjątkiem nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, nowotworów układu krwiotwórczego i tkanki limfoidalnej). Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę (PK) tremelimumabu oceniono w monoterapii oraz w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią oparta na pochodnych platyny. Farmakokinetykę tremelimumabu badano u pacjentów, którym dożylnie podawano dawki w zakresie od 75 mg do 750 mg (lub 10 mg/kg mc.) jeden raz co 4 lub 12 tygodni w monoterapii. Ekspozycja farmakokinetyczna zwiększała się proporcjonalnie do dawki (farmakokinetyka liniowa) dla dawek ≥ 75 mg. Stan stacjonarny osiągano po około 12 tygodniach. Na podstawie analizy PK populacyjnej obejmującej 1605 pacjentów, którzy otrzymali tremelimumab w monoterapii lub w skojarzeniu z durwalumabem z chemioterapią lub bez, dla zakresu dawek ≥ 75 mg (lub 1 mg/kg mc.) co 3 lub 4 tygodnie, geometryczna średnia objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wyniosła 6,33 l.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Klirens tremelimumabu (CL) zmniejszał się wraz z upływem czasu w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią, skutkując geometryczną średnią klirensu w stanie stacjonarnym (CL ss ) wynoszącą 0,309 l/dobę; zmniejszenie CL ss nie zostało uznane za klinicznie istotne. Geometryczna średnia okresu półtrwania w fazie końcowej wyniosła około 14,2 dnia. Główne szlaki eliminacji tremelimumabu to katabolizm białek w układzie siateczkowo-śródbłonkowym lub dystrybucja uzależniona od miejsc wiążących lek. Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć, rasa Wiek (22 – 97 lat), masa ciała (34 – 149 kg), płeć, obecność przeciwciał przeciwlekowych (ADA), stężenie albuminy, stężenie LDH, stężenie kreatyniny, rodzaj nowotworu, rasa ani stan sprawności według ECOG/WHO nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tremelimumabu.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Zaburzenia czynności nerek Łagodne (klirens kreatyniny (CrCL) 60 do 89 ml/min) i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCL) 30 do 59 ml/min) nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tremelimumabu. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCL 15 do 29 ml/min) na farmakokinetykę tremelimumabu nie jest znany; nie można określić potencjalnej konieczności dostosowania dawki. Ponieważ przeciwciała monoklonalne klasy IgG nie są głównie usuwane przez nerki, nie należy spodziewać się, by zmiany czynności nerek miały wpływ na ekspozycję na tremelimumab. Zaburzenia czynności wątroby Łagodne zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤ GGN i aktywność AspAT > GGN lub stężenie bilirubiny > 1,0 do 1,5 × GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tremelimumabu.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny > 1,5 do 3 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) ani ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny > 3,0 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) na farmakokinetykę tremelimumabu nie jest znany; nie można określić potencjalnej konieczności dostosowania dawki. Ponieważ jednak przeciwciała monoklonalne klasy IgG nie są usuwane głównie szlakami wątrobowymi, nie należy spodziewać się, by zmiany czynności wątroby miały wpływ na ekspozycję na tremelimumab.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksykologia zwierząt W 6-miesięcznym badaniu toksyczności przewlekłej u małp cynomolgus, leczenie tremelimumabem wiązało się z występowaniem związanej z dawką uporczywej biegunki i wysypki skórnej, strupów oraz otwartych ran, które powodowały ograniczenie dawki. Wymienione objawy kliniczne wiązały się także ze zmniejszeniem łaknienia i masy ciała oraz powiększeniem obwodowych węzłów chłonnych. Wyniki badań histopatologicznych korelujące z obserwowanymi objawami klinicznymi obejmowały odwracalne przewlekłe zapalenie kątnicy i okrężnicy, naciekanie komórek jednojądrzastych w skórze i hiperplazję tkanki limfatycznej. Zależne od dawki zwiększenie częstości występowania i intensywności naciekania komórek jednojądrzastych z zapaleniem komórek jednojądrzastych lub bez niego obserwowano w śliniankach, trzustce (komórki groniaste), tarczycy, przytarczycach, nadnerczach, sercu, przełyku, języku, okolicy okołowrotnej wątroby, mięśniach szkieletowych, gruczole krokowym, macicy, przysadce, oku (spojówki, mięśnie zewnętrzne gałki ocznej) i splocie naczyniówkowym mózgu.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W tym badaniu nie określono wartości NOAEL, ponieważ zwierzęta były leczone najmniejszą dawką wynoszącą 5 mg/kg mc./tydzień wymagającą zastosowania leczenia podtrzymującego. Ta dawka zapewniała margines bezpieczeństwa w oparciu o ekspozycję równy 3 względem klinicznie istotnej ekspozycji (uwzględniając różnice gatunkowe w sile działania). Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie oceniano potencjalnego działania rakotwórczego i genotoksycznego tremelimumabu. Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano naciekanie komórek jednojądrzastych w gruczole krokowym i macicy. Ponieważ nie przeprowadzono badań płodności zwierząt po zastosowaniu tremelimumabu, znaczenie kliniczne tych obserwacji dla płodności jest nieznane. W badaniach reprodukcji podanie tremelimumabu ciężarnym samicom małp cynomolgus w okresie organogenezy nie wiązało się z występowaniem toksycznych działań na matkę lub wpływem na utratę ciąży, masę ciała płodu bądź wady dotyczące narządów zewnętrznych, wewnętrznych, kośćca lub masę wybranych narządów płodu.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Trehaloza dwuwodna Disodu edetynian dwuwodny Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata Rozcieńczony roztwór Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez maksymalnie 28 dni w temperaturze od 2 ° C do 8 ° C i przez maksymalnie 48 godzin w temperaturze pokojowej (maksymalnie 25°C) od czasu przygotowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt nie zostanie od razu zużyty, użytkownik jest odpowiedzialny za czas i warunki przechowywania przed podaniem, a czas przechowywania nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C lub 12 godzin w temperaturze pokojowej (maksymalnie 25°C), chyba że rozcieńczanie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Brak wzrostu drobnoustrojów w przygotowanym roztworze do infuzji wykazano przez maksymalnie 28 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez maksymalnie 48 godzin w temperaturze pokojowej (maksymalnie 25°C) od czasu przygotowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1,25 ml koncentratu w fiolce ze szkła typu I o objętości 2 ml, z korkiem z elastomeru i fioletowym kapslem aluminiowym zawiera 25 mg tremelimumabu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 15 ml koncentratu w fiolce ze szkła typu I o objętości 20 ml, z korkiem z elastomeru i ciemnoniebieskim kapslem aluminiowym zawiera 300 mg tremelimumabu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie roztworu Produkt Tremelimumab AstraZeneca jest dostępny w jednodawkowych fiolkach i nie zawiera substancji konserwujących, należy stosować techniki aseptyczne.  Obejrzeć, czy produkt leczniczy nie zawiera cząstek stałych i przebarwień. Produkt Tremelimumab AstraZeneca to roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego. Wyrzucić fiolkę, jeśli roztwór jest mętny, przebarwiony lub zawiera widoczne cząstki. Nie wstrząsać fiolki.  Pobrać wymaganą objętość roztworu z fiolki (fiolek) z produktem Tremelimumab AstraZeneca i przenieść ją do worka infuzyjnego z roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Wymieszać rozcieńczony roztwór, delikatnie odwracając worek. Stężenie końcowe rozcieńczonego roztworu powinno wynosić od 0,1 mg/ml do 10 mg/ml.
CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Nie zamrażać ani nie wstrząsać roztworu.  Należy zadbać o zapewnienie jałowości przygotowanych roztworów.  Po pobraniu produktu leczniczego nie umieszczać igły ponownie w fiolce.  Usunąć niewykorzystane resztki produktu pozostałe w fiolce. Podawanie  Podawać roztwór do infuzji dożylnie przez 60 minut przez linię infuzyjną z wbudowanym jałowym filtrem o małym stopniu wiązania białka i wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrona.  Nie podawać jednocześnie innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IMJUDO 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg tremelimumabu. Jedna fiolka 1,25 ml koncentratu zawiera 25 mg tremelimumabu. Jedna fiolka 15 ml koncentratu zawiera 300 mg tremelimumabu. Tremelimumab jest ludzką immunoglobuliną G2 skierowaną przeciwko antygenowi-4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4), przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG2a wytwarzanym w mysich komórkach szpiczaka w technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnożółtego, pozbawiony lub niemal całkowicie pozbawiony widocznych cząstek. Odczyn pH roztworu wynosi około 5,5, a osmolalność około 285 mOsm/kg.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym (ang. hepatocellular cancer , HCC). Produkt leczniczy IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu pierwszej linii u dorosłych z ougólnionym niedrobnokomórkowym rakiem płuc (NDRP), przy jednoczesnym braku mutacji w genie warunkującym wrażliwość na leczenie z wykorzystaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR lub mutacji w genie ALK.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu raka. Dawkowanie Zalecaną dawkę produktu leczniczego IMJUDO przedstawiono w Tabeli 1. Produkt leczniczy IMJUDO podaje się we wlewie dożylnym, trwającym 1 godzinę. Tabela 1. Zalecana dawka produktu leczniczego IMJUDO

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka produktu leczniczego IMJUDO Czas trwania leczenia
Zaawansowany lub nieoperacyjny HCC Produkt leczniczy IMJUDO w dawce 300 mga jako pojedyncza dawka podawana w skojarzeniu z durwalumabem 1500 mga w 1. dniu / 1. cyklu, a następnie monoterapia durwalumabem co 4 tygodnie. Do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
Ougólniony NDRP Podczas chemioterapii z zastosowaniem soli platyny: 75 mgb w skojarzeniu z durwalumabem 1500 mgc ichemioterapią na bazie platynyd co 3 tygodnie (21 dni) przez 4cykle (12 tygodni).Chemioterapia po zastosowaniu soli platyny:Durwalumab 1500 mgd co 4 tygodnie i leczenie pemetreksedemd,e w zależności od rozpoznania histopatologicznego, co 4 tygodnie. Maksymalnie 5 dawek. Pacjenci mogą otrzymać mniej niż pięć dawek produktu IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem w dawce 1500 mg i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, jeśli dojdzie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
Piątą dawkę 75 mgf,g IMJUDO należy podać w 16. tygodniu wraz z 6. dawką durwalumabu.

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
a W przypadku produktu IMJUDO pacjenci z HCC o masie ciała 40 kg lub mniejszej muszą otrzymywać dawkę zależną od masy ciała, odpowiadającą 4 mg/kg mc. produktu leczniczego IMJUDO do czasu, gdy ich masa ciała wyniesie powyżej 40 kg. W przypadku durwalumabu pacjenci o masie ciała 30 kg lub mniejszej muszą otrzymywać dawkę zależną od masy ciała, odpowiadającą 20 mg/kg mc. durwalumabu do czasu, gdy ich masa ciała wyniesie powyżej 30 kg. b W przypadku produktu IMJUDO pacjenci z uogólnionym NDRP o masie ciała wynoszącej 34 kg lub mniejszej muszą otrzymywać dawkę ustalaną w zależności od masy ciała, odpowiadającą dawce 1 mg/kg mc. produktu IMJUDO aż do czasu, gdy ich masa ciała przekroczy 34 kg. W przypadku durwalumabu pacjenci o masie ciała 30 kg lub mniejszej muszą otrzymywać dawkę zależną od masy ciała, odpowiadającą 20 mg/kg mc. durwalumabu do czasu, gdy ich masa ciała wyniesie powyżej 30 kg.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
c Gdy produkt IMJUDO jest podawany w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) durwalumabu, aby uzyskać informacje o dawkowaniu. d Gdy produkt IMJUDO jest podawany w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, należy zapoznać się z ChPL nab-paklitakselu, gemcytabiny, pemetreksedu i karboplatyny lub cisplatyny, aby uzyskać informacje o dawkowaniu. e Rozważyć podanie dawki podtrzymującej pemetreksedu pacjentom z rakiem niepłaskonabłonkowym, którzy byli leczeni pemetreksedem i karboplatyną/cisplatyną w fazie chemioterapii opartej na pochodnych platyny. f W przypadku opóźnienia (opóźnień) podania dawki, piątą dawkę produktu IMJUDO można podać później niż w tygodniu 16., wraz z durwalumabem.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
g Jeśli pacjenci otrzymają mniej niż 4 cykle chemioterapii opartej na pochodnych platyny, pozostałe cykle leczenia produktem IMJUDO (do łącznej liczby 5) wraz z durwalumabem należy podać podczas kontynuacji leczenia po zakończeniu chemioterapii pochodnymi platyny. Nie zaleca się zwiększania lub zmniejszania dawki w trakcie leczenia produktem leczniczym IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem. Może zajść konieczność wstrzymania lub zakończenia podawania leku, w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. W Tabeli 2 podano wytyczne dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.4). Należy także zapoznać się z ChPL durwalumabu. Tabela 2. Modyfikacje leczenia i zalecenia dotyczące postępowania podczas leczenia produktem IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

Działania niepożądane Nasileniea Modyfikacja leczenia Leczenie kortykosteroidami, oile nie określono inaczejb
Zapalenie pęcherzyków płucnych/śródmiąższowa choroba płuc o podłożu immunologicznym Stopień 2. Wstrzymać podawaniec Rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę
Stopień 3. lub 4. Zakończyć i nie wznawiać
Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym AlAT lub AspAT Wstrzymać podawaniec Rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę
AlAT lub AspAT Wstrzymać podawanie durwalumabu oraz zakończyć i nie wznawiać podawania produktu IMJUDO(w stosownych przypadkach)
Jednocześnie AlAT lub AspAT Zakończyć i nie wznawiać
AlAT lub AspAT
Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym w HCC (lub obecność drugiego guza wątroby przy nieprawidłowych wartościach początkowych)e AlAT lub AspAT≤ 20 x GGN Wstrzymać podawaniec
AlAT lub AspAT≤ 20 x GGNlubjednocześnie AlAT lub AspAT Wstrzymać podawanie durwalumabu oraz zakończyć i nie wznawiać podawania produktu IMJUDO

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
> 3 – ≤ 5 x GGN lub bilirubina całkowita > 1,5 – ≤ 3 x GGN > 5 – ≤ 10 x GGN > 3 x GGN oraz bilirubina całkowita > 2 x GGN d > 10 x GGN lub bilirubina całkowita > 3 x GGN > 2,5 – ≤ 5 x wartość początkowa i > 5 – 7 x wartość początkowa i

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

Działania niepożądane Nasileniea Modyfikacja leczenia Leczenie kortykosteroidami, oile nie określono inaczejb
2,5 – 5 x wartość początkowa i≤ 20 X GGN oraz bilirubina całkowita (w stosownych przypadkach)
AlAT lub AspATzależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej lub bilirubina Zakończyć i nie wznawiać
Zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym Stopień 2. Wstrzymać podawaniec Rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę
Stopień 3. lub 4. Zakończyć i nie wznawiać
Perforacja jelita KAŻDEGO stopnia Zakończyć i nie wznawiać Natychmiast skonsultować się z chirurgiem, jeśli zachodzi podejrzenieperforacji jelita
Nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym Stopień 2. – 4. Wstrzymać podawanie do stabilizacji stanuklinicznego Leczenie objawowe
Niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym Stopień 2. – 4. Bez zmian Rozpocząć podawanie hormonów tarczycy, zgodnie ze wskazaniamiklinicznymi
Niewydolność nadnerczy lub zapalenie przysadki mózgowej/niedoczynność przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym Stopień 2. – 4. Wstrzymać podawanie do stabilizacji stanu klinicznego Rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę oraz zastosować hormonalną terapię zastępczą, zgodnie zewskazaniami klinicznymi
Cukrzyca typu 1. o podłożu immunologicznym Stopień 2. – 4. Bez zmian Rozpocząć leczenie insuliną, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
> 1,5 – < 2 x GGN d > 7 x wartość początkowa lub > 20 x GGN, w > 3 x GGN

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

Działania niepożądane Nasileniea Modyfikacja leczenia Leczenie kortykosteroidami, oile nie określono inaczejb
Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym Stopień 2. ze stężeniem kreatyniny w surowicywartość początkowa) Wstrzymać podawaniec Rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę
Stopień 3. ze stężeniem kreatyniny w surowicyStopień 4. ze stężeniem kreatyniny w surowicy Zakończyć i nie wznawiać
Wysypka lub zapalenie skóry o podłożu immunologicznym (w tym pemfigoid) Stopień 2. przez > 1 tydzień lub stopień 3. Wstrzymać podawaniec Rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowozmniejszać dawkę
Stopień 4. Zakończyć i nie wznawiać
Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Stopień 2. – 4. Zakończyć i nie wznawiać Rozpocząć podawanie 2 do 4 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowozmniejszać dawkęf
Zapalenie mięśni/zapalenie wielomięśniowe o podłożu immunologicznym Stopień 2. lub 3. Wstrzymać podawaniec,g Rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowozmniejszać dawkę
Stopień 4. Zakończyć i nie wznawiać
Reakcje związane z wlewem Stopień 1. lub 2. Przerwać lub zmniejszyć szybkość wlewu Można rozważyć premedykację w ramach profilaktyki potencjalnych reakcjizwiązanych z wlewem
Stopień 3. lub 4. Zakończyć i nie wznawiać W przypadku ciężkich reakcji związanych z wlewem postępować zgodnie ze standardami obowiązującymi w danej instytucji, odpowiednią praktyką kliniczną i (lub)wytycznymi

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
> 1,5-3 x (GGN lub > 3 x wartość początkowa lub > 3-6 x GGN; > 6 x GGN

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

Działania niepożądane Nasileniea Modyfikacja leczenia Leczenie kortykosteroidami, oile nie określono inaczejb
towarzystw medycznych
Miastenia o podłożu immunologicznym Stopień 2. – 4. Zakończyć i nie wznawiać Rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę
Zapalenie opon mózgowo- rdzeniowych o podłożu immunologicznym Stopień 2. Wstrzymać podawaniec Rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę
Stopień 3. lub 4. Zakończyć i nie wznawiać
Zapalenie mózgu o podłożu immunologicznym Stopień 2. – 4. Zakończyć i nie wznawiać Rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, anastępnie stopniowo zmniejszać dawkę
Zespół Guillaina-Barrégo o podłożu immunologicznym Stopień 2. – 4. Zakończyć i nie wznawiać Rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowozmniejszać dawkę
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznymh Stopień 2. lub 3. Wstrzymać podawaniec Rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowozmniejszać dawkę
Stopień 4. Zakończyć i nie wznawiać
Działania niepożądane o podłożu innym niż immunologiczne Stopień 2. i 3. Wstrzymać podawanie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤ 1. lub powrotu do wartościpoczątkowej
Stopień 4. Zakończyć i nie wznawiaći

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
a Powszechne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events ), wersja 4.03. AlAT: transaminaza alaninowa; AspAT: transaminaza asparaginianowa; GGN: górna granica normy. b Gdy nastąpi poprawa do stopnia ≤ 1., należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu oraz kontynuować przez przynajmniej 1 miesiąc. Rozważyć zwiększenie dawki kortykosteroidów i (lub) zastosowanie dodatkowych leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym, jeśli wyniki pogorszą się lub nie ma poprawy. c Po wstrzymaniu podawania można wznowić podawanie produktu leczniczego IMJUDO i (lub) durwalumabu w ciągu 12 tygodni, jeśli nasilenie działań niepożądanych osiągnęło stopień ≤ 1., a dawkę kortykosteroidu zmniejszono do ≤ 10 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę. Należy przerwać i nie wznawiać podawania produktu leczniczego IMJUDO i durwalumabu w przypadku nawracających działań niepożądanych w stopniu 3., jeśli dotyczy.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
d U pacjentów z inną przyczyną należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi zwiększonej aktywności AspAT lub AlAT bez jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny. e Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność AspAT i AlAT jest mniejsza lub równa GGN u pacjentów z zajęciem wątroby, należy wstrzymać lub zakończyć i nie wznawiać leczenia durwalumabem zgodnie z zaleceniami podanymi dla zapalenia wątroby bez zajęcia wątroby. f Jeśli nie dojdzie do poprawy w ciągu 2 do 3 dni pomimo stosowania kortykosteroidów, niezwłocznie rozpocząć dodatkowe leczenie immunosupresyjne. Po ustąpieniu objawów (stopień 0.) należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów i kontynuować przez przynajmniej 1 miesiąc. g Przerwać i nie wznawiać stosowania produktu leczniczego IMJUDO i durwalumabu, jeśli nasilenie działania niepożądanego nie zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w ciągu 30 dni lub jeśli występują objawy niewydolności oddechowej.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
h Obejmuje małopłytkowość immunologiczną, zapalenie trzustki, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym i zapalenie błony naczyniowej oka. i Z wyjątkiem nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia 4., w przypadku których decyzja o przerwaniu leczenia powinna opierać się na towarzyszących klinicznych objawach podmiotowych/przedmiotowych i ocenie klinicznej. W przypadku podejrzewanych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić właściwą ocenę, aby potwierdzić etiologię lub wykluczyć inną etiologię. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych z NDRP z przerzutami są ograniczone (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki produktu IMJUDO u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są niewystarczające do sformułowania zaleceń dotyczących tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowania dawki produktu IMJUDO u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie produktu IMJUDO nie było badane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego IMJUDO u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w odniesieniu do HCC i NDRP. Dane nie są dostępne. Poza zatwierdzonymi wskazaniami produkt leczniczy IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem był przedmiotem badania z udziałem dzieci w wieku od 1 do 17 lat leczonych z powodu nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma), guzów litych i mięsaków, jednak wyniki tego badania nie pozwoliły stwierdzić, że korzyści z takiego zastosowania leku przewyższają ryzyko.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
Obecnie dostępne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2. Sposób podawania Produkt leczniczy IMJUDO jest podawany w infuzji dożylnej trwającej 1 godzinę, po uprzednim rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6). Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem Podając produkt IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem, produkt IMJUDO należy podać w osobnym wlewie dożylnym przed podaniem durwalumabu w tym samym dniu. Informacje o podawaniu durwalumabu, patrz ChPL. IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny Podając produkt IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, produkt IMJUDO podaje się jako pierwszy, następnie durwalumab, a potem chemioterapię opartą na pochodnych platyny w dniu podania leków.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
W ramach leczenia podtrzymującego podczas wlewu piątej dawki produktu IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem i pemetreksedem w tygodniu 16., w dniu podania leków produkt IMJUDO należy podać jako pierwszy, następnie durwalumab, a potem pemetreksed. IMJUDO, durwalumab i chemioterapię opartą na pochodnych platyny podaje się w osobnych wlewach dożylnych. IMJUDO i durwalumab są podawane przez 1 godzinę każdy. Informacje o podawaniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny, patrz ChPL. Informacje dotyczące leczenia podtrzymującego z zastosowaniem pemetreksedu, patrz ChPL. Należy zastosować oddzielne worki i filtry infuzyjne do każdego wlewu. Podczas cyklu 1. po podaniu produktu IMJUDO podaje się durwalumab, rozpoczynając wlew po około 1 godzinie (maksymalnie 2 godziny) od zakończenia wlewu produktu IMJUDO. Podawanie chemioterapii opartej na pochodnych platyny należy rozpocząć po około 1 godzinie (maksymalnie 2 godzinach) od zakończenia wlewu durwalumabu.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie
Jeśli nie występują istotne klinicznie objawy w trakcie 1. cyklu, wówczas w zależności od decyzji lekarza, w kolejnych cyklach durwalumab można podawać bezpośrednio po podaniu produktu IMJUDO, a okres między zakończeniem wlewu durwalumabu a rozpoczęciem chemioterapii można skrócić do 30 minut.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia możliwości identyfikacji biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zapalenie pęcherzyków płucnych o podłożu immunologicznym Zapalenie pęcherzyków płucnych lub śródmiąższowa choroba płuc o podłożu immunologicznym, definiowane jako konieczność podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym oraz brak wyraźnej innej etiologii, występowały u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia pęcherzyków płucnych. Podejrzenie zapalenia pęcherzyków płucnych należy potwierdzić w badaniu radiologicznym wykluczając etiologię związaną z innymi zakażeniami i chorobami oraz postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym, definiowane jako konieczność podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym oraz brak wyraźnej innej etiologii, występowało u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (patrz punkt 4.8). Należy monitorować aktywność transaminazy alaninowej, transaminazy asparaginianowej, stężenie bilirubiny całkowitej i aktywność fosfatazy alkalicznej przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym wlewem. Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie na podstawie oceny klinicznej. W przypadku zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym Zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym, definiowane jako konieczność podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym oraz brak wyraźnej innej etiologii, występowały u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zgłoszono perforację jelita i perforację jelita grubego u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia jelita grubego/biegunki i perforacji jelita oraz postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Endokrynopatie o podłożu immunologicznym Niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy i zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym Niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy i zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym występowały u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią, a niedoczynność tarczycy może rozwinąć się po nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem nieprawidłowych wyników badań czynności tarczycy przed i okresowo w trakcie leczenia oraz według wskazań na podstawie oceny klinicznej.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku wystąpienia niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy i zapalenia tarczycy o podłożu immunologiczny należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Niewydolność nadnerczy o podłożu immunologicznym Niewydolność nadnerczy o podłożu immunologicznym występowała u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności nadnerczy. W przypadku wystąpienia objawowej niewydolności nadnerczy należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2 Cukrzyca typu 1 o podłożu immunologicznym Cukrzyca typu 1 o podłożu immunologicznym, której pierwszym objawem klinicznym może być kwasica ketonowa, która może zakończyć się zgonem, jeśli nie zostanie wcześnie wykryta, występowała u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych cukrzycy typu 1. W przypadku wystąpienia objawowej cukrzycy typu 1 należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Zapalenie przysadki mózgowej/niedoczynność przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym Zapalenie przysadki mózgowej/niedoczynność przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym występowały u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w kierunku klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia przysadki mózgowej lub niedoczynności przysadki mózgowej. W przypadku wystąpienia objawowego zapalenia przysadki mózgowej lub niedoczynności przysadki mózgowej należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2 Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym, definiowane jako konieczność podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym oraz brak wyraźnej innej etiologii, występowało u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować pacjentów pod kątem nieprawidłowych wyników badań czynności nerek przed i okresowo w trakcie leczenia oraz należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Wysypka o podłożu immunologicznym Wysypka lub zapalenie skóry o podłożu immunologicznym (w tym pemfigoid), definiowane jako konieczność podania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym oraz brak wyraźnej innej etiologii, występowały u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych inhibitorami PD-1 i CTLA-4 zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów wysypki i zapalenia skóry oraz postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym, które może zakończyć się zgonem, występowało u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym i postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią występowało zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zapalenia trzustki o podłożu immunologicznym oraz postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Biorąc pod uwagę mechanizm działania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem, mogą wystąpić inne potencjalne działania niepożądane o podłożu immunologicznym. Obserwowano następujące działania niepożądane o podłożu immunologicznym u pacjentów leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem lub w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią: miastenia, zapalenie mięśni, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, zespół Guillain-Barré, małopłytkowość immunologiczna, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie stawów o podłożu immunologicznym i zapalenie błony naczyniowej oka (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów tych zaburzeń i postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Reakcje związane z wlewem Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów reakcji związanych z wlewem.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem zgłaszano ciężkie reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2. Środki ostrożności związane z leczoną chorobą NDRP w stadium ougólnionym Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny (patrz punkty 4.8 i 5.1). Zaleca się staranne rozważenie stosunku potencjalnych korzyści do ryzyka w związku ze stosowaniem tego schematu leczenia w indywidualnych przypadkach. Pacjenci wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych Zaawansowany lub nieoperacyjny HCC Pacjenci byli wykluczani z udziału w badaniach klinicznych z następujących powodów: zaburzenia czynności wątroby stopnia B lub C w skali Child-Pugh, zakrzepica żyły wrotnej, przeszczep wątroby, niekontrolowane nadciśnienie, przerzuty do mózgu występujące w wywiadzie lub obecnie, ucisk na rdzeń kręgowy, współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i C, aktywne lub występujące w wywiadzie udokumentowane krwawienie z przewodu pokarmowego w okresie 12 miesięcy, wodobrzusze wymagające interwencji niefarmakologicznej występujące w ciągu 6 miesięcy, encefalopatia wątrobowa występująca w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, aktywna lub występująca w wywiadzie udokumentowana choroba autoimmunologiczna lub zapalna.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W związku z brakiem danych należy zachować ostrożność podając tremelimumab pacjentom z tych populacji oraz starannie rozważyć potencjalne korzyści/ryzyko indywidualnie dla każdego pacjenta. NDRP w stadium ougólnionym Pacjenci byli wykluczani z udziału w badaniach klinicznych z następujących powodów: aktywna lub występująca w wywiadzie udokumentowana choroba autoimmunologiczna; aktywne i (lub) nieleczone przerzuty do mózgu; niedobór odporności w wywiadzie; podanie leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia tremelimumabem lub durwalumabem, z wyjątkiem fizjologicznych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym ( < 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika); niekontrolowana choroba współistniejąca; aktywna gruźlica lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub zakażenie wirusem HIV lub pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 30 dni przed lub po rozpoczęciu leczenia tremelimumabem lub durwalumabem.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W związku z brakiem danych należy zachować ostrożność podając tremelimumab w tych populacjach pacjentów oraz starannie rozważyć indywidualnie dla każdego pacjenta potencjalne korzyści w stosunku do ryzyka. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zaleca się stosowania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym lub immunosupresantów przed rozpoczęciem podawania tremelimumabu, z wyjątkiem fizjologicznych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (≤ 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika), z powodu ich potencjalnego wpływu na działanie farmakodynamiczne i skuteczność tremelimumabu. Jednak można stosować kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym lub inne immunosupresanty po rozpoczęciu podawania tremelimumabu, aby leczyć działania niepożądane o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych (PK) dotyczących interakcji międzylekowych z tremelimumabem. Nie należy oczekiwać wystąpienia metabolicznych interakcji międzylekowych, ponieważ pierwszorzędowym szlakiem eliminacji tremelimumabu jest katabolizm białek w układzie siateczkowo-śródbłonkowym i dystrybucja uzależniona od miejsc wiążących lek.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Interakcje
Farmakokinetyczne interakcje leków z tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny oceniono w badaniu POSEIDON i wykazano brak znamiennych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między tremelimumabem, durwalumabem, nab-paklitakselem, gemcytabiną, pemetreksedem, karboplatyną lub cisplatyną podczas jednoczesnego podawania.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia tremelimumabem i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki tremelimumabu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania tremelimumabu u kobiet w okresie ciąży. Biorąc pod uwagę mechanizm działania tremelimumabu oraz przenikanie ludzkiej IgG2 przez barierę łożyska, tremelimumab może on wpływać na utrzymanie ciąży i powodować uszkodzenia płodu, gdy lek jest podawany kobietom w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu IMJUDO w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności tremelimumabu w mleku kobiecym, wchłaniania i wpływu na niemowlęta karmione piersią oraz wpływu na wytwarzanie mleka. Wiadomo, że ludzkie IgG2 przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem IMJUDO i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Brak danych dotyczących potencjalnego wpływu tremelimumabu na płodność ludzi lub zwierząt. Jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano naciekanie komórek jednojądrzastych w gruczole krokowym i macicy (patrz punkt 5.3). Znaczenie kliniczne tych wyników dla płodności jest nieznane.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tremelimumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem Ocena bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu podawanego w pojedynczej dawce 300 mg w skojarzeniu z durwalumabem opiera się na zbiorczych danych uzyskanych od 462 pacjentów z HCC (pula danych dotyczących HCC) uczestniczących w badaniu HIMALAYA oraz w innym badaniu z udziałem pacjentów z HCC, Badaniu 22. Najczęstszymi (> 10%) działaniami niepożądanymi była wysypka (32,5%), świąd (25,5%), biegunka (25,3%), ból brzucha (19,7%), zwiększona aktywność transaminazy asparaginianowej/zwiększona aktywność transaminazy alaninowej (18,0%), gorączka (13,9%), niedoczynność tarczycy (13,0%), kaszel/kaszel z odkrztuszaniem (10,8%) i obrzęki obwodowe (10,4%) (patrz Tabela 3). Najczęstszymi (>3%) ciężkimi działaniami niepożądanymi (stopnia ≥ 3.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
według NCI CTCAE) były: zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej/zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej (8,9%), zwiększenie aktywności lipazy (7,1%), zwiększenie aktywności amylazy (4,3%) i biegunka (3,9%). Najczęstszymi (>2%) ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie jelita grubego (2,6%), biegunka (2,4%) i zapalenie płuc (2,2%). Częstość zakończenia badanego leczenia z powodu działań niepożądanych wynosi 6,5%. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: zapalenie wątroby (1,5%) i zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej/zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej (1,3%). IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią Bezpieczeństwo stosowania tremelimumabu podawanego w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią oceniono na podstawie danych uzyskanych od 330 pacjentów z uogólnionym NDRP.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Najczęstszymi (> 10%) działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość (49,7%), nudności (41,5%), neutropenia (41,2%), uczucie zmęczenia (36,1%), zmniejszone łaknienie (28,2%), wysypka (25,8%), małopłytkowość (24,5%), biegunka (21,5%), leukopenia (19,4%), zaparcia (19,1%), wymioty (18,2%), zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej/zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej (17,6%), gorączka (16,1%), zakażenia górnych dróg oddechowych (15,5%), zapalenie płuc (14,8%), niedoczynność tarczycy (13,3%), ból stawów (12,4%), kaszel/kaszel z odkrztuszaniem (12,1%) i świąd (10,9%). Najczęstszymi (> 3%) ciężkimi działaniami niepożądanymi (stopnia ≥ 3. według NCI CTCAE) były: neutropenia (23,9%), niedokrwistość (20,6%), zapalenie płuc (9,4%), małopłytkowość (8,2%), leukopenia (5,5%), uczucie zmęczenia (5,2%), zwiększenie aktywności lipazy (3,9%) i zwiększenie aktywności amylazy (3,6%).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Najczęstszymi (> 2%) ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc (11,5%), niedokrwistość (5,5%), małopłytkowość (3%), zapalenie jelita grubego (2,4%), biegunka (2,4%), gorączka (2,4%) i gorączka neutropeniczna (2,1%). Stosowanie tremelimumabu zostało zakończone z powodu działań niepożądanych u 4,5% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: zapalenie płuc (1,2%) oraz zapalenie jelita grubego (0,9%). Stosowanie tremelimumabu zostało przerwane z powodu działań niepożądanych u 40,6% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były: neutropenia (13,6%), małopłytkowość (5,8%), leukopenia (4,5%), biegunka (3,0%), zapalenie płuc (2,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej/zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (2,4%), uczucie zmęczenia (2,4%), zwiększenie aktywności lipazy (2,4%), zapalenie jelita grubego (2,1%), zapalenie wątroby (2,1%) i wysypka (2,1%).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych O ile nie zaznaczono inaczej, w Tabeli 3. wymieniono częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów leczonych tremelimumabem w dawce 300 mg w skojarzeniu z durwalumabem w zbiorczej grupie 462 pacjentów z HCC oraz produktem IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny w badaniu POSEIDON, w którym 330 pacjentów otrzymało tremelimumab. W badaniu POSEIDON mediana ekspozycji pacjentów na tremelimumab wyniosła 20 tygodni. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W każdej grupie układów i narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Kategorie częstości występowania określono według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane w każdej kategorii częstotliwości wymieniono według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 3. Działania niepożądane u pacjentów leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

Tremelimumab 75 mg w skojarzeniu z durwalumabem ichemioterapią opartą na pochodnych platyny Tremelimumab 300 mg w skojarzeniu z durwalumabem
Dowolny stopień nasilenia (%) Stopień3.-4. (%) Dowolny stopień nasilenia (%) Stopień3.-4. (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia górnychdróg oddechowycha Bardzo często 15,5 0,6 Często 8,4 0
Zapalenie płucb Bardzo często 14,8 7,3 Często 4,3 1,3
Grypa Często 3,3 0 Często 2,2 0
Kandydoza jamyustnej Często 2,4 0,3 Niezbyt często 0,6 0
Zakażenia zębopochodne oraz tkanki miękkiej jamyustnejc Niezbyt często 0,6 0,3 Często 1,3 0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistośćd Bardzo często 49,7 20,6
Neutropeniad,e Bardzo często 41,2 23,9
Małopłytkowośćd,f Bardzo często 24,5 8,2
Leukopeniad,g Bardzo często 19,4 5,5
Gorączkaneutropenicznad Często 3,0 2,1
Pancytopeniad Często 1,8 0,6
Małopłytkowość immunologiczna Niezbyt często 0,3 0 Niezbyt częstoh 0,3 0
Zaburzenia endokrynologiczne
Niedoczynnośćtarczycyi Bardzo często 13,3 0 Bardzo często 13,0 0
Nadczynnośćtarczycyj Często 6,7 0 Często 9,5 0,2
Niedoczynnośćnadnerczy Często 2,1 0,6 Często 1,3 0,2
Niedoczynność przysadki mózgowej/ zapalenie przysadkimózgowej Często 1,5 0,3 Niezbyt często 0,9 0
Zapalenie tarczycyk Często 1,2 0 Często 1,7 0
Moczówka prosta Niezbyt często 0,3 0,3 Rzadkol <0,1 0
Cukrzyca typu 1 Niezbyt często 0,3 0,3 Niezbyt częstol 0,3 <0,1
Zaburzenia oka
Zapalenie błonynaczyniowej oka Niezbyt często 0,3 0 Rzadko1 <0,1 0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszone łaknienied Bardzo często 28,2 1,5
Zaburzenia układu nerwowego

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

Tremelimumab 75 mg w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą napochodnych platyny Tremelimumab 300 mg w skojarzeniu z durwalumabem
Dowolny stopień nasilenia (%) Stopień 3.-4.(%) Dowolny stopień nasilenia (%) Stopień 3.-4.(%)
Neuropatiaobwodowad,m Często 6,4 0
Zapalenie mózgun Niezbyt często 0,6 0,6 Rzadkol <0,1 0
Miastenia Rzadkoo <0,1 <0,1 Niezbyt często 0,4 0
Zespół Guillaina-Barrègo Rzadkop <0,1 0 Rzadkop <0,1 0
Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Rzadkoo 0,1 0 Niezbyt często 0,2 0,2
Zaburzenia serca
Zapalenie mięśnia sercowegoq Niezbyt często 0,3 0 Niezbyt często 0,4 0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel/kaszel z odkrztuszaniem Bardzo często 12,1 0 Bardzo często 10,8 0,2
Zapalenie płucr Często 4,2 1,2 Często 2,4 0,2
Dysfonia Często 2,4 0 Niezbyt często 0,9 0
Śródmiąższowachoroba płuc Niezbyt często 0,6 0 Niezbyt często 0.2 0
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudnościd Bardzo często 41,5 1,8
Biegunka Bardzo często 21,5 1,5 Bardzo często 25,3 3,9
Zaparciad Bardzo często 19,1 0
Wymiotyd Bardzo często 18,2 1,2
Zapalenie jamyustnejd,s Często 9,7 0
Zwiększona aktywność amylazy Częstoo 8,5 3,6 Często 8,9 4,3
Ból w jamiebrzusznejt Często 7,3 0 Bardzo często 19,7 2,2
Zwiększona aktywność lipazy Częstoo 6,4 3,9 Często 10,0 7,1
Zapalenie jelitagrubegou Często 5,5 2,1 Często 3,5 2,6
Zapalenie trzustkiv Często 2,1 0,3 Często 1,3 0,6
Perforacja jelita Rzadkop <0,1 <0,1 Rzadkop <0,1 <0,1
Perforacja jelitagrubego Niezbyt częstop 0,1 <0,1 Niezbyt częstop 0,1 <0,1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej / zwiększona aktywność aminotransferazyalaninowejw Bardzo często 17,6 2,1 Bardzo często 18,0 8,9
Zapalenie wątrobyx Często 3,9 0,9 Często 5,0 1,7
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

Tremelimumab 75 mg w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą napochodnych platyny Tremelimumab 300 mg w skojarzeniu z durwalumabem
Dowolny stopień nasilenia (%) Stopień 3.-4.(%) Dowolny stopień nasilenia (%) Stopień 3.-4.(%)
Łysienied Bardzo często 10,0 0
Wysypkay Bardzo często 25,8 1,5 Bardzo często 32,5 3,0
Świąd Bardzo często 10,9 0 Bardzo często 25,5 0
Zapalenie skóryz Niezbyt często 0,6 0 Często 1,3 0
Nocne poty Niezbyt często 0,6 0 Często 1,3 0
Pemfigoid Niezbyt często 0,3 0,3 Niezbyt często 0,2 0
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból stawów Bardzo często 12,4 0,3
Ból mięśni Często 4,2 0 Często 3,5 0,2
Zapalenie mięśni Niezbyt często 0,3 0,3 Niezbyt często 0,6 0,2
Zapaleniewielomięśniowe Niezbyt często 0,3 0,3 Niezbyt często 0,2 0,2
Zapalenie stawów opodłożu immunologicznym Niezbyt częstoo 0,2 0 Niezbyt często 0,6 0
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Zwiększone stężeniekreatyniny we krwi Często 6,4 0,3 Często 4,5 0,4
Dyzuria Często 1,5 0 Często 1,5 0
Zapalenie nerekaa Niezbyt często 0,6 0 Niezbyt często 0,6 0,4
Zapalenie pęcherza moczowego,niezakaźne Niezbyt często 0,3 0 Rzadkol <0,1 0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Uczucie zmęczeniad Bardzo często 36,1 5,2
Gorączka Bardzo często 16,1 0 Bardzo często 13,9 0,2
Obrzęk obwodowybb Często 8,5 0 Bardzo często 10,4 0,4
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Reakcja związana z wlewemcc Często 3,9 0,3 Często 1,3 0

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
a Obejmuje zapalenie krtani, zapalenie nosogardzieli, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zapalenie tchawicy i oskrzeli oraz zakażenie górnych dróg oddechowych. b Obejmuje zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis jirovecii , zapalenie płuc i bakteryjne zapalenie płuc. c Obejmuje zapalenie przyzębia, zapalenie miazgi zęba, ropień zęba i zakażenie zęba. d Działanie niepożądane odnosi się wyłącznie do działań niepożądanych chemioterapii w badaniu Poseidon. e Obejmuje neutropenię i zmniejszenie liczby neutrocytów obojętnochłonnych. f Obejmuje zmniejszenie liczby płytek krwi i małopłytkowość. g Obejmuje leukopenię i zmniejszenie liczby białych krwinek. h Zgłaszane w badaniach poza zbiorem danych dotyczących HCC. Częstość występowania określono na podstawie badania POSEIDON. i Obejmuje zwiększenie stężenia hormonu tyreotropowego we krwi, niedoczynność tarczycy oraz niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
j Obejmuje zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego we krwi i nadczynność tarczycy. k Obejmuje autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym, zapalenie tarczycy i podostre zapalenie tarczycy. l Zgłaszane w badaniach poza zbiorem danych dotyczących HCC. Częstość występowania określono na podstawie danych zbiorczych dotyczących pacjentów leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem. m Obejmuje neuropatię obwodową, parestezje oraz czuciową neuropatię obwodową. n Obejmuje zapalenie mózgu i autoimmunologiczne zapalenie mózgu. o Zgłaszane w badaniach, które znalazły się poza zbiorem danych z badania POSEIDON. Częstość występowania określono na podstawie danych zbiorczych dotyczących pacjentów leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem. p Zgłaszane w badaniach, które znalazły się poza zbiorem danych z badania POSEIDON i poza zbiorem danych dotyczących HCC.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Częstość występowania określono na podstawie danych zbiorczych dotyczących pacjentów leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem. q Obejmuje autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego. r Obejmuje zapalenie pęcherzyków płucnych o podłożu immunologicznym i zapalenie pęcherzyków płucnych. s Obejmuje zapalenie błony śluzowej i zapalenie jamy ustnej. t Obejmuje ból w jamie brzusznej, ból w dolnej części brzucha, ból w nadbrzuszu i ból w boku. u Obejmuje zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego oraz zapalenie jelita cienkiego i grubego. v Obejmuje autoimmunologiczne zapalenie trzustki, zapalenie trzustki i ostre zapalenie trzustki. w Obejmuje zwiększenie aktywności transaminazy alaninowej, zwiększenie aktywności transaminazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zwiększenie aktywności transaminaz.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
x Obejmuje autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, hepatotoksyczność, ostre zapalenie wątroby i zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym. y Obejmuje wyprysk, rumień, wysypkę, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę swędzącą i wysypkę krostkową. z Obejmuje zapalenie skóry i zapalenie skóry o podłożu immunologicznym. aa Obejmuje autoimmunologiczne zapalenie nerek i zapalenie nerek o podłożu immunologicznym. bb Obejmuje obrzęk obwodowy i opuchliznę obwodową. cc Obejmuje reakcje związane z wlewem i pokrzywkę. Opis wybranych działań niepożądanych Stosowanie tremelimumabu wiąże się z występowaniem działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Większość z nich, w tym ciężkie reakcje, ustępowała po wdrożeniu odpowiedniego leczenia lub wstrzymania podawania tremelimumabu.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Dane dotyczące następujących działań niepożądanych o podłożu immunologicznym uzyskano u 2 280 pacjentów uczestniczących w dziewięciu badaniach z różnymi rodzajami guzów, którzy otrzymywali tremelimumab w dawce 75 mg co 4 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie w skojarzeniu z durwalumabem w dawce 1500 mg co 4 tygodnie, 20 mg/kg mc. co 4 tygodnie lub 10 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Te zbiorcze dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie uwzględniają danych z badania POSEIDON (oraz pacjentów leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny). Szczegółowe informacje o znaczących działaniach niepożądanych tremelimumabu podawanego w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny przedstawiono, jeśli odnotowano klinicznie znamienne różnice w porównaniu z tremelimumabem stosowanym w skojarzeniu z durwalumabem.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Poniższe dane odzwierciedlają również informacje dotyczące istotnych działań niepożądanych występujących podczas leczenia tremelimumabem w dawce 300 mg w skojarzeniu z durwalumabem w zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462). Wytyczne dotyczące postępowania w przypadku działań niepożądanych opisano w punkcie 4.4. Zapalenie pęcherzyków płucnych o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem (n=2280), zapalenie pęcherzyków płucnych o podłożu immunologicznym wystąpiło u 86 (3,8%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 30 (1,3%) pacjentów, stopnia 4. u 1 (< 0,1%) pacjenta, a stopnia 5. (zgon) u 7 (0,3%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 57 dni (zakres: 8 – 912 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 79 spośród 86 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Siedmiu pacjentów otrzymało także inne leki immunosupresyjne. Leczenie zakończono u 39 pacjentów. Objawy ustąpiły u 51 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) zapalenie pęcherzyków płucnych o podłożu immunologicznym wystąpiło u 6 (1,3%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 1 (0,2%) pacjenta, a stopnia 5. (śmiertelne) – u 1 (0,2%) pacjenta. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 29 dni (zakres: 5- 774 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 5 z 6 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Jeden pacjent otrzymał także inne leki immunosupresyjne. Leczenie zakończono u 2 pacjentów. Objawy ustąpiły u 3 pacjentów. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem (n=2280), zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym wystąpiło u 80 (3,5%) pacjentów, w tym stopnia 3.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
– u 48 (2,1%) pacjentów, stopnia 4. – u 8 (0,4%) pacjentów i stopnia 5. (zgon) – u 2 (< 0,1%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 36 dni (zakres: 1 – 533 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 68 spośród 80 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Ośmiu pacjentów otrzymało także inny lek immunosupresyjny. Leczenie zakończono u 27 pacjentów. Objawy ustąpiły u 47 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym wystąpiło u 34 (7,4%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 20 (4,3%) pacjentów, stopnia 4. – u 1 (0,2%) pacjenta, a stopnia 5. (śmiertelne) – u 3 (0,6%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 29 dni (zakres: 13-313 dni).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 32 spośród 34 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Dziewięciu pacjentów otrzymało także inne leki immunosupresyjne. Leczenie zakończono u 10 pacjentów. Objawy ustąpiły u 13 pacjentów. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem (n=2280), zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym wystąpiły u 167 (7,3%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 76 (3,3%) pacjentów i stopnia 4.- u 3 (0,1%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 57 dni (zakres: 3 – 906 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 151 spośród 167 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Dwudziestu dwóch pacjentów otrzymało także inny lek immunosupresyjny. Leczenie zakończono u 54 pacjentów. Objawy ustąpiły u 141 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym wystąpiły u 31 (6,7%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 17 (3,7%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 23 dni (zakres: 2-479 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 28 spośród 31 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Czterech pacjentów otrzymało także inne leki immunosupresyjne. Leczenie zakończono u 5 pacjentów. Objawy ustąpiły u 29 pacjentów. W badaniach nieobejmujących pacjentów z HCC obserwowano perforację jelita u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem (rzadko).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Endokrynopatie o podłożu immunologicznym Niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem (n=2280), niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 209 (9,2%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 6 (0,3%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 85 dni (zakres: 1 – 624 dni). Trzynastu pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, w tym 8 spośród 13 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Leczenie zakończono u 3 pacjentów. Objawy ustąpiły u 52 pacjentów. Niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym była poprzedzona nadczynnością tarczycy o podłożu immunologicznym u 25 pacjentów lub zapaleniem tarczycy o podłożu immunologicznym u 2 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 46 (10,0%) pacjentów.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Mediana czasu do początku objawów wyniosła 85 dni (zakres: 26- 763 dni). Jeden pacjent otrzymał leczenie kortykosteroidem w dużych dawkach (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Wszyscy pacjenci wymagali zastosowania innej terapii, w tym leczenia hormonozastępczego. Objawy ustąpiły u 6 pacjentów. Niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym była poprzedzona nadczynnością tarczycy o podłożu immunologicznym u 4 pacjentów. Nadczynność tarczycy o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem (n=2280), nadczynność tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 62 (2,7%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 5 (0,2%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 33 dni (zakres: 4 – 176 dni).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Osiemnastu pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 11 spośród 18 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Pięćdziesięciu trzech pacjentów wymagało zastosowania innej terapii (tiamazol, karbimazol, propylotiouracyl, nadchloran, antagonista kanału wapniowego lub lek beta adrenolityczny). U jednego pacjenta zakończono leczenie z powodu nadczynności tarczycy. Objawy ustąpiły u 47 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) nadczynność tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 21 (4,5%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 1 (0,2%) pacjenta. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 30 dni (zakres: 13-60 dni). Czterech pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym i wszyscy czterej pacjenci otrzymali duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Dwudziestu pacjentów wymagało zastosowania innej terapii (tiamazol, karbimazol, propylotiouracyl, nadchloran, antagonista kanału wapniowego lub lek beta adrenolityczny). U jednego pacjenta zakończono leczenie z powodu nadczynności tarczycy. Objawy ustąpiły u 17 pacjentów. Zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem (n=2280), zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiło u 15 (0,7%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 1 (< 0,1%) pacjenta. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 57 dni (zakres: 22 – 141 dni). Pięciu pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, w tym 2 spośród 5 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Trzynastu pacjentów wymagało zastosowania innej terapii, w tym hormonalnej terapii zastępczej, tiamazolu, karbimazolu, propylotiouracylu, nadchloranu, antagonistów kanału wapniowego lub leku beta-adrenolitycznego. U żadnego z pacjentów nie zakończono leczenia z powodu zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznym. Objawy ustąpiły u 5 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym wystąpiło u 6 (1,3%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 56 dni (zakres: 7-84 dni). Dwóch pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 1 z 2 pacjentów otrzymał duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Wszyscy pacjenci wymagali zastosowania innej terapii, w tym hormonalnej terapii zastępczej. Objawy ustąpiły u 2 pacjentów.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Niedoczynność nadnerczy o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem (n=2280), niedoczynność nadnerczy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 33 (1,4%) pacjentów, w tym stopnia 3. u 16 (0,7%) pacjentów, a stopnia 4. u 1 (< 0,1%) pacjenta. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 105 dni (zakres: 20-428 dni). Trzydziestu dwóch pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, w tym 10 spośród 32 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Leczenie zakończono u jednego pacjenta. Objawy ustąpiły u 11 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) niedoczynność nadnerczy o podłożu immunologicznym wystąpiła u 6 (1,3%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 1 (0,2%) pacjenta. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 64 dni (zakres: 43-504 dni).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 1 z 6 pacjentów otrzymał duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Objawy ustąpiły u 2 pacjentów. Cukrzyca typu 1 o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem (n=2280), cukrzyca typu 1 o podłożu immunologicznym wystąpiła u 6 (0,3%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 1 (< 0,1%) pacjenta, a stopnia 4. – u 2 (< 0,1%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 58 dni (zakres: 7 – 220 dni). Wszyscy pacjenci wymagali podania insuliny. Leczenie zakończono u 1 pacjenta. Objawy ustąpiły u 1 pacjenta. W badaniach nieobejmujących pacjentów z HCC obserwowano cukrzycę typu 1 o podłożu immunologicznym u pacjentów otrzymujących tremelimumab w skojarzeniu z durwalumabem (niezbyt często).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Zapalenie przysadki mózgowej/niedoczynność przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem (n=2280), zapalenie przysadki mózgowej/niedoczynność przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym wystąpiły u 16 (0,7%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 8 (0,4%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów tych zdarzeń wyniosła 123 dni (zakres: 63 – 388 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, w tym 8 spośród 16 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Czterech pacjentów wymagało także leczenia hormonalnego. Leczenie zakończono u 2 pacjentów. Objawy ustąpiły u 7 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) zapalenie przysadki mózgowej/niedoczynność przysadki mózgowej o podłożu immunologicznym wystąpiły u 5 (1,1%) pacjentów.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Mediana czasu do początku objawów tych zdarzeń wyniosła 149 dni (zakres: 27-242 dni). Czterech pacjentów otrzymało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 1 z 4 pacjentów otrzymał duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Trzech pacjentów wymagało także leczenia hormonalnego. Objawy ustąpiły u 2 pacjentów. Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem (n=2280), zapalenie nerek o podłożu immunologicznym wystąpiło u 9 (0,4%) pacjentów, w tym stopnia 3. u 1 (< 0,1%) pacjenta. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 79 dni (zakres: 39 – 183 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, w tym 7 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Leczenie zakończono u 3 pacjentów. Objawy ustąpiły u 5 pacjentów.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) zapalenie nerek o podłożu immunologicznym wystąpiło u 4 (0,9%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 2 (0,4%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 53 dni (zakres: 26-242 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 3 z 4 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Leczenie zakończono u 2 pacjentów. Objawy ustąpiły u 3 pacjentów. Wysypka o podłożu immunologicznym W połączonej bazie danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem (n=2280), wysypka lub zapalenie skóry o podłożu immunologicznym (w tym pemfigoid) wystąpiły u 112 (4,9%) pacjentów, w tym stopnia 3. u 17 (0,7%) pacjentów. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 35 dni (zakres: 1 – 778 dni).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, w tym 57 ze 112 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (co najmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Leczenie zakończono u 10 pacjentów. Objawy ustąpiły u 65 pacjentów. W zbiorczej grupie pacjentów z HCC (n=462) wysypka lub zapalenie skóry o podłożu immunologicznym (w tym pemfigoid) wystąpiły u 26 (5,6%) pacjentów, w tym stopnia 3. – u 9 (1,9%) pacjentów, a stopnia 4. – u 1 (0,2%) pacjenta. Mediana czasu do początku objawów wyniosła 25 dni (zakres: 2-933 dni). Wszyscy pacjenci otrzymali kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, a 14 z 26 pacjentów otrzymało duże dawki kortykosteroidów (przynajmniej 40 mg prednizonu lub odpowiednika na dobę). Jeden pacjent otrzymał inne lek immunosupresyjny. Leczenie zakończono u 3 pacjentów. Objawy ustąpiły u 19 pacjentów.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Reakcje związane z wlewem W połączonej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem (n=2280), reakcje związane z wlewem wystąpiły u 45 (2,0%) pacjentów, w tym stopnia 3. u 2 (< 0,1%) pacjentów. Nie było zdarzeń stopnia 4. ani 5. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Wśród pacjentów leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny w badaniu POSEIDON (n=330), odsetek pacjentów, u których wystąpiła zmiana wyników badań laboratoryjnych od wartości początkowych do stopnia 3. lub 4. był następujący: u 6,2% stwierdzono zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej, u 5,2% zwiększoną aktywność aminotransferazy asparaginianowej, u 4,0% zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, u 9,4% zwiększoną aktywność amylazy oraz u 13,6% zwiększoną aktywności lipazy.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Odsetek pacjentów, u których wystąpiła zmiana stężenia TSH względem wartości początkowej, która mieściła się między ≤ GGN a > GGN wyniósł 24,8%, a zmiana stężenia TSH względem wartości początkowej, która mieściła się między ≥ DGN a < DGN wyniósł 32,9%. Immunogenność Tak jak w przypadku wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia immunogenności. Ocena immunogenności tremelimumabu opiera się na danych zbiorczych uzyskanych od 2 075 pacjentów leczonych tremelimumabem w dawce 75 mg lub 1 mg/kg mc., u których możliwa była ocena obecności przeciwciał przeciwlekowych (ang. anti-drug antibodies , ADA). U 252 pacjentów (12,1%) wykazano obecność ADA występujących podczas leczenia. Przeciwciała neutralizujące przeciwko tremelimumabowi wykryto u 10,0% (208/2075) pacjentów. Obecność ADA nie wpływała na farmakokinetykę tremelimumabu i nie zaobserwowano wyraźnego wpływu na bezpieczeństwo stosowania.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
W badaniu HIMALAYA spośród 182 pacjentów leczonych tremelimumabem w pojedynczej dawce 300 mg w skojarzeniu z durwalumabem, u których możliwa była ocena obecności ADA przeciwko tremelimumabowi, 20 (11,0%) uzyskało dodatni wynik badania na obecność ADA występujących podczas leczenia. Przeciwciała neutralizujące przeciwko tremelimumabowi wykryto u 4,4% (8/182) pacjentów. Obecność ADA nie miała wyraźnego wpływu na farmakokinetykę lub bezpieczeństwo stosowania. W badaniu POSEIDON spośród 278 pacjentów leczonych tremelimumabem w dawce 75 mg w skojarzeniu z durwalumabem w dawce 1500 mg co 3 tygodnie oraz chemioterapią opartą na pochodnych platyny, u których możliwa była ocena obecności ADA, u 38 (13,7%) pacjentów wykryto ADA występujące podczas leczenia. Przeciwciała neutralizujące przeciwko tremelimumabowi wykryto u 11,2% (31/278) pacjentów. Obecność ADA nie miała wyraźnego wpływu na farmakokinetykę ani bezpieczeństwo stosowania.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące pacjentów z HCC w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. W badaniu POSEIDON z udziałem pacjentów leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny zgłaszano pewne różnice w bezpieczeństwie stosowania pomiędzy osobami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) a młodszymi pacjentami. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania, pochodzące od pacjentów w wieku 75 lat lub starszych ograniczają się do łącznej liczby 74 pacjentów. Odnotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych i przypadków zakończenia dowolnego leczenia badanego z powodu działań niepożądanych u 35 pacjentów w wieku 75 lat lub starszych leczonych tremelimumabem w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią oparta na pochodnych platyny (odpowiednio 45,7% i 28,6%) w porównaniu z 39 pacjentami w wieku 75 lat lub starszymi, którzy otrzymywali wyłącznie chemioterapię opartą na pochodnych platyny (odpowiednio 35,9% i 20,5%).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji o przedawkowaniu tremelimumabu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz niezwłocznie rozpocząć właściwe leczenie objawowe.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekami. Kod ATC: L01FX20 Mechanizm działania Antygen-4 cytotoksycznych limfocytów T (ang. cytotoxic T lymphocyte-associated antigen , CTLA-4) ulega ekspresji głównie na powierzchni limfocytów T. Interakcja CTLA-4 ze swoimi ligandami, CD80 i CD86, ogranicza aktywację limfocytów T efektorowych, przy udziale wielu potencjalnych mechanizmów, ale głównie poprzez ograniczenie sygnalizacji kostymulującej za pośrednictwem CD28. Tremelimumab jest wybiórczym, w pełni ludzkim przeciwciałem klasy IgG2, które blokuje interakcję CTLA-4 z CD80 i CD86, tym samym zwiększając aktywację i proliferację limfocytów T, co skutkuje zwiększoną różnorodnością limfocytów T i nasileniem działania przeciwnowotworowego.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Skojarzenie tremelimumabu, inhibitora CTLA-4 z durwalumabem, inhibitorem PD-L1 powoduje wzmocnienie odpowiedzi przeciwnowotworowej w niedrobnokomórkowym raku płuca w stadium rozsiewu i raku wątrobowokomórkowym. Skuteczność kliniczna HCC – badanie HIMALAYA Skuteczność produktu leczniczego IMJUDO podawanego w pojedynczej dawce 300 mg w skojarzeniu z durwalumabem oceniano w badaniu HIMALAYA będącym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą otwartej próby u pacjentów z udokumentowanym nieoperacyjnym HCC, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia układowego z powodu HCC. Do badania włączono pacjentów z chorobą w stadium C lub B w skali Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (niekwalifikujących się do terapii lokoregionalnej) i z wynikiem A w skali Child-Pugh. Z badania wykluczono pacjentów z przerzutami do mózgu obecnie lub w wywiadzie, jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i zapalenia wątroby typu C; czynnym lub udokumentowanym w wywiadzie krwawieniem z przewodu pokarmowego w ciągu 12 miesięcy; wodobrzuszem wymagającym interwencji niefarmakologicznej w okresie 6 miesięcy; encefalopatią wątrobową w ciągu 12 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie leczenia; udokumentowaną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami zapalnymi, aktywnymi obecnie lub w przeszłości.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z żylakami przełyku zostali włączeni do badania z wyjątkiem osób z udokumentowanym krwawieniem z przewodu pokarmowego aktywnym obecnie lub w przeszłości, w okresie 12 miesięcy poprzedzających przystąpienie do badania. Randomizację przeprowadzono metodą doboru warstwowego uwzględniającego naciekanie dużych naczyń krwionośnych (ang. macrovascular invasion , MVI) (tak / nie), etiologię choroby wątroby (udokumentowane wirusowe zapalenie wątroby typu B / udokumentowane wirusowe zapalenie wątroby typu C / inne) i stan sprawności według ECOG (0 / 1). W badaniu HIMALAYA randomizacji w stosunku 1:1:1 poddano 1171 pacjentów, których przydzielono do następujących grup:  Durwalumab w dawce 1500 mg co 4 tygodnie  Produkt leczniczy IMJUDO 300 mg w pojedynczej dawce + durwalumab w dawce 1500 mg; następnie durwalumab w dawce 1500 mg co 4 tygodnie  Sorafenib w dawce 400 mg dwa razy na dobę Oceny guza wykonywano co 8 tygodni w pierwszych 12 miesiącach, a następnie co 12 tygodni.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny przeżycia przeprowadzano co miesiąc w pierwszych 3 miesiącach po zakończeniu leczenia, a następnie co 2 miesiące. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS) w celu porównania leczenia produktem IMJUDO 300 mg podawanym w pojedynczej dawce w skojarzeniu z durwalumabem z leczeniem sorafenibem. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival , PFS), odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate , ORR) w ocenie badacza i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response , DoR) według kryteriów RECIST w. 1.1. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były dobrze wyważone pomiędzy grupami badanymi. Wyjściowe dane demograficzne całkowitej populacji badania były następujące: mężczyźni (83,7%), wiek < 65 lat (50,4%), rasa biała (44,6%), Azjaci (50,7%), rasa czarna lub Afroamerykanie (1,7%), inna rasa (2,3%), stan sprawności 0 według ECOG (62,6%); wynik A w skali Child-Pugh (99,5%), naciekanie dużych naczyń krwionośnych (25,2%), rozsiew poza wątrobę (53,4%), wyjściowa wartość AFP < 400 ng/ml (63,7%), wyjściowa wartość AFP ≥ 400 ng/ml (34,5%), etiologia wirusowa; zapalenie wątroby typu B (30,6%), zapalenie wątroby typu C (27,2%), brak zakażenia (42,2%), dane dotyczące PD-L1 możliwe do oceny (86,3%), odsetek PD-L1-dodatnich komórek TC i IC na powierzchni nowotworu (ang.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
PD-L1 tumour area positivity, PD-L1 TAP) ≥ 1% (38,9%), PD-L1 TAP < 1% (48,3%) (test Ventana PD-L1 (SP263)). Wyniki przedstawiono w Tabeli 4 i na Rycinie 1. Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu HIMALAYA porównujące leczenie produktem IMJUDO 300 mg w skojarzeniu z durwalumabem z leczeniem Sorafenibem

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

IMJUDO 300 mg + durwalumab (n= 393) Sorafenib (n= 389)
Czas trwania obserwacji
Mediana czasu trwania obserwacji(miesiące)a 33,2 32,2
OS
Liczba zgonów (%) 262 (66,7) 293 (75,3)
Mediana OS (miesiące) 16,4 13,8
(95% CI) (14,2; 19,6) (12,3;
16,1)
HR (95% CI) 0,78 (0,66; 0,92)
wartość pb 0,0035
PFS
Liczba zdarzeń (%) 335 (85,2) 327 (84,1)
Mediana PFS (miesiące) 3,78 4,07
(95% CI) (3,68; 5,32) (3,75;
5,49)
HR (95% CI) 0,90 (0,77; 1,05)
ORR
ORR n (%)c 79 (20,1) 20 (5,1)
Odpowiedź całkowita n (%) 12 (3,1) 0
Odpowiedź częściowa n (%) 67 (17,0) 20 (5,1)
DoR
Mediana DoR (miesiące) 22,3 18,4

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Obliczono odwróconą metodą Kaplana-Meiera (z odwróceniem wskaźnika cenzurowania). b Granica stwierdzenia istotności statystycznej dla porównania schematu leczenia IMJUDO 300 mg + durwalumab z Sorafenibem wyniosła 0,0398 na podstawie funkcji wydatkowania błędu I rodzaju Lana-DeMetsa z granicą O'Briena Fleminga i rzeczywistą liczbą obserwowanych zdarzeń. (Lan•and•DeMets 1983). c Potwierdzona odpowiedź całkowita. CI=Przedział ufności Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca OS Mediana OS (95% CI)
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
IMJUDO 300 mg + durwalumab 16,4 (14,2-19,6) IMJUDO 300 mg + d Sorafenib 13,8 (12,3-16,1) Sorafenib Ucięte Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,78 (0,66, 0,92) IMJUDO 300 mg + d Sorafenib Czas od randomizacji (miesiące) NDRP – badanie POSEIDON Celem badania POSEIDON była ocena skuteczności durwalumabu podawanego z produktem IMJUDO lub bez tego produktu, w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Badanie POSEIDON było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem, w którym uczestniczyło 1013 pacjentów z uogólnionym NDRP bez mutacji aktywującej w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor , EGFR) lub mutacji genu kinazy chłoniaka anaplastycznego (ang. anaplastic lymphoma kinase , ALK). Pacjenci z uogólnionym NDRP potwierdzonym w badaniu histologicznym lub cytologicznym spełniali kryteria włączenia do badania.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci nie otrzymywali wcześniej chemioterapii ani innej terapii systemowej w ramach leczenia uogólnionego NDRP. Przed randomizacją u pacjentów określono poziom ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych przy użyciu testu Ventana PD-L1 (SP263). Stan sprawności według World Health Organization (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w chwili włączenia do badania wyniósł 0 lub 1. Z badania wykluczono pacjentów z udokumentowaną i aktualnie aktywną chorobą autoimmunologiczną lub występującą w przeszłości; aktywnymi i (lub) nieleczonymi przerzutami do mózgu; niedoborem odporności w wywiadzie; przyjmowaniem leków immunosupresyjnych o działaniu ogólnoustrojowym w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem podawania produktu IMJUDO lub durwalumabu, z wyjątkiem fizjologicznych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym; aktywną gruźlicą lub wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C lub zakażeniem wirusem HIV; lub pacjentów, którzy otrzymali szczepionki żywe atenuowane w ciągu 30 dni przed lub po rozpoczęciu podawania produktu IMJUDO i (lub) durwalumabu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizację przeprowadzono z uwzględnieniem czynnika stratyfikującego jakim był poziom ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych (ang. tumour cells, TC) (TC ≥ 50% w porównaniu z TC < 50%), stadium choroby (stadium IVA lub stadium IVB, według 8. wydania American Joint Committee on Cancer) i typu histologicznego (rak niepłaskonabłonkowy lub płaskonabłonkowy). Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do grup otrzymujących:  Grupa 1: IMJUDO w dawce 75 mg z durwalumabem w dawce 1 500 mg i chemioterapią opartą na pochodnych platyny co 3 tygodnie przez 4 cykle, a następnie durwalumab w dawce 1 500 mg co 4 tygodnie w monoterapii. Piątą dawkę 75 mg produktu IMJUDO podawano w tygodniu 16. wraz z 6. dawką durwalumabu.  Grupa 2: Durwalumab w dawce 1 500 mg i chemioterapia oparta na pochodnych platyny co 3 tygodnie przez 4 cykle, a następnie durwalumab w dawce 1 500 mg co 4 tygodnie w monoterapii.  Grupa 3: Chemioterapia oparta na pochodnych platyny co 3 tygodnie przez 4 cykle.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci mogli otrzymać 2 dodatkowe cykle (łącznie 6 cykli po randomizacji), według wskazań klinicznych, zgodnie z decyzją badacza. Pacjenci byli leczeni według jednego z następujących schematów chemioterapii opartej na pochodnych platyny:  Niepłaskonabłonkowy NDRP  Pemetreksed 500 mg/m 2 pc. z karboplatyną AUC 5-6 lub cisplatyną 75 mg/m 2 pc. co 3 tygodnie. O ile nie było przeciwwskazań w opinii badacza, można było podać pemetreksed w leczeniu podtrzymującym.  Płaskonabłonkowy NDRP  Gemcytabina 1 000 lub 1 250 mg/m 2 pc. w 1. i 8. dniu z cisplatyną 75 mg/m 2 pc. lub karboplatyną AUC 5-6 w 1. dniu co 3 tygodnie.  Niepłaskonabłonkowy lub płaskonabłonkowy NDRP  Nab-paklitaksel 100 mg/m 2 pc. w 1., 8. i 15. dniu z karboplatyną AUC 5-6 w 1. dniu co 3 tygodnie. Podawano maksymalnie 5 dawek produktu IMJUDO, o ile nie doszło do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie podtrzymujące durwalumabem i pemetreksedem w zależności od wyników badań histologicznych (jeśli dotyczy) było kontynuowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Ocenę nowotworu przeprowadzano w 6. tygodniu i 12. tygodniu od daty randomizacji, a następnie co 8 tygodni do czasu potwierdzenia obiektywnej progresji choroby. Ocenę przeżycia przeprowadzano co 2 miesiące po zakończeniu leczenia. Pierwszorzędowe punkty końcowe w badaniu obejmowały czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival , PFS) i czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS) dla leczenia durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny (grupa 2) w porównaniu z samą chemioterapią opartą na pochodnych platyny (grupa 3). Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi w badaniu były PFS i OS dla leczenia produktem IMJUDO + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny (grupa 1) i dla leczenia samą chemioterapią opartą na pochodnych platyny (grupa 3).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate , ORR) i czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response , DoR). PFS, ORR i DoR oceniano na podstawie niezależnej analizy centralnej prowadzonej w warunkach zaślepienia (ang. blinded independent central review , BICR) zgodnie z kryteriami RECIST v1.1. Dane demograficzne i początkowa charakterystyka choroby były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami badanymi. Początkowe dane demograficzne całkowitej populacji badania były następujące: mężczyźni (76,0%), wiek ≥ 65 lat (47,1%), wiek ≥ 75 lat (11,3%), mediana wieku 64 lata (zakres: 27 do 87 lat), rasa biała (55,9%), Azjaci (34,6%), rasa czarna lub Afroamerykanie (2,0%), inna (7,6%), osoby niebędące pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego (84,2%), osoby palące tytoń aktualnie lub w przeszłości (78,0%), stan sprawności 0 według WHO/ECOG (33,4%), stan sprawności 1 według WHO/ECOG (66,5%).
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Charakterystyka choroby była następująca: stadium IVA (50,0%), stadium IVB (49,6%), podgrupy histologiczne: rak płaskonabłonkowy (36,9%), rak niepłaskonabłonkowy (62,9%), przerzuty do mózgu (10,5%), ekspresja PD-L1 na TC ≥ 50% (28,8%), ekspresja PD-L1 na TC < 50% (71,1%). W badaniu wykazano statystycznie znamienną poprawę OS po zastosowaniu leczenia IMJUDO + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny (grupa 1) w porównaniu z samą chemioterapią opartą na pochodnych platyny (grupa 3). Wykazano statystycznie znamienną poprawę PFS po zastosowaniu leczenia IMJUDO + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny w porównaniu z samą chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Wyniki podsumowano poniżej. Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu POSEIDON

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Grupa 1: IMJUDO+durwalumab+chemioterapia oparta na pochodnych platyny (n=338) Grupa 3: chemioterapia oparta na pochodnych platyny (n=337)
OSa
Liczba zgonów (%) 251 (74,3) 285 (84,6)
Mediana OS (miesiące) (95% CI) 14,0(11,7; 16,1) 11,7(10,5; 13,1)
HR (95% CI) b 0,77 (0,650; 0,916)
Wartość pc 0,00304
PFSa
Liczba zdarzeń (%) 238 (70,4) 258 (76,6)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI) 6,2(5,0; 6,5) 4,8(4,6; 5,8)
HR (95% CI) b 0,72 (0,600; 0,860)
Wartość pc 0,00031
ORR n (%)d,e 130 (38,8) 81 (24,4)
Odpowiedź całkowita n(%) 2 (0,6) 0
Odpowiedź częściowa n(%) 128 (38,2) 81 (24,4)

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana DoR (miesiące) 9,5 5,1
(95% CI) d,e (7,2; NR) (4,4; 6,0)
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Analiza PFS z datą odcięcia danych 24 lipca 2019 r. (mediana obserwacji: 10,15 miesiąca). Analiza OS z datą odcięcia danych 12 marca 2021 r. (mediana obserwacji: 34,86 miesiąca). Granice stwierdzenia skuteczności (grupa 1 w porównaniu z grupą 3: PFS 0,00735; OS 0,00797; 2-stronny) ustalono za pomocą funkcji rozdziału alfa Lana i DeMetsa, przybliżonej podejściem O’Briena i Fleminga. PFS był oceniany przez BICR według RECIST v1.1. b HR uzyskano stosując model Coxa pH z doborem warstwowym według PD-L1, typu histologicznego i stadium choroby. c 2-stronna wartość p na podstawie logarytmicznego testu rang z doborem warstwowym według PD-L1, typu histologicznego i stadium choroby. d Potwierdzona odpowiedź obiektywna. e Analiza post-hoc. NR=nie osiągnięto, CI=przedział ufności Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca OS

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS (95% CI
IMJUDO + durwalumab + chemioterapia oparta na 14,0 (11,7; 16,1)
pochodnych platynyChemioterapia oparta na pochodnych platyny 11,7 (10,5; 13,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)
IMJUDO + durwalumab + chemioterapia oparta na 0,77 (0,650; 0,916)
pochodnych platyny

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
IMJUDO + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny Chemioterapia oparta na pochodnych platyny
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo OS Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów narażonych na ryzyko Miesiąc 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 IMJUDO + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny 338 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 41 20 9 0 Chemioterapia oparta na pochodnych platyny 337 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 21 13 6 0 Rycina 3. Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca PFS

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS 95% CI
IMJUDO + durwalumab + chemioterapia oparta na 6,2 (5,0; 6,5)
pochodnych platynyChemioterapia oparta na pochodnych platyny 4,8 (4,6; 5,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)
IMJUDO + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny 0,72 (0,600;0,860)

CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
IMJUDO + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny Chemioterapia oparta na pochodnych platyny
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Prawdopodobieństwo PFS Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów narażonych na ryzyko Miesiąc 0 3 6 9 12 15 18 21 24 IMJUDO + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny 338 243 161 94 56 32 13 5 0 Chemioterapia oparta na pochodnych platyny 337 219 121 43 23 12 3 2 0 Na Rycinie 4. podsumowano wyniki dotyczące skuteczności pod względem OS w zależności od ekspresji PD-L1 w analizach podgrup określonych a priori . Rycina 4. Wykres typu „forest plot” przedstawiający OS według ekspresji PD-L1 dla leczenia IMJUDO + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny w porównaniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny Liczba zdarzeń/pacjentów (%) IMJUDO +
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny Chemioterapia oparta na pochodnych platyny HR (95% CI) Wszyscy pacjenci PD-L1 ≥ 50% PD-L1 < 50% PD-L1 ≥ 1% PD-L1 < 1% 251/338 (74,3%) 285/337 (84,6%) 0,77 (0,65; 0,92) 69/101 (68,3%) 80/97 (82,5%) 0,65 (0,47; 0,89) 182/237 (76,8%) 205/240 (85,4%) 0,82 (0,67; 1,00) 151/213 (70,9%) 170/207 (82,1%) 0,76 (0,61; 0,95) 100/125 (80,0%) 115/130 (88,5%) 0,77 (0,58; 1,00) Współczynnik ryzyka (95% CI) Pacjenci w podeszłym wieku Łącznie 75 pacjentów w wieku 75 lat i starszych zostało włączonych do grupy otrzymującej leczenie produktem IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny (n=35) lub do grupy leczonej samą chemioterapią opartą na pochodnych platyny (n=40) w ramach badania POSEIDON. W tej podgrupie badania odnotowano eksploracyjny HR = 1,05 (95% CI: 0,64; 1,71) dla OS w leczeniu produktem IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny w porównaniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ze względu na eksploracyjny charakter tej analizy podgrup, nie można sformułować ostatecznych wniosków, ale sugeruje się zachowanie ostrożności rozważając zastosowanie tego schematu leczenia u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Badanie D419EC00001 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem prowadzonym w celu ustalenia i rozszerzenia dawki oraz oceny bezpieczeństwa stosowania, wstępnej skuteczności i farmakokinetyki produktu leczniczego IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem, z następową monoterapią durwalumabem u dzieci i młodzieży z zaawansowanymi guzami litymi (z wyjątkiem pierwotnych guzów ośrodkowego układu nerwowego), u których wystąpiła progresja choroby i dla których nie ma standardowego leczenia.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono 50 dzieci i młodzieży w wieku z przedziału od 1 do 17 lat z guzami pierwotnymi mieszczącymi się w następujących kategoriach: nerwiak zarodkowy (neuroblastoma), guz lity i mięsak. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy IMJUDO w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z durwalumabem w dawce 20 mg/kg mc. lub w skojarzeniu z durwalumabem w dawce 30 mg/kg mc. co 4 tygodnie przez 4 cykle, a następnie pacjenci otrzymywali durwalumab w monoterapii co 4 tygodnie. W fazie ustalania dawki leczenie skojarzone produktem IMJUDO i durwalumabem było poprzedzone pojedynczym cyklem podawania durwalumabu; jednak w tej fazie 8 pacjentów zakończyło leczenie przed otrzymaniem produktu IMJUDO. Z tego względu, spośród 50 pacjentów włączonych do badania, 42 otrzymało produkt leczniczy IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem, a 8 otrzymało wyłącznie durwalumab.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W fazie rozszerzania dawki zgłoszono, że ORR wyniósł 5,0% (1/20 pacjentów) w analizowanej grupie uczestników, u których możliwe było dokonanie oceny. Nie obserwowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa stosowania w kontekście znanego profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego IMJUDO i durwalumabu stosowanych u osób dorosłych. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę (PK) tremelimumabu oceniono badając stosowanie tremelimumabu w monoterapii, w skojarzeniu z durwalumabem i w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Farmakokinetykę tremelimumabu badano u pacjentów, którym dożylnie podawano dawki w zakresie od 75 mg do 750 mg lub 10 mg/kg mc. jeden raz co 4 lub 12 tygodni w monoterapii, lub po podaniu pojedynczej dawki 300 mg. Ekspozycja farmakokinetyczna wzrastała proporcjonalnie do dawki (farmakokinetyka liniowa) dla dawek ≥ 75 mg. Stan stacjonarny osiągano po około 12 tygodniach. Na podstawie analizy PK populacyjnej obejmującej pacjentów (n=1605), którzy otrzymali tremelimumab w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, dla zakresu dawek ≥ 75 mg (lub 1 mg/kg mc.) co 3 lub 4 tygodnie, szacunkowy klirens tremelimumabu (CL) i objętość dystrybucji (V d ) wyniosły odpowiednio 0,309 L/dobę i 6,33 L. Okres półtrwania w fazie końcowej wyniósł około 14,2 dnia.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Główne szlaki eliminacji tremelimumabu to katabolizm białek w układzie siateczkowo- śródbłonkowym lub dystrybucja uzależniona od miejsc wiążących lek. Szczególne grupy pacjentów Wiek (18–87 lat), masa ciała (34-149 kg), płeć, obecność przeciwciał przeciwlekowych (ADA), stężenie albuminy, stężenie LDH, stężenie kreatyniny, rodzaj nowotworu, rasa ani stan sprawności według ECOG/WHO nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tremelimumabu. Zaburzenia czynności nerek Łagodne (klirens kreatyniny (CrCL) 60 do 89 ml/min) i umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny (CrCL) 30 do 59 ml/min) nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tremelimumabu. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCL 15 do 29 ml/min) na farmakokinetykę tremelimumabu nie jest znany; nie można określić potencjalnej konieczności dostosowania dawki.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Ponieważ przeciwciała monoklonalne klasy IgG nie są głównie usuwane przez nerki, nie należy spodziewać się, by zmiany czynności nerek miały wpływ na ekspozycję na tremelimumab. Zaburzenia czynności wątroby Łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina > 1,0 do 1,5 × GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) oraz umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (bilirubina > 1,5 do 3 × GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tremelimumabu. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (bilirubina > 3,0 x GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) na farmakokinetykę tremelimumabu nie jest znany; nie można określić potencjalnej konieczności dostosowania dawki. Ponieważ jednak przeciwciała monoklonalne klasy IgG nie są usuwane głównie szlakami wątrobowymi, nie należy spodziewać się, by zmiana czynności wątroby wpłynęła na ekspozycję na tremelimumab.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Farmakokinetykę tremelimumabu w skojarzeniu z durwalumabem oceniano w badaniu D419EC00001 z udziałem 50 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku z przedziału od 1 do 17 lat. Pacjenci otrzymywali tremelimumab w dawce 1 mg/kg mc. w skojarzeniu z durwalumabem w dawce 20 mg/kg mc. lub w skojarzeniu z durwalumabem w dawce 30 mg/kg mc. co 4 tygodnie przez 4 cykle, a następnie pacjenci otrzymywali durwalumab w monoterapii co 4 tygodnie. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że AUC tremelimumabu u dzieci i młodzieży o masie ciała ≥ 35 kg otrzymujących tremelimumab w dawce 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie było podobne do AUC tremelimumabu u osób dorosłych otrzymujących tremelimumab w dawce 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie, natomiast u dzieci i młodzieży o masie ciała < 35 kg, ekspozycja była mniejsza niż u osób dorosłych.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksykologia zwierząt W 6-miesięcznym badaniu toksyczności przewlekłej u małp cynomolgus, leczenie tremelimumabem wiązało się z występowaniem związanej z dawką uporczywej biegunki i wysypki skórnej, strupów i otwartych ran, które powodowały ograniczenie dawki. Wymienione objawy kliniczne wiązały się także ze zmniejszeniem łaknienia i masy ciała oraz powiększeniem obwodowych węzłów chłonnych. Wyniki badań histopatologicznych korelujące z obserwowanymi objawami klinicznymi obejmowały odwracalne przewlekłe zapalenie kątnicy i okrężnicy oraz naciekanie komórek jednojądrzastych w wielu różnych tkankach, w tym w skórze i tkance limfoidalnej. Zależne od dawki zwiększenie częstości występowania i intensywności naciekania komórek jednojądrzastych z zapaleniem komórek jednojądrzastych lub bez obserwowano w śliniankach, trzustce (komórki groniaste), tarczycy, przytarczycach, nadnerczach, sercu, przełyku, języku, okolicy naczyń wrotnych wątroby, mięśniach szkieletowych, gruczole krokowym, macicy, przysadce, oku (spojówki, mięśnie zewnętrzne gałki ocznej) i splocie naczyniówkowym mózgu.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W tym badaniu nie określono wartości NOAEL, ponieważ zwierzęta były leczone najmniejszą dawką wynoszącą 5 mg/kg mc./tydzień, jednak dawkę pośrednią wynoszącą 15 mg/kg mc./tydzień uważano za największą dawkę niepowodującą ciężkich działań toksycznych (ang. highest non-severely toxic dose , HNSTD). Ta dawka zapewniała margines bezpieczeństwa w oparciu o ekspozycję równy 1,77-5,33 względem klinicznie istotnej ekspozycji w oparciu o kliniczny schemat dawkowania z zastosowaniem dawki pojedynczej 300 mg lub dawki 75 mg co trzy tygodnie. Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie oceniano potencjalnego działania rakotwórczego i genotoksycznego tremelimumabu. Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano naciekanie komórek jednojądrzastych w gruczole krokowym i macicy. Ponieważ nie przeprowadzono badań płodności zwierząt po zastosowaniu tremelimumabu, znaczenie tych obserwacji dla płodności jest nieznane.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W badaniach reprodukcji podanie tremelimumabu ciężarnym samicom małp cynomolgus w okresie organogenezy nie wiązało się z występowaniem toksycznych działań na matkę lub wpływem na utratę ciąży, masę ciała płodu bądź wady dotyczące narządów zewnętrznych, wewnętrznych, kośćca lub masę wybranych narządów płodu.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Trehaloza dwuwodna Disodu edetynian dwuwodny Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata w temperaturze 2 °C – 8 °C. Rozcieńczony roztwór Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez maksymalnie 28 dni w temperaturze od 2 ° C do 8 ° C i przez maksymalnie 48 godzin w temperaturze pokojowej (maksymalnie 25 °C) od czasu przygotowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt nie zostanie od razu zużyty, użytkownik jest odpowiedzialny za czas i warunki przechowywania przed podaniem, a czas przechowywania nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 °C do 8 °C lub 12 godzin w temperaturze pokojowej (maksymalnie 25°C), chyba, że rozcieńczanie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Brak wzrostu drobnoustrojów w przygotowanym roztworze do infuzji wykazano przez maksymalnie 28 dni w temperaturze od 2 °C do 8 °C i przez maksymalnie 48 godzin w temperaturze pokojowej (maksymalnie 25 °C) od czasu przygotowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dostępne są dwie wielkości opakowań z produktem leczniczym IMJUDO:  1,25 ml (łącznie 25 mg tremelimumabu) koncentratu w fiolce ze szkła typu I, z korkiem z elastomeru i fioletowym kapslem z aluminium. Wielkość opakowania: 1 fiolka zawierająca pojedynczą dawkę leku.  15 ml (łącznie 300 mg tremelimumabu) koncentratu w fiolce ze szkła typu I, z korkiem z elastomeru i ciemnoniebieskim kapslem z aluminium. Wielkość opakowania: 1 fiolka zawierająca pojedynczą dawkę leku.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie roztworu Produkt leczniczy IMJUDO jest dostępny w jednodawkowych fiolkach i nie zawiera konserwantów, należy stosować techniki aseptyczne.  Sprawdzić wzrokowo, czy produkt leczniczy nie zawiera cząstek stałych i przebarwień. Produkt leczniczy IMJUDO to roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego. Wyrzucić fiolkę, jeśli roztwór jest mętny, przebarwiony lub zawiera widoczne cząstki. Nie wstrząsać fiolki.  Pobrać wymaganą objętość płynu z fiolki (fiolek) z produktem leczniczym IMJUDO i przenieść ją do worka infuzyjnego z roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). Wymieszać rozcieńczony roztwór, delikatnie odwracając worek.
CHPL leku Imjudo, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Stężenie końcowe rozcieńczonego roztworu powinno wynosić pomiędzy 0,1 mg/ml a 10 mg/ml. Nie zamrażać ani nie wstrząsać roztworu.  Należy zadbać o zapewnienie jałowości przygotowanego roztworu.  Po pobraniu produktu leczniczego nie umieszczać igły ponownie w fiolce.  Wyrzucić niewykorzystane resztki produktu pozostałe w fiolce. Podawanie  Podawać roztwór do infuzji dożylnie przez 60 minut przez linię infuzyjną z wbudowanym jałowym filtrem o małym stopniu wiązania białka i wielkości porów 0,2 lub 0,22 mikrona.  Nie podawać jednocześnie innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tecentriq 840 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Tecentriq 1200 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tecentriq 840 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jedna 14 ml fiolka koncentratu zawiera 840 mg atezolizumabu*. Tecentriq 1200 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jedna 20 ml fiolka koncentratu zawiera 1200 mg atezolizumabu*. Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić pomiędzy 3,2 mg/ml a 16,8 mg/ml. *Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 o zmodyfikowanym regionie Fc, skierowanym przeciwko ligandowi receptora programowanej śmierci 1 (PD-L1), wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Przezroczysty płyn, bezbarwny do lekko żółtawego. pH roztworu mieści się w zakresie 5,5 – 6,1, a osmolalność wynosi 129 – 229 mOsm/kg.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak urotelialny (ang. urothelial carcinoma , UC) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami:  po wcześniejszej chemioterapii zawierającej pochodne platyny lub  u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną i u których ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥5% (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) we wczesnym stadium Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany jako leczenie adiuwantowe po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na pochodnych platyny u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o wysokim ryzyku wystąpienia nawrotu, u których w tkance nowotworowej ekspresja PD-L1 wynosi ≥50% na komórkach guza (ang. tumour cells , TC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (kryteria doboru, patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Wskazania do stosowania
Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami. U pacjentów z NDRP z mutacją EGFR lub z ALK-dodatnim NDRP produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną jest wskazany dopiero po niepowodzeniu odpowiednich terapii ukierunkowanych molekularnie (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z NDRP z przerzutami, z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza (TC) lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Wskazania do stosowania
immune cells , IC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny (kryteria doboru – patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po wcześniejszej chemioterapii. Pacjenci z NDRP z mutacją EGFR lub ALK-dodatnim NDRP przed leczeniem produktem Tecentriq powinni otrzymać również terapie ukierunkowane molekularnie (patrz punkt 5.1). Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w chorobie rozległej (ang. extensive-stage small cell lung cancer , ES-SCLC) (patrz punkt 5.1). Potrójnie ujemny rak piersi (ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Wskazania do stosowania
triple-negative breast cancer , TNBC) Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym potrójnie ujemnym rakiem piersi, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z ekspresją PD-L1 na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) ≥1%, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby rozsianej. Rak wątrobowokomórkowy (ang. hepatocellular carcinoma , HCC) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieresekcyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Tecentriq musi być inicjowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób nowotworowych. Oznaczanie ekspresji PD-L1 u pacjentów z rakiem urotelialnym (UC) z przerzutami, potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) oraz niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii Jeśli określono tak we wskazaniu, wybór pacjenta do leczenia produktem leczniczym Tecentriq dokonany na podstawie ekpresji PD-L1 w tkance nowotworowej należy potwierdzić zwalidowanym testem (patrz punkty 4.1 i 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w leczeniu skojarzonym Pacjenci z uprzednio nieleczonym TNBC powinni być kwalifikowani do leczenia na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Tecentriq wynosi albo 840 mg podawana we wlewie dożylnym co dwa tygodnie, albo 1200 mg podawana we wlewie dożylnym co trzy tygodnie lub 1680 mg podawana we wlewie dożylnym co cztery tygodnie, jak przedstawiono w Tabeli 1. W przypadku stosowania produktu leczniczego Tecentriq w leczeniu skojarzonym należy również zapoznać się z pełną informacją dotyczącą pozostałych produktów podawanych w leczeniu skojarzonym (patrz także punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Tecentriq we wlewie dożylnym

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
Monoterapia produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w UC Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP z przerzutami
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnychplatyny
NDRP we wczesnym stadium 1 rok lub do czasu wystąpienia nawrotu choroby, lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Nie badano czasu trwania leczenia dłuższego niż1 rok.
Leczenie drugiego rzutu w UC Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie drugiego rzutu w NDRP
Terapia skojarzona produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego: Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
 840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Bewacyzumab, paklitaksel, a następnie karboplatyna są podawane co 3 tygodnie.Faza leczenia podtrzymującego (bez chemioterapii): Bewacyzumab co 3 tygodnie. nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z nab- paklitakselem i karboplatyną Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Nab-paklitaksel lub karboplatyna są podawane w 1. dniu; dodatkowo nab- paklitaksel jest podawany w dniach 8. i 15. każdego 3- tygodniowego cyklu. Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w DRP w chorobie rozległej w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:Produkt leczniczy Tecentriqpowinien być podawany w Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
 1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
pierwszej kolejności, jeśli jestpodawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery cykle): Karboplatyna, a następnie etopozyd są podawane w 1. dniu; etopozyd jest także podawany w dniach 2. i 3. każdego 3-tygodniowego cyklu. progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC w skojarzeniu z nab- paklitakselem Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed nab-paklitakselem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Nab-paklitaksel powinien być podawany w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 8. i 15. każdego28-dniowego cyklu. Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.
Leczenie zaawansowanego lub nieresekcyjnego HCC w skojarzeniu z bewacyzumabem Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed bewacyzymabem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Bewacyzumab powinien być podawany w dawce 15 mg/kgmasy ciała (mc.) co 3 tygodnie. Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
 840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie Opóźnienie lub pominięcie dawki Jeśli doszło do pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego Tecentriq, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe. Trzeba dostosować schemat podawania leku, aby zachować właściwe odstępy czasowe pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki podczas leczenia Zmniejszanie dawki produktu leczniczego Tecentriq nie jest zalecane. Odłożenie podania dawki leku lub zakończenie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 4.8) Tabela 2: Wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Tecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożu immunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc Stopień 2 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby u pacjentów bez raka wątrobowokomórkowego (HCC) Stopień 2:(AlAT lub AspAT >3 do 5 x górna granica normy [GGN]lubstężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN) Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4:(AlAT lub AspAT >5 x GGNlubstężenie bilirubiny we krwi >3 x GGN) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby upacjentów z HCC Jeśli wartość AspAT/AlAT mieści się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia i wzrośnie do wartości od >3x do≤10x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi przed rozpoczęciem leczenia od >1 do ≤3x GGN i wzrośnie do wartości od >5x do≤10 x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi od 3 x do ≤5 x GGN przed rozpoczęciemleczenia i wzrośnie do wartości od >8 x do ≤10 x GGN Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Jeśli wartość AspAT/AlAT wzrośnie do wartości >10x GGNlubstężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie do wartości >3x GGN Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie jelita grubego Biegunka stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego)lubobjawowe zapalenie jelita grubego Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Biegunka stopnia 4 lub zapalenie jelita grubego (zagrażające życiu; wskazania do pilnej interwencji) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Niedoczynność tarczycy lub nadczynność tarczycy Objawowa Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqNiedoczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów w wyniku terapii zastępczej hormonamitarczycy i zmniejszeniu stężenia TSHNadczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów lekiem tyreostatycznym oraz uzyskaniupoprawy czynności tarczycy
Niedoczynnośćnadnerczy Objawowa Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będziestabilny w wyniku terapii zastępczej

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Zapalenie przysadki Stopnia 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu i stan pacjenta będzie stabilny w wyniku terapii zastępczej
Stopnia 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Cukrzyca typu 1 Hiperglikemia stopnia 3 lub 4 (stężenieglukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić pouzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii
Wysypka/Ciężkie niepożądane reakcje skórne Stopień 3lub podejrzenie zespołu Stevensa- Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka (TEN)1 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4lub potwierdzony zespół Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka1 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zespół miasteniczny/myasthenia gravis, zespół Guillaina- Barrégo, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu oraz porażenie nerwu twarzowego Porażenie nerwu twarzowego Stopnia 1 lub 2 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić po całkowitym ustąpieniu objawów. Jeśli pomimo wstrzymania podawania produktu leczniczego Tecentriqobjawy nie ustąpią całkowicie, trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq
Zespół miasteniczny /myasthenia gravis, zespół Guillaina-Barrégo oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu we wszystkich stopniachlub porażenie nerwu twarzowego Stopnia 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie rdzeniakręgowego Stopień 2, 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Zapalenie trzustki Wzrost aktywności amylazy lub lipazy wsurowicy stopnia 3 lub 4 (>2 x GGN) lub zapalenie trzustki stopnia 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki oraz zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4 lub nawracające zapalenietrzustki dowolnego stopnia Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśniasercowego Stopień 2 lub wyższy Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie nerek Stopień 2(poziom kreatyniny >1,5 do 3,0x względem stanu wyjściowego lub >1,5 do 3,0x GGN) Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub do stopnia 1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnejdawki innego steroidu
Stopień 3 lub 4:(poziom kreatyniny >3,0x względem stanu wyjściowego lub >3,0 x GGN) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśni Stopień 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq
Stopień 4 lub nawracające zapalenie mięśni stopnia 3 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Choroby osierdzia Zapalenie osierdzia stopnia 1 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq2
Stopień 2 lub wyższy Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Limfohistiocytoza hemofagocytarna Podejrzenie limfohistiocytozy hemofagocytarnej1 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Stopień 2 lub stopień 3 Wstrzymać podawanie do czasu, gdy nasilenie działań niepożądanych zmniejszy się do stopnia 0-1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu.
Stopień 4 lub ponowne wystąpieniestopnia 3 Trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq (z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych zapomocą hormonalnej terapii zastępczej)
Inne działania niepożądane Nasilenie Modyfikacja leczenia
Reakcje związane z infuzją Stopień 1 lub 2 Zmniejszyć prędkość infuzji lub ją przerwać. Leczenie można wznowić po ustąpieniu objawów.
Stopień 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
Uwaga: Stopnie toksyczności należy wyznaczyć według aktualnie obowiązującej wersji Powszechnej Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event ; NCI-CTCAE). 1. Niezależnie od ciężkości 2. Należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną w celu ustalenia etiologii i odpowiedniego postępowania Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tecentriq u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Tecentriq u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 4.8 i 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
Pacjenci rasy azjatyckiej Z uwagi na nasilenie hematologicznych działań toksycznych obserwowanych u pacjentów rasy azjatyckiej uczestniczących w badaniu IMpower150, zaleca się, by dawka początkowa paklitakselu wynosiła 175 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Produkt leczniczy Tecentriq nie był badany u pacjentów z umiarkowanym ani ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
Stan sprawności w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)  2 Pacjenci ze stanem sprawności w skali ECOG  2 byli wykluczeni z badań klinicznych w leczeniu TNBC, DRP w chorobie rozległej i w leczeniu drugiej linii UC i w HCC (patrz punkt 4.4 i 5.1). Sposób podawania Ważne jest, aby przed podaniem produktu leczniczego sprawdzić etykiety produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego lub do podawania podskórnego), zgodna z zaleceniami. Produkt leczniczy Tecentriq w postaci do podawania dożylnego nie jest przeznaczony do podawania podskórnego i powinien być podawany wyłącznie w infuzji dożylnej. Infuzji nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Początkowa dawka produktu leczniczego Tecentriq musi być podana przez 60 minut. Jeśli pierwsza infuzja jest dobrze tolerowana, wszystkie kolejne infuzje można podawać przez 30 minut.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dawkowanie
Instrukcja dotycząca rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na atezolizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Dla ułatwienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii produktu leczniczego podanego pacjentowi. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym Większość działań niepożądanych o podłożu immunologicznym występujących podczas leczenia atezolizumabem przemijało po przerwaniu leczenia atezolizumabem i włączeniu kortykosteroidów oraz (lub) leczenia wspomagającego. Obserwowano działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące więcej niż jednego układu narządów wewnętrznych. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym związane z atezolizumabem mogą wystąpić po podaniu ostatniej dawki atezolizumabu. W razie podejrzenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić gruntowną ocenę, w celu potwierdzenia etiologii zdarzenia lub wykluczenia innych przyczyn.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
W zależności od nasilenia działania niepożądanego podawanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć podawanie kortykosteroidów. Po uzyskaniu poprawy do stopnia  1, należy stopniowo ograniczać podawanie kortykosteroidu w ciągu  1 miesiąca. Na podstawie ograniczonych danych z badań klinicznych, u pacjentów, u których działań niepożądanych o podłożu immunologicznym nie można było kontrolować za pomocą kortykosteroidów systemowych, można rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych o działaniu systemowym. Leczenie atezolizumabem musi zostać trwale przerwane w razie nawrotu dowolnego działania niepożądanego o podłożu immunologicznym w stopniu 3 lub dowolnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym w stopniu 4, z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych hormonalną terapią zastępczą (patrz punkt 4.2 i 4.8).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane pochodzące z badań obserwacyjnych sugerują, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po leczeniu inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych może być większe u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą autoimmunologiczną (ang. autoimmune disease , AID) niż u pacjentów bez istniejącej wcześniej AID. Dodatkowo zaostrzenia objawów współistniejącej AID były częste, ale większość przypadków miała przebieg łagodny i możliwy do opanowania. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia płuc, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia płuc oraz wykluczyć przyczyny inne niż zapalenie płuc o podłożu immunologicznym.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2 leczenie atezolizumabem należy wstrzymać i rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg masy ciała (mc.)/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z zapaleniem płuc stopnia 3 lub 4. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia wątroby, z których część zakończyła się zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia wątroby.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy kontrolować aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia, okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem oraz jak wskazano w oparciu o ocenę kliniczną. U pacjentów bez HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli zdarzenie stopnia 2 (AlAT lub AspAT >3 do 5 x GGN lub stężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN) utrzymuje się dłużej niż przez 5 do 7 dni, i rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nastąpi poprawa zdarzenia do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów ze zdarzeniami stopnia 3 lub stopnia 4 (AlAT lub AspAT >5,0 x GGN lub stężenie bilirubiny >3 x GGN). U pacjentów z HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >3 do ≤10 x GGN aktywności mieszczącej się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia lub do wartości od >5 do ≤10 x GGN aktywności, która przed rozpoczęciem leczenia stanowiła >1 GGN do ≤3 x GGN, lub jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >8 do ≤10 x GGN, jeśli przed rozpoczęciem leczenia wartość ta wynosiła >3 GGN do ≤5 x GGN i stan ten utrzymuje się przez ponad 5 do 7 dni. W takiej sytuacji należy rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszyć w czasie ≥1 miesiąca, aż do całkowitego odstawienia.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów została zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć, jeśli aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się do >10 x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej zwiększy się >3 x GGN. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki biegunki lub zapalenia jelita grubego (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia jelita grubego. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego) lub zapalenia jelita grubego (objawowe).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku biegunki stopnia 2 lub zapalenia jelita grubego, jeśli objawy utrzymują się przez >5 dni lub nawracają, należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. W przypadku biegunki stopnia 3 lub zapalenia jelita grubego, należy rozpocząć dożylne podawanie kortykosteroidów (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważnej dawki innego steroidu). Po zmniejszeniu nasilenia objawów należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z biegunką lub zapaleniem jelita grubego stopnia 4 (zagrażające życiu; wskazana pilna interwencja). Należy wziąć pod uwagę potencjalne powikłanie w postaci perforacji żołądkowo-jelitowej związane z zapaleniem jelita grubego. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy, niedoczynności nadnerczy, zapalenia przysadki mózgowej oraz cukrzycy typu 1, w tym cukrzycowej kwasicy ketonowej (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów chorób endokrynologicznych. Czynność tarczycy należy kontrolować przed i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego postępowania u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy, ale bez objawów tych zaburzeń, mogą otrzymywać atezolizumab. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. Izolowaną niedoczynność tarczycy można leczyć hormonalną terapią zastępczą, bez podawania kortykosteroidów. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby włączyć lek tyreostatyczny. Leczenie atezolizumabem można wznowić po opanowaniu objawów i uzyskaniu poprawy czynności tarczycy. W przypadku objawowej niedoczynności nadnerczy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej w stopniu 2 lub 3 należy wstrzymać stosowanie atezolizumabu i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu) i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie może zostać wznowione, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej stopnia 4 leczenie atezolizumabem powinno być trwale przerwane. W przypadku cukrzycy typu 1 należy rozpocząć leczenie insuliną. U pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥3 (stężenie glukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) podawanie atezolizumabu należy wstrzymać. Leczenie atezolizumabem można wznowić po uzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych i mózgu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu dowolnego stopnia. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po ustąpieniu lub znacznym zmniejszeniu nasilenia objawów należy zastosować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Neuropatie o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących atezolizumab obserwowano zespół miasteniczny/ myasthenia gravis lub zespół Guillaina-Barrégo, mogące zagrażać życiu oraz porażenie nerwu twarzowego. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów neuropatii ruchowej i czuciowej. W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie rdzenia kręgowego (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie rdzenia kręgowego. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zespołu miastenicznego/ myasthenia gravis lub zespołu Guillaina-Barrégo dowolnego stopnia. Należy rozważyć włączenie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. W przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 1 lub 2 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i rozważyć podanie kortykosteroidów systemowych (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Leczenie można wznowić jedynie po całkowitym ustąpieniu objawów. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem w przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 3 lub stopnia 4 lub jakiejkolwiek innej neuropatii, której objawy nie ustępują całkowicie pomimo wstrzymania leczenia atezolizumabem.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem należy trwale zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia rdzenia kręgowego stopnia 2, 3 lub 4. Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i lipazy w surowicy (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących ostre zapalenie trzustki. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać u pacjentów ze wzrostem aktywności amylazy lub lipazy w surowicy stopnia ≥3 (>2 x GGN), lub z zapaleniem trzustki stopnia 2 lub 3, a następnie należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po uzyskaniu poprawy, należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki i zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do ≤10 mg na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia trzustki stopnia 4 lub nawracającego zapalenia trzustki o dowolnym stopniu nasilenia. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu wystąpiły przypadki zapalenia mięśnia sercowego, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie mięśnia sercowego. Zapalenie mięśnia sercowego może być również objawem klinicznym zapalenia mięśni i powinno być odpowiednio leczone.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z objawami sercowymi lub krążeniowo-oddechowymi należy ocenić pod kątem potencjalnego zapalenia mięśnia sercowego, aby zapewnić podjęcie odpowiednich działań na wczesnym etapie. W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć podawanie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc. na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu oraz przeprowadzić pilną konsultację kardiologiczną wraz z badaniami diagnostycznymi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Jeśli zostanie rozpoznane zapalenie mięśnia sercowego stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć (patrz punkt 4.2). Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie nerek (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem zmian w czynności nerek. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie nerek 2.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia nerek stopnia 3 lub 4. Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu stwierdzano przypadki zapalenia mięśni, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia mięśni. Pacjenci z podejrzeniem zapalenia mięśni powinni być monitorowani pod kątem objawów zapalenia mięśnia sercowego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia mięśni, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie pacjenta, a następnie niezwłocznie skierować go do specjalisty w celu oceny i leczenia. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie mięśni 2 lub 3 stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami (w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1., należy stopniowo zmniejszyć dawkę kortykosteroidów, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu podawanego doustnie lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia mięśni stopnia 4 lub nawracającego zapalenia mięśni stopnia 3, bądź w sytuacji, gdy niemożliwe jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów do dawki odpowiadającej  10 mg prednizonu na dobę w ciągu 12 tygodni od wystąpienia zdarzenia. Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCARs), w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksycznej nekrolizy naskórka (TEN). Należy monitorować pacjentów pod kątem podejrzenia ciężkich reakcji skórnych i należy wykluczyć inne przyczyny. W razie podejrzenia SCARs należy skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i postępowania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na nasilenie działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie atezolizumabu w przypadku reakcji skórnych stopnia 3 i rozpocząć leczenie systemowe kortykosteroidami w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. W razie reakcji skórnych stopnia 4 leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć i podać kortykosteroidy. Należy wstrzymać podawanie atezolizumabu u pacjentów z podejrzeniem SJS lub TEN. W przypadku potwierdzenia SJS i TEN podawanie atezolizumabu należy definitywnie zakończyć. Należy zachować ostrożność, rozważając zastosowanie atezolizumabu u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiło ciężkie lub zagrażające życiu skórne działanie niepożądane w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie innymi immunostymulującymi środkami przeciwnowotworowymi.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, obserwowano choroby osierdzia, w tym zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponadę serca, niekiedy prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych chorób osierdzia. W razie podejrzenia zapalenia osierdzia stopnia 1 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Podejrzewając choroby osierdzia stopnia ≥2, należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizolonu lub równoważnej dawce innego steroidu oraz niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Po ustaleniu rozpoznania choroby osierdzia stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem musi być trwale zakończone (patrz punkt 4.2). Limfohistiocytoza hemofagocytarna U pacjentów otrzymujących atezolizumab zgłaszano o przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis , HLH), w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Jeśli przebieg zespołu uwalniania cytokin jest nietypowy lub przedłużony, należy rozważyć wystąpienie HLH. Należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych HLH. W razie podejrzenia HLH należy trwale odstawić atezolizumab i skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i ustalenia postępowania. Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Biorąc pod uwagę mechanizm działania atezolizumabu, mogą wystąpić inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy oceniać wszystkie działania niepożądane o podejrzewanym podłożu immunologicznym w celu wykluczenia innych przyczyn. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych o podłożu immunologicznym oraz, w zależności od stopnia nasilenia działania, leczyć za pomocą modyfikacji leczenia i kortykosteroidów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje związane z wlewem Podczas podawania atezolizumabu obserwowano reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.8). Szybkość wlewu należy zmniejszyć lub leczenie należy przerwać u pacjentów z reakcjami związanymi z wlewem o nasileniu w stopniu 1 lub 2. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem u pacjentów, u których wystąpią reakcje związane z wlewem stopnia 3 lub 4. Pacjenci z reakcjami związanymi z wlewem stopnia 1 lub 2 mogą kontynuować otrzymywanie atezolizumabu w warunkach ścisłego monitorowania; można rozważyć premedykację lekami przeciwgorączkowymi i lekami przeciwhistaminowymi.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Środki ostrożności specyficzne dla choroby Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni starannie rozważyć łączne ryzyko zastosowania schematu czterolekowego atezolizumabem, bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną (patrz punkt 4.8). Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem w leczeniu pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami Neutropenia i neuropatie obwodowe występujące podczas leczenia atezolizumabem z nab-paklitakselem mogą być przemijające po przerwaniu podawania nab-paklitakselu. Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego nab-paclitakselu (ChPL) w celu uzyskania informacji o specyficznych środkach ostrożności i przeciwwskazaniach do przyjmowania tego leku.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie atezolizumabu u uprzednio nieleczonych pacjentów z rakiem urotelialnym, których uznano za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną Pierwotne i prognostyczne cechy choroby w Kohorcie 1 populacji badania IMvigor210 były ogólnie porównywalne do cech choroby u pacjentów z praktyki klinicznej, którzy byliby uznani za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną, ale zostaliby zakwalifikowani do chemioterapii skojarzonej na bazie karboplatyny. Brak wystarczających danych dla podgrupy pacjentów niekwalifikujących się do jakiejkolwiek chemioterapii; dlatego atezolizumab powinien być ostrożnie stosowany u tych pacjentów, po wcześniejszej indywidualnej dla każdego pacjenta dokładnej ocenie stosunku potencjalnej korzyści do ryzyka. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną Pacjenci z NDRP, u których w badaniach obrazowych stwierdzano wyraźne naciekanie dużych naczyń krwionośnych klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych byli wykluczani z udziału w rejestracyjnym badaniu klinicznym IMpower150 po wystąpieniu kilku przypadków śmiertelnego krwotoku płucnego, który jest znanym czynnikiem ryzyka leczenia bewacyzumabem.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Z powodu braku danych należy zachować ostrożność stosując atezolizumab w tych populacjach po dokonaniu dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów z NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem W badaniu IMpower150 nie uzyskano danych dotyczących skuteczności atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów, u których uprzednio doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu raka wątrobowokomórkowego Dane dotyczące pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy B w skali Childa-Pugha leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem są bardzo ograniczone.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie są dostępne żadne dane. Pacjenci leczeni bewacyzumabem są obarczeni większym ryzykiem krwawienia, a u pacjentów z HCC leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem zgłaszano poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym zdarzenia śmiertelne. U pacjentów z HCC przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego atezolizumabem i bewacyzumabem należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku żylaków przełyku, a następnie rozpocząć leczenie zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. U pacjentów, u których wystąpiło krwawienie stopnia 3 lub 4 po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, należy całkowicie odstawić bewacyzumab. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu. Podczas leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem może wystąpić cukrzyca.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarz powinien monitorować poziom glukozy przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem, jeśli jest to klinicznie wskazane. Stosowanie atezolizumabu w monoterapii w leczeniu pierwszego rzutu rozsianego niedrobnokomórkowego raka płuca Przed rozpoczęciem leczenia pierwszego rzutu w monoterapii lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźniony początek działania atezolizumabu u pacjentów z NDRP. Przy stosowaniu atezolizumabu obserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 2,5 miesiąca po randomizacji, a następnie długoterminową korzyść z przeżycia w porównaniu z chemioterapią. Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami (patrz punkt 5.1). Pacjenci wykluczeni z badań klinicznych Pacjenci z następującymi chorobami byli wykluczeni z badań klinicznych: choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, zapalenie płuc w wywiadzie, czynny przerzut do mózgu, stan sprawności ECOG ≥2 (z wyłączeniem pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny), HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub typu C (w przypadku pacjentów bez HCC), istotna choroba sercowo-naczyniowa.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Specjalne środki ostrozności
To samo dotyczyło pacjentów z niedostateczną czynnością hematologiczną i czynnością narządów. Pacjenci, którym podano żywą, atenuowaną szczepionkę w czasie 28 dni poprzedzających włączenie do badania, systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni przed rozpoczęciem udziału w badaniu, a także antybiotyki doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tygodni przed terminem rozpoczęcia badania byli wykluczeni z badań klinicznych. Karta dla pacjenta Osoby przepisujące ten lek muszą omówić z pacjentem zagrożenia związane z leczeniem produktem Tecentriq. Pacjent otrzyma kartę dla pacjenta i zalecenie, by zawsze mieć ją przy sobie.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych farmakokinetycznych badań interakcji z atezolizumabem. Atezolizumab jest usuwany z krążenia na drodze katabolizmu, dlatego nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji metabolicznych typu lek-lek. Należy unikać stosowania systemowych kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem, ponieważ mogą one zaburzać aktywność farmakodynamiczną i skuteczność atezolizumabu. Jednak systemowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne można stosować w leczeniu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po rozpoczęciu leczenia atezolizumabem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia atezolizumabem oraz przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania atezolizumabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań z atezolizumabem dotyczących jego wpływu na rozwój płodu i reprodukcję. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 na modelach ciężarnych myszy może prowadzić do odrzucenia przez układ immunologiczny rozwijającego się płodu, co skutkuje jego zgonem (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania leku, wyniki te wskazują istnienie ryzyka, że podanie atezolizumabu podczas ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym zwiększony odsetek poronień lub martwych urodzeń. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny G1 (IgG1) przenikają przez barierę łożyskową, a atezolizumab jest IgG1; dlatego atezolizumab może być przekazywany od matki do rozwijającego się płodu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Atezolizumabu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia atezolizumabem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy atezolizumab przenika do mleka kobiet karmiących. Atezolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym i należy się spodziewać, że będzie obecny w siarze oraz, w niskim stężeniu, także w pokarmie w późniejszym okresie. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Tecentriq, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu atezolizumabu na płodność. Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem atezolizumabu na reprodukcję i rozwój potomstwa.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki 26-tygodniowego badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały jednak, że atezolizumab miał wpływ na cykle menstruacyjne przy szacunkowej wielkości AUC stanowiącej około 6-krotność AUC u pacjentów otrzymujących rekomendowaną dawkę i wpływ ten był przemijający (patrz punkt 5.3). Nie stwierdzono wpływu na męskie narządy rozrodcze.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Tecentriq wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których wystąpi uczucie zmęczenia należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów, ani nie obsługiwali maszyn dopóki objawy te nie ulegną zmniejszeniu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w monoterapii określono w oparciu o zbiorcze dane pochodzące od 5 039 pacjentów z licznymi rodzajami guzów. Do najczęstszych działań niepożądanych (>10%) należało uczucie zmęczenia (29,3%), zmniejszony apetyt (20,1%), wysypka (19,7%), nudności (18,8%), kaszel (18,2%), biegunka (18,1%), gorączka (17,9%), duszność (16,6%), bóle stawów (16,2%), świąd (13,3%), osłabienie (13%), ból pleców (12,2%), wymioty (11,7%), zakażenie układu moczowego (11,0%) i ból głowy (10,2%). Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu podawanego w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi było oceniane u 4 535 pacjentów z wieloma typami guzów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥20%) należały: niedokrwistość (36,8%), neutropenia (36,6%), nudności (35,5%), uczucie zmęczenia (33,1%), łysienie (28,1%), wysypka (27,8%), biegunka (27,6%), małopłytkowość (27,1%), zaparcie (25,8%), zmniejszony apetyt (24,7%), neuropatia obwodowa (24,4%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Stosowanie atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym niedrobnokomórkowego raka płuca Profil bezpieczeństwa atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym w populacji pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) (badanie IMpower010) był zasadniczo zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa stosowania leku w monoterapii w leczeniu choroby zaawansowanej. Niemniej, częstość występowania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym przy stosowaniu atezolizumabu w badaniu IMpower010 wynosiła 51,7% w porównaniu z 38,4% w zbiorczej populacji pacjentów z zaawansowaną chorobą stosujących monoterapię. W badaniu nad stosowaniem w leczeniu adiuwantowym nie stwierdzono nowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną W badaniu oceniającym leczenie pierwszego rzutu NDRP (IMpower150) zaobserwowano ogólną większą częstość zdarzeń niepożądanych podczas stosowania schematu czterolekowego obejmującego atezolizumab, bewacyzumab, paklitaksel i karboplatynę w porównaniu ze schematem obejmującym atezolizumab, paklitaksel i karboplatynę, w tym zdarzenia 3 i 4 stopnia (63,6% w porównaniu do 57,5%), zdarzenia 5 stopnia (6,1% w porównaniu do 2,5%), zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu dla atezolizumabu (52,4% w powównaniu do 48,0%), a także zdarzenia niepożądane prowadzące do wycofania jakiegokolwiek leczenia w badaniu (33,8% w porównaniu do 13,3%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Nudności, biegunkę, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, gorączkę, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie i białkomocz zgłaszano częściej (różnica  5%) u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Innymi zdarzeniami niepożądanymi o znaczeniu klinicznym, jakie występowały częściej podczas stosowania atezolizumabu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, było krwawienie z nosa, krwioplucie i zdarzenia naczyniowo-mózgowe, włącznie ze zdarzeniami zakończonymi zgonem. Więcej szczegółowych informacji o ciężkich działaniach niepożądanych podano w punkcie 4.4. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania w Tabeli 3 dla atezolizumabu podawanego w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane, o których wiadomo, że mogą wystąpić po stosowaniu atezolizumabu lub chemioterapii podawanych oddzielnie, mogą wystąpić podczas leczenia tymi produktami leczniczymi łącznie, nawet jeśli reakcji tych nie odnotowano w badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Przyjęto następujące kategorie częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w obrębie każdej kategorii częstości występowania wymieniono według malejącego stopnia ciężkości. Tabela 3: Podsumowanie działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych atezolizumabem

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenie układu moczowegoa zakażenie płucb
Często posocznicaaj
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często niedokrwistość, małopłytkowośćd, neutropeniae, leukopeniaf
Często małopłytkowośćd limfopeniag
Rzadko limfohistiocytoza hemofagocytarna limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu immunologicznego
Często reakcja związana z wlewemh reakcja związana z wlewemh

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często niedoczynność tarczycyi
Często niedoczynność tarczycyi, nadczynność tarczycyj nadczynność tarczycyj
Niezbytczęsto cukrzycak, niedoczynność nadnerczyl, zapalenie przysadki mózgowejm zapalenie przysadki mózgowejm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często zmniejszony apetyt zmniejszony apetyt
Często hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hiperglikemia hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hipomagnezemian
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często ból głowy neuropatia obwodowao, ból głowy
Często omdlenie, zawroty głowy
Niezbytczęsto zespół Guillaina-Barrégop, zapalenie opon i mózguq
Rzadko zespół miastenicznyr, porażenie nerwu twarzowego, zapalenie rdzenia kręgowego porażenie nerwu twarzowego
Zaburzenia oka
Rzadko zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia serca
Często choroby osierdziaao
Niezbytczęsto choroby osierdziaao
Rzadko zapalenie mięśnia sercowegos
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często nadciśnienieai
Często hipotensja
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często duszność, kaszel duszność, kaszel, zapalenie nosogardzieliam
Często zapalenie płuct, niedotlenienie narządów i tkanekag, zapalenie nosogardzieliam dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często nudności, wymioty, biegunkau nudności, wymioty, biegunkau, zaparcie
Często zapalenie jelita grubegov, ból brzucha, dysfagia, ból jamy ustnej i gardław, suchość w jamie ustnej zapalenie jamy ustnej, zaburzenia smaku

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Niezbytczęsto zapalenie trzustkix
Rzadko celiakia celiakia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często wzrost aktywność AspAT, wzrost aktywności AlAT, zapalenie wątrobyy zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypkaz, świąd wysypkaz, świąd, łysienieah
Często suchość skóry
Niezbytczęsto ciężkie niepożądane reakcjeskórneak, łuszczycaan ciężkie niepożądane reakcje skórneak, łuszczycaan
Rzadko pemfigoid pemfigoid
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często ból stawów, ból pleców ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletoweaa, ból pleców
Często bóle mięśniowo-szkieletoweaa
Niezbytczęsto zapalenie mięśniab
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi białkomoczac, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwic
Niezbytczęsto zapalenie nerekad
Częstośćnieznana niezakaźne zapalenie pęcherzamoczowegoal
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, obrzęki obwodowe
Często choroba grypopodobna, dreszcze
Badania diagnostyczne
Często zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejwe krwi

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
a W tym zgłoszenia przypadków zakażenia układu moczowego, zapalenia pęcherza moczowego, odmiedniczkowego zapalenia nerek, zakażenia układu moczowego pałeczkami Escherichia , bakteryjnego zakażenia układu moczowego, zakażenia nerek, ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek, przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek, odmiedniczkowego zapalenia nerek, ropnia nerki, paciorkowcowego zakażenia układu moczowego, zapalenia cewki moczowej, grzybiczego zakażenia układu moczowego, zakażenia układu moczowego bakterią Pseudomonas . b W tym zgłoszenia przypadków zapalenia płuc, zapalenia oskrzeli, zakażenia dolnych dróg oddechowych, infekcyjnego wysięku w jamie opłucnej, zapalenia tchawicy i drzewa oskrzelowego, atypowego zapalenia płuc, ropnia płuc, infekcyjnego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, paranowotworowego zapalenia płuc, zakażenia opłucnej i ropnia opłucnej z odmą, pozabiegowego zapalenia płuc.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
c W tym zgłoszenia przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi, hiperkreatyninemii. d W tym zgłoszenia przypadków małopłytkowości, zmniejszonej liczby płytek krwi. e W tym zgłoszenia przypadków neutropenii, zmniejszenia liczby neutrofili, gorączki neutropenicznej, posocznicy neutropenicznej, granulocytopenii. f W tym zgłoszenia przypadków zmniejszenia liczby białych krwinek, leukopenii. g W tym zgłoszenia przypadków limfopenii, zmniejszenia liczby limfocytów. h W tym zgłoszenia przypadków reakcji związanej z wlewem, zespołu uwalniania cytokin, nadwrażliwości, anafilaksji. i W tym zgłoszenia przypadków dodatniego wyniku w kierunku przeciwciał przeciwtarczycowych, autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy, autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyreotropiny we krwi, wzrostu stężenia tyreotropiny we krwi, zespołu niskiej fT3 i fT4 (ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
euthyroid sick syndrome ), wola, niedoczynności tarczycy, niedoczynności tarczycy o podłożu immunologicznym, zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznym, obrzęku śluzowatego, pierwotnej niedoczynności tarczycy, choroby tarczycy, zmniejszonego stężenia hormonów tarczycy, nieprawidłowych wyników badań czynności tarczycy, zapalenia tarczycy, ostrego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia trijodotyroniny, wzrostu stężenia trijodotyroniny, nieprawidłowego stężenia wolnej trijodotyroniny, zmniejszenia stężenia wolnej trijodotyroniny, wzrostu stężenia wolnej trijodotyroniny, bezobjawowego zapalenia tarczycy. j W tym zgłoszenia przypadków nadczynności tarczycy, choroby Basedowa, oftalmopatii endokrynnej, wytrzeszczu. k W tym zgłoszenia cukrzycy, cukrzycy typu 1, cukrzycowej kwasicy ketonowej, kwasicy ketonowej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
l W tym zgłoszenia niedoczynności nadnerczy, zmniejszonego stężenia kortykotropiny, niedoboru glukokortykoidów, pierwotnej niedoczynności nadnerczy, wtórnej niewydolności kory nadnerczy. m W tym zgłoszenia zapalenia przysadki mózgowej, niedoczynności przysadki mózgowej, wtórnej niedoczynności kory nadnerczy, zaburzenia regulacji termicznej. n W tym zgłoszenia przypadków hipomagnezemii, zmniejszenia stężenia magnezu we krwi. o W tym zgłoszenia przypadków neuropatii obwodowej, neuropatii autoimmunologicznej, obwodowej neuropatii czuciowej, polineuropatii, zakażenia Herpes zoster , obwodowej neuropatii ruchowej, neuralgii amiotroficznej, obwodowej neuropatii czuciowo-ruchowej, neuropatii toksycznej, neuropatii aksonalnej, pleksopatii lędźwiowo- krzyżowej, neuropatii artropatycznej, zakażenia nerwów obwodowych, zapalenia nerwów, neuropatii o podłożu immunologicznym. p W tym zgłoszenia zespołu Guillaina-Barrégo, wstępującego porażenia wiotkiego, polineuropatii demielinizacyjnej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
q W tym przypadki zapalenia mózgu, autoimmunologicznego zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych, aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, światłowstrętu. r W tym przypadki miastenii (ang. myasthenia gravis ). s W tym zgłoszenia zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśnia sercowego o podłożu autoimmunologicznym i zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym. t W tym zgłoszenia zapalenia płuc, nacieków w płucach, zapalenia oskrzelików, choroby płuc o podłożu immunologicznym, zapalenia płuc o podłożu immunologicznym, choroby śródmiąższowej płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych, zagęszczenia o typie matowej szyby, zwłóknienia płuc, toksyczności płucnej, popromiennego zapalenia płuc. u W tym zgłoszenia przypadków biegunki, konieczności nagłych wypróżnień, nadmiernej aktywności układu pokarmowego, przyspieszonej motoryki przewodu pokarmowego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
v W tym zgłoszenia zapalenia jelita grubego, autoimmunologicznego zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego, mikroskopowego zapalenia jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, zapalenia błony śluzowej jelita grubego wyłączonego z pasażu jelitowego, eozynofilowego zapalenia okrężnicy, zapalenia jelit o podłożu immunologicznym. w W tym zgłoszenia przypadków bólu jamy ustnej i gardła, uczucia dyskomfortu jamy ustnej i gardła, podrażnienia gardła. x W tym zgłoszenia autoimmunologicznego zapalenia trzustki, zapalenia trzustki, ostrego zapalenia trzustki, zwiększenia aktywności lipazy, zwiększenia aktywności amylazy. y W tym zgłoszenia przypadków wodobrzusza, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, rozpadu komórek wątroby, zapalenia wątroby, ostrego zapalenia wątroby, toksycznego zapalenia wątroby, toksycznych działań na wątrobę, zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym, zaburzeń czynności wątroby, polekowego uszkodzenia wątroby, niewydolności wątroby, stłuszczenia wątroby, zmian w wątrobie, uszkodzenia wątroby, krwotoku z żylaków przełyku, żylaków przełyku, samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
z W tym zgłoszenia przypadków trądziku, pęcherzy, zapalenia skóry, trądzikopodobnego zapalenia skóry, alergicznego zapalenia skóry, wysypki polekowej, wyprysku, zakażonego wyprysku, rumienia, rumienia powiek, wysypki powiek, utrwalonej wysypki, zapalenia mieszków włosowych, czyraków, zapalenia skóry dłoni, zapalenia skóry o podłożu immunologicznym, pęcherzy wargowych, pęcherzy jamy ustnej wypełnionych krwią, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pemfigoidu, wysypki, wysypki rumieniowej, wysypki plamkowej, wysypki plamkowo-grudkowej, wysypki odropodobnej, wysypki grudkowej, wysypki grudkowo-krostkowej, wysypki ze świądem, wysypki krostkowej, wysypki pęcherzowej, zapalenia skóry moszny, łojotokowego zapalenia skóry, złuszczania się skóry, toksyczności skórnej, owrzodzeń skóry, wysypki w miejscu dostępu naczyniowego. aa W tym zgłoszenia bólów mięśniowo-szkieletowych, bólów mięśni, bólu kości.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
ab W tym zgłoszenia przypadków zapalenia mięśni, rabdomiolizy, polimialgii reumatycznej, zapalenia skórno- mięśniowego, ropnia mięśni, obecności mioglobiny w moczu, miopatii, zapalenia wielomięśniowego. ac W tym zgłoszenia przypadków białkomoczu, obecności białka w moczu, hemoglobinurii, nieprawidłowości w badaniach moczu, zespołu nerczycowego, albuminurii. ad W tym zgłoszenia przypadków zapalenia nerek, zapalenia nerek o podłożu autoimmunologicznym, zapalenia nerek w przebiegu plamicy Schönleina-Henocha, glomerulopatii paranowotworowej, cewkowo- śródmiąższowego zapalenia nerek. ae W tym zgłoszenia przypadków hipokaliemii, zmniejszenia stężenia potasu we krwi, zmniejszenia ciśnienia parcjalnego tlenu. af W tym zgłoszenia przypadków hiponatremii, zmniejszenia stężenia sodu we krwi. ag W tym zgłoszenia przypadków niedotlenienia narządów i tkanek, zmniejszonej saturacji tlenem.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
ah W tym zgłoszenia przypadków łysienia,wypadania brwi lub rzęs, łysienia plackowatego, łysienia całkowitego, skąpego owłosienia. ai W tym zgłoszenia przypadków nadciśnienia, zwiększonego ciśnienia krwi, przełomu nadciśnieniowego, zwiększonego ciśnienia skurczowego krwi, nadciśnienia rozkurczowego, niedostatecznie kontrolowanego ciśnienia krwi, retinopatii nadciśnieniowej, nefropatii nadciśnieniowej, nadciśnienia pierwotnego, nadciśnienia ortostatycznego. aj W tym zgłoszenia przypadków posocznicy, wstrząsu septycznego, posocznicy moczopochodnej, posocznicy z neutropenią, posocznicy płucnej, posocznicy bakteryjnej, posocznicy wywołanej przez bakterie z rodzaju Klebsiella , posocznicy jamy brzusznej, posocznicy wywołanej przez: grzyby z rodzaju Candida , bakterie z rodzaju Escherichia , bakterie z rodzaju Pseudomonas , bakterie z rodzaju gronkowców.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
ak W tym zgłoszenia pęcherzowego zapalenia skóry, wysypki złuszczającej, rumienia wielopostaciowego, złuszczającego zapalenia skóry, uogólnionego złuszczającego zapalenia skóry, toksycznych zmian skórnych, zespołu Stevensa-Johnsona, reakcji na lek przebiegających z eozynofilią i objawami systemowymi, toksycznej nekrolizy naskórka, zapalenia naczyń skórnych. al W tym zgłoszenia niezakaźnego zapalenia pęcherza moczowego i zapalenia pęcherza moczowego o podłożu immunologicznym. am W tym zgłoszenia zapalenia nosogardzieli, przekrwienia błony śluzowej nosa i wycieku wydzieliny z nosa. an W tym zgłoszenia łuszczycy, łuszczycopodobnego zapalenia skóry. ao W tym zgłoszenia zapalenia osierdzia, wysięku osierdziowego, tamponady serca i zaciskającego zapalenia osierdzia. Opis wybranych działań niepożądanych Poniższe dane odzwierciedlają informacje o istotnych działaniach niepożądanych występujących po zastosowaniu atezolizumabu w monoterapii w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Szczegółowe informacje o istotnych działaniach niepożądanych po podaniu atezolizumabu w leczeniu skojarzonym zostały przedstawione w sytuacji klinicznie istotnych różnic w porównaniu z monoterapią atezolizumabem. Wskazówki dotyczące postępowania w razie wystąpienia tych działań niepożądanych opisano w punktach 4.2 i 4.4. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym Zapalenie płuc występowało u 3,0% (151/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. U tych pacjentów odnotowano trzy przypadki zgonów. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 27,8+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie płuc było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 41 (0,8%) pacjentów. Zapalenie płuc wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 1,8% (92/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym Zapalenie wątroby wystąpiło u 1,7% (88/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Trzech z 88 pacjentów zmarło. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 0 dni do 26,3 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1 miesiąc (zakres: 0 dni do 52,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie wątroby prowadziło do przerwania leczenia atezolizumabem u 46 (0,9%) pacjentów. Zapalenie wątroby wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 2,6% (130/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym Zapalenie jelita grubego wystąpiło u 1,2% (62/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,5 miesiąca (zakres: 15 dni do 36,4 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 3 dni do 50,2+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Zapalenie jelita grubego było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 24 (0,5%) pacjentów. Zapalenie jelita grubego wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym Zaburzenia tarczycy Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 8,5% (427/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,2 miesiąca (zakres 0 dni do 38,5 miesiąca). Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 17,4% (86/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,0 miesiące (zakres: 22 dni do 11,8 miesiąca). Nadczynność tarczycy wystąpiła u 2,4% (121/5 039) pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 24,3 miesiąca).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Nadczynność tarczycy wystąpiła u 6,5% (32/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,8 miesiąca (zakres: 1 dzień do 9,9 miesiąca). Niedoczynność nadnerczy Niedoczynność nadnerczy wystąpiła u 0,5% (25/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 6,2 miesiąca (zakres: 3 dni do 21,4 miesięcy). Niedoczynność nadnerczy była przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (0,1%) pacjentów. Niedoczynność nadnerczy wymagająca zastosowania kortykosteroidów wystąpiła u 0,4% (20/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie przysadki mózgowej Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,3 miesiąca (zakres: 21 dni do 13,7 miesiąca).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Sześciu (0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów, a leczenie atezolizumabem zakończono u 1 (<0,1%) pacjenta. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 1,4% (15/1 093) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z paklitakselem, a następnie atezolizumab, doksorubicynę lub epirubicynę o podwyższonej gęstości dawki oraz cyklofosfamid. Mediana czasu do wystapienia objawów wyniosła 3,8 miesiąca (zakres: 2,4 do 10,7 miesiąca). Jedenastu pacjentów (1,0%) wymagało zastosowania kortykosteroidów. Leczenie atezolizumabem zakończono u 7 (0,6%) pacjentów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,8 % (3/393) pacjentów otrzymujących atezolizumab z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 7,7 miesiąca (zakres: 5,0 do 8,8 miesiąca). Dwóch pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,4% (2/473) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,2 miesiąca (zakres: 5,1 do 5,3 miesiąca). Obaj pacjenci wymagali zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca Cukrzyca wystąpiła u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,5 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,0 miesiąca). Cukrzyca była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u <0,1% (3/5 039) pacjentów. Czterech (<0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca wystąpiła u 2,0% (10/493) pacjentów z HCC otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,4 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 8,3 miesiąca). W żadnym przypadku cukrzyca nie była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wystąpiło u 0,4% (22/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 15 dni (zakres: 0 dni do 12,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 6 dni do 14,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (12/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab i ośmiu (0,2%) pacjentów zakończyło leczenie atezolizumabem. Neuropatie o podłożu immunologicznym Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna wystąpiły u 0,1% (6/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,1 miesiąca (zakres: 18 dni do 8,1 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 8,0 miesięcy (zakres 18 dni do 24,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zespół Guillaina-Barrégo doprowadził do zakończenia leczenia atezolizumabem u 1 pacjenta (<0,1%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Zespół Guillaina-Barrégo wymagający zastosowania kortykosteroidów wystąpił u <0,1% (3/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Porażenie nerwu twarzowego (niedowład twarzy) o podłożu immunologicznym Niedowład twarzy wystąpił u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 29 dni. Czas trwania objawów wyniósł 1,1 miesiąca. Zdarzenie nie wymagało zastosowania kortykosteroidów ani nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem. Zapalenie rdzenia kręgowego o podłożu immunologicznym Zapalenie rdzenia kręgowego wystąpiło u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 3 dni. Zdarzenie wymagało zastosowania kortykosteroidów, jednak nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Zespół miasteniczny Myasthenia gravis wystąpiła u <0,1% (2/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii (w tym 1 przypadek miał charakter śmiertelny). Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,6 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 4 miesięcy). Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym Zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i wzrost aktywności lipazy, wystąpiło u 0,8% (40/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5 miesięcy (zakres: 0 dni do 24,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 3 dni do 40,4+ miesięca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie trzustki było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Zapalenie trzustki wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (8/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśnia sercowego stwierdzono u <0,1% (5/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 5 pacjentów otrzymujących leczenie adiuwantowe NDRP u jednego wystąpił zgon. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres 1,5 do 4,9 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 14 dni (zakres 12 dni do 2,8 miesiąca). Zapalenie mięśnia sercowego było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Trzech (<0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym Zapalenie nerek stwierdzono u 0,2% (11/5 039) pacjentów, którzy otrzymali atezolizumab. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,1 miesiąca (zakres: 3 dni do 17,5 miesiąca). Zapalenie nerek było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (≤0,1%) pacjentów. Pięciu (0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśni stwierdzono u 0,6% (32/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,5 miesiąca (zakres: 12 dni do 11,5 miesięcy). Mediana czasu trwania wyniosła 3,2 miesiąca (zakres 9 dni do 51,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie mięśni było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 6 (0,1%) pacjentów. Dziesięciu (0,2%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs) wystąpiły u 0,6% (30/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 30 pacjentów, u jednego wystąpiło zdarzenie ze skutkiem śmiertelnym. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,8 miesiąca (zakres 3 dni do 15,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,4 miesiąca (zakres 1 dzień do 37,5+ miesięcy; + oznacza wartość odciętą).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
SCARs doprowadziły do przerwania stosowania atezolizumabu u 3 (<0,1%) pacjentów. SCARs wymagające użycia systemowych kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym Choroby osierdzia wystąpiły u 1% (49/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 1,4 miesiąca (zakres: 6 dni do 17,5 miesiąca). Mediana czasu trwania objawów wynosiła 2,5 miesiąca (zakres: 0 dni do 51,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). U 3 (<0,1%) pacjentów choroby osierdzia prowadziły do zakończenia leczenia produktem leczniczym Tecentriq. Choroby osierdzia wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (7/5 039) pacjentów. Skutki dla klasy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych Podczas leczenia innymi inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych notowano przypadki wystąpienia następującego działania niepożądanego, które może również wystąpić podczas leczenia atezolizumabem: zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
Immunogenność W wielu badaniach II i III fazy u 13,1% do 54,1% pacjentów doszło do powstania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wywołanego leczeniem. U pacjentów tych występowała tendencja do ogólnie gorszego stanu zdrowia i gorszej wyjściowej charakterystyki choroby. Te dysproporcje w stanie zdrowia i wyjściowej charakterystyce choroby mogą zakłócać interpretację analiz farmakokinetycznych (PK), skuteczności i bezpieczeństwa. Aby ocenić wpływ ADA na skuteczność przeprowadzono analizy eksploracyjne z uwzględnieniem dysproporcji w wyjściowej charakterystyce zdrowia i choroby. Analizy te nie wykluczyły możliwego osłabienia korzyści w zakresie skuteczności u pacjentów, u których powstały ADA w porównaniu z pacjentami, u których nie doszło do ich wytworzenia. Mediana czasu do wystąpienia ADA wynosiła od 3 tygodni do 5 tygodni.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
W danych zbiorczych obejmujących pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii (N=3 460) oraz w terapii skojarzonej (N=2 285) odnotowano następujące odsetki zdarzeń niepożądanych (AE) odpowiednio w populacji pacjentów z ADA w porównaniu z populacją pacjentów bez ADA: AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 46,2% w por. z 39,4%, ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE): 39,6% w por. z 33,3%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 8,5% w por. z 7,8% (w przypadku monoterapii); AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 63,9% w por. z 60,9%, SAE: 43,9% w por. z 35,6%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 22,8% w por. z 18,4% (w przypadku leczenia skojarzonego). Dostępne dane nie pozwalają jednak na sformułowanie pewnych wniosków na temat możliwych wzorców występowania działań niepożądanych. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu u dzieci i młodzieży nie zostało ustalone.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym z udziałem 69 dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat) nie obserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa, a profil bezpieczeństwa był porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania pomiędzy pacjentami w wieku <65, 65-74 i 75-84 lata, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Dane dla pacjentów w wieku ≥85 lat są zbyt ograniczone, aby móc sformułować miarodajne wnioski dla tej populacji. W badaniu IMpower150 wiek ≥65 lat wiązał się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, karboplatyną i paklitakselem. W badaniach IMpower150, IMpower133 oraz IMpower110 dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat były zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Działania niepożądane
W badaniu IPSOS dotyczącym leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny, nie stwierdzono ogólnych różnic w profilu bezpieczeństwa między grupami wiekowymi pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak informacji o przedawkowaniu atezolizumabu. W razie przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał monoklonalnych, inhibitory PD-1/PD-L1 (białka programowanej śmierci komórki typu 1/liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1). Kod ATC: L01FF05. Mechanizm działania Ekspresja liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1 (PD-L1) może występować na komórkach guza i (lub) na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, przyczyniając się do zahamowania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej w mikrośrodowisku guza. Wiązanie PD-L1 z receptorami PD-1 i B7.1 znajdującymi się na komórkach T i komórkach prezentujących antygen hamuje cytotoksyczne działanie limfocytów T, proliferację limfocytów T i wytwarzanie cytokin. Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym z klasy immunoglobulin G1 (IgG1), o zmodyfikowanym regionie Fc, które wiążąc się bezpośrednio z PD-L1 zapewnia podwójną blokadę dla receptorów PD-1 i B7.1 i uwalnia zahamowaną odpowiedź immunologiczną występującą za pośrednictwem PD-L1/PD-1, w tym reaktywację przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej bez wywoływania działań cytotoksycznych zależnych od przeciwciał.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Atezolizumab nie wpływa na interakcję PD-L2/PD-1, co pozwala na utrzymywanie się sygnałów hamujących występujących za pośrednictwem PD-L2/PD-1. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak urotelialny IMvigor211 (GO29294): Randomizowane badanie z udziałem uprzednio leczonych chemioterapią pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy (IMvigor211) w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią (winflunina, docetaksel lub paklitaksel zgodnie z wyborem badacza) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym UC, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu chemioterapii zawierającej pochodne platyny. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; czynnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed włączeniem do badania; pacjentów po podaniu systemowych leków immunostymulujących w okresie 4 tygodni lub systemowych immunosupresyjnych produktów leczniczych w okresie 2 tygodni przed włączeniem do badania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza dokonywano co 9 tygodni podczas pierwszych 54 tygodni, a następnie co 12 tygodni. Tkanki nowotworu oceniano prospektywnie pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego naciekających guz (IC), a wyniki były wykorzystane do określenia podgrup ekspresji PD-L1 dla przeprowadzenia opisanych niżej analiz. Do badania włączono w sumie 931 pacjentów. Pacjenci zostali randomizowani (1:1) do leczenia atezolizumabem lub chemioterapią. Randomizację stratyfikowano według rodzaju chemioterapii (winflunina vs taksan), poziomu ekspresji PD-L1 na IC (<5% vs z  5%), liczby prognostycznych czynników ryzyka (0 vs 1-3) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). Prognostyczne czynniki ryzyka obejmowały czas od wcześniejszej chemioterapii wynoszący <3 miesiące, stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) >0 i stężenie hemoglobiny <10 g/dl. Atezolizumab był stosowany w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie dawki atezolizumabu było niedozwolone. Pacjenci byli leczeni do momentu utraty korzyści klinicznej w ocenie badacza lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Winfluninę podawano w dawce 320 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Paklitaksel podawano w dawce 175 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w czasie powyżej 3 godzin w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dla wszystkich leczonych pacjentów mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej atezolizumab, 2,1 miesiąca w grupach otrzymujących winfluninę i paklitaksel oraz 1,6 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby populacji objętej analizą pierwotną były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Mediana wieku wyniosła 67 lat (zakres: 31 do 88), a 77,1% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (72,1%), 53,9% pacjentów w grupie chemioterapii otrzymywało winfluninę, 71,4% pacjentów miało co najmniej jeden niekorzystny prognostyczny czynnik ryzyka, a u 28,8% występowały przerzuty do wątroby w momencie włączenia do badania. Stan sprawności w skali ECOG przed włączeniem do badania oceniono na 0 (45,6%) lub 1 (54,4%). U 71,1% pacjentów guz pierwotny był zlokalizowany w pęcherzu, a u 25,4% pacjentów rozpoznano raka urotelialnego górnych dróg moczowych. U 24,2% pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej jedynie terapię adiuwantową lub neoadiuwantową zawierającą pochodne platyny doszło do progresji w ciągu 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu IMvigor211 jest przeżycie całkowite (OS).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności ocenianymi przez badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w 1.1 są: odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i czas trwania odpowiedzi (DOR). Porównania OS pomiędzy grupą badaną a grupą kontrolną w populacji IC2/3, IC1/2/3 i ITT (zgodna z intencją leczenia, tj. populacja ogólna) badano przy użyciu hierarchicznej procedury o stałej sekwencji w oparciu o stratyfikowany logarytmiczny test log-rank przy dwustronnym poziomie istotności wynoszącym 5% w następujący sposób: krok 1) populacja IC2/3; krok 2) populacja IC1/2/3; krok 3) populacja ogólna. Wyniki dotyczące OS dla kroku 2 i 3 mogły być formalnie badane pod kątem znamienności statystycznej tylko, jeśli wynik poprzedniego kroku był statystycznie znamienny. Mediana obserwacji przeżycia wynosi 17 miesięcy.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza początkowa badania IMvigor211 nie osiągnęła założonego pierwszorzędowego punktu końcowego w odniesieniu do OS. Atezolizumab nie wykazał statystycznie znamiennej korzyści w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej leczonych, z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Zgodnie z wcześniej ustalonym hierarchicznym porządkiem testowania, najpierw badano populację IC2/3 ze współczynnikiem ryzyka (HR) dla OS wynoszącym 0,87 (95% CI: 0,63; 1,21; mediana OS 11,1 vs. 10,6 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i chemioterapii). Wartość p w stratyfikowanym teście log-rank wyniosła 0,41 i dlatego wyniki te są uznane za nieznamienne statystycznie w tej populacji. W konsekwencji, nie mogły być przeprowadzone formalne testy znamienności statystycznej dla OS w populacji IC1/2/3 ani populacji ogólnej, a wyniki tych analiz zostały uznane za eksploracyjne. Najważniejsze wyniki uzyskane w populacji ogólnej podsumowano w Tabeli 4.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ogólnej przedstawiono na Rycinie 1. Przeprowadzono aktualizację eksploracyjnej analizy przeżycia o medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 34 miesiące w populacji ITT. Mediana OS wyniosła 8,6 miesiąca (95% CI: 7,8; 9,6) w grupie atezolizumabu oraz 8,0 miesiąca (95% CI: 7,2; 8,6) w grupie chemioterapii przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,82 (95% CI: 0,71; 0,94). Zgodnie z tendencją zaobserwowaną w analizie pierwotnej dla 12-miesięcznego OS, liczbowo większe odsetki 24-miesięcznego i 30- miesięcznego OS obserwowano u pacjentów w grupie atezolizumabu w porównaniu z grupą chemioterapii w populacji ITT. Odsetek pacjentów żyjących po 24 miesiącach (estymator KM) wyniósł 12,7% w grupie chemioterapii i 22,5% w grupie atezolizumabu; a po 30 miesiącach (estymator KM) odsetek ten wyniósł 9,8% w grupie chemioterapii oraz 18,1% w grupie atezolizumabu. Tabela 4: Podsumowanie skuteczności u wszystkich pacjentów (IMvigor211)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (n = 467) Chemioterapia (n = 464)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS *
Liczba zgonów (%) 324 (69,4%) 350 (75,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 8,6 8,0
95% CI 7,8; 9,6 7,2; 8,6
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI) 0,85 (0,73; 0,99)
12-miesięczne OS (%)** 39,2% 32,4%
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w.1.1)
Liczba zdarzeń (%) 407 (87,2%) 410 (88,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 2,1 4,0
95% CI 2,1; 2,2 3,4; 4,2
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 1,10 (0,95; 1,26)
ORR w ocenie badacza (RECIST w.1.1) n = 462 n = 461
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 62 (13,4%) 62 (13,4%)
95% CI 10,45; 16,87 10,47; 16,91
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 16 (3,5%) 16 (3,5%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 46 (10,0%) 46 (10,0%)
Liczba stabilizacji choroby (%) 92 (19,9%) 162 (35,1%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w.1.1) n = 62 n = 62
Mediana w miesiącach *** 21,7 7,4
95% CI 13,0; 21,7 6,1; 10,3

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetki odpowiedzi obiektywnych; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w. 1.1. * Analizę OS w populacji wszystkich uczestników badania przeprowadzono na podstawie stratyfikowanego testu log-rank, a jej wynik przedstawiono tylko do celów opisowych (p=0,0378); zgodnie z wcześniej ustaloną hierarchią analizy wartość p dla analizy OS w populacji wszystkich uczestników badania nie może być uznana za statystycznie znamienną. ǂ Stratyfikowane według chemioterapii (winflunina vs taksan), ekspresji PD-L1 na IC (<5% vs ≥5%), liczby prognostycznych czynników ryzyka (0 vs z 1-3) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). ** Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera *** Odpowiedzi utrzymywały się u 63% pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie atezolizumabu i u 21% pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie chemioterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (IMvigor211)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
IMvigor210 (GO29293): Jednoramienne badanie z udziałem pacjentów z uprzednio nieleczonym rakiem urotelialnym, niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną oraz pacjentów z rakiem urotelialnym leczonych uprzednio chemioterapią U pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (zwanym także rakiem urotelialnym pęcherza moczowego) przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, dwukohortowe, jednoramienne badanie kliniczne II fazy, IMvigor210. Do badania włączono w sumie 438 pacjentów i utworzono dwie kohorty pacjentów. Do Kohorty 1 przydzielono uprzednio nieleczonych pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na cisplatynie lub pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby co najmniej 12 miesięcy po leczeniu zgodnie ze schematem chemioterapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej opartej na platynie.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do Kohorty 2 przydzielono pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jeden schemat chemioterapii oparty na platynie z powodu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego UC lub wystąpiła u nich progresja choroby w czasie 12 miesięcy leczenia zgodnie ze schematem chemioterapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej opartej na platynie. W Kohorcie 1 119 pacjentów leczono atezolizumabem w dawce 1200 mg podawanym we wlewie dożylnym co 3 tygodnie, aż do progresji choroby. Mediana wieku wyniosła 73 lata. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (81%) i pacjenci rasy białej (91%). Kohorta 1 obejmowała 45 pacjentów (38%) w stanie sprawności 0 w skali ECOG, 50 pacjentów (42%) w stanie sprawności 1 w skali ECOG, u i 24 pacjentów (20%) w stanie sprawności 2 w skali ECOG, 35 pacjentów (29%) bez czynników ryzyka wg Bajorina (stan sprawności w skali ECOG ≥2 i obecność przerzutów do narządów trzewnych), 66 pacjentów (56%) z jednym czynnikiem ryzyka wg Bajorina i 18 pacjentów (15%) z dwoma czynnikami ryzyka wg Bajorina, 84 pacjentów (71%) z zaburzeniami czynności nerek (filtracja kłębuszkowa ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
glomerular filtration rate [GFR] <60 ml/min) i 25 pacjentów (21%) z przerzutami do wątroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w Kohorcie 1 był potwierdzony odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), oceniany przez niezależny zespół oceniający (IRF, independent review facility) za pomocą kryteriów RECIST wersja 1.1. Analizy początkowej dokonano, gdy wszyscy pacjenci ukończyli okres obserwacji trwający przynajmniej 24 tygodnie. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 15,0 tygodni, a mediana czasu trwania obserwacji przeżycia wyniosła 8,5 miesiąca u wszystkich włączonych do badania pacjentów. Przedstawiono klinicznie istotne wskaźniki ORR oceniane przez IRF według kryteriów RECIST w.1.1; porównanie z predefiniowanym wskaźnikiem odpowiedzi w historycznej grupie kontrolnej wynoszącym 10% wykazało jednak, że pierwszorzędowy punkt końcowy nie osiągnął istotności statystycznej. Potwierdzone wartości ORR według kryteriów RECIST w.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1.1 oceniane przez IRF wyniosły 21,9% (95% CI: 9,3; 40,0) u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥5%, 18,8% (95% CI: 10,9; 29,0) u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% i 19,3% (95% CI: 12,7; 27,6) u wszystkich włączonych do badania pacjentów. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) nie została osiągnięta w żadnej podgrupie ekspresji PD-L1, ani w grupie wszystkich włączonych do badania pacjentów. Dane dla OS nie były dojrzałe z odsetkiem zdarzeń na poziomie około 40%. Mediana OS we wszystkich podgrupach pacjentów (ekspresja PD-L1  5 % i  1 %) oraz u wszystkich włączonych pacjentów wyniosła 10,6 miesiąca. Przeprowadzono aktualizację analizy przy medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 17,2 miesiąca w Kohorcie 1, a jej wyniki podsumowano w Tabeli 5. Mediana DOR nie została osiągnięta w żadnej z podgrup ekspresji PD-L1, ani w grupie wszystkich włączonych do badania pacjentów. Tabela 5: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności (IMvigor210 Kohorta 1)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Ekspresja PD-L1 5% wIC Ekspresja PD-L1 1% wIC Wszyscy uczestnicy
ORR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 32 n = 80 n = 119
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 9 (28,1%) 19 (23,8%) 27 (22,7%)
95% CI 13,8; 46,8 15,0; 34,6 15,5; 31,3
Liczba pacjentów z odpowiedzią całkowitą (%)95% CI 4 (12,5%)(3,5; 29,0) 8 (10,0%)(4,4; 18,8) 11 (9,2%)(4,7; 15,9)
Liczba pacjentów z odpowiedzią częściową(%)95% CI 5 (15,6%)(5,3; 32,8) 11 (13,8%)(7,1; 23,3) 16 (13,4%)(7,9; 20,9)
DOR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 9 n = 19 n = 27
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 3 (33,3%) 5 (26,3%) 8 (29,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI) NE (11,1, NE) NE (NE) NE (14,1, NE)
PFS (oceniane przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 32 n = 80 n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 24 (75,0%) 59 (73,8%) 88 (73,9%)
Mediana (miesiące) (95% CI) 4,1 (2,3; 11,8) 2,9 (2,1; 5,4) 2,7 (2,1; 4,2)
OS n = 32 n = 80 n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 18 (56,3%) 42 (52,5%) 59 (49,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI) 12,3 (6,0, NE) 14,1 (9,2, NE) 15,9 (10,4, NE)
Wskaźnik 1-rocznego OS (%) 52,4% 54,8% 57,2%

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; IC = komórki układu immunologicznego naciekające guz; IRF = niezależny zespół oceniający; NE = niemożliwe do oceny; ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1. W momencie przeprowadzania analizy końcowej Kohorty 1, mediana czasu trwania obserwacji przeżycia pacjentów wynosiła 96,4 miesiąca. Mediana OS u pacjentów z ekspresją PD-L1  5% (pacjenci, których uwzględniono we wskazaniu terapeutycznym) wynosiła 12,3 miesiąca (95% CI: 6,0; 49,8). W Kohorcie 2 równoważnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były ORR potwierdzony w ocenie IRF za pomocą kryteriów RECIST w.1.1. i ORR oceniany przez badacza według zmodyfikowanych kryteriów RECIST (mRECIST). 310 pacjentów było leczonych atezolizumabem w dawce 1200 mg podawanej we wlewie dożylnym co 3 tygodnie do czasu utraty korzyści klinicznej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wstępnej analizy Kohorty 2 dokonano, gdy wszyscy pacjenci ukończyli okres obserwacji trwający przynajmniej 24 tygodnie. Badanie osiągnęło równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe w Kohorcie 2, wykazując statystycznie znamienne wskaźniki ORR oceniane przez IRF według kryteriów RECIST w.1.1 i oceniane przez badacza według mRECIST w porównaniu z predefiniowanym wskaźnikiem odpowiedzi w historycznej grupie kontrolnej wynoszącym 10%. Przeprowadzono także analizę przy medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 21,1 miesiąca dla Kohorty 2. Potwierdzone odsetki ORR wg IRF-RECIST w.1.1. wyniosły 28,0% (95% CI: 19,5; 37,9) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 19,3% (95% CI: 14,2; 25,4) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 15,8% (95% CI: 11,9; 20,4) w populacji ogólnej. Potwierdzony w ocenie badacza ORR według mRECIST wyniósł 29,0% (95% CI: 20,4; 38,9) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 23,7% (95% CI: 18,1; 30,1) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 19,7% (95% CI: 15,4; 24,6) w populacji ogólnej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi całkowitych wg IRF-RECIST w.1.1. w populacji ogólnej wyniósł 6,1% (95% CI: 3,7; 9,4). W Kohorcie 2 mediana DOR nie została osiągnięta w żadnej z podgrup ekspresji PD-L1 ani w populacji ogólnej, chociaż została osiągnięta u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1% (13,3 miesiąca; 95% CI 4,2, NE). Wskaźnik OS po 12 miesiącach wyniósł 37% u wszystkich włączonych pacjentów. W momencie przeprowadzania analizy końcowej Kohorty 2, mediana czasu trwania obserwacji przeżycia pacjentów wynosiła 46,2 miesiąca. Mediana OS wynosiła 11,9 miesiąca (95% CI: 9,0; 22,8) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 9,0 miesiąca (95% CI: 7,1; 11,1) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 7,9 miesiąca (95% CI: 6,7; 9,3) u wszystkich włączonych pacjentów. IMvigor130 (WO30070): badanie III fazy oceniające atezolizumab w monoterapii oraz w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny u pacjentów z uprzednio nieleczonym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie (tj.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
z cisplatyną lub karboplatyną w połączeniu z gemcytabiną – ramię A) lub atezolizumabu w monoterapii (ramię B, otwarte) w porównaniu z placebo i chemioterapią opartą na platynie (ramię C) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (UC), którzy nie otrzymali uprzednio leczenia systemowego choroby przerzutowej przeprowadzono częściowo zaślepione (wyłącznie ramiona A i C), wieloośrodkowe badanie fazy III z randomizacją, IMvigor130. Równoważnymi pierwszorzędowymi wynikami oceny skuteczności były: oceniany przez badacza, czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) w ramieniu A w porównaniu z ramieniem C oraz przeżycie całkowite (OS) w ramieniu A w porównaniu z ramieniem C, a następnie w ramieniu B w porównaniu z ramieniem C, analizowane w sposób hierarchiczny. W ocenie przeżycia całkowitego nie osiągnięto istotności statystycznej pozwalającej na porównanie ramienia A z ramieniem C, w związku z czym nie można było przeprowadzić dalszych formalnych testów zgodnie z wcześniej zdefiniowaną hierarchiczną kolejnością testowania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie z zaleceniami niezależnego Komitetu Monitorującego Dane (iDMC), wynikającymi z wczesnego przeglądu danych dotyczących przeżycia, zaprzestano włączania do ramienia monoterapii atezolizumabem pacjentów, u których guzy wykazywały niską ekspresję PD-L1 (poniżej 5% komórek układu immunologicznego wybarwionych pozytywnie metodą immunohistochemiczną dla PD- L1 na podstawie oznaczenia testem VENTANA PD-L1 [SP142]), po zaobserwowaniu zmniejszenia czasu przeżycia całkowitego dla tej podgrupy w nieplanowanej wczesnej analizie, jednak nastąpiło to po włączeniu zdecydowanej większości pacjentów do badania. Spośród 719 pacjentów włączonych do ramion monoterapii atezolizumabem (n=360) oraz wyłącznej chemioterapii (n=359), odpowiednio 50 i 43 pacjentów nie kwalifikowało się do podania cisplatyny według kryteriów Galsky’ego, a ich guzy cechowała wysoka ekspresja PD-L1 (≥5% komórek układu immunologicznego wybarwionych pozytywnie na obecność PD-L1 w oznaczeniu testem immunohistochemicznym VENTANA PD-L1 [SP142]).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie eksploracyjnej niestratyfikowany HR dla OS w tej grupie pacjentów wyniósł 0,56 (95% CI: 0,34; 0,91). Mediana OS wyniosła 18,6 miesiąca (95% CI: 14,0; 49,4) w ramieniu monoterapii atezolizumabem w porównaniu z 10,0 miesiącami (95% CI: 7,4; 18,1) w ramieniu samej chemioterapii (patrz Rycina 2). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego u pacjentów niekwalifikujących się do podania cisplatyny, których guzy cechowała wysoka ekspresja PD-L1 (Ramię B w porównaniu z Ramieniem C)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niedrobnokomórkowy rak płuca Leczenie adiuwantowe niedrobnokomórkowego raka płuca we wczesnym stadium IMpower010 (GO29527): Badanie III fazy z randomizacją z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddanych resekcji po chemioterapii opartej na cisplatynie Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją GO29527 (IMpower010), aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IB (guzy ≥4cm) – IIIA [według kryteriów klasyfikacji Międzynarodowej Unii Kontroli Raka, Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. Union of International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer ), wydanie 7]. Poniższe kryteria doboru definiują pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy są objęci wskazaniami terapeutycznymi i odzwierciedlają populację pacjentów w stadium II – IIIA zgodnie z siódmą edycją systemu klasyfikacji TNM raka płuca: Guz o wielkości ≥5 cm; lub guzy dowolnej wielkości, którym towarzyszy status N1 lub N2; lub guzy inwazyjne dla struktur klatki piersiowej (bezpośrednio naciekające opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, przeponę, nerw przeponowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie ścienne, śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę tchawicy); lub guzy obejmujące oskrzele główne <2 cm dystalnie od ostrogi tchawicy, ale bez zajęcia ostrogi tchawicy; lub guzy, które są związane z niedodmą lub obturacyjnym zapaleniem pęcherzyków płucnych całego płuca; lub guzy z guzkiem (guzkami) satelitarnym w tym samym płacie lub innym płacie po tej samej stronie co pierwotny.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wyłączono pacjentów o statusie N2 z guzami naciekającymi śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę tchawicy lub z guzkiem (guzkami) satelitarnymi w innym płacie po tej samej stronie. Ogółem 1 280 pacjentów włączonych do badania poddano całkowitej resekcji guza i zakwalifikowano do podania maksymalnie 4 cykli chemioterapii opartej na cisplatynie. Schemat podawania chemioterapii opartej na cisplatynie opisano w Tabeli 6. Tabela 6: Schemat podawania chemioterapii adiuwantowej (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia adiuwantowa oparta na cisplatynie:Cisplatyna 75 mg/m2 dożylnie w Dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu z jednym z następujących schematów leczenia Winorelbina 30 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Docetaksel 75 mg/m2 dożylnie, Dzień 1.
Gemcytabina 1250 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Pemetrekset 500 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. (rakniepłaskonabłonkowy)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po zakończeniu chemioterapii opartej na cisplatynie (maksymalnie do 4 cykli), do badania włączono ogółem 1005 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atezolizumab (Ramię A) lub najlepszą opiekę wspomagającą (ang. best supportive care , BSC) (Ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie przez 16 cykli, o ile nie wystąpiła progresja choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność. Przydział losowy do grup stratyfikowano według płci, stadium choroby, obrazu histologicznego i ekspresji PD- L1. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; osoby, którym w ciągu 28 dni poprzedzających przydział do grup podano żywą, atenuowaną szczepionkę; osoby, którym w ciągu 4 tygodni poprzedzających przydział do grup podano systemowe leki immunostymulujące lub w ciągu 2 tygodni poprzedzających randomizację podano systemowe leki immunosupresyjne.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza przeprowadzano w stanie wyjściowym na etapie randomizacji i co 4 miesiące przez pierwszy rok po zakończeniu Cyklu 1. w Dniu 1., a następnie co 6 miesięcy do piątego roku i dalej corocznie. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w badanej populacji były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 62 lata (zakres: 26 do 84), mężczyźni stanowili 67%. Większość pacjentów była rasy białej (73%), 24% stanowili Azjaci (rasa żółta). Większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (78%), a wyjściowy stan sprawności według ECOG wynosił 0 (55%) lub 1 (44%). Ogólnie, u 12% pacjentów występowała choroba w stadium IB, u 47% w stadium II i u 41% w stadium IIIA. Odsetek pacjentów, u których guzy wykazywały ekspresję PD-L1 ≥1% i ≥50% na komórkach guza, mierzoną testem VENTANA PD-L1 (SP263), wynosił odpowiednio 55% i 26%. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie wolne od choroby (ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
disease-free survival , DFS) oceniane przez badacza. DFS określano jako czas od daty randomizacji do daty wystąpienia któregokolwiek z następujących zdarzeń: pierwszego udokumentowanego nawrotu choroby, nowego pierwotnego ogniska NDRP lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń nastąpiło wcześniej. Pierwszorzędowym celem oceny skuteczności było określenie DFS w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% na komórkach guza w stadium II-IIIA. Kluczowymi drugorzędowymi celami oceny skuteczności było określenie DFS w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA oraz przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS) w badanej populacji. W momencie przeprowadzania śródokresowej analizy DFS badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy. Mediana czasu obserwacji wynosiła około 32 miesięcy.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie wyników pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=209) zaobserwowano istotną klinicznie poprawę DFS w grupie otrzymującej atezolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą BSC (Tabela 7). Dane dotyczące OS były niedojrzałe w momencie przeprowadzania analizy śródokresowej DFS, przy czym w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK odnotowano ogółem około 16,3% zgonów. Eksploracyjna analiza OS sugerowała tendencję przemawiającą na korzyść atezolizumabu w porównaniu z BSC, ze stratyfikowanym HR wynoszącym 0,39 (95% CI: 0,18; 0,82) w tej populacji pacjentów. Najważniejsze wyniki skuteczności dla populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR i rearanżacji ALK podsumowano w Tabeli 7. Krzywą Kaplana-Meiera dla DFS przedstawiono na rycinie 3.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7: Podsumowanie skuteczności w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Ramię A(Atezolizumab) Ramię B(Najlepsza opiekawspomagająca)
DFS oceniany przez badacza n=106 n=103
Liczba zdarzeń (%) 24 (22,6%) 45 (43,7%)
Mediana czasu trwania DFS(miesiące) NE 35,7
95% CI NE; NE 30,1; NE
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 0,49 (0,29; 0,81)
3-letni odsetek DFS (%) 75,1 50,4

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
DFS – przeżycie wolne od choroby; CI – przedział ufności; NE – nie oszacowano Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od choroby w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (IMpower010)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowana poprawa DFS w grupie otrzymującej atezolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą BSC była konsekwentnie wykazywana w większości wstępnie określonych podgrup w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK , w tym zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (nieustalony HR 0,35, 95% CI: 0,18; 0,69; mediana DFS nieoszacowana vs. 35,7 miesiąca) jak u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (niestratyfikowany HR 0,60, 95% CI: 0,29; 1,26; mediana DFS 36,7 vs. nieoszacowana liczba miesięcy). Leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca IMpower150 (GO29436): Badanie III fazy z randomizacją z udziałem pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną z bewacyzumabem lub bez.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie III fazy z randomizacją, IMpower150, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną z bewacyzumabem lub bez, u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii. Pacjenci byli wykluczeni z badania, jeśli w wywiadzie występowała u nich choroba autoimmunologiczna, podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed randomizacją, podanie systemowych leków immunostymulujących w ciągu 4 tygodni lub systemowego leku immunosupresyjnego w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, wykazywali aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN, wyraźnie naciekanie guza na duże naczynia krwionośne klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych, widoczne w badaniach obrazowych. Oceny guza dokonywano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni licząc od dnia 1. cyklu 1., a później co 9 tygodni.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Próbki guza oceniano pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach guza (TC) i komórkach układu immunologicznego (IC) naciekających guz, a na podstawie tych oznaczeń wyodrębniono podgrupy o różnej ekspresji PD-L1 w celu przeprowadzenia opisanych niżej analiz. Do badania włączono ogółem 1202 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1:1) do leczenia schematami opisanymi w Tabeli 8. Randomizację stratyfikowano ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby oraz ekspresję PD-L1 na TC i IC. Tabela 8: Schematy leczenia dożylnego (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja(cztery do sześciu 21-dniowych cykli) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A Atezolizumaba (1200 mg) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6) Atezolizumaba (1200 mg)
B Atezolizumaba (1200 mg) + bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c+ karboplatynac (AUC 6) Atezolizumaba (1200 mg)+ bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)
C Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6) Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab jest podawany do momentu utraty korzyści klinicznej według oceny badacza b Dawka początkowa paklitakselu u pacjentów rasy żółtej/pochodzenia azjatyckiego wynosiła 175 mg/m 2 pc. z uwagi na wyższy całkowity poziom hematologicznych działań toksycznych u pacjentów z krajów azjatyckich w porównaniu z pacjentami z krajów nieazjatyckich c Paklitaksel i karboplatyna są podawane do zakończenia 4 lub 6 cykli bądź progresji choroby, wystąpienia nietolerowanej toksyczności, w zależności od tego, które tych zdarzeń wystąpi wcześniej d. Bewacyzumab jest podawany do momentu progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w badanej populacji były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 63 lata (zakres: 31 do 90), mężczyźni stanowili 60%. Większość pacjentów była rasy białej (82%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U około 10% pacjentów występowała potwierdzona mutacja EGFR, u 4% wykazano rearanżacje ALK, u 14% przerzut do wątroby przed rozpoczęciem badania, i większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (80%). Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (43%) lub 1 (57%). W 51% guzów występujących u pacjentów stwierdzono ekspresję PD-L1 ≥1% TC lub ≥1% IC, a w 49% guzów występowała ekspresja PD-L1 <1% TC i <1% IC. W chwili przeprowadzania końcowej analizy PFS mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 15,3 miesiąca. Populacja ITT, w tym pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK, którzy powinni byli wcześniej otrzymać leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej, wykazywała klinicznie znaczącą poprawę PFS w grupie B w porównaniu z grupą C (HR = 0,61, 95% CI: 0,52; 0,72; mediana PFS 8,3 w por. z 6,8 miesiąca). W chwili przeprowadzania etapowej analizy OS mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 19,7 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najważniejsze wyniki tej analizy, a także zaktualizowanej analizy PFS w populacji ITT podsumowano w Tabelach 9 i 10. Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 4. Rycina 5 przedstawia wynik OS w populacji ITT w podgrupach wyodrębnionych ze względu na ekspresję PD-L1. Aktualizację wyników dotyczących PFS przedstawiono także na Rycinach 6 i 7. Tabela 9: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Grupa A (atezolizumab + paklitaksel + karboplatyna) Grupa B (atezolizumab + bewacyzumab + paklitaksel +karboplatyna) Grupa C (bewacyzumab+ paklitaksel + karboplatyna)
Drugorzędowe punkty końcowe#
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)* n = 402 n = 400 n = 400
Liczba zdarzeń (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%) 355 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,7 8,4 6,8
95% CI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9) (6,0; 7,0)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ 0,91 (0,78; 1,06) 0,59 (0,50; 0,69) —
(95% CI)
Wartość p1,2 0,2194 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 24 38 20
Analiza etapowa OS* n = 402 n = 400 n = 400
Liczba zgonów (%) 206 (51,2%) 192 (48,0%) 230 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń 19,5 19,8 14,9
(miesiące)
95% CI (16,3; 21,3) (17,4; 24,2) (13,4; 17,1)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡^(95% CI)wartość p1,2 0,85 (0,71; 1,03)0,0983 0,76 (0,63; 0,93)0,006 —
6-miesięczne OS (%) 84 85 81
12-miesięczne OS (%) 66 68 61
Najlepsza całkowita odpowiedź w ocenie badacza3* (w. RECIST 1.1) n = 401 n = 397 n = 393
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 163 (40,6%) 224 (56,4%) 158 (40,2%)
95% CI (35,8; 45,6) (51,4; 61,4) (35,3; 45,2)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 8 (2,0%) 11 (2,8%) 3 (0,8%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 155 (38,7%) 213 (53,7%) 155 (39,4%)
DOR w ocenie badacza* (RECIST w. 1.1) n = 163 n = 224 n = 158
Mediana w miesiącach 8,3 11,5 6,0
95% CI (7,1; 11,8) (8,9; 15,7) (5,5; 6,9)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
# Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były PFS i OS, które były analizowane w populacji ITT-typu dzikiego (WT), tj. z wykluczeniem pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK 1 Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu rang 2. Do celów informacyjnych; w populacji ITT porównania pomiędzy Grupą B a Grupą C, a także pomiędzy Grupą A a Grupą C nie były jeszcze formalnie badane zgodnie z określoną wcześniej hierarchią analizy 3 Najlepsza całkowita odpowiedź na leczenie w odniesieniu do odpowiedzi całkowitej i odpowiedzi częściowej ‡ Stratyfikacja ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby i ekspresję PD-L1 na TC i IC ^ Grupa C jest grupą porównawczą dla wszystkich współczynników ryzyka * Zaktualizowana analiza PFS i etapowa analiza OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 22 stycznia 2018 PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = Kryteria odpowiedzi na leczenie w guzach litych w. 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v. 1.1 ).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite. Tabela 10: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności dla Grupy A w porównaniu z Grupą B w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Grupa A (Atezolizumab + Paklitaksel + Karboplatyna) Grupa B (Atezolizumab + Bewacyzumab + Paklitaksel +Karboplatyna)
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)* n = 402 n = 400
Liczba zdarzeń (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,7 8,4
95% CI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ (95% CI) 0,67 (0,57; 0,79)
Wartość p1,2 <0,0001
Analiza etapowa OS * n = 402 n = 400
Liczba zgonów (%) 206 (51,2%) 192 (48,0%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 95% 19,5 19,8
CI (16,3; 21,3) (17,4, 24,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ (95% CI) 0,90 (0,74; 1,10)
Wartość p1,2 0,3000

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu rang 2. Do celów informacyjnych; w populacji ITT porównania pomiędzy Grupą A a Grupą B nie były uwzględnione w predefiniowanej hierarchii analizy ‡ Stratyfikacja ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby i ekspresję PD-L1 na TC i IC * Zaktualizowana analiza PFS i analiza etapowa OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 22 stycznia 2018 ^ Grupa A jest grupą porównawczą dla wszystkich współczynników ryzyka Rycina 4: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji ITT (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 5: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji ITT, grupa B w porównaniu z grupą C (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 6: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w populacji ITT (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 7: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia wolnego od progresji choroby z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji ITT, grupa B w por. z grupą C (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W Grupie B w porównaniu z Grupą C analizy predefiniowanych podgrup z etapowej analizy OS wykazały poprawę OS u pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK (współczynnik ryzyka [HR] = 0,54, 95% CI: 0,29; 1,03; mediana OS = nie została osiągnięta wobec 17,5 miesiąca) i przerzutami do wątroby (HR = 0,52, 95% CI: 0,33; 0,82; mediana OS = 13,3 wobec 9,4 miesiąca). Poprawę PFS wykazano także u pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK (HR = 0,55, 95% CI: 0,35; 0,87; mediana PFS = 10,0 wobec 6,1 miesiąca) i przerzutami do wątroby (HR = 0,41, 95% CI: 0,26; 0,62; mediana PFS = 8,2 wobec 5,4 miesiąca). Wyniki dotyczące OS były podobne w podgrupach pacjentów w wieku <65 lat i ≥65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są zbyt ograniczone, aby sformułować wnioski dla tej populacji. W przypadku analiz wszystkich podgrup nie planowano przeprowadzenia formalnych testów statystycznych.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie IMpower130 (GO29537): Randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną Przeprowadzono otwarte, randomizowane badanie III fazy GO29537 (IMpower130), w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii. Pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK musieli być wcześniej leczeni inhibitorami kinazy tyrozynowej. Stopień zaawansowania choroby u pacjentów oceniano według klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu Raka (ang. American Joint Committee on Cancer , AJCC), wydanie 7. Pacjentów wykluczano z udziału w badaniu, jeśli: w wywiadzie stwierdzono u nich chorobę autoimmunologiczną, otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed randomizacją, otrzymali leki immunostymulujące w okresie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie 2 tygodni przed randomizacją oraz występowały u nich aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy wcześniej byli leczeni agonistami CD137 lub lekami powodującymi blokadę immunologicznych punktów kontrolnych (anty-PD-1 i przeciwciała terapeutyczne anty-PD-L1) nie byli kwalifikowani do badania. Jednak pacjenci wcześniej otrzymujący leczenie anty-CTLA-4 mogli być włączani do badania, o ile ostatnią dawkę tego leku przyjęli co najmniej 6 tygodni przed randomizacją i nie występowały u nich w wywiadzie ciężkie immunologiczne zdarzenia niepożądane leku anty-CTLA-4 (stopnia 3 i 4 wg NCI CTCAE). Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 48 tygodniach po cyklu 1., a następnie co 9 tygodni. Wycinki guza były oceniane pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych (TC) i na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC), a wyniki wykorzystano do wyodrębnienia podgrup o różnej ekspresji PD-L1 w celu przeprowadzenia niżej opisanych analiz.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, w tym także pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK byli włączani do badania i losowo przydzielani w stosunku 2:1 do leczenia według jednego ze schematów opisanych w Tabeli 11. Randomizację stratyfikowano z uwzględnieniem płci, obecności przerzutów do wątroby i ekspresji PD-L1 w TC i IC. Pacjenci stosujący schemat leczenia B mogli zmienić leczenie i otrzymywać atezolizumab w monoterapii po wystąpieniu progresji choroby. Tabela 11: Schematy leczenia dożylnego (badanie IMpower130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja(Cztery do sześciu 21-dniowych cykli) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A Atezolizumab (1200 mg)a + nab-paklitaksel (100 mg/m2 pc.)b,c + karboplatyna (AUC 6)c Atezolizumab (1200 mg)a
B Nab-paklitaksel (100 mg/m2 pc.)b,c + karboplatyna (AUC 6)c Najlepsza terapia wspomagająca lubpemetreksed

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab jest podawany do momentu utraty korzyści klinicznej, ocenianej przez badacza b Nab-paklitaksel jest podawany w 1., 8. i 15. dniu każdego cyklu c Nab-paklitaksel i karboplatyna są podawane do ukończenia cykli 4-6 lub do progresji choroby bądź wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji ITT-WT (n=679) były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: od 18 do 86 lat). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (59%) i osoby rasy białej (90%). U 14,7% pacjentów występowały przerzuty do wątroby w chwili przystępowania do badania i większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (90%). U większości pacjentów wyjściowy stan sprawności wg ECOG wyniósł 1 (59%) i ekspresja PD-L1 <1% (około 52%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 107 pacjentów z ramienia B, u których po fazie indukcji uzyskano stabilizację choroby (SD), odpowiedź częściową (PR) lub odpowiedź całkowitą (CR), 40 chorych otrzymało pemetreksed w leczeniu podtrzymującym. Analizę pierwotną przeprowadzono u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK, których zdefiniowano jako populację ITT-WT (n=679). Mediana czasu obserwacji przeżycia pacjentów wyniosła 18,6 miesiąca i wykazywała ona poprawę OS i PFS po zastosowaniu atezolizumabu, nab-paklitakselu i karboplatyny w porównaniu z grupą kontrolną. Najważniejsze wyniki podsumowano w Tabeli 12, a krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS przedstawiono odpowiednio na Rycinie 8 i 10. Wyniki eksploratoryjne dla OS i PFS względem ekspresji PD-L1 zostały podsumowane na rycinie 9 i 11, odpowiednio.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z przerzutami do wątroby nie wykazywali poprawy w zakresie PFS ani OS po leczeniu atezolizumabem, nab- paklitakselem i karboplatyną w porównaniu z leczeniem nab-paklitakselem i karboplatyną (HR=0,93, 95% CI: 0,59; 1,47 w zakresie PFS i HR=1,04, 95% CI: 0,63; 1,72 dla OS). Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów z grupy leczonej nab-paklitakselem i karboplatyną otrzymało jakąś immunoterapię przeciwnowotworową po progresji choroby, obejmującą atezolizumab stosowany po zmianie leczenia (41% wszystkich pacjentów) w porównaniu z 7,3% pacjentów z grupy leczonej atezolizumabem, nab-paklitakselem i karboplatyną. W analizie eksploracyjnej po dłuższym okresie obserwacji (mediana: 24,1 miesiąca), mediana OS dla obu ramion nie uległa zmianie w stosunku do analizy pierwotnej, HR=0,82 (95% CI: 0,67; 1,01) Tabela 12: Podsumowanie skuteczności w badaniu IMpower130 w analizie pierwotnej (populacja ITT-WT)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności Grupa A Atezolizumab + nab-paklitaksel +karboplatyna Grupa B Nab-paklitaksel +karboplatyna
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
OS n=451 n=228
Liczba zgonów (%) 226 (50,1%) 131 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 18,6 13,9
95% CI (16,0; 21,2) (12,0; 18,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,79 (0,64; 0,98)
wartość p 0,033
12-miesięczne OS (%) 63 56
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n=451 n=228
Liczba zdarzeń (%) 347 (76,9%) 198 (86,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,0 5,5
95% CI (6,2; 7,3) (4,4; 5,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,64 (0,54; 0,77)
Wartość p <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 29% 14%
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)^ n=447 n=226
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 220 (49,2%) 72 (31,9%)
95% CI (44,5; 54,0) (25,8; 38,4)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 11 (2,5%) 3 (1,3%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 209 (46,8%) 69 (30,5%)
Potwierdzony DOR w ocenie badacza (RECIST 1.1)^ n=220 n=72
Mediana w miesiącach 8,4 6,1
95% CI (6,9; 11,8) (5,5; 7,9)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikacja z uwzględnieniem płci i ekspresji PD-L1 w TC i IC ^ Potwierdzony ORR i DOR są eksploracyjnymi punktami końcowymi PFS = przeżycie bez progresji choroby; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych) w. 1.1.; CI = przedział ufności; ORR = wskaźnik obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite Rycina 8: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 9: Wykres drzewiasty dla przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 10: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 11: Wykres drzewiasty dla przeżycia bez progresji choroby z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 (IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
IMpower110 (GO29431): badanie III fazy z randomizacją u pacjentów z NDRP z przerzutami niepoddanych chemioterapii Otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją IMpower110 prowadzono w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu u pacjentów z NDRP z przerzutami niepoddanych chemioterapii. U pacjentów stwierdzano ekspresję PD-L1 ≥1% na komórkach guza (≥1% komórek wybarwionych pozytywnie dla PD-L1) lub ≥1% na komórkach immunologicznych naciekających guz (komórki immunologiczne naciekające guz pokrywające ≥1% powierzchni guza wybarwione pozytywnie dla PD-L1) na podstawie oznaczenia testem VENTANA PD-L1 (SP142). Ogółem 572 pacjentów zostało poddanych randomizacji w stosunku 1:1 do grup otrzymujących atezolizumab (ramię A) lub chemioterapię (ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie do czasu utraty korzyści klinicznej według oceny badacza lub do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schematy chemioterapii przedstawiono w Tabeli 13. Randomizacja była stratyfikowana według płci, stanu sprawności ECOG, histologii i ekspresji guza PD-L1 na komórkach guza i komórkach immunologicznych naciekających guz. Tabela 13: Schematy leczenia chemioterapii podawanej dożylnie (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Leczenie indukcyjne(cztery lub sześć cykli 21-dniowych) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
B(Niepłaskonabłonkowy) Cisplatynaa (75 mg/m2) + pemetrekseda (500 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC 6) + pemetrekseda (500 mg/m2) Pemetreksedb,d
B (Płaskonabłonkowy) Cisplatynaa (75 mg/m2) + gemcytabinaa,c (1250 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC5) + gemcytabinaa,c (1000 mg/m2) Najlepsza opiekawspomagającad

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Cisplatyna, karboplatyna, pemetreksed i gemcytabina podawane do czasu zakończenia 4 lub 6 cykli lub progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności b Pemetreksed podawany w schemacie leczenia podtrzymującego co 21 dni do czasu progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności c Gemcytabina podawana w dniach 1. i 8. każdego cyklu d Nie zezwolono na przejście z ramienia kontrolnego (chemioterapia oparta na platynie) do ramienia atezolizumabu (ramię A) Wykluczono pacjentów, u których w wywiadzie występowała choroba autoimmunologiczna; którym podawano żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 28 dni przed randomizacją, którym podawano systemowe leki immunostymulujące w ciągu 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, u których stwierdzono aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN. Oceny stanu guza przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni po dniu 1. cyklu 1, a następnie co 9 tygodni.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% na komórkach guza lub ≥1% na komórkach immunologicznych naciekających guz, u których nie stwierdzono mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=554) były dobrze zrównoważone pomiędzy ramionami leczenia. Mediana wieku wynosiła 64,5 lat (zakres: 30 do 87 lat), 70% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (84%) i azjatyckiej (14%). Większość pacjentów to obecni lub byli palacze tytoniu (87%), wyjściowy stan sprawności ECOG u pacjentów wynosił 0 (36%) lub 1 (64%). Ogółem u 69% pacjentów rozpoznano raka niepłaskonabłonkowego, a u 31% raka płaskonabłonkowego. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 (PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz), u których nie stwierdzono mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=205), były ogólnie reprezentatywne dla szerszej populacji badanej i były zrównoważone pomiędzy ramionami leczenia.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS). W czasie śródokresowej analizy OS u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1, z wyłączeniem pacjentów z mutacją EGFR lub rearanżacją ALK (n=205), wykazano istotną statystycznie poprawę OS u pacjentów randomizowanych do grupy atezolizumabu (ramię A) w porównaniu z grupą chemioterapii (ramię B) (HR 0,59, 95% CI: 0,40, 0,89; mediana OS 20,2 miesiąca w por. do 13,1 miesiąca) z dwustronną wartością p=0,0106. Mediana czasu obserwacji u chorych z wysoką ekspresją PD-L1 wyniosła 15,7 miesiąca. W eksploracyjnej analizie OS z dłuższym okresem obserwacji (mediana: 31,3 miesiąca) dla tych pacjentów, mediana OS dla ramienia atezolizumabu była niezmieniona w stosunku do pierwotnej analizy okresowej OS (20,2 miesiąca), a dla ramienia chemioterapii wynosiła 14,7 miesiąca (HR 0,76, 95% CI: 0,54, 1,09). Najważniejsze wyniki w analizie eksploracyjnej podsumowano w Tabeli 14.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 przedstawiono na rycinach 12 i 13. Zgon w ciągu pierwszych 2,5 miesiąca wystąpił u większego odsetka pacjentów w ramieniu atezolizumabu (16/107, 15,0%) w porównaniu z ramieniem chemioterapii (10/98, 10,2%). Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami. Tabela 14: Podsumowanie skuteczności u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności Ramię A(Atezolizumab) Ramię B(Chemioterapia)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Przeżycie całkowite n = 107 n = 98
Liczba zgonów (%) 64 (59,8%) 64 (65,3%
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia(miesiące) 20,2 14,7
95% CI (17,2; 27,9) (7,4; 17,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,76 (0,54; 1,09)
12-miesięczne OS 66,1 52,3
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 107 n = 98
Liczba zdarzeń (%) 82 (76,6%) 87 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 8,2 5,0
95% CI (6,8; 11,4) (4,2; 5,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,59 (0,43; 0,81)
12-miesięczny PFS (%) 39,2 19,2
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 107 n = 98
Liczba odpowiedzi (%) 43 (40,2%) 28 (28,6%)
95% CI (30,8; 50,1) (19,9; 38,6)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 1 (0,9%) 2 (2,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 42 (39,3%) 26 (26,5%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 43 n = 28
Mediana w miesiącach 38,9 8,3
95% CI (16,1; NE) (5,6; 11,0)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikowany pod względem płci i stanu sprawności ECOG (0 w por. do 1) PFS = czas przeżycia wolny od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1; CI = przedział ufności; ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; NE = niemożliwe do oceny. Rycina 12: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 13: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa OS obserwowana w ramieniu atezolizumabu w porównaniu z ramieniem chemioterapii została konsekwentnie wykazana we wszystkich podgrupach pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1, w tym zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (współczynnik ryzyka [HR] 0,62, 95% CI: 0,40, 0,96; mediana OS 20,2 w por. z 10,5 miesiąca), jak i u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (HR 0,56, 95% CI: 0,23, 1,37; mediana OS nieosiągnięta w por. z 15,3 miesiąca). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat i pacjentów, którzy nigdy nie palili, są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tych podgrup. Badanie IPSOS (MO29872): Badanie kliniczne III fazy z randomizacją, prowadzone u pacjentów z NDRP lokalnie zaawansowanym, nieresekcyjnym lub z przerzutami, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny i którzy nie zostali poddani wcześniejszemu leczeniu Przeprowadzono otwarte, kontrolowane, badanie III fazy z randomizacją, MO29872 (IPSOS), w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią jednoskładnikową (winorelbina lub gemcytabina, w zależności od wyboru badacza) u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym (stopień IIIB [na podstawie 7.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
edycji AJCC] niepodlegającym leczeniu skojarzonemu) NDRP lub NDRP z przerzutami (stopień IV), którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Następujące kryteria wyboru definiują pacjentów niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny, którzy są objęci wskazaniem terapeutycznym: pacjenci w wieku >80 lat lub ze stanem sprawności 3 w skali ECOG lub pacjenci ze stanem sprawności ECOG wynoszącym 2, u których występują określone choroby współistniejące lub pacjenci w podeszłym wieku (≥70 lat), u których występują określone choroby współistniejące. Te określone choroby współistniejące są związane z zaburzeniami serca, zaburzeniami układu nerwowego, zaburzeniami psychicznymi, zaburzeniami naczyniowymi, zaburzeniami nerek, zaburzeniami metabolizmu i odżywiania lub zaburzeniami płuc, które stanowią przeciwwskazanie do leczenia opartego na pochodnych platyny w ocenie lekarza prowadzącego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wykluczono pacjentów w wieku poniżej 70 lat, u których stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 lub 1; pacjentów z aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 4 tygodni przed randomizacją; pacjentów, którzy otrzymali systemowe leki immunostymulujące lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie 4 tygodni przed randomizacją. Z badania wykluczono również pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK. Pacjenci kwalifikowali się do badania niezależnie od statusu PD-L1 na komórkach guza. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grup otrzymujących atezolizumab (ramię A) lub chemioterapię (ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Schematy chemioterapii przedstawiono w Tabeli 15. Leczenie prowadzono do wystąpienia progresji choroby według kryteriów RECIST w.1.1 lub nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przydzielenie losowe stratyfikowano według typu histologicznego (płaskonabłonkowy/niepłaskonabłonkowy), ekspresji PD-L1 (status IHC PD-L1 mierzony testem VENTANA PD-L1 (SP142): TC3 lub IC3 w por. z TC0/1/2 i IC0/1/2 w porównaniu z nieznaną czynnością) i przerzutów do mózgu (tak/nie). Tabela 15: Schematy leczenia (IPSOS)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia
A Atezolizumab 1200 mg w infuzji dożylnej w Dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu.
B Winorelbina: infuzja dożylna w dawce 25-30 mg/m2 lub podanie doustne w dawce 60-80 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego 21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu lub podanie cotygodniowe lubGemcytabina: infuzja dożylna w dawce 1000-1250 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono ogółem 453 pacjentów (populacja z intencją leczenia – ITT). Populacja obejmowała głównie pacjentów rasy białej (65,8%) i mężczyzn (72,4%). Mediana wieku pacjentów wyniosła 75 lat, a 72,8% pacjentów było w wieku 70 lat lub starszych. Odsetek pacjentów ze stanem sprawności w skali ECOG wynoszącym 0, 1, 2 i 3 wynosił, odpowiednio, 1,5%, 15,0%, 75,9% i 7,5%. Ogółem u 13,7% pacjentów choroba była w stopniu IIIB niekwalifikującym się do leczenia skojarzonego, a u 86,3% choroba była w stopniu IV. Odsetek pacjentów, ze statusem ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej TC< 1%, 1-49% i ≥ 50% oznaczoną testem VENTANA PD-L1 (SP263), wynosił odpowiednio 46,8%, 28,7% i 16,6%, podczas gdy u 7,9% pacjentów status ekspresji PD-L1 był nieznany. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (OS). W czasie przeprowadzania końcowej analizy OS mediana czasu obserwacji wynosiła 41,0 miesięcy. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 16 i na Rycinie 14.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 16: Podsumowanie wyników skuteczności dla pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do terapii opartej na pochodnych platyny (IPSOS)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (N = 302) Chemioterapia (N = 151)
Pierwoszorzędowy punkt końcowy
OS
Liczba zdarzeń (%) 249 (82,5%) 130 (86,1%)
Mediana czasu do zdarzenia (miesiące) (95% CI) 10,3 (9,4; 11,9) 9,2 (5,9; 11,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ 0,78 (0,63; 0,97)
Wartość-p (stratyfikowany long-rank) p = 0,028
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST 1.1)
Liczba zdarzeń (%) 276 (91,4%) 138 (91,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) (95% CI) 4,2 (3,7; 5,5) 4,0 (2,9; 5,4)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ 0,87 (0,70; 1,07)
ORR (RECIST 1.1)
Liczba potwierdzonych pacjentów, u którychwystąpiła odpowiedź (%) 51 (16,9%) 12 (7,9%)
DOR (RECIST 1.1)
Mediana w miesiącach (95% CI) 14,0 (8,1; 20,3) 7,8 (4,8; 9,7)
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetek obektywnych odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1.ǂ Oszacowany współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności uzyskany w modelu Cox z grupąleczoną jako zmienną towarzyszącą. Jako czynniki stratyfikacji do analizy stratyfikowanej dodano: podtyp histologiczny, status IHC PD-L1 i przerzuty do mózgu (tak/nie).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 14: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie drugiego rzutu w niedrobnokomórkowym raku płuca OAK (GO28915): Randomizowane badanie III fazy u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami leczonych wcześniej chemioterapią Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy, OAK, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w porównaniu z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu schematu chemioterapii zawierającego pochodne platyny. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, czynnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu, pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed włączeniem do badania, pacjentów, którzy otrzymali systemowe leki immunostymulujące w okresie do 4 tygodni przed włączeniem do badania lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie do 2 tygodni przed włączeniem do badania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 36 tygodniach, a następnie co 9 tygodni. W wycinkach guza oceniano prospektywnie ekspresję PD-L1 na komórkach guza (TC) i na komórkach układu immunologicznego naciekających guz (IC). Badanie objęło ogółem 1225 pacjentów i zgodnie z planem analizy pierwszych 850 zrandomizowanych pacjentów włączono do pierwotnej analizy skuteczności. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego (IC) naciekających guz, na podstawie liczby wcześniejszych schematów chemioterapii i na podstawie oceny histologicznej. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do grupy otrzymującej atezolizumab lub docetaksel. Atezolizumab podawano w stałej dawce wynoszącej 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Zmniejszanie dawki nie było dozwolone. Leczenie kontynuowano do utraty korzyści klinicznej w ocenie badacza. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dniu każdego 3-tygodniowego cyklu, aż do progresji choroby. U wszystkich leczonych pacjentów mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,1 miesiąca w grupie docetakselu i 3,4 miesiąca w grupie atezolizumabu. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby dla populacji objętej pierwotną analizą były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: 33 do 85), a mężczyźni stanowili 61% pacjentów. Większość pacjentów była rasy białej (70%). U około trzech czwartych pacjentów rozpoznano typ niepłaskonabłonkowy (74%), u 10% występowała potwierdzona mutacja EGFR, u 0,2% występowały potwierdzone rearanżacje ALK, 10% pacjentów miało przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania i większość pacjentów stanowiły osoby palące tytoń obecnie lub w przeszłości (82%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wyniósł 0 (37%) lub 1 (63%). Siedemdziesiąt pięć procent pacjentów otrzymało wcześniej tylko jeden schemat leczenia oparty na pochodnych platyny.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było OS. Najważniejsze wyniki tego badania przy medianie obserwacji przeżycia wynoszącej 21 miesięcy podsumowano w Tabeli 17. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 15. Rycina 16. przedstawia podsumowanie wyników OS w ITT i w podgrupach PD-L1, wykazując korzystny wpływ atezolizumabu na OS we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach z ekspresją PD-L1 <1% w TC i IC. Tabela 17: Podsumowanie wyników skuteczności w populacji (wszyscy pacjenci)* (OAK)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (n = 425) Docetaksel (n = 425)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS
Liczba zgonów (%) 271 (64%) 298 (70%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 13,8 9,6
95% CI (11,8; 15,7) (8,6; 11,2)
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI) 0,73 (0,62; 0,87)
Wartość p** 0,0003
12-miesięczne OS (%)* 218 (55%) 151 (41%)
18-miesięczne OS (%)* 157 (40%) 98 (27%)
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba zdarzeń (%) 380 (89%) 375 (88%)
Mediana trwania PFS (miesiące) 2,8 4,0
95% CI (2,6; 3,0) (3,3; 4,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 0,95 (0,82; 1,10)
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 58 (14%) 57 (13%)
95% CI (10,5; 17,3) (10,3; 17,0)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 58 n = 57
Mediana w miesiącach 16,3 6,2
95% CI (10,0; NE) (4,9; 7,6)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; NE = niemożliwe do oceny; ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1. * Populacja objęta pierwotną analizą, składająca się z pierwszych 850 zrandomizowanych pacjentów ǂ Stratyfikowane na podstawie ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, liczby wcześniej stosowanych schematów chemioterapii i oceny histologicznej ** Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu log-rank *** Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera Rycina 15: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji objętej pierwotną analizą (wszyscy pacjenci) (OAK)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 16: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji objętej pierwotną analizą (OAK)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Stratyfikowany HR dla ITT i TC lub IC ≥1%. Niestratyfikowany HR dla pozostałych analizowanych podgrup. Poprawę OS obserwowano w grupie atezolizumabu w porównaniu z docetakselem zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (współczynnik ryzyka [HR] = 0,73, 95% CI: 0,60; 0,89; mediana OS = 15,6 w porównaniu z 11,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu), jak i u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (HR = 0,73, 95% CI: 0,54; 0,98; mediana OS = 8,9 w por. z 7,7 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu). Obserwowana poprawa OS była spójnie wykazywana w podgrupach pacjentów, w tym u pacjentów z przerzutami do mózgu przed przystąpieniem do badania (HR = 0,54, 95% CI: 0,31; 0,94; mediana OS = 20,1 w porównaniu z 11,9 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu) i pacjentów, którzy nigdy nie palili tytoniu (HR = 0,71, 95% CI: 0,47; 1,08; mediana OS = 16,3 w por. z 12,6 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak pacjenci z mutacjami EGFR nie wykazywali poprawy OS w grupie atezolizumabu w porównaniu z docetakselem (HR = 1,24, 95% CI: 0,71; 2,18; mediana OS = 10,5 w porównaniu z 16,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu). Po zastosowaniu atezolizumabu obserwowano wydłużenie czasu do nasilenia bólu w klatce piersiowej zgłaszanego przez pacjentów, mierzonego za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-LC13 w porównaniu z docetakselem (HR = 0,71, 95% CI: 0,49 1,05; mediana nie została osiągnięta w żadnej z grup). Czas do zwiększenia nasilenia innych objawów raka płuca (tj. kaszlu, duszności i bólu ramion/barku) mierzonego za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-LC13 był podobny w grupie otrzymującej atezolizumab i docetaksel. Wyniki te powinny być interpretowane z ostrożnością ze względu na prowadzenie badania w warunkach otwartej próby.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
POPLAR (GO28753): Randomizowane badanie II fazy u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, leczonych wcześniej chemioterapią Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie II fazy, POPLAR, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po leczeniu wg schematu opartego na pochodnych platyny, niezależnie od ekspresji PD-L1. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie całkowite. Ogółem 287 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atezolizumab (1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie, aż do utraty korzyści klinicznej) lub docetaksel (75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu, aż do progresji choroby). Randomizację stratyfikowano według ekspresji PD-L1 na IC, liczby wcześniej stosowanych schematów chemioterapii i oceny histologicznej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaktualizowana analiza obejmująca łącznie 200 zgonów, z medianą obserwacji przeżycia wynoszącą 22 miesiące wykazała, że mediana OS wyniosła 12,6 miesiąca u pacjentów leczonych atezolizumabem w porównaniu z 9,7 miesiąca u pacjentów leczonych docetakselem (HR = 0,69, 95% CI: 0,52; 0,92). ORR wyniósł 15,3% w porównaniu z 14,7%, a mediana DOR wyniosła 18,6 miesiąca w porównaniu z 7,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu. Drobnokomórkowy rak płuca IMpower133 (GO30081): Randomizowane badanie fazy I/III u pacjentów wcześniej nieotrzymujących chemioterapii, w chorobie rozległej DRP, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem Przeprowadzono badanie IMpower133, będące randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem fazy I/III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem u chorych na drobnokomórkowego raka płuca w chorobie rozległej, nieotrzymujących wcześniej chemioterapii w chorobie rozległej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wyłączono pacjentów z czynnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN, chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, pacjentów którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 4 tygodni przed randomizacją, u których stosowano systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 1 tygodnia przed randomizacją. Oceny guza wykonywano co 6 tygodni w pierwszych 48 tygodniach po 1. dniu 1. cyklu, a następnie co 9 tygodni. U pacjentów, którzy spełniali ustalone kryteria i którzy zgodzili się na leczenie po progresji choroby, oceny guza wykonywano co 6 tygodni aż do zakończenia leczenia. Do badania włączono ogółem 403 pacjentów, których przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do grup otrzymujących leczenie według schematów opisanych w Tabeli 18. Randomizacja była stratyfikowana z uwzględnieniem płci, stanu sprawności wg ECOG oraz obecności przerzutów do mózgu. Tabela 18: Schemat leczenia dożylnego (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja (Cztery 21-dniowe cykle) Leczenie podtrzymujące(21-dniowe cykle)
A atezolizumab (1200 mg)a + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c atezolizumab (1200 mg) a
B placebo + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c placebo

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab był podawany do utraty korzyści klinicznej według oceny badacza b Karboplatyna i etopozyd były podawane do ukończenia 4 cykli lub do progresji choroby bądź wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej c Etopozyd był podawany w 1., 2., 3. dniu każdego cyklu Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji badanej były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: 26 do 90 lat), przy czym 10% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (65%), osoby rasy białej (80%), u 9% występowały przerzuty do mózgu i większość pacjentów paliła papierosy obecnie lub w przeszłości (97%). Wyjściowy stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (35%) lub 1 (65%). W chwili przeprowadzania pierwotnej analizy mediana czasu obserwacji pacjentów pod kątem przeżycia wynosiła 13,9 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie przeżycia całkowitego po zastosowaniu atezolizumabu w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem w porównaniu do grupy kontrolnej (HR 0,70, 95% CI: 0,54, 0,91; mediana OS 12,3 miesiąca w por. z 10,3 miesiąca). W eksploracyjnej analizie końcowej OS po dłuższym okresie obserwacji (mediana 22,9 miesiąca) mediana OS dla obu grup była niezmieniona w porównaniu z pierwotną analizą okresową OS. Wyniki dotyczące PFS, ORR i DOR z analizy pierwotnej oraz wyniki eksploracyjnej analizy końcowej OS podsumowano w Tabeli 19. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS przedstawiono na Rycinie 17 i 18. Dane dla pacjentów z przerzutami do mózgu są zbyt ograniczone, aby wyciągać wnioski na temat tej populacji. Tabela 19: Podsumowanie skuteczności (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności Grupa A(Atezolizumab + karboplatyna + etopozyd) Grupa B(Placebo + karboplatyna+ etopozyd)
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
Analiza OS* n=201 n=202
Liczba zgonów (%) 142 (70,6%) 160 (79,2%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 12,3 10,3
95% CI (10,8; 15,8) (9,3; 11,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,76 (0,60; 0,95)
Wartość p 0,0154***
12-miesięczne OS (%) 51,9 39,0
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** n=201 n=202
Liczba zdarzeń (%) 171 (85,1%) 189 (93,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 5,2 4,3
95% CI (4,4; 5,6) (4,2; 4,5)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,77 (0,62; 0,96)
Wartość p 0,0170
6-miesięczne PFS (%)12-miesięczne PFS (%) 30,912,6 22,45,4
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^ n=201 n=202
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 121 (60,2%) 130 (64,4%)
95% CI (53,1; 67,0) (57,3; 71,0.)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 5 (2,5%) 2 (1,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 116 (57,7%) 128 (63,4%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^ n =121 n = 130
Mediana w miesiącach 4,2 3,9
95% CI (4,1; 4,5) (3,1; 4,2)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w.1.1.; CI = przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite ‡ Stratyfikacja z uwzględnieniem płci i stanu sprawności wg ECOG *Eksploracyjna analiza końcowa OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 24 stycznia 2019 r. ** Analiza PFS, ORR i DOR w punkcie odcięcia danych klinicznych 24 kwietnia 2018 r. ***Wyłącznie do celów opisowych ^ Potwierdzony ORR i DOR są eksploracyjnymi punktami końcowymi Rycina 17: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie całkowite (IMpower133)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 18: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie wolne od progresji choroby (IMpower133)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potrójnie ujemny rak piersi Badanie IMpassion130 (WO29522): Randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z TNBC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami wcześniej nieleczonych z powodu choroby rozsianej W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z nab- paklitakselem u pacjentów z nieoperacyjnym TNBC, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii z powodu choroby rozsianej przeprowadzono badanie IMpassion 130 – podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy kontrolowane placebo z dwiema grupami terapeutycznymi. Pacjenci musieli kwalifikować się do monoterapii taksanami (tj. brak szybkiej progresji klinicznej, zagrażających życiu przerzutów do narządów trzewnych lub potrzeby szybkiej kontroli objawów i (lub) choroby), a wykluczano ich z badania, jeśli wcześniej otrzymywali chemioterapię w leczeniu neoadiuwantowym lub adiuwantowym w okresie ostatnich 12 miesięcy, mieli chorobę autoimmunologiczną w wywiadzie; otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, otrzymali systemowe leki immunostymulujące w ciągu 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed randomizacją; występowały u nich nieleczone, objawowe lub zależne od kortykosteroidów przerzuty do mózgu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza dokonywano co 8 tygodni (± 1 tydzień) przez pierwszych 12 miesięcy po 1. dniu 1. cyklu, a następnie co 12 tygodni (± 1 tydzień). Do badania włączono w sumie 902 pacjentów, dokonując stratyfikacji na podstawie obecności przerzutów w wątrobie, wcześniejszego leczenia taksanami oraz ekspresji PD-L1 w komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) (komórki immunologiczne naciekające guz [IC] z wybarwieniem PD-L1 zajmującym <1% powierzchni guza w por. z ≥1% powierzchni guza) ocenianej testem VENTANA PD-L1 (SP142). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do leczenia atezolizumabem w dawce 840 mg lub placebo podawanymi we wlewach dożylnych w 1. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, w skojarzeniu z nab-paklitakselem (100 mg/m 2 pc.) podawanym we wlewie dożylnym w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali leczenie do czasu stwierdzenia progresji choroby w badaniu radiologicznym, zgodnie z kryteriami RECIST w.1.1 lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie atezolizumabem mogło być kontynuowane po zakończeniu leczenia nab-paklitakselem z powodu nieakceptowalnej toksyczności. Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 7 dla atezolizumabu i 6 dla nab-paklitakselu w każdym ramieniu badania. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji badania były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Większość pacjentów stanowiły kobiety (99,6%), 67,5% pacjentów było rasy białej, a 17,8% pacjentów było rasy azjatyckiej. Mediana wieku wyniosła 55 lat (zakres: 20-86). Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 (58,4%) lub 1 (41,3%). Łącznie u 41% włączonych pacjentów stwierdzono ekspresję PD-L1 ≥1%, u 27% pacjentów występowały przerzuty do wątroby, a u 7% – bezobjawowe przerzuty do mózgu w chwili przystępowania do badania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około połowa pacjentów otrzymywała wcześniej taksany (51%) lub antracykliny (54%) w ramach leczenia (neo)adiuwantowego. Dane demograficzne pacjentów oraz wyjściowa choroba nowotworowa u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% były na ogół reprezentatywne dla szerszej populacji badania. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały ocenione przez badacza przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) w populacji ITT oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% wg RECIST w. 1.1, a także przeżycie całkowite (OS) w populacji ITT oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) i czas trwania odpowiedzi (DOR) wg RECIST w. 1.1. Wyniki dotyczące PFS, ORR i DOR uzyskane w badaniu IMpassion130 u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% w momencie analizy końcowej PFS, przy medianie obserwacji pod kątem przeżycia wynoszącej 13 miesięcy, podsumowano w Tabeli 20 oraz w postaci krzywych Kaplana-Meiera dla PFS na Rycinie 19.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z ekspresją PD-L1 <1% nie wykazali poprawy PFS, gdy atezolizumab dodano do leczenia nab-paklitakselem (HR = 0,94, 95% CI 0,78; 1,13). Przeprowadzono analizę końcową OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% po medianie obserwacji wynoszącej 19,12 miesiąca; wyniki dotyczące OS przedstawiono w Tabeli 20 oraz w postaci krzywej Kaplana-Meiera na Rycinie 20. Pacjenci z ekspresją PD-L1 <1% nie wykazywali poprawy OS, gdy atezolizumab dodano do leczenia nab-paklitakselem (HR = 1,02, 95% CI 0,84; 1,24). Przeprowadzono analizę eksploracyjną w podgrupach pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%, badając wcześniejsze leczenie (neo)adiuwanotwe, mutacje BRCA 1/2 i bezobjawowe przerzuty do mózgu w punkcie wyjściowym. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie (neo)adiuwantowe (n = 242), współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego (końcowego) PFS wynosił 0,79 i 0,77 dla końcowego OS, podczas gdy u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej leczenia (neo)adiuwantowego (n = 127), współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego (końcowego) PFS wynosił 0,44 i 0,54 dla końcowego OS.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu IMpassion130 spośród 614 przebadanych pacjentów u 89 (15%) stwierdzono patogenne mutacje BRCA 1/2. Z podgrupy z mutacjami PD-L1 + / BRCA 1/2. 19 pacjentów otrzymało atezolizumab z nab-paklitakselem a 26 – placebo plus nab-paklitaksel. Opierając się na analizie eksploracyjnej z zaznaczeniem małej liczebności próby, obecność mutacji BRCA 1/2 wydaje się nie mieć wpływu na kliniczną korzyść ze stosowania atezolizumabu i nab-paklitakselu względem PFS. Nie było dowodów skuteczności u pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu na początku badania, chociaż liczba leczonych pacjentów była niewielka; mediana PFS wynosiła 2,2 miesiąca w ramieniu atezolizumab plus nab-paklitaksel (n = 15) w porównaniu do 5,6 miesiąca w ramieniu placebo plus nab-paklitaksel (n=11) (HR 1.40; 95% CI 0.57, 3.44). Tabela 20: Podsumowanie skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (badanie IMpassion130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Główne punkty końcowe oceny skuteczności Atezolizumab + nab- paklitaksel Placebo + nab- paklitaksel
Pierwszorzędowe punkty końcowe n=185 n=184
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – analiza podstawowa3
Liczba zdarzeń (%) 138 (74,6%) 157 (85,3%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,5 5,0
95% CI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,62 (0,49; 0,78)
Wartość p1 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 29,1 16,4
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – zaktualizowana analiza eksploracyjna4
Liczba zdarzeń (%) 149 (80,5%) 163 (88,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,5 5,3
95% CI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,63 (0,50-0,80)
Wartość p1 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 30,3 17,3
OS1,2,5
Liczba zgonów (%) 120 (64,9%) 139 (75,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 25,4 17,9
95% CI (19,6; 30,7) (13,6; 20,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,67 (0,53; 0,86)
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)3 n=185 n=183
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 109 (58,9%) 78 (42,6%)
95% CI (51,5; 66,1) (35,4; 50,1)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 19 (10,3%) 2 (1,1%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 90 (48,6%) 76 (41,5%)
Liczba stabilizacji choroby 38 (20,5%) 49 (26,8%)
DOR w ocenie badacza3 n=109 n=78
Mediana w miesiącach 8,5 5,5
95% CI (7,3; 9,7) (3,7; 7,1)
1. Na podstawie stratyfikowanego testu log rank.2. Porównania OS pomiędzy grupami terapeutycznymi u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% nie były formalnie badane, zgodnie z określoną a priori hierarchią analizy.3. Dla końcowej analizy PFS, ORR, DOR i pierwszej analizy etapowej dla OS w momencie odcięcia w badaniuklinicznym 17 kwietnia 2018.4. Dla analizy eksploracyjnej PFS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 2 stycznia 2019.5. Dla końcowej analizy OS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 14 kwietnia 2020.‡ Stratyfikacja według obecności przerzutów do wątroby i wcześniejszego leczenia taksanami.PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych, w. 1.1.;CI = przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite, NE = niemożliwe do oszacowania

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 19: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (IMpassion130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 20: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (IMpassion130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do wystąpienia zgłaszanego przez pacjenta pogorszenia (trwały  10-punktowy spadek w stosunku do wartości wyjściowej) ogólnego stanu zdrowia /jakości życia związanej ze zdrowiem, mierzony za pomocą EORTC QLQ-C30 był podobny w każdej grupie leczenia, co wskazuje, że wszyscy pacjenci utrzymywali swoje bazowe HRQoL (ang. Health-related quality of life , jakość życia zależna od stanu zdrowia) przez porównywalny okres czasu. Rak wątrobowokomórkowy IMbrave150 (YO40245): randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z nieresekcyjnym HCC, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii systemowej, w skojarzeniu z bewacyzumabem Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe, otwarte badanie III fazy, IMbrave150, dla oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem u pacjentów z HCC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami i (lub) nieresekcyjnym, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia systemowego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 501 pacjentów zostało losowo (w stosunku 2:1) przydzielonych do grupy otrzymującej atezolizumab (1200 mg) i bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie we wlewie dożylnym lub sorafenib w dawce 400 mg doustnie dwa razy na dobę. Randomizację poddano stratyfikacji według rejonu geograficznego, naciekania dużych naczyń i (lub) rozsiewu poza wątrobę, wyjściowego stężenia α-fetoproteiny (AFP) i stanu sprawności według ECOG. Pacjenci z obu grup terapeutycznych otrzymywali leczenie do czasu utraty korzyści klinicznej lub wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności. Pacjenci mogli zakończyć leczenie atezolizumabem lub bewacyzumabem (np. z powodu zdarzeń niepożądanych) i kontynuować terapię jednym lekiem do utraty korzyści klinicznej lub wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności związanej z lekiem podawanym w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono osoby dorosłe, u których choroba nie była podatna na leczenie chirurgiczne ani lokoregionalne lub u których po takim leczeniu nastąpiła progresja choroby, z niewydolnością wątroby klasy A w skali Childa-Pugha, stanem sprawności 0/1 wg ECOG oraz brakiem wcześniejszego leczenia systemowego. Krwawienie (w tym zdarzenia śmiertelne) jest znanym działaniem niepożądanym bewacyzumabu, a krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego jest częstym, zagrażającym życiu powikłaniem u pacjentów z HCC. Dlatego konieczna była ocena pacjentów pod kątem występowania żylaków w czasie 6 miesięcy poprzedzających lecze – z badania byli wykluczani pacjenci, u których w tym czasie stwierdzono krwawienie z żylaków, pacjenci z nieleczonymi lub nieskutecznie leczonymi żylakami z krwawieniem lub wysokim ryzykiem krwawienia.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z czynnym zapaleniem wątroby typu B wymagany był poziom HBV DNA <500 IU/ml na 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu oraz standardowe leczenie przeciw HBV przez co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania, a następnie przez cały czas jego trwania. Z badania wykluczono także pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim wodobrzuszem; encefalopatią wątrobową w wywiadzie; rozpoznanym włóknisto-blaszkowym HCC; mięsakowatym HCC; mieszanym rakiem przewodów żółciowych i HCC; czynnym jednoczesnym zakażeniem HBV i HCV; chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację; systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni poprzedzających randomizację; nieleczeni lub z zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu. Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 54 tygodniach po dniu 1.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
cyklu 1., a następnie co 9 tygodni. Grupy terapeutyczne były dobrze zrównoważone pod względem cech demograficznych i wyjściowej charakterystyki choroby w badanej populacji. Mediana wieku wyniosła 65 lat (zakres: 26 do 88 lat); 83% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów stanowiły rasy azjatycka (57%) i biała (35%). 40% pacjentów pochodziło z Azji (z wyłączeniem Japonii), a 60% z reszty świata. U około 75% pacjentów występowało naciekanie dużych naczyń i (lub) rozsiew poza wątrobę, a u 37% wyjściowe stężenie AFP wynosiło ≥ 400 ng/ml. Wyjściowy stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (62%) lub 1 (38%). Głównymi czynnikami ryzyka rozwoju HCC były: wirusowe zapalenie wątroby typu B (u 48% pacjentów), wirusowe zapalenie wątroby typu C (u 22% pacjentów) i choroby wywołane innymi czynnikami niż wirusy (u 31% pacjentów).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HCC sklasyfikowano jako chorobę w stopniu C według klasyfikacji Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) u 82% pacjentów, w stopniu B u 16% pacjentów i w stopniu A u 3% pacjentów. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były OS i oceniany przez IRF PFS według kryteriów RECIST w. 1.1. W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej mediana czasu obserwacji pacjentów pod kątem przeżycia wynosiła 8,6 miesiąca. Dane wskazywały statystycznie znamienną poprawę OS i PFS ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 po zastosowaniu leczenia skojarzonego atezolizumabem z bewacyzumabem w porównaniu z sorafenibem. Statystycznie znamienną poprawę obserwowano także w odniesieniu do odsetka potwierdzonych obiektywnych odpowiedzi (ORR) ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 oraz zmodyfikowanych kryteriów RECIST dla HCC (mRECIST). Najważniejsze wyniki z analizy pierwotnej dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 21.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono opisową, zaktualizowaną analizę skuteczności z medianą czasu obserwacji przeżycia wynoszącą 15,6 miesiąca. Mediana OS wynosiła 19,2 miesiąca (95% CI: 17,0; 23,7) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 13,4 miesiąca (95% CI: 11,4; 16,9) dla ramienia sorafenibu z wartością HR wynoszącą 0,66 (95% CI: 0,52; 0,85). Mediana PFS ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 wynosiła 6,9 miesiąca (95% CI: 5,8; 8,6) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 4,3 miesiąca (95% CI: 4,0; 5,6) dla ramienia sorafenibu z wartością HR wynoszącą 0,65 (95% CI: 0,53; 0,81). Wartość ORR ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 wynosiła 29,8% (95% CI: 24,8; 35,0) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i 11,3% (95% CI: 6,9; 17,3) dla ramienia sorafenibu. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1.1 u osób z potwierdzoną odpowiedzią wynosiła 18,1 miesiąca (95% CI: 14,6; NE) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 14,9 miesiąca (95% CI: 4,9; 17,0) dla ramienia sorafenibu. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (analiza zaktualizowana) i PFS (analiza pierwotna) przedstawiono na rycinach, odpowiednio 21 i 22. Tabela 21: Podsumowanie wyników skuteczności (IMbrave150 analiza pierwotna)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności Atezolizumab + Bewacyzumab Sorafenib
OS n=336 n=165
Liczba zgonów (%) 96 (28,6%) 65 (39,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) NE 13,2
95% CI (NE, NE) (10,4; NE)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI) 0,58 (0,42; 0,79)
Wartość p1 0,0006
6-miesięczne OS (%) 84,8% 72,3%
PFS oceniane przez IRF, RECIST w. 1.1 n=336 n=165
Liczba zdarzeń (%) 197 (58,6%) 109 (66,1%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,8 4,3
95% CI (5,8; 8,3) (4,0; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI) 0,59 (0,47; 0,76)
Wartość p1 <0,0001
6-miesięczne PFS 54,5% 37,2%
ORR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1 n=326 n=159
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 89 (27,3%) 19 (11,9%)
95% CI (22,5; 32,5) (7,4; 18,0)
Wartość p2 <0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 18 (5,5%) 0
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 71 (21,8%) 19 (11,9%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%) 151 (46,3%) 69 (43,4%)
DOR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1 n=89 n=19
Mediana w miesiącach NE 6,3
95% CI (NE; NE) (4,7; NE)
Zakres (miesiące) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+)
ORR oceniany przez IRF, HCC mRECIST n=325 n=158
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 108 (33,2%) 21 (13,3%)
95% CI (28,1; 38,6) (8,4; 19,6)
Wartość p2 <0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 33 (10,2%) 3 (1,9%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 75 (23,1%) 18 (11,4%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%) 127 (39,1%) 66 (41,8%)
DOR oceniany przez IRF, HCC mRECIST n=108 n=21
Mediana w miesiącach NE 6,3
95% CI (NE; NE) (4,9; NE)
Zakres (miesiące) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikacja ze względu na rejon geograficzny (Azja z wyłączeniem Japonii w por. z resztą świata), naciekanie dużych naczyń i/lub rozsiew poza wątrobę (obecność lub brak) oraz wyjściowe stężenie AFP (<400 w por. z ≥400 ng/ml) 1. Na podstawie dwustronnego stratyfikowanego testu log-rank 2. Nominalne wartości p na podstawie dwustronnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela + Oznacza wartość odciętą PFS = przeżycie wolne od progresji choroby RECIST = kryteria oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych, w. 1.1; HCC mRECIST = ocena według zmodyfikowanych kryteriów RECIST dotycząca raka wątrobowokomórkowego; C I= przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; NE = niemożliwe do oceny Rycina 21: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji objętej analizą pierwotną (IMbrave 150 analiza zaktualizowana)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 22: Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS w ocenie IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 w populacji objętej pierwotną analizą (wszyscy pacjenci) (IMbrave150 analiza pierwotna)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność u osób w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic w skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku ≥65 lat a młodszymi pacjentami otrzymującymi atezolizumab w monoterapii. W badaniu IMpower150 wiek ≥65 lat wiązał się ze słabszym działaniem atezolizumabu u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem. W badaniach IMpower150, IMpower133 i IMpower110 dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski dotyczące tej populacji. Dzieci i młodzież Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie wczesnej fazy z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat, n=69) oraz młodych dorosłych (w wieku 18-30 lat, n=18) z nawracającymi lub postępującymi guzami litymi, a także chłoniakiem ziarniczym i nieziarniczym, w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki atezolizumabu. Pacjenci byli leczeni dawką 15 mg/kg mc. atezolizumabu podawaną dożylnie co 3 tygodnie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na atezolizumab wzrastała proporcjonalnie do dawki, w zakresie dawek od 1 mg/kg mc. do 20 mg/kg mc., włączając stałą dawkę 1200 mg podawaną co 3 tygodnie. W analizie populacyjnej obejmującej 472 pacjentów opisano farmakokinetykę atezolizumabu dla zakresu dawek: 1 do 20 mg/kg mc. charakteryzującą się liniowym, dwukompartmentowym modelem dystrybucji i eliminacją pierwszego rzędu. Właściwości farmakokinetyczne atezolizumabu w postaci dożylnej w dawce 840 mg podawanego co 2 tygodnie, w dawce 1200 mg podawanego co 3 tygodnie oraz w dawce 1680 mg podawanego co 4 tygodnie są takie same; oczekuje się, że przy tych trzech schematach dawkowania zostaną osiągnięte porówanywalne ekspozycje całkowite. Analiza farmakokinetyki populacyjnej sugeruje, że stan stacjonarny osiągany jest po 6 do 9 tygodniach wielokrotnego dawkowania. Pole pod krzywą, stężenie maksymalne i stężenie minimalne wzrosły, odpowiednio, 1,91-krotnie, 1,46-krotnie i 2,75-krotnie.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Atezolizumab jest podawany we wlewie dożylnym. Dystrybucja Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że u typowego pacjenta objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wynosi 3,28 l, a objętość w stanie stacjonarnym wynosi 6,91 l. Metabolizm Metabolizm atezolizumabu nie był bezpośrednio badany. Przeciwciała są usuwane głównie przez katabolizm. Eliminacja Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że klirens atezolizumabu wynosi 0,200 l/dobę, a typowy okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 27 dni. Szczególne populacje pacjentów Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej i zależności odpowiedzi od ekspozycji na lek następujące czynniki nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atezolizumabu: wiek (21-89 lat), region geograficzny, grupa etniczna, zaburzenia czynności nerek, łagodne zaburzenia czynności wątroby, poziom ekspresji PD-L1 lub stan sprawności w skali ECOG.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała, płeć, obecność przeciwciał ADA, poziom albumin i obciążenie guzem wywierają statystycznie istotny, ale klinicznie nieznaczący wpływ na farmakokinetykę atezolizumabu. Dostosowanie dawki nie jest rekomendowane. Osoby w wieku podeszłym Nie przeprowadzono odrębnych badań ze stosowaniem atezolizumabu u pacjentów w podeszłym wieku. Wpływ wieku na farmakokinetykę atezolizumabu oceniano w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Nie stwierdzono, by wiek był istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atezolizumabu, w oparciu o dane pochodzące od pacjentów z grupy wiekowej 21-89 lat (n  472) o medianie 62 lat. Nie obserwowano klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce atezolizumabu między pacjentami w wieku  65 lat (n  274), pacjentami w wieku 65  75 lat (n  152) i pacjentami w wieku  75 lat (n  46) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Wyniki dotyczące farmakokinetyki uzyskane w jednym wieloośrodkowym, otwartym badaniu wczesnej fazy z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat, n=69) oraz młodych dorosłych (w wieku 18-30 lat, n=18) wskazują, że klirens i objętość dystrybucji atezolizumabu były porównywalne u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 15 mg/kg mc. oraz młodych dorosłych otrzymujących dawkę 1200 mg atezolizumabu co 3 tygodnie po znormalizowaniu wyników względem masy ciała, z tendencją do zmniejszania się ekspozycji u dzieci i młodzieży wraz ze zmniejszaniem się masy ciała. Różnice te nie wiązały się ze zmniejszeniem stężenia atezolizumabu poniżej docelowej ekspozycji terapeutycznej. Dane dotyczące dzieci w wieku <2 lat są ograniczone, dlatego nie można sformułować jednoznacznych wniosków. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących stosowania atezolizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu u pacjentów z łagodnymi (szacowany stopień przesączania kłębuszkowego, ang. estimated glomerular filtration rate [eGFR] 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 ; n  208) ani z umiarkowanymi (eGFR 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ; n  116) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR większy lub równy 90 ml/min/1,73 m 2 ; n  140). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ; n  8) występowały tylko u kilku pacjentów (patrz punkt 4.2). Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę atezolizumabu jest nieznany. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących stosowania atezolizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny  GGN i aktywność AspAT >GGN lub stężenie bilirubiny >1,0 x do 1,5 x GGN oraz dowolna wartość AspAT) lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny >1,5 do 3 x GGN i dowolna wartość AspAT) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny i aktywność AspAT ≤GGN). Brak dostępnych danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3 X GGN i dowolna wartość AspAT). Zaburzenia czynności wątroby zostały zdefiniowane na podstawie kryteriów opracowanych przez Grupę roboczą ds. niewydolności narządowej przy Narodowym Instytucie Onkologii (ang. National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group , NCI-ODWG) dotyczących zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3  GGN i dowolna wartość AspAT) na farmakokinetykę atezolizumabu jest nieznany.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości pozwalających ustalić ryzyko karcynogennego działania atezolizumabu. Działanie mutagenne Nie przeprowadzono badań mutagenności pozwalających ustalić ryzyko działania mutagennego atezolizumabu. Jednak nie przewiduje się, by przeciwciała monoklonalne powodowały zmiany w DNA lub chromosomach. Płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem atezolizumabu na płodność; jednak badania toksyczności przewlekłej obejmowały ocenę narządów rozrodczych samców i samic małp cynomolgus. Cotygodniowe podawanie atezolizumabu samicom małp przy szacowanym AUC stanowiącym około 6-krotność AUC u pacjentów po podaniu rekomendowanej dawki spowodowało nieregularność cyklu rujowego oraz brak powstawania nowych ciałek żółtych w jajnikach, co było przemijające. Nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze u samców.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie teratogenne Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu atezolizumabu na reprodukcję ani badań teratogenności. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 może prowadzić do odrzucenia rozwijającego się płodu w mechanizmie immunologicznym, skutkując śmiercią płodu. Należy się spodziewać, że podawanie atezolizumabu może spowodować uszkodzenie płodu, w tym ryzyko obumarcia zarodka i płodu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna Kwas octowy lodowaty Sacharoza Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z powodu braku badań zgodności nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Rozcieńczony roztwór Wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 24 godzin w temperaturze ≤30°C i przez okres do 30 dni w temperaturze od 2°C do 8°C od czasu przygotowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania roztworu przed podaniem odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C lub 8 godzin w temperaturze otoczenia (≤25°C), chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w tekturowym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z gumową zatyczką z kauczuku butylowego i aluminiowym kapslem z plastikową, szarą lub turkusową zdejmowalną nakrywką, zawierająca 14 ml lub 20 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Tecentriq nie zawiera żadnych substancji konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym ani środków bakteriostatycznych i powinien być przygotowywany przez fachowy personel medyczny z zachowaniem zasad aseptyki, by zapewnić sterylność przygotowanych roztworów.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dane farmaceutyczne
Do przygotowania produktu leczniczego Tecentriq do podania należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Przygotowanie, postępowanie i przechowywanie zgodnie z zasadami aseptyki Podczas przygotowywania infuzji muszą być zachowane zasady aseptyki. Przygotowanie infuzji powinno:  odbywać się w warunkach aseptycznych i być prowadzone przez przeszkolony personel medyczny zgodnie z zasadami dobrej praktyki, zwłaszcza w odniesieniu do aseptycznego przygotowania produktów podawanych drogą pozajelitową.  być wykonywane w komorze z przepływem laminarnym lub komorze bezpieczeństwa biologicznego z zachowaniem standardowych środków ostrożności dotyczących bezpiecznego postępowania z substancjami podawanymi dożylnie.  Po przygotowaniu roztwór do infuzji dożylnej powinien być odpowiednio przechowywany, aby zapewnić zachowanie warunków aseptycznych. Nie wstrząsać.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dane farmaceutyczne
Instrukcja rozcieńczania Dla zaleconej dawki 840 mg: z fiolki pobrać czternaście ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP). Dla zaleconej dawki 1200 mg: z fiolki pobrać dwadzieścia ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP). Dla zaleconej dawki 1680 mg: z dwóch fiolek pobrać w sumie dwadzieścia osiem ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq 840 mg, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dane farmaceutyczne
Po rozcieńczeniu końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić pomiędzy 3,2 mg/ml a 16,8 mg/ml. Worek infuzyjny należy delikatnie odwracać dnem do góry, aby wymieszać roztwór, unikając wytworzenia piany. Po przygotowaniu roztworu należy natychmiast podać go pacjentowi (patrz punkt 6.3). Produkty lecznicze podawane drogą pozajelitową należy uważnie obejrzeć pod kątem obecności cząstek i przebarwień, zanim lek zostanie podany pacjentowi. W razie stwierdzenia cząstek lub przebarwień, roztworu nie należy używać. Nie obserwowano niezgodności pomiędzy produktem leczniczym Tecentriq a wchodzącą w kontakt z produktem powierzchnią worków infuzyjnych, wykonanych z PCW, PO, PE lub PP. Ponadto, nie obserwowano niezgodności z wbudowanymi filtrami o membranach składających się z polieterosulfonu lub polisulfonu oraz zestawami infuzyjnymi i innymi materiałami do infuzji wykonanymi z PCW, PE, polibutadienu lub polieterouretanów. Stosowanie wbudowanych filtrów membranowych jest opcjonalne.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1200 mg
Dane farmaceutyczne
Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. Usuwanie niezużytych leków/leków po terminie ważności Należy zminimalizować usuwanie produktu leczniczego Tecentriq do środowiska. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tecentriq 840 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Tecentriq 1200 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tecentriq 840 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jedna 14 ml fiolka koncentratu zawiera 840 mg atezolizumabu*. Tecentriq 1200 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Jedna 20 ml fiolka koncentratu zawiera 1200 mg atezolizumabu*. Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6) końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić pomiędzy 3,2 mg/ml a 16,8 mg/ml. *Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 o zmodyfikowanym regionie Fc, skierowanym przeciwko ligandowi receptora programowanej śmierci 1 (PD-L1), wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Przezroczysty płyn, bezbarwny do lekko żółtawego. pH roztworu mieści się w zakresie 5,5 – 6,1, a osmolalność wynosi 129 – 229 mOsm/kg.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak urotelialny (ang. urothelial carcinoma , UC) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami:  po wcześniejszej chemioterapii zawierającej pochodne platyny lub  u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną i u których ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥5% (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) we wczesnym stadium Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany jako leczenie adiuwantowe po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na pochodnych platyny u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o wysokim ryzyku wystąpienia nawrotu, u których w tkance nowotworowej ekspresja PD-L1 wynosi ≥50% na komórkach guza (ang. tumour cells , TC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (kryteria doboru, patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Wskazania do stosowania
Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami. U pacjentów z NDRP z mutacją EGFR lub z ALK-dodatnim NDRP produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną jest wskazany dopiero po niepowodzeniu odpowiednich terapii ukierunkowanych molekularnie (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z NDRP z przerzutami, z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza (TC) lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Wskazania do stosowania
immune cells , IC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny (kryteria doboru – patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po wcześniejszej chemioterapii. Pacjenci z NDRP z mutacją EGFR lub ALK-dodatnim NDRP przed leczeniem produktem Tecentriq powinni otrzymać również terapie ukierunkowane molekularnie (patrz punkt 5.1). Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w chorobie rozległej (ang. extensive-stage small cell lung cancer , ES-SCLC) (patrz punkt 5.1). Potrójnie ujemny rak piersi (ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Wskazania do stosowania
triple-negative breast cancer , TNBC) Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym potrójnie ujemnym rakiem piersi, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z ekspresją PD-L1 na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) ≥1%, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby rozsianej. Rak wątrobowokomórkowy (ang. hepatocellular carcinoma , HCC) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieresekcyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Tecentriq musi być inicjowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób nowotworowych. Oznaczanie ekspresji PD-L1 u pacjentów z rakiem urotelialnym (UC) z przerzutami, potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) oraz niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii Jeśli określono tak we wskazaniu, wybór pacjenta do leczenia produktem leczniczym Tecentriq dokonany na podstawie ekpresji PD-L1 w tkance nowotworowej należy potwierdzić zwalidowanym testem (patrz punkty 4.1 i 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w leczeniu skojarzonym Pacjenci z uprzednio nieleczonym TNBC powinni być kwalifikowani do leczenia na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Tecentriq wynosi albo 840 mg podawana we wlewie dożylnym co dwa tygodnie, albo 1200 mg podawana we wlewie dożylnym co trzy tygodnie lub 1680 mg podawana we wlewie dożylnym co cztery tygodnie, jak przedstawiono w Tabeli 1. W przypadku stosowania produktu leczniczego Tecentriq w leczeniu skojarzonym należy również zapoznać się z pełną informacją dotyczącą pozostałych produktów podawanych w leczeniu skojarzonym (patrz także punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Tecentriq we wlewie dożylnym

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
Monoterapia produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w UC Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP z przerzutami
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnychplatyny
NDRP we wczesnym stadium 1 rok lub do czasu wystąpienia nawrotu choroby, lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Nie badano czasu trwania leczenia dłuższego niż1 rok.
Leczenie drugiego rzutu w UC Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie drugiego rzutu w NDRP
Terapia skojarzona produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego: Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
 840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Bewacyzumab, paklitaksel, a następnie karboplatyna są podawane co 3 tygodnie.Faza leczenia podtrzymującego (bez chemioterapii): Bewacyzumab co 3 tygodnie. nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z nab- paklitakselem i karboplatyną Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Nab-paklitaksel lub karboplatyna są podawane w 1. dniu; dodatkowo nab- paklitaksel jest podawany w dniach 8. i 15. każdego 3- tygodniowego cyklu. Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w DRP w chorobie rozległej w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:Produkt leczniczy Tecentriqpowinien być podawany w Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
 1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
pierwszej kolejności, jeśli jestpodawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery cykle): Karboplatyna, a następnie etopozyd są podawane w 1. dniu; etopozyd jest także podawany w dniach 2. i 3. każdego 3-tygodniowego cyklu. progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC w skojarzeniu z nab- paklitakselem Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed nab-paklitakselem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Nab-paklitaksel powinien być podawany w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 8. i 15. każdego28-dniowego cyklu. Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.
Leczenie zaawansowanego lub nieresekcyjnego HCC w skojarzeniu z bewacyzumabem Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed bewacyzymabem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Bewacyzumab powinien być podawany w dawce 15 mg/kgmasy ciała (mc.) co 3 tygodnie. Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
 840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie  840 mg co 2 tygodnie lub  1200 mg co 3 tygodnie lub  1680 mg co 4 tygodnie Opóźnienie lub pominięcie dawki Jeśli doszło do pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego Tecentriq, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe. Trzeba dostosować schemat podawania leku, aby zachować właściwe odstępy czasowe pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki podczas leczenia Zmniejszanie dawki produktu leczniczego Tecentriq nie jest zalecane. Odłożenie podania dawki leku lub zakończenie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 4.8) Tabela 2: Wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Tecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożu immunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc Stopień 2 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby u pacjentów bez raka wątrobowokomórkowego (HCC) Stopień 2:(AlAT lub AspAT >3 do 5 x górna granica normy [GGN]lubstężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN) Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4:(AlAT lub AspAT >5 x GGNlubstężenie bilirubiny we krwi >3 x GGN) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby upacjentów z HCC Jeśli wartość AspAT/AlAT mieści się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia i wzrośnie do wartości od >3x do≤10x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi przed rozpoczęciem leczenia od >1 do ≤3x GGN i wzrośnie do wartości od >5x do≤10 x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi od 3 x do ≤5 x GGN przed rozpoczęciemleczenia i wzrośnie do wartości od >8 x do ≤10 x GGN Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Jeśli wartość AspAT/AlAT wzrośnie do wartości >10x GGNlubstężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie do wartości >3x GGN Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie jelita grubego Biegunka stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego)lubobjawowe zapalenie jelita grubego Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Biegunka stopnia 4 lub zapalenie jelita grubego (zagrażające życiu; wskazania do pilnej interwencji) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Niedoczynność tarczycy lub nadczynność tarczycy Objawowa Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqNiedoczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów w wyniku terapii zastępczej hormonamitarczycy i zmniejszeniu stężenia TSHNadczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów lekiem tyreostatycznym oraz uzyskaniupoprawy czynności tarczycy
Niedoczynnośćnadnerczy Objawowa Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będziestabilny w wyniku terapii zastępczej

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Zapalenie przysadki Stopnia 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu i stan pacjenta będzie stabilny w wyniku terapii zastępczej
Stopnia 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Cukrzyca typu 1 Hiperglikemia stopnia 3 lub 4 (stężenieglukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić pouzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii
Wysypka/Ciężkie niepożądane reakcje skórne Stopień 3lub podejrzenie zespołu Stevensa- Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka (TEN)1 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4lub potwierdzony zespół Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka1 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zespół miasteniczny/myasthenia gravis, zespół Guillaina- Barrégo, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu oraz porażenie nerwu twarzowego Porażenie nerwu twarzowego Stopnia 1 lub 2 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić po całkowitym ustąpieniu objawów. Jeśli pomimo wstrzymania podawania produktu leczniczego Tecentriqobjawy nie ustąpią całkowicie, trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq
Zespół miasteniczny /myasthenia gravis, zespół Guillaina-Barrégo oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu we wszystkich stopniachlub porażenie nerwu twarzowego Stopnia 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie rdzeniakręgowego Stopień 2, 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Zapalenie trzustki Wzrost aktywności amylazy lub lipazy wsurowicy stopnia 3 lub 4 (>2 x GGN) lub zapalenie trzustki stopnia 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki oraz zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4 lub nawracające zapalenietrzustki dowolnego stopnia Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśniasercowego Stopień 2 lub wyższy Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie nerek Stopień 2(poziom kreatyniny >1,5 do 3,0x względem stanu wyjściowego lub >1,5 do 3,0x GGN) Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub do stopnia 1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnejdawki innego steroidu
Stopień 3 lub 4:(poziom kreatyniny >3,0x względem stanu wyjściowego lub >3,0 x GGN) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśni Stopień 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq
Stopień 4 lub nawracające zapalenie mięśni stopnia 3 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Choroby osierdzia Zapalenie osierdzia stopnia 1 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq2
Stopień 2 lub wyższy Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Limfohistiocytoza hemofagocytarna Podejrzenie limfohistiocytozy hemofagocytarnej1 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Stopień 2 lub stopień 3 Wstrzymać podawanie do czasu, gdy nasilenie działań niepożądanych zmniejszy się do stopnia 0-1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu.
Stopień 4 lub ponowne wystąpieniestopnia 3 Trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq (z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych zapomocą hormonalnej terapii zastępczej)
Inne działania niepożądane Nasilenie Modyfikacja leczenia
Reakcje związane z infuzją Stopień 1 lub 2 Zmniejszyć prędkość infuzji lub ją przerwać. Leczenie można wznowić po ustąpieniu objawów.
Stopień 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
Uwaga: Stopnie toksyczności należy wyznaczyć według aktualnie obowiązującej wersji Powszechnej Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event ; NCI-CTCAE). 1. Niezależnie od ciężkości 2. Należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną w celu ustalenia etiologii i odpowiedniego postępowania Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tecentriq u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Tecentriq u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 4.8 i 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
Pacjenci rasy azjatyckiej Z uwagi na nasilenie hematologicznych działań toksycznych obserwowanych u pacjentów rasy azjatyckiej uczestniczących w badaniu IMpower150, zaleca się, by dawka początkowa paklitakselu wynosiła 175 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Produkt leczniczy Tecentriq nie był badany u pacjentów z umiarkowanym ani ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
Stan sprawności w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)  2 Pacjenci ze stanem sprawności w skali ECOG  2 byli wykluczeni z badań klinicznych w leczeniu TNBC, DRP w chorobie rozległej i w leczeniu drugiej linii UC i w HCC (patrz punkt 4.4 i 5.1). Sposób podawania Ważne jest, aby przed podaniem produktu leczniczego sprawdzić etykiety produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego lub do podawania podskórnego), zgodna z zaleceniami. Produkt leczniczy Tecentriq w postaci do podawania dożylnego nie jest przeznaczony do podawania podskórnego i powinien być podawany wyłącznie w infuzji dożylnej. Infuzji nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Początkowa dawka produktu leczniczego Tecentriq musi być podana przez 60 minut. Jeśli pierwsza infuzja jest dobrze tolerowana, wszystkie kolejne infuzje można podawać przez 30 minut.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dawkowanie
Instrukcja dotycząca rozcieńczania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na atezolizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Dla ułatwienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii produktu leczniczego podanego pacjentowi. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym Większość działań niepożądanych o podłożu immunologicznym występujących podczas leczenia atezolizumabem przemijało po przerwaniu leczenia atezolizumabem i włączeniu kortykosteroidów oraz (lub) leczenia wspomagającego. Obserwowano działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące więcej niż jednego układu narządów wewnętrznych. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym związane z atezolizumabem mogą wystąpić po podaniu ostatniej dawki atezolizumabu. W razie podejrzenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić gruntowną ocenę, w celu potwierdzenia etiologii zdarzenia lub wykluczenia innych przyczyn.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
W zależności od nasilenia działania niepożądanego podawanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć podawanie kortykosteroidów. Po uzyskaniu poprawy do stopnia  1, należy stopniowo ograniczać podawanie kortykosteroidu w ciągu  1 miesiąca. Na podstawie ograniczonych danych z badań klinicznych, u pacjentów, u których działań niepożądanych o podłożu immunologicznym nie można było kontrolować za pomocą kortykosteroidów systemowych, można rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych o działaniu systemowym. Leczenie atezolizumabem musi zostać trwale przerwane w razie nawrotu dowolnego działania niepożądanego o podłożu immunologicznym w stopniu 3 lub dowolnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym w stopniu 4, z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych hormonalną terapią zastępczą (patrz punkt 4.2 i 4.8).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane pochodzące z badań obserwacyjnych sugerują, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po leczeniu inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych może być większe u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą autoimmunologiczną (ang. autoimmune disease , AID) niż u pacjentów bez istniejącej wcześniej AID. Dodatkowo zaostrzenia objawów współistniejącej AID były częste, ale większość przypadków miała przebieg łagodny i możliwy do opanowania. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia płuc, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia płuc oraz wykluczyć przyczyny inne niż zapalenie płuc o podłożu immunologicznym.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2 leczenie atezolizumabem należy wstrzymać i rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg masy ciała (mc.)/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z zapaleniem płuc stopnia 3 lub 4. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia wątroby, z których część zakończyła się zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia wątroby.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy kontrolować aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia, okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem oraz jak wskazano w oparciu o ocenę kliniczną. U pacjentów bez HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli zdarzenie stopnia 2 (AlAT lub AspAT >3 do 5 x GGN lub stężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN) utrzymuje się dłużej niż przez 5 do 7 dni, i rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nastąpi poprawa zdarzenia do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów ze zdarzeniami stopnia 3 lub stopnia 4 (AlAT lub AspAT >5,0 x GGN lub stężenie bilirubiny >3 x GGN). U pacjentów z HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >3 do ≤10 x GGN aktywności mieszczącej się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia lub do wartości od >5 do ≤10 x GGN aktywności, która przed rozpoczęciem leczenia stanowiła >1 GGN do ≤3 x GGN, lub jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >8 do ≤10 x GGN, jeśli przed rozpoczęciem leczenia wartość ta wynosiła >3 GGN do ≤5 x GGN i stan ten utrzymuje się przez ponad 5 do 7 dni. W takiej sytuacji należy rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszyć w czasie ≥1 miesiąca, aż do całkowitego odstawienia.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów została zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć, jeśli aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się do >10 x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej zwiększy się >3 x GGN. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki biegunki lub zapalenia jelita grubego (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia jelita grubego. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego) lub zapalenia jelita grubego (objawowe).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku biegunki stopnia 2 lub zapalenia jelita grubego, jeśli objawy utrzymują się przez >5 dni lub nawracają, należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. W przypadku biegunki stopnia 3 lub zapalenia jelita grubego, należy rozpocząć dożylne podawanie kortykosteroidów (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważnej dawki innego steroidu). Po zmniejszeniu nasilenia objawów należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z biegunką lub zapaleniem jelita grubego stopnia 4 (zagrażające życiu; wskazana pilna interwencja). Należy wziąć pod uwagę potencjalne powikłanie w postaci perforacji żołądkowo-jelitowej związane z zapaleniem jelita grubego. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy, niedoczynności nadnerczy, zapalenia przysadki mózgowej oraz cukrzycy typu 1, w tym cukrzycowej kwasicy ketonowej (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów chorób endokrynologicznych. Czynność tarczycy należy kontrolować przed i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego postępowania u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy, ale bez objawów tych zaburzeń, mogą otrzymywać atezolizumab. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. Izolowaną niedoczynność tarczycy można leczyć hormonalną terapią zastępczą, bez podawania kortykosteroidów. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby włączyć lek tyreostatyczny. Leczenie atezolizumabem można wznowić po opanowaniu objawów i uzyskaniu poprawy czynności tarczycy. W przypadku objawowej niedoczynności nadnerczy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej w stopniu 2 lub 3 należy wstrzymać stosowanie atezolizumabu i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu) i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie może zostać wznowione, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej stopnia 4 leczenie atezolizumabem powinno być trwale przerwane. W przypadku cukrzycy typu 1 należy rozpocząć leczenie insuliną. U pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥3 (stężenie glukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) podawanie atezolizumabu należy wstrzymać. Leczenie atezolizumabem można wznowić po uzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych i mózgu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu dowolnego stopnia. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po ustąpieniu lub znacznym zmniejszeniu nasilenia objawów należy zastosować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Neuropatie o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących atezolizumab obserwowano zespół miasteniczny/ myasthenia gravis lub zespół Guillaina-Barrégo, mogące zagrażać życiu oraz porażenie nerwu twarzowego. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów neuropatii ruchowej i czuciowej. W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie rdzenia kręgowego (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie rdzenia kręgowego. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zespołu miastenicznego/ myasthenia gravis lub zespołu Guillaina-Barrégo dowolnego stopnia. Należy rozważyć włączenie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. W przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 1 lub 2 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i rozważyć podanie kortykosteroidów systemowych (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Leczenie można wznowić jedynie po całkowitym ustąpieniu objawów. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem w przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 3 lub stopnia 4 lub jakiejkolwiek innej neuropatii, której objawy nie ustępują całkowicie pomimo wstrzymania leczenia atezolizumabem.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem należy trwale zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia rdzenia kręgowego stopnia 2, 3 lub 4. Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i lipazy w surowicy (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących ostre zapalenie trzustki. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać u pacjentów ze wzrostem aktywności amylazy lub lipazy w surowicy stopnia ≥3 (>2 x GGN), lub z zapaleniem trzustki stopnia 2 lub 3, a następnie należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po uzyskaniu poprawy, należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki i zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do ≤10 mg na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia trzustki stopnia 4 lub nawracającego zapalenia trzustki o dowolnym stopniu nasilenia. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu wystąpiły przypadki zapalenia mięśnia sercowego, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie mięśnia sercowego. Zapalenie mięśnia sercowego może być również objawem klinicznym zapalenia mięśni i powinno być odpowiednio leczone.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z objawami sercowymi lub krążeniowo-oddechowymi należy ocenić pod kątem potencjalnego zapalenia mięśnia sercowego, aby zapewnić podjęcie odpowiednich działań na wczesnym etapie. W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć podawanie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc. na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu oraz przeprowadzić pilną konsultację kardiologiczną wraz z badaniami diagnostycznymi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Jeśli zostanie rozpoznane zapalenie mięśnia sercowego stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć (patrz punkt 4.2). Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie nerek (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem zmian w czynności nerek. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie nerek 2.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia nerek stopnia 3 lub 4. Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu stwierdzano przypadki zapalenia mięśni, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia mięśni. Pacjenci z podejrzeniem zapalenia mięśni powinni być monitorowani pod kątem objawów zapalenia mięśnia sercowego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia mięśni, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie pacjenta, a następnie niezwłocznie skierować go do specjalisty w celu oceny i leczenia. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie mięśni 2 lub 3 stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami (w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1., należy stopniowo zmniejszyć dawkę kortykosteroidów, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu podawanego doustnie lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia mięśni stopnia 4 lub nawracającego zapalenia mięśni stopnia 3, bądź w sytuacji, gdy niemożliwe jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów do dawki odpowiadającej  10 mg prednizonu na dobę w ciągu 12 tygodni od wystąpienia zdarzenia. Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCARs), w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksycznej nekrolizy naskórka (TEN). Należy monitorować pacjentów pod kątem podejrzenia ciężkich reakcji skórnych i należy wykluczyć inne przyczyny. W razie podejrzenia SCARs należy skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i postępowania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na nasilenie działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie atezolizumabu w przypadku reakcji skórnych stopnia 3 i rozpocząć leczenie systemowe kortykosteroidami w dawce 1-2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. W razie reakcji skórnych stopnia 4 leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć i podać kortykosteroidy. Należy wstrzymać podawanie atezolizumabu u pacjentów z podejrzeniem SJS lub TEN. W przypadku potwierdzenia SJS i TEN podawanie atezolizumabu należy definitywnie zakończyć. Należy zachować ostrożność, rozważając zastosowanie atezolizumabu u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiło ciężkie lub zagrażające życiu skórne działanie niepożądane w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie innymi immunostymulującymi środkami przeciwnowotworowymi.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, obserwowano choroby osierdzia, w tym zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponadę serca, niekiedy prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych chorób osierdzia. W razie podejrzenia zapalenia osierdzia stopnia 1 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Podejrzewając choroby osierdzia stopnia ≥2, należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizolonu lub równoważnej dawce innego steroidu oraz niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Po ustaleniu rozpoznania choroby osierdzia stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem musi być trwale zakończone (patrz punkt 4.2). Limfohistiocytoza hemofagocytarna U pacjentów otrzymujących atezolizumab zgłaszano o przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis , HLH), w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Jeśli przebieg zespołu uwalniania cytokin jest nietypowy lub przedłużony, należy rozważyć wystąpienie HLH. Należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych HLH. W razie podejrzenia HLH należy trwale odstawić atezolizumab i skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i ustalenia postępowania. Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Biorąc pod uwagę mechanizm działania atezolizumabu, mogą wystąpić inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy oceniać wszystkie działania niepożądane o podejrzewanym podłożu immunologicznym w celu wykluczenia innych przyczyn. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych o podłożu immunologicznym oraz, w zależności od stopnia nasilenia działania, leczyć za pomocą modyfikacji leczenia i kortykosteroidów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje związane z wlewem Podczas podawania atezolizumabu obserwowano reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.8). Szybkość wlewu należy zmniejszyć lub leczenie należy przerwać u pacjentów z reakcjami związanymi z wlewem o nasileniu w stopniu 1 lub 2. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem u pacjentów, u których wystąpią reakcje związane z wlewem stopnia 3 lub 4. Pacjenci z reakcjami związanymi z wlewem stopnia 1 lub 2 mogą kontynuować otrzymywanie atezolizumabu w warunkach ścisłego monitorowania; można rozważyć premedykację lekami przeciwgorączkowymi i lekami przeciwhistaminowymi.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Środki ostrożności specyficzne dla choroby Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni starannie rozważyć łączne ryzyko zastosowania schematu czterolekowego atezolizumabem, bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną (patrz punkt 4.8). Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem w leczeniu pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami Neutropenia i neuropatie obwodowe występujące podczas leczenia atezolizumabem z nab-paklitakselem mogą być przemijające po przerwaniu podawania nab-paklitakselu. Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego nab-paclitakselu (ChPL) w celu uzyskania informacji o specyficznych środkach ostrożności i przeciwwskazaniach do przyjmowania tego leku.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie atezolizumabu u uprzednio nieleczonych pacjentów z rakiem urotelialnym, których uznano za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną Pierwotne i prognostyczne cechy choroby w Kohorcie 1 populacji badania IMvigor210 były ogólnie porównywalne do cech choroby u pacjentów z praktyki klinicznej, którzy byliby uznani za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną, ale zostaliby zakwalifikowani do chemioterapii skojarzonej na bazie karboplatyny. Brak wystarczających danych dla podgrupy pacjentów niekwalifikujących się do jakiejkolwiek chemioterapii; dlatego atezolizumab powinien być ostrożnie stosowany u tych pacjentów, po wcześniejszej indywidualnej dla każdego pacjenta dokładnej ocenie stosunku potencjalnej korzyści do ryzyka. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną Pacjenci z NDRP, u których w badaniach obrazowych stwierdzano wyraźne naciekanie dużych naczyń krwionośnych klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych byli wykluczani z udziału w rejestracyjnym badaniu klinicznym IMpower150 po wystąpieniu kilku przypadków śmiertelnego krwotoku płucnego, który jest znanym czynnikiem ryzyka leczenia bewacyzumabem.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Z powodu braku danych należy zachować ostrożność stosując atezolizumab w tych populacjach po dokonaniu dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów z NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem W badaniu IMpower150 nie uzyskano danych dotyczących skuteczności atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów, u których uprzednio doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu raka wątrobowokomórkowego Dane dotyczące pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy B w skali Childa-Pugha leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem są bardzo ograniczone.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie są dostępne żadne dane. Pacjenci leczeni bewacyzumabem są obarczeni większym ryzykiem krwawienia, a u pacjentów z HCC leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem zgłaszano poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym zdarzenia śmiertelne. U pacjentów z HCC przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego atezolizumabem i bewacyzumabem należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku żylaków przełyku, a następnie rozpocząć leczenie zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. U pacjentów, u których wystąpiło krwawienie stopnia 3 lub 4 po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, należy całkowicie odstawić bewacyzumab. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu. Podczas leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem może wystąpić cukrzyca.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarz powinien monitorować poziom glukozy przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem, jeśli jest to klinicznie wskazane. Stosowanie atezolizumabu w monoterapii w leczeniu pierwszego rzutu rozsianego niedrobnokomórkowego raka płuca Przed rozpoczęciem leczenia pierwszego rzutu w monoterapii lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźniony początek działania atezolizumabu u pacjentów z NDRP. Przy stosowaniu atezolizumabu obserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 2,5 miesiąca po randomizacji, a następnie długoterminową korzyść z przeżycia w porównaniu z chemioterapią. Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami (patrz punkt 5.1). Pacjenci wykluczeni z badań klinicznych Pacjenci z następującymi chorobami byli wykluczeni z badań klinicznych: choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, zapalenie płuc w wywiadzie, czynny przerzut do mózgu, stan sprawności ECOG ≥2 (z wyłączeniem pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny), HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub typu C (w przypadku pacjentów bez HCC), istotna choroba sercowo-naczyniowa.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Specjalne środki ostrozności
To samo dotyczyło pacjentów z niedostateczną czynnością hematologiczną i czynnością narządów. Pacjenci, którym podano żywą, atenuowaną szczepionkę w czasie 28 dni poprzedzających włączenie do badania, systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni przed rozpoczęciem udziału w badaniu, a także antybiotyki doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tygodni przed terminem rozpoczęcia badania byli wykluczeni z badań klinicznych. Karta dla pacjenta Osoby przepisujące ten lek muszą omówić z pacjentem zagrożenia związane z leczeniem produktem Tecentriq. Pacjent otrzyma kartę dla pacjenta i zalecenie, by zawsze mieć ją przy sobie.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych farmakokinetycznych badań interakcji z atezolizumabem. Atezolizumab jest usuwany z krążenia na drodze katabolizmu, dlatego nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji metabolicznych typu lek-lek. Należy unikać stosowania systemowych kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem, ponieważ mogą one zaburzać aktywność farmakodynamiczną i skuteczność atezolizumabu. Jednak systemowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne można stosować w leczeniu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po rozpoczęciu leczenia atezolizumabem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia atezolizumabem oraz przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania atezolizumabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań z atezolizumabem dotyczących jego wpływu na rozwój płodu i reprodukcję. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 na modelach ciężarnych myszy może prowadzić do odrzucenia przez układ immunologiczny rozwijającego się płodu, co skutkuje jego zgonem (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania leku, wyniki te wskazują istnienie ryzyka, że podanie atezolizumabu podczas ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym zwiększony odsetek poronień lub martwych urodzeń. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny G1 (IgG1) przenikają przez barierę łożyskową, a atezolizumab jest IgG1; dlatego atezolizumab może być przekazywany od matki do rozwijającego się płodu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Atezolizumabu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia atezolizumabem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy atezolizumab przenika do mleka kobiet karmiących. Atezolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym i należy się spodziewać, że będzie obecny w siarze oraz, w niskim stężeniu, także w pokarmie w późniejszym okresie. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Tecentriq, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu atezolizumabu na płodność. Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem atezolizumabu na reprodukcję i rozwój potomstwa.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki 26-tygodniowego badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały jednak, że atezolizumab miał wpływ na cykle menstruacyjne przy szacunkowej wielkości AUC stanowiącej około 6-krotność AUC u pacjentów otrzymujących rekomendowaną dawkę i wpływ ten był przemijający (patrz punkt 5.3). Nie stwierdzono wpływu na męskie narządy rozrodcze.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Tecentriq wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których wystąpi uczucie zmęczenia należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów, ani nie obsługiwali maszyn dopóki objawy te nie ulegną zmniejszeniu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w monoterapii określono w oparciu o zbiorcze dane pochodzące od 5 039 pacjentów z licznymi rodzajami guzów. Do najczęstszych działań niepożądanych (>10%) należało uczucie zmęczenia (29,3%), zmniejszony apetyt (20,1%), wysypka (19,7%), nudności (18,8%), kaszel (18,2%), biegunka (18,1%), gorączka (17,9%), duszność (16,6%), bóle stawów (16,2%), świąd (13,3%), osłabienie (13%), ból pleców (12,2%), wymioty (11,7%), zakażenie układu moczowego (11,0%) i ból głowy (10,2%). Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu podawanego w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi było oceniane u 4 535 pacjentów z wieloma typami guzów. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥20%) należały: niedokrwistość (36,8%), neutropenia (36,6%), nudności (35,5%), uczucie zmęczenia (33,1%), łysienie (28,1%), wysypka (27,8%), biegunka (27,6%), małopłytkowość (27,1%), zaparcie (25,8%), zmniejszony apetyt (24,7%), neuropatia obwodowa (24,4%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Stosowanie atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym niedrobnokomórkowego raka płuca Profil bezpieczeństwa atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym w populacji pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) (badanie IMpower010) był zasadniczo zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa stosowania leku w monoterapii w leczeniu choroby zaawansowanej. Niemniej, częstość występowania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym przy stosowaniu atezolizumabu w badaniu IMpower010 wynosiła 51,7% w porównaniu z 38,4% w zbiorczej populacji pacjentów z zaawansowaną chorobą stosujących monoterapię. W badaniu nad stosowaniem w leczeniu adiuwantowym nie stwierdzono nowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną W badaniu oceniającym leczenie pierwszego rzutu NDRP (IMpower150) zaobserwowano ogólną większą częstość zdarzeń niepożądanych podczas stosowania schematu czterolekowego obejmującego atezolizumab, bewacyzumab, paklitaksel i karboplatynę w porównaniu ze schematem obejmującym atezolizumab, paklitaksel i karboplatynę, w tym zdarzenia 3 i 4 stopnia (63,6% w porównaniu do 57,5%), zdarzenia 5 stopnia (6,1% w porównaniu do 2,5%), zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu dla atezolizumabu (52,4% w powównaniu do 48,0%), a także zdarzenia niepożądane prowadzące do wycofania jakiegokolwiek leczenia w badaniu (33,8% w porównaniu do 13,3%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Nudności, biegunkę, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, gorączkę, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie i białkomocz zgłaszano częściej (różnica  5%) u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Innymi zdarzeniami niepożądanymi o znaczeniu klinicznym, jakie występowały częściej podczas stosowania atezolizumabu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, było krwawienie z nosa, krwioplucie i zdarzenia naczyniowo-mózgowe, włącznie ze zdarzeniami zakończonymi zgonem. Więcej szczegółowych informacji o ciężkich działaniach niepożądanych podano w punkcie 4.4. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania w Tabeli 3 dla atezolizumabu podawanego w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane, o których wiadomo, że mogą wystąpić po stosowaniu atezolizumabu lub chemioterapii podawanych oddzielnie, mogą wystąpić podczas leczenia tymi produktami leczniczymi łącznie, nawet jeśli reakcji tych nie odnotowano w badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Przyjęto następujące kategorie częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w obrębie każdej kategorii częstości występowania wymieniono według malejącego stopnia ciężkości. Tabela 3: Podsumowanie działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych atezolizumabem

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenie układu moczowegoa zakażenie płucb
Często posocznicaaj
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często niedokrwistość, małopłytkowośćd, neutropeniae, leukopeniaf
Często małopłytkowośćd limfopeniag
Rzadko limfohistiocytoza hemofagocytarna limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu immunologicznego
Często reakcja związana z wlewemh reakcja związana z wlewemh

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często niedoczynność tarczycyi
Często niedoczynność tarczycyi, nadczynność tarczycyj nadczynność tarczycyj
Niezbytczęsto cukrzycak, niedoczynność nadnerczyl, zapalenie przysadki mózgowejm zapalenie przysadki mózgowejm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często zmniejszony apetyt zmniejszony apetyt
Często hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hiperglikemia hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hipomagnezemian
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często ból głowy neuropatia obwodowao, ból głowy
Często omdlenie, zawroty głowy
Niezbytczęsto zespół Guillaina-Barrégop, zapalenie opon i mózguq
Rzadko zespół miastenicznyr, porażenie nerwu twarzowego, zapalenie rdzenia kręgowego porażenie nerwu twarzowego
Zaburzenia oka
Rzadko zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia serca
Często choroby osierdziaao
Niezbytczęsto choroby osierdziaao
Rzadko zapalenie mięśnia sercowegos
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często nadciśnienieai
Często hipotensja
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często duszność, kaszel duszność, kaszel, zapalenie nosogardzieliam
Często zapalenie płuct, niedotlenienie narządów i tkanekag, zapalenie nosogardzieliam dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często nudności, wymioty, biegunkau nudności, wymioty, biegunkau, zaparcie
Często zapalenie jelita grubegov, ból brzucha, dysfagia, ból jamy ustnej i gardław, suchość w jamie ustnej zapalenie jamy ustnej, zaburzenia smaku

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Niezbytczęsto zapalenie trzustkix
Rzadko celiakia celiakia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często wzrost aktywność AspAT, wzrost aktywności AlAT, zapalenie wątrobyy zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypkaz, świąd wysypkaz, świąd, łysienieah
Często suchość skóry
Niezbytczęsto ciężkie niepożądane reakcjeskórneak, łuszczycaan ciężkie niepożądane reakcje skórneak, łuszczycaan
Rzadko pemfigoid pemfigoid
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często ból stawów, ból pleców ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletoweaa, ból pleców
Często bóle mięśniowo-szkieletoweaa
Niezbytczęsto zapalenie mięśniab
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi białkomoczac, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwic
Niezbytczęsto zapalenie nerekad
Częstośćnieznana niezakaźne zapalenie pęcherzamoczowegoal
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, obrzęki obwodowe
Często choroba grypopodobna, dreszcze
Badania diagnostyczne
Często zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejwe krwi

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
a W tym zgłoszenia przypadków zakażenia układu moczowego, zapalenia pęcherza moczowego, odmiedniczkowego zapalenia nerek, zakażenia układu moczowego pałeczkami Escherichia , bakteryjnego zakażenia układu moczowego, zakażenia nerek, ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek, przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek, odmiedniczkowego zapalenia nerek, ropnia nerki, paciorkowcowego zakażenia układu moczowego, zapalenia cewki moczowej, grzybiczego zakażenia układu moczowego, zakażenia układu moczowego bakterią Pseudomonas . b W tym zgłoszenia przypadków zapalenia płuc, zapalenia oskrzeli, zakażenia dolnych dróg oddechowych, infekcyjnego wysięku w jamie opłucnej, zapalenia tchawicy i drzewa oskrzelowego, atypowego zapalenia płuc, ropnia płuc, infekcyjnego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, paranowotworowego zapalenia płuc, zakażenia opłucnej i ropnia opłucnej z odmą, pozabiegowego zapalenia płuc.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
c W tym zgłoszenia przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi, hiperkreatyninemii. d W tym zgłoszenia przypadków małopłytkowości, zmniejszonej liczby płytek krwi. e W tym zgłoszenia przypadków neutropenii, zmniejszenia liczby neutrofili, gorączki neutropenicznej, posocznicy neutropenicznej, granulocytopenii. f W tym zgłoszenia przypadków zmniejszenia liczby białych krwinek, leukopenii. g W tym zgłoszenia przypadków limfopenii, zmniejszenia liczby limfocytów. h W tym zgłoszenia przypadków reakcji związanej z wlewem, zespołu uwalniania cytokin, nadwrażliwości, anafilaksji. i W tym zgłoszenia przypadków dodatniego wyniku w kierunku przeciwciał przeciwtarczycowych, autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy, autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyreotropiny we krwi, wzrostu stężenia tyreotropiny we krwi, zespołu niskiej fT3 i fT4 (ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
euthyroid sick syndrome ), wola, niedoczynności tarczycy, niedoczynności tarczycy o podłożu immunologicznym, zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznym, obrzęku śluzowatego, pierwotnej niedoczynności tarczycy, choroby tarczycy, zmniejszonego stężenia hormonów tarczycy, nieprawidłowych wyników badań czynności tarczycy, zapalenia tarczycy, ostrego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia trijodotyroniny, wzrostu stężenia trijodotyroniny, nieprawidłowego stężenia wolnej trijodotyroniny, zmniejszenia stężenia wolnej trijodotyroniny, wzrostu stężenia wolnej trijodotyroniny, bezobjawowego zapalenia tarczycy. j W tym zgłoszenia przypadków nadczynności tarczycy, choroby Basedowa, oftalmopatii endokrynnej, wytrzeszczu. k W tym zgłoszenia cukrzycy, cukrzycy typu 1, cukrzycowej kwasicy ketonowej, kwasicy ketonowej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
l W tym zgłoszenia niedoczynności nadnerczy, zmniejszonego stężenia kortykotropiny, niedoboru glukokortykoidów, pierwotnej niedoczynności nadnerczy, wtórnej niewydolności kory nadnerczy. m W tym zgłoszenia zapalenia przysadki mózgowej, niedoczynności przysadki mózgowej, wtórnej niedoczynności kory nadnerczy, zaburzenia regulacji termicznej. n W tym zgłoszenia przypadków hipomagnezemii, zmniejszenia stężenia magnezu we krwi. o W tym zgłoszenia przypadków neuropatii obwodowej, neuropatii autoimmunologicznej, obwodowej neuropatii czuciowej, polineuropatii, zakażenia Herpes zoster , obwodowej neuropatii ruchowej, neuralgii amiotroficznej, obwodowej neuropatii czuciowo-ruchowej, neuropatii toksycznej, neuropatii aksonalnej, pleksopatii lędźwiowo- krzyżowej, neuropatii artropatycznej, zakażenia nerwów obwodowych, zapalenia nerwów, neuropatii o podłożu immunologicznym. p W tym zgłoszenia zespołu Guillaina-Barrégo, wstępującego porażenia wiotkiego, polineuropatii demielinizacyjnej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
q W tym przypadki zapalenia mózgu, autoimmunologicznego zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych, aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, światłowstrętu. r W tym przypadki miastenii (ang. myasthenia gravis ). s W tym zgłoszenia zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśnia sercowego o podłożu autoimmunologicznym i zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym. t W tym zgłoszenia zapalenia płuc, nacieków w płucach, zapalenia oskrzelików, choroby płuc o podłożu immunologicznym, zapalenia płuc o podłożu immunologicznym, choroby śródmiąższowej płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych, zagęszczenia o typie matowej szyby, zwłóknienia płuc, toksyczności płucnej, popromiennego zapalenia płuc. u W tym zgłoszenia przypadków biegunki, konieczności nagłych wypróżnień, nadmiernej aktywności układu pokarmowego, przyspieszonej motoryki przewodu pokarmowego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
v W tym zgłoszenia zapalenia jelita grubego, autoimmunologicznego zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego, mikroskopowego zapalenia jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, zapalenia błony śluzowej jelita grubego wyłączonego z pasażu jelitowego, eozynofilowego zapalenia okrężnicy, zapalenia jelit o podłożu immunologicznym. w W tym zgłoszenia przypadków bólu jamy ustnej i gardła, uczucia dyskomfortu jamy ustnej i gardła, podrażnienia gardła. x W tym zgłoszenia autoimmunologicznego zapalenia trzustki, zapalenia trzustki, ostrego zapalenia trzustki, zwiększenia aktywności lipazy, zwiększenia aktywności amylazy. y W tym zgłoszenia przypadków wodobrzusza, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, rozpadu komórek wątroby, zapalenia wątroby, ostrego zapalenia wątroby, toksycznego zapalenia wątroby, toksycznych działań na wątrobę, zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym, zaburzeń czynności wątroby, polekowego uszkodzenia wątroby, niewydolności wątroby, stłuszczenia wątroby, zmian w wątrobie, uszkodzenia wątroby, krwotoku z żylaków przełyku, żylaków przełyku, samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
z W tym zgłoszenia przypadków trądziku, pęcherzy, zapalenia skóry, trądzikopodobnego zapalenia skóry, alergicznego zapalenia skóry, wysypki polekowej, wyprysku, zakażonego wyprysku, rumienia, rumienia powiek, wysypki powiek, utrwalonej wysypki, zapalenia mieszków włosowych, czyraków, zapalenia skóry dłoni, zapalenia skóry o podłożu immunologicznym, pęcherzy wargowych, pęcherzy jamy ustnej wypełnionych krwią, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pemfigoidu, wysypki, wysypki rumieniowej, wysypki plamkowej, wysypki plamkowo-grudkowej, wysypki odropodobnej, wysypki grudkowej, wysypki grudkowo-krostkowej, wysypki ze świądem, wysypki krostkowej, wysypki pęcherzowej, zapalenia skóry moszny, łojotokowego zapalenia skóry, złuszczania się skóry, toksyczności skórnej, owrzodzeń skóry, wysypki w miejscu dostępu naczyniowego. aa W tym zgłoszenia bólów mięśniowo-szkieletowych, bólów mięśni, bólu kości.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
ab W tym zgłoszenia przypadków zapalenia mięśni, rabdomiolizy, polimialgii reumatycznej, zapalenia skórno- mięśniowego, ropnia mięśni, obecności mioglobiny w moczu, miopatii, zapalenia wielomięśniowego. ac W tym zgłoszenia przypadków białkomoczu, obecności białka w moczu, hemoglobinurii, nieprawidłowości w badaniach moczu, zespołu nerczycowego, albuminurii. ad W tym zgłoszenia przypadków zapalenia nerek, zapalenia nerek o podłożu autoimmunologicznym, zapalenia nerek w przebiegu plamicy Schönleina-Henocha, glomerulopatii paranowotworowej, cewkowo- śródmiąższowego zapalenia nerek. ae W tym zgłoszenia przypadków hipokaliemii, zmniejszenia stężenia potasu we krwi, zmniejszenia ciśnienia parcjalnego tlenu. af W tym zgłoszenia przypadków hiponatremii, zmniejszenia stężenia sodu we krwi. ag W tym zgłoszenia przypadków niedotlenienia narządów i tkanek, zmniejszonej saturacji tlenem.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
ah W tym zgłoszenia przypadków łysienia,wypadania brwi lub rzęs, łysienia plackowatego, łysienia całkowitego, skąpego owłosienia. ai W tym zgłoszenia przypadków nadciśnienia, zwiększonego ciśnienia krwi, przełomu nadciśnieniowego, zwiększonego ciśnienia skurczowego krwi, nadciśnienia rozkurczowego, niedostatecznie kontrolowanego ciśnienia krwi, retinopatii nadciśnieniowej, nefropatii nadciśnieniowej, nadciśnienia pierwotnego, nadciśnienia ortostatycznego. aj W tym zgłoszenia przypadków posocznicy, wstrząsu septycznego, posocznicy moczopochodnej, posocznicy z neutropenią, posocznicy płucnej, posocznicy bakteryjnej, posocznicy wywołanej przez bakterie z rodzaju Klebsiella , posocznicy jamy brzusznej, posocznicy wywołanej przez: grzyby z rodzaju Candida , bakterie z rodzaju Escherichia , bakterie z rodzaju Pseudomonas , bakterie z rodzaju gronkowców.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
ak W tym zgłoszenia pęcherzowego zapalenia skóry, wysypki złuszczającej, rumienia wielopostaciowego, złuszczającego zapalenia skóry, uogólnionego złuszczającego zapalenia skóry, toksycznych zmian skórnych, zespołu Stevensa-Johnsona, reakcji na lek przebiegających z eozynofilią i objawami systemowymi, toksycznej nekrolizy naskórka, zapalenia naczyń skórnych. al W tym zgłoszenia niezakaźnego zapalenia pęcherza moczowego i zapalenia pęcherza moczowego o podłożu immunologicznym. am W tym zgłoszenia zapalenia nosogardzieli, przekrwienia błony śluzowej nosa i wycieku wydzieliny z nosa. an W tym zgłoszenia łuszczycy, łuszczycopodobnego zapalenia skóry. ao W tym zgłoszenia zapalenia osierdzia, wysięku osierdziowego, tamponady serca i zaciskającego zapalenia osierdzia. Opis wybranych działań niepożądanych Poniższe dane odzwierciedlają informacje o istotnych działaniach niepożądanych występujących po zastosowaniu atezolizumabu w monoterapii w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Szczegółowe informacje o istotnych działaniach niepożądanych po podaniu atezolizumabu w leczeniu skojarzonym zostały przedstawione w sytuacji klinicznie istotnych różnic w porównaniu z monoterapią atezolizumabem. Wskazówki dotyczące postępowania w razie wystąpienia tych działań niepożądanych opisano w punktach 4.2 i 4.4. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym Zapalenie płuc występowało u 3,0% (151/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. U tych pacjentów odnotowano trzy przypadki zgonów. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 27,8+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie płuc było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 41 (0,8%) pacjentów. Zapalenie płuc wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 1,8% (92/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym Zapalenie wątroby wystąpiło u 1,7% (88/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Trzech z 88 pacjentów zmarło. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 0 dni do 26,3 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1 miesiąc (zakres: 0 dni do 52,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie wątroby prowadziło do przerwania leczenia atezolizumabem u 46 (0,9%) pacjentów. Zapalenie wątroby wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 2,6% (130/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym Zapalenie jelita grubego wystąpiło u 1,2% (62/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,5 miesiąca (zakres: 15 dni do 36,4 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 3 dni do 50,2+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Zapalenie jelita grubego było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 24 (0,5%) pacjentów. Zapalenie jelita grubego wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym Zaburzenia tarczycy Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 8,5% (427/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,2 miesiąca (zakres 0 dni do 38,5 miesiąca). Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 17,4% (86/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,0 miesiące (zakres: 22 dni do 11,8 miesiąca). Nadczynność tarczycy wystąpiła u 2,4% (121/5 039) pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 24,3 miesiąca).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Nadczynność tarczycy wystąpiła u 6,5% (32/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,8 miesiąca (zakres: 1 dzień do 9,9 miesiąca). Niedoczynność nadnerczy Niedoczynność nadnerczy wystąpiła u 0,5% (25/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 6,2 miesiąca (zakres: 3 dni do 21,4 miesięcy). Niedoczynność nadnerczy była przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (0,1%) pacjentów. Niedoczynność nadnerczy wymagająca zastosowania kortykosteroidów wystąpiła u 0,4% (20/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie przysadki mózgowej Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,3 miesiąca (zakres: 21 dni do 13,7 miesiąca).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Sześciu (0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów, a leczenie atezolizumabem zakończono u 1 (<0,1%) pacjenta. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 1,4% (15/1 093) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z paklitakselem, a następnie atezolizumab, doksorubicynę lub epirubicynę o podwyższonej gęstości dawki oraz cyklofosfamid. Mediana czasu do wystapienia objawów wyniosła 3,8 miesiąca (zakres: 2,4 do 10,7 miesiąca). Jedenastu pacjentów (1,0%) wymagało zastosowania kortykosteroidów. Leczenie atezolizumabem zakończono u 7 (0,6%) pacjentów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,8 % (3/393) pacjentów otrzymujących atezolizumab z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 7,7 miesiąca (zakres: 5,0 do 8,8 miesiąca). Dwóch pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,4% (2/473) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,2 miesiąca (zakres: 5,1 do 5,3 miesiąca). Obaj pacjenci wymagali zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca Cukrzyca wystąpiła u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,5 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,0 miesiąca). Cukrzyca była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u <0,1% (3/5 039) pacjentów. Czterech (<0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca wystąpiła u 2,0% (10/493) pacjentów z HCC otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,4 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 8,3 miesiąca). W żadnym przypadku cukrzyca nie była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wystąpiło u 0,4% (22/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 15 dni (zakres: 0 dni do 12,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 6 dni do 14,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (12/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab i ośmiu (0,2%) pacjentów zakończyło leczenie atezolizumabem. Neuropatie o podłożu immunologicznym Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna wystąpiły u 0,1% (6/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,1 miesiąca (zakres: 18 dni do 8,1 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 8,0 miesięcy (zakres 18 dni do 24,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zespół Guillaina-Barrégo doprowadził do zakończenia leczenia atezolizumabem u 1 pacjenta (<0,1%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Zespół Guillaina-Barrégo wymagający zastosowania kortykosteroidów wystąpił u <0,1% (3/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Porażenie nerwu twarzowego (niedowład twarzy) o podłożu immunologicznym Niedowład twarzy wystąpił u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 29 dni. Czas trwania objawów wyniósł 1,1 miesiąca. Zdarzenie nie wymagało zastosowania kortykosteroidów ani nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem. Zapalenie rdzenia kręgowego o podłożu immunologicznym Zapalenie rdzenia kręgowego wystąpiło u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 3 dni. Zdarzenie wymagało zastosowania kortykosteroidów, jednak nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Zespół miasteniczny Myasthenia gravis wystąpiła u <0,1% (2/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii (w tym 1 przypadek miał charakter śmiertelny). Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,6 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 4 miesięcy). Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym Zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i wzrost aktywności lipazy, wystąpiło u 0,8% (40/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5 miesięcy (zakres: 0 dni do 24,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 3 dni do 40,4+ miesięca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie trzustki było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Zapalenie trzustki wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (8/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśnia sercowego stwierdzono u <0,1% (5/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 5 pacjentów otrzymujących leczenie adiuwantowe NDRP u jednego wystąpił zgon. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres 1,5 do 4,9 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 14 dni (zakres 12 dni do 2,8 miesiąca). Zapalenie mięśnia sercowego było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Trzech (<0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym Zapalenie nerek stwierdzono u 0,2% (11/5 039) pacjentów, którzy otrzymali atezolizumab. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,1 miesiąca (zakres: 3 dni do 17,5 miesiąca). Zapalenie nerek było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (≤0,1%) pacjentów. Pięciu (0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśni stwierdzono u 0,6% (32/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,5 miesiąca (zakres: 12 dni do 11,5 miesięcy). Mediana czasu trwania wyniosła 3,2 miesiąca (zakres 9 dni do 51,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie mięśni było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 6 (0,1%) pacjentów. Dziesięciu (0,2%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs) wystąpiły u 0,6% (30/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 30 pacjentów, u jednego wystąpiło zdarzenie ze skutkiem śmiertelnym. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,8 miesiąca (zakres 3 dni do 15,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,4 miesiąca (zakres 1 dzień do 37,5+ miesięcy; + oznacza wartość odciętą).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
SCARs doprowadziły do przerwania stosowania atezolizumabu u 3 (<0,1%) pacjentów. SCARs wymagające użycia systemowych kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym Choroby osierdzia wystąpiły u 1% (49/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 1,4 miesiąca (zakres: 6 dni do 17,5 miesiąca). Mediana czasu trwania objawów wynosiła 2,5 miesiąca (zakres: 0 dni do 51,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). U 3 (<0,1%) pacjentów choroby osierdzia prowadziły do zakończenia leczenia produktem leczniczym Tecentriq. Choroby osierdzia wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (7/5 039) pacjentów. Skutki dla klasy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych Podczas leczenia innymi inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych notowano przypadki wystąpienia następującego działania niepożądanego, które może również wystąpić podczas leczenia atezolizumabem: zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
Immunogenność W wielu badaniach II i III fazy u 13,1% do 54,1% pacjentów doszło do powstania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wywołanego leczeniem. U pacjentów tych występowała tendencja do ogólnie gorszego stanu zdrowia i gorszej wyjściowej charakterystyki choroby. Te dysproporcje w stanie zdrowia i wyjściowej charakterystyce choroby mogą zakłócać interpretację analiz farmakokinetycznych (PK), skuteczności i bezpieczeństwa. Aby ocenić wpływ ADA na skuteczność przeprowadzono analizy eksploracyjne z uwzględnieniem dysproporcji w wyjściowej charakterystyce zdrowia i choroby. Analizy te nie wykluczyły możliwego osłabienia korzyści w zakresie skuteczności u pacjentów, u których powstały ADA w porównaniu z pacjentami, u których nie doszło do ich wytworzenia. Mediana czasu do wystąpienia ADA wynosiła od 3 tygodni do 5 tygodni.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
W danych zbiorczych obejmujących pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii (N=3 460) oraz w terapii skojarzonej (N=2 285) odnotowano następujące odsetki zdarzeń niepożądanych (AE) odpowiednio w populacji pacjentów z ADA w porównaniu z populacją pacjentów bez ADA: AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 46,2% w por. z 39,4%, ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE): 39,6% w por. z 33,3%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 8,5% w por. z 7,8% (w przypadku monoterapii); AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 63,9% w por. z 60,9%, SAE: 43,9% w por. z 35,6%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 22,8% w por. z 18,4% (w przypadku leczenia skojarzonego). Dostępne dane nie pozwalają jednak na sformułowanie pewnych wniosków na temat możliwych wzorców występowania działań niepożądanych. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu u dzieci i młodzieży nie zostało ustalone.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
W badaniu klinicznym z udziałem 69 dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat) nie obserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa, a profil bezpieczeństwa był porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania pomiędzy pacjentami w wieku <65, 65-74 i 75-84 lata, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Dane dla pacjentów w wieku ≥85 lat są zbyt ograniczone, aby móc sformułować miarodajne wnioski dla tej populacji. W badaniu IMpower150 wiek ≥65 lat wiązał się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, karboplatyną i paklitakselem. W badaniach IMpower150, IMpower133 oraz IMpower110 dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat były zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Działania niepożądane
W badaniu IPSOS dotyczącym leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny, nie stwierdzono ogólnych różnic w profilu bezpieczeństwa między grupami wiekowymi pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak informacji o przedawkowaniu atezolizumabu. W razie przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał monoklonalnych, inhibitory PD-1/PD-L1 (białka programowanej śmierci komórki typu 1/liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1). Kod ATC: L01FF05. Mechanizm działania Ekspresja liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1 (PD-L1) może występować na komórkach guza i (lub) na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, przyczyniając się do zahamowania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej w mikrośrodowisku guza. Wiązanie PD-L1 z receptorami PD-1 i B7.1 znajdującymi się na komórkach T i komórkach prezentujących antygen hamuje cytotoksyczne działanie limfocytów T, proliferację limfocytów T i wytwarzanie cytokin. Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym z klasy immunoglobulin G1 (IgG1), o zmodyfikowanym regionie Fc, które wiążąc się bezpośrednio z PD-L1 zapewnia podwójną blokadę dla receptorów PD-1 i B7.1 i uwalnia zahamowaną odpowiedź immunologiczną występującą za pośrednictwem PD-L1/PD-1, w tym reaktywację przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej bez wywoływania działań cytotoksycznych zależnych od przeciwciał.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Atezolizumab nie wpływa na interakcję PD-L2/PD-1, co pozwala na utrzymywanie się sygnałów hamujących występujących za pośrednictwem PD-L2/PD-1. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak urotelialny IMvigor211 (GO29294): Randomizowane badanie z udziałem uprzednio leczonych chemioterapią pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy (IMvigor211) w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią (winflunina, docetaksel lub paklitaksel zgodnie z wyborem badacza) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym UC, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu chemioterapii zawierającej pochodne platyny. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; czynnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed włączeniem do badania; pacjentów po podaniu systemowych leków immunostymulujących w okresie 4 tygodni lub systemowych immunosupresyjnych produktów leczniczych w okresie 2 tygodni przed włączeniem do badania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza dokonywano co 9 tygodni podczas pierwszych 54 tygodni, a następnie co 12 tygodni. Tkanki nowotworu oceniano prospektywnie pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego naciekających guz (IC), a wyniki były wykorzystane do określenia podgrup ekspresji PD-L1 dla przeprowadzenia opisanych niżej analiz. Do badania włączono w sumie 931 pacjentów. Pacjenci zostali randomizowani (1:1) do leczenia atezolizumabem lub chemioterapią. Randomizację stratyfikowano według rodzaju chemioterapii (winflunina vs taksan), poziomu ekspresji PD-L1 na IC (<5% vs z  5%), liczby prognostycznych czynników ryzyka (0 vs 1-3) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). Prognostyczne czynniki ryzyka obejmowały czas od wcześniejszej chemioterapii wynoszący <3 miesiące, stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) >0 i stężenie hemoglobiny <10 g/dl. Atezolizumab był stosowany w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zmniejszenie dawki atezolizumabu było niedozwolone. Pacjenci byli leczeni do momentu utraty korzyści klinicznej w ocenie badacza lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Winfluninę podawano w dawce 320 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Paklitaksel podawano w dawce 175 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w czasie powyżej 3 godzin w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dla wszystkich leczonych pacjentów mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej atezolizumab, 2,1 miesiąca w grupach otrzymujących winfluninę i paklitaksel oraz 1,6 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby populacji objętej analizą pierwotną były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Mediana wieku wyniosła 67 lat (zakres: 31 do 88), a 77,1% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (72,1%), 53,9% pacjentów w grupie chemioterapii otrzymywało winfluninę, 71,4% pacjentów miało co najmniej jeden niekorzystny prognostyczny czynnik ryzyka, a u 28,8% występowały przerzuty do wątroby w momencie włączenia do badania. Stan sprawności w skali ECOG przed włączeniem do badania oceniono na 0 (45,6%) lub 1 (54,4%). U 71,1% pacjentów guz pierwotny był zlokalizowany w pęcherzu, a u 25,4% pacjentów rozpoznano raka urotelialnego górnych dróg moczowych. U 24,2% pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej jedynie terapię adiuwantową lub neoadiuwantową zawierającą pochodne platyny doszło do progresji w ciągu 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu IMvigor211 jest przeżycie całkowite (OS).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności ocenianymi przez badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w 1.1 są: odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i czas trwania odpowiedzi (DOR). Porównania OS pomiędzy grupą badaną a grupą kontrolną w populacji IC2/3, IC1/2/3 i ITT (zgodna z intencją leczenia, tj. populacja ogólna) badano przy użyciu hierarchicznej procedury o stałej sekwencji w oparciu o stratyfikowany logarytmiczny test log-rank przy dwustronnym poziomie istotności wynoszącym 5% w następujący sposób: krok 1) populacja IC2/3; krok 2) populacja IC1/2/3; krok 3) populacja ogólna. Wyniki dotyczące OS dla kroku 2 i 3 mogły być formalnie badane pod kątem znamienności statystycznej tylko, jeśli wynik poprzedniego kroku był statystycznie znamienny. Mediana obserwacji przeżycia wynosi 17 miesięcy.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Analiza początkowa badania IMvigor211 nie osiągnęła założonego pierwszorzędowego punktu końcowego w odniesieniu do OS. Atezolizumab nie wykazał statystycznie znamiennej korzyści w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej leczonych, z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Zgodnie z wcześniej ustalonym hierarchicznym porządkiem testowania, najpierw badano populację IC2/3 ze współczynnikiem ryzyka (HR) dla OS wynoszącym 0,87 (95% CI: 0,63; 1,21; mediana OS 11,1 vs. 10,6 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i chemioterapii). Wartość p w stratyfikowanym teście log-rank wyniosła 0,41 i dlatego wyniki te są uznane za nieznamienne statystycznie w tej populacji. W konsekwencji, nie mogły być przeprowadzone formalne testy znamienności statystycznej dla OS w populacji IC1/2/3 ani populacji ogólnej, a wyniki tych analiz zostały uznane za eksploracyjne. Najważniejsze wyniki uzyskane w populacji ogólnej podsumowano w Tabeli 4.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ogólnej przedstawiono na Rycinie 1. Przeprowadzono aktualizację eksploracyjnej analizy przeżycia o medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 34 miesiące w populacji ITT. Mediana OS wyniosła 8,6 miesiąca (95% CI: 7,8; 9,6) w grupie atezolizumabu oraz 8,0 miesiąca (95% CI: 7,2; 8,6) w grupie chemioterapii przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,82 (95% CI: 0,71; 0,94). Zgodnie z tendencją zaobserwowaną w analizie pierwotnej dla 12-miesięcznego OS, liczbowo większe odsetki 24-miesięcznego i 30- miesięcznego OS obserwowano u pacjentów w grupie atezolizumabu w porównaniu z grupą chemioterapii w populacji ITT. Odsetek pacjentów żyjących po 24 miesiącach (estymator KM) wyniósł 12,7% w grupie chemioterapii i 22,5% w grupie atezolizumabu; a po 30 miesiącach (estymator KM) odsetek ten wyniósł 9,8% w grupie chemioterapii oraz 18,1% w grupie atezolizumabu. Tabela 4: Podsumowanie skuteczności u wszystkich pacjentów (IMvigor211)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (n = 467) Chemioterapia (n = 464)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS *
Liczba zgonów (%) 324 (69,4%) 350 (75,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 8,6 8,0
95% CI 7,8; 9,6 7,2; 8,6
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI) 0,85 (0,73; 0,99)
12-miesięczne OS (%)** 39,2% 32,4%
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w.1.1)
Liczba zdarzeń (%) 407 (87,2%) 410 (88,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 2,1 4,0
95% CI 2,1; 2,2 3,4; 4,2
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 1,10 (0,95; 1,26)
ORR w ocenie badacza (RECIST w.1.1) n = 462 n = 461
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 62 (13,4%) 62 (13,4%)
95% CI 10,45; 16,87 10,47; 16,91
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 16 (3,5%) 16 (3,5%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 46 (10,0%) 46 (10,0%)
Liczba stabilizacji choroby (%) 92 (19,9%) 162 (35,1%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w.1.1) n = 62 n = 62
Mediana w miesiącach *** 21,7 7,4
95% CI 13,0; 21,7 6,1; 10,3

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetki odpowiedzi obiektywnych; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w. 1.1. * Analizę OS w populacji wszystkich uczestników badania przeprowadzono na podstawie stratyfikowanego testu log-rank, a jej wynik przedstawiono tylko do celów opisowych (p=0,0378); zgodnie z wcześniej ustaloną hierarchią analizy wartość p dla analizy OS w populacji wszystkich uczestników badania nie może być uznana za statystycznie znamienną. ǂ Stratyfikowane według chemioterapii (winflunina vs taksan), ekspresji PD-L1 na IC (<5% vs ≥5%), liczby prognostycznych czynników ryzyka (0 vs z 1-3) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). ** Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera *** Odpowiedzi utrzymywały się u 63% pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie atezolizumabu i u 21% pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie chemioterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (IMvigor211)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
IMvigor210 (GO29293): Jednoramienne badanie z udziałem pacjentów z uprzednio nieleczonym rakiem urotelialnym, niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną oraz pacjentów z rakiem urotelialnym leczonych uprzednio chemioterapią U pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (zwanym także rakiem urotelialnym pęcherza moczowego) przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, dwukohortowe, jednoramienne badanie kliniczne II fazy, IMvigor210. Do badania włączono w sumie 438 pacjentów i utworzono dwie kohorty pacjentów. Do Kohorty 1 przydzielono uprzednio nieleczonych pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na cisplatynie lub pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby co najmniej 12 miesięcy po leczeniu zgodnie ze schematem chemioterapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej opartej na platynie.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do Kohorty 2 przydzielono pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jeden schemat chemioterapii oparty na platynie z powodu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego UC lub wystąpiła u nich progresja choroby w czasie 12 miesięcy leczenia zgodnie ze schematem chemioterapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej opartej na platynie. W Kohorcie 1 119 pacjentów leczono atezolizumabem w dawce 1200 mg podawanym we wlewie dożylnym co 3 tygodnie, aż do progresji choroby. Mediana wieku wyniosła 73 lata. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (81%) i pacjenci rasy białej (91%). Kohorta 1 obejmowała 45 pacjentów (38%) w stanie sprawności 0 w skali ECOG, 50 pacjentów (42%) w stanie sprawności 1 w skali ECOG, u i 24 pacjentów (20%) w stanie sprawności 2 w skali ECOG, 35 pacjentów (29%) bez czynników ryzyka wg Bajorina (stan sprawności w skali ECOG ≥2 i obecność przerzutów do narządów trzewnych), 66 pacjentów (56%) z jednym czynnikiem ryzyka wg Bajorina i 18 pacjentów (15%) z dwoma czynnikami ryzyka wg Bajorina, 84 pacjentów (71%) z zaburzeniami czynności nerek (filtracja kłębuszkowa ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
glomerular filtration rate [GFR] <60 ml/min) i 25 pacjentów (21%) z przerzutami do wątroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w Kohorcie 1 był potwierdzony odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), oceniany przez niezależny zespół oceniający (IRF, independent review facility) za pomocą kryteriów RECIST wersja 1.1. Analizy początkowej dokonano, gdy wszyscy pacjenci ukończyli okres obserwacji trwający przynajmniej 24 tygodnie. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 15,0 tygodni, a mediana czasu trwania obserwacji przeżycia wyniosła 8,5 miesiąca u wszystkich włączonych do badania pacjentów. Przedstawiono klinicznie istotne wskaźniki ORR oceniane przez IRF według kryteriów RECIST w.1.1; porównanie z predefiniowanym wskaźnikiem odpowiedzi w historycznej grupie kontrolnej wynoszącym 10% wykazało jednak, że pierwszorzędowy punkt końcowy nie osiągnął istotności statystycznej. Potwierdzone wartości ORR według kryteriów RECIST w.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1.1 oceniane przez IRF wyniosły 21,9% (95% CI: 9,3; 40,0) u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥5%, 18,8% (95% CI: 10,9; 29,0) u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% i 19,3% (95% CI: 12,7; 27,6) u wszystkich włączonych do badania pacjentów. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) nie została osiągnięta w żadnej podgrupie ekspresji PD-L1, ani w grupie wszystkich włączonych do badania pacjentów. Dane dla OS nie były dojrzałe z odsetkiem zdarzeń na poziomie około 40%. Mediana OS we wszystkich podgrupach pacjentów (ekspresja PD-L1  5 % i  1 %) oraz u wszystkich włączonych pacjentów wyniosła 10,6 miesiąca. Przeprowadzono aktualizację analizy przy medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 17,2 miesiąca w Kohorcie 1, a jej wyniki podsumowano w Tabeli 5. Mediana DOR nie została osiągnięta w żadnej z podgrup ekspresji PD-L1, ani w grupie wszystkich włączonych do badania pacjentów. Tabela 5: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności (IMvigor210 Kohorta 1)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Ekspresja PD-L1 5% wIC Ekspresja PD-L1 1% wIC Wszyscy uczestnicy
ORR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 32 n = 80 n = 119
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 9 (28,1%) 19 (23,8%) 27 (22,7%)
95% CI 13,8; 46,8 15,0; 34,6 15,5; 31,3
Liczba pacjentów z odpowiedzią całkowitą (%)95% CI 4 (12,5%)(3,5; 29,0) 8 (10,0%)(4,4; 18,8) 11 (9,2%)(4,7; 15,9)
Liczba pacjentów z odpowiedzią częściową(%)95% CI 5 (15,6%)(5,3; 32,8) 11 (13,8%)(7,1; 23,3) 16 (13,4%)(7,9; 20,9)
DOR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 9 n = 19 n = 27
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 3 (33,3%) 5 (26,3%) 8 (29,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI) NE (11,1, NE) NE (NE) NE (14,1, NE)
PFS (oceniane przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 32 n = 80 n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 24 (75,0%) 59 (73,8%) 88 (73,9%)
Mediana (miesiące) (95% CI) 4,1 (2,3; 11,8) 2,9 (2,1; 5,4) 2,7 (2,1; 4,2)
OS n = 32 n = 80 n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 18 (56,3%) 42 (52,5%) 59 (49,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI) 12,3 (6,0, NE) 14,1 (9,2, NE) 15,9 (10,4, NE)
Wskaźnik 1-rocznego OS (%) 52,4% 54,8% 57,2%

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; IC = komórki układu immunologicznego naciekające guz; IRF = niezależny zespół oceniający; NE = niemożliwe do oceny; ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1. W momencie przeprowadzania analizy końcowej Kohorty 1, mediana czasu trwania obserwacji przeżycia pacjentów wynosiła 96,4 miesiąca. Mediana OS u pacjentów z ekspresją PD-L1  5% (pacjenci, których uwzględniono we wskazaniu terapeutycznym) wynosiła 12,3 miesiąca (95% CI: 6,0; 49,8). W Kohorcie 2 równoważnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były ORR potwierdzony w ocenie IRF za pomocą kryteriów RECIST w.1.1. i ORR oceniany przez badacza według zmodyfikowanych kryteriów RECIST (mRECIST). 310 pacjentów było leczonych atezolizumabem w dawce 1200 mg podawanej we wlewie dożylnym co 3 tygodnie do czasu utraty korzyści klinicznej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wstępnej analizy Kohorty 2 dokonano, gdy wszyscy pacjenci ukończyli okres obserwacji trwający przynajmniej 24 tygodnie. Badanie osiągnęło równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe w Kohorcie 2, wykazując statystycznie znamienne wskaźniki ORR oceniane przez IRF według kryteriów RECIST w.1.1 i oceniane przez badacza według mRECIST w porównaniu z predefiniowanym wskaźnikiem odpowiedzi w historycznej grupie kontrolnej wynoszącym 10%. Przeprowadzono także analizę przy medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 21,1 miesiąca dla Kohorty 2. Potwierdzone odsetki ORR wg IRF-RECIST w.1.1. wyniosły 28,0% (95% CI: 19,5; 37,9) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 19,3% (95% CI: 14,2; 25,4) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 15,8% (95% CI: 11,9; 20,4) w populacji ogólnej. Potwierdzony w ocenie badacza ORR według mRECIST wyniósł 29,0% (95% CI: 20,4; 38,9) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 23,7% (95% CI: 18,1; 30,1) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 19,7% (95% CI: 15,4; 24,6) w populacji ogólnej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi całkowitych wg IRF-RECIST w.1.1. w populacji ogólnej wyniósł 6,1% (95% CI: 3,7; 9,4). W Kohorcie 2 mediana DOR nie została osiągnięta w żadnej z podgrup ekspresji PD-L1 ani w populacji ogólnej, chociaż została osiągnięta u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1% (13,3 miesiąca; 95% CI 4,2, NE). Wskaźnik OS po 12 miesiącach wyniósł 37% u wszystkich włączonych pacjentów. W momencie przeprowadzania analizy końcowej Kohorty 2, mediana czasu trwania obserwacji przeżycia pacjentów wynosiła 46,2 miesiąca. Mediana OS wynosiła 11,9 miesiąca (95% CI: 9,0; 22,8) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 9,0 miesiąca (95% CI: 7,1; 11,1) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 7,9 miesiąca (95% CI: 6,7; 9,3) u wszystkich włączonych pacjentów. IMvigor130 (WO30070): badanie III fazy oceniające atezolizumab w monoterapii oraz w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny u pacjentów z uprzednio nieleczonym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie (tj.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
z cisplatyną lub karboplatyną w połączeniu z gemcytabiną – ramię A) lub atezolizumabu w monoterapii (ramię B, otwarte) w porównaniu z placebo i chemioterapią opartą na platynie (ramię C) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (UC), którzy nie otrzymali uprzednio leczenia systemowego choroby przerzutowej przeprowadzono częściowo zaślepione (wyłącznie ramiona A i C), wieloośrodkowe badanie fazy III z randomizacją, IMvigor130. Równoważnymi pierwszorzędowymi wynikami oceny skuteczności były: oceniany przez badacza, czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) w ramieniu A w porównaniu z ramieniem C oraz przeżycie całkowite (OS) w ramieniu A w porównaniu z ramieniem C, a następnie w ramieniu B w porównaniu z ramieniem C, analizowane w sposób hierarchiczny. W ocenie przeżycia całkowitego nie osiągnięto istotności statystycznej pozwalającej na porównanie ramienia A z ramieniem C, w związku z czym nie można było przeprowadzić dalszych formalnych testów zgodnie z wcześniej zdefiniowaną hierarchiczną kolejnością testowania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie z zaleceniami niezależnego Komitetu Monitorującego Dane (iDMC), wynikającymi z wczesnego przeglądu danych dotyczących przeżycia, zaprzestano włączania do ramienia monoterapii atezolizumabem pacjentów, u których guzy wykazywały niską ekspresję PD-L1 (poniżej 5% komórek układu immunologicznego wybarwionych pozytywnie metodą immunohistochemiczną dla PD- L1 na podstawie oznaczenia testem VENTANA PD-L1 [SP142]), po zaobserwowaniu zmniejszenia czasu przeżycia całkowitego dla tej podgrupy w nieplanowanej wczesnej analizie, jednak nastąpiło to po włączeniu zdecydowanej większości pacjentów do badania. Spośród 719 pacjentów włączonych do ramion monoterapii atezolizumabem (n=360) oraz wyłącznej chemioterapii (n=359), odpowiednio 50 i 43 pacjentów nie kwalifikowało się do podania cisplatyny według kryteriów Galsky’ego, a ich guzy cechowała wysoka ekspresja PD-L1 (≥5% komórek układu immunologicznego wybarwionych pozytywnie na obecność PD-L1 w oznaczeniu testem immunohistochemicznym VENTANA PD-L1 [SP142]).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie eksploracyjnej niestratyfikowany HR dla OS w tej grupie pacjentów wyniósł 0,56 (95% CI: 0,34; 0,91). Mediana OS wyniosła 18,6 miesiąca (95% CI: 14,0; 49,4) w ramieniu monoterapii atezolizumabem w porównaniu z 10,0 miesiącami (95% CI: 7,4; 18,1) w ramieniu samej chemioterapii (patrz Rycina 2). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego u pacjentów niekwalifikujących się do podania cisplatyny, których guzy cechowała wysoka ekspresja PD-L1 (Ramię B w porównaniu z Ramieniem C)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niedrobnokomórkowy rak płuca Leczenie adiuwantowe niedrobnokomórkowego raka płuca we wczesnym stadium IMpower010 (GO29527): Badanie III fazy z randomizacją z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddanych resekcji po chemioterapii opartej na cisplatynie Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją GO29527 (IMpower010), aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IB (guzy ≥4cm) – IIIA [według kryteriów klasyfikacji Międzynarodowej Unii Kontroli Raka, Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. Union of International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer ), wydanie 7]. Poniższe kryteria doboru definiują pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy są objęci wskazaniami terapeutycznymi i odzwierciedlają populację pacjentów w stadium II – IIIA zgodnie z siódmą edycją systemu klasyfikacji TNM raka płuca: Guz o wielkości ≥5 cm; lub guzy dowolnej wielkości, którym towarzyszy status N1 lub N2; lub guzy inwazyjne dla struktur klatki piersiowej (bezpośrednio naciekające opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, przeponę, nerw przeponowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie ścienne, śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę tchawicy); lub guzy obejmujące oskrzele główne <2 cm dystalnie od ostrogi tchawicy, ale bez zajęcia ostrogi tchawicy; lub guzy, które są związane z niedodmą lub obturacyjnym zapaleniem pęcherzyków płucnych całego płuca; lub guzy z guzkiem (guzkami) satelitarnym w tym samym płacie lub innym płacie po tej samej stronie co pierwotny.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wyłączono pacjentów o statusie N2 z guzami naciekającymi śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę tchawicy lub z guzkiem (guzkami) satelitarnymi w innym płacie po tej samej stronie. Ogółem 1 280 pacjentów włączonych do badania poddano całkowitej resekcji guza i zakwalifikowano do podania maksymalnie 4 cykli chemioterapii opartej na cisplatynie. Schemat podawania chemioterapii opartej na cisplatynie opisano w Tabeli 6. Tabela 6: Schemat podawania chemioterapii adiuwantowej (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia adiuwantowa oparta na cisplatynie:Cisplatyna 75 mg/m2 dożylnie w Dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu z jednym z następujących schematów leczenia Winorelbina 30 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Docetaksel 75 mg/m2 dożylnie, Dzień 1.
Gemcytabina 1250 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Pemetrekset 500 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. (rakniepłaskonabłonkowy)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po zakończeniu chemioterapii opartej na cisplatynie (maksymalnie do 4 cykli), do badania włączono ogółem 1005 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atezolizumab (Ramię A) lub najlepszą opiekę wspomagającą (ang. best supportive care , BSC) (Ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie przez 16 cykli, o ile nie wystąpiła progresja choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność. Przydział losowy do grup stratyfikowano według płci, stadium choroby, obrazu histologicznego i ekspresji PD- L1. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; osoby, którym w ciągu 28 dni poprzedzających przydział do grup podano żywą, atenuowaną szczepionkę; osoby, którym w ciągu 4 tygodni poprzedzających przydział do grup podano systemowe leki immunostymulujące lub w ciągu 2 tygodni poprzedzających randomizację podano systemowe leki immunosupresyjne.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza przeprowadzano w stanie wyjściowym na etapie randomizacji i co 4 miesiące przez pierwszy rok po zakończeniu Cyklu 1. w Dniu 1., a następnie co 6 miesięcy do piątego roku i dalej corocznie. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w badanej populacji były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 62 lata (zakres: 26 do 84), mężczyźni stanowili 67%. Większość pacjentów była rasy białej (73%), 24% stanowili Azjaci (rasa żółta). Większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (78%), a wyjściowy stan sprawności według ECOG wynosił 0 (55%) lub 1 (44%). Ogólnie, u 12% pacjentów występowała choroba w stadium IB, u 47% w stadium II i u 41% w stadium IIIA. Odsetek pacjentów, u których guzy wykazywały ekspresję PD-L1 ≥1% i ≥50% na komórkach guza, mierzoną testem VENTANA PD-L1 (SP263), wynosił odpowiednio 55% i 26%. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie wolne od choroby (ang.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
disease-free survival , DFS) oceniane przez badacza. DFS określano jako czas od daty randomizacji do daty wystąpienia któregokolwiek z następujących zdarzeń: pierwszego udokumentowanego nawrotu choroby, nowego pierwotnego ogniska NDRP lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń nastąpiło wcześniej. Pierwszorzędowym celem oceny skuteczności było określenie DFS w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% na komórkach guza w stadium II-IIIA. Kluczowymi drugorzędowymi celami oceny skuteczności było określenie DFS w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA oraz przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS) w badanej populacji. W momencie przeprowadzania śródokresowej analizy DFS badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy. Mediana czasu obserwacji wynosiła około 32 miesięcy.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie wyników pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=209) zaobserwowano istotną klinicznie poprawę DFS w grupie otrzymującej atezolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą BSC (Tabela 7). Dane dotyczące OS były niedojrzałe w momencie przeprowadzania analizy śródokresowej DFS, przy czym w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK odnotowano ogółem około 16,3% zgonów. Eksploracyjna analiza OS sugerowała tendencję przemawiającą na korzyść atezolizumabu w porównaniu z BSC, ze stratyfikowanym HR wynoszącym 0,39 (95% CI: 0,18; 0,82) w tej populacji pacjentów. Najważniejsze wyniki skuteczności dla populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR i rearanżacji ALK podsumowano w Tabeli 7. Krzywą Kaplana-Meiera dla DFS przedstawiono na rycinie 3.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7: Podsumowanie skuteczności w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Ramię A(Atezolizumab) Ramię B(Najlepsza opiekawspomagająca)
DFS oceniany przez badacza n=106 n=103
Liczba zdarzeń (%) 24 (22,6%) 45 (43,7%)
Mediana czasu trwania DFS(miesiące) NE 35,7
95% CI NE; NE 30,1; NE
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 0,49 (0,29; 0,81)
3-letni odsetek DFS (%) 75,1 50,4

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
DFS – przeżycie wolne od choroby; CI – przedział ufności; NE – nie oszacowano Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od choroby w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (IMpower010)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowana poprawa DFS w grupie otrzymującej atezolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą BSC była konsekwentnie wykazywana w większości wstępnie określonych podgrup w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK , w tym zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (nieustalony HR 0,35, 95% CI: 0,18; 0,69; mediana DFS nieoszacowana vs. 35,7 miesiąca) jak u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (niestratyfikowany HR 0,60, 95% CI: 0,29; 1,26; mediana DFS 36,7 vs. nieoszacowana liczba miesięcy). Leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca IMpower150 (GO29436): Badanie III fazy z randomizacją z udziałem pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną z bewacyzumabem lub bez.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie III fazy z randomizacją, IMpower150, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną z bewacyzumabem lub bez, u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii. Pacjenci byli wykluczeni z badania, jeśli w wywiadzie występowała u nich choroba autoimmunologiczna, podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed randomizacją, podanie systemowych leków immunostymulujących w ciągu 4 tygodni lub systemowego leku immunosupresyjnego w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, wykazywali aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN, wyraźnie naciekanie guza na duże naczynia krwionośne klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych, widoczne w badaniach obrazowych. Oceny guza dokonywano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni licząc od dnia 1. cyklu 1., a później co 9 tygodni.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Próbki guza oceniano pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach guza (TC) i komórkach układu immunologicznego (IC) naciekających guz, a na podstawie tych oznaczeń wyodrębniono podgrupy o różnej ekspresji PD-L1 w celu przeprowadzenia opisanych niżej analiz. Do badania włączono ogółem 1202 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1:1) do leczenia schematami opisanymi w Tabeli 8. Randomizację stratyfikowano ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby oraz ekspresję PD-L1 na TC i IC. Tabela 8: Schematy leczenia dożylnego (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja(cztery do sześciu 21-dniowych cykli) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A Atezolizumaba (1200 mg) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6) Atezolizumaba (1200 mg)
B Atezolizumaba (1200 mg) + bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c+ karboplatynac (AUC 6) Atezolizumaba (1200 mg)+ bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)
C Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6) Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab jest podawany do momentu utraty korzyści klinicznej według oceny badacza b Dawka początkowa paklitakselu u pacjentów rasy żółtej/pochodzenia azjatyckiego wynosiła 175 mg/m 2 pc. z uwagi na wyższy całkowity poziom hematologicznych działań toksycznych u pacjentów z krajów azjatyckich w porównaniu z pacjentami z krajów nieazjatyckich c Paklitaksel i karboplatyna są podawane do zakończenia 4 lub 6 cykli bądź progresji choroby, wystąpienia nietolerowanej toksyczności, w zależności od tego, które tych zdarzeń wystąpi wcześniej d. Bewacyzumab jest podawany do momentu progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w badanej populacji były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 63 lata (zakres: 31 do 90), mężczyźni stanowili 60%. Większość pacjentów była rasy białej (82%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U około 10% pacjentów występowała potwierdzona mutacja EGFR, u 4% wykazano rearanżacje ALK, u 14% przerzut do wątroby przed rozpoczęciem badania, i większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (80%). Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (43%) lub 1 (57%). W 51% guzów występujących u pacjentów stwierdzono ekspresję PD-L1 ≥1% TC lub ≥1% IC, a w 49% guzów występowała ekspresja PD-L1 <1% TC i <1% IC. W chwili przeprowadzania końcowej analizy PFS mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 15,3 miesiąca. Populacja ITT, w tym pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK, którzy powinni byli wcześniej otrzymać leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej, wykazywała klinicznie znaczącą poprawę PFS w grupie B w porównaniu z grupą C (HR = 0,61, 95% CI: 0,52; 0,72; mediana PFS 8,3 w por. z 6,8 miesiąca). W chwili przeprowadzania etapowej analizy OS mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 19,7 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najważniejsze wyniki tej analizy, a także zaktualizowanej analizy PFS w populacji ITT podsumowano w Tabelach 9 i 10. Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 4. Rycina 5 przedstawia wynik OS w populacji ITT w podgrupach wyodrębnionych ze względu na ekspresję PD-L1. Aktualizację wyników dotyczących PFS przedstawiono także na Rycinach 6 i 7. Tabela 9: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Grupa A (atezolizumab + paklitaksel + karboplatyna) Grupa B (atezolizumab + bewacyzumab + paklitaksel +karboplatyna) Grupa C (bewacyzumab+ paklitaksel + karboplatyna)
Drugorzędowe punkty końcowe#
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)* n = 402 n = 400 n = 400
Liczba zdarzeń (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%) 355 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,7 8,4 6,8
95% CI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9) (6,0; 7,0)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ 0,91 (0,78; 1,06) 0,59 (0,50; 0,69) —
(95% CI)
Wartość p1,2 0,2194 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 24 38 20
Analiza etapowa OS* n = 402 n = 400 n = 400
Liczba zgonów (%) 206 (51,2%) 192 (48,0%) 230 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń 19,5 19,8 14,9
(miesiące)
95% CI (16,3; 21,3) (17,4; 24,2) (13,4; 17,1)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡^(95% CI)wartość p1,2 0,85 (0,71; 1,03)0,0983 0,76 (0,63; 0,93)0,006 —
6-miesięczne OS (%) 84 85 81
12-miesięczne OS (%) 66 68 61
Najlepsza całkowita odpowiedź w ocenie badacza3* (w. RECIST 1.1) n = 401 n = 397 n = 393
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 163 (40,6%) 224 (56,4%) 158 (40,2%)
95% CI (35,8; 45,6) (51,4; 61,4) (35,3; 45,2)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 8 (2,0%) 11 (2,8%) 3 (0,8%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 155 (38,7%) 213 (53,7%) 155 (39,4%)
DOR w ocenie badacza* (RECIST w. 1.1) n = 163 n = 224 n = 158
Mediana w miesiącach 8,3 11,5 6,0
95% CI (7,1; 11,8) (8,9; 15,7) (5,5; 6,9)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
# Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były PFS i OS, które były analizowane w populacji ITT-typu dzikiego (WT), tj. z wykluczeniem pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK 1 Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu rang 2. Do celów informacyjnych; w populacji ITT porównania pomiędzy Grupą B a Grupą C, a także pomiędzy Grupą A a Grupą C nie były jeszcze formalnie badane zgodnie z określoną wcześniej hierarchią analizy 3 Najlepsza całkowita odpowiedź na leczenie w odniesieniu do odpowiedzi całkowitej i odpowiedzi częściowej ‡ Stratyfikacja ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby i ekspresję PD-L1 na TC i IC ^ Grupa C jest grupą porównawczą dla wszystkich współczynników ryzyka * Zaktualizowana analiza PFS i etapowa analiza OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 22 stycznia 2018 PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = Kryteria odpowiedzi na leczenie w guzach litych w. 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v. 1.1 ).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite. Tabela 10: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności dla Grupy A w porównaniu z Grupą B w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Grupa A (Atezolizumab + Paklitaksel + Karboplatyna) Grupa B (Atezolizumab + Bewacyzumab + Paklitaksel +Karboplatyna)
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)* n = 402 n = 400
Liczba zdarzeń (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,7 8,4
95% CI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ (95% CI) 0,67 (0,57; 0,79)
Wartość p1,2 <0,0001
Analiza etapowa OS * n = 402 n = 400
Liczba zgonów (%) 206 (51,2%) 192 (48,0%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 95% 19,5 19,8
CI (16,3; 21,3) (17,4, 24,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ (95% CI) 0,90 (0,74; 1,10)
Wartość p1,2 0,3000

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu rang 2. Do celów informacyjnych; w populacji ITT porównania pomiędzy Grupą A a Grupą B nie były uwzględnione w predefiniowanej hierarchii analizy ‡ Stratyfikacja ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby i ekspresję PD-L1 na TC i IC * Zaktualizowana analiza PFS i analiza etapowa OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 22 stycznia 2018 ^ Grupa A jest grupą porównawczą dla wszystkich współczynników ryzyka Rycina 4: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji ITT (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 5: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji ITT, grupa B w porównaniu z grupą C (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 6: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w populacji ITT (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 7: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia wolnego od progresji choroby z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji ITT, grupa B w por. z grupą C (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W Grupie B w porównaniu z Grupą C analizy predefiniowanych podgrup z etapowej analizy OS wykazały poprawę OS u pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK (współczynnik ryzyka [HR] = 0,54, 95% CI: 0,29; 1,03; mediana OS = nie została osiągnięta wobec 17,5 miesiąca) i przerzutami do wątroby (HR = 0,52, 95% CI: 0,33; 0,82; mediana OS = 13,3 wobec 9,4 miesiąca). Poprawę PFS wykazano także u pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK (HR = 0,55, 95% CI: 0,35; 0,87; mediana PFS = 10,0 wobec 6,1 miesiąca) i przerzutami do wątroby (HR = 0,41, 95% CI: 0,26; 0,62; mediana PFS = 8,2 wobec 5,4 miesiąca). Wyniki dotyczące OS były podobne w podgrupach pacjentów w wieku <65 lat i ≥65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są zbyt ograniczone, aby sformułować wnioski dla tej populacji. W przypadku analiz wszystkich podgrup nie planowano przeprowadzenia formalnych testów statystycznych.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie IMpower130 (GO29537): Randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną Przeprowadzono otwarte, randomizowane badanie III fazy GO29537 (IMpower130), w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii. Pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK musieli być wcześniej leczeni inhibitorami kinazy tyrozynowej. Stopień zaawansowania choroby u pacjentów oceniano według klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu Raka (ang. American Joint Committee on Cancer , AJCC), wydanie 7. Pacjentów wykluczano z udziału w badaniu, jeśli: w wywiadzie stwierdzono u nich chorobę autoimmunologiczną, otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed randomizacją, otrzymali leki immunostymulujące w okresie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie 2 tygodni przed randomizacją oraz występowały u nich aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy wcześniej byli leczeni agonistami CD137 lub lekami powodującymi blokadę immunologicznych punktów kontrolnych (anty-PD-1 i przeciwciała terapeutyczne anty-PD-L1) nie byli kwalifikowani do badania. Jednak pacjenci wcześniej otrzymujący leczenie anty-CTLA-4 mogli być włączani do badania, o ile ostatnią dawkę tego leku przyjęli co najmniej 6 tygodni przed randomizacją i nie występowały u nich w wywiadzie ciężkie immunologiczne zdarzenia niepożądane leku anty-CTLA-4 (stopnia 3 i 4 wg NCI CTCAE). Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 48 tygodniach po cyklu 1., a następnie co 9 tygodni. Wycinki guza były oceniane pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych (TC) i na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC), a wyniki wykorzystano do wyodrębnienia podgrup o różnej ekspresji PD-L1 w celu przeprowadzenia niżej opisanych analiz.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, w tym także pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK byli włączani do badania i losowo przydzielani w stosunku 2:1 do leczenia według jednego ze schematów opisanych w Tabeli 11. Randomizację stratyfikowano z uwzględnieniem płci, obecności przerzutów do wątroby i ekspresji PD-L1 w TC i IC. Pacjenci stosujący schemat leczenia B mogli zmienić leczenie i otrzymywać atezolizumab w monoterapii po wystąpieniu progresji choroby. Tabela 11: Schematy leczenia dożylnego (badanie IMpower130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja(Cztery do sześciu 21-dniowych cykli) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A Atezolizumab (1200 mg)a + nab-paklitaksel (100 mg/m2 pc.)b,c + karboplatyna (AUC 6)c Atezolizumab (1200 mg)a
B Nab-paklitaksel (100 mg/m2 pc.)b,c + karboplatyna (AUC 6)c Najlepsza terapia wspomagająca lubpemetreksed

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab jest podawany do momentu utraty korzyści klinicznej, ocenianej przez badacza b Nab-paklitaksel jest podawany w 1., 8. i 15. dniu każdego cyklu c Nab-paklitaksel i karboplatyna są podawane do ukończenia cykli 4-6 lub do progresji choroby bądź wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji ITT-WT (n=679) były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: od 18 do 86 lat). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (59%) i osoby rasy białej (90%). U 14,7% pacjentów występowały przerzuty do wątroby w chwili przystępowania do badania i większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (90%). U większości pacjentów wyjściowy stan sprawności wg ECOG wyniósł 1 (59%) i ekspresja PD-L1 <1% (około 52%).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 107 pacjentów z ramienia B, u których po fazie indukcji uzyskano stabilizację choroby (SD), odpowiedź częściową (PR) lub odpowiedź całkowitą (CR), 40 chorych otrzymało pemetreksed w leczeniu podtrzymującym. Analizę pierwotną przeprowadzono u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK, których zdefiniowano jako populację ITT-WT (n=679). Mediana czasu obserwacji przeżycia pacjentów wyniosła 18,6 miesiąca i wykazywała ona poprawę OS i PFS po zastosowaniu atezolizumabu, nab-paklitakselu i karboplatyny w porównaniu z grupą kontrolną. Najważniejsze wyniki podsumowano w Tabeli 12, a krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS przedstawiono odpowiednio na Rycinie 8 i 10. Wyniki eksploratoryjne dla OS i PFS względem ekspresji PD-L1 zostały podsumowane na rycinie 9 i 11, odpowiednio.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z przerzutami do wątroby nie wykazywali poprawy w zakresie PFS ani OS po leczeniu atezolizumabem, nab- paklitakselem i karboplatyną w porównaniu z leczeniem nab-paklitakselem i karboplatyną (HR=0,93, 95% CI: 0,59; 1,47 w zakresie PFS i HR=1,04, 95% CI: 0,63; 1,72 dla OS). Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów z grupy leczonej nab-paklitakselem i karboplatyną otrzymało jakąś immunoterapię przeciwnowotworową po progresji choroby, obejmującą atezolizumab stosowany po zmianie leczenia (41% wszystkich pacjentów) w porównaniu z 7,3% pacjentów z grupy leczonej atezolizumabem, nab-paklitakselem i karboplatyną. W analizie eksploracyjnej po dłuższym okresie obserwacji (mediana: 24,1 miesiąca), mediana OS dla obu ramion nie uległa zmianie w stosunku do analizy pierwotnej, HR=0,82 (95% CI: 0,67; 1,01) Tabela 12: Podsumowanie skuteczności w badaniu IMpower130 w analizie pierwotnej (populacja ITT-WT)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności Grupa A Atezolizumab + nab-paklitaksel +karboplatyna Grupa B Nab-paklitaksel +karboplatyna
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
OS n=451 n=228
Liczba zgonów (%) 226 (50,1%) 131 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 18,6 13,9
95% CI (16,0; 21,2) (12,0; 18,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,79 (0,64; 0,98)
wartość p 0,033
12-miesięczne OS (%) 63 56
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n=451 n=228
Liczba zdarzeń (%) 347 (76,9%) 198 (86,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,0 5,5
95% CI (6,2; 7,3) (4,4; 5,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,64 (0,54; 0,77)
Wartość p <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 29% 14%
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)^ n=447 n=226
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 220 (49,2%) 72 (31,9%)
95% CI (44,5; 54,0) (25,8; 38,4)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 11 (2,5%) 3 (1,3%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 209 (46,8%) 69 (30,5%)
Potwierdzony DOR w ocenie badacza (RECIST 1.1)^ n=220 n=72
Mediana w miesiącach 8,4 6,1
95% CI (6,9; 11,8) (5,5; 7,9)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikacja z uwzględnieniem płci i ekspresji PD-L1 w TC i IC ^ Potwierdzony ORR i DOR są eksploracyjnymi punktami końcowymi PFS = przeżycie bez progresji choroby; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych) w. 1.1.; CI = przedział ufności; ORR = wskaźnik obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite Rycina 8: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 9: Wykres drzewiasty dla przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 10: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 11: Wykres drzewiasty dla przeżycia bez progresji choroby z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 (IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
IMpower110 (GO29431): badanie III fazy z randomizacją u pacjentów z NDRP z przerzutami niepoddanych chemioterapii Otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją IMpower110 prowadzono w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu u pacjentów z NDRP z przerzutami niepoddanych chemioterapii. U pacjentów stwierdzano ekspresję PD-L1 ≥1% na komórkach guza (≥1% komórek wybarwionych pozytywnie dla PD-L1) lub ≥1% na komórkach immunologicznych naciekających guz (komórki immunologiczne naciekające guz pokrywające ≥1% powierzchni guza wybarwione pozytywnie dla PD-L1) na podstawie oznaczenia testem VENTANA PD-L1 (SP142). Ogółem 572 pacjentów zostało poddanych randomizacji w stosunku 1:1 do grup otrzymujących atezolizumab (ramię A) lub chemioterapię (ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie do czasu utraty korzyści klinicznej według oceny badacza lub do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schematy chemioterapii przedstawiono w Tabeli 13. Randomizacja była stratyfikowana według płci, stanu sprawności ECOG, histologii i ekspresji guza PD-L1 na komórkach guza i komórkach immunologicznych naciekających guz. Tabela 13: Schematy leczenia chemioterapii podawanej dożylnie (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Leczenie indukcyjne(cztery lub sześć cykli 21-dniowych) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
B(Niepłaskonabłonkowy) Cisplatynaa (75 mg/m2) + pemetrekseda (500 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC 6) + pemetrekseda (500 mg/m2) Pemetreksedb,d
B (Płaskonabłonkowy) Cisplatynaa (75 mg/m2) + gemcytabinaa,c (1250 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC5) + gemcytabinaa,c (1000 mg/m2) Najlepsza opiekawspomagającad

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Cisplatyna, karboplatyna, pemetreksed i gemcytabina podawane do czasu zakończenia 4 lub 6 cykli lub progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności b Pemetreksed podawany w schemacie leczenia podtrzymującego co 21 dni do czasu progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności c Gemcytabina podawana w dniach 1. i 8. każdego cyklu d Nie zezwolono na przejście z ramienia kontrolnego (chemioterapia oparta na platynie) do ramienia atezolizumabu (ramię A) Wykluczono pacjentów, u których w wywiadzie występowała choroba autoimmunologiczna; którym podawano żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 28 dni przed randomizacją, którym podawano systemowe leki immunostymulujące w ciągu 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, u których stwierdzono aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN. Oceny stanu guza przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni po dniu 1. cyklu 1, a następnie co 9 tygodni.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% na komórkach guza lub ≥1% na komórkach immunologicznych naciekających guz, u których nie stwierdzono mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=554) były dobrze zrównoważone pomiędzy ramionami leczenia. Mediana wieku wynosiła 64,5 lat (zakres: 30 do 87 lat), 70% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (84%) i azjatyckiej (14%). Większość pacjentów to obecni lub byli palacze tytoniu (87%), wyjściowy stan sprawności ECOG u pacjentów wynosił 0 (36%) lub 1 (64%). Ogółem u 69% pacjentów rozpoznano raka niepłaskonabłonkowego, a u 31% raka płaskonabłonkowego. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 (PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz), u których nie stwierdzono mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=205), były ogólnie reprezentatywne dla szerszej populacji badanej i były zrównoważone pomiędzy ramionami leczenia.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS). W czasie śródokresowej analizy OS u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1, z wyłączeniem pacjentów z mutacją EGFR lub rearanżacją ALK (n=205), wykazano istotną statystycznie poprawę OS u pacjentów randomizowanych do grupy atezolizumabu (ramię A) w porównaniu z grupą chemioterapii (ramię B) (HR 0,59, 95% CI: 0,40, 0,89; mediana OS 20,2 miesiąca w por. do 13,1 miesiąca) z dwustronną wartością p=0,0106. Mediana czasu obserwacji u chorych z wysoką ekspresją PD-L1 wyniosła 15,7 miesiąca. W eksploracyjnej analizie OS z dłuższym okresem obserwacji (mediana: 31,3 miesiąca) dla tych pacjentów, mediana OS dla ramienia atezolizumabu była niezmieniona w stosunku do pierwotnej analizy okresowej OS (20,2 miesiąca), a dla ramienia chemioterapii wynosiła 14,7 miesiąca (HR 0,76, 95% CI: 0,54, 1,09). Najważniejsze wyniki w analizie eksploracyjnej podsumowano w Tabeli 14.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 przedstawiono na rycinach 12 i 13. Zgon w ciągu pierwszych 2,5 miesiąca wystąpił u większego odsetka pacjentów w ramieniu atezolizumabu (16/107, 15,0%) w porównaniu z ramieniem chemioterapii (10/98, 10,2%). Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami. Tabela 14: Podsumowanie skuteczności u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności Ramię A(Atezolizumab) Ramię B(Chemioterapia)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Przeżycie całkowite n = 107 n = 98
Liczba zgonów (%) 64 (59,8%) 64 (65,3%
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia(miesiące) 20,2 14,7
95% CI (17,2; 27,9) (7,4; 17,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,76 (0,54; 1,09)
12-miesięczne OS 66,1 52,3
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 107 n = 98
Liczba zdarzeń (%) 82 (76,6%) 87 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 8,2 5,0
95% CI (6,8; 11,4) (4,2; 5,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,59 (0,43; 0,81)
12-miesięczny PFS (%) 39,2 19,2
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 107 n = 98
Liczba odpowiedzi (%) 43 (40,2%) 28 (28,6%)
95% CI (30,8; 50,1) (19,9; 38,6)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 1 (0,9%) 2 (2,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 42 (39,3%) 26 (26,5%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 43 n = 28
Mediana w miesiącach 38,9 8,3
95% CI (16,1; NE) (5,6; 11,0)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikowany pod względem płci i stanu sprawności ECOG (0 w por. do 1) PFS = czas przeżycia wolny od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1; CI = przedział ufności; ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; NE = niemożliwe do oceny. Rycina 12: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 13: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa OS obserwowana w ramieniu atezolizumabu w porównaniu z ramieniem chemioterapii została konsekwentnie wykazana we wszystkich podgrupach pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1, w tym zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (współczynnik ryzyka [HR] 0,62, 95% CI: 0,40, 0,96; mediana OS 20,2 w por. z 10,5 miesiąca), jak i u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (HR 0,56, 95% CI: 0,23, 1,37; mediana OS nieosiągnięta w por. z 15,3 miesiąca). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat i pacjentów, którzy nigdy nie palili, są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tych podgrup. Badanie IPSOS (MO29872): Badanie kliniczne III fazy z randomizacją, prowadzone u pacjentów z NDRP lokalnie zaawansowanym, nieresekcyjnym lub z przerzutami, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny i którzy nie zostali poddani wcześniejszemu leczeniu Przeprowadzono otwarte, kontrolowane, badanie III fazy z randomizacją, MO29872 (IPSOS), w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią jednoskładnikową (winorelbina lub gemcytabina, w zależności od wyboru badacza) u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym (stopień IIIB [na podstawie 7.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
edycji AJCC] niepodlegającym leczeniu skojarzonemu) NDRP lub NDRP z przerzutami (stopień IV), którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Następujące kryteria wyboru definiują pacjentów niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny, którzy są objęci wskazaniem terapeutycznym: pacjenci w wieku >80 lat lub ze stanem sprawności 3 w skali ECOG lub pacjenci ze stanem sprawności ECOG wynoszącym 2, u których występują określone choroby współistniejące lub pacjenci w podeszłym wieku (≥70 lat), u których występują określone choroby współistniejące. Te określone choroby współistniejące są związane z zaburzeniami serca, zaburzeniami układu nerwowego, zaburzeniami psychicznymi, zaburzeniami naczyniowymi, zaburzeniami nerek, zaburzeniami metabolizmu i odżywiania lub zaburzeniami płuc, które stanowią przeciwwskazanie do leczenia opartego na pochodnych platyny w ocenie lekarza prowadzącego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wykluczono pacjentów w wieku poniżej 70 lat, u których stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 lub 1; pacjentów z aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 4 tygodni przed randomizacją; pacjentów, którzy otrzymali systemowe leki immunostymulujące lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie 4 tygodni przed randomizacją. Z badania wykluczono również pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK. Pacjenci kwalifikowali się do badania niezależnie od statusu PD-L1 na komórkach guza. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grup otrzymujących atezolizumab (ramię A) lub chemioterapię (ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Schematy chemioterapii przedstawiono w Tabeli 15. Leczenie prowadzono do wystąpienia progresji choroby według kryteriów RECIST w.1.1 lub nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przydzielenie losowe stratyfikowano według typu histologicznego (płaskonabłonkowy/niepłaskonabłonkowy), ekspresji PD-L1 (status IHC PD-L1 mierzony testem VENTANA PD-L1 (SP142): TC3 lub IC3 w por. z TC0/1/2 i IC0/1/2 w porównaniu z nieznaną czynnością) i przerzutów do mózgu (tak/nie). Tabela 15: Schematy leczenia (IPSOS)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia
A Atezolizumab 1200 mg w infuzji dożylnej w Dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu.
B Winorelbina: infuzja dożylna w dawce 25-30 mg/m2 lub podanie doustne w dawce 60-80 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego 21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu lub podanie cotygodniowe lubGemcytabina: infuzja dożylna w dawce 1000-1250 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu.

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono ogółem 453 pacjentów (populacja z intencją leczenia – ITT). Populacja obejmowała głównie pacjentów rasy białej (65,8%) i mężczyzn (72,4%). Mediana wieku pacjentów wyniosła 75 lat, a 72,8% pacjentów było w wieku 70 lat lub starszych. Odsetek pacjentów ze stanem sprawności w skali ECOG wynoszącym 0, 1, 2 i 3 wynosił, odpowiednio, 1,5%, 15,0%, 75,9% i 7,5%. Ogółem u 13,7% pacjentów choroba była w stopniu IIIB niekwalifikującym się do leczenia skojarzonego, a u 86,3% choroba była w stopniu IV. Odsetek pacjentów, ze statusem ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej TC< 1%, 1-49% i ≥ 50% oznaczoną testem VENTANA PD-L1 (SP263), wynosił odpowiednio 46,8%, 28,7% i 16,6%, podczas gdy u 7,9% pacjentów status ekspresji PD-L1 był nieznany. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (OS). W czasie przeprowadzania końcowej analizy OS mediana czasu obserwacji wynosiła 41,0 miesięcy. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 16 i na Rycinie 14.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 16: Podsumowanie wyników skuteczności dla pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do terapii opartej na pochodnych platyny (IPSOS)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (N = 302) Chemioterapia (N = 151)
Pierwoszorzędowy punkt końcowy
OS
Liczba zdarzeń (%) 249 (82,5%) 130 (86,1%)
Mediana czasu do zdarzenia (miesiące) (95% CI) 10,3 (9,4; 11,9) 9,2 (5,9; 11,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ 0,78 (0,63; 0,97)
Wartość-p (stratyfikowany long-rank) p = 0,028
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST 1.1)
Liczba zdarzeń (%) 276 (91,4%) 138 (91,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) (95% CI) 4,2 (3,7; 5,5) 4,0 (2,9; 5,4)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ 0,87 (0,70; 1,07)
ORR (RECIST 1.1)
Liczba potwierdzonych pacjentów, u którychwystąpiła odpowiedź (%) 51 (16,9%) 12 (7,9%)
DOR (RECIST 1.1)
Mediana w miesiącach (95% CI) 14,0 (8,1; 20,3) 7,8 (4,8; 9,7)
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetek obektywnych odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1.ǂ Oszacowany współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności uzyskany w modelu Cox z grupąleczoną jako zmienną towarzyszącą. Jako czynniki stratyfikacji do analizy stratyfikowanej dodano: podtyp histologiczny, status IHC PD-L1 i przerzuty do mózgu (tak/nie).

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 14: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie drugiego rzutu w niedrobnokomórkowym raku płuca OAK (GO28915): Randomizowane badanie III fazy u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami leczonych wcześniej chemioterapią Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy, OAK, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w porównaniu z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu schematu chemioterapii zawierającego pochodne platyny. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, czynnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu, pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed włączeniem do badania, pacjentów, którzy otrzymali systemowe leki immunostymulujące w okresie do 4 tygodni przed włączeniem do badania lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie do 2 tygodni przed włączeniem do badania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 36 tygodniach, a następnie co 9 tygodni. W wycinkach guza oceniano prospektywnie ekspresję PD-L1 na komórkach guza (TC) i na komórkach układu immunologicznego naciekających guz (IC). Badanie objęło ogółem 1225 pacjentów i zgodnie z planem analizy pierwszych 850 zrandomizowanych pacjentów włączono do pierwotnej analizy skuteczności. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego (IC) naciekających guz, na podstawie liczby wcześniejszych schematów chemioterapii i na podstawie oceny histologicznej. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do grupy otrzymującej atezolizumab lub docetaksel. Atezolizumab podawano w stałej dawce wynoszącej 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Zmniejszanie dawki nie było dozwolone. Leczenie kontynuowano do utraty korzyści klinicznej w ocenie badacza. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dniu każdego 3-tygodniowego cyklu, aż do progresji choroby. U wszystkich leczonych pacjentów mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,1 miesiąca w grupie docetakselu i 3,4 miesiąca w grupie atezolizumabu. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby dla populacji objętej pierwotną analizą były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: 33 do 85), a mężczyźni stanowili 61% pacjentów. Większość pacjentów była rasy białej (70%). U około trzech czwartych pacjentów rozpoznano typ niepłaskonabłonkowy (74%), u 10% występowała potwierdzona mutacja EGFR, u 0,2% występowały potwierdzone rearanżacje ALK, 10% pacjentów miało przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania i większość pacjentów stanowiły osoby palące tytoń obecnie lub w przeszłości (82%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wyniósł 0 (37%) lub 1 (63%). Siedemdziesiąt pięć procent pacjentów otrzymało wcześniej tylko jeden schemat leczenia oparty na pochodnych platyny.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było OS. Najważniejsze wyniki tego badania przy medianie obserwacji przeżycia wynoszącej 21 miesięcy podsumowano w Tabeli 17. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 15. Rycina 16. przedstawia podsumowanie wyników OS w ITT i w podgrupach PD-L1, wykazując korzystny wpływ atezolizumabu na OS we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach z ekspresją PD-L1 <1% w TC i IC. Tabela 17: Podsumowanie wyników skuteczności w populacji (wszyscy pacjenci)* (OAK)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (n = 425) Docetaksel (n = 425)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS
Liczba zgonów (%) 271 (64%) 298 (70%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 13,8 9,6
95% CI (11,8; 15,7) (8,6; 11,2)
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI) 0,73 (0,62; 0,87)
Wartość p** 0,0003
12-miesięczne OS (%)* 218 (55%) 151 (41%)
18-miesięczne OS (%)* 157 (40%) 98 (27%)
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba zdarzeń (%) 380 (89%) 375 (88%)
Mediana trwania PFS (miesiące) 2,8 4,0
95% CI (2,6; 3,0) (3,3; 4,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 0,95 (0,82; 1,10)
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 58 (14%) 57 (13%)
95% CI (10,5; 17,3) (10,3; 17,0)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 58 n = 57
Mediana w miesiącach 16,3 6,2
95% CI (10,0; NE) (4,9; 7,6)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; NE = niemożliwe do oceny; ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1. * Populacja objęta pierwotną analizą, składająca się z pierwszych 850 zrandomizowanych pacjentów ǂ Stratyfikowane na podstawie ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, liczby wcześniej stosowanych schematów chemioterapii i oceny histologicznej ** Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu log-rank *** Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera Rycina 15: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji objętej pierwotną analizą (wszyscy pacjenci) (OAK)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 16: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji objętej pierwotną analizą (OAK)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Stratyfikowany HR dla ITT i TC lub IC ≥1%. Niestratyfikowany HR dla pozostałych analizowanych podgrup. Poprawę OS obserwowano w grupie atezolizumabu w porównaniu z docetakselem zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (współczynnik ryzyka [HR] = 0,73, 95% CI: 0,60; 0,89; mediana OS = 15,6 w porównaniu z 11,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu), jak i u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (HR = 0,73, 95% CI: 0,54; 0,98; mediana OS = 8,9 w por. z 7,7 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu). Obserwowana poprawa OS była spójnie wykazywana w podgrupach pacjentów, w tym u pacjentów z przerzutami do mózgu przed przystąpieniem do badania (HR = 0,54, 95% CI: 0,31; 0,94; mediana OS = 20,1 w porównaniu z 11,9 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu) i pacjentów, którzy nigdy nie palili tytoniu (HR = 0,71, 95% CI: 0,47; 1,08; mediana OS = 16,3 w por. z 12,6 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak pacjenci z mutacjami EGFR nie wykazywali poprawy OS w grupie atezolizumabu w porównaniu z docetakselem (HR = 1,24, 95% CI: 0,71; 2,18; mediana OS = 10,5 w porównaniu z 16,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu). Po zastosowaniu atezolizumabu obserwowano wydłużenie czasu do nasilenia bólu w klatce piersiowej zgłaszanego przez pacjentów, mierzonego za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-LC13 w porównaniu z docetakselem (HR = 0,71, 95% CI: 0,49 1,05; mediana nie została osiągnięta w żadnej z grup). Czas do zwiększenia nasilenia innych objawów raka płuca (tj. kaszlu, duszności i bólu ramion/barku) mierzonego za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-LC13 był podobny w grupie otrzymującej atezolizumab i docetaksel. Wyniki te powinny być interpretowane z ostrożnością ze względu na prowadzenie badania w warunkach otwartej próby.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
POPLAR (GO28753): Randomizowane badanie II fazy u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, leczonych wcześniej chemioterapią Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie II fazy, POPLAR, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po leczeniu wg schematu opartego na pochodnych platyny, niezależnie od ekspresji PD-L1. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie całkowite. Ogółem 287 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atezolizumab (1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie, aż do utraty korzyści klinicznej) lub docetaksel (75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu, aż do progresji choroby). Randomizację stratyfikowano według ekspresji PD-L1 na IC, liczby wcześniej stosowanych schematów chemioterapii i oceny histologicznej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaktualizowana analiza obejmująca łącznie 200 zgonów, z medianą obserwacji przeżycia wynoszącą 22 miesiące wykazała, że mediana OS wyniosła 12,6 miesiąca u pacjentów leczonych atezolizumabem w porównaniu z 9,7 miesiąca u pacjentów leczonych docetakselem (HR = 0,69, 95% CI: 0,52; 0,92). ORR wyniósł 15,3% w porównaniu z 14,7%, a mediana DOR wyniosła 18,6 miesiąca w porównaniu z 7,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu. Drobnokomórkowy rak płuca IMpower133 (GO30081): Randomizowane badanie fazy I/III u pacjentów wcześniej nieotrzymujących chemioterapii, w chorobie rozległej DRP, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem Przeprowadzono badanie IMpower133, będące randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem fazy I/III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem u chorych na drobnokomórkowego raka płuca w chorobie rozległej, nieotrzymujących wcześniej chemioterapii w chorobie rozległej.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wyłączono pacjentów z czynnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN, chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, pacjentów którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 4 tygodni przed randomizacją, u których stosowano systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 1 tygodnia przed randomizacją. Oceny guza wykonywano co 6 tygodni w pierwszych 48 tygodniach po 1. dniu 1. cyklu, a następnie co 9 tygodni. U pacjentów, którzy spełniali ustalone kryteria i którzy zgodzili się na leczenie po progresji choroby, oceny guza wykonywano co 6 tygodni aż do zakończenia leczenia. Do badania włączono ogółem 403 pacjentów, których przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do grup otrzymujących leczenie według schematów opisanych w Tabeli 18. Randomizacja była stratyfikowana z uwzględnieniem płci, stanu sprawności wg ECOG oraz obecności przerzutów do mózgu. Tabela 18: Schemat leczenia dożylnego (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja (Cztery 21-dniowe cykle) Leczenie podtrzymujące(21-dniowe cykle)
A atezolizumab (1200 mg)a + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c atezolizumab (1200 mg) a
B placebo + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c placebo

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab był podawany do utraty korzyści klinicznej według oceny badacza b Karboplatyna i etopozyd były podawane do ukończenia 4 cykli lub do progresji choroby bądź wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej c Etopozyd był podawany w 1., 2., 3. dniu każdego cyklu Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji badanej były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: 26 do 90 lat), przy czym 10% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (65%), osoby rasy białej (80%), u 9% występowały przerzuty do mózgu i większość pacjentów paliła papierosy obecnie lub w przeszłości (97%). Wyjściowy stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (35%) lub 1 (65%). W chwili przeprowadzania pierwotnej analizy mediana czasu obserwacji pacjentów pod kątem przeżycia wynosiła 13,9 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie przeżycia całkowitego po zastosowaniu atezolizumabu w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem w porównaniu do grupy kontrolnej (HR 0,70, 95% CI: 0,54, 0,91; mediana OS 12,3 miesiąca w por. z 10,3 miesiąca). W eksploracyjnej analizie końcowej OS po dłuższym okresie obserwacji (mediana 22,9 miesiąca) mediana OS dla obu grup była niezmieniona w porównaniu z pierwotną analizą okresową OS. Wyniki dotyczące PFS, ORR i DOR z analizy pierwotnej oraz wyniki eksploracyjnej analizy końcowej OS podsumowano w Tabeli 19. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS przedstawiono na Rycinie 17 i 18. Dane dla pacjentów z przerzutami do mózgu są zbyt ograniczone, aby wyciągać wnioski na temat tej populacji. Tabela 19: Podsumowanie skuteczności (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności Grupa A(Atezolizumab + karboplatyna + etopozyd) Grupa B(Placebo + karboplatyna+ etopozyd)
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
Analiza OS* n=201 n=202
Liczba zgonów (%) 142 (70,6%) 160 (79,2%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 12,3 10,3
95% CI (10,8; 15,8) (9,3; 11,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,76 (0,60; 0,95)
Wartość p 0,0154***
12-miesięczne OS (%) 51,9 39,0
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** n=201 n=202
Liczba zdarzeń (%) 171 (85,1%) 189 (93,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 5,2 4,3
95% CI (4,4; 5,6) (4,2; 4,5)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,77 (0,62; 0,96)
Wartość p 0,0170
6-miesięczne PFS (%)12-miesięczne PFS (%) 30,912,6 22,45,4
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^ n=201 n=202
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 121 (60,2%) 130 (64,4%)
95% CI (53,1; 67,0) (57,3; 71,0.)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 5 (2,5%) 2 (1,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 116 (57,7%) 128 (63,4%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^ n =121 n = 130
Mediana w miesiącach 4,2 3,9
95% CI (4,1; 4,5) (3,1; 4,2)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w.1.1.; CI = przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite ‡ Stratyfikacja z uwzględnieniem płci i stanu sprawności wg ECOG *Eksploracyjna analiza końcowa OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 24 stycznia 2019 r. ** Analiza PFS, ORR i DOR w punkcie odcięcia danych klinicznych 24 kwietnia 2018 r. ***Wyłącznie do celów opisowych ^ Potwierdzony ORR i DOR są eksploracyjnymi punktami końcowymi Rycina 17: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie całkowite (IMpower133)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 18: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie wolne od progresji choroby (IMpower133)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potrójnie ujemny rak piersi Badanie IMpassion130 (WO29522): Randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z TNBC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami wcześniej nieleczonych z powodu choroby rozsianej W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z nab- paklitakselem u pacjentów z nieoperacyjnym TNBC, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii z powodu choroby rozsianej przeprowadzono badanie IMpassion 130 – podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy kontrolowane placebo z dwiema grupami terapeutycznymi. Pacjenci musieli kwalifikować się do monoterapii taksanami (tj. brak szybkiej progresji klinicznej, zagrażających życiu przerzutów do narządów trzewnych lub potrzeby szybkiej kontroli objawów i (lub) choroby), a wykluczano ich z badania, jeśli wcześniej otrzymywali chemioterapię w leczeniu neoadiuwantowym lub adiuwantowym w okresie ostatnich 12 miesięcy, mieli chorobę autoimmunologiczną w wywiadzie; otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, otrzymali systemowe leki immunostymulujące w ciągu 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed randomizacją; występowały u nich nieleczone, objawowe lub zależne od kortykosteroidów przerzuty do mózgu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza dokonywano co 8 tygodni (± 1 tydzień) przez pierwszych 12 miesięcy po 1. dniu 1. cyklu, a następnie co 12 tygodni (± 1 tydzień). Do badania włączono w sumie 902 pacjentów, dokonując stratyfikacji na podstawie obecności przerzutów w wątrobie, wcześniejszego leczenia taksanami oraz ekspresji PD-L1 w komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) (komórki immunologiczne naciekające guz [IC] z wybarwieniem PD-L1 zajmującym <1% powierzchni guza w por. z ≥1% powierzchni guza) ocenianej testem VENTANA PD-L1 (SP142). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do leczenia atezolizumabem w dawce 840 mg lub placebo podawanymi we wlewach dożylnych w 1. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, w skojarzeniu z nab-paklitakselem (100 mg/m 2 pc.) podawanym we wlewie dożylnym w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali leczenie do czasu stwierdzenia progresji choroby w badaniu radiologicznym, zgodnie z kryteriami RECIST w.1.1 lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie atezolizumabem mogło być kontynuowane po zakończeniu leczenia nab-paklitakselem z powodu nieakceptowalnej toksyczności. Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 7 dla atezolizumabu i 6 dla nab-paklitakselu w każdym ramieniu badania. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji badania były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Większość pacjentów stanowiły kobiety (99,6%), 67,5% pacjentów było rasy białej, a 17,8% pacjentów było rasy azjatyckiej. Mediana wieku wyniosła 55 lat (zakres: 20-86). Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 (58,4%) lub 1 (41,3%). Łącznie u 41% włączonych pacjentów stwierdzono ekspresję PD-L1 ≥1%, u 27% pacjentów występowały przerzuty do wątroby, a u 7% – bezobjawowe przerzuty do mózgu w chwili przystępowania do badania.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około połowa pacjentów otrzymywała wcześniej taksany (51%) lub antracykliny (54%) w ramach leczenia (neo)adiuwantowego. Dane demograficzne pacjentów oraz wyjściowa choroba nowotworowa u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% były na ogół reprezentatywne dla szerszej populacji badania. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały ocenione przez badacza przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) w populacji ITT oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% wg RECIST w. 1.1, a także przeżycie całkowite (OS) w populacji ITT oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) i czas trwania odpowiedzi (DOR) wg RECIST w. 1.1. Wyniki dotyczące PFS, ORR i DOR uzyskane w badaniu IMpassion130 u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% w momencie analizy końcowej PFS, przy medianie obserwacji pod kątem przeżycia wynoszącej 13 miesięcy, podsumowano w Tabeli 20 oraz w postaci krzywych Kaplana-Meiera dla PFS na Rycinie 19.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z ekspresją PD-L1 <1% nie wykazali poprawy PFS, gdy atezolizumab dodano do leczenia nab-paklitakselem (HR = 0,94, 95% CI 0,78; 1,13). Przeprowadzono analizę końcową OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% po medianie obserwacji wynoszącej 19,12 miesiąca; wyniki dotyczące OS przedstawiono w Tabeli 20 oraz w postaci krzywej Kaplana-Meiera na Rycinie 20. Pacjenci z ekspresją PD-L1 <1% nie wykazywali poprawy OS, gdy atezolizumab dodano do leczenia nab-paklitakselem (HR = 1,02, 95% CI 0,84; 1,24). Przeprowadzono analizę eksploracyjną w podgrupach pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%, badając wcześniejsze leczenie (neo)adiuwanotwe, mutacje BRCA 1/2 i bezobjawowe przerzuty do mózgu w punkcie wyjściowym. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie (neo)adiuwantowe (n = 242), współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego (końcowego) PFS wynosił 0,79 i 0,77 dla końcowego OS, podczas gdy u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej leczenia (neo)adiuwantowego (n = 127), współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego (końcowego) PFS wynosił 0,44 i 0,54 dla końcowego OS.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu IMpassion130 spośród 614 przebadanych pacjentów u 89 (15%) stwierdzono patogenne mutacje BRCA 1/2. Z podgrupy z mutacjami PD-L1 + / BRCA 1/2. 19 pacjentów otrzymało atezolizumab z nab-paklitakselem a 26 – placebo plus nab-paklitaksel. Opierając się na analizie eksploracyjnej z zaznaczeniem małej liczebności próby, obecność mutacji BRCA 1/2 wydaje się nie mieć wpływu na kliniczną korzyść ze stosowania atezolizumabu i nab-paklitakselu względem PFS. Nie było dowodów skuteczności u pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu na początku badania, chociaż liczba leczonych pacjentów była niewielka; mediana PFS wynosiła 2,2 miesiąca w ramieniu atezolizumab plus nab-paklitaksel (n = 15) w porównaniu do 5,6 miesiąca w ramieniu placebo plus nab-paklitaksel (n=11) (HR 1.40; 95% CI 0.57, 3.44). Tabela 20: Podsumowanie skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (badanie IMpassion130)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Główne punkty końcowe oceny skuteczności Atezolizumab + nab- paklitaksel Placebo + nab- paklitaksel
Pierwszorzędowe punkty końcowe n=185 n=184
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – analiza podstawowa3
Liczba zdarzeń (%) 138 (74,6%) 157 (85,3%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,5 5,0
95% CI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,62 (0,49; 0,78)
Wartość p1 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 29,1 16,4
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – zaktualizowana analiza eksploracyjna4
Liczba zdarzeń (%) 149 (80,5%) 163 (88,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,5 5,3
95% CI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,63 (0,50-0,80)
Wartość p1 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 30,3 17,3
OS1,2,5
Liczba zgonów (%) 120 (64,9%) 139 (75,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 25,4 17,9
95% CI (19,6; 30,7) (13,6; 20,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,67 (0,53; 0,86)
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)3 n=185 n=183
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 109 (58,9%) 78 (42,6%)
95% CI (51,5; 66,1) (35,4; 50,1)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 19 (10,3%) 2 (1,1%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 90 (48,6%) 76 (41,5%)
Liczba stabilizacji choroby 38 (20,5%) 49 (26,8%)
DOR w ocenie badacza3 n=109 n=78
Mediana w miesiącach 8,5 5,5
95% CI (7,3; 9,7) (3,7; 7,1)
1. Na podstawie stratyfikowanego testu log rank.2. Porównania OS pomiędzy grupami terapeutycznymi u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% nie były formalnie badane, zgodnie z określoną a priori hierarchią analizy.3. Dla końcowej analizy PFS, ORR, DOR i pierwszej analizy etapowej dla OS w momencie odcięcia w badaniuklinicznym 17 kwietnia 2018.4. Dla analizy eksploracyjnej PFS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 2 stycznia 2019.5. Dla końcowej analizy OS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 14 kwietnia 2020.‡ Stratyfikacja według obecności przerzutów do wątroby i wcześniejszego leczenia taksanami.PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych, w. 1.1.;CI = przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite, NE = niemożliwe do oszacowania

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 19: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (IMpassion130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 20: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (IMpassion130)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do wystąpienia zgłaszanego przez pacjenta pogorszenia (trwały  10-punktowy spadek w stosunku do wartości wyjściowej) ogólnego stanu zdrowia /jakości życia związanej ze zdrowiem, mierzony za pomocą EORTC QLQ-C30 był podobny w każdej grupie leczenia, co wskazuje, że wszyscy pacjenci utrzymywali swoje bazowe HRQoL (ang. Health-related quality of life , jakość życia zależna od stanu zdrowia) przez porównywalny okres czasu. Rak wątrobowokomórkowy IMbrave150 (YO40245): randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z nieresekcyjnym HCC, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii systemowej, w skojarzeniu z bewacyzumabem Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe, otwarte badanie III fazy, IMbrave150, dla oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem u pacjentów z HCC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami i (lub) nieresekcyjnym, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia systemowego.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 501 pacjentów zostało losowo (w stosunku 2:1) przydzielonych do grupy otrzymującej atezolizumab (1200 mg) i bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie we wlewie dożylnym lub sorafenib w dawce 400 mg doustnie dwa razy na dobę. Randomizację poddano stratyfikacji według rejonu geograficznego, naciekania dużych naczyń i (lub) rozsiewu poza wątrobę, wyjściowego stężenia α-fetoproteiny (AFP) i stanu sprawności według ECOG. Pacjenci z obu grup terapeutycznych otrzymywali leczenie do czasu utraty korzyści klinicznej lub wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności. Pacjenci mogli zakończyć leczenie atezolizumabem lub bewacyzumabem (np. z powodu zdarzeń niepożądanych) i kontynuować terapię jednym lekiem do utraty korzyści klinicznej lub wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności związanej z lekiem podawanym w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono osoby dorosłe, u których choroba nie była podatna na leczenie chirurgiczne ani lokoregionalne lub u których po takim leczeniu nastąpiła progresja choroby, z niewydolnością wątroby klasy A w skali Childa-Pugha, stanem sprawności 0/1 wg ECOG oraz brakiem wcześniejszego leczenia systemowego. Krwawienie (w tym zdarzenia śmiertelne) jest znanym działaniem niepożądanym bewacyzumabu, a krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego jest częstym, zagrażającym życiu powikłaniem u pacjentów z HCC. Dlatego konieczna była ocena pacjentów pod kątem występowania żylaków w czasie 6 miesięcy poprzedzających lecze – z badania byli wykluczani pacjenci, u których w tym czasie stwierdzono krwawienie z żylaków, pacjenci z nieleczonymi lub nieskutecznie leczonymi żylakami z krwawieniem lub wysokim ryzykiem krwawienia.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z czynnym zapaleniem wątroby typu B wymagany był poziom HBV DNA <500 IU/ml na 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu oraz standardowe leczenie przeciw HBV przez co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania, a następnie przez cały czas jego trwania. Z badania wykluczono także pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim wodobrzuszem; encefalopatią wątrobową w wywiadzie; rozpoznanym włóknisto-blaszkowym HCC; mięsakowatym HCC; mieszanym rakiem przewodów żółciowych i HCC; czynnym jednoczesnym zakażeniem HBV i HCV; chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację; systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni poprzedzających randomizację; nieleczeni lub z zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu. Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 54 tygodniach po dniu 1.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
cyklu 1., a następnie co 9 tygodni. Grupy terapeutyczne były dobrze zrównoważone pod względem cech demograficznych i wyjściowej charakterystyki choroby w badanej populacji. Mediana wieku wyniosła 65 lat (zakres: 26 do 88 lat); 83% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów stanowiły rasy azjatycka (57%) i biała (35%). 40% pacjentów pochodziło z Azji (z wyłączeniem Japonii), a 60% z reszty świata. U około 75% pacjentów występowało naciekanie dużych naczyń i (lub) rozsiew poza wątrobę, a u 37% wyjściowe stężenie AFP wynosiło ≥ 400 ng/ml. Wyjściowy stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (62%) lub 1 (38%). Głównymi czynnikami ryzyka rozwoju HCC były: wirusowe zapalenie wątroby typu B (u 48% pacjentów), wirusowe zapalenie wątroby typu C (u 22% pacjentów) i choroby wywołane innymi czynnikami niż wirusy (u 31% pacjentów).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HCC sklasyfikowano jako chorobę w stopniu C według klasyfikacji Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) u 82% pacjentów, w stopniu B u 16% pacjentów i w stopniu A u 3% pacjentów. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były OS i oceniany przez IRF PFS według kryteriów RECIST w. 1.1. W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej mediana czasu obserwacji pacjentów pod kątem przeżycia wynosiła 8,6 miesiąca. Dane wskazywały statystycznie znamienną poprawę OS i PFS ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 po zastosowaniu leczenia skojarzonego atezolizumabem z bewacyzumabem w porównaniu z sorafenibem. Statystycznie znamienną poprawę obserwowano także w odniesieniu do odsetka potwierdzonych obiektywnych odpowiedzi (ORR) ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 oraz zmodyfikowanych kryteriów RECIST dla HCC (mRECIST). Najważniejsze wyniki z analizy pierwotnej dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 21.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono opisową, zaktualizowaną analizę skuteczności z medianą czasu obserwacji przeżycia wynoszącą 15,6 miesiąca. Mediana OS wynosiła 19,2 miesiąca (95% CI: 17,0; 23,7) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 13,4 miesiąca (95% CI: 11,4; 16,9) dla ramienia sorafenibu z wartością HR wynoszącą 0,66 (95% CI: 0,52; 0,85). Mediana PFS ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 wynosiła 6,9 miesiąca (95% CI: 5,8; 8,6) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 4,3 miesiąca (95% CI: 4,0; 5,6) dla ramienia sorafenibu z wartością HR wynoszącą 0,65 (95% CI: 0,53; 0,81). Wartość ORR ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 wynosiła 29,8% (95% CI: 24,8; 35,0) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i 11,3% (95% CI: 6,9; 17,3) dla ramienia sorafenibu. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1.1 u osób z potwierdzoną odpowiedzią wynosiła 18,1 miesiąca (95% CI: 14,6; NE) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 14,9 miesiąca (95% CI: 4,9; 17,0) dla ramienia sorafenibu. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (analiza zaktualizowana) i PFS (analiza pierwotna) przedstawiono na rycinach, odpowiednio 21 i 22. Tabela 21: Podsumowanie wyników skuteczności (IMbrave150 analiza pierwotna)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności Atezolizumab + Bewacyzumab Sorafenib
OS n=336 n=165
Liczba zgonów (%) 96 (28,6%) 65 (39,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) NE 13,2
95% CI (NE, NE) (10,4; NE)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI) 0,58 (0,42; 0,79)
Wartość p1 0,0006
6-miesięczne OS (%) 84,8% 72,3%
PFS oceniane przez IRF, RECIST w. 1.1 n=336 n=165
Liczba zdarzeń (%) 197 (58,6%) 109 (66,1%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,8 4,3
95% CI (5,8; 8,3) (4,0; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI) 0,59 (0,47; 0,76)
Wartość p1 <0,0001
6-miesięczne PFS 54,5% 37,2%
ORR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1 n=326 n=159
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 89 (27,3%) 19 (11,9%)
95% CI (22,5; 32,5) (7,4; 18,0)
Wartość p2 <0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 18 (5,5%) 0
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 71 (21,8%) 19 (11,9%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%) 151 (46,3%) 69 (43,4%)
DOR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1 n=89 n=19
Mediana w miesiącach NE 6,3
95% CI (NE; NE) (4,7; NE)
Zakres (miesiące) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+)
ORR oceniany przez IRF, HCC mRECIST n=325 n=158
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 108 (33,2%) 21 (13,3%)
95% CI (28,1; 38,6) (8,4; 19,6)
Wartość p2 <0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 33 (10,2%) 3 (1,9%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 75 (23,1%) 18 (11,4%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%) 127 (39,1%) 66 (41,8%)
DOR oceniany przez IRF, HCC mRECIST n=108 n=21
Mediana w miesiącach NE 6,3
95% CI (NE; NE) (4,9; NE)
Zakres (miesiące) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+)

CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikacja ze względu na rejon geograficzny (Azja z wyłączeniem Japonii w por. z resztą świata), naciekanie dużych naczyń i/lub rozsiew poza wątrobę (obecność lub brak) oraz wyjściowe stężenie AFP (<400 w por. z ≥400 ng/ml) 1. Na podstawie dwustronnego stratyfikowanego testu log-rank 2. Nominalne wartości p na podstawie dwustronnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela + Oznacza wartość odciętą PFS = przeżycie wolne od progresji choroby RECIST = kryteria oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych, w. 1.1; HCC mRECIST = ocena według zmodyfikowanych kryteriów RECIST dotycząca raka wątrobowokomórkowego; C I= przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; NE = niemożliwe do oceny Rycina 21: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji objętej analizą pierwotną (IMbrave 150 analiza zaktualizowana)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 22: Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS w ocenie IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 w populacji objętej pierwotną analizą (wszyscy pacjenci) (IMbrave150 analiza pierwotna)
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność u osób w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic w skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku ≥65 lat a młodszymi pacjentami otrzymującymi atezolizumab w monoterapii. W badaniu IMpower150 wiek ≥65 lat wiązał się ze słabszym działaniem atezolizumabu u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem. W badaniach IMpower150, IMpower133 i IMpower110 dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski dotyczące tej populacji. Dzieci i młodzież Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie wczesnej fazy z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat, n=69) oraz młodych dorosłych (w wieku 18-30 lat, n=18) z nawracającymi lub postępującymi guzami litymi, a także chłoniakiem ziarniczym i nieziarniczym, w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki atezolizumabu. Pacjenci byli leczeni dawką 15 mg/kg mc. atezolizumabu podawaną dożylnie co 3 tygodnie (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na atezolizumab wzrastała proporcjonalnie do dawki, w zakresie dawek od 1 mg/kg mc. do 20 mg/kg mc., włączając stałą dawkę 1200 mg podawaną co 3 tygodnie. W analizie populacyjnej obejmującej 472 pacjentów opisano farmakokinetykę atezolizumabu dla zakresu dawek: 1 do 20 mg/kg mc. charakteryzującą się liniowym, dwukompartmentowym modelem dystrybucji i eliminacją pierwszego rzędu. Właściwości farmakokinetyczne atezolizumabu w postaci dożylnej w dawce 840 mg podawanego co 2 tygodnie, w dawce 1200 mg podawanego co 3 tygodnie oraz w dawce 1680 mg podawanego co 4 tygodnie są takie same; oczekuje się, że przy tych trzech schematach dawkowania zostaną osiągnięte porówanywalne ekspozycje całkowite. Analiza farmakokinetyki populacyjnej sugeruje, że stan stacjonarny osiągany jest po 6 do 9 tygodniach wielokrotnego dawkowania. Pole pod krzywą, stężenie maksymalne i stężenie minimalne wzrosły, odpowiednio, 1,91-krotnie, 1,46-krotnie i 2,75-krotnie.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wchłanianie Atezolizumab jest podawany we wlewie dożylnym. Dystrybucja Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że u typowego pacjenta objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wynosi 3,28 l, a objętość w stanie stacjonarnym wynosi 6,91 l. Metabolizm Metabolizm atezolizumabu nie był bezpośrednio badany. Przeciwciała są usuwane głównie przez katabolizm. Eliminacja Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że klirens atezolizumabu wynosi 0,200 l/dobę, a typowy okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 27 dni. Szczególne populacje pacjentów Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej i zależności odpowiedzi od ekspozycji na lek następujące czynniki nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atezolizumabu: wiek (21-89 lat), region geograficzny, grupa etniczna, zaburzenia czynności nerek, łagodne zaburzenia czynności wątroby, poziom ekspresji PD-L1 lub stan sprawności w skali ECOG.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Masa ciała, płeć, obecność przeciwciał ADA, poziom albumin i obciążenie guzem wywierają statystycznie istotny, ale klinicznie nieznaczący wpływ na farmakokinetykę atezolizumabu. Dostosowanie dawki nie jest rekomendowane. Osoby w wieku podeszłym Nie przeprowadzono odrębnych badań ze stosowaniem atezolizumabu u pacjentów w podeszłym wieku. Wpływ wieku na farmakokinetykę atezolizumabu oceniano w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Nie stwierdzono, by wiek był istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atezolizumabu, w oparciu o dane pochodzące od pacjentów z grupy wiekowej 21-89 lat (n  472) o medianie 62 lat. Nie obserwowano klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce atezolizumabu między pacjentami w wieku  65 lat (n  274), pacjentami w wieku 65  75 lat (n  152) i pacjentami w wieku  75 lat (n  46) (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Wyniki dotyczące farmakokinetyki uzyskane w jednym wieloośrodkowym, otwartym badaniu wczesnej fazy z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat, n=69) oraz młodych dorosłych (w wieku 18-30 lat, n=18) wskazują, że klirens i objętość dystrybucji atezolizumabu były porównywalne u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 15 mg/kg mc. oraz młodych dorosłych otrzymujących dawkę 1200 mg atezolizumabu co 3 tygodnie po znormalizowaniu wyników względem masy ciała, z tendencją do zmniejszania się ekspozycji u dzieci i młodzieży wraz ze zmniejszaniem się masy ciała. Różnice te nie wiązały się ze zmniejszeniem stężenia atezolizumabu poniżej docelowej ekspozycji terapeutycznej. Dane dotyczące dzieci w wieku <2 lat są ograniczone, dlatego nie można sformułować jednoznacznych wniosków. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących stosowania atezolizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu u pacjentów z łagodnymi (szacowany stopień przesączania kłębuszkowego, ang. estimated glomerular filtration rate [eGFR] 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 ; n  208) ani z umiarkowanymi (eGFR 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ; n  116) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR większy lub równy 90 ml/min/1,73 m 2 ; n  140). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ; n  8) występowały tylko u kilku pacjentów (patrz punkt 4.2). Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę atezolizumabu jest nieznany. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących stosowania atezolizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny  GGN i aktywność AspAT >GGN lub stężenie bilirubiny >1,0 x do 1,5 x GGN oraz dowolna wartość AspAT) lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny >1,5 do 3 x GGN i dowolna wartość AspAT) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny i aktywność AspAT ≤GGN). Brak dostępnych danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3 X GGN i dowolna wartość AspAT). Zaburzenia czynności wątroby zostały zdefiniowane na podstawie kryteriów opracowanych przez Grupę roboczą ds. niewydolności narządowej przy Narodowym Instytucie Onkologii (ang. National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group , NCI-ODWG) dotyczących zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3  GGN i dowolna wartość AspAT) na farmakokinetykę atezolizumabu jest nieznany.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości pozwalających ustalić ryzyko karcynogennego działania atezolizumabu. Działanie mutagenne Nie przeprowadzono badań mutagenności pozwalających ustalić ryzyko działania mutagennego atezolizumabu. Jednak nie przewiduje się, by przeciwciała monoklonalne powodowały zmiany w DNA lub chromosomach. Płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem atezolizumabu na płodność; jednak badania toksyczności przewlekłej obejmowały ocenę narządów rozrodczych samców i samic małp cynomolgus. Cotygodniowe podawanie atezolizumabu samicom małp przy szacowanym AUC stanowiącym około 6-krotność AUC u pacjentów po podaniu rekomendowanej dawki spowodowało nieregularność cyklu rujowego oraz brak powstawania nowych ciałek żółtych w jajnikach, co było przemijające. Nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze u samców.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie teratogenne Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu atezolizumabu na reprodukcję ani badań teratogenności. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 może prowadzić do odrzucenia rozwijającego się płodu w mechanizmie immunologicznym, skutkując śmiercią płodu. Należy się spodziewać, że podawanie atezolizumabu może spowodować uszkodzenie płodu, w tym ryzyko obumarcia zarodka i płodu.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna Kwas octowy lodowaty Sacharoza Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z powodu braku badań zgodności nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Rozcieńczony roztwór Wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres do 24 godzin w temperaturze ≤30°C i przez okres do 30 dni w temperaturze od 2°C do 8°C od czasu przygotowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania roztworu przed podaniem odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C lub 8 godzin w temperaturze otoczenia (≤25°C), chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dane farmaceutyczne
6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w tekturowym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z gumową zatyczką z kauczuku butylowego i aluminiowym kapslem z plastikową, szarą lub turkusową zdejmowalną nakrywką, zawierająca 14 ml lub 20 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Tecentriq nie zawiera żadnych substancji konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym ani środków bakteriostatycznych i powinien być przygotowywany przez fachowy personel medyczny z zachowaniem zasad aseptyki, by zapewnić sterylność przygotowanych roztworów.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dane farmaceutyczne
Do przygotowania produktu leczniczego Tecentriq do podania należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Przygotowanie, postępowanie i przechowywanie zgodnie z zasadami aseptyki Podczas przygotowywania infuzji muszą być zachowane zasady aseptyki. Przygotowanie infuzji powinno:  odbywać się w warunkach aseptycznych i być prowadzone przez przeszkolony personel medyczny zgodnie z zasadami dobrej praktyki, zwłaszcza w odniesieniu do aseptycznego przygotowania produktów podawanych drogą pozajelitową.  być wykonywane w komorze z przepływem laminarnym lub komorze bezpieczeństwa biologicznego z zachowaniem standardowych środków ostrożności dotyczących bezpiecznego postępowania z substancjami podawanymi dożylnie.  Po przygotowaniu roztwór do infuzji dożylnej powinien być odpowiednio przechowywany, aby zapewnić zachowanie warunków aseptycznych. Nie wstrząsać.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dane farmaceutyczne
Instrukcja rozcieńczania Dla zaleconej dawki 840 mg: z fiolki pobrać czternaście ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP). Dla zaleconej dawki 1200 mg: z fiolki pobrać dwadzieścia ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP). Dla zaleconej dawki 1680 mg: z dwóch fiolek pobrać w sumie dwadzieścia osiem ml koncentratu produktu leczniczego Tecentriq 840 mg, a następnie pobraną ilość rozcieńczyć w chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w postaci roztworu do wstrzykiwań znajdującego się w worku infuzyjnym wykonanym z polichlorku winylu (PCW), poliolefin (PO), polietylenu (PE) lub polipropylenu (PP).
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dane farmaceutyczne
Po rozcieńczeniu końcowe stężenie rozcieńczonego roztworu powinno wynosić pomiędzy 3,2 mg/ml a 16,8 mg/ml. Worek infuzyjny należy delikatnie odwracać dnem do góry, aby wymieszać roztwór, unikając wytworzenia piany. Po przygotowaniu roztworu należy natychmiast podać go pacjentowi (patrz punkt 6.3). Produkty lecznicze podawane drogą pozajelitową należy uważnie obejrzeć pod kątem obecności cząstek i przebarwień, zanim lek zostanie podany pacjentowi. W razie stwierdzenia cząstek lub przebarwień, roztworu nie należy używać. Nie obserwowano niezgodności pomiędzy produktem leczniczym Tecentriq a wchodzącą w kontakt z produktem powierzchnią worków infuzyjnych, wykonanych z PCW, PO, PE lub PP. Ponadto, nie obserwowano niezgodności z wbudowanymi filtrami o membranach składających się z polieterosulfonu lub polisulfonu oraz zestawami infuzyjnymi i innymi materiałami do infuzji wykonanymi z PCW, PE, polibutadienu lub polieterouretanów. Stosowanie wbudowanych filtrów membranowych jest opcjonalne.
CHPL leku Tecentriq, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 840 mg
Dane farmaceutyczne
Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. Usuwanie niezużytych leków/leków po terminie ważności Należy zminimalizować usuwanie produktu leczniczego Tecentriq do środowiska. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tecentriq 1875 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna 15 ml fiolka roztworu do wstrzykiwań zawiera 1875 mg atezolizumabu. Każdy ml roztworu zawiera 125 mg atezolizumabu. Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 o zmodyfikowanym regionie Fc, skierowanym przeciwko ligandowi receptora programowanej śmierci 1 (PD-L1), wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty płyn, bezbarwny do lekko żółtawego. pH roztworu mieści się w zakresie 5,5 – 6,1, a osmolalność wynosi 359 – 459 mOsm/kg.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Rak urotelialny (ang. urothelial carcinoma , UC) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami:  po wcześniejszej chemioterapii zawierającej pochodne platyny lub  u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną i u których ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥5% (patrz punkt 5.1). Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) we wczesnym stadium Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany jako leczenie adiuwantowe po całkowitej resekcji i chemioterapii opartej na pochodnych platyny u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o wysokim ryzyku wystąpienia nawrotu, u których w tkance nowotworowej ekspresja PD-L1 wynosi ≥50% na komórkach guza (ang. tumour cells , TC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (kryteria doboru, patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Wskazania do stosowania
Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami. U pacjentów z NDRP z mutacją EGFR lub z ALK-dodatnim NDRP produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną jest wskazany dopiero po niepowodzeniu odpowiednich terapii ukierunkowanych molekularnie (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z NDRP z przerzutami, z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza (TC) lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (ang.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Wskazania do stosowania
immune cells , IC) oraz u których nie wykryto mutacji EGFR ani rearanżacji ALK (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny (kryteria doboru – patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, po wcześniejszej chemioterapii. Pacjenci z NDRP z mutacją EGFR lub ALK-dodatnim NDRP przed leczeniem produktem Tecentriq powinni otrzymać również terapie ukierunkowane molekularnie (patrz punkt 5.1). Drobnokomórkowy rak płuca (DRP) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca w chorobie rozległej (ang. extensive-stage small cell lung cancer , ES-SCLC) (patrz punkt 5.1). Potrójnie ujemny rak piersi (ang.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Wskazania do stosowania
triple-negative breast cancer , TNBC) Produkt leczniczy Tecentriq w skojarzeniu z nab-paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym potrójnie ujemnym rakiem piersi, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z ekspresją PD-L1 na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) ≥1%, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby rozsianej. Rak wątrobowokomórkowy (ang. hepatocellular carcinoma , HCC) Produkt leczniczy Tecentriq, w skojarzeniu z bewacyzumabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub nieresekcyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Tecentriq musi być inicjowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób nowotworowych. Pacjenci otrzymujący obecnie atezolizumab w postaci dożylnej mogą go zmienić na produkt leczniczy Tecentriq w postaci roztworu do wstrzykiwań. Oznaczanie ekspresji PD-L1 u pacjentów z rakiem urotelialnym (UC) z przerzutami, potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) oraz niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) Produkt leczniczy Tecentriq w monoterapii Jeśli określono tak we wskazaniu, wybór pacjenta do leczenia produktem leczniczym Tecentriq dokonany na podstawie ekpresji PD-L1 w tkance nowotworowej należy potwierdzić zwalidowanym testem (patrz punkty 4.1 i 5.1). Produkt leczniczy Tecentriq w leczeniu skojarzonym Pacjenci z uprzednio nieleczonym TNBC powinni być kwalifikowani do leczenia na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie
Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Tecentriq w postaci roztworu do wstrzykiwań wynosi 1875 mg podawana co trzy tygodnie, jak przedstawiono w Tabeli 1. W przypadku stosowania produktu leczniczego Tecentriq w leczeniu skojarzonym należy również zapoznać się z pełną informacją dotyczącą pozostałych produktów podawanych w leczeniu skojarzonym (patrz także punkt 5.1). Tabela 1: Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Tecentriq we wstrzyknięciu podskórnym

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
Monoterapia produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w UC 1875 mg co 3 tygodnie Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP z przerzutami
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczeniaopartego na pochodnych platyny
NDRP we wczesnym stadium 1875 mg co 3 tygodnie 1 rok lub do czasu wystąpienia nawrotu choroby, lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Nie badano czasu trwania leczenia dłuższego niż1 rok.
Leczenie drugiego rzutu w UC 1875 mg co 3 tygodnie Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienianiemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie drugiego rzutu w NDRP
Terapia skojarzona produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:1875 mg co 3 tygodnie Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Bewacyzumab, paklitaksel, a następnie karboplatyna są podawane co 3 tygodnie.Faza leczenia podtrzymującego (bez chemioterapii): Bewacyzumab co 3 tygodnie. Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z nab- paklitakselem i karboplatyną Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:1875 mg co 3 tygodnie Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery lub sześć cykli):Nab-paklitaksel lub karboplatyna są podawane w 1. dniu; dodatkowo nab- paklitaksel jest podawany w dniach 8. i 15. każdego 3- tygodniowego cyklu. Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w DRP w chorobie rozległej w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:1875 mg co 3 tygodnie Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany w pierwszej kolejności, jeśli jest podawany tego samego dnia.Faza leczenia indukcyjnego produktami leczniczymi stosowanymi w terapii skojarzonej (cztery cykle): Karboplatyna, a następnie etopozyd są podawane w 1. dniu; etopozyd jest także podawany w dniach 2. i 3. każdego 3-tygodniowego cyklu. Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której nastąpiło zmniejszenie guza) podczas kontynuacji leczenia produktem leczniczym Tecentriq po wystąpieniu progresji choroby. O ewentualnej kontynuacji leczenia po wystąpieniu progresji decyduje lekarz.
Leczenie pierwszego rzutu w nieresekcyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym TNBC w skojarzeniu z nab- paklitakselem 1875 mg co 3 tygodnie Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed nab-paklitakselem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Nab-paklitaksel powinien być podawany w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 8. i 15. każdego28-dniowego cyklu. Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie

Wskazanie Zalecana dawka i schemat dawkowania Czas trwania leczenia
Leczenie zaawansowanego lub nieresekcyjnego HCC w skojarzeniu z bewacyzumabem 1875 mg co 3 tygodnie Produkt leczniczy Tecentriq powinien być podawany przed bewacyzymabem, jeśli jest podawany tego samego dnia. Bewacyzumab powinien być podawany w dawce 15 mg/kgmasy ciała (mc.) co 3 tygodnie. Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności.

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie
Opóźnienie lub pominięcie dawki Jeśli doszło do pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego Tecentriq, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe. Trzeba dostosować schemat podawania leku, aby zachować właściwe odstępy czasowe pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki podczas leczenia Zmniejszanie dawki produktu leczniczego Tecentriq nie jest zalecane. Odłożenie podania dawki leku lub zakończenie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 4.8) Tabela 2: Wskazówki dotyczące modyfikacji dawkowania produktu leczniczego Tecentriq

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożu immunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc Stopień 2 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby u pacjentów bez raka wątrobowokomórkowego (HCC) Stopień 2:(AlAT lub AspAT >3 do 5 x górna granica normy [GGN]lubstężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN) Wstrzymać podawanie produktu leczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Stopień 3 lub 4:(AlAT lub AspAT >5 x GGNlubstężenie bilirubiny we krwi >3 x GGN) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby upacjentów z HCC Jeśli wartość AspAT/AlAT mieści się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia i wzrośnie do wartości od >3x do≤10x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi przed rozpoczęciem leczenia od >1 do ≤3x GGN i wzrośnie do wartości od >5x do≤10 x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi od 3 x do ≤5 x GGN przed rozpoczęciemleczenia i wzrośnie do wartości od >8 x do ≤10 x GGN Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu
Jeśli wartość AspAT/AlAT wzrośnie do wartości >10x GGNlubstężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie do wartości >3x GGN Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie jelita grubego Biegunka stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego)lubobjawowe zapalenie jelita grubego Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Biegunka stopnia 4 lub zapalenie jelita grubego (zagrażające życiu; wskazania do pilnej interwencji) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Niedoczynność tarczycy lub nadczynność tarczycy Objawowa Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqNiedoczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów w wyniku terapii zastępczej hormonamitarczycy i zmniejszeniu stężenia TSHNadczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów lekiem tyreostatycznym oraz uzyskaniupoprawy czynności tarczycy
Niedoczynnośćnadnerczy Objawowa Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będziestabilny w wyniku terapii zastępczej
Zapalenie przysadki Stopnia 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będziestabilny w wyniku terapii zastępczej
Stopnia 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Cukrzyca typu 1 Hiperglikemia stopnia 3 lub 4 (stężenieglukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić pouzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii
Wysypka/Ciężkie niepożądane reakcje skórne Stopień 3lub podejrzenie zespołu Stevensa- Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizy naskórka (TEN)1 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Stopień 4lub potwierdzony zespół Stevensa- Johnsona (SJS) lub toksycznej nekrolizynaskórka1 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zespół miasteniczny/myasthenia gravis, zespół Guillaina- Barrégo, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu oraz porażenie nerwu twarzowego Porażenie nerwu twarzowego Stopnia 1lub 2 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić po całkowitym ustąpieniu objawów. Jeśli pomimo wstrzymania podawania produktu leczniczego Tecentriq objawy nie ustąpią całkowicie, trwaleodstawić produkt leczniczy Tecentriq
Zespół miasteniczny /myasthenia gravis, zespół Guillaina-Barrégo oraz zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu we wszystkich stopniachlub porażenie nerwu twarzowego Stopnia3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie rdzeniakręgowego Stopień 2, 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie trzustki Wzrost aktywności amylazy lub lipazy wsurowicy stopnia 3 lub 4 (>2 x GGN) lub zapalenie trzustki stopnia 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie 12 tygodni, lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki oraz zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 4 lub nawracające zapalenietrzustki dowolnego stopnia Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśniasercowego Stopień 2 lub wyższy Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym Nasilenie Modyfikacja leczenia
Zapalenie nerek Stopień 2(poziom kreatyniny >1,5 do 3,0x względem stanu wyjściowego lub >1,5 do 3,0x GGN) Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, gdy nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub do stopnia 1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnejdawki innego steroidu
Stopień 3 lub 4:(poziom kreatyniny >3,0x względem stanu wyjściowego lub >3,0 x GGN) Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie mięśni Stopień 2 lub 3 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq
Stopień 4 lub nawracające zapalenie mięśni stopnia 3 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Choroby osierdzia Zapalenie osierdzia stopnia 1 Wstrzymać podawanie produktuleczniczego Tecentriq2
Stopień 2 lub wyższy Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Limfohistiocytoza hemofagocytarna Podejrzenie limfohistiocytozy hemofagocytarnej1 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Stopień 2 lub stopień 3 Wstrzymać podawanie do czasu, gdy nasilenie działań niepożądanych zmniejszy się do stopnia 0-1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu.
Stopień 4 lub ponowne wystąpieniestopnia 3 Trwale odstawić produkt leczniczy Tecentriq (z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych zapomocą hormonalnej terapii zastępczej)
Inne działania niepożądane Nasilenie Modyfikacja leczenia
Reakcje związane z wstrzyknięciem Stopień 1 lub 2 Zmniejszyć szybkość wstrzykiwania lub przerwać wstrzykiwanie.Leczenie można wznowić po ustąpieniu objawów.
Stopień 3 lub 4 Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie
Uwaga: Stopnie toksyczności należy wyznaczyć według obowiązującej wersji Powszechnej Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event ; NCI-CTCAE). 1. Niezależnie od ciężkości 2. Należy przeprowadzić szczegółową ocenę kardiologiczną w celu ustalenia etiologii i odpowiedniego postępowania Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tecentriq u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane dotyczące podawania atezolizumabu dożylnie przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Tecentriq u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 4.8 i 5.1).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie
Pacjenci rasy azjatyckiej Z uwagi na nasilenie hematologicznych działań toksycznych obserwowanych u pacjentów rasy azjatyckiej uczestniczących w badaniu IMpower150, zaleca się, by dawka początkowa paklitakselu wynosiła 175 mg/m 2 pc. co trzy tygodnie. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Produkt leczniczy Tecentriq nie był badany u pacjentów z umiarkowanym ani ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie
Stan sprawności w skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)  2 Pacjenci ze stanem sprawności w skali ECOG  2 byli wykluczeni z badań klinicznych w leczeniu TNBC, DRP w chorobie rozległej i w leczeniu drugiej linii UC i w HCC (patrz punkt 4.4 i 5.1). Sposób podawania Ważne, aby przed podaniem sprawdzić etykiety produktu w celu upewnienia się, że pacjentowi podawana jest właściwa postać leku (do podawania dożylnego lub do podawania podskórnego), zgodna z zaleceniami. Produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i należy go podawać wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym. Przed podaniem, produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań należy wyjąć z lodówki i poczekać aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową. W celu uzyskania instrukcji dotyczących używania i przygotowania produktu leczniczego Tecentriq roztwór do wstrzykiwań do podania, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dawkowanie
Należy podawać 15 ml produktu leczniczego Tecentriq roztwór do wstrzykiwań wstrzykując go podskórne w udo przez około 7 minut. Zalecane jest użycie zestawu do wstrzykiwań podskórnych (np. igieł typu motylek). NIE NALEŻY podawać pacjentowi objętości leku, która pozostała w zestawie. Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać wyłącznie pomiędzy prawym a lewym udem. Nowe wstrzyknięcia należy wykonywać co najmniej 2,5 cm od miejsca poprzednich wstrzyknięć i nigdy w okolice, gdzie skóra jest zaczerwieniona, zasiniała, tkliwa lub stwardniała. Jeśli to możliwe, podczas leczenia produktem leczniczym Tecentriq roztwór do wstrzykiwań inne leki przeznaczone do podawania podskórnego należy wstrzykiwać w inne obszary skóry.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na atezolizumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Dla ułatwienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii produktu leczniczego podanego pacjentowi. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym Większość działań niepożądanych o podłożu immunologicznym występujących podczas leczenia atezolizumabem przemijało po przerwaniu leczenia atezolizumabem i włączeniu kortykosteroidów oraz (lub) leczenia wspomagającego. Obserwowano działania niepożądane o podłożu immunologicznym dotyczące więcej niż jednego układu narządów wewnętrznych. Działania niepożądane o podłożu immunologicznym związane z atezolizumabem mogą wystąpić po podaniu ostatniej dawki atezolizumabu. W razie podejrzenia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym należy przeprowadzić gruntowną ocenę, w celu potwierdzenia etiologii zdarzenia lub wykluczenia innych przyczyn.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
W zależności od nasilenia działania niepożądanego podawanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć podawanie kortykosteroidów. Po uzyskaniu poprawy do stopnia  1, należy stopniowo ograniczać podawanie kortykosteroidu w ciągu  1 miesiąca. Na podstawie ograniczonych danych z badań klinicznych, u pacjentów, u których działań niepożądanych o podłożu immunologicznym nie można było kontrolować za pomocą kortykosteroidów systemowych, można rozważyć podanie innych leków immunosupresyjnych o działaniu systemowym. Leczenie atezolizumabem musi zostać trwale przerwane w razie nawrotu dowolnego działania niepożądanego o podłożu immunologicznym w stopniu 3 lub dowolnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym w stopniu 4, z wyjątkiem endokrynopatii kontrolowanych hormonalną terapią zastępczą (patrz punkt 4.2 i 4.8).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Dane pochodzące z badań obserwacyjnych sugerują, że ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po leczeniu inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych może być większe u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą autoimmunologiczną (ang. autoimmune disease , AID) niż u pacjentów bez istniejącej wcześniej AID. Dodatkowo zaostrzenia objawów współistniejącej AID były częste, ale większość przypadków miała przebieg łagodny i możliwy do opanowania. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia płuc, w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia płuc oraz wykluczyć przyczyny inne niż zapalenie płuc o podłożu immunologicznym.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2 leczenie atezolizumabem należy wstrzymać i rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg masy ciała (mc.)/dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z zapaleniem płuc stopnia 3 lub 4. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki zapalenia wątroby, z których część zakończyła się zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia wątroby.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy kontrolować aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) i stężenie bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia, okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem oraz jak wskazano w oparciu o ocenę kliniczną. U pacjentów bez HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli zdarzenie stopnia 2 (AlAT lub AspAT >3 do 5 x GGN lub stężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN) utrzymuje się dłużej niż przez 5 do 7 dni, i rozpocząć podawanie 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Jeśli nastąpi poprawa zdarzenia do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów ze zdarzeniami stopnia 3 lub stopnia 4 (AlAT lub AspAT >5,0 x GGN lub stężenie bilirubiny >3 x GGN). U pacjentów z HCC leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >3 do ≤10 x GGN aktywności mieszczącej się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia lub do wartości od >5 do ≤10 x GGN aktywności, która przed rozpoczęciem leczenia stanowiła >1 GGN do ≤3 x GGN, lub jeśli aktywność AlAT lub AspAT wzrośnie do wartości od >8 do ≤10 x GGN, jeśli przed rozpoczęciem leczenia wartość ta wynosiła >3 GGN do ≤5 x GGN i stan ten utrzymuje się przez ponad 5 do 7 dni. W takiej sytuacji należy rozpocząć podawanie prednizonu w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważnego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszyć w czasie ≥1 miesiąca, aż do całkowitego odstawienia.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów została zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć, jeśli aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się do >10 x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej zwiększy się >3 x GGN. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano przypadki biegunki lub zapalenia jelita grubego (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia jelita grubego. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego) lub zapalenia jelita grubego (objawowe).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku biegunki stopnia 2 lub zapalenia jelita grubego, jeśli objawy utrzymują się przez >5 dni lub nawracają, należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. W przypadku biegunki stopnia 3 lub zapalenia jelita grubego, należy rozpocząć dożylne podawanie kortykosteroidów (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważnej dawki innego steroidu). Po zmniejszeniu nasilenia objawów należy rozpocząć leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1, dawkę kortykosteroidów należy stopniowo zmniejszać w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone u pacjentów z biegunką lub zapaleniem jelita grubego stopnia 4 (zagrażające życiu; wskazana pilna interwencja). Należy wziąć pod uwagę potencjalne powikłanie w postaci perforacji żołądkowo-jelitowej związane z zapaleniem jelita grubego. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy, niedoczynności nadnerczy, zapalenia przysadki mózgowej oraz cukrzycy typu 1, w tym cukrzycowej kwasicy ketonowej (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów chorób endokrynologicznych. Czynność tarczycy należy kontrolować przed i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem. Należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego postępowania u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami prób czynnościowych tarczycy, ale bez objawów tych zaburzeń, mogą otrzymywać atezolizumab. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. Izolowaną niedoczynność tarczycy można leczyć hormonalną terapią zastępczą, bez podawania kortykosteroidów. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i w razie potrzeby włączyć lek tyreostatyczny. Leczenie atezolizumabem można wznowić po opanowaniu objawów i uzyskaniu poprawy czynności tarczycy. W przypadku objawowej niedoczynności nadnerczy stosowanie atezolizumabu należy wstrzymać i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca. Leczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej w stopniu 2 lub 3 należy wstrzymać stosowanie atezolizumabu i rozpocząć leczenie dożylnymi kortykosteroidami (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu) i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. Po złagodzeniu objawów należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1, należy stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów w czasie ≥1 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie może zostać wznowione, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni, dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu, a stan pacjenta będzie stabilny w wyniku stosowania terapii zastępczej (jeśli będzie konieczna). W przypadku zapalenia przysadki mózgowej stopnia 4 leczenie atezolizumabem powinno być trwale przerwane. W przypadku cukrzycy typu 1 należy rozpocząć leczenie insuliną. U pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥3 (stężenie glukozy na czczo >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l) podawanie atezolizumabu należy wstrzymać. Leczenie atezolizumabem można wznowić po uzyskaniu kontroli metabolicznej w wyniku insulinoterapii. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano występowanie zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych i mózgu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu. Leczenie atezolizumabem musi zostać definitywnie zakończone w przypadku zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu dowolnego stopnia. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po ustąpieniu lub znacznym zmniejszeniu nasilenia objawów należy zastosować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu. Neuropatie o podłożu immunologicznym U pacjentów otrzymujących atezolizumab obserwowano zespół miasteniczny/ myasthenia gravis lub zespół Guillaina-Barrégo, mogące zagrażać życiu oraz porażenie nerwu twarzowego. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów neuropatii ruchowej i czuciowej. W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie rdzenia kręgowego (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie rdzenia kręgowego. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zespołu miastenicznego/ myasthenia gravis lub zespołu Guillaina-Barrégo dowolnego stopnia. Należy rozważyć włączenie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. W przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 1 lub 2 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i rozważyć podanie kortykosteroidów systemowych (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Leczenie można wznowić jedynie po całkowitym ustąpieniu objawów. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem w przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego stopnia 3 lub stopnia 4 lub jakiejkolwiek innej neuropatii, której objawy nie ustępują całkowicie pomimo wstrzymania leczenia atezolizumabem.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem należy trwale zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia rdzenia kręgowego stopnia 2, 3 lub 4. Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i lipazy w surowicy (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących ostre zapalenie trzustki. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać u pacjentów ze wzrostem aktywności amylazy lub lipazy w surowicy stopnia ≥3 (>2 x GGN), lub z zapaleniem trzustki stopnia 2 lub 3, a następnie należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami dożylnie (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu lub równoważna dawka innego steroidu). Po uzyskaniu poprawy, należy kontynuować leczenie prednizonem w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę lub równoważną dawką innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy aktywność amylazy i lipazy w surowicy zmniejszy się do stopnia ≤1 w czasie 12 tygodni lub po ustąpieniu objawów zapalenia trzustki i zmniejszeniu dawki kortykosteroidów do ≤10 mg na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w przypadku wystąpienia zapalenia trzustki stopnia 4 lub nawracającego zapalenia trzustki o dowolnym stopniu nasilenia. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu wystąpiły przypadki zapalenia mięśnia sercowego, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów sugerujących zapalenie mięśnia sercowego. Zapalenie mięśnia sercowego może być również objawem klinicznym zapalenia mięśni i powinno być odpowiednio leczone.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów z objawami sercowymi lub krążeniowo-oddechowymi należy ocenić pod kątem potencjalnego zapalenia mięśnia sercowego, aby zapewnić podjęcie odpowiednich działań na wczesnym etapie. W razie podejrzenia zapalenia mięśnia sercowego należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć podawanie kortykosteroidów systemowych w dawce 1 do 2 mg/kg mc. na dobę prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu oraz przeprowadzić pilną konsultację kardiologiczną wraz z badaniami diagnostycznymi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Jeśli zostanie rozpoznane zapalenie mięśnia sercowego stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć (patrz punkt 4.2). Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym W badaniach klinicznych z atezolizumabem obserwowano zapalenie nerek (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stan pacjentów pod kątem zmian w czynności nerek. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie nerek 2.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu lub równoważnej dawki innego steroidu. Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia nerek stopnia 3 lub 4. Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Podczas stosowania atezolizumabu stwierdzano przypadki zapalenia mięśni, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zapalenia mięśni. Pacjenci z podejrzeniem zapalenia mięśni powinni być monitorowani pod kątem objawów zapalenia mięśnia sercowego.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia mięśni, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie pacjenta, a następnie niezwłocznie skierować go do specjalisty w celu oceny i leczenia. Leczenie atezolizumabem należy wstrzymać, jeśli wystąpi zapalenie mięśni 2 lub 3 stopnia i należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami (w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu). Jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1., należy stopniowo zmniejszyć dawkę kortykosteroidów, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie atezolizumabem można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia  1. w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do  10 mg na dobę w przypadku prednizonu podawanego doustnie lub równoważnej dawki innego steroidu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć w razie wystąpienia zapalenia mięśni stopnia 4 lub nawracającego zapalenia mięśni stopnia 3, bądź w sytuacji, gdy niemożliwe jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów do dawki odpowiadającej  10 mg prednizonu na dobę w ciągu 12 tygodni od wystąpienia zdarzenia. Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCARs), w tym przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksycznej nekrolizy naskórka (TEN). Należy monitorować pacjentów pod kątem podejrzenia ciężkich reakcji skórnych i należy wykluczyć inne przyczyny. W razie podejrzenia SCARs należy skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i postępowania.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Ze względu na nasilenie działania niepożądanego, należy wstrzymać podawanie atezolizumabu w przypadku reakcji skórnych stopnia 3 i rozpocząć leczenie systemowe kortykosteroidami w dawce 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnej dawce innego steroidu. Leczenie atezolizumabem można wznowić, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia ≤1 w ciągu 12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu. W razie reakcji skórnych stopnia 4 leczenie atezolizumabem należy definitywnie zakończyć i podać kortykosteroidy. Należy wstrzymać podawanie atezolizumabu u pacjentów z podejrzeniem SJS lub TEN. W przypadku potwierdzenia SJS i TEN podawanie atezolizumabu należy definitywnie zakończyć. Należy zachować ostrożność, rozważając zastosowanie atezolizumabu u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiło ciężkie lub zagrażające życiu skórne działanie niepożądane w odpowiedzi na wcześniejsze leczenie innymi immunostymulującymi środkami przeciwnowotworowymi.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym U pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab, obserwowano choroby osierdzia, w tym zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponadę serca, niekiedy prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych chorób osierdzia. W razie podejrzenia zapalenia osierdzia stopnia 1 należy wstrzymać leczenie atezolizumabem i niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Podejrzewając choroby osierdzia stopnia ≥2, należy wstrzymać leczenie atezolizumabem, niezwłocznie rozpocząć leczenie kortykosteroidami systemowymi w dawce od 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizolonu lub równoważnej dawce innego steroidu oraz niezwłocznie przeprowadzić konsultację kardiologiczną z diagnostyką zgodną z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Po ustaleniu rozpoznania choroby osierdzia stopnia ≥2, leczenie atezolizumabem musi być trwale zakończone (patrz punkt 4.2). Limfohistiocytoza hemofagocytarna U pacjentów otrzymujących atezolizumab zgłaszano o przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis , HLH), w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Jeśli przebieg zespołu uwalniania cytokin jest nietypowy lub przedłużony, należy rozważyć wystąpienie HLH. Należy monitorować pacjentów pod kątem klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych HLH. W razie podejrzenia HLH należy trwale odstawić atezolizumab i skierować pacjenta do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i ustalenia postępowania. Inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym Biorąc pod uwagę mechanizm działania atezolizumabu, mogą wystąpić inne działania niepożądane o podłożu immunologicznym, w tym niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy oceniać wszystkie działania niepożądane o podejrzewanym podłożu immunologicznym w celu wykluczenia innych przyczyn. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych o podłożu immunologicznym oraz, w zależności od stopnia nasilenia działania, leczyć za pomocą modyfikacji leczenia i kortykosteroidów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8). Reakcje związane z wstrzyknięciem Podczas podawania atezolizumabu obserwowano reakcje związane z wstrzyknięciem (patrz punkt 4.8). Szybkość wstrzykiwania należy zmniejszyć lub wstrzymać podawanie produktu leczniczego u pacjentów z reakcjami związanymi z wstrzyknięciem o nasileniu w stopniu 1 lub 2. Należy trwale zakończyć leczenie atezolizumabem u pacjentów, u których wystąpią reakcje związane z wstrzyknięciem stopnia 3 lub 4.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z reakcjami związanymi z wstrzyknięciem stopnia 1 lub 2 mogą kontynuować otrzymywanie atezolizumabu w warunkach ścisłego monitorowania; można rozważyć premedykację lekami przeciwgorączkowymi i lekami przeciwhistaminowymi. Środki ostrożności specyficzne dla choroby Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami Przed rozpoczęciem leczenia lekarze powinni starannie rozważyć łączne ryzyko zastosowania schematu czterolekowego atezolizumabem, bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną (patrz punkt 4.8). Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem w leczeniu pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi z przerzutami Neutropenia i neuropatie obwodowe występujące podczas leczenia atezolizumabem z nab-paklitakselem mogą być przemijające po przerwaniu podawania nab-paklitakselu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego nab-paclitakselu (ChPL) w celu uzyskania informacji o specyficznych środkach ostrożności i przeciwwskazaniach do przyjmowania tego leku. Stosowanie atezolizumabu u uprzednio nieleczonych pacjentów z rakiem urotelialnym, których uznano za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną Pierwotne i prognostyczne cechy choroby w Kohorcie 1 populacji badania IMvigor210 były ogólnie porównywalne do cech choroby u pacjentów z praktyki klinicznej, którzy byliby uznani za niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną, ale zostaliby zakwalifikowani do chemioterapii skojarzonej na bazie karboplatyny. Brak wystarczających danych dla podgrupy pacjentów niekwalifikujących się do jakiejkolwiek chemioterapii; dlatego atezolizumab powinien być ostrożnie stosowany u tych pacjentów, po wcześniejszej indywidualnej dla każdego pacjenta dokładnej ocenie stosunku potencjalnej korzyści do ryzyka.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną Pacjenci z NDRP, u których w badaniach obrazowych stwierdzano wyraźne naciekanie dużych naczyń krwionośnych klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych byli wykluczani z udziału w rejestracyjnym badaniu klinicznym IMpower150 po wystąpieniu kilku przypadków śmiertelnego krwotoku płucnego, który jest znanym czynnikiem ryzyka leczenia bewacyzumabem. Z powodu braku danych należy zachować ostrożność stosując atezolizumab w tych populacjach po dokonaniu dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów z NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem W badaniu IMpower150 nie uzyskano danych dotyczących skuteczności atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u EGFR-dodatnich pacjentów, u których uprzednio doszło do progresji choroby podczas leczenia skojarzeniem erlotynibu z bewacyzumabem.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w leczeniu raka wątrobowokomórkowego Dane dotyczące pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy B w skali Childa-Pugha leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem są bardzo ograniczone. W przypadku pacjentów z HCC i niewydolnością wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie są dostępne żadne dane. Pacjenci leczeni bewacyzumabem są obarczeni większym ryzykiem krwawienia, a u pacjentów z HCC leczonych atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem zgłaszano poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym zdarzenia śmiertelne. U pacjentów z HCC przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego atezolizumabem i bewacyzumabem należy przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku żylaków przełyku, a następnie rozpocząć leczenie zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. U pacjentów, u których wystąpiło krwawienie stopnia 3 lub 4 po rozpoczęciu leczenia skojarzonego, należy całkowicie odstawić bewacyzumab.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla bewacyzumabu. Podczas leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem może wystąpić cukrzyca. Lekarz powinien monitorować poziom glukozy przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem, jeśli jest to klinicznie wskazane. Stosowanie atezolizumabu w monoterapii w leczeniu pierwszego rzutu rozsianego niedrobnokomórkowego raka płuca Przed rozpoczęciem leczenia pierwszego rzutu w monoterapii lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźniony początek działania atezolizumabu u pacjentów z NDRP. Przy stosowaniu atezolizumabu obserwowano większą liczbę zgonów w ciągu 2,5 miesiąca po randomizacji, a następnie długoterminową korzyść z przeżycia w porównaniu z chemioterapią. Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci wykluczeni z badań klinicznych Pacjenci z następującymi chorobami byli wykluczeni z badań klinicznych: choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, zapalenie płuc w wywiadzie, czynny przerzut do mózgu, stan sprawności ECOG ≥2 (z wyłączeniem pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny), HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub typu C (w przypadku pacjentów bez HCC), istotna choroba sercowo-naczyniowa. To samo dotyczyło pacjentów z niedostateczną czynnością hematologiczną i czynnością narządów. Pacjenci, którym podano żywą, atenuowaną szczepionkę w czasie 28 dni poprzedzających włączenie do badania, systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni przed rozpoczęciem udziału w badaniu, a także antybiotyki doustnie lub dożylnie w ciągu 2 tygodni przed terminem rozpoczęcia badania byli wykluczeni z badań klinicznych.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Specjalne środki ostrozności
Karta dla pacjenta Osoby przepisujące ten lek muszą omówić z pacjentem zagrożenia związane z leczeniem produktem Tecentriq. Pacjent otrzyma kartę dla pacjenta i zalecenie, by zawsze mieć ją przy sobie.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych farmakokinetycznych badań interakcji z atezolizumabem. Atezolizumab jest usuwany z krążenia na drodze katabolizmu, dlatego nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji metabolicznych typu lek-lek. Należy unikać stosowania systemowych kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia atezolizumabem, ponieważ mogą one zaburzać aktywność farmakodynamiczną i skuteczność atezolizumabu. Jednak systemowe kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne można stosować w leczeniu działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po rozpoczęciu leczenia atezolizumabem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia atezolizumabem oraz przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania atezolizumabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań z atezolizumabem dotyczących jego wpływu na rozwój płodu i reprodukcję. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 na modelach ciężarnych myszy może prowadzić do odrzucenia przez układ immunologiczny rozwijającego się płodu, co skutkuje jego zgonem (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania leku, wyniki te wskazują istnienie ryzyka, że podanie atezolizumabu podczas ciąży może powodować uszkodzenie płodu, w tym zwiększony odsetek poronień lub martwych urodzeń. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny G1 (IgG1) przenikają przez barierę łożyskową, a atezolizumab jest IgG1; dlatego atezolizumab może być przekazywany od matki do rozwijającego się płodu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Atezolizumabu nie należy stosować podczas ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia atezolizumabem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy atezolizumab przenika do mleka kobiet karmiących. Atezolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym i należy się spodziewać, że będzie obecny w siarze oraz, w niskim stężeniu, także w pokarmie w późniejszym okresie. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać leczenie produktem leczniczym Tecentriq, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących możliwego wpływu atezolizumabu na płodność. Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem atezolizumabu na reprodukcję i rozwój potomstwa.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wyniki 26-tygodniowego badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały jednak, że atezolizumab miał wpływ na cykle menstruacyjne przy szacunkowej wielkości AUC stanowiącej około 6-krotność AUC u pacjentów otrzymujących rekomendowaną dawkę i wpływ ten był przemijający (patrz punkt 5.3). Nie stwierdzono wpływu na męskie narządy rozrodcze.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Tecentriq wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których wystąpi uczucie zmęczenia należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów, ani nie obsługiwali maszyn dopóki objawy te nie ulegną zmniejszeniu (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w monoterapii określono w oparciu o zbiorcze dane pochodzące od 5 039 pacjentów z różnymi rodzajami guzów, którym podawano atezolizumab dożylnie i 247 pacjentów z NDRP, którym podawano atezolizumab podskórnie. Do najczęstszych działań niepożądanych (>10%) należało uczucie zmęczenia (29,3%), zmniejszony apetyt (20,1%), wysypka (19,7%), nudności (18,8%), kaszel (18,2%), biegunka (18,1%), gorączka (17,9%), duszność (16,6%), bóle stawów (16,2%), świąd (13,3%), osłabienie (13%), ból pleców (12,2%), wymioty (11,7%), zakażenia układu moczowego (11,0%) i ból głowy (10,2%). Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu podawanego dożylnie w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi było oceniane u 4 535 pacjentów z wieloma typami guzów.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Do najczęstszych działań niepożądanych (≥20%) należały: niedokrwistość (36,8%), neutropenia (36,6%), nudności (35,5%), uczucie zmęczenia (33,1%), łysienie (28,1%), wysypka (27,8%), biegunka (27,6%), małopłytkowość (27,1%), zaparcie (25,8%), zmniejszony apetyt (24,7%), neuropatia obwodowa (24,4%). Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Tecentriq roztwór do wstrzykiwań był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa postaci do podawania dożylnego, z dodatkowym działaniem niepożądanym obejmującym reakcję w miejscu wstrzyknięcia (4,5% w grupie otrzymującej produkt leczniczy Tecentriq we wstrzyknięciu podskórnym w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej atezolizumab dożylnie). Stosowanie atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym niedrobnokomórkowego raka płuca Profil bezpieczeństwa atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym w populacji pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) (badanie IMpower010) był zasadniczo zgodny z ogólnym profilem bezpieczeństwa stosowania leku w monoterapii w leczeniu choroby zaawansowanej.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Niemniej, częstość występowania działań niepożądanych o podłożu immunologicznym przy stosowaniu atezolizumabu w badaniu IMpower010 wynosiła 51,7% w porównaniu z 38,4% w zbiorczej populacji pacjentów z zaawansowaną chorobą stosujących monoterapię. W badaniu nad stosowaniem w leczeniu adiuwantowym nie stwierdzono nowych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Stosowanie atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną W badaniu oceniającym leczenie pierwszego rzutu NDRP (IMpower150) zaobserwowano ogólną większą częstość zdarzeń niepożądanych podczas stosowania schematu czterolekowego obejmującego atezolizumab, bewacyzumab, paklitaksel i karboplatynę w porównaniu ze schematem obejmującym atezolizumab, paklitaksel i karboplatynę, w tym zdarzenia 3 i 4 stopnia (63,6% w porównaniu do 57,5%), zdarzenia 5 stopnia (6,1% w porównaniu do 2,5%), zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu dla atezolizumabu (52,4% w powównaniu do 48,0%), a także zdarzenia niepożądane prowadzące do wycofania jakiegokolwiek leczenia w badaniu (33,8% w porównaniu do 13,3%).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Nudności, biegunkę, zapalenie jamy ustnej, zmęczenie, gorączkę, zapalenie błon śluzowych, zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie masy ciała, nadciśnienie i białkomocz zgłaszano częściej (różnica  5%) u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Innymi zdarzeniami niepożądanymi o znaczeniu klinicznym, jakie występowały częściej podczas stosowania atezolizumabu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną, było krwawienie z nosa, krwioplucie i zdarzenia naczyniowo-mózgowe, włącznie ze zdarzeniami zakończonymi zgonem. Więcej szczegółowych informacji o ciężkich działaniach niepożądanych podano w punkcie 4.4. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania w Tabeli 3 (postać do podawania dożylnego i do podawania podskórnego) dla atezolizumabu podawanego w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Działania niepożądane, o których wiadomo, że mogą wystąpić po stosowaniu atezolizumabu lub chemioterapii podawanych oddzielnie, mogą wystąpić podczas leczenia tymi produktami leczniczymi łącznie, nawet jeśli reakcji tych nie odnotowano w badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego. Przyjęto następujące kategorie częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane w obrębie każdej kategorii częstości występowania wymieniono według malejącego stopnia ciężkości. Tabela 3: Podsumowanie działań niepożądanych występujących u pacjentów leczonych atezolizumabem

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często zakażenie układu moczowegoa zakażenie płucb
Często posocznicaaj
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często niedokrwistość, małopłytkowośćd, neutropeniae, leukopeniaf
Często małopłytkowośćd limfopeniag
Rzadko limfohistiocytoza hemofagocytarna limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu immunologicznego
Często reakcja związana z wlewemh reakcja związana z wlewemh
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często niedoczynność tarczycyi
Często niedoczynność tarczycyi, nadczynność tarczycyj nadczynność tarczycyj
Niezbytczęsto cukrzycak, niedoczynność nadnerczyl, zapalenie przysadki mózgowejm zapalenie przysadki mózgowejm
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często zmniejszony apetyt zmniejszony apetyt
Często hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hiperglikemia hipokaliemiaae, hiponatremiaaf, hipomagnezemian
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często ból głowy neuropatia obwodowao, ból głowy

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Często omdlenie, zawroty głowy
Niezbytczęsto zespół Guillaina-Barrégop, zapalenie opon i mózguq
Rzadko zespół miastenicznyr, porażenie nerwu twarzowego, zapalenie rdzenia kręgowego porażenie nerwu twarzowego
Zaburzenia oka
Rzadko zapalenie błony naczyniowejoka
Zaburzenia serca
Często choroby osierdziaao
Niezbytczęsto choroby osierdziaao
Rzadko zapalenie mięśnia sercowegos
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często nadciśnienieai
Często hipotensja
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często duszność, kaszel duszność, kaszel, zapalenie nosogardzieliam
Często zapalenie płuct, niedotlenienie narządów i tkanekag, zapalenie nosogardzieliam dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często nudności, wymioty, biegunkau nudności, wymioty, biegunkau, zaparcie
Często zapalenie jelita grubegov, ból brzucha, dysfagia, ból jamy ustnej i gardław, suchość w jamie ustnej zapalenie jamy ustnej, zaburzenia smaku
Niezbytczęsto zapalenie trzustkix
Rzadko celiakia celiakia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często wzrost aktywność AspAT, wzrost aktywności AlAT, zapalenie wątrobyy zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane

Atezolizumab w monoterapii Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypkaz, świąd wysypkaz, świąd, łysienieah
Często suchość skóry
Niezbytczęsto ciężkie niepożądane reakcjeskórneak, łuszczycaan ciężkie niepożądane reakcje skórneak, łuszczycaan
Rzadko pemfigoid pemfigoid
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często ból stawów, ból pleców ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletoweaa, ból pleców
Często bóle mięśniowo-szkieletoweaa
Niezbytczęsto zapalenie mięśniab
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi białkomoczac, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwic
Niezbytczęsto zapalenie nerekad
Częstośćnieznana niezakaźne zapalenie pęcherzamoczowegoal
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, obrzęki obwodowe
Często choroba grypopodobna, dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięciaap
Badania diagnostyczne
Często zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejwe krwi

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
a W tym zgłoszenia przypadków zakażenia układu moczowego, zapalenia pęcherza moczowego, odmiedniczkowego zapalenia nerek, zakażenia układu moczowego pałeczkami Escherichia , bakteryjnego zakażenia układu moczowego, zakażenia nerek, ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek, przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek, odmiedniczkowego zapalenia nerek, ropnia nerki, paciorkowcowego zakażenia układu moczowego, zapalenia cewki moczowej, grzybiczego zakażenia układu moczowego, zakażenia układu moczowego bakterią Pseudomonas . b W tym zgłoszenia przypadków zapalenia płuc, zapalenia oskrzeli, zakażenia dolnych dróg oddechowych, infekcyjnego wysięku w jamie opłucnej, zapalenia tchawicy i drzewa oskrzelowego, atypowego zapalenia płuc, ropnia płuc, infekcyjnego zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, paranowotworowego zapalenia płuc, zakażenia opłucnej i ropnia opłucnej z odmą, pozabiegowego zapalenia płuc.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
c W tym zgłoszenia przypadków zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi, hiperkreatyninemii. d W tym zgłoszenia przypadków małopłytkowości, zmniejszonej liczby płytek krwi. e W tym zgłoszenia przypadków neutropenii, zmniejszenia liczby neutrofili, gorączki neutropenicznej, posocznicy neutropenicznej, granulocytopenii. f W tym zgłoszenia przypadków zmniejszenia liczby białych krwinek, leukopenii. g W tym zgłoszenia przypadków limfopenii, zmniejszenia liczby limfocytów. h W tym zgłoszenia przypadków reakcji związanej z wlewem, zespołu uwalniania cytokin, nadwrażliwości, anafilaksji. i W tym zgłoszenia przypadków dodatniego wyniku w kierunku przeciwciał przeciwtarczycowych, autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy, autoimmunologicznego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyreotropiny we krwi, wzrostu stężenia tyreotropiny we krwi, zespołu niskiej fT3 i fT4 (ang.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
euthyroid sick syndrome ), wola, niedoczynności tarczycy, niedoczynności tarczycy o podłożu immunologicznym, zapalenia tarczycy o podłożu immunologicznm, obrzęku śluzowatego, , pierwotnej niedoczynności tarczycy, choroby tarczycy, zmniejszonego stężenia hormonów tarczycy, nieprawidłowych wyników badań czynności tarczycy, zapalenia tarczycy, ostrego zapalenia tarczycy, zmniejszenia stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia wolnej tyroksyny, wzrostu stężenia tyroksyny, zmniejszenia stężenia trijodotyroniny, wzrostu stężenia trijodotyroniny, nieprawidłowego stężenia wolnej trijodotyroniny, zmniejszenia stężenia wolnej trijodotyroniny, wzrostu stężenia wolnej trijodotyroniny, bezobjawowego zapalenia tarczycy j W tym zgłoszenia przypadków nadczynności tarczycy, choroby Basedowa, oftalmopatii endokrynnej, wytrzeszczu. k W tym zgłoszenia cukrzycy, cukrzycy typu 1, cukrzycowej kwasicy ketonowej, kwasicy ketonowej.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
l W tym zgłoszenia niedoczynności nadnerczy, zmniejszonego stężenia kortykotropiny, niedoboru glukokortykoidów, pierwotnej niedoczynności nadnerczy, wtórnej niewydolności kory nadnerczy. m W tym zgłoszenia zapalenia przysadki mózgowej, niedoczynności przysadki mózgowej, wtórnej niedoczynności kory nadnerczy, zaburzenia regulacji termicznej. n W tym zgłoszenia przypadków hipomagnezemii, zmniejszenia stężenia magnezu we krwi. o W tym zgłoszenia przypadków neuropatii obwodowej, neuropatii autoimmunologicznej, obwodowej neuropatii czuciowej, polineuropatii, zakażenia Herpes zoster , obwodowej neuropatii ruchowej, neuralgii amiotroficznej, obwodowej neuropatii czuciowo-ruchowej, neuropatii toksycznej, neuropatii aksonalnej, pleksopatii lędźwiowo- krzyżowej, neuropatii artropatycznej, zakażenia nerwów obwodowych, zapalenia nerwów, neuropatii o podłożu immunologicznym. p W tym zgłoszenia zespołu Guillaina-Barrégo, wstępującego porażenia wiotkiego, polineuropatii demielinizacyjnej.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
q W tym przypadki zapalenia mózgu, autoimmunologicznego zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych, aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, światłowstrętu. r W tym przypadki miastenii (ang. myasthenia gravis ). s W tym zgłoszenia zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśnia sercowego o podłożu autoimmunologicznym i zapalenia mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym. t W tym zgłoszenia zapalenia płuc, nacieków w płucach, zapalenia oskrzelików, choroby płuc o podłożu immunologicznym, zapalenia płuc o podłożu immunologicznym, choroby śródmiąższowej płuc, zapalenia pęcherzyków płucnych, zagęszczenia o typie matowej szyby, zwłóknienia płuc, toksyczności płucnej, popromiennego zapalenia płuc. u W tym zgłoszenia przypadków biegunki, konieczności nagłych wypróżnień, nadmiernej aktywności układu pokarmowego, przyspieszonej motoryki przewodu pokarmowego.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
v W tym zgłoszenia zapalenia jelita grubego, autoimmunologicznego zapalenia jelita grubego, niedokrwiennego zapalenia jelita grubego, mikroskopowego zapalenia jelita grubego, wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, zapalenia błony śluzowej jelita grubego wyłączonego z pasażu jelitowego, eozynofilowego zapalenia okrężnicy, zapalenia jelit o podłożu immunologicznym. w W tym zgłoszenia przypadków bólu jamy ustnej i gardła, uczucia dyskomfortu jamy ustnej i gardła, podrażnienia gardła. x W tym zgłoszenia autoimmunologicznego zapalenia trzustki, zapalenia trzustki, ostrego zapalenia trzustki, zwiększenia aktywności lipazy, zwiększenia aktywności amylazy. y W tym zgłoszenia przypadków wodobrzusza, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, rozpadu komórek wątroby, zapalenia wątroby, ostrego zapalenia wątroby, toksycznego zapalenia wątroby, toksycznych działań na wątrobę, zapalenia wątroby o podłożu immunologicznym, zaburzeń czynności wątroby, polekowego uszkodzenia wątroby, niewydolności wątroby, stłuszczenia wątroby, zmian w wątrobie, uszkodzenia wątroby, krwotoku z żylaków przełyku, żylaków przełyku, samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
z W tym zgłoszenia przypadków trądzikupęcherzyzapalenia skóry, trądzikopodobnego zapalenia skóry, alergicznego zapalenia skóry, wysypki polekowej, wyprysku, zakażonego wyprysku, rumienia, rumienia powiek, wysypki powiek, utrwalonej wysypki, zapalenia mieszków włosowych, czyraków, zapalenia skóry dłoni, zapalenia skóry o podłożu immunologicznym, pęcherzy wargowych, pęcherzy jamy ustnej wypełnionych krwią, zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, pemfigoidu, wysypki, wysypki rumieniowej, wysypki plamkowej, wysypki plamkowo-grudkowej, wysypki odropodobnej, wysypki grudkowej, wysypki grudkowo- krostkowej, wysypki ze świądem, wysypki krostkowej, wysypki pęcherzowej, zapalenia skóry moszny, łojotokowego zapalenia skóry, złuszczania się skóry, toksyczności skórnej, owrzodzeń skóry, wysypki w miejscu dostępu naczyniowego. aa W tym zgłoszenia bólów mięśniowo-szkieletowych, bólów mięśni, bólu kości.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
ab W tym zgłoszenia przypadków zapalenia mięśni, rabdomiolizy, polimialgii reumatycznej, zapalenia skórno- mięśniowego, ropnia mięśni, obecności mioglobiny w moczu, miopatii, zapalenia wielomięśniowego. ac W tym zgłoszenia przypadków białkomoczu, obecności białka w moczu, hemoglobinurii, nieprawidłowości w badaniach moczu, zespołu nerczycowego, albuminurii. ad W tym zgłoszenia przypadków zapalenia nerek, zapalenia nerek o podłożu autoimmunologicznym, zapalenia nerek w przebiegu plamicy Schönleina-Henocha, glomerulopatii paranowotworowej, cewkowo- śródmiąższowego zapalenia nerek. ae W tym zgłoszenia przypadków hipokaliemii, zmniejszenia stężenia potasu we krwi, zmniejszenia ciśnienia parcjalnego tlenu. af W tym zgłoszenia przypadków hiponatremii, zmniejszenia stężenia sodu we krwi. ag W tym zgłoszenia przypadków niedotlenienia narządów i tkanek, zmniejszonej saturacji tlenem.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
ah W tym zgłoszenia przypadków łysienia,wypadania brwi lub rzęs, łysienia plackowatego, łysienia całkowitego, skąpego owłosienia. ai W tym zgłoszenia przypadków nadciśnienia, zwiększonego ciśnienia krwi, przełomu nadciśnieniowego, zwiększonego ciśnienia skurczowego krwi, nadciśnienia rozkurczowego, niedostatecznie kontrolowanego ciśnienia krwi, retinopatii nadciśnieniowej, nefropatii nadciśnieniowej, nadciśnienia pierwotnego, nadciśnienia ortostatycznego. aj W tym zgłoszenia przypadków posocznicy, wstrząsu septycznego, posocznicy moczopochodnej, posocznicy z neutropenią, posocznicy płucnej, posocznicy bakteryjnej, posocznicy wywołanej przez bakterie z rodzaju Klebsiella , posocznicy jamy brzusznej, posocznicy wywołanej przez: grzyby z rodzaju Candida , bakterie z rodzaju Escherichia , bakterie z rodzaju Pseudomonas , bakterie z rodzaju gronkowców.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
ak W tym zgłoszenia pęcherzowego zapalenia skóry, wysypki złuszczającej, rumienia wielopostaciowego, złuszczającego zapalena skóry, uogólnionego złuszczającego zapalenia skóry, toksycznych zmian skórnych, zespołu Stevensa-Johnsona, reakcji na lek przebiegających z eozynofilią i objawami systemowymi, toksycznej nekrolizy naskórka, zapalenia naczyń skórnych. al W tym zgłoszenia niezakaźnego zapalenia pęcherza moczowego i zapalenia pęcherza moczowego o podłożu immunologicznym. am W tym zgłoszenia zapalenia nosogardzieli, przekrwienia błony śluzowej nosa i wycieku wydzieliny z nosa. an W tym zgłoszenia łuszczycy, łuszczycopodobnego zapalenia skóry. ao W tym zgłoszenia zapalenia osierdzia, wysięku osierdziowego, tamponady serca i zaciskającego zapalenia osierdzia. ap Zgłoszone w badaniu poza zbiorczym zestawieniem danych (związane z podaniem podskórnym).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Częstość jest oparta o ekspozycję na produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań w badaniu IMscin001 i obejmuje zgłoszenia reakcji w miejscu wstrzyknięcia, bólu w miejscu wstrzyknięcia, rumienia w miejscu wstrzyknięcia i wysypki w miejscu wstrzyknięcia. Opis wybranych działań niepożądanych Poniższe dane odzwierciedlają informacje o istotnych działaniach niepożądanych występujących po zastosowaniu atezolizumabu w monoterapii w badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1). Szczegółowe informacje o istotnych działaniach niepożądanych po podaniu atezolizumabu w leczeniu skojarzonym zostały przedstawione w sytuacji klinicznie istotnych różnic w porównaniu z monoterapią atezolizumabem. Wskazówki dotyczące postępowania w razie wystąpienia tych działań niepożądanych opisano w punktach 4.2 i 4.4. Zapalenie płuc o podłożu immunologicznym Zapalenie płuc występowało u 3,0% (151/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. U tych pacjentów odnotowano trzy przypadki zgonów.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,8 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 27,8+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie płuc było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 41 (0,8%) pacjentów. Zapalenie płuc wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 1,8% (92/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym Zapalenie wątroby wystąpiło u 1,7% (88/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Trzech z 88 pacjentów zmarło. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 0 dni do 26,3 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1 miesiąc (zakres: 0 dni do 52,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie wątroby prowadziło do przerwania leczenia atezolizumabem u 46 (0,9%) pacjentów.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Zapalenie wątroby wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 2,6% (130/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie jelita grubego o podłożu immunologicznym Zapalenie jelita grubego wystąpiło u 1,2% (62/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,5 miesiąca (zakres: 15 dni do 36,4 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 1,4 miesiąca (zakres: 3 dni do 50,2+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie jelita grubego było przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u 24 (0,5%) pacjentów. Zapalenie jelita grubego wymagające podania kortykosteroidów wystąpiło u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby endokrynologiczne o podłożu immunologicznym Zaburzenia tarczycy Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 8,5% (427/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,2 miesiąca (zakres 0 dni do 38,5 miesiąca).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 17,4% (86/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,0 miesiące (zakres: 22 dni do 11,8 miesiąca). Nadczynność tarczycy wystąpiła u 2,4% (121/5 039) pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,7 miesiąca (zakres: 0 dni do 24,3 miesiąca). Nadczynność tarczycy wystąpiła u 6,5% (32/495) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii w leczeniu adiuwantowym NDRP. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,8 miesiąca (zakres: 1 dzień do 9,9 miesiąca). Niedoczynność nadnerczy Niedoczynność nadnerczy wystąpiła u 0,5% (25/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 6,2 miesiąca (zakres: 3 dni do 21,4 miesięca). Niedoczynność nadnerczy była przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (0,1%) pacjentów.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Niedoczynność nadnerczy wymagająca zastosowania kortykosteroidów wystąpiła u 0,4% (20/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie przysadki mózgowej Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,3 miesiąca (zakres: 21 dni do 13,7 miesiąca). Sześciu (0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów, a leczenie atezolizumabem zakończono u 1 (<0,1%) pacjenta. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 1,4% (15/1 093) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z paklitakselem, a następnie atezolizumab, doksorubicynę lub epirubicynę o podwyższonej gęstości dawki oraz cyklofosfamid. Mediana czasu do wystapienia objawów wyniosła 3,8 miesiąca (zakres: 2,4 do 10,7 miesiąca). Jedenastu pacjentów (1,0%) wymagało zastosowania kortykosteroidów. Leczenie atezolizumabem zakończono u 7 (0,6%) pacjentów.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,8 % (3/393) pacjentów otrzymujących atezolizumab z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 7,7 miesiąca (zakres: 5,0 do 8,8 miesiąca). Dwóch pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 0,4% (2/473) pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,2 miesiąca (zakres: 5,1 do 5,3 miesiąca). Obaj pacjenci wymagali zastosowania kortykosteroidów. Cukrzyca Cukrzyca wystąpiła u 0,6% (30/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,5 miesiąca (zakres: 3 dni do 29,0 miesiąca). Cukrzyca była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem u <0,1% (3/5 039) pacjentów. Czterech (<0,1%) pacjentów wymagało zastosowania kortykosteroidów.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Cukrzyca wystąpiła u 2,0% (10/493) pacjentów z HCC otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,4 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 8,3 miesiąca). W żadnym przypadku cukrzyca nie była przyczyną przerwania leczenia atezolizumabem. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu o podłożu immunologicznym Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wystąpiło u 0,4% (22/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 15 dni (zakres: 0 dni do 12,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 6 dni do 14,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (12/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab i ośmiu (0,2%) pacjentów zakończyło leczenie atezolizumabem.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Neuropatie o podłożu immunologicznym Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna Zespół Guillaina-Barrégo i polineuropatia demielinizacyjna wystąpiły u 0,1% (6/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 4,1 miesiąca (zakres: 18 dni do 8,1 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 8,0 miesięcy (zakres 18 dni do 24,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zespół Guillaina-Barrégo doprowadził do zakończenia leczenia atezolizumabem u 1 pacjenta (<0,1%). Zespół Guillaina-Barrégo wymagający zastosowania kortykosteroidów wystąpił u <0,1% (3/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Porażenie nerwu twarzowego (niedowład twarzy) o podłożu immunologicznym Niedowład twarzy wystąpił u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 29 dni. Czas trwania objawów wyniósł 1,1 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Zdarzenie nie wymagało zastosowania kortykosteroidów ani nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem. Zapalenie rdzenia kręgowego o podłożu immunologicznym Zapalenie rdzenia kręgowego wystąpiło u <0,1% (1/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Czas do wystąpienia objawów wyniósł 3 dni. Zdarzenie wymagało zastosowania kortykosteroidów, jednak nie prowadziło do zakończenia leczenia atezolizumabem. Zespół miasteniczny Myasthenia gravis wystąpiła u <0,1% (2/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii (w tym 1 przypadek miał charakter śmiertelny). Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 2,6 miesiąca (zakres: 1,2 miesiąca do 4 miesięcy). Zapalenie trzustki o podłożu immunologicznym Zapalenie trzustki, w tym wzrost aktywności amylazy i wzrost aktywności lipazy, wystąpiło u 0,8% (40/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5 miesięcy (zakres: 0 dni do 24,8 miesiąca).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu trwania wyniosła 24 dni (zakres: 3 dni do 40,4+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie trzustki było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Zapalenie trzustki wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiło u 0,2% (8/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Zapalenie mięśnia sercowego o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśnia sercowego stwierdzono u <0,1% (5/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 5 pacjentów otrzymujących leczenie adiuwantowe NDRP u jednego wystąpił zgon. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,7 miesiąca (zakres 1,5 do 4,9 miesiąca). Mediana czasu trwania wyniosła 14 dni (zakres 12 dni do 2,8 miesiąca). Zapalenie mięśnia sercowego było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 3 (<0,1%) pacjentów. Trzech (<0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Zapalenie nerek o podłożu immunologicznym Zapalenie nerek stwierdzono u 0,2% (11/5 039) pacjentów, którzy otrzymali atezolizumab. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 5,1 miesiąca (zakres: 3 dni do 17,5 miesiąca). Zapalenie nerek było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 5 (≤0,1%) pacjentów. Pięciu (<0,1%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów. Zapalenie mięśni o podłożu immunologicznym Zapalenie mięśni stwierdzono u 0,6% (32/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wyniosła 3,5 miesiąca (zakres: 12 dni do 11,5 miesięcy). Mediana czasu trwania wyniosła 3,2 miesiąca (zakres 9 dni do 51,1+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). Zapalenie mięśni było przyczyną zakończenia leczenia atezolizumabem u 6 (0,1%) pacjentów. Dziesięciu (0,2%) pacjentów wymagało podawania kortykosteroidów.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Ciężkie niepożądane reakcje skórne o podłożu immunologicznym Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs) wystąpiły u 0,6% (30/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Spośród 30 pacjentów, u jednego wystąpiło zdarzenie ze skutkiem śmiertelnym. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 4,8 miesiąca (zakres 3 dni do 15,5 miesiąca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,4 miesiąca (zakres 1 dzień do 37,5+ miesięcy; + oznacza wartość odciętą). SCARs doprowadziły do przerwania stosowania atezolizumabu u 3 (<0,1%) pacjentów. SCARs wymagające użycia systemowych kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (9/5 039) pacjentów otrzymujących atezolizumab w monoterapii. Choroby osierdzia o podłożu immunologicznym Choroby osierdzia wystąpiły u 1% (49/5 039) pacjentów, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 1,4 miesiąca (zakres: 6 dni do 17,5 miesiąca).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Mediana czasu trwania objawów wynosiła 2,5 miesiąca (zakres: 0 dni do 51,5+ miesiąca; + oznacza wartość odciętą). U 3 (<0,1%) pacjentów choroby osierdzia prowadziły do zakończenia leczenia produktem leczniczym Tecentriq. Choroby osierdzia wymagające zastosowania kortykosteroidów wystąpiły u 0,2% (7/5 039) pacjentów. Skutki dla klasy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych Podczas leczenia innymi inhibitorami immunologicznych punktów kontrolnych notowano przypadki wystąpienia następującego działania niepożądanego, które może również wystąpić podczas leczenia atezolizumabem: zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki. Immunogenność Postać do podawania podskórnego W badaniu IMscin001 częstość występowania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wywołanych leczeniem produktem leczniczym Tecentriq w postaci do podawania podskórnego i postaci do podawania dożylnego była porównywalna (odpowiednio 19,5% [43/221] i 13,9% [15/108]) po upływie mediany czasu leczenia wynoszącej 2,8 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania przeciwciał przeciw rHuPH20 u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Tecentriq w postaci do podawania podskórnego wynosiła 5,4% (12/224). Znaczenie kliniczne powstawania przeciwciał przeciw rHuPH20 po leczeniu produktem leczniczym Tecentriq roztwór do wstrzykiwań nie jest znane. Postać do podawania dożylnego W wielu badaniach II i III fazy u 13,1% do 54,1% pacjentów doszło do powstania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wywołanego leczeniem. U pacjentów tych występowała tendencja do ogólnie gorszego stanu zdrowia i gorszej wyjściowej charakterystyki choroby. Te dysproporcje w stanie zdrowia i wyjściowej charakterystyce choroby mogą zakłócać interpretację analiz PK, skuteczności i bezpieczeństwa. Aby ocenić wpływ ADA na skuteczność przeprowadzono analizy eksploracyjne z uwzględnieniem dysproporcji w wyjściowej charakterystyce zdrowia i choroby.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Analizy te nie wykluczyły możliwego osłabienia korzyści w zakresie skuteczności u pacjentów, u których powstały ADA w porównaniu z pacjentami, u których nie doszło do ich wytworzenia. Mediana czasu do wystąpienia ADA wynosiła od 3 tygodni do 5 tygodni. W danych zbiorczych obejmujących pacjentów leczonych atezolizumabem w monoterapii (N=3 460) oraz w terapii skojarzonej (N=2 285) odnotowano następujące odsetki zdarzeń niepożądanych (AE) odpowiednio w populacji pacjentów z ADA w porównaniu z populacją pacjentów bez ADA: AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 46,2% w por. z 39,4%, ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE): 39,6% w por. z 33,3%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 8,5% w por. z 7,8% (w przypadku monoterapii); AE w stopniu nasilenia 3.-4.: 63,9% w por. z 60,9%, SAE: 43,9% w por. z 35,6%, AE prowadzące do zakończenia leczenia: 22,8% w por. z 18,4% (w przypadku leczenia skojarzonego).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
Dostępne dane nie pozwalają jednak na sformułowanie pewnych wniosków na temat możliwych wzorców występowania działań niepożądanych. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu u dzieci i młodzieży nie zostało ustalone. W badaniu klinicznym z udziałem 69 dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat) nie obserwowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa, a profil bezpieczeństwa był porównywalny z profilem bezpieczeństwa u dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania pomiędzy pacjentami w wieku wieku <65, 65-74 i 75-84 lata, którzy otrzymywali atezolizumab w monoterapii. Dane dla pacjentów w wieku ≥85 lat są zbyt ograniczone, aby móc sformułować miarodajne wnioski dla tej populacji. W badaniu IMpower150 wiek ≥65 lat wiązał się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z bewacyzumabem, karboplatyną i paklitakselem.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Działania niepożądane
W badaniach IMpower150, IMpower133, IMpower110 oraz IMscin001 dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat były zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski dla tej populacji. W badaniu IPSOS dotyczącym leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny, nie stwierdzono ogólnych różnic w profilu bezpieczeństwa między grupami wiekowymi pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Brak informacji o przedawkowaniu atezolizumabu. W razie przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał monoklonalnych, inhibitory PD-1/PD-L1 (białka programowanej śmierci komórki typu 1/liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1). Kod ATC: L01FF05. Produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań zawiera jako substancję czynną atezolizumab, który odpowiada za działanie terapeutyczne, oraz rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym wykorzystywany do zwiększenia dyspersji i wchłaniania jednocześnie podawanych substancji w przypadku wstrzyknięć podskórnych. Mechanizm działania Ekspresja liganda receptora programowanej śmierci komórki typu 1 (PD-L1) może występować na komórkach guza i (lub) na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, przyczyniając się do zahamowania przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej w mikrośrodowisku guza.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wiązanie PD-L1 z receptorami PD-1 i B7.1 znajdującymi się na komórkach T i komórkach prezentujących antygen hamuje cytotoksyczne działanie limfocytów T, proliferację limfocytów T i wytwarzanie cytokin. Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym z klasy immunoglobulin G1 (IgG1), o zmodyfikowanym regionie Fc, które wiążąc się bezpośrednio z PD-L1 zapewnia podwójną blokadę dla receptorów PD-1 i B7.1 i uwalnia zahamowaną odpowiedź immunologiczną występującą za pośrednictwem PD-L1/PD-1, w tym reaktywację przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej bez wywoływania działań cytotoksycznych zależnych od przeciwciał. Atezolizumab nie wpływa na interakcję PD-L2/PD-1, co pozwala na utrzymywanie się sygnałów hamujących występujących za pośrednictwem PD-L2/PD-1. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak urotelialny Postać do podawania dożylnego IMvigor211 (GO29294): Randomizowane badanie z udziałem uprzednio leczonych chemioterapią pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy (IMvigor211) w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią (winflunina, docetaksel lub paklitaksel zgodnie z wyborem badacza) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym UC, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu chemioterapii zawierającej pochodne platyny.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; czynnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed włączeniem do badania; pacjentów po podaniu systemowych leków immunostymulujących w okresie 4 tygodni lub systemowych immunosupresyjnych produktów leczniczych w okresie 2 tygodni przed włączeniem do badania. Oceny guza dokonywano co 9 tygodni podczas pierwszych 54 tygodni, a następnie co 12 tygodni. Tkanki nowotworu oceniano prospektywnie pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego naciekających guz (IC), a wyniki były wykorzystane do określenia podgrup ekspresji PD-L1 dla przeprowadzenia opisanych niżej analiz. Do badania włączono w sumie 931 pacjentów. Pacjenci zostali randomizowani (1:1) do leczenia atezolizumabem lub chemioterapią.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Randomizację stratyfikowano według rodzaju chemioterapii (winflunina vs taksan), poziomu ekspresji PD-L1 na IC (<5% vs z  5%), liczby prognostycznych czynników ryzyka (0 vs 1-3) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). Prognostyczne czynniki ryzyka obejmowały czas od wcześniejszej chemioterapii wynoszący <3 miesiące, stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) >0 i stężenie hemoglobiny <10 g/dl. Atezolizumab był stosowany w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Zmniejszenie dawki atezolizumabu było niedozwolone. Pacjenci byli leczeni do momentu utraty korzyści klinicznej w ocenie badacza lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Winfluninę podawano w dawce 320 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Paklitaksel podawano w dawce 175 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w czasie powyżej 3 godzin w 1.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dla wszystkich leczonych pacjentów mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,8 miesiąca w grupie otrzymującej atezolizumab, 2,1 miesiąca w grupach otrzymujących winfluninę i paklitaksel oraz 1,6 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby populacji objętej analizą pierwotną były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Mediana wieku wyniosła 67 lat (zakres: 31 do 88), a 77,1% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (72,1%), 53,9% pacjentów w grupie chemioterapii otrzymywało winfluninę, 71,4% pacjentów miało co najmniej jeden niekorzystny prognostyczny czynnik ryzyka, a u 28,8% występowały przerzuty do wątroby w momencie włączenia do badania.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Stan sprawności w skali ECOG przed włączeniem do badania oceniono na 0 (45,6%) lub 1 (54,4%). U 71,1% pacjentów guz pierwotny był zlokalizowany w pęcherzu, a u 25,4% pacjentów rozpoznano raka urotelialnego górnych dróg moczowych. U 24,2% pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej jedynie terapię adiuwantową lub neoadiuwantową zawierającą pochodne platyny doszło do progresji w ciągu 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniu IMvigor211 jest przeżycie całkowite (OS). Drugorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności ocenianymi przez badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w 1.1 są: odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i czas trwania odpowiedzi (DOR). Porównania OS pomiędzy grupą badaną a grupą kontrolną w populacji IC2/3, IC1/2/3 i ITT (zgodna z intencją leczenia, tj.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
populacja ogólna) badano przy użyciu hierarchicznej procedury o stałej sekwencji w oparciu o stratyfikowany logarytmiczny test log-rank przy dwustronnym poziomie istotności wynoszącym 5% w następujący sposób: krok 1) populacja IC2/3; krok 2) populacja IC1/2/3; krok 3) populacja ogólna. Wyniki dotyczące OS dla kroku 2 i 3 mogły być formalnie badane pod kątem znamienności statystycznej tylko, jeśli wynik poprzedniego kroku był statystycznie znamienny. Mediana obserwacji przeżycia wynosi 17 miesięcy. Analiza początkowa badania IMvigor211 nie osiągnęła założonego pierwszorzędowego punktu końcowego w odniesieniu do OS. Atezolizumab nie wykazał statystycznie znamiennej korzyści w zakresie przeżycia całkowitego w porównaniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej leczonych, z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie z wcześniej ustalonym hierarchicznym porządkiem testowania, najpierw badano populację IC2/3 ze współczynnikiem ryzyka (HR) dla OS wynoszącym 0,87 (95% CI: 0,63; 1,21; mediana OS 11,1 vs. 10,6 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i chemioterapii). Wartość p w stratyfikowanym teście log-rank wyniosła 0,41 i dlatego wyniki te są uznane za nieznamienne statystycznie w tej populacji. W konsekwencji, nie mogły być przeprowadzone formalne testy znamienności statystycznej dla OS w populacji IC1/2/3 ani populacji ogólnej, a wyniki tych analiz zostały uznane za eksploracyjne. Najważniejsze wyniki uzyskane w populacji ogólnej podsumowano w Tabeli 4. Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ogólnej przedstawiono na Rycinie 1. Przeprowadzono aktualizację eksploracyjnej analizy przeżycia o medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 34 miesiące w populacji ITT.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mediana OS wyniosła 8,6 miesiąca (95% CI: 7,8; 9,6) w grupie atezolizumabu oraz 8,0 miesiąca (95% CI: 7,2; 8,6) w grupie chemioterapii przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,82 (95% CI: 0,71; 0,94). Zgodnie z tendencją zaobserwowaną w analizie pierwotnej dla 12-miesięcznego OS, liczbowo większe odsetki 24-miesięcznego i 30- miesięcznego OS obserwowano u pacjentów w grupie atezolizumabu w porównaniu z grupą chemioterapii w populacji ITT. Odsetek pacjentów żyjących po 24 miesiącach (estymator KM) wyniósł 12,7% w grupie chemioterapii i 22,5% w grupie atezolizumabu; a po 30 miesiącach (estymator KM) odsetek ten wyniósł 9,8% w grupie chemioterapii oraz 18,1% w grupie atezolizumabu. Tabela 4: Podsumowanie skuteczności u wszystkich pacjentów (IMvigor211)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (n = 467) Chemioterapia (n = 464)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS *
Liczba zgonów (%) 324 (69,4%) 350 (75,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 8,6 8,0
95% CI 7,8; 9,6 7,2; 8,6
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI) 0,85 (0,73; 0,99)
12-miesięczne OS (%)** 39,2% 32,4%
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w.1.1)
Liczba zdarzeń (%) 407 (87,2%) 410 (88,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 2,1 4,0
95% CI 2,1; 2,2 3,4; 4,2
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 1,10 (0,95; 1,26)
ORR w ocenie badacza (RECIST w.1.1) n = 462 n = 461
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 62 (13,4%) 62 (13,4%)
95% CI 10,45; 16,87 10,47; 16,91
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 16 (3,5%) 16 (3,5%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 46 (10,0%) 46 (10,0%)
Liczba stabilizacji choroby (%) 92 (19,9%) 162 (35,1%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w.1.1) n = 62 n = 62
Mediana w miesiącach *** 21,7 7,4
95% CI 13,0; 21,7 6,1; 10,3

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetki odpowiedzi obiektywnych; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w. 1.1. * Analizę OS w populacji wszystkich uczestników badania przeprowadzono na podstawie stratyfikowanego testu log-rank, a jej wynik przedstawiono tylko do celów opisowych (p=0,0378); zgodnie z wcześniej ustaloną hierarchią analizy wartość p dla analizy OS w populacji wszystkich uczestników badania nie może być uznana za statystycznie znamienną. ǂ Stratyfikowane według chemioterapii (winflunina vs taksan), ekspresji PD-L1 na IC (<5% vs ≥5%), liczby prognostycznych czynników ryzyka (0 vs z 1-3) i przerzutów do wątroby (tak vs nie). ** Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera *** Odpowiedzi utrzymywały się u 63% pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie atezolizumabu i u 21% pacjentów odpowiadających na leczenie w grupie chemioterapii.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (IMvigor211)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
IMvigor210 (GO29293): Jednoramienne badanie z udziałem pacjentów z uprzednio nieleczonym rakiem urotelialnym, niekwalifikujących się do leczenia cisplatyną oraz pacjentów z rakiem urotelialnym leczonych uprzednio chemioterapią U pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (zwanym także rakiem urotelialnym pęcherza moczowego) przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, dwukohortowe, jednoramienne badanie kliniczne II fazy, IMvigor210. Do badania włączono w sumie 438 pacjentów i utworzono dwie kohorty pacjentów. Do Kohorty 1 przydzielono uprzednio nieleczonych pacjentów z UC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na cisplatynie lub pacjentów, u których wystąpiła progresja choroby co najmniej 12 miesięcy po leczeniu zgodnie ze schematem chemioterapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej opartej na platynie.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do Kohorty 2 przydzielono pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jeden schemat chemioterapii oparty na platynie z powodu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego UC lub wystąpiła u nich progresja choroby w czasie 12 miesięcy leczenia zgodnie ze schematem chemioterapii neoadiuwantowej lub adiuwantowej opartej na platynie. W Kohorcie 1 119 pacjentów leczono atezolizumabem w dawce 1200 mg podawanym we wlewie dożylnym co 3 tygodnie, aż do progresji choroby. Mediana wieku wyniosła 73 lata. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (81%) i pacjenci rasy białej (91%). Kohorta 1 obejmowała 45 pacjentów (38%) w stanie sprawności 0 w skali ECOG, 50 pacjentów (42%) w stanie sprawności 1 w skali ECOG, u i 24 pacjentów (20%) w stanie sprawności 2 w skali ECOG, 35 pacjentów (29%) bez czynników ryzyka wg Bajorina (stan sprawności w skali ECOG ≥2 i obecność przerzutów do narządów trzewnych), 66 pacjentów (56%) z jednym czynnikiem ryzyka wg Bajorina i 18 pacjentów (15%) z dwoma czynnikami ryzyka wg Bajorina, 84 pacjentów (71%) z zaburzeniami czynności nerek (filtracja kłębuszkowa ang.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
glomerular filtration rate [GFR] <60 ml/min) i 25 pacjentów (21%) z przerzutami do wątroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w Kohorcie 1 był potwierdzony odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), oceniany przez niezależny zespół oceniający (IRF, independent review facility) za pomocą kryteriów RECIST wersja 1.1. Analizy początkowej dokonano, gdy wszyscy pacjenci ukończyli okres obserwacji trwający przynajmniej 24 tygodnie. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 15,0 tygodni, a mediana czasu trwania obserwacji przeżycia wyniosła 8,5 miesiąca u wszystkich włączonych do badania pacjentów. Przedstawiono klinicznie istotne wskaźniki ORR oceniane przez IRF według kryteriów RECIST w.1.1; porównanie z predefiniowanym wskaźnikiem odpowiedzi w historycznej grupie kontrolnej wynoszącym 10% wykazało jednak, że pierwszorzędowy punkt końcowy nie osiągnął istotności statystycznej. Potwierdzone wartości ORR według kryteriów RECIST w.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1.1 oceniane przez IRF wyniosły 21,9% (95% CI: 9,3; 40,0) u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥5%, 18,8% (95% CI: 10,9; 29,0) u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% i 19,3% (95% CI: 12,7; 27,6) u wszystkich włączonych do badania pacjentów. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) nie została osiągnięta w żadnej podgrupie ekspresji PD-L1, ani w grupie wszystkich włączonych do badania pacjentów. Dane dla OS nie były dojrzałe z odsetkiem zdarzeń na poziomie około 40%. Mediana OS we wszystkich podgrupach pacjentów (ekspresja PD-L1  5 % i  1 %) oraz u wszystkich włączonych pacjentów wyniosła 10,6 miesiąca. Przeprowadzono aktualizację analizy przy medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 17,2 miesiąca w Kohorcie 1, a jej wyniki podsumowano w Tabeli 5. Mediana DOR nie została osiągnięta w żadnej z podgrup ekspresji PD-L1, ani w grupie wszystkich włączonych do badania pacjentów. Tabela 5: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności (IMvigor210 Kohorta 1)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Ekspresja PD-L1 5% wIC Ekspresja PD-L1 1% wIC Wszyscy uczestnicy
ORR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 32 n = 80 n = 119
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 9 (28,1%) 19 (23,8%) 27 (22,7%)
95% CI 13,8; 46,8 15,0; 34,6 15,5; 31,3
Liczba pacjentów z odpowiedzią całkowitą (%)95% CI 4 (12,5%)(3,5; 29,0) 8 (10,0%)(4,4; 18,8) 11 (9,2%)(4,7; 15,9)
Liczba pacjentów z odpowiedzią częściową(%)95% CI 5 (15,6%)(5,3; 32,8) 11 (13,8%)(7,1; 23,3) 16 (13,4%)(7,9; 20,9)
DOR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 9 n = 19 n = 27
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 3 (33,3%) 5 (26,3%) 8 (29,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI) NE (11,1, NE) NE (NE) NE (14,1, NE)
PFS (oceniane przez IRF; RECIST w. 1.1) n = 32 n = 80 n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 24 (75,0%) 59 (73,8%) 88 (73,9%)
Mediana (miesiące) (95% CI) 4,1 (2,3; 11,8) 2,9 (2,1; 5,4) 2,7 (2,1; 4,2)
OS n = 32 n = 80 n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%) 18 (56,3%) 42 (52,5%) 59 (49,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI) 12,3 (6,0, NE) 14,1 (9,2, NE) 15,9 (10,4, NE)
Wskaźnik 1-rocznego OS (%) 52,4% 54,8% 57,2%

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; IC = komórki układu immunologicznego naciekające guz; IRF = niezależny zespół oceniający; NE = niemożliwe do oceny; ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1. W momencie przeprowadzania analizy końcowej Kohorty 1, mediana czasu trwania obserwacji przeżycia pacjentów wynosiła 96,4 miesiąca. Mediana OS u pacjentów z ekspresją PD-L1  5% (pacjenci, których uwzględniono we wskazaniu terapeutycznym) wynosiła 12,3 miesiąca (95% CI: 6,0; 49,8). W Kohorcie 2 równoważnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były ORR potwierdzony w ocenie IRF za pomocą kryteriów RECIST w.1.1. i ORR oceniany przez badacza według zmodyfikowanych kryteriów RECIST (mRECIST). 310 pacjentów było leczonych atezolizumabem w dawce 1200 mg podawanej we wlewie dożylnym co 3 tygodnie do czasu utraty korzyści klinicznej.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wstępnej analizy Kohorty 2 dokonano, gdy wszyscy pacjenci ukończyli okres obserwacji trwający przynajmniej 24 tygodnie. Badanie osiągnęło równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe w Kohorcie 2, wykazując statystycznie znamienne wskaźniki ORR oceniane przez IRF według kryteriów RECIST w.1.1 i oceniane przez badacza według mRECIST w porównaniu z predefiniowanym wskaźnikiem odpowiedzi w historycznej grupie kontrolnej wynoszącym 10%. Przeprowadzono także analizę przy medianie czasu trwania obserwacji przeżycia wynoszącej 21,1 miesiąca dla Kohorty 2. Potwierdzone odsetki ORR wg IRF-RECIST w.1.1. wyniosły 28,0% (95% CI: 19,5; 37,9) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 19,3% (95% CI: 14,2; 25,4) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 15,8% (95% CI: 11,9; 20,4) w populacji ogólnej. Potwierdzony w ocenie badacza ORR według mRECIST wyniósł 29,0% (95% CI: 20,4; 38,9) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 23,7% (95% CI: 18,1; 30,1) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 19,7% (95% CI: 15,4; 24,6) w populacji ogólnej.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek odpowiedzi całkowitych wg IRF-RECIST w.1.1. w populacji ogólnej wyniósł 6,1% (95% CI: 3,7; 9,4). W Kohorcie 2 mediana DOR nie została osiągnięta w żadnej z podgrup ekspresji PD-L1 ani w populacji ogólnej, chociaż została osiągnięta u pacjentów z ekspresją PD-L1 <1% (13,3 miesiąca; 95% CI 4,2, NE). Wskaźnik OS po 12 miesiącach wyniósł 37% u wszystkich włączonych pacjentów. W momencie przeprowadzania analizy końcowej Kohorty 2, mediana czasu trwania obserwacji przeżycia pacjentów wynosiła 46,2 miesiąca. Mediana OS wynosiła 11,9 miesiąca (95% CI: 9,0; 22,8) u pacjentów z ekspresją PD-L1  5%, 9,0 miesiąca (95% CI: 7,1; 11,1) u pacjentów z ekspresją PD-L1  1% i 7,9 miesiąca (95% CI: 6,7; 9,3) u wszystkich włączonych pacjentów. IMvigor130 (WO30070): badanie III fazy oceniające atezolizumab w monoterapii oraz w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny u pacjentów z uprzednio nieleczonym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z chemioterapią opartą na platynie (tj.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
z cisplatyną lub karboplatyną w połączeniu z gemcytabiną – ramię A) lub atezolizumabu w monoterapii (ramię B, otwarte) w porównaniu z placebo i chemioterapią opartą na platynie (ramię C) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (UC), którzy nie otrzymali uprzednio leczenia systemowego choroby przerzutowej przeprowadzono częściowo zaślepione (wyłącznie ramiona A i C), wieloośrodkowe badanie fazy III z randomizacją, IMvigor130. Równoważnymi pierwszorzędowymi wynikami oceny skuteczności były: oceniany przez badacza, czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) w ramieniu A w porównaniu z ramieniem C oraz przeżycie całkowite (OS) w ramieniu A w porównaniu z ramieniem C, a następnie w ramieniu B w porównaniu z ramieniem C, analizowane w sposób hierarchiczny. W ocenie przeżycia całkowitego nie osiągnięto istotności statystycznej pozwalającej na porównanie ramienia A z ramieniem C, w związku z czym nie można było przeprowadzić dalszych formalnych testów zgodnie z wcześniej zdefiniowaną hierarchiczną kolejnością testowania.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zgodnie z zaleceniami niezależnego Komitetu Monitorującego Dane (iDMC), wynikającymi z wczesnego przeglądu danych dotyczących przeżycia, zaprzestano włączania do ramienia monoterapii atezolizumabem pacjentów, u których guzy wykazywały niską ekspresję PD-L1 (poniżej 5% komórek układu immunologicznego wybarwionych pozytywnie metodą immunohistochemiczną dla PD- L1 na podstawie oznaczenia testem VENTANA PD-L1 [SP142]), po zaobserwowaniu zmniejszenia czasu przeżycia całkowitego dla tej podgrupy w nieplanowanej wczesnej analizie, jednak nastąpiło to po włączeniu zdecydowanej większości pacjentów do badania. Spośród 719 pacjentów włączonych do ramion monoterapii atezolizumabem (n=360) oraz wyłącznej chemioterapii (n=359), odpowiednio 50 i 43 pacjentów nie kwalifikowało się do podania cisplatyny według kryteriów Galsky’ego, a ich guzy cechowała wysoka ekspresja PD-L1 (≥5% komórek układu immunologicznego wybarwionych pozytywnie na obecność PD-L1 w oznaczeniu testem immunohistochemicznym VENTANA PD-L1 [SP142]).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie eksploracyjnej niestratyfikowany HR dla OS w tej grupie pacjentów wyniósł 0,56 (95% CI: 0,34; 0,91). Mediana OS wyniosła 18,6 miesiąca (95% CI: 14,0; 49,4) w ramieniu monoterapii atezolizumabem w porównaniu z 10,0 miesiącami (95% CI: 7,4; 18,1) w ramieniu samej chemioterapii (patrz Rycina 2). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego u pacjentów niekwalifikujących się do podania cisplatyny, których guzy cechowała wysoka ekspresja PD-L1 (Ramię B w porównaniu z Ramieniem C)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niedrobnokomórkowy rak płuca Leczenie adiuwantowe niedrobnokomórkowego raka płuca we wczesnym stadium Postać do podawania dożylnego IMpower010 (GO29527): Badanie III fazy z randomizacją z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddanych resekcji po chemioterapii opartej na cisplatynie Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją GO29527 (IMpower010), aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w leczeniu adiuwantowym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IB (guzy ≥4cm) – IIIA [według kryteriów klasyfikacji Międzynarodowej Unii Kontroli Raka, Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. Union of International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer ), wydanie 7]. Poniższe kryteria doboru definiują pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy są objęci wskazaniami terapeutycznymi i odzwierciedlają populację pacjentów w stadium II – IIIA zgodnie z siódmą edycją systemu klasyfikacji TNM raka płuca: Guz o wielkości ≥5 cm; lub guzy dowolnej wielkości, którym towarzyszy status N1 lub N2; lub guzy inwazyjne dla struktur klatki piersiowej (bezpośrednio naciekające opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, przeponę, nerw przeponowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie ścienne, śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę tchawicy); lub guzy obejmujące oskrzele główne <2 cm dystalnie od ostrogi tchawicy, ale bez zajęcia ostrogi tchawicy; lub guzy, które są związane z niedodmą lub obturacyjnym zapaleniem pęcherzyków płucnych całego płuca; lub guzy z guzkiem (guzkami) satelitarnym w tym samym płacie lub innym płacie po tej samej stronie co pierwotny.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wyłączono pacjentów o statusie N2 z guzami naciekającymi śródpiersie, serce, wielkie naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgu, ostrogę tchawicy lub z guzkiem (guzkami) satelitarnymi w innym płacie po tej samej stronie. Ogółem 1 280 pacjentów włączonych do badania poddano całkowitej resekcji guza i zakwalifikowano do podania maksymalnie 4 cykli chemioterapii opartej na cisplatynie. Schemat podawania chemioterapii opartej na cisplatynie opisano w Tabeli 6. Tabela 6: Schemat podawania chemioterapii adiuwantowej (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia adiuwantowa oparta na cisplatynie:Cisplatyna 75 mg/m2 dożylnie w Dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu z jednym z następujących schematów leczenia Winorelbina 30 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Docetaksel 75 mg/m2 dożylnie, Dzień 1.
Gemcytabina 1250 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Pemetrekset 500 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. (rak niepłaskonabłonkowy)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Po zakończeniu chemioterapii opartej na cisplatynie (maksymalnie do 4 cykli), do badania włączono ogółem 1005 pacjentów przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atezolizumab (Ramię A) lub najlepszą opiekę wspomagającą (ang. best supportive care , BSC) (Ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie przez 16 cykli, o ile nie wystąpiła progresja choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność. Przydział losowy do grup stratyfikowano według płci, stadium choroby, obrazu histologicznego i ekspresji PD- L1. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; osoby, którym w ciągu 28 dni poprzedzających przydział do grup podano żywą, atenuowaną szczepionkę; osoby, którym w ciągu 4 tygodni poprzedzających przydział do grup podano systemowe leki immunostymulujące lub w ciągu 2 tygodni poprzedzających randomizację podano systemowe leki immunosupresyjne.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza przeprowadzano w stanie wyjściowym na etapie randomizacji i co 4 miesiące przez pierwszy rok po zakończeniu Cyklu 1. w Dniu 1., a następnie co 6 miesięcy do piątego roku i dalej corocznie. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w badanej populacji były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 62 lata (zakres: 26 do 84), mężczyźni stanowili 67%. Większość pacjentów była rasy białej (73%), 24% stanowili Azjaci (rasa żółta). Większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (78%), a wyjściowy stan sprawności według ECOG wynosił 0 (55%) lub 1 (44%). Ogólnie, u 12% pacjentów występowała choroba w stadium IB, u 47% w stadium II i u 41% w stadium IIIA. Odsetek pacjentów, u których guzy wykazywały ekspresję PD-L1 ≥1% i ≥50% na komórkach guza, mierzoną testem VENTANA PD-L1 (SP263), wynosił odpowiednio 55% i 26%. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie wolne od choroby (ang.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
disease-free survival , DFS) oceniane przez badacza. DFS określano jako czas od daty randomizacji do daty wystąpienia któregokolwiek z następujących zdarzeń: pierwszego udokumentowanego nawrotu choroby, nowego pierwotnego ogniska NDRP lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń nastąpiło wcześniej. Pierwszorzędowym celem oceny skuteczności było określenie DFS w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% na komórkach guza w stadium II-IIIA. Kluczowymi drugorzędowymi celami oceny skuteczności było określenie DFS w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA oraz przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS) w badanej populacji. W momencie przeprowadzania śródokresowej analizy DFS badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy. Mediana czasu obserwacji wynosiła około 32 miesięcy.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W analizie wyników pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=209) zaobserwowano istotną klinicznie poprawę DFS w grupie otrzymującej atezolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą BSC (Tabela 7). Dane dotyczące OS były niedojrzałe w momencie przeprowadzania analizy śródokresowej DFS, przy czym w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK odnotowano ogółem około 16,3% zgonów. Eksploracyjna analiza OS sugerowała tendencję przemawiającą na korzyść atezolizumabu w porównaniu z BSC, ze stratyfikowanym HR wynoszącym 0,39 (95% CI: 0,18; 0,82) w tej populacji pacjentów. Najważniejsze wyniki skuteczności dla populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR i rearanżacji ALK podsumowano w Tabeli 7. Krzywą Kaplana-Meiera dla DFS przedstawiono na rycinie 3.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 7: Podsumowanie skuteczności w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (IMpower010)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Ramię A(Atezolizumab) Ramię B(Najlepsza opiekawspomagająca)
DFS oceniany przez badacza n=106 n=103
Liczba zdarzeń (%) 24 (22,6%) 45 (43,7%)
Mediana czasu trwania DFS(miesiące) NE 35,7
95% CI NE; NE 30,1; NE
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 0,49 (0,29; 0,81)
3-letni odsetek DFS (%) 75,1 50,4

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
DFS – przeżycie wolne od choroby; CI – przedział ufności; NE – nie oszacowano Rycina 3: Krzywa Kaplana-Meiera przeżycia wolnego od choroby w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (IMpower010)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Obserwowana poprawa DFS w grupie otrzymującej atezolizumab w porównaniu z grupą otrzymującą BSC była konsekwentnie wykazywana w większości wstępnie określonych podgrup w populacji pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza w stadium II-IIIA bez mutacji EGFR lub rearanżacji ALK , w tym zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (nieustalony HR 0,35, 95% CI: 0,18; 0,69; mediana DFS nieoszacowana vs. 35,7 miesiąca) jak u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (niestratyfikowany HR 0,60, 95% CI: 0,29; 1,26; mediana DFS 36,7 vs. nieoszacowana liczba miesięcy). Leczenie pierwszego rzutu w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca Postać do podawania dożylnego IMpower150 (GO29436): Badanie III fazy z randomizacją z udziałem pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną z bewacyzumabem lub bez.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie III fazy z randomizacją, IMpower150, aby ocenić skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z paklitakselem i karboplatyną z bewacyzumabem lub bez, u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii. Pacjenci byli wykluczeni z badania, jeśli w wywiadzie występowała u nich choroba autoimmunologiczna, podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed randomizacją, podanie systemowych leków immunostymulujących w ciągu 4 tygodni lub systemowego leku immunosupresyjnego w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, wykazywali aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN, wyraźnie naciekanie guza na duże naczynia krwionośne klatki piersiowej lub wyraźne powstawanie jam w zmianach płucnych, widoczne w badaniach obrazowych. Oceny guza dokonywano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni licząc od dnia 1. cyklu 1., a później co 9 tygodni.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Próbki guza oceniano pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach guza (TC) i komórkach układu immunologicznego (IC) naciekających guz, a na podstawie tych oznaczeń wyodrębniono podgrupy o różnej ekspresji PD-L1 w celu przeprowadzenia opisanych niżej analiz. Do badania włączono ogółem 1202 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1:1) do leczenia schematami opisanymi w Tabeli 8. Randomizację stratyfikowano ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby oraz ekspresję PD-L1 na TC i IC. Tabela 8: Schematy leczenia dożylnego (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja(cztery do sześciu 21-dniowych cykli) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A Atezolizumaba (1200 mg) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6) Atezolizumaba (1200 mg)
B Atezolizumaba (1200 mg) + bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c+ karboplatynac (AUC 6) Atezolizumaba (1200 mg)+ bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)
C Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6) Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab jest podawany do momentu utraty korzyści klinicznej według oceny badacza b Dawka początkowa paklitakselu u pacjentów rasy żółtej/pochodzenia azjatyckiego wynosiła 175 mg/m 2 pc. z uwagi na wyższy całkowity poziom hematologicznych działań toksycznych u pacjentów z krajów azjatyckich w porównaniu z pacjentami z krajów nieazjatyckich c Paklitaksel i karboplatyna są podawane do zakończenia 4 lub 6 cykli bądź progresji choroby, wystąpienia nietolerowanej toksyczności, w zależności od tego, które tych zdarzeń wystąpi wcześniej d. Bewacyzumab jest podawany do momentu progresji choroby lub nietolerowanej toksyczności Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w badanej populacji były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 63 lata (zakres: 31 do 90), mężczyźni stanowili 60%. Większość pacjentów była rasy białej (82%).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U około 10% pacjentów występowała potwierdzona mutacja EGFR, u 4% wykazano rearanżacje ALK, u 14% przerzut do wątroby przed rozpoczęciem badania, i większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (80%). Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wynosił 0 (43%) lub 1 (57%). W 51% guzów występujących u pacjentów stwierdzono ekspresję PD-L1 ≥1% TC lub ≥1% IC, a w 49% guzów występowała ekspresja PD-L1 <1% TC i <1% IC. W chwili przeprowadzania końcowej analizy PFS mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 15,3 miesiąca. Populacja ITT, w tym pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK, którzy powinni byli wcześniej otrzymać leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej, wykazywała klinicznie znaczącą poprawę PFS w grupie B w porównaniu z grupą C (HR = 0,61, 95% CI: 0,52; 0,72; mediana PFS 8,3 w por. z 6,8 miesiąca). W chwili przeprowadzania etapowej analizy OS mediana czasu obserwacji pacjentów wynosiła 19,7 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Najważniejsze wyniki tej analizy, a także zaktualizowanej analizy PFS w populacji ITT podsumowano w Tabelach 9 i 10. Krzywą Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 4. Rycina 5 przedstawia wynik OS w populacji ITT w podgrupach wyodrębnionych ze względu na ekspresję PD-L1. Aktualizację wyników dotyczących PFS przedstawiono także na Rycinach 6 i 7. Tabela 9: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Grupa A (atezolizumab + paklitaksel + karboplatyna) Grupa B (atezolizumab + bewacyzumab + paklitaksel +karboplatyna) Grupa C (bewacyzumab+ paklitaksel + karboplatyna)
Drugorzędowe punkty końcowe#
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)* n = 402 n = 400 n = 400
Liczba zdarzeń (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%) 355 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,7 8,4 6,8
95% CI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9) (6,0; 7,0)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ 0,91 (0,78; 1,06) 0,59 (0,50; 0,69) —
(95% CI)
Wartość p1,2 0,2194 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 24 38 20
Analiza etapowa OS* n = 402 n = 400 n = 400
Liczba zgonów (%) 206 (51,2%) 192 (48,0%) 230 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń 19,5 19,8 14,9
(miesiące)
95% CI (16,3; 21,3) (17,4; 24,2) (13,4; 17,1)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡^(95% CI)wartość p1,2 0,85 (0,71; 1,03)0,0983 0,76 (0,63; 0,93)0,006 —
6-miesięczne OS (%) 84 85 81
12-miesięczne OS (%) 66 68 61
Najlepsza całkowita odpowiedź w ocenie badacza3* (w. RECIST 1.1) n = 401 n = 397 n = 393
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 163 (40,6%) 224 (56,4%) 158 (40,2%)
95% CI (35,8; 45,6) (51,4; 61,4) (35,3; 45,2)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 8 (2,0%) 11 (2,8%) 3 (0,8%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 155 (38,7%) 213 (53,7%) 155 (39,4%)
DOR w ocenie badacza* (RECIST w. 1.1) n = 163 n = 224 n = 158
Mediana w miesiącach 8,3 11,5 6,0
95% CI (7,1; 11,8) (8,9; 15,7) (5,5; 6,9)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
# Pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były PFS i OS, które były analizowane w populacji ITT-typu dzikiego (WT), tj. z wykluczeniem pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK 1 Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu rang 2. Do celów informacyjnych; w populacji ITT porównania pomiędzy Grupą B a Grupą C, a także pomiędzy Grupą A a Grupą C nie były jeszcze formalnie badane zgodnie z określoną wcześniej hierarchią analizy 3 Najlepsza całkowita odpowiedź na leczenie w odniesieniu do odpowiedzi całkowitej i odpowiedzi częściowej ‡ Stratyfikacja ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby i ekspresję PD-L1 na TC i IC ^ Grupa C jest grupą porównawczą dla wszystkich współczynników ryzyka * Zaktualizowana analiza PFS i etapowa analiza OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 22 stycznia 2018 PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = Kryteria odpowiedzi na leczenie w guzach litych w. 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v. 1.1 ).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite. Tabela 10: Podsumowanie zaktualizowanych wyników dotyczących skuteczności dla Grupy A w porównaniu z Grupą B w populacji ITT (IMpower150)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Grupa A (Atezolizumab + Paklitaksel + Karboplatyna) Grupa B (Atezolizumab + Bewacyzumab + Paklitaksel +Karboplatyna)
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)* n = 402 n = 400
Liczba zdarzeń (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,7 8,4
95% CI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ (95% CI) 0,67 (0,57; 0,79)
Wartość p1,2 <0,0001
Analiza etapowa OS * n = 402 n = 400
Liczba zgonów (%) 206 (51,2%) 192 (48,0%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 95% 19,5 19,8
CI (16,3; 21,3) (17,4, 24,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^ (95% CI) 0,90 (0,74; 1,10)
Wartość p1,2 0,3000

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu rang 2. Do celów informacyjnych; w populacji ITT porównania pomiędzy Grupą A a Grupą B nie były uwzględnione w predefiniowanej hierarchii analizy ‡ Stratyfikacja ze względu na płeć, obecność przerzutów do wątroby i ekspresję PD-L1 na TC i IC * Zaktualizowana analiza PFS i analiza etapowa OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 22 stycznia 2018 ^ Grupa A jest grupą porównawczą dla wszystkich współczynników ryzyka Rycina 4: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji ITT (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 5: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji ITT, grupa B w porównaniu z grupą C (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 6: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w populacji ITT (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 7: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia wolnego od progresji choroby z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji ITT, grupa B w por. z grupą C (IMpower150)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W Grupie B w porównaniu z Grupą C analizy predefiniowanych podgrup z etapowej analizy OS wykazały poprawę OS u pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK (współczynnik ryzyka [HR] = 0,54, 95% CI: 0,29; 1,03; mediana OS = nie została osiągnięta wobec 17,5 miesiąca) i przerzutami do wątroby (HR = 0,52, 95% CI: 0,33; 0,82; mediana OS = 13,3 wobec 9,4 miesiąca). Poprawę PFS wykazano także u pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK (HR = 0,55, 95% CI: 0,35; 0,87; mediana PFS = 10,0 wobec 6,1 miesiąca) i przerzutami do wątroby (HR = 0,41, 95% CI: 0,26; 0,62; mediana PFS = 8,2 wobec 5,4 miesiąca). Wyniki dotyczące OS były podobne w podgrupach pacjentów w wieku <65 lat i ≥65 lat. Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są zbyt ograniczone, aby sformułować wnioski dla tej populacji. W przypadku analiz wszystkich podgrup nie planowano przeprowadzenia formalnych testów statystycznych.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Badanie IMpower130 (GO29537): Randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii, w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną Przeprowadzono otwarte, randomizowane badanie III fazy GO29537 (IMpower130), w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z nab-paklitakselem i karboplatyną u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii. Pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK musieli być wcześniej leczeni inhibitorami kinazy tyrozynowej. Stopień zaawansowania choroby u pacjentów oceniano według klasyfikacji Amerykańskiego Wspólnego Komitetu Raka (ang. American Joint Committee on Cancer , AJCC), wydanie 7. Pacjentów wykluczano z udziału w badaniu, jeśli: w wywiadzie stwierdzono u nich chorobę autoimmunologiczną, otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed randomizacją, otrzymali leki immunostymulujące w okresie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie 2 tygodni przed randomizacją oraz występowały u nich aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, którzy wcześniej byli leczeni agonistami CD137 lub lekami powodującymi blokadę immunologicznych punktów kontrolnych (anty-PD-1 i przeciwciała terapeutyczne anty-PD-L1) nie byli kwalifikowani do badania. Jednak pacjenci wcześniej otrzymujący leczenie anty-CTLA-4 mogli być włączani do badania, o ile ostatnią dawkę tego leku przyjęli co najmniej 6 tygodni przed randomizacją i nie występowały u nich w wywiadzie ciężkie immunologiczne zdarzenia niepożądane leku anty-CTLA-4 (stopnia 3 i 4 wg NCI CTCAE). Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 48 tygodniach po cyklu 1., a następnie co 9 tygodni. Wycinki guza były oceniane pod kątem ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych (TC) i na komórkach immunologicznych naciekających guz (IC), a wyniki wykorzystano do wyodrębnienia podgrup o różnej ekspresji PD-L1 w celu przeprowadzenia niżej opisanych analiz.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci, w tym także pacjenci z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK byli włączani do badania i losowo przydzielani w stosunku 2:1 do leczenia według jednego ze schematów opisanych w Tabeli 11. Randomizację stratyfikowano z uwzględnieniem płci, obecności przerzutów do wątroby i ekspresji PD-L1 w TC i IC. Pacjenci stosujący schemat leczenia B mogli zmienić leczenie i otrzymywać atezolizumab w monoterapii po wystąpieniu progresji choroby. Tabela 11: Schematy leczenia dożylnego (badanie IMpower130)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja(Cztery do sześciu 21-dniowych cykli) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A Atezolizumab (1200 mg)a + nab-paklitaksel (100 mg/m2 pc.)b,c + karboplatyna (AUC 6)c Atezolizumab (1200 mg)a
B Nab-paklitaksel (100 mg/m2 pc.)b,c + karboplatyna (AUC 6)c Najlepsza terapia wspomagająca lubpemetreksed

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab jest podawany do momentu utraty korzyści klinicznej, ocenianej przez badacza b Nab-paklitaksel jest podawany w 1., 8. i 15. dniu każdego cyklu c Nab-paklitaksel i karboplatyna są podawane do ukończenia cykli 4-6 lub do progresji choroby bądź wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji ITT-WT (n=679) były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: od 18 do 86 lat). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (59%) i osoby rasy białej (90%). U 14,7% pacjentów występowały przerzuty do wątroby w chwili przystępowania do badania i większość pacjentów stanowiły osoby palące obecnie lub w przeszłości (90%). U większości pacjentów wyjściowy stan sprawności wg ECOG wyniósł 1 (59%) i ekspresja PD-L1 <1% (około 52%).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Spośród 107 pacjentów z ramienia B, u których po fazie indukcji uzyskano stabilizację choroby (SD), odpowiedź częściową (PR) lub odpowiedź całkowitą (CR), 40 chorych otrzymało pemetreksed w leczeniu podtrzymującym. Analizę pierwotną przeprowadzono u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK, których zdefiniowano jako populację ITT-WT (n=679). Mediana czasu obserwacji przeżycia pacjentów wyniosła 18,6 miesiąca i wykazywała ona poprawę OS i PFS po zastosowaniu atezolizumabu, nab-paklitakselu i karboplatyny w porównaniu z grupą kontrolną. Najważniejsze wyniki podsumowano w Tabeli 12, a krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS przedstawiono odpowiednio na Rycinie 8 i 10. Wyniki eksploratoryjne dla OS i PFS względem ekspresji PD-L1 zostały podsumowane na rycinie 9 i 11, odpowiednio.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z przerzutami do wątroby nie wykazywali poprawy w zakresie PFS ani OS po leczeniu atezolizumabem, nab- paklitakselem i karboplatyną w porównaniu z leczeniem nab-paklitakselem i karboplatyną (HR=0,93, 95% CI: 0,59; 1,47 w zakresie PFS i HR=1,04, 95% CI: 0,63; 1,72 dla OS). Pięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów z grupy leczonej nab-paklitakselem i karboplatyną otrzymało jakąś immunoterapię przeciwnowotworową po progresji choroby, obejmującą atezolizumab stosowany po zmianie leczenia (41% wszystkich pacjentów) w porównaniu z 7,3% pacjentów z grupy leczonej atezolizumabem, nab-paklitakselem i karboplatyną. W analizie eksploracyjnej po dłuższym okresie obserwacji (mediana: 24,1 miesiąca), mediana OS dla obu ramion nie uległa zmianie w stosunku do analizy pierwotnej, HR=0,82 (95% CI: 0,67; 1,01) Tabela 12: Podsumowanie skuteczności w badaniu IMpower130 w analizie pierwotnej (populacja ITT-WT)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności Grupa A Atezolizumab + nab-paklitaksel +karboplatyna Grupa B Nab-paklitaksel +karboplatyna
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
OS n=451 n=228
Liczba zgonów (%) 226 (50,1%) 131 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 18,6 13,9
95% CI (16,0; 21,2) (12,0; 18,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,79 (0,64; 0,98)
wartość p 0,033
12-miesięczne OS (%) 63 56
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n=451 n=228
Liczba zdarzeń (%) 347 (76,9%) 198 (86,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,0 5,5
95% CI (6,2; 7,3) (4,4; 5,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,64 (0,54; 0,77)
Wartość p <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 29% 14%
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)^ n=447 n=226
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 220 (49,2%) 72 (31,9%)
95% CI (44,5; 54,0) (25,8; 38,4)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 11 (2,5%) 3 (1,3%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 209 (46,8%) 69 (30,5%)
Potwierdzony DOR w ocenie badacza (RECIST 1.1)^ n=220 n=72
Mediana w miesiącach 8,4 6,1
95% CI (6,9; 11,8) (5,5; 7,9)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikacja z uwzględnieniem płci i ekspresji PD-L1 w TC i IC ^ Potwierdzony ORR i DOR są eksploracyjnymi punktami końcowymi PFS = przeżycie bez progresji choroby; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych) w. 1.1.; CI = przedział ufności; ORR = wskaźnik obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite Rycina 8: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 9: Wykres drzewiasty dla przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 10: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby (badanie IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 11: Wykres drzewiasty dla przeżycia bez progresji choroby z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 (IMpower130)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
IMpower110 (GO29431): badanie III fazy z randomizacją u pacjentów z NDRP z przerzutami niepoddanych chemioterapii Otwarte, wieloośrodkowe badanie III fazy z randomizacją IMpower110 prowadzono w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu u pacjentów z NDRP z przerzutami niepoddanych chemioterapii. U pacjentów stwierdzano ekspresję PD-L1 ≥1% na komórkach guza (≥1% komórek wybarwionych pozytywnie dla PD-L1) lub ≥1% na komórkach immunologicznych naciekających guz (komórki immunologiczne naciekające guz pokrywające ≥1% powierzchni guza wybarwione pozytywnie dla PD-L1) na podstawie oznaczenia testem VENTANA PD-L1 (SP142). Ogółem 572 pacjentów zostało poddanych randomizacji w stosunku 1:1 do grup otrzymujących atezolizumab (ramię A) lub chemioterapię (ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie do czasu utraty korzyści klinicznej według oceny badacza lub do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Schematy chemioterapii przedstawiono w Tabeli 13. Randomizacja była stratyfikowana według płci, stanu sprawności ECOG, histologii i ekspresji guza PD-L1 na komórkach guza i komórkach immunologicznych naciekających guz. Tabela 13: Schematy leczenia chemioterapii podawanej dożylnie (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Leczenie indukcyjne(cztery lub sześć cykli 21-dniowych) Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
B(Niepłaskonabłonkowy) Cisplatynaa (75 mg/m2) + pemetrekseda (500 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC 6) + pemetrekseda (500 mg/m2) Pemetreksedb,d
B (Płaskonabłonkowy) Cisplatynaa (75 mg/m2) + gemcytabinaa,c (1250 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC5) + gemcytabinaa,c (1000 mg/m2) Najlepsza opiekawspomagającad

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Cisplatyna, karboplatyna, pemetreksed i gemcytabina podawane do czasu zakończenia 4 lub 6 cykli lub progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności b Pemetreksed podawany w schemacie leczenia podtrzymującego co 21 dni do czasu progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności c Gemcytabina podawana w dniach 1. i 8. każdego cyklu d Nie zezwolono na przejście z ramienia kontrolnego (chemioterapia oparta na platynie) do ramienia atezolizumabu (ramię A) Wykluczono pacjentów, u których w wywiadzie występowała choroba autoimmunologiczna; którym podawano żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 28 dni przed randomizacją, którym podawano systemowe leki immunostymulujące w ciągu 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, u których stwierdzono aktywne lub nieleczone przerzuty do OUN. Oceny stanu guza przeprowadzano co 6 tygodni przez pierwsze 48 tygodni po dniu 1. cyklu 1, a następnie co 9 tygodni.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% na komórkach guza lub ≥1% na komórkach immunologicznych naciekających guz, u których nie stwierdzono mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=554) były dobrze zrównoważone pomiędzy ramionami leczenia. Mediana wieku wynosiła 64,5 lat (zakres: 30 do 87 lat), 70% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów była rasy białej (84%) i azjatyckiej (14%). Większość pacjentów to obecni lub byli palacze tytoniu (87%), wyjściowy stan sprawności ECOG u pacjentów wynosił 0 (36%) lub 1 (64%). Ogółem u 69% pacjentów rozpoznano raka niepłaskonabłonkowego, a u 31% raka płaskonabłonkowego. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 (PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz), u których nie stwierdzono mutacji EGFR lub rearanżacji ALK (n=205), były ogólnie reprezentatywne dla szerszej populacji badanej i były zrównoważone pomiędzy ramionami leczenia.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym było OS. W czasie śródokresowej analizy OS u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1, z wyłączeniem pacjentów z mutacją EGFR lub rearanżacją ALK (n=205), wykazano istotną statystycznie poprawę OS u pacjentów randomizowanych do grupy atezolizumabu (ramię A) w porównaniu z grupą chemioterapii (ramię B) (HR 0,59, 95% CI: 0,40, 0,89; mediana OS 20,2 miesiąca w por. do 13,1 miesiąca) z dwustronną wartością p=0,0106. Mediana czasu obserwacji u chorych z wysoką ekspresją PD-L1 wyniosła 15,7 miesiąca. W eksploracyjnej analizie OS z dłuższym okresem obserwacji (mediana: 31,3 miesiąca) dla tych pacjentów, mediana OS dla ramienia atezolizumabu była niezmieniona w stosunku do pierwotnej analizy okresowej OS (20,2 miesiąca), a dla ramienia chemioterapii wynosiła 14,7 miesiąca (HR 0,76, 95% CI: 0,54, 1,09). Najważniejsze wyniki w analizie eksploracyjnej podsumowano w Tabeli 14.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 przedstawiono na rycinach 12 i 13. Zgon w ciągu pierwszych 2,5 miesiąca wystąpił u większego odsetka pacjentów w ramieniu atezolizumabu (16/107, 15,0%) w porównaniu z ramieniem chemioterapii (10/98, 10,2%). Nie udało się zidentyfikować żadnego swoistego czynnika (czynników) związanego z wczesnymi zgonami. Tabela 14: Podsumowanie skuteczności u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności Ramię A(Atezolizumab) Ramię B(Chemioterapia)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Przeżycie całkowite n = 107 n = 98
Liczba zgonów (%) 64 (59,8%) 64 (65,3%
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia(miesiące) 20,2 14,7
95% CI (17,2; 27,9) (7,4; 17,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,76 (0,54; 1,09)
12-miesięczne OS 66,1 52,3
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 107 n = 98
Liczba zdarzeń (%) 82 (76,6%) 87 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 8,2 5,0
95% CI (6,8; 11,4) (4,2; 5,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,59 (0,43; 0,81)
12-miesięczny PFS (%) 39,2 19,2
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 107 n = 98
Liczba odpowiedzi (%) 43 (40,2%) 28 (28,6%)
95% CI (30,8; 50,1) (19,9; 38,6)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 1 (0,9%) 2 (2,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 42 (39,3%) 26 (26,5%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 43 n = 28
Mediana w miesiącach 38,9 8,3
95% CI (16,1; NE) (5,6; 11,0)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikowany pod względem płci i stanu sprawności ECOG (0 w por. do 1) PFS = czas przeżycia wolny od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1; CI = przedział ufności; ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; NE = niemożliwe do oceny. Rycina 12: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 13: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1 ≥50% na komórkach guza lub ≥10% na komórkach immunologicznych naciekających guz (IMpower110)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Poprawa OS obserwowana w ramieniu atezolizumabu w porównaniu z ramieniem chemioterapii została konsekwentnie wykazana we wszystkich podgrupach pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1, w tym zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (współczynnik ryzyka [HR] 0,62, 95% CI: 0,40, 0,96; mediana OS 20,2 w por. z 10,5 miesiąca), jak i u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (HR 0,56, 95% CI: 0,23, 1,37; mediana OS nieosiągnięta w por. z 15,3 miesiąca). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat i pacjentów, którzy nigdy nie palili, są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dla tych podgrup. Badanie IPSOS (MO29872): Badanie kliniczne III fazy z randomizacją, prowadzone u pacjentów z NDRP lokalnie zaawansowanym, nieresekcyjnym lub z przerzutami, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnych platyny i którzy nie zostali poddani wcześniejszemu leczeniu Przeprowadzono otwarte, kontrolowane, badanie III fazy z randomizacją, MO29872 (IPSOS), w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa atezolizumabu w porównaniu z chemioterapią jednoskładnikową (winorelbina lub gemcytabina, w zależności od wyboru badacza) u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym lub nawrotowym (stopień IIIB [na podstawie 7.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
edycji AJCC] niepodlegającym leczeniu skojarzonemu) NDRP lub NDRP z przerzutami (stopień IV), którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Następujące kryteria wyboru definiują pacjentów niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny, którzy są objęci wskazaniem terapeutycznym: pacjenci w wieku >80 lat lub ze stanem sprawności 3 w skali ECOG lub pacjenci ze stanem sprawności ECOG wynoszącym 2, u których występują określone choroby współistniejące lub pacjenci w podeszłym wieku (≥70 lat), u których występują określone choroby współistniejące. Te określone choroby współistniejące są związane z zaburzeniami serca, zaburzeniami układu nerwowego, zaburzeniami psychicznymi, zaburzeniami naczyniowymi, zaburzeniami nerek, zaburzeniami metabolizmu i odżywiania lub zaburzeniami płuc, które stanowią przeciwwskazanie do leczenia opartego na pochodnych platyny w ocenie lekarza prowadzącego.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wykluczono pacjentów w wieku poniżej 70 lat, u których stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 lub 1; pacjentów z aktywnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 4 tygodni przed randomizacją; pacjentów, którzy otrzymali systemowe leki immunostymulujące lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie 4 tygodni przed randomizacją. Z badania wykluczono również pacjentów z mutacjami EGFR lub rearanżacjami ALK. Pacjenci kwalifikowali się do badania niezależnie od statusu PD-L1 na komórkach guza. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grup otrzymujących atezolizumab (ramię A) lub chemioterapię (ramię B). Atezolizumab podawano w stałej dawce 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Schematy chemioterapii przedstawiono w Tabeli 15. Leczenie prowadzono do wystąpienia progresji choroby według kryteriów RECIST w.1.1 lub nieakceptowalnej toksyczności.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przydzielenie losowe stratyfikowano według typu histologicznego (płaskonabłonkowy/niepłaskonabłonkowy), ekspresji PD-L1 (status IHC PD-L1 mierzony testem VENTANA PD-L1 (SP142): TC3 lub IC3 w por. z TC0/1/2 i IC0/1/2 w porównaniu z nieznaną czynnością) i przerzutów do mózgu (tak/nie). Tabela 15: Schematy leczenia (IPSOS)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia
A Atezolizumab 1200 mg w infuzji dożylnej w Dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu.
B Winorelbina: infuzja dożylna w dawce 25-30 mg/m2 lub podanie doustne w dawce 60-80 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego 21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 29-dniowego cyklu lub podanie cotygodniowe lubGemcytabina: infuzja dożylna w dawce 1000-1250 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu.

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono ogółem 453 pacjentów (populacja z intencją leczenia – ITT). Populacja obejmowała głównie pacjentów rasy białej (65,8%) i mężczyzn (72,4%). Mediana wieku pacjentów wyniosła 75 lat, a 72,8% pacjentów było w wieku 70 lat lub starszych. Odsetek pacjentów ze stanem sprawności w skali ECOG wynoszącym 0, 1, 2 i 3 wynosił, odpowiednio, 1,5%, 15,0%, 75,9% i 7,5%. Ogółem u 13,7% pacjentów choroba była w stopniu IIIB niekwalifikującym się do leczenia skojarzonego, a u 86,3% choroba była w stopniu IV. Odsetek pacjentów, ze statusem ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej TC< 1%, 1-49% i ≥ 50% oznaczoną testem VENTANA PD-L1 (SP263), wynosił odpowiednio 46,8%, 28,7% i 16,6%, podczas gdy u 7,9% pacjentów status ekspresji PD-L1 był nieznany. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (OS). W czasie przeprowadzania końcowej analizy OS mediana czasu obserwacji wynosiła 41,0 miesięcy. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w Tabeli 16 i na Rycinie 14.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 16: Podsumowanie wyników skuteczności dla pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do terapii opartej na pochodnych platyny (IPSOS)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (N = 302) Chemioterapia (N = 151)
Pierwoszorzędowy punkt końcowy
OS
Liczba zdarzeń (%) 249 (82,5%) 130 (86,1%)
Mediana czasu do zdarzenia (miesiące) (95% CI) 10,3 (9,4; 11,9) 9,2 (5,9; 11,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ 0,78 (0,63; 0,97)
Wartość-p (stratyfikowany long-rank) p = 0,028
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST 1.1)
Liczba zdarzeń (%) 276 (91,4%) 138 (91,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) (95% CI) 4,2 (3,7; 5,5) 4,0 (2,9; 5,4)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ 0,87 (0,70; 1,07)
ORR (RECIST 1.1)
Liczba potwierdzonych pacjentów, u którychwystąpiła odpowiedź (%) 51 (16,9%) 12 (7,9%)
DOR (RECIST 1.1)
Mediana w miesiącach (95% CI) 14,0 (8,1; 20,3) 7,8 (4,8; 9,7)
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetek obektywnych odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1.ǂ Oszacowany współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności uzyskany w modelu Cox z grupąleczoną jako zmienną towarzyszącą. Jako czynniki stratyfikacji do analizy stratyfikowanej dodano: podtyp histologiczny, status IHC PD-L1 i przerzuty do mózgu (tak/nie).

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 14: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z NDRP, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie drugiego rzutu w niedrobnokomórkowym raku płuca Postać do podawania podskórnego IMscin001 (BP40657): Badanie fazy Ib/III z randomizacją u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, otrzymujących wcześniej chemioterapię na bazie platyny Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie faz Ib/III z randomizacją, BP40657 (IMscin001), w celu oceny farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa produktu leczniczego Tecentriq w postaci do podawania podskórnego w porównaniu z atezolizumabem podawanym dożylnie u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u których nie stosowano immunoterapii przeciwnowotworowej (ang. cancer immunotherapy , CIT) i u których leczenie oparte na platynie było nieskuteczne. Badanie IMscin001 zaprojektowano w celu wykazania równoważności surowiczego C trough po podaniu atezolizumabu w cyklu 1. (przed podaniem dawki w cyklu 2.) i przewidywanego modelu AUC atezolizumabu od 0 do 21 dni w cyklu 1.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
podawanego podskórnie w porównaniu z atezolizumabem podawanym dożylnie (równorzędny główny punkt końcowy). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały skuteczność (PFS, ORR, OS, DOR) i bezpieczeństwo terapii. Do części drugiej (badania III fazy) włączono łącznie 371 pacjentów i przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grup otrzymujących 1875 mg produktu leczniczego Tecentriq podskórnie co 3 tygodnie lub 1200 mg produktu leczniczego Tecentriq dożylnie co 3 tygodnie. Zmniejszenie dawki nie było dopuszczalne. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; z aktywnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu; pacjentów, którym podano żywą, atenuowaną szczepionkę w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację; systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni poprzedzających randomizację. Mediana wieku badanych wynosiła 64 lata (zakres: 27 do 85 lat), 69% pacjentów stanowili mężczyźni.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Większość pacjentów była rasy białej (67%), u około dwóch trzecich pacjentów (65%) rozpoznano typ niepłaskonabłonkowy, u 5% pacjentów stwierdzono mutację EGFR , u 2% rearanżacje ALK , u 40% otrzymano dodatni wynik PD-L1 (TC≥1% i (lub) IC≥1%), u 16% w stanie wyjściowym występowały nieaktywne przerzuty do OUN, 26% było w stanie sprawności wg ECOG wynoszącym 0,74% w stanie sprawności ECOG 1, większość pacjentów stanowili obecni lub byli palacze tytoniu (70%). 80% chorych otrzymało w przeszłości co najmniej jeden cykl leczenia. W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej mediana czasu przeżycia wynosiła 4,7 miesiąca, a wyniki OS były niedojrzałe. Odnotowano 86 (35%) zgonów w ramieniu chorych otrzymujących produkt leczniczy Tecentriq podskórnie i 37 (30%) w ramieniu chorych otrzymujących atezolizumab dożylnie. Zaktualizowaną analizę post-hoc przeprowadzono 9 miesięcy po analizie pierwotnej przy medianie czasu przeżycia w okresie obserwacji wynoszącej 9,5 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki skuteczności na podstawie danych ze zaktualizowanej analizy przedstawiono poniżej w Tabeli 17. Tabela 17: Podsumowanie zaktualizowanej analizy skuteczności (badanie IMscin001)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Produkt leczniczy Tecentriqpodawany podskórnie Produkt leczniczy Tecentriq podawany dożylnie
ORR w ocenie badacza (RECIST v1.1)* n=245 n=124
Liczba potwierdzonych odpowiedzi (%) 27 (11,0%) 13 (10,5%)
95% CI (7,39; 15,63) (5,7; 17,26)
PFS w ocenie badacza (RECIST v1.1)* n=247 n=124
Liczba zdarzeń (%) 219 (88,7%) 107 (86,3%)
Mediana trwania PFS (miesiące) (95% CI) 2,8 (2,7; 4,1) 2,0 (1,8; 4,2)
OS* n=247 n=124
Liczba zdarzeń (%) 144 (58,3%) 79 (63,7%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)(95% CI) 10,7 (8,5; 13,8) 10,1 (7,5; 12,1)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI=przedział ufności; ORR=wskaźnik obiektywnych odpowiedzi; PFS=przeżycie wolne od progresji; RECIST=kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1 * analiza opisowa Postać do podawania dożylnego OAK (GO28915): Randomizowane badanie III fazy u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami leczonych wcześniej chemioterapią Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy, OAK, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w porównaniu z docetakselem u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po zastosowaniu schematu chemioterapii zawierającego pochodne platyny. Z badania wykluczono pacjentów z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, czynnymi lub zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu, pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 28 dni przed włączeniem do badania, pacjentów, którzy otrzymali systemowe leki immunostymulujące w okresie do 4 tygodni przed włączeniem do badania lub systemowe leki immunosupresyjne w okresie do 2 tygodni przed włączeniem do badania.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 36 tygodniach, a następnie co 9 tygodni. W wycinkach guza oceniano prospektywnie ekspresję PD-L1 na komórkach guza (TC) i na komórkach układu immunologicznego naciekających guz (IC). Badanie objęło ogółem 1225 pacjentów i zgodnie z planem analizy pierwszych 850 zrandomizowanych pacjentów włączono do pierwotnej analizy skuteczności. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego (IC) naciekających guz, na podstawie liczby wcześniejszych schematów chemioterapii i na podstawie oceny histologicznej. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (1:1) do grupy otrzymującej atezolizumab lub docetaksel. Atezolizumab podawano w stałej dawce wynoszącej 1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie. Zmniejszanie dawki nie było dozwolone. Leczenie kontynuowano do utraty korzyści klinicznej w ocenie badacza. Docetaksel podawano w dawce 75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
dniu każdego 3-tygodniowego cyklu, aż do progresji choroby. U wszystkich leczonych pacjentów mediana czasu trwania leczenia wyniosła 2,1 miesiąca w grupie docetakselu i 3,4 miesiąca w grupie atezolizumabu. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby dla populacji objętej pierwotną analizą były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: 33 do 85), a mężczyźni stanowili 61% pacjentów. Większość pacjentów była rasy białej (70%). U około trzech czwartych pacjentów rozpoznano typ niepłaskonabłonkowy (74%), u 10% występowała potwierdzona mutacja EGFR, u 0,2% występowały potwierdzone rearanżacje ALK, 10% pacjentów miało przerzuty do OUN przed przystąpieniem do badania i większość pacjentów stanowiły osoby palące tytoń obecnie lub w przeszłości (82%). Wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wyniósł 0 (37%) lub 1 (63%). Siedemdziesiąt pięć procent pacjentów otrzymało wcześniej tylko jeden schemat leczenia oparty na pochodnych platyny.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było OS. Najważniejsze wyniki tego badania przy medianie obserwacji przeżycia wynoszącej 21 miesięcy podsumowano w Tabeli 18. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS w populacji ITT przedstawiono na Rycinie 15. Rycina 16. przedstawia podsumowanie wyników OS w ITT i w podgrupach PD-L1, wykazując korzystny wpływ atezolizumabu na OS we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach z ekspresją PD-L1 <1% w TC i IC. Tabela 18: Podsumowanie wyników skuteczności w populacji (wszyscy pacjenci)* (OAK)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy oceny skuteczności Atezolizumab (n = 425) Docetaksel (n = 425)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS
Liczba zgonów (%) 271 (64%) 298 (70%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 13,8 9,6
95% CI (11,8; 15,7) (8,6; 11,2)
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI) 0,73 (0,62; 0,87)
Wartość p** 0,0003
12-miesięczne OS (%)* 218 (55%) 151 (41%)
18-miesięczne OS (%)* 157 (40%) 98 (27%)
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba zdarzeń (%) 380 (89%) 375 (88%)
Mediana trwania PFS (miesiące) 2,8 4,0
95% CI (2,6; 3,0) (3,3; 4,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI) 0,95 (0,82; 1,10)
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 58 (14%) 57 (13%)
95% CI (10,5; 17,3) (10,3; 17,0)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) n = 58 n = 57
Mediana w miesiącach 16,3 6,2
95% CI (10,0; NE) (4,9; 7,6)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; NE = niemożliwe do oceny; ORR = wskaźnik obiektywnej odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1. * Populacja objęta pierwotną analizą, składająca się z pierwszych 850 zrandomizowanych pacjentów ǂ Stratyfikowane na podstawie ekspresji PD-L1 na komórkach układu immunologicznego naciekających guz, liczby wcześniej stosowanych schematów chemioterapii i oceny histologicznej ** Na podstawie stratyfikowanego logarytmicznego testu log-rank *** Na podstawie estymatora Kaplana-Meiera Rycina 15: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji objętej pierwotną analizą (wszyscy pacjenci) (OAK)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 16: Wykres drzewiasty (forest plot) przeżycia całkowitego z uwzględnieniem ekspresji PD-L1 w populacji objętej pierwotną analizą (OAK)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Stratyfikowany HR dla ITT i TC lub IC ≥1%. Niestratyfikowany HR dla pozostałych analizowanych podgrup. Poprawę OS obserwowano w grupie atezolizumabu w porównaniu z docetakselem zarówno u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NDRP (współczynnik ryzyka [HR] = 0,73, 95% CI: 0,60; 0,89; mediana OS = 15,6 w porównaniu z 11,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu), jak i u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP (HR = 0,73, 95% CI: 0,54; 0,98; mediana OS = 8,9 w por. z 7,7 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu). Obserwowana poprawa OS była spójnie wykazywana w podgrupach pacjentów, w tym u pacjentów z przerzutami do mózgu przed przystąpieniem do badania (HR = 0,54, 95% CI: 0,31; 0,94; mediana OS = 20,1 w porównaniu z 11,9 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu) i pacjentów, którzy nigdy nie palili tytoniu (HR = 0,71, 95% CI: 0,47; 1,08; mediana OS = 16,3 w por. z 12,6 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Jednak pacjenci z mutacjami EGFR nie wykazywali poprawy OS w grupie atezolizumabu w porównaniu z docetakselem (HR = 1,24, 95% CI: 0,71; 2,18; mediana OS = 10,5 w porównaniu z 16,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu). Po zastosowaniu atezolizumabu obserwowano wydłużenie czasu do nasilenia bólu w klatce piersiowej zgłaszanego przez pacjentów, mierzonego za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-LC13 w porównaniu z docetakselem (HR = 0,71, 95% CI: 0,49 1,05; mediana nie została osiągnięta w żadnej z grup). Czas do zwiększenia nasilenia innych objawów raka płuca (tj. kaszlu, duszności i bólu ramion/barku) mierzonego za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-LC13 był podobny w grupie otrzymującej atezolizumab i docetaksel. Wyniki te powinny być interpretowane z ostrożnością ze względu na prowadzenie badania w warunkach otwartej próby.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
POPLAR (GO28753): Randomizowane badanie II fazy u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, leczonych wcześniej chemioterapią Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, otwarte, kontrolowane badanie II fazy, POPLAR, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po leczeniu wg schematu opartego na pochodnych platyny, niezależnie od ekspresji PD-L1. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności było przeżycie całkowite. Ogółem 287 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atezolizumab (1200 mg we wlewie dożylnym co 3 tygodnie, aż do utraty korzyści klinicznej) lub docetaksel (75 mg/m 2 pc. we wlewie dożylnym w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu, aż do progresji choroby). Randomizację stratyfikowano według ekspresji PD-L1 na IC, liczby wcześniej stosowanych schematów chemioterapii i oceny histologicznej.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaktualizowana analiza obejmująca łącznie 200 zgonów, z medianą obserwacji przeżycia wynoszącą 22 miesiące wykazała, że mediana OS wyniosła 12,6 miesiąca u pacjentów leczonych atezolizumabem w porównaniu z 9,7 miesiąca u pacjentów leczonych docetakselem (HR = 0,69, 95% CI: 0,52; 0,92). ORR wyniósł 15,3% w porównaniu z 14,7%, a mediana DOR wyniosła 18,6 miesiąca w porównaniu z 7,2 miesiąca odpowiednio dla atezolizumabu i docetakselu. Drobnokomórkowy rak płuca Postać do podawania dożylnego IMpower133 (GO30081): Randomizowane badanie fazy I/III u pacjentów wcześniej nieotrzymujących chemioterapii, w chorobie rozległej DRP, w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem Przeprowadzono badanie IMpower133, będące randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem fazy I/III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem u chorych na drobnokomórkowego raka płuca w chorobie rozległej, nieotrzymujących wcześniej chemioterapii w chorobie rozległej.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Z badania wyłączono pacjentów z czynnymi lub nieleczonymi przerzutami do OUN, chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, pacjentów którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w okresie 4 tygodni przed randomizacją, u których stosowano systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 1 tygodnia przed randomizacją. Oceny guza wykonywano co 6 tygodni w pierwszych 48 tygodniach po 1. dniu 1. cyklu, a następnie co 9 tygodni. U pacjentów, którzy spełniali ustalone kryteria i którzy zgodzili się na leczenie po progresji choroby, oceny guza wykonywano co 6 tygodni aż do zakończenia leczenia. Do badania włączono ogółem 403 pacjentów, których przydzielono losowo (w stosunku 1:1) do grup otrzymujących leczenie według schematów opisanych w Tabeli 19. Randomizacja była stratyfikowana z uwzględnieniem płci, stanu sprawności wg ECOG oraz obecności przerzutów do mózgu. Tabela 19: Schemat leczenia dożylnego (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia Indukcja (Cztery 21-dniowe cykle) Leczenie podtrzymujące(21-dniowe cykle)
A atezolizumab (1200 mg)a + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c atezolizumab (1200 mg) a
B placebo + karboplatyna (AUC 5)b + etopozyd (100 mg/m2 pc.)b,c placebo

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a Atezolizumab był podawany do utraty korzyści klinicznej według oceny badacza b Karboplatyna i etopozyd były podawane do ukończenia 4 cykli lub do progresji choroby bądź wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpi wcześniej c Etopozyd był podawany w 1., 2., 3. dniu każdego cyklu Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji badanej były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Mediana wieku wyniosła 64 lata (zakres: 26 do 90 lat), przy czym 10% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (65%), osoby rasy białej (80%), u 9% występowały przerzuty do mózgu i większość pacjentów paliła papierosy obecnie lub w przeszłości (97%). Wyjściowy stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (35%) lub 1 (65%). W chwili przeprowadzania pierwotnej analizy mediana czasu obserwacji pacjentów pod kątem przeżycia wynosiła 13,9 miesiąca.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Zaobserwowano statystycznie istotne wydłużenie przeżycia całkowitego po zastosowaniu atezolizumabu w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem w porównaniu do grupy kontrolnej (HR 0,70, 95% CI: 0,54, 0,91; mediana OS 12,3 miesiąca w por. z 10,3 miesiąca). W eksploracyjnej analizie końcowej OS po dłuższym okresie obserwacji (mediana 22,9 miesiąca) mediana OS dla obu grup była niezmieniona w porównaniu z pierwotną analizą okresową OS. Wyniki dotyczące PFS, ORR i DOR z analizy pierwotnej oraz wyniki eksploracyjnej analizy końcowej OS podsumowano w Tabeli 20. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS i PFS przedstawiono na Rycinie 17 i 18. Dane dla pacjentów z przerzutami do mózgu są zbyt ograniczone, aby wyciągać wnioski na temat tej populacji. Tabela 20: Podsumowanie skuteczności (IMpower133)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności Grupa A(Atezolizumab + karboplatyna + etopozyd) Grupa B(Placebo + karboplatyna+ etopozyd)
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
Analiza OS* n=201 n=202
Liczba zgonów (%) 142 (70,6%) 160 (79,2%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 12,3 10,3
95% CI (10,8; 15,8) (9,3; 11,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,76 (0,60; 0,95)
Wartość p 0,0154***
12-miesięczne OS (%) 51,9 39,0
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** n=201 n=202
Liczba zdarzeń (%) 171 (85,1%) 189 (93,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 5,2 4,3
95% CI (4,4; 5,6) (4,2; 4,5)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,77 (0,62; 0,96)
Wartość p 0,0170
6-miesięczne PFS (%)12-miesięczne PFS (%) 30,912,6 22,45,4
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^ n=201 n=202
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 121 (60,2%) 130 (64,4%)
95% CI (53,1; 67,0) (57,3; 71,0.)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 5 (2,5%) 2 (1,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 116 (57,7%) 128 (63,4%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)** ^ n =121 n = 130
Mediana w miesiącach 4,2 3,9
95% CI (4,1; 4,5) (3,1; 4,2)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
PFS = przeżycie wolne od progresji choroby; RECIST = Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych w.1.1.; CI = przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite ‡ Stratyfikacja z uwzględnieniem płci i stanu sprawności wg ECOG *Eksploracyjna analiza końcowa OS w punkcie odcięcia danych klinicznych 24 stycznia 2019 r. ** Analiza PFS, ORR i DOR w punkcie odcięcia danych klinicznych 24 kwietnia 2018 r. ***Wyłącznie do celów opisowych ^ Potwierdzony ORR i DOR są eksploracyjnymi punktami końcowymi Rycina 17: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie całkowite (IMpower133)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 18: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca przeżycie wolne od progresji choroby (IMpower133)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Potrójnie ujemny rak piersi Postać do podawania dożylnego Badanie IMpassion130 (WO29522): Randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z TNBC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami wcześniej nieleczonych z powodu choroby rozsianej W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z nab- paklitakselem u pacjentów z nieoperacyjnym TNBC, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami nieotrzymujących wcześniej chemioterapii z powodu choroby rozsianej przeprowadzono badanie IMpassion 130 – podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy kontrolowane placebo z dwiema grupami terapeutycznymi. Pacjenci musieli kwalifikować się do monoterapii taksanami (tj. brak szybkiej progresji klinicznej, zagrażających życiu przerzutów do narządów trzewnych lub potrzeby szybkiej kontroli objawów i (lub) choroby), a wykluczano ich z badania, jeśli wcześniej otrzymywali chemioterapię w leczeniu neoadiuwantowym lub adiuwantowym w okresie ostatnich 12 miesięcy, mieli chorobę autoimmunologiczną w wywiadzie; otrzymali żywą, atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, otrzymali systemowe leki immunostymulujące w ciągu 4 tygodni lub systemowe leki immunosupresyjne w ciągu 2 tygodni przed randomizacją; występowały u nich nieleczone, objawowe lub zależne od kortykosteroidów przerzuty do mózgu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Oceny guza dokonywano co 8 tygodni (± 1 tydzień) przez pierwszych 12 miesięcy po 1. dniu 1. cyklu, a następnie co 12 tygodni (± 1 tydzień). Do badania włączono w sumie 902 pacjentów, dokonując stratyfikacji na podstawie obecności przerzutów w wątrobie, wcześniejszego leczenia taksanami oraz ekspresji PD-L1 w komórkach immunologicznych naciekających guz (IC) (komórki immunologiczne naciekające guz [IC] z wybarwieniem PD-L1 zajmującym <1% powierzchni guza w por. z ≥1% powierzchni guza) ocenianej testem VENTANA PD-L1 (SP142). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do leczenia atezolizumabem w dawce 840 mg lub placebo podawanymi we wlewach dożylnych w 1. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, w skojarzeniu z nab-paklitakselem (100 mg/m 2 pc.) podawanym we wlewie dożylnym w 1., 8. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci otrzymywali leczenie do czasu stwierdzenia progresji choroby w badaniu radiologicznym, zgodnie z kryteriami RECIST w.1.1 lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie atezolizumabem mogło być kontynuowane po zakończeniu leczenia nab-paklitakselem z powodu nieakceptowalnej toksyczności. Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 7 dla atezolizumabu i 6 dla nab-paklitakselu w każdym ramieniu badania. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby w populacji badania były dobrze wyważone pomiędzy grupami terapeutycznymi. Większość pacjentów stanowiły kobiety (99,6%), 67,5% pacjentów było rasy białej, a 17,8% pacjentów było rasy azjatyckiej. Mediana wieku wyniosła 55 lat (zakres: 20-86). Wyjściowy stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 (58,4%) lub 1 (41,3%). Łącznie u 41% włączonych pacjentów stwierdzono ekspresję PD-L1 ≥1%, u 27% pacjentów występowały przerzuty do wątroby, a u 7% – bezobjawowe przerzuty do mózgu w chwili przystępowania do badania.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Około połowa pacjentów otrzymywała wcześniej taksany (51%) lub antracykliny (54%) w ramach leczenia (neo)adiuwantowego. Dane demograficzne pacjentów oraz wyjściowa choroba nowotworowa u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% były na ogół reprezentatywne dla szerszej populacji badania. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały ocenione przez badacza przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) w populacji ITT oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% wg RECIST w. 1.1, a także przeżycie całkowite (OS) w populacji ITT oraz u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) i czas trwania odpowiedzi (DOR) wg RECIST w. 1.1. Wyniki dotyczące PFS, ORR i DOR uzyskane w badaniu IMpassion130 u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% w momencie analizy końcowej PFS, przy medianie obserwacji pod kątem przeżycia wynoszącej 13 miesięcy, podsumowano w Tabeli 21 oraz w postaci krzywych Kaplana-Meiera dla PFS na Rycinie 19.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci z ekspresją PD-L1 <1% nie wykazali poprawy PFS, gdy atezolizumab dodano do leczenia nab-paklitakselem (HR = 0,94, 95% CI 0,78; 1,13). Przeprowadzono analizę końcową OS u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% po medianie obserwacji wynoszącej 19,12 miesiąca; wyniki dotyczące OS przedstawiono w Tabeli 21 oraz w postaci krzywej Kaplana-Meiera na Rycinie 20. Pacjenci z ekspresją PD-L1 <1% nie wykazywali poprawy OS, gdy atezolizumab dodano do leczenia nab-paklitakselem (HR = 1,02, 95% CI 0,84; 1,24). Przeprowadzono analizę eksploracyjną w podgrupach pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1%, badając wcześniejsze leczenie (neo)adiuwanotwe, mutacje BRCA 1/2 i bezobjawowe przerzuty do mózgu w punkcie wyjściowym. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej leczenie (neo)adiuwantowe (n = 242), współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego (końcowego) PFS wynosił 0,79 i 0,77 dla końcowego OS, podczas gdy u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej leczenia (neo)adiuwantowego (n = 127), współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego (końcowego) PFS wynosił 0,44 i 0,54 dla końcowego OS.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W badaniu IMpassion130 spośród 614 przebadanych pacjentów u 89 (15%) stwierdzono patogenne mutacje BRCA 1/2. Z podgrupy z mutacjami PD-L1 + / BRCA 1/2. 19 pacjentów otrzymało atezolizumab z nab-paklitakselem a 26 – placebo plus nab-paklitaksel. Opierając się na analizie eksploracyjnej z zaznaczeniem małej liczebności próby, obecność mutacji BRCA 1/2 wydaje się nie mieć wpływu na kliniczną korzyść ze stosowania atezolizumabu i nab-paklitakselu względem PFS. Nie było dowodów skuteczności u pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu na początku badania, chociaż liczba leczonych pacjentów była niewielka; mediana PFS wynosiła 2,2 miesiąca w ramieniu atezolizumab plus nab-paklitaksel (n = 15) w porównaniu do 5,6 miesiąca w ramieniu placebo plus nab-paklitaksel (n=11) (HR 1.40; 95% CI 0.57, 3.44). Tabela 21: Podsumowanie skuteczności u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (badanie IMpassion130)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Główne punkty końcowe oceny skuteczności Atezolizumab + nab- paklitaksel Placebo + nab- paklitaksel
Pierwszorzędowe punkty końcowe n=185 n=184
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – analiza podstawowa3
Liczba zdarzeń (%) 138 (74,6%) 157 (85,3%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,5 5,0
95% CI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,62 (0,49; 0,78)
Wartość p1 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 29,1 16,4
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1) – zaktualizowana analiza eksploracyjna4
Liczba zdarzeń (%) 149 (80,5%) 163 (88,6%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 7,5 5,3
95% CI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,63 (0,50-0,80)
Wartość p1 <0,0001
12-miesięczne PFS (%) 30,3 17,3
OS1,2,5
Liczba zgonów (%) 120 (64,9%) 139 (75,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące) 25,4 17,9
95% CI (19,6; 30,7) (13,6; 20,3)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI) 0,67 (0,53; 0,86)
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)3 n=185 n=183
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%) 109 (58,9%) 78 (42,6%)
95% CI (51,5; 66,1) (35,4; 50,1)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 19 (10,3%) 2 (1,1%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 90 (48,6%) 76 (41,5%)
Liczba stabilizacji choroby 38 (20,5%) 49 (26,8%)
DOR w ocenie badacza3 n=109 n=78
Mediana w miesiącach 8,5 5,5
95% CI (7,3; 9,7) (3,7; 7,1)
badaniu klinicznym 17 kwietnia 2018.‡ Stratyfikacja według obecności przerzutów do wątroby i wcześniejszego leczenia taksanami.PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych, w. 1.1.;CI = przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite, NE = niemożliwe do oszacowania

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1. Na podstawie stratyfikowanego testu log rank. 2. Porównania OS pomiędzy grupami terapeutycznymi u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% nie były formalnie badane, zgodnie z określoną a priori hierarchią analizy. 3. Dla końcowej analizy PFS, ORR, DOR i pierwszej analizy etapowej dla OS w momencie odcięcia w 4. Dla analizy eksploracyjnej PFS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 2 stycznia 2019. 5. Dla końcowej analizy OS w momencie odcięcia w badaniu klinicznym 14 kwietnia 2020. Rycina 19: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (IMpassion130)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 20: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego u pacjentów z ekspresją PD-L1 ≥1% (IMpassion130)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Czas do wystąpienia zgłaszanego przez pacjenta pogorszenia (trwały  10-punktowy spadek w stosunku do wartości wyjściowej) ogólnego stanu zdrowia /jakości życia związanej ze zdrowiem, mierzony za pomocą EORTC QLQ-C30 był podobny w każdej grupie leczenia, co wskazuje, że wszyscy pacjenci utrzymywali swoje bazowe HRQoL (ang. Health-related quality of life , jakość życia zależna od stanu zdrowia) przez porównywalny okres czasu. Rak wątrobowokomórkowy Postać do podawania dożylnego IMbrave150 (YO40245): randomizowane badanie III fazy z udziałem pacjentów z nieresekcyjnym HCC, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii systemowej, w skojarzeniu z bewacyzumabem Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe, międzynarodowe, otwarte badanie III fazy, IMbrave150, dla oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem u pacjentów z HCC miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami i (lub) nieresekcyjnym, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia systemowego.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Łącznie 501 pacjentów zostało losowo (w stosunku 2:1) przydzielonych do grupy otrzymującej atezolizumab (1200 mg) i bewacyzumab w dawce 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie we wlewie dożylnym lub sorafenib w dawce 400 mg doustnie dwa razy na dobę. Randomizację poddano stratyfikacji według rejonu geograficznego, naciekania dużych naczyń i (lub) rozsiewu poza wątrobę, wyjściowego stężenia α-fetoproteiny (AFP) i stanu sprawności według ECOG. Pacjenci z obu grup terapeutycznych otrzymywali leczenie do czasu utraty korzyści klinicznej lub wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności. Pacjenci mogli zakończyć leczenie atezolizumabem lub bewacyzumabem (np. z powodu zdarzeń niepożądanych) i kontynuować terapię jednym lekiem do utraty korzyści klinicznej lub wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności związanej z lekiem podawanym w monoterapii.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Do badania włączono osoby dorosłe, u których choroba nie była podatna na leczenie chirurgiczne ani lokoregionalne lub u których po takim leczeniu nastąpiła progresja choroby, z niewydolnością wątroby klasy A w skali Childa-Pugha, stanem sprawności 0/1 wg ECOG oraz brakiem wcześniejszego leczenia systemowego. Krwawienie (w tym zdarzenia śmiertelne) jest znanym działaniem niepożądanym bewacyzumabu, a krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego jest częstym, zagrażającym życiu powikłaniem u pacjentów z HCC. Dlatego konieczna była ocena pacjentów pod kątem występowania żylaków w czasie 6 miesięcy poprzedzających lecze – z badania byli wykluczani pacjenci, u których w tym czasie stwierdzono krwawienie z żylaków, pacjenci z nieleczonymi lub nieskutecznie leczonymi żylakami z krwawieniem lub wysokim ryzykiem krwawienia.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W przypadku pacjentów z czynnym zapaleniem wątroby typu B wymagany był poziom HBV DNA <500 IU/ml na 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu oraz standardowe leczenie przeciw HBV przez co najmniej 14 dni przed włączeniem do badania, a następnie przez cały czas jego trwania. Z badania wykluczono także pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim wodobrzuszem; encefalopatią wątrobową w wywiadzie; rozpoznanym włóknisto-blaszkowym HCC; mięsakowatym HCC; mieszanym rakiem przewodów żółciowych i HCC; czynnym jednoczesnym zakażeniem HBV i HCV; chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie; pacjentów, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację; systemowe leki immunostymulujące w czasie 4 tygodni poprzedzających randomizację lub systemowe leki immunosupresyjne w czasie 2 tygodni poprzedzających randomizację; nieleczeni lub z zależnymi od kortykosteroidów przerzutami do mózgu. Oceny guza przeprowadzano co 6 tygodni w pierwszych 54 tygodniach po dniu 1.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
cyklu 1., a następnie co 9 tygodni. Grupy terapeutyczne były dobrze zrównoważone pod względem cech demograficznych i wyjściowej charakterystyki choroby w badanej populacji. Mediana wieku wyniosła 65 lat (zakres: 26 do 88 lat); 83% pacjentów stanowili mężczyźni. Większość pacjentów stanowiły rasy azjatycka (57%) i biała (35%). 40% pacjentów pochodziło z Azji (z wyłączeniem Japonii), a 60% z reszty świata. U około 75% pacjentów występowało naciekanie dużych naczyń i (lub) rozsiew poza wątrobę, a u 37% wyjściowe stężenie AFP wynosiło ≥ 400 ng/ml. Wyjściowy stan sprawności według ECOG wyniósł 0 (62%) lub 1 (38%). Głównymi czynnikami ryzyka rozwoju HCC były: wirusowe zapalenie wątroby typu B (u 48% pacjentów), wirusowe zapalenie wątroby typu C (u 22% pacjentów) i choroby wywołane innymi czynnikami niż wirusy (u 31% pacjentów).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
HCC sklasyfikowano jako chorobę w stopniu C według klasyfikacji Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) u 82% pacjentów, w stopniu B u 16% pacjentów i w stopniu A u 3% pacjentów. Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi oceny skuteczności były OS i oceniany przez IRF PFS według kryteriów RECIST w. 1.1. W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej mediana czasu obserwacji pacjentów pod kątem przeżycia wynosiła 8,6 miesiąca. Dane wskazywały statystycznie znamienną poprawę OS i PFS ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 po zastosowaniu leczenia skojarzonego atezolizumabem z bewacyzumabem w porównaniu z sorafenibem. Statystycznie znamienną poprawę obserwowano także w odniesieniu do odsetka potwierdzonych obiektywnych odpowiedzi (ORR) ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 oraz zmodyfikowanych kryteriów RECIST dla HCC (mRECIST). Najważniejsze wyniki z analizy pierwotnej dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 22.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Przeprowadzono opisową, zaktualizowaną analizę skuteczności z medianą czasu obserwacji przeżycia wynoszącą 15,6 miesiąca. Mediana OS wynosiła 19,2 miesiąca (95% CI: 17,0; 23,7) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 13,4 miesiąca (95% CI: 11,4; 16,9) dla ramienia sorafenibu z wartością HR wynoszącą 0,66 (95% CI: 0,52; 0,85). Mediana PFS ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 wynosiła 6,9 miesiąca (95% CI: 5,8; 8,6) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 4,3 miesiąca (95% CI: 4,0; 5,6) dla ramienia sorafenibu z wartością HR wynoszącą 0,65 (95% CI: 0,53; 0,81). Wartość ORR ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 wynosiła 29,8% (95% CI: 24,8; 35,0) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i 11,3% (95% CI: 6,9; 17,3) dla ramienia sorafenibu. Mediana czasu trwania odpowiedzi (DOR) ocenianego przez IRF według kryteriów RECIST w.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1.1 u osób z potwierdzoną odpowiedzią wynosiła 18,1 miesiąca (95% CI: 14,6; NE) dla ramienia atezolizumabu w skojarzeniu z bewacyzumabem w porównaniu z 14,9 miesiąca (95% CI: 4,9; 17,0) dla ramienia sorafenibu. Krzywe Kaplana-Meiera dla OS (analiza zaktualizowana) i PFS (analiza pierwotna) przedstawiono na rycinach, odpowiednio 21 i 22. Tabela 22: Podsumowanie wyników skuteczności (IMbrave150 analiza pierwotna)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejsze punkty końcowe oceny skuteczności Atezolizumab + Bewacyzumab Sorafenib
OS n=336 n=165
Liczba zgonów (%) 96 (28,6%) 65 (39,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) NE 13,2
95% CI (NE, NE) (10,4; NE)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI) 0,58 (0,42; 0,79)
Wartość p1 0,0006
6-miesięczne OS (%) 84,8% 72,3%
PFS oceniane przez IRF, RECIST w. 1.1 n=336 n=165
Liczba zdarzeń (%) 197 (58,6%) 109 (66,1%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) 6,8 4,3
95% CI (5,8; 8,3) (4,0; 5,6)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡ (95% CI) 0,59 (0,47; 0,76)
Wartość p1 <0,0001
6-miesięczne PFS 54,5% 37,2%
ORR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1 n=326 n=159
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 89 (27,3%) 19 (11,9%)
95% CI (22,5; 32,5) (7,4; 18,0)
Wartość p2 <0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 18 (5,5%) 0
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 71 (21,8%) 19 (11,9%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%) 151 (46,3%) 69 (43,4%)
DOR oceniany przez IRF, RECIST w. 1.1 n=89 n=19
Mediana w miesiącach NE 6,3
95% CI (NE; NE) (4,7; NE)
Zakres (miesiące) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+)
ORR oceniany przez IRF, HCC mRECIST n=325 n=158
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%) 108 (33,2%) 21 (13,3%)
95% CI (28,1; 38,6) (8,4; 19,6)
Wartość p2 <0,0001
Liczba odpowiedzi całkowitych (%) 33 (10,2%) 3 (1,9%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%) 75 (23,1%) 18 (11,4%)
Liczba przypadków stabilizacji choroby (%) 127 (39,1%) 66 (41,8%)
DOR oceniany przez IRF, HCC mRECIST n=108 n=21
Mediana w miesiącach NE 6,3
95% CI (NE; NE) (4,9; NE)
Zakres (miesiące) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
‡ Stratyfikacja ze względu na rejon geograficzny (Azja z wyłączeniem Japonii w por. z resztą świata), naciekanie dużych naczyń i/lub rozsiew poza wątrobę (obecność lub brak) oraz wyjściowe stężenie AFP (<400 w por. z ≥400 ng/ml) 1. Na podstawie dwustronnego stratyfikowanego testu log-rank 2. Nominalne wartości p na podstawie dwustronnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela + Oznacza wartość odciętą PFS = przeżycie wolne od progresji choroby RECIST = kryteria oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych, w. 1.1; HCC mRECIST = ocena według zmodyfikowanych kryteriów RECIST dotycząca raka wątrobowokomórkowego; C I= przedział ufności; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi; DOR = czas trwania odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; NE = niemożliwe do oceny Rycina 21: Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego w populacji objętej analizą pierwotną (IMbrave 150 analiza zaktualizowana)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rycina 22: Krzywe Kaplana-Meiera dla PFS w ocenie IRF według kryteriów RECIST w. 1.1 w populacji objętej pierwotną analizą (wszyscy pacjenci) (IMbrave150 analiza pierwotna)
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność u osób w podeszłym wieku Nie obserwowano ogólnych różnic w skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku ≥65 lat a młodszymi pacjentami otrzymującymi atezolizumab w monoterapii. W badaniu IMpower150 wiek ≥65 lat wiązał się ze słabszym działaniem atezolizumabu u pacjentów otrzymujących atezolizumab w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem. W badaniach IMpower150, IMpower133, IMpower110 i IMscin001 dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat są zbyt ograniczone, by móc sformułować wnioski dotyczące tej populacji. Dzieci i młodzież Postać do podawania dożylnego Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie wczesnej fazy z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat, n=69) oraz młodych dorosłych (w wieku 18-30 lat, n=18) z nawracającymi lub postępującymi guzami litymi, a także chłoniakiem ziarniczym i nieziarniczym, w celu oceny bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki atezolizumabu. Pacjenci byli leczeni dawką 15 mg/kg mc.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakodynamiczne
atezolizumabu podawaną dożylnie co 3 tygodnie (patrz punkt 5.2). Postać do podawania podskórnego Nie przeprowadzono dedykowanych badań dla produktu leczniczego Tecentriq roztwór do wstrzykiwań w populacji dzieci i młodzieży.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Modelowane parametry ekspozycji na atezolizumab po podaniu podskórnym produktu leczniczego Tecentriq w dawce 1875 mg co 3 tygodnie i 1200 mg atezolizumabu po podaniu dożylnym w badaniu IMscin001 przedstawiono w Tabeli 23. Wartość C trough atezolizumabu w cyklu 1. (przed podaniem dawki w cyklu 2.) wykazała równoważność atezolizumabu w produkcie leczniczym Tecentriq roztwór do wstrzykiwań i atezolizumabu podawanego dożylnie, ze średnim geometrycznym współczynnikiem (ang . geometric mean ratio , GMR) wynoszącym 1,05 (90% CI: 0,88-1,24). Modelowany GMR w cyklu 1. dla AUC od 0 do 21 dni (AUC 0-21d ) wynosił 0,87 (90% CI: 0,83-0,92). Maksymalny współczynnik kumulacji ogólnoustrojowej po podaniu produktu leczniczego Tecentriq roztwór do wstrzykiwań w dawce 1875 mg co 3 tygodnie wynosi 2,2.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Modelowane wartości C trough i AUC w stanie stacjonarnym były porównywalne dla produktu leczniczego Tecentriq podawanego podskórnie i atezolizumabu podawanego dożylnie (patrz Tabela 23). Analiza farmakokinetyczna wskazuje, że stan stacjonarny uzyskuje się po okresie 6 do 9 tygodni wielokrotnego dawkowania. Tabela 23: Modelowane parametry ekspozycji na atezolizumab (średnia geometryczna z 5.-95. percentyla) po podaniu podskórnym lub dożylnym atezolizumabu

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne

Parametr Produkt leczniczy Tecentriq podawany podskórnie Atezolizumab podawany dożylnie
Ctrough w stanie stacjonarnyma(mcg/ml) 205(70,3 – 427) 179(98,4 – 313)
AUC w stanie stacjonarnyma (mcg/ml•dzień) 6163(2561 – 11340) 6107(3890 – 9334)

CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
a Modelowana ekspozycja przewidziana na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej Wchłanianie Produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Na podstawie populacyjnej analizy danych dotyczących farmakokinetyki w cyklu 1. pochodzących z randomizowanej części badania IMscin001, całkowita biodostępność wynosiła 61%, a współczynnik wchłaniania pierwszego rzędu (K a ) wynosił 0,37 (1/dobę). Średnia geometryczna maksymalnego stężenia atezolizumabu w surowicy (C max ) wynosiła 189 mcg/ml z medianą czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego w surowicy (T max ) wynoszącą 4,5 dnia. Dystrybucja Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że u typowego pacjenta objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wynosi 3,28 l, a objętość w stanie stacjonarnym wynosi 6,91 l. Metabolizm Metabolizm atezolizumabu nie był bezpośrednio badany. Przeciwciała są usuwane głównie przez katabolizm.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że klirens atezolizumabu wynosi 0,200 l/dobę, a typowy okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 27 dni. Szczególne populacje pacjentów Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej i zależności odpowiedzi od ekspozycji na lek następujące czynniki nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atezolizumabu: wiek (21-89 lat), region geograficzny, grupa etniczna, zaburzenia czynności nerek, łagodne zaburzenia czynności wątroby, poziom ekspresji PD-L1 lub stan sprawności w skali ECOG. Masa ciała, płeć, obecność przeciwciał ADA, poziom albumin i obciążenie guzem wywierają statystycznie istotny, ale klinicznie nieznaczący wpływ na farmakokinetykę atezolizumabu. Dostosowanie dawki nie jest rekomendowane. Osoby w wieku podeszłym Nie przeprowadzono odrębnych badań ze stosowaniem atezolizumabu u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ wieku na farmakokinetykę atezolizumabu oceniano w analizie populacyjnej farmakokinetyki. Nie stwierdzono, by wiek był istotną współzmienną wpływającą na farmakokinetykę atezolizumabu podawanego dożylnie, w oparciu o dane pochodzące od pacjentów z grupy wiekowej 21-89 lat (n  472) o medianie 62 lat. Nie obserwowano klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce atezolizumabu między pacjentami w wieku  65 lat (n  274), pacjentami w wieku 65  75 lat (n  152) i pacjentami w wieku  75 lat (n  46) (patrz punkt 4.2). Nie zaobserwowano istotnej klinicznie różnicy w farmakokinetyce atezolizumabu podawanego podskórnie u pacjentów w wieku <65 lat (n=138), pacjentów w wieku 65-75 lat (n=89) oraz pacjentów w wieku >75 lat (n=19). Dzieci i młodzież Wyniki dotyczące farmakokinetyki uzyskane w jednym wieloośrodkowym, otwartym badaniu wczesnej fazy z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat, n=69) oraz młodych dorosłych (w wieku 18-30 lat, n=18) wskazują, że klirens i objętość dystrybucji atezolizumabu podawanego dożylnie były porównywalne u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 15 mg/kg mc.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
oraz młodych dorosłych otrzymujących dawkę 1200 mg atezolizumabu dożylnie co 3 tygodnie po znormalizowaniu wyników względem masy ciała, z tendencją do zmniejszania się ekspozycji u dzieci i młodzieży wraz ze zmniejszaniem się masy ciała. Różnice te nie wiązały się ze zmniejszeniem stężenia atezolizumabu poniżej docelowej ekspozycji terapeutycznej. Dane dotyczące dzieci w wieku <2 lat są ograniczone, dlatego nie można sformułować jednoznacznych wniosków. Nie przeprowadzono dedykowanych badań z zastosowaniem produktu leczniczego Tecentriq w postaci roztworu do wstrzykiwań w populacji dzieci i młodzieży. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących stosowania atezolizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu podawanego dożylnie u pacjentów z łagodnymi (szacowany stopień przesączania kłębuszkowego, ang.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
estimated glomerular filtration rate [eGFR] 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 ; n  208) ani z umiarkowanymi (eGFR 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ; n  116) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR większy lub równy 90 ml/min/1,73 m 2 ; n  140). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ; n  8) występowały tylko u kilku pacjentów (patrz punkt 4.2). Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę atezolizumabu jest nieznany. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu podawanego podskórnie u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 ; n=111) lub umiarkowanymi (eGFR 30 do 59 ml/min/1,73m 2 ; n=32) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR większy lub równy 90 ml/min/1,73 m 2 ; n=103). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono odrębnych badań dotyczących stosowania atezolizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie atezolizumabu podawanego dożylnie lub podskórnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny  GGN i aktywność AspAT >GGN lub stężenie bilirubiny >1,0 x do 1,5 x GGN oraz dowolna wartość AspAT) lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny >1,5 do 3 x GGN i dowolna wartość AspAT) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny i aktywność AspAT ≤GGN). Brak dostępnych danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3 X GGN i dowolna wartość AspAT). Zaburzenia czynności wątroby zostały zdefiniowane na podstawie kryteriów opracowanych przez Grupę roboczą ds. niewydolności narządowej przy Narodowym Instytucie Onkologii (ang. National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group , NCI-ODWG) dotyczących zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3  GGN i dowolna wartość AspAT) na farmakokinetykę atezolizumabu jest nieznany.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań rakotwórczości pozwalających ustalić ryzyko karcynogennego działania atezolizumabu. Działanie mutagenne Nie przeprowadzono badań mutagenności pozwalających ustalić ryzyko działania mutagennego atezolizumabu. Jednak nie przewiduje się, by przeciwciała monoklonalne powodowały zmiany w DNA lub chromosomach. Płodność Nie przeprowadzono badań nad wpływem atezolizumabu na płodność; jednak badania toksyczności przewlekłej obejmowały ocenę narządów rozrodczych samców i samic małp cynomolgus. Cotygodniowe podawanie dożylne atezolizumabu samicom małp przy szacowanym AUC stanowiącym około 6-krotność AUC u pacjentów po podaniu rekomendowanej dawki spowodowało nieregularność cyklu rujowego oraz brak powstawania nowych ciałek żółtych w jajnikach, co było przemijające. Nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze u samców.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie teratogenne Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu atezolizumabu na reprodukcję ani badań teratogenności. Badania na zwierzętach wykazały, że zahamowanie szlaku PD-L1/PD-1 może prowadzić do odrzucenia rozwijającego się płodu w mechanizmie immunologicznym, skutkując śmiercią płodu. Należy się spodziewać, że podawanie atezolizumabu może spowodować uszkodzenie płodu, w tym ryzyko obumarcia zarodka i płodu. Postać do podawania podskórnego Hialuronidaza występuje w większości tkanek ludzkiego organizmu. Dane niekliniczne dotyczące rekombinowanej ludzkiej hialuronidazy nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania toksyczności wielokrotnych dawek z uwzględnieniem punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego. Badania toksyczności reprodukcyjnej z użyciem enzymu rHuPH20 wykazały działanie toksyczne u zarodka i płodu myszy przy wysokim narażeniu ogólnoustrojowym, jednak nie zaobserwowano potencjału teratogennego.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) L-histydyna Kwas octowy L-metionina Polisorbat 20 Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z powodu braku badań zgodności nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata. Przygotowanie strzykawki Po przeniesieniu produktu leczniczego Tecentriq roztwór do wstrzykiwań z fiolki do strzykawki zachowuje on stabilność fizyczną i chemiczną przez 30 dni w temperaturze 2˚C do 8˚C oraz do 8 godzin w temperaturze ≤30˚C w rozproszonym świetle dziennym, licząc od czasu przygotowania. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy zużyć natychmiast po przeniesieniu z fiolki do strzykawki, ponieważ produkt leczniczy nie zawiera żadnych przeciwbakteryjnych substancji konserwujących ani środków bakteriostatycznych.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania roztworu przed podaniem odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno to trwać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba że przygotowanie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w tekturowym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po przygotowaniu strzykawki, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z gumową zatyczką z kauczuku butylowego i aluminiowym kapslem z plastikową, fioletową zdejmowalną nakrywką, zawierająca 15 ml roztworu do wstrzykiwań. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie strzykawki Przed podaniem produktu leczniczego Tecentriq roztwór do wstrzykiwań należy sprawdzić wzrokowo czy przygotowany produkt nie zawiera żadnych widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań jest gotowy do użycia, NIE należy go rozcieńczać ani mieszać z innymi produktami leczniczymi. Nie wstrząsać. Produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań jest przeznaczony tylko do jednorazowego użycia i powinien być przygotowywany przez fachowy personel medyczny. Nie zaobserwowano niezgodności między produktem leczniczym Tecentriq roztwór do wstrzykiwań a polipropylenem (PP), poliwęglanem (PC), stalą nierdzewną (SS), polichlorkiem winylu (PVC) ani poliuretanami (PU). Produkt leczniczy Tecentriq roztwór do wstrzykiwań nie zawiera żadnych przeciwbakteryjnych substancji konserwujących ani środków bakteriostatycznych.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dane farmaceutyczne
• Wyjąć fiolkę przechowywaną w lodówce i odczekać, aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową. • Używając sterylnej igły pobrać z fiolki cały roztwór do wstrzykiwań produktu leczniczego Tecentriq (zalecana igła 18G) do strzykawki. • Usunąć igłę służącą do pobrania roztworu i podłączyć zestaw do wstrzykiwań podskórnych (np. igłę typu motylek) składający się z igły do wstrzykiwań ze stali nierdzewnej o grubości 23-25G. Do podania należy użyć zestawu do wstrzykiwań podskórnych, w którym resztkowa objętość nie przekroczy 0,5 ml. • W celu usunięcia powietrza z linii infuzyjnej należy napełniać linię zestawu do wstrzykiwań podskórnych roztworem produktu leczniczego do momentu, gdy roztwór dotrze do igły. • Po napełnieniu i usunięciu nadmiaru płynu należy upewnić się, że strzykawka zawiera dokładnie 15 ml roztworu. • Podać niezwłocznie, aby uniknąć zatkania się igły. NIE NALEŻY przechowywać przygotowanej strzykawki dołączonej do już wcześniej napełnionego zestawu do wstrzykiwań podskórnych.
CHPL leku Tecentriq, roztwór do wstrzykiwań, 1875 mg
Dane farmaceutyczne
Jeśli dawka nie zostanie podana natychmiast, patrz punkt „Przechowywanie strzykawki” poniżej. Przechowywanie strzykawki • Jeśli dawka nie będzie niezwłocznie podana, stosując technikę aseptyczną należy pobrać z fiolki całą zawartość roztworu do wstrzykiwań produktu leczniczego Tecentriq do strzykawki, biorąc pod uwagę objętość dawki (15 ml) i objętość potrzebną do wypełnienia zestawu do wstrzykiwań podskórnych. Zastąpić igłę służącą do pobrania zatyczką strzykawki. Na czas przechowywania NIE NALEŻY podłączać zestawu do wstrzykiwań podskórnych. • Jeśli strzykawka jest przechowywana w lodówce, przed podaniem należy odczekać aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową. Usuwanie niezużytych leków/leków po terminie ważności Należy zminimalizować usuwanie produktu leczniczego Tecentriq do środowiska. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO YERVOY 5 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml koncentratu zawiera 5 mg ipilimumabu. Jedna 10 ml fiolka zawiera 50 mg ipilimumabu. Jedna 40 ml fiolka zawiera 200 mg ipilimumabu. Ipilimumab jest całkowicie ludzkim przeciwciałem monoklonalnym anty-CTLA-4 (IgG1κ) wytwarzanym przez komórki jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml koncentratu zawiera 0,1 mmol sodu, co odpowiada 2,30 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub bladożółty płyn, który może zawierać niewielkie (nieliczne) cząsteczki, o pH 7,0 i osmolarności 260-300 mOsm/kg.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania YERVOY jest wskazany w leczeniu zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) u dorosłych.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści, doświadczeni w leczeniu nowotworów. Dawkowanie Zalecany schemat indukcji produktem YERVOY to dawka 3 mg/kg mc. podawana dożylnie w ciągu 90 minut co 3 tygodnie, ogółem podaje się 4 dawki. Pacjentom należy podać cały kurs indukcji (4 dawki), jeśli tolerują leczenie, niezależnie od pojawiania się nowych zmian lub powiększenia zmian już istniejących. Ocenę odpowiedzi ze strony guza należy przeprowadzić dopiero po zakończeniu terapii indukcyjnej. Przed rozpoczęciem podawania oraz przed podaniem każdej dawki produktu YERVOY należy wykonywać badania czynności wątroby (ang. LFTs) i tarczycy. Ponadto, podczas leczenia produktem YERVOY należy oceniać podmiotowe i przedmiotowe objawy działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, w tym występowanie biegunki lub zapalenia jelita grubego (patrz Tabele 1A, 1B oraz punkt 4.4).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Zaprzestanie leczenia lub wstrzymanie dawek Leczenie działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego może wymagać wstrzymania dawki lub zaprzestania leczenia produktem YERVOY i włączenia ogólnego podawania dużych dawek kortykosteroidów. W niektórych przypadkach można rozważyć podanie innego produktu immunosupresyjnego (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego. Wytyczne dotyczące zaprzestania leczenia lub wstrzymania dawek opisano w Tabelach 1A i 1B. Szczegółowe wytyczne postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano w punkcie 4.4.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

Tabela 1A Kiedy całkowicie zaprzestać podawania produktu YERVOY
YERVOY należy całkowicie odstawić u pacjentów z następującymi działaniami niepożądanymi. Leczenie tych działań niepożądanych, w przypadku dowiedzionego lub przypuszczalnego pochodzenia immunologicznego, może wymagać także podawania dużych dawek kortykosteroidów (szczegółowe wytyczne dotyczące postępowania znajdują się w punkcie 4.4).
Ciężkie lub zagrażające życiu działania niepożądane stopień NCI-CTCAE v3a
Dotyczące żołądka i jelit:Ciężkie objawy (ból brzucha, ciężka biegunka lub istotna zmiana liczby stolców, krew w stolcu, krwawienie z przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego)
Dotyczące wątroby:Duży wzrost aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub bilirubiny całkowitej lub objawy hepatotoksyczności
Dotyczące skóry:Zagrażająca życiu wysypka skórna (w tym zespół Stevens- Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka) lub ciężki uogólniony świąd wpływający na codzienne aktywności lub wymagający interwencji lekarskiej
Neurologiczne:Wystąpienie lub pogorszenie objawów ciężkiej neuropatii ruchowej lub czuciowej
Inne układy narządoweb:(np. zapalenie nerek, zapalenie płuc, zapalenie trzustki, nieinfekcyjne zapalenie mięśnia sercowego) miejscowe leczenie immunosupresyjne, stopnia 2.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
 Biegunka lub zapalenie jelit stopnia 3. lub 4.  AspAT lub AlAT > 8 x GGN lub  Bilirubina całkowita > 5 x GGN  Wysypka stopnia 4. lub świąd stopnia 3.  Neuropatia ruchowa lub czuciowa stopnia 3. lub 4.  ≥ Reakcje pochodzenia immunologicznego stopnia 3. c  ≥ Zaburzenia oczne pochodzenia immunologicznego NIEODPOWIADAJĄCE na a Stopnie toksyczności są zgodne z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3). b Każde inne działania niepożądane, które są związane lub podejrzewa się, że są związane z aktywnością układu immunologicznego, należy stopniować zgodnie z CTCAE. Decyzję o przerwaniu leczenia produktem YERVOY należy uzależnić od ciężkości zdarzeń. c Pacjenci z ciężką (stopnia 3. lub 4.) endokrynopatią kontrolowaną hormonalnym leczeniem zastępczym mogą być dalej leczeni. GGN = górna granica normy

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie

Tabela 1B Kiedy wstrzymać dawkę produktu YERVOY
Należy wstrzymać dawkęa produktu YERVOY u pacjentów z następującymi działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. Szczegółowe wytyczne dotyczące postępowania opisano w punkcie 4.4.
Łagodne i umiarkowane działania niepożądane Działanie
Dotyczące żołądka i jelit:Biegunka lub zapalenie jelita grubego o umiarkowanym nasileniu, które albo nie poddają się kontroli terapeutycznej lub są przewlekłe (5-7 dni) lub nawracają
Dotyczące wątroby:Umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferazy (AspAT lub AlAT > 5 do ≤ 8 x GGN) lub stężenia bilirubiny całkowitej (> 3 do ≤ 5 x GGN)
Dotyczące skóry:Umiarkowana lub ciężka (stopnia 3.)b wysypka skórna lub dotyczący całego ciała/nasilony świąd, niezależnie od jego etiologii
Dotyczące układu dokrewnego:Ciężkie działania niepożądane dotyczące gruczołów dokrewnych, np. zapalenie przysadki mózgowej lub zapalenie tarczycy, które nie są odpowiednio kontrolowane za pomocą hormonalnego leczenia zastępczego lub leczenia immunosupresyjnego w dużych dawkach
Neurologiczne:Umiarkowana (stopnia 2.)b niejasna diagnostycznie neuropatia ruchowa, osłabienie mięśniowe lub neuropatia czuciowa (trwająca dłużej niż 4 dni)
Inne działania niepożądane o umiarkowanym nasileniuc

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
1. Wstrzymać dawkę do czasu zmniejszenia się nasilenia działania niepożądanego do stopnia 1. lub 0. (lub powrotu do stanu wyjściowego). 2. Jeśli toksyczność ustąpiła, należy powrócić do dawkowania. d 3. Jeśli toksyczność nie ustąpiła, należy wstrzymać dawki aż do ustąpienia działania toksycznego a następnie powrócić do dawkowania. d 4. Odstawić YERVOY, jeśli nasilenie działania toksycznego nie zmniejszy się do stopnia 1. lub 0. (lub powrotu do stanu wyjściowego). a Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu YERVOY. b Stopnie toksyczności są zgodne z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 3.0 (NCI-CTCAE v3). c Każde inne działania niepożądane dotyczące układów narządowych, które uważa się za związane z aktywnością układu immunologicznego, należy stopniować zgodnie z CTCAE. Decyzję o wstrzymaniu dawki produktu YERVOY należy uzależnić od ciężkości zdarzeń.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
d Do chwili podania wszystkich 4 dawek lub do 16 tygodni po pierwszej dawce, cokolwiek nastąpi wcześniej. GGN = górna granica normy Szczególne populacje Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego YERVOY u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia. Nie ma dostępnych danych. Produktu leczniczego YERVOY nie należy stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia. Osoby w podeszłym wieku Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i młodszymi pacjentami (< 65 lat). Nie ma konieczności dostosowania dawki w tej populacji. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu YERVOY. Z wyników populacyjnych badań farmakokinetycznych wynika, że nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu YERVOY. Z farmakokinetycznych badań populacyjnych wynika, że nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). U pacjentów z aktywnością aminotransferaz ≥ 5 x GGN lub stężeniem bilirubiny > 3 x GGN przed rozpoczęciem leczenia, produkt YERVOY należy podawać z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Yervoy jest podawany dożylnie. Zalecany czas trwania wlewu wynosi 90 minut. YERVOY można podawać dożylnie bez rozcieńczania lub po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) do stężenia od 1 do 4 mg/ml. Produktu YERVOY nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dawkowanie
Instrukcja dotycząca obchodzenia się z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Objawy pochodzenia immunologicznego Ipilimumab jest związany z występowaniem zapalnych działań niepożądanych, spowodowanych zwiększoną lub nadmierną aktywnością układu immunologicznego (działania niepożądane pochodzenia immunologicznego), prawdopodobnie wynikającą z jego mechanizmu działania. Działania niepożądane związane z układem immunologicznym, które mogą być ciężkie lub zagrażające życiu, mogą dotyczyć przewodu pokarmowego, wątroby, skóry, narządów dokrewnych lub innych narządów. Chociaż większość działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego występowało w okresie indukcji, zgłaszano również ich wystąpienie kilka miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki ipilimumabu. Dopóki nie stwierdzi się innej przyczyny biegunki, zwiększenia częstości wypróżnień, krwi w stolcu, wzrostu wartości wskaźników czynności wątroby, wysypki i endokrynopatii należy rozważyć pochodzenie zapalne i związane z ipilimumabem .
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Wczesna diagnoza i odpowiednie leczenie są bardzo istotne dla zminimalizowania powikłań zagrażających życiu. W leczeniu ciężkich działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego konieczne może być ogólne podanie dużych dawek kortykosteroidów z podaniem lub bez podania innych leków immunosupresyjnych. Specyficzne dla ipilimumabu wytyczne dotyczące postępowania w przypadku działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego opisano poniżej. Objawy pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego Podanie ipilimumabu wiąże się z występowaniem ciężkich objawów pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zgonów z powodu perforacji przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu 3.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
fazy zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) (MDX010-20, patrz punkt 5.1), mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopień 3.-5.) działań pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego wynosiła 8 tygodni (od 5 do 13 tygodni) od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu specyficznych dla protokołu badania wytycznych postępowania, w większości przypadków (90%) nastąpiła poprawa (definiowana jako powrót do stanu łagodnego [stopień 1.] lub lżejszego, lub do stanu przed rozpoczęciem leczenia), przy czym mediana czasu od wystąpienia objawów do uzyskania poprawy wynosiła 4 tygodnie (od 0,6 do 22 tygodni). U pacjentów należy monitorować przedmiotowe i podmiotowe objawy, które mogą wskazywać na wystąpienie zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego lub perforacji przewodu pokarmowego. Obraz kliniczny może obejmować biegunkę, zwiększoną częstość wypróżnień, ból brzucha lub obecność krwi w kale, z lub bez gorączki.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Biegunka lub zapalenie jelita grubego, które wystąpiły po podaniu ipilimumabu, należy jak najszybciej zdiagnozować, aby wykluczyć etiologię zakaźną lub inną. W badaniach klinicznych zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego było związane z zapaleniem błony śluzowej, z owrzodzeniami lub bez oraz z naciekami limfocytowymi lub neutrofilowymi. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego opierają się na nasileniu objawów (zgodnie z klasyfikacją stopnia ciężkości wg NCI-CTCAE v3). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną (stopnia 1. lub 2.) biegunką (lub zwiększeniem liczby wypróżnień do 6 na dobę) lub podejrzewanym łagodnym lub umiarkowanym zapaleniem jelita grubego (np. ból brzucha lub obecność krwi w stolcu) mogą kontynuować przyjmowanie ipilimumab. Zalecane jest leczenie objawowe (np. loperamid, uzupełnianie płynów) i ścisłe monitorowanie.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Jeśli łagodne lub umiarkowane objawy nawracają lub utrzymują się przez 5-7 dni, zaplanowaną dawkę ipilimumabu należy wstrzymać i zaleca się włączenie leczenia kortykosteroidami (np. prednizon 1 mg/kg mc. doustnie raz na dobę lub równoważny produkt leczniczy). Jeśli objawy ulegną złagodzeniu do stopnia 0.-1. lub powrócą do stanu sprzed rozpoczęcia leczenia, można wznowić podawanie ipilimumabu (patrz punkt 4.2). Należy zaprzestać podawania ipilimumabu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) biegunką lub zapaleniem jelita grubego (patrz punkt 4.2) i zaleca się natychmiastowe leczenie ogólne kortykosteroidami w dużych dawkach podawanymi dożylnie. (W badaniach klinicznych stosowano metylprednizolon w dawce 2 mg/kg mc./dobę). Gdy biegunka oraz inne objawy zostaną opanowane, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych szybkie zmniejszanie dawki (w okresie < 1 miesiąca) powodowało u niektórych pacjentów nawrót biegunki lub zapalenia jelita grubego. Pacjentów należy badać czy nie doszło do perforacji przewodu pokarmowego lub zapalenia otrzewnej. Doświadczenie z badań klinicznych, dotyczących postępowania w opornej na steroidy biegunce i zapaleniu jelita grubego jest ograniczone. Można jednak rozważyć dodanie do schematu opartego na kortykosteroidach innego leku immunosupresyjnego. W badaniach klinicznych, przy braku przeciwwskazań, podawano pojedynczą dawkę infliksymabu 5 mg/kg mc. Infliksymabu nie należy stosować w przypadku podejrzewania perforacji przewodu pokarmowego lub posocznicy (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego infliksymabu). Hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego Podanie ipilimumabu jest związane z ciężką hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki prowadzącej do zgonu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.8). U pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20, czas do wystąpienia umiarkowanej, ciężkiej lub prowadzącej do zgonu (stopnia 2.-5.) hepatotoksyczności pochodzenia immunologicznego wynosił od 3 do 9 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu specyficznych dla protokołu zaleceń okres do ustąpienia objawów wynosił od 0,7 do 2 tygodni. Przed podaniem każdej dawki ipilimumabu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny, gdyż zmiany wyników badań laboratoryjnych mogą wskazywać na wystąpienie zapalenia wątroby pochodzenia immunologicznego (patrz punkt 4.2). Wzrost wartości wskaźników określających czynność wątroby może wystąpić bez objawów klinicznych.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W celu wykluczenia innych przyczyn uszkodzenia wątroby, w tym wskutek infekcji, progresji nowotworu lub działania jednocześnie stosowanych leków, a także w celu monitorowania objawów, aż do ich ustąpienia należy oznaczać aktywność AspAT, AlAT i stężenie bilirubiny całkowitej. Biopsje wątroby, wykonane u pacjentów z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego, wykazały cechy ostrego stanu zapalnego (neutrofile, limfocyty i makrofagi). W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością AspAT lub AlAT w zakresie od > 5 do 8 x GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej w zakresie od > 3 do 5 x GGN, które budzi podejrzenie, że jest związane ze stosowaniem ipilimumabu, należy wstrzymać zaplanowaną dawkę ipilimumabu, a wskaźniki czynności wątroby monitorować aż do ustąpienia nieprawidłowości. Po polepszeniu wskaźników czynności wątroby (AspAT i AlAT ≤ 5 x GGN, a bilirubina całkowita ≤ 3 x GGN), podawanie ipilimumabu można wznowić (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów ze zwiększoną aktywnością AspAT lub AlAT > 8 x GGN albo stężeniem bilirubiny > 5 x GGN, która budzi podejrzenie, że jest związana ze stosowaniem ipilimumabu, należy zaprzestać leczenia na stałe (patrz punkt 4.2) i zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie ogólnego leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów podawanych dożylnie (np. metylprednizolonem 2 mg/kg mc. na dobę lub równoważnym produktem leczniczym). U tych pacjentów konieczne jest monitorowanie podwyższonych wskaźników czynności wątroby aż do ich normalizacji. Gdy objawy ustąpią, a wskaźniki czynności wątroby wykazywać będą trwałą poprawę lub powrót do wartości wyjściowych, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo w okresie co najmniej 1 miesiąca. Wzrost wartości wskaźników czynności wątroby w czasie zmniejszania dawki steroidów można opanować zwiększając dawkę i spowalniając szybkość zmniejszania dawki.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pacjentów z istotnym podwyższeniem wskaźników czynności wątroby, które jest oporne na leczenie kortykosteroidami, można rozważyć dodanie do schematu opartego na kortykosteroidach innego leku immunosupresyjnego. W badaniach klinicznych u pacjentów bez odpowiedzi na leczenie kortykosteroidami oraz ze wzrostem wskaźników czynności wątroby w czasie stopniowego zmniejszania dawki steroidów, który nie odpowiadał na zwiększenie dawki kortykosteroidów, stosowano mykofenolan mofetylu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla mykofenolanu mofetylu). Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi skóry, które mogą być pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (w tym przypadki śmiertelne) oraz polekowych reakcji z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS) (patrz punkt 4.8). Zespół DRESS ma postać wysypki z eozynofilią, której towarzyszy jeden lub więcej spośród następujących objawów: gorączka, powiększenie węzłów chłonnych, obrzęk twarzy oraz zajęcie narządów wewnętrznych (wątroby, nerek, płuc). Zespół DRESS może charakteryzować się długim opóźnieniem (od dwóch do ośmiu tygodni) pomiędzy ekspozycją na produkt leczniczy i wystąpieniem zaburzeń. Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie produktu Yervoy u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu reakcja skórna w związku z wcześniejszą immunostymulacyjną terapią przeciwnowotworową. Wysypka i świąd indukowane przez ipilimumab miały w większości nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.) i odpowiadały na leczenie objawowe. U pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
w monoterapii w badaniu MDX010-20, mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 2.-5.) działań niepożądanych wynosiła 3 tygodnie (0,9-16 tygodni) od rozpoczęcia leczenia. W większości przypadków (87%) po zastosowaniu specyficznych dla protokołu wytycznych postępowania objawy ustępowały; mediana czasu od wystąpienia objawów do ich ustąpienia wynosiła 5 tygodni (od 0,6 do 29 tygodni). Leczenie wysypki i świądu, indukowanych przez ipilimumab, zależy od ich nasilenia. Pacjenci z działaniami niepożądanymi dotyczącymi skóry o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.) mogą kontynuować leczenie ipilimumabem, stosując leczenie objawowe (np. leki antyhistaminowe). Przy łagodnej lub umiarkowanej wysypce lub świądzie, które trwają przez 1- 2 tygodnie i nie ustępują po zastosowaniu kortykosteroidów miejscowo, należy rozpocząć doustne leczenie kortykosteroidami (np. prednizon w dawce 1 mg/kg mc. raz na dobę lub równoważny produkt leczniczy).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
W przypadku pacjentów z ciężkimi (stopnia 3.) działaniami niepożądanymi ze strony skóry, należy wstrzymać zaplanowaną dawkę ipilimumabu. Jeśli początkowe objawy ulegną złagodzeniu (do stopnia 1.) lub ustąpią, leczenie ipilimumabem można wznowić (patrz punkt 4.2). Należy zaprzestać leczenia ipilimumabem u pacjentów z bardzo ciężką (stopnia 4.) wysypką lub ciężkim (stopnia 3.) świądem (patrz punkt 4.2) i natychmiast rozpocząć ogólne, dożylne podanie kortykosteroidów w dużych dawkach (np. metylprednizolon w dawce 2 mg/kg/dobę). Gdy wysypka lub świąd zostaną opanowane, po dokonaniu oceny klinicznej można rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo w okresie co najmniej 1 miesiąca. Działania neurologiczne pochodzenia immunologicznego Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi neurologicznymi działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zespołu Guillain- Barré, które prowadziły do zgonu.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano także występowanie objawów przypominających miastenię (patrz punkt 4.8). U pacjentów może wystąpić osłabienie mięśniowe oraz neuropatia czuciowa. Należy przeanalizować przypadki niemożliwej do wyjaśnienia neuropatii ruchowej, osłabienia mięśniowego lub neuropatii czuciowej trwającej > 4 dni oraz wykluczyć przyczyny niezapalne, takie jak progresja choroby, infekcje, zespoły metaboliczne oraz działania jednocześnie stosowanych leków. U pacjentów z umiarkowaną (stopnia 2.) neuropatią ruchową (z elementem czuciowym lub bez elementu czuciowego), prawdopodobnie związana ze stosowaniem ipilimumabu, należy wstrzymać zaplanowaną dawkę. Jeśli nasilenie objawów neurologicznych powróci do stanu sprzed leczenia, u pacjenta można wznowić podawanie ipilimumabu (patrz punkt 4.2). Należy zaprzestać podawania ipilimumabu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) neuropatią czuciową o dowiedzionym lub podejrzewanym związku ze stosowaniem ipilimumabu (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy leczyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi postępowania z neuropatią czuciową oraz natychmiast rozpocząć dożylne podanie kortykosteroidów (np. metylprednizolonu w dawce 2 mg/kg mc./dobę). Należy zwrócić uwagę na postępujące objawy neuropatii ruchowej i zastosować odpowiednie leczenie. Należy zaprzestać podawania ipilimumabu u pacjentów z ciężką (stopnia 3. lub 4.) neuropatią ruchową, niezależnie od jej przyczyny (patrz punkt 4.2). Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego Podanie ipilimumabu może powodować stan zapalny narządów wydzielania wewnętrznego, objawiający się jako niedoczynność podwzgórza, przysadki mózgowej, niewydolność nadnerczy oraz niedoczynność tarczycy (patrz punkt 4.8), a pacjenci mogą prezentować objawy niespecyficzne, które mogą przypominać inne stany patologiczne, np. przerzuty do mózgu lub inne choroby. Najczęstszym obrazem klinicznym są bóle głowy i zmęczenie.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Mogą wystąpić także zaburzenia pola widzenia, zmiany zachowania, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz zmniejszenie ciśnienia. Należy wykluczyć przełom nadnerczowy jako przyczynę objawów występujących u pacjenta. Doświadczenie kliniczne dotyczące endokrynopatii związanej ze stosowaniem ipilimumabu jest ograniczone. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20, czas do wystąpienia umiarkowanej do bardzo ciężkiej (stopnia 2.-4.) endokrynopatii pochodzenia immunologicznego wynosił od 7 do 20 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego, obserwowana w badaniach klinicznych, generalnie poddawała się kontroli za pomocą leczenia immunosupresyjnego i hormonalnego leczenia zastępczego. W przypadku wystąpienia objawów przełomu nadnerczowego, np.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
ciężkiego odwodnienia, niedociśnienia lub wstrząsu zaleca się jak najszybsze dożylne podanie kortykosteroidów oraz należy ocenić czy pacjent nie ma sepsy lub zakażenia. Jeżeli obecne są objawy niewydolności nadnerczy, ale pacjent nie jest w przełomie nadnerczowym, należy rozważyć wykonanie dalszych badań, w tym laboratoryjnych i obrazowych. Ocena badań laboratoryjnych określających czynność narządów dokrewnych może być wykonana zanim rozpocznie się leczenie kortykosteroidami. W przypadku nieprawidłowych wyników badań obrazowych przysadki mózgowej lub badań laboratoryjnych określających czynność narządów dokrewnych, zaleca się krótkotrwałe leczenie kortykosteroidami w dużej dawce (np. deksametazon w dawce 4 mg co 6 godzin lub równoważny produkt leczniczy), w celu leczenia stanu zapalnego danego narządu, zaś zaplanowaną dawkę ipilimumabu należy wstrzymać (patrz punkt 4.2). Obecnie nie wiadomo, czy podawanie kortykosteroidów leczy dysfunkcję narządu dokrewnego.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy także włączyć odpowiednie hormonalne leczenie zastępcze. Konieczne może być długoterminowe hormonalne leczenie zastępcze. Gdy objawy lub zaburzenia wyników badań laboratoryjnych zostaną opanowane, a stan ogólny pacjenta ulegnie poprawie można wznowić podawanie ipilimumabu, a po ocenie stanu klinicznego rozpocząć zmniejszanie dawki kortykosteroidów. Dawkę należy zmniejszać stopniowo przez co najmniej 1 miesiąc. Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20 zgłaszano następujące działania niepożądane o możliwym pochodzeniu immunologicznym: zapalenie błony naczyniowej oka, eozynofilia, wzrost aktywności lipazy oraz zapalenie kłębuszków nerkowych. Ponadto u pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. + szczepionką peptydową gp100 w badaniu MDX010-20 zgłaszano zapalenie tęczówki, anemię hemolityczną, wzrost aktywności amylazy, niewydolność wielonarządową oraz zapalenie płuc.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono przypadki zespołu Vogta-Koyanagi-Harady (patrz punkt 4.8). Jeśli działania te będą miały ciężkie nasilenie (stopnia 3. lub 4.), mogą wymagać natychmiastowego ogólnego leczenia kortykosteroidami w dużych dawkach i zaprzestania podawania ipilimumabu (patrz punkt 4.2). W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia tęczówki lub zapalenia nadtwardówki, związanych z leczeniem ipilimumabem, należy rozważyć miejscowe podanie kortykosteroidów w postaci kropli do oczu. Specjalne populacje Pacjentów z czerniakiem gałki ocznej, pierwotnym czerniakiem ośrodkowego układu nerwowego i czynnymi przerzutami do mózgu nie włączano do głównego badania klinicznego (patrz punkt 5.1). Reakcja na podanie wlewu W badaniach klinicznych zgłaszano izolowane przypadki ciężkich reakcji na wlew. W przypadku ciężkiej reakcji na wlew, infuzję ipilimumabu należy przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi reakcjami na wlew mogą otrzymywać ipilimumab pod starannym nadzorem. Można rozważyć podanie leków przeciwgorączkowych i przeciwhistaminowych jako premedykacji. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi W badaniach klinicznych nie badano pacjentów, którzy w wywiadzie podawali choroby autoimmunologiczne (inne niż bielactwo i odpowiednio kontrolowane niedobory endokrynologiczne, takie jak hypotyroidyzm), w tym wymagające ogólnego leczenia immunosupresyjnego z powodu wcześniej rozpoznanej aktywnej choroby autoimmunologicznej lub jako leczenia podtrzymującego po przeszczepieniu narządu. Ipilimumab jest produktem nasilającym aktywność limfocytów T, które umożliwiają odpowiedź immunologiczną (patrz punkt 5.1) i może wpływać na leczenie immunosupresyjne, powodując zaostrzenie choroby podstawowej lub zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Stosowania ipilimumabu należy unikać u pacjentów z ciężką chorobą autoimmunologiczną, w której dalsza aktywacja układu immunologicznego mogłaby stanowić nieuchronne zagrożenie życia. U innych pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, ipilimumab należy stosować z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu prawdopodobnego, indywidualnego stosunku ryzyka do korzyści. Pacjenci na diecie z kontrolowaną zawartością sodu Każdy ml produktu leczniczego zawiera 0,1 mmol (lub 2,30 mg) sodu. Należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów, będących na diecie z kontrolowaną zawartością sodu. Jednoczesne podawanie z wemurafenibem W badaniu 1. fazy zgłaszano bezobjawowe, stopnia 3. zwiększenia aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT > 5 × GGN) i bilirubiny (stężenie bilirubiny całkowitej > 3 × GGN) w przypadku jednoczesnego podawania ipilimumabu (3 mg/kg) i wemurafenibu (960 mg dwa razy na dobę lub 720 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Specjalne środki ostrozności
Na podstawie tych wstępnych danych, jednoczesne podawanie ipilimumabu i wemurafenibu nie jest zalecane.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ipilimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które nie jest metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYPs) oraz inne enzymy metabolizujące leki. Przeprowadzono badanie interakcji lekowych ipilimumabu podawanego w monoterapii i w skojarzeniu z chemioterapią (z dakarbazyną lub paklitakselem/karboplatyną), oceniające interakcje z izozymami cytochromu CYP (w szczególności CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 i CYP3A4) u pacjentów z nieleczonym wcześniej zaawansowanym czerniakiem. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ipilimumabem a paklitakselem/karboplatyną, dakarbazyną lub jej metabolitem, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidem (AIC). Inne rodzaje interakcji Kortykosteroidy Należy unikać stosowania ogólnego kortykosteroidów przed rozpoczęciem podawania ipilimumabu z powodu ich potencjalnego wpływu na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność ipilimumabu.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Interakcje
Jednakże po włączeniu ipilimumabu można stosować ogólnie kortykosteroidy oraz inne leki immunosupresyjne w leczeniu działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Wydaje się, że ogólne stosowanie kortykosteroidów po włączeniu ipilimumabu nie zaburza jego skuteczności. Leki zmniejszające krzepliwość Wiadomo, że zastosowanie leków zmniejszających krzepliwość krwi zwiększa ryzyko krwotoków z przewodu pokarmowego. Ponieważ krwotoki z przewodu pokarmowego są działaniem niepożądanym związanym z ipilimumabem (patrz punkt 4.8), pacjentów u których konieczne jest równoczesne stosowanie leczenia zmniejszającego krzepliwość należy dokładnie monitorować.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania ipilimumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Ludzkie IgG1 przenikają przez barierę łożyskową. Możliwe zagrożenie dla rozwijającego się płodu spowodowane leczeniem jest nieznane. Yervoy nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad potencjalnym ryzykiem. Karmienie piersią Stwierdzono, że bardzo niewielkie ilości ipilimumabu występują w mleku małp cynomolgus leczonych podczas ciąży. Nie wiadomo, czy ipilimumab przenika do mleka ludzkiego. Przenikanie immunoglobulin typu G (IgGs) do ludzkiego mleka jest niewielkie, a ich doustna biodostępność mała. Nie przypuszcza się, aby narażenie ogólne noworodka było duże i nie oczekuje się wpływu na karmionego piersią noworodka/dziecko.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Jednakże, ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu YERVOY, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia produktem YERVOY dla matki. Płodność Nie prowadzono badań oceniających wpływ ipilimumabu na płodność. Dlatego nie jest znany wpływ ipilimumabu na płodność mężczyzn i kobiet.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn YERVOY wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu potencjalnych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie (patrz punkt 4.8), pacjentom należy poradzić, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dopóki nie będą przekonani, że ipilimumab nie będzie wywierał na nich niekorzystnego działania.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ipilimumab podawano u około 10 000 pacjentów w badaniach klinicznych, oceniających stosowanie różnych dawek w różnych typach nowotworów. O ile nie podano inaczej, przedstawione poniżej dane dotyczą ekspozycji na ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w badaniach klinicznych czerniaka. W badaniu 3. fazy MDX010-20, (patrz punkt 5.1), pacjenci otrzymali średnio 4 dawki produktu (zakres 1-4). Ipilimumab najczęściej powoduje działania niepożądane wynikające ze zwiększenia lub nadmiernej aktywności układu immunologicznego. Większość z nich, w tym ciężkie działania, ustępują po włączeniu odpowiedniego leczenia lub zaprzestaniu podawania ipilimumabu (patrz punkt 4.4, dotyczący postępowania z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego). U pacjentów, którzy w badaniu MDX010-20 otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
w monoterapii, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 10% pacjentów) była biegunka, wysypka, świąd, zmęczenie, nudności, wymioty, zmniejszenie apetytu i ból brzucha. Większość miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Leczenie ipilimumabem przerwano z powodu działań niepożądanych u 10% pacjentów. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy byli leczeni ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w badaniach klinicznych (n= 767) przedstawiono w Tabeli 2. Reakcje te sklasyfikowano według układów narządów i według częstości. Częstości sklasyfikowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy działania niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAEs) uszeregowano od najpoważniejszych do najlżejszych.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Odsetki chorych z irAEs u pacjentów z dodatnim HLA-A2*0201, którzy otrzymali ipilimumab w badaniu MDX010-20, były podobne do obserwowanych we wszystkich badaniach klinicznych. Profil bezpieczeństwa stosowania ipilimumabu w dawce 3 mg/kg mc. u niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ustalony na podstawie połączonych danych uzyskanych w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy (N= 75; leczonych) oraz u nieleczonych wcześniej pacjentów w dwóch retrospektywnych badaniach obserwacyjnych (N= 273 i N= 157) był podobny do uzyskanego u pacjentów z leczonym wcześniej zaawansowanym czerniakiem.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

Tabela 2: Działania niepożądane u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. (n=767)a
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często posocznicab, wstrząs septycznyb, zakażenie układu moczowego, zakażenie układu oddechowego
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często ból w obrębie guza
Niezbyt często zespół paranowotworowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często niedokrwistość, limfopenia
Niezbyt często niedokrwistość hemolitycznab, małopłytkowość, eozynofilia, neutropenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często nadwrażliwość
Bardzo rzadko reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia endokrynologiczne
Często niedoczynność przysadki mózgowejc, niedoczynność tarczycyc
Niezbyt często niewydolność nadnerczyc, wtórna niewydolność nadnerczyd, nadczynność tarczycyc, hipogonadyzm
Rzadko autoimmunologiczne zapalenie tarczycyd, zapalenie tarczycyd
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często zmniejszenie apetytu
Często odwodnienie, hipokaliemia
Niezbyt często hiponatremia, zasadowica, hipofosfatemia, zespół rozpadu guza, hipokalcemiad
Zaburzenia psychiczne
Często stan splątania
Niezbyt często zmiany stanu umysłowego, depresja, zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego
Często obwodowa neuropatia czuciowa, zawroty głowy, ból głowy, senność
Niezbyt często zespół Guillain-Barréb,c, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (aseptyczne), autoimmunologiczna neuropatia ośrodkowa (zapalenie mózgu)d, omdlenie, neuropatia nerwów czaszkowych, obrzęk mózgu, neuropatia obwodowa, ataksja,drżenie, mioklonie, dyzartria
Rzadko miasteniad
Zaburzenia oka
Często niewyraźne widzenie, ból oka
Niezbyt często zapalenie błony naczyniowej okac, krwawienie do ciała szklistego, zapalenie tęczówkic, obrzęk okad, zapalenie powiekd, zmniejszenie ostrości widzenia, uczucie obecności ciała obcego w oczach, zapalenie spojówek
Nieznana zespół Vogta-Koyanagi-Haradye
Zaburzenia serca
Niezbyt często arytmia, migotanie przedsionków
Zaburzenia naczyniowe
Często zmniejszenie ciśnienia, uderzenie gorąca
Niezbyt często zapalenie naczyń, angiopatiab, niedokrwienie obwodowe, hipotonia ortostatyczna
Rzadko zapalenie tętnicy skroniowejd
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często duszność, kaszel
Niezbyt często niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)b, nacieki w płucach, obrzęk płuc, zapalenie płuc, alergiczny nieżyt nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często biegunkac, wymioty, nudności
Często krwawienie z układu pokarmowego, zapalenie jelitb,c, zaparcie, refluks żołądkowo-

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane

przełykowy, ból brzucha, zapalenie błon śluzowychd
Niezbyt często perforacja przewodu pokarmowegob,c, perforacja jelita grubegob,c, perforacja jelitb,c, zapalenie otrzewnejb, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie trzustki, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, wrzód żołądka, wrzód jelita grubego,zapalenie przełyku, niedrożnośćd
Rzadko zapalenie odbytud
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często nieprawidłowa czynność wątroby
Niezbyt często niewydolność wątrobyb,c, zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często wysypkac, świądc
Często zapalenie skóry, rumień, bielactwo, pokrzywka, wypryskd, łysienie, nocne poty, suchość skóry
Niezbyt często toksyczna nekroliza naskórkab,c, leukoklastyczne zapalenie naczyń, łuszczenie skóry,zmiany koloru włosówd
Rzadko rumień wielopostaciowyd, łuszczycad, polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms -DRESS)d
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często ból stawów, ból mięśni, bole mięśniowo-szkieletowe, kurcze mięśniowe
Niezbyt często polimialgia reumatyczna, zapalenie mięśnid, zapalenie stawów, osłabienie mięśnid
Rzadko zapalenie wielomięśniowed
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często niewydolność nerekb, kłębuszkowe zapalenie nerekc, autoimmunologiczne zapalenie nerekd, kwasica kanalikowa, krwiomoczd
Rzadko białkomoczd
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Niezbyt często brak miesiączki
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często zmęczenie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, gorączka
Często dreszcze, astenia, obrzęki, ból, objawy grypopodobned
Niezbyt często niewydolność wielonarządowab,c, zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnejd, reakcja związana z podaniem wlewu
Badania diagnostyczne
Często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowejc, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginowejc, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwid, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazyd, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę we krwi (TSH), zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi, zmniejszenie stężenia kortykotropiny we krwi, zwiększenie aktywności lipazyc, zwiększenie aktywności amylazy we krwic, dodatni wynik oznaczenia przeciwciał przeciwjądrowychd, zmniejszenie stężenia testosteronu we krwi
Rzadko zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) we krwid, zmniejszeniestężenia tyroksynyd, nieprawidłowe stężenie prolaktyny we krwid

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
a Częstości ustalono na podstawie danych zebranych w 9 badaniach klinicznych ipilimumabu stosowanego w dawce 3 mg/kg mc. w leczeniu czerniaka. b W tym zgon c Dodatkowe informacje o tych potencjalnie zapalnych działaniach niepożądanych znajdują się w punkcie “Opis wybranych działań niepożądanych” oraz w punkcie 4.4. Dane prezentowane w tych punktach zasadniczo odzwierciedlają doświadczenie z badania 3. fazy MDX010-20. d Dane spoza 9 zakończonych badań klinicznych dotyczących czerniaka włączono do oceny częstości. e Zdarzenia po wprowadzeniu do obrotu (patrz także punkt 4.4). Dodatkowe działania niepożądane, niewymienione w Tabeli 2, zgłaszano u pacjentów, którzy otrzymywali inne dawki (zarówno < jak i > 3 mg/kg mc.) ipilimumabu w badaniach klinicznych dotyczących czerniaka. Następujące dodatkowe reakcje występowały z częstością <1%, o ile nie zaznaczono inaczej: zespół podrażnieniowo – oponowy (meningismus), zapalenie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, kardiomiopatia, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, rumień guzowaty, autoimmunologiczne zapalenie trzustki, nadczynność przysadki mózgowej, niedoczynność przytarczyc, zakaźne zapalenie otrzewnej, zapalenie nadtwardówki, zapalenie twardówki, objaw Raynauda, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zespół uwalniania cytokin, sarkoidoza, zmniejszenie stężenia gonadotropiny we krwi, leukopenia, policytemia, limfocytoza, zapalenie mięśni gałki ocznej i niedosłuch neurosensoryczny.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Z wyjątkiem zaznaczonych przypadków, dane dotyczące przedstawionych poniżej wybranych działań niepożądanych pochodzą od pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii (n=131) albo ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z gp100 (n=380) w badaniu 3. fazy dotyczących zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) (MDX010-20, patrz punkt 5.1). Wytyczne postępowania w przypadku wymienionych poniżej działań niepożądanych opisano w punkcie 4.4. Działania pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego Podawanie ipilimumabu wiąże się z występowaniem ciężkich działań pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego. Zgon w wyniku perforacji przewodu pokarmowego stwierdzono u <1% pacjentów otrzymujących ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w skojarzeniu z gp100. W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
w monoterapii, biegunkę i zapalenie jelita grubego zgłaszano, odpowiednio, u 27% i 8% pacjentów. Częstość ciężkiej (stopnia 3. lub 4.) biegunki i ciężkiego (stopnia 3. lub 4.) zapalenia jelita grubego wynosiła po 5%. Mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 3.-5.) działań pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego wynosiła 8 tygodni (od 5 do 13 tygodni) od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń, w większości przypadków (90%) następowała poprawa (definiowana jako poprawa do stanu łagodnego [stopień 1.] lub lżejszego lub do stanu sprzed leczenia) z medianą wynoszącą 4 tygodnie (od 0,6 do 22 tygodni). W badaniach klinicznych zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego było związane z zapaleniem błony śluzowej, z owrzodzeniami lub bez oraz z naciekami limfocytowymi lub neutrofilowymi.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego Ipilimumab jest związany z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego. Prowadzącą do zgonu niewydolność wątroby stwierdzono u <1% pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii. Wzrost aktywności AspAT i AlAT o różnym nasileniu zgłaszano, odpowiednio, u 1% i 2% pacjentów. Nie zgłaszano znacznego (stopnia 3. lub 4.) zwiększenia aktywności AspAT lub AlAT. Czas do wystąpienia umiarkowanej, ciężkiej lub prowadzącej do zgonu (stopnia 2.-5.) hepatotoksyczności pochodzenia immunologicznego wynosił od 3 do 9 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń, okres zdrowienia wynosił od 0,7 do 2 tygodni. Biopsje wątroby, wykonane u pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego, wykazały cechy ostrego stanu zapalnego (neutrofile, limfocyty i makrofagi).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
U pacjentów otrzymujących ipilimumab w dawce większej niż zalecana w skojarzeniu z dakarbazyną hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego występowała częściej niż u pacjentów otrzymujących ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi skóry, które mogą być pochodzenia immunologicznego. Toksyczną nekrolizę naskórka zgłaszano u <1% pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w skojarzeniu z gp100 (patrz punkt 5.1). W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko obserwowano polekowe reakcje z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) po podaniu ipilimumabu. W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii wysypkę i świąd o różnym nasileniu zgłaszano u 26% pacjentów.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Wysypka i świąd, związane z ipilimumabem, były przeważnie łagodne (stopnia 1.) lub umiarkowane (stopnia 2.) i odpowiadały na leczenie objawowe. Mediana czasu do wystąpienia ciężkich lub prowadzących do zgonu (stopnia 2.-5.) działań niepożądanych ze strony skóry wynosiła 3 tygodnie (0,9-16 tygodni) od rozpoczęcia leczenia. W większości przypadków (87%) po zastosowaniu określonych w protokole badania zaleceń objawy ustąpiły; mediana czasu od pojawienia się objawów do ich ustąpienia wynosiła 5 tygodni (od 0,6 do 29 tygodni). Działania neurologiczne pochodzenia immunologicznego Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi działaniami neurologicznymi pochodzenia immunologicznego. Prowadzące do zgonu przypadki zespołu Guillain-Barré zgłaszano u <1% pacjentów, którzy otrzymywali ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc., w skojarzeniu z gp100. Objawy przypominające miastenię zgłaszano także u <1% pacjentów, którzy otrzymywali większe dawki ipilimumabu w badaniach klinicznych.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii u 4% pacjentów zgłaszano niedoczynność przysadki mózgowej o różnym nasileniu. Niewydolność nadnerczy, nadczynność i niedoczynność tarczycy o różnym nasileniu zgłaszano u 2% pacjentów. Ciężką (stopnia 3. lub 4.) niedoczynność przysadki mózgowej zgłaszano u 3% pacjentów. Nie zgłaszano przypadków ciężkiej i bardzo ciężkiej (stopnia 3. lub 4.) niewydolności nadnerczy, nadczynności tarczycy lub niedoczynności tarczycy. Czas do wystąpienia łagodnej do bardzo ciężkiej (stopnia 2.-4.) endokrynopatii pochodzenia immunologicznego wynosił od 7 do 20 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego, obserwowana w badaniach klinicznych, generalnie poddawała się hormonalnemu leczeniu zastępczemu. Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego U <2% pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Działania niepożądane
w monoterapii zgłaszano następujące działania niepożądane o możliwym pochodzeniu immunologicznym: zapalenie błony naczyniowej oka, eozynofilia, wzrost aktywności lipazy oraz zapalenie kłębuszków nerkowych. Ponadto u pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. + szczepionką peptydową gp100 zgłaszano zapalenie tęczówki, anemię hemolityczną, wzrost aktywności amylazy, niewydolność wielonarządową oraz zapalenie płuc. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie określono maksymalnej tolerowanej dawki ipilimumabu. W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali do 20 mg/kg mc. bez wyraźnych efektów toksycznych. W przypadku przedawkowania pacjentów należy starannie monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC11. Mechanizm działania Antygen-4 cytotoksycznych limfocytów T (CTLA-4) jest podstawowym regulatorem aktywności limfocytów T. Ipilimumab jest inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego CTLA-4, który blokuje hamujące sygnały dla limfocytów T, indukowane drogą CTLA-4, zwiększając liczbę aktywowanych limfocytów T efektorowych, które mobilizują limfocyty T do bezpośredniego ataku immunologicznego przeciwko komórkom nowotworowym. Blokada CTLA-4 może również zmniejszać czynność regulacyjną limfocytów T, która może brać udział w odpowiedzi immunologicznej przeciwko guzowi. Ipilimumab może selektywnie zmniejszać liczbę limfocytów T regulatorowych w guzie, prowadząc do zwiększenia proporcji limfocytów T efektorowych do limfocytów T regulatorowych wewnątrz guza, co powoduje śmierć komórek nowotworowych.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z czerniakiem, którzy otrzymywali ipilimumab, średnia bezwzględna liczba limfocytów we krwi obwodowej (ang. absolute lymphocyte count, ALC) wzrastała przez cały okres indukcji. W badaniach 2. fazy, wzrost ten był zależny od dawki. W badaniu MDX010-20 (patrz punkt 5.1), ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc. z gp100 lub bez gp100 zwiększał ALC w okresie indukcji, natomiast w grupie kontrolnej pacjentów, którzy otrzymywali tylko szczepionkę peptydową gp100, będącą trakcie badań, stwierdzono nieznamienną zmianę ALC. We krwi obwodowej pacjentów z czerniakiem po leczeniu ipilimumabem obserwowano średni wzrost odsetka aktywowanych limfocytów T HLA-DR+ CD4+ i CD8+, co jest zgodne z mechanizmem działania produktu. Po leczeniu ipilimumabem obserwowano także średni wzrost odsetka limfocytów T (CCR7+ CD45RA-) CD4+ oraz CD8+, odpowiedzialnych za główną pamięć immunologiczną oraz mniejszy, ale znamienny średni wzrost odsetka limfocytów T (CCR7- CD45RA-) CD8+ T, odpowiedzialnych za pamięć efektorową.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Immunogenność U mniej niż 2% pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy otrzymali ipilimumab w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy, rozwinęły się przeciwciała przeciwko ipilimumabowi. U żadnego pacjenta nie wystąpiły reakcje związane z podaniem wlewu, w okresie okołowlewowym oraz reakcje anafilaktyczne. Nie wykryto przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko ipilimumabowi. Ogółem nie obserwowano wyraźnego związku pomiędzy rozwojem przeciwciał i działaniami niepożądanymi. Badania kliniczne Korzyść w zakresie całkowitego przeżycia po stosowaniu ipilimumabu w zalecanej dawce 3 mg/kg mc. u pacjentów z uprzednio leczonym zaawansowanym czerniakiem (nieoperacyjnym lub z przerzutami) wykazano w badaniu 3. fazy (MDX010-20). Pacjentów z czerniakiem gałki ocznej, pierwotnym czerniakiem ośrodkowego układu nerwowego, czynnymi przerzutami do mózgu, z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wirusowym zapaleniem wątroby typu C nie włączano do głównego badania klinicznego.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów w ogólnym stanie sprawności ocenionym w skali ECOG na >1 i czerniakiem błon śluzowych. Wykluczono także pacjentów bez przerzutów w wątrobie z początkową aktywnością AspAT > 2,5 x GGN, pacjentów z przerzutami do wątroby z początkową aktywnością AspAT > 5 x GGN oraz pacjentów z początkowym stężeniem bilirubiny całkowitej ≥ 3 x GGN. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, patrz również punkt 4.4. Badanie MDX010-20 Do badania 3. fazy z podwójną ślepą próbą włączono pacjentów z zaawansowanym czerniakiem (nieoperacyjnego lub z przerzutami), którzy byli uprzednio leczeni schematem zawierającym jeden lub więcej z następujących leków: IL-2, dakarbazyna, temozolomid, fotemustyna lub karboplatyna. Pacjentów zrandomizowano w proporcji 3:1:1 do grup otrzymujących ipilimumab 3 mg/kg mc. + szczepionkę peptydową gp100 (gp100), ipilimumab 3 mg/kg mc. w monoterapii lub gp100 w monoterapii.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Wszyscy pacjenci mieli typ HLA-A2*0201; ten typ HLA wspiera prezentację immunologiczną gp100. Pacjentów włączano do badania niezależnie od wyjściowego statusu mutacji BRAF. Pacjenci otrzymywali ipilimumab co 3 tygodnie, ogółem 4 dawki, jeśli leczenie było tolerowane (terapia indukcyjna). U pacjentów z wyraźnym wzrostem guza przed zakończeniem okresu indukcji kontynuowano terapię indukcyjną, jeśli leczenie było tolerowane, pod warunkiem, że stan ich sprawności był zadawalający. Ocenę odpowiedzi guza na podanie ipilimumabu przeprowadzano w około 12. tygodniu, po zakończeniu terapii indukcyjnej. Dodatkowe leczenie ipilimumabem (ponowne leczenie) oferowano pacjentom, u których doszło do progresji choroby po początkowej klinicznej odpowiedzi na leczenie (odpowiedź częściowa lub odpowiedź całkowita) lub z choroba stabilną (według zmodyfikowanych kryteriów WHO) > 3 miesiące po pierwszej ocenie guza. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie (ang.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
overall survival, OS) w grupie leczonej ipilimumabem + gp100 wobec grupy otrzymującej gp100. Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi było przeżycie całkowite w grupie leczonej ipilimumabem + gp100 wobec grupy otrzymującej ipilimumab w monoterapii oraz w grupie otrzymującej ipilimumab w monoterapii wobec grupy otrzymującej gp100. Ogółem zrandomizowano 676 pacjentów: 137 do grupy leczonej ipilimumabem w monoterapii, 403 do grupy leczonej ipilimumabem + gp100 i 136 do grupy otrzymującej wyłącznie gp100. Większość pacjentów otrzymała w fazie indukcji wszystkie 4 dawki produktu. Trzydziestu dwóch pacjentów otrzymało produkt w ramach ponownego leczenia: 8 w grupie leczonej ipilimumabem w monoterapii, 23 w grupie leczonej ipilimumabem + gp100 i 1 w grupie otrzymującej gp100. Okres obserwacji trwał do 55 miesięcy. Wyjściowa charakterystyka wszystkich grup była podobna. Mediana wieku pacjentów wynosiła 57 lat.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U większości (71-73%) pacjentów stwierdzono stopień zaawansowania choroby M1c, a u 37-40% pacjentów podwyższoną wyjściowo aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH). Ogółem 77 pacjentów było uprzednio leczonych z powodu przerzutów do mózgu. Schematy zawierające ipilimumab zapewniały statystycznie znamienną korzyść w zakresie całkowitego przeżycia w stosunku do grupy kontrolnej, leczonej gp100. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) dla porównania całkowitego przeżycia pomiędzy ipilimumabem w monoterapii i gp100 wynosił 0,66 (95% CI: 0,51, 0,87; p = 0,0026). Analiza podgrup wykazała, że obserwowane przedłużenie OS było podobne w większości podgrup pacjentów (stopień przerzutów, wcześniejsze podawanie interleukiny-2, aktywność LDH na początku leczenia, wiek, płeć oraz rodzaj i liczba wcześniejszych terapii). Jednakże, u kobiet powyżej 50 lat, dane potwierdzające przedłużenie OS są ograniczone. Skuteczność ipilimumabu u kobiet powyżej 50 lat jest z tego powodu niepewna.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ponieważ analiza podgrupy obejmowała tylko niewielką liczbę pacjentek nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków na podstawie dostępnych danych. Mediany oraz szacowane współczynniki całkowitego przeżycia (OS) po 1 i 2 latach przedstawiono w Tabeli 3.

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Całkowite przeżycie w badaniu MDX010-20
Ipilimumab 3 mg/kgn= 137 gp100 an= 136
Mediana Miesiące (95% CI) 10 miesięcy(8,0; 13,8) 6 miesięcy(5,5; 8,7)
OS po 1 roku % (95% CI) 46% (37,0; 54,1) 25% (18,1; 32,9)
OS po 2 latach % (95% CI) 24% (16,0; 31,5) 14% (8,0; 20,0)

CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
a Szczepionka peptydowa gp100 jest kontrolą eksperymentalną. W grupie leczonej ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii mediana całkowitego przeżycia wynosiła, odpowiednio, 22 miesiące i 8 miesięcy u pacjentów z chorobą stabilną i pacjentów z progresją choroby. W czasie tej analizy nie osiągnięto mediany u pacjentów z odpowiedzią całkowitą i odpowiedzią częściową. W przypadku pacjentów wymagających ponownego leczenia, BORR wynosił 38% (3/8 pacjentów) w grupie leczonej ipilimumabem w monoterapii i 0% w grupie otrzymującej gp100. Odsetek chorych z kontrolą choroby (ang. disease control rate – DCR, definiowany jako CR+PR+SD) wynosił, odpowiednio, 75% (6/8 pacjentów) i 0%. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów w tej analizie nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności ponownego leczenia ipilimumabem.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Rozwój lub utrzymywanie się aktywności klinicznej po podaniu ipilimumabu było podobne w przypadku ogólnego zastosowania kortykosteroidów, jak i bez ich podawania. Inne badania: Stwierdzono zasadniczo zgodne przeżycie całkowite (OS) u pacjentów niepoddawanych wcześniej chemioterapii, otrzymujących ipilimumab w dawce 3 mg/kg mc., na podstawie połączonych danych uzyskanych w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy (N= 78; randomizowanych) oraz u nieleczonych wcześniej pacjentów w dwóch retrospektywnych badaniach obserwacyjnych (N= 273 i N= 15761). W dwóch badaniach obserwacyjnych u 12,1% i 33,1% pacjentów stwierdzono przerzuty do mózgu w momencie diagnozy zaawansowanego czerniaka. W tych badaniach oszacowany wskaźnik przeżyć jednorocznych wynosił 59,2% (95% CI: 53,0 – 64,8) oraz 46,7% (95% CI: 38,1 – 54,9).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Oszacowany wskaźnik przeżyć jednorocznych, dwuletnich i trzyletnich u pacjentów niepoddawanych wcześniej chemioterapii (N= 78) na podstawie połączonych danych uzyskanych w badaniach klinicznych 2. i 3. fazy wynosił odpowiednio 54,1% (95% CI: 42,5 – 65,6), 31,6% (95% CI: 20,7 – 42,9) i 23,7% (95% CI: 14,3 – 34,4). Korzyść w zakresie długotrwałego przeżycia po leczeniu ipilimumabem (w dawce 3 mg/kg mc.) wykazano w analizie zbiorczej wyników OS z badań klinicznych u pacjentów, z zaawansowaanym czerniakiem, wcześniej leczonych i wcześniej nieleczonych (N = 965). Krzywa Kaplana-Meiera OS pokazuje plateau rozpoczynające się około 3 roku (współczynnik OS = 21% [95% CI: 17-24]), które rozciąga się do 10 lat u niektórych pacjentów (patrz Rycina 1.). 3,0 mg/kg mc.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Całkowite przeżycie ( współczynnik) Rycina 1: Całkowite przeżycie po leczeniu ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. – analiza zbiorcza
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Liczba pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzenia
3,0mg/kg mc. 965 429 127 73 41 29 28 12 8 4 0
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego YERVOY w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu czerniaka (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę ipilimumabu badano u 785 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, którzy otrzymywali dawki indukcyjne od 0,3 do 10 mg/kg, podawane raz na 3 tygodnie w całkowitej liczbie 4. Stwierdzono, że C max , C min i AUC ipilimumabu były proporcjonalne do dawki w badanym zakresie dawek. Po wielokrotnym podaniu ipilimumabu co 3 tygodnie stwierdzono, że klirens nie zmienia się w czasie i obserwowano minimalną kumulację systemową przy współczynniku kumulacji równym 1,5 lub mniejszym. Stan stacjonarny ipilimumabu został osiągnięty po podaniu trzeciej dawki. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji uzyskano następujące średnie (procentowy współczynnik zmienności) parametry ipilimumabu: końcowy okres półtrwania wynosił 15,4 dni (34,4%); ogólny klirens wynosił 16,8 ml/h (38,1%); oraz średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 7,47 l (10,1%).
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Średnie (procentowy współczynnik zmienności) C min ipilimumabu osiągnięte w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 3 mg/kg mc. w schemacie indukcyjnym, wynosiło 19,4 μg/ml (74,6%). Klirens ipilimumabu wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała oraz wraz ze zwiększeniem początkowej wartości aktywności LDH; jednakże nie jest konieczne dostosowanie dawki do zwiększonej aktywności LDH lub masy ciała, jeśli produkt podaje się w dawce wyrażonej w mg/kg mc. Na klirens nie wpływał wiek (23-88 lat), płeć, jednoczesne stosowanie budezonidu lub dakarbazyny, stan ogólny, status HLA-A2*0201, łagodne zaburzenia czynności wątroby, zaburzenia czynności nerek, immunogenność ani wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe. Nie badano wpływu rasy, jako że ilość danych z grup pacjentów rasy innej niż kaukaska była niewystarczająca. Nie prowadzono kontrolowanych badań w celu oceny farmakokinetyki ipilimumabu u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Na podstawie analizy zależności ekspozycja-odpowiedź u 497 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem OS było niezależne od wcześniejszego systemowego leczenia przeciwnowotworowego i zwiększało się przy większych wartościach C minss ipilimumabu w osoczu. Niewydolność nerek W populacyjnej analizie farmakokinetycznej danych z badań klinicznych obejmujących pacjentów z czerniakiem z przerzutami wykazano, że istniejąca wcześniej łagodna i umiarkowana niewydolność nerek nie wpływała na klirens ipilimumabu. Istnieją ograniczone dane kliniczne i farmakokinetyczne uzyskane u pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką niewydolnością nerek; nie jest możliwe ustalenie, czy konieczne jest ewentualne dostosowanie dawki. Niewydolność wątroby W populacyjnej analizie farmakokinetycznej danych z badań klinicznych obejmujących pacjentów z czerniakiem z przerzutami wykazano, że istniejąca wcześniej łagodna niewydolność wątroby nie wpływała na klirens ipilimumabu.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Istnieją ograniczone dane kliniczne i farmakokinetyczne uzyskane u pacjentów z istniejącą wcześniej umiarkowaną niewydolnością wątroby; nie jest możliwe ustalenie, czy konieczne jest ewentualne dostosowanie dawki. W badaniach klinicznych nie zidentyfikowano pacjentów z istniejącą wcześniej ciężką niewydolnością wątroby.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu dożylnym małpom, ipilimumab był ogólnie dobrze tolerowany. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego obserwowano rzadko (~3%) i obejmowały one zapalenie jelita grubego, (które w jednym przypadku doprowadziło do zgonu), zapalenie skóry oraz reakcje na podanie wlewu (prawdopodobnie z powodu ostrego uwolnienia cytokin wskutek szybkiego podania wstrzyknięcia). Zmniejszenie masy tarczycy i jąder, bez związanych z nim zmian histopatologicznych, obserwowano tylko w jednym badaniu. Kliniczne znaczenie tej obserwacji jest nieznane. Wpływ ipilimumabu na rozwój w okresie przedporodowym i poporodowym analizowano w badaniu u małp cynomolgus. Ciężarne małpy otrzymywały ipilimumab co 3 tygodnie od rozpoczęcia organogenezy w pierwszym trymestrze do porodu, przy poziomie ekspozycji (AUC) zbliżonym do związanego z dawką kliniczną ipilimumabu wynoszącą 3 mg/kg lub wyższym.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Podczas dwóch pierwszych trymestrów ciąży nie stwierdzono związanych z leczeniem działań niepożądanych dotyczących rozrodczości. Na początku trzeciego trymestru u obydwu grup otrzymujących ipilimumab stwierdzono większą częstość występowania poronień, martwych urodzeń, porodów przedwczesnych (z odpowiednio niższą wagą urodzeniową) i śmiertelność noworodków względem zwierząt kontrolnych; wyniki te były zależne od dawki. Ponadto stwierdzono wady rozwojowe zewnętrznych i wewnętrznych narządów układu moczowo-płciowego u 2 noworodków poddanych ekspozycji na ipilimumab in utero . U jednej młodej samicy wystąpiła jednostronna agenezja lewej nerki i moczowodu, a u jednego młodego samca stwierdzono atrezję cewki moczowej z towarzyszącą niedrożnością dróg moczowych i podskórnym obrzękiem moszny. Związek tych wad rozwojowych z leczeniem jest niejasny. Nie badano działania mutagennego i rakotwórczego ipilimumabu. Nie badano wpływu na płodność.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Chlorowodorek Tris (chlorowodorek 2-amino-2-hydroksymetylo-1,3-propandiolu) Sodu chlorek Mannitol (E421) Kwas pentetowy (kwas dietylenotriaminopentaoctowy) Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Po otwarciu Z mikrobiologicznego punktu widzenia raz otwarty produkt leczniczy należy jak najszybciej podać lub rozcieńczyć i podać. Chemiczna i fizyczna stabilność nierozcieńczonego lub rozcieńczonego koncentratu (o stężeniu od 1 do 4 mg/ml) wynosi 24 godziny w temperaturze 25°C lub 2°C do 8°C.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Jeśli produkt leczniczy nie zostanie od razu wykorzystany, roztwór (nierozcieńczony lub rozcieńczony) należy zużyć w ciągu 24 godzin, jeśli jest przechowywany w lodówce (2°C do 8°C) lub w temperaturze pokojowej (20°C do 25°C). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml koncentratu znajduje się w fiolce (szkło typu I) z korkiem (powlekany z gumy butylowej) i uszczelnieniem typu “flip-off” (aluminium). Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 40 ml koncentratu znajduje się w fiolce (szkło typu I) z korkiem (powlekany z gumy butylowej) i uszczelnieniem typu “flip-off” (aluminium). Opakowanie zawiera 1 fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy powinien przygotowywać do podania przeszkolony personel, zgodnie z zasadami dobrej praktyki, szczególnie w odniesieniu do aseptyki. Wyliczenie dawki: Dawkę przepisaną pacjentowi podaje się w mg/kg mc. Na podstawie przepisanej dawki wylicza się całkowitą dawkę, która ma być podana. Aby podać pacjentowi pełną dawkę, potrzebna może być więcej niż jedna fiolka koncentratu produktu YERVOY.  Każda 10 ml fiolka koncentratu produktu YERVOY zawiera 50 mg ipilimumabu; każda 40 ml fiolka zawiera 200 mg ipilimumabu.  Całkowita dawka ipilimumabu w mg = masa ciała pacjenta w kg × przepisana dawka w mg/kg mc.  Objętość koncentratu produktu YERVOY, potrzebna do przygotowania dawki (ml) = całkowita dawka w mg, podzielona przez 5 (moc koncentratu produktu YERVOY wynosi 5 mg/ml). Przygotowanie wlewu: W czasie przygotowania wlewu należy zachować warunki aseptyki.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wlew należy przygotowywać w komorze z przepływem laminarnym lub w bezpiecznym pomieszczeniu, przestrzegając standardowych środków ostrożności, dotyczących bezpiecznego obchodzenia się z preparatami podawanymi dożylnie. YERVOY można podawać dożylnie:  bez rozcieńczania, po przeniesieniu do pojemnika infuzyjnego za pomocą odpowiedniej jałowej strzykawki; lub  po maksymalnie 5 – krotnym rozcieńczeniu oryginalnej objętości koncentratu (dodając do 4 porcji rozpuszczalnika do 1 porcji koncentratu). Stężenie końcowe wynosi od 1 do 4 mg/ml. Do rozcieńczenia koncentratu produktu YERVOY można użyć:  roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, lub  roztworu glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%) KROK 1  Umieścić odpowiednią liczbę fiolek z produktem YERVOY w temperaturze pokojowej na około 5 minut.  Sprawdzić koncentrat produktu YERVOY na obecność cząsteczek lub zmiany zabarwienia.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Koncentrat produktu YERVOY jest przezroczystym lub lekko opalizującym bezbarwnym lub bladożółtym płynem, który może zawierać jasne (nieliczne) cząsteczki. Nie należy stosować roztworu w przypadku obecności nieoczekiwanie dużej ilości cząsteczek lub zmian zabarwienia.  Pobrać wymaganą objętość koncentratu produktu YERVOY za pomocą odpowiedniej jałowej strzykawki. KROK 2  Przenieść koncentrat do jałowej, szklanej butelki próżniowej lub worka do podania dożylnego (z PVC lub nie z PVC).  Jeśli konieczne, koncentrat rozcieńczyć wymaganą ilością roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworem glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%). Delikatnie wymieszać roztwór infuzyjny przez odwracania butelki/worka. Podawanie: Produktu YERVOY nie należy podawać w postaci zastrzyku dożylnego lub bolusa. YERVOY należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 90 minut. Wlewu produktu YERVOY nie należy podawać w tym samym czasie i poprzez ten sam przewód infuzyjny z innymi lekami.
CHPL leku Yervoy, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg/ml
Dane farmaceutyczne
Wlew należy podawać przez osobny przewód infuzyjny. Używać zestawu infuzyjnego z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem wiążącym małe białka (wielkość porów 0,2 μm do 1,2 μm). Do infuzji produktu YERVOY można stosować:  zestawy infuzyjne PVC  wbudowane do przewodów filtry z polieterosulfonu (0,2 μm do 1,2 μm) i nylonu (0,2 μm) Przewód zestawu infuzyjnego należy na koniec wlewu przepłukać roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań 50 mg/ml (5%). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Letnia apteczka

Sprawdź »

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Urosept

tabletki

Infekcje dróg moczowych

Poznaj działanie

Kosmetyk

Alantandermoline złuszczający

krem

Pielęgnacja stóp

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Alax

tabletki

Zaparcia

Poznaj działanie

Suplement diety

Osavi Kolagen & Elektrolity Witalność i Blask

pomarańcza-grejfrut

Kolagen i elektrolity

Poznaj działanie

Suplement diety

Vesvein Nogi

tabletki

Krążenie żylne

Poznaj działanie

NDRP z przerzutami	Podczas chemioterapii pochodnymi platyny:75 mga w skojarzeniu z durwalumabem w dawce 1 500 mgb i chemioterapiąopartą na pochodnych platynyc co 3 tygodnie (21 dni) przez 4cykle (12 tygodni).Po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny: Durwalumab w dawce1 500 mgc co 4 tygodnie i leczenie podtrzymujące pemetreksedem w zależności od wyników badania histologicznegoc,d co 4 tygodnie.	Maksymalnie 5 dawek. Pacjenci mogą otrzymać mniej niż pięć dawek produktu Tremelimumab AstraZeneca w skojarzeniu z durwalumabem w dawce 1500 mg i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, jeśli dojdzie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
	Piątą dawkę 75 mge,f produktu Tremelimumab AstraZeneca należy podać w 16. tygodniu wraz z 6. dawką durwalumabu.

Działania niepożądane	Nasileniea	Modyfikacja leczenia	Leczenie kortykosteroidami,o ile nie określono inaczejb
Zapalenie pęcherzyków płucnych/śródmiąższowa choroba płuc o podłożu immunologicznym	Stopień 2.	Wstrzymać podawaniec	Rozpocząć podawanie 1 do2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę
Stopień 3. lub 4.	Zakończyć i nie wznawiać
Zapalenie wątroby o podłożu immunologicznym	AlAT lub AspAT> 1,5 – ≤ 3 x GGN	Wstrzymać podawaniec	Rozpocząć podawanie 1 do2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowo zmniejszać dawkę
AlAT lub AspAT> 5 – ≤ 10 x GGN	Wstrzymać podawanie durwalumabu oraz zakończyć i nie wznawiać podawania produktu TremelimumabAstraZeneca
Jednocześnie AlAT i AspAT > 3 x GGNoraz bilirubina całkowita > 2 x GGNd	Zakończyć i nie wznawiać
AlAT lub AspATlub bilirubina całkowita
Zapalenie jelita grubego lub biegunka o podłożu immunologicznym	Stopień 2.	Wstrzymać podawaniec	Rozpocząć podawanie 1 do2 mg/kg mc./dobę prednizonu lub jego odpowiednika, a następnie stopniowozmniejszać dawkę
Stopień 3. lub 4.	Zakończyć i nie wznawiać
Perforacja jelita	KAŻDEGO stopnia	Zakończyć i nie wznawiać	Natychmiast skonsultować się z chirurgiem, jeśli zachodzi podejrzenieperforacji jelita
Nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy o podłożu immunologicznym	Stopień 2. – 4.	Wstrzymać podawanie doczasu stabilizacji stanu klinicznego	Leczenie objawowe, patrz punkt 4.8
Niedoczynność tarczycy o podłożu immunologicznym	Stopień 2. – 4.	Bez zmian	Rozpocząć podawanie hormonów tarczycy,zgodnie ze

	Tremelimumab z durwalumabem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny
Termin	Dowolny stopień nasilenia (%)	Stopień 3.-4. (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia górnychdróg oddechowycha	Bardzo często	15,5	0,6
Zapalenie płucb	Bardzo często	14,8	7,3
Grypa	Często	3,3	0
Kandydoza jamy ustnej	Często	2,4	0,3
Zakażenia zębopochodne oraz tkanki miękkiej jamy ustnejc	Niezbyt często	0,6	0,3
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistośćd	Bardzo często	49,7	20,6
Neutropeniad,e	Bardzo często	41,2	23,9
Małopłytkowośćd,f	Bardzo często	24,5	8,2
Leukopeniad,g	Bardzo często	19,4	5,5
Gorączka neutropenicznad	Często	3,0	2,1
Pancytopeniad	Często	1,8	0,6
Małopłytkowość immunologiczna	Niezbyt często	0,3	0
Zaburzenia endokrynologiczne
Niedoczynność tarczycyh	Bardzo często	13,3	0
Nadczynność tarczycyi	Często	6,7	0
Niedoczynność nadnerczy	Często	2,1	0,6
Niedoczynność przysadki mózgowej/ zapalenie przysadkimózgowej	Często	1,5	0,3
Zapalenie tarczycyj	Często	1,2	0
Moczówka prosta	Niezbyt często	0,3	0,3
Cukrzyca typu 1	Niezbyt często	0,3	0,3

	Grupa 1: Tremelimumab AstraZeneca +durwalumab+chemioterapia oparta na pochodnych platyny (n=338)	Grupa 3: chemioterapia oparta na pochodnych platyny (n=337)
OSa
Liczba zgonów (%)	251 (74,3)	285 (84,6)
Mediana OS (miesiące) (95% CI)	14,0(11,7; 16,1)	11,7(10,5; 13,1)
HR (95% CI) b	0,77 (0,650; 0,916)
Wartość pc	0,00304
PFSa
Liczba zdarzeń (%)	238 (70,4)	258 (76,6)
Mediana PFS (miesiące)(95% CI)	6,2(5,0; 6,5)	4,8(4,6; 5,8)
HR (95% CI) b	0,72 (0,600; 0,860)
Wartość pc	0,00031
ORR n (%)d,e	130 (38,8)	81 (24,4)
Odpowiedź całkowita n(%)	2 (0,6)	0
Odpowiedź częściowa n(%)	128 (38,2)	81 (24,4)
Mediana DoR (miesiące) (95% CI) d,e	9,5(7,2; NR)	5,1(4,4; 6,0)

	Mediana OS	(95% CI
Tremelimumab AstraZeneca + durwalumab +	14,0	(11,7; 16,1)
chemioterapia oparta na pochodnych platynyChemioterapia oparta na pochodnych platyny	11,7	(10,5; 13,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)
Tremelimumab AstraZeneca + durwalumab +	0,77	(0,650; 0,916)
chemioterapia oparta na pochodnych platyny

	Mediana PFS	95% CI
Tremelimumab AstraZeneca + durwalumab +	6,2	(5,0; 6,5)
chemioterapia oparta na pochodnych platynyChemioterapia oparta na pochodnych platyny	4,8	(4,6; 5,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)
Tremelimumab AstraZeneca + durwalumab + chemioterapia oparta na pochodnych platyny	0,72	(0,600;0,860)

151/213 (70,9%)	170/207 (82,1%)	0,76 (0,61; 0,95)
100/125 (80,0%)	115/130 (88,5%)	0,77 (0,58; 1,00)

Wskazanie	Zalecana dawka produktu leczniczego IMJUDO	Czas trwania leczenia
Zaawansowany lub nieoperacyjny HCC	Produkt leczniczy IMJUDO w dawce 300 mga jako pojedyncza dawka podawana w skojarzeniu z durwalumabem 1500 mga w 1. dniu / 1. cyklu, a następnie monoterapia durwalumabem co 4 tygodnie.	Do wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.
Ougólniony NDRP	Podczas chemioterapii z zastosowaniem soli platyny: 75 mgb w skojarzeniu z durwalumabem 1500 mgc ichemioterapią na bazie platynyd co 3 tygodnie (21 dni) przez 4cykle (12 tygodni).Chemioterapia po zastosowaniu soli platyny:Durwalumab 1500 mgd co 4 tygodnie i leczenie pemetreksedemd,e w zależności od rozpoznania histopatologicznego, co 4 tygodnie.	Maksymalnie 5 dawek. Pacjenci mogą otrzymać mniej niż pięć dawek produktu IMJUDO w skojarzeniu z durwalumabem w dawce 1500 mg i chemioterapią opartą na pochodnych platyny, jeśli dojdzie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
	Piątą dawkę 75 mgf,g IMJUDO należy podać w 16. tygodniu wraz z 6. dawką durwalumabu.

	Tremelimumab 75 mg w skojarzeniu z durwalumabem ichemioterapią opartą na pochodnych platyny	Tremelimumab 300 mg w skojarzeniu z durwalumabem
	Dowolny stopień nasilenia (%)	Stopień3.-4. (%)	Dowolny stopień nasilenia (%)	Stopień3.-4. (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia górnychdróg oddechowycha	Bardzo często	15,5	0,6	Często	8,4	0
Zapalenie płucb	Bardzo często	14,8	7,3	Często	4,3	1,3
Grypa	Często	3,3	0	Często	2,2	0
Kandydoza jamyustnej	Często	2,4	0,3	Niezbyt często	0,6	0
Zakażenia zębopochodne oraz tkanki miękkiej jamyustnejc	Niezbyt często	0,6	0,3	Często	1,3	0
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistośćd	Bardzo często	49,7	20,6
Neutropeniad,e	Bardzo często	41,2	23,9
Małopłytkowośćd,f	Bardzo często	24,5	8,2
Leukopeniad,g	Bardzo często	19,4	5,5
Gorączkaneutropenicznad	Często	3,0	2,1
Pancytopeniad	Często	1,8	0,6
Małopłytkowość immunologiczna	Niezbyt często	0,3	0	Niezbyt częstoh	0,3	0
Zaburzenia endokrynologiczne
Niedoczynnośćtarczycyi	Bardzo często	13,3	0	Bardzo często	13,0	0
Nadczynnośćtarczycyj	Często	6,7	0	Często	9,5	0,2
Niedoczynnośćnadnerczy	Często	2,1	0,6	Często	1,3	0,2
Niedoczynność przysadki mózgowej/ zapalenie przysadkimózgowej	Często	1,5	0,3	Niezbyt często	0,9	0
Zapalenie tarczycyk	Często	1,2	0	Często	1,7	0
Moczówka prosta	Niezbyt często	0,3	0,3	Rzadkol	<0,1	0
Cukrzyca typu 1	Niezbyt często	0,3	0,3	Niezbyt częstol	0,3	<0,1
Zaburzenia oka
Zapalenie błonynaczyniowej oka	Niezbyt często	0,3	0	Rzadko1	<0,1	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszone łaknienied	Bardzo często	28,2	1,5
Zaburzenia układu nerwowego

	IMJUDO 300 mg + durwalumab (n= 393)	Sorafenib (n= 389)
Czas trwania obserwacji
Mediana czasu trwania obserwacji(miesiące)a	33,2	32,2
OS
Liczba zgonów (%)	262 (66,7)	293 (75,3)
Mediana OS (miesiące)	16,4	13,8
(95% CI)	(14,2; 19,6)	(12,3;
		16,1)
HR (95% CI)	0,78 (0,66; 0,92)
wartość pb	0,0035
PFS
Liczba zdarzeń (%)	335 (85,2)	327 (84,1)
Mediana PFS (miesiące)	3,78	4,07
(95% CI)	(3,68; 5,32)	(3,75;
		5,49)
HR (95% CI)	0,90 (0,77; 1,05)
ORR
ORR n (%)c	79 (20,1)	20 (5,1)
Odpowiedź całkowita n (%)	12 (3,1)	0
Odpowiedź częściowa n (%)	67 (17,0)	20 (5,1)
DoR
Mediana DoR (miesiące)	22,3	18,4

	Grupa 1: IMJUDO+durwalumab+chemioterapia oparta na pochodnych platyny (n=338)	Grupa 3: chemioterapia oparta na pochodnych platyny (n=337)
OSa
Liczba zgonów (%)	251 (74,3)	285 (84,6)
Mediana OS (miesiące) (95% CI)	14,0(11,7; 16,1)	11,7(10,5; 13,1)
HR (95% CI) b	0,77 (0,650; 0,916)
Wartość pc	0,00304
PFSa
Liczba zdarzeń (%)	238 (70,4)	258 (76,6)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	6,2(5,0; 6,5)	4,8(4,6; 5,8)
HR (95% CI) b	0,72 (0,600; 0,860)
Wartość pc	0,00031
ORR n (%)d,e	130 (38,8)	81 (24,4)
Odpowiedź całkowita n(%)	2 (0,6)	0
Odpowiedź częściowa n(%)	128 (38,2)	81 (24,4)

Mediana DoR (miesiące)	9,5	5,1
(95% CI) d,e	(7,2; NR)	(4,4; 6,0)

	Mediana OS	(95% CI
IMJUDO + durwalumab + chemioterapia oparta na	14,0	(11,7; 16,1)
pochodnych platynyChemioterapia oparta na pochodnych platyny	11,7	(10,5; 13,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)
IMJUDO + durwalumab + chemioterapia oparta na	0,77	(0,650; 0,916)
pochodnych platyny

Wskazanie	Zalecana dawka i schemat dawkowania	Czas trwania leczenia
Monoterapia produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w UC		Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP z przerzutami
Leczenie pierwszego rzutu w NDRP u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia opartego na pochodnychplatyny
NDRP we wczesnym stadium		1 rok lub do czasu wystąpienia nawrotu choroby, lub niemożliwej do opanowania toksyczności. Nie badano czasu trwania leczenia dłuższego niż1 rok.
Leczenie drugiego rzutu w UC		Do czasu utraty korzyści klinicznej lub do wystąpienia niemożliwej do opanowania toksyczności
Leczenie drugiego rzutu w NDRP
Terapia skojarzona produktem leczniczym Tecentriq
Leczenie pierwszego rzutu w niepłaskonabłonkowym NDRP w skojarzeniu z bewacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną	Fazy leczenia indukcyjnego ipodtrzymującego:	Do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwej do opanowania toksyczności.Obserwowano nietypowe odpowiedzi (np. początkową progresję choroby, po której

Działanie niepożądane o podłożu immunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
Zapalenie płuc	Stopień 2	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby u pacjentów bez raka wątrobowokomórkowego (HCC)	Stopień 2:(AlAT lub AspAT >3 do 5 x górna granica normy [GGN]lubstężenie bilirubiny we krwi >1,5 do 3 x GGN)	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Stopień 3 lub 4:(AlAT lub AspAT >5 x GGNlubstężenie bilirubiny we krwi >3 x GGN)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie wątroby upacjentów z HCC	Jeśli wartość AspAT/AlAT mieści się w granicach normy przed rozpoczęciem leczenia i wzrośnie do wartości od >3x do≤10x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi przed rozpoczęciem leczenia od >1 do ≤3x GGN i wzrośnie do wartości od >5x do≤10 x GGNlubJeśli wartość AspAT/AlAT wynosi od 3 x do ≤5 x GGN przed rozpoczęciemleczenia i wzrośnie do wartości od >8 x do ≤10 x GGN	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu

Działanie niepożądane o podłożuimmunologicznym	Nasilenie	Modyfikacja leczenia
	Jeśli wartość AspAT/AlAT wzrośnie do wartości >10x GGNlubstężenie bilirubiny całkowitej wzrośnie do wartości >3x GGN	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Zapalenie jelita grubego	Biegunka stopnia 2 lub 3 (wzrost o ≥4 stolce/dobę względem stanu wyjściowego)lubobjawowe zapalenie jelita grubego	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do wielkości odpowiadającej ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawkiinnego steroidu
Biegunka stopnia 4 lub zapalenie jelita grubego (zagrażające życiu; wskazania do pilnej interwencji)	Trwale odstawić produkt leczniczyTecentriq
Niedoczynność tarczycy lub nadczynność tarczycy	Objawowa	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqNiedoczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów w wyniku terapii zastępczej hormonamitarczycy i zmniejszeniu stężenia TSHNadczynność tarczycy: Leczenie można wznowić po opanowaniu objawów lekiem tyreostatycznym oraz uzyskaniupoprawy czynności tarczycy
Niedoczynnośćnadnerczy	Objawowa	Wstrzymać podawanie produktuleczniczego TecentriqLeczenie można wznowić, jeśli nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 0 lub stopnia 1 w czasie12 tygodni, a dawka kortykosteroidów zostanie zmniejszona do ≤10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego steroidu i stan pacjenta będziestabilny w wyniku terapii zastępczej

Atezolizumab w monoterapii	Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zakażenie układu moczowegoa	zakażenie płucb
Często		posocznicaaj
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często		niedokrwistość, małopłytkowośćd, neutropeniae, leukopeniaf
Często	małopłytkowośćd	limfopeniag
Rzadko	limfohistiocytoza hemofagocytarna	limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	reakcja związana z wlewemh	reakcja związana z wlewemh

Atezolizumab w monoterapii	Atezolizumab w leczeniu skojarzonym
Niezbytczęsto	zapalenie trzustkix
Rzadko	celiakia	celiakia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	wzrost aktywność AspAT, wzrost aktywności AlAT, zapalenie wątrobyy	zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	wysypkaz, świąd	wysypkaz, świąd, łysienieah
Często	suchość skóry
Niezbytczęsto	ciężkie niepożądane reakcjeskórneak, łuszczycaan	ciężkie niepożądane reakcje skórneak, łuszczycaan
Rzadko	pemfigoid	pemfigoid
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	ból stawów, ból pleców	ból stawów, bóle mięśniowo-szkieletoweaa, ból pleców
Często	bóle mięśniowo-szkieletoweaa
Niezbytczęsto	zapalenie mięśniab
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	zwiększenie stężenia kreatyninywe krwi	białkomoczac, zwiększenie stężenia kreatyninywe krwic
Niezbytczęsto	zapalenie nerekad
Częstośćnieznana	niezakaźne zapalenie pęcherzamoczowegoal
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie	gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, obrzęki obwodowe
Często	choroba grypopodobna, dreszcze
Badania diagnostyczne
Często		zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejwe krwi

Punkt końcowy oceny skuteczności	Atezolizumab (n = 467)	Chemioterapia (n = 464)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS *
Liczba zgonów (%)	324 (69,4%)	350 (75,4%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	8,6	8,0
95% CI	7,8; 9,6	7,2; 8,6
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI)	0,85 (0,73; 0,99)
12-miesięczne OS (%)**	39,2%	32,4%
Drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w.1.1)
Liczba zdarzeń (%)	407 (87,2%)	410 (88,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	2,1	4,0
95% CI	2,1; 2,2	3,4; 4,2
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI)	1,10 (0,95; 1,26)
ORR w ocenie badacza (RECIST w.1.1)	n = 462	n = 461
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%)	62 (13,4%)	62 (13,4%)
95% CI	10,45; 16,87	10,47; 16,91
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	16 (3,5%)	16 (3,5%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	46 (10,0%)	46 (10,0%)
Liczba stabilizacji choroby (%)	92 (19,9%)	162 (35,1%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w.1.1)	n = 62	n = 62
Mediana w miesiącach ***	21,7	7,4
95% CI	13,0; 21,7	6,1; 10,3

Punkt końcowy oceny skuteczności	Ekspresja PD-L1 5% wIC	Ekspresja PD-L1 1% wIC	Wszyscy uczestnicy
ORR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1)	n = 32	n = 80	n = 119
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	9 (28,1%)	19 (23,8%)	27 (22,7%)
95% CI	13,8; 46,8	15,0; 34,6	15,5; 31,3
Liczba pacjentów z odpowiedzią całkowitą (%)95% CI	4 (12,5%)(3,5; 29,0)	8 (10,0%)(4,4; 18,8)	11 (9,2%)(4,7; 15,9)
Liczba pacjentów z odpowiedzią częściową(%)95% CI	5 (15,6%)(5,3; 32,8)	11 (13,8%)(7,1; 23,3)	16 (13,4%)(7,9; 20,9)
DOR (oceniany przez IRF; RECIST w. 1.1)	n = 9	n = 19	n = 27
Pacjenci ze zdarzeniem (%)	3 (33,3%)	5 (26,3%)	8 (29,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	NE (11,1, NE)	NE (NE)	NE (14,1, NE)
PFS (oceniane przez IRF; RECIST w. 1.1)	n = 32	n = 80	n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%)	24 (75,0%)	59 (73,8%)	88 (73,9%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	4,1 (2,3; 11,8)	2,9 (2,1; 5,4)	2,7 (2,1; 4,2)
OS	n = 32	n = 80	n = 119
Pacjenci ze zdarzeniem (%)	18 (56,3%)	42 (52,5%)	59 (49,6%)
Mediana (miesiące) (95% CI)	12,3 (6,0, NE)	14,1 (9,2, NE)	15,9 (10,4, NE)
Wskaźnik 1-rocznego OS (%)	52,4%	54,8%	57,2%

Tremelimumab – działania niepożądane i skutki uboczne

Spis treści

Wprowadzenie do działań niepożądanych tremelimumabu

Najczęstsze działania niepożądane

Bardzo często (u co najmniej 1 na 10 osób)

Często (u 1 na 100 do mniej niż 1 na 10 osób)

Niezbyt często (u 1 na 1000 do mniej niż 1 na 100 osób)

Rzadko, bardzo rzadko i częstość nieznana

Działania niepożądane u osób starszych

Zgłaszanie działań niepożądanych

Tabela: Działania niepożądane tremelimumabu według układów narządowych i częstości

Tremelimumab – bezpieczeństwo stosowania i monitorowanie

Pytania i odpowiedzi

Jakie są najczęstsze działania niepożądane tremelimumabu?

Czy działania niepożądane tremelimumabu mogą być poważne?

Czy działania niepożądane tremelimumabu ustępują po zakończeniu leczenia?

Jak zgłosić działanie niepożądane po tremelimumabie?

Działania niepożądane o podłożu immunologicznym

Różnice w działaniach niepożądanych zależne od schematu leczenia

Najważniejsze objawy wymagające natychmiastowej reakcji

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlInterakcje

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlInterakcje

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Interakcje

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tremelimumab AstraZeneca, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

Chemioterapia adiuwantowa oparta na cisplatynie:Cisplatyna 75 mg/m2 dożylnie w Dniu 1. każdego 21-dniowego cyklu z jednym z następujących schematów leczenia	Winorelbina 30 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Docetaksel 75 mg/m2 dożylnie, Dzień 1.
Gemcytabina 1250 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. i 8.
Pemetrekset 500 mg/m2 dożylnie, Dzień 1. (rakniepłaskonabłonkowy)

Punkt końcowy oceny skuteczności	Ramię A(Atezolizumab)	Ramię B(Najlepsza opiekawspomagająca)
DFS oceniany przez badacza	n=106	n=103
Liczba zdarzeń (%)	24 (22,6%)	45 (43,7%)
Mediana czasu trwania DFS(miesiące)	NE	35,7
95% CI	NE; NE	30,1; NE
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI)	0,49 (0,29; 0,81)
3-letni odsetek DFS (%)	75,1	50,4

Schemat leczenia	Indukcja(cztery do sześciu 21-dniowych cykli)	Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
A	Atezolizumaba (1200 mg) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6)	Atezolizumaba (1200 mg)
B	Atezolizumaba (1200 mg) + bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c+ karboplatynac (AUC 6)	Atezolizumaba (1200 mg)+ bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)
C	Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.) + paklitaksel (200 mg/m2 pc.)b,c + karboplatynac (AUC 6)	Bewacyzumabd (15 mg/kg mc.)

Punkt końcowy oceny skuteczności	Grupa A (atezolizumab + paklitaksel + karboplatyna)	Grupa B (atezolizumab + bewacyzumab + paklitaksel +karboplatyna)	Grupa C (bewacyzumab+ paklitaksel + karboplatyna)
Drugorzędowe punkty końcowe#
PFS oceniane przez badacza (wg RECIST w. 1.1)*	n = 402	n = 400	n = 400
Liczba zdarzeń (%)	330 (82,1%)	291 (72,8%)	355 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	6,7	8,4	6,8
95% CI	(5,7; 6,9)	(8,0; 9,9)	(6,0; 7,0)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡^	0,91 (0,78; 1,06)	0,59 (0,50; 0,69)	—
(95% CI)
Wartość p1,2	0,2194	<0,0001
12-miesięczne PFS (%)	24	38	20
Analiza etapowa OS*	n = 402	n = 400	n = 400
Liczba zgonów (%)	206 (51,2%)	192 (48,0%)	230 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń	19,5	19,8	14,9
(miesiące)
95% CI	(16,3; 21,3)	(17,4; 24,2)	(13,4; 17,1)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka‡^(95% CI)wartość p1,2	0,85 (0,71; 1,03)0,0983	0,76 (0,63; 0,93)0,006	—
6-miesięczne OS (%)	84	85	81
12-miesięczne OS (%)	66	68	61
Najlepsza całkowita odpowiedź w ocenie badacza3* (w. RECIST 1.1)	n = 401	n = 397	n = 393
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	163 (40,6%)	224 (56,4%)	158 (40,2%)
95% CI	(35,8; 45,6)	(51,4; 61,4)	(35,3; 45,2)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	8 (2,0%)	11 (2,8%)	3 (0,8%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	155 (38,7%)	213 (53,7%)	155 (39,4%)
DOR w ocenie badacza* (RECIST w. 1.1)	n = 163	n = 224	n = 158
Mediana w miesiącach	8,3	11,5	6,0
95% CI	(7,1; 11,8)	(8,9; 15,7)	(5,5; 6,9)

Punkty końcowe oceny skuteczności	Grupa A Atezolizumab + nab-paklitaksel +karboplatyna	Grupa B Nab-paklitaksel +karboplatyna
Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe
OS	n=451	n=228
Liczba zgonów (%)	226 (50,1%)	131 (57,5%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	18,6	13,9
95% CI	(16,0; 21,2)	(12,0; 18,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,79 (0,64; 0,98)
wartość p	0,033
12-miesięczne OS (%)	63	56
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n=451	n=228
Liczba zdarzeń (%)	347 (76,9%)	198 (86,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	7,0	5,5
95% CI	(6,2; 7,3)	(4,4; 5,9)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,64 (0,54; 0,77)
Wartość p	<0,0001
12-miesięczne PFS (%)	29%	14%
Inne punkty końcowe
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)^	n=447	n=226
Liczba pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią (%)	220 (49,2%)	72 (31,9%)
95% CI	(44,5; 54,0)	(25,8; 38,4)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	11 (2,5%)	3 (1,3%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	209 (46,8%)	69 (30,5%)
Potwierdzony DOR w ocenie badacza (RECIST 1.1)^	n=220	n=72
Mediana w miesiącach	8,4	6,1
95% CI	(6,9; 11,8)	(5,5; 7,9)

Schemat leczenia	Leczenie indukcyjne(cztery lub sześć cykli 21-dniowych)	Leczenie podtrzymujące(cykle 21-dniowe)
B(Niepłaskonabłonkowy)	Cisplatynaa (75 mg/m2) + pemetrekseda (500 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC 6) + pemetrekseda (500 mg/m2)	Pemetreksedb,d
B (Płaskonabłonkowy)	Cisplatynaa (75 mg/m2) + gemcytabinaa,c (1250 mg/m2) LUB karboplatynaa (AUC5) + gemcytabinaa,c (1000 mg/m2)	Najlepsza opiekawspomagającad

Punkty końcowe oceny skuteczności	Ramię A(Atezolizumab)	Ramię B(Chemioterapia)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Przeżycie całkowite	n = 107	n = 98
Liczba zgonów (%)	64 (59,8%)	64 (65,3%
Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia(miesiące)	20,2	14,7
95% CI	(17,2; 27,9)	(7,4; 17,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,76 (0,54; 1,09)
12-miesięczne OS	66,1	52,3
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n = 107	n = 98
Liczba zdarzeń (%)	82 (76,6%)	87 (88,8%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące)	8,2	5,0
95% CI	(6,8; 11,4)	(4,2; 5,7)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka ‡ (95% CI)	0,59 (0,43; 0,81)
12-miesięczny PFS (%)	39,2	19,2
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n = 107	n = 98
Liczba odpowiedzi (%)	43 (40,2%)	28 (28,6%)
95% CI	(30,8; 50,1)	(19,9; 38,6)
Liczba odpowiedzi całkowitych (%)	1 (0,9%)	2 (2,0%)
Liczba odpowiedzi częściowych (%)	42 (39,3%)	26 (26,5%)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n = 43	n = 28
Mediana w miesiącach	38,9	8,3
95% CI	(16,1; NE)	(5,6; 11,0)

Schemat leczenia
A	Atezolizumab 1200 mg w infuzji dożylnej w Dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu.
B	Winorelbina: infuzja dożylna w dawce 25-30 mg/m2 lub podanie doustne w dawce 60-80 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego 21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu lub podanie cotygodniowe lubGemcytabina: infuzja dożylna w dawce 1000-1250 mg/m2 w Dniach 1 i 8 każdego21-dniowego cyklu lub w Dniach 1, 8 i 15 każdego 28-dniowego cyklu.

Punkt końcowy oceny skuteczności	Atezolizumab (N = 302)	Chemioterapia (N = 151)
Pierwoszorzędowy punkt końcowy
OS
Liczba zdarzeń (%)	249 (82,5%)	130 (86,1%)
Mediana czasu do zdarzenia (miesiące) (95% CI)	10,3 (9,4; 11,9)	9,2 (5,9; 11,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ	0,78 (0,63; 0,97)
Wartość-p (stratyfikowany long-rank)	p = 0,028
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST 1.1)
Liczba zdarzeń (%)	276 (91,4%)	138 (91,4%)
Mediana czasu trwania PFS (miesiące) (95% CI)	4,2 (3,7; 5,5)	4,0 (2,9; 5,4)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka (95% CI) ǂ	0,87 (0,70; 1,07)
ORR (RECIST 1.1)
Liczba potwierdzonych pacjentów, u którychwystąpiła odpowiedź (%)	51 (16,9%)	12 (7,9%)
DOR (RECIST 1.1)
Mediana w miesiącach (95% CI)	14,0 (8,1; 20,3)	7,8 (4,8; 9,7)
CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; ORR = odsetek obektywnych odpowiedzi; OS = przeżycie całkowite; PFS = przeżycie wolne od progresji; RECIST = kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych, w. 1.1.ǂ Oszacowany współczynnik ryzyka i 95% przedział ufności uzyskany w modelu Cox z grupąleczoną jako zmienną towarzyszącą. Jako czynniki stratyfikacji do analizy stratyfikowanej dodano: podtyp histologiczny, status IHC PD-L1 i przerzuty do mózgu (tak/nie).

Punkt końcowy oceny skuteczności	Atezolizumab (n = 425)	Docetaksel (n = 425)
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności
OS
Liczba zgonów (%)	271 (64%)	298 (70%)
Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń (miesiące)	13,8	9,6
95% CI	(11,8; 15,7)	(8,6; 11,2)
Stratyfikowanyǂ współczynnik ryzyka(95% CI)	0,73 (0,62; 0,87)
Wartość p**	0,0003
12-miesięczne OS (%)*	218 (55%)	151 (41%)
18-miesięczne OS (%)*	157 (40%)	98 (27%)
Drugorzędowe punkty końcowe
PFS w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba zdarzeń (%)	380 (89%)	375 (88%)
Mediana trwania PFS (miesiące)	2,8	4,0
95% CI	(2,6; 3,0)	(3,3; 4,2)
Stratyfikowany współczynnik ryzyka(95% CI)	0,95 (0,82; 1,10)
ORR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)
Liczba pacjentów z odpowiedzią (%)	58 (14%)	57 (13%)
95% CI	(10,5; 17,3)	(10,3; 17,0)
DOR w ocenie badacza (RECIST w. 1.1)	n = 58	n = 57
Mediana w miesiącach	16,3	6,2
95% CI	(10,0; NE)	(4,9; 7,6)